Fármacos Antihistamínicos y Serotoninérgicos (clase 16).

I
NOTA: Fármacos relacionados con histamina y fármacos relacionados con serotonina, irían para el
primer parcial teórico. Pero las clases de colinérgicos y adrenérgicos, si lo dejaríamos para el
segundo parcial. Que, como van a ver, cardiovascular, son fármacos relacionados.

Entonces, la histamina ¿ustedes la conocen? ¿Qué me puede decir algo de histamina? ¿Qué es?
¿Dónde está? ¿Con qué la relaciona? Lo relacionan principalmente con la Inflamación y alergias.
¿Y qué es la histamina? ¿su estructura química?

Estos fármacos que vamos a estar revisando todos tienen relación con receptores.
Que ya ustedes han revisado con el profesor Miguel, que tienen 7 sub-unidades transmembrana y
que están acoplados a la proteína G. Eso nos va a permitir, conociendo la proteína G a la que está
asociado, cuál sería el segundo transmisor.

Vamos a iniciarnos con, como les digo, con Histamina y serotonina.

HISTAMINA:
● aislada en 1927, por Best, Lewis y colaboradores.
● es una amina imidazólica
● localizado:
○ en mastocitos de los tejidos (piel, mucosa)
○ en leucocitos basófilos. Hay histamina también a nivel central, vamos a ver en estas
clases más bien los efectos periféricos, pero quiero que lo tengan en mente.

CARACTERÍSTICAS GENERALES
La histamina es una amina biogénica: Entonces, en general, las aminas biógenas son producidas por
el organismo y ellas tienen actividad farmacológica (autacoides).
○ autacoide: molécula secretada localmente para aumentar o disminuir la actividad de
las células alrededor.
La histamina tiene una amplia distribución en el organismo y en la escala biológica. Existen
alimentos que son ricos en histamina (El tomate, la espinaca, entre otros…).
 En nuestro organismo, la histamina se ha
relacionado con la coagulación de la
sangre, con la secreción de ácido gástrico,
con vasodilatación, con
broncoconstricción, con incremento de la
permeabilidad de los capilares,
inflamación, liberación de adrenalina y se
relaciona con la taquicardia.

ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA HISTAMINA:

Actúa como un neurotransmisor y un neuromodulador (SNC Y SNA).
Su capacidad de participación en la ingesta de líquidos, en la temperatura corporal, en la secreción
de hormona (Antidiurética ADH), en la presión arterial, en la percepción del dolor y la vigilia y apetito.

Todo eso continúa dando bajo estudio, pero hoy en día sí sabemos que a nivel esencial, la histamina
cumple una función de neuromodulador y se sabe que ella regula la liberación de otros
neurotransmisores, dopamina, adrenalina, o noradrenalina.

Coexistencia de neurotransmisores, plasticidad

funcional de las terminaciones nerviosas. (en la
imagen).
Neurona dopaminérgica
● Acción inhibitoria de la dopamina↓↓↓↓
Neurona colinérgica
● Acción excitatoria de la acetilcolina↓↓↓↓
Neurona del cuerpo estriado

mención de un estudio relacionado con este tema realizado en Venezuela

Entonces la histamina tiene acciones, más bien fisiopatológicas, porque promueve acciones como:

ACCIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LA HISTAMINA

● Reacciones alérgicas (respuesta alérgica inmediata).
● Patogenia de la inflamación
● Cicatrización de tejidos
● Génesis de tos y el vómito
● Estimula la secreción gástrica

FUNCIONES PRINCIPALES:
● Respuesta alérgica inmediata
● Regulador de la secreción gástrica
● Neurotransmisor

Tenemos una liberación de Histamina inducida por daño al mastocito ya sea por trauma o veneno,
que es la independiente de energía y calcio. Y otra que es dependiente de estos dos:
LIBERACIÓN DE HISTAMINA

Independiente de energía y Ca+2 Dependiente de energía y Ca+2

● Hipersensibilidad NO alérgica ● Alergia-Hipersensibilidad 1.

● Liberación por desplazamiento
● inducido por:
○ injuria del mastocito (trauma
mecánico y veneno).
● Fármacos (Morfina y algunos antibióticos).
● Liberación por desgranulación.
● El mastocito se sensibiliza por una IgE
específica contra un antígeno.
● También ocurre activación de
complemento mediada por IgG e IgM.

Ejemplo de un caso clínico

Alergia a medio de contraste (“Alergia al Yodo”).
● Pacientes con pielografía n=200
● Para todos los pacientes (incluso los
asintomáticos) aumentaron los niveles de
metilhistamina en la orina.
● Los pacientes con clínica y con reacción
adversa tuvieron excepcionalmente fuerte liberación
de histamina.
Entonces, también es bien conocida la alergia al medio de contraste, donde la histamina aparece
elevada como un efecto adverso a este medio de contraste.
¿Cómo hace la histamina eso? Se han descrito en este momento cuatro receptores que esta bien
ubicados, localizados, y descritos, ahí pueden ver en la tabla:

RECEPTORES DE LA HISTAMINA

TIPO LOCALIZACIÓN FUNCIÓN

Receptor H1 Se encuentra en el músculo liso, Vasodilatación, broncoconstricción, dolor y picor ante picaduras de
endotelio y en el tejido del SNC. insectos. Son los principales receptores implicados en la rinitis
alérgica y en el mareo por movimiento

Receptor H2 Localizado en las células parietales Regula principalmente la secreción de ácido clorhídrico
en el estómago

Receptor H3 En el tejido del SNC, especialmente Disminuye la liberación de los neurotransmisores como: acetilcolina,
los ganglios basales y la corteza norepinefrina y serotonina.
cerebral

Receptor H4 Se encuentra principalmente en el Función fisiológica desconocida por el momento aunque se sugiere
timo, intestino delgado, bazo y colon. que podra ser el reclutamiento de las células generadoras de sangre
(hematopoyéticas) como eosinófilos

el receptor H4 si bien todavía, como dice este cuadro, no está muy claro su función fisiológica,
ya se están haciendo pruebas con algunos fármacos.
El hecho entonces es que tenemos los receptores en toda la economía del organismo.
RECEPTORES DE HISTAMINA

RECEPTORES DE LA HISTAMINA DE INTERÉS CLÍNICO

TIPO LOCALIZACIÓN SEGUNDO PARTICIPA EN

MENSAJERO

Receptor H1 Se encuentra en el músculo liso, endotelio y Gq/11 Reacciones

en el tejido del SNC (Hipotálamo) IP3/DAG inflamatorias y alérgicas

Receptor H2 Localizado en las células parietales gástricas. Gs estimula la secreción de

Músculos cardíacos mastocitos, cerebro. ↑ AMPc ácido gástrico
En el cuadro también resume el receptor, su localización primordial y el segundo mensajero, porque
recuerden que el profesor Miguel explicaba que: “En este caso, el compuesto se une al receptor, se
promueve la generación de un complejo. Y ese complejo promueve la activación y división de una
proteína G, la cual es la que eventualmente ese segundo mensajero va a producir el efecto”.
1. H1 asociado a la proteína G1. Por lo tanto, el segundo mensajero es el IP3, o fosfatidil-inositol,
calcio y glicerol.
2. Pero el H2 está asociado a la activación de una proteína GS, aumenta la adenilato ciclasa,
aumenta los niveles de AMPc. Y eso promueve la estimulación del ácido gástrico.
Ahorita ya estamos comenzando a ver efectos. ¿Cómo lo hace? Cuando empecemos las drogas, es
mediante el mecanismo de acción que desemboca a ese efecto. Entonces, no confundan efectos
con mecanismos de acción.

AGONISTAS INVERSOS DE RECEPTORES DE HISTAMINA

Church y colaboradores (2002) encontraron que los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) no solo se
unen a fármacos para activar o bloquear al receptor sino que al unirse lo estabiliza en su forma inactiva
evitando así el efecto biológico.

AGONISTA INVERSOS-ANTIHISTAMÍNICOS
se unen al receptor H, y lo estabilizan en su conformación inactiva, desplazando así el
equilibrio hacia el estado inactivo del receptor.
● Entonces, ¿necesitamos agonistas de histamina? ¿Por qué? Realmente no necesitamos
agonistas ¿Pero por qué? por lo mencionado anteriormente que en su mayoría son efectos
más bien fisiopatológicos que no deseamos.
● Ahora, pero farmacológicamente necesito agonistas para poder hacer el estudio (de los
receptores y de sus efectos).
● Entonces, en clínica vamos a tener es Antagonistas que a raíz del concepto de agonistas
inverso, se encontró mediante el estudio que los receptores de histamina cumplen con la
definición de agonista inverso. En otras palabras, ellos son capaces de unirse al receptor y lo
estabilizan en su conformación inactiva, desplazando hacia el equilibrio, hacia el estado
inactivo del receptor. Esa es la definición de agonista inverso. De manera que cuando se les
pregunté, este fármaco, deben responder que es un agonista inverso de receptor H1 o es un
antagonista de receptor H1, las dos son respuestas correctas.

Agonistas Inversos - Antihistamínicos

Se unen al receptor Hl y lo estabilizan en su conformación inactiva, desplazando así el equilibrio hacia el
estado inactivo del receptor

Fármacos que actúan sobre los receptores histaminérgicos

● Agonista: - necesarios para estudios Farmacodinámicos
○ Fosfato de histamina
● Inhibidores de la liberación:
○ Cromoglicato disódico
● Ketotifeno (Zaditen®) Vía oral - jarabe y solución oftálmica
ESTRATEGIA FARMACOLÓGICA CON RELACIÓN A LA HISTAMINA

Antihistamínicos
● Antagonistas fisiológicos ➤ Adrenalina (la adrenalina, que se opone a los efectos de la
histamina).
● Antagonistas de receptores H1-H2. Antihistamínicos H1 o H2 propiamente dicho
(farmacológicamente tenemos antagonistas específicos del receptor H1 y del receptor H2).
● Antagonista H1 e Inhibidores de la liberación en mastocitos (inhibidores de la desgranulación).

El primer fármaco que mencionaré en esta clase:

Ketotifeno
● Modulador de la respuesta inmune
● Estabiliza las membranas de linfocitos y basófilos
● (Zaditen) Vía oral (jarabe) y solución oftálmica.
○ Disminuye los mediadores (histamina y leucotrienos)
○ la Reactividad bronquial (disminuye).
○ Mejoran la función de receptores 𝜷

El mastocito por algún daño o por algún estímulo, se activa y se degranula y libera histamina ➤ El
ketotifeno inhibe la desgranulación.

● Entonces, por eso se dice que es un modulador de la respuesta inmune, porque estabiliza la
membrana del basófilo y del linfocito, y por lo tanto disminuye la liberación de mediadores de
inflamación, del dolor, como son la histamina y los leucotrienos.
● ¿Qué nos interesa desde el punto de vista farmacológico para un cuadro respiratorio?:
Agonistas 𝜷
● Si ya tenemos instalado un cuadro inflamatorio, el ketotifeno, ya no funcionará. Por eso su
función es preventiva.
USO CLÍNICO
Uso oftalmológico:
➢ prurito causado por la conjuntivitis alérgica
Tratamiento profiláctico oral para el asma bronquial de todo tipo:
● Extrínseca
● Intrínseca
● Mixta
● Nocturna
● Por ejercicio
● Inducida por ácido acetilsalicílico
Previene las reacciones alérgicas, particularmente en el asma relacionada con la alergia. Los
episodios se reducen en número, gravedad y duración.

ANTIHISTAMINICOS DEL RECEPTOR H1

MEDIADORES EN LA RESPUESTA ALÉRGICA

Inflamación y edema (Histamina), secreción

(prostaglandinas), irritación⟹ estornudo (leucotrienos)➪
SÍNTOMAS DE ALERGIA AGUDA.
MASTOCITO
⤥⤥⤥⤥ ⤦⤦⤦⤦
TNF➤ Activación endotelial y expresión en moléculas
adhesión.
IL4 e IL13➤ Estimulación del linfocito Th2. Síntesis de IgE.
IL 5, IL 6 e IL 10➤Eosinofilo/ Basofilo.➧ Inflamación,
Hiperreactividad y síntomas crónicos.

Repito aquí que la histamina es uno de los mediadores inflamatorios, por tanto su función, si bien es
benéfica y mejora, no es contundente. El cuadro inflamatorio se mantiene o se disminuye la
intensidad, pero se mantiene porque hay muchos otros mediadores alérgicos. Y esta respuesta
alérgica, como sabemos, puede reducirse por múltiples situaciones externas.
Se ha demostrado, ya que lo han visto con la profesora Miriam, que existen personas que tienen
afectada una de las enzimas que ayudan a la degradación de la diamino oxidasa de la histamina, por
lo tanto aumentan los niveles y se pueden producir efectos alérgicos.

allí tienen la serie de alimentos que producen alergias y muchas veces se debe a esta situación de la
de que hay una alteración en la enzima que degrada la Diamino oxidasa.
FÁRMACO INHIBIDORES DE DIAMINO OXIDASA (DAO).
● Evitar consumir alimentos con histamina
● Se exacerba cefalea, rinitis, urticaria, diarrea, hipotensión, arritmia y asma severa.
Ejemplos:
● Ambroxol
● Acetilcisteina
● Aminofilina
● Aminotriptilina
● Cloroquina
● Metoclopramida
● Propafenona
● Verapamil
La diaminooxidasa participa en un 25% o 50% de la degradación de histamina.

● Los antihistamínicos no son la primera opción, la adrenalina sería el caballito de batalla para
revertir el cuadro alérgico y los broncodilatadores si está comprometido el tracto respiratorio.
Y posteriormente vendrían los antihistamínicos.

SÍNTOMAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS A LOS ALIMENTOS

RESPIRATORIOS: congestión nasal, estornudos, asma (dificultad para

respirar), tos, sibilancias, trastornos respiratorios.
CUTÁNEOS: inflamación de labios, boca, lengua, cara y/o garganta
(angioedema). Urticaria, erupciones o enrojecimiento, prurito,
eccema/dermatitis atópica.
GASTROINTESTINALES: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos,
cólicos, hinchazón.
SISTÉMICOS: Shock anafiláctico.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO:
Difícil de instaurar en la alergia alimentaria con un rigor estrictamente científico
 Adrenalina Broncodilatadores

● reacciones graves ● Trastorno respiratorio en la reacción.

● Vía SCO, 1 - 0,5 ml en concentración 1:1000

Antihistamínicos URTICARIA TRATAMIENTO

FARMACOLÓGICO INDIVIDUALIZADO
● sintomatología restante PARA CADA SITUACIÓN CLÍNICA
● Ebastina, Cetirizina, loratadina o Astemizol

ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS

conducta Agente farmacologico Uso clínico

Prevenir la desgranulación de Cromoglicato sódico Prevención de asma

los mastocitos ketotifeno

Bloquear el receptor de Agonistas inversos Alergias

mediadores

Administrar un antagonista Adrenalina Anafilaxia

fisiológico

GENERACIONES DE ANTIHISTAMÍNICOS H1

1a 2a 3a

Atraviesan membrana. Más selectivos, poco efecto Metabolitos activos de los de

sobre SNC, larga duración. 2da generación. Más potentes
y menos efectos adversos.

Ejemplo: Clorfeniramina, Ejemplo: Loratadina, Cetirizina. Ejemplo: Desloratadina,

difenhidramina. Levocetirizina.

FÁRMACOS PROTOTIPOS - 1a GENERACIÓN

Nombre Característica

Alquilaminas Clorfeniramina Antagonista H1. Más potente. Efecto adverso: Sedación.

Etanolaminas Dimenhidrinato Induce sedación. Alta actividad antimuscarínica. Anticinetósicos

Fenotiazinas Prometazina Anticolinérgica y anti-DA. Sedación y depresión central. Efecto

Ciproheptadina antiemético. Larga duración de acción.
 ● difenhidramina
● clemastina
● prometazina
● ciproheptadina

CARACTERISTICAS FC DE IMPORTANCIA DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS H1

● Primera Generación-Sedantes-Clorfeniramina
○ T1/2 4 - 6 horas
○ Muy liposolubles (atraviesan membrana)
○ No selectivos
● Segunda generación-”No sedantes”-Loratadina
○ T1/2 12 - 24 horas
○ Tiene metabolitos activos (que explica la vida media larga)
○ Escasa o nula capacidad de atravesar BHE
○ Ausencia de efectos antimuscarínicos (ausencia de unión a receptor muscarínico).
Receptores muscarínicos-acetilcolina: En el sistema parasimpático en el organismo a
nivel salival, a nivel de los ojos… Si yo digo que el fármaco tiene una acción
antimuscarínica lo que yo espero entonces es que la secreción se presente disminuida
(sequedad de boca es muy frecuente).
● Tercera Generación-Metabolito-Desloratadina
ES IMPORTANTE LA RESPUESTA INDIVIDUAL
EFECTO DESCONGESTIONANTE DE LA DESLORATADINA

COMBINACIONES DE ANTIHISTAMÍNICOS A LA VENTA EN EL MERCADO (combinaciones

para sumar efectos).
● Acido acetilsalicilico y cafeina
 ● Acetaminofen
● Acetaminofen y cafeína
● Salicilato de sodio y glicina
● Pseudoefedrina
● Fenilefrina
● Dexametasona (Glucocorticosteroide)

¿Cómo se llama eso farmacológicamente cuando tengo dos fármacos o dos mecanismos de acción
diferentes y los doy juntos?

USO CLÍNICOS DE LOS ANTAGONISTAS H1

● Tratamiento sintomático de la hipersensibilidad inmediata
● Como coadyuvante en el tratamiento de: urticaria crónica, anafilaxia, edema de glotis
(además de Adrenalina IM o IV. glucocorticosteroides).
● Condiciones alérgicas (rinitis de carácter estacional y urticaria alérgica aguda).

USOS CLÍNICOS DE LOS ANTAGONISTAS H1

Dermatitis atópicas y de contacto
Reacciones alérgicas a: Fármacos, Medios de contraste, Transfusiones de sangre.
SON INEFICACES EN: ALERGIA A ALIMENTOS, ASMA BRONQUIAL
Dimenhidrinato y prometazina:
● Náuseas y vómitos
● Vértigos
● Mareos por:
○ movimiento, postoperatorio, radioterapia.
● Dimenhidrinato contraindicado en el embarazo
● Prometazina solo por orden médica estricta (es decir de suma urgencia para tratar un
cuadro alérgico) en embarazo y lactancia

los antihistaminicos cobraron

cierta importancia a raíz del covid:

ANTIHISTAMÍNICOS QUE
MODULAN FASE INFLAMATORIA
POR:
● Disminución de citoquinas
● Disminución la entrada del
virus por unión al receptor de ACE2
y sigma 1 Garc
Fármacos potenciales para el covid:
melatonina, antihistamínicos… (en la
imagen).
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTAGONISTAS H1
● Taquicardia, hipertension o hipotension
(prometazina-bloqueo 𝜶) y anomalías del
ECG.
● Náuseas, molestias epigástricas, vómitos,
pérdida del apetito, estreñimiento o diarrea.
● Infrecuentes: Leucopenia, agranulocitosis y
anemia hemolíticas.
● Depresión: ataxia, somnolencia,
sedación y fatiga.
● Estimulación: Convulsión, temblores,
nerviosismo.
● Efectos antimuscarínicos: visión
borrosa, pupilas dilatadas, boca seca,
retención urinaria, tos.