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J Perinatol. Manuscrito del autor; disponible en PMC 2019 Sep 8. PMCID: PMC6561645
Publicado en forma final editada como: NIHMSID: NIHMS1521970
J Perinatol. Mayo de 2019; 39(5): 599–607. PMID: 30850756
Publicado en línea 2019 Mar 8. DOI: 10.1038/S41372-019-0347-4

Efectividad comparativa de los fármacos utilizados para constreñ ir el conducto

arterioso persistente: un análisis secundario del ensayo PDA-TOLERE
(NCT01958320)
Melissa Liebowitz, MD,1 Dr. Joseph Kaempf,3 Dr. Omer Erdeve,4 Dr. Ali Bulbul,5 Dr. Stellan Håkansson,6
Dra. Johanna Lindqvist,6 Aijaz Farooqi, MD,6 Dr. Anup Katheria,7 Jason Sauberan, PharmD,7 Dr. Jaideep Singh,8
Dr. Kelly Nelson,8 Dr. Andrea Wickremasinghe,9 Dr. Lawrence Dong,9 Denise C. Hassinger, MD,10
Susan W. Aucott, MD,11 Madoka Hayashi, MD,11 Anne Marie Heuchan, MD,12 Dr. William A. Carey,13
Matthew Derrick, MD,14 Ilene Sue Wolf, RN,14 Amy Kimball, MD,15 Meera Sankar, MD,16 Tina Leone, MD,17
Dr. Jorge Pérez,18 Arturo Serize, PA,18 y Ronald I. Clyman, MD1,2

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Abstracto

Objetivo:

Evaluar la efectividad de los fá rmacos utilizados para constreñ ir el conducto arterioso persis‐
tente (CAP) en recié n nacidos <28 semanas.

Métodos:

Se realizó un aná lisis secundario del ensayo multicé ntrico PDA-TOLER (NCT01958320). Los
lactantes con CAP de moderada a grande fueron asignados al azar 1:1 a los 8,1±2,1 días de
tratamiento farmacoló gico (n = 104) o tratamiento conservador (n = 98). Los tratamientos
farmacoló gicos se asignaron por centro en lugar de dentro del centro (acetaminofé n: 5 cen‐
tros, 27 lactantes; ibuprofeno: 7 centros, 38 lactantes; indometacina: 7 centros, 39 lactantes).

Resultados:
La indometacina produjo la mayor constricció n (en comparació n con la constricció n
espontá nea durante el tratamiento conservador): RR (IC 95%) = 3,21 (2,05-5,01)), seguido de
ibuprofeno=2,03 (1,05-3,91) y paracetamol=1,33 (0,55-3,24). La tasa inicial de constricció n in‐
ducida por paracetamol fue del 27%. Los lactantes con CAP persistente de moderada a grande
despué s del paracetamol fueron tratados con indometacina. La tasa final de constricció n
despué s del paracetamol±indometacina fue del 60% (similar a la tasa en los lactantes que reci‐
bieron indometacina sola [62%]).

Conclusió n:

La indometacina fue má s efectiva que el paracetamol para producir constricció n del ducto.

Introducció n:

La mayoría de los lactantes prematuros ≥28 semanas de gestació n cierran espontá neamente el
conducto arterioso persistente (CAP) al final de la primera semana posnatal (1, 2). En con‐
traste, el 50-70% de los bebé s <28 semanas de gestació n, tienen una derivació n de CAP mod‐
erada a grande que persiste durante semanas despué s del nacimiento (3). La indometacina y
el ibuprofeno son actualmente los ú nicos medicamentos etiquetados para promover la
constricció n del CAP. En 2011, Hammerman et al informaron que el paracetamol era un
fá rmaco eficaz para contraer el CAP en bebé s prematuros (4). El presunto mecanismo de
acció n fue la disminució n de la producció n de prostaglandinas dentro de la pared del conducto
a travé s de la inhibició n competitiva del componente peroxidasa de la prostaglandina
endoperó xido H2 sintasa (5, 6).

El paracetamol (con su presunto perfil de seguridad superior) tiene el potencial de ser un ex‐
celente sustituto de los dos medicamentos actualmente etiquetados si se puede demostrar que
su eficacia es comparable. Hasta la fecha, el paracetamol se ha examinado en 10 ensayos
clínicos aleatorizados (ECA) publicados. Estos ECA y metaná lisis posteriores sugieren que la
eficacia del paracetamol es comparable a la eficacia de la indometacina y el ibuprofeno (7-19).
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Desafortunadamente, solo uno de los 10 ECA (10) reclutó exclusivamente a lactantes que
tenían alto riesgo de tener un CAP persistente, es decir, los nacidos antes de las 28 semanas de
gestació n. Los 9 ECA que incluyeron lactantes nacidos ≥28 semanas de gestació n (donde era
probable que el CAP se cerrara espontá neamente al final de la primera semana [1, 2]) cor‐
rieron el riesgo de sesgar el resultado del CAP hacia la hipó tesis nula al comparar paracetamol
con indometacina o ibuprofeno. Por lo tanto, se diseñ ó el siguiente estudio, en lactantes naci‐
dos antes de las 28 semanas de gestació n, para determinar si el paracetamol fue tan efectivo
como la indometacina para constreñ ir el CAP.

El ensayo PDA-TOLERE (NCT01958320, Clinicaltrials.gov) fue un ECA diseñ ado para determi‐
nar si el uso sistemá tico de fá rmacos para promover el cierre de los CAP moderados a
grandes, que todavía estaban presentes al final de la primera semana en los lactantes nacidos
antes de las 28 semanas de gestació n, reduciría la morbilidad neonatal en comparació n con un
enfoque conservador que retrasó el uso de fá rmacos con CAP durante al menos otros 7-10
días (20). Los lactantes en el ensayo PDA-TOLER fueron aleatorizados a tratamiento
farmacoló gico temprano de rutina para constreñ ir el CAP (donde recibieron acetaminofé n,
ibuprofeno o indometacina como tratamiento farmacoló gico inicial) o al tratamiento conser‐
vador. Se realizó el siguiente aná lisis secundario del ensayo PDA-TOLER (20) para comparar
las tasas de constricció n del CAP en lactantes <28 semanas de gestació n que no recibieron
tratamiento (el grupo conservador) o recibieron tratamiento con indometacina, ibuprofeno o
paracetamol. El objetivo fue determinar si el paracetamol fue tan efectivo como la in‐
dometacina para contraer el CAP. Dado que estudios recientes han demostrado que las ú nicas
derivaciones de CAP que se asocian con la morbilidad neonatal son las derivaciones de moder‐
adas a grandes, (las derivaciones de PDA pequeñ as" no parecen tener ninguna asociació n con
la morbilidad (21, 22)), probamos la hipó tesis de que el paracetamol era tan efectivo como la
indometacina para producir "constricció n exitosa del ducto" al eliminar la presencia de deriva‐
ciones de PDA moderadas a grandes (ver Aná lisis estadístico a continuació n para la definició n
de "constricció n exitosa del ducto").

Métodos:

Nuestro estudio utilizó datos de los 202 pacientes inscritos en el ensayo PDA-TOLERE
(NCT01958320), un ensayo controlado aleatorio prospectivo realizado entre enero de 2014 y
junio de 2017 en 17 sitios internacionales para comparar los efectos del tratamiento de rutina
temprana de los CAP moderados a grandes con un enfoque conservador que retrasó el
tratamiento para promover la constricció n del CAP hasta que se cumplieran los criterios de
"rescate" respiratorios y hemodiná micos preespecificados. Los detalles completos del ensayo
PDA-TOLERE, incluidos los exá menes de detecció n, los aná lisis ecocardiográ ficos y la
inscripció n, se han publicado en otros lugares (20). La aprobació n de la junta de revisió n insti‐
tucional y el consentimiento informado por escrito de los padres se obtuvieron antes de la
inscripció n del paciente. Todos los procedimientos seguidos se ajustaron a las normas é ticas
de las juntas de examen institucional.

Los bebé s <28 semanas de gestació n se inscribieron en el ensayo PDA-TOLERE si tenían entre
6 y 14 días de edad, tenían un CAP de moderado a grande (consulte Estudios
ecocardiográ ficos) y recibían una asistencia respiratoria superior a la mínima (20). Los lac‐
tantes elegibles fueron excluidos de la participació n si habían recibido tratamiento previo con
indometacina o ibuprofeno, tenían anomalías cromosó micas, anomalías gastrointestinales
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congé nitas o adquiridas, episodios previos de enterocolitis necrosante o perforació n intestinal,
hemorragia pulmonar activa en el momento de la inscripció n o contraindicaciones para el uso
de indometacina o ibuprofeno (p. ej., administració n de hidrocortisona o dexametasona en las
24 horas anteriores, Gasto urinario < 1 ml/kg/h durante las 8 horas anteriores, creatinina
sé rica >1,6 mg/dl, recuento de plaquetas <50, 000/mm3, o estudios de coagulació n anor‐
males). Diecisé is de los 17 centros tambié n excluyeron a los bebé s si necesitaban apoyo
inotró pico para la hipotensió n en el momento de la inscripció n (20).

Los estudios ecocardiográ ficos en el ensayo PDA-TOLER se realizaron de acuerdo con el proto‐
colo del estudio y el calendario de exá menes (20) e incluyeron imá genes bidimensionales,
modo M, mapeo de flujo de color e interrogatorio Doppler como se describió anteriormente
(23, 24). Un CAP de moderado a grande se definió por un diá metro interno del conducto ≥ 1,5
mm (o PDA: relació n de diá metro de la arteria pulmonar izquierda ≥0,5) y uno o má s de los
siguientes criterios ecocardiográ ficos: a) relació n aurícula izquierda-raíz aó rtica (LA/Ao) ≥1,6,
b) velocidad de flujo del conducto ≤2,5 m/seg o gradiente de presió n medio a travé s del con‐
ducto ≤8 mm Hg, c) velocidad del flujo diastó lico de la arteria pulmonar izquierda > 0,2 m/seg,
y/o d) flujo diastó lico invertido en la aorta descendente. Los ductos que no cumplían con estos
criterios se consideraron "constreñidos" (pequeñ os o cerrados) y no elegibles para la
inscripció n o el tratamiento.

Los bebé s inscritos (n = 202) fueron asignados al azar a uno de dos grupos: el uso temprano
de drogas para promover la constricció n del CAP (n = 104) o un enfoque conservador (n =
98) que retrasó el uso de drogas hasta que se cumplieron los criterios de "rescate" respirato‐
rios y hemodiná micos preespecificados. La aleatorizació n fue estratificada por edad gesta‐
cional (230/7-256/7 o 260/7–276/7) y por centro. La aleatorizació n de bloques en una
proporció n de 1: 1 ocurrió en cada sitio. La asignació n al azar del estudio fue cegada, pero la
asignació n al tratamiento por parte del equipo mé dico no fue cegada porque el cegamiento del
tratamiento habría requerido procedimientos clínicos innecesarios y muestras de sangre para
los bebé s en el grupo conservador. Los cardió logos o neonató logos entrenados en
ecocardiografía que leían los ecocardiogramas no estaban al tanto de las asignaciones de
tratamiento de los bebé s.

Los bebé s asignados al azar al grupo conservador (n = 98) no fueron elegibles para el
tratamiento farmacoló gico para promover la constricció n del CAP hasta al menos 7 días
despué s de la aleatorizació n y requirieron uno o má s de los criterios de "rescate" preespecifi‐
cados antes de que se pudiera administrar el tratamiento de rescate (consulte los criterios de
rescate a continuació n).

Los bebé s asignados al azar al grupo de tratamiento farmacoló gico temprano (n = 104) reci‐
bieron uno de los tres protocolos de tratamiento farmacoló gico. Anticipamos que habría una
inscripció n limitada de pacientes en cada centro del estudio y sentimos que era poco probable
que un esquema de aleatorizació n dentro del centro asegurara la distribució n equitativa de los
tres medicamentos entre los inscritos en cada uno de los centros del estudio. Por lo tanto, los
tratamientos farmacoló gicos se asignaron por centro en lugar de dentro del centro, y la efec‐
tividad relativa de cada fá rmaco se determinó comparando su efectividad con referencia al
cierre espontá neo. Se utilizó un protocolo de tratamiento farmacoló gico en cada sitio (un sitio
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utilizó cada uno de los tres protocolos durante tres períodos de estudio secuenciales). El pro‐
tocolo de paracetamol se utilizó en 5 centros, el protocolo de ibuprofeno en 7 centros y el pro‐
tocolo de indometacina en 7 centros.

Los protocolos iniciales de tratamiento farmacoló gico para el grupo de tratamiento temprano
fueron:

Protocolo de paracetamol: dosis de carga de paracetamol de 20 mg/kg seguida de una dosis

de mantenimiento de 12,5 mg/kg cada 6 horas durante 19 dosis de mantenimiento (má s de 5
días). El paracetamol se administró por vía enteral (3 lactantes) o intravenosa (24 lactantes).
Se obtuvo una concentració n "valle" de paracetamol 30 minutos antes de la tercera dosis de
mantenimiento. Si la concentració n era inferior a 3 mg/L, las dosis de mantenimiento posteri‐
ores se aumentaban a 15 mg/kg y se obtenía una concentració n "mínima" de paracetamol
antes de la 15ª nueva dosis de mantenimiento. Veinticinco de los 3 lactantes requirieron 27
mg/kg para dosis de mantenimiento 15-4. Se realizó un ecocardiograma 19-24 horas despué s
de completar el curso inicial de tratamiento con acetaminofé n. Si el CAP seguía siendo de mod‐
erado a grande despué s del ciclo inicial de paracetamol, el lactante fue tratado con in‐
dometacina como tratamiento farmacoló gico temprano de respaldo (ver protocolo de
indometacina).
Protocolo de ibuprofeno: dosis de carga de ibuprofeno de 10 mg/kg seguida de una dosis de
mantenimiento de 5 mg/kg cada 24 horas para un má ximo de 4 dosis de mantenimiento (4 lac‐
tantes recibieron dosis de 20 mg/kg de carga y 10 mg/kg de dosis de mantenimiento). El
ibuprofeno se administró por vía enteral (14 lactantes) o intravenosa (24 lactantes). Tres de
los siete centros de ibuprofeno administraron el protocolo de paracetamol intravenoso
simultá neamente con el protocolo de ibuprofeno. Los resultados de los bebé s que recibieron
acetaminofé n e ibuprofeno simultá neamente se agruparon para el aná lisis con los resultados
de los bebé s que recibieron ibuprofeno solo, ya que un estudio piloto reciente no pudo detec‐
tar una diferencia en el cierre del CAP cuando se administraron simultá neamente paracetamol
e ibuprofeno intravenosos (25). Se realizó un ecocardiograma 24-48 horas despué s de com‐
pletar el curso inicial de tratamiento con ibuprofeno. Si el CAP todavía era de moderado a
grande despué s del ciclo inicial de ibuprofeno, el lactante podría ser tratado con indometacina
como tratamiento farmacoló gico temprano de respaldo (ver protocolo de indometacina).

Protocolo de indometacina: 0,2 mg/kg de dosis intravenosas de indometacina a las 0, 12, 24,
48 horas (4 dosis). Se realizó un ecocardiograma dentro de las 24 horas posteriores a la 4ª
dosis. Si el conducto aú n estaba abierto, se administraron las dosis 5 y 6 a las 72 horas y 96
horas y se realizó un ecocardiograma repetido 24-48 horas despué s de completar la ú ltima
dosis de indometacina.

De siete a diez días despué s de la aleatorizació n, se realizó un ecocardiograma repetido en to‐

dos los bebé s en los grupos de tratamiento conservador y temprano. Los lactantes con un con‐
ducto "constreñ ido" (pequeñ o o cerrado) fueron examinados diariamente para detectar un
cambio en los síntomas clínicos indicativos de un CAP (soplo sistó lico o precordium
hiperdiná mico) reabierto, de moderado a grande. Si ocurría cualquiera de estos, se realizó un
ecocardiograma dentro de las 24 horas. Ademá s, se realizaron ecocardiogramas de rutina
cada 2-3 semanas hasta el cierre del conducto o el alta hospitalaria en bebé s con un CAP
"constreñ ido". Los lactantes con un CAP persistente de moderado a grande despué s de la
primera semana fueron seguidos con ecocardiogramas frecuentes (cada 7-14 días) para deter‐
minar cuá ndo ocurrió la constricció n del conducto. Se realizaron ecocardiogramas hasta el
cierre del conducto o el alta hospitalaria. Ver PDF

Los bebé s en el grupo conservador, con un CAP persistente moderado a grande despué s de la
primera semana, fueron elegibles para el tratamiento farmacoló gico de rescate para promover
la constricció n del CAP si cumplían con uno o má s criterios de "rescate" preespecificados que
incluían: hipotensió n dependiente de inotró picos que requirió apoyo continuo de dopamina
durante al menos 3 días (con hipotensió n definida como presió n arterial media al menos 2-3
mmHg por debajo de la edad posmenstrual del bebé ), u oliguria (<2 ml/kg/hora) que persistió
durante al menos 2 días (sin causa obvia, aparte del CAP moderado, para explicar la afecció n),
o asistencia respiratoria que superó los requisitos de ventilació n preespecificados y FiO2 (ver
referencia (20) para los criterios). El protocolo de drogas de "rescate" en un sitio fue el mismo
protocolo de drogas utilizado para el grupo de "tratamiento temprano" en ese sitio. Los
neonató logos que atendían a bebé s en el grupo conservador no estaban obligados ni alenta‐
dos a tratar a los bebé s que cumplían con los criterios de "rescate". Má s bien, los criterios de
"rescate" sirvieron como umbral o criterios mínimos que se necesitaban antes de que los
bebé s en el grupo conservador pudieran ser elegibles para el tratamiento de cierre. Los bebé s
en el grupo de tratamiento temprano, con PDA persistentes de moderados a grandes despué s
de la primera semana, podrían recibir tratamiento de rescate a juicio del mé dico, ya sea que
cumplieran o no con los criterios de "rescate".
Las concentraciones sé ricas "mínimas" de paracetamol se midieron mediante un inmunoen‐
sayo de inhibició n turbidimé trica realizado en un instrumento Beckman DxC 800 (Beckman
Coulter, Inc.) en los laboratorios clínicos de los hospitales.

Un Comité de Supervisió n de la Seguridad de los Datos realizó aná lisis intermedios perió dicos
y revisó todos los acontecimientos adversos graves (vé ase la referencia (20)).

Análisis estadístico

El objetivo principal de nuestro estudio fue comparar la incidencia de "constricció n

espontá nea exitosa del ductus", a los 7-10 días despué s de la inscripció n en el grupo conser‐
vador, con la incidencia de "constricció n exitosa del ductus" despué s de los tratamientos ini‐
ciales con acetaminofé n, ibuprofeno o indometacina (antes del uso de cualquier tratamiento
farmacoló gico de respaldo con indometacina). La "constricció n exitosa del ductus" se definió
como el conducto que era pequeñ o o cerrado en el ecocardiograma realizado despué s del
protocolo farmacoló gico inicial (o a los 7-10 días despué s de la inscripció n en el grupo conser‐
vador). No se consideró que los conductos que inicialmente eran pequeñ os o cerrados
despué s del tratamiento (o a los 7 días despué s de la inscripció n en el grupo conservador)
pero que luego se reabrieron y se volvieron de moderados a grandes nuevamente, lograron
una "constricció n exitosa".

Todos los aná lisis se realizaron con el software estadístico STATA (StataCorp. 2015. Stata
Statistical Software: Versió n 14. College Station, TX: StataCorp LP). Se utilizaron pruebas de
Chi-cuadrado para comparar los grupos de tratamiento para las variables categó ricas. Para las
variables continuas, se utilizó el aná lisis de varianza para comparar grupos para variables
paramé tricas y la prueba de rango de igualdad de poblaciones de Kruskal-Wallis para com‐
parar grupos para variables no paramé tricas. Se utilizaron ecuaciones de estimació n general‐
izadas para modelar la relació n entre el fá rmaco inicial o el manejo conservador y la respuesta
al tratamiento ajustada para posibles factores de confusió n. Basá ndonos en estudios previos
(26-32) que muestran una asociació n entre el cierre inicial del conducto y la edad gestacional,
Ver PDF
la exposició n prenatal a betametasona y la raza, decidimos a priori incluir estas variables en el
modelo. Especificamos una distribució n de Poisson para poder estimar directamente los ries‐
gos relativos de este modelo. Debido a que el tipo de fá rmaco recibido estaba altamente cor‐
relacionado con el sitio de estudio, se ajustaron los errores está ndar del modelo para la
agrupació n por sitio de estudio. Se especificó una correlació n intercambiable y se utilizaron
errores está ndar só lidos. El comando de contraste de STATA se utilizó para realizar una
prueba de tendencia en todas las categorías de protocolos de medicamentos iniciales para de‐
terminar si había una tendencia lineal significativa.

Resultados:

Nuestro objetivo fue determinar la incidencia de "constricció n exitosa del ductus" despué s del
tratamiento conservador (constricció n espontá nea a los 7-10 días) o despué s del tratamiento
farmacoló gico inicial con acetaminofé n, ibuprofeno o indometacina. Doscientos dos bebé s se
inscribieron en el ensayo PDA-TOLER y se asignaron al azar entre los enfoques de tratamiento
conservador (n = 98) y tratamiento temprano (n = 104). Los protocolos de tratamiento
farmacoló gico temprano fueron asignados por centro y la efectividad relativa de cada fá rmaco
se determinó comparando su efectividad con referencia a la constricció n espontá nea. El proto‐
colo de paracetamol se utilizó en 5 centros (27 lactantes), el protocolo de ibuprofeno en 7 cen‐
tros (38 lactantes) y el protocolo de indometacina en 7 centros (39 lactantes) (Figura 1). Seis
lactantes murieron antes de que se pudiera completar el tratamiento farmacoló gico y el
aná lisis ecocardiográ fico (Figura 1). Las características demográ ficas prenatales y neonatales
se distribuyeron de manera similar entre los 196 lactantes supervivientes en los grupos de es‐
tudio de tratamiento conservador y temprano, excepto por la incidencia de raza caucá sica y
bacteriemia de inicio temprano (Cuadro 1).

Figura 1

Diagrama de flujo de la distribució n del paciente y los resultados del conducto entre los grupos de
tratamiento conservador y tratamiento farmacoló gico.

Sin RX*: Treinta lactantes con un CAP de moderado a grande no recibieron tratamiento de rescate porque no
cumplían con los criterios clínicos de rescate (n = 17) o el equipo clínico optó por no tratarlos a pesar de Ver PDF
haber cumplido con los criterios de rescate (n = 13) (ver Métodos). 26/30 (87%) constriñ eron su conducto
espontáneamente en el momento del alta hospitalaria.

Nota: entre los 38 lactantes tratados con ibuprofeno Rx temprano, 34 recibieron una dosis de carga de 10
mg/kg seguida de dosis de mantenimiento de 5 mg/kg. Cuatro lactantes recibieron dosis de 20 mg/kg de
carga y 10 mg/kg de mantenimiento. Solo uno de los cuatro (25%) bebés en el grupo de dosis alta tuvo
constricció n exitosa del ductus.
Tabla 1:

Características demográficas y clínicas basales de los bebés en los grupos conservador y tratamiento
farmacoló gico temprano.

antes de la inscripción:

Gestació n – semanas 25.9±1.1 25.6±1.5 25.6±1.2 25.9±1.1
(m±sd) Españ ol Españ ol Españ ol Españ ol

Gestació n ≤256/7 semanas

52 53.9 51.4 56.8
-%

Peso al nacer – gramos

810±179 778±176 809±170 777±140
(m±sd)

Pequeñ o para gestació n -

9 4 9 3
%

Hombre - % 44 50 49 43

Caucásica - % 55 50 69 32 0.019

Apgar (5 minutos) ≤5 - % 28 31 20 32

Apgar (10 minutos) ≤5 -

7 8 11 5
%

Intubació n en la sala de
71 65 74 62
partos - %

Intubado a las 24 horas -

70 54 60 59
%

Intubado en el momento
48 54 40 59
de la inscripció n - %

Surfactante - % 94 92 91 84
Ver PDF
Dopamina antes de la
35 23 35 41
inscripció n - %

Dopamina en el momento
6 4 6 8
de la inscripció n - %

Hemorragia pulmonar
antes de la inscripció n - 3 12 3 3
%

Bacteriemia de aparició n
0 0 6 11 0.007
temprana (≤3 días) - %

sIVH antes de la
11 12 26 16
inscripció n - %

Edad en el momento de la 8.3±2.3 8.0±2.4 7.6±1.8 8.5±2.2

inscripció n – días (m±sd) Españ ol Españ ol Españ ol Españ ol 

un
Los valores p se presentan solo para los valores ≤0.10
 La hemorragia pulmonar se definió como: sangre macroscó pica en el tubo endotraqueal, nuevos infiltrados
en la radiografía de tó rax y deterioro del estado respiratorio del lactante.

Las frecuencias de constricció n espontá nea o inicial inducida por fá rmacos se muestran en
Figura 1. En esta població n de lactantes nacidos antes de las 28 semanas de gestació n, que
todavía tenían un CAP de moderado a grande al final de la primera semana, só lo 20%
constriñ eron su conducto espontá neamente durante los siguientes 7-10 días (Figura 1).
Despué s de ajustar por edad gestacional, exposició n prenatal a betametasona y raza caucá sica,
encontramos una prueba lineal significativa (p = 0,001) de tendencia para la tasa de
constricció n del conducto entre los grupos de estudio con indometacina que tiene la mayor
efectividad para la constricció n del conducto (riesgo relativo en comparació n con el
tratamiento conservador [RR, IC 95 %] = 3,21 [2,05–5,01]), seguido de ibuprofeno (2,03
[1,05–3,91]) y paracetamol (1,33 (0,55–3,24)) (Cuadro 2).

Tabla 2:

Riesgo relativo ajustado e intervalo de confianza del 95% de las relaciones entre los grupos de tratamiento in‐
dividuales y constricció n del ducto. Los posibles factores de confusió n en el modelo fueron: edad gestacional
(<26 0/7 semanas o ≥26 0/7 semanas), exposició n prenatal a betametasona (<24 horas o ≥24 horas) y raza
caucásica (sí o no).

Riesgo relativo IC del 95% valor p un

Grupo de tratamiento

Conservador 1.0

Acetaminofén 1.33 (0.55 – 3.24)

Ibuprofeno 2.03 (1.05 – 3.91) 0.035

Indometacina 3.21 (2.05 – 5.01) <0,001

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Gestació n ≥26 0/7 Semanas 1.21 (0.85 – 1.70)

Betametasona ≥24 horas 0.78 (0.58 – 1.05)

Caucásico 1.14 (0.75 – 1.74)

un
Los valores p se presentan solo para los valores ≤0.10

En nuestro estudio, el paracetamol produjo un aumento no significativo en la tasa de

constricció n en comparació n con la tasa de constricció n espontá nea despué s del tratamiento
conservador. No hubo diferencias significativas en las concentraciones "mínimas" de paraceta‐
mol (despué s de la dosis má s alta de acetaminofé n) entre los lactantes con un conducto re‐
stringido (mid±sd: 16,1±3,2 mg/L; rango: 12-21) y aquellos con un CAP persistente de moder‐
ado a grande (15,5±3,7 mg/L; rango: 10-22). Las concentraciones "mínimas" de paracetamol
tambié n fueron similares despué s de la administració n intravenosa y enteral de paracetamol
(intravenosa (n = 23): 15.7±3.4 mg / L (10-22); enteral (n = 3): 15.7±4.7 mg / L (14-21)). Los
lactantes que fueron tratados inicialmente con paracetamol y que todavía tenían un CAP per‐
sistente de moderado a grande despué s del tratamiento fueron tratados posteriormente con
indometacina (ver protocolo de acetaminofé n, Mé todos). La tasa final de constricció n en el
grupo de paracetamol (despué s de una constricció n exitosa con acetaminofé n solo o despué s
de la combinació n de paracetamol seguido de indometacina) fue del 60%.

Cuarenta y tres bebé s en el grupo de tratamiento conservador recibieron tratamiento

farmacoló gico de rescate para promover el cierre del CAP a los 21±8 días de edad postnatal.
Las tasas de constricció n del conducto despué s del tratamiento farmacoló gico de rescate
fueron similares a las tasas de constricció n despué s del tratamiento farmacoló gico temprano (
Figura 1). Las concentraciones "mínimas" de acetaminofé n despué s del tratamiento con
acetaminofé n de rescate fueron similares en bebé s con un conducto constreñ ido (media ± DE:
17.0±4.3 mg / L; rango: 10-21) y aquellos con un PDA persistente de moderado a grande
(19.5±5.0 mg / L; rango: 13-29). Las concentraciones "mínimas" de paracetamol tambié n
fueron similares despué s de la administració n enteral de acetaminofé n de rescate intravenoso
y de rescate (intravenosa (n = 10): 17.7±5.4 mg / L (10-29); enteral (n = 5): 20.5±2.1 mg / L
(18-23)), al igual que las tasas de constricció n del conducto (intravenosa: 40%; enteral: 40%).
La tasa general de constricció n del conducto despué s del tratamiento farmacoló gico temprano
o del tratamiento farmacoló gico de rescate fue significativamente mayor para la indometacina
(31/50 [62%]) en comparació n con el ibuprofeno (20/50 (40%), p<0,05) o el paracetamol
(13/41 (32%), p<0,01).

Discusió n:

En nuestro ECA multicé ntrico, la tasa de constricció n espontá nea del ducto, entre los recié n
nacidos nacidos antes de las 28 semanas de gestació n, que todavía tenían un CAP moderado a
grande al final de la primera semana, fue solo del 20% durante los 7-10 días posteriores a la
inscripció n. Durante el mismo intervalo de tiempo, el tratamiento con indometacina se asoció
con la mayor tasa de constricció n (62%), mientras que el paracetamol se asoció con la tasa
má s baja (27%). Aunque nuestros hallazgos son consistentes con estudios preclínicos previos
in vitro (6) e in vivo (33, 34), difieren de los 10 ECA publicados anteriormente que encon‐
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traron consistentemente que el paracetamol es tan efectivo como la indometacina y el ibupro‐
feno para estrechar el conducto (7-19).

El diseñ o del estudio difirió de los ECA anteriores en varios aspectos. Aunque los centros en
nuestro estudio asignaron al azar el tratamiento farmacoló gico temprano y el manejo conser‐
vador en una proporció n de 1: 1, solo uno de los tres protocolos de tratamiento farmacoló gico
se utilizó en cada centro. Por lo tanto, se determinó la efectividad relativa de los diferentes
tratamientos farmacoló gicos comparando su efectividad con referencia al cierre espontá neo.
Creemos que es poco probable que los centros que usan acetaminofé n tengan una tasa má s
baja de capacidad de respuesta a los inhibidores de la prostaglandina sintasa que los centros
que usan indometacina. Como parte del protocolo de paracetamol, los lactantes cuyo CAP no
se contrajo despué s del tratamiento con paracetamol fueron tratados posteriormente con in‐
dometacina y su tasa combinada de constricció n de paracetamol ± indometacina fue del 60%
(que fue similar a la tasa de constricció n del conducto en los centros que usaron indometacina
sola [62%]).
Nuestro estudio incluyó exclusivamente a bebé s <28 semanas de gestació n. Por el contrario,
só lo uno de los ECA anteriores (10) incluyó lactantes que tenían exclusivamente menos de 28
semanas de gestació n. Los estudios restantes reclutaron lactantes má s maduros. La efectividad
de los medicamentos que promueven la constricció n del conducto depende de la edad de de‐
sarrollo del bebé en el momento del tratamiento (32). Por lo tanto, algunos de los diferentes
resultados entre nuestro ensayo y los ensayos anteriores pueden deberse a las diferentes
edades de desarrollo de las poblaciones de estudio.

Aunque el esquema de dosificació n final de paracetamol en el ensayo fue similar al utilizado en

ECA anteriores, la vía de administració n de paracetamol difirió significativamente entre nue‐
stro ensayo y los ensayos anteriores (el 88% recibió dosis intravenosa en nuestro ensayo; el
80% recibió dosis enteral en los ECA anteriores). Hasta la fecha, solo dos ensayos pequeñ os
han comparado los efectos de la administració n intravenosa y enteral de paracetamol sobre la
constricció n del conducto e informaron resultados opuestos (6, 35). En nuestro estudio, no
hubo diferencias en las concentraciones "mínimas" de paracetamol o las tasas de constricció n
del conducto entre las dos vías de administració n.

Recientemente, Bin-Nun et al (36), utilizando un programa de dosificació n de paracetamol sim‐

ilar al nuestro, informaron que las concentraciones sé ricas de paracetamol (medidas 4 horas
despué s de una dosis enteral) predijeron la respuesta contrá ctil del conducto al tratamiento.
Informaron que se necesitaban concentraciones de paracetamol ≥ 20 mg / L para producir
constricció n del conducto. Aunque utilizamos un programa de dosificació n similar al de Bin-
Nun et al, encontramos concentraciones mínimas má s bajas de paracetamol. Las concentra‐
ciones promedio de paracetamol "valle" en nuestro estudio fueron de 16.6±4.1 mg / L (rango:
10-29) (medido 5.5 horas despué s de una dosis enteral o intravenosa). Tampoco se encon‐
traron diferencias en las concentraciones "mínimas" de paracetamol entre los lactantes que
constriñ eron su conducto y los que no lo hicieron. Se necesitará n ensayos farmacodiná micos
futuros para determinar si las concentraciones sé ricas de paracetamol pueden predecir la
constricció n del conducto y si estas concentraciones se pueden lograr de manera segura au‐
mentando la dosis enteral o intravenosa.
Ver PDF
Nuestro ensayo tuvo varias limitaciones. Anticipamos que habría una inscripció n limitada en
cada centro de estudio y sentimos que era poco probable que un esquema de aleatorizació n
dentro del centro asegurara la distribució n equitativa de los tres medicamentos entre los in‐
scritos en cada uno de los centros del estudio. Por lo tanto, los tratamientos farmacoló gicos
para promover el cierre del CAP se asignaron por centro en lugar de dentro del centro, y la
efectividad relativa de cada fá rmaco se determinó comparando su efectividad con referencia al
cierre espontá neo. Esto limitó la capacidad de comparar un tratamiento farmacoló gico directa‐
mente con otro. El nú mero relativamente pequeñ o de lactantes en cada uno de los grupos de
tratamiento farmacoló gico tambié n limitó el poder estadístico general del aná lisis. Aunque
tanto la aleatorizació n del tratamiento del estudio (al tratamiento temprano o conservador)
como la lectura de los ecocardiogramas del estudio se realizaron de manera ciega, los equipos
mé dicos conocían los tratamientos que recibieron los lactantes que pueden haber afectado al‐
gunos de los otros resultados del estudio. El ensayo PDA-TOLER permitió la terapia de in‐
dometacina de respaldo y el tratamiento farmacoló gico de rescate cuando el tratamiento
farmacoló gico inicial no logró constreñ ir el ductus: el 44% del grupo conservador recibió
tratamiento farmacoló gico de rescate para promover el cierre del CAP y el 37% del grupo de
tratamiento farmacoló gico temprano recibió medicamentos de respaldo que diferían de los
medicamentos iniciales con los que fueron tratados. Esto hizo imposible evaluar las posibles
morbilidades que podrían deberse ú nicamente al tratamiento conservador o a los tratamien‐
tos farmacoló gicos iniciales.

Ademá s de nuestros hallazgos relacionados con la efectividad de diferentes protocolos de

tratamiento farmacoló gico, hicimos varias otras observaciones que pueden agregar a nuestra
comprensió n del tratamiento farmacoló gico para promover la constricció n del CAP. Estudios
anteriores han demostrado que la edad gestacional de un bebé , la raza y la exposició n previa a
la betametasona juegan un papel importante en la determinació n de la tasa de cierre inducido
por medicamentos durante los primeros días despué s del nacimiento (26-32). En el estudio ac‐
tual, encontramos que estos factores de riesgo ya no juegan un papel en la tasa de constricció n
del conducto cuando el tratamiento se inicia despué s de la primera semana (Cuadro 2). Del
mismo modo, mientras que la eficacia del fá rmaco parece disminuir durante el transcurso de
la primera semana postnatal (37, 38), má s allá de la primera semana cualquier disminució n
adicional en la potencia del fá rmaco parece ser mucho menos notable. Se encontró que las
tasas de constricció n del conducto despué s del tratamiento farmacoló gico habitual a los
8,1±2,1 días fueron similares a las tasas despué s del tratamiento farmacoló gico de rescate a
los 21±8 días (Figura 1).

En conclusió n, se encontró que el paracetamol fue menos efectivo que la indometacina cuando
se utilizó como tratamiento farmacoló gico inicial al final de la primera semana para producir
constricció n del conducto en lactantes <28 semanas de gestació n. El interé s actual en el parac‐
etamol para la constricció n del CAP se basa en la idea de que, si es efectivo, el paracetamol
podría tener menos efectos secundarios que la indometacina o el ibuprofeno. Recientemente,
se ha planteado preocupació n sobre el presunto perfil de seguridad superior del acetaminofé n
basado en informes de deterioro neurocognitivo despué s de la exposició n prenatal (39).
Desafortunadamente, falta informació n sobre los efectos a largo plazo del acetaminofé n en
esta població n. Dado que nuestro estudio cuestiona la eficacia relativa del paracetamol en la
producció n de constricció n del ductus, subraya la necesidad de estudios farmacodiná micos y
de seguimiento apropiados que examinen tanto la ruta como la dosis de paracetamol antes de
que se pueda recomendar el uso rutinario en esta població n vulnerable. Ver PDF

Disponibilidad de datos:

Despué s de la desidentificació n, los datos individuales de los participantes que subyacen a los
resultados informados en este artículo estará n disponibles para los investigadores que pro‐
porcionen una propuesta metodoló gicamente só lida. Las propuestas deben dirigirse a
clymanr@ucsf.edu. Para obtener acceso, los solicitantes de datos deberá n firmar un acuerdo
de acceso a datos.

Material complementario

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 2

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Reconocimiento:

Nos gustaría agradecer a los siguientes investigadores de PDA-TOLERE sin los cuales este estu‐
dio no habría sido posible: Universidad de California en San Francisco, San Francisco, CA:
Scott Fields, PharmD; Providence St. Vincent Medical Center, Portland, OR: Lora Whitten,
RN, Stefanie Rogers, MD; Hospital de Niñ os de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Ankara, Ankara, Turquía: Emel Okulu, MD, Begum Atasay, MD, Saadet Arsan, MD; Sisli
Hamidiye Etfal Training and Research Hospital, Estambul, Turquía: Dr. Ebru Tü rkoglu
Ü nal; Sharp Mary Birch Hospital, San Diego, CA: Jane Steen, RN, Kathy Arnell, RN;
Universidad de Chicago, Chicago, IL: Sarah Holtschlag, RN, Michael Schreiber, MD;
Morristown Medical Center, Morristown, NJ: Caryn Peters, RN; Hospital Johns Hopkins,
Baltimore, MD: Maureen Gilmore, MD; Universidad de Glasgow, Royal Hospital for Sick
Children, Glasgow, Escocia, Reino Unido: Lorna McKay, RN, Dianne Carole, RN, Annette
Shaw, RN; Mayo Clinic, Rochester, MN: Malinda Harris, MD, Amy Amsbaugh, RRT, Lavonne M.
Liedl, RRT; Northshore University Health System, Evanston, IL: Avi Groner, MD;
Universidad de California en San Diego y Rady Children's Hospital, San Diego, CA: Erika
Ferná ndez, MD, Jae Kim, MD, Renee Bridge, RN, Ellen Knodel, RN; Good Samaritan Hospital,
San José, CA: Chrissy Weng, RN; South Miami Hospital/Baptist Health South Florida,
Miami, FL: Magaly Díaz Barbosa, MD; Centro Médico de la Universidad de Columbia, Nueva
York, NY: Richard Polin, MD, Marilyn Weindler, RN; Comité de Monitoreo de Seguridad de
Datos: Shahab Noori, MD, Universidad del Sur de California, Los Á ngeles, CA, Jeffrey Reese,
MD, Universidad de Vanderbilt, Nashville, TN, Yao Sun, MD, Universidad de California en San
Francisco, San Francisco, CA.
Ver PDF
Tambié n nos gustaría agradecer al Dr. Mark Cocalis y a los cardió logos de todas las institu‐
ciones participantes por su ayuda experta en la lectura de los ecocardiogramas. Este trabajo
fue apoyado por subvenciones de la Fundació n Gerber, el Instituto Nacional del Corazó n, los
Pulmones y la Sangre del Servicio de Salud Pú blica de los Estados Unidos (HL109199), el
Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, los Institutos Nacionales de
Salud, a travé s de (UL1 TR001872, UL1 TR000004 y UL1TR001873), y un regalo de la
Fundació n Jamie y Bobby Gates.

Apoyo financiero: Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundació n Gerber, el
Instituto Nacional del Corazó n, los Pulmones y la Sangre del Servicio de Salud Pú blica de los
Estados Unidos (HL109199), el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales,
los Institutos Nacionales de Salud, a travé s de (UL1 TR001872, UL1 TR000004 y
UL1TR001873), y una donació n de la Fundació n Jamie y Bobby Gates.

Notas
Conflicto de intereses: Ni los autores ni ninguna de las personas enumeradas en la sección Agradecimientos tienen
ningún conflicto de intereses.

Divulgaciones: Ninguna

Solicitudes de reimpresión: ninguna disponible

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