Pesquisa neonatal en Uruguay

Los programas de salud infantil han logrado superar la mortalidad por desnutrición, diarreas,
enfermedades infecciosas y transmisibles. Sin embargo, los defectos congénitos constituyen
la mayor causa de mortalidad infantil, incluyendo los Errores Congénitos del Metabolismo
(ECM) y las endocrinopatías.

El conjunto de defectos congénitos, ECM y endocrinopatías pueden llevar a un retardo mental

severo, irreversible y devastador, que se puede evitar si se diagnostica precozmente.

Característica de las enfermedades pesquisadas:

● No presentan síntomas clínicos al momento del
nacimiento.
● Al nacimiento → Marcadores bioquímicos
● Los síntomas se presentan cuando las patologías ya
se agravaron.
● La pesquisa de enfermedades NO es confirmatoria.
● Se necesitan pruebas confirmatorias, diagnóstico
clínico y bioquímico.
● Se realiza tratamiento y seguimiento de los
individuos confirmados como positivos verdaderos.

¿Qué significa pesquisa?

El término pesquisa se reconoce como la búsqueda masiva
en todos los recién nacidos, de individuos en situación de
riesgo de ser afectados por enfermedades. Una vez
detectadas, se requieren pruebas confirmatorias.

¿Qué es un error congénito del metabolismo?

Son un conjunto de enfermedades causadas por mutaciones genéticas que llevan a que se
produzca una proteína anormal o no se produzca dicha proteína. La falta de función de la
misma, tiene como consecuencia que se acumulen sustancias en el organismo lo cual lleva a
los síntomas de los ECM.
● Trastornos en el metabolismo de aminoácidos
● Trastornos en la b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos
● Defectos en el metabolismo de los ácidos orgánicos
Toma de muestras
 Hipotiroidismo congénito

El Hipotiroidismo congénito es la enfermedad producida por la disminución de las hormonas

tiroideas, ya sea por la producción insuficiente o por la resistencia a su acción en los tejidos
diana.

Tipo de herencia: autosómica recesiva.

De acuerdo a la localización anatómica de la falla en la producción hormonal se clasifica en:

Tipo Localización Defectos

Disgenesia:
● Ectopia
Hipotiroidismo primario Afectación de la Tiroides. ● Agenesia
● Hipoplasia
Dishormonogénesis

Hipotiroidismo secundario Afectación de la adenohipófisis. ● Niveles bajos de T4I con TSH baja o
normal
Hipotiroidismo terciario Afectación del Hipotálamo.

Hipotiroidismo periférico Resistencia a las hormonas tiroideas en los tejidos diana.

Existe también una variante conocida como hipotiroidismo transitorio, la cual se debe a:
● Anticuerpos bloqueadores del receptor de TSH y/o tratamiento con drogas antitiroideas
durante el embarazo.
● Exceso de yodo por tópicos en el parto o la cesárea o la curación del cordón umbilical
con compuestos yodados.
● Déficit de yodo materno.
● Hipertiroidismo gestacional.

Manifestaciones clínicas:
Inicialmente los signos son leves e inespecíficos ya que la T4 materna atraviesa la placenta
por lo cual aún en los recién nacidos que no tienen tiroides y no forman hormonas, estos tienen
T4 suficiente para que no tengan manifestaciones clínicas.

Signdos
Si el niño no se trata
precozmente los signos son:
● Succión inadecuada
● Ictericia prolongada
● Hipotermia
● Edema
● Fontanela amplia
● Llanto ronco
● Constipación
● Hipotonía
● Piel seca y áspera
● Mixedema
● Fallo de crecimiento
El diagnóstico en etapa tardía puede dejar secuelas neurológicas graves, especialmente
retardo mental.

Individuos más susceptibles:

● Pretérmino → En particular los de bajo peso con balance negativo de yodo
● Recién nacidos de madre con patología tiroidea autoinmune.
● RN con madres a las que se le realizaron estudios radiológicos con sustancias yodadas
durante el embarazo.
● RN de zonas con déficit de yodo.

Pesquisa de hipotiroidismo congénito → ELISA

Para pesquisar el HC se pueden utilizar 3 tipos de muestras dependiendo lo que amerite la

situación:
● Sangre de cordón en un papel de filtro.
● Sangre de cordón en suero.
● Sangre de talón en papel de filtro después de las 40 hs del nacimiento.

Algoritmo para pesquisar HC:

Como podemos apreciar en los distintos
tests, ya sea por obtención de sangre
de cordón en papel de filtro, en el suero
de sangre de cordón o en la sangre se
talón se buscan analizar los niveles de
TSH.

Niveles de TSH normal:

Los niveles de TSH normales dependen
de la muestra de los cuales son
analizados.
El más importante es la sangre de
talón, esta debe dar menor a 10 UI de
TSH por mL de sangre.
Tratamiento:
Luego de obtener una pesquisa positiva para Hipotiroidismo congénito y de realizar pruebas
confirmatorias, se procede a la realización del tratamiento.

Para el tratamiento del hipotiroidismo

congénito se utiliza Levotiroxina sódica
V/O.

Mecanismo de acción:
Efecto idéntico a la hormona natural
secretada por la tiroides. Se transforma
en T3 en órganos periféricos y, como la
hormona endógena, desarrolla su efecto
a nivel de receptores T3. El organismo
no es capaz de distinguir entre
levotiroxina endógena y exógena.

Para recordar: la T3 es la forma activa de

la hormona tiroidea, aquella que es capaz
de entrar al núcleo y producir cambios en
la transcripción del ADN. Como resultado
de la acción de la T3 se produce la
síntesis de proteínas que dan lugar a:
● Crecimiento
● Desarrollo del SNC
● Aumento del GC
● Aumento del flujo sanguíneo a los
tejidos
● Aumento de la frecuencia cardíaca
● Aumento de la fuerza del corazón
● Aumento de la respiración
● Aumenta el metabolismo (Índice metabólico basal, procesos de catabolismo, entre
otros).

Sin embargo, en el hipotiroidismo congénito primario todos estos procesos se ven

desfavorecidos ya que se produce una disminución en la producción de T3 y T4.
Indicaciones del tratamiento:
● La dosis de Levotiroxina sódica debe administrarse disuelta en agua o leche con
cuchara.
● No debe agregarse en el biberón.
● No debe mezclarse con fórmulas de soja o hierro.
● No se debe suspender por enfermedades ni por administración de otros medicamentos.

Evolución:
Controles de TSH y T4 libre
● A las 2 - 4 semanas de iniciado el tratamiento
● Cada 1 - 2 meses durante el 1er año de vida
● Cada 2 - 3 meses entre el 1° y el 3° año de vida
● Cada 6-12 meses después de los 3 años.
● Siempre que hay cambio de dosis controlar a las 2 - 4 semanas.

Control neuropsíquico
● Test de Bayley
● Test de Bender y WPPSI
● WISC III

Fenilcetonuria (PKU)

La fenilcetonuria está determinada por la deficiencia en la

actividad de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa (PAH).

Tipo de herencia: autosómico y recesivo.

Características
● Fenilalanina → Aminoácido esencial
● La deficiencia de la enzima produce una acumulación de
la fenilalanina en el organismo. A su vez, se produce una
disminución en los niveles de tirosina.

Clasificación:
Todas las fenilcetonurias cursan con hiperfenilalaninemias, pero
no todas las hiperfenilalaninemias son fenilcetonurias.
 Fenilcetonuria clásica Hiperfenilalaninemia benigna Hiperfenilalaninemia transitoria

Actividad enzimática residual < 1% Actividad enzimática suficiente -

Restricción dietética de fenilalanina No requiere tratamiento nutricional. No nutricional.

Controlar niveles plasmáticos

Niveles de Phe en sangre elevados Asintomático No presentan retraso mental.

sudor y orina con olor a ratón

Mecanismo de retardo mental

El niño con PKU nace totalmente normal, siendo el deterioro neurológico e intelectual,
progresivo durante los primeros meses y hasta los primeros años de vida.

La fenilalanina acumulada produce efectos tóxicos sobre el Sistema Nervioso Central, y por
otro lado, la tirosina, aminoácido derivado del metabolismo de Phe, es precursor de
neurotransmisores.
Signos:
● Retraso en el desarrollo madurativo
● Convulsiones
● Olor a ratón en sudor y orina
● Hiperactividad
● Auto y heteroagresividad
● Conductas de desvío

Pesquisa de hiperfenilalaninemia
Algoritmo diagnóstico de hiperfenilalaninemia

Pesquisa positiva de PKU en sangre:

● Fenilalaninemia = 360 μmol/L
● Relación Phe/Ala > 3

Se analiza una muestra de sangre en papel.

Tratamiento
La terapia nutricional es la única terapia segura a la luz de los conocimientos actuales. La base
del tratamiento es la disminución de las proteínas naturales de la alimentación del niño desde
los primeros días de vida.
● Alimentación con leche materna o maternizada.
● Sustituto lácteo libre de Phe.
● Suministro de tirosina.
 ● Edulcorantes
Deberán evitarse:
● Carnes rojas y carnes blancas Limitarse:
● Huevos ● Leguminosa
● Leches ● Frutos secos
● Farináceo

Hiperplasia suprarrenal congénita

La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una alteración endocrinológica ocasionada por

un defecto en alguna de las enzimas que intervienen en la conversión de colesterol en el
cortisol.

Tipo de herencia: Autosómica recesiva.

El cortisol es sintetizado a partir del colesterol en la corteza adrenal en 5 conversiones

enzimáticas sucesivas.

La síntesis deficiente de cortisol en HSC puede deberse a mutaciones en las enzimas de la

síntesis de esteroides:
 ● Acumulación de 17-OH-Progesterona
● Escasa síntesis de cortisol
21-Hidroxilasa ● Sobreproducción de precursores del
cortisol.

La sobreproducción de precursores de la ruta biosintética de los andrógenos se pueden

producir procesos de androgenización excesiva:
● Genitalia ambigua en niñas
● Crecimiento somático precoz con aceleración de la madurez ósea en ambos sexos
Fenotipos

Forma clásica (severa)

Perdedor de sal No perdedor de sal Forma no clásica (moderada)

Déficit en la síntesis de Biosíntesis de

cortisol y aldosterona. aldosterona (virilizante).
Manifestaciones clínicas
Forma perdedora de sal:
Los individuos con la forma perdedora de sal pueden parecer normales al nacimiento pero en el
primer mes de vida pueden desarrollar una crisis salina que puede ser fatal si no son tratados
adecuadamente.

Se puede detectar clínicamente con ionograma de evidencia de hiperkalemia e

hiponatremia, luego signos de deshidratación e inadecuado aumento ponderal.

Síntomas:
● Disminución de ● Diarra ● Apnea
peso ● Depresión ● Deshidratación
● Vómitos neurosíquica ● Shock

Forma no perdedora de sal:

En las niñas se presenta:

● Virilización
● Genitales ambiguos
● Aumento del tamaño del clítoris
● Labios mayores fusionados
● Oligomenorrea
● Hirsutismo
● Acné
● Fertilidad

En los varones afectados no se observan alteraciones en los genitales externos, por lo que no
hay signos que alerten de la presencia de la enfermedad siendo esto potencialmente más
riesgoso para los afectados del sexo masculino.

En ambos sexos:
● Aceleramiento del crecimiento óseo
● Pubertad precoz
● Corta estatura

Pesquisa de la HSC → ELISA

Muestras posible
● Se cuantifica la hormona 17-hidroxi-progesterona
● Muestra de sangre sobre papel de filtro por punción de talón.
● Se realiza luego de las 40 horas de nacimiento → Producción de proteínas
● Se realiza enzimoinmunoensayo competitivo.

Todo resultado positivo en la pesquisa debe ser confirmado mediantes estudios

complementarios en suero.
Tratamiento
● Administración de sustitutos hormonales, gluco y mineralocorticoides.
● Aporte de cloruro de sodio (en el fenotipo perdedor de sal).
El objetivo del tratamiento es lograr que el organismo sea capaz de mantener un balance
adecuado de sales y agua, para alcanzar niveles adecuados de crecimiento, maduración
sexual y fertilidad en la vida adulta.

Evolución
● Derivación al endocrinólogo
● Evaluación de ionograma y glicemia
● Control de niveles de: 17-OH-progesterona, androstenediona, actividad de renina
plasmática.
● Control del crecimiento óseo mediante radiología.

Trastornos en la b-oxidación mitocondrial de ácidos grasos

Fundamentos de la b-oxidación de ácidos grasos

La b-oxidación de ácidos consiste en la fragmentación sucesiva de las moléculas de los ácidos
grasos en moléculas pequeñas de dos carbonos, para obtener energía. En situaciones de
demanda energética, es la principal fuente de energía.

Manifestaciones clínicas
Los defectos de la b-OAG se van a manifestar cuando hay un requerimiento energético mayor
que no puede ser abastecido, por ejemplo ayuno prolongado.
● Hipoglucemia hipocetósica
● Hiperamoniemia
● Disfunción miocárdica
● Compromiso del músculo estriado
● Arritmia cardíaca
● Síndrome de Reye
En estos procesos se produce toxicidad de las sustancias acumuladas.
Pesquisa de trastornos de la b-OAG → Espectrometría de masa en tándem
Esta técnica detecta sustancias aumentadas que son indicadoras de posibilidad de error
congénito del metabolismo (ECM) en la sangre del recién nacido.

Tratamiento
● Evitar el ayuno prolongado
● Control de lipólisis
● Dieta rica en hidratos de carbono (absorción lenta y semilenta).

Fibrosis quística

La fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades raras que, en Uruguay, están incluidas en
el Sistema Nacional de Pesquisa Neonatal desde diciembre de 2010, permitiendo de esta
manera el diagnóstico precoz y el seguimiento clínico estrecho, mejorando sustancialmente la
morbimortalidad en la última década.

La FQ es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva, caracterizada por

disfunción de las glándulas de secreción exocrinas.

Tipo de herencia: autosómica recesiva.

Generalidades de la fibrosis quística

● Es una enfermedad crónica, hereditaria y degenerativa que afecta principalmente a los
pulmones y al sistema digestivo.
● La FQ da lugar a un espesamiento y disminución de agua, sodio y cloro en las
secreciones, lo que provoca infecciones e inflamación que destruyen zonas del pulmón,
hígado, páncreas y sistema reproductor, principalmente.

Etiología
La fibrosis quística se debe a la alteración de un gen llamado CFTR (Gen regulador de la
conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística) localizado en el cromosoma 7.

Síntomas:
● Sabor salado de la piel
● Frecuentes problemas
respiratorios
● Falta de peso
● Problemas digestivos
Pesquisa de la fibrosis quística → ELISA
En primer lugar, es importante destacar que el cribado o screening de la fibrosis quística
mediante la PNN, los tests confirmatorios han tenido gran influencia en lo que refiere a
tratamiento en las fases pre-sintomáticas.

Desde junio de 2010 está funcionando en Uruguay el Programa de Pesquisa Neonatal

(screening), diagnosticándose 46 nuevos casos a la fecha. Permitió conocer la incidencia en
1:9136 recién nacidos. Se disminuyó la edad de diagnóstico siendo actualmente de dos meses
de edad (mediana: 2 meses – rango de 17 días–4 meses).

Los métodos de screening de la FQ consisten en:

● Test de tripsina inmunoreactiva (TIR) y proteína asociada a pancreatitis (PAP).
Para realizar el test TIR se utiliza una muestra de sangre de talón sobre papel de filtro,
obtenida después de las 40 horas de vida.
En los niños prematuros, menores de 36 semanas y menos de 2.500 g de peso al nacer, así
como en los gemelares, se repite la muestra a los 20 días de nacido aún si el resultado es
negativo por la posibilidad de resultados falsos negativos.

¿Qué busca el test TIR?

En los recién nacidos con fibrosis quística se produce:
● Aumento en la concentración de tripsinógeno (precursor de tripsina)
● Reflujo de enzimas pancreáticas hacia la circulación.
● Aumento de la concentración sérica de tripsina inmunorreactiva (TIR).

Por lo tanto, en el suero de los recién nacidos se busca dicha tripsina (TIR), pero a su vez se
busca una proteína denominada proteína asociada a pancreatitis (PAP), la cual se encuentra
aumentada en procesos inflamatorios.

Algoritmo para pesquisar FQ

Se analiza la TIR y si esta es menor al

valor que se tome como punto de corte, se
entiende que se obtuvo un informe normal.

De lo contrario se realiza el análisis de la

proteína asociada a pancreatitis, si esta no
es mayor al punto de corte, al mes se
vuelve a realizar análisis de ambas
proteínas. Cuando TIR y PAP arrojan
valores menores a los puntos de corte, el
informe es normal.

Cuando TIR y PAP dan mayor al punto de

corte, se debe hacer una 2° muestra al
2do mes de vida. Si ambas proteínas, o
una de ellas cualquiera sea, dan valores
mayores al punto de corte se realizan
pruebas confirmatorias.

Las pruebas confirmatorias consisten en:

● Test de sudor: se analiza la
cantidad de cloro en el sudor.
● Estudio molecular
Tratamiento
 Sífilis congénita

La sífilis congénita es una

enfermedad infectocontagiosa
bacteriana producida por la
bacteria Treponema pallidum.

La forma de transmisión de esta

enfermedad es por transmisión
sexual (ETS) o por transmisión
vertical (de madre a hijo).
También hay una forma de
transmisión directa por contacto
con la lesión de la piel (chancro).

Signos tempranos:
● Lesiones cutáneas
● Linfadenopatías
● Hepatoesplenomegalia
● Retraso de crecimiento
● Secreción nasal
sanguinolenta
● Fisuras peribucales
● Meningitis
● Hidrocefalia
● Convulsiones
● Discapacidad intelectual
● Osteocondritis
● Seudoparálisis (atrofia de
Parrot del recién nacido).

Signos tardíos:
● Úlceras gomosas
● Lesiones periósticas
● Paresia
● Tabes
● Atrofia óptica
● Queratitis intersticial
● Sordera neurosensorial
● Malformaciones dentales.
Pesquisa de la sífilis congénita → VDRL, RPR o FTA-abs
El diagnóstico de sífilis puede realizarse utilizando dos tipos de test serológicos:
● Treponémicos
● No treponémicos

Se debe ofrecer prueba diagnóstica de sífilis a la embarazada en el primer control, entre las 18
y 23 semanas y en el tercer trimestre, antes de la semana 32 de gestación.
Algoritmo para pesquisa de sífilis congénita:
 Hipoacusia congénita

¿Cómo percibimos el sonido?

● Sonido → movimiento de partículas debido a cambios de presión, que van a tener un
movimiento sinusoidal a una frecuencia característica, lo que se denomina onda sonora.
● Audición → capacidad de captar la señal, transformarla a impulsos eléctricos y
decodificarla de manera que pueda ser interpretada.

El proceso de audición implica que la onda sonora sea conducida por el pabellón auricular y el
conducto auditivo externo hacia la membrana timpánica. La onda impacta contra la membrana,
produciendo que vibre, así como los huesecillos del oído medio (martillo, estribo y yunque),
conduciendo la vibración al oído interno. Este mecanismo amplifica la vibración para poder
vencer la resistencia del contenido líquido de la cóclea. La vibración va a generar el movimiento
de la endolinfa en cóclea y de acuerdo a la frecuencia del sonido, estimular selectivamente el
sector del órgano de Corti (donde están las células ciliadas) que mejor responde a esa
frecuencia. Allí se transforma la energía mecánica en impulsos eléctricos que son conducidos
por el nervio coclear y el resto de la vía auditiva, hacia la corteza cerebral, donde se decodifica
e identifica, interactuando con otras redes neurales del sistema nervioso central.

La capacidad de escuchar sonidos de muy poca intensidad, o de sonidos con frecuencias altas
y la mejor discriminación de la composición de frecuencias de un sonido, son ventajas del
sistema auditivo de los mamíferos.

¿Qué es la hipoacusia?
La hipoacusia se define como la pérdida parcial o total de la capacidad de percibir o entender el
sonido. Es importante hacer notar que no sólo se debe “escuchar” el sonido sino también poder
discriminar de manera que tenga sentido.

Signos:
● La falta de respuestas esperadas según la etapa del desarrollo en que se encuentre ese
niño debe hacernos sospechar una pérdida auditiva.
● Ausencia de desarrollo del lenguaje o alteraciones en lo fonético o fonológico.
● Pérdida de fonemas adquiridos debe hacernos sospechar una pérdida auditiva

Pesquisa de la hipoacusia congénita → Emisiones otoacústicas (EOA)

Las EOA son el resultado de la actividad fisiológica de las células ciliadas externas, por lo que
su presencia se relaciona con un buen funcionamiento de los mecanismos cocleares activos.
Las EOA están presentes en el 96-100% de las personas con audición normal, desaparecen en
pérdidas auditivas de más de 35 db.
Ventajas de las pruebas de las EOA:
● Sensibilidad de 50% y una especificidad del 84%.
● Bajo costo
● Fácil implementación y rápido
● No interfiere la actividad miógena
Cardiopatías congénitas