de la 1 a la 12 MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 1 ACTIVIDAD ORIENTADORA 1 PROCESOS PATOLÓGICOS. MÉTODOS DE ESTUDIOATOLÓGICOS. INTRODUCCIÓN AL ESTUDIO DE LOS PROCESOS PATOLÓGICOS SUMARIO La Morfofisiopatología humana como disciplina. Proceso patológico. Etiología. Procesos patológicos de origen genético. Procesos patológicos adquiridos. MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I Saludos estudiantes. Ya estudiaron las condiciones estructurales y fisiológicas de las células, los tejidos, los órganos y la homeostasis. En este quinto trimestre, en la asignatura Morfofisiopatología,ura humana I, estudiarán la etiopatogenia y la repercusión morfofuncional de los procesos patolópatológicos generales a nivel celular, tisular y sistémico estos se evidencian a través de los diferentes métodosavés para el diagnóstico de la enfermedad Esta asignatura se nutre del conocimiento de otras ramas ded las ciencias médicas como son la Genética, la Anatomía Patológica, la Inmunología, lason:tomía Microbiología, la Parasitología, el Laboratorio Clínico y la Imagenología las cuales se hanImagenología, desarrollado a la luz de los avances científicos actuales. Hoy iniciamos el estudio de los procesoss patológicos de origen genético y adquiridotico adquirido. PROCESOS PATOLÓGICOS En los procesos patológicos el organismo reacciona con respuestasrespuestas: Moleculares Celulares y Sistémicas. Que se manifiestan en los síntomas y signos de la enfermedad; les mostramos una Piodermitis enuees la comisura labial, proceso patológico producto de una infección por estafilococos. ASPECTOS QUE INTEGRAN EL NUCLEO DE UN PROCESO PATOLOGICO Los procesos patológicos ocurren de forma dinámica, existiendo una estrecha relación entre los aspectos que conforman su núcleonúcleo: La etiología, estudia las causas. La patogenia, estudia los mecanismos y desarrollo de la enfermedad. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 2 Los cambios morfológicos son las alteraciones estructurales en las células, los tejidos y los órganos. La fisiopatología, aborda las consecuencias de estos cambios morfológicos. La semiología, Estudia los síntomas y signos de la enfermedad y La patocronía, estudia la evolución de la enfermedad en el tiempo. La interpretación de estos aspectos, te brindará los conocimientos para diagnosticar clínicamente, un proceso patológico. CLASIFICACION DE LOS PROCESOS PATOLOGICOS SEEGUN SU ETIOLOGIA. Existen dos causas principales de procesos patológicos los: 1. Genéticos y 2. Adquiridos Los genéticos, Atendiendo, al tipo de defecto del material hereditario, se clasifican en tres grandes grupos: I. Enfermedades monogénicas II. Aberraciones cromosómicas, y las III. Enfermedades multifactoriales. ETIOLOGIA DE LOS PROCESOS PATOLOGICOS Los Procesos patológicos adquiridos según el agente causal, son provocados por: Agentes físicos, químicos y biológicos, Alteraciones hemodinámicas, inmunológicas y nutricionales, el Envejecimiento, la Iatrogenia y los de Causa desconocida o idiopáticos En ocasiones un agente etiológico para una enfermedad no es suficiente, hay que tener en cuenta la multicausalidad; a continuación abordaremos los procesos patológicos de etiología genética. PROCESOS PATALOGICOS DE CAUSA GENETICA Para la mejor comprensión de los procesos patológicos de origen genético rememora, la estructura del gen, sus propiedades, la organización del genoma humano ,el concepto y clasificación de las mutaciones y los aspectos relacionados con el estudio de los cromosomas humanos, contenidos estudiados en la morfofisiología hu mana I. ENFERMEDADES GENETICAS Según la clasificación etiológica de las enfermedades genéticas, las monogénicas obedecen a mutaciones que afectan genes únicos, se trasmiten siguiendo patrones de herencia mendeliana. Ejemplo: La Polidactilia es la presencia de uno o más dedos, en las manos, en los pies o en ambos. ABERRACIONES CROMOSOMICAS Las anormalidades o aberraciones cromosómicas se presentan cuando se altera: El número o La estructura de los cromosomas. Observen en este cariotipo la adición de un cromosoma en el par 13. Cuando esto ocurre, se presentan malformaciones congénitas severas que caracterizan al Síndrome de Patau o Trisomía 13. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 3 ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES. Las enfermedades multifactoriales se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales, y a la acción aditiva de dos o más genes. Un ejemplo es la Artritis Reumatoidea. El desarrollo o no de esta enfermedad, depende de la interacción del genoma en cuestión con factores ambientales. Enfermedades multifactoriales. Artritis reumatoidea Una vez abordados los procesos patológicos genéticos estudiaremos los adquiridos recuerden que estos se clasifican, atendiendo a la naturaleza del agente causal. LESIONES PROVOCADAS POR AGENTES FISICOS Recuerden que estos se clasifican, atendiendo a la naturaleza del agente causal. Las lesiones por agentes físicos dependen de la modalidad del agente agresor, estas pueden ser provocadas por: Los cambios extremos en la temperatura La electricidad Las radiaciones ionizantes y Los traumatismos Existen otros como: El movimiento La gravedad Los cambios en la presión atmosférica MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 4 Las vibraciones y Los ruidos Que deben revisar en el manual introductorio de la asignatura estos contenidos. Un agente químico es cualquier sustancia, que al actuar sobre el organismo en determinadas condiciones, puede dar lugar a alteraciones morfológicas y funcionales, capaces de exteriorizarse como proceso patológico. Entre las reacciones adversas producidas por un agente químico, se encuentra la intoxicación, observen las partículas de cocaína localizadas en la mucosa gástrica, estas causaron la muerte del paciente. ALTERACIONES HEMODINAMICAS Los trastornos en el flujo sanguíneo normal son fuente importante de morbilidad y mortalidad en el hombre. Provocan enfermedades como el infarto del miocardio, el embolismo pulmonar y la trombosis cerebral, causas importantes de muerte en países industrializados. Esta imagen muestra la oclusión de ambas arterias ilíacas, producida por una aterosclerosis aórtica. AGENTES BIOLOGICOS Los parásitos, los hongos, las bacterias y los virus, como categorías de los agentes biológicos, utilizan diferentes mecanismos para provocar procesos patológicos, en la imagen radiográfica se muestra, una distensión gaseosa del colon con niveles hidroaéreos, compatible con una MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 5 obstrucción intestinal por parásitos, aprecien en su interior un paquete de Ascaris Lumbricoides, el amasijo de parásitos que observas en las manos del técnico de laboratorio fue el responsable de este proceso. Los trastornos inmunitarios son causa frecuente de los procesos patológicos adquiridos, estos son el resultado de la participación inadecuada de los efectores de la respuesta inmune, estos trastornos se agrupan en: Reacciones de hipersensibilidad Inmunodeficiencias y Enfermedades autoinmunes En la imagen se muestra una lesión eritematosa en la piel, uno de los signos clínicos del Lupus Eritematoso, enfermedad autoinmune provocada por anticuerpos contra componentes propios. Lupus eritematoso DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES Los desequilibrios nutricionales son causa importante de procesos patológicos. Las deficiencias proteico-calóricas producen un número alarmante de muertes, fundamentalmente en las poblaciones menos privilegiadas. Los excesos nutricionales provocan la acumulación de lípidos, factor predisponente a la aterosclerosis y causa de obesidad. ENVEJECIMIENTO O SENILIDAD Con la edad hay alteraciones estructurales y fisiológicas en casi todos los órganos y sistemas. El envejecimiento en los individuos, está condicionado en gran medida por factores genéticos, la dieta, las condiciones sociales y la aparición de enfermedades como la aterosclerosis y la Diabetes Miellitus. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 6 Observen la diferencia entre un cerebro atrófico de un anciano y el de un individuo joven. Envejecimiento o senilidad AGENTES BIOLOGICOS Nuestras vidas se encuentran estrechamente relacionadas con los agentes biológicos, por el beneficio o el daño que nos proporcionan. La complejidad de estos agentes depende de su organización celular. El conocimiento sobre sus características nos permite aprovechar sus beneficios y buscar las vías para defendernos ante su agresión. Existen una serie de definiciones que revisarás para iniciar el estudio de estos agentes, deben hacer énfasis en los conceptos de: Patógeno Virulencia Patogenicidad y Gérmenes oportunistas A pesar de las diferencias en tamaño, metabolismo, mecanismos de patogenicidad y en general en toda su biología, tienen en común la capacidad de infectar y lesionar al hombre. MECANISMOS DE PATOGENICIDAD Los agentes biológicos pueden establecer la infección y el daño tisular, directa o indirectamente, utilizando diferentes mecanismos, al contactar y penetrar en las células del hospedero y causar la muerte celular, liberar toxinas que destruyen a las células a distancia y enzimas que degradan los componentes tisulares, dañar los vasos sanguíneos y producir necrosis isquémica. Estos agentes pueden inducir respuestas celulares en el hospedero, aunque dirigidas contra el invasor, producen daño tisular adicional, habitualmente por mecanismos mediados inmunológicamente. CONCLUSIONES Los procesos patológicos según su etiología se clasifican en: genéticos y adquiridos. Las patologías genéticas, atendiendo al daño en el material hereditario, son: Enfermedades monogénicas. Aberraciones cromosómicas. Enfermedades multifactoriales. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 7 Los procesos patológicos adquiridos, se identifican, atendiendo a la naturaleza del agente causal, pueden ser: Agentes físicos Agentes químicos Agentes biológicos Alteraciones hemodinámicas Alteraciones inmunológicas Alteraciones nutricionales Envejecimiento Iatrogenia Existen procesos patológicos de etiología aún desconocida y otros en los que se considera la: Multicausalidad Para el estudio de este tema, utilicen la bibliografía básica y complementaria orientada, deben tener en cuenta, al estudiar la etiología de los procesos patológicos adquiridos, abordar los conceptos de: Iatrogenia Enfermedad idiopática y Multicausalidad Para diagnosticar los procesos patológicos, disponemos de las evidencias que nos ofrecen la clínica y los métodos diagnósticos. Las características generales y el uso adecuado de estos últimos, serán objeto de análisis en nuestra próxima actividad orientadora. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 8 ACTIVIDAD ORIENTADORA 2 MÉTODOS DE ESTUDIO GENERALESPARA EL DIAGNÓSTICO DE LOS PROCESOSPATOLÓGICOS SUMARIO Métodos de estudio generales para el diagnóstico de los procesos patológicos. Muestra biológica. Exámenes de laboratorio clínico e inmunología. Métodos de estudio microbiológicos. Métodos de estudio genéticos. Métodos de estudio imagenológicos. Métodos de estudio de anatomía patológica. En la práctica médica se hace imprescindible el uso de los métodos diagnósticos para realizar el estudio de los diferentes procesos patológicos que afectan a los seres humanos. Los que están muy relacionados con el desarrollo científico técnico de cada país. Para el análisis y diagnóstico de estos procesos es necesario obtener una muestra. La porción proveniente de fluidos o tejidos obtenidas para su análisis y diagnóstico se denomina Muestra biológica, mencionaremos algunos ejemplos y su empleo en la práctica médica. TIPOS DE MUESTRA BIOLÓGICA Entre los fluidos se encuentran la sangre, cuya parte líquida que es el plasma, es útil para el diagnóstico de las alteraciones de la hemostasia, de esta se obtiene el suero para efectuar determinaciones bioquímicas. El recuento de los elementos formes o células se realiza con sangre total y permite evidenciar diferentes procesos patológicos. La orina, es el fluido que se utiliza para determinar procesos patológicos del sistema urinario. Las heces, son muy útiles en el diagnóstico del parasitismo intestinal y en los procesos patológicos digestivos. El semen se utiliza en el estudio de la infertilidad masculina. La saliva fundamentalmente en el monitoreo de medicamentos y en la detección de estupefacientes. El sudor es la muestra de elección para la detección de electrolitos en el diagnóstico de la fibrosis quística pancreática Los líquidos patológicos como las secreciones, y los acumulados de cavidades virtuales como el empiema, son extremadamente útiles en la determinación de las causas y para establecer el tratamiento de determinadas enfermedades. El líquido amniótico reviste gran importancia en el diagnóstico de los procesos patológicos durante el embarazo y el desarrollo fetal, este se obtiene por punción abdominal bajo control ecosonográfico. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 9 El líquido cefalorraquídeo es imprescindible en el estudio de los procesos patológicos del Sistema Nervioso Central, observen en la imagen como se realiza su obtención a través de la punción lumbar. Los fragmentos de tejidos pueden ser obtenidos en pacientes vivos o fallecidos, la utilidad de este tipo de muestra será abordado en el acápite métodos diagnósticos de la anatomía patológica. REQUISITOS GENERALES PARA LA TOMA DE MUESTRAS Indicación médica específica. Orientar adecuadamente al paciente. Cumplir con ayuno necesario entre 8 y 12 horas. Evitar el estés físico. Antecedentes patológicos personales. La indicación médica para dirigir el diagnóstico hacia la evidencia del proceso patológico debe ser precisa, la orientación específica respecto a cómo, dónde y cuándo el paciente debe tomarse la muestra, garantiza un buen resultado analítico. Es importante que el paciente sea advertido acerca del tiempo necesario que debe permanecer sin ingerir alimentos o medicamentos para evitar resultados erróneos en las investigaciones complementarias; por ejemplo, si a un paciente le indicamos un estudio de lípidos, este debe acudir al Laboratorio con ayuno de más de 8 horas y menos de 12, de no ser así, encontraríamos cifras elevadas de triglicéridos. El ejercicio físico intenso, modifica los resultados de algunos parámetros metabólicos como son los niveles de glucosa, triglicéridos, ácido úrico, urea y creatina quinasa fundamentalmente. Los antecedentes patológicos personales alteran considerablemente el resultado de algunas investigaciones complementarias. Un paciente que padece de Gota habitualmente presenta niveles de ácido úrico elevados, esto debe tenerse en cuenta por si le indicamos otros estudios no relacionados con dicha enfermedad y el laboratorio nos reporta una hiperuricemia. Por otra parte la ingestión de medicamentos modifica los valores de ciertos resultados analíticos, por ejemplo, los anticonceptivos orales incrementan los valores de triglicéridos, glucosa y fosfatasa alcalina. La obtención de las diferentes muestras biológicas no siempre necesita de los mismos requisitos, esto dependerá del estudio diagnóstico a realizar, un ejemplo son los requisitos indispensables, para la obtención de las muestras en estudios microbiológicos, donde se debe tener en cuenta: MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 10 Un criterio razonable del agente infeccioso que se desea buscar La representatividad de la muestra. La región anatómica en que se sospecha la presencia del agente infeccioso y La instrucción clara a los pacientes. CONSIDERACIONES BIOÉTICAS EN LA TOMA DE MUESTRAS Para la correcta toma de muestra deben tenerse en cuenta consideraciones bioéticas, mencionemos algunas de estas. Ningún examen complementario debe ser realizado sin la aprobación del paciente o sus familiares, lo cual forma parte del consentimiento informado Cada uno de los métodos de estudio, sus beneficios, riesgos, contraindicaciones, complicaciones y resultados incluyendo el de muestra no útil, deben ser explicados detalladamente al paciente. Los resultados de los exámenes son confidenciales. Para el cumplimiento de estos principios éticos, se consideran los aspectos morales de la sociedad. BIOSEGURIDAD EN LA TOMA DE LOS DIFERENTES TIPOS DE MUESTRAS Es imprescindible que el médico integral comunitario conozca los riesgos laborales a que se somete cuando recolecciona y transporta una muestra potencialmente infecciosa. Durante la realización de estos procederes nos sometemos a riesgos biológicos debido al continuo contacto con los pacientes y a la necesidad de manejar objetos y productos sépticos, por esta razón es necesario, entre otras medidas que garanticen nuestra protección: el uso de guantes, ropas adecuadas y material desechable. A continuación abordaremos los diferentes métodos diagnósticos que posibilitan evidenciar los procesos patológicos. MÉTODOS DE LABORATORIO CLÍNICO E INMUNOLOGÍA Los métodos de Laboratorio Clínico e inmunología se clasifican de acuerdo al tipo de muestra biológica y al procedimiento analítico empleado; ejemplo: los métodos o exámenes de química sanguínea, se encargan de evidenciar las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos, las proteínas, los lípidos, el agua y los electrolitos, además el equilibrio ácido-base, las enzimas séricas, los oligoelementos, las hormonas, los niveles de medicamentos y otras alteraciones que ocurren en los diferentes procesos patológicos que estudiarán en esta asignatura. HEMATOLOGÍA BÁSICA Y ESPECIAL Los estudios hematológicos son: Básicos y Especiales Los primeros determinan hemoglobina, hematocrito, recuento de células sanguíneas, índices hematológicos o constantes corpusculares, extensiones de sangre periférica coloreada y la velocidad de sedimentación globular. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 11 Los estudios hematológicos especiales evidencian las enfermedades hematológicas a partir de extensiones coloreadas de médula ósea, coloraciones citoquímicas y otros estudios realizados connsionescitoquímicas microscopía electrónica. Los métodos inmunológicos son aquellos procedimientos analíticos cuyo principio se basa en la elevada especificidad de la reacción antígenantígeno-anticuerpo. MÉTODOS INMUNOLÓGICOS La especificidad exquisita de la reacción antígeno anticuerpo, ha generado gran diversidad deantígeno-anticuerpo,divers pruebas inmunológicas. Precipitación. Aglutinación. Radio inmunoensayo. Ensayo inmuno enzimático ligado a enzima (ELISA). Western blotting. Inmunoprecipitación. Inmunofluorescencia. Citometría de flujo y fluorescencia. Microscopía Inmunoelectrónica. Estos métodos, son frecuentemente usados para el diagnóstico de los procesos patológicos en losdiagnóstico laboratorios clínicos, de anatomía patológica y microbiología. Los métodos inmunológicos más representativos son:ógicos La técnica de aglutinación, método sencillo y rápido utilizado para el diagnóstico deaglutinación, enfermedades infecciosas y en la identificación de los grupos sanguíneos.identificación La técnica de ELISA se usa para el pesquizaje de las enfermedades infecciosas, como la hepatitis, el SIDA y el dengue La inmunofluorescencia se emplea para la identificación y localización de antígenos o anticuerpos en células y tejidos, en la determinación de autoainticuautoainticuerpos, en la MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 12 identificación de marcadores tumorales, en la caracterización fenotípica de poblaciones celulares y en el diagnóstic de enfermedades infecciosas.diagnóstico La citometría de flujo, constituye una tecnología extremadamente potente para el análisis cuantitativo y la caracterización de poblaciones celulares, marcadas con uno o mástativo anticuerpos fluorescentes. MÉTODOS DE ESTUDIO MICROBIOLÓGICOS En los laboratorios diagnósticos de microbiología, para identificar los agentes biológicos se utilizan diferentes métodos en dependencia del ttipo de agente que se sospeche. En la imagen se muestra el crecimiento bacteriano en medios de cultivo diferentes.nmedios Para ello es indispensable, el conocimiento de los requisitos generales para la obtención de la muestra donde se sospecha la presencia de un agente biológico.specha PARÁSITOS Utilizaremos la categoría parásito para ejemplificar los métodos que se utilizan en el diagnóstico de los diferentes agentes biológicos. Los parásitos se diagnostican a través dede: Exámenes de sangre. Métodos coproparasitoscópicos o coproparasitológicostodoscoproparasitológicos. Exámenes directos de secreciones urogenitales, esputos, aspirados y biopsias. Técnicas de cultivo parasitarioparasitario. Estudios serológicos y Métodos de diagnóstico molecularmolecular. De los métodos que te mostramos, los más utilizados para el diagnóstico de Ascaris lumbricoides,elumbricoides son los coproparasitológicos. En el tema cinco estudiarán los aspectos morfológicos de los parásitos, que constituyen tambiénn elementos claves para el diagnóstico de esta y otras parasitosis. Revisa los métodos diagnósticosntosisa empleados, para el resto de las categorías de los agentes biológicos. MÉTODOS DE ESTUDIO GENÉTICOS Los métodos de estudio para el diagnóstico de los procesos patológicos de origen genético, se emplean teniendo en cuenta el tipo de enfermedad que se sospeche. Para el estudio de las MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 13 enfermedades ocasionadas por alteraciones en los cromosomas, se emplean técnicas citogenéticas como las del: Cariotipo, Cromatina sexual y Estudios moleculares. Cariotipo humano Cromatina sexual Estudios moleculares MÉTODOS DE ESTUDIO GENÉTICOS. LOS MÉTODOS BIOQUÍMICOS Se emplean específicamente en el diagnóstico de las enfermedades de origen metabólico, pore ejemplo: los errores congénitos del metabmetabolismo y las hemoglobinopatías. LOS ESTUDIOS MOLECULARES Permiten identificar mutaciones a nivel del ADN y ofrecer el diagnóstico génico de variases enfermedades mendelianas. Estos métodos, pueden ser: Directos: si se conoce y e caracterizada la mutación eestá Indirectos: cuando no se conoce la localización del gen mutado, en este caso se emplean laslocalización técnicas por ligamiento utiliutilizando los polimorfismos del ADN En la Morfofisiopatología II, al estudiar los procesos patológicos de etiología genéticaológicos profundizaremos en el estudio de estos métodos diagnósticodiagnósticos. BIOLOGÍA MOLECULAR Con la introducción en los últimos años de la biología molecular, para el estudio de los procesos patológicos infecciosos, genéticos y neoplásicos se sustituyen cada vez más los métodos clásicos de diagnóstico. La técnica más utilizada es la reacción en cadena de la polimerasa conocida como PCR,utilizada este método emplea una sonda de ADN para amplificarlo y nos permite un diagnóstico a nivel molecular más rápido y específico. En la imagen te mostramos cómo mediante la determinación de la secuencia de ADN, pudo serencia posible esclarecer la identidad de un violador.cer MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 14 MECANISMOS DE PRODUCCIÓN A continuación estudiaremos los métodos imagenológicos. Los mecanismos de producción qque utilizan estos métodos son: Radiaciones ionizantes. Sonido. Campo magnético y Radioisótopos. RADIACIONES IONIZANTES Los Rayos X, son un tipo de radiación ionizante, descubiertos en 1895 por el físico alemán William Conrad Röengten, estos se clasifican en: Simples. Contrastados e Intervencionistas. Entre los Rx simples observen un Rx de tórax normal y uno de senos perinasales.normal En los Contrastados te mostramos una tomografía axial computarizada utilizada en el diagnóstico de una malformación arterio-venosa cerebralvenosa cerebral. Los Intervencionistas se utilizan como guía para realizar una biopsia, puncionar una cavidad o recanalizar una arteria. Rx simple de tórax Rx simple de senos perinasales Tomografía axial computarizada Rx Intervencionista RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (R.M.N) En la Resonancia Magnética Nuclear se utiliza como mecanismo para la producción de la imagen,ra la carga eléctrica celular en presencia de un campo magnético, observa en la imagen un corteresencia longitudinal del encéfalo donde se aprecian todas sus estructuras anatómicasanatómicas. MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 15 ECOSONOGRAFÍA En la ecosonografía se utiliza el sonido, este al chocar sobre un objeto rebota, produciendo un ecotiliza, y al llevarlo a una pantalla, constituye el ecosonograma o ultrasonido diagnóstico. Observa laecosonograma imagen de un absceso hepático obtenida por este método. GANMAGRAFÍA La Ganmagrafía se fundamenta en la obtención de imágenes a partir de la captación a nivel celulare de sustancias marcadas radioactivamente, observa en la ganmagrafía ósea, la flecha que indica unactivamente,, zona ennegrecida en los huesos del carpo de la mano derecha, esto evidencia una isquemiaevidenci aséptica. Lesión isquémica de los huesos del carpo En esta imagen pueden apreciar la captación de radioisótopos en el fémur izquierdo, de unn paciente que presenta un tumor óseo maligno. Observen en la arteriografía las zonas de vascularización tumoral. MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 16 En el manual introductorio de la asignatura, te sugerimos los pasos a seguir para realizar el estudio de un proceso patológico con el empleo de los métodos imagenológicos, así como la interpretación de los informes. MÉTODOS DE ESTUDIO DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Los métodos de estudio de anatomía patológica se clasifican en: Fundamentales y Especiales o investigativos Los fundamentales son la biopsia, y la autopsia o necropsia ambos se basan en el examen macroscópico y microscópico de las alteraciones estructurales o morfológicas, de células, tejidos y órganos en el curso de un proceso patológico. BIOPSIA La biopsia es una operación exploratoria que consiste en separar de un ser viviente una muestra de tejido u órgano, tanto en forma de porción orgánica como de elementos disgregados con el objetivo de someterlo a un examen macroscópico y microscópico para establecer un diagnóstico. Existen diferentes tipos de biopsia: TIPOS DE BIOPSIAS La Biopsia incisional La Biopsia excisional La Biopsia por congelación La Biopsia por ponche El Curetaje o legrado Los Extendidos citológicos y La Aspiración o por trocar Estos tipos de biopsias se realizan con el objetivo de: Determinar o corroborar la naturaleza de una enfermedad Establecer el comportamiento biológico de las neoplasias. Delimitar la extensión de una lesión y Comparar evolutivamente el curso de una enfermedad. NECROPSIA La necropsia es el estudio de un cadáver mediante la observación cuidadosa, incluyendo la apertura de sus cavidades y el examen de sus órganos y tejidos, con el propósito de conocer las causas de muerte o enfermedades que afectaron al paciente. TIPOS Existen dos tipos de necropsias en la práctica médica: 1. La necropsia clínica realizada en fallecidos por causas clínicas o de muerte natural y 2. La médico legal o forense, realizada en fallecidos por causas violentas o sospechosas. En tu estudio independiente, enfatiza en la importancia de la biopsia y la necropsia en la práctica médica y profundiza en las indicaciones de los diferentes tipos de biopsias. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 17 CONCLUSIONES Una muestra biológica es la porción de tejido o fluido obtenida para su análisis y diagnóstico. Ejemplos: la sangre, el plasma, el suero, la orina, el semen, la saliva, el sudor y el líquido cefalorraquídeo. Entre los requisitos indispensables para la obtención adecuada de una muestra biológica están: La Indicación médica específica, La Orientación adecuada al paciente, Interrogar al paciente para conocer sus antecedentes patológicos y sobre la Ingestión o no de algún medicamento. Los métodos que se utilizan para el diagnóstico de los procesos patológicos en la práctica médica son: Métodos de Laboratorio Clínico e inmunología, Métodos microbiológicos, Genéticos, Imagenológicos y de Anatomía patológica. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 18 ACTIVIDAD ORIENTADORA 3 LESIÓN (DAÑO) Y MUERTE CELULAR ADAPTACIÓN Y LESIÓN CELULAR. Saludos estudiantes como recordarán en la actividad orientadora anterior, abordamos aspectos relacionados con la muestra biológica y los métodos de estudio utilizados en el diagnóstico de los procesos patológicos. Hoy comenzaremos a orientar los contenidos del tema 2, específicamente lascesos transformaciones celulares, morfológicas y funcionales frente a diferentes estímulos, en dependencia de la intensidad y del tiempo de duración ,así como los mecanismos bioquímicos quemecanismos se alteran durante el daño celular, tomando como modelo, la hipoxia, que constituye la causa más frecuente de lesión celular. SUMARIO Adaptación celular. Tipos. Características morfológicas. Lesión (daño) celular. Causas. Formas de daño celular según su duración e intensidad.daño Mecanismos de producciónproducción. OBJETIVOS Al concluir esta actividad, ustedes serán capaces de: Identificar las transformaciones celulares morfológicas y funcionales frente a diferentes estímulos en dependencia de la inintensidad y del tiempo de duración. Identificar las características morfofuncionales de los diferentes tipos de adaptación celular. Mencionar los mecanismos bioquímicos y las alteraciones morfológicas sub celulares en lo que a patogenia de la lesión celular tomando como modelo la hipoxia.celular, ETAPAS DE LA RESPUESTA CELULAR A LA AGRESION En la asignatura Morfofisiología humana 1, estudiaron que la célula normal vive en estado deatura equilibrio con su medio, lo que se denomina homeostasis y mantiene una organización capaz de producir energía. En condiciones ambientales adversas causadas p estrés fisiológico, o por la acción de cualquierpor influencia perjudicial externa o interna, la célula debe adaptarse para poder sobrevivir y manejar las nuevas demandas, en este proevasproceso, sufre cambios estructurales y funcionales reversibles, que pueden desaparecer al dejar de actuar la causa q lo produjo.que La incapacidad de adaptación a las nuevas demandas, o la acción de estímulos nocivos intensos,a desencadenan una serie de eventos que producen lesión celular. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 19 ADAPTACIONES CELULARES La adaptación celular es un estado reversible de la célula en respuesta a demandas fisiológicas excesivas o algunos estímulos patológicos, preservando su viabilidad y modulando supatológicos, funcionamiento. Permite a la célula responder adecuadamente a estos estímulos sin sufrir daño.teestos Explicaremos a continuación Los tipos de adaptaciones celulares. Adaptaciones celulares ATROFIA La atrofia es la disminución en el tamaño de las células por reducción de sus componentess estructurales. Cuando se afectan un grupo considerable de células, todo el tejido o el órganoel disminuye su tamaño y su función Puede ser fisiológica o patológica, observen la disminución dención.en disminuci tamaño del útero después del parto en una atrofia fisiológica. Atrofia fisiológica Atrofia patológica Útero grávido Útero normal Riñón normal Riñón atrofiado Noten el menor tamaño del riñón en relación con el tamaño normal del órgano en una atrofia patológica por disminución del riego sanguíneo. HIPERTROFIA La Hipertrofia es el aumento en el tamaño de las células, lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órganoumentoórgano. Puede ser fisiológica y patológica y ocurre generalmente enuede órganos con células que no se dividen, ejemplo de causa fisiológica es el aumento de la masa muscular que alcanzan los deportistas y fisicoculturistas por incremento de la carga deculturistas trabajo. La célula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio que le permite funcionar a un mayor nivel de actividad. Hipertrofia fisiológica RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 20 Un ejemplo de hipertrofia patológica es la cardíaca por hipertensión arterial, como se muestra en, la imagen, observen en los cortes transversales del corazón, la gruesa pared ventricular ppor aumento de la masa muscular. Hipertrofia patológica Miocardio hipertrófico Miocardio normal HIPERPLASIA La hiperplasia es el aumento de tamaño de un órgano o tejido originado por el aumento en el número de sus células. Se produce si las células son capaces de sintetizar ADN, permitiendo la división mitótica y por tanto, la proliferación celular. Puede ser fisiológica y patológica Un ejemplo de hiperplasia fisiológica de causa hormonal es eldepatológica.siológica aumento de tamaño de la mama femenina durante el embarazo por proliferación del epitelio glandular. Observen en la imagen histológica de la mama de una mujer embarazada el incremento del número de acinos, en comparomparación con la menor cantidad de acinos que existe en la mama normal de una mujer joven n o embarazadaembarazada. Hiperplasia fisiológica Tejido mamario de mujer embarazada Tejido mamario normal de mujer no embarazadae Hiperplasia patológica Tiroides normal Tiroides hiperplásico Un ejemplo de hiperplasia patológica es el de la glándula tiroides causado por estímulo hormonal, observa un tiroides de tamaño normal en contraste con otro hiperpláhiperplásico. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 21 METAPLASIA La metaplasia, es una forma de adaptación celular en la cual una célula de tipo adadulto epitelial o mesenquimatosa, es sustituida por otro tipo celular adulto mejor capacitada par soportar el,para ambiente adverso. Lleva implícito la pérdida de función y si la causa persiste puede inducir aplícito transformación neoplásica. La metaplasia más frecuente es de epitelio cilíndrico a escamoso, como ocurre en el tracto respiratorio en respuesta a la irritación crónica en el fumador habitual, dondonde se pierde la función ciliar. Metaplasia Metaplasia mesenquimatosa - Miositis osificante - Observen en la imagen una metaplasia mesenquimatosa característica de la miositis osificante donde las células musculares estriadas son sustituidas por tejido óseo. ADAPTACIONES CELULARES Recuerden que las adaptaciones celulares s lesiones reversibles, profundicen en sus libros deecuerdensonundicen textos las causas, los mecanismos de producción, los cambios morfológicos y la repercusiónproducción, funcional de cada uno de los tipos. Les recomendarecomendamos constatar en la práctica docente ejemplosonstatar de los procesos patológicos en los cuales se ponen de manifiesto las adaptaciones celulares. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 22 EVOLUCION DE LA LESIÓN CELULARN A partir de este momento, explicaremos la evolución de la lesión celular, recuerda que es elto,q resultado de un estrés tan intenso o de una exposición a agentes inherentemente lesivos, donde lainherentemente célula ya no es capaz de adaptarse. En su evolución una lesión celular reversible puede regresar ap la normalidad o progresar a un estadio irreversibl y culminar con la muerte.irreversible Evolución de la lesión celular. Lesión irreversible y muerte celular Cando estudien este contenido enfaticen en las definiciones:o Lesión celular reversible Irreversible y Muerte celular. ETIOLOGIA DE LA LESIÓN CELULARN Las causas de la lesión celular son variadas, observen que coinciden con las de los procesosusaslo patológicos ya estudiadas en el tema 1.adas Etiología de la lesión celular RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 23 Entre las alteraciones hemodinámicas, la privación de oxígeno a las células y tejidos por hipoxia o por isquemia, constituye la causa más frecuente de lesión y muerte celular. En el estudio independiente, establezcan las diferencias entre la hipoxia y la isquemia, teniendo en cuenta las causas y las consecuencias funcionales para los tejidos. LESIÓN CELULAR La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas, en uno o más componentes celulares, por lo cual, las células sufren cambios secuenciales, bioquímicos y morfológicos según progresa la lesión. Para comprender la patogenia de la lesión celular, deben rememorar la estructura y función de la célula y sus organelas, estudiadas en la asignatura Morfofisiología humana I. A continuación abordaremos los principios generales en la patogenia de la lesión celular. PRINCIPIOS GENERALES EN LA PATOGENIA DE LA LESIÓN CELULAR La respuesta celular al estímulo nocivo depende: 1. Del tipo. 2. La duración y 3. La intensidad del mismo. Las consecuencias del daño celular dependen: 1. Del tipo. 2. El estado y 3. La capacidad de adaptación de la célula expuesta. Los cuatro sistemas bioquímicos vulnerables a cualquier tipo de daño celular son: 1. La integridad de las membranas celulares. 2. La respiración aeróbica. 3. La síntesis de proteínas y 4. La preservación del material genético de la célula. Las consecuencias del daño celular afectan a gran cantidad de elementos celulares, independientemente del sitio de ataque inicial, evento denominado Consecuencias globales. MECANISMOS BIOQUIMICOS DE LA LESIÓN CELULAR Los cambios morfológicos se hacen evidentes sólo después de haberse afectado algún sistema bioquímico dentro de la célula los principales mecanismos bioquímicos que intervienen en la lesión celular son: Depleción de ATP Pérdida de la homeostasis del calcio y aumento del calcio intramitocondrial Acumulo de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo) Defectos en la permeabilidad de la membrana Daño mitocondrial Profundicen en el papel que cada uno de ellos desempeña en la producción de la lesión celular según el agente causal. Utilizaremos el mecanismo de producción de la lesión celular por hipoxia debido a la oclusión parcial en una de las arterias coronarias para explicar la sucesión de acontecimientos bioquímicos y morfológicos que se producen. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 24 La oclusión vascular disminuye la presión de oxígeno dentro de la célula, la fosforilación oxidativa ycélula,ox la generación de ATP, esto afecta muchos procesos de la síntesis y degradación celular y trae como consecuencias: Insuficiencia de la bomba de sodioicienciasodio-potasio Se obtiene la energía a partir de la glucólisis anaeróbicae Falla la bomba de calcio Hay dispersión del citoesqueleto con pérdida de las características estructuralesay Se hinchan Las mitocondrias y se dilata el retículo endoplásmicoas Hasta este punto la lesión es reversible y puede tener consecuencias funcionales graves.astaconsecuencias Si la isquemia persiste, evoluciona a la lesión irreversible morfológica y funcionalmente, seguida deemiafuncionalme muerte celular, caracterizada porpor: Intensa tumefacción de las mitocondriasmefacción Daño extenso de las membranas plasmáticas Hinchazón y ruptura de los lisosomas.inchazón En su estudio profundicen en estos mecanismos y estudien la etiopatogenia de la lesión celular, causada por los agentes químicos, las radiaciones ionizantes y los agentes infecciosos, auxiliándose de las orientaciones de sus CD, de la bibliografía recomendada y de la galería de imágenes.recomendada CONCLUSIONES La adaptación y la lesión o daño celular reversible e irreversible constituyen las etapas de transformación morfológica y funcional que pueden sufrir las células, cuando son sometidas a estrés fisiológico y a estímulos patológicos en dependencia de la intensidad y el tiempo de duración de estos. Los tipos de adaptaciones celulares son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia y la metaplasia. Cada uno de ellos tienen características morfológicas específicas qu las.que diferencian y le permiten mantener la función celular. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 25 Los Principales mecanismos bioquímicos y las alteraciones morfológicas subcelulares fundamentales en la lesión celular por hipoxia son: Disminución de la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. Pérdida de la homeostasis del calcio con entrada masiva al interior celular. Tumefacción y disfunción mitocondrial. Defectos en la función y ruptura de las membranas plasmáticas. Representación esquemática de los cambios morfológicos en la lesión celular. En el día de hoy orientamos el estudio de las etapas y transformaciones morfofuncionales, por las que atraviesa la célula sometida a estrés fisiológico o a la acción de estímulos nocivos. Los tipos de adaptaciones celulares, sus causas, características morfológicas y consecuencias funcionales. Así como la etiopatogenia de la lesión celular, representada en el esquema. Precisen que el cese de la producción de ATP debido al daño mitocondrial y el daño marcado de la membrana celular, son los eventos desencadenantes de la lesión irreversible. En la próxima actividad conocerás los cuadros morfológicos de la lesión celular reversible e irreversible, que te permitirán interpretar gran variedad de procesos patológicos como la esteatosis hepática, los infartos en órganos vitales y la tuberculosis, entre otros que has analizado frecuentemente en los diferentes escenarios de tu práctica docente. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 26 ACTIVIDAD ORIENTADORA 4 LESIÓN (DAÑO) Y MUERTE CELULAR CUADROS MORFOLÓGICOS DE LA LESIÓN CELULAR. Saludos estudiantes. Como recordarán, en la actividad orientadora anterior abordamos aspectos relacionados con las adaptaciones celulares y la etiopatogenia de la lesión celular tomando como ejemplo la hipoxia. Hoy continuaremos abordando este tema, específicamente los cuadrocuadros morfológicos, los trastornos funcionales, la evolución y las evidencias diagnósticas de la lesióndiagnósticas celular. Para la mejor comprensión de estos contenidos, rememoren los conceptos:prensión Lesión celular reversible Lesión celular irreversible ye Muerte celular. SUMARIO Lesión celular reversible. Cuadros morfológicos. Trastornos funcionales. Evolución. Lesión celular irreversible. Necrosis. Alteraciones morfológicas celulares al microscopio de luz y electrónico. Evidencias diagnósticas. Evolución. Trastornos funcionafuncionales. Apoptosis. Morfología. Causas. Ejemplos.. OBJETIVOS Al concluir esta actividad ustedes serán capaces de: Identificar los cambios morfológicos macroscópicos y microscópicos de la lesión celular reversible, teniendo en cuenta la etiopatogenia los trastornos funcionales y las evidencias,etiopatogenia,rnos diagnósticas. Identificar los cambios morfológicos macroscópicos y microscópicos de la lesión celular irreversible, teniendo en cuenta la etiopatogenia, los trastornos funcionales y las evidencias, diagnósticas. LESION CELULAR REVERSIBLE La lesión celular reversible se reconoce por dos cuadros morfológicos: 1. La tumefacción celular, nombrada también cambio o vacuolización hidrópica por algunos, autores y 2. El cambio graso. TUMEFACCION CELULAR La tumefacción celular es la primera manifestación de casi todas las formas de lesión celular, resulta de la pérdida de la función de las bombas iónicas de las membranas plasmáticas dependientes de energía.áticas Los órganos más afectados son: e hígado, el corazón y los riñones.el Cuando están afectadas muchas células en un órgano, es aumenta dectadaseste tamaño, de peso y se torna pálido y turgenteturgente. Al examen en el microscopio óptico se observan pequeñas vacuolas clarasxamen dentro del citoplasma. Tumefacción celular MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 27 Tumefacción. Vacuolas citoplasmáticas CAMBIO GRASO El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión tóxica y metabólica, llos órganos más afectados son el coracorazón y el hígado, cuyas células dependen o intervienen en el metabolismo graso. En el hígado, la acumulación progresiva de grasa produce aumento de volumen y de peso, hasta deproduce 3 a 6 kilogramos, tomando aspecto amarillo, blando y grasiento. Microscópicamente se manifiesta por la aparición de vacuolas claras de diferentes tamaños en el citoplasma de los hepatocitos, que pueden llegar a romperse y formar quistes grasos. Para,erse identificar el contenido de la vacuola se utilizan técnicas especiales de coloracióncoloración. Esteatosis hepática Vacuolas grasas en el citoplasma de los hepatocitos IDENTIFICACION DE LAS GRASAS EN LAS VACUOLAS INTRACITOPLAINTRACITOPLASMATICAS Para corroborar si el contenido de las vacuovacuolas claras intracitoplasmáticas es agua o grasa, se realiza la técnica de coloración especial Rojo oleoso, observen la grasa teñida de color rojo. Identificación de las grasas en las vacuolas intracitoplintracitoplasmáticas Técnica de coloración H/E Técnica de coloración especial Oil-RedRed MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 28 EVIDENCIAS DIAGNOSTICAS EN EL CAMBIO GRASO Utilizaremos el hígado por ser el órgano más afectado por el cambio graso para explicar el papel de las evidencias diagnósticas en este proceso patológico. Las principales causas que producen cambios grasos en el hígado o esteatosis hepática son el alcoholismo y la dieta rica en grasas, para realizar el diagnóstico de esta lesión celular reversible se utilizan varios exámenes de laboratorio clínico que evidencian el daño estructural y funcional y la ecografía como método imagenológico. En este proceso patológico, entre las determinaciones que se alteran, se eleva la actividad de las enzimas intrahepáticas aspartato aminotransferasa y alanino amino transferasa. Aprecien en la ecografía hepática, la imagen de color blanquecino que corresponde con una ecogenicidad aumentada del hígado compatible con esteatosis hepática. Evidencias diagnósticas en el cambio graso. Ecografía hepática CAMBIOS GRASOS En relación con los cambios grasos, estudiará: • Los cambios morfológicos en el corazón • La etiopatogenia • La evolución Deben rememorar el metabolismo normal de las grasas. LESION CELULAR IRREVERSIBLE Una lesión celular irreversible seguida de muerte celular es producto de la respuesta a un estímulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la agresión. PATRONES DE MUERTE CELULAR Existen dos patrones de muerte celular: 1. La apoptosis y 2. La necrosis. La apoptosis interviene en procesos fisiológicos y patológicos, es una forma de muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 29 La necrosis siempre es un proceso patológico y se refiere a los cambios morfológicos que siguen aiempre la muerte celular en un tejido vivo, como resultado de la acción progresiva de las enzimaserteo lisosomales. CÉLULA NECROTICACAMBIOS MORFOLOGICOS EN LA C Los cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares de una célula necrótica al microscopiooplasmáticos óptico son: En el citoplasma: a) Aumento de la eosinofilia b) Aspecto homogéneo y vacuospectovacuolado, como “comido de polillas” y c) Calcificación de la célula muerta.alcificación Los nucleares, aparecen como uno de los siguientes patrones,, a) Picnosis: caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia, b) Cariolisis: desvanecimien de la cromatina yesvanecimiento c) Cariorrexi: fragmentación nuclear. Picnosis nuclear Cariolisis Cariorrexi Estudia las características al microscopio electrónico, de la célula con lesión irreversibleirreversible. Una vez que las células necróticas han sufrido adoptar cuatro patrones morfológicos básicos: I. Necrosis por coagulación. II.Necrosis colicuativa o licuefactivalicuefactiva. III.Necrosis caseosa y IV. Necrosis enzimática de las grasas. estas alteraciones, el conjunto de ellas puedealteraciones, La apariencia morfológica de cada uno de estosd cuadros de necrosis es el resultado de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las células por los mecanismos de autolisis y heterolisis. NECROSIS POR COAGULACIÓN Su causa más frecuente es la hipcuentehipoxia e isquemia en todos los tejidos excepto en el sistema nervioso central, el patrón primario es la desnaturalización de las proteínasproteínas. Macroscópicamente el aspecto del foco de necrosis varía con el tiempo de establecida la muerte celular, si es reciente se observa pálido, firme y algo tumefacto, posteriormente se torna amarillenta y se reblandece. Microscópicamente la célula se torna eosinofilia y conserva sus contornos. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 30 INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO El ejemplo clásico de este tipo de necrosis es el ininfarto agudo del miocardio (IMA), por oclusión de una de las arterias coronarias. Observen el área amarillenta de necrosis y en la vista microscópica la eosinofilia celular, la ausencia de núcleos y la permanencia de los contornos celulares, detalle conocido como imagen eniao fantasma o en lápida sepulcral. Área de necrosis Necrosis miocárdica Células en fantasma Estos cambios morfológicos requieren horas para desarrollarse por ello, cuando el paciente falleceuierenello, en las primeras 8 a 12 horas de iniciada la lesión celular irreversible, no se detectan cambios macroscópicos ni al microscopio óptico. NECROSIS COLICUATIVA Las causas más frecuentes de nnecrosis colicuativa son las lesiones isquémicas a nivel del sistema nervioso central debido a oclusión arterial. Macroscópicamente el área necrótica esta reblandecida, con el centro licuado debido a la proteólisis y digestión progresiva por autolisis y heterheterolisis, convirtiéndose en un líquido proteináceo que ocupa una cavidad quística. Microscópicamente el contel contenido de la cavidad consiste en restos celulares necróticos y células gliales que contienen material fagocitado. Las imágenes muestran un área quística de infarto cerebral y sus alteraciones histológicasashistológicas. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 31 NECROSIS CASEOSA La necrosis caseosa es una variante de la necrosis de coagulación, se produce por algunossvariante microorganismos especialmente el micobacterium tuberculosis. Macroscópicamente los focos de necrosis son de color blanco amarillento, blandos, granulares, friables, semejantes al queso seco, bien dedelimitados del tejido vecino normal. Microscópicamente se observa el área de necrosis rodeada por una pared inflamato granulomatosa.inflamatoria En la imagen se observa el área de necrosis caseosa en el curso de la tuberculosis pulmonar. NECROSIS ENZIMTICA DE LAS GRASAS En el curso de una pancreatitis aguda ocurre la necrosis enzimática de las grasass. Macroscópicamente se evidencian focos necróticos pequeños, firmes y amarillo-blanquecinos. Aamarillo nivel del tejido adiposo pancreático, peripancreático, mesenterio y epiplón, como resultado deepiplón, una reacción de saponificación. Microscópicamente los focos de células grasas necróticas presentan contornos vagos y presencia deas depósitos de calcio granulosos, basófilo y amorfos,basófilos llamados jabones, rodeados de una reacción inflamatoria. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 32 EVOLUCION DE LA NECROSIS La necrosis, en su evolución va seguida de inflamación local y del proceso de reparación en el esquema se representa la evolución de la necrosis por coagulación en un infarto agudo del miocardio. Observen las células del miocardio normal, la necrosis de coagulación en el área afectada cons intensa eosinofilia entre las 12 y las 18 horas, la presencia de reacción inflamatoria alia polimorfonucleares neutrófilos en el área de necrosis aproximadamente a las 24 horas, seguida delhoras proceso reparativo por cicatrización a partir de la tercera semana de evolución. EFECTO DE LA NECROSIS CELULAR El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende de: La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia renal aguda que puede provocar la muerte del paciente.rovocar El hígado es un órgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis tiene que ser muy extensa para que se afecte la función hepática. Una necrosis esplénica tiene poca repercusión funcional sobre el organismo, ya que lafuncional esplenectomía es compatible con la vidatomíavida. El infarto cerebral con necrosis colicuativa puede dejar secuelas de incapacidad motora permanente porque las células nerviosas no pueden ser reemplazadas. A continuación expondremos las evidencias diagnósticas imagenológicas y de laboratorio clínico enndremos los diferentes tipos de necrosis. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 33 EVIDENCIAS DIAGNOSTICAS En las necrosis, el aparato enzimático de la célula se destruye, por lo que las enzimas salen a la circulación general y su actividad puede ser evidenciada. EjemplosEjemplos: En la pancreatitis aguda la amilasa y la lipasa séricas se elevan proporcionalmente a la intensidad del daño celular. Durante el infarto cerebral la isoenzima Creatina kinasa cerebral incrementa su actividad considerablemente en el plasma.nsiderablemente Y en el infarto agudo del miocardio las enzimas aspartato amino transferasa, Creatinanenzimastransferasa kinasa miocárdica y láctico deshidrogenasa incrementan su actividad en el tiempo. EVIDENCIAS DIAGNOSTICAS El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de producción deosis imágenes, en esta resonancia magnética nuclear de cerebro les mostramos un ejemplo de infarto cerebral con necrosis licuefactivalicuefactiva. Resonancia Magnético Nuclear (RMN) Tomografía Axial CComputarizada (TAC) Rx de tórax Aquí te mostramos una tomografía axial computarizada abdominal donde puedes observar un área de necrosis con hemorragia sobreañadida, en la cola del páncreas, en el curso de una pancreatitis aguda. Esta imagen te muestra un Rayos X de tóra donde se aprecian en ambos lóbulos pulmonarestórax superiores zonas de radiotransparencias rodeadas por radiopacidad que corresponden a laradiopacidad,corresp necrosis caseosa de un paciente que padece de tuberculosis pulmonarpulmonar. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA IIOPATOLOGÍA 34 TIPOS DE NECROSIS Profundicen con el empleo de la litelliteratura básica y complementaria en Los tipos de necrosis, haganos énfasis en: La etiopatogenia. Los cambios morfológicos macroscópicos y microscópicos.os La repercusión funcional. La evolución y Las evidencias diagnósticas.as Para la identificación de las alteraciones morfológicas producidas por la necrosis, utilicen lase imágenes que aparecen en el material complementario.nes APOPTOSIS En la apoptosis, el otro tipo de muert celular, la célula apoptóticamuerte se observa al microscopio óptico, como una masa redondeada de citoplasma con coloración intensamente eosinofilia y fragmentosoración de cromatina nuclear y no se acompaña de reacción inflamatoria. Estudien las causas de apoptosis y las características morfológicas vistas al microscopio electrónico. CONCLUSIONES Los cuadros morfológicos de la lesión celular reversible son: la tumefacción celular y los cambios grasos con etiopatogenia y características morfológicas diferentes.bios Los cuadros morfológicos de lesión celular reversible se caracterizan histológicamhistológicamente al microscopio óptico por vacuolas claras intracitoplasmáticas que contienen agua o grasa respectivamente, las cuales se identifican a través de coloraciones especiales. La lesión celular reversible, se acompaña de trastornos en la función de los órganórganos afectados. El cambio graso en el hígado se evidencia a través de los exámenes de laboratorio que exploran la función hepática y la ecosonografíaecosonografía. La necrosis y la apoptosis son patrones de muerte celular diferentes en cuanto a las causas,celular los mecanismos de producción y los cambios morfológicos. Los patrones morfológicos básicos de necrosis resultan de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión eenzimática de las células, ellos son: por coagulación, colicuativa o licuefactiva, caseosa y enzimática de las grasas, con particularidades en cuanto a su,enzimática etiopatogenia, morfología y evidencias diagnósticas Y similitudes en cuanto a los factoresgíadiagnósticas. que rigen su evolución y repercusión funcional. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 35 ACTIVIDAD ORIENTADORA 5 LESIÓN (DAÑO) Y MUERTE CELULAR ALTERACIONES SUBCELULARES DE LA LESIÓN CELULAR. ACUMULACIONES INTRACELULARES Sumario Acumulaciones intracelulares de sustancias. Aterosclerosis. Diabetes mellitus. Calcificaciones patológicas. Alteraciones subcelulares de la lesión celular. Envejecimiento celular. Las acumulaciones intracelulares son manifestaciones de los trastornos del metabolismo celular, donde se almacenan materiales en cantidades anormales en el interior de la célula. Atendiendo a la naturaleza y el origen de la sustancia acumulada se dividen en tres categorías: 1. Constituyentes celulares normales acumulados en exceso, como el agua, las grasas, los carbohidratos y los lípidos. 2. Sustancias anormales y 3. Pigmentos, estos últimos de procedencia endógena y exógena. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente y pueden ser inocuas o altamente tóxicas para las células, provocando trastornos funcionales. Entre los ejemplos de los constituyentes celulares normales acumulados en exceso están: La presencia de vacuolas de agua en la tumefacción celular renal. El acumulo de grasa en vacuolas intracitoplasmáticas en el cambio graso hepático. La presencia de cristales de colesterol en la placa de ateroma en la aterosclerosis. El depósito de glucógeno en lo túbulos renales, en los hepatocitos y en otras estructuras en la diabetes mellitus. La aterosclerosis y la diabetes mellitus son exponentes de las alteraciones del metabolismo de los lípidos y de los carbohidratos. Tumefacción celular Cambio graso Aterosclerosis Depósito de glucógeno en hepatocito ACUMULACIONES EXOGENAS Y ENDOGENAS Ejemplo de acumulaciones de sustancias anormales endógenas son los defectos genéticos enzimáticos como el de alfa 1 antitripsina causante de cirrosis hepática. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 36 Observen en la fotomicrografía de un corte de hígado teñido con la reacción de PAS, la presencia de glóbulos intracitoplasmáticos de color rojo naranja correspondientes al acumulo de la proteína mutante acumulada en esta enfermedad. Un ejemplo de acumulaciones anormales exógenas, es el acumulo de partículas de carbón y sílice inhaladas de la atmósfera, causante de la silicosis y antracosis. Acumulaciones endógenas Acumulaciones exógenas Antracosis Los Pigmentos son sustancias coloreadas acumuladas en el interior de la célula y que por lo general, no desencadenan una respuesta inflamatoria. Los exógenos, provienen del exterior del cuerpo, el más frecuente es el contaminante aéreo polvo de carbón, muy frecuente en la vida urbana, causante del ennegrecimiento de los tejidos pulmonares, conocida como Antracosis. Otra forma de pigmentación exógena en la piel es la producida por los tatuajes. PIGMENTOS Entre los endógenos están la melanina, un constituyente normal de las células, que en ocasiones se acumula de forma anómala. Observen la coloración oscura de un melanocarcinoma en la piel y el depósito del pigmento melánico, de color marrón negruzco, en sus células. Otros pigmentos endógenos son la bilirrubina, la lipofuscina y la hemosiderina, causante de la hemosiderosis y la hemocromatosis, de las cuales deben estudiar la causa, el aspecto morfológico y las alteraciones funcionales de estas enfermedades. ACUMULACIONES INTRACELULARES Entre las acumulaciones intracelulares estudiaremos la diabetes mellitus como ejemplo principal de un trastorno en el metabolismo de la glucosa y la aterosclerosis, caracterizada por acumulo de colesterol y sus esteres en las células musculares lisas y en los macrófagos en la capa íntima de las arterias de gran y mediano calibre. La aterosclerosis, es una enfermedad que afecta las arterias elásticas y musculares de mediano y gran calibre y se caracteriza por la formación de placas lipídicas fibro- Aterosclerosis inflamatorias en la intima, denominadas ateromas, que sobresalen en la luz vascular, la obstruyen y debilitan la media subyacente. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 37 Las placas de ateroma se localizan fundamentalmente en las arterias elásticas, como la aorta y sus ramas coronarias, cerebrales, renales e ilíacas. ESTRÍADA ADIPOSA El desarrollo de la placa de ateroma ha sido un proceso dinámico a lo largo de varios decenios, las estrías adiposas representan la lesión más temprana de la aterosclerosis, éstas apenas se elevan sobre la superficie endotelial, por lo cual no afectan el flujo sanguíneo, pueden llegar a medir un centímetro y son de color amarillento, están compuestas por células espumosas llenas de lípidos. Estriada Adiposa Lípidos extracelulares COMPLICACIONES DE LA PLACA DE ATEROMA La placa de ateroma es una lesión focal elevada en la íntima, con un centro blando, amarillento y grumoso de lípidos, principalmente colesterol y sus esteres, cubierto por una envoltura fibrosa, blanca y firme. La lesión avanzada presenta complicaciones como son ulceración, hemorragia, calcificación, trombosis, absecedación y fragmentación sobre añadida a la placa, y atrofia de la media subyacente con dilatación aneurismática de la pared del vaso. En el estudio independiente deben esquematizar la paca de ateroma y localizar sus componentes principales, las células, la matriz extracelular y los lípidos intra y extracelulares. Complicaciones de la placa de ateroma RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 38 FACTORES DE RIESGO DE ATEROCLEROSIS La prevalencia y la gravedad de la enfermedad están relacionadas con: Factores de riesgo no modificables, como: La edad, El sexo y La genética y Los potencialmente controlables, relacionados con la dieta y estilos de vida, como son: Las hiperlipidemia, La hipertensión, El tabaquismo y La diabetes mellitus entre otros. En su estudio independiente deben profundizar en la etiopatogenia de la aterosclerosis y el papel que juegan los factores de riesgo, esto les permitirá en su práctica docente realizar acciones de prevención relacionadas con esta enfermedad. TRASTORNOS FUNCIONALES Y COMPLICACIONES DE LA ATEROSCLEROSIS La aterosclerosis produce disminución aguda o crónica de la perfusión arterial provocando isquemia a los órganos y tejidos el esquema representa la historia natural de la enfermedad en relación con las características morfológicas y las complicaciones, las más frecuentes son: Infarto agudo del miocardio. Muerte súbita cardiaca. Cardiopatía isquémica crónica. Infarto cerebral. Encefalopatía isquémica. Gangrena de los miembros inferiores. Oclusión mesentérica. Aneurismas aórticos. EVIDENCIAS ANALITICAS DIAGNOSTICAS Los trastornos del metabolismo lipídico pueden evidenciarse a través del lipidograma completo, encontrando incremento de las lipoproteínas de baja y muy baja densidad además de los niveles de colesterol total. DIABETES MELLITUS La diabetes mellitus, no es una entidad patológica aislada, es un grupo de trastornos metabólicos cuya característica común es la hiperglicemia producida como consecuencia de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la misma o de ambos. Se identifican dos grandes grupos según su fisiopatología: 1. La tipo 1 caracterizada por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción auto inmunitaria de las células beta del páncreas y 2. La tipo 2, que se debe a una combinación de la disminución de la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina, efecto conocido como resistencia periférica a la acción de la insulina y una respuesta secretora inadecuada de las células beta pancreáticas RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 39 con influencia de factores ambientales como el sedentarismo, la obesidad y los factores genéticos, es la más frecuente. Existen además gran variedad de causas monogénicas y secundarias responsables de los otros casos. Estudien la etiopatogenia de la diabetes mellitus partiendo de esta clasificación, previa rememoración del metabolismo normal de la insulina estudiado en Morfofisiología humana II. ALTERACIONES MORFOLOGICAS DE LA DIABETUS MELLITUS Los cambios morfológicos en la diabetes mellitus son variables, están relacionados con las complicaciones sistémicas tardías debido a la afectación de: Las arterias de gran y mediano calibre. Las membranas basales de los vasos de pequeño calibre. La base sobre la que se desarrolla la Nefropatía. La Retinopatía. Algunas formas de Neuropatía diabética. El inicio de las complicaciones, su gravedad y el número de órganos afectados está en dependencia del control metabólico de la enfermedad. ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN EL PANCREAS Paradójicamente en el páncreas las lesiones son inconstantes y de poco valor diagnóstico, puede cursar incluso con el órgano normal. Las alteraciones morfológicas pancreáticas pueden aparecer en cualquier tipo de diabetes, pero son más frecuentes en la tipo 1, deben estudiar este contenido en la bibliografía orientada. ENFERMEDAD MICROVASCULAR La enfermedad macrovascular, expresada por aterosclerosis acelerada en arterias musculares de gran y mediano calibre como la aorta y sus ramas, es responsable de: Los infartos del miocardio. La cardiopatía aterosclerótica. Los infartos cerebrales. La gangrena de las extremidades inferiores. Que constituyen las principales causas de muerte en estos pacientes. La enfermedad micro vascular o microangiopatía diabética, es uno de los cambios morfológicos más distintivos de la enfermedad, se caracteriza por el engrosamiento difuso de las membranas basales de los capilares de la piel, los músculos esqueléticos, la retina, los glomérulos y los nervios periféricos, entre otros. Enfermedad Microvascular Capilar renal al M/E RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 40 NEFROPATIA DIABETICA Los riñones constituyen el órgano diana principal en esta enfermedad, pueden encontrarse tres tipos de alteraciones: 1. Lesiones glomerulares. 2. Lesiones vasculares, principalmente aterosclerosis de las arterias renales y arterioloesclerosis hialina. 3. Pielonefritis aguda y crónica Observen en las imágenes histológicas la glomeruloesclerosis intercapilar nodular o Enfermedad de Kimmelstiel Willson, lesión patognomónica o típica de la diabetes mellitus caracterizada por nódulos ovoides de matriz mesangial en la periferia de las asas glomerulares y la arterioloesclerosis hialina con engrosamiento de las paredes de las arteriolas. La pielonefritis aguda y crónica es la inflamación renal de etiología Infecciosa, frecuentemente causada por bacterianas y hongos, más grave y frecuente en los pacientes diabéticos. Una forma especial de pielonefritis aguda en la diabetes mellitus es la papilitis necrotizante caracterizada por necrosis de coagulación en una o más papilas, uni o bilateralmente. Como consecuencia de la nefropatía diabética, puede aparecer insuficiencia renal crónica que constituye la segunda causa de muerte en estos pacientes, sólo superada por el infarto del miocardio. La descripción de los cambios morfológicos que ocurren en la retinopatía y la neuropatía diabéticas, los estudiarán en la bibliografía orientada con el empleo de las imágenes de la galería y del Neopat. COMPLICACIONES TARDIAS DE LA DIABETES MELLITUS Los efectos de la diabetes mellitus sobre una serie de órganos vitales producen complicaciones que pueden resultar invalidantes como la enfermedad vascular cerebral y la periférica, dolorosas como la neuropatía o que ponen en peligro la vida como la enfermedad coronaria y la nefropatía diabética. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 41 EVIDENCIAS IMAGENOLOGICAS DE LA ATEROCLEROSIS Y LA DIABETES MELLITUS En la aterosclerosis y la diabetes mellitus con el empleo de la imagenología se evidencian las alteraciones que ocurren en el sistema cardiovascular producto de la estenosis y la obstrucción. Se utilizan: RX simple La ecografía dopller pulsada Exámenes contrastados radiológicos, como la arteriografía y la angiotac Ejemplos en el Rx de abdomen simple, se aprecian imágenes radiopacas que corresponden con ateromatosis de los vasos arteriales abdominales. En esta arteriografía abdominal se aprecia oclusión total de la aorta. En esta angiotac se aprecia oclusión por aterosclerosis. EVIDENCIAS ANALITICAS DIAGNOSTICAS EN LA DIABETES MELLITAS La carencia parcial o total de insulina afecta el metabolismo celular, por lo cual podemos evidenciar analíticamente hipoinsulinemia, hiperglicemia, glucosuria, hipertrigliceridemia, e hipercolesterolemia. A continuación orientaremos el estudio de las calcificaciones patológicas. TIPOS DE CALCIFICACIONES PATOLOGICAS La calcificación patológica es el depósito anormal de sales de calcio en los tejidos. Existen diferentes tipos de calcificaciones: Calcificación distrófica. Calcificación metastásica. Litiasis y Calcinosis. CALCIFICACION DISTROFICA La calcificación Distrófica consiste en el depósito de sales de calcio en tejidos degenerados o muertos con niveles séricos de calcio normales y sin alteraciones en su metabolismo, se observa en: las zonas de necrosis, las placas de ateromas y las válvulas cardiacas envejecidas o dañadas. Macroscópicamente: los depósitos de sales de calcio se observan como granulaciones de color blanquecino de tamaño variable. Sus consecuencias funcionales dependen de su localización, ejemplo: en los casos de necrosis caseosa tuberculosa pulmonar no existen alteraciones funcionales, mientras que en las válvulas mitral o aórtica dificultan el flujo sanguíneo porque reducen la flexibilidad de las valvas y estrechan los orificios valvulares, sitios en los que causa disfunción del órgano afectado. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 42 CALCIFICACION METASTASICA La calcificación Metastásica, es el depósito de sales de calcio en tejidos normales, debido a la hipercalcemia, alteración del metabolismo del calcio observada en diversas enfermedades como la intoxicación por vitamina D, la insuficiencia renal crónica y el hiperparatiroidismo entre otras, su localización más frecuente el intersticio de la mucosa gástrica, los riñones, los pulmones, las arterias sistémicas y las venas pulmonares El aspecto morfológico es semejante al descrito en las calcificaciones distróficas y aunque generalmente no producen disfunción orgánica, la afectación masiva de los pulmones y los riñones puede ser causa de insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia renal CALCINOCIS Y LITIASIS Es el depósito de sales de calcio en la piel, el tejido celular subcutáneo, los músculos y los tendones, este tipo de acumulación cálcica no produce afectación visceral. La litiasis o cálculos tienen composición variada, entre sus constituyentes están las sales de calcio, se localizan frecuentemente en el riñón, las vías urinarias excretoras y la vesícula biliar, donde pueden traer consecuencias funcionales y complicaciones graves. ALTERACIONES SUBCELULARES Para explicar la lesión celular hemos tomando a la célula como unidad, sin embargo, existen procesos patológicos que se asocian con alteraciones en las organelas celulares y en el citoesqueleto. Las alteraciones más demostrativas se producen en los lisosomas, en el retículo endoplásmico y en las mitocondrias. Ejemplo: La antracosis, enfermedad producida por persistencia de los residuos no digeridos de partículas de carbono inhaladas de la atmósfera por fallo en el catabolismo lisosomal, observen en la imagen el color negruzco de los depósitos antes descritos, macroscópicamente en el pulmón e histológicamente en un ganglio linfático de drenaje pulmonar. Otro aspecto a tratar es el envejecimiento celular. ENVEJECIMIENTO CELULAR Los cambios estructurales y funcionales característicos del envejecimiento celular son resultado de la declinación progresiva en la capacidad proliferativa y la duración de la vida de las células, y de los efectos de la exposición a influencias exógenas. La imagen muestra acumulación de pigmento RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 43 de lipofuscina, de color dorado, que representa un producto de la peroxidación lipídica y evidencia el daño oxidativo en las personas de edad avanzada. CONCLUSIONES Las acumulaciones intracelulares de sustancias según su naturaleza y su origen pueden ser por exceso de: o Sustancias normales como agua, lípidos, proteínas y carbohidratos. o Sustancias anormales para el organismo de procedencia endógena o exógena. La lesión básica de la aterosclerosis es el ateroma o placa ateromatosa que tiene variedades morfológicas: o Estrías adiposas, bandas adiposas o lesión grado I. o Placas fibrosas o lesión grado II. o Placa grave, complicada o lesión grado III. El control de los factores de riesgo influye en la gravedad de la aterosclerosis. Los vasos sanguíneos más afectados en la aterosclerosis son las arterias coronarias, las cerebrales, las renales y las de los miembros inferiores e intestinos. La importancia clínica de la aterosclerosis radica en la capacidad de provocar trastornos funcionales graves por isquemia, en dependencia de la localización y el tipo de lesión ateromatosa. Las calcificaciones patológicas son el acumulo anormal de sales de calcio en los tejidos. La calcificación distrófica, la calcinosis y las litiasis producen trastornos funcionales en dependencia de su localización. La calcificación metastásica generalmente no produce trastornos funcionales. Los principales cambios morfológicos responsables de las complicaciones sistémicas tardías en la Diabetes Mellitus son: o Cambios arteriales (enfermedad macrovascular). o Alteraciones en las membranas basales de los vasos de pequeño calibre (microangiopatía). o Lesiones renales (nefropatía). o Alteraciones en la retina (retinopatía). o Daño a nivel de los nervios (neuropatía). Las evidencias analíticas son imprescindibles para diagnosticar y evolucionar la diabetes mellitus. Las evidencias imagenológicas son útiles en el diagnóstico de la aterosclerosis. tres RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 44 Actividad Orientadora 6 INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA La inflamación es un mecanismo inespecífico de defensa por tanto sin ella las infecciones serian incontroladas y las heridas nunca curarían, su objetivo final es eliminar la causa inicial de la lesión y sus consecuencias, pero puede resultar perjudicial y ser causa de procesos patológicos. Para ampliar los conocimientos en este tema, abordaremos el siguiente contenido. SUMARIO Inflamación. Definición. Clasificación. Inflamación aguda. Causas. Mecanismos de producción. Características morfológicas. Evolución. Inflamación crónica. Causas. Características morfológicas. Patrones morfológicos de la inflamación aguda y crónica. Papel de los vasos y ganglios linfáticos en la inflamación. Efectos sistémicos de la inflamación. Evidencias diagnósticas. OBJETIVOS Al concluir esta actividad ustedes deberán: Enumerar las causas de inflamación aguda y crónica. Identificar las características generales y la evolución de la respuesta inflamatoria aguda y crónica, teniendo en cuenta sus reacciones básicas. Identificar patrones morfológicos de la inflamación aguda y crónica, en relación con los trastornos funcionales y las evidencias diagnósticas. Reconocer el papel de los sistemas de vasos, ganglios linfáticos y fagocítico mononuclear como segunda línea de defensa del organismo. Y enumerar los efectos locales y sistémicos de la respuesta inflamatoria. La inflamación se define como una reacción compleja ante agentes lesivos, consta de: Respuestas vasculares. Migración. Reacción compleja que incluye Activación de leucocitos.reacciones vasculares y celulares. Reacciones sistémicas. La misma se clasifica en: Aguda y Crónica. De acuerdo al tiempo de evolución. La aguda tiene un comienzo rápido y es de duración relativamente corta. Minutos, horas o días. La crónica es de duración más larga puede extenderse por meses o años. COMPONENTES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA En esta reacción compleja participan diversos componentes como: Las células Circulantes (neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos basófilos y plaquetas). RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 45 Las células del tejido conectivo (mastocitos, fibroblastos, y macrófagos). La matriz extracelular que contiene: o Elastina, o Colágeno y o Proteoglicanos. También participan amplificando la respuesta otros sistemas de proteínas plasmáticas, como: Las del complemento sininas y Factores de la coagulación. Componentes de la respuesta inflamatoria CAUSAS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Las causas de la inflamación aguda están desencadenadas por diversas causas, las más comunes son las infecciosas, producidas por toxinas microbianas de bacterias, virus y parásitos. Te mostramos como ejemplo una Piodermitis, lesión inflamatoria aguda de causa bacteriana. Existen otros estímulos como: Los físicos, Los químicos, Las reacciones inmunitarias, La necrosis tisular y Los cuerpos extraños. Físico Químico Reacciones inmunitarias Traumatismo Quemadura Vasculitis A continuación estudiaremos los mecanismos de producción de la reacción inflamatoria aguda. MECANISMO DE REACCIÓN INFLAMATORIA AGUDA El mecanismo de producción de la inflamación aguda incluye: Cambios vasculares y Acontecimientos celulares. Los cambios vasculares están dados por las modificaciones en el calibre de los vasos, dando a lugar al aumento en flujo sanguíneo debido a la dilatación arteriolar y a la apertura de los lechos capilares y las alteraciones en la estructura de la microvasculatura con incremento de la permeabilidad vascular, lo que permite la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y los leucocitos. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 46 Los acontecimientos celulares o fenómenos leucocitarios están dados por movimiento de las células hacia el sitio del estimulo inflamatorio: 1º. El primer paso es la marginación, los leucocitos que normalmente ocupan la parte central del flujo vascular acompañando a los eritrocitos, son desplazados hacia la periferia poniéndose en contacto con el endotelio vascular. 2º. A continuación, los leucocitos en forma individual y en filas se colocan en el endotelio y se adhieren de forma transitoria, lo que se denomina rodamiento, estos leucocitos posteriormente se adhieren firmemente en el endotelio y lo tapizan fenómeno denominado pavimentación o adhesión. 3º. Seguidamente los leucocitos se dirigen hacia las uniones de las células endoteliales, atraviesan la membrana basal y salen al espacio extravascular, acontecimiento denominado migración. 4º. Posteriormente estas células se dirigen al sitio de la lesión de forma unidireccional, orientadas por un gradiente químico, proceso denominado quimiotaxis. 5º. Finalmente la presencia de neutrófilos y macrófagos en el sitio de la lesión realizan la fagocitosis del agente nocivo. Te presentamos un esquema que resume las etapas de la fagocitosis. Esta imagen por microscopia electrónica muestra un neutrófilo que va a fagocitar a una bacteria. MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN Todos estos eventos están mediados por la acción de sustancias químicas llamadas mediadores, que proceden de las células o del plasma, estas son activadas por el propio estimulo inflamatorio. La histamina se considera el primer mediador de la fase inmediata que provoca vasos dilatación y aumento de la permeabilidad, ella se encuentra en los blastocitos, basófilos y plaquetas. En el estudio independiente deben profundizar en el mecanismo de producción de la respuesta inflamatoria aguda, enfatizando en la función de los mediadores químicos, las moléculas de adhesión celular y el papel de las proteínas plasmáticas, auxiliándose de la bibliografía básica y complementaria. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 47 CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Los cambios vasculares y celulares que ocurren en la respuesta inflamatoria aguda se traducen clínicamente por: Calor Rubor Debido a la vasodilatación y aumento de vascularización. Edema a consecuencia de la salida de liquido y extravasación de leucocitos Dolor por la participación de fibras nerviosas e impotencia funcional. Sus características morfológicas microscópicas fundamentales son: La exudación de líquidos y de proteínas plasmáticas. La migración de leucocitos predominantemente polimorfos nucleares neutrófilos. Características morfológicas de la inflamación aguda EVOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA La reacción inflamatoria aguda puede evolucionar hacia la resolución completa cuando la agresión está limitada, es de vida corta o ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. La curación por reemplazo del tejido necrótico por fibrosis se produce cuando la destrucción tisular es cuantiosa, como ocurre en los abscesos cuando la Evolución de la respuesta inflamatoria aguda crónica agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración o cuando existe una exudación abundante de fibrina, el tejido destruido se reabsorbe y finalmente es reemplazado por fibrosis. La inflamación crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no se puede resolver debido a la persistencia del agente nocivo o en alguna interferencia en el proceso normal de curación. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 48 La inflamación crónica es de acción prolongada dura semanas, meses o años; se caracteriza porque la inflamación activa, la destrucción tisular y el intento de reparación suceden simultáneamente, histológicamente se observa la presencia de linfocitos y macrófagos, necrosis tisular inducida por la persistencia del agente agresor o por las células inflamatorias e intentos de curación con la proliferación de pequeños vasos sanguíneos y fibrosis. La inflamación crónica obedece a las siguientes causas: Ciertos microorganismos provocan infecciones persistentes: El bacilo tuberculoso de baja toxicidad, evoca una reacción inmunitaria denominada hipersensibilidad retardada, caracterizada morfológicamente por una reacción inflamatoria crónica granulo matosa. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos: La inhalación prolongada de agentes exógenos como son las partículas de sílice da a lugar a una neumopatía inflamatoria crónica llamada silicosis, también la aterosclerosis es un proceso inflamatorio crónico de la pared arterial, inducido por componentes lipídicos endógenos tóxicos del plasma. Las reacciones inmunitarias: Contra componentes propios se desarrollan por persistencia del auto antígeno dando lugar a una respuesta inflamatoria crónica como ocurre en la artritis reumatoidea. PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA Dependiendo de la intensidad de la reacción inflamatoria, sus causas y la localización en los diferentes tejidos se producen variaciones en los patrones morfológicos básicos de la respuesta inflamatoria: Inflamación serosa. Inflamación fibrinosa. Inflamación supurativa o purulenta. Úlceras. Inflamación mononuclear y granulomatosa. Inflamación citopática y citoproliferativa. Inflamación necrotizante. Inflamación crónica cicatrizante. CAMBIOS MORFOLÓGICOS Los cambio Morfológicos explican las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patológicos de causa inflamatoria y se evidencian a través de los métodos diagnósticos imagenológicos y de anatomía patológica, en particular los procesos patológicos caracterizados por RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 49 respuesta inflamatoria crónica, se acompañan de secuelas funcionales debido a la destrucción tisular y a la reparación por tejido conectivo. INFLAMACIÓN SEROSA. La inflamación serosa se caracteriza por un fluido acuoso pobre en proteínas denominado derrame que procede del suero sanguíneo o de la células mesoteliales que revisten las cavidades serosas como la pleura, peritoneo y pericardio se observa en quemaduras superficiales infecciones virales, pleuritis tuberculosa entre otras. En el Rx de tórax, se aprecia radio opacidad marginal del hemitórax derecho compatible con derrame pleural. Inflamación serosa - Quemadura Inflamación serosa – Ampolla cutánea INFLAMACIÓN FIBRINOSA La inflamación fibrinosa depende del resultado de la permeabilidad aumentada donde moléculas mayores como el fibrinógeno atraviesan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extravascular; observen la imagen macroscópica y microscópica de una pericarditis fibrinosa y su evidencia imagenológica a través de un Rx de tórax donde se aprecia el aumento del diámetro del área cardiaca por la acumulación del exudado fibrinoso en el pericardio. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 50 INFLAMACIÓN SUPURATIVA O PURULENTA La inflamación supurativa o purulenta es causada por bacterias piógenas como estafilococos, neumococos, meningococos y otras. Se caracteriza por la aparición de grandes cantidades de exudado purulento constituido por neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Como se observa en la imagen macroscópica y microscópica de una meningitis bacteriana en la resonancia magnética nuclear (RMN) se aprecian núcleos de hiperintensidad que traducen el engrosamiento de las meninges por el exudado purulento. Aspecto macroscópico Aspecto microscópico RMN en Meningitis bacteriana ÚLCERAS La ulcera es la solución de continuidad de efecto de excavación local en la superficie de un órgano, epitelio o mucosa, causado por descamación del tejido inflamatorio necrótico pueden ser agudas y crónicas y observarse en el sistema digestivo, en las extremidades inferiores y en el cuello uterino entre otras localizaciones. Te mostramos imágenes macroscópicas y microscópicas de una úlcera péptica y su evidencia imagenológica a través de un Rx de estómago y duodeno, donde se aprecia una lesión ulcerosa en el tercio medio de la curvatura menor gástrica; te presentamos una lámina donde se visualiza una lesión ulcerada de estómago que se corrobora con el estudio imagenológico. Úlcera péptica de estómago – Aspecto macroscópico Úlcera péptica de estómago – Aspecto microscópico Lesión ulcerada de estomago – Estudio imagenológico RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 51 INFLAMACIÓN CRÓNICA GRANULOMATOSA La inflamación crónica granulomatosa es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica, la lesión característica es el granuloma, acumulación focal de macrófagos activados denominados células epitelioides rodeados por una corona de células mononucleares, principalmente linfocitos y la presencia de células gigantes. El prototipo de inflamación granulomatosa es la tuberculosis, en el Rx de tórax se aprecia radiopacidades redondeadas que adoptan formas nodulares en ambos lóbulos superiores. En su estudio independiente enfaticen en la descripción de los patrones morfológicos, auxiliándose en las imágenes que aparecen en el CD y de la bibliografía básica y complementaria. Es importante en la práctica docente identificar procesos patológicos en los que se presenten estos patrones y corroborar como se demuestran a través de las evidencias imagenológicas. A continuación abordaremos el papel del sistema de los vasos y ganglios linfáticos en la eliminación de un agente agresor. RESPUESTA DE LOS VASOS Y GANGLIOS LINFÁTICOS A LA INFLAMACIÓN El sistema de vasos y ganglios linfáticos filtra y vigila los fluidos extravasculares y junto con el sistema fagocítico mononuclear constituye otra línea de defensa del organismo. En las lesiones graves los linfáticos pueden inflamarse secundariamente, esto provoca una linfangitis esto mismo sucede en la linfadenitis con los ganglios linfáticos de drenaje esta se caracteriza histológicamente por hiperplasia de los folículos y de las células fagocíticas que tapizan los senos ganglionares, si los efectores del sistema inmune localizados en los ganglios linfáticos no detienen la infección el microorganismo alcanza la circulación vascular dando lugar a una bacteriemia. Respuesta de los vasos y ganglios linfáticos a la inflamación - Hiperplasia folicular - RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 52 EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN La reacción inflamatoria local se acompaña de una respuesta sistémica o general conocida como reacción de fase aguda, caracterizada por: La inducción de fiebre. Leucocitosis y Aumento de las proteínas de fase aguda. Muchos efectos generales de la fase aguda se debe a la acción combinada de citocinas; los cambios sistémicos asociados con la inflamación de causa infecciosa pueden llevar al síndrome sistémico de respuesta inflamatoria con consecuencias graves pudiendo llegar a producir shock, coagulación intravascular diseminada y distréss respiratorio en el adulto. EVIDENCIAS DIAGNOSTICAS La inflamación de fase aguda puede evidenciarse con los exámenes de laboratorio clínico. En el leucograma por lo general existe un incremento del conteo de leucocitos totales, denominado leucocitosis. Los tipos de leucocitos que aparecen aumentados se relacionan con la naturaleza del proceso patológico: Si es de origen bacteriano encontraremos elevados los polimorfo nucleares neutrófilos. Si es de origen viral los linfocitos. Si es de origen parasitario los eosinófilos. El aumento en la velocidad de sedimentación globular indica la presencia e intensidad del proceso patológico inflamatorio, nunca es diagnostica de una enfermedad especifica. Los reactantes de fase agudo son determinadas proteínas plasmáticas que aumentan su concentración sérica hasta mil veces más durante la reacción de fase aguda como ejemplo: La proteína C reactiva. Fibrinógeno. Los componentes del complemento, entre otras. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 53 La cuantificación de ella está directamente relacionada con la intensidad y duración del proceso inflamatorio. CONCLUSIONES Una vez abordados estos contenidos, arribamos a las siguientes conclusiones: Las causas más frecuentes de reacciones inflamatorias agudas son: Loa agentes biológicos, físicos y químicos, estas reacciones se caracterizan morfológicamente por la exudación de líquidos y proteínas plasmáticas además de la presencia de polimorfo nucleares neutrófilos. Las reacciones inflamatorias crónicas son causados por: Infecciones persistentes, exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos y reacciones inmunitarias Se caracterizan morfológicamente por la presencia de linfocitos y macrófagos, la proliferación de pequeños vasos sanguíneos y fibrosis. La inflamación aguda evoluciona hacia la resolución completa, la curación por fibrosis o a la cronicidad. Los patrones morfológicos de inflamación aguda y crónica son los responsables de las consecuencias funcionales que se producen en los procesos patológicos de causa inflamatoria, se identifican según la intensidad de la reacción inflamatoria sus causas y la localización en los diferentes tejidos y se evidencia a través de los métodos diagnósticos, imagenológicos y de anatomía patológica. El sistema de vasos y ganglios linfáticos junto al sistema fagocítico mononuclear son una importante línea de defensa que actúa para eliminar el agente agresor. Los efectos locales de la inflamación aguda, desencadenados por reacciones vasculares y celulares son: Rubor, Calor, Tumor, Dolor e Impotencia funcional Y se acompaña de una respuesta sistémica o general caracterizada por: Inducción de fiebre, Leucocitosis y Aumento de la proteína de fase aguda. La respuesta inflamatoria está estrechamente entrelazada con el proceso de reparación, empieza con las primeras fases de la inflamación y se completa habitualmente después de que la influencia agresora haya sido neutralizada. En la próxima actividad estudiaremos la reparación de los tejidos. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 54 ACTIVIDAD ORIENTADORA 7 RENOVACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR REPARACIÓN TISULAR. FORMAS DE REPARACIÓN SUMARIO Proceso reparativo. Formas de reparación tisular. Regeneración parenquimatosa. Cicatrización. Clasificación de las células según su capacidad de proliferación. Factores modificantes del proceso reparativo. Aspectos patológicos e importancia médica de la reparación. OBJETIVOS Al terminar la actividad orientadora, ustedes deben ser capaces de: Mencionar las diferencias entre regeneración y cicatrización, como formas de reparación en relación con la morfología, las consecuencias funcionales y las evidencias diagnósticas. Mencionar las diferencias entre la cicatrización por primera y segunda intención, atendiendo a las características morfológicas. Enumerar los factores que pueden modificar el proceso de reparación y sus consecuencias patológicas de importancia médica. RENOVACIÓN FISIOLÓGICA La renovación fisiológica es el proceso mediante el cual el organismo sustituye las células que envejecen por otras células jóvenes con iguales propiedades. Ejemplos: La producción de eritrocitos en la médula ósea y la sustitución de las células epidérmicas normalmente descamadas. A diferencia de la renovación la reparación tisular es la capacidad del organismo para restituir o reemplazar las células dañadas o muertas y reparar los tejidos después de la inflamación con el fin de restablecer la continuidad anatómica y de ser posible, la actividad funcional. Existen dos formas de reparación: La regeneración, cuando se produce a expensas de las células del parénquima del órgano lesionado y La cicatrización o curación, cuando se realiza por las células del estroma o tejido conectivo. CLASIFICACION DE LAS CELULAS SEGÚN SU CAPACIDAD DE REGENERACIÓN El tipo de proceso reparativo que se lleva a cabo en un órgano o tejido lesionado depende de la capacidad de regeneración que tengan sus células. Éstas se clasifican según su capacidad de regeneración en: Lábiles, Estables y Permanentes. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 55 Es necesario que rememore el ciclo celular y como la especialización de las células determina limitaciones de multiplicación en algunos tipos de ellas. Las células lábiles, están en el ciclo continuamente, proliferan durante toda la vida y se multiplican para sustituir a las que envejecen. Ejemplos: Las células de la piel, Las células epiteliales que recubren el sistema digestivo y respiratorio, La vagina, El cuello uterino, Las trompas de Falopio, La mucosa endometrial así como Las células de la médula ósea y La de los órganos linfoides y hematopoyéticos. Las células estables son aquellas que conservan su capacidad de regeneración, aunque normalmente no entran al ciclo celular, esto puede suceder ante un estímulo que requiera del proceso de reparación. Ejemplos: Las células parenquimatosas de los órganos glandulares como el hígado, el páncreas y las glándulas salivales. Las células mesenquimatosas como los fibroblastos, los osteoblastos, los condroblastos y las del músculo liso. Las células del endotelio vascular y Las células de los túbulos renales, entre otras. Las células permanentes son las que no se reproducen después del nacimiento, tienen alto grado de especialización, por lo cual una lesión extensa determina una pérdida de la función, ellas son: Las neuronas, Los conos y bastoncillo de la retina y Las fibras musculares miocárdicas y las estriadas. REGENERACIÓN PARENQUIMATOSA La regeneración parenquimatosa es la sustitución del tejido lesionado por células parenquimatosas del mismo tipo. Ocurre en: Órganos constituidos por células lábiles y estables, Propicia la recuperación de la integridad anatómica y funcional del órgano. siempre que se haya conservado el estroma, especialmente la membrana basal, quien parece ser la estructura más necesaria para la regeneración ordenada. El ejemplo clásico es la regeneración hepática después de una hepatectomía parcial u otro tipo de daño. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 56 Es importante precisar que aunque las células lábiles y estables pueden proliferar, esto no significa que las lesiones de estos tejidos experimenten siempre una reconstrucción completa de su estructura normal, pues para que sea posible esta reparación ordenada es necesario que se conserve la armazón subyacente o estroma de sostén de las células parenquimatosas. CICATRIZACIÓN Y FIBROSIS La cicatrización es la sustitución del tejido lesionado por tejido conjuntivo en forma de cicatriz, se produce a partir de una reacción local inespecífica del tejido conectivo vascularizado que trata de restituir la continuación anatómica del tejido lesionado, mediante el depósito de matriz extracelular. La cicatrización es una respuesta fibro-proliferativa que “parchea” más que restaura el tejido. Ocurre en los tejidos constituidos por células permanentes y en aquellos formados por células lábiles o estables, donde la matriz extracelular está seriamente lesionada, recuerden que ésta incluye la membrana basal. Hígado cirrótico Presencia de cicatrices Características de la cicatrización Macroscópicas e histológicas La cicatrización se caracteriza por la formación de un tejido transitorio y especializado, denominado tejido de granulación. Éste tejido joven comienza a formarse aproximadamente 24 horas después de la lesión. Macroscópicamente es blando, edematoso, rosado, vascularizado y de aspecto granular localizado en la superficie de las heridas. Histológicamente se observan proliferación de fibroblastos y amilogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos estos permiten el paso de proteínas y hematíes hacia el espacio extravascular. Entre los ejemplos de procesos patológicos donde ocurre el proceso de cicatrización y fibrosis como forma de reparación están: La curación de las heridas cutáneas. El infarto agudo del miocardio en caso de no fallecer el paciente. Inflamaciones de la pleura, el peritoneo y el pericardio. La curación de úlceras gástricas provocadas por infección crónica debido a Helicobacter pylori. La cirrosis hepática y Algunas enfermedades pulmonares como la silicosis. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 57 Curación de las heridas cutáneas Infarto agudo del miocardio Inflamación de la pleura, el peritoneo y el pericardio Cirrosis hepática Enfermedad pulmonar. Silicosis CURACIÓN DE HERIDAS CUTANEAS Tomaremos como ejemplo la curación de las heridas de la piel para explicar los principios generales de reparación, que se aplican en la mayoría de los tejidos. La curación de las heridas cutáneas se clasifica en: Cicatrización primaria o por primera intención, como ocurre en la incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas. Y en Cicatrización secundaria o por segunda intención, producida en heridas con pérdida extensa de células y tejidos, como ocurre en las quemaduras, las heridas infectadas y las úlceras entre otras. En ambos tipos de cicatrización se distinguen los siguientes procesos: 1. La migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión, desencadenada por una serie de factores de crecimiento y citocinas provenientes de las plaquetas, de las células inflamatorias sobre todo de los macrófagos y del endotelio activado. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 58 2. La neoformación vascular o amilogénesis, que comienza a las 48 y 72 horas de establecida la lesión y continúa durante varios días, luego disminuye paulatinamente contribuyendo a la palidez de la cicatriz. 3. El depósito de matriz extracelular con la formación de la cicatriz acompañada con aumento de la síntesis de colágeno por los fibroblastos y disminución de su degradación. 4. La maduración y remodelado de la cicatriz, donde continúa la regresión vascular y el tejido de granulación se transforma finalmente en una cicatriz avascular y pálida. En el esquema se representan los pasos secuenciales en la curación de las heridas por primera y segunda intención. Noten en la cicatrización primaria, que la incisión produce la muerte de un número limitado de células epiteliales y de tejido conectivo así como la pérdida de la continuidad de la membrana basal, la formación de un coágulo de sangre que contiene fibrina y células sanguíneas, cuya deshidratación forma la costra que cubre la herida para luego continuar con la secuencia que se indica. En la cicatrización por segunda intención, existe un amplio defecto tisular con pérdida de faneras, que se rellena con un gran coágulo de fibrina, la reacción inflamatoria es más extensa porque existe mayor cantidad de residuos y detritus celulares a eliminar, se forma mayor cantidad de tejido de granulación y ocurre el fenómeno de contracción de la herida. En este participan los miofibroblastos, con formación de una cicatriz más abundante y adelgazamiento de la epidermis a un ritmo más lento. Profundicen este contenido en la bibliografía recomendada, en las imágenes de la galería y en las del Neopat y describan las características de la cicatrización por primera y segunda intención basándose en las similitudes y diferencias entre ellas. Esquema de curación de heridas RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 59 FACTORES MODIFICANTES DEL PROCESO REPARATIVO El proceso de reparación no siempre se desarrolla satisfactoriamente, existen factores locales y sistémicos que influyen en el mismo: Factores locales Riego sanguíneo Denervación Infección local Cuerpo extraño Hematoma Factores sistémicos Edad Anemia Fármacos corticoides Medicaciones citotóxicas Terapia antibiótica intensiva Trastornos genéticos Hosteogénesis imperfecta Síndrome de Ehlers-Danlos Síndrome de Martan Hormonas Diabetes Neoplasia Estrés mecánico Tejido necrótico Protección (ropas) Técnica quirúrgicas Tipo de tejido Malnutrición Obesidad Infección sistémica Temperatura Trauma, hipovolemia e hipoxia Uremia Deficiencia vitamínica (Vitamina C) Deficiencia de metales traza (cinc, cobre) ASPECTOS PATALOGICOS EN LA CURACIÓN DE LA HERIDA CUTÁNEA Durante el proceso de curación de las heridas pueden surgir complicaciones por anomalías en cualquiera de sus componentes, estas se agrupan en tres categorías generales: 1. La formación deficiente de la cicatriz, que puede ser por inadecuada cantidad y/o calidad del tejido de granulación o la formación defectuosa de matriz extracelular. 2. La formación excesiva de componentes de la reparación y 3. La formación de contracturas. La formación deficiente de la cicatriz provoca dehiscencia de la herida, en esta influyen las deficiencias metabólicas, la hipoproteinemia, la malnutrición y la caquexia cancerosa. Provoca también formación de hernias de incisión y ulceración en las heridas de los miembros inferiores en pacientes con várices o aterosclerosis marcada, en pacientes con neuropatía periférica diabética y en aquellos con afectación de la médula espinal por sífilis terciaria, lepra u otras patologías. FORMACION EXCESIVA DE TEJIDO DE REPARACIÓN Las alteraciones del proceso reparativo producidas por la formación excesiva de sus componentes están en dependencia del elemento en exceso: a) Si es tejido de granulación, se forma el tejido de granulación exuberante, Si proliferan los fibroblastos y otros elementos del tejido conectivo da lugar a los tumores desmoides y a la fibromatosis agresiva y b) Si es colágeno, provoca cicatrices hipertróficas y queloides. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 60 Tejido de granulación Colágeno FORMACION DE CONTRACTURAS La formación de contracturas es una exageración en el proceso de contracción con deformidades de la herida y en el tejido circundante. Se desarrolla sobre todo en las palmas de las manos, las plantas de los pies y en la zona anterior del tórax, frecuentemente después de las quemaduras. Profundicen en el papel que desempeñan los factores modificantes del proceso reparativo en la aparición de las complicaciones del mismo. IMPORTANCIA MÉDICA DEL PROCESO REPARATIVO El proceso reparativo es importante porque propicia el restablecimiento de las lesiones: Cuando ocurre regeneración parenquimatosa se mantiene la estructura y función del órgano lesionado. Cuando ocurre cicatrización, se restituye la arquitectura tisular con formación de una cicatriz que puede acompañarse de disfunción permanente. El conocimiento de este proceso permite elaborar un criterio médico de la evolución de una alteración del proceso reparativo y su repercusión funcional. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS La sustitución del tejido normal por tejido fibroso como ocurre en los procesos de reparación por cicatrización, se evidencian a través de los exámenes imagenológicos. Entre los utilizados con más frecuencia están los RX simples y contrastados y la ecografía. Aprecien en el RX de tórax, como secuela de una tuberculosis pulmonar, la radio opacidad en ambos lóbulos superiores con aspecto de fibrosis. La imagen que ofrece la TAC permite confirmar el diagnostico. La sustitución del tejido pulmonar normalporfibróticoproduce alteraciones funcionales por perdida del intercambio alveolo capilar. RX simple de tórax y TAC En su práctica docente deben enfatizar en la repercusión funcional y las complicaciones que se producen a consecuencia de la fibrosis. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 61 RESUMEN DE LA REPARACIÓN En el día de hoy estudiamos orientamos el estudio de la reparación, a manera de resumen les mostramos el esquema que ilustra las dos formas de reparación: La regeneración parenquimatosa y La cicatrización. Recuerden al estudiar el tema, que el desarrollo de uno de estos dos mecanismos está en dependencia de la capacidad de regeneración de las células lesionadas y del grado de afectación de la matriz extracelular, por lo que es importante establecer la relación entre las alteraciones estructurales y la repercusión funcional en cada uno de los casos; utilicen para esto las imágenes del Neopat y de la galería. Aplica esta relación al analizar los procesos patológicos en la práctica docente. CONCLUSIONES Una vez abordados estos contenidos arribamos a las siguientes conclusiones: En la reparación por regeneración se sustituyen las células lesionadas por células parenquimatosas del mismo tipo, se restituye la estructura y la función del órgano. En la reparación por cicatrización se restituye la arquitectura del órgano lesionado con una cicatriz, puede producir incapacidad funcional. La formación de tejido de granulación por proliferación de vasos sanguíneos y fibroblastos caracteriza a la reparación por cicatrización y fibrosis, la curación de las heridas cutáneas se clasifica en: Cicatrización por primera intención, como ocurre en la incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas y en Cicatrización secundaria o por segunda intención, en heridas con pérdida extensa de tejidos. En la cicatrización por segunda intención: La reacción inflamatoria es más extensa porque existe mayor cantidad de residuos celulares a eliminar, Se forma mayor cantidad de tejido de granulación, y Ocurre el fenómeno de contracción de la herida. Estas características permiten diferenciarla de la cicatrización por primera intención. Existen factores locales y generales que modifican el proceso reparativo e influyen en la aparición de sus complicaciones. Las complicaciones del proceso reparativo producen trastornos funcionales y se evidencian a través de los exámenes imagenológicos. Los procesos patológicos de etiología infecciosa son afecciones muy frecuentes en todo el mundo que llevan a las personas a solicitar asistencia médica, continúan aportando tasas de mortalidad elevadas en países subdesarrollados. En el próximo video orientador iniciaremos el estudio de los procesos patológicos provocados por las diferentes categorías de agentes biológicos: Los parásitos, Los hongos, Las bacterias, y Los virus, así como Los artrópodos como vectores transmisores de enfermedades. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 62 ACTIVIDAD ORIENTADORA 8 PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES. El núcleo celular constituye la estructura que distingue la célula eucariota y su componente fundamental es la cromatina, un complejo supramolecular formado por ADN y proteínas principalmente histonas, este sufre un proceso de empaquetamiento en la etapa G2 del ciclo celular y se hacen visibles en forma de cromosomas al inicio de la mitosis. La integridad de ninguna otra molécula es tan apreciada para la célula como la del ADN, cuando este sufre un daño y no es reparado por los mecanismos que la garantizan, se presenta una Mutación, las que por su extensión pueden ser génica o cromosómica. Estas alteraciones que afectan el material hereditario originan un gran número de procesos patológicos. En esta actividad orientadora les presentaremos aquellos procesos patológicos originados por mutaciones que afectan genes únicos. CLASIFICACIÓN DE LOS PROCESOS PATOLÓGICOS En el primer tema de la Morfofisiopatología humana I se estudió la clasificación de los procesos patológicos según su etiología se clasifica en: Genéticos y Adquiridos. Los genéticos atendiendo al daño en el material hereditario, ocasionan procesos patológicos: Monogénicos Cromosómicos y Multifactoriales Hoy estudiarán los originados por la transmisión de simples mutaciones o sea los monogénicos. PROCESOS PATOLÓGICOS GENÉTICOS Los procesos patológicos genéticos derivados de mutaciones en genes únicos, siguen la herencia mendeliana, por lo que resulta importante que revisen algunos conceptos ya estudiados como: Genotipo Fenotipo Dominancia Recesividad Homocigótico Heterocigótico Genes alelos Líneas puras Proceso patológico de etiología genéticaF1 y F2 Retrocruce y Loci Revisen la bibliografía orientada en el CD, analizando los cuadros y figuras que ilustran este contenido. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 63 SIMBOLOGÍA INTERNACIONAL Para estudiar los procesos patológicos de etiología genética adquiere enorme importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero, adicionalmente, es vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los supuestamente sanos, por eso se utiliza el llamado "árbol genealógico" o pedigrís en elquemediantesímbolos internacionalmentereconocidos,se describe la composición de una familia, los individuos sanos y enfermos, así como el número de abortos, fallecidos, entre otros. Simbología internacional CLASIFICACIÓN DE LOS PATRONES DE HERENCIAS En la clasificación de los patrones de herencias mendelianos se tienen en cuenta dos factores, la localización del gen mutado y las características de su expresión fenotípica en dependencia de la dosis en que se segrega. Los genes humanos están ubicados en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Se pueden expresar con una sola dosis y en otros casos necesitan, doble dosis para su expresión. En dependencia a estos factores, analicemos cómo se clasifican los patrones de herencia mendelianos. Si el gen mutado se localiza en un autosoma y se expresa con una sola dosis, o sea en forma heterocigótica, el patrón de herencia será autosómico dominante. Si está en un autosoma, y necesita una doble dosis para expresarse el patrón es Autosómico recesivo. Si el alelo mutado se ubica en un cromosoma sexual y con una sola dosis ya expresa el carácter que determina, el patrón es Dominante ligado al sexo. Si está localizado en un cromosoma sexual y necesita una doble dosis para su expresión, será un patrón de herencia recesivo ligado al sexo. La mayoría de las enfermedades genéticas ligadas al sexo, son causadas por genes mutados localizados en el cromosoma X, por lo que también se les nombra herencias ligadas al cromosoma X. A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y, se le llama herencia Holándrica o ligada al Y, pero son muy pocos los procesos patológicos que responden a la misma. Cada uno de estos patrones de herencias tiene criterios que los identifican. Analicemos, a través de un proceso patológico las características de una herencia autosómica dominante. POLIDACTILIA La polidactilia es un proceso patológico de herencia autosómica dominante, se caracteriza porque las personas afectadas presentan más de cinco dedos en las manos, en los pies o en ambos. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 64 ¿Cómo se transmite este carácter en una determinada familia? Para dar respuesta a esta interrogante le proponemos el análisis del siguiente estudio familiar donde se presenta la polidactilia. PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO DOMINANTE Existen varios individuos con la polidactilia Los afectados son hijos de padres afectados Se afectan por igual hombres y mujeres Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afección. Los individuos sanos tienen hijos sanos. Están afectados tanto hombres como mujeres, lo cual excluye la posibilidad de que el gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X. El patrón ofrece un aspecto vertical. Son estos precisamente, los criterios que debemos definir ante un árbol genealógico para plantear como modelo de herencia l autosómica dominante. Es importante al realizar un estudio familiar saber representar el genotipo de las personas sanas y afectadas atendiendo al tipo de herencia, para ello analicemos el siguiente estudio familiar utilizando el mismo ejemplo. Representamos con la letra P mayúscula el gen de la polidactilia y con la letra p minúscula su alelo normal. En este estudio, las personas afectadas tendrán un genotipo P MAYÚSCULA p MINÚSCULA o sea, son HETEROCIGÓTICOS y las sanas presentan un genotipo p minúscula p minúscula por lo que son homocigóticos recesivos. Para analizar la herencia ligada al sexo, es necesario rememorar algunos aspectos ya estudiados. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 65 DETERMINACIÓN DEL SEXO Relacionado con la determinación del sexo recuerden que: Las mujeres tienen un solo tipo de cromosomas sexuales, el X. Los hombres presentan un cromosoma X y un cromosoma Y. Las mujeres son homogaméticas o sea, todos sus gametos tienen igual constitución, 23 X. Los hombres son heterogaméticos, tienen gametos 23,X y 23,Y por esta razón determinan el sexo de su descendencia. Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino NO se les pueden aplicar los términos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados en este cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X, un gen recesivo o dominante siempre expresará el carácter, y por tanto será HEMICIGOTO. Determinación del sexo Revise el esquema de la página 103 del libro de texto. Introducción a la Genética Médica los esquemas que ilustran la determinación del sexo. Analizaremos a continuación las características de una herencia dominante ligada al cromosoma X. DOMINANTE LIGADO AL CROMOSOMA X Aunque el gen sea dominante, si está ubicado en el cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar algunas diferencias con respecto al de la herencia autosómica dominante. Observen en el árbol genealógico. Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados, y la mitad de la descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que hayan heredado la alteración de su padre, o sea, no hay transmisión de varón a varón, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y. Igualmente, llama la atención que hay un predominio de mujeres afectadas, pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de su padre, los varones sólo lo adquieren de su madre. Dominante ligado al cromosoma X Una mujer afectada transmitirán al 50% de su descendencia el gen mutado, mientras que el hombre tendrá el 100% de hijas afectadas y los hijos varones sanos. Conozcamos como se representan los genotipos de las personas que responde a este tipo de herencia. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 66 GENOTIPOS EN UNA HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL SEXO Tomemos como ejemplo el raquitismo hipofosfatémico o resistente a la vitamina D, esta enfermedad ocurre incluso cuando la ingesta dietética de vitamina D es adecuada, se afectan hombres y mujeres aunque las alteraciones en las mujeres son menos severas. El gen dominante R MAYÚSCULA, transmite la enfermedad mientras que el r minúscula no la transmite. Las personas afectadas, presentan los genotipos siguientes: Si es masculino, en el cromosoma x se ubica el gen R mayúscula que transmite la enfermedad. Una mujer afectada, puede presentar dos genotipos, XX con una doble dosis del gen mutado localizado en sus cromosomas sexuales o con una sola dosis del gen dominante, ubicado en uno de sus dos cromosomas X. El hombre sano, presenta el genotipo XY yGenotipo dominante ligada al sexo LIGADO AL CROMOSOMA X el gen r minúscula. La mujer sana, presenta el genotipo XX y ligado a sus cromosomas x los genes r minúscula. Conozcamos cuales son los rasgos que distinguen a LAS HERENCIAS RECESIVAS. PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICO RECESIVO El carácter que se transmite en el estudio familiar que les presentamos, sigue un patrón de herencia autosómico recesivo. Llama la atención la aparición de individuos afectados fruto de 2 familias sin antecedentes previos. Esto ocurre cuando ambos padres de estos individuos son heterocigóticos para la mutación, la cual, por ser recesiva no se expresa, existe un 25% en cada embarazo de que ambos padres trasmitan el alelo mutado independientemente del sexo del nuevo individuo. Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio, se dice que su patrón es horizontal. Otro aspecto a señalar es que cuando existe consanguinidad, aumenta la probabilidad de aparición de estos tipos de afecciones, debido a que ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de parentesco entre ellos. Patrón de herencia autosómico recesivo ¿Qué genotipo presentan las personas afectadas por un carácter autosómico recesivo? Mediante un proceso patológico que responde a esta herencia daremos respuesta a esta interrogante. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 67 ALBINISMO OCULOCUTÁNEO El albinismo oculocutáneo es una enfermedad autosómica recesiva, cuyo rasgo distintivo es la ausencia de pigmentación de la piel, ocasionada por la deficiencia de la enzima tirosinasa, que es necesaria para la formación del pigmento melanina a partir de la tirosina. En este caso el gen recesivo (a) minúscula es el que transmite la mutación, por lo que los individuos afectados tendrán un genotipo homocigótico recesivo. Los padres de este niño son fenotípicamente normales pero ambos portan el alelo que transmite la enfermedad o sea son Heterocigóticos. PATRÓN DE HERENCIA RECESIVO LIGADO AL SEXO En el caso de una herencia recesiva ligada al cromosoma X la probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del progenitor que porta la mutación: Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos sanos. Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos varones afectados. Los individuos afectados serán los del sexo masculino; cuando reciben de su madre el gen recesivo que trasmite la enfermedad. Patrón de herencia recesivo ligado al sexo HEMOFILIA La hemofilia es una enfermedad que se transmite siguiendo un patrón de herencia recesivo ligada al cromosoma X. Está causada por deficiencia en el factor VIII, que interviene en el proceso de coagulación sanguínea. Sus características clínicas varían desde una leve hemorragia tras un traumatismo importante o cirugía, hasta hemorragias espontáneas en músculos y articulaciones. Para representar los genotipos de este proceso patológico tenemos que tener presente el sexo ya sea femenino o masculino: Una mujer sana tendrá el alelo dominante normal ligado a sus cromosomas X, o sea es homocigótica dominante. Si es sana, pero portadora de la hemofilia ligada a uno de sus cromosomas X estará el alelo recesivo que transmite la enfermedad, en este caso es heterocigótica. En el caso de estar afectada se presenta una doble dosis del alelo mutado ligados a sus cromosomas sexuales, por lo tanto es homocigótica recesiva para este carácter. En el hombre sano, el alelo dominante normal está ligado a su cromosoma X. Si es hemofílico el alelo ligado será el recesivo que transmite la enfermedad. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 68 Le orientamos revisar la bibliografía y hacer un cuadro comparativo de los cuatros patrones estudiados, representando en cada caso los genotipos de las personas sanas y afectadas en el libro de texto de Robbins 7ª Edición, en el capítulo 5, en las páginas 153 y 154, encontrarán ejemplos de procesos patológicos que responden a los patrones de herencias estudiados. FENÓMENOS BIOLÓGICOS En la herencia mendeliana se presentan ciertas variaciones en el modo de transmisión de las simples mutaciones que pueden complicar el análisis de un rasgo, estos fenómenos biológicos son: La penetranciaLas nuevas mutaciones con expresión dominanteLa Expresividad de los genes El Efecto pleiotrópico del genEl fenómeno de Inactivación del La Heterogeneidad ycromosoma X Las Herencias influidas y limitadas alLos Genes letales. sexo Analicemos a través de un estudio familiar de la polidactilia, como dos de estos fenómenos biológicos dificultan el análisis de la transmisión de simples mutaciones. Recuerden que en una herencia autosómica dominante, los individuos sanos no transmiten la enfermedad a su descendencia, sin embargo, al analizar este árbol genealógico, en la segunda generación, dos miembro de la familia fenotípicamente sanos tienen descendencia afectada, en este caso ellos heredan el gen de la polidactilia, pero no expresan el carácter, y al transmitirlo a su descendencia estos si lo expresan. Este fenómeno se conoce con el nombre de penetrancia reducida del gen. En el mismo estudio familiar, observen, que el fenotipo de los individuos afectados varía, o sea el gen se expresa de forma diferente, en algunos la polidactilia se presenta en una mano, en otros en las dos, de la misma forma se presenta en los pies y en los casos severos la enfermedad afecta los cuatro miembros, esta variación fenotípica se denomina expresividad variable del gen. Los demás fenómenos que interfieren en el análisis de la transmisión de simples mutaciones, deben estudiarlo en la bibliografía orientada. LEY DE SEGREGACIÓN INDEPENDIENTE La ley de la segregación independiente de los genes no siempre se cumple, lo que se expresa por variaciones en las proporciones fenotípicas esperadas conoceremos las causas de estas desviaciones y sus características partiendo del análisis de un cruzamiento. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 69 CARACTERES: COLOR DE LA FLOR Y FORMA DEL POLEN Al cruzar dos líneas puras de flores moradas y polen redondo, con otra de flores blancas y polen alargado, en la F1 el 100% de la descendencia heterocigótica presenta un fenotipo morado de polen redondo, lo que corresponde al carácter dominante. RETROCRUCE Al hacer el retrocruce según lo planteado en la segunda ley de Mendel, la proporción fenotípica esperada en la F2 sería un 25% de flores moradas con polen redondo, un 25% de flores moradas con polen alargado, un 25% de flores blancas de polen redondo y un 25% de flores blancas con polen alargado sin embargo esto no ocurre y en la descendencia se obtienen. LIGAMIENTO Un 50% de flores moradas con polen redondo y un 50 % de flores blancas de polen alargado, como ustedes pueden observar el fenotipo de la descendencia es idéntico al paterno. ¿Por qué ocurre esto? La respuesta se fundamenta en el fenómeno del ligamiento, que no es más que cuando los genes se encuentran ubicados tan cercanos en el mismo cromosoma que no se separan y se trasmiten unidos en forma de bloque a los gametos. En este caso no se cumple la ley de la segregación independiente de los genes. TIPOS DE LIGAMIENTO El ligamiento puede ser de dos tipos: Completo cuando los genes ligados están tan unidos que se anula el entrecruzamiento y se segregan juntos al mismo gameto e Incompleto cuando estando juntos, pero la distancia no es tan pequeña para anular el entrecruzamiento y aparecen gametos recombinantes en número restringido. UBICACIÓN DE LOS GENES LIGADOS Los alelos de Loci ligados presentan determinadas ubicaciones en los cromosomas: Cuando dos alelos dominantes se encuentran en el mismo cromosoma homólogo se dice que están en acoplamiento y presentan una posición CIS. Si se ubican en cromosomas homólogos opuestos de los padres estarán en repulsión, en este caso los genes ligados están en posición TRANS. Para comprender el fenómeno de ligamiento debemos recombinación genética. RECOMBINACIÓN El proceso de recombinación tiene lugar en la profase de la meiosis I y también en las mitosis de células somáticas y consiste en el intercambio de fragmentos entre cromosomas homólogos, originando nuevas combinaciones de genes ligados. En la imagen les mostramosla recombinación entre cromosomas homólogos, en uno de ellos se ubica los genes A MAYUSCULA, B MAYUSCULA Y C MICdescarga partir del análisis del proceso de MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 70 MAYUSCULA y en el otro, los genes a minúscula b minúscula y c minúscula. Los genes Aminúscula,cula MAYUSCULA Y B MAYUSCULA en el proceso de entrecruzamiento como están tan cercanos no se recombinan, la recombinación oc,ocurre a nivel del segmento B-C porque están más separados;m producto de este proceso se obtiene un cromosoma recombinante que difiere al de sus padres. FRECUENCIA DE RECOMBINACIÓN La frecuencia de recombinación es el cálculo de la proporción de hijos recombinantes respecto al número total de hijos, se expresa en porciento y define la distancia aproximada entre los genes ligados. La imagen muestra un estudio familiar donde se analiza la frecuencia de recombinación entre lostra genes A mayúscula y C mayúscula, representada por la letra griega sita, en la descendencia,d estudiada se presentan tres hijos recombinantes en relación a los 11 hijos de esta familia. Laest frecuencia de recombinación es aproximadamente de un 0.27, en este caso el ligamiento es incompletoincompleto. Si sita es igual a 0, el ligamiento es completo, Si es menor que 0.5, el ligamiento es incompleto yi Cuando es igual o mayor a 0.5, los genes no estánuando ligados y se cumple la ley de la segregación independiente formulada por Mendel ANÁLISIS DEL LIGAMIENTO EN LOS HUMANOS El estudio del ligamiento ha sido muy utilizado para localizar genes en los cromosomas humanosigamientoenes causantes de procesos patológicos genéticos, permitiendo el diagnóstico, el aislamiento de genes específicos y el asesoramiento genético. En la imagen les mostramos un estudio de ligamiento para un diagnostico prenatal de la hemhemofilia, en el mismo se utilizan los marcadores genéticos A1 y A2, observen que al gen recesivo de la hemofilia se encuentra ligado el marcador A1 mientras que el A2 se liga al alelo dominante normal. El resultado del estudio determinó que el feto es normal para la hemofilia. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Para evidenciar los procesos patológicos causados por transmisión de simples mutaciones, resulta necesaria la identificación de los productos génicos anormales o de sus efectos clínicos paraanormalescl realizar estos estudios se emplean diferentes métodos. MÉTODOS DE ESTUDIOS MOLECULARESTUDIOS A través de los métodos moleculares se puede estudiar el ADN, las proteínas y el ARN, utilizando lavés tecnología del ADN recombinante. Los métodos directos se utilizan, si la mutación es conocida se aplican métodos como:ida MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 71 La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) El southern blotting y La secuenciación de ADN Para conocer las particularidades de estos métodos revisen la bibliografía orientada. INDIRECTOS Los estudios indirectos se emplean cuando no se conoce la mutación, realizando estudios de ligamiento con el empleo de los polimorfismos del ADN como marcadores genéticos. En un gran número de enfermedades genéticas no se posee información sobre la secuencia génica, por lo tanto hay que emplear estrategias alternativas para localizar el gen mutante basándose en su ligamiento a marcadores genéticos detectables. En la imagen les mostramos el empleo del estudio del ligamiento utilizando marcadores genéticos para localizar genes portadores de enfermedades. Observen un estudio molecular del ligamiento utilizando marcadores genético, donde se resuelve un caso de medicina forense al determinar una paternidad dudosa. Observen el ADN de la madre, el niño y los dos posibles padres. Las flechas muestran los marcadores utilizados, los que identifican como padre al número 1. ESTUDIOS BIOQUÍMICOS Los estudios bioquímicos, han permitido identificar proteínas y enzimas que originan alteraciones monogénicas específicas. Un ejemplo de ello es el estudio de la Sicklemia o anemia falciforme, proceso patológico de etiología genética que responde a una. Las bases mutacionales de esta enfermedad está determinada por una alteración en la segunda base del triplete que codifica al ácido glutámico el cual es sustituido por valina en la posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina. En la imagen se observa una corrida electroforética de hemoglobina sobre gel de agarosa, donde se pueden apreciar los diferentes tipos de hemoglobinas que pueden ser evidenciadas por este método diagnóstico. Observen en los pocillos 6 y 8 la presencia de Hb A y de Hb S, lo que corresponde a pacientes portadores del rasgo sicklemico. En el pocillo 6 solamente precipita una sola banda electroforética confirmando el diagnóstico de Hb SS, tratándose entonces de un paciente enfermo de Sicklemia. Estudios Bioquímicos - Sicklemia MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 72 ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS Los estudios inmunológicos celulares y humorales aportan importantes evidencias para el diagnóstico d procesos patológicos de etiología genética. Un ejemplo es la Aganmaglobulinemia, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. Causada por mutaciones en una específica tirosina quinasa de las células B. El diagnóstico de esta inmunodeficiencia se confirma a través de pruebas humorales, al encontrarse niveles bajos de inmunoglobulinas y la ausencia de linfocitos B. Los varones afectados desarrollan con frecuencia múltiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel. MÉTODOS DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Las evidencias aportadas por los laboratorios de anatomía patológica provienen del estudio morfológico macro y microscópico a nivel de células, tejidos y órganos. Como ejemplo, en la fibrosis quística una enfermedad de herencia autosómica recesiva por mutaciones en genes que regulan el transporte de los iones de cloro al interior de la célula, se afecta la secreción de líquidos en las glándulas exocrinas y epitelios de revestimiento y se producen cambios morfológicos variables que dependen de las glándulas afectadas. Enlasimágenes macroy microscópica del páncreas de una persona con fibrosis quística, se observan dilatación quística y obstrucción de los conductos por mucus, lo que produce atrofia y fibrosis del órgano. MÉTODOS IMAGENOLÓGICOS Las evidencias diagnósticas aportadas por los Rx, el ecosonograma, la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética resultan de gran utilidad en la pesquisa prenatal y estudios postnatales de procesos patológicos de etiología genética. En la imagen les mostramos un estudio ecosonográfico de la sección transversal de la mano de un feto mostrandopolidactilia.ElRx corresponde a la simpolidactilia, defecto genético que presenta una herencia autosómica dominante. En la bibliografía complementaria localicen el Material Educativo Evidencias Diagnósticas, donde les presentamos a través de un ejemplo de proceso patológico de herencia monogénica, los métodos empleados que contribuyen a su diagnóstico. MIC Plaza 2009 MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 73 CONCLUSIONES Los patrones de herencia mendeliana se clasifican en: Patrón de herencia autosómico dominante. Patrón de herencia autosómico recesivo. Patrón de herencia dominante ligado al sexo. Patrón de herencia recesivo Los fenómenos biológicos que interfieren el análisis de la transmisión de simples mutaciones son: La penetrancia. Expresividad de los genes. El fenómeno de Inactivación del cromosoma X. Las Herencias influidas y limitadas al sexo. Las Nuevas mutaciones con expresión dominante. El Efecto pleiotrópico del gen. La heterogeneidad Los genes letales. El ligamiento se presenta cuando dos o más genes diferentes están ubicados tan juntos en el mismo cromosoma que se segregan unidos, puede ser: Completo e Incompleto Para evidenciar los procesos patológicos monogénicos, se emplean diferentes métodos: bioquímicos, inmunológicos, de anatomía patológica, métodos moleculares directos e indirectos y los métodos imagenológicos. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 74 ACTIVIDAD ORIENTADORA 9 PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA INTERFERENCIAS BIOLÓGICAS DE LA TRANSMISIÓN DE SIMPLES MUTACIONES Y BASES BIOQUÍMICAS DE LA EXPRESIÓN DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS NUEVAS TECNOLOGÍAS DEL ADN Los avances en la aplicación de las nuevas tecnologías para el estudio del ADN y los resultados obtenidos de las investigaciones del Proyecto del Genoma Humano, han logrado esclarecer contradicciones y expresiones anormales que dificultaban el análisis de las herencias mendelianas. Estas interferencias biológicas que presentan un comportamiento no esperado en la transmisión de simples mutaciones son: 1. La herencia mitocondrial 2. Las mutaciones dinámicas 3. La impronta genómica 4. Las disomías uniparentales 5. El mosaicismo gonadal La respuesta a la interrogante planteada al inicio de esta actividad se explica a través de una de estas interferencias, la herencia mitocondrial, por lo que les proponemos su análisis. GENOMA HUMANO Recuerden que el genoma humano está localizado en el núcleo y las mitocondrias, por tanto además del ADN nuclear, hay miles de mitocondrias que poseen su propio ADN bicatenario y circular, existen mutaciones de simples genes localizadas en el ADN mitocondrial que originan determinadas enfermedades. Para comprender este tipo de herencia resulta necesario puntualizar los siguientes aspectos: HERENCIA MITOCONDRIAL: En la herencia mitocondrial pueden estar afectados tanto hembras como varones, pero los hombres afectados nunca transmiten la enfermedad, pues el espermatozoide no aporta mitocondrias en la fecundación, las mitocondrias sólo se transmiten a través del óvulo, cuyo citoplasma es más grande por lo que resulta muy difícil predecir cuantos descendientes afectados tendrá una mujer enferma, esto depende de la cantidad de mitocondrias con mutaciones de cada óvulo; Resulta necesario que conozcan los términos de homoplasmia y heteroplasmia. HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA Cuando en las personas el ADN mitocondrial de diferentes mitocondrias es idéntico, muestra lo que se denomina HOMOPLASMIA, sin embargo puede aparecer una mutación en este ADN y se producen dos tipos de ADN mitocondrial, el mutado y el no mutado recibiendo el nombre de HETEROPLASMIA. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 75 Si aparece una homoplasmia en el ADN mitocondrial mutado, todos los hijos de la mujer afectada tienen el riesgo de padecer la enfermedad. Cuando se trata de heteroplasmia existe la probabilidad de que al distribuirse las mitocondrias al óvulo, este reciba el ADN mutado o normal, en este caso los descendientes pueden o no estar enfermos, una mujer con una mutación mitocondrial puede tener hijos sanos. HERENCIA MITOCONDRIAL Las enfermedades asociadas con herencia mitocondrial son muy raras, se han reportado alrededor de 60 mutaciones mitocondriales. Como las mitocondrias tienen un importante papel en el metabolismo celular, los órganos más susceptibles a las mutaciones mitocondriales son los del sistema nervioso central, el músculo esquelético y el corazón. La Neuropatía Óptica de Leber es un prototipo de estos trastornos, enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta con una pérdida progresiva de la visión central. A continuación analizaremos otra interferencia biológica conocida como Mutaciones Dinámicas. MUTACIONES DINÁMICAS Las mutaciones dinámicas ocurren cuando en los genes se presentan en alguna región de su estructura repeticiones de tripletes de bases nitrogenadas y su expresión está en dependencia de la expansión de estos tripletes. En este tipo de mutación puede presentarse el fenómeno de anticipación, que consiste en la aparición más temprana de los síntomas y signos de la Mutaciones dinámicas - Síndrome frágil X enfermedad en las nuevas generaciones, el cual está relacionado estrechamente con la amplificación del triplete. Desde el punto de vista molecular se describen dos grupos de síndromes debido a mutaciones dinámicas los causados por: 1. Expansiones inestables por repeticiones muy largas, fuera de secuencias codificantes y el 2. Grupo de expansiones del triplete CAG, de repeticiones más cortas dentro de las secuencias codificantes. MUTACIONES DINÁMICAS. SÍNDROME FRÁGIL X El síndrome a partir del cual se introdujo esta nueva categoría genética recibe el nombre de Síndrome frágil X. El gen mutado está localizado en el cromosoma X y presenta un incremento del triplete Citocina Guanina Guanina, la enfermedad se expresa cuando el gen tiene un número mayor de 200 repeticiones del triplete. En este tipo de proceso patológico, los varones enfermos presentan retraso mental y un fenotipo característico. El único signo distintivo que permite detectar esta enfermedad al menos en el 90% de los varones postpuberales es la macroorquidia o sea los testículos están aumentados de tamaño. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 76 EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS La clínica y los estudios neurofisiológicos, de anatomía patológica, los imagenológicos y especialmente los de genética molecular, aportan las evidencias diagnósticas de las enfermedades originadas por mutaciones dinámicas. En la actualidad con el empleo de las técnicas de la biología molecular, se han podido detectar portadores y realizar estudios presintomáticos y prenatales, permitiendo elevar la calidad de vida de estas personas y sus familiares. IMPRONTA GENÓMICA Los avances en la tecnología del ADN han permitido dar explicación a este fenómeno a través de la fundamentación de una nueva categoría genética llamada Impronta Genómica, que se define como la huella que deja en el genoma del nuevo individuo la contribución haploide materna y paterna. Les mostramos la imagen de dos síndromes, el Síndrome de Angelman, y el Síndrome de Prader Willi, observen como difieren el uno del otro: El Angelman se caracteriza por epilepsia, dificultades severas en el aprendizaje, una marcha inestable o ataxia y un estado de ánimo alegre. El Prader Willi, se caracteriza por una estatura baja, obesidad, hipogonadismo y dificultades en el aprendizaje. Ambas enfermedades se deben a una misma mutación: una deleción en el brazo largo del cromosoma 15. Para la mejor comprensión de estos planteamientos analicemos el mecanismo de producción de estos síndromes. Síndrome de Angelman Síndrome de Prader Willi Otras de las interrogantes que fueron aclaradas con la aplicación de las nuevas tecnología del estudio del ADN, fue explicar el por qué síndromes como el Angelman, y el Prader Willi tienen fenotipos diferentes si son causa de la misma mutación, una deleción cromosómica en el brazo largo del cromosoma 15. Analicemos el siguiente ejemplo que les permitirá fundamentar este planteamiento. MECANISMO DE IMPRONTA GENÓMICA En el mecanismo de impronta genómica se inactiva selectivamente el alelo materno o paterno, por esto existen enfermedades genéticas que pueden tener variaciones en su expresión, dependiendo de que la mutación este bajo un control de impronta materna o paterna. En el ejemplo que les presentamos cuando el gen materno está bajo control de impronta y la mutación se presenta en el cromosoma de la madre, se expresa el Síndrome de Angelman; si el mecanismo de impronta se presenta en el cromosoma paterno y la misma mutación ocurre en este se presenta el Síndrome de Prader Willi. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 77 ESTUDIOS DE GENÉTICA MOLECULAR Los estudios de la genética molecular permiten evidenciar con exactitud estas enfermedades. En la imagen se observa mediante un estudio de citogenética molecular, un cariotipo normal y la deleción que origina el Síndrome de Prader Willi y el Angelman. ¿Por qué una mujer fenotípicamente sana tiene dos hijos acondroplásicos en dos matrimonios diferentes? ¿Por qué si la hemofilia responde a un patrón de herencia recesivo ligado al X, un padre hemofílico tiene un hijo afectado si su madre es sana? Revisen en la bibliografía orientada el mosaicismo gonadal y las disomías uniparentales, interferencias biológicas que darán respuestas a estas interrogantes. BASES BIOQUÍMICAS DE LA EXPRESIÓN DE TRASTORNOS GENÉTICOS Un defecto genético puede dar lugar a la formación de una proteína anormal o a la reducción en la producción de algún producto lo que provoca un determinado proceso patológico, en dependencia del tipo de proteína afectada y la función que ella realiza en el organismo. CLASIFICACIÓN DE LAS PROTEÍNAS ATENDIENDO A SU PATRÓN DE EXPRESIÓN Las proteínas atendiendo a su patrón de expresión se clasifican en: 1. Generales y permanentes 2. Locales y permanentes 3. Locales y temporales PROTEÍNAS ESPECÍFICAS Existe un grupo de proteínas especiales que se expresan en tejidos específicos, los genes que las codifican se encuentran en todo el genoma pero sólo se expresan en lugares y momentos definidos. Dentro de estas proteínas, existe un grupo que desempeñan funciones determinadas. Estas se agrupan en: Proteínas enzimáticas Proteínas de transporte y almacenamiento Proteínas estructurales de células y órganos Proteínas involucradas en la homeostasis Proteínas que se expresan durante el desarrollo Proteínas involucradas durante la proliferación y la diferenciación celular Las Proteínas que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre las células Las mutaciones en los genes que codifican estas proteínas originan un grupo importante de procesos patológicos ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO Los defectos enzimáticos se conocen con el nombre de errores innatos del metabolismo, incluyen defectos en: AminoácidosLípidos complejosPorfirinas CarbohidratosÁcidos grasos Ácidos orgánicosPurinas MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 78 Les presentamos el siguiente ejemplo causado por un déficit enzimático. FENILCETONURIA La fenilcetonuria fue la primera alteración genética descrita en los humanos, se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, el gen que codifica esta enzima está ubicado en el brazo corto del cromosoma 12 y se hereda siguiendo un patrón de herencia autosómico recesivo. Como consecuencia del defecto enzimático se acumula fenilalanina, que es convertida en ácido fenilpirúvico y otros metabolitos que son excretados por la orina. El bloqueo enzimático conduce a una deficiencia de tirosina, con el consecuente déficit en la formación de melanina, por esta razón las personas afectadas, presentan la piel despigmentada, son rubios y de ojos claros, además muestran retraso mental, epilepsia y otras alteraciones. ALTERACIONES EN LAS PROTEÍNAS DE TRANSPORTE Muchas sustancias biológicamente activas tienen que ser transportadas a través de la membrana celular, este transporte se realiza mediante los mecanismos siguientes: Por endocitosis mediada por receptores o Por una proteína de transporte Existe un grupo importante de procesos patológicos causados por un defecto genético en estos sistemas de transportes, analicemos algunos de ellos. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR La hipercolesterolemia familiar responde a un patrón de herencia autosómico dominante, consecuencia de una mutación en el gen que codifica el receptor de la lipoproteína de baja densidad, implicada en el transporte y el metabolismo del colesterol, esto trae como consecuencia una reducción en la síntesis o en la función de los receptores de la lipoproteína al interior de la célula y secundariamente a una síntesis excesiva de colesterol, lo cual origina la aparición de xantomas tendinosos y la ateroesclerosis prematura en la vida adulta. En las imágenes les mostramos las piernas y las manos de un paciente afectado por la hipercolesterolemia familiar, en la que se observan Xantomas múltiples. Hipercolesterolemia familiar Xantomas de la hipercolesterolemia MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 79 El ejemplo más ilustrativo de anormalidades en las proteínas de transporte son las hemoglobinopatías, ya que la hemoglobina es una proteína de transporte de oxígeno que funciona a nivel de los tejidos de nuestro organismo. Mutaciones en los genes que la codifican, originan diferentes procesos patológicos, por ejemplo: La sicklemia y las talasemias. Otros ejemplos de mutaciones que se presentan en estas proteínas son la que transporta el cobre que da lugar al Síndrome de Menkes y la que transporta el cloro a través de la membrana que produce la fibrosis quística. PROTEÍNAS DE ALMACENAMIENTO En el caso de una deficiencia hereditaria de una enzima lisosomal funcional, se acumulan metabolitos insolubles enlos lisosomas interfiriendo en las funciones celulares normales, lo que produce enfermedades por almacenamiento lisosomal. SÍNDROME DE HUNTER El Síndrome Hunter es la más severa de las mucopolisacaridosis, se hereda siguiendo un patrón de herencia recesivo ligado al X. El defecto genético origina una actividad enzimática reducida de la alfa L-iduronidasa, como consecuencia se almacenan en los lisosomas gránulos de dermatán sulfato que se excreta por la orina. Los varones con el Síndrome de Hunter poseen una facies característica: deterioro mental y físico progresivo, entre otras alteraciones. Estos pacientes fallecen generalmente en la adolescencia. PROTEÍNAS DE ESTRUCTURA Como ejemplo de mutaciones que afectan proteínas de estructura, les presentamos el Síndrome de Duchenne que se origina por una alteración en un gen localizado en el brazo corto del cromosoma X que codifica la proteína distrofina, que interviene en el mecanismo de contracción del tejido conectivo. Los varones afectados presentan un engrosamiento de las pantorrillas y atrofia de la musculatura de los muslos, al progresar la enfermedad se presenta aumento de la debilidad muscular que conlleva al encamamiento. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 80 Revisen en la bibliografía básica y complementaria las alteraciones que se presentan en las proteínas involucradas en la homeostasis, las que se expresan durante el desarrollo, las involucradas en la proliferación y la diferenciación celular y las que actúan en el metabolismo intracelular y la comunicación entre las células. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Para evidenciar los procesos patológicos causados por alteraciones que afectan la expresión de las proteínas se realizan estudios bioquímicos, como la detección de enzimas relacionadas con el metabolismo, la electroforesis, estudios moleculares, estudios de anatomía patológica y de imagenología. ESTUDIOS BIOQUÍMICOS Los estudios bioquímicos evidencian las alteraciones estructurales y funcionales de las proteínas. Se utilizan diversos métodos diagnósticos como: Cuantificación de la actividad de algunas enzimas en el suero de sustratos que se acumulan por defectos de estas enzimas y de proteínas y Hb a través de la electroforesis. Todos estos métodos revelan enfermedades como: la hipercolesterolemia familiar, las anemias hemolíticas congénitas y algunas inmunodeficiencias de etiología genética, entre otras. ESTUDIOS MOLECULARES Los estudios moleculares se emplean frecuentemente para evidenciar procesos patológicos causados por mutaciones que afectan determinadas proteínas. En la imagen les mostramos un estudio molecular específico utilizado en la Sicklemia para el diagnóstico de genes productores de hemoglobinopatías. ESTUDIOS IMAGENOLÓGICOS A través de los estudios imagenológicos se aportan evidencias que demuestran las alteraciones morfofisiopatológicas originadas por almacenamiento de lípidos en los tejidos, les mostramos una tomografía axial computarizada abdominal, donde se aprecia aneurisma ateroesclerótico de la aorta abdominal; en el ecosonograma hepático se observa aumento de la ecogenicidad por hígado graso. ESTUDIOS DE ANATOMÍA PATOLÓGICA Los estudios de anatomía patológica, evidencian las alteraciones en órganos y tejidos producto de enfermedades ocasionadas por daños en determinadas proteínas como las lipoproteínas de baja densidad (LDL) las imágenes muestran el aspecto macro y microscópico de las placas ateromatosas graves en la aorta. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 81 CONCLUSIONES Las interferencias biológicas, son: La Herencia mitocondrial Las Mutaciones dinámicas La Impronta genómica Las Disomías uniparentales y El Mosaicismo gonadal. Las interferencias biológicas presentan patrones de herencias no clásicos que dificultan el análisis de la segregación de simples mutaciones, cada una de estas interferencias presentan mecanismos de producción propios. Las mutaciones monogénicas que afectan proteínas específicas originan diversos procesos patológicos. Los estudios bioquímicos, moleculares, imagenológicos y de anatomía patológica permiten evidenciar los procesos patológicos causados por interferencias biológicas y alteraciones en proteínas específicas MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 82 ACTIVIDAD ORIENTADORA 10 PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA ABERRACIONES CROMOSÓMICAS CROMOSOMAS HUMANOS En la asignatura Morfofisiología Humana I estudiaron los cromosomas humanos, recuerden que la constitución normal es de 46 cromosomas: 44 autosomas y 2 sexuales, el complemento cromosómico femenino es de 46 XX y elo masculino 46 XY. CARIOTIPO El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de acuerdo al tamaño, posición del centrómero y patrón de bandas específico. Observen en la imagen un cariotipo normal del sexo femenino, donde se visualizan dosal cromosomas X. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS A las anormalidades o defectos cromosómicos se les denomina aberraciones cromosómicas, selidades clasifican en dos grandes grupos:: 1. Las numéricas cuando se altera el complemento normal de 46 cromosomas por exceso o por defecto y 2. Las aberraciones estructurales que afectan la estructura de uno o varios cromosomas. ABERRACIONES NUMÉRICAS Recuerden que la dotación cromosómica en lo humanos es:los Diploide y se representa por 2n, cuando las células presentan un cariotipo con un múltiplo no exacto del número haploide de cromosomas 2n2n- 1(monosomía), 2n+1(trisomías), y otros se originan Aneuploidías cuando las células presentan un múltiplo exacto superior al número diploide de cromosomas, 3n triploidía, 4n Tetraploidía; comon ejemplos aparecen las poliploidías. ANEUPLOIDÍAS Los mecanismos de producción de las aneuploidías están determinados por el proceso de no disyunldisyunción o no separación de un par cromosómico específico durante la anafase de cualquiera de las dos divisiones meióticas o en la mitosis del cigoto y por una anafase retardada.or MEIOSIS La meiosis es un tipo especial de división celular propia de las células sexuales donde de la línea germinal diploide 2n MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 83 se generan los gametos, células altamente especializadas que se caracterizan por tener un número haploide, n de cromosomas. PROCESO DE NO DISYUNCIÓN Observen en la imagen el proceso de no disyunción o no separación de los cromosomas al segregarse a los gametos. Si la no disyunción ocurre en la primera división meiótica se originan gametos que reciben dos cromosomas o sea, son disómicos y nulisómicos sin ninguna dotación. Si la no separación se presenta en la segunda división meiótica se forman gametos disómicos, nulisómicos y gametos normales monosómicos. Si durante la fecundación un gameto disómico es fecundado se produce una Trisomía (2n+1) fenómeno en el cual existen tres representantes de un cromosoma en lugar del par que caracteriza al estado diploide del organismo. Si se fecunda un gameto nulisómico se presenta una monosomía donde existe un sólo representante de los dos cromosomas homólogos. Durante la meiosis en la etapa de la anafase, los cromosomas homólogos migran hacia los polos de la célula. Una anafase retardada da lugar a una monosomía, al quedar retrasado un cromosoma, que se pierde en una de las dos células resultantes. ANEUPLOIDÍAS Las aneuploidías pueden presentarse en los cromosomas autosómicos y en los sexuales. Como ejemplos de aneuploidías que afectan los cromosomas autosómicos tenemos las siguientes: Aneuploidías autonómicas. Síndrome de Down: El Síndrome de Down fue descrito por primera vez por el Doctor Langdon Down en 1866, pero la causa cromosómica no se estableció hasta 1959, al ser estudiados los cromosomas humanos. En el cariotipo se observa un cromosoma de más en el par 21 por esta razón se le denomina también Trisomía 21. La causa más común de esta alteración es la no disyunción en la meiosis I materna y se incrementa en dependencia de la edad de la madre. Los niños con Síndrome de Down presentan determinados rasgos fenotípicos, como: Hipotonía Facies característica con fisuras palpebrales inclinadas hacia arriba Orejas pequeñas Lengua prominente Puente nasal deprimido, también son de Baja talla, de Manos pequeñas y con un Pliegue palmar único que se encuentra en el 50 por ciento de los casos. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 84 En ausencia de cardiopatía severa, la esperanza de vida es buena. Síndrome de Patau o Trisomía 13 y Síndrome de Edwards o Trisomía 18: Otros síndromes originados por aneuploidías en los autosomas son: El Síndrome de Patau o Trisomía 13, donde se presenta un cromosoma de más en el par 13 y El Síndrome de Edwards o Trisomía 18, donde el cromosoma adicional se ubica en el par 18. Estos Síndromes se deben a una no disyunción meiótica y también se asocian a la edad materna avanzada, las malformaciones que presentan estos niños son mucho más graves y diseminadas que las del Down, como consecuencia mueren en el primer año de vida. Conociendo este contenido podemos plantear que: el hijo de la pareja problema que les presentamos al final de la orientadora anterior y retomamos al inicio de esta, presenta un proceso patológico de etiología cromosómica, en este caso una Trisomía 18. Aneuploidías que afectan cromosomas sexuales Como mencionamos anteriormente, las aneuploidías también afectan los cromosomas sexuales y como ejemplo les presentamos dos síndromes: El Síndrome de Turner y el Síndrome de Klinefelter El síndrome de Turner, se debe a una monosomía parcial o completa del cromosoma X, presenta 45 cromosomas, es la anomalía más frecuente de los cromosomas sexuales en las mujeres. En el fenotipo se observan características como: Implantación baja del cabello posterior Tórax ancho con pezones separados Cuello palmeado. Los signos más distintivos en la mujer adulta son su baja talla y la amenorrea primaria. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 85 Síndrome de Klinefelter: El Síndrome de Klinefelter es una enfermedad que se presenta cuando existe en el varón dos o más cromosomas X, presenta 47 cromosomas, es causa de espermatogénesis reducida e infertilidad masculina. La mayoría de los pacientes son: De talla alta, con Caderas redondeadas Testículos y pene pequeños, Falta de características sexuales secundarias, como la ausencia del vello pubiano, la voz grave y la barba Puede haber ginecomastia o sea, desarrollo de las mamas y El retraso mental es poco frecuente. FÓRMULAS CROMOSÓMICAS Síndromes S. Down S. Patau S. Edwards S. Turner S. Klinefelter Hembra 47,XX, + 21 47,XX, + 13 47,XX, +18 45, X Varón 47,XY, + 21 47,XY, + 13 47, XY +18 47, XXY Resulta importante que ustedes reconozcan los síndromes estudiados a través de su fórmula cromosómica, pues esto les permitirá como médico integral comunitario interpretar un informe de estudios genéticos. En el cuadro les mostramos las fórmulas cromosómicas de los síndromes estudiados. En su estudio independiente en la bibliografía orientada, profundicen en los mecanismos de producción de estos y sus características clínicas. POLIPLOIDÍAS Las poliploidías en el humano son eventos no viables, en ocasiones se reportan triploidías como una falla en la maduración de la ovogénesis como de la espermatogénesis. La expresión fenotípica de estas solo se han descrito en fetos abortados y depende del origen del gameto inmaduro. ABERRACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES Las aberraciones cromosómicas estructurales se caracterizan porque siempre existe un punto de ruptura en el cromosoma y posteriormente un reordenamiento anormal o pérdida de fragmentos, estas pueden ser: 1. Balanceadas cuando el individuo que porta la anormalidad cromosómica es fenotípicamente normal y las manifestaciones clínicas se limitan a fallas reproductivas y las 2. No balanceadas cuando la persona expresa en su fenotipo alguna anormalidad, cuya severidad depende del cromosoma afectado y la magnitud del defecto. CLASIFICACIÓN DE LAS ABERRACIONES ESTRUCTURALES Las aberraciones cromosómicas estructurales se clasifican en: 1. Translocaciones4. Inversiones y 2. Isocromosomas5. Duplicaciones 3. Deleciones MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 90 TRANSLOCACIONES Las translocaciones se presentan cuando hay ruptura por lo menos en dos cromosomas y en la reparación se intercambian fragmentos de cromosomas no homólogos, hay dos tipos: a) las Translocaciones Recíprocas equilibradas donde existen roturas únicas en cada unos de los cromosomas con intercambio de material genético y b) las Translocaciones Robertsonianas o por Fusión Céntrica, donde la ruptura ocurre al nivel de los centrómeros entre cromosomas acocéntricos, originándose un cromosoma muy grande y perdiéndose los fragmentos pequeños. La importancia de esta translocación también se debe a la producción de una progenies anormal como ocurre al presentarse el síndrome de Down por la translocación entre los cromosomas acrocéntricos 14 y 21. INVERSIONES Las inversiones consisten en rupturas y reparaciones invertidas del segmento cromosómico involucrado pueden ser: a) Paracéntricas si la ruptura no incluye el centrómero b) y Pericéntricas si lo incluyen. DELECIONES Las deleciones se presentan cuando hay pérdida de segmentos de un cromosoma. Las deleciones pueden ser: a) Intersticiales y b) Terminales En dependencia del lugar de la ruptura. Las deleciones también producen la formación de cromosomas en anillos, esto ocurre en el caso de presentarse una doble ruptura en los segmentos terminales y al producirse la reparación estos se pierden. El Síndrome de Cri Du Chat o maullido de gato es el síndrome de deleción más frecuente, se origina por una deleción en el brazo corto del cromosoma 5. Se acompaña de: Microcefalia Hipotonía muscular Retraso mental, y El lactante afectado emite un llanto característico, por alteraciones en las cuerdas vocales, de aquí su nombre de Síndrome del Maullido de Gato. RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 91 Deben en su estudio independiente revisar las aberraciones estructurales que se presentan por isocromosomas y duplicaciones, es importante que clasifiquen las aberraciones cromosómicas estudiadas en balanceadas y no balanceadas, para ello se auxiliaran de la bibliografía orientada. TERMINOLOGÍA INTERNACIONAL PARA REPRESENTAR LOS CROMOSOMAS Y SUS ANOMALÍAS p q + - del dup inv t r brazo corto brazo largo ganancia pérdida deleción duplicación inversión translocación cromosoma en anillo FÓRMULA CROMOSÓMICA Les presentamos el ejemplo que corresponde a un varón, con translocación entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 a nivel de las bandas 34 y 11 esta alteración corresponde al Cromosoma Filadelfia, que se observa en la leucemia mieloide crónica. ESTUDIO DE LA CROMATINA SEXUAL En la mujer uno de sus cromosomas X está inactivado, en el período de interfase se tiñe intensamente y se observa como una pequeña masa heterocromática fijado a la membrana del núcleo celular que se denomina Corpúsculo de Barr. Para realizar el estudio la muestra se obtiene de un raspado de la mucosa oral, luego se colorea y se observa al microscopio común; el número de cuerpos de Barr que se observan corresponde al número de cromosomas X-1. En una célula normal femenina se observa un cuerpo de Barr, en el segundo ejemplo dos corpúsculos, lo que corresponde a la presencia de tres cromosomas X. La última imagen muestra 3 cuerpos de Barr, que indica la presencia de cuatro cromosomas X. El estudio de la cromatina sexual nos permite identificar la presencia del cromosoma X en recién nacidos con genitales externos no definidos y que requiere de un diagnóstico. Cromatina sexual = identificación durante la interfase celular de los cromosomas X o Y. En el primer caso constituye la evidencia de la replicación tardía de uno de los cromosomas X, conocida como cuerpo de Barr. Permite, utilizando una técnica sencilla obtener información de la presencia o ausencia de ellos sin necesidad de realizar cultivo celular. CARIOTIPO Para evidenciar los procesos patológicos originados por alteraciones en los cromosomas se emplean diferentes técnicas citogenéticas, como el estudio del cariotipo. Observen en la imagen un cariotipo de un síndrome de Turner. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 92 CITOGENÉTICA MOLECULAR El año 1977 marca el inicio de la era de la citogenética molecular, los avances en este campo, han permitido identificar defectos submicroscópicos del ADN. En este cariotipo se muestra una translocación entre los cromosomas 2 y 3 y una deleción en el brazo largo del cromosoma 6. En esta imagen observen un cromosoma en anillo y en esta otra, aprecien la fluorescencia en los tres cromosomas 21, que evidencian un síndrome de Down. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS. ECOSONOGRAMA: HIDROPS FETAL Los estudios imagenológicos como el ecosonograma, inocuo para el feto y la madre, esclarecen las hipótesis diagnósticas. En la imagen se observa un hidrops fetal que en ocasiones acompañan el síndrome de Turner. Los estudios anatomopatológicos corroboran el diagnóstico; en la imagen les mostramos un feto con síndrome de Turner con un severo hidrops. CONCLUSIONES Las aberraciones cromosómicas son enfermedades genéticas que se presentan por alteraciones en el número o en la estructura de los cromosomas y se clasifican en numéricas y estructurales. Las Aberraciones numéricas pueden ser aneuploidías y poliploidías: las aneuploidías se originan principalmente por la no disyunción de los cromosomas homólogos durante las divisiones meióticas y la división mitótica del cigoto, una anafase retardada también es causa de aneuploidía. Las aneuploidías afectan los cromosomas autosómicos y sexuales. Las poliploidías no son viables, la causa principal que las origina es la no maduración de los gametos durante el proceso de la gametogénesis. Las aberraciones de estructura se presentan cuando se altera la estructura de los cromosomas y pueden ser balanceadas y no balanceadas. Los tipos de aberraciones de estructura son: deleciones, translocaciones, inversiones, duplicaciones e isocromosomas. El estudio de la cromatina sexual o corpúsculo de Barr evidencia el sexo cromatínico, los intersexos, y las alteraciones cromosómicas donde está involucrado el cromosoma X. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 93 ACTIVIDAD ORIENTADORA 11 PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA. HERENCIA MULTIFACTORIAL SUMARIO Herencia multifactorial. Concepto y características. Rasgos continuos y discontinuos. Heredabilidad, predisposición y susceptibilidad. Defectos congénitos. Concepto. Etiología genética y ambiental. Clasificación. Regulación genética y ambiental. Clasificación. Regulación genética. Enfermedades comunes del adulto. Evidencias diagnósticas. Asesoramiento genético. Concepto. Riesgo genético. Concepto y clasificación. Diagnóstico prenatal- Concepto. Métodos y técnicas utilizadas para evidenciar el desarrollo embriofetal. Aspectos éticos del asesoramiento genético y del diagnóstico prenatal. OBJETIVOS Al concluir las actividades docentes relacionadas con estos contenidos deben: Describir las características generales de la herencia multifactorial, significando las categorías comunes a este tipo de herencia, como: Heredabilidad, predisposición y susceptibilidad genética, necesarios para la práctica médica. Explicar los factores etiopatogénicos que producen defectos congénitos que afectan la diferenciación y el desarrollo embriofetal. Identificar con un enfoque clínico básico los rasgos fundamentales que caracterizan la herencia de las enfermedades comunes del adulto. Explicar la importancia del asesoramiento genético en la prevención de las enfermedades de etiología genética, teniendo en consideración el riesgo de recurrencia y las evidencias diagnósticas con el empleo de la bibliografía orientada y las valoraciones de los principios de la ética médica. ¿A QUÉ SE DENOMINA HERENCIA MULTIFACTORIAL? La herencia multifactorial es aquella que está determinada por la acción aditiva de grupos de genes que interactúan con el medio ambiente, para expresar un carácter que puede ser precipitado o modificado por los efectos ambientales. HERENCIA MULTIFACTORIAL Para comprender la herencia multifactorial resulta necesario precisar los términos de: Herencia poligénica: determinada por varios genes en diferentes Loci, que tienen un efecto aditivo para dar lugar a un fenotipo y la Herencia cuantitativa: que estudia la transmisión de rasgos que se miden y que tienen una expresión continua. CARACTERES GENÉTICOS CON HERENCIA MULTIFACTORIAL Los caracteres genéticos con herencia multifactorial se agrupan en: 1. Rasgos cuantitativos 2. Defectos congénitos y el grupo de 3. Enfermedades comunes del adulto MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 94 RASGOS NORMALES CUANTITATIVOS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL Existen rasgos normales cuantitativos continuos como: La talla El peso El índice de fracción Conteo de crestas dactilares Tensión arterial Coeficiente de inteligencia, entre los más notables. DISTRIBUCIÓN DE LA TALLA Y LOS FENOTIPOS POSIBLES La talla es un rasgo cuantitativo con herencia multifactorial, analicemos el siguiente ejemplo: Para un sistema de tres Loci los genes A mayúscula, B mayúscula y C mayúscula, tienen un mayor efecto aditivo sobre la altura de una persona que sus correspondientes alelos. Observen en el histograma, las barras que representan el número de personas con una determinada talla y en su interior los genotipos que la expresan. En los extremos de la curva están los más altos, con un genotipo homocigótico para los alelos A mayúscula, B mayúscula y C mayúscula; y los menos altos con un genotipo homocigótico a minúscula, b minúscula, c minúscula. En el centro se ubica el mayor número de personas que tienen una altura media. Si se lleva a una gráfica los valores de la talla, se obtiene una curva en forma de campana, conocida como Curva de Gauss, que muestra la distribución normal y continua de los genotipos y fenotipos generados; los extremos de la curva representan a la población de mayor y menor talla. Con estos elementos ya podemos comprender por qué los hermanos que le presentamos difieren en su altura, en este caso ellos heredaron de sus padres diferentes genes que aportaron un efecto aditivo para la expresión de la talla. Recuerden que el efecto ambiental influye en la expresión de los rasgos con herencia multifactorial. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 95 GENES-AMBIENTE Con el objetivo de separar los roles relativos a los genes y al ambiente se han desarrollado varios términos que deben conocer, ellos son: Heredabilidad: que expresa la variación total de un carácter atribuible a la genética, en oposición a los factores ambientales. Susceptibilidad: base genética de un individuo que al ponerse en contacto con condiciones ambientales adversas, desencadena la expresión del defecto. Agregación familiar: que expresa la frecuencia de familiares afectados. Predisposición: determinada por la susceptibilidad genética individual y el desarrollo o no de la enfermedad, depende de la interacción del genoma en cuestión con los factores ambientales. Para comprender mejor estos términos, hagamos el siguiente análisis: INCIDENCIA DE UN DEFECTO MULTIFACTORIAL Les presentamos un ejemplo del estudio de incidencia de un defecto multifactorial como el labio leporino. Al realizar la investigación de la incidencia del defecto entre los familiares de primer grado: padres, hijos y nietos, la predisposición genética aumenta cuando hay mayor agregación familiar y por tanto, la incidencia será mucha mayor en este grupo de familiares que la observada en la población general. ANÁLISIS DE LA INCIDENCIA DE UN DEFECTO Si la incidencia poblacional y familiar son parecidas, la agregación familiar es de baja frecuencia y entonces la heredabilidad será baja y el papel preponderante lo tiene el ambiente. Si la incidencia familiar del defecto es mayor que la poblacional, la agregación familiar aumenta, la heredabilidad será alta, entonces la predisposición genética predomina sobre los factores ambientales. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 96 RESUMEN PARCIAL. HERENCIA MULTIFACTORIAL Para resumir las características generales de la herencia multifactorial debemos plantear: Herencia determinada por la interacción de grupos de genes con un efecto aditivo y el medio ambiente. Presenta rasgos cuantitativos que se miden, determinados por la acción aditiva de los poligenes en la expresión continua de un carácter y la participación del ambiente que los puede modificar. La heredabilidad determina el rol genético en la herencia multifactorial: Si la heredabilidad es alta, el rol genético es mayor que el ambiental. Si la heredabilidad es baja, el rol genético es menor que el ambiental. Otro grupo de caracteres genéticos que responden a la herencia multifactorial son los defectos congénitos. DEFECTOS CONGÉNITOS Un defecto congénito es toda aquella anormalidad de estructura anatómica visible al examen clínico del recién nacido o posterior al nacimiento, cuando se hace patente el defecto funcional de un órgano interno afectado anatómicamente. Un ejemplo: Cardiopatías Defectos renales o del sistema excretor Defectos de vías biliares Defectos de vías digestivas, entre otros. Actualmente, muchas de estas anomalías pueden ser detectadas antes del nacimiento. CAUSAS DE ANORMALIDADES CONGÉNITAS Existen diversas causas que pueden originar una anormalidad congénita como: Anormalidades cromosómicas Defectos en genes únicos Herencia multifactorial, que es responsable de casi todas las anormalidades congénitas, donde factores genéticos y ambientales están claramente implicados, representando un 30 a un 40% Agentes ambientales conocidos como teratógenos, también son causas de anormalidades congénitas. CLASIFICACIÓN DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Los defectos congénitos se clasifican por su magnitud, en: 1. Mayores y 2. Menores DEFECTOS MAYORES Los defectos mayores tienen un compromiso funcional importante para la vida del individuo, requieren de una atención temprana y algunas veces de urgencias, por tanto tienen también repercusión social. Su frecuencia es del 2 al 3% en los recién nacidos. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 97 DEFECTOS MENORES Los menores son defectos estructurales relativamente frecuentes que denotan un crecimiento desproporcionado de una parte anatómica. No tienen un significado relevante en la atención médica y tampoco tienen un significado especial a nivel social. Estas anomalías menores también son descritas como signos dismórficos y se presentan con una frecuencia aproximada del 15%. CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y ETIOLÓGICA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS Los defectos congénitos también se clasifican de acuerdo a su clínica y etiología en: 1. Malformación 2. Deformación 3. Disrupción y 4. Displasia MALFORMACIÓN Una malformación es la pobre formación de un tejido debido a defectos genéticos, ya sean monogénicos, cromosómicos o multifactoriales que inciden en el desarrollo embriofetal; ejemplos: Labio leporino y/o paladar hendido Defectos del cierre del tubo neural, como la Anencefalia y el Mielomeningocele. Paladar hendido Mielomeningocele La mayoría de las malformaciones que afectan a un órgano único muestran una herencia multifactorial, implicando la interacción de varios genes y la influencia de factores ambientales. DISRUPCIÓN La disrupción es un defecto congénito que se presenta por ruptura de tejidos genéticamente bien formados. En las imágenes se observa en la mano y pié de un bebé amputaciones digitales debidas a amputaciones de bridas amnióticas por definición una disrupción no es genética, aunque ocasionalmente factores genéticos predispongan a éste tipo de eventos. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 98 DISPLASIAS Las displasias se originan por la organización anormal de las células de un tejido, ejemplo: La displasia del esqueleto como la Tanatofórica, debidas a las mutaciones del gen FgFr3, donde casi todas las partes del esqueleto se ven afectadas. Observen en la radiografía de este recién nacido: las costillas cortas, cuerpos vertebrales planos y el fémur curvado, también pueden presentarse Displasias Ectodérmicas, donde se afectan: el pelo, las uñas y los dientes. Displasia tanatofórica Displasia ectodérmicas DEFORMACIONES La deformación es consecuencia de efecto de fuerzas inusuales sobre tejidos genéticamente bien formados, por lo general ocurren en los últimos meses de gestación. Ejemplos: La dislocación de la cadera y el Pié Zambo. Las causas más frecuentes de deformaciones son: Por la falta de líquido amniótico Por una aglomeración intrauterina debida a la presencia de gemelos o A un útero estructuralmente anormal Pies zambos Profundicen es su estudio independiente la etiología ambiental de los defectos congénitos, haciendo énfasis en los agentes teratógenos que pueden causar un defecto interfiriendo el desarrollo normal del embrión o del feto. DESARROLLO EMBRIONARIO Ustedes estudiaron en la asignatura Morfofisiología Humana I el desarrollo embrionario, todos los eventos que ocurren en éste proceso están regulados genéticamente a través de los siguientes mecanismos: 1. El de crecimiento y la diferenciación celular, basado fundamentalmente en la mitosis. Los genes que intervienen en éste proceso en su mayoría son los Factores de Transcripción, que regulan los procesos de síntesis del ARN mensajero. En éste mecanismo de regulación MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 99 también intervienen Proteínas Reguladoras del Ciclo Celular, Factores de Crecimiento, Receptores de Factores de Crecimiento y Hormonas. 2. El mecanismo de motilidad celular o fenómeno de migración celular es el mecanismo mediante el cual muchas estructuras corporales se distribuyen y ordenan. La migración celular no ocurre sin rumbo, sino regulada genéticamente, por ejemplo: la Fibronectina marca el camino y el Colágeno marca el destino final de la migración. 3. La muerte celular programada o apoptosis, es el mecanismo por medio del cual se eliminan células y estructuras vasculares transitorias que permiten la aparición de orificios, la formación de tubos y conductos. 4. La inducción celular es un fenómeno regido jerárquicamente desde el punto de vista genético, en forma de cascada donde los tejidos inductores determinan la identidad de otros tejidos y por esta vía se producen los mecanismos de diferenciación, migración y apoptosis. CONTROL GENÉTICO DEL DESARROLLO EMBRIONARIO Existe un grupo de genes involucrados en el desarrollo embrionario, mutaciones en ellos ocasionan defectos congénitos de diversas magnitudes. Estos grupos son los: Genes de segmentación Genes homeóticos Genes de cajas pareadas llamados PAX Genes con cajas HMG, genes SOX Genes T Genes de transcripción en dedos de zinc Genes de traducción de señales Genes receptores del factor de crecimiento fibroblástico Como ejemplo de mutaciones en los genes que regulan el desarrollo, les mostramos imágenes que ilustran mutaciones en los genes HOX D, involucrados en la embriogénesis de las extremidades. La Sindactilia, causada por mutaciones en los genes de transcripción en dedos de zinc, producen proteínas estructurales que involucran la molécula de zinc y la Acondroplasia, enfermedad causada por mutaciones en los genes receptores de factores de crecimiento fibroblástico, cutas proteínas se relacionan con los factores de crecimiento. Sindactilia Acondroplasia MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 100 En el capítulo 17 del libro “Introducción la genética médica”, revisen otros ejemplos de procesos patológicos ocasionados por mutaciones en los demás grupos de genes. HERENCIA MULTIFACTORIAL DE LOS DEFECTOS MALFORMATIVOS La Herencia multifactorial de los defectos malformativos se caracterizan por: Variación genotípica subyacente Predisposición para un defecto particular El efecto fenotípico se produce cuando el nivel de predisposición genotípica y ambiental marcan un umbral a partir del cual se expresa el defecto A mayor severidad del defecto corresponde un genotipo más afectado A continuación estudiaremos el otro grupo de procesos patológicos que responden a la herencia multifactorial. ENFERMEDADES COMUNES EN EL ADULTO Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas, con la participación de genes específicos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. El término común se refiere a la frecuencia y arbitrariamente se tienen en cuenta valores de un afectado por cada mil individuos de la población (1:1000 habitantes). Ejemplos de enfermedades comunes son: Cáncer Diabetes mellitus Hipertensión arterial Asma bronquial Úlcera péptica Demencias y otras. Para el análisis de la herencia de estas enfermedades, deben enfatizar en los siguientes aspectos: HERENCIA DE LAS ENFERMEDADES COMUNES La herencia de las enfermedades comunes está determinada por el componente genético, relacionado con la susceptibilidad genética individual y la interacción del genoma en cuestión, con factores ambientales tales como: la dieta, la actividad que realice, la exposición al ambiente y otros, que junto a las características particulares de la respuesta inmune del individuo pueden operar durante el desarrollo de una enfermedad común. COMPONENTE GENÉTICO DE UNA ENFERMEDAD COMÚN El componente genético de una enfermedad común puede sospecharse por: La agregación familiar y La variación de la frecuencia de la enfermedad en varios grupos étnicos Las enfermedades comunes suelen ser muy heterogenias y por otra parte, no todo individuo susceptible desarrolla la enfermedad, lo que hasta cierto punto demuestra la eficiencia de medidas preventivas específicas. INCIDENCIA FAMILIAR La incidencia familiar en las enfermedades complejas varía de acuerdo al grado de parentesco. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 91 En la tabla les mostramos un ejemplo de la incidencia familiar de la Esclerosis Múltiple, enfermedad neurodegenerativa de etiología multifactorial. Observen que los parientes de primer grado tienen un riesgo mayor de padecer la enfermedad que los de segundo grado y estos a su vez, mayor que los de tercero. En este caso la incidencia familiar es mayor que la poblacional. Grado de parentesco Parientes de primer grado Parientes de segundo grado Parientes de tercer grado Población general % 3a5 2a3 1 0.1 Existen diferentes factores que deben tenerse presente para estudiar las enfermedades comunes, estos incluyen: 1. La historia familiar 2. Examen físico 3. La severidad de la enfermedad 4. Edad de inicio 5. Exámenes de laboratorio y las 6. Diferencias entre grupos poblacionales A partir de esta explicación pueden ustedes valorar la importancia de estos conocimientos para la prevención de éstas enfermedades en la comunidad. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Desde el punto de vista genético se hacen grandes esfuerzos para identificar y aislar los genes involucrados en las enfermedades multifactoriales, para lo cual se han realizado diferentes estudios como: Análisis del ligamiento Polimorfismos asociados a enfermedades Estudios familiares Estudios poblacionales y Estudios epidemiológicos, entre otros La clínica, la evidencia que aportan diferentes laboratorios y los métodos imagenológicos son de gran utilidad para el diagnóstico y la prevención de estos procesos patológicos, revisen en la bibliografía complementaria el programa sobre evidencias diagnósticas para profundizar en estos contenidos. ASESORAMIENTO GENÉTICO El asesoramiento genético es un proceso de comunicación que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la ocurrencia o riesgos de ocurrencia de un trastorno genético en una familia. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 92 Este proceso incluye el intento de una o más personas entrenadas para ayudar al individuo y a la familia a: Comprender la situación clínica, incluyendo el diagnóstico, el curso probable de la misma y el posible manejo. Apreciar la forma en que los factores hereditarios contribuyen a la enfermedad y el riesgo de recurrencia en parientes específicos. Entender las alternativas u opciones para manejar el riesgo. Elegir un curso de acción que parezca apropiados para ellos, en vista de sus riesgos, objetivos familiares, sus principios éticos, religiosos y Ajustarse a lo mejor posible a un miembro de la familia afectado y/o al riesgo de recurrencia. RIESGO GENÉTICO Un elemento básico para brindar un adecuado asesoramiento genético lo constituye el riesgo genético, que se define como la probabilidad de que un trastorno genético aparezca en una familia, riesgo de ocurrencia o que estando presente recurra en otro miembro, riesgo de recurrencia. CLASIFICACIÓN DEL RIESGO GENÉTICO El riesgo genético se clasifica de dos formas: 1. De acuerdo a la Magnitud en cifras y 2. De acuerdo a la Fuente de información en que se basa el estimado Según su magnitud puede ser: Alto cuando es mayor o igual a 15% (≥15%) Moderado si se encuentra entre 5 y 15% (5 a 15%) y Bajo cuando es menor o igual a 5% (≤5%) De acuerdo con la fuerte de información en que se basa el estimado se clasifica en: Riesgo mendeliano y Riesgo empírico Revisen en el libro “Introducción a la genética médica” las páginas 254 y 255 donde se ilustran tablas del riesgo genético de los grupos de enfermedades genéticas estudiadas. DIAGNÓSTICO PRENATAL El diagnóstico prenatal se define como el método para investigar la salud del feto en desarrollo, tiene como objetivos: Detectar anomalías en la vida fetal y permitir la interrupción del embarazo cuando lo deseen Proporcionar información a la familia Ayudar a prepararse para un parto difícil Tranquilizar y disminuir la ansiedad a los grupos de alto riesgo MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 93 MÉTODOS DE ACCESO AL FETO Los métodos de acceso al feto pueden ser: 1. Métodos invasivos, como: a. La amniocentesis tradicional y la precoz b. La biopsia de las vellosidades coriónicas c. La cordocentesis d. La biopsia de tejidos fetales y e. La fetoscopía. 2. Métodos no invasivos: entre los métodos de estudios genéticos no invasivos tenemos: a. El diagnóstico preimplantacional b. La obtención de células fetales en la circulación materna y c. Los imagenológicos como el ecosonograma MÉTODOS IMAGENOLÓGICOS Los métodos imagenológicos son los más utilizados para investigar la salud del feto en desarrollo. En el primer trimestre se realiza a la embarazada un estudio ecosonográfico para determinar: Evolución del feto Embarazo múltiples Anomalías congénitas Lesiones placentarias y Volumen del líquido amniótico En la ecosonografía se aprecia la imagen de un feto normal en el primer trimestre donde se observan sus miembros superiores e inferiores. Les mostramos ejemplos de anomalías congénitas fetales detectados por ultrasonido, la imagen corresponde a un feto en el primer trimestre del embarazo, que al realizar la biometría del diámetro biparietal (DBP) se encontró ausencia de calota craneal fetal, lo cual sugiere la existencia de Anencefalia. Les mostramos un ecosonograma del área cardíaca fetal donde se observa falta del desarrollo del tabique interventricular,originandouna anomalía congénita conocida como Comunicación Interventricular (CIV). Observen un ecosonograma que evidencia una malformación congénita abdominal, originada por un defecto en la pared anterior del abdomen, con salida de asas intestinales recubiertas de una membrana. Esta anomalía se denomina Onfalocele. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 94 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS Para el diagnóstico prenatal se emplean diferentes técnicas: Las citogenéticas, donde se incluyen: o El Cariotipo o Moleculares, como el empleo de los marcadores fluorescentes y o La cromatina sexual Las técnicas bioquímicas que incluye los: o Estudios metabólicos e o Inmunoquímicos Y las técnicas de estudios moleculares: o Directos e o Indirectos Todos estos estudios se tienen que llevar a cabo respetando los principios éticos. PRINCIPIOS ÉTICOS La aplicación del conocimiento genético se tiene que llevar a cabo respetando los Principios Generales de la Ética Médica como: Autonomía Beneficencia No maleficencia y la Justicia PRINCIPALES DILEMAS ÉTICOS En la actualidad con los avances de estudios del genoma humano y las prácticas de nuevas técnicas genéticas y reproductivas se presentan serios dilemas éticos, entre ellos se encuentran: El acceso a los servicios La voluntariedad en los servicios El análisis con los pacientes La confidencialidad La privacidad de la información El diagnóstico prenatal y el aborto selectivo y Los aspectos relacionados con el asesoramiento genético no directivo y directivo Co éste análisis terminamos el estudio de los contenidos relacionados con los procesos patológicos de etiología genética, a continuación les presentamos las siguientes conclusiones. CONCLUSIONES La herencia multifactorial está determinada por la acción aditiva de grupos de genes y su interacción con el ambiente. Presenta rasgos continuos y discontinuos, los factores genéticos involucrados están determinados por la predisposición genética y la heredabilidad. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 95 Existen factores genéticos y ambientales que provocan diferentes defectos congénitos, los que se clasifican según su magnitud, en mayores y menor y atendiendo a la clínica y su etiología en: malformaciones, deformaciones, disrupciones y displasias. Las enfermedades comunes son las denominadas enfermedades complejas, con la participación de genes específicos en su desarrollo y la influencia del medio ambiente. El asesoramiento genético es el proceso de comunicación que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la presencia de un trastorno genético en una familia. El riesgo genético es la probabilidad de que un trastorno genético aparezca en una familia, o que estando presente recurra en otro miembro. Se clasifica de acuerdo con la fuente de información en: Riesgo Mendeliano y Empírico y de acuerdo a su magnitud en alto, moderado y bajo. El diagnóstico prenatal se define como el método para investigar la salud del feto en desarrollo. Estos métodos pueden ser: Invasivos y No Invasivos. Los estudios genéticos se realizan con el consentimiento informado de los pacientes o de sus familiares y respetando los principios de la ética médica. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 96 ACTVIDAD ORIENTADORA 12 PROCESOS PATOLÓGICOS DE ETIOLOGÍA GENÉTICA MARCADORES GENÉTICOS SUMARIO Marcadores genéticos. Características fundamentales, su aplicación en la genética médica. Herencia del sistema de grupos sanguíneos ABO, Rh y MN. Conceptos de alelos múltiples y codominancia. Sistema HLA. Sus características genéticas. Polimorfismos de longitud de fragmentos de ADN (RFLP). Evidencias diagnósticas. Los genes en las poblaciones humanas. Concepto de Genética Poblacional, Ley de Hardy- Weinberg. Factores que alteran su equilibrio. Frecuencias fenotípica, genotípica y génica. OBJETIVOS Al concluir las actividades docentes relacionadas con estos contenidos deben: Identificar la características genéticas y hereditarias para el sistema de grupos sanguíneos ABO y Rh, fundamentando la importancia de su estudio en la práctica médica. Explicar la importancia del sistema de histocompatibilidad HLA y los polimorfismos del ADN en la práctica médica. Identificar los fundamentos biológicos y matemáticos del equilibrio genético en las poblaciones humanas, los factores que lo alteran y la importancia de éste estudio. MARCADORES GENÉTICOS Un marcador genético se define como un locus con alelos fácilmente clasificables que pueden ser utilizados para estudios genéticos, poseen determinadas características que lo identifican. Presentan: Un modelo simple de herencia. Son de fácil determinación. Presentan una frecuencia relativamente altas en las poblaciones. Y la expresión del carácter que determinan no se afectan con el ambiente, la edad ni el sexo. SISTEMAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS Los sistemas de grupos sanguíneos son marcadores genéticos que presentan determinadas características: Son pequeños polisacáridos ubicados en la membrana plasmática de la célula formando Glicolípidos. Desde el punto de vista inmunológico son antígenos contra los cuales el organismo produce anticuerpos y Son fáciles de clasificar por una simple reacción de hemoaglutinación. GENÉTICA DEL SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS ABO En la asignatura Morfofisiología Humana ustedes estudiaron el sistema de grupos sanguíneos ABO, los que se consideran marcadores sanguíneos por excelencia. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 97 Recuerde que para clasificar los fenotipos del sistema ABO, se emplean los anticuerpos Anti A y Anti B. Observen las reacciones de hemoaglutinación que identifican los fenotipos A, B, AB y O. En el cuadro le mostramos los genotipos que determinan cada grupo sanguíneo. Loa alelos A y B presentan dominancia completa sobre el alelo O que es recesivo, pero si los alelos A y B están juntos en el genotipo ambos se expresan y determinan el fenotipo AB, por lo que son alelos codominantes. Los alelos que codifican para el sistema ABO son llamados Alelos Múltiples, porque todos determinan un mismo carácter o sea, el grupo sanguíneo y se ubican en un mismo locus en el brazo largo del cromosoma 9 en la región 34. HERENCIA DEL SISTEMA ABO Para analizar la herencia del sistema ABO tienen que saber representar los genotipos que corresponden a cada grupo. Retomemos el ejemplo que les presentamos al inicio de la actividad: La mujer presenta un fenotipo A, el esposo es del grupo B y tienen un hijo del grupo sanguíneo O. Las personas del grupo A pueden tener un genotipo AA o AO y las del grupo B, BB o BO. Si tienen un hijo del grupo O, ambos padres tienen que portar el alelo recesivo O, lo que implica que la madre tenga un genotipo AO y el padre BO, de ésta manera se justifica el nacimiento de un hijo del grupo sanguíneo O; los demás hijos pueden ser del grupo A, AB y B. En el estudio independiente realicen el cruzamiento correspondiente y representen los genotipos de los demás hijos de esta pareja. SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS Rh El sistema de grupos sanguíneos Rh también cumple los requisitos para ser considerado un marcador genético. Se encuentra ubicado en el cromosoma 1, en las regiones 34 y 36 (1p34-36). La reacción antígeno anticuerpo del sistema Rh ha permitido identificar dos subgrupos poblacionales: 1. Los Rh positivos (Rh+) y 2. Los Rh negativos (Rh-) Para éste Locus, existen dos alelos definidos por las letras D mayúscula y d minúscula. El alelo d mayúscula es dominante sobre el alelo d minúscula recesivo. MICdescarga RESUMEN DE MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 98 Las persona Rh+ presentan los alelos recesivos presentan los genotipos D Mayúscula, D Mayúscula o sea, son homocigóticos dominantes o D mayúscula, d minúscula que son heterocigóticos. Los Rh- serán homocigóticos recesivos o sea: d minúscula, d minúscula. HERENCIA DEL SISTEMA Rh Analicemos la herencia del sistema Rh, para ello le presentamos éste estudio familiar, donde los padres Rh+, tienen una descendencia con dos hijos Rh+ y uno Rh-. El genotipo de los padres es: D mayúscula, d minúscula o sea, son heterocigóticos. Ambos portan el alelo recesivo d minúscula, que lo trasmite al hijo negativo. Al realizar el cruzamiento observen que la descendencia, tiene la posibilidad de presentar un 75% de hijos Rh+ y un 25% de hijos RH-. SISTEMA MN El sistema de grupo sanguíneo MN presentan una herencia muy sencilla, es utilizado en la práctica médica, en algunos estudios clínicos y poblacionales. En el cuadro se ilustra las reacciones de hemoaglutinación, utilizando los anticuerpos M y N. Los genes alelos de este sistema M y N son codominantes y están ubicados en el brazo largo del cromosoma 4, en las bandas 28 – 31 (4q 28-31). El genotipo MM determina el fenotipo M El MN el fenotipo MN ya que existe codominancia entre los alelos y las personas. Con un genotipo NN presentan un fenotipo N. SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC) El Complejo de Histocompatibilidad Mayor está compuesto por un grupo de Loci, estrechamente ligado en el brazo corto del cromosoma seis. Este grupo presenta tres clases, clasificadas sobre las bases de diferencias funcionales y estructurales, denominadas: 1. Clase I 2. Clase II y 3. Clase III Clase I En la clase I se ubican los Locis A, B y C. JPiñango / RLeonett MIC Plaza 2009 MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 99 Clase II Y en la clase II los Locis DP, DQ y DR. Cada uno de ellos presentan una heterogeneidad alelica, observen en la imagen la diversa cantidad de alelos que se ubican en cada Locus. Lo que determina la baja posibilidad de que dos personas compartan un genotipo para éste sistema. Las Clases I y II corresponden al sistema HLA, estos genes están involucrado en los rechazos de tejidos trasplantados POLIMORFISMOS DE LONGITUD DE FRAGMENTOS DE RESTRICCIÓN DEL ADN (RFLP) Los marcadores genéticos por excelencia son los obtenidos a nivel del ADN por enzimas que cortan la cadena en determinados sitios, llamadas enzima de restricción Presentan un carácter polifórmico y son tan fácil de ubicar en los cromosomas. Tienen un patrón simple de herencia con codominancia. La imagen muestra un estudio molecular con el empleo de un marcador polimórfico en una familia; las muestras de ADN fueron tratadas con una enzima de restricción y posteriormente se realiza una corrida electroforética de los fragmentos, de acuerdo a su peso molecular. El análisis de segregación de los alelos para éste marcador polimórfico, tiene para esta familia los Alelos 1, 2 y 3, que determinan los genotipos 1/3, 1/2, 1/1 y 2/3. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Los marcadores genéticos se utilizan como instrumento de investigación en el análisis del ligamiento, que permiten identificar mutaciones en genes únicos para el diagnóstico preclínico y prenatal. Se han empleado en el mapeo genético, en la medicina forense, ejemplo: “En los casos de determinación de paternidad dudosa. El estudio de los sistemas de grupos sanguíneos ABO y Rh, garantiza transfusiones seguras y previene la Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido. Los estudios del sistema de histocompatibilidad evidencian o no la compatibilidad genética entre el donante y el receptor, garantizando el éxito en los trasplantes de órganos. GENÉTICA POBLACIONAL La genética poblacional estudia la distribución de los genes en las poblaciones y de cómo las frecuencia de los genes y de los genotipos se mantienen constantes o cambian en dicha población. PRINCIPIOS DE LA GENÉTICA POBLACIONAL Los principios que rigen la genética poblacional son: La Ley de Hardy-Weinberg Los factores principales que rompen el equilibrio en las poblaciones y Las categorías en las que se basa el manejo de los estudios de las poblaciones MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 100 LEY DE HARDY-WEINBERG La Ley de Hardy-Weinberg enuncia que: “Los genotipos generados por dos o más alelos de un locus se distribuyen en las poblaciones, en correspondencia con sus frecuencias y que las frecuencias génicas como genotípicas que ellos generan se mantienen constante de generación en generación.” EQUILIBRIO POBLACIONAL El equilibrio enunciado en la Ley de Hardy-Weinberg se cumple en: Poblaciones muy grandes, caracterizadas por: Matrimonios al azar Que la tasa de mutación sea constante y No existan factores de selección ni de migración ESTUDIO POBLACIONAL Para realizar un estudio poblacional resulta necesario determinar: Las frecuencia fenotípicas El patrón de herencia que sigue a la transmisión de la mutación y La relación de expresión entre genes o sea, determinar cuál es el dominante, el recesivo o si existe codominancia entre ellos. FRECUENCIA FENOTÍPICA La frecuencia fenotípica es la relación del número de individuos que presentan el fenotipo en estudio entre el total de individuos de la población y se expresa en porciento. ú ó Analicemos el siguiente ejemplo: “En una población de mil personas, 700 son Rh+. Para determinar la frecuencia fenotípica de los Rh+ se establece la relación entre el número de personas con este fenotipo y el número total de la población. Lo que determina que el 70% presenta un fenotipo Rh+” . í 700 ℎ+ == 0.7 × 1000 = 70% 1000 En el estudio independiente determinen la frecuencia fenotípica de los Rh- de dicha población y los conceptos de frecuencia génica y genotípica utilizando la bibliografía orientada. FUNDAMENTACIÓN MATEMÁTICA DE LA LEY DE HARDY-WEINBERG Existe una fundamentación matemática para dar explicación a la Ley de Hardy-Weinberg, en términos algebraicos y teniendo a las letras p y q como equivalentes a dos alelos para un locus especifico en una población en equilibrio, la suma de p + q es igual a uno (p+q=1). p: corresponde a la frecuencia génica del alelo dominante y q: a la frecuencia génica del alelo recesivo. MICdescarga MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA I 101 Como estudiamos organismos diploides, las frecuencias genotípicas que se presenten en la población, teóricamente serán igual al desarrollo de un binomio cuadrado perfecto: (+)= +2 + Donde p2 corresponde a la frecuencia genotípica del homocigótico dominante q2 a la frecuencia genotípica del homocigótico recesivo y 2pq determina la frecuencia genotípica de los heterocigóticos IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA GENÉTICA POBLACIONAL La genética poblacional permite realizar estudios: Preventivos, al conocer las frecuencias génicas y genotípicas que causan determinadas enfermedades. Epidemiológicos, que permiten caracterizar las frecuencias génicas para identificar polimorfismos de marcadores genéticos que determinan enfermedades comunes. Antropológicos, biológicos y de medicina forense, que proporcionan datos de las frecuencias de alelos no relacionadas con enfermedades y que contribuyen a la diferenciación fenotípicas de las personas. Al concluir el estudio de éste contenido, les presentamos las siguientes conclusiones. CONCLUSIONES Los marcadores genéticos son rasgos resultados de mutaciones que se expresan como fenotipos de fácil identificación, que no cambian ni con la edad, ni con el sexo, presentan un patrón simple de herencia y son frecuentes. Los sistemas de grupos sanguíneos y el complejo mayor de histocompatibilidad tienen estas características. Los alelos del sistema ABO son alelos múltiples, A y B presentan dominancia completa sobre el alelo O y cuando se encuentran juntos en el genotipo, su relación de expresión es de codominancia. En el sistema Rh se incluye varios antígenos, el alelo D es muy antigénico, por lo que las personas que lo poseen serán Rh positivas (DD o Dd) y las que carecen de él, son Rh negativas (dd). El complejo de histocompatibilidad mayor, está compuesto por un grupo de genes muy ligados, localizados en 6p y presentan gran heterogeneidad alélica. Sobre las bases estructurales y funcionales los genes del sistema de histocompatibilidad se agrupan en tres clases: I, II y III. La I y II corresponden al sistema HLA muy relacionado con el rechazo que el organismo hace al trasplante de órganos y tejidos. Los marcadores genéticos de excelencia, son los obtenidos a nivel del ADN, por enzimas de restricción como los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción del ADN (RFLP). La genética poblacional estudia la distribución de los genes en las poblaciones y cómo las frecuencias que ellos determinan se mantienen constante o cambian. MICdescarga