ESCUELA DE CIENCIAS QUÍMICAS OCOZOCOAUTLA

-ECQO

LINCENCIATURA EN QUIMICO FARMACOBIOLOGO

ALUMNA:
BRIGITTE ALEJANDRA SANCHEZ HERRERA

GRADO: 8 GRUPO: B

DOCENTE: Mauricio Reyna Alejandra

MATERIA: HEMAPATOLOGIA

Actividad:
“INVESTIGACION DE LEUCEMIA GRANOCITICA CRONICA”

JUEVES 16/05/24
23:00hrs.

1
Contenido
LEUCEMIA GRANULOCITICA CRONICA ......................................................................................... 3
GENERALIDADES ............................................................................................................................... 3
ETIOLOGÍA ........................................................................................................................................... 4
EPIDEMIOLOGIA .................................................................................................................................. 4
CAUSAS ................................................................................................................................................ 5
FISIOPATOLOGIA ................................................................................................................................ 5
MANIFESTACIONES CLINICAS ......................................................................................................... 6
DIAGNOSTICO ..................................................................................................................................... 6
ESTUDIOS DE LABORATORIO ......................................................................................................... 8
DX DIFERENCIAL ................................................................................................................................ 8
TRATAMIENTO..................................................................................................................................... 8
CASO CLINICO ................................................................................................................................... 10
Caso clínico ......................................................................................................................................... 12
BIBLIOGRAFIA. .................................................................................................................................. 16

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 LEUCEMIA GRANULOCITICA CRONICA

GENERALIDADES

La leucemia granulocítica crónica (LGC), es un trastorno hematológico crónico

caracterizado por una proliferación descontrolada de células madre mieloides en la
médula ósea y su consiguiente expansión en la sangre periférica. Esta enfermedad,
aunque es menos común que otros tipos de leucemia, como la leucemia linfocítica
crónica, representa una proporción significativa de los casos de leucemia en adultos.

Una característica distintiva de la LGC es la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph),

resultado de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. Esta
anormalidad genética conduce a la formación de un gen de fusión, conocido como
BCR-ABL1, que codifica una proteína de tirosina quinasa constitutivamente activa. La
proteína BCR-ABL1 desempeña un papel central en la patogénesis de la LGC,
promoviendo la proliferación celular descontrolada, la inhibición de la apoptosis y la
interferencia con la diferenciación celular normal.

Los pacientes con LGC pueden presentar una amplia gama de síntomas. Estos
síntomas pueden desarrollarse gradualmente a lo largo del tiempo y su gravedad puede
variar según el estadio de la enfermedad y la respuesta individual al tratamiento.

A lo largo de las últimas décadas, se han producido avances significativos en el manejo

de la LGC, lo que ha llevado a una mejora sustancial en las tasas de supervivencia y la
calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, sigue siendo un desafío clínico
importante debido a la complejidad de su fisiopatología y la heterogeneidad en la
respuesta al tratamiento entre los pacientes. Por lo tanto, la investigación continua en
esta área es fundamental para mejorar nuestra comprensión de la enfermedad y
desarrollar enfoques terapéuticos más efectivos.

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ETIOLOGÍA

La leucemia granulocítica crónica (LGC) es una enfermedad mieloproliferativa clonal

También se llama leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide crónica y LMC, con
un defecto genético conocido como cromosoma Filadelfia (CrPh) de la célula madre
pluripotencial que afecta a las células mieloides eritroides y megacariocíticas; la
clonalidad se ha demostrado en estudios citogenéticos, moleculares y de
deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato, en un 90% de los casos. El padecimiento se
caracteriza por una anomalía citogenética conocida como cromosoma Filadelfia
asociado al gen de fusión BCR-ABL, reflejo de intercambio de material genético entre
los cromosomas 9 y 22, el cual se encuentra en la célula madre pluripotencial y genera
una oncoproteína, la p210 BCR-ABL con actividad de tirosina quinasa, que es
considerada generalmente la iniciadora de la fase crónica del padecimiento. Las
características biológicas de las células BCR-ABL positivas son la proliferación
aumentada, reducción en la apoptosis y alteración de la adherencia a la matriz
extracelular.

Esta enfermedad básicamente se caracteriza por tres fases: crónica, acelerada y

blástica. La primera fase de la enfermedad, conocida como “fase crónica”, evoluciona a
una segunda fase más aguda o de un curso más brusco denominada “fase acelerada”,
que por último se transforma en una “fase blástica” o “fase terminal”, esto puede ocurrir
en cualquier momento durante el transcurso del enfermedad generalmente en un
tiempo promedio de 30 a 36 meses.

EPIDEMIOLOGIA

La LGC afecta de una a dos personas por cada 100,000, principalmente en adultos,
siendo el responsable del 7% a 20% de los casos de leucemia. En niños es poco
frecuente, representado menos de 4% de todos los casos de leucemia lo que equivale a
1.7 casos por millón en menores de 20 años. (José Eleuterio González 2012). La LGC
puede aparecer en cualquier edad; y tiene una incidencia de 1 a 1.5 casos por millón de
habitantes por año. La mediana de edad al diagnóstico es de 50 años, y aunque
algunas estadísticas informan más un leve predominio en varones

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CAUSAS

La leucemia granulocitica crónica se debe a un problema relacionado con los

cromosomas. Los cromosomas contienen unos fragmentos de ADN llamados genes. En
la LGC un fragmento de un cromosoma se desprende y se une un fragmento de otro
cromosoma. Esto forma un gen mutado (modificado) llamado BCR-ABL. Este es el gen
que le indica al cuerpo que fabrique una cantidad excesiva de glóbulos blancos
anormales.

FISIOPATOLOGIA

La LGC es un proceso mieloproliferativo clonal de la célula madre pluripotencial, que

provoca una producción excesiva de granulocitos y elevación en sangre periférica de
las células de la serie mieloide en distintos grados de maduración. Los mieloblastos son
un tipo de célula sanguínea inmadura que se convierten en células mieloides, un tipo de
glóbulos blancos. Es posible que la leucemia granulocítica crónica empeore con el
tiempo a medida que aumenta la cantidad de mieloblastos en la sangre y la médula
ósea. Se caracteriza por la translocación de los cromosomas 9 y 22, que se expresa
como t(9;22) (q34;q11), esto significa que una sección del cromosoma 9 y una sección
del cromosoma 22, se rompe e intercambian lugares formándose así el gen de fusión
BCR-ABL, dicha translocación recibe el nombre de cromosoma Filadelfia, La mayoría de
los casos de LGC están asociados con una anormalidad genética característica conocida
como el cromosoma Filadelfia. Esto implica una translocación Y produce un gen de
fusión llamado BCR-ABL1. Este gen de fusión codifica una proteína de tirosina quinasa
constitutivamente activa, llamada proteína BCR-ABL1, que promueve la proliferación
celular descontrolada.

El cromosoma Filadelfia es un cromosoma anormal que

se forma cuando secciones del cromosoma 9 y del
cromosoma 22 se separan e intercambian lugares. El
gen ABL del cromosoma 9 se une al gen BCR en el
cromosoma 22 y forma el gen de fusión BCR::ABL. El
cromosoma 22 alterado que contiene el gen de fusión
se llama cromosoma Filadelfia.

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MANIFESTACIONES CLINICAS

La leucemia granulocitica crónica tiene síntomas físicos son palidez y esplenomegalia

marcada, mientras que los hallazgos hematológicos son anemia moderada,
trombocitosis moderada y leucocitosis granulocítica marcada con un recuento
diferencial específico, que produce fiebre, fatiga, sangrado fácil, anemia, infecciones,
hinchazón del bazo, dolor de huesos, u otros signos y síntomas, también pérdida de
peso, malestar general, sudoración excesiva especialmente durante la noche,
Sensación de hinchazón abdominal, hematomas

En este tipo de leucemia a menudo se encuentra un cambio cromosómico llamado

cromosoma Filadelfia, en el que se rompe una parte del cromosoma 9 y una parte del
cromosoma 22 e intercambian lugares. Suele presentarse en adultos mayores y es
poco frecuente en los niños.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico de la LGC durante la fase crónica, el recuento de leucocitos es variable,

desde cifras inferiores a los 50 000/mm3 hasta 200 000/mm3. Las células mieloides en
la sangre periférica muestran todas las fases de diferenciación, pero hay un predominio
de mielocitos; también hay un aumento de eosinófilos y basófilos, este último más
constante. En casi la mitad de los pacientes, puede haber una cifra de más de 1 000
000 de plaquetas/mm3 y a pesar de ello son raros los ataques trombóticos; además, es
común encontrar un grado moderado de anemia, también sé que pueden revelar la
presencia del cromosoma Filadelfia y otras anomalías citogenéticas características

Leucemia granulocitica Crónica, BCR-

ABL1 +

Leucocitosis con mielemia, eosinofilia,

basofilia y blastos circulantes

6
Se ha demostrado un incremento de la vitamina B12 y de su capacidad de transporte.
La médula ósea es hipercelular con poco tejido graso y una relación mieloide-eritroide
alta de modo notable; durante la fase crónica, predominan los mielocitos y
metamielocitos y los blastos son casi siempre inferiores a 5%; puede haber un aumento
de megacariocitos y de tejido fibroso. La fase acelerada se caracteriza por un recuento
de blastos del 15% al 29%, basófilos > 20% y plaquetas < 100 000/mm3 , y en la crisis
blástica se aprecia más de 30% de blastos que en 60 a 70% de los casos son mieloides
y en el restante 20 a 30% son de tipo linfoide.

Leucemia granulocitica Crónica,

BCR-ABL1-positiva

Médula ósea hipercelular con

hiperplasia de serie granulocítica,
acompañada de evidente
proliferación megacariocítica a
expensas de elementos maduros,
característicamente pequeños e
hipoploides. Variedad citológica
granulocítica-megacariocítica

7
ESTUDIOS DE LABORATORIO

La LGC se diagnostica mediante estudios de laboratorio como son: análisis de sangre

periférica, como un hemograma completo y análisis de médula ósea, como biopsias,
aspirado de medula ósea, también citogenética por bandeo para detectar translocación
de cromosoma 9 y cromosoma 22 que pueden revelar la presencia del cromosoma
Filadelfia y otras anomalías citogenéticas características.

Ultrasonido hepato esplénico para evaluar esplenomegalia, para descartar necrosis

esplénica

DX DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial debe hacerse con los síndromes mieloproliferativos crónicos;

en ocasiones debe descartarse además la presencia de la “reacción leucemoide”, que
corresponde a una elevación extrema de los granulocitos, con pre-sencia de formas
inmaduras, en algunos pacientes con una infección oculta, como la tuberculosis, o en
presencia de una malignidad, casi siempre no diagnosticada, principalmente del tubo
digestivo. En estos casos la enzima fosfatasa alcalina leucocitaria se encontrará
elevada, lo que ayuda a distinguirla de la LGC.

TRATAMIENTO

Una vez confirmado el diagnóstico el tratamiento de la LGC se basa en varias

modalidades terapéuticas, que pueden incluir terapia con inhibidores de la tirosina
quinasa, quimioterapia, inmunoterapia y trasplante de médula ósea. El objetivo del
tratamiento es controlar la progresión de la enfermedad, reducir los síntomas y mejorar
la calidad de vida del paciente.

El principal objetivo en el tratamiento de la LGC es lograr la remisión hematológica,

citogenética y molecular, es decir, desaparecer todo signo de la enfermedad y
conseguir obtener una biometría hemática normal (remisión hematológica), y por último
lograr que la translocación BCR-ABL no sea detectable. Existen medicamentos, como
el busulfán y la hidroxiurea, que siguen siendo los utilizados con mayor frecuencia; son

8
muy útiles para disminuir los recuentos de leucocitos al momento del diagnóstico; su
desventaja es que las dosis ordinarias no son útiles para inducir remisión más allá de la
hematológica, y en consecuencia la fase blástica no puede ser prevenida; además, el
busulfán induce fi brosis pulmonar a largo plazo.

La hidroxiurea se utiliza con una dosis inicial de 30 a 50 mg/kg/día y la dosis de sostén

es de 10 a 20 mg/kg/día.

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CASO CLINICO

Paciente femenina de seis años de edad, con antecedente de artritis séptica de cadera
y rodilla izquierda al año de edad. Es admitida al Hospital Universitario "Dr. José
Eleuterio González", Monterrey, N.L., México, en julio del 2008, por presentar dolor de
rodilla izquierda, sin presentar mejoría con tratamiento a base de antiinflamatorios
indicados por el médico de primer contacto. A la exploración física, se presentaba a
fiebre, y con dolor a la palpación de muslo y rodilla izquierda, con alteración de la
marcha y acortamiento de miembro inferior izquierda de 4 cm.

Los estudios de laboratorio mostraron

Hemoglobina de 9.8g/dL

plaquetas de 325x109/L

leucocitos de 205 x 109/uL

56% de segmentados,

18% bandas

14% linfocitos

2% mielocitos

4% de mieloblastos.

Se inicia el tratamiento con hidroxiurea a 50 mg/Kg/día, aumentándose a 75 mg/Kg/día

después del tercer día. Se realizó la determinación de BCR-ABL por FISH, encontrando
68.5% de núcleos positivos para la translocación con lo que se estableció el diagnóstico
de LGC. Al cuarto día de estancia hospitalaria se inicia tratamiento con imatinib 100 mg
diarios aumentándose durante el primer mes a 300 mg (600 mg/m2/día). Presentó
respuesta hematológica completa al mes del diagnóstico y molecular mayor hasta los
11 meses. La paciente continuaba con la presencia del gen anormal con un resultado

10
de PCR en tiempo real con 1.5% y 1% en marzo y junio del 2009. Respectivamente,
por lo que se decide incrementar la dosis de imatinib a 400 mg por día, obteniendo una
disminución del gen anormal determinado por PCR en tiempo real de 0.062%, a los seis
meses de iniciada su administración en diciembre 2010.

(Figura 1). Posteriormente, a los 11

meses de inicio de dasatinib, presentó
respuesta molecular completa

(Figura 1). Se realiza estudio molecular

del gen de fusión BCR/ABL de la t(9;22)
en RNA extraído de muestra de sangre
periférica. Las reacciones de
amplificación fueron positivas en 0.062%
de copias del gen de fusión.

(Figura 2). Actualmente continúa con

respuesta completa, y sin presentar efectos
secundarios.

(Figura 2) Estudio molecular del gen de

fusión BCR/ABL de la t(9;22) en RNA
extraído de muestra de sangre periférica.
Transformado a ADN copia y amplificado por
RT-PCR múltiple, anidado y en tiempo real;
por duplicado. Las reacciones de
amplificación fueron negativas para los
transcritos b2a2 y b3a2 de P210BCR/ABL.

11
Caso clínico

Paciente varón de 12 años y 11 meses, sin antecedentes de importancia, quien acude

de manera ambulatoria a su centro de salud por una leve asimetría de hombros, a
descartar escoliosis idiopática infantil. Se le solicitan exámenes de laboratorio, de los
cuales, el hemograma muestra una leucocitosis de 140 000/uLy una trombocitosis de 1
675 000/uL. Es referido al Hospital Nacional Alberto Sabogal Sologuren para evaluación
por el hematólogo pediatra, quien, al examen físico, capta una esplenomegalia 5 cm por
debajo del reborde costal derecho y palidez leve. Solicita, además, repetición del
hemograma y estudio de frotis de sangre periférica.

El nuevo hemograma, procesado en un analizador hematológico SYSMEX XN-1000,

muestra los siguientes resultados:

Leucocitos: 187 530/uL

Hemoglobina: 11.9 g/dL

Plaquetas: 2 000 000/uL

Blastos: 2%

Promielocitos: 1%

Mielocitos: 25%

Metamielocitos: 10%

Neutrófilos: 50%

Eosinófilos: 2%

Basófilos:3%

Monocitos: 1%

Linfocitos: 6%

12
 La población de linfocitos (L) no presenta
anomalías significativas. Las poblaciones de
basófilos (B) y de eosinófilos (E) lucen
incrementadas. La población de
neutrófilos(N) luce incrementada y por
encima, se “acopla” una gran población en
forma de columna (prolongación vertical) que
corresponde a los granulocitos inmaduros
Imagen 1 (GI). La población de monocitos (M), de igual
manera luce “acoplada” con una población
que corresponde a los blastos (BL)

Muestra la distribución de las poblaciones

leucocitarias en un paciente aparentemente
sano L: linfocitos. M: monocitos. N:
neutrófilos. E: eosinófilos.
La población de basófilos no suele
observarse en el dispersograma de un
paciente normal. Este tipo de distribución
poblacional es exclusivo del analizador
Imagen 2 hematológico SYSMEXXN-1000; otros
analizadores producen gráficas de
dispersión diferentes.

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El frotis de sangre periférica fue informado por el médico patólogo clínico de la siguiente
manera: "SERIE ROJA: Anemia leve, normocítica, normocrómica. SERIE BLANCA:
Hiperleucocitosis, neutrofilia. Se observa 2% de blastos y abundantes granulocitos
inmaduros. PLAQUETAS: Trombocitosis, macroplaquetas (2+), agregación plaquetaria
(2+). VALOR CRÍTICO: LEU > 100,000/uL (Hiperleucocitosis. Se asocia con riesgo de
leucostasis; valorar según clínica.) COMENTARIO: Hallazgos compatibles con
enfermedad mieloproliferativa. Se sugiere ampliación de estudios (aspirado de médula
ósea, BCR-ABL, etc.) y posible inicio de tratamiento." (Imagen 1-4).

Imagen 1

Se observan los elementos celulares característicos de la LMC: Células

inmaduras como blastos (BL), mielocitos (MIE) y metamielocitos (MET), así como
granulocitos maduros como neutrófilos (N), un basófilo (BASO) y un eosinófilo
(EO). A sí mismo, se identifican algunas macroplaquetas (marcadas con
asteriscos: *). Aumento: 100x / Tinción: Wright.

Imagen 2

14
Imagen 3

. Se aprecia notable agregación plaquetaria (AP); aunque este hallazgo es

compatible con la trombocitosis del paciente, no es una característica frecuente de

la LMC. De igual modo, se observan neutrófilos (N) segmentados y abastonados, y
un linfocito (L). Más abajo, se observa un promielocito (PR). Aumento: 100x /
Tinción: Wright

Imagen 4

Como hallazgo poco frecuente, se observan tres promielocitos (PR) de distintos

tamaños en un mismo campo microscópico. Se aprecian, además, neutrófilos
segmentados(N) y abastonados (Nab),un basófilo (BASO) y un blasto (BL).
Aumento: 100x / Tinción: Wright.

El aspirado de médula ósea (AMO) fue compatible con LMC en fase crónica y el
examen del oncogén BCR-ABLfue positivo, lo cual confirmó el diagnóstico de LMC.
Actualmente, el paciente se encuentra recibiendo tratamiento con inhibidores de tirosina
quinasa: Imatinib. La evolución clínica de nuestro paciente, desde su atención inicial por

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consultorio externo, con el hallazgo incidental de leucocitosis y trombocitosis, hasta su
diagnóstico final e inicio de tratamiento,

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