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NEOPLASIAS LINFOIDES

Son procesos de naturaleza clonal, surgidos de


una mutación de la stem cell comprometida
para la progenie linfoide (B ó T).
Fenómeno observable tanto en sangre
periférica como en MO.
CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS
LINFOIDES

Células B

Células T
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS

•LLC B / LINFOMA A CELULAS PEQUEÑAS


•LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B
•LEUCEMIA A CELULAS VELLOSAS Ó HAIRY
CELL LEUKEMIA (HCL) / LINFOMA A CELULAS
VELLOSAS
•MIELOMA / PLASMOCITOMA
•MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÖM
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS

LEUCEMIA PROLINFOCITICA T (LPLT)

LEUCEMIA A LINFOCITOS GRANDES


GRANULARES T (LLGG)

LEUCEMIA AGRESIVA CÉLULAS NK .

LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I+)


 LINFOMA DE HODGKIN

 LINFOMA NO HODGKIN

LINFOMAS
NEOPLASIAS LINFOIDES DE CELULAS
MADURAS

Leucemias de origen B: 95% de los casos

LLC constituye el 80%


LPL-B el 10%
Tricoleucemia el 10%.

Leucemias de origen T: 5% de los casos


LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

DEFINICIÓN.
Enfermedad caracterizada por la proliferación y
acumulación de Linfocitos B monoclonales de
larga vida CD5+/CD19+ en sangre periférica, M.O,
ganglios linfáticos y otros órganos linfoides
secundarios, que han tenido contacto con el
antígeno, morfológicamente tienen apariencia
madura pero que son biológicamente inmaduros.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
INCIDENCIA: 1-3 /100.000 habitantes/año. 20 a 30% de todas
las leucemias. Especialmente en Occidente.

SEXO: Relación hombre / mujer 2 a 1.

EDAD DE PRESENTACIÓN: 50-75 años, (media 55 años).

ETIOLOGÍA: desconocida

PATOLOGÍA MOLECULAR. Existen algunas asociaciones,


pero no se ha encontrado oncogen ni alteraciones
citogenéticas específicas.
Linfadenopatía, hepatoesplenomegalia.
A medida que la enfermedad evoluciona,
pueden existir síntomas relacionados a
plaquetopenia autoinmune, anemia hemolítica
autoinmne o crisis de aplasia.
El estadio clínico se establece en base a dos
sistemas Rai o Binet.
CLÍNICA
Los estadios 0 sólo tiene linfocitosis y va
aumentando el score a medida que aparece
organomegalia, anemia y/o trombocitopenia.
Hemograma

 Leucocitosis a veces muy ligeras (12000/mm3), rara vez


llegan a 50000/mm3, con linfocitosis relativas de alrededor de
80%.

 No anemia , no plaquetopenia.
DIAGNÓSTICO
DIAGNÓSTICO:

 Número de linfocitos mayor a 5000/l. (4 semanas)

 Morfología: linfocitos pequeños, raramente pueden


aparecer algunos linfocitos clivados.

En el 15% de las LLC la morfología es atípica: ya sea


debido a la presencia de más del 15% de L clivados o a la
presencia de más del 10% de prolinfocitos típicos LLC/LPL

 Más de un 30% de linfocitos en la MO


MORFOLOGÍA
MORFOLOGÍA
MORFOLOGÍA
IgS de baja intensidad. (IgM – IgD)
INMUNOFENOTIPO
Expresión de CD 19, CD20 y CD23
Coexpresión del CD 5 (panT)
FMC7 negativo.
ZAP 70
CD 38
CD 49b
25% deleción 13q14.
CITOGENÉTICA
Cercano al locus del gen supresor de
retinoblastoma (Rb). Se deleciona un gen que codifica 2 micro RNAs
Esos micro RNAs disminuyen la expresión de la proteína
antiapoptótica bcl-2. Evolución favorable.

10-20% trisomía del 12. Se asocia generalmente a


morfología atípica, actividad proliferativa alta, presencia de
prolinfocitos, marcada leucocitosis y mal pronóstico. A veces esta
anomalía aparece cuando progresa la enfermedad.

10-20% 11q-, deleción 11q14-24. Se observa en


pacientes menores de 55 años. Faltaría un gen supresor de tumor,
gen que tiene importancia en la activación del producto del gen de la
proteína 53. Estos pacientes presentan grandes adenomegalias, y
corta sobrevida. Estas células expresan niveles disminuidos de
moléculas de adhesión.
mRNAs y Ciclo Celular
mRNAs y control de la Apoptosis
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
CLASIFICACION
En base a la presencia de mutaciones somáticas
de IgV(H), la LLC ha sido recientemente
subdividida en 2 subgrupos:

 LLC-B no mutada o UCLL derivada de los LB


ubicados en los centros pre germinales, de mal
pronóstico.

 LLC-B de memoria o MCLL, de buen


pronóstico
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Para reconocer al clon de linfocitos con


mutación del gen IgVH se usan los
marcadores: CD 38, ZAP-70, CD49d y el AICD.

ZAP-70 es una proteína tipo tirosinquinasa


que se puede medir por citometría de flujo

En las ULLC hay aumento de ZAP-70 y CD 38.


Las MCLL tienen disminución del ZAP-70 y
CD 38
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

Los linfocitos de la LLC derivan de los LB


activados y han sufrido una exposición al
antígeno. Esto se evidencia por la presencia
de marcadores de activación tales como el
CD23, CD25, CD69 y CD71, tanto en variante
la mutada como en la no mutada.
INTERACCIONES ENTRE EL
MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.

Las células de la LLC tienen larga sobrevida in vivo lo que indica la


importancia de la influencia del microambiente de los tejidos
linfoides.
El contacto con las NLC, BMSC, dendríticas y LT, genera un
aumento de proteínas antiapoptóticas en el citoplasma de los
linfocitos de la LLC y mejora la migración hacia los órganos
linfoides y MO
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
A pesar de la existencia de los dos tipos de
LLC todas derivan de los LB de memoria.

Cuando se une un Ag al BCR del LB, si se


trata de una LLC no mutada predomina una
respuesta de activación y proliferación que
se produce como consecuencia del aumento
de la ZAP70 que interviene en la
señalización. El aumento de CD 38 está
directamente relacionado a esta respuesta.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA

En cambio, en las LLC mutadas predomina la


respuesta anérgica y la antiapoptosis.

Esto explica que en las mutadas prima la


acumulación. Son CD5 dism y CXCR4 alto.

En cambio las no mutadas, en las que prima


la proliferación tienen una velocidad de
duplicación linfocitaria alta y peor
pronóstico.
CD 38 + CD 38 -
INTERACCIONES ENTRE EL
MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.
Los LT CD4+ ayudan a atraer más células de LLC
La interacción con el CD40L del LT, aumenta la
síntesis de proteínas antiapoptóticas. Lo mismo
ocurre cuando el CD 38 se une a su ligando sobre
las NLC y aumenta la expresión de ZAP-70
EL ROL DE LOS LT EN LA LLC

LT están incrementados y tanto los LT CD4+ como los CD8+ de la


sangre periférica muestran oligoclonalidad.

Existe aumento de los NK y LT supresores, A pesar del aumento, los


NK tienen disminuida la producción y/o liberación de mediadores
citolíticos solubles.
Deficiencia inmune adquirida y susceptibilidad a
infecciones por Herpes Zoster y asociación con
Carcinoma cutáneo basocelular.

ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD
CELULAR
La Ig de superficie tiene capacidad de
unión polirreactiva, reacciona contra
sus propias Igs del plasma: IgM, IgG e
IgA, produciendo
hipogammaglobulinemia y por lo tanto
inmunosupresión.
Tiene alta prevalencia de fenómenos
autoinmunes. El clon leucémico de la
LLC comúnmente expresa IgM que
muestra amplia reactividad contra Ags.
propios.

ALTERACIÓN DE LA
INMUNIDAD HUMORAL
FACTORES PRONÓSTICOS
Buen pronóstico:
Sexo: F
Estadío clínico: Binet A o Rai 0, 1.
Infiltración de MO: no difusa
Morfología : Típica
Tiempo de duplicación de los L: > de 12m.
CD38 >20-30%
Anomalías citogenéticas: Ninguna ó 13q-
Estado gen IgVH: Mutado
ZAP 70: Bajo
2 microglobulina: baja
CD23 soluble: Bajo
TRATAMIENTO

Pacientes mayores de 65 años con enfermedad


indolente no son tratados.

Sólo cuando se tiene una idea clara de progresión


se comienza con el mismo por vía oral.

El transplante de M.O puede proponerse para


aquellos que han llegado a remisión completa y
muestran signos tempranos de recaída,
preferentemente autotransplante.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

DEFINICIÓN: Es una neoplasia de células B


caracterizada por la presencia de prolinfocitos
en SP, M.O y bazo. Provienen de LB maduros.

ETIOLOGÍA: desconocida. Puede provenir de


una LLC.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

INCIDENCIA: 10 % de las Neoplasias L crónicas.

RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 4:1

EDAD DE PRESENTACIÓN: El 50 % de los


pacientes tienen más de 70 años.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Esplenomegalia masiva, no


adenopatías. Trastornos secundarios a la gran esplenomegalia.

CITOGENETICA: 14q+, 6q-, trisomía del 12, (génicas): mutaciones


en la p53.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

HEMOGRAMA: Leucocitosis > de 100.000/l, con linfocitosis y


prolinfocitos > del 55%. Generalmente hay anemia y ligera
plaquetopenia.

MÉDULA ÓSEA: Infiltrado del mismo tipo de células.


LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)

INMUNOFENOTIPO. Ig de superficie fuerte, CD22, FMC-7 y CD79a


positivos, CD5 débil, CD23 negativo.

TERAPEÚTICA. Similar a la de la LLC. Mal pronóstico.


TRICOLEUCEMIA
HAIRY CELL LEUKEMIA (HCL)

Definición:

La leucemia de células vellosas es una


neoplasia de linfocitos B que afecta
fundamentalmente a la MO y al bazo. Se
caracteriza por presentar células con
prolongaciones citoplasmáticas prominentes
Relación hombre : mujer: 4:1

Edad de presentación: mediana de


52 años

Clínica: esplenomegalia masiva en el


90% de los pacientes. Adenopatías
poco frecuentes.

HCL
HCL
Hemograma: presenta pancitopenia periférica.

Linfocitosis relativa y neutropenia absoluta.

Los linfocitos son pequeños con proyecciones


citoplasmáticas delgadas, núcleo
generalmente redondeado y, a veces, se puede
apreciar un nucleolo. El citoplasma no posee
granulaciones. Estas células pueden
caracterizarse con microscopía electrónica o
bien por pruebas citoquímicas.
HCL
HCL
HCL
HCL
Médula ósea: se observa fibrosis asociada,
pero se identifican fácilmente los
tricoleucocitos mezclados con tejido
hematopoyético residual. Reticulina +

Citoquímica: el citoplasma de las células


vellosas se tiñe habitualmente con la TRAP
(fosfatasa ácida tartrato resistente). Si bien la
fosfatasa ácida es característica de los LT, en
ese caso se hace positiva a la isoenzima 5 que
es resistente al tartrato.
HCL- TRAP
HCL
Inmunofenotipo: IgS fuerte, CD19, CD20, CD22 y CD25
positivos. El CD103 tiene la mayor sensibilidad y
especificidad para estos procesos

Evolución y pronóstico: con la terapia actual la tasa de


sobrevida es del 95% a los 4 años.
DEFINICIÓN: enfermedad caracterizada por la
proliferación de prolinfocitos de origen T.

INCIDENCIA: menos del 5% de todas las NLC,


pero el 30 % de todas las neoplasias T.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 3:2
(LPLT)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

-Esplenomegalia.

-Manifestaciones cutáneas en torso, brazos y


cara: eritema difuso infiltrado, erupción papular
no descamativa y no pruriginosa.

-Derrames pleurales, ascitis y compromiso del


LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
SNC.
(LPLT)
HEMOGRAMA: Linfocitosis variable de 10.000 a
600.000/l. Se observan abundantes prolinfocitos,
de núcleo cerebriforme, citoplasma celeste sin
granulaciones. Generalmente tiene un nucleolo a
veces menos visible que en la LPLB, el tamaño es
algo menor y el citoplasma más basófilo.

MÉDULA ÓSEA Y PIEL: se encuentran infiltradas


por el mismo tipo de células.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
(LPLT)
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
(LPLT)
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
(LPLT)
INMUNOFENOTIPO: Expresan un fenotipo
postímico con expresión de marcadores pan
T: CD2, CD4, CD5, CD7 y CD 26 y CD 52
positivos. Algunas expresan CD4 pero no
CD8, a veces expresan tanto CD4 como CD 8
(células más inmaduras). Algunos expresan
LEUCEMIA
el TCR-/ yPROLINFOCÍTICA
TCL-1 . T
(LPLT)
CITOQUÍMICA: fosfatasa ácida y
beta glucuronidasa positiva

CURSO CLÍNICO AGRESIVO Y MAL


PRONÓSTICO

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T
(LPLT)
LLC LPL-B HCL LPL-T
Leucocitos 10000-50000 ˃ 100000 Pancitopenia 10000-100000

FLR ↑ Linfocitos ˃ 55% Prol ↓N Abs ↑L Rel ↑ Prol

Clínica Adenomegalia Esplenomegalia Esplenomegalia Esplenomeg.


Hepatomegalia No Adenomeg. Infiltrado de
Esplenomegalia Piel
Edad 50 – 75 ˃ 70 ≈ 52 ˃ 70
Incidencia 80% NLPc 10% NLPc 10% NLPc ˂ 5% NLPc
Fenotipo IgS débil IgS Fuerte IgS Fuerte IgS Fuerte
CD19 CD22 CD19 CD2
CD20 CD5 débil CD20 CD4
CD27 CD23 (-) CD22 CD5
CD23 FMC7 (+) CD25 CD7
CD5 débil CD103 CD26
FMC7 (-) TCR – TCL1
Pronóstico Moderado Malo Malo Malo