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Histamina y Agentes

Anti-histamínicos
M.SC. Q.F. VÍCTOR VILLARREAL LA TORRE
Liberación de
histamina
La histamina es una autacoide endógena,
un término que significa "auto-remedio".
Una vez producida, la histamina se
almacena en los mastocitos y basófilos.
Más allá del nivel bajo de secreción basal
de histamina, la liberación es
principalmente el resultado de la
interacción de un estímulo antigénico con
anticuerpos IgE en la superficie celular. El
resultado de la reacción antígeno-
anticuerpo es la estimulación de la
fosfolipasa C, que aumenta los niveles
intracelulares de trifosfato de inositol y
calcio, y eleva los niveles de diacilglicerol
en la membrana. El aumento de la
concentración de estos segundos
mensajeros conduce a la exocitosis. En los
mastocitos, este proceso también se
conoce como desgranulación.
Histamina
La histamina es un mensajero químico que actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso
central, aunque sus funciones sistémicas son más propias de una hormona.
Se produce en el organismo a partir del aminoácido histidina por descarboxilación de la misma.
Histamina
Molécula hidrófila compuesta por:
Cadena de
etilamino

Anillo
imidazólico

Se encuentra almacenada principalmente en los mastocitos del tejido conjuntivo y en la células


basófilas de la sangre.
Histamina
Los estudios SAR sugieren que la
aNH3+ monocatiónica es importante
para la actividad agonista en los
receptores histamínicos y que la
existencia transitoria de las especies pKa = 9,4
lipofílicos sin carga pueden contribuir
a la difusión a través de las
membranas celulares. Otros estudios
sugieren que la especie Nt – H (t, tau)
es la especie farmacofórica en los
receptores H1, mientras que los
sistemas 1,3 – tauroméricos tienen
importancia en el agonismo selectivo
H 2.

pKa = 5,8
Estereoquímica
La histamina es una molécula aquiral, pero
los receptores de histamina ejercen una
alta estereoselectividad hacia los ligandos
quirales.
El modelado molecular y los estudios de
relación de actividad estérica de la
influencia de la isomería conformacionales
sugieren la importancia de las estructuras
rotamericas trans-gauche en la unión al
receptor de la histamina.
Aunque ambos confórmeros existen en
solución, los estudios con análogos de
histamina conformacionalmente
restringidos sugieren que el trans-
rotámero de histamina posee afinidad por
receptores H1 y H2 y el conformador de
tipo gauche es preferido para los
receptores H3, pero no por Receptores H1
o H2.
Receptores de
Histamina

(a) Z-olopatadine; (b) acrivastine; (c) R-


cetirizine (levocetirizine); (d) fexofenadine
Subtipos de Receptores de Histamina
Subtipos de
Receptores de
Histamina
* Display partial agonist effect

Leurs and Timmmerman (1997) Histamine receptors. Tocris Reviews. No. 6. Hill et
al (1997) Internation union of pharmacology. XIII. Classification of histamine
receptors. Pharmacol.Rev. 49 253. Leurs et al (2001) Histamine receptors are finally
'coming out'. TiPS 22 337. Schneider et al (2002) Trends in histamine research: new
functions during immune responses and hematopoiesis. Trends Immunol. 23 255
Subtipos de
Receptores de
Histamina

http://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biology/rbi-handbook/non-
peptide-receptors-synthesis-and-metabolism/histamine-receptors.html
Inhibidores de la
Liberación de Histamina
Inhibidores de la Liberación de Histamina
• Los fármacos que inhiben la desgranulación de los mastocitos detienen las acciones
inducidas por la histamina al privar a los receptores del agonista endógeno.
• No interactúan con los receptores de histamina y no pueden revertir las acciones de la
histamina previamente liberada.
• MOA
• El mecanismo de cromolyn sódico y nedocromil sódico es la fosforilación de la
proteína moesina.
• La fosforilación de Moesina promueve la asociación con actina y otras proteínas
encontradas en los gránulos secretores. Esto estabiliza los mastocitos de la
exocitosis.
• Existe evidencia que sugiere que la lodoxamida puede actuar inhibiendo la
infiltración de eosinófilos, posiblemente disminuyendo el número de linfocitos T-
helper 2.
Nedocromil Sódico, Lodoxamida,
Cromolyn Sódico
Trometamina y Besilato de Bepotastina

Solución Nebulizadora (Profiláctico en Asma Estos fármacos se utilizan exclusivamente


o Broncoespasmos por ejercicios). por vía oftálmica.

Soluciones intranasales y oftálmicas (rinitis o


La absorción sistémica del ojo es mínima.
conjuntivitis alérgica).

Los fármacos se excretan esencialmente sin


Formulación oral (mastocitosis).
cambios en la orina.

La absorción sistémica de los sitios de


administración es deficiente.

Cromolyn sodio se excreta sin cambios en la


orina y las heces.
Antihistamínicos
Enlazantes en
Receptores H1
Receptor H1
La mayoría son agonistas inversos que
se unen a una forma inactiva del
receptor. Esto desplaza el equilibrio
conformacional normal fuera de la
activa (acoplados a proteína G) a la
inactiva (G-proteína no acoplada).

Otros son antagonistas clásicos que se


unen a las conformaciones de los
receptores activos e inactivos,
inhibiendo la capacidad de la
histamina para alcanzar el sitio activo
del receptor H1.
SAR
Antihistamínicos
No Sedativos
Segunda Generación
Antihistamínicos
Zwitteriónicos
Metabolismo de
Loratadina
Antihistamínicos
Éteres de
Etanolaminas
Antihistamínicos Éteres de Etanolaminas
• Los éteres de etanolamina son altamente anticolinérgicos
y sedantes. Algunos se comercializan como sedantes OTC.
• Uso cauteloso en ancianos, pacientes que necesitan
permanecer alerta, y aquellos que toman otros
medicamentos sedativos (incluyendo alcohol).
• Un α- o o-CH3 aumenta la actividad anticolinérgica. Un
sustituyente para aumentar la acción antihistamínica.
Difenhidramina
• La actividad anticolinérgica de la
difenhidramina permite su uso en el
parkinsonismo y como un
antiespasmódico. También se utiliza como
sedante OTC y un antiemético.
• Los anillos aromáticos no sustituidos de
este antihistamínico aquiral conducen a
una corta duración. La difenhidramina se
administra comúnmente cada 4 a 6 horas.
• Un efecto adverso único es la inhibición de
la inactivación mediada por CYP2D6 de
antihipertensivos bloqueadores β-
adrenérgicos selectivos (por ejemplo,
metoprolol), dando lugar a descensos
excesivos de la frecuencia cardíaca y de la
presión sanguínea.
Dimenhidrinato
◦ La difenhidramina da lugar a diversos efectos
secundarios sobre el sistema nervioso central,
como la somnolencia o la sedación.
◦ Una de las modificaciones más habituales
llevadas a cabo sobre la difenhidramina ha sido
la formación de sales con derivados
estructuralmente relacionados con la cafeína
con objeto de paliar estos efectos secundarios.
◦ Así, la sal con la 8 – cloroteofilina, una purina
suficientemente ácida como para formar sales,
es el dimenhidrinato.
◦ Depresor del SNC, se emplea en el tratamiento
de la cinetosis, trastorno que no guarda relación
con la actividad antihistamínica.
Antihistamínicos
Etilendiaminas
Sedativos (No
Selectivos)
Los agentes no-zwitterionicos
bloquean H1 y los receptores
muscarínicos en el CNS y la periferia.
Llegan a la zona de activación
quimiorreceptora y son agentes
antieméticos muy eficaces.

La mayoría de los agentes


actualmente disponibles contienen un
anillo de piperazina.

Debido a una sedación significativa,


se aplican todas las precauciones para
los antihistamínicos de etanolamina.
Antihistamínicos
Alquilaminas
Sedativos (No
Selectivos)
Aunque potencialmente sedantes, los
antihistamínicos de alquilamina son
menos propensos a inducir
somnolencia que otros
antihistamínicos no selectivos.
Aunque son agentes antieméticos
menos eficaces, muestran menos
efectos adversos anticolinérgicos.

Los antihistamínicos de alquilamina


tienen estructuras que promueven
una larga duración y una alta
potencia. Su uso se ha generalizado
en la terapia de alergia estacional.
Antihistamínicos
No Sedativos
(Periféricamente
Selectivos)
Los antihistamínicos no sedantes penetran
poco en el SNC. Son rápidamente
transportados por el transportador de P-
gp si atraviesan pasivamente la barrera
hematoencefálica.
Los antihistamínicos selectivos periféricos
no están totalmente desprovistos de
sedación, y algunos pacientes se quejan de
somnolencia al tomarlos.
La afinidad para el receptor H1 es muy alta.
Para los agentes zwitteriónicos, esta
mayor afinidad se debe, en parte, a un
fuerte enlace iónico entre un anión
carboxilato y el receptor H1 Lys191.
La disociación lenta del receptor da lugar a
duraciones prolongadas que a menudo
permiten una dosificación diaria.
Cetirizina y Levocetirizina
• El nitrógeno que lleva la cadena lateral acida protona
para anclar al receptor H1 Asp107. La unión de alta
afinidad se ha denominado pseudorreversible.
• La media vida de disociación del receptor de
levocetirizina es de 143 minutos.
• Cinco miligramos de R(-)-Levocetirizina es
aproximadamente equipotente con 10 mg de cetirizina
racémica. Ambos se dan una vez al día.
• Se dispone de una amplia variedad de formas de
dosificación oral de cetirizina, incluyendo tabletas
masticables. Levocetirizina está disponible en tabletas y
formulaciones en solución oral.
• A pesar de ser metabolizados por O-desalquilación
mediada por CYP3A4, las interacciones fármaco-fármaco
son despreciables ya que sólo el 14% de una dosis de
levocetirizina se biotransforma. Este porcentaje
aumenta en la cetirizina racémica pero no supera el
50%.
• Los metabolitos son inactivos.
Antihistamínicos
Tópicos
Los antihistamínicos tópicos se
introducen directamente en el ojo o
pasajes nasales para reducir los
síntomas de la conjuntivitis alérgica y
la picazón ocular o las alergias
nasales, respectivamente.
Muchos agentes tienen altas
afinidades del receptor H1, tasas
lentas de disociación del receptor y
tiempo de duraciones prolongadas.
Estos fármacos también pueden
actuar inhibiendo la desgranulación
de los mastocitos. La conjuntiva es
rica en estas células que contienen
histamina.
Parámetros de
dosis de
Antihistamínicos
Tópicos
Agentes Anti-ulcerosos
Secreción de
Ácido Gástrico
La Histamina es secretada desde
células similares a enterocromafines
(ECL), que es inervada por receptores
muscarínicos (M) vía el sistema
nervioso entérico y por receptores de
gastrina (G). La ocupación de
agonistas en los receptores Histamina
H2 en las células parietales dirigen a la
secreción del ácido gástrico. Otros
acción en las células parietales
incluyen las prostaglandinas (PGs),
gastrina, y receptores muscarínicos.
Antihistamínicos
Selectivos H2
Antihistamínicos
Selectivos H2
Las moléculas comúnmente llamadas
antagonistas H2 son agonistas
inversos que se unen y promueven la
inactivación conformacional de los
receptores H2. Esto disminuye los
niveles basales de acción agonista
histamínica.
Unión de la
Histamina y
Antihistamínicos
a Receptor H2
El metiltioetil se encuentra en todos los
antihistamínicos selectivos H2 y se enlazan
a residuos hidrofóbicos aromáticos y
alifáticos, incluyendo Val99 y Phe254.

Asp98 forma un puente de hidrógeno


esencial con un átomo polar o un
nitrógeno protonado.

Asp186 forma un puente de hidrógeno con


un grupo NH de la porción modificada de
guanidina en todas las estructuras a
excepción de la cimetidina.

Asn159 también forma puentes de


hidrógeno estables con un componente
NO2 de la porción nitrometilen (R2) de la
Ranitidina y Nizatidina. Grupo R2 de
Cimetidina, N-cyanoimino, se enlaza con
Thr103.
Comparación
entre
Antagonistas H1
y H2
Los antagonistas H1 son compuestos con
elevada lipofilia como consecuencia de los
grupos arilo terminales.

Los antagonistas H2 son moléculas polares


e hidrófilas debido, en gran medida, al
elevado momento dipolar de los
sustituyentes de la porción terminal de la
cadena lateral.

Dichos sustituyentes presentan,


generalmente, sistemas pi deslocalizados y
escasamente ionizados a pH fisiológico.

Por último, el mayor carácter hidrófilo de


los antagonistas H2 explica su menor
penetración en el sistema nervioso central
y la práctica ausencia de efectos a nivel
central, un efecto secundario muy
corriente en los antihistamínicos H1.
Agonistas y
Antagonistas H3
Agonistas H3
La R-a-metilhistamina es el agonista
más potente que la histamina. La
adición de grupos metilo a la cadena
lateral o al nitrógeno de amina
alifática de la histamina generalmente
da lugar a potentes agonistas de H3 y
disminuye o anula la actividad
agonista H1 y H2. Otros agonistas
selectivos son la isotiourea imetit,
immepip y su N-metil-análogo
metilopip, ambas piperidinas
sustituidas, immethridine, un
congénere de piridine de immepip y
SCH 50971. Todos retienen el anillo
de imidazol de histamina.
Antagonistas H3
Los primeros antagonistas de H3, como
tioperamida y clobenpropit análogos de
immepip y imetit, respectivamente, son
principalmente herramientas farmacológicas.
Al igual que los agonistas H3, estos agentes
retienen el grupo imidazol pero poseen
grandes variantes de los sustituyentes N.
Algunos de los análogos agonistas y
antagonistas que contienen imidazol tienen
afinidad por otros receptores (por ejemplo,
algunos subtipos de receptores a-
adrenérgicos), y tienen el potencial de
interactuar con enzimas CYP450 como un
ligando de hierro-porfirina. Así, se han buscado
ligandos que no contienen imidazol

Los antagonistas H3 de acción central están


siendo estudiados por varias compañías
farmacéuticas. Se buscan agentes para una
variedad de trastornos. Estos incluyen
tratamiento de la depresión, deterioro
cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer,
esquizofrenia, narcolepsia, obesidad y
trastorno de hiperactividad con atención
deficiente. Ejemplos de algunos compuestos,
los cuales han entrado en el ensayo clínico, son
tiprolisant, JNJ 1018146, y GSK-189254
Agonistas y
Antagonistas H4
Agonistas H4
Los efectos quimioatrayentes leucocitarios
clásicos que se producen son bloqueados
por la tioperamida, un antihistamínico
H3/H4. Otros ligandos del receptor H3 tales
como R-a-metilhistamina y imetit son
también agonistas en los receptores H4,
pero tienen una afinidad más baja que en
los receptores H3. Clobenpropit es un
agonista parcial en los receptores H4, pero
es un antihistamínico H3 (agonista
inverso). La tioperamida es un agonista
inverso en los receptores H4 y en los
receptores H3. La 4-metilhistamina tiene
mayor afinidad (> 100 veces) para los
receptores H4 que otros subtipos de
receptor de histamina.
Antagonistas H4
Se han notificado antihistamínicos H4
selectivos, empezando por JNJ 7777120.
Bloquea muchas funciones mediadas,
incluyendo la quimiotaxis inducida por
histamina en mastocitos y eosinófilos. Las
condiciones en las que los antagonistas de
H4 pueden ser útiles incluyen varios
trastornos inflamatorios y alérgicos
autoinmunes, incluyendo artritis
reumatoide, asma, rinitis alérgica, prurito
y enfermedad inflamatoria intestinal. Las
infecciones nasales y el bloqueo en la
rinitis alérgica, condiciones que están mal
tratadas con antihistamínicos H1 y H2,
también pueden tratarse con
antihistamínicos H4. Se están investigando
análogos de JNJ 7777120 y congéneres en
sistemas heterocíclicos nitrogenados
relacionados.
Inhibidores de la
Serotonina
Biosíntesis y
Metabolismo de
la serotonina
Modulación de
Serotonina en el
SNC
Inhibidores de la O
Biosíntesis de
Serotonina
La p – clorofenilalanina es un
inhibidor de la triptófano hidroxilasa.
OH

NH2
Cl
Antagonistas de
los Receptores
Serotoninérgicos
Algunos derivados tricíclicos se
comportan como antihistamínicos H1
y como antagonistas no selectivos de
la serotonina.

Algunos de ellos se emplean como


antiasmáticos por su acción
antihistamínica, como el ketotifeno,
mientras que otros se emplean en el
tratamiento preventivo de la migraña
como la ciproheptadina, el pizotifeno
y la pizotilina.
Antagonistas de la Serotonina
• Se conocen diversos compuestos, tanto naturales como sintéticos, con
capacidad alucinógena que, estructuralmente, se caracterizan por la
presencia de un núcleo indólico o de un sistema de feniletilamina capaz
de adoptar una conformación superponible a la de un núcleo indólico.
• Tales son los casos de los alcaloides mescalina y psilocina.
• Muchos de los derivados del ácido lisérgico, tanto naturales como
sintéticos presentan una considerable potencia alucinógena.
• Los análogos metoxilados de la anfetamina (DOM, DOB y DOI) para los
que se postula una interacción óptica de los receptores 5 – HT, siendo el
isómero de configuración R el más activo.
Antagonistas de
la Serotonina
Antagonistas de los Receptores 5 – HT2
◦ La serie de butirofenonas neurolépticas,
grupo de antagonistas serotoninérgicos en la
que se combina el antagonismo
dopaminérgico con el antagonismo
serotoninérgico sobre los receptores 5 – HT2.
◦ Relacionada a las anteriores, se encuentra
una serie de antagonistas selectivos 5 – HT2
cuyo prototipo es la ketanserina. Grupo de
gran interés como ansiolíticos.
◦ Al igual que en las butirofenonas
antagonistas de dopamina, el fragmento
fenónicos puede cambiarse por un grupo
bis(4 – fluorofenil)metilideno, como en la
ritanserina.
Antagonistas de los
Receptores 5 – HT3
Se emplean como antieméticos, siendo
especialmente útiles en la prevención del vómito
asociado a ciertos quimioterápicos.

Estructuralmente deriva de la metoclopramida,


antagonista dopaminpergico empleado como
antiemético.

Estudios farmacológicos llevados a cabo sobre


análogos de lametoclopramida y de la cocaína
pusieron en evidencia su antagonismo sobre los
receptores 5 – HT3 de la serotonina.

Por combinación de fragmentos se ambas


estructuras y posteriores modificaciones
moleculares se llegó al MDL 72222, de potencia
40 veces superiores a la de la metoclopramida
como antiemético.

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