UROLITIASIS INDUCIDA POR

MEDICAMENTOS
Curso de Actualización en la Evaluación de Cristaluria

José Cárdenas Zunino

Químico Farmacéutico
Hospital Base Valdivia
Docente Ad honorem
Universidad Austral de Chile

jose.cardenas.zunino@gmail.com
 Introducción
Nefrolitiasis
• Asintomático
• Incremento SCr
• Insuficiencia renal aguda
• Cólicos renales
• Dolor en los flancos
• Dolor abdominal
• Náuseas y vómitos
• Uroanálisis: hematuria,
piuria, cristaluria.

• Los cálculos renales inducidos por fármacos representan solo el 1 a 2% del

total de casos de injuria renal por nefrolitiasis. Carácter reversible.

• Históricamente las sulfonamidas fueron las primeras drogas asociadas a la

formación de cálculos renales e insuficiencia renal aguda. Desde entonces se
han reportado diversos otros medicamentos.

• En general es un problema pobremente diagnosticado y sub-reportado. 2

 Mecanismo
Cálculos iatrogénicos: cálculos renales que contienen fármacos o cálculos renales
de oxalato de calcio o fosfato cálcico inducidos metabólicamente.

Cálculos de composición mixta.

Se pueden diferenciar dos mecanismos involucrados en la formación de cálculos

renales inducidos por fármacos:

FÁRMACOS O SUS FÁRMACOS QUE TIENEN

METABOLITOS EFECTO SOBRE EL PH
URINARIO O EL
POCO SOLUBLES METABOLISMO DE
EN ORINA OTROS COMPUESTOS

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Diagnóstico
Establecimiento de la etiología: la aparición de cólico renal poco
después de la introducción de un medicamento en un paciente si
historia previa de cálculos renales, alertarán inmediatamente de la
posibilidad de cálculos inducidos drogas.

• Cálculos que contienen fármacos: La mayoría son radiolúcidos en

radiografía simple de abdomen, pero son detectables por TC sin contraste.
Análisis por espectroscopia IR o espectrometría de masas.

• Cálculos inducidos metabólicamente por fármacos: La mayoría son radio-

opacos. La tomografía computarizada de abdomen y pelvis sin contraste es el
examen de elección. Si no se dispone de tecnología de TC, las alternativas de
segunda línea son la TC con contraste de abdomen y pelvis o la ecografía de
riñones y vejiga.

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Factores de Riesgo

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Fármacos que pueden cristalizar en orina

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 Cálculos inducidos por TRIAMTERENO
• Diurético ahorrador de potasio utilizado en combinación con diuréticos tiazídicos en el
tratamiento de la hipertensión arterial.
• Dosis habitual: 50 – 100 mg/día en una o dos dosis.
• Tres registros vigentes en Chile: Drinamil®, Hidroronol-T®, Uren®.
• La evidencia sugiere que los cálculos inducidos por TRIAMTERENO (nefrolitisis y
urolitiasis) son favorecidos por factores de riesgo: predisposición o cálculos
preexistentes, dosis elevadas y pH urinario bajo (reduce su re-abosorción tubular).

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 Cálculos inducidos por TRIAMTERENO
• Características microscópicas:
 Prismas romboidales de color ligeramente amarillo
 Bordes finos
 Similares a los cristales de ácido úrico
 Mayor solubilidad al calor
 Cristalización a pH 5,5 – 6,8

• Cálculos renales de TRIAMTERENO o su metabolito hidroxi-40-

triamtereno asociado a oxalato de calcio, fosfato cálcico o ácido úrico.
• Disminución en su incidencia (1/1500): nuevos antihipertensivos y
conocimiento sobre su riesgo litogénico.
• Se ha notificado desarrollo de insuficiencia renal aguda de carácter
reversible con dosis mayores de 200 mg/día, en combinación con
AINEs para el tratamiento de estados edematosos.
• Prevención:
a) Evitar su uso en pacientes con historia de nefrolitiasis,
especialmente uricolitiasis ácida.
b) Elegir otros diuréticos ahorradores de potasio sin potencial
litogénico.
c) Evitar el uso concomitante de AINEs.

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Cálculos inducidos por INHIBIDORES DE PROTEASA

• Son medicamentos para el tratamiento de la infección por

VIH. En asociación con inhibidores de la transcriptasa reversa
análogos de nucleósidos y no análogos conforman el
tratamiento de base para el VIH.

• A esta familia pertenecen fármacos como Indinavir,

Nelfinavir, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Lopinavir,
Atazanavir, Raltegravir y Darunavir, todos asociados a
cristaluria e inducción de cálculos renales.

• Forman cálculos radiolúcidos pobremente visualizadas en TC.

Solo pueden ser visualizados por ultrasonografía o TC con
contraste.

• INDINAVIR: Genera nefrolitiasis con cólico renal, dolor de

flanco, disuria, aumento de creatinina sérica e incluso
insuficiencia renal aguda progresiva por precipitación masiva
de cristales. Puede generar reacción inflamatoria (nefritis
interticial).
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 Cálculos inducidos por INHIBIDORES DE PROTEASA
• INDINAVIR: Cálculos renales de indinavir monihidrato como único componente o asociado a
oxalato de calcio, fosfato cálcico o proteínas. Insolubles al calor.
• Factores de riesgo: tratamientos prolongados, mala ingesta de líquidos o periodos de
deshidratación y dosis mayores a 2,4 g/día (dosis habitual 800 mg c/8 hrs.)
• Sin registros vigentes en nuestro país.

• Características microscópicas:
 Pequeños: 2 – 6 mm diámetro
 Superficie áspera
 Color beige
 Sección con barras de organización radiante
 Cristalización a pH 5,5 – 6

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 Cálculos inducidos por INHIBIDORES DE PROTEASA
• ATAZANAVIR: Es la causa más común de
cálculos renales inducidos por fármacos. Es un IP
ampliamente usado para el tratamiento del VIH, en
dosis de 300 mg/día potenciado con ritonavir 100
mg/día.

• Tres registros vigentes en Chile: Reyataz® 200 mg

y 300 mg, Reyduo®.

• En post marketing se ha reportado nefrolitiasis,

nefritis intersticial e insuficiencia renal agua por
ATAZANAVIR. Síntomas asociados: cólico renal,
dolor lumbar intermitente, hematuria y FG
disminuida.

• Características microscópicas:
 Cristales pequeños: 0,5 – 6 mm diámetro
 Forma de aguja que forman agregados
 Color beige amarillento
 Radiolúcidos
 Cristalización de atazanavir puro
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 Cálculos inducidos por INHIBIDORES DE PROTEASA
• Factores de riesgo para la formación de cálculos por ATAZANAVIR: historia previa de
litiasis, nefrolitiasis previa por indinavir, tratamientos de larga duración, potenciación
con ritonavir, nivel plasmático de bilirrubina libre elevado, daño hepático crónico.

• Prevención:
a) Evitar su uso en pacientes con historia de nefrolitiasis por indinavir.
b) Elegir otro régimen antirretriviral. Alternativa: Atazanavir no potenciado, o en
dosis más baja.
c) Evitar el uso en pacientes VIH+ con coinfección VHB o VHC, o daño hepático
crónico.

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 Cálculos inducidos SULFONAMIDAS
• Son una familia de compuestos antibióticos ampliamente usados
desde los años 60. Tienen un alto grado de excreción urinaria y baja
solubilidad en orina a pH normal, de fármacos y metabolitos
(principalmente acetilados) por lo que pueden producir cristalización
intratubular.

• Generaciones más nuevas: sulfonamidas con mayor solubilidad y

menor riesgo de producción de nefrolitiasis o injuria renal
(sulfametoxazol).

• Factores de riesgo para la formación de cálculos por

SULFONAMIDAS: insuficiencia renal, baja producción de orina,
tratamientos de larga duración, dosis elevada del medicamento, uso
concomitante con otros fármacos de riesgo litogénico (por ejemplo en
pacientes VIH+).

• SULFADIAZINA: Fue utilizada para tratar toxoplasmosis cerebral

en dosis muy altas (4 - 6 g/día). Produce intensa cristalización
intratubular de su metabolito N-acetilsulfadiazina, bilateral y
múltiple, que da lugar a insuficiencia renal aguda por obstrucción.
Actualmente solo cuenta con registros de uso tópico en Chile.

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 Cálculos inducidos SULFONAMIDAS
• SULFAMETOXAZOL (COTRIMOXAZOL): Es la sulfonamida más utilizada en la
práctica clínica. Tiene un menor riesgo litogénico que sus predecesoras, pero es una
molécula relativamente insoluble en orina ácida. Es frecuentemente asociado a
cristaluria en forma de N-acetilsulfametoxazol, pero rara vez responsable de urolitiasis.

• Características microscópicas:
 Cristales losángicos (facilita su expulsión)
 Forma de aguja prismáticas
 Agregan en forma de gránulos con estriaciones
 Similitud con cristales de cistina
 Solubles en acetona
 Insolubles al calor y HCl

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 Cálculos inducidos fármacos

PREDOMINIO ÁCIDO

CEFTRIXONA: Antibiótico de la familia de las cefalosporinas.

Se usa por vía endovenosa habitualmente en una sola dosis diaria.
Hasta 60% se excreta en la orina de forma inalterada y el resto a
través de la bilis. Puede cristalizar en orina acida o bilis como
ceftriaxonato de calcio, cristales con forma de aguja que se
agregan y forman placas obstructivas. Incidencia importante en
pediátricos.

PREDOMINIO BÁSICO

CIPROFLOXACINO: Antibiótico de la familia de las

fluoroquinolonas. Hasta 50% se excreta en la orina de forma
inalterada. Produce cristaluria como sales de magnesio en orina
alcalina (pH 7 – 8) cuando se usa por vía oral o endovenosa,
principalmente en dosis altas. Puede producir AKI por nefritis
intersticial. Bajo riesgo litogénico.

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Fármacos que inducen cálculos
Suplementos de Calcio/Vitamina D
• Los suplementos de calcio se han asociado a hipercalciuria y nefrolitiasis,
principalmente en pacientes con hipercalciuria idiopática subyacente y en
mujeres postmenopáusicas.

• Se ha notificado una relación entre los niveles séricos de calcitriol

(vitamina D) y pacientes formadores de cálculos renales. Relevante en
pacientes con insuficiencia renal crónica en TRR.

• Estos suplementos favorecen la precipitación de oxalato de calcio (placas

de Randall). Existencia de efecto sinérgico en pacientes predispuestos.

• Prevención:
a) Medición de niveles de calcio urinario previo a la intervención
farmacológica.
b) Evitar su uso en mujeres con historia de nefrolitiasis o hipercalciuria.
c) Adecuada hidratación y producción de orina (2 L/día).
Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica
ACETAZOLAMIDA: Es un fármaco de uso sistémico para el tratamiento del
glaucoma, hipertensión intracraneal y como terapia complementaria en epilepsia.
Actúa inhibiendo las isoenzimas de la anhidrasa carbónica, lo que reduce la
secreción de humor acuoso y la PIO.

• En el riñon actúa sobre isoenzimas presenten en

el TCP, bloqueando la reabsorción de
bicarbonato e inhibiendo la excreción de H+ que
conlleva a una hipocitraturia.
• 10% de los pacientes pueden hacer nefrolitiasis,
principalmente con factores de riesgo:
hipercalciuria, historial de urolitiasis, pH
urinario elevado, hipocitraturia.

• Se favorece la precipitación de fosfato de calcio

en forma de carbapatita.
Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica
TOPIRAMATO: Neuromodulador usado en el tratamiento de la epilepsia
refractaria y migraña. Posee propiedades inhibidoras de la anhidrasa carbónica y en
consecuencia puede inducir la formación de cálculos de fosfato de calcio en adultos
y niños/as.

El perfil bioquímico de los pacientes tratados

con TOPIRAMATO refleja sus efectos sobre
la anhidrasa carbónica: reducción del
bicarbonato sérico, pH urinario alto e
hipercalciuria. Todos estos factores favorecen
la nefrolitiasis.
Vitamina C
La sobredosis de ácido ascórbico ha sido reportada como un factor de riesgo para la
nefrolitiasis por oxalato de calcio:

Una mujer que tomó 4 g / día de vitamina C durante varios meses desarrollo
insuficiencia renal aguda oligúrica. La biopsia renal encontró necrosis tubular
aguda y deposición tubular extensa de cristales de oxalato de calcio.

El potencial litogénico de dosis moderadas de ácido ascórbico son poco claros.

Estudios han demostrado una incidencia mayor de desarrollo de cálculos en varones
usuarios de suplementos de vitamina C por tiempos prolongados (1 g/día o más).
FARMACOVIGILANCIA
Bibliografía
Daudon M., Frochot V., Bazin D., Jungers P. Drug-Induced Kidney Stones and Crystalline Nephropathy: Pathophysiology, Prevention and
Treatment. CRISTAL Laboratory, Tenon Hospital, Paris, France, 20 de diciembre 2017.

Gary C Curhan, MD, ScDMark D Aronson, MDGlenn M Preminger, MD. Diagnosis and acute management of suspected nephrolithiasis in
adults. Disponible en UpToDate. Literature review current through: Apr 2018.

Mark A Perazella, MD, FACP. Crystal-induced acute kidney injury (acute renal failure). Disponible en UpToDate. Literature review current
through: Apr 2018.

Dalet F. Tratado y Atlas de Sedimento Urinario. Ed. Safel, Madrid, España.

José Cárdenas Zunino

Químico Farmacéutico
Hospital Base Valdivia
Docente Ad honorem
Universidad Austral de Chile

jose.cardenas.zunino@gmail.com