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com

www.riñón-internacional.org ensayo clínico

Un ensayo de fase 3, multicéntrico, aleatorizado,

controlado con placebo, doble ciego con comparación ver comentario en la página 1104
de brazo abierto indica la seguridad y eficacia de la ABIERTO

terapia nefroprotectora con ramipril en niños con

síndrome de Alport
Oliver bruto1, Burkhard Tönshoff2, Lutz T. Weber3, Lars Pap4, Kay Latta5, Henry Fehrenbach6, Baerbel Lange-
Sperandio7, Hildegarda Zappel8, Peter Hoyer9, Hagen Staude10, Sabine König11, Ulrike John12, Jutta
Gellermann13, Bernd Hoppe14, Matías Galiano15, Britta Hocker2, Rasmus Ehren3, Christian Lerch4, Clifford E.
Kashtandieciséis, Markus Harden17, Jan Boeckhaus1y Tim Friede17; para el grupo de estudio alemán de
nefrología pediátrica (GPN) y los investigadores de EARLY PRO-TECT Alport18,19
1Clínica de Nefrología y Reumatología, Centro Médico Universitario de Göttingen, Göttingen, Alemania;2Departamento de Pediatría I, Hospital Infantil
Universitario de Heidelberg, Heidelberg, Alemania;3Nefrología Pediátrica, Hospital de Niños y Adolescentes, Universidad de Colonia, Facultad de Medicina
y Hospital Universitario de Colonia, Colonia, Alemania;4Departamento de Enfermedades Renales, Hepáticas y Metabólicas Pediátricas, Facultad de
Medicina de Hannover, Hannover, Alemania;5Clementine Kinderhospital Frankfurt, Frankfurt, Alemania;6Nefrología Pediátrica, Hospital de Niños,
Memmingen, Alemania;7Dr. v. Hauner Children's Hospital, Universidad Ludwig Maximilians, Munich, Alemania;8Clínica de Pediatría y Medicina del
Adolescente, Centro Médico Universitario de Göttingen, Göttingen, Alemania;9Nefrología Pediátrica, Pediatría II, Universidad de Duisburg-Essen, Essen,
Alemania;10Nefrología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario de Rostock, Rostock, Alemania;11Hospital Infantil Universitario de Münster, Münster,
Alemania;12División de Nefrología Pediátrica, Hospital Infantil Universitario, Jena, Alemania;13Nefrología Pediátrica, Hospital Infantil Charité, Berlín,
Alemania;14División de Nefrología Pediátrica, Departamento de Pediatría, Universidad de Bonn, Bonn, Alemania;15Departamento de Pediatría y Medicina
del Adolescente, Hospital Universitario, Friedrich-Alexander-University Erlangen, Erlangen, Alemania;dieciséisDepartamento de Pediatría, División de
Nefrología, Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.; y17Departamento de Estadística Médica, Centro
Médico Universitario de Göttingen, Göttingen, Alemania

Los niños con síndrome de Alport desarrollan insuficiencia renal a una
edad temprana. Dado que la seguridad y la eficacia de la terapia
nefroprotectora preventiva son inciertas, realizamos un ensayo
aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en 14 sitios alemanes
de pacientes pediátricos con ramipril durante tres a seis años más seis
meses de seguimiento para determinar estos parámetros. Los niños
pretratados y aquellos cuyos padres rechazaron la aleatorización se
convirtieron en un control de brazo abierto, que se compararon con datos
prospectivos del mundo real de niños no tratados. Los criterios de
valoración coprimarios fueron la seguridad (reacciones adversas al
fármaco) y la eficacia (tiempo hasta la progresión). De 66 niños
oligosintomáticos, 22 fueron aleatorizados y 44 se unieron a la
comparación de brazo abierto. El tratamiento con ramipril no mostró
problemas de seguridad (un total de 216,4 años-paciente con ramipril;
tasa de eventos adversos 1,00; intervalo de confianza del 95 % 0,66-1. 53).
Aunque no significativos, nuestros resultados mostraron con cautela que
la terapia con ramipril fue eficaz: en el brazo aleatorizado, ramipril
disminuyó el riesgo de enfermedad
progresión a casi la mitad (hazard ratio 0,51 (0,12-2,20)),
disminuyó la pendiente de progresión de la albuminuria y
la disminución de la filtración glomerular. En el análisis
ajustado, las indicaciones de eficacia fueron respaldadas
por datos prospectivos de participantes tratados de
forma abierta en comparación con niños no tratados, en
los que nuevamente ramipril pareció reducir la
progresión casi a la mitad (0,53 (0,22-1,29)). La
incorporación de estos resultados en los datos aleatorios
mediante la síntesis de evidencia bayesiana dio como
resultado una estimación más precisa de la razón de
riesgo de 0,52 (0,19-1,39). Por lo tanto, nuestro estudio
muestra la seguridad del inicio temprano de la terapia y
apoya la esperanza de retrasar la insuficiencia renal por
muchos años, enfatizando el valor de la terapia
preventiva. Por eso,
riñón internacional (2020)97,1275–1286;https://doi.org/10.1016/
j.kint.2019.12.015
PALABRAS CLAVE: inhibidores de la ECA; albuminuria; síndrome de Alport; enfermedad renal
crónica; nefrología pediátrica; sistema renina-angiotensina

Correspondencia:Oliver Gross, Clínica de Nefrología y Reumatología, Centro Derechos de autorª2020, Sociedad Internacional de Nefrología. Publicado por
Médico Universitario de Göttingen, Robert-Koch Str. 40; 37075 Gotinga, Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (
Alemania. Correo electrónico:gross.oliver@med.uni-goettingen.de http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

C
18Los investigadores de EARLY PRO-TECT Alport se enumeran en elApéndice.

19Todos los centros participantes se enumeran en elMaterial suplementario. La enfermedad renal crónica (ERC) afecta a más del 10% de las

Recibido el 30 de octubre de 2019; revisado el 5 de diciembre de 2019; aceptado el 13 de personas en todo el mundo.1La fibrosis renal es el criterio de
diciembre de 2019; publicado en línea el 17 de enero de 2020 valoración común de la mayoría de las ERC.2Por lo tanto, prevenir o

riñón internacional (2020)97,1275-1286 1275

ensayo clínico
retrasar la progresión de la fibrosis renal es uno de los objetivos
más urgentes de la medicina renoprotectora.2La enfermedad del
colágeno tipo IV, el síndrome de Alport (AS), es la segunda causa
monogénica más común de insuficiencia renal terminal (ESRF),
responsable de casi el 4% de la ERC en adultos.3–6AS es causado
por variantes en elCOL4A3, COL4A4,yCOL4A5genes que codifican
paraa3,a4, ya5 cadenas de colágeno tipo IV.4,7El colágeno de tipo
IV defectuoso conduce a defectos de la membrana basal en el
oído interno, el ojo y la membrana basal glomerular, lo que lleva
a ESRF a una edad temprana (mediana de edad: 22 años en
Europa).6,8
En un modelo de ratón de AS, el tiempo hasta la ESRF se puede
duplicar si la terapia con el inhibidor de la enzima convertidora de
angiotensina (ACEi) ramipril se inicia antes del inicio de la proteinuria.
9Este efecto en ratones confiere solo un pequeño beneficio si la
terapia se inicia después de que se haya afianzado la proteinuria
progresiva. Los datos del registro demostraron que el tratamiento
con un ACEi también retrasa ESRF en humanos con AS de manera
dependiente del tiempo.8El tratamiento que comienza en la ERC en
estadio 3 o 4 retrasa la ESRF en una mediana de 3 años, mientras que
el tratamiento que comienza en la ERC en etapa 2 retrasa la ESRF en
una mediana de 18 años, lo que deja abierta la cuestión de si un inicio
aún más temprano (ERC en etapa 0 o 1) es aún más eficaz sin dejar de
ser seguro.
Varias características de la patogenia de AS facilitan los esfuerzos
para abordar esta cuestión. Primero, el colágeno tipo IV
evolutivamente altamente conservado en mamíferos permitió
enfoques terapéuticos preclínicos en ratones con AS.6,10–12El cambio
de desarrollo de colágenos en niños con AS permite una ventana de
oportunidad para iniciar el tratamiento con uncuanto antes mejor
potencial antes de que se haya establecido el daño estructural a la
membrana basal glomerular.5,8,11En segundo lugar, AS se puede
diagnosticar con precisión mediante pruebas genéticas y tiene un
curso claramente definido que comienza con hematuria,
microalbuminuria y proteinuria que progresa a fibrosis renal.6
El conocimiento de los antecedentes familiares de insuficiencia renal
mejora la adherencia al protocolo del estudio. La necesidad médica
insatisfecha de un tratamiento eficaz permitió que este ensayo tuviera
un largo período de tratamiento aleatorio versus placebo, lo cual es
único en un ensayo pediátrico para una enfermedad grave.13
Finalmente, los pros y los contras del bloqueo de renina-angiotensina-
aldosterona (RAAS) se han estudiado ampliamente en adultos.8Sin
embargo, en niños con ERC, el ensayo Effect of Strict Blood Pressure
Control and ACE Inhibition on the Progression of Chronic Renal
Failure in Pediatricpatients (ESCAPE), publicado en 2009, sigue siendo
el único gran ensayo clínico que evalúa el efecto del bloqueo del SRAA
en pacientes pediátricos. control de la presión arterial convencional
versus intensificado.14Recientemente,a posterioriLos análisis del
ensayo ESCAPE mostraron que la reducción temprana de la
proteinuria por ramipril predijo (mejoró) la supervivencia renal en
niños con ERC.15Las características iniciales en el ensayo ESCAPE, con
una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) muy baja, y la
justificación (terapia para retrasar un mayor daño renal) son muy
diferentes a las del ensayo Early Prospective Therapy European
Community Trial en el síndrome de Alport (EARLY PRO- TECT Alport).
1276
o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport
Aquí, probamos la hipótesis de que la terapia preventiva en niños con
AS antes del daño renal ultraestructural es segura y más eficiente que la
terapia de inicio tardío. Esta pregunta no pudo ser suficientemente
respondida en los registros para justificar recomendaciones de
tratamiento en niños pequeños.dieciséisComo consecuencia, este ensayo es
el primer estudio aleatorizado y controlado con placebo que investiga la
seguridad y las propiedades nefroprotectoras del bloqueo del SRAA en
niños. De manera prospectiva, se planificó una síntesis de evidencia con
datos observacionales, incluidos aquellos pacientes cuyos padres
rechazaron la aleatorización y que fueron tratados de forma abierta, y los
pacientes no tratados seguidos prospectivamente en el registro Alport de
EE. UU. Este enfoque preventivo podría beneficiar a la mayoría de los
pacientes en etapas tempranas de enfermedades renales glomerulares.17
RESULTADOS
Objetivos del estudio, población diana y
características iniciales
Un total de 66 niños fueron elegibles para el estudio en la selección (
Figura 1). Veinte niños aleatorizados y 42 niños tratados con etiqueta
abierta completaron la fase de tratamiento. La edad media fue de 8,8
a 4,2 años, y muchos de los niños ingresaron al ensayo antes de la
escuela primaria (18 de 62 [29 %] menores de 6 años;tabla 1). La
albuminuria basal fue comparable en los 2 grupos aleatorizados
(placebo: 23 [rango: 19,1–77,1] frente a ramipril: 39,4 [rango: 19,8–
82,9] mg/g creatinina [gCrea]) (Tabla complementaria S2). Todos los
pacientes tenían presión arterial normal, eGFR normal (tabla 1),18
pocas comorbilidades y pocas comedicaciones (Cuadros
complementarios S8, S9, yS10). La mitad de nuestros pacientes (31 de
62; 50 %) tenían familiares con AS que desarrollaron ESRF (mediana
de edad de 35 años, incluidas 4 mujeres heterocigotas con AS ligado a
X; rango: 16 a 80 años).
Seguridad del criterio de valoración coprimario.La duración de los pacientes
la terapia sumó un total de 216,4 años-paciente con ramipril. El análisis de
465 eventos adversos (EA) antes de la progresión de la enfermedad en el
brazo aleatorizado mostró que la terapia con ramipril era segura (cociente
de tasas 1,00; intervalo de confianza [IC] del 95 % 0,66–1,53; Figura 2yTabla
2; verCuadro complementario S11para obtener una lista completa de EA).
Para los EA secundarios clave del criterio de valoración de seguridad
durante el período de tratamiento, la tasa de incidencia de EA fue muy
similar en los grupos de placebo (0,63) y ramipril (0,60) (cociente de tasas
0,96; IC del 95 %: 0,63–1,45). No se informaron neoplasias malignas ni
muertes. En el grupo aleatorizado, ninguno de los 11 eventos adversos
graves, después de una segunda evaluación por parte de la junta de
monitoreo y seguridad de datos, estuvo relacionado con el medicamento o
no se sospechó. Uno de los 13 AA graves en el brazo abierto estaba
relacionado con la función renal: un niño con bloqueo dual del SRAA
(ramipril más bloqueador de los receptores de angiotensina) desarrolló
insuficiencia renal aguda e hiperpotasemia, que se resolvió sin secuelas
después del ingreso hospitalario. El caso se discutió extensamente con la
junta de monitoreo y seguridad de datos, y se instruyó a los padres para
evitar la deshidratación de su hijo, que permaneció en el estudio. El
bloqueo dual RAAS se reinició bajo vigilancia intensificada con 1 EA
adicional, hiperpotasemia, que no se calificó como grave, hasta el final del
estudio. Al final del estudio, el 19,0% (8 de 42) de
riñón internacional (2020)97,1275-1286
o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport ensayo clínico

a N = 66 Pacientes elegibles para el estudio

los padres rechazaron la aleatorización

o niños pretratados

N = 23 brazo de aleatorización N = 43 brazo de tratamiento de etiqueta abierta

ramipril

1 cambio 3 pacientes excluidos

abrir el brazo 0 pérdidas de seguimiento 1
N = 10 Asignado a N = 12 Asignado a
diagnóstico no confirmado 1
placebo ramipril
violación del protocolo
1 instancia de retirada
consentir

3 a 6 años
fase de tratamiento planificada

Análisis de punto final de seguridad primario

norte = 9 norte = 11 norte = 42 norte = 28

placeboa ramiprilb ramiprilC sin tratard

Abierto Niños no tratados
brazo de tratamiento De los Estados Unidos

Evidencia de ECA Evidencia del mundo real

Síntesis de evidencia

Análisis de punto final de eficacia primaria

b Período de tratamiento Período de tratamiento extendido

Continuación de
tratamiento opcional
i l
m ipr
Ra
a
Cribado de referencia en
de
nte
Dosis de mantenimiento de ramipril Dosis de mantenimiento de ramipril
Hacer un seguimiento

n asc
visita visita lació visita
titu

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Día Día Día Mes Mes Mes Mes Mes Mes Mes Mes Mes Mes Mes +6
- 28 a -3 - 2 a -1 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Meses
Día 1 semana 1 semana
5-15 (médico de cabecera) (médico de cabecera)

Visita de seguridad (GP)

Figura 1 | Elegibilidad, inscripción, aleatorización y cronograma del ensayo. (a)Diagrama de flujo que incluye el brazo abierto (Diagrama de flujo CONSORT de
pacientes aleatorizados proporcionado enMaterial suplementario). Un total de 20 niños asignados al azar completaron el ensayo y fueron analizados (pruebas de
ECA). Además, 42 niños en el brazo de tratamiento abierto con ramipril completaron el ensayo y sus datos se compararon con los datos de 28 niños no tratados del
registro de EE. UU. (evidencia del mundo real) en un enfoque de síntesis de evidencia. (b)Calendario de prueba con aumento lento durante 12 meses, período de
tratamiento y período de tratamiento prolongado. médico de cabecera, médico general; ECA, ensayo controlado aleatorio.anorte¼1 interrupción prematura del
estudio;bnorte¼1 violación del protocolo al inicio del estudio;Cnorte¼4 abandono prematuro del estudio; sin embargo, los datos del paciente hasta la interrupción
del estudio incluidos en el análisis (más los datos de 1 paciente hasta la violación del protocolo);dniños no tratados del registro US-Alport (ASTOR), NCT00481130.

los niños habían recibido un antagonista de AT1 (bloqueo doble de (figura 3a). La titulación ascendente de ramipril fue bien tolerada. Las
RAAS) debido a la albuminuria progresiva (ver Tabla complementaria dosis no fueron diferentes entre los grupos (media 4,4 - 1,1
S4por las características de los niños pretratados en el brazo abierto). miligramos por metro cuadrado2placebo; 4,5 - 0,9 mg/m2ramipril; 4,8 - 1,0 mg/m2
Cuatro de estos niños recibieron bloqueo doble de SRAA durante más en el brazo abierto). Las dosis en nuestros niños normotensos
de una visita y tuvieron 61 eventos adversos con una tasa de eventos fueron muy similares a las altas dosis alcanzadas en el ensayo
ligeramente mayor de 0,76 (IC del 95%: 0,60 a 0,97) en comparación ESCAPE con niños hipertensos.14
con la monoterapia con ramipril. Se notificó tos seca en 9 pacientes, Eficacia del criterio de valoración coprimario.En el control aleatorio
en 7 de 9 (77,8%) asociada aresfriado comúny comoposiblemente (RCT), los resultados indican, aunque no son significativos en la
relacionado con la medicación del estudioen solo 2; la tos condujo al definición matemática clásica, que el ramipril disminuyó el riesgo
desenmascaramiento en 1 paciente aleatorizado de progresión en casi un 50% (índice de riesgo ajustado

riñón internacional (2020)97,1275-1286 1277

ensayo clínico o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport

Tabla 1 | Características basales de EARLY PRO-TECT Alport

Prueba EARLY PRO-TECT Alport registro de EE. UU.

Característica Placebo (n [ 9) Ramipril (n [ 11) Abierto (n [ 42) Placebo (n [ 28)

Sexo masculino, n (%) 9 (100.0) 11 (100.0) 40 (95.2) 28 (100)

Etnia, n (%)
caucásico 8 (88.9) 10 (90.9) 42 (100.0)
turco 1 (11.1) 1 (9.1) 0 –
cromosoma x, n (%)a 7 (77.8) 11 (100.0) 33a (78.6)
Autosómico, n (%) 2 (22.2) 0 – 8 (19.0)
Estadio de la enfermedad al inicio del estudio, n (%)

0 5 (55.6) 5 (45.5) 11 (26.2) 19 (67.9)

I 4 (44.4) 6 (54.5) 19 (45.2) 9 (32.1)
II 0 – 0 – 12 (28.6) – –
Edad media, año (DE) Edad 7.7 4.2 8.3 4.9 9.2 4.1
mediana, año (DE) Altura media, 7.0 (5,0–8,0) 6.0 (3,0–14,0) 10.0 (5,0–13,0) 7.0 (5,0–10,0)
cm (DE) Altura media, cm (RIC) 125.3 30.0 133.8 32.6 133.9 26.7
Mediazpuntuación, altura, % (DE) 115,0 (111,4–134,0) 122,5 (105,4–169,4) 135,7 (108,8–153,0)
Medianazpuntuación, talla, % (RIC) – 0.5 1.6 0.5 1.1 – 0,4 1.2
Peso medio, kg (DE) – 0.5 (-1,5 a 0,8) 0.5 (-0,5 a 1,0) – 0,6 (-1,1 a 0,4)
32.7 22.5 34.8 21,9 34.3 19.9
Peso mediano, kg (RIC) Mediazpuntuación, peso, % (DE) Mediana 25,0 (17.3–31.0) 26,2 (16,7–54,3) 29,4 (19,4–43,0)
zpuntuación, peso, % (IQR) Índice de masa corporal medio, kg/ 0.4 2.1 0.3 1.0 – 0,2 1.3
cm2(DE) Índice de masa corporal mediana, kg/cm2(IQR) Presión 0.2 (-1.7 a 1.7) – 0.0 (-0,6 a 1,2) – 0,4 (-0,9 a 0,2)
cardíaca sistólica media, mm Hg (DE) Presión cardíaca sistólica 18.6 4.8 17.5 3.5 17.5 3.4
mediana, mm Hg (IQR) Mediazpuntuación de la presión arterial 17,8 (15,5–20,1) 16,7 (15,1–17,7) 16,5 (15,7–17,9)
sistólica, % (DE) Medianazpuntuación presión arterial sistólica, % 111.8 10.5 109.2 14.4 105.1 9.5
(IQR) Presión arterial diastólica media, mm Hg (DE) Presión 108,0 (105,0–117,0) 110,0 (97,0–116,0) 103,0 (98,0–112,0)
arterial diastólica mediana, mm Hg (IQR) Mediazpuntuación de la 1.3 1.2 0.6 1.1 0.2 1.0
presión arterial diastólica, mm Hg (DE) Medianazpuntuación de 1,2 (0,9–2,3) 0.8 (-0,4 a 1,4) 0.1 (-0,3 a 0,9)
la presión arterial diastólica, mm Hg (IQR) Albúmina media en 63.4 8.7 61.6 6.7 61.2 8.3
orina en la selección, mg/gCrea (SD) Mediana de albúmina en 61.0 (61,0–63,0) 59.0 (56,0–67,0) 60.0 (57,0–66,0)
orina en la selección, mg/gCrea (IQR) Albúmina media en orina al 0.3 1.3 – 0,1 0.9 – 0,2 1.3
inicio, mg/gCrea (SD) Mediana albúmina en orina al inicio del 0.2 (-0,7 a 0,6) – 0,2 (-0,9 a 0,6) – 0,3 (-1,0 a 0,3)
estudio, mg/gCrea (IQR) Media de TFGe en la selección, ml/min 69,9 72.4 49.6 59.7 290.6 407.2
(DE) 31,3 (24,3–99,9) 18,1 (15,4–61,3) 135.0 (22.1–272.5)
61.1 81.3 76.4 101.5 284.5 395.1 25.3 24.3
23.0 19,1–77,1 39,4 19,8–82,9 94,0 23,3–364,7 15,7 (9,8–38,8)
126.5 15.8 131.2 23.6 128.1 29.2
Mediana de eGFR en la selección, ml/min (IQR) 121,5 (115,7–134,8) 130,1 (107,6–151,5) 125,0 (108,9–152,8)
EARLY PRO-TECT Alport, Early Prospective Therapy European Community Trial Alport; IQR, rango intercuartílico.
aMás 1 niño en el brazo abierto con herencia probablemente cromosómica x (basado en el árbol genealógico), pero no examinado en términos de genética molecular.
Las características de los pacientes al inicio del estudio indicaron enfermedad en fase temprana aún en la etapa oligosintomática, edad muy joven, diagnóstico preciso (confirmado por pruebas
genéticas o biopsia renal en todos los pacientes o sus familiares cercanos; verTabla complementaria S1), presión arterial normal y (por el momento) función renal normal.

(HR) 0,51; IC 95% 0,12-2,20;Figura 2). Solo el 27,3 % (3 de 11) en el
grupo de ramipril pero el 55,6 % (5 de 9) en el grupo de placebo
progresaron durante el seguimiento (figura 3). Las diferencias entre
los grupos favorecen al ramipril, pero tienen un significado limitado
debido al bajo número de niños cuyos padres dieron su
consentimiento para la aleatorización. Por lo tanto, enriquecemos y
confirmamos nuestros datos de eficacia al complementar el ECA con
datos que comparan el brazo abierto de nuestro ensayo con niños no
tratados de los EE. UU. (Figuras 2y3).19
El efecto beneficioso del ramipril se mantuvo en comparación con los
niños no tratados considerablemente más sanos de los EE. UU. con un
genotipo menos grave, una enfermedad menos grave, una edad más
joven y mucha menos albuminuria (verTabla complementaria S3) con un
HR no ajustado de 0,86 (IC 95% 0,41-1,81). En el grupo de brazo abierto, el
57,1 % (24 de 42) de los niños recibieron tratamiento previo con un IECA, lo
que refleja una población más enferma. Sin embargo, un alto número (12
de 28; 42,9 %) de los pacientes estadounidenses más sanos no tratados
progresó, y 17 de 42 (40,5 %) de los pacientes abiertos más enfermos.
el grupo de tratamiento del brazo progresó (figura 3). Ajustado por
edad y estado de la enfermedad al inicio del estudio, ramipril
nuevamente redujo la progresión en casi un 50 % (HR ajustado 0,53;
0,22–1,29), aunque la reducción no fue significativa de acuerdo con la
definición matemática clásica (Figura 2).19–21
Usando un enfoque de síntesis de evidencia bayesiana, los hallazgos de
la comparación no aleatoria se incorporaron al ECA. Esto dio como
resultado un HR de 0,52 en prácticamente el mismo efecto del tratamiento,
pero una estimación más precisa, indicada por un IC del 95 % mucho más
corto de 0,19 a 1,39 (en comparación con 0,12 a 2,20; Figura 2).
Criterios de valoración secundarios de la eficacia.La eficacia secundaria clave
punto final—albuminuria mientras toma el fármaco del estudio—se muestra en
figura 3mi. La pendiente de progresión de la albuminuria es más baja en el
grupo de ramipril que en el grupo de placebo, lo que respalda nuestro criterio
de valoración coprimario de eficacia. Nuestra población de estudio era
normotensa al inicio del estudio (tabla 1) y permaneció normotenso en todos los
grupos a lo largo del estudio sin severa

1278 riñón internacional (2020)97,1275-1286

o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport ensayo clínico

Figura 2 | Criterios de valoración coprimarios de seguridad y eficacia. (a)Criterio de valoración de seguridad coprimarioincidencia de reacciones adversas a medicamentos antes de la progresión
de la enfermedad:En comparación con el placebo, la terapia con ramipril fue segura, al igual que el criterio de valoración secundarioincidencia de reacciones adversas al medicamento durante
el período de tratamiento (verTabla 2; lista completa de eventos adversos [EA] proporcionada enCuadro complementario S11). (b)Criterio de valoración coprimario de la eficacia tiempo hasta la
progresión de la enfermedad:La terapia con ramipril disminuyó el riesgo de progresión en casi un 50%. Este tamaño del efecto es muy similar en la comparación de brazo abierto frente a los
pacientes estadounidenses más jóvenes y sanos no tratados. La incorporación de estos resultados en los datos aleatorios mediante la síntesis de evidencia bayesiana dio como resultado una
estimación más precisa indicada por una estimación de intervalo del 95% mucho más corta. Elvalor pde los estimadores de contracción es un predictivo bayesianoPAGvalor. IC: intervalo de
confianza/creíble; ECA, ensayo controlado aleatorio.

episodios de hipotensión sintomática (tabla 1;figura 3C). El peso y el
crecimiento longitudinal no difirieron entre los grupos (Figuras
complementarias S1yS2). Los criterios de valoración exploratorios,
como la pérdida de audición y los cambios oculares, reflejan síntomas
extrarrenales de AS y, por lo tanto, se publicarán como un trabajo
separado.
El punto final exploratoriovelocidad de cambio en la TFGes más
relevante para la función renal a largo plazo. Todos los niños tenían
una TFG normal en la selección (mediana de TFGe 125,3 (111,1-149)
ml/min para todos los pacientes), lo que limita la utilidad de las
fórmulas.18No obstante, en todo caso, la pérdida de eGFR desde el
cribado hasta el año 3 (36 meses) fue diferente a favor del ramipril (
Cuadro complementario S5).
DISCUSIÓN
La prevalencia de la ERC está aumentando, con más del 10 % de las
personas afectadas en todo el mundo.1AS es una enfermedad modelo
de ERC progresiva; sus características distintivas de patogenia dieron
lugar a las ventajas que hemos aprovechado en este ensayo.6,18Los
objetivos únicos del estudio son determinar la seguridad y eficacia de
la terapia con ramipril en niños, antes de que desarrollen daño renal.
13,22
El ensayo EARLY PRO-TECT Alport sigue siendo uno de los pocos
ensayos aleatorios doble ciego controlados con placebo en niños de
todo el mundo. Es el primer ensayo clínico prospectivo de
intervención en AS. Las características de los pacientes enfatizan el
carácter preventivo de nuestro ensayo, pero también hacen evidentes
los desafíos estadísticos en nuestra pequeña pero bien definida
población de estudio. Nuestro RCT enfrenta los desafíos al cambiar a
un seguimiento flexible con hasta 6 años de terapia. Implementación
de datos prospectivos de registro en el análisis de datos
y la interpretación tiene en cuenta los problemas comunes de los
ensayos en enfermedades renales raras.
Las recomendaciones de tratamiento para AS se limitan a
pacientes con proteinuria manifiestadieciséisy aconseje a los médicos
que esperen los resultados de este ensayo para evaluar la seguridad
de la intervención temprana. La dedicación de padres, niños y
pediatras a este tiempo excesivo en (posible) terapia con placebo para
mejorar la evidencia no se puede exagerar en una enfermedad con
ESRF temprana que se presenta en familias. El diseño RCT, además de
nuestra síntesis de evidencia bayesiana conmundo realLos datos del
registro de EE. UU. son el mejor intento posible en circunstancias
difíciles en una enfermedad rara grave para maximizar la evidencia de
la seguridad y eficacia de ramipril.19El HR de 0,51 (aunque la eficacia
de ramipril no fue significativa en la definición matemática clásica) se
traduce en 5,4 niños que necesitan tratamiento con ramipril durante
3 años para prevenir una progresión de la enfermedad en un niño
(número necesario a tratar para tiempo hasta el progreso: 5.4).23
Dadas las dificultades inherentes al reclutamiento en ECA en
enfermedades raras en general y en pediatría en particular,
adoptamos un nuevo enfoque de síntesis de evidencia bayesiana para
maximizar la información del ECA. La idea era considerar el resultado
del RCT a la luz de otros datos que permitirían la evaluación del efecto
del tratamiento, un enfoque que a veces se denominapréstamo,ya
que el RCT toma prestada la evidencia de fuentes externas. Habiendo
incluido un brazo de etiqueta abierta, era natural comparar esto con
los controles no tratados, por supuesto con los ajustes apropiados
para tener en cuenta la comparación no aleatoria. El enfoque
adoptado otorga menos peso a los datos no aleatorios en
comparación con los datos aleatorios, ya que consideramos que la
evidencia que surge del ECA es una evidencia más sólida. El peso real
depende de la similitud del efecto.

riñón internacional (2020)97,1275-1286 1279

ensayo clínico o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport

Tabla 2 | Número de pacientes con progresión de la enfermedad (variable principal de eficacia) y eventos adversos, eventos
adversos graves (EA) y eventos de especial interés
Prueba EARLY PRO-TECT Alport

Eventos Placebo (n [ 9) Ramipril (n [ 11) Abierto (n [ 42)

Pacientes con progresión de la enfermedad, n (%) 5 (55.6) 3 (27.3) 17 (40.5)

Mediana de tiempo antes de la progresión, año (RIC) 3.5 (2.1–4.0) 3.6 (0,5–4,4)
Tiempo total con Ramipril, año 11.1a 41.7 163.6
Mediana de tiempo en tratamiento inicial, año (IQR) 3.5 (2.1–4.0) 4.0 (3.5–4.5) 4.0 (3.5–4.6)
Mediana de seguimiento, año (IQR) 4.1 (4.0–5.1) 4.1 (3.6–4.5) 4.0 (3.5–4.6)
Pacientes con $1 EA, n (%) 9 (100.0) 11 (100.0) 42 (100.0)
EA antes de la progresión, n (paciente-años) 176 (277.5) 289 (456.2)
Tasa de eventos de EA antes de la progresión, no. eventos/paciente-años (IC del 95 %) Cociente 0.631 (0,45–0,88) 0,63 (0,49–0,82)
de tasas de AA para ramipril frente a placebo antes de la progresión (IC del 95 %) AA durante el 1,00 (0,66–1,53)
período de tratamiento, n (paciente-años) 176 (277.5) 310 (514.1) 835 (1372.1)
Tasa de eventos de EA durante el período de tratamiento, no. eventos/paciente-años Relación de 0.631 (0,45–0,88) 0.603 (0,47–0,78)
tasas de EA para ramipril frente a placebo durante el período de tratamiento (IC del 95 %) Núm. total 0,96 (0,63–1,45)
de EA graves 4 (44.4) 7 (63.6) 13 (31)
Otros (ingreso hospitalario planificado, paresia idiopática, fatiga) Infección 2 (22.2) 1 (9.1) 3 (7.1)
(causante de ingreso hospitalario) 0 (0) 3 (27.3) 4 (9.5)
Epilepsia 2 (22.2) 1 (9.1) 0 (0)
Traumatismo, fractura o accidente (causando ingreso hospitalario) Nivel 0 (0) 1 (9.1) 4 (9.5)
bajo de glucosa en sangre (asintomático) 0 (0) 1 (9.1) 0 (0)
Fallo renal agudo 0 (0) 0 (0) 1 (2.4)
Tos seca 0 (0) 0 (0) 1 (2.4)
Otros eventos de especial interés
hiperpotasemia 0 (0) 0 (0) 2 (4.8)
macrohematuria 2 (22.2) 4 (36.4) 3 (7.1)
EA de intensidad grave (sin ingreso hospitalario): neuroborreliosis, 0 (0) 1 (9.1) 3 (7.1)
amigdalitis, sinusitis, dolor gástrico
Fumador, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Muertes, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Neoplasias malignas, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
IC: intervalo de confianza; EARLY PRO-TECT Alport, Early Prospective Therapy European Community Trial Alport; IQR, rango intercuartílico.
aLos pacientes aleatorizados que recibieron placebo y que mostraron progresión de la enfermedad no fueron cegados y comenzaron con ramipril de etiqueta abierta.
Los datos resumen el número de pacientes con progresión de la enfermedad en el ensayo EARLY PRO-TECT Alport. Además, se enumeran el tiempo antes de la progresión de la enfermedad para el análisis de eficacia, el seguimiento a largo
plazo, el alto número de eventos adversos para el análisis de seguridad y los eventos adversos graves.

observado en los datos no aleatorizados en comparación con el efecto parámetro sustituto de la progresión de la enfermedad renal.
en el RCT. Esto a menudo se denomina préstamo dinámico. Significa Albuminuria en ratones Alport,25Inhumanos,9en niños (estudio
que el peso sería mayor cuanto más similares fueran los efectos del ESCAPE) y en adultos es un factor de riesgo bien aceptado.15,dieciséis
ECA y el tratamiento no aleatorizado, lo cual es un enfoque natural e ,24,26En una enfermedad renal progresiva genética como la EA,

intuitivo. Los efectos de la comparación de tratamientos aleatorizados
y no aleatorizados resultaron ser bastante similares, lo que significó
que la comparación no aleatorizada brindó algo de apoyo al ECA, lo
que resultó en un intervalo mucho más estrecho para el efecto del
tratamiento. De hecho, la longitud se pudo reducir en un 42% (32% en
la escala del logaritmo HR), mientras que la HR se mantuvo
prácticamente igual. Esto es equivalente a un aumento en el tamaño
de la muestra del ECA de n¼ 20 a n¼43, lo que significa que la n¼70
pacientes incluidos en el brazo de etiqueta abierta y la cohorte de EE.
UU. no tratada sonvaler (en términos de peso de la evidencia) n¼23
pacientes asignados al azar en este análisis.
Los estrictos criterios de inclusión preventivos dificultaron el reclutamiento.
Sin embargo, aunque la prueba de orina con tira reactiva fue negativa para
albuminuria en la mayoría de los pacientes al inicio del estudio, la prueba con
tira reactiva fue positiva para microhematuria incluso en nuestro paciente más
joven. Por tanto, la microhematuria glomerular debe valorarse como el primer
signo de alarma de un posible desenlace devastador que conduce a una
insuficiencia renal precoz en cualquier ERC.24El carácter preventivo de nuestro
estudio explica por qué tuvimos que utilizar la albuminuria como
existe una sólida justificación científica para no esperar a la
aparición de la albuminuria antes de iniciar una terapia eficaz. La
microalbuminuria en EA refleja daño renal retardable, cuando se
alcanza el límite superior de reabsorción tubular y ya se puede
documentar daño glomerular.6,24
La reducción temprana de la proteinuria por ramipril predijo
una mejor supervivencia renal en niños en el ensayo ESCAPE.15
La eGFR inicial en el ensayo ESCAPE fue un tercio de la eGFR en
nuestro ensayo, y la mediana de proteinuria fue aproximadamente 10
veces mayor que la de nuestro ensayo. Aún así, ambos estudios
muestran efectos nefroprotectores a favor del ramipril. Esto es
particularmente importante porque, a pesar del inicio preventivo de
ramipril en nuestro ensayo, los pacientes continúan progresando
(aunque más lentamente). Por lo tanto, con la ayuda de los datos del
registro, ya se puede predecir con gran certeza el efecto positivo
adicional del ramipril en niños con etapas tempranas de AS.8,14,15,27
La albuminuria basal fue casi 2 veces menor en el grupo de
placebo (23 mg/gCrea) frente al grupo de ramipril (39,4 mg/gCrea).
Por lo tanto, más niños en el grupo de placebo necesitaron triplicar la
albuminuria para alcanzar la eficacia primaria.

1280 riñón internacional (2020)97,1275-1286

o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport ensayo clínico

Figura 3 | Criterios de valoración de eficacia coprimarios y secundarios clave: tiempo hasta la progresión de la enfermedad y albuminuria mientras se toma el fármaco del
estudio. (a) Progresión de la enfermedad renal en el brazo aleatorizado. Solo el 27,3 % (3 de 11) en el grupo de ramipril, pero el 55,6 % (5 de 9) en el grupo de placebo, progresó al
siguiente nivel de enfermedad. Dos de los 3 niños que progresaron en el brazo de ramipril lo hicieron en los primeros 12 meses durante la titulación antes de alcanzar la dosis
máxima tolerada. Estos 2 eventos de progresión prematura tienen un efecto negativo en nuestros datos reales. Sin embargo, este régimen de titulación lenta se utilizó por
razones de seguridad y tolerabilidad. Tenga en cuenta que todos los censores están más allá de los 3 años (continuación)

riñón internacional (2020)97,1275-1286 1281

ensayo clínico o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport

punto final, por lo que el progreso de la enfermedad en el grupo de
placebo puede haber sido aún más difícil de lograr en comparación con el
grupo de ramipril. Aún así, aunque no es un efecto significativo, la terapia
con ramipril redujo el riesgo de progresión en casi un 50 % en el grupo de
RCT, lo que está en línea con el HR (incluso si no se ajusta) de los niños
tratados abiertamente en comparación con los niños no tratados de los EE.
UU. Sin embargo, es necesario reconocer otros factores de confusión,
como diferentes sistemas médicos y diferentes variantes genéticas.
Síntesis de evidencia de datos de RCT ydatos del mundo realse considera
que proporciona la mejor evidencia posible en una enfermedad rara en
niños. Aunque los pacientes de EE. UU. eran más jóvenes, más saludables
(en términos de más variantes sin sentido) y en etapas más tempranas de
AS, un mayor número de ellos progresó en comparación con nuestro
grupo de tratamiento de brazo abierto más viejo y más enfermo. Nuestros
criterios de valoración secundariosaumento de la albuminuria (figura 3e) y
velocidad de pérdida de eGFR (figura 3f) apoyar la conclusión de que el
tratamiento con ramipril es eficaz.
Un evento de insuficiencia renal aguda en un niño con
bloqueo dual de SRAA en el brazo abierto de nuestro ensayo se
resolvió sin secuelas después de la rehidratación. El bloqueo dual
RAAS se reinició bajo vigilancia intensificada con 1 evento adverso
adicional hasta el final del estudio. Durante el transcurso de
nuestro ensayo, se inició el bloqueo doble de RAAS en 8 niños, 4
de los cuales recibieron bloqueo doble de RAAS durante más de 1
visita, lo que mostró una tasa de eventos ligeramente mayor de
0,76 en comparación con la monoterapia con ramipril (0,60). Este
EA único grave relacionado con los riñones indica que los niños
con AS que progresan del estadio I al estadio II de la enfermedad
están más enfermos, tienen una peor función renal y enfrentan
un mayor riesgo de efectos secundarios. Nuevamente, estas
implicaciones resaltan la evidencia clínica de nuestro punto final
de eficacia. En conclusión,
Si la terapia es segura, estos fuertes indicadores de eficacia
clínicamente significativa (aunque no significativos en la definición
matemática clásica) justificarían el inicio preventivo de la terapia,
siendo la EA una enfermedad con un resultado desfavorable 100%
seguro predecible de insuficiencia renal temprana. El efecto
beneficioso de ACEis en la etapa proteinúrica 2 (retraso de ESRF
por 18 años) ha sido bien establecido previamente.8Los ACEis son una
terapia estándar fuera de etiqueta en todas las recomendaciones de
tratamiento.dieciséisPor lo tanto, nuestro ensayo es el primero en abordar la
seguridad en una clientela pediátrica oligosintomática con ERC progresiva.
Más de 200 años-paciente en terapia con ramipril y numerosos eventos
adversos para el análisis permiten conclusiones cuidadosas de que
ramipril puede ser seguro y no tiene efectos negativos observables en la
vida diaria de los niños (Cuadro complementario S10). Aún así, nuestro
ensayo no puede excluir por completo todos los riesgos potenciales del
bloqueo temprano del SRAA, que deben sopesar los padres del niño (y su
historial individual con respecto a la insuficiencia renal en su familia) y el
médico tratante frente al riesgo individual de una insuficiencia renal aún
más temprana. .
En un estudio de cohorte de población reciente, el uso de ACEis se
asoció con un mayor riesgo de cáncer de pulmón.28La población adulta del
estudio de cohorte es completamente diferente a la de los niños con SA. Ya
se han debatido las consideraciones de la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) para agregar sus propios datos de seguridad con
respecto al ramipril para mejorar la evidencia de seguridad. Los datos de
seguridad de nuestro ensayo contribuyen a una posible extensión de la
aprobación de ramipril para la indicación AS. Ya se ha discutido la
extensión de nuestro estudio para la captura de datos de seguridad a
largo plazo con la determinación de extenderlo a nivel internacional como
EARLY PRO-TECT ALport XXL.
AS se puede diagnosticar temprano en la vida y es tratable. Los
bajos costos del ramipril hacen que la terapia sea asequible para
todos los sistemas de salud. Cuanto antes se inicie la inhibición de la
ECA, más eficazmente se podrá retrasar la insuficiencia renal. Por lo
tanto, sugerimos que la evaluación de la hematuria y la
microalbuminuria en niños y adultos jóvenes debe incluir el cribado
genético molecular de las variantes de Alport. Las pruebas genéticas
están disponibles en la mayoría de los países,29pero ¿será rentable?
El diagnóstico genético de AS cuesta aproximadamente $3000. Los
costos anuales de ramipril están por debajo de $100 y el ramipril
retrasa la ESRF en una mediana de 18 años.8Los costos de la terapia
de reemplazo renal durante 18 años son de $540 000 ($30 000 por
año). Así, el diagnóstico precoz de cualquier niño con SA le ahorraría
al sistema sanitario más de medio millón de dólares. La ganancia en
calidad de vida y esperanza (y oportunidades para

=
Figura 3 | (continuación) tiempo mínimo en terapia (excepto para 1 niño, que no fue cegado antes del mes 6 debido a tos seca). (b) Progresión de la enfermedad renal en los
niños de brazo abierto versus no tratados del registro de EE. UU. Aunque los niños de EE. UU. eran más jóvenes, más saludables y en etapas más tempranas de la enfermedad, 12
de 28 (42,9 %) progresaron, en comparación con solo 17 de 42 (40,5 %) de los pacientes más enfermos en el grupo de brazo abierto. Ellímitepara la progresión fue más difícil de
alcanzar para la mayoría de los niños de EE. UU. (en el nivel 0, solo una triplicación de la albuminuria define la progresión) y más fácil de alcanzar para nuestros pacientes del
brazo de tratamiento abierto (en el nivel 1, una duplicación de la albuminuria o albuminuria por encima de 300 mg/gCrea [gramos de creatinina] define la progresión). (C)Presión
arterial sistólica y diastólica durante el período de tratamiento. Tenga en cuenta que la presión arterial no cae significativamente en el grupo de ramipril aleatorizado
(anteriormente normotenso) durante la titulación ascendente de ramipril y no es diferente del grupo de placebo. (d)Evolución de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe)
durante el período de tratamiento como criterio de valoración exploratorio. La disminución de eGFR durante el ensayo es más alta en el grupo de placebo y más baja en el grupo
de ramipril, lo que nuevamente respalda los resultados de nuestro criterio de valoración de eficacia coprimario. (mi)Curso individual de albuminuria en el brazo aleatorizado,
apoyando los datos de eficacia a favor de ramipril. La pendiente de progresión de la albuminuria es menor en el grupo de ramipril que en el grupo de placebo. Tenga en cuenta
que el criterio principal de valoración de la eficacia es duplicar o triplicar la albuminuria en pacientes aleatorizados. Por lo tanto, cada aumento significativo en la albuminuria
provocó el descegamiento y el final prematuro de la curva de pacientes individuales (porque el paciente cambió a ramipril de etiqueta abierta). Por lo tanto, el hecho de que la
tasa de progreso sea el doble en el brazo placebo hace imposible mostrar mayores diferencias en las pendientes de albuminuria en esta figura (ver Cuadro complementario S6). (
F)Curso individual de eGFR en el brazo aleatorizado que respalda los datos de eficacia a favor de ramipril. Tenga en cuenta que, similar a la albuminuria en el panel (mi),el hecho
de que la tasa de progreso sea el doble en el brazo de placebo hace que sea imposible mostrar mayores diferencias en las pendientes de eGFR en esta figura (verTabla
complementaria S7). Tres años después de la selección, el grupo de placebo perdió 9,8 ml/min de su TFGe, en contraste con el grupo de ramipril, que no tuvo ninguna pérdida en
su TFGe durante el período de 3 años. La pérdida de eGFR en el brazo de placebo es similar a la del grupo de brazo abierto más enfermo, con una pérdida de 13,5 ml/min después
de 3 años.

1282 riñón internacional (2020)97,1275-1286

o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport
opciones adicionales de tratamiento futuro)30para las familias
afectadas no se puede calcular en términos monetarios.
En conclusión, nuestro estudio alcanza el punto final
coprimario más importante: la seguridad. La terapia
preventiva con ramipril antes del daño renal en niños todavía
oligosintomáticos con EA de 2 años o más es segura. Las
recomendaciones futuras de tratamiento deben tener en
cuenta si la terapia nefroprotectora debe iniciarse en niños
con EA tan pronto como en la etapa de microhematuria,
incluso antes del inicio de la microalbuminuria en la mayoría
de los casos. Nuestro juicio proporciona evidencia muy
importante para tomar esta decisión. Sin embargo, el inicio
de la terapia sigue siendo un desafío individual de riesgo-
beneficio para los padres y cuidadores y debe tener en cuenta
los antecedentes familiares de insuficiencia renal temprana.
Nuestro estudio tiene como objetivo lograr un cambio
conceptual hacia la terapia organoprotectora preventiva con
ACEis en las primeras etapas de la ERC. Esto podría aplicarse
a la mayoría de las ERC glomerulares,3Por lo tanto, nuestro
estudio llena un vacío muy importante en la evaluación de la
hematuria glomerular y la microalbuminuria en la práctica
clínica diaria y respalda una posible extensión de la
aprobación de ramipril para las indicaciones de EA y
enfermedades renales glomerulares proteinúricas en el
campo de la pediatría.
MÉTODOS
Población de estudio
Se siguieron las pautas de informes de CONSORT (consulte la Lista de verificación de
CONSORT enMaterial suplementario). A partir de 2012, se examinaron todos los niños
de entre 24 meses y 18 años que recibían atención en 14 centros de ensayo alemanes y
se contactó a las personas elegibles para que participaran. Los criterios clave de
inclusión fueron el diagnóstico de EA mediante biopsia renal y/o pruebas genéticas (por
paciente o pariente cercano; ver Tabla complementaria S1) y función renal normal
(TFGe superior a 90 ml/min). Para calificar para la aleatorización, los niños debían no
recibir tratamiento (con un ACEi) y estar en las etapas 0 o I de la enfermedad. Los niños
tratados previamente con ACEi, los niños en el estadio II de la enfermedad o aquellos
cuyos representantes legales rechazaron la aleatorización podrían incluirse en el brazo
de tratamiento abierto. Las etapas de AS se definieron de la siguiente manera8:
(i) estadio 0: microhematuria sin microalbuminuria,
(ii) estadio I: microalbuminuria: 30–300 mg de albúmina/gCrea, y
(iii) estadio II: proteinuria: >300 mg albúmina/gCrea.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los
representantes legales y de todos los pacientes mayores de 6 años. De acuerdo
con la Ley de Medicamentos de Alemania, el estudio fue aprobado por todos los
comités de ética y el Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos
(BfArM). El juicio fue registrado enwww.ClinicalTrials.gov (NCT01485978); el
número EudraCT es 2010-024300-10.
Diseño del estudio
La fase de tratamiento fue de 3 a 6 años (Figura 1). La justificación y el diseño se
publicaron y presentaron en una reunión en la Agencia Europea de
Medicamentos en 2014.13La dosis oral una vez al día de ramipril se aumentó de 1
mg/m2a la dosis máxima objetivo de 6 mg/m2superficie corporal en intervalos de
2 meses.13La dosificación, las dosis faltantes y los eventos adversos se
registraron en un diario del paciente. Se aconsejó a los padres que suspendieran
el tratamiento durante enfermedades intercurrentes como la diarrea.
riñón internacional (2020)97,1275-1286
ensayo clínico
La eGFR se calculó utilizando la ecuación de Schwartz revisada (nunca se ha
validado ninguna fórmula en niños con una TFG superior a 90 ml/min).18AS
progresión de la enfermedad se definió de la siguiente manera:
(i) progresión en el estadio 0: albuminuria >30 mg de albúmina/gCrea en
combinación con un aumento de 3 veces desde el inicio en la albuminuria,
confirmado dentro de las 2 semanas;
(ii) progresión en el estadio I: aumento del doble de la albuminuria basal,
confirmada dentro de las 2 semanas o albuminuria > 300 mg de
albúmina/gCrea en una sola evaluación; y
(iii) progresión en el estadio II: aumento del doble de la albuminuria inicial,
confirmado dentro de las 2 semanas.
Sin embargo, la definición de progresión en el estadio 0 (aumento de 3 veces
de albuminuria) y el estadio I (aumento de 2 veces) difiere, reflejando la
naturaleza de la enfermedad y las mayores fluctuaciones esperadas en los
valores de laboratorio en el rango de microgramos de un solo dígito. El posible
progreso de la albuminuria fue evaluado mensualmente de forma ciega por el
investigador principal coordinador ciego. La albuminuria se evaluó en la orina de
24 horas en la mayoría de los pacientes (o, si no estaba disponible en los niños
pequeños, en la orina espontánea del consultorio). Si se confirmaba la
progresión en una visita adicional, los pacientes aleatorizados no estaban
cegados y se trataban de forma abierta con ramipril.
Criterios de valoración del estudio y aleatorización
Los 2 criterios de valoración coprimarios fueron (i)seguridad: incidencia de reacciones adversas
a los medicamentos antes de la progresión de la enfermedady (ii)eficacia: tiempo hasta la
progresión de la enfermedad.Los criterios de valoración de seguridad secundarios clave fueron
(i)seguridad: eventos adversos del fármaco durante el período de tratamientoy (ii)eficacia:
albuminuria mientras se toma el fármaco del estudio.Los criterios de valoración exploratorios
de seguridad y eficacia se enumeran en elPlan de Análisis Estadístico Complementario.18Se
realizaron evaluaciones y clasificaciones de todos los EA antes de revelar los datos. La
aleatorización utilizó bloques permutados de tamaños variables y fue estratificada por sitio de
estudio. Inicialmente, la relación de asignación era de 1:1. Sin embargo, con la versión 4.0 del
protocolo de estudio, la proporción se cambió a 2:1 para ramipril frente a placebo.
Cálculo del tamaño de la muestra y consideraciones de potencia
Como se describe en el documento de diseño del ensayo,13el diseño original
pretendía aleatorizar a 80 pacientes en una proporción de 1:1, a ramipril o
placebo. Suponiendo probabilidades de progresión del 20 % y el 50 % a los 3
años en los grupos de ramipril y placebo, respectivamente, se podrían esperar
28 eventos de progresión en los 2 grupos. Este número de eventos proporciona
una potencia superior al 80 % con un nivel de significancia bilateral del 5 % con
un HR de 0,322. El riesgo de abandono se consideró mínimo en esta población.
Con respecto a los análisis de seguridad, los 40 pacientes aleatorizados a
ramipril y seguidos durante 3 años contribuirían con un total de 120 años-
paciente con ramipril. Además, 40 pacientes en el brazo de ramipril de etiqueta
abierta agregarían otros 120 años-paciente. Se esperaba que los pacientes
aleatorizados para recibir placebo y que cambiaban al tratamiento activo
después de la progresión contribuyeran con otros 30 años-paciente. Esto daría
como resultado un total de 270 años-paciente en tratamiento. Suponiendo una
distribución de Poisson, esta duración total del seguimiento es suficiente para
estimar una tasa de EA de 1 en 10 años-persona con una precisión del 20 %.
En el primer año, los desafíos para el reclutamiento se hicieron evidentes: (i)
los niños cuya tira reactiva de orina había dado negativo para albuminuria
tenían albuminuria en el rango de 300 mg/gCrea según lo revelado en el
examen de laboratorio más completo, excluyéndolos de la aleatorización; (ii) los
padres rechazaron la aleatorización versus placebo debido a la gravedad de la
enfermedad de su hijo; (iii) la evidencia observacional de la efectividad de la
terapia ACEi publicada en 2012 redujo la disposición de los investigadores a
participar en un estudio tan largo y estricto
1283
ensayo clínico
estudio académico financiado; y (iv) nuestros esfuerzos para la expansión del
ensayo fuera de Alemania (a París y Londres) fracasaron debido al número muy
bajo de pacientes oligosintomáticos elegibles para la aleatorización en estos
países (en ese momento, Alemania tenía la intención de diagnosticar
genéticamente a los niños con AS antes de otros países europeos). Para hacer la
aleatorización más atractiva, cambiamos a un régimen de aleatorización 2:1 en
2014. Todos los cambios en el protocolo del ensayo fueron aprobados por las
partes relevantes, incluidos todos los comités de ética y el Instituto Federal de
Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM) (ver Plan de Análisis Estadístico
Complementario). Para compensar el menor número de niños aleatorizados,
cambiamos a un diseño de seguimiento flexible, ampliando la fase de
tratamiento hasta los 6 años. Futuromundo realse utilizaron datos de niños no
tratados del registro de EE. UU. (NCT00622544) para la síntesis de la evidencia.
métodos de estadística
Las diferencias de tratamiento se caracterizaron por razones de tasas y se
informaron con 95% Cis yPAGvalores que prueban la hipótesis nula de que la
relación de tasas es igual a 1. El punto final de eficacia coprimario se modeló
mediante una regresión de Weibull. El modelo incluyó los efectos del
tratamiento, la edad al inicio y el estado de la enfermedad al inicio. Después de
la transformación logarítmica, la albuminuria y la TFGe se analizaron mediante
un modelo lineal gaussiano con intersecciones aleatorias y pendientes
aleatorias. Se supuso que los efectos aleatorios específicos del sujeto seguían
una distribución normal bivariada con una covarianza no estructurada. Las
diferencias de tratamiento se expresaron en términos de diferencias en las
pendientes medias específicas del grupo y se informaron con IC del 95% yPAG
valores que prueban la hipótesis nula de que la diferencia es 0.
Los datos de los 2 brazos de tratamiento aleatorizados se complementaron
con datos del brazo de tratamiento abierto y una cohorte de n¼28 niños Alport
no tratados (ClinicalTrials.govNCT00622544). En un primer paso, los datos
aleatorios y no aleatorios se analizaron por separado, y luego, en un segundo
paso, los datos se combinaron en un enfoque de síntesis de evidencia bayesiana
siguiendo el procedimiento detallado en Röveret al. (2019).20El interés co-
principal estaba en la estimación de la reducción del efecto del tratamiento RCT,
que se informa con un intervalo creíble del 95% y predictivo posteriorPAGvalor.20
La aplicación del enfoque de síntesis de evidencia bayesiana se consideró
necesaria y apropiada, ya que la EA es una condición rara.19La comparación no
aleatoria se ajustó por factores pronósticos importantes que estaban
disponibles en el registro, es decir, la edad al inicio y el estado de la enfermedad
al inicio. Como análisis de sensibilidad, se realizaron análisis ajustados por
puntaje de propensión que confirmaron el análisis primario.
el reportadoPAGlos valores son todos de 2 caras;PAGlos valores inferiores a
0,05 se consideran estadísticamente significativos. Los datos sobre el tiempo
hasta la progresión y la aparición de EA estaban completos; los modelos de
efectos mixtos utilizados para las medidas repetidas son robustos hasta cierto
punto a los datos faltantes. Los análisis se llevaron a cabo utilizando SAS versión
9.4, excepto el enfoque de síntesis de evidencia bayesiana, que se implementó
utilizando el paquete R bayesmeta disponible en Comprehensive R Archive
Network.21Para obtener más información, consulte el plan de análisis estadístico
del ensayo (Datos Complementarios Plan de Análisis Estadístico EARLY PRO-TECT
Alport).
APÉNDICE
Lista de investigadores de EARLY PRO-TECT Alport (Los investigadores que son
coautores no se enumeran).
Clínica de Nefrología y Reumatología, Centro Médico Universitario de Goettingen,
Goettingen, Alemania: Michael Koziolek, adjunto del director coordinador
1284
o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport
investigador; Carsten Paul Bramlage, adjunto del investigador principal coordinador;
Frauke Weber, asistente de juicio del investigador principal coordinador; Tanja
Albrecht-Nock, asistente de juicio del investigador principal coordinador; Joseph
Sonntag, asistente de juicio del investigador principal coordinador; y Jenny Frese,
asistente de juicio del investigador principal coordinador; Departamento de Pediatría y
Neurología Pediátrica, Centro Médico Universitario de Goettingen, Goettingen,
Alemania: Matthias Kettwig, médico investigador; Departamento de Estadísticas
Médicas, Centro Médico Universitario de Goettingen, Goettingen, Alemania: Reinhard
Hilgers, estadísticas médicas y diseño de ensayos; Hospital Infantil Clementine,
Frankfurt, Alemania: Matthias Hansen, médico investigador; Departamento de
Nefrología Pediátrica, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania: Mirja
Wedekin, médica investigadora; y Nicole Meyer, asistente de juicio; Departamento de
Pediatría I, Hospital Infantil Universitario de Heidelberg, Heidelberg, Alemania:
Susanne Klaiber, asistente del ensayo; Nefrología Pediátrica, Hospital de Niños y
Adolescentes, Hospital Universitario de Colonia, Colonia, Alemania: Michaela Gessner,
investigadora médica; Max Liebau, médico investigador; y Anne-Kristin Vogt-Weigeldt,
asistente de juicio; División de Nefrología Pediátrica, Children's Hospital Memmingen,
Memmingen, Alemania: Therese Jungraithmayr, investigadora médica; Dr v.
Haunersches Children's Hospital, Universidad Ludwig Maximilians de Munich, Munich,
Alemania: Sabine Ponsel, médico investigador; Nefrología pediátrica, University
Children's Hospital Rostock, Rostock, Alemania: Ulrike Jacoby, médico investigador;
nefrología pediátrica, University Children's Hospital Muenster, Muenster, Alemania:
Martin Konrad, médico investigador; Brigitta Kranz, médica investigadora; Jens Koenig,
médico investigador; y Lisa Loechtermann, asistente de juicio; División de Nefrología
Pediátrica, Hospital Infantil Universitario de Jena, Jena, Alemania: Michael Pohl, médico
investigador; Ralf Husain, médico investigador; y Katrin Mueller, asistente de juicio;
Departamento de Pediatría, Hospital Infantil Universitario de Berlín, Hospital
Universitario de Berlín Charité, Berlín, Alemania: Julia Thumfart, investigadora médica;
Departamento de Pediatría, División de Nefrología Pediátrica, Universidad de Bonn,
Bonn, Alemania: Gesa Schalk, médico investigador; Markus Feldkoetter, médico
investigador; y Sabine Schmidt, asistente de juicio; Departamento de Pediatría, Hospital
Universitario de Erlangen, Erlangen, Alemania: Katja Sauerstein, médica investigadora;
y Evelin Muschiol, asistente de juicio; Pediatría I, University Children's Hospital
Tuebingen, Tubinga, Alemania: Heiko Billing, investigador médico remitente; and
Pediatric Nephrology, Helios Kliniken Schwerin, Schwerin, Alemania: Frauke Wilkening,
investigador médico remitente.
DIVULGACIÓN
Todos los autores declararon no tener intereses en competencia.
DECLARACIÓN DE DATOS
El conjunto completo de datos, incluida la lista completa de eventos adversos,
intensidad, hospitalización y categoría de eventos adversos, y criterios de valoración
primarios y secundarios, está disponible para los investigadores de proyectos de
investigación (que deben ser probados por la Junta de Revisión Institucional de la
Universidad de Medicina de Goettingen). ) previa solicitud al autor de correspondencia.
EXPRESIONES DE GRATITUD
El Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania financió el
ensayo (01KG1104) después de un proceso de solicitud de 2 pasos revisado por
pares internacionales, que requirió un diseño RCT de 2 brazos, pero no tuvo
ninguna influencia adicional en el diseño o análisis del ensayo. Sanofi-Aventis
Alemania, que suministró la medicación del ensayo de forma gratuita, no tuvo
ninguna influencia en el diseño o los análisis del ensayo. El autor
correspondiente tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y tuvo la
responsabilidad final de la decisión de enviar para publicación.
El juicio fue registrado enwww.ClinicalTrials.gov(NCT01485978); el número
EudraCT es 2010-024300-10. Se puede acceder al protocolo completo del ensayo
y al Plan de Análisis Estadístico en elMaterial suplementario. El conjunto
completo de datos se puede evaluar a pedido. Los resultados del ensayo se
presentaron como resumen en el Late-Breaking Clinical
riñón internacional (2020)97,1275-1286
o brutoet al.: Terapia nefroprotectora preventiva en la enfermedad de Alport
Sesión de ensayos del Congreso de la Sociedad Americana de Nefrología en
Washington, DC, el 7 de noviembre de 2019.
Los autores agradecen al equipo de estudio local de la Universidad de Goettingen, Studienzentrum UMG (U.
Dürr, A. Görlitz, J. Lambert, N. Röthling, R. Ahmed, C. Gavenis, A. Molitor y S. Pfeiffer); médicos asistentes del
investigador principal coordinador (Co-PI) J. Frese y J. Sonntag; coordinador del ensayo del Co-PI T. Albrecht-Nock;
los miembros de la junta de monitoreo y seguridad de datos (R. Hilgers, C. Licht y M. Weber); los miembros del
comité de dirección (P. Hoyer, W. Rascher, DE Müller-Wiefel, B. Hoppe, J. Dötsch y M. Konrad); C. Bramlage, M.
Koziolek, S. Eisend y K. Tiede de la farmacia universitaria de Kiel; F. Hundt y E. Wühl por discutir y compartir los datos
de seguridad de ESCAPE; el grupo de estudio de la Sociedad Alemana de Nefrología Pediátrica (GPN) (ensayo
respaldado por GPN); BG Hudson y J. Miner por su entusiasmo en ayudarnos a traducir su investigación básica
innovadora a la práctica clínica; el grupo de pacientes europeos FEDERG; a todos los grupos de pacientes nacionales
de Alport en EE. UU., Francia, Reino Unido, Bélgica, Países Bajos, España, Suiza, Italia, Israel, China, Australia y,
especialmente, Alemania por su apoyo y por compartir su historial médico individual para ayudar a planificar e
implementar este ensayo. Estamos muy agradecidos con nuestros pacientes jóvenes y sus padres por ofrecerse
como voluntarios para este estudio tan largo durante casi 1 década. y especialmente a Alemania por su apoyo y por
compartir su historial médico individual para ayudar en la planificación e implementación de este ensayo. Estamos
muy agradecidos con nuestros pacientes jóvenes y sus padres por ofrecerse como voluntarios para este estudio tan
largo durante casi 1 década. y especialmente a Alemania por su apoyo y por compartir su historial médico individual
para ayudar en la planificación e implementación de este ensayo. Estamos muy agradecidos con nuestros pacientes
jóvenes y sus padres por ofrecerse como voluntarios para este estudio tan largo durante casi 1 década.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
BT, LTW, LP, KL, HF, BL-S, HZ, PH, HS, SK, UJ, JG, BH, MG, BH, RE y CL fueron los
investigadores principales de los sitios de ensayo locales y contribuyeron a la
planificación del ensayo, protocolo de estudio, recopilación de datos,
interpretación de datos y discusión de los resultados y el manuscrito. CEK fue el
investigador principal del registro US-Alport (NCT00622544) y contribuyó a la
recopilación de datos, la interpretación de datos y la discusión de los resultados
y el manuscrito. MH contribuyó a todo el análisis de datos, la interpretación de
datos, el contenido y el diseño de todas las figuras y la discusión de los
resultados y el manuscrito. JB contribuyó a la validación final de todos los datos
clínicos y genéticos, análisis de datos, interpretación de datos, contenido y
diseño de todas las figuras y discusión de los resultados y el manuscrito. TF
contribuyó como jefe de estadística responsable del plan de análisis estadístico,
cálculo de potencia y análisis de datos, interpretación de datos y discusión de los
resultados y el manuscrito. OG contribuyó como iniciador e investigador
principal principal del ensayo, quien escribió el concepto del ensayo, solicitó
financiación, tuvo acceso a los datos finales y los evaluó, y escribió el manuscrito
final.
MATERIAL SUPLEMENTARIO
Archivo complementario (PDF) Lista
de verificación CONSORT.
Diagrama de Flujo CONSORT.
Lista de Investigadores.
Figura S1.Peso.
Figura S2.Altura.
Tabla S1.Variante genética del paciente y biopsia renal. Tabla S2.Características
de los pacientes de la cohorte completa de pacientes. Tabla S3.Características
basales de los pacientes con brazo abierto frente a los no tratados.
Tabla S4.Características de los niños pretratados en el brazo abierto.
Tabla S5.FGe medio por visita.
Tabla S6.Resultados del modelo de efectos mixtos para log albuminuria hasta la progresión
de la enfermedad.
Tabla S7.Resultados del modelo de efectos mixtos para log eGFR durante el
tratamiento inicial.
Tabla S8.Lista de comedicación.
Tabla S9.Lista de premedicación.
riñón internacional (2020)97,1275-1286
ensayo clínico
Tabla S10.Lista de enfermedades preexistentes.
Tabla S11.Lista de eventos adversos (EA), intensidad, hospitalización y categoría
de EA.
Plan de Análisis Estadístico.
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