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CEBADOR

Tuberculosis
Madhukar Pai1,2, Marcel A. Behr1, David Dowdy3, Keertan Dheda4, Maziar Divangahi1,
Catharina C. Boehme5, Ann Ginsberg6, Soumya Swaminathan7, Melvin Spigelman8,
Haileyesus Getahún9, Dick Menzies1y Mario Raviglione9
Resumen | La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa transmitida por el aire causada por organismos del
Tuberculosis micobacterianacomplejo. Aunque es principalmente un patógeno pulmonar,tuberculosisPuede causar
enfermedades en casi cualquier parte del cuerpo. Infección contuberculosispuede evolucionar desde una contención en el
huésped, en el que las bacterias se aíslan dentro de granulomas (infección de tuberculosis latente), hasta un estado
contagioso, en el que el paciente mostrará síntomas que pueden incluir tos, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.
Sólo la tuberculosis pulmonar activa es contagiosa. En muchos países de ingresos bajos y medios,
La tuberculosis sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad, y la tuberculosis resistente a los medicamentos es una

preocupación importante en muchos entornos. Aunque se han desarrollado varios diagnósticos nuevos de tuberculosis, incluidas pruebas

moleculares rápidas, se necesitan pruebas más sencillas en el lugar de atención. El tratamiento suele requerir un ciclo prolongado de múltiples

antimicrobianos, lo que estimula los esfuerzos por desarrollar regímenes farmacológicos más cortos. Aunque la vacuna Bacillus Calmette-

Guérin (BCG) se utiliza en todo el mundo, principalmente para prevenir la tuberculosis potencialmente mortal en lactantes y niños pequeños,

ha sido ineficaz para controlar la epidemia mundial de tuberculosis. Por lo tanto, se están realizando esfuerzos para desarrollar vacunas más

nuevas con mayor eficacia. Se necesitan nuevas herramientas, así como una mejor implementación y financiación de programas, para poner

fin a la epidemia mundial de tuberculosis para 2035.

Correspondencia al diputado
Centro Internacional de
Tuberculosis McGill, Universidad
McGill, 1020 Pine Avenue West,
Montreal, Québec,
Quebec H3A 1A2, Canadá.
madhukar.pai@mcgill.ca
En 1882, Robert Koch descubrió el agente causante de la
tuberculosis (TB), una enfermedad infecciosa transmitida por el
aire causada por organismos delTuberculosis micobacteriana
complejo. En 2016, la tuberculosis sigue siendo una de las
principales causas de morbilidad y mortalidad, principalmente en
los países de ingresos bajos y medios.1.
Aunque es principalmente un patógeno pulmonar,
tuberculosispuede causar enfermedades en todo el cuerpo. Además, la
tuberculosis puede presentarse como un espectro dinámico, desde
una infección asintomática hasta una enfermedad potencialmente
mortal.2,3(HIGO. 1). Desde una perspectiva clínica y de salud pública, los
pacientes con tuberculosis se clasifican pragmáticamente como con
infección de tuberculosis latente (ITBL), que es un estado asintomático
y no transmisible, o enfermedad de tuberculosis activa, que es
transmisible (en la tuberculosis pulmonar activa) y para la cual Se
pueden utilizar diagnósticos moleculares o basados en cultivos. Los
pacientes con enfermedad de tuberculosis activa experimentan
síntomas generales, como fiebre, fatiga, falta de apetito y pérdida de
peso, y aquellos con enfermedad pulmonar pueden tener tos
persistente y hemoptisis (tos con sangre) en la enfermedad avanzada.
Sin embargo, algunos pacientes con enfermedad activa y con cultivo
positivo pueden ser asintomáticos y se los describe mejor como
pacientes con tuberculosis subclínica.2,3(HIGO. 1).
El tratamiento estándar para la tuberculosis comprende cuatro
comotuberculosisresistente al menos a isoniazida y rifampicina:
es una entidad bien reconocida que se ha informado en
prácticamente todos los países1. La tuberculosis extremadamente
resistente a los medicamentos, que causa manifestaciones aún
más graves, no sólo es resistente a la isoniazida y la rifampicina,
sino también a cualquier fluoroquinolona y a cualquiera de los
tres aminoglucósidos inyectables de segunda línea. Las opciones
diagnósticas y terapéuticas varían para la LTBI y la tuberculosis
activa, y para la tuberculosis sensible y resistente a los
medicamentos.
En este manual, analizamos la epidemiología, microbiología,
inmunología, patogénesis, diagnóstico, tratamiento y prevención de
tuberculosisinfección y tuberculosis, incluida la tuberculosis resistente
a los medicamentos, la tuberculosis infantil y la tuberculosis asociada
al VIH. También revisamos la cartera de nuevos diagnósticos, vacunas
y medicamentos, brindamos una descripción general de la Estrategia
Fin a la Tuberculosis y resumimos las prioridades clave de
investigación.
Epidemiología
Según la OMS, en 2014, se estima que 9,6 millones de personas desarrollaron
la enfermedad de tuberculosis activa, de las cuales 1,5 millones murieron.1.
La carga de la tuberculosis está distribuida de forma heterogénea(HIGO. 2).
Por ejemplo, la incidencia de tuberculosis es

Número de artículo: 16076
doi:10.1038/nrdp.2016.76 Publicado
en línea el 27 de octubre de 2016
antimicrobianos de primera línea: isoniazida, rifampicina, pirazinamida > 250 veces más en Sudáfrica (834 casos por 100.000
y etambutol. Puede ocurrir resistencia a todos los medicamentos. De habitantes por año) que en Estados Unidos (3 casos por
hecho, la tuberculosis multirresistente (TB-MDR), definida 100.000 habitantes por año)1. Tasas de desarrollo

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |1

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CEBADOR
Direcciones de autor
1 Centro Internacional de Tuberculosis McGill, Universidad McGill, 1020 Pine Avenue West, Montreal,
Québec, Québec H3A 1A2, Canadá.
Centro Manipal McGill de Enfermedades Infecciosas, Universidad de Manipal, Manipal, India.
2
3Escuela de Salud Pública Bloomberg de Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, EE.UU.
4División de Neumología e Instituto del Pulmón de la UCT, Departamento de Medicina, Universidad de Ciudad del
Cabo, Ciudad del Cabo, Sudáfrica.
5 Fundación para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND), Ginebra, Suiza.
6 Aeras, Rockville, Maryland, Estados Unidos.
7 Consejo Indio de Investigaciones Médicas, Nueva Delhi, India.
8 Alianza Mundial para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis, Nueva York, Nueva York, EE.UU.
9 Programa Mundial de Tuberculosis, OMS, Ginebra, Suiza.
la enfermedad por tuberculosis activa es muy elevada en los lactantes
expuestos, pero mucho menor en los niños de 2 a 10 años de edad; Luego, el
riesgo aumenta durante la adolescencia y se estabiliza alrededor de los 25
años, permaneciendo alto durante toda la vida adulta.4. La incidencia de la
enfermedad de tuberculosis activa es aproximadamente dos veces mayor en
hombres que en mujeres.5, y aproximadamente el 10% de todos los casos
nuevos en todo el mundo ocurren en niños6.
Entre los principales factores de riesgo conocidos de tuberculosis,
la infección por VIH es el más fuerte7; El 12% de todos los nuevos casos
activos de tuberculosis y el 25% de todas las muertes relacionadas con
la tuberculosis ocurren en personas VIH positivas. La mayoría (75%) de
los casos y muertes por tuberculosis activa asociada al VIH ocurren en
África8. De hecho, una revisión sistemática mostró que la enfermedad
de tuberculosis activa era la principal causa de hospitalización entre
adultos (18%) y niños (10%) infectados por el VIH.9. La mortalidad
hospitalaria relacionada con la tuberculosis fue del 25% entre los
adultos y del 30% entre los niños con infección por VIH.9. Sin embargo,
como las personas VIH positivas representan sólo el 0,5% de la
población mundial, otros factores de riesgo son responsables de la
fracción restante de los casos de tuberculosis en la población general.
Por ejemplo, con todas las debidas limitaciones de dichos análisis,
incluida la necesidad de asumir una relación causal y la falta de
precisión, se estima que el 27% de los casos de tuberculosis en todo el
mundo son atribuibles a la desnutrición y el 22% a la contaminación
del aire interior.10. Otros factores de riesgo de tuberculosis incluyen la
diabetes mellitus tipo 2.11, consumo excesivo de alcohol12
(ambos aproximadamente triplican el riesgo de tuberculosis) y fumar
(que duplica el riesgo)13. Por lo tanto, abordar estos determinantes
sociales y conductuales podría ayudar a ampliar el paradigma
biomédico actual para el control de la tuberculosis.10.
La historia natural de la tuberculosis está definida por su vía
de transmisión aérea y la diversidad de sus manifestaciones
clínicas.(HIGO. 1). En comparación con agentes infecciosos como el
virus del sarampión y el virus de la varicela zóster,
tuberculosisNo es altamente infeccioso (un individuo infeccioso promedio
puede infectar de 3 a 10 personas por año).14, de los cuales sólo una minoría
progresará a la enfermedad de tuberculosis activa). Sin embargo, entre las
personas con enfermedad de tuberculosis activa, la duración promedio de la
infecciosidad (según se infiere de la relación entre incidencia y prevalencia) es
>1 año en muchos entornos con alta carga.15. La tuberculosis también suele
ser mortal; En ausencia de tratamiento, aproximadamente el 50% de las
personas que desarrollan la enfermedad de tuberculosis activa sucumbirán a
ella.dieciséis.
Entre el 5% y el 15% de las personas infectadas con
tuberculosisprogresará (en un plazo de meses a algunos años) a
la enfermedad de tuberculosis activa17, mientras que el resto
mantiene un riesgo persistente de desarrollar tuberculosis activa
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a lo largo de su vida18. En muchos entornos, hasta el 50%
de todas las personas con tuberculosis activa con cultivo
positivo no tienen tos productiva prolongada (que
produce flema o moco), y al menos el 25% no presenta
ningún síntoma.19. Por lo tanto, la progresión de LTBI a
tuberculosis activa puede ser clínicamente sutil, a pesar
de que los individuos con tuberculosis subclínica pueden
transmitir el organismo a otros.20.
Las tendencias en la epidemiología de la tuberculosis revelan marcadas
disparidades. De 1900 a 1980, las muertes relacionadas con la tuberculosis en
Europa occidental y Estados Unidos se redujeron >100 veces21. Como gran
parte de esta disminución se produjo antes del descubrimiento de
medicamentos eficaces contra la tuberculosis, en general se piensa que gran
parte de esta disminución se debió a mejoras generales en las condiciones
higiénicas y socioeconómicas. Sin embargo, el progreso en la mayoría de los
entornos con alta carga ha sido mucho más lento. La actual tasa mundial de
disminución de la incidencia es sólo de alrededor del 1,5% anual.1. Se han
observado avances más rápidos en determinadas áreas; por ejemplo, China
redujo a la mitad su prevalencia de tuberculosis activa y redujo la mortalidad
relacionada con la tuberculosis en aproximadamente un 80% durante un
período de 20 años (1990-2010).22. Por el contrario, la incidencia de la
enfermedad de tuberculosis activa aumentó durante el mismo período en
África, principalmente debido al efecto de la epidemia de VIH.1. Los
tratamientos para la tuberculosis ahorraron aproximadamente
> 43 millones de vidas entre 2000 y 2014; Sin embargo, la OMS estima
que más de un tercio de todas las personas que desarrollan la
enfermedad de tuberculosis activa nunca son diagnosticadas ni
notificadas a las autoridades de salud pública, basándose en la
diferencia entre los casos estimados y los notificados; estos "3,6
millones faltantes" constituyen un desafío importante en el proceso
actual. esfuerzos para controlar la tuberculosis1.
La aparición de resistencia a los medicamentos es una
preocupación importante y su distribución es particularmente
heterogénea. A nivel mundial, se estima que la prevalencia de la
tuberculosis multirresistente es del 5% (3,5% en casos nuevos de
enfermedad de tuberculosis activa y 20,5% en casos previamente
tratados), pero esta prevalencia varía desde aproximadamente el 1%
en muchos países del África subsahariana, Europa y América del Norte
a >20% en áreas de la antigua Unión Soviética, como Azerbaiyán,
Bielorrusia, Kirguistán y Moldavia.23. De particular preocupación en los
últimos años ha sido el problema de la tuberculosis resistente a los
medicamentos en China (donde una cuarta parte de todos los casos
activos de tuberculosis son resistentes a la isoniazida o la rifampicina).
24e India (que ha sido testigo de la aparición de las denominadas cepas
totalmente resistentes a los medicamentos)25. Dentro de cada país, la
prevalencia de la tuberculosis multirresistente puede variar en un
factor ≥10(ÁRBITRO. 26)a nivel de subdistrito; Dentro de las ciudades, la
incidencia per cápita de tuberculosis MDR puede variar casi 100 veces27
de un centro de salud a otro. Se estima que la mayoría de los casos de
TB-MDR reflejan transmisión más que adquisición inicial28. Por lo tanto,
una alta prioridad para la respuesta a la tuberculosis resistente a los
medicamentos es identificar y atacar los "puntos críticos" de
transmisión de la tuberculosis multirresistente.29.
Mecanismos/fisiopatología
Microbiología
Transmisión continua detuberculosisinfección30y reactivación de LTBI31
son responsables a nivel mundial de la enfermedad de tuberculosis. La
mayoría de los casos de tuberculosis se atribuyen atuberculosis(en
sentido estricto) o el organismo estrechamente relacionado
www.nature.com/nrdp

micobacteria africana; Una minoría de los casos se debe a
miembros zoonóticos deltuberculosiscomplejos, como
micobacteria bovisoMycobacterium caprae32.tuberculosisno tiene
ningún reservorio ambiental conocido; los humanos son su único
reservorio conocido33. De este modo,tuberculosises a la vez un
patógeno y un simbionte, lo que tiene implicaciones para nuestra
comprensión de las interacciones huésped-patógeno.
Interacciones huésped-patógeno.Los estudios genómicos han
demostrado una variabilidad genética sustancial entre
aislamientos de todo el mundo (varios miles de polimorfismos de
un solo nucleótido en un genoma de 4,4 millones de pares de
bases), lo que refleja una deriva genética acumulada asociada
con patrones de migración humana o una patogenicidad variable
de diferentes linajes.34. Se ha propuesto que existen cepas
hipervirulentas, basándose en estudios epidemiológicos. De ser
cierto, el estudio genómico de tales cepas podría descubrir
factores de virulencia específicos del linaje35
que en última instancia se puede utilizar para priorizar la atención al
paciente y las decisiones de control de infecciones. Aunque varios
atributos detuberculosis, incluida una mayor transmisibilidad en
Infección eliminada
Con innato o Con adquirido
respuesta inmune* respuesta inmune
micobacteria
tuberculosis
Pulmón
Corazón
TST Negativo Positivo
IGRA Negativo Positivo
Cultura Negativo Negativo
frotis de esputo Negativo Negativo
Infeccioso No No
Síntomas Ninguno Ninguno
Tratamiento preferido Ninguno Ninguno
Figura 1 |El espectro de la tuberculosis: desdeTuberculosis micobacteriana
infección a enfermedad de tuberculosis activa (pulmonar).Aunque la enfermedad de
tuberculosis (TB) puede verse como un continuo dinámico desdeTuberculosis
micobacterianaDesde infección hasta enfermedad infecciosa activa, los pacientes se
clasifican en infección de tuberculosis latente (LTBI) o enfermedad de tuberculosis activa
para simplificar en entornos clínicos y de salud pública. Los individuos pueden avanzar o
revertir posiciones, dependiendo de los cambios en la inmunidad del huésped y las
comorbilidades. Exposición atuberculosispuede resultar en la eliminación del patógeno,
ya sea debido a respuestas inmunes innatas o debido a inmunidad adquirida de células
T. Las personas que han eliminado la infección a través de respuestas inmunes innatas o
respuestas inmunes adquiridas sin preparación o memoria de células T (indicadas por *)
pueden tener resultados negativos en la prueba cutánea de tuberculina (TST) o en el
ensayo de liberación de interferón-γ (IGRA). Algunas personas eliminarán el patógeno,
pero conservarán una fuerte respuesta de células T de memoria y darán positivo en la
TST o la IGRA. Estas personas no se beneficiarán del tratamiento de la LTBI. Si el
patógeno no se elimina, las bacterias persisten en un
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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Humanos, resistencia a los medicamentos y mortalidad en
un modelo experimental.34, se han relacionado con cepas
específicas, los hallazgos fueron inconsistentes entre los
estudios, lo que cuestiona su traducción inmediata a la
atención clínica. Además, las interacciones entre el huésped
ytuberculosisson complejos. Así, estudiartuberculosisLos
factores de virulencia en ausencia de determinantes de
susceptibilidad del huésped pueden oscurecer las
interacciones sinérgicas. Por ejemplo, una interacción
específica entre huésped y patógeno podría explicar por qué
las cepas del linaje de Asia oriental son altamente infecciosas
y patógenas en las poblaciones asiáticas.36pero tienen una
presentación clínica y epidemiológica normal cuando se
importan a Canadá37o Suiza38. Por el contrario, cepas que de
otro modo no serían notables, según la caracterización
genómica y de laboratorio, pueden asociarse con brotes
dado el entorno social y epidemiológico apropiado.39.
Virulencia.Dado que el riesgo de progresión de LTBI a
enfermedad de tuberculosis activa es mucho mayor que el
riesgo de desarrollar la enfermedad por la vacuna viva.
tuberculosis latente Subclínica Activo
infección enfermedad de tuberculosis enfermedad de tuberculosis
granuloma
Positivo Positivo Generalmente positivo
Positivo Positivo Generalmente positivo
Negativo intermitentemente positivo Positivo
Negativo Generalmente negativo Positivo o negativo
No Esporádicamente Sí
Ninguno Leve o ninguno De leve a grave
Terapia preventiva Terapia multimedicamentosa Terapia multimedicamentosa
estado inactivo o latente que puede detectarse como resultados positivos de TST o IGRA;
Estas pruebas provocan respuestas de células T contratuberculosisantígenos. Estos
pacientes se beneficiarían de recibir uno de los regímenes terapéuticos preventivos de la
LTBI recomendados (principalmente 6 a 9 meses de isoniazida). Es posible que los
pacientes con tuberculosis subclínica no informen síntomas, pero el cultivo será positivo
(pero generalmente la baciloscopia será negativa debido a la baja carga bacilar). Los
pacientes con enfermedad de tuberculosis activa experimentan síntomas como tos,
fiebre y pérdida de peso, y el diagnóstico generalmente puede confirmarse con frotis de
esputo, cultivo y pruebas moleculares. Los pacientes con enfermedad de tuberculosis
activa a veces pueden tener resultados negativos en la TST o en la IGRA debido a la
anergia inducida por la enfermedad misma o a la supresión inmune causada por
condiciones comórbidas, como la infección por VIH o la desnutrición. Las personas con
enfermedad de tuberculosis subclínica o activa deben recibir uno de los regímenes de
tratamiento recomendados para la enfermedad de tuberculosis activa, que consisten en
una fase intensiva con cuatro fármacos, seguida de una fase de continuación más larga
con dos fármacos.
VOLUMEN 2 | 2016 |3
CEBADOR

Nuevo estimado
Casos de tuberculosis (pulmonar

y extrapulmonar)
por 100.000
población por año
0–9,9
10-19
20–49
50-124
125-299
300–499
≥500
Sin datos
No aplica
Figura 2 |Incidencia global de enfermedad de tuberculosis activa (pulmonar y extrapulmonar).Los países de ingresos altos (incluida la
mayoría de los países de Europa occidental, Canadá, Estados Unidos, Australia y Nueva Zelanda) tienen las tasas más bajas de enfermedad de
tuberculosis (TB) activa, típicamente <10 casos por 100.000 habitantes por año. Por el contrario, los países de bajos ingresos tienen tasas más
altas de tuberculosis. Los datos para basar estas estimaciones se obtuvieron mediante una combinación de notificaciones de casos con opinión de
expertos, encuestas de prevalencia, notificaciones de casos con ajuste estándar y metodologías de captura-recaptura. Reimpreso del Informe
Mundial sobre la Tuberculosis 2015, 20.ª edición, Organización Mundial de la Salud, 18, figura 2.6, Copyright (2015).

cepa,bovisBacillus Calmette-Guérin (BCG), se deduce que las
diferencias genómicas entretuberculosisy BCG se puede
utilizar para buscar la base de la virulencia atenuada40. De
hecho, las comparaciones genómicas descubrieron varias
ha provocado una reconsideración de la primacía de ESX-1 en
tuberculosisvirulencia. Es decir, se cree que ESX-1 es necesario,
pero no el único responsable, de la virulencia total detuberculosis
. Una mejor comprensión de lo que establecetuberculosisaparte
47

diferencias, sobre todo la región de diferencia 1 (RD1).40–42,
que ayudan a explicar por qué la vacuna se puede
administrar a millones de recién nacidos cada año con un
bajo riesgo de progresión a la enfermedad.
RD1 contiene genes que codifican un sistema de
secreción bacteriana, conocido como sistema de secreción
ESX-1.43. Una vez que los macrófagos del huésped han
internalizado las bacterias en un fagosoma, el sistema de
secreción ESX-1 media la entrega de productos bacterianos
al citoplasma de los macrófagos (ver más abajo).44. A nivel
traslacional, la ausencia de RD1 en las cepas de BCG permitió
el desarrollo de ensayos inmunológicos para distinguir la
respuesta del huésped atuberculosisinfección por la
respuesta causada por la vacuna BCG (BCGosis)45. Debido a
que muchas micobacterias no tuberculosas también carecen
de RD1, estos ensayos también ayudan a distinguir la
infección portuberculosisde la infección por micobacterias
ambientales comúnmente encontradas, comomicobacteria
avium45.
Aunque el sistema de secreción ESX-1 desempeña un papel
importante en la patogénesis de la enfermedad de tuberculosis
activa, la demostración de que los antígenos ESX-1 se conservan
en unas pocas micobacterias no tuberculosas46(Por ejemplo,
Mycobacterium kansasiiymicobacteria marinum)
de otras micobacterias, podría proporcionar información sobre
los mecanismos patogénicos de la enfermedad de tuberculosis
activa y objetivos para nuevos diagnósticos y vacunas.
LTBI
Exposición atuberculosisconduce a dos resultados generales:
eliminación o persistencia del patógeno. En el primer caso, el
patógeno se elimina debido a respuestas inmunes innatas (en
este caso, las pruebas cutáneas de tuberculina (TST) o los ensayos
de liberación de interferón-γ (IFNγ) (IGRA) pueden ser negativos)
o debido a respuestas inmunes adaptativas (en en cuyo caso, las
TST y los IGRA podrían ser positivos o negativos, dependiendo de
si se han preparado las respuestas de las células T de memoria)2,3
(HIGO. 1). Independientemente de cómo se elimine el patógeno,
este individuo no se beneficiará de la terapia LTBI. Desde hace
tiempo se reconoce que, incluso entre los contactos domésticos
cercanos de pacientes con tuberculosis, casi la mitad de las
personas expuestas tienen resultados negativos en la prueba de
prueba.48. El hallazgo de que existe una predisposición genética a
permanecer persistentemente negativo en la TST a pesar de una
amplia exposición proporciona una posible explicación de por
qué algunas personas son naturalmente resistentes a la
tuberculosis.49.

4|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

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Sin embargo, situberculosisla infección no se elimina, el
patógeno puede persistir en un estado inactivo o latente y,
típicamente, el individuo desarrollará resultados positivos de
TST e IGRA (pero ningún síntoma). Este individuo
probablemente se beneficiaría de la terapia LTBI.
Desafortunadamente, un resultado positivo de TST o IGRA
no implica automáticamente LTBI, ya que las personas que
eliminan la infección con éxito aún podrían tener TST o IGRA
positivos debido a las respuestas de las células T de
memoria.2,3. Este hallazgo explica en parte el bajo valor
predictivo (pronóstico) de las TST y los IGRA.50.
Inmunología.Nuestra comprensión de la fase inicial de
tuberculosisLa infección en humanos es muy limitada, pero los
estudios experimentales en pequeños mamíferos (como ratones,
cobayas y conejos) y primates no humanos han ayudado
sustancialmente a identificar la importancia de los eventos
tempranos durante la infección primaria.51. La ruta de entrada de
tuberculosises a través del tracto respiratorio; siguiente
aInfección latente
Alvéolo
micobacteria
tuberculosis
fagosoma
Ramificado
celúla
Alveolar Migración a la
macrófago ganglios linfáticos para
monocito cebado de células T
bEnfermedad activa
granuloma
Linfa
nodo
Infectado
ganglio linfático
Figura 3 |Tuberculosis micobacterianainfección. a|La infección comienza cuando
Tuberculosis micobacterianaentra a los pulmones por inhalación, llega al espacio
alveolar y se encuentra con los macrófagos alveolares residentes. Si esta primera línea
de defensa no logra eliminar las bacterias,tuberculosisinvade el tejido intersticial
pulmonar, ya sea por las bacterias que infectan directamente el epitelio alveolar o por
los macrófagos alveolares infectados que migran al parénquima pulmonar.
Posteriormente, las células dendríticas o los monocitos inflamatorios transportan
tuberculosisa los ganglios linfáticos pulmonares en busca de células T
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inhalación,tuberculosisse traslada al tracto respiratorio
inferior, donde se encuentra con los macrófagos alveolares,
que son el tipo de célula dominante quetuberculosisinfecta(
HIGO. 3). Estas células internalizan las bacterias mediante
fagocitosis mediada por receptores, y numerosos receptores
diferentes contribuyen a este proceso. Este proceso se había
estudiado durante mucho tiempo sin tener en cuenta el
microambiente presente en el alvéolo. Los surfactantes, que
abundan en el líquido que recubre el epitelio, podrían tener
un papel importante en esta interacción inicial entre
huésped y patógeno.52. Por ejemplo, la proteína D
tensioactiva puede prevenirtuberculosisfagocitosis por
macrófagos alveolares53.
Una vez interiorizado,tuberculosisbloquea activamente la
fusión del fagosoma con el lisosoma, asegurando su
supervivencia54. Luego, a través de la actividad del sistema de
secreción ESX-1,tuberculosisPuede alterar la membrana
fagosómica, provocando la liberación de productos bacterianos,
incluido el ADN de micobacterias, en los macrófagos.
Alveolar Pulmón
espacio
parénquima
intersticial
macrófago célula T
célula B
granuloma
Epitelial
celúla
cebado. Este evento conduce al reclutamiento de células inmunes, incluidas las células T
y B, en el parénquima pulmonar para formar un granuloma.b|Las bacterias se replican
dentro del granuloma en crecimiento. Si la carga bacteriana es demasiado grande, el
granuloma no podrá contener la infección.75y las bacterias eventualmente se
diseminarán a otros órganos, incluido el cerebro. En esta fase, la bacteria puede ingresar
al torrente sanguíneo o volver a ingresar al tracto respiratorio para ser liberada; el
huésped infectado ahora es infeccioso, sintomático y se dice que tiene la enfermedad de
tuberculosis activa.
VOLUMEN 2 | 2016 |5
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citosol; Es posible que también se encuentren algunas bacterias
en el citosol en los días siguientes.55,56. Las ventajas de
transportar productos bacterianos al citosol son un área activa de
investigación.57,58; Una posibilidad es que la activación de la vía de
vigilancia citosólica, que da como resultado la inducción de una
respuesta de IFN tipo I, pueda promover el crecimiento de
patógenos bacterianos intracelulares, comotuberculosis59–63.
Además, estudios experimentales han demostrado que el tipo de
muerte celular (apoptosis versus necrosis) que experimentan los
macrófagos infectados es crucial, no sólo para la respuesta
innata a la infección sino también para la consiguiente respuesta
inmune adaptativa.64–66. Además, los estudios sugieren que la
ontogenia de los macrófagos afecta notablemente la función y el
destino de estas células.67,68. Se requiere más investigación para
determinar la importancia de los macrófagos alveolares
residenciales versus los macrófagos derivados de la médula ósea
que se reclutan en el pulmón en el resultado de la
tuberculosisinfección.
Después de infectar los macrófagos alveolares de las vías
respiratorias,tuberculosisaccede al intersticio pulmonar, donde
evoluciona el proceso de infección. Sin embargo, ¿cómo
tuberculosisSe desconoce el acceso al parénquima.
Hay dos mecanismos posibles: uno que implica
tuberculosisinfectando directamente las células epiteliales y la
segunda transmigración detuberculosis-Macrófagos infectados a
lo largo del epitelio.(HIGO. 3). Independientemente de la ruta,
tuberculosisaccede al parénquima, lo que conduce al
reclutamiento de un número cada vez mayor de células en el sitio
de la infección, generando una respuesta multicelular del
huésped llamada granuloma.
A medida que se establece la infección primaria, las células
dendríticas infectadas69o monocitos inflamatorios70transporte
tuberculosisa los ganglios linfáticos pulmonares para la preparación de
células T.tuberculosisSe ha demostrado que retrasa activamente el
cebado inicial de células T, así como el tráfico de células T hacia el
pulmón.69,71. La infección por VIH reduce sustancialmente el número de
CD4+células T y, por lo tanto, es un factor de riesgo para la progresión
detuberculosisinfección a enfermedad de tuberculosis activa. Sin
embargo, algunos estudios indican que el riesgo de enfermedad de
tuberculosis activa aumenta durante la etapa temprana de la infección
por VIH, cuando el número de CD4+Las células T son normales, lo que
sugiere que otras respuestas inmunes independientes de las células T
también están alteradas.72. Además, a los efectos de la vacunación, no
está claro si las respuestas mejoradas de las células T proporcionan
una mejor protección. De hecho, estudios en un modelo experimental
de tuberculosis en ratones han demostrado que aumentar el CD4 total
+ Las respuestas de las células T de una manera dependiente de la
muerte programada 1 (PD1) condujeron a una protección reducida y
una mayor mortalidad73,74. Por tanto, comprender los mecanismos
reguladores implicados en la inmunidad a la tuberculosis es
fundamental para generar una fuerte defensa del huésped que
dificulte el crecimiento bacteriano manteniendo al mismo tiempo la
tolerancia del huésped.
El granuloma.Una importante prioridad de investigación es
decodificar los mecanismos subyacentes que intervienen en
el inicio y mantenimiento de los granulomas, ya que
intervienen tanto en el control de la infección como, en
algunos casos, en la persistencia del patógeno.75. El
granuloma ilustra la dualidad detuberculosis
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infección: desde la perspectiva del huésped, el granuloma es una
"prisión" bacteriana con el potencial de "aislar" la infección del
resto del cuerpo; sin embargo, desde la perspectiva bacteriana,
es una colección creciente de células fagocíticas para infectar y
replicar en su interior. Por ejemplo,
tuberculosisEl sistema de secreción ESX-1 puede iniciar una
respuesta de IFN tipo I, que se ha relacionado directamente
con el reclutamiento en el granuloma naciente de una
población mieloide única (CD11b+F4/80+gr1En t) que es
altamente permisivo paratuberculosisinfección76.
Curiosamente, un estudio ha demostrado que las respuestas
inmunes están segregadas geográficamente alrededor del
granuloma, y su centro contiene componentes
proinflamatorios, mientras que el tejido circundante tiene
componentes antiinflamatorios.77. También se ha propuesto
que el granuloma podría tener una carga bacteriana máxima
(o capacidad de carga), más allá de la cual la infección
seguirá progresando.75. Si el granuloma contiene la infección
sin inducir una patología tisular sustancial, entonces la
persona tiene LTBI y podría ser candidata para tratamiento
preventivo (ver más abajo).
Progresión a la enfermedad de tuberculosis activa
En la mayoría de las personas con LTBI, la combinación de macrófagos,
células dendríticas y células T es suficiente para mantener una
infección asintomática controlada. Sin embargo, en un subconjunto de
huéspedes, por razones que no están del todo claras, la infección
puede progresar hasta convertirse en una enfermedad clínica, en tan
solo semanas o incluso décadas. Ciertos experimentos naturales en
inmunología humana proporcionan pistas sobre las razones por las
cuales algunas personas con LTBI no pueden contener la infección y
progresan hacia la enfermedad de tuberculosis activa.
Desde un punto de vista bacteriológico, parece que un factor
importante que contribuye a la progresión de la enfermedad es la
presentación de proteínas antigénicas intactas. Los estudios
genómicos de aislados clínicos han demostrado quetuberculosis
genes que se predice que están involucrados en la producción de
CD4 inmunodominante+Los antígenos de las células T no varían
entre cepas y linajes, lo que sugiere la posibilidad de que
tuberculosispodría beneficiarse del CD4 específico de antígeno+
Activación de células T en humanos.78. Esta hipótesis obtiene un
apoyo indirecto adicional de la sindemia de VIH-TB; Aunque el
VIH es claramente un factor de riesgo para la progresión de LTBI
a tuberculosis activa en un individuo, el VIH/SIDA está asociado
negativamente con el contagio.79. La importancia de los
antígenos inmunodominantes se extiende más allá de la
comprensión de la patogénesis de la enfermedad hasta el
objetivo traslacional de definir una estrategia de vacunación.
Tradicionalmente, la identificación de inmunodominantes
tuberculosisantígenos para generar un repertorio detuberculosis
Las células T específicas se consideraron la base de la inmunidad
protectora mediada por células T y, por lo tanto, una estrategia
eficaz basada en vacunas. Sin embargo, a pesar de inducir un
nivel modesto de respuestas mejoradas mediadas por células T,
una vacuna que se generó utilizando un sistema
inmunodominantetuberculosisEl antígeno no ha logrado mejorar
la protección en un ensayo en humanos.80. Después de casi un
siglo de vacunación con BCG, todavía no sabemos exactamente
cuál es la base de la protección con BCG y en qué medida esta
protección está mediada por CD4.+Células T o a través de vías
inmunes innatas.81.
www.nature.com/nrdp

Desde la perspectiva del huésped, tres experimentos
epidemiológicos naturales han informado sobre el riesgo de la
enfermedad de tuberculosis activa y, por tanto, sobre vías cruciales
para controlar la infección: el VIH (discutido anteriormente), los
anticuerpos neutralizantes del factor de necrosis tumoral (TNF) y los
errores congénitos en la inmunidad. El papel del TNF en la contención
tuberculosis La infección se demostró experimentalmente en ratones a
principios de la década de 1990 y se confirmó en estudios
observacionales que mostraron un mayor riesgo de enfermedad de
tuberculosis activa en pacientes que recibían tratamientos anti-TNF.
Sin embargo, investigaciones posteriores han demostrado que los
mecanismos del TNF son complejos. En lugar de que el TNF sea
simplemente protector, siendo la terapia anti-TNF un factor de riesgo
de enfermedad, una interpretación emergente sugiere que existe un
punto de ajuste ideal para el TNF en el control.tuberculosisinfección; la
activación excesiva empeora la inmunopatología existente y la
activación insuficiente conduce a una falta de contención inmune82,83.
Este modelo está respaldado por el uso complementario de agentes
antiinflamatorios, como los esteroides, para abordar la patología
inflamatoria de la tuberculosis en espacios anatómicos confinados (por
ejemplo, el cerebro).84.
Los errores congénitos en la inmunidad pueden arrojar luz sobre
los mecanismos de la respuesta inmune a la tuberculosis85. Más de 100
millones de lactantes son vacunados con BCG cada año y sólo un
pequeño número desarrolla la enfermedad por BCG diseminada; por
tanto, ha sido posible mapear mutaciones en genes que codifican
proteínas que son cruciales para la contención de micobacterias.
Muchas de estas proteínas están involucradas en el eje IL-12-IFNγ.
Aunque estos defectos se identificaron originalmente en pacientes con
enfermedad debida a la vacuna BCG o micobacterias no tuberculosas,
en algunos casos, las mutaciones identificadas también se han
relacionado con la enfermedad de tuberculosis activa.85. Varios otros
genes se han relacionado con la tuberculosis experimental en modelos
animales, algunos de los cuales se vincularon posteriormente con la
tuberculosis y/o la lepra en estudios genéticos humanos. En
conclusión, es probable que una susceptibilidad genética explique en
parte por qué algunas personas con LTBI progresan a la enfermedad
de tuberculosis activa; sin embargo, es necesario realizar más
investigaciones para desentrañar las vías inmunológicas precisas que
son cruciales para el control de la infección por micobacterias.81.
Mecanismos de resistencia a los medicamentos.
La tuberculosis es la enfermedad infecciosa en la que el fenómeno de la
resistencia a los medicamentos se describió por primera vez en 1948, durante
el primer ensayo en humanos de la terapia contra la tuberculosis.86. A medida
que se introduce en la práctica clínica cada nuevo fármaco contra la
tuberculosis, se ha descrito la aparición generalizada de cepas resistentes,
normalmente en el plazo de una década.
tuberculosisdesarrolla resistencia a los medicamentos a través de
mutaciones genéticas (no hay informes de resistencia
desarrollada por la adquisición de nuevo ADN). Aunque existe
una lista cada vez mayor de genes que se han relacionado con la
resistencia, los experimentos de intercambio alélico han
confirmado la causalidad entre la mutación y la resistencia a los
medicamentos sólo para un subconjunto de genes mutados.87. En
estos genes, los dos mecanismos principales de resistencia a los
medicamentos son la modificación del objetivo (por ejemplo, una
ARN polimerasa bacteriana mutante que elude la acción de la
rifampicina) o una enzima defectuosa que convierte un
profármaco en un fármaco activo (por ejemplo, una mutación).
catalasa bacteriana que no activa la isoniazida).
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La comprensión de los mecanismos de resistencia se ve
obstaculizada por limitaciones en las pruebas de sensibilidad a los
medicamentos tanto fenotípicas como genotípicas.88. El resultado de
las pruebas fenotípicas es dicotómico (eltuberculosisla cepa es
susceptible o resistente a una dosis determinada de fármaco), y es
mejor estandarizar estas pruebas sólo para algunos fármacos (por
ejemplo, isoniazida, rifampicina y etambutol). Además, las pruebas
genotípicas de susceptibilidad a los medicamentos podrían no
identificar una mutación en un aislado fenotípicamente resistente.
Finalmente, encontrar una mutación en un aislado fenotípicamente
resistente mediante la secuenciación de un gen (o genoma) no
necesariamente equivale a encontrar la mutación causal de la
resistencia. La mutación observada podría ser cualquiera de estos
tipos de mutaciones: causal, de trampolín, compensatoria o
complementaria (es decir, simplemente un marcador de la cepa que
circula en ese entorno particular). En otras palabras, es posible que la
mutación identificada no cause resistencia a los medicamentos por sí
sola. Los ensayos de diagnóstico diseñados para detectar la resistencia
a los medicamentos deben basarse únicamente en la mutación causal.
Por tanto, comprender el tipo de mutación identificada es crucial.
Con este fin, varios grupos han comenzado a realizar la secuenciación del
genoma completo en aislados clínicos, con el objetivo a corto plazo de
identificar nuevas mutaciones asociadas a la resistencia y el objetivo a largo
plazo de desarrollar una prueba que pueda detectar la resistencia más
rápidamente que las basadas en cultivos. pruebas de susceptibilidad a
medicamentos y reemplazarlas89,90. Los estudios muestran la viabilidad de
este enfoque; sin embargo, este enfoque adolece de una sensibilidad
imperfecta (todavía hay aislados fenotípicamente resistentes en los que no se
puede identificar la mutación causal)91) y altos costos, por lo que las pruebas
basadas en cultivos siguen siendo una piedra angular de la atención clínica92.
Diagnóstico, cribado y prevención.
Diagnóstico
La elección de una herramienta de diagnóstico para la tuberculosis depende del
propósito de la prueba (detección de LTBI, enfermedad de tuberculosis activa o
resistencia a los medicamentos).
LTBI.Hay dos pruebas disponibles para la identificación
de LTBI: la TST y la IGRA. El IGRA también puede
distinguir entre inducido por BCG ytuberculosis
respuestas positivas de TST inducidas por infección45.
La PT, realizada mediante la técnica de Mantoux, consiste en
una inyección intradérmica de 5 unidades de tuberculina (5 UT)
de derivado proteico purificado (PPD) S o 2 UT de PPD RT23. En
una persona que tiene inmunidad mediada por células a estos
antígenos, se producirá una reacción de hipersensibilidad de tipo
retardado en un plazo de 48 a 72 horas. La interpretación de la
TST tiene en cuenta el tamaño de la induración, la probabilidad
previa a la prueba detuberculosisinfección y el riesgo de
desarrollar tuberculosis activa si la persona estaba realmente
infectada. Un algoritmo interactivo simple basado en la web: el
intérprete TST/IGRA en línea (www.tstin3d.com ) — incorpora
todos estos parámetros y también calcula el riesgo de eventos
adversos graves debido al tratamiento de la LTBI.93.
Aunque la TST tiene varias ventajas, particularmente en entornos
de bajos recursos, incluidos los bajos costos de reactivos y equipos y
requisitos limitados de habilidades y laboratorio, tiene dos limitaciones
principales. Primero, su especificidad es
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CEBADOR
comprometido por la vacunación tardía (es decir, después de la
infancia) o repetida con BCG (vacunas de refuerzo) y, hasta cierto
punto, por la exposición a micobacterias no tuberculosas.94. En
segundo lugar, tiene un valor predictivo limitado.45. La mayoría de las
personas con resultados positivos de la TST no progresan a la
enfermedad de tuberculosis activa. Actualmente, se están realizando
esfuerzos para desarrollar o validar nuevas pruebas cutáneas que
puedan reemplazar la PPD con antígenos RD1 más específicos.95.
A principios de la década de 2000, se introdujeron las IGRA, con la
esperanza de reemplazar las TST.96. Los IGRA sonin vitroAnálisis de
sangre de la respuesta inmune mediada por células: miden la
liberación de IFNγ por parte de las células T después de la estimulación
por antígenos codificados por RD1 (es decir, la diana antigénica
secretora temprana de 6 kDa y la proteína 10 del filtrado del cultivo).
42,97. Los antígenos RD1 son más específicos paratuberculosis que los
antígenos PPD porque no están codificados en el genoma de ninguna
cepa de la vacuna BCG ni de la mayoría de las especies de
micobacterias no tuberculosas (las excepciones son
marinum,M. kansasii,Mycobacterium szulgaiy micobacteria
flavescens)98. Sin embargo, al igual que las TST, los IGRA tienen
un valor predictivo deficiente.45,50.
Después de cientos de estudios de investigación, está claro
que tanto la TST como la IGRA son pruebas aceptables pero
imperfectas para LTBI.45,95. Tienen sensibilidad reducida en
pacientes inmunocomprometidos.45y ninguna de las pruebas
puede diferenciar con precisión entre LTBI y enfermedad de
tuberculosis activa45,99ni distinguir entre nuevas infecciones y
eventos de reinfección, una distinción que podría ser relevante en
entornos en los que las personas que previamente habían
recibido terapia preventiva corren el riesgo de volver a infectarse
45 . En resumen, ninguna de las pruebas LTBI actualmente
disponibles satisface la necesidad de una prueba altamente
predictiva que pueda ayudar a identificar a las personas que
tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de
tuberculosis activa y, por lo tanto, se beneficiarían más de la
terapia LTBI (terapia preventiva). ).
En particular, debido a que todas las pruebas LTBI tienen un valor
predictivo bajo, la detección generalizada de poblaciones de bajo
riesgo es contraproducente. Los programas de salud ocupacional de
América del Norte son un ejemplo en el que las pruebas IGRA
repetidas en trabajadores de la salud han mostrado altas tasas de
conversiones y reversiones de pruebas, lo que genera preocupaciones
sobre la reproducibilidad de las pruebas.45. Por lo tanto, la detección de
LTBI debe realizarse sólo si está respaldada por una intención seria de
realizar un seguimiento terapéutico si la prueba es positiva.
Enfermedad de tuberculosis activa.Para la detección de la enfermedad de
tuberculosis activa se utilizan cuatro tecnologías principales: técnicas de
imagen (radiografías de tórax y PET-CT), microscopía (frotis de esputo),
métodos basados en cultivos y pruebas moleculares. Mientras que las
pruebas de imagen se utilizan para la detección, la enfermedad de
tuberculosis activa requiere un diagnóstico microbiológico.TABLA 1
proporciona una descripción general de las diversas
tecnologías de diagnóstico que han sido revisadas y
respaldadas por la OMS.
La radiografía de tórax es una prueba de triaje o cribado
establecida(HIGO. 4a)y la aparición de la radiología digital y el software
de diagnóstico asistido por ordenador son importantes avances
recientes100. Debido a que las radiografías carecen de especificidad, las
radiografías de tórax anormales deben ser seguidas con pruebas
microbiológicas. Las modalidades de imagen avanzadas son
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Proporcionar nuevos conocimientos sobre la diversidad de lesiones
pulmonares, aunque son demasiado costosos y no se recomiendan
para uso rutinario.101(HIGO. 4b).
Aunque la baciloscopia de esputo tiene muchas limitaciones,
sigue siendo la prueba de tuberculosis activa más utilizada en los
países de ingresos bajos y medios.102. Sin embargo, el despliegue
en curso de Xpert MTB/RIF (Cepheid Inc., Sunnyvale, California,
EE. UU.), un ensayo molecular basado en la tecnología
automatizada GeneXpert (Cepheid Inc.), está cambiando
considerablemente el panorama del diagnóstico de tuberculosis,
con >17 millones de cartuchos adquiridos a través de programas
de precios subsidiados desde su introducción en 2010(REF 103.104).
Debido a una precisión superior a la de la baciloscopia de esputo
105-108, la OMS ahora recomienda condicionalmente Xpert MTB/RIF
como prueba de diagnóstico de primera línea en todos los
adultos o niños con sospecha de tener enfermedad de
tuberculosis activa.109.
Además, en personas VIH positivas, la baciloscopia de esputo
detecta sólo entre el 22% y el 43% de la enfermedad de tuberculosis
activa.110. Por ello, la OMS recomienda encarecidamente Xpert MTB/RIF
como prueba diagnóstica inicial en estos pacientes.109. Además, la
detección del antígeno lipoarabinomanano (LAM) en la orina se ha
convertido en una posible prueba en el lugar de atención para detectar
la enfermedad de tuberculosis activa asociada al VIH, con una modesta
reducción de la mortalidad en un grupo altamente seleccionado de
pacientes hospitalizados con VIH.111. La OMS recomienda ahora una
prueba rápida LAM para ayudar y acelerar el diagnóstico de la
enfermedad de tuberculosis activa en dos poblaciones específicas: en
pacientes adultos VIH positivos hospitalizados con signos y síntomas
de tuberculosis pulmonar y/o extrapulmonar que tienen un CD4+
Recuento de células T ≤100 células por μl, o pacientes VIH positivos
que están gravemente enfermos independientemente de su CD4+
Recuento de células T o con un CD4 desconocido+
recuento de células T112.
El diagnóstico de la tuberculosis pediátrica y el seguimiento
de la respuesta al tratamiento son un desafío, ya que la
recolección de muestras respiratorias es difícil (los niños
pequeños no pueden producir esputo) y la enfermedad puede ser
extrapulmonar.113. Los niños con tuberculosis activa a menudo
presentan síntomas inespecíficos (por ejemplo, retraso del
crecimiento), por lo que se deben considerar los antecedentes de
contacto con un adulto con tuberculosis activa. No existe una
prueba de referencia adecuada para la tuberculosis infantil y el
diagnóstico requiere un algoritmo. La baciloscopia de esputo
suele ser negativa debido al bajo número de bacilos en los niños
con tuberculosis. Por lo tanto, el algoritmo de diagnóstico se basa
en signos, síntomas, evidencia detuberculosisinfección (una TST o
IGRA positiva), antecedentes de contacto con la enfermedad de
tuberculosis activa y los resultados de la radiografía de tórax (por
ejemplo, que muestra adenopatía hiliar), cultivo líquido y pruebas
moleculares (Xpert MTB/RIF). Si se puede recolectar esputo (de
niños mayores y adolescentes), se deben enviar al menos dos
muestras para examen microscópico, prueba Xpert MTB/RIF y
cultivo. En niños pequeños (<7 a 8 años de edad), también se
pueden recolectar dos o tres aspirados gástricos en ayunas.
Un metanálisis demostró que, cuando se utiliza para detectar
la enfermedad de tuberculosis activa en niños, Xpert MTB/RIF
tiene una sensibilidad entre un 36% y un 44% mayor que la
baciloscopia de esputo.108. Comparado con cultivos de muestras
de esputo expectorado o inducido o aspirado gástrico
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Tabla 1 |Tecnologías revisadas por la OMS para el diagnóstico de la enfermedad de tuberculosis activa y la detección de resistencia a los medicamentos

Prueba Ensayo Usar Sensibilidad (%) Especificidad (%) HACER ENCAJE* Objetivo Año endosado Árbitros

principio configuración‡

Técnicas de imagen
Radiografía de pecho Imagen de la Enfermedad de tuberculosis activa 87 (usando TB 89 (usando TB Mismo Secundario Incluido en el 217
pulmones poner en pantalla anormalidad como anormalidad como día y terciario Directrices de la OMS
límite) límite) centros durante muchos años

Microscopía
Convencional Directo Enfermedad de tuberculosis activa 32–94 50–99 Mismo Periférico Incluido en el 218
frotis de esputo visualización de diagnóstico día y Directrices de la OMS
microscopía micobacterias referencia durante muchos años

usando luz laboratorios

microscopía

CONDUJO Directo Enfermedad de tuberculosis activa 52–97 94-100 Mismo Periférico 2011 218
fluorescencia visualización de diagnóstico día y
frotis micobacterias referencia
microscopía§ usando laboratorios
fluorescencia
microscopía

Técnicas basadas en la cultura

cultivo liquido Micobacteriana • tuberculosis activa • 89 (entre > 99 10–21 Referencia 2007 219
con horario de verano cultura en enfermedad frotis positivo días laboratorio
medios líquidos diagnóstico y
• Resistencia a las drogas positivo a la cultura)
• 73 (entre baciloscopia
negativa y
positivo a la cultura)

Técnicas de detección de antígenos.

laterales LAM Antígeno Enfermedad de tuberculosis activa • 44 (todos) • 92 (todos) Mismo Periférico 2015 (condicional 112
ensayo de flujo§ detección diagnóstico en • 54 (en • 90 (en día laboratorio recomendaciones
VIH positivo VIH positivo VIH positivo en seleccionado

individuos individuos) individuos) grupos)

Técnicas moleculares (pruebas de amplificación de ácidos nucleicos)

experto NAAT (qPCR) • tuberculosis activa • 98 • 99 (frotis- Mismo Distrito o 2010 105
MTB/RIF§,|| enfermedad (frotis positivo negativo y día subdistrito
diagnóstico y Cultura- negativo en cultivo) laboratorio
• Resistencia a las drogas positivo) • 98 (rifampicina
(rifampicina) • 67 (mancha- resistencia)
negativo y
positivo a la cultura)
• 95 (rifampicina
resistencia)

LPA de primera línea NAAT (LPA) • tuberculosis activa • 98 (rifampicina • 99 (rifampicina 1-2 días Referencia 2008 220
(Genotipo enfermedad resistencia) resistencia) laboratorio
MTBDRplus¶ diagnóstico • 84 (isoniazida • > 99 (resistencia a
y NIPRO#) • Resistencia a las drogas resistencia) la isoniazida)
(isoniazida y
rifampicina)

Segunda linea NAAT (LPA) Resistencia a las drogas • 86 • 98 1-2 días Referencia 2016 121
LPA (Genotipo (fluoroquinolonas (fluoroquinolona (fluoroquinolona laboratorio
MTBDRsl¶) y segunda linea resistencia) resistencia)
drogas inyectables) • 87 (segunda línea • 99 (segunda línea
drogas inyectables) drogas inyectables)

amplificador de bucle NAAT (LÁMPARA) Enfermedad de tuberculosis activa 76–80 97–98 Mismo Periférico 2016 120
micobacteria diagnóstico día laboratorio
tuberculosis
complejo
ensayo§,**

DST, pruebas de susceptibilidad a medicamentos; LAM, lipoarabinomanano; LAMP, amplificación isotérmica mediada por bucle; LED, diodo emisor de luz; LPA, ensayo de sonda lineal; NAAT, prueba de
amplificación de ácidos nucleicos; qPCR: PCR cuantitativa; TAT, tiempo de respuesta; Tuberculosis, tuberculosis. *Puede requerir un TAT más prolongado debido al procesamiento por lotes de muestras.
‡Los laboratorios periféricos (centros de microscopía básica) suelen estar ubicados en el nivel de atención primaria. Los laboratorios a nivel de distrito son el siguiente nivel de referencia y
tienen mejor infraestructura. El hospital terciario o laboratorio de referencia que ofrece la infraestructura más sofisticada son el nivel más alto y final de derivación.
§Susceptible a una rápida "prueba y tratamiento".||Actualmente se están desarrollando versiones más nuevas del instrumento (OMNI) y del cartucho (Xpert Ultra MTB/RIF) GeneXpert (Cepheid

Inc., Sunnyvale, California, EE. UU.) que aún no han sido revisadas por la OMS.¶Hain Lifescience GmbH, Nehren, Alemania.#Corporación NIPRO, Osaka, Japón.
* *Eiken Chemical, Tokio, Japón.

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muestras, Xpert MTB/RIF tiene una sensibilidad del 62% al 66% y Nuevos diagnósticos.Dadas las limitaciones de los diagnósticos disponibles,
una especificidad del 98%108. Debido a que Xpert MTB/RIF es el desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico es una prioridad. Se

superior a la baciloscopia de esputo, la OMS la ha recomendado están preparando varias herramientas de diagnóstico117,123. Aunque el

como la prueba de primera línea preferida en niños (y adultos) proyecto parece sólido a primera vista, la mayoría de los productos están

con sospecha de tuberculosis activa, linfadenitis tuberculosa y diseñados para entornos de laboratorio y utilizan el único biomarcador de

meningitis tuberculosa.109. En algunos entornos, las pruebas tuberculosis probado: secuencias de ácido nucleico bacteriano. Es posible

iniciales con Xpert MTB/RIF también han ayudado a identificar un que estas pruebas moleculares no cumplan con los requisitos de

número sustancialmente mayor de niños con TB-MDR.114. asequibilidad y facilidad de uso para su integración en la atención primaria.

Para satisfacer estas necesidades, se requieren enfoques a corto, mediano y

largo plazo.

Resistencia a las drogas.Para la detección de la resistencia a los
medicamentos, existen métodos fenotípicos, basados en cultivos (es
decir, pruebas de la capacidad de las bacterias para crecer en
presencia de medicamentos contra la tuberculosis) y moleculares
(basados en la detección de mutaciones genéticas entuberculosisque
confieren resistencia a los medicamentos) métodos(TABLA 1). En muchos
entornos, la implementación de Xpert MTB/RIF como herramienta de
diagnóstico para la enfermedad de tuberculosis activa ha aumentado
considerablemente la detección inicial de la tuberculosis MDR.114-116. El
lanzamiento de Xpert MTB/RIF ha allanado el camino para las pruebas
universales de sensibilidad a los medicamentos y ha atraído a
desarrolladores de nuevos productos al campo de la tuberculosis.104,117.
Sin embargo, los ensayos pragmáticos de Xpert MTB/RIF han
demostrado que el impacto clínico de esta nueva tecnología podría
verse atenuado en sistemas de salud débiles, con lagunas en la
cascada de atención de la tuberculosis.104.118.119. Además de Xpert MTB/
RIF, la OMS ha respaldado el uso de amplificación isotérmica mediada
por bucle para el diagnóstico de la tuberculosis pulmonar.120y ensayos
de sonda de línea molecular para pruebas rápidas de susceptibilidad a
A corto plazo, el objetivo es ampliar la gama de tecnologías
moleculares que podrían sustituir a la baciloscopia de esputo.117.
El despliegue descentralizado de tales técnicas en países de bajos
ingresos es un desafío debido a problemas técnicos y de
infraestructura, como lo demuestra la experiencia tecnológica de
GeneXpert.124-127. Sin embargo, los sistemas resistentes como el
sistema GeneXpert OMNI (una plataforma portátil que funciona
con baterías destinada a centros de microscopía periférica)
podrían ayudar a superar este problema. Junto con este
dispositivo, se están desarrollando dos nuevos cartuchos de
prueba de diagnóstico: el Xpert MTB/RIF Ultra y el Xpert XDR. Se
espera que el cartucho Xpert MTB/RIF Ultra tenga una
sensibilidad mayor que el ensayo Xpert MTB/RIF existente y
pronto se comercializará; su uso será revisado por la OMS en
2017. El cartucho Xpert XDR proporcionará información sobre la
resistencia a los medicamentos para otros medicamentos clave
(isoniazida, fluoroquinolonas y aminoglucósidos).
Además de su aplicación diagnóstica, las nuevas herramientas moleculares

fármacos de primera línea (como isoniazida y rifampicina), así como de pueden identificar mutaciones de resistencia a los medicamentos y ayudar a alcanzar

fármacos seleccionados de segunda línea (como fluoroquinolonas y el objetivo posterior a 2015 de una prueba universal de susceptibilidad a los

fármacos inyectables de segunda línea)121,122. medicamentos para todas las personas con tuberculosis activa a nivel mundial.

a b

Bien Izquierda Bien Izquierda

Figura 4 |Herramientas de imagen para la enfermedad de tuberculosis activa. a

Enfermedad de tuberculosis pulmonar (TB): una gran cavidad en el lóbulo superior derecho del pulmón (flecha) con infiltrados circundantes o consolidación
(debido a inflamación y edema). Una radiografía de tórax anormal sugiere tuberculosis, pero no la confirma. b|Tomografía computarizada de alta resolución.
Representación tridimensional usando18Exploración PET-CT con F-fluorodesoxiglucosa (FDG) de la mitad posterior de la cavidad torácica de una persona a la
que se le diagnosticó recientemente tuberculosis pulmonar bilateral. El color naranja representa la captación de FDG en regiones con anomalías con valores
de captación estandarizados que van de 5 a 9. Una cavidad llena de aire de 1 a 2 cm en el lóbulo superior derecho (flecha) está incrustada dentro de un área
de enfermedad nodular con captación intensa, mientras que una El área de opacidad en vidrio esmerilado ubicada debajo de esta característica (punta de
flecha) muestra sólo una captación modesta del trazador. Imagen en partea cortesía de B. Rabinovitch, Montreal Chest Institute, Montreal, Canadá. Imagen
en partebcortesía de CE Barry 3rd, Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland, EE. UU.

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momento del diagnóstico. Los nuevos regímenes farmacológicos
futuros requerirán diagnósticos complementarios adecuados para
garantizar una rápida finalización del enfoque de "probar y tratar"128.
Con este fin, las herramientas de secuenciación de próxima generación
son muy prometedoras.89,90, pero se requiere trabajo traslacional para
que sean asequibles y utilizables en países de bajos ingresos y con
altas cargas. A mediano plazo, la prioridad es desarrollar una prueba
rápida, de bajo costo y sin esputo para ser utilizada en el nivel de
atención primaria, donde la mayoría de las personas buscan atención
por primera vez.117. Una prueba de este tipo requiere la identificación
de una firma de biomarcador adecuada (principalmente antígenos,
anticuerpos, compuestos orgánicos volátiles o marcadores
enzimáticos). Aunque se han identificado varios biomarcadores
prometedores129-131, la validación está en curso y no es probable que se
presenten pruebas para aprobación de políticas hasta 2019(ÁRBITRO. 132).
A más largo plazo, el objetivo principal es identificar un biomarcador que
pueda predecir de manera confiable qué individuos con LTBI tienen mayor
riesgo de progresar a la enfermedad de tuberculosis activa, de modo que
estos individuos puedan recibir tratamiento preventivo y el vasto "grupo" de
LTBI pueda ser reducido exitosamente117,133. Otro objetivo es desarrollar una
prueba basada en biomarcadores para monitorear la eficacia del tratamiento,
ya que las pruebas moleculares actuales no son adecuadas para este
propósito. Actualmente, la preparación para este tipo de pruebas es débil. Se
necesitan mayores inversiones para respaldar el descubrimiento, la
validación y la traducción de biomarcadores en herramientas clínicas.133.
vacuna BCG
A nivel mundial, >90% de los recién nacidos son vacunados
anualmente con BCG, la única vacuna actualmente autorizada
para prevenir el desarrollo de la enfermedad de tuberculosis
activa.134,135. Las políticas y prácticas de BCG en todo el mundo
están disponibles en The BCG World Atlas (http://
www.bcgatlas.org )135. La vacuna BCG se utilizó por primera vez
en humanos en 1921 y ha sido evaluada en numerosos ensayos
de intervención y estudios observacionales que analizan
manifestaciones menos comunes de la enfermedad de
tuberculosis activa. En ensayos clínicos, se ha informado que la
eficacia de la vacuna BCG contra la tuberculosis pulmonar en
adultos es del 0 al 80%.136,137. Se desconocen las razones de esta
variabilidad observada en la eficacia de la vacuna BCG. Se ha
observado que la eficacia de la vacuna BCG varía según la
distancia desde el ecuador.136, pero no está claro si una mayor
eficacia a mayor latitud depende de la fuerza de exposición a
micobacterias no tuberculosas seleccionadas, a todas las
micobacterias no tuberculosas, atuberculosisen sí mismo o en
otros factores causales aún no definidos. Los estudios de casos y
controles en bebés y niños <5 años de edad han encontrado que
la eficacia de la vacuna BCG para proteger contra formas
extrapulmonares graves de enfermedad de tuberculosis activa
está entre el 50% y el 80%.138. En niños, la vacuna BCG también se
ha asociado con protección contratuberculosisinfección137.
La morbilidad y mortalidad por tuberculosis pueden ser altas en
niños <5 años de edad, por lo que la vacuna BCG es invaluable para
prevenir la enfermedad de tuberculosis activa en este grupo de edad.
Sin embargo, la mayoría de los casos de tuberculosis pulmonar activa
transmisible ocurren en adolescentes y adultos, en quienes la eficacia
de la vacuna BCG es incierta.139,140. Además, un metaanálisis de la
eficacia de la vacuna BCG pediátrica ha indicado que la duración de la
protección es generalmente de hasta 10 años, y que la eficacia de la
vacuna disminuye con el tiempo.
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tiempo141. Por lo tanto, es poco probable que los regímenes actuales de BCG
contribuyan sustancialmente al control de la epidemia mundial de
tuberculosis, ya que en la mayoría de los países la vacuna BCG se administra
una vez, al nacer, y es poco probable que su protección se extienda de
manera constante hasta la adolescencia.135.
Nuevas vacunas
A pesar de la variabilidad en su eficacia, la vacuna BCG ha
demostrado que una vacuna puede inducir inmunidad protectora
contra la tuberculosis, aunque el mecanismo protector no esté
bien dilucidado. De hecho, el objetivo principal de la investigación
actual sobre vacunación es ayudar a prevenir que la enfermedad
de tuberculosis activa se desarrolle en el 10% de las personas
infectadas que no pueden contener la infección por sí solas como
LTBI. Idealmente, una vacuna también podría prevenir el
establecimiento detuberculosisinfección por completo (por
ejemplo, medida por la prevención de la conversión de un IGRA).
Se pueden utilizar diseños de ensayos novedosos para evaluar la
capacidad de una vacuna para lograr estos objetivos.142. Para
maximizar la eficacia de la vacunación sobre la morbilidad y la
mortalidad, se debe prevenir la enfermedad transmisible de
tuberculosis activa en las poblaciones de mayor riesgo. Porque
tuberculosis Aunque la infección se transmite principalmente
entre adolescentes y adultos con tuberculosis pulmonar activa,
gran parte del desarrollo de nuevas vacunas se centra en vacunas
diseñadas para estos grupos de edad. Sin embargo, como la
vacuna BCG es sólo parcialmente eficaz incluso en lactantes y no
se recomienda para lactantes expuestos al VIH, también es
deseable una vacuna mejorada para los recién nacidos.
Los modelos han demostrado que una vacuna con una eficacia del
60% administrada al 20% de los adolescentes y adultos podría evitar 30
millones de casos de tuberculosis activa en los primeros 20 años (se
podrían evitar un total de 35 millones de casos si también se
administrara al 90% de los recién nacidos). )143. Otro estudio de
modelización también concluyó que las vacunas dirigidas a
adolescentes y adultos podrían tener un efecto mucho mayor en la
carga mundial de tuberculosis en el horizonte temporal 2024-2050 que
las vacunas dirigidas a lactantes, y que dichas vacunas podrían ser
relativamente rentables.144.
El desarrollo de vacunas contra la tuberculosis enfrenta
numerosos desafíos(CUADRO 1). A pesar de estas limitaciones,
actualmente se están probando clínicamente al menos 13
vacunas candidatas.(TABLA 2), que se clasifican en tres tipos de
plataformas: vacunas de células enteras o lisados de
micobacterias, vacunas de vectores virales y vacunas de proteínas
recombinantes con adyuvante. EltuberculosisLa composición
antigénica específica varía desde varios miles de antígenos en las
vacunas micobacterianas hasta cuatro o menos en las vacunas de
vectores virales y de proteínas recombinantes.
Gestión
La OMS ha estimado que el 80% de todos los pacientes diagnosticados
con tuberculosis activa cada año están infectados contuberculosis
cepas totalmente susceptibles a todos los antibióticos disponibles y el
20% restante con cepas resistentes a los medicamentos (13,3%
monorresistentes a isoniazida y 5,3% MDR)1,23. Extrapolando estas
estimaciones, aproximadamente 1,9 millones de personas
desarrollaron tuberculosis activa resistente a los medicamentos en
2014, una carga importante. La resistencia a los medicamentos
requiere regímenes de tratamiento más prolongados y más tóxicos
para los pacientes.
VOLUMEN 2 | 2016 |11
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de cepas monorresistentes a isoniazida. Independientemente del

Caja 1 |Obstáculos para el desarrollo de una vacuna contra la tuberculosis
régimen, es importante garantizar el cumplimiento y brindar a los
Muchos países con una elevada carga de tuberculosis (TB) también se enfrentan a la aparición y propagación de pacientes el asesoramiento adecuado.
tuberculosis resistente a los medicamentos. Una vacuna eficaz debería funcionar igualmente bien contra cepas de virus

sensibles y resistentes a los medicamentos.Tuberculosis micobacteriana, ya que es probable que los objetivos de las
Enfermedad de tuberculosis activa sensible a fármacos
vacunas sean completamente independientes de los objetivos de los medicamentos. Por lo tanto, una nueva vacuna contra
El régimen preferido actual(TABLA 3)para la enfermedad de
la tuberculosis podría ayudar a preservar la eficacia terapéutica de los antibióticos contra la tuberculosis y superar el
tuberculosis activa sensible a los medicamentos es un mínimo de
desafío crucial de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, el desarrollo de vacunas contra la tuberculosis sólo

cuenta con un apoyo limitado de las empresas biofarmacéuticas del sector privado debido a barreras científicas y
6 meses de tratamiento con rifampicina, isoniazida, pirazinamida
económicas. y etambutol durante los primeros 2 meses (la fase intensiva del
Los desafíos científicos clave incluyen la falta de un modelo animal predictivo validado o un correlato de tratamiento), seguido de isoniazida y rifampicina durante 4
protección. Como resultado, los ensayos de eficacia de la vacuna, que son costosos, requieren mucho tiempo y meses (la fase de continuación)147,148. La eficacia y el progreso del
sólo pueden llevarse a cabo en una fase relativamente avanzada del desarrollo, han sido la primera oportunidad tratamiento generalmente se controlan mediante la repetición de
para comprender la promesa de una vacuna candidata. Por lo tanto, el desarrollo de una vacuna contra la frotis de esputo, cultivos y radiografías de tórax.
tuberculosis ha sido muy ineficiente sin una manera fácil de clasificar a los candidatos en las primeras etapas
Aunque el régimen estándar de 6 meses tiene una alta tasa
del desarrollo. Los enfoques actuales para mejorar la eficiencia se centran en implementar nuevos ensayos de
de éxito (aproximadamente 86% en condiciones de campo
prueba de concepto previos que busquen un efecto biológico significativo, incluida la "prevención de infección
programáticas y de rutina1; el régimen en sí tiene mayor eficacia),
(establecida)" y la "prevención de recurrencia" en poblaciones de alto riesgo, y en optimizar y validar un primate
también tiene varias limitaciones. En parte debido a la larga
no humano u otro modelo animal como modelo predictivo seguro de la enfermedad humana142,215. Todos los
diseños de ensayos de eficacia de vacunas también deben incluir la recolección de muestras, para respaldar el
duración del tratamiento, una cierta proporción de pacientes
descubrimiento y la validación de correlatos de protección.216. desarrollará toxicidad.149. Los eventos adversos comunes son
aumentos leves en el nivel de enzimas hepáticas, erupción
Otro desafío es que la evaluación de cualquier vacuna candidata para lactantes debe compararse cutánea, intolerancia gastrointestinal, neuropatía y artralgia y
con la vacuna autorizada (Bacillus Calmette-Guérin (BCG)), que no sólo protege (al menos pueden tratarse sintomáticamente sin suspender los
parcialmente) contra la tuberculosis en los lactantes sino que también protege contra la lepra. Esto medicamentos causantes. Los efectos adversos graves son
aumenta la cantidad de requisitos para cualquier vacuna que intente reemplazar la vacuna BCG en
hepatitis grave, trombocitopenia inmunitaria, agranulocitosis,
bebés.
hemólisis, insuficiencia renal, neuritis óptica y ototoxicidad.
A pesar de que la tuberculosis es la principal causa de muerte a nivel mundial debido a un solo patógeno, el
Además, la terapia prolongada socava el cumplimiento del
mercado de las vacunas contra la tuberculosis es limitado.143. La mayoría de los casos de tuberculosis activa, incluso en
paciente. Como resultado, son necesarias medidas de apoyo para
países de altos ingresos, ocurren entre los pobres que tienen una capacidad limitada de pago. Esta realidad afecta el

pronóstico del mercado para una nueva vacuna y, por lo tanto, limita la inversión en investigación y desarrollo de
vacunas contra la tuberculosis por parte del sector con fines de lucro.
LTBI
En 2014, la OMS publicó su primera guía integral sobre el
manejo de la LTBI.145, recomendando que sólo los grupos de
riesgo seleccionados se sometan a pruebas de detección de
LTBI.145: personas VIH positivas; adultos y niños que tuvieron
contacto con pacientes con tuberculosis pulmonar activa; y
pacientes que inician tratamiento anti-TNF, en diálisis con
enfermedad renal terminal, en preparación para trasplante
de órganos o hematológico o con silicosis. La razón para dar
prioridad a estos subgrupos es que tienen un riesgo muy
alto de progresar de LTBI a tuberculosis activa, y recibir
tratamiento para LTBI podría prevenirlo. El tratamiento de la
LTBI en personas que han tenido contacto con pacientes con
garantizar una adherencia óptima, ya que la falta de finalización
del tratamiento contribuye al fracaso del mismo, a la recaída y a
la aparición de resistencia a los medicamentos.
El enfoque de seguimiento del cumplimiento más común es la
terapia directamente observada (TDO), en la que cada dosis del
tratamiento es supervisada directamente por un profesional de la
salud, aunque la eficacia de esta medida es controvertida.150. Aunque el
DOT sigue siendo valioso en muchos entornos, ahora se están
probando varios métodos alternativos para mejorar la adherencia,
incluidos recordatorios de teléfonos móviles, pastilleros inteligentes,
DOT por video y el uso de centros de llamadas para realizar un
seguimiento de los pacientes. Independientemente del método, es
fundamental utilizar un enfoque centrado en el paciente y basado en el
equipo que incorpore educación, asesoramiento y empoderamiento
del paciente.151.
Enfermedad de tuberculosis activa farmacorresistente

enfermedad de TB-MDR activa es controvertido. La OMS
recomienda un seguimiento estrecho de estas personas,
preferiblemente durante al menos 2 años. Los médicos
podrían considerar regímenes de tratamiento
personalizados (basados en el perfil de susceptibilidad a los
medicamentos del paciente con tuberculosis MDR activa al
que el individuo haya estado expuesto) cuando los beneficios
superen los daños, particularmente en niños <5 años de
El diagnóstico temprano y rápido y el inicio oportuno de un régimen
eficaz contra la tuberculosis activa resistente a los medicamentos son
esenciales para optimizar los resultados del tratamiento, minimizar la
transmisión de enfermedades y reducir aún más la resistencia a los
medicamentos.152,153. Diseñar un régimen adecuado es una tarea
compleja ya que depende de las características del paciente y del perfil
específico de susceptibilidad a los medicamentos del organismo.152-154(
RECUADRO 2).

edad.145. Actualmente, las terapias para la enfermedad de tuberculosis activa resistente a

Los regímenes de tratamiento de la LTBI recomendados por los medicamentos tienen una base de evidencia pobre, son prolongadas, utilizan

la OMS incluyen 6 a 9 meses de isoniazida, 3 meses de rifapentina medicamentos de eficacia incierta y se caracterizan por una alta toxicidad.

más isoniazida, 3 a 4 meses de isoniazida más rifampicina o 3 a 4 (TABLA 4). De hecho, las tasas de cumplimiento son bajas en los países donde la

meses de rifampicina sola.145. Se sabe que todos los regímenes tuberculosis es endémica y también lo son los resultados (aproximadamente el 50%

son eficaces.8.145, pero el cumplimiento del paciente puede ser de éxito del tratamiento para la enfermedad de tuberculosis multirresistente activa

deficiente con los regímenes más prolongados146. Los regímenes en la mayoría de los países donde la tuberculosis es endémica).1. Además, varios

que contienen rifampicina son más cortos y podrían ser más parámetros relacionados con la toxicidad requieren una estrecha vigilancia durante

adecuados en poblaciones con una alta prevalencia el tratamiento.155, además de exámenes médicos periódicos,

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lo que supone una carga adicional para los sistemas de atención sanitaria.
Sobre la base de los resultados prometedores de un régimen de siete
medicamentos que se está utilizando en numerosos países, la OMS actualizó
sus directrices de tratamiento para la enfermedad de tuberculosis activa
resistente a los medicamentos en mayo de 2016. La recomendación exige el
uso de este régimen más corto en condiciones específicas.156. Aunque se
espera que beneficie a la mayoría de los pacientes con tuberculosis MDR
activa, es posible que la resistencia empeore si el régimen se utiliza de
manera inapropiada o sin las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
adecuadas.
En un número cada vez mayor de pacientes, no es posible
idear regímenes adecuados y eficaces o estos fracasan. Casos
similares de tuberculosis extremadamente resistente a los
medicamentos(RECUADRO 3)Se han informado en varios países,
incluidos India, China, Sudáfrica, Rusia y otros países de Europa
del este.153. Nuevos agentes como bedaquilina o delamanida
podrían ser beneficiosos para estos pacientes, aunque una
Un régimen eficaz todavía podría ser un desafío para construir.
Sin embargo, la falta o el acceso limitado a estos medicamentos o
la ausencia de medicamentos disponibles para usar junto con
bedaquilina o delamanida significa que estos pacientes podrían
permanecer en la indigencia terapéutica. Por lo tanto, existe un
grupo de pacientes esencialmente incurables con enfermedad de
tuberculosis activa resistente a los medicamentos. Este fenómeno
está bien documentado en muchos países, incluida la India y
países de Europa oriental y África subsahariana, donde se ha
demostrado la transmisión comunitaria de cepas intratables.157.
Este hallazgo ha planteado numerosos dilemas legales, éticos y
logísticos sobre el alojamiento a largo plazo, el acceso a cuidados
paliativos y los derechos individuales de estos pacientes a
trabajar y viajar sin restricciones.153. La transmisión de estas
cepas intratables y extremadamente resistentes a los
medicamentos plantea un desafío importante para el control
mundial de la tuberculosis.

Tabla 2 |Cartera mundial de candidatas a vacuna contra la tuberculosis enumeradas por indicación

Vacuna Socios de desarrollo Descripción Actual

candidato fase
Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en lactantes (reemplazo de BCG)

VPM 1002* Serum Institute of India (India), Max Planck Institute BCG recombinante Fase IIb
(Alemania), Vakzine Projekt Management GmbH (Alemania)
y TuBerculosis Vaccine Initiative (Países Bajos)
MTBVAC‡ Biofabri (España), TuBerculosis Vaccine Initiative y Vida atenuadaTuberculosis micobacteriana Fase I
Universidad de Zaragoza (España)

Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en personas con LTBI

Vacas Anhui Zhifei Longcom (China) Célula entera inactivada por calormicobacteria vaccae Fase III
Inmunoterapia complementaria en personas con LTBI

RUTI Archivel Farma (España) Desintoxicado, fragmentadotuberculosis Fase II

Prevención de la recurrencia de la enfermedad de tuberculosis activa en pacientes recientemente curados

ID93+GLA-SE Infectious Disease Research Institute (Estados Expresión de proteínas recombinantes con adyuvante Fase IIb
Unidos) y Wellcome Trust (Reino Unido) tuberculosis antígenos Rv3619, Rv3620, Rv1813 y Rv2608

Prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en personas no infectadas y en personas con LTBI

H1o H56:IC31 Statens Serum Institut (Dinamarca), Valneva (Francia) y Expresión de proteínas recombinantes con adyuvante Fase II
Aeras (Estados Unidos) tuberculosisantígenos Ag85B, ESAT-6 [H1]; o Ag85B,
ESAT-6, Rv2660c [H56]
M72/ASO1E Vacunas GlaxoSmithKline (GSK) (Reino Unido) Expresión de proteínas recombinantes con adyuvante Fase IIb
y Aeras tuberculosisantígenos 32A y 39A
DAR-901 Universidad de Dartmouth (Estados Unidos) Micobacteria no tuberculosa inactivada de células enteras Fase II
H4:IC31 Sanofi Pasteur (Francia), Statens Serum Institut y Aeras Expresión de proteínas recombinantes con adyuvante Fase II
tuberculosisantígenos Ag85B y TB10.4
Ad5 Ag85A Universidad McMaster (Canadá) y CanSino (China) Vector viral (adenovirus humano 5) que expresa Fase II
tuberculosisantígeno Ag85A
ChAdOx1-85A/ Universidad de Oxford (Reino Unido) Vectores virales (adenovirus de chimpancé/virus vaccinia Ankara Fase I
MVA85A modificado) que expresan estímulo-cebado heterólogo
tuberculosisantígeno Ag85A
MVA85A/ Universidad de Oxford Vector viral (Virus Vaccinia Ankara modificado) intradérmico seguido Fase I
MVA85A de aerosol; vacuna de cebado-refuerzo

TB/GRIPE-04L Instituto de Investigación sobre Problemas de Seguridad Vector viral (virus de la influenza A) Fase I
Biológica (República de Kazajstán)

Información reportada por los patrocinadores de la vacuna a Aeras. Hasta la fecha, las vacunas candidatas contra la tuberculosis (TB) se han diseñado predominantemente para estimular una
T ayudante 1 tipo CD4+Respuesta de las células T. Los candidatos a vector viral solos o en combinación normalmente también estimulan una célula CD8.+Respuesta de las células T. Los candidatos basados en
células enteras y lisados de micobacterias tienen el mayor potencial para estimular otros aspectos del sistema inmune innato y adaptativo del huésped, incluyendo, por ejemplo, células T no restringidas del
donante (como células γδ, células T invariantes asociadas a mucosas, células T restringidas a CD1 y células T asesinas naturales), ya que presentan la gama más amplia de antígenos. Todos los candidatos
analizados estimulan respuestas de anticuerpos específicos de antígeno. La contribución de estas diversas respuestas a la protección aún no está clara.
BCG, bacilo de Calmette-Guérin; ESAT-6, diana antigénica secretora temprana de 6 kDa; LTBI, infección latente de tuberculosis. *También para la prevención de la recurrencia de la enfermedad de tuberculosis activa en pacientes
recientemente curados.‡También para la prevención de la enfermedad de tuberculosis activa en adolescentes y adultos.

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Tabla 3 |Regímenes farmacológicos para la tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos

Fase intensiva Fase de continuación

Drogas* Intervalo y Drogas Intervalo y Total Puntos de práctica importantes§,||

dosis‡ dosis‡,§ dosis
• isoniazida Diariamente durante 8 • isoniazida Diariamente durante 18 182 Régimen preferido para pacientes con
• Rifampicina semanas o 5 días • Rifampicina semanas o 5 días o 130 tuberculosis pulmonar recién diagnosticada
• Pirazinamida por semana para por semana para
• etambutol 8 semanas 18 semanas

• isoniazida Diariamente durante 8 • isoniazida 3 días por semana 110 Régimen alternativo preferido cuando
• Rifampicina semanas o 5 días • Rifampicina durante 18 semanas o 94 es difícil lograr una DOT más frecuente
• Pirazinamida por semana para durante la fase de continuación
• etambutol 8 semanas

• isoniazida 3 días por semana • isoniazida 3 días por semana 78 Usar con precaución en pacientes VIH
• Rifampicina durante 8 semanas • Rifampicina durante 18 semanas positivos y/o enfermedad cavitaria; las dosis
• Pirazinamida omitidas pueden provocar fracaso del
• etambutol tratamiento, recaída y resistencia adquirida a
los medicamentos

• isoniazida Diariamente para • isoniazida 2 días por semana 62 No utilizar regímenes de 2 días por semana
• Rifampicina 2 semanas, entonces • Rifampicina durante 18 semanas en pacientes VIH positivos y/o pacientes con
• Pirazinamida 2 días por semana enfermedad cavitaria o con baciloscopia
• etambutol durante 6 semanas¶ positiva; las dosis omitidas conducen a una
eficacia inferior de la terapia

DOT, terapia directamente observada; Tuberculosis, tuberculosis. *Otras combinaciones podrían ser apropiadas en determinadas circunstancias.
‡Duración mínima; cuando se usa DOT, los medicamentos pueden administrarse 5 días por semana y ajustarse en consecuencia la cantidad necesaria de dosis. Se debe
utilizar DOT cuando los medicamentos se administran <7 días por semana.§Según la opinión de los expertos, los pacientes con cavitación en la radiografía inicial de tórax y
con un resultado positivo en la prueba de cultivo al completar 8 semanas de tratamiento deben recibir una fase de continuación de 31 semanas.||La vitamina B6 se
administra con isoniazida a personas que corren riesgo de neuropatía (por ejemplo, mujeres embarazadas, lactantes, personas VIH positivas o pacientes con diabetes,
alcoholismo, desnutrición, insuficiencia renal crónica o edad avanzada). Para los pacientes con neuropatía periférica, los expertos recomiendan una dosis mayor de
vitamina B6.¶Alternativamente, algunos programas de control de la tuberculosis en Estados Unidos consisten en regímenes de fase intensiva de cinco días por semana
durante tres semanas y luego dos días por semana durante seis semanas. Adaptado deÁRBITRO. 148.

Los informes sobre posibles cepas totalmente resistentes a los dosis más altas de los medicamentos antituberculosos que se utilizan

medicamentos destacan dos cuestiones clave153,158. En primer lugar, el actualmente159.160y medicamentos "reutilizados" (medicamentos que fueron

desarrollo y la introducción de nuevos medicamentos no han seguido el diseñados originalmente para otras enfermedades que podrían resultar

ritmo de la aparición de cepas resistentes a los medicamentos. Este fracaso eficaces contra la tuberculosis resistente a los medicamentos). Por ejemplo,

refleja una falta de inversiones públicas y privadas desde la década de 1970, la rifapentina tiene propiedades similares.in vitroactividad

cuando la incidencia de la tuberculosis cayó en la mayoría de los países de antimicobacteriana como la rifampicina pero con una vida media cinco veces

altos ingresos y la necesidad de nuevos medicamentos se percibía como más larga. Al sustituir la rifampicina, se ha demostrado que es eficaz cuando

menos apremiante. En segundo lugar, al introducir nuevos medicamentos en se administra una o dos veces por semana.160.

entornos con una alta prevalencia de cepas resistentes a los medicamentos
sin corregir una de las causas fundamentales de la aparición de dichas cepas
(como sistemas de atención de salud débiles y una gestión deficiente de los
pacientes con tuberculosis), se corre el riesgo de amplificar La resistencia a
los medicamentos contra la tuberculosis es considerable.
Más allá de la terapia farmacológica, la cirugía desempeña un
papel en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los
medicamentos. En pacientes con enfermedad unilateral (o enfermedad
bilateral apical en casos seleccionados) con función pulmonar
adecuada en quienes el tratamiento médico ha fracasado, el
tratamiento quirúrgico para extirpar toda el área afectada del pulmón
puede ser eficaz. Sin embargo, en pacientes con tuberculosis resistente
a la rifampicina o tuberculosis MDR, la resección pulmonar parcial
electiva (lobectomía o resección en cuña) se asocia con un mejor éxito
del tratamiento.154.
Soluciones para la TB-MDR y regímenes más cortos Optimización de
los medicamentos existentes.Debido a que la necesidad de nuevos
regímenes es urgente y el desarrollo de nuevos fármacos es largo, costoso y
con resultados inciertos, las soluciones provisionales intentadas incluyen el
uso de regímenes altamente intermitentes, medicamentos antituberculosos
existentes que nunca fueron prescritos ampliamente,
Además, las fluoroquinolonas son una clase de antibióticos que se
utilizan ampliamente para el tratamiento de infecciones del tracto
respiratorio inferior. Tienen excelentesin vitroactividad contra
tuberculosis, son tan eficaces como la isoniazida en la fase inicial del
tratamiento de la tuberculosis sensible a los medicamentos161y son
medicamentos esenciales en el tratamiento de la tuberculosis
resistente a los medicamentos.162. Sin embargo, tres grandes ensayos
han demostrado que los regímenes cortos (4 meses) basados en
fluoroquinolonas no pudieron lograr tasas de curación similares a las
del régimen estándar de 6 meses para la tuberculosis sensible a los
medicamentos.160.163.164.
Otro posible fármaco reutilizado es el linezolid, que se ha
utilizado con mayor éxito en pacientes con cepas resistentes
a la isoniazida, la rifampicina o las fluoroquinolonas.165. Sin
embargo, la experiencia con linezolid es limitada debido a su
alto costo y toxicidad. De manera similar, los
carbapenémicos han sido beneficiosos en pacientes con
cepas altamente resistentes.166, pero son caros y, salvo
algunas excepciones (como faropenem), necesitan
administración parenteral. Para mejorar el tratamiento de la
tuberculosis (todos los tipos), los enfoques más
prometedores siguen siendo el descubrimiento de nuevos
compuestos y el desarrollo de nuevos regímenes.

14|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

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Medicamentos recientemente aprobados y la cartera actual.A
finales de 2012, la FDA de EE. UU. aprobó la bedaquilina (una
diarilquinolina), el primer fármaco antituberculoso
verdaderamente nuevo en aproximadamente 40 años.167. En
2014, la Comisión Europea autorizó la bedaquilina y otro nuevo
compuesto, la delamanida (un derivado del nitroimidazooxazol),
para el tratamiento de adultos con tuberculosis pulmonar MDR.
168. La bedaquilina ahora ha sido aprobada en muchos otros
países. Tanto la bedaquilina como la delamanid actúan a través
de mecanismos novedosos, la bedaquilina mediante la inhibición
de la ATP sintasa y la delamanid mediante la inhibición de la
síntesis de ácido micólico, y no se conoce resistencia cruzada con
otros fármacos antituberculosos aprobados. Además, en modelos
preclínicos, ambos fármacos parecen tener muy buenas
propiedades 'esterilizantes', que miden su capacidad para matar
organismos tuberculosos cuando quedan muy pocos en el
cuerpo o cuando están creciendo o reproduciéndose muy
lentamente; esta capacidad podría traducirse en una duración
más corta de la terapia contra la tuberculosis169,170.
Sin embargo, estos nuevos medicamentos fueron aprobados
basándose en evidencia muy limitada. Por lo tanto, se necesitarán
ensayos aleatorios bien diseñados y ejecutados para determinar si
estos dos fármacos se pueden administrar juntos, la duración óptima
del tratamiento, su capacidad real para contribuir a acortar el
tratamiento y los fármacos complementarios óptimos. Los objetivos
finales son acortar y simplificar la terapia contra la tuberculosis y al
mismo tiempo aumentar las tasas de curación y desarrollar regímenes
que causen menos efectos adversos, especialmente en el tratamiento
de la tuberculosis resistente a los medicamentos.171.
En términos de desarrollo de medicamentos, la cartera de medicamentos
contra la tuberculosis es ahora la más grande que jamás haya existido.172(
HIGO. 5), con múltiples proyectos iniciales de descubrimiento de fármacos
contra la tuberculosis, la mayoría de los cuales se incorporan al TB Drug
Accelerator, un programa patrocinado por la Fundación Bill y Melinda Gates
para el descubrimiento colaborativo de fármacos contra la tuberculosis.173.
Cuadro 2 |Principios del manejo de la TB-MDR
• Se podría utilizar un régimen de 9 a 12 meses (recomendación condicional de la OMS con
evidencia de muy baja calidad) en pacientes seleccionados, en entornos apropiados, teniendo
en cuenta el tratamiento previo y los perfiles de resistencia local.
• Si los pacientes no son elegibles para el régimen más corto, se utiliza un régimen de tratamiento más largo.
La composición del régimen incluye pirazinamida además de al menos cuatro medicamentos de segunda
línea a los que es probable o se ha demostrado que el organismo es susceptible.
una duración de ≥20 meses
• Los medicamentos de segunda línea deben incluir una fluoroquinolona de última generación
(como moxifloxacina, levofloxacina o gatifloxacina), un agente inyectable (como amikacina,
kanamicina o capreomicina*) y dos o más agentes básicos de segunda línea (como etionamida,
protionamida , cicloserina, terizidona, clofazimina o linezolid)
• Se podrían agregar medicamentos de primera línea (como isoniazida o etambutol) para fortalecer el
régimen.
• Cuando se produce toxicidad o resistencia, se pueden agregar agentes adicionales, incluidas
bedaquilina y delamanida, de modo que se estén utilizando cuatro medicamentos que
probablemente sean efectivos.
• No se debe agregar un solo medicamento nuevo a un régimen fallido
• Son esenciales la adherencia y las medidas de apoyo psicosocial y, si es necesario, asesoramiento
contra el abuso de sustancias.
• Los pacientes deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas a los medicamentos, que ocurren comúnmente.
MDR-TB, tuberculosis multirresistente. *La resistencia cruzada de capreomicina con aminoglucósidos no es
completa y podría ser una opción terapéutica en contextos específicos y apropiados, y a la luz de la resistencia a
los aminoglucósidos si no hay alternativas seguras o efectivas disponibles.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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TB asociada al VIH
El VIH plantea un desafío para el control mundial de la tuberculosis174. En
todo el mundo en 2014, el 12% de todos los casos nuevos de tuberculosis
activa ocurrieron en personas VIH positivas (1,2 millones de personas)1.
Aunque existe variación geográfica, se estima que las personas VIH positivas
tienen 26 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de
tuberculosis activa que las personas VIH negativas.1. Este mayor riesgo es
observable ya en la seroconversión del VIH y se exacerba aún más a medida
que aumentan los niveles de CD4.+Los recuentos de células T disminuyen7.
Por lo tanto, las personas VIH positivas tienen un riesgo muy alto de
progresar a la enfermedad de tuberculosis activa, aunque no necesariamente
son más contagiosas para los demás.
Se ha demostrado que la terapia antirretroviral (TAR) reduce la
incidencia de la enfermedad de tuberculosis activa al proporcionar una
reconstitución inmune; cuanto menor sea el CD4+Recuento de células
T, mayor es la protección asociada al TAR175. También se ha
demostrado que el uso combinado de TAR y el tratamiento preventivo
con isoniazida reduce la incidencia de la enfermedad de tuberculosis
activa y las enfermedades graves entre las personas VIH positivas.176,177.
Sin embargo, el riesgo de desarrollar tuberculosis activa sigue siendo
dos veces mayor en personas VIH positivas, incluso si sus CD4+El
recuento de células T está dentro del rango normal.178y aún pueden
desarrollar la enfermedad de tuberculosis activa incluso si están
recibiendo TAR179. La proporción de pacientes diagnosticados de
tuberculosis al inicio del tratamiento antirretroviral en África
subsahariana oscila entre el 5% y el 40%180.
El VIH cambia la presentación de la enfermedad de tuberculosis activa:
generalmente reduce la formación de cavidad pulmonar y la carga bacilar del
esputo y frecuentemente afecta los lóbulos inferiores.110. Todas las personas
VIH positivas deben ser examinadas periódicamente para detectar la
enfermedad de tuberculosis activa, especialmente si experimentan los
siguientes síntomas: tos, fiebre, pérdida de peso y sudores nocturnos.
110.181.182. Las personas que informan cualquiera de estos síntomas pueden
tener enfermedad de tuberculosis activa y requieren evaluación y
tratamiento inmediatos. Las personas que no reportan síntomas deben
recibir tratamiento preventivo para la ITBL, después de descartar la
enfermedad de tuberculosis activa, dependiendo de la epidemiología de la
tuberculosis y la carga en la población.
la zona8.145.183.
En entornos donde es posible que no se disponga de herramientas
de diagnóstico, se debe proporcionar tratamiento empírico a personas
VIH positivas con sospecha de enfermedad de tuberculosis activa que
estén gravemente enfermas y en condiciones que pongan en peligro
su vida. En estos entornos, los algoritmos de la OMS recomiendan
iniciar el tratamiento ante la sospecha de enfermedad de tuberculosis
activa en pacientes VIH positivos que presentan dificultad respiratoria
grave basándose únicamente en el criterio del médico.184.
Personas VIH positivas, especialmente si tienen niveles bajos de
CD4+Los recuentos de células T tienen un mayor riesgo de tuberculosis
extrapulmonar, lo que podría provocar un rápido deterioro clínico y la
muerte. Las formas más comunes de tuberculosis extrapulmonar
incluyen la tuberculosis ganglionar, pleural y diseminada. La
tuberculosis pericárdica y meníngea son menos frecuentes pero más
mortales. El diagnóstico de la tuberculosis extrapulmonar es difícil; La
OMS recomienda Xpert MTB/RIF para detectar linfadenitis y meningitis
tuberculosa109.185. Los pacientes diagnosticados con enfermedad de
tuberculosis activa que sean VIH positivos o vivan en un entorno con
prevalencia de VIH deben recibir isoniazida y rifampicina diariamente
durante 6 meses y también pirazinamida y etambutol durante los
primeros 2 meses.147. El tratamiento de la meningitis tuberculosa debe
durar de 9 a 12 meses dada la gravedad
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Tabla 4 |Medicamentos de primera y segunda línea utilizados para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos (clasificación de la OMS)

Clase Mecanismo Drogas Eventos adversos clave Puntos de práctica importantes

de acción

Grupo A: fluoroquinolonas
Fluoroquinolonas Inhibición de • levofloxacina Prolongación del QTc (levofloxacina menos • Monitoree el QTc cuando las fluoroquinolonas
ADN girasa • moxifloxacina que moxifloxacina) se combinan con otros agentes que prolongan
• Gatifloxacina* el QTc, por ejemplo, bedaquilina.
o clofazimina
• La levofloxacina es la fluoroquinolona de elección
en regímenes que contienen bedaquilina

Grupo B: medicamentos antituberculosos inyectables de segunda línea

Aminoglucósidos Inhibición • Kanamicina • Nefrotoxicidad (todas) • Evite la combinación de aminoglucósidos con

de proteína • amikacina • Ototoxicidad (todas) otros agentes potencialmente nefrotóxicos, por
síntesis • capreomicina • Trastorno electrolítico (todos) ejemplo, tenofovir o anfotericina B.
• (Estreptomicina)‡ • Usar con precaución en pacientes con diabetes
mellitus o enfermedad renal.

Grupo C: agentes básicos de segunda línea

Tioamidas Inhibición • Etionamida • Náuseas y vómitos (todos) • Si las náuseas y los vómitos persisten, considerar
de pared celular • Protionamida • Hipotiroidismo (todos) hepatitis o pancreatitis inducida por fármacos.
síntesis • Controlar los niveles de hormona estimulante de la
tiroides en pacientes que reciben etionamida

Oxazolidinonas Inhibición • cicloserina • Efectos sobre el SNC, incluyendo psicosis, • Evite el uso concomitante de linezolid con
de proteína • Terizidona confusión y depresión (terizidona y zidovudina, estavudina o didanosina; si se
síntesis • Linezolid cicloserina) produce mielosupresión, suspender el uso de
• clofazimina • Neuropatía periférica (linezolid) linezolid y transfundir según corresponda
• Mielosupresión (linezolid) • Controle el QTc cuando use clofazimina,
• Toxicidad ocular (linezolid) especialmente cuando se combina con agentes
• Prolongación del QTc (clofazimina) que prolongan el QTc
• Pigmentación de la piel y conjuntival
(clofazimina)

Grupo D: agentes complementarios

D1, varias clases: Inhibición de Alta dosis • Hepatotoxicidad Uso con piridoxina para prevenir la neuropatía
isonicotínico ácido micólico isoniazida • Neuropatía periférica periférica.
hidrazida ácida síntesis • Toxicidad del SNC
(isoniazida en dosis altas);
nicotinamida
Ruptura Pirazinamida • Hepatotoxicidad –
término análogo
de plasma • Gota
membranas
(pirazinamida);
aminoalcoholes Inhibición etambutol Toxicidad ocular –
(etambutol) de pared celular

síntesis
D2, varias clases: Inhibición de bedaquilina • prolongación del QTc • Se recomienda una estrecha monitorización del QTc.
diarilquinolina mitocondrial • Artralgia • Se debe cambiar efavirenz por nevirapina o un
(bedaquilina); ATP sintasa • Hepatitis inhibidor de la proteasa debido a la reducción de la
nitro-dihidro- • Dolor de cabeza exposición a bedaquilina. Alternativamente, se puede
imidazooxazol utilizar un inhibidor de la integrasa.
(delamanida)
Inhibición de Delamanid • Náuseas • Se recomienda una estrecha monitorización del QTc.
ácido micólico • Vómitos • No se prevén interacciones farmacológicas
síntesis • Mareo significativas con los fármacos antirretrovirales
• prolongación del QTc
D3, varias clases: Inhibición de Paraca- Toxicidad gastrointestinal Controlar los niveles de hormona estimulante de la tiroides
aminofenol (para- precursor del ADN aminosalicílico en pacientes que reciben ácido paraaminosalicílico
ácido aminosalicílico); síntesis ácido
carbapenémicos;
Inhibición de imipenem más Convulsiones Monitorear eventos adversos del SNC
tiosemicarbazona
peptidoglicano cilastatina o
(tiocetazona)
síntesis meropenem
más clavulanato
(disponible oralmente
con amoxicilina)
Inhibición de tiocetazona§ Reacciones cutáneas graves (por ejemplo, Vigilancia estrecha para detectar reacciones cutáneas
ácido micólico síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis graves; Evite su uso si el paciente es VIH positivo.
síntesis epidérmica tóxica), especialmente en
pacientes con infección por VIH

SNC, sistema nervioso central; QTc: intervalo QT corregido; Tuberculosis, tuberculosis. *Se está evaluando la inclusión de este medicamento en la Lista de medicamentos esenciales de 2017.
‡La estreptomicina se puede utilizar cuando el aislado es susceptible y ninguno de los otros fármacos inyectables está disponible.§Utilizar únicamente en personas VIH negativas.

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Cuadro 3 |Principios del manejo de la tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
• Los regímenes deben elaborarse utilizando principios similares a los descritos para
la tuberculosis multirresistente (TB-MDR) (RECUADRO 2)
• A menudo es necesario utilizar medicamentos como linezolid, bedaquilina y delamanid (si están disponibles), de modo
que se utilicen al mismo tiempo al menos cuatro medicamentos que probablemente sean eficaces.
• La falta de acceso a medicamentos más nuevos y reutilizados significa que, en realidad, los pacientes a menudo solo
reciben uno o dos medicamentos eficaces, lo que genera malos resultados en el tratamiento.
• Se utilizan medicamentos adicionales, incluidos meropenem y clavulanato, pero su
función y eficacia no están claras.
• Como la resistencia cruzada entre diferentes fluoroquinolonas no es completa, la moxifloxacina aún
se puede utilizar en presencia de resistencia a las fluoroquinolonas (por ejemplo, ofloxacina).
riesgo de discapacidad y mortalidad, y el tratamiento de la
tuberculosis ósea o articular debería durar 9 meses debido a las
dificultades para evaluar la respuesta al tratamiento.
La OMS recomienda que todas las personas VIH positivas con
tuberculosis activa sensible o resistente a los medicamentos también
comiencen el TAR dentro de los primeros 2 meses de tratamiento
contra la tuberculosis, independientemente de su nivel de CD4.+
Recuento de células T. Ensayos controlados aleatorios186–190, revisiones
sistemáticas y metanálisis191,192han confirmado el beneficio del
tratamiento combinado de la tuberculosis y el VIH para reducir las
tasas de mortalidad. Los regímenes de TAR preferidos se describen en
las directrices de la OMS de 2016.184; en adultos, el tratamiento de
primera línea consiste en una combinación de dos inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa y un inhibidor no nucleósido de
la transcriptasa inversa o un inhibidor de la integrasa.
La tuberculosis es la principal causa de muerte entre las personas
infectadas por el VIH y representa una de cada cinco muertes relacionadas
con el VIH.1. El tratamiento de la tuberculosis-VIH se complica por varios
factores. En primer lugar, las interacciones farmacológicas entre los agentes
antituberculosos y antirretrovirales dificultan el diseño de un régimen de
tratamiento eficaz y seguro y pueden provocar efectos adversos graves,
como hepatotoxicidad y neurotoxicidad. En segundo lugar, al restaurar el
sistema inmunológico, el ART puede desencadenar el síndrome inflamatorio
de reconstitución inmune (SIRI), una afección en la que la respuesta
inflamatoria del huésped a una infección (en este caso,tuberculosisinfección)
es desproporcionada y empeora el estado del paciente. Mientras que la
incidencia de eventos adversos graves (grado 3 o grado 4) no relacionados
con IRIS fue similar si los pacientes habían comenzado el TAR temprano o
tarde durante el tratamiento de la tuberculosis, se produjeron tasas
significativamente más altas de efectos adversos relacionados con IRIS en el
grupo de TAR temprano. De manera similar, se ha informado de un aumento
pequeño pero significativo del riesgo de mortalidad relacionada con el IRIS.
186.189.190. Pacientes con infección por VIH con enfermedad de tuberculosis
activa sensible o resistente a los medicamentos e inmunosupresión profunda
(CD4+Los recuentos de células T <50 células por μl) deben recibir TAR dentro
de las primeras 2 semanas de iniciar el tratamiento contra la tuberculosis.184,
a menos que a los pacientes se les diagnostique meningitis tuberculosa. En
estos pacientes, el TAR debe retrasarse hasta 2 meses después del inicio del
tratamiento contra la tuberculosis para reducir el riesgo de efectos adversos
graves.193.
Tuberculosis infantil
Los modelos sugieren que la enfermedad de tuberculosis activa infantil es más
frecuente de lo que indican los informes oficiales, y los casos de tuberculosis
multirresistente son mucho más numerosos que las estimaciones anteriores.194,195. La
enfermedad de tuberculosis activa generalmente causa enfermedad pulmonar.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
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enfermedad en adultos, pero el espectro de la enfermedad
es diferente en niños, desde linfadenitis paucibacilar hasta
enfermedad diseminada (miliar) grave6.113.196.
Los niños que han tenido contacto con pacientes adultos con
enfermedad de tuberculosis activa tienen un alto riesgo de contraer
tuberculosis infección y desarrollo de la enfermedad de tuberculosis activa,
por lo que se les da prioridad para las pruebas y el tratamiento de la LTBI.145.
Los principios del tratamiento de la LTBI en adultos también se aplican a los
niños. En general, los niños toleran bien los fármacos antituberculosos con
bajo riesgo de toxicidad. Sin embargo, las diferencias de desarrollo en la
farmacocinética y la farmacodinamia requieren que las dosis de los
medicamentos en los niños se ajusten al peso corporal y la edad. Los
antecedentes de resistencia a los medicamentos entre pacientes adultos con
tuberculosis activa con quienes los niños han tenido contacto podrían ser
útiles en la selección del régimen.
Los principios básicos y los regímenes estándar
recomendados para el tratamiento de la tuberculosis activa en
niños son similares a los que se aplican a los adultos.197. El
tratamiento debe administrarse diariamente al menos en la fase
intensiva y puede extenderse hasta 9 a 12 meses en formas
graves de enfermedad activa.197. El manejo de la infección por VIH
en niños con tuberculosis activa se describe en las directrices de
la OMS.184,197. El tratamiento de la tuberculosis multirresistente en
niños VIH positivos sigue los mismos principios que el
tratamiento de niños VIH negativos.
Calidad de vida
Varios estudios han documentado una menor calidad de vida relacionada con
la salud autoinformada entre pacientes con enfermedad de tuberculosis
activa.198que los individuos sanos o aquellos con LTBI. El deterioro de la
función pulmonar con discapacidad pulmonar crónica, bronquiectasias,
aspergilomas y aspergilosis pulmonar crónica son complicaciones conocidas
y son más frecuentes en pacientes con tuberculosis resistente a los
medicamentos que en pacientes con tuberculosis sensible a los
medicamentos.199. Los pacientes con función pulmonar deteriorada pueden
requerir rehabilitación pulmonar y fisioterapia torácica a largo plazo.
Si los pacientes no reciben tratamiento, el pronóstico para las personas
afectadas por tuberculosis resistente a los medicamentos es similar al
pronóstico para las personas con tuberculosis sensible a los medicamentos
(tasas de letalidad a 10 años de aproximadamente el 70%)dieciséis. El régimen
actual para la tuberculosis MDR recomendado por la OMS tiene una tasa de
curación aproximada del 50%, mientras que la tasa de curación en entornos
endémicos de tuberculosis extremadamente resistente a los medicamentos
en ausencia de fármacos como bedaquilina, delamanid y linezolid es
aproximadamente del 20%.157.200. Por lo tanto, la tuberculosis (y la
tuberculosis resistente a los medicamentos en particular) plantea una grave
amenaza para la salud y la calidad de vida humanas. Atención al paciente de
alta calidad, acorde con los Estándares Internacionales para la Atención de la
Tuberculosis201, es crucial para garantizar buenos resultados y preservar la
calidad de vida. Desafortunadamente, los estándares internacionales a
menudo no se cumplen en muchos países de bajos ingresos y con una alta
carga de tuberculosis, particularmente en el sector de salud privado, que es
un importante proveedor de atención médica en muchos países con una alta
prevalencia de tuberculosis.202–206. Por lo tanto, la mala calidad de la atención
es un factor clave de la mortalidad por tuberculosis en los países con una alta
carga de tuberculosis y podría explicar la incidencia persistentemente alta de
la tuberculosis en algunos entornos. Mientras que los programas nacionales
son responsables ante las autoridades nacionales e internacionales respecto
de la implementación de estándares adecuados de atención, uno de los
mayores
VOLUMEN 2 | 2016 |17
CEBADOR
Los desafíos en el control de la tuberculosis aún involucran y
regulan al sector privado.206. Se requieren enfoques
innovadores de combinación público-privada para superar
este desafío, incluidas franquicias sociales, iniciativas
basadas en seguros, agencias intermediarias y consolidación
de proveedores, con un fuerte énfasis en el uso de
tecnologías de la información y la comunicación.206.
panorama
La epidemia mundial de tuberculosis no es una entidad
homogénea que se caracteriza por una disminución gradual de la
incidencia, sino más bien un conjunto heterogéneo de
microepidemias locales, en las que la transmisión en cada
entorno es impulsada por diferentes catalizadores: desde
defectos inmunitarios inducidos por el VIH hasta diagnósticos
inadecuados y tratamiento207. En regiones donde se ha dedicado
mayor atención y recursos a la lucha contra la tuberculosis (por
ejemplo, la ciudad de Nueva York208, Perú209, Alaska210y China22),
se ha logrado un éxito notable. Por el contrario, en regiones
donde los catalizadores de la transmisión no se han abordado
(por ejemplo, el colapso económico y el encarcelamiento en
algunos países de Europa oriental y el VIH en países del África
subsahariana antes de la disponibilidad generalizada de TAR), la
tuberculosis ha resurgido. A medida que el objetivo de la
respuesta mundial a la tuberculosis pasa de controlar a poner fin
a la epidemia, una mayor conciencia de las heterogeneidades en
Descubrimiento Desarrollo preclínico
Presunto Etapa temprana Toxicidad
objetivos novedosos desarrollo evaluación
• Inhibidores de DprE • TBI-166*
• Inhibidores de InhA • CPZEN-45‡ • BTZ-043§
• Inhibidores de LeuRS • SQ609‡ • PBTZ169§
• Inhibidores de la girasa micobacteriana • 1599‡ • TBA-7371‡
• Inhibidores de la translocasa 1 • SEQ-9‡ • GSK-070‡ • Q203||
Figura 5 |La cartera mundial de medicamentos contra la tuberculosis.El proyecto se basa en
datos recopilados por el Grupo de Trabajo sobre Nuevos Medicamentos de la Alianza Alto a la
Tuberculosis.172y basado en informes voluntarios de los desarrolladores de medicamentos.
Como resultado, es probable que los compuestos y regímenes enumerados, especialmente en
"Descubrimiento" y "Desarrollo preclínico", no se informen lo suficiente. La mayoría de los
compuestos enumerados en 'Discovery' se derivan de la detección de células completas, y la
verdadera identificación y validación del objetivo aún está en curso. Entre los productos en
desarrollo clínico, diez compuestos (nuevos o reutilizados) se están evaluando actualmente en
ensayos de fase I o como parte de regímenes farmacológicos contra la tuberculosis (TB). La
mayoría de estos compuestos pertenecen a tres clases químicas.
— oxazolidinonas (denominadas¶), nitroimidazoles (denominados como‡‡) o
fluoroquinolonas (denotadas como||||). El objetivo principal de muchos ensayos de fase
II y III es combinar compuestos nuevos o reutilizados en regímenes de tratamiento que
serían drásticamente más cortos y simplificados, con mayor o similar rendimiento.
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La dinámica de transmisión y los catalizadores de las epidemias locales
serán esenciales para el éxito.
En mayo de 2014, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó una nueva
estrategia para la era moderna con el fin de alcanzar el ambicioso objetivo de
poner fin a la epidemia mundial de tuberculosis para 2035.
(REF 211,212): la Estrategia Fin a la Tuberculosis. El objetivo se alcanzará cuando
las muertes relacionadas con la tuberculosis y la incidencia de la enfermedad
de tuberculosis activa se reduzcan en un 95% y un 90%, respectivamente, en
comparación con los valores de 2015, lo que significaría que la incidencia
global de la enfermedad de tuberculosis activa sea inferior a 10 por 100.000
habitantes.
La Estrategia Fin a la Tuberculosis se basa en cuatro
principios: rectoría y rendición de cuentas de los gobiernos;
participación de la sociedad civil; respeto a los derechos
humanos, la ética y la equidad; y adaptación a las condiciones
locales. Estos principios se estructuran en tres pilares. El primer
pilar ('atención y prevención integradas y centradas en el
paciente') considera intervenciones de diagnóstico, tratamiento,
manejo y prevención, promoviendo todos los avances
tecnológicos disponibles. El segundo pilar (“políticas audaces y
sistemas de apoyo”) se centra en sistemas y políticas de salud
amplios, incluida la cobertura sanitaria universal, la protección
social y financiera y la participación de todos los proveedores de
atención sanitaria. El tercer pilar («investigación e innovación
intensificadas») está dedicado a la investigación y el desarrollo de
nuevas herramientas.
Desarrollo clínico
Fase I Fase II Fase III
• Rifapentina#–moxifloxacina||||
para la tuberculosis sensible a los medicamentos
• Delamanid‡‡con OBR
para TB-MDR
• Sutezolid¶ • pretomanida‡‡–moxifloxacina||||
• Linezolid¶ – pirazinamida§§régimen
• Rifampicina en dosis altas # (ensayo STAND)
para la tuberculosis sensible a los medicamentos • Bedaquilina**–pretomanida‡‡
• Bedaquilina** – linezolid¶régimen (ensayo Nix-TB)
– pretomanida‡‡ • Bedaquilina**–régimen STREAM con
– pirazinamida§§ OBR con medicamentos orales
– moxifloxacina|||| (9 meses) o con OBR con
régimen medicamentos inyectables (6 meses)
• levofloxacina||||con • Bedaquilina**–linezolid¶con OBR
OBR para TB-MDR para TB-MDR (ensayo NExT)
eficacia al estándar de atención actual y toxicidad asociada disminuida o similar. La mayoría de
los ensayos para acortar el tratamiento de la tuberculosis están dirigidos a personas con
tuberculosis resistente a la terapia estándar de primera línea, y algunos ensayos tienen como
objetivo descubrir regímenes universales que sean igualmente eficaces contra la tuberculosis
sensible y resistente a los medicamentos, lo que eliminaría la necesidad de pruebas de
sensibilidad a los medicamentos. *Riminofenazina.‡Nueva clase química.
§Benzotiazinona.||Imidazopiridina amida.#Rifamicina. **Diarilquinolina.
§§Pirazina (amida del ácido pirazinoico). DprE, decaprenilfosforil-β-dribosa 2'-epimerasa; InhA,
proteína transportadora de enoil acil reductasa; LeuRS, leucil-ARNt sintetasa; MDR, resistente a
múltiples fármacos; Nix-TB, nuevos medicamentos en investigación para la tuberculosis
extremadamente resistente a los medicamentos; OBR: régimen de base optimizado; STAND,
Tratamiento de acortamiento mediante el avance de nuevos fármacos; STREAM, régimen de
tratamiento estándar de medicamentos antituberculosos para pacientes con tuberculosis MDR.
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No será posible alcanzar los objetivos fijados para 2035 a menos que se las mutaciones están en curso, utilizando colecciones de cepas

produzca una disminución sustancial de la incidencia de la tuberculosis. epidemiológicamente representativas junto con datos de resultados de los

Actualmente, la incidencia de la tuberculosis disminuye un 1,5% anualmente, pacientes88. También es necesario desarrollar la secuenciación del genoma y

pero los avances logrados en la reducción de la incidencia de la tuberculosis plataformas moleculares que detecten mutaciones que confieren resistencia

aún podrían perderse si no se aborda adecuadamente la creciente amenaza a los medicamentos para respaldar la introducción de nuevos regímenes

de la tuberculosis multirresistente.212. El modelo que proyecta una mayor farmacológicos para la enfermedad de tuberculosis activa.128. Los regímenes

reducción de la incidencia de la tuberculosis se basa en dos supuestos actuales son largos, engorrosos y tóxicos. Se están estudiando nuevos

básicos. En primer lugar, que se optimice la implementación de las medicamentos y regímenes universales (que pueden usarse tanto en la

intervenciones y herramientas actuales (o que pronto estarán disponibles), lo tuberculosis sensible a los medicamentos como en la tuberculosis MDR) para

que permitirá una reducción anual del 10% para 2025 (la más alta jamás acortar la duración, facilitar la administración y permitir un uso seguro en

alcanzada a escala nacional). Para lograr este resultado será necesario personas con comorbilidades. Sin embargo, la cartera de desarrollo sigue

realizar diagnósticos moleculares rápidos y eficaces, pruebas universales de siendo muy limitada. Los regímenes que simplifican y acortan el tratamiento

susceptibilidad a los medicamentos y exámenes sistemáticos de las de la LTBI también son una prioridad, ya que cualquier intento de erradicar la

poblaciones de alto riesgo (lo que también implica proporcionar tratamiento tuberculosis debe abordar el enorme grupo de personas con LTBI.

curativo o preventivo a las personas que dan positivo), así como políticas más

audaces en materia de cobertura universal y protección social. lo que aliviaría
las causas socioeconómicas de las enfermedades. El segundo supuesto es
que los esfuerzos de investigación generan nuevas herramientas e
intervenciones transformadoras y revolucionarias.
Necesidades y prioridades de investigación
La investigación eficaz sobre la tuberculosis debe abarcar desde
lo básico hasta lo traslacional y lo clínico.213. La patogénesis y la
inmunología detuberculosisla infección y la enfermedad de
tuberculosis activa aún no se comprenden sólo en parte. Por
ejemplo, la ontogenia de los macrófagos afecta notablemente su
función y destino.67,68, pero los modelos actuales de líneas
celulares primarias no se derivan del tejido alveolar. La dinámica
que regula la progresión de la exposición atuberculosisa LTBI y
de LTBI a enfermedad de tuberculosis activa deben aclararse
para desarrollar nuevas herramientas de diagnóstico rápidas y
sencillas, que deben estar disponibles en el lugar de atención.
Para desarrollar pruebas con valor predictivo confiable, es crucial
identificar biomarcadores o biofirmas que puedan resolver el
espectro de LTBI.2, para que las personas que tienen mayor
riesgo de progresar de LTBI a tuberculosis activa puedan ser
reconocidas y tratadas133. La investigación preliminar ha
mostrado resultados prometedores para una firma de ARN en
sangre.214. Las imágenes pulmonares de alta resolución también
podrían separar fenotipos en el espectro de la tuberculosis101.
Una comprensión completa de cómotuberculosis desarrolla resistencia
tiene el potencial de revolucionar la atención de la tuberculosis, por lo que los
esfuerzos por catalogar la resistencia asociada
La actual línea de desarrollo de vacunas incluye 13
candidatos diferentes destinados a prevenir tanto el
establecimiento de LTBI como la progresión de LTBI a
enfermedad activa, pero representan una diversidad
limitada en las respuestas inmunes que inducen. Aumentar
la comprensión de la respuesta inmune protectora humana,
identificar modelos animales que predicen la eficacia de las
vacunas en humanos, descubrir un correlato de protección y
desarrollar un modelo de infección humana controlada
representarían, si tienen éxito, un punto de inflexión en la
aceleración del desarrollo de vacunas.
Por último, es importante optimizar la entrega de herramientas
existentes o nuevas y la rápida transferencia de innovaciones a
entornos con alta carga a través de proyectos de investigación de
implementación bien planificados, teniendo en cuenta que estas
herramientas podrían tener que adaptarse a diferentes condiciones.
Esta estrategia requerirá, a su vez, investigación socioantropológica,
epidemiológica, de sistemas de salud y de políticas. También está claro
que el fortalecimiento de los sistemas de salud es crucial para la
introducción exitosa de nuevas tecnologías. En última instancia, los
objetivos globales sólo se alcanzarán cuando los gobiernos y sus socios
decidan invertir intensamente tanto en investigación como en
esfuerzos de implementación. En este contexto, la falta de financiación
adecuada de los programas nacionales contra la tuberculosis es un
desafío importante en muchos países de bajos ingresos. Por lo tanto,
los países de altos ingresos deben seguir invirtiendo en el control y la
investigación de la tuberculosis y, a través de mecanismos financieros
multilaterales o bilaterales, apoyar los esfuerzos de los entornos de
bajos ingresos.

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www.nature.com/nrdp

Agradecimientos
MP recibió el premio Canada Research Chair de los Institutos
Canadienses de Investigación en Salud (CIHR) y reconoce la
subvención del CIHR y la Fundación Bill y Melinda Gates. También
posee una Cátedra TMA Pai Endowment de la Universidad de
Manipal, India. MAB reconoce el apoyo financiero del CIHR, la
Agencia de Salud Pública de Canadá y los Institutos Nacionales de
Salud de EE. UU. (NIH). DD agradece el apoyo financiero de los NIH,
CIHR, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de
EE. UU., la Agencia de EE. UU. para el Desarrollo Internacional y la
Fundación Bill y Melinda Gates. KD reconoce el apoyo financiero de la
Asociación Europea para el Desarrollo de Ensayos Clínicos, el Consejo
Sudafricano de Investigación Médica y la Fundación Nacional de
Investigación de Sudáfrica. MD cuenta con el apoyo de la subvención
de la Fundación CIHR (FDN-143273), así como del premio CIHR New
Investigator. CCB reconoce el apoyo subvencionado a la Fundación
para Nuevos Diagnósticos Innovadores (FIND) de varios gobiernos
(Australia, Países Bajos, Reino Unido y Suiza), la Fundación Bill y
Melinda Gates y los NIH. AG es un empleado de tiempo completo de
Aeras, que ha recibido subvenciones actuales o pasadas de la
Fundación Bill y Melinda Gates, el Departamento para el Desarrollo
Internacional del Reino Unido (DFID), el Ministerio holandés de
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited, parte de SpringerNature.Todos los derechos reservados.
Asuntos Exteriores (DGIS), la Agencia Australiana para el Desarrollo
Internacional (AusAID), el Fondo de Tecnología Innovadora en Salud
Global (GHIT), la FDA de EE. UU. y el Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID) del NIH. SS es un
empleado de tiempo completo del Consejo Indio de Investigación
Médica (ICMR), una agencia del Gobierno de la India. MS es un
empleado de tiempo completo de TB Alliance, que ha recibido
subvenciones actuales o pasadas de AusAID, la Fundación Bill y
Melinda Gates, DFID, DGIS, la Comisión Europea (CE), GHIT, el Fondo
de Salud de Indonesia, NIAID/NIH. , UNITAID, la Agencia de Estados
Unidos para el Desarrollo Internacional (USAID) y la FDA. DM
reconoce el apoyo de la subvención de CIHR.
Contribuciones de autor
Introducción (MP); Epidemiología (DD); Mecanismos/
fisiopatología (MAB y MD); Diagnóstico, detección y prevención
(MP, CCB, MAB y AG); Gestión (DM, MS, KD, HG y SS); Calidad de
vida (MP, KD y MR), Outlook (MR); Descripción general de
Primer (MP). MP y MAB contribuyeron igualmente a este
trabajo.
Conflicto de intereses
MP declara no tener conflictos financieros. Se desempeña como
consultor de la Fundación Bill y Melinda Gates y como asesor
CEBADOR
comités de Foundation for Innovative New Diagnostics (FIND) y TB
Alliance. MAB recibe regalías por un antígeno utilizado en una de las
pruebas IGRA (QuantiFERON) pero no contribuyó a esta sección del
documento. Es miembro del Comité Asesor de Vacunas de Aeras. KD
ha obtenido honorarios de oradores en simposios patrocinados por
la industria y subvenciones de FIND, eNose Company, Statens Serum
Institut y bioMeriux, y subvenciones y honorarios personales de
ALERE, Oxford Immunotec, Cellestis (ahora Qiagen), Cepheid, Antrum
Biotec y Hain Lifescience. Además, KD tiene pendiente una patente
“Caracterización de nuevos biomarcadores urinarios específicos de la
tuberculosis”, una patente pendiente “Una máscara inteligente para
monitorear enfermedades infecciosas relacionadas con la tos” y una
patente “Dispositivo para diagnosticar EPTB” emitida. CCB es
empleado de FIND, una organización sin fines de lucro que impulsa el
desarrollo y la entrega de nuevos diagnósticos para la tuberculosis
(TB). FIND tiene relaciones contractuales con >20in vitroempresas de
diagnóstico, varias de las cuales se mencionan en el artículo. MR
declara no tener conflictos financieros. Se desempeña como
observador en la junta directiva de TB Alliance y como experto
externo en investigación clínica para el Grupo de Trabajo Estratégico
de la Red de Ensayos Clínicos sobre VIH/SIDA del Instituto Nacional
de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU. (NIAID), NIH.
Todos los demás autores no declaran tener intereses en
competencia.
VOLUMEN 2 | 2016 |23