CAPÍTULO 75 - Glándula Tiroides

Universidad Diego Portales
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Fisiología humana, 5e
CAPÍTULO 75: Glándula tiroides
Lilibeth Castillero de Russo; Oris Lam de Calvo
INTRODUCCIÓN
La glándula tiroides es la primera glándula endocrina que aparece durante el desarrollo embrionario, puede identificarse a los 16–17 días de
gestación. Al nacimiento pesa 1–3 gramos y en el adulto pesa alrededor de unos 20 gramos. Se compone de dos lóbulos situados a ambos lados de la
parte superior de la tráquea, unidos por un istmo, que a veces presenta un lóbulo piramidal.
Como característica especial, al igual que los testículos, puede explorarse por palpación. Es una de las glándulas endocrinas más grandes y la única
que posee la capacidad de almacenar grandes cantidades de hormona en un sitio extracelular dentro de un material proteináceo, llamado coloide
tiroideo. Las hormonas tiroideas son las únicas que requieren un oligoelemento, el yodo, para su síntesis.
La tiroides secreta dos hormonas importantes, la T4 y T3, tiroxina y triyodotironina, respectivamente. Su secreción está controlada por la tirotropina
(TSH), la cual es secretada por la adenohipófisis. Las hormonas tiroideas actúan sobre múltiples tejidos y son esenciales para el desarrollo normal, el
crecimiento y el metabolismo. Una ausencia o secreción excesiva produce importantes alteraciones en el metabolismo.
En este capítulo se analiza la síntesis, la secreción, el transporte, el metabolismo, el mecanismo de acción, la regulación de la secreción, los efectos
fisiológicos y las alteraciones en la secreción de las hormonas tiroideas.
MORFOLOGÍA
Como se muestra en la figura 75–1, la glándula tiroides se compone de dos lóbulos, izquierdo y derecho, que se conectan por un puente de tejido, el
cual se conoce como istmo, y en 50% de las personas existe un lóbulo pequeño: piramidal, que surge del istmo hacia la laringe. La glándula está
irrigada en abundancia y es uno de los órganos con mayor flujo sanguíneo por gramo de tejido, después del glomus carotídeo y el riñón.
Figura 75–1.
Estructura de la glándula tiroides. La glándula tiroides se localiza delante de la tráquea. Los dos lóbulos están unidos por un puente, el istmo, el cual
en ocasiones tiene el lóbulo piramidal. La glándula está conformada por numerosos folículos, cada uno de los cuales tiene una cavidad central rellena
de una sustancia coloide y la rodea una monocapa de células epiteliales cuboides llamados tirocitos.
Desde un punto de vista histológico, la glándula está formada por la agrupación de folículos. El folículo tiroideo es la unidad funcional. Cada folículo
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cuboides, llamadas tirocitos o células foliculares. La cara Orisen
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con el coloide, el cual constituye un almacén de tiroglobulina,
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proteína sintetizada por estas células. El coloide almacena suficiente tiroglobulina yodada como para asegurar al organismo de la cantidad adecuada
de hormona durante tres meses. La cara basolateral está en contacto con los capilares sanguíneos fenestrados. Estas células epiteliales son de origen
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Desde un punto de vista histológico, la glándula está formada por la agrupación de folículos. El folículo tiroideo es la unidad funcional. Cada folículo
tiene una apariencia más o menos esférica con una cavidad central, rellena de una sustancia coloide y rodeada de una capa de células epiteliales
cuboides, llamadas tirocitos o células foliculares. La cara apical está en contacto con el coloide, el cual constituye un almacén de tiroglobulina,
proteína sintetizada por estas células. El coloide almacena suficiente tiroglobulina yodada como para asegurar al organismo de la cantidad adecuada
de hormona durante tres meses. La cara basolateral está en contacto con los capilares sanguíneos fenestrados. Estas células epiteliales son de origen
policlonal, por lo que diversos folículos pueden responder de una forma distinta ante un mismo estímulo; fuera del folículo están las células
parafoliculares o células C, las cuales secretan calcitonina, son de mayor tamaño y tinción más pálida que las células foliculares.
El tamaño de los folículos varía según el grado de actividad de la glándula. Cuando ésta tiene una baja actividad, el tamaño de la cavidad folicular es
grande, el coloide es abundante y las células planas. Cuando la glándula está activa, la cavidad folicular es pequeña, las células son cúbicas o
cilíndricas y aumentan en altura.
ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La figura 75–2 muestra la estructura química de las hormonas tiroideas como dos anillos bencénicos unidos por un puente de oxígeno, uno de los
cuales tiene una cadena de alanina (anillo interno α) y el otro tiene un grupo fenilo (anillo externo fenólico β). Esta estructura es producto del
acoplamiento entre dos moléculas del aminoácido aromático tirosina. La 3,5,3’,5’ tetrayodotironina o tiroxina, T4 tiene dos átomos de yodo en cada
anillo. La 3,5,3’ triyodotironina o T3 tiene un átomo de yodo en el anillo fenólico y dos átomos de yodo en el anillo interno.
Figura 75–2.
Química y nomenclatura de las hormonas tiroideas y de su precursor, el aminoácido tirosina. Observe que la T4 tiene dos átomos de yodo en cada
anillo, mientras que la T3 tiene sólo un átomo de yodo en el anillo fenólico externo β y dos átomos de yodo en el anillo interno α.
La mayor cantidad de T3 se produce por pérdida de un átomo de yodo del anillo fenólico de la T4. Si la pérdida de un átomo de yodo ocurre en el anillo
interno, se forma la 3,3’,5’, triyodotironina inversa o reversa (rT3), la cual no tiene efectos fisiológicos.
METABOLISMO DEL YODO
El yodo ingerido se convierte en yoduro (I−) en el tracto gastrointestinal y es absorbido; sólo una pequeña parte del yodo ingerido se excreta en las
heces. El yoduro se encuentra en el plasma a una concentración de 0.2 o 0.3 μg/dL. Una parte es captada y utilizada por la glándula tiroides, y la mayor
parte es excretada en la orina. Las hormonas tiroideas son metabolizadas hasta yoduro en varios tejidos, el yoduro vuelve a la circulación y puede ser
captado de nuevo por la glándula tiroides o excretado en la orina.
El requerimiento mínimo de yodo en la dieta de un ser humano adulto, para una adecuada síntesis de hormonas tiroideas, es de 150 μg diarios; sin
embargo, no es necesario que se cumpla con la ingestión diaria del mismo, debido a que en los coloides de la glándula se encuentra el yodo en forma
de tiroglobulina
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autorregulación, y la cantidad excretada en la orina aumenta. Si la cantidad de yodo ingerida se mantiene escasa por muchos meses, aparece bocio
heces. El yoduro se encuentra en el plasma a una concentración de 0.2 o 0.3 μg/dL. Una parte es captada y utilizada por la glándula tiroides, y la mayor
parte es excretada en la orina. Las hormonas tiroideas son metabolizadas hasta yoduro en varios tejidos, el yoduro vuelve Universidad
a la circulación y puede
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captado de nuevo por la glándula tiroides o excretado en la orina. Access Provided by:
El requerimiento mínimo de yodo en la dieta de un ser humano adulto, para una adecuada síntesis de hormonas tiroideas, es de 150 μg diarios; sin
embargo, no es necesario que se cumpla con la ingestión diaria del mismo, debido a que en los coloides de la glándula se encuentra el yodo en forma
de tiroglobulina yodada y también como yodo oxidado, en cantidades suficientes para 90 días de síntesis, aproximadamente. Cuando la ingestión de
yodo es escasa, aumenta la captación de la glándula tiroides mediante el mecanismo de autorregulación que se trata más adelante, disminuyendo la
cantidad excretada en la orina. Cuando la cantidad ingerida es excesiva, la captación de la glándula se frena por el mismo mecanismo de
autorregulación, y la cantidad excretada en la orina aumenta. Si la cantidad de yodo ingerida se mantiene escasa por muchos meses, aparece bocio
debido a la estimulación de la glándula por el exceso de TSH.
BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

Atrapamiento del yoduro
Una vez ingerido, el yodo se convierte en yoduro (I−) y se absorbe por el tracto gastrointestinal; éste circula en el plasma y una parte es captada y
utilizada por la tiroides para la síntesis de T3 y T4. Como se observa en la figura 75–3, la entrada de yoduro en la célula folicular se produce en contra de
un gradiente electroquímico, y es posible gracias a la presencia del cotransportador NIS de I− y Na+ (por Na iodide symporter) en la membrana
basolateral, este yoduro constituye el llamado yoduro del “primer pool”. El NIS es una glucoproteína intrínseca de la membrana de 65 kDa con 12
segmentos transmembrana que transporta Na+ y I− al interior de la célula debido al gradiente de concentración de Na+ generado por la ATPasa Na+K+;
es decir, mediante transporte activo secundario, la energía es proporcionada por el transporte de sodio hacia el exterior de las células por medio de la
ATPasa Na+K+. La TSH estimula la actividad del cotransportador NIS. El yoduro abandona la célula folicular y entra al lumen folicular por la membrana
apical, a través de un transportador de aniones llamado pendrina, un miembro de la familia SLC26.
Figura 75–3.
Síntesis de hormonas tiroideas. Atrapamiento de yoduro, síntesis de tiroglobulina, oxidación del yoduro, yodación de la tiroglobulina, acoplamiento,
pinocitosis, proteólisis, formación de T3 y T4 y secreción hacia la sangre.
La célula folicular no diferencia el yodo natural 127I de sus isótopos radioactivos 131I y 125I, por lo que éstos se emplean para explorar la actividad
funcional de la glándula y la posible presencia de metástasis de tumores tiroideos. También se utiliza de manera terapéutica dosis elevadas de 131I
para destruir tejido tiroideo hiperfuncionante o metástasis de tumores tiroideos.
Síntesis de tiroglobulina
La tiroglobulina es una glucoproteína de peso molecular de 660 kDa, y cada molécula contiene 100 residuos de tirosina. El proceso de biosíntesis de la
tiroglobulina es parecido al de otras glucoproteínas. La transcripción del gen de la tiroglobulina se debe a factores de transcripción TTF1, TTF2 y Pax
8. Tras la transcripción y el procesamiento del ARNm de la tiroglobulina, el ARNm es traducido por los ribosomas en el RER (retículo endoplasmático
rugoso). La cadena polipeptídica de la tiroglobulina es expulsada al lumen del REL (retículo endoplasmático liso). Durante su paso por el aparato de
Golgi se glucosila, su contenido en azúcares llega a ser 10% de su peso total. Las moléculas de tiroglobulina glucosiladas se empaquetan en vesículas
exocíticas; estas vesículas se funden con la membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. La síntesis de la
tiroglobulina y su exocitosis al lumen folicular están bajo el control principal de la TSH.
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Yodación
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la tiroglobulina
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También conocida como organificación del yodo. Las vesículas que contienen la tiroglobulina también acarrean la enzima yoduro peroxidasa tiroidea
tiroglobulina es parecido al de otras glucoproteínas. La transcripción del gen de la tiroglobulina se debe a factores de transcripción TTF1, TTF2 y Pax
8. Tras la transcripción y el procesamiento del ARNm de la tiroglobulina, el ARNm es traducido por los ribosomas en el RERUniversidad Diego Portales
(retículo endoplasmático
rugoso). La cadena polipeptídica de la tiroglobulina es expulsada al lumen del REL (retículo endoplasmático liso). DuranteAccess
su paso porby:
Provided el aparato de
Golgi se glucosila, su contenido en azúcares llega a ser 10% de su peso total. Las moléculas de tiroglobulina glucosiladas se empaquetan en vesículas
exocíticas; estas vesículas se funden con la membrana apical que bordea el lumen folicular, liberando su contenido al mismo. La síntesis de la
tiroglobulina y su exocitosis al lumen folicular están bajo el control principal de la TSH.
Yodación de la tiroglobulina
También conocida como organificación del yodo. Las vesículas que contienen la tiroglobulina también acarrean la enzima yoduro peroxidasa tiroidea
(TPO) en su superficie interna, cuando la vesícula se funde con la membrana apical, esta enzima queda en la membrana y cataliza la oxidación del
yoduro (I−) a yodo (Iº) o a yodonio (I+). Es necesario un sistema generador de H2O2 además de la enzima para elevar el yoduro al estado de oxidación
necesario. El sistema generador de H2O2 consta de dos enzimas, las ThOX 1 y 2 (thyroid oxidase 1 y 2), dependientes de Ca++ y NADPH, también
denominadas DUOX 1 y 2 (dual oxidase 1 y 2). La oxidación de yoduro es consecuencia de la actividad del sistema enzimático de peroxidasas que
transfiere un electrón de un anión yoduro al peróxido de hidrógeno, produciendo agua y oxígeno libre.
El yodo oxidado se incorpora a la tiroglobulina en un proceso denominado organificación del yodo. El yodo oxidado se asocia con una enzima yodasa,
la cual hace que el proceso de organificación ocurra muy rápido, en segundos o minutos. Este proceso ocurre inmediatamente y la tiroglobulina se
libera de inmediato en el coloide. El yodo oxidado se incorpora a la tiroglobulina en los radicales tirosilos. La tirosina se yoda primero a
monoyodotirosina (MIT), y después a diyodotirosina (DIT). Cada molécula de tiroglobulina contiene sólo 100 radicales tirosilos y de éstos, menos de 20
sufren yodación.
Acoplamiento de los residuos de tirosinas yodados
Luego ocurre la reacción de acoplamiento en la que dos residuos de DIT se acoplan entre sí formándose la tiroxina (T4). También se presenta el
acoplamiento entre un residuo de MIT y otro de DIT y forman la triyodotironina (T3). Este acoplamiento entre dos residuos de tirosina no ocurre hasta
que éstos hayan sido yodados. Las dos moléculas de DIT sufren una condensación oxidativa para formar T4 con la eliminación de la cadena lateral de
alanina de la molécula que forma el anillo externo. Esta reacción de acoplamiento es catalizada también por la enzima yoduro peroxidasa tiroidea, y
requiere del sistema generador del H2O2; 75% de las tirosinas yodadas no se acoplan y permanecen como MIT y DIT.
Liberación de las yodotironinas
Estas hormonas aún no están libres, puesto que constituyen parte de la tiroglobulina y de esta forma se encuentran almacenadas en el coloide de los
folículos tiroideos en cantidades suficientes como para cubrir las necesidades fisiológicas del organismo durante tres meses. Cuando el tirocito es
estimulado por la TSH, incorpora gotas del coloide por pinocitosis. Los lisosomas migran hacia las vesículas de pinocitosis y se funden con éstas
formándose los lisoendosomas que migran hacia la membrana basolateral. Las proteasas lisosomales (catepsina D y tiol proteasas) digieren las
moléculas de tiroglobulina y liberan T4 y T3, las cuales son secretadas a la circulación por difusión o por la acción de transportadores de membrana
específicos llamados transportadores de monocarboxilato 8 (MCT8) presentes en la membrana basolateral. La proteólisis produce la liberación de
todos los aminoácidos que contiene la tiroglobulina, liberando también los MIT y DIT, los cuales no se secretan a la circulación y permanecen en la
glándula tiroidea. Los residuos de MIT y DIT al liberarse de las moléculas de tiroglobulina pierden el yodo por la acción de la enzima desyodasa de
yodotirosina microsómica en el citoplasma del tirocito, también denominada yodo tirosina deshalogenasa 1 (DEHAL1), generando el yodo del
“segundo pool”, el cual es nuevamente utilizado para la síntesis de nuevas hormonas tiroideas, este proceso es conocido como reciclaje del yodo; esta
enzima no actúa sobre las tironinas yodadas.
Cada molécula de tiroglobulina contiene 7 MIT, 5 DIT y 2 T4. Sólo hay una molécula de T3 por cada tres moléculas de tiroglobulina. La tiroglobulina
yodada constituye una reserva de residuos T4, T3 y de yodo en forma de MIT y de DIT, los cuales están almacenados en la luz del folículo tiroideo y
constituyen el coloide. La mayor cantidad de T3 se produce por pérdida de un átomo de yodo del anillo fenólico de la T4, esto ocurre tanto en la
glándula como en los tejidos extratiroideos. Si la pérdida de un átomo de yodo ocurre en el anillo interno, se forma la T3 reversa (rT3), la cual no tiene
efectos fisiológicos.
En situaciones de baja ingesta de yodo, ocurre un fenómeno llamado síntesis preferencial de T3. Al ser la T3 una hormona con mayor actividad
biológica que la T4 se saca el máximo rendimiento del poco yodo disponible, con lo que se forman muchos más residuos de MIT que de DIT que en
condiciones normales (relación normal 7:5), lo que disminuye la formación de T4 y favorece la de T3.

Es muy importante
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siendo ésta la mayor fuente de T3 en el plasma. Hay tejidos, como el músculo esquelético, en los cuales casi la totalidad de la T3 que utilizan proviene
efectos fisiológicos.
En situaciones de baja ingesta de yodo, ocurre un fenómeno llamado síntesis preferencial de T3. Al ser la T3 una hormona con mayor actividad
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biológica que la T4 se saca el máximo rendimiento del poco yodo disponible, con lo que se forman muchos más residuos de MIT que de DIT que en
condiciones normales (relación normal 7:5), lo que disminuye la formación de T4 y favorece la de T3.
Es muy importante puntualizar que el último paso de la síntesis de la mayor cantidad de T3 es la desyodación de T4. Además, que la glándula tiroides
sintetiza más T4 que T3, y la mayor cantidad de T3 se sintetiza en los tejidos periféricos (≥ 80%). Tanto el hígado como los riñones convierten T4 en T3,
siendo ésta la mayor fuente de T3 en el plasma. Hay tejidos, como el músculo esquelético, en los cuales casi la totalidad de la T3 que utilizan proviene
del plasma; en cambio, hay otros, como el cerebro y la adenohipófisis, en los que la mayor cantidad de la T3 proviene de la propia producción
intracelular.
SECRECIÓN Y TRANSPORTE EN LA SANGRE

Alrededor de 93% de las hormonas tiroideas secretadas es T4, y 7% es T3, principalmente mediante el transportador MCT8 presente en la membrana
basolateral de los tirocitos. La glándula tiroides secreta cada día 80 μg de T4, 4 μg de T3 y 2 μg de T3 reversa. No se secreta MIT ni DIT. Es importante
señalar que no toda la T4 liberada por hidrólisis de la tiroglobulina pasa a la circulación, esto se debe a que dentro de la glándula se genera T3 a partir
de T4 por actividad de la enzima 5’ desyodasa de tironina.
En la sangre, 99.98% de la T4, y 99.5% de la T3, se unen a las proteínas plasmáticas: globulina de unión a tiroxina (TBG, thyroxinebinding globulin),
transtirretina (TTR), conocida en el pasado como TBPA (thyroxinebinding prealbumin) y a la albúmina fijadora de la tironina. Las tres proteínas
tienen mayor afinidad por T4 que por T3. En el cuadro 75–1 se observa el porcentaje de hormonas tiroideas unidas a las diferentes proteínas
plasmáticas.
Cuadro 75–1.
Unión de las hormonas tiroideas con las proteínas plasmáticas
Cantidad de hormona circulante unida (%)

Proteína
T4 T3
Globulina de unión a tiroxina (TBG) 68 46
Transtirretina 20 1
Albúmina 12 53
Debido a la gran afinidad a las proteínas plasmáticas, T4 y T3 se liberan con lentitud a las células de los tejidos. Al entrar a las células, se unen
nuevamente a proteínas reservorios intracelulares como cristalina μ (CRYM) o microomucrystallin, y se utilizan lentamente a lo largo de días a
semanas. Está por aclararse si la proteína CRYM también participa en el transporte de hormonas tiroideas a las organelas intracelulares.
Ninguna de las proteínas transportadoras es esencial para que las hormonas tiroideas ejerzan su acción. Las hormonas libres son las que ejercen los
efectos fisiológicos y se consideran la forma activa. Las unidas a proteínas se encuentran inactivas y constituyen una reserva de hormona rápidamente
disponible, de manera que las concentraciones de hormona en la circulación cambian muy poco, lo que facilita el mantenimiento de un aporte regular
y constante de hormonas a los tejidos. La T4 ligada a proteínas se considera un importante almacén de hormona tiroidea. La unión a las proteínas
plasmáticas prolonga la vida media tanto de T4 como de T3. La T4 tiene una vida media de 8 días y la T3 de 24 horas. Los periodos de latencias de las
hormonas tiroideas para los efectos en el metabolismo también son prolongados debido a la unión de ellas a las proteínas plasmáticas e
intracelulares, a su lenta liberación y al mecanismo de acción intracelular. Al administrar T3 y T4 exógenas, el periodo de latencia es de 6 a 12 horas
para T3 y de 2 a 3 días para T4.
En la determinación de las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas es importante diferenciar entre las concentraciones totales, es decir, la
libre y la unida a proteínas, como las de las hormonas libres propiamente dichas. Como se muestra en el cuadro 75–2, en condiciones normales las
concentraciones totales detiroides,
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intracelulares, a su lenta liberación y al mecanismo de acción intracelular. Al administrar T3 y T4 exógenas, el periodo de latencia es de 6Diego Portales
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para T3 y de 2 a 3 días para T4.
En la determinación de las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas es importante diferenciar entre las concentraciones totales, es decir, la
libre y la unida a proteínas, como las de las hormonas libres propiamente dichas. Como se muestra en el cuadro 75–2, en condiciones normales las
concentraciones totales de T3 son de 65 a 170 ng/dL, y la de T4 es de 5 a 12 μg/dL. Para el caso de las hormonas libres, la T3 libre es de 0.35 a 0.65 ng/dL,
y la T4 libre es de 0.8 a 1.8 ng/dL. Aproximadamente 80% de la T3 circulante proviene de la conversión periférica de T4, sobre todo en hígado y riñones
por la enzima desyodasa DI.
Cuadro 75–2.
Concentraciones séricas de T4 y T3 totales y libres
Total Libre
T4 5 a 12 μg/dL 0.8 a 1.8 ng/dL
T3 65 a 170 ng/dL 0.35 a 0.65 ng/dL
Cuando ocurren aumentos o disminuciones de las proteínas plasmáticas que transportan a las hormonas tiroideas, se presentan aumentos o
disminuciones de las concentraciones de las hormonas tiroideas totales; sin embargo, las concentraciones de las hormonas libres se mantienen
normales gracias al mecanismo de retroalimentación negativa sobre la TSH y a los pacientes se les considera eutiroideos. La actividad secretora de la
glándula se ajusta al cambio, aumentando o disminuyendo las concentraciones totales de las yodotironinas, de forma que la fracción libre y el estado
metabólico se mantienen normales. Por ejemplo, la TBG se puede incrementar en casos de gestación, terapia oral con estrógenos, hepatitis y abuso de
heroína, o reducir en casos de uso de esteroides y síndrome nefrótico.
METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

La T4 y la T3 pueden ser metabolizadas por diferentes vías en los tejidos: desyodación, conjugación, sulfatación, descarboxilación y desaminación. La
T4 y T3 son desyodadas por las enzimas desyodasas en varios tejidos, perdiendo su actividad biológica. Desyodaciones sucesivas producen residuos
de tironina libres de yodo. También pueden sufrir desaminación o descarboxilación en la cadena de la alanina de modo similar a otros aminoácidos, o
pueden ser conjugadas con ácido glucurónico en el hígado, para ser excretadas en la bilis al intestino y excretados en las heces.
La desyodación es la vía metabólica más importante (figura 75–2). Existen tres desyodasas de yodotironinas diferentes: la 5’desyodasa tipo 1 (D1), la
5’desyodasa tipo 2 (D2) y la 5 desyodasa tipo 3 (D3). Las dos primeras eliminan un yodo del anillo externo y producen T3 a partir de T4, mientras que la
tercera elimina un yodo del anillo interno y produce la T3 reversa, la cual es inactiva. La formación de T3 a partir de T4 se trata de una reacción de
activación, ya que se forma una molécula con más probabilidades de dar lugar a efectos biológicos. Esta reacción representa el eslabón final de la
biosíntesis de la mayor parte de la T3 de que dispone el organismo, pues la cantidad que así se forma representa 80% del total en la circulación. Parece
ser que la presencia de los dos átomos de yodo en el anillo interno y de por lo menos uno en el externo, son necesarios para la actividad biológica de
las hormonas tiroideas.
La desyodación representa además de una vía de metabolización e inactivación y de ser el último paso de la síntesis de la mayor cantidad de T3, un
sistema de regulación más individualizado a nivel de los tejidos diana, respondiendo a las necesidades fisiológicas de los mismos. La desyodasa tipo 1,
se encuentra en hígado, riñones y tiroides. Esta desyodasa puede actuar en el anillo externo o en el interno, catalizando la conversión de T4 a T3, de T3
a T2 y de rT3 a T2; su función principal es generar las concentraciones plasmáticas de T3, pero también está implicada en la recuperación del yoduro de
los derivados inactivos para su reutilización en la síntesis de hormonas tiroideas. En el hipertiroidismo aumenta su actividad en el hígado y riñones; en
cambio, en el hipotiroidismo disminuye su actividad en estos tejidos, disminuyendo así la T3 circulante y conservando de esta manera la T4. La
desyodasa tipo 2, se encuentra en cerebro, adenohipófisis, tejido graso pardo, piel, glándula tiroides, músculo esquelético, corazón y placenta.
Cataliza la conversión de T4 a T3 y rT3 a T2. Su función principal es la producción de T3 intracelular en tejidos periféricos específicos. A diferencia de la
desyodasa tipo 1, en el cerebro y piel, tiene una mayor actividad en el hipotiroidismo y menor actividad en el hipertiroidismo. La desyodasa tipo 3, se
encuentra en cerebro, piel, hígado, intestinos, placenta e hígado fetal. Cataliza la conversión de T4 a rT3 y de T3 a T2; su función principal es inactivar a
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T4 y T3, con lo 2024411
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concentraciones de hormonas tiroideas. Esta enzima tiene mayor actividad en el tejido fetal y
tumoral, por lo que
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hipotiroidismo, menor actividad.
los derivados inactivos para su reutilización en la síntesis de hormonas tiroideas. En el hipertiroidismo aumenta su actividad en el hígado y riñones; en
cambio, en el hipotiroidismo disminuye su actividad en estos tejidos, disminuyendo así la T3 circulante y conservando de esta manera laDiego
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corazón y placenta.
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Cataliza la conversión de T4 a T3 y rT3 a T2. Su función principal es la producción de T3 intracelular en tejidos periféricos específicos. A diferencia de la
desyodasa tipo 1, en el cerebro y piel, tiene una mayor actividad en el hipotiroidismo y menor actividad en el hipertiroidismo. La desyodasa tipo 3, se
encuentra en cerebro, piel, hígado, intestinos, placenta e hígado fetal. Cataliza la conversión de T4 a rT3 y de T3 a T2; su función principal es inactivar a
T4 y T3, con lo que protege los tejidos de las altas concentraciones de hormonas tiroideas. Esta enzima tiene mayor actividad en el tejido fetal y
tumoral, por lo que se le considera una proteína oncofetal. En casos de hipertiroidismo, presenta mayor actividad en cerebro y piel, y en casos de
hipotiroidismo, menor actividad.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los efectos de las hormonas tiroideas son, en su mayoría, mediados por la acción de T3 sobre los receptores nucleares, aunque no exclusivamente. La
clasificación de T4 como prohormona, que emergió dentro del contexto de las acciones genómicas de T3, debe ser ampliada a la categoría de hormona
por las acciones de T4 sobre los receptores de membrana, siendo así la T4 funcionalmente una hormona que actúa en un nivel no genómico. Los
diferentes subtipos del receptor de las hormonas tiroideas median las acciones de las hormonas tiroideas en una variedad de compartimientos
celulares, incluyendo el núcleo, las mitocondrias y la superficie de la membrana plasmática.
Las hormonas tiroideas tienen baja tasa de difusión a través de la membrana celular, a pesar de ser liposolubles, debido a su gran tamaño relativo y
por ser moléculas sin carga. Las hormonas tiroideas entran a la célula blanco principalmente a través de transportadores de membrana específicos:
transportadores de monocarboxilato: MCT8 y MCT10, transportadores de aminoácidos tipo L: LAT1 y LAT2 y los polipéptidos transportadores de
aniones orgánicos OATP. Existen otras proteínas que transportan hormonas tiroideas pero son menos específicas. El MCT8 predomina en cerebro,
miocardio, hígado, riñones, glándulas suprarrenales, hipotálamo, adenohipófisis y glándula tiroides; mientras que el MCT10 predomina en intestino,
hígado, riñones, músculo esquelético y placenta. Es importante señalar que los transportadores conducen a las hormonas tiroideas
bidireccionalmente; es decir, hacia dentro y hacia afuera de la célula.
Los transportadores de hormonas tiroideas tienen alta especificidad para ellas, el MCT8 transporta T4, T3 y rT3, el MCT10 sólo transporta T3, los LAT1 y
LAT2 transportan T2 y los transportadores OATP transportan T4, T3 y rT3. En 2004 se encontró la mutación del transportador MCT8 en el síndrome
Allan Herdon Dundley descrito en 1944. En este síndrome ligado al cromosoma X, los pacientes presentan retraso psicomotor y resultados paradójicos
de la función tiroidea: aumento de T3, disminución de T4 y TSH normal. Estos pacientes presentan signos de hipotiroidismo en el sistema nervioso; sin
embargo, tienen efectos catabólicos en tejido adiposo y músculo esquelético, típicos del hipertiroidismo. Parte de la explicación podría ser que el
transportador MCT10 compensa la entrada de T3 en algunas células, pero no de la T4, lo que limita la disponibilidad de T3 a las neuronas del sistema
nervioso central durante el desarrollo intrauterino.
Una vez dentro de las células, las hormonas tiroideas se unen a varias proteínas citoplasmáticas no relacionadas a los receptores tiroideos. Algunas de
éstas son enzimas que disminuyen su actividad al unirse a T3. Otras proteínas, como la cristalina μ (CRYM), actúan como reservorio intracelular o
transportador de las hormonas a organelas intracelulares.
La mayoría de las acciones de las hormonas tiroideas se ejercen a nivel genómico, mediante el control de la expresión de genes específicos. La
regulación puede ser positiva, como por ejemplo estimulando la síntesis de la hormona de crecimiento (GH), o negativa, como en el caso de inhibir la
síntesis de tirotropina (TSH) y de la hormona liberadora de tirotropina (TRH).
Los receptores nucleares para las hormonas tiroideas (TR) son integrantes de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas tiroideas y
esteroides, los cuales son factores de transcripción nuclear sensibles a las hormonas. Pertenecen a esta familia de receptores: los receptores para los
glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos, progestágenos, ácido retinoico y vitamina D. Tales receptores están unidos a la
cromatina y alteran la transcripción de genes específicos. El receptor de hormona tiroidea (TR) forma un heterodímero con el receptor del ácido 9cis
retinoico llamado receptor retinoide X (RXR), dicha unión intensifica la unión del receptor tiroideo con el ADN, generando mayor actividad biológica.
Los múltiples efectos de las hormonas tiroideas son un reflejo de la ubicación de los receptores para las hormonas tiroideas en muchos tejidos del
organismo.
En experimentos in vitro e in vivo se ha demostrado que el TR heterodimeriza con el RXR, y que el receptor de vitamina D (VDR) también heterodimeriza
con el RXR y no con el TR. Además, se ha observado que el TR reprime la transactivación mediada por VDR probablemente secuestrando y haciendo
heterodímeros preferentemente con el RXR, disminuyendo así la formación del heterodímero VDRRXR. Esto pudiera explicar parcialmente la
desmineralización ósea que se presenta en el hipertiroidismo.
Los TR presentan 10 veces más afinidad para T3 que para T4 debido a que la mayor cantidad de T3 proviene de la desyodación de T4 y a la escasa
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de T4 sobre Hill. All Rights
los receptores Reserved.
nucleares, Terms
esta última haofsido
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una prohormona para las acciones genómicas. Los TR son proteínas
monoméricas codificadas por dos genes denominados THRA (alfa, α) y THRB (beta, β), localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Estos
Universidad
En experimentos in vitro e in vivo se ha demostrado que el TR heterodimeriza con el RXR, y que el receptor de vitamina D (VDR) también Diego Portales
heterodimeriza
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con el RXR y no con el TR. Además, se ha observado que el TR reprime la transactivación mediada por VDR probablemente secuestrando y haciendo
heterodímeros preferentemente con el RXR, disminuyendo así la formación del heterodímero VDRRXR. Esto pudiera explicar parcialmente la
desmineralización ósea que se presenta en el hipertiroidismo.
Los TR presentan 10 veces más afinidad para T3 que para T4 debido a que la mayor cantidad de T3 proviene de la desyodación de T4 y a la escasa acción
de T4 sobre los receptores nucleares, esta última ha sido considerada una prohormona para las acciones genómicas. Los TR son proteínas
monoméricas codificadas por dos genes denominados THRA (alfa, α) y THRB (beta, β), localizados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente. Estos
genes originan cuatro receptores verdaderos para las hormonas tiroideas mediante empalme alternativo. Del gen alfa se origina el receptor TRα1 y del
gen beta se originan tres receptores TRβ1, TRβ2 y TRβ3. Estos receptores poseen un dominio de unión al ADN y otro dominio de unión a T3.
Existen diferentes isoformas de TRα1 localizadas en la mitocondria, en la membrana plasmática y el núcleo. El ARNm de TRα1 produce diferentes
formas de TR truncada durante la traducción interna. Una vez sintetizadas en el citosol, las diferentes isoformas de TR se localizan en diferentes
compartimientos intracelulares. Los receptores TRα1p28 y TRα1p43 se localizan en la membrana interna mitocondrial y en la matriz mitocondrial,
respectivamente. El receptor TRα1p30 se localiza en la membrana plasmática de osteocitos, donde se puede unir la T3 para mediar la señalización. La
localización específica y la función de TRα1p33 se desconoce. El TRα1 de longitud completa (TRα1p46) se localiza en el núcleo, donde modula la
expresión de genes diana en respuesta a la T3, en asociación con correpresores y coactivadores, siendo el verdadero receptor nuclear. Existen otras
isoformas de TR que no unen a las hormonas tiroideas o no tienen dominio de unión al ADN, por tanto, no son considerados verdaderos receptores;
éstos son: TR∆α1, TRα2, TR∆α2, TRα3, TRα∆E6, TR∆β3 y TRβ4. Probablemente estas isoformas de los receptores actúan como antagonistas de los TR.
Cada TR consiste de una proteína nuclear acídica, no histona, de 47 000–57 000 D de peso molecular y un coeficiente de sedimentación de 3.5 S, y tiene
una afinidad por T3 en el orden de 10 × 10 M−1. La estructura de esta proteína es de tipo modular y se distinguen cuatro dominios funcionales: 1) la
región aminoterminal (dominio A/B), muy variable entre los diferentes receptores, posee una función moduladora de la transcripción independiente
de la unión de T3, lo que le confiere una cierta autonomía. Posee el dominio de activación transcripcional AF1. 2) La región de unión al ADN (dominio
C), altamente conservada entre los diferentes receptores, es la responsable de la unión de los receptores al ADN y también participa en la formación de
dímeros; está constituido estructuralmente por dos dedos de cinc. Cada dedo está formado por un ion de cinc unido en forma tetraédrica por cuatro
residuos de cisteína. En la base del primer dedo están los residuos necesarios para la unión con el DNA (caja P) y los residuos en el segundo dedo
forman la caja D involucrada en la dimerización. 3) Una región denominada bisagra (dominio D), que une la región de unión al ADN con la de unión al
ligando proporcionando flexibilidad en la disposición de ambos sobre los elementos de respuesta; esta región del receptor nuclear es altamente
variable. Contiene la denominada caja A, que estabiliza el receptor sobre el ADN. 4) La región de unión al ligando (dominio E/F) con función activadora
de la transcripción dependiente de ligando (AF2), además está implicada en la dimerización de receptores por medio de unas estructuras llamadas
cremalleras de leucina, y contiene el extremo Cterminal que interacciona con las proteínas correpresoras y coactivadoras.
Los TR para T3 ejercen sus acciones transcripcionales mediante un grupo de proteínas correguladoras. Estas proteínas según medien en los efectos de
represión o de activación génica de los TR se han clasificado en correpresoras y coactivadoras. Entre las proteínas correpresoras se incluyen el
correpressor nuclear (Ncor) y el mediador de silenciamiento para receptor retinoico y tiroideo (SMTR), y entre las coactivadoras se incluyen el
coactivador1 del receptor esteroideo (SCR1) y la proteína CREB (CBP). Además, se han descrito unas proteínas asociadas con el TR como la proteína
asociada con el receptor tiroideo (TRAP) que controlan la respuesta génica a las hormonas tiroideas.
Como se observa en la figura 75–4, los receptores de T3 interaccionan con secuencias específicas de los genes regulados, denominados elementos de
respuesta a hormonas tiroideas (THRE). En ausencia de la hormona se induce generalmente la represión de la expresión génica, mientras que la unión
de la hormona al receptor induce desrepresión, seguida de la activación de la expresión génica. Sin T3, el complejo TRRXR, unido a los THRE de los
genes de los tejidos diana, forman un complejo proteico con correpresores (SMRT y NCor), que se unen a desacetilasas de histonas (Sin3, HDAC),
manteniendo la cromatina compacta y la transcripción reprimida. Al unirse T3, el receptor cambia de conformación, librando los correpresores, y se
forma un complejo coactivador (SRC1) con proteínas que inducen la acetilación de la cromatina (CBP/p300, pCAF), lo que permite la transcripción
génica. A continuación, se forma una cantidad elevada de ARN mensajero (ARNm) de distintos tipos, seguido en unos minutos u horas de la traducción
de este ARNm en los ribosomas citoplasmáticos para formar cientos de proteínas intracelulares. Algunos ejemplos de estos genes son los que
codifican las proteínas de la mielina en el sistema nervioso central, las proteínas Spot 11 y Spot 14 que activan las enzimas lipogénicas del hígado, las
cadenas pesadas de alfa miosina en el músculo cardiaco y esquelético, y la hormona del crecimiento. Esto explica en gran medida las alteraciones
inducidas por el hipotiroidismo, las cuales se deben a la acción represora de los receptores en ausencia de la hormona, sobre la expresión de estos
genes.

Figura 75–4.
Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas. La T4 y la T3 libres entran a la célula blanco. La T4 se desyoda y convierte en T3. El receptor de
hormona tiroidea (TR) forma heterodímero con el receptor del ácido retinoico (RXR). El complejo TRRXR se encuentra unido al ADN en el elemento de
de este ARNm en los ribosomas citoplasmáticos para formar cientos de proteínas intracelulares. Algunos ejemplos de estos genes son los que
codifican las proteínas de la mielina en el sistema nervioso central, las proteínas Spot 11 y Spot 14 que activan las enzimas Universidad Diego
lipogénicas del Portales
hígado, las
cadenas pesadas de alfa miosina en el músculo cardiaco y esquelético, y la hormona del crecimiento. Esto explica en gran medida las alteraciones
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inducidas por el hipotiroidismo, las cuales se deben a la acción represora de los receptores en ausencia de la hormona, sobre la expresión de estos
genes.
Figura 75–4.
Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas. La T4 y la T3 libres entran a la célula blanco. La T4 se desyoda y convierte en T3. El receptor de
hormona tiroidea (TR) forma heterodímero con el receptor del ácido retinoico (RXR). El complejo TRRXR se encuentra unido al ADN en el elemento de
respuesta a hormonas tiroideas (THRE). La unión de T3 al receptor induce aumento o disminución de la transcripción de genes que rigen la síntesis de
proteínas.
En el caso de los genes regulados negativamente por la HT, el proceso es inverso; éstos son estimulados en ausencia de hormonas e inhibidos cuando
la T3 se une al receptor. Algunos ejemplos de este mecanismo de inhibición por la T3 son la transcripción para la síntesis de TSH, TRH, de la cadena
pesada de beta miosina y la fibronectina.
La expresión de los distintos tipos de receptores varía en los diferentes tejidos. En cerebro, cerebelo, tracto gastrointestinal, músculo cardiaco,
músculo esquelético y tejido óseo predomina el TRα1; en cambio, en hígado, riñón y cóclea predomina el TRβ1, mientras que en hipotálamo,
adenohipófisis y retina, el receptor TRβ2. En el corazón, la cantidad de TRα1 y TRβ1 son similares. El TRβ3 se encuentra en riñones, hígado y
pulmones. Un ejemplo de la importancia de esta diferencia en los tipos de receptores en los tejidos se hace evidente en los casos de resistencia a la
hormona tiroidea por alteración del receptor TRβ, en donde se pueden observar signos clínicos típicos de hipotiroidismo, y de hipertiroidismo
simultáneamente en el mismo paciente, debido a la falta de la retroalimentación negativa en la adenohipófisis por ausencia de TRβ en ella, lo que
produce aumento de T4 y T3 circulantes, y esta T3 en exceso estimula los receptores TRα en el corazón produciendo taquicardia; en cambio, en el
hígado se observa disminución de la lipogénesis por alteración de los TRβ en el mismo.
Aunque principalmente residen en el núcleo, los receptores TRα1 y TRβ1 se transportan rápido entre el núcleo y el citoplasma. TRα1 y TRβ1
interactúan con importinas y exportinas, que median la translocación a través de la envoltura nuclear. La translocación de los receptores de hormonas
tiroideas al núcleo mediante los complejos de poro nuclear (NPC) se facilita por los miembros de la familia de la carioferina β (importinas y
exportinas), con cada miembro uniéndose al receptor y realizando una función de importación, exportación o transporte bidireccional nuclear
distinta. El transporte al núcleo del receptor TRα1 es facilitado por las importinas 7 y α1/β1, mientras que el transporte del receptor TRβ1 al núcleo
sólo por la importina α1/β1. Las exportinas que facilitan la salida del receptor TRα1 del núcleo son las exportinas 1, 4,5 y 7.
Hace años se propuso que en la membrana celular había receptores responsables de los efectos rápidos de la hormona tiroidea, pero solo
recientemente se demostró que la integrina αVβ3 es la que ejerce esta función. Las integrinas pertenecen a una familia de receptores transmembrana
que coordinan interacciones entre células y de las células con las proteínas de la matriz extracelular. Su activación por las hormonas tiroideas
desencadena señales de transducción que promueven diferentes respuestas celulares involucradas en la angiogénesis, proliferación celular y
transporte de glucosa. La integrina αVβ3 interacciona con T4 y T3 en dos sitios distintos, S1 y S2, los cuales activan diferentes cascadas de
transducción. T3 se une al dominio S1 activando a la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) mediando el transporte de TRα1 del citoplasma al núcleo y la
posterior activación de genes blancos; también induce la expresión de una subunidad de un factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF1α). Los
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genes blancos2024411 6:45 Pun
de HIF1α tienen Your IP importante
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en la angiogénesis, mecanismo importante en la invasión y metástasis de tumores. Tanto T3 como
T 4 se unen
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promoviendo una vía• de
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Notice de quinasas que involucra MAPK/ERK1/2 (del inglés
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mitogen activated protein kinase/extracelular signal regulated kinase). La unión de T4 al dominio S2 resulta en la fosforilación y translocación del
recientemente se demostró que la integrina αVβ3 es la que ejerce esta función. Las integrinas pertenecen a una familia de receptores transmembrana
que coordinan interacciones entre células y de las células con las proteínas de la matriz extracelular. Su activación por las hormonas tiroideas
desencadena señales de transducción que promueven diferentes respuestas celulares involucradas en la angiogénesis, proliferación celular y
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transporte de glucosa. La integrina αVβ3 interacciona con T4 y T3 en dos sitios distintos, S1 y S2, los cuales activan diferentes cascadas de
transducción. T3 se une al dominio S1 activando a la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) mediando el transporte de TRα1 del citoplasma al núcleo y la
posterior activación de genes blancos; también induce la expresión de una subunidad de un factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF1α). Los
genes blancos de HIF1α tienen un papel importante en la angiogénesis, mecanismo importante en la invasión y metástasis de tumores. Tanto T3 como
T4 se unen al dominio S2, pero con mayor afinidad T4, promoviendo una vía de señalización de quinasas que involucra MAPK/ERK1/2 (del inglés
mitogen activated protein kinase/extracelular signal regulated kinase). La unión de T4 al dominio S2 resulta en la fosforilación y translocación del
receptor TRβ1 al núcleo, fosforilación y activación del receptor de estrógeno ERα, aumento de la expresión de los genes para TRβ1 y ERα, lo que
conlleva a la proliferación de células cancerígenas y endoteliales. En síntesis, la activación de integrinas por T3 en S1 y T3 o T4 en S2 promueven
distintas vías de señalización que preparan a los receptores TRα1 y TRβ1 respectivamente, para las acciones genómicas de T3. Estos mecanismos de
acción de las HT sobre su receptor de membrana tienen la potencialidad de promover el crecimiento tumoral.
Las hormonas tiroideas, al actuar sobre la integrina αVβ3 en la membrana celular del miocardio, por ejemplo, estimulan los transportadores de
membrana: intercambiador Na+H+, la ATPasa Na+K+, los canales lentos de calcio y la fosfolamban del retículo sarcoplásmico; también activa la
glucoproteínaP exportadora de tóxicos de la célula (GpP) presente en la membrana de varios tipos celulares. Otro receptor de membrana
identificado en la membrana plasmática de los osteocitos es el TRα1p30; cuando la T3 se une a este receptor, se activa PKG II, ERK, Akt y NOS, lo que
aumenta la proliferación celular.
En la mitocondria también se ha identificado una isoforma del receptor tiroideo TRα1p43 en la matriz mitocondrial, que es capaz de unirse al
elemento de respuesta a hormona tiroidea presente en la región del asa D del ADN mitocondrial, regula la síntesis de proteínas mitocondriales,
desempeña una función importante en la homeostasis de la glucosa y el desarrollo muscular. Otra isoforma, el TRα1p28 está presente en la
membrana interna mitocondrial. T3 se une a ambos receptores y regula la función mitocondrial.
También se ha demostrado que al unirse T3 o T4 a un receptor citoplasmático TRβ activa PI3K, a través de la fosforilación de la vía de señalización
Akt/PKB, que luego modula la expresión génica, sin necesidad de la unión de TRβ al ADN.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
Regulación extrínseca: eje hipotálamohipófisistiroides
La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es sintetizada en las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo y es liberada por sus axones a
nivel de la eminencia media, luego es transportada por los vasos portales hasta la glándula adenohipófisis, donde estimula en las células tirotropas la
síntesis y secreción de tirotropina (TSH), la cual es liberada hacia la sangre y estimula la síntesis y secreción de T3 y T4 en la glándula tiroides. La T3 y T4
inhiben la síntesis y liberación de TRH y de TSH, mecanismo denominado retroalimentación negativa. Los niveles plasmáticos de TRH y TSH aumentan,
si disminuyen los niveles de T3 y T4, y disminuyen si estas hormonas aumentan por retroalimentación negativa. La T4 se convierte en T3 por la acción
de la desyodasa tipo 2, y es la T3 la que se une a su receptor nuclear en el hipotálamo y en las células tirotropas, inhibiendo la síntesis de TRH y TSH,
respectivamente. Este mecanismo regula las cantidades disponibles de hormonas tiroideas para todos los tejidos (figura 75–5).
Figura 75–5.
Regulación de la secreción de hormonas tiroideas por el mecanismo de retroalimentación negativa: eje hipotálamohipófisistiroides. La hormona
liberadora de tirotropina (TRH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) ejercen un efecto estimulador y la T3 inhibidor. La TRH activa en la
adenohipófisis la secreción de TSH y ésta estimula la secreción de T4 y T3 en la tiroides. La T4 en las células tirotropas se desyoda y convierte en T3. La
T3 se une al receptor nuclear e inhibe las síntesis y secreción de TSH.

Regulación de la secreción de hormonas tiroideas por el mecanismo de retroalimentación negativa: eje hipotálamohipófisistiroides. La hormona
liberadora de tirotropina (TRH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH) ejercen un efecto estimulador y la T3 inhibidor. La TRH activa
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adenohipófisis la secreción de TSH y ésta estimula la secreción de T4 y T3 en la tiroides. La T4 en las células tirotropas se desyoda y convierte
Access Provided by: en T3. La
T3 se une al receptor nuclear e inhibe las síntesis y secreción de TSH.
La TRH es una hormona peptídica de tres aminoácidos, sintetizada en los núcleos paraventriculares del hipotálamo y secretada a nivel de la eminencia
media, es transportada
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Yourportales hipotalámicos hipofisarios hasta la adenohipófisis. Una vez en la adenohipófisis, se une a receptores de
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CAPÍTULO 75: Glándula tiroides, Lilibeth Castillero
membrana (TRHR) acoplados a proteína G en las células de Russo; Oris Lam
tirotrópicas, delaCalvo
activa Page 11 / 21
fosfolipasa C, aumenta el diacilglicerol, lo que estimula la proteína
quinasa C y produce fosforilaciones de proteínas y aumenta el inositol trifosfato IP3, el cual libera calcio. El resultado es un aumento en la síntesis y
secreción de TSH. En situaciones de hipotiroidismo, hay un aumento claro del nivel de ARNm de la proTRH en los núcleos paraventriculares del
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La TRH es una hormona peptídica de tres aminoácidos, sintetizada en los núcleos paraventriculares del hipotálamo y secretada a nivel de la eminencia
media, es transportada por los vasos portales hipotalámicos hipofisarios hasta la adenohipófisis. Una vez en la adenohipófisis, se une a receptores de
membrana (TRHR) acoplados a proteína G en las células tirotrópicas, activa la fosfolipasa C, aumenta el diacilglicerol, lo que estimula la proteína
quinasa C y produce fosforilaciones de proteínas y aumenta el inositol trifosfato IP3, el cual libera calcio. El resultado es un aumento en la síntesis y
secreción de TSH. En situaciones de hipotiroidismo, hay un aumento claro del nivel de ARNm de la proTRH en los núcleos paraventriculares del
hipotálamo, y una disminución en el hipertiroidismo. La T3 modula la expresión de los receptores hipofisarios de la TRH. En casos de deficiencia de
hormonas tiroideas, aumenta el número de TRHR y disminuye en situaciones de hipertiroidismo.
La TSH es una glucoproteína de 28 kDa que tiene una cadena α y otra β. La cadena α es idéntica a la de otras hormonas glucoproteicas de la
adenohipófisis, como la hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y la gonadotropina coriónica (hCG), pero la cadena β es la que
le da la especificidad funcional, ya que se une al receptor de TSH en la membrana del tirocito. Una vez en la tiroides, la TSH se une a sus receptores de
membrana acoplados a proteína G y activa la adenilciclasa. El resultado es la estimulación de varios pasos en la síntesis de hormonas tiroideas: del
atrapamiento de yoduro por la célula tiroidea, la síntesis de tiroglobulina y su yodación, del acoplamiento de los residuos de tirosina yodados, la
endocitosis, la proteólisis, aumentando de esta manera la secreción de T3 y T4, y además favorece el crecimiento de la glándula tiroides.
La expresión de los genes que codifican las subunidades α y β de la TSH, está regulada de manera negativa, principalmente por la T3, producida a nivel
local a partir de T4. Ante una ingestión insuficiente de yodo ocurre una disminución más acusada de la producción de T4 que de T3 debido a la síntesis
preferencial de T3. Por tanto, el mecanismo de retroalimentación negativo sirve para poner en marcha una respuesta compensadora de la glándula
tiroides antes de que la disminución afecte a los tejidos. La gran sensibilidad del mecanismo de retroalimentación negativa entre tiroides e hipófisis es
de gran utilidad clínica, ya que en situaciones de insuficiencia de T4 se detecta un aumento considerable de los niveles séricos de TSH, incluso cuando
la T3 está dentro de límites normales y aún no se padecen los síntomas de hipotiroidismo.
El receptor de TSH está constituido por dos subunidades A y B, unidas por puentes disulfuro. La subunidad A es extracelular, y es la que reconoce la
subunidad β de la TSH. Pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G heterotriméricas. Interacciona con Gs activando la vía del AMPc, o
con Gq activando la vía de la fosfolipasa C. La activación de la vía del AMPc induce la fosforilación de proteínas nucleares como CREB, que se une a
secuencias reguladoras de genes diana activando su transcripción.
Regulación de la desyodación periférica de T4
La regulación de la actividad secretora de la glándula por el sistema hipotálamohipófisistiroides permite la respuesta de todo el organismo a
estímulos procedentes del mundo exterior o a determinados cambios metabólicos, aumentando o disminuyendo las cantidades de T4 y T3 asequibles
a todos los tejidos. También es importante señalar que existe una regulación muy selectiva de la síntesis de T3 a partir de la desyodación de T4 en
diversos tejidos diana, debido a las características de las enzimas desyodasas en determinado tipo celular, lo que determina que responda de forma
diferente ante un mismo estímulo. Por ejemplo, en el hipotiroidismo disminuye la actividad de la desyodasa tipo 1 del hígado y riñón, lo que reduce los
niveles de T3 circulante, pero en el cerebro aumenta la actividad de la desyodasa tipo 2, lo que aumenta la conversión de T4 en T3, y reduce la actividad
de la desyodasa tipo 3 dando como resultado una concentración intracerebral de T3 mucho más alta de la que se podría suponer por los bajos niveles
circulantes de T3. Esto en ocasiones resulta esencial para el desarrollo del cerebro durante la vida fetal y perinatal. Una misma enzima también puede
regularse de forma opuesta en diferentes tejidos; por ejemplo, la desyodasa tipo 1 en el hipotiroidismo disminuye su actividad en hígado y riñón, pero
aumenta en la glándula tiroides, ya que ésta es estimulada por TSH.
Regulación intrínseca: autorregulación tiroidea
La TSH es la influencia predominante sobre la actividad de la glándula tiroides; sin embargo, el yodo, principal sustrato para la síntesis de T3 y T4,
también es un factor importante en la regulación de la función tiroidea, mecanismo conocido como autorregulación tiroidea. Si por administración
aguda de yodo, las concentraciones circulantes se hacen de 10 a 100 veces superiores a las habituales, se reduce la respuesta de la tiroides a la TSH,
disminuyendo la actividad del NIS, la síntesis de tiroglobulina y su yodación; este efecto se conoce como WolffChaikoff. Ante un aumento brusco de la
disponibilidad de yodo, el tirocito puede reducir el transporte del yoduro, lo que evita un hipertiroidismo inicial por un exceso de yodo, o un
hipotiroidismo posterior debido a un bloqueo prolongado de la respuesta a la TSH. Si ocurre déficit de yodo, se produce aumento de la respuesta a la
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TSH y mayor actividad del6:45
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La autorregulación All Rights Reserved.
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la gran cantidad de reactores nucleares en funciones a nivel
mundial y los grandes accidentes ocurridos, como el de Fukushima en 2011 luego del terremoto y tsunami de Japón. En Japón, para evitar la
complicación de cáncer de tiroides, se requirió administrar tabletas de yoduro de potasio a la población para así bloquear la respuesta de la TSH e
La TSH es la influencia predominante sobre la actividad de la glándula tiroides; sin embargo, el yodo, principal sustrato para la síntesis de T3 y T4,
Universidad
también es un factor importante en la regulación de la función tiroidea, mecanismo conocido como autorregulación tiroidea. Diego Portales
Si por administración
aguda de yodo, las concentraciones circulantes se hacen de 10 a 100 veces superiores a las habituales, se reduce la respuesta deProvided
Access la tiroides
by: a la TSH,
disminuyendo la actividad del NIS, la síntesis de tiroglobulina y su yodación; este efecto se conoce como WolffChaikoff. Ante un aumento brusco de la
disponibilidad de yodo, el tirocito puede reducir el transporte del yoduro, lo que evita un hipertiroidismo inicial por un exceso de yodo, o un
hipotiroidismo posterior debido a un bloqueo prolongado de la respuesta a la TSH. Si ocurre déficit de yodo, se produce aumento de la respuesta a la
TSH y mayor actividad del NIS.
La autorregulación tiroidea es un tema que ha cobrado relevancia a consecuencia de la gran cantidad de reactores nucleares en funciones a nivel
mundial y los grandes accidentes ocurridos, como el de Fukushima en 2011 luego del terremoto y tsunami de Japón. En Japón, para evitar la
complicación de cáncer de tiroides, se requirió administrar tabletas de yoduro de potasio a la población para así bloquear la respuesta de la TSH e
impedir la captación del yodo radioactivo. En la actualidad, el Departamento de Salud de Estados Unidos y el de muchos otros países distribuyen guías
sobe el uso del yoduro de potasio en emergencias radioactivas.
EFECTOS FISIOLÓGICOS
Metabolismo basal
Las hormonas tiroideas aumentan la tasa metabólica basal debido a que estimulan las reacciones catabólicas y anabólicas en las vías metabólicas de
los lípidos, carbohidratos y proteínas.
Metabolismo de lípidos
Las hormonas tiroideas no sólo incrementan la lipólisis, sino que favorecen la lipogénesis. La T3 estimula la síntesis de las proteínas Spot 11 y Spot 14
que activan las enzimas lipogénicas del hígado. Es preciso que haya moderadas cantidades de hormonas tiroideas para la síntesis normal de
triglicéridos por el hígado. Elevados niveles de T3 inclinan la balanza a favor de la lipólisis con la consecuente movilización de grasas y pérdida de los
depósitos de grasa del cuerpo.
Metabolismo de carbohidratos
Las hormonas tiroideas favorecen la gluconeogénesis hepática al aumentar la disponibilidad de los sustratos para este proceso (aminoácidos y
glicerol) y las enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, piruvato carboxilasa y glucosa6fosfato. Adicionalmente, aumentan la absorción intestinal
de carbohidratos, pero el aumento definitivo de la glucosa en plasma quizá no ocurra por el incremento de la insulina proveniente del páncreas que
tiende a disminuir la glucosa a sus valores normales.
Metabolismo de proteínas
Las hormonas tiroideas incrementan la proteólisis del músculo esquelético, lo que aumenta los aminoácidos necesarios para el proceso de
gluconeogénesis hepática. Las hormonas tiroideas también favorecen la síntesis proteica. Debido a que el efecto sobre la degradación proteica
predomina, el resultado final es una pérdida neta de proteínas musculares. Estos efectos catabólicos se exageran ante la presencia de niveles elevados
de T3 y se puede desarrollar una miopatía tirotóxica y debilidad muscular.
Metabolismo del colesterol
Las hormonas tiroideas disminuyen las concentraciones de colesterol circulante al aumentar la síntesis para receptores LDL en el hígado. Este efecto
ocurre antes de que el índice metabólico se eleve, lo que indica que esta acción es independiente de la estimulación del consumo de O2.
Termogénesis
La T4 y la T3 aumentan el consumo de oxígeno de la mayoría de los tejidos con metabolismo activo en el cuerpo humano, con excepción del cerebro,
testículos, útero, ganglios linfáticos, bazo y adenohipófisis. La T3 estimula la transcripción de los genes para las subunidades α y β de la bomba de Na+
y K+ de la mayoría de los tejidos, lo que aumenta su actividad, se utiliza mayor cantidad de ATP, se consume O2 y se genera calor. Las hormonas
tiroideas también aumentan el nivel de enzima de esta bomba, pero al mismo tiempo aumenta la actividad de la α glicerofosfato deshidrogenasa,
enzima que cataliza el intercambio de equivalentes reductores entre el citosol y el sistema mitocondrial de transporte de electrones. El resultado es un
aumento de la termogénesis sin desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.
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La estimulación 6:45 P(receptores
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3) y la T3 incrementan la producción de calor, ya que promueven en el tejido adiposo pardo la
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termogenina. De esta forma, la mitocondria consume O2 y produce calor sin generar ATP.
y K+ de la mayoría de los tejidos, lo que aumenta su actividad, se utiliza mayor cantidad de ATP, se consume O2 y se genera Universidad
calor. Las hormonas
Diego Portales
tiroideas también aumentan el nivel de enzima de esta bomba, pero al mismo tiempo aumenta la actividad de la α glicerofosfato deshidrogenasa,
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enzima que cataliza el intercambio de equivalentes reductores entre el citosol y el sistema mitocondrial de transporte de electrones. El resultado es un
aumento de la termogénesis sin desacoplamiento de la fosforilación oxidativa.
La estimulación β adrenérgica (receptores β3) y la T3 incrementan la producción de calor, ya que promueven en el tejido adiposo pardo la
termogénesis que se produce por el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa mediante la proteína desacoplante mitocondrial UCP1 o
termogenina. De esta forma, la mitocondria consume O2 y produce calor sin generar ATP.
El exceso de hormonas tiroideas aumenta la sensibilidad de los tejidos (corazón, músculo esquelético y tejido adiposo) a las catecolaminas debido a
que estos tejidos aumentan la expresión de los receptores β adrenérgicos, lo que ocasiona que se incremente la actividad metabólica de estos tejidos
y se genere calor.
Riñón
Las hormonas tiroideas promueven la diuresis al aumentar el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. Otros autores
postulan que aumentan el péptido auricular natriurético (PAN), lo que promueve la natriuresis; este efecto se observa al tratar un paciente con
hipotiroidismo. El hipotiroidismo produce un edema duro denominado mixedema, esto es causado por un nivel elevado de los mucopolisacáridos:
condroitin sulfato y ácido hialurónico, debido la disminución de su degradación. Éstos se acumulan en la dermis, aumentan la presión oncótica y
atraen agua al intersticio. Al administrar el tratamiento con hormonas tiroideas ocurre degradación de los mucopolisacáridos, y pasa agua del líquido
intersticial (LIS) al líquido intravascular (LIV), aumentando la volemia y estimulando la liberación del PAN en la aurícula derecha, el cual tiene un efecto
natriurético.
Sistema cardiovascular
La T3 circulante penetra a las células del músculo cardiaco y promueve la expresión de algunos genes e inhibe la expresión de otros. Entre los que se
estimulan están los genes para la cadena pesada de la miosina α, que al expresarse favorecen el aumento de la velocidad de contracción cardiaca, la
ATPasa Ca++ del retículo, la proteína Gs y los receptores β adrenérgicos que favorecen el aumento de la contractilidad cardiaca. Estos dos efectos
aumentan el volumen de expulsión, el gasto cardiaco y la presión sistólica.
Los elevados niveles de hormonas tiroideas en los pacientes con hipertiroidismo aumentan la producción de calor y la temperatura corporal que
activa los mecanismos de disipación de calor, como la vasodilatación cutánea que disminuyen la resistencia periférica total (RPT) y la presión
diastólica.
Los genes que se inhiben corresponden a la cadena pesada de miosina β, fosfolamban y el del intercambiador de los iones calcio y sodio.
Sistema reproductivo
Las hormonas tiroideas contribuyen a la función reproductiva del hombre y la mujer. En el hombre favorecen el proceso de espermatogénesis y en la
mujer participan en el ciclo ovárico al favorecer el desarrollo, maduración del folículo y la ovulación. Sus efectos en este sistema pueden deberse al
mantenimiento normal de las hormonas esteroideas sexuales.
Crecimiento
Las hormonas tiroideas estimulan el crecimiento lineal, el desarrollo y la maduración ósea. La T3 estimula la síntesis de GH de la adenohipófisis, lo que
aumenta la producción hepática de IGF1 y se promueve un aumento de la actividad de los condrocitos en la placa de crecimiento del hueso.
Favorecen la osificación y fusión de las placas óseas y la maduración del hueso. La progresión normal del crecimiento, la erupción dental, el contorno
de la cara y las proporciones corporales, dependen de las hormonas tiroideas.
Eritropoyesis
Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Algunos autores correlacionan este hecho con los efectos calorigénicos, el aumento de las
necesidades de oxígeno y la creación de un estado relativo de hipoxia que estimula la eritropoyetina. Sin embargo, las formas dextrogiras de las
hormonas (DT3DT4) que no poseen efecto calorígeno, también aumentan la eritropoyetina.
FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN EL EMBARAZO

CAPÍTULO 75: Glándula
Durante el embarazo tiroides,
ocurren Lilibeth
cambios Castillero
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función Oris Lam
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ocasionados
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en el eje
hipotálamohipófisisglándula tiroides, la síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas. Estos cambios difieren en cada trimestre del embarazo.
Niveles circulantes de proteína plasmática: globulina de unión a tiroxina (TBG).

Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Algunos autores correlacionan este hecho con los efectos calorigénicos,Universidad
el aumentoDiego de las Portales
necesidades de oxígeno y la creación de un estado relativo de hipoxia que estimula la eritropoyetina. Sin embargo, las formas dextrogiras de las
Access Provided by:
hormonas (DT3DT4) que no poseen efecto calorígeno, también aumentan la eritropoyetina.
FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN EL EMBARAZO

Durante el embarazo ocurren cambios normales en la función tiroidea ocasionados por las variaciones hormonales maternas que repercuten en el eje
hipotálamohipófisisglándula tiroides, la síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas. Estos cambios difieren en cada trimestre del embarazo.
Niveles circulantes de proteína plasmática: globulina de unión a tiroxina (TBG).
El aumento de los niveles de estrógeno durante el embarazo duplica los niveles circulantes de TBG debido a su mayor producción hepática y su
menor degradación periférica ocasionada por cambios en su contenido de ácido siálico. Estos cambios ocasionan que los niveles plasmáticos de
la proteína transportadora TBG aumenten, lo que genera que transitoriamente la fracción libre de hormonas tiroideas disminuya y suban los
niveles de TSH, que estimula la glándula tiroides, dando como resultado un aumento de la secreción de T4 y T3. El resultado final es un
incremento de T4 y T3 total con valores normales de T3 y T4 libres, y valores de TSH normales o levemente disminuidos. La actividad secretora de
la glándula se ajusta al cambio y la paciente se mantiene metabólicamente estable.
Requerimientos de yodo. El incremento de la depuración renal del yodo, de la síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas, así como del
catabolismo de las hormonas tiroideas por la desyodasa placentaria, aumentan los requerimientos de yodo durante el embarazo. Las
recomendaciones actuales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la ingesta de yodo son: 150 μg/día para mujeres en edad
reproductiva, que se deben aumentar a 250 μg/día en mujeres embarazadas, pero sin exceder los 500 μg/día.
Homología entre la gonadotropina coriónica humana (hCG) y la TSH. Al ser la hCG y la TSH glucoproteínas que comparten la misma subunidad
alfa y cuya subunidad beta tiene alta homología y sus receptores son similares, la hCG puede estimular al receptor de TSH de las células
foliculares de la glándula tiroides, aumentando la producción de hormonas tiroideas que ocasionaría por retroalimentación negativa una
disminución de la TSH adenohipofisaria. A medida que el embarazo progresa los niveles de hCG disminuyen, y los de TSH aumentan. La
Asociación Americana de la Tiroides considera normales los siguientes valores de TSH maternos de acuerdo con el trimestre de gestación (cuadro
75–3).
Volumen de la glándula tiroides. Aumenta hasta 50% de la síntesis de hormonas tiroideas debido al desarrollo de hiperplasia glandular. El
aumento de volumen de la glándula es mayor en embarazadas en zonas deficientes de yodo.
Niveles de tiroglobulina. Los niveles de tiroglobulina suben durante el embarazo como resultado de la mayor actividad tiroidea. Su aumento
comienza durante el primer trimestre y es máximo en el tercer trimestre posiblemente por el aumento leve de la TSH en este periodo.
Cuadro 75–3.
Valores de TSH maternos de acuerdo con el trimestre de gestación.
Hormona Primer trimestre Segundo trimestre Tercer trimestre
TSH (mUI/L) 0.1–2.5 0.2–3.0 0.3–3.0
Efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso central fetal y posnatal
El desarrollo normal del sistema nervioso central (SNC) depende del adecuado aporte materno hacia el feto de las hormonas tiroideas, del desarrollo
embrionario normal de la glándula tiroides, su eje hipotálamo hipófisis y la síntesis de hormonas tiroideas por el tejido tiroideo fetal. Estos eventos
deben ocurrir durante la gestación de una forma sincrónica y en determinados periodos que son críticos para el desarrollo normal del sistema
nervioso.
Los efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso humano se conocen de una forma indirecta, al observar los déficit
cognitivos y neurológicos que se desarrollan en los pacientes con deficiencia de hormona tiroidea al nacer y a través de las investigaciones que se han
efectuado en modelos animales, especialmente en roedores.
El cuadro 75–42024411
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CAPÍTULO 75: Glándula
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Cuadro 75–4.
Desarrollo embrionario y funcional de la glándula tiroides.
nervioso.
Los efectos de las hormonas tiroideas en el desarrollo del sistema nervioso humano se conocen de una forma indirecta, alAccess
observar los déficit
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cognitivos y neurológicos que se desarrollan en los pacientes con deficiencia de hormona tiroidea al nacer y a través de las investigaciones que se han
efectuado en modelos animales, especialmente en roedores.
El cuadro 75–4 presenta un resumen de los principales eventos del desarrollo embrionario y funcional de la glándula tiroides, la síntesis de las
hormonas tiroideas y su regulación en el humano a lo largo de la gestación.
Cuadro 75–4.
Desarrollo embrionario y funcional de la glándula tiroides.
Semana
Características
postconcepción
Semana 1 La desyodasa tipo 3 es detectada en la pared uterina.
Semana 3 Se inicia el desarrollo de la glándula tiroides.
Semanas 4 a 6 La T4 materna es transportada a través de la placenta hacia el feto. Se detectan los primeros niveles de TRH fetal.
Semanas 8 a 10 Se detectan niveles de T4, T3 y rT3 en el líquido amniótico.

En el cerebro fetal se observan receptores para las hormonas tiroideas y desyodasa tipo 2 y 3.
Se detecta por primera vez la TSH en la hipófisis fetal.
El feto es capaz de producir hormonas tiroideas durante este periodo, pero previo a este tiempo ha sido totalmente dependiente
de las hormonas tiroideas maternas.
Semanas 11 a 12 Se detectan niveles de TBG en el suero fetal.

Se detecta la TRH en el hipotálamo fetal.
Comienza la síntesis de hormonas tiroideas en la glándula tiroides fetal.
Semanas 14 a 16 Se observa la expresión de ARNm que codifica MCT8.

La desyodasa tipo 3 se observa en placenta, células epiteliales fetales, hígado fetal; y la desyodasa tipo 1, en corazón y pulmones.
Es significativa la secreción de hormona tiroidea fetal.
Semanas 16 a 20 Se duplican las concentraciones de TBG.
Semana 20 Se incrementan los niveles séricos de hormona tiroidea que continúan hasta la etapa a término.
Semanas 22 a 32 El eje hipotálamohipófisisglándula tiroides madura.

Los niveles séricos de T4 total y libre, y los de T3, se encuentran cerca y por debajo respectivamente de los niveles del adulto.
Semana 40 Nacimiento.
Se completa la maduración de la glándula tiroides.
Las hormonas tiroideas sufren cambios metabólicos a nivel de la placenta a través de las desyodasas. La tipo 1 no existe a nivel de la placenta, la tipo 2
tiene alta actividad placentaria a nivel de las membranas coriales y deciduales, y la tipo 3 a nivel del trofoblasto. La actividad de la tipo 2 en la placenta
ocasiona la conversión de T4 a T3, y la de tipo 3 metaboliza a la T4 y T3 a rT3 y T2, respectivamente, protegiendo así a los tejidos fetales de las altas
concentraciones de hormonas tiroideas, como ya se mencionó.
En el feto, la T4 atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) utilizando exclusivamente el transportador MCT8, ya que la expresión del OATP1C1 en
humanos es muy baja (figura 75–6). El transporte de T3 mediante la BHE no está claramente establecido durante este periodo. La T4 en los astrocitos se
convierte a T3 debido a la presencia en ellos de la desyodasa tipo 2. La T3 entra a las neuronas utilizando el transportador MCT8, y ejerce sus efectos al
activar su receptor nuclear que aparece en el cerebro fetal humano a partir de la semana 10 de gestación, y aumentando su concentración hacia la
semana 18.
Figura 75–6.
Transporte de las hormonas tiroideas al sistema nervioso. Entrada de T4 a través de la barrera hematoencefálica utilizando el transportador MCT8.
En el feto, la T4 atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) utilizando exclusivamente el transportador MCT8, ya que la expresión del OATP1C1 en
humanos es muy baja (figura 75–6). El transporte de T3 mediante la BHE no está claramente establecido durante este periodo. La T4 enby:
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los astrocitos se
convierte a T3 debido a la presencia en ellos de la desyodasa tipo 2. La T3 entra a las neuronas utilizando el transportador MCT8, y ejerce sus efectos al
activar su receptor nuclear que aparece en el cerebro fetal humano a partir de la semana 10 de gestación, y aumentando su concentración hacia la
semana 18.
Figura 75–6.
Transporte de las hormonas tiroideas al sistema nervioso. Entrada de T4 a través de la barrera hematoencefálica utilizando el transportador MCT8.
Conversión de T4 a T3 en los astrocitos debido a la acción de la desyodasa tipo 2. Entrada de la T3 a la neurona utilizando el transportador MCT8.
Mecanismo nuclear de la T3 en la neurona que favorece la sinaptogénesis y en el oligodendrocito la mielinización. Metabolismo de la T3 a T2 en la
neurona por la desyodasa tipo 3.
Debido a que la glándula tiroides fetal no es activa sino hasta el segundo trimestre de gestación, el feto depende de la adecuada concentración de las
hormonas tiroideas maternas durante el primer trimestre de la gestación. Durante este periodo, a nivel cerebral, la concentración de T4 (materna) es
necesaria para los procesos de proliferación y migración de los neuroblastos, y la desyodasa tipo 3 evita que altas concentraciones de hormonas
tiroideas maternas afecten las neuronas del feto. Al final del primer trimestre decrecen los niveles de desyodasa tipo 3, comienza el desarrollo de la
glándula tiroides fetal y del eje hipotálamohipófisis, y aumenta la actividad de la desyodasa tipo 2 que mantiene las adecuadas concentraciones de T3
a nivel del SNC debido a la conversión de T4 en T3 a nivel de los astrocitos. Durante el segundo y tercer trimestre de gestación persisten los niveles de
T4 materna, y aumenta la producción de hormona tiroidea fetal, lo que promueve el desarrollo de estructuras cerebrales y los procesos de
proliferación glial, mielinización y sinaptogénesis.
En el periodo posnatal, el desarrollo del sistema nervioso depende exclusivamente de las hormonas tiroideas sintetizadas en la glándula tiroides del
neonato, y a nivel cerebral la T3 tiene un doble origen, la circulante, que en esta etapa parece que sí puede atravesar la BHE, y la convertida por la
desyodasa tipo 2 en los astrocitos a partir de la T4.
En ambos periodos ―fetal y posnatal― la desyodasa tipo 3 presente en las membranas de las neuronas regula los niveles de T3 y protege a las
neuronas de sus niveles suprafisiológicos al inactivarla.
Hoy en día se cree que los dos tipos de desyodasa a nivel cerebral protegen al cerebro de los efectos deletéreos del hipotiroidismo o hipertiroidismo,
ya que cuando los niveles de T3 son bajos la desyodasa tipo 2 aumenta su actividad y los astrocitos convierten la T4 circulante en T3 activa, mientras
que al exponerse a altos niveles de T3, la actividad de la desyodasa tipo 3 de las neuronas se incrementa y la inactivan a T2.
En los seres humanos se desconoce el mecanismo exacto mediante el que las hormonas tiroideas influyen en la diferenciación del SNC. Estudios en
roedores han demostrado que genes regulados por las hormonas tiroideas influyen en los procesos de migración neuronal, sinaptogénesis y
mielinización. En la corteza cerebral, las hormonas tiroideas regulan la expresión de la proteína reelina, que es esencial para la distribución de las
neuronas corticales en capas. En el cerebelo, la migración de las células granulares de la capa germinal externa a la capa granular interna y el
desarrollo del árbol dendrítico de las células de Purkinje y de las células piramidales de la corteza necesita de niveles adecuados de las hormonas
tiroideas. La expresión de la sinaptofisina y la diferenciación de los oligodendrocitos son procesos que requieren de hormona tiroidea y que
controlarían la sinaptogénesis y mielinización, respectivamente, en el sistema nervioso.
Alteraciones
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cuadros clínicos Reserved.
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por la deficiencia de •hormonas
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tiroideas en los• periodos
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críticos del desarrollo del sistema nervioso. Entre los
más comunes se encuentran:
mielinización. En la corteza cerebral, las hormonas tiroideas regulan la expresión de la proteína reelina, que es esencial para la distribución de las
neuronas corticales en capas. En el cerebelo, la migración de las células granulares de la capa germinal externa a la capa granular interna
Universidad y el Portales
Diego
desarrollo del árbol dendrítico de las células de Purkinje y de las células piramidales de la corteza necesita de niveles adecuados de las hormonas
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tiroideas. La expresión de la sinaptofisina y la diferenciación de los oligodendrocitos son procesos que requieren de hormona tiroidea y que
controlarían la sinaptogénesis y mielinización, respectivamente, en el sistema nervioso.
Alteraciones en el desarrollo del SNC debido a deficiencias en los niveles de hormonas tiroideas
Existen cuadros clínicos ocasionados por la deficiencia de hormonas tiroideas en los periodos críticos del desarrollo del sistema nervioso. Entre los
más comunes se encuentran:
Trastornos por déficit de atención e hiperactividad. Se observan en los niños nacidos de madres con baja ingesta de yodo durante el
embarazo y menor aporte de T4.
Cretinismo neurológico. Se caracteriza por discapacidad intelectual, sordomudez y diplejia espástica en miembros inferiores. Se debe a una
deficiencia grave en el aporte de yodo (menor de 25 μg/día) en la madre y déficit en los niveles de T4 durante la primera mitad de la gestación. No
hay evidencia de hipotiroidismo y la glándula tiroides es normal. A fin de prevenir su desarrollo se debe administrar yodo a la madre antes del
embarazo o durante el primer mes de gestación.
Cretinismo mixedematoso. Se origina por un fallo de la glándula tiroides fetal o posnatal que se debe a ingesta inadecuada de yodo o la
presencia de bociógenos (tiocianato). Se desarrolla a partir de la segunda mitad de la gestación cuando la glándula tiroides fetal no es capaz de
producir niveles adecuados de hormonas tiroideas y el aporte de las hormonas tiroideas maternas no son suficientes para evitar los efectos
adversos en el feto. Se caracteriza por discapacidad intelectual, pero sin síntomas ni signos neurológicos. Se presenta con signos de
hipotiroidismo, estatura baja, alteraciones craneofaciales y desarrollo deficiente del sistema reproductor. El aumento de yodo a la madre durante
la segunda mitad del embarazo y la administración de hormonas tiroideas al neonato después del parto pueden ser eficaces en el tratamiento de
esta patología.
Hipotiroidismo congénito primario. Causado por un déficit en la secreción de hormonas tiroideas debido a alteraciones en la glándula
tiroides fetal (disgenesia, ectopia, alteraciones enzimáticas) a partir de la segunda mitad de la gestación. El hipotiroidismo congénito también
puede ser central si la alteración se encuentra a nivel del eje hipotálamohipofisiario o periférico si existe una alteración en el transporte o
resistencia a la acción hormonal en los tejidos; este tipo de hipotiroidismo puede causar discapacidad intelectual y deficiencias en el crecimiento
y el desarrollo. En el de origen primario, el tratamiento precoz con T4 al recién nacido previene la discapacidad intelectual, sin embargo, en
algunos casos permanecen secuelas neurológicas y trastornos del aprendizaje y coordinación motora si el hipotiroidismo es más grave al
momento del diagnóstico o si el tratamiento se retrasa o no es adecuado. En la mayoría de los casos, los signos clínicos no aparecen hasta varios
meses después del nacimiento, por lo que es necesaria la realización temprana del cribado o tamizaje neonatal. La determinación de TSH de la
sangre del talón del recién nacido es una prueba de detección precoz de este padecimiento, por lo que esta prueba forma parte del tamizaje que
se le realiza al recién nacido a término durante sus primeras 48 a 72 horas. Después de las 48 horas de vida, los niveles de TSH producto del estrés
y adaptación al nacimiento ya han descendido, y valores de TSH mayores de 20 μUI/mL en sangre de cordón o 15 μUI/mL en sangre de talón,
sugieren hipotiroidismo congénito. Se debe confirmar el diagnóstico con determinaciones de los valores séricos de TSH, T4 total y libre. Niveles
de T4 libre disminuidos y de TSH séricos elevados confirman el diagnóstico de hipotiroidismo primario congénito. El tratamiento con hormona
tiroidea debe instaurarse de ser posible durante la primera semana de vida, ya que cada día que pasa sin implementarse aumenta drásticamente
el riesgo de que ocurra discapacidad intelectual.
Síndrome de AllanHerndonDudley (SAHD). Se caracteriza por discapacidad intelectual ligada al cromosoma X. Se presenta al nacimiento o
en la primera semana de vida y cuyas manifestaciones son hipotonía que evoluciona hacia la espasticidad (hiperreflexia, clono y Babinski),
posteriormente dificultad para sostener la cabeza, gatear o caminar, profundo retraso cognitivo (CI menor de 30) y trastorno del lenguaje. El
SAHD es causado por mutaciones en el gen SLC16A2, que codifica para el transportador de monocarboxilato 8 (MCT8), el cual es importante para
transportar la hormona tiroidea T3 hacia las células neuronales. El perfil de hormonas tiroideas asociado con este síndrome se caracteriza por
valores elevados de T3, bajos o normales de T4 y niveles normales a ligeramente elevados de la TSH. Actualmente no hay tratamiento para este
síndrome, el manejo consiste en medidas de apoyo.
Síndrome de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas. Se debe a mutaciones en los genes de los receptores de T3: THRα y THRβ.
Se caracteriza por menor sensibilidad de los tejidos a las hormonas tiroideas. Los pacientes presentan trastornos de la audición, del aprendizaje,
menor coeficiente intelectual y déficit de atención e hiperactividad. Se han descrito casos con sordomudez, discapacidad intelectual y
psicomotora. En el perfil tiroideo es característico el aumento de T3 circulante, disminución de T4 y cociente T3/T4 elevado.

ALTERACIONES
CAPÍTULO 75: Glándula DE LALilibeth
tiroides, SECRECIÓN
Castillero de Russo; Oris Lam de Calvo Page 18 / 21
Hipertiroidismo
Síndrome de resistencia a la acción de las hormonas tiroideas. Se debe a mutaciones en los genes de los receptores de T3: THRα y THRβ.
Se caracteriza por menor sensibilidad de los tejidos a las hormonas tiroideas. Los pacientes presentan trastornos de la audición,
Access del aprendizaje,
Provided by:
menor coeficiente intelectual y déficit de atención e hiperactividad. Se han descrito casos con sordomudez, discapacidad intelectual y
psicomotora. En el perfil tiroideo es característico el aumento de T3 circulante, disminución de T4 y cociente T3/T4 elevado.
ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN
Hipertiroidismo
La causa más común de hipertiroidismo es la enfermedad de Graves, descrita a principios del siglo XIX por Robert Graves; esta patología tiene como
característica que los pacientes desarrollan autoanticuerpos (inmunoglobulina estimulante del tiroides, TSI o TSAb) contra el receptor de TSH, lo que
ocasiona que las células foliculares de la glándula tiroides se estimulen y produzcan cantidades excesivas de T3 y T4. La glándula puede duplicar o
triplicar su peso y aumentar su vascularización. A la palpación del cuello se evidencia bocio en el paciente. Desde el punto de vista microscópico, las
células epiteliales tienen apariencia columnar y aumentan en número y tamaño.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad guardan correlación directa con efectos exagerados de las respuestas fisiológicas de la T3 y T4. Los
niveles de T3 y T4 están aumentados, y los de TSH disminuidos al incrementarse la retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis y el hipotálamo.
Los pacientes presentan un incremento de la tasa metabólica asociada con pérdida de peso, sudoración, intolerancia al calor, debilidad muscular,
dificultad para concentrarse y cambios en el crecimiento del cabello y la textura de la piel. A menudo hay temblor y aumento de los reflejos profundos,
con una fase rápida de relajación. El paciente se queja de irritabilidad, nerviosismo, labilidad emocional e incluso pueden presentar psicosis. En el
hipertiroidismo, el gasto cardiaco aumenta como resultado del incremento de la frecuencia cardiaca, la contractilidad y la disminución de la
resistencia periférica total. La presión sistólica se eleva, la diastólica desciende, por lo que la presión de pulso o diferencial aumenta. Desde el punto
de vista metabólico, se incrementa la gluconeogénesis hepática, la absorción de carbohidratos y la liberación de la insulina. En pacientes no
diabéticos, la glucosa aumenta con rapidez después de la ingestión de carbohidratos, se puede presentar glucosuria, pero posteriormente estos
parámetros se normalizan. Los pacientes diabéticos tienen mayores requerimientos de insulina.
Otros efectos metabólicos son la disminución del colesterol plasmático total, en correlación con el aumento en la cantidad de receptores hepáticos de
LDL. Aumenta la lipólisis y los adipocitos tienen mayor capacidad de respuesta a las catecolaminas. En los pacientes hipertiroideos, los niveles de IGFI
en el suero se incrementan, lo que aumenta la actividad de los osteoblastos y osteoclastos, el recambio óseo y produce una pérdida ósea acelerada. En
las mujeres, el hipertiroidismo ocasiona oligomenorrea y disminución de la fecundidad; mientras que en el hombre produce disfunción eréctil,
disminución de la movilidad de los espermatozoides, lo que ocasiona también disminución en la fecundidad.
De 25% a 50% de los pacientes con enfermedad de Graves desarrolla oftalmopatía debido al aumento de volumen de los músculos extraoculares, el
tejido conectivo y adiposo retroorbitario debido al proceso inflamatorio. Los músculos extraoculares presentan infiltraciones con linfocitos T
activados, la liberación de citoquinas como INFγ, TNF e IL1 activa a los fibroblastos y aumenta la síntesis de glucosaminoglucanos que atraen agua, lo
que provoca tumefacción muscular. El edema muscular de los tejidos blandos orbitarios, y el aumento de tejido adiposo retroorbitario, ocasionan
proptosis ocular (exoftalmos), que se acompaña de diplopía y defectos visuales en el campo periférico debido a compresión del nervio óptico. La
coexistencia de la enfermedad de Graves y la oftalmopatía han llevado a plantear la posibilidad de que la activación del sistema inmunitario es
secundaria a un antígeno que comparten ambos tejidos. La presencia de ARNm de receptores de TSH en fibroblastos y adipocitos orbitarios ha
sugerido la teoría de que este receptor puede ser el antígeno responsable de la fisiopatología de la oftalmopatía. Algunos autores postulan que hay
otros autoantígenos que tienen un papel secundario. En los estadios finales de la enfermedad de Graves es factible que se engrose la piel pretibial y
luzca como cáscara de naranja (mixedema pretibial o dermopatía tirotóxica) producto de la estimulación de fibroblastos por citoquinas linfocitarias.
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo es una de las enfermedades endocrinas más comunes, incluso más que la enfermedad de Graves. Afecta mayormente a mujeres y,
según la región o país, las causas pueden ser deficiencia de yodo o una enfermedad autoinmunitaria que se conoce como tiroiditis de Hashimoto, en
la cual los autoanticuerpos que se producen lesionan a las células foliculares, los microsomas y los receptores de TSH. Es factible producir
anticuerpos contra la tiroglobulina (Tg Ab), el anticuerpo contra el receptor de TSH, el anticuerpo contra la peroxidasa tiroidea (TPO Ab), antes
llamado anticuerpo microsómico. A diferencia de la enfermedad de Graves, los autoanticuerpos no son estimuladores, sino inhibidores de la función
tiroidea normal. Los niveles de T3 y T4 están disminuidos, y los de TSH elevados al disminuir la retroalimentación negativa sobre la adenohipófisis y el
hipotálamo. Los elevados niveles de TSH ocasionan un aumento difuso del tamaño de la glándula, por lo que el paciente también presenta bocio.
Esta tiroiditis se desarrolla con lentitud y las manifestaciones clínicas de los pacientes son la piel fría y seca por la presencia de proteínas en complejo
con polisacáridos, ácido condroitín sulfúrico y ácido hialurónico. Cuando estos complejos se acumulan, promueven la retención de sodio y agua, y
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la piel, que se conoce con el nombre de mixedema. La cara del paciente está hinchada y tiene rasgos burdos. La
acumulación de mucopolisacáridos en la laringe da lugar a ronquera. El cabello es quebradizo y no tiene brillo y se presentan áreas de pérdida de
cabello en la piel del cuero cabelludo y las cejas. Otras manifestaciones clínicas del paciente son bradicardia, gasto cardiaco bajo, hipotermia,
disminución de la tasa metabólica y aumento de peso. Los reflejos profundos están lentos con una fase prolongada de relajación.
llamado anticuerpo microsómico. A diferencia de la enfermedad de Graves, los autoanticuerpos no son estimuladores, sino inhibidores de la función
tiroidea normal. Los niveles de T3 y T4 están disminuidos, y los de TSH elevados al disminuir la retroalimentación negativa Universidad Diego Portales
sobre la adenohipófisis y el
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hipotálamo. Los elevados niveles de TSH ocasionan un aumento difuso del tamaño de la glándula, por lo que el paciente también presenta bocio.
Esta tiroiditis se desarrolla con lentitud y las manifestaciones clínicas de los pacientes son la piel fría y seca por la presencia de proteínas en complejo
con polisacáridos, ácido condroitín sulfúrico y ácido hialurónico. Cuando estos complejos se acumulan, promueven la retención de sodio y agua, y
ocasionan edema no depresible de la piel, lo que se conoce con el nombre de mixedema. La cara del paciente está hinchada y tiene rasgos burdos. La
acumulación de mucopolisacáridos en la laringe da lugar a ronquera. El cabello es quebradizo y no tiene brillo y se presentan áreas de pérdida de
cabello en la piel del cuero cabelludo y las cejas. Otras manifestaciones clínicas del paciente son bradicardia, gasto cardiaco bajo, hipotermia,
disminución de la tasa metabólica y aumento de peso. Los reflejos profundos están lentos con una fase prolongada de relajación.
Desde el punto de vista metabólico, aumentan los niveles de colesterol y triglicéridos, hay menor actividad de la lipasa de lipoproteína y menor
formación de receptores para LDL hepáticos. En las mujeres se presenta amenorrea y galactorrea debido a la disminución de la secreción de
gonadotropinas producto de la hiperprolactinemia. Al disminuir las hormonas tiroideas aumenta la secreción de TRH hipotalámica, la cual estimula la
producción de prolactina en la adenohipófisis. En los varones se presenta esterilidad y ginecomastia por la mayor liberación de prolactina.
Bocio endémico
El bocio endémico es común en regiones montañosas y áreas geográficas deficitarias en yodo en todo el mundo, en donde la dieta con aporta una
cantidad insuficiente de yodo. Una dieta con menos de 10 μg/día de yodo detiene la síntesis de hormonas tiroideas. Un área se define endémica para
el bocio si más de 10% de los niños entre 6 y 12 años padecen esta afección. Los factores que predisponen a este tipo de bocio son, entre otros, sexo
femenino, ser mayor de 40 años, no tener una ingesta adecuada de yodo en la dieta, residir en un área endémica y tener antecedentes familiares de
bocio. En estos pacientes se presenta bocio (agrandamiento de la glándula tiroides) debido a que la deficiencia en la síntesis de las hormonas
tiroideas ocasiona menor retroalimentación sobre el hipotálamo y la adenohipófisis, lo que aumenta los niveles séricos de TSH que estimula la
glándula y produce un aumento de tamaño de la misma sin aumentar los niveles de hormona circulante debido a la carencia del yodo.
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CAPÍTULO 75: Glándula tiroides

Lilibeth Castillero de Russo; Oris Lam de Calvo

ESTRUCTURA QUÍMICA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

METABOLISMO DEL YODO

BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

Acoplamiento de los residuos de tirosinas yodados

Liberación de las yodotironinas

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SECRECIÓN Y TRANSPORTE EN LA SANGRE

Cantidad de hormona circulante unida (%)

Globulina de unión a tiroxina (TBG) 68 46

T4 5 a 12 μg/dL 0.8 a 1.8 ng/dL

T3 65 a 170 ng/dL 0.35 a 0.65 ng/dL

METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

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Regulación de la desyodación periférica de T4

Regulación intrínseca: autorregulación tiroidea

Metabolismo del colesterol

FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN EL EMBARAZO

Niveles circulantes de proteína plasmática: globulina de unión a tiroxina (TBG).

hormonas (DT3­DT4) que no poseen efecto calorígeno, también aumentan la eritropoyetina.

FISIOLOGÍA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS EN EL EMBARAZO

Niveles circulantes de proteína plasmática: globulina de unión a tiroxina (TBG).

Hormona Primer trimestre Segundo trimestre Tercer trimestre

TSH (mUI/L) 0.1–2.5 0.2–3.0 0.3–3.0

Semana 1 La desyodasa tipo 3 es detectada en la pared uterina.

Semana 3 Se inicia el desarrollo de la glándula tiroides.

Semanas 8 a 10 Se detectan niveles de T4, T3 y rT3 en el líquido amniótico.

Semanas 11 a 12 Se detectan niveles de TBG en el suero fetal.

Semanas 14 a 16 Se observa la expresión de ARNm que codifica MCT8.

Semanas 16 a 20 Se duplican las concentraciones de TBG.

Semanas 22 a 32 El eje hipotálamo­hipófisis­glándula tiroides madura.

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García­García C. Fisiología tiroidea. Med Int Méx 32(5): 569–575. 2016.

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hormonas (DT3DT4) que no poseen efecto calorígeno, también aumentan la eritropoyetina.

Semanas 22 a 32 El eje hipotálamohipófisisglándula tiroides madura.

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GarcíaGarcía C. Fisiología tiroidea. Med Int Méx 32(5): 569–575. 2016.

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