11
Fisiopatología de la tiroides y evaluación
diagnóstica
DOMENICO SALVATORE, RONALD COHEN, PETER A. KOPP Y P. REED LARSEN
Í N D I C E D E L C A P Í T U LO
Filogenia, embriología y ontogenia, 332
Anatomía e histología, 333
Yodo y síntesis y secreción de hormonas tiroideas, 334
Hormonas tiroideas en tejidos periféricos, 338
P U N TO S C L AV E
• En este capítulo se ilustran los principales acontecimientos
que integran la ontogenia y el desarrollo de la glándula tiroidea
en muchas formas de vida, desde los invertebrados hasta
el ser humano.
• Se describen la anatomía de la glándula tiroidea y la función
y el papel fundamental que desempeña el yodo
en la regulación tiroidea.
• Se lleva a cabo una revisión de los elementos moleculares
y de los mecanismos clave que intervienen en la acción
L
a disfunción y las anomalías anatómicas de la tiroides se cuentan
entre las enfermedades más frecuentes de las glándulas endo-
crinas. En este capítulo se presentan los fundamentos fisiológicos
y bioquímicos y se describen las diferentes pruebas destinadas a la
evaluación de pacientes con probable disfunción tiroidea, sobre la base
de la fisiopatología de estos trastornos.
Filogenia, embriología y ontogenia
Filogenia
La filogenia, la embriogenia y ciertos aspectos de la función tiroidea
están estrechamente relacionados con el tubo digestivo. La capacidad de
la tiroides para metabolizar yodo e incorporarlo a diversos compuestos
orgánicos se observa profusamente en todo el reino animal y vegetal.
Sin embargo, la anatomía de la glándula tiroidea difiere considera-
blemente en las distintas clases de vertebrados. La monoyodotirosina
(3’-monoyodo-l-tirosina [MIT]) y la diyodotirosina (3,5-diyodo-l-
tirosina [DIT]) están presentes en diversas especies de invertebrados,
como moluscos, crustáceos, celentéreos, anélidos, insectos y ciertas
algas marinas. Sin embargo, en estas formas de vida de grado menor
de evolución, no existe tejido que pueda identificarse como corres-
pondiente a una glándula tiroidea. El tejido tiroideo es exclusivo de
332
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Regulación de la función tiroidea, 347
Evaluación física de la glándula tiroidea, 354
Evaluación de laboratorio del estado tiroideo, 355
Cuantificación de las concentraciones séricas de hormonas
tiroideas, 356
y en el metabolismo de las hormonas tiroideas en los tejidos
periféricos.
• También se analizan en este capítulo los mecanismos
responsables de la homeostasis y de la función de las hormonas
tiroideas en condiciones fisiológicas y patológicas.
• Además, se ofrecen la explicación fisiológica y los resultados
previsibles de las distintas pruebas que se emplean para
la evaluación bioquímica de los pacientes con enfermedad
o disfunción clínica de la tiroides.
los vertebrados y está presente en todos ellos. La estrecha relación con
la tiroides de los vertebrados superiores es evidente en el ammocete,
la forma larvaria de la lamprea, en la que la parte ventral de la faringe
es el origen de una estructura presente solo durante la vida larvaria
del animal, el endostilo. El epitelio del endostilo es capaz de llevar a
cabo yodaciones y las células que lo integran acaban convirtiéndose
en células foliculares, aunque solo después de la metamorfosis, cuando
darán lugar a los folículos característicos de la tiroides.1
La asociación filogénica entre la glándula tiroidea y el tubo digestivo
resulta evidente cuando se analizan diversas funciones. Las glándulas
salivales y gástricas, al igual que la tiroidea, son capaces de concentrar
yoduro en sus secreciones, aunque el transporte de yoduro en tales
localizaciones no es sensible a la estimulación por parte de la tirotropina
(TSH, hormona estimulante de la tiroides). Las glándulas salivales
contienen enzimas que pueden llevar a cabo la yodación de la tirosina
en presencia de peróxido de hidrógeno, aunque en circunstancias nor-
males se forman en ellas cantidades insignificantes de yodoproteínas.
Embriología estructural
La morfogenia de la glándula tiroidea, el órgano en posición más
anterior que surge del tubo digestivo, comienza con un engrosamiento
del epitelio endodérmico en el intestino anterior, que recibe el nom-
© 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
bre de primordio tiroideo. En el ser humano, el primordio tiroideo
es identificable en torno al día 16 o 17 del desarrollo embrionario.
Este engrosamiento en la línea media profundiza y forma en primer
lugar un pequeño hoyo y después una evaginación del endodermo,
adyacente a las células miocárdicas en desarrollo. Al continuar el desa-
rrollo, el divertículo medio migra en sentido caudal, siguiendo a las
células miocárdicas en su descenso. El tallo primitivo que conecta el
primordio con el suelo de la faringe se alarga, dando lugar al conducto
tirogloso. Durante su migración caudal, el primordio adopta una forma
bilobulada y entra en contacto y se fusiona con la cara ventral de la
cuarta bolsa faríngea al alcanzar su posición final, hacia el día 50 de
desarrollo embrionario. Normalmente, en torno al segundo mes desde
la fecundación, el conducto tirogloso se fragmenta y disuelve, dejando
en su punto de origen, en la unión de los tercios medio y posterior de
la lengua, un pequeño hoyuelo denominado agujero ciego. Las células de la
parte inferior del conducto se diferencian en tejido tiroideo, que forma
el lóbulo piramidal de la glándula. En este momento, los lóbulos entran
en contacto con las glándulas ultimobranquiales, dando lugar a la
incorporación de células C a la tiroides. Tienen lugar al mismo tiempo
alteraciones histológicas en toda la glándula. Complejas organizaciones
celulares interconectadas a modo de cordones e intercaladas con tejido
conjuntivo vascular reemplazan la masa epitelial sólida, y se convierten
en estructuras similares a túbulos en torno al tercer mes de vida fetal.
Poco después, aparecen estructuras foliculares carentes de coloide y
en la semana 13 o 14 los folículos empiezan a llenarse de coloide. Las
investigaciones sobre el desarrollo de la glándula tiroidea en ratones,
utilizando técnicas génicas dirigidas, están comenzando a identificar los
factores fundamentales que rigen el desarrollo de una glándula tiroidea
normal.2,3 Actualmente está siendo evaluada la función de diferentes
proteínas en relación con potenciales defectos en la síntesis o formación
de la glándula tiroidea (v. capítulo 13).
Ontogenia funcional
La ontogenia de la función tiroidea y su regulación en el feto humano se
conocen con relativa precisión.4,5 Las futuras células foliculares adquie-
ren la capacidad de formar tiroglobulina (Tg) en una etapa temprana,
a los 29 días de gestación, mientras que la capacidad para concentrar
yoduro y sintetizar tiroxina (T4) se retrasan hasta la semana 11. El yodo
radiactivo administrado inadvertidamente a la madre se acumula en la
glándula tiroidea del feto poco después. El crecimiento y el desarrollo
tempranos de la tiroides no parecen depender de la TSH, dado que la
capacidad de la hipófisis para sintetizar y secretar TSH no es evidente
hasta la semana 14. A continuación tienen lugar rápidos cambios en
la función hipofisaria y tiroidea. Probablemente como consecuencia
de la maduración del hipotálamo y del aumento de la secreción de
hormona liberadora de tirotropina (TRH), la concentración de TSH
aumenta entre las semanas 18 y 26 de gestación, después de lo cual se
mantienen niveles más altos que los de la madre.4 Estos valores más
altos pueden reflejar un punto de ajuste para el control por retroalimen-
tación negativa de la secreción de TSH mayor durante la vida fetal que
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en la madurez. La globulina de unión a tiroxina (TBG), la principal
proteína fijadora de hormona tiroidea en el plasma, puede detectarse
en suero en la semana 10 de gestación y su concentración aumenta
progresivamente hasta el final. Este aumento en la concentración de
TBG explica en parte el aumento progresivo de la concentración sérica
de T4 durante el segundo y el tercer trimestres, aunque debe intervenir
también el aumento de la secreción de T4, pues la concentración de T4
libre también aumenta.
Desde el punto de vista clínico, son reseñables varios aspectos del
desarrollo de la tiroides. Raras veces se desarrolla tejido tiroideo a partir
de restos del conducto tirogloso cerca de la base de la lengua. Este tejido
tiroideo lingual puede ser el único funcional existente y, por tanto, su
extirpación quirúrgica da lugar a hipotiroidismo. Es más frecuente que
elementos del conducto tirogloso persistan y como consecuencia más
tarde aparezcan quistes del conducto tirogloso, o bien que exista tejido
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
333
tiroideo ectópico en cualquier lugar del mediastino u, ocasionalmente,
incluso en el corazón.
Anatomía e histología
La glándula tiroidea es uno de los órganos endocrinos de mayor
tamaño, siendo el peso aproximado en adultos norteamericanos de
15 a 20 g. Por otra parte, el potencial de crecimiento de la glándula
es ingente. Un aumento de tamaño, comúnmente denominado bocio,
puede suponer un peso de varios cientos de gramos. La tiroides normal
se compone de dos lóbulos unidos por una delgada tira de tejido o
istmo, que presenta aproximadamente 0,5 cm de grosor, 2 cm de
ancho y 1 a 2 cm de alto. En condiciones normales, cada lóbulo tiene
un polo superior agudo y un polo inferior romo y poco definido, que
se funde en sentido medial con el istmo. Cada lóbulo tiene entre 2
y 2,5 cm de grosor y anchura en el punto de máximo diámetro, y
una longitud aproximada de 4 cm. En ocasiones, sobre todo cuando
el resto de la glándula aumenta de tamaño, es posible distinguir un
lóbulo piramidal como proyección digitiforme dirigida hacia arriba
desde el istmo, en general inmediatamente lateral a la línea media, a
la izquierda. El lóbulo derecho suele estar más vascularizado que el
izquierdo, es a menudo el más grande y tiende a aumentar más de
tamaño en trastornos asociados a hipertrofia difusa de la glándula.
Dos pares de vasos constituyen el principal aporte de sangre arterial:
la arteria tiroidea superior, que surge de la arteria carótida externa,
y la arteria tiroidea inferior, que parte de la arteria subclavia. Las
estimaciones del flujo sanguíneo tiroideo son del orden de 4 a 6 ml/min/g,
muy por encima del aporte de sangre al riñón (3 ml/min/g). En un
bocio difuso tóxico debido a la enfermedad de Graves, el flujo sanguí-
neo puede ser superior a 1 l/min y se asocia a soplo audible o incluso
a frémito palpable.
La glándula se compone de unidades esféricas muy juntas entre sí,
denominadas folículos, irrigadas por una rica red capilar. El interior del
folículo está lleno del coloide proteico transparente, que en condiciones
normales es el constituyente principal de la masa total de la tiroides.
En sección transversal, el tejido tiroideo se muestra como estructuras
con forma de anillos muy juntos e integrados por una sola capa de
células tiroideas alrededor de una luz. El diámetro de los folículos varía
considerablemente, incluso en una misma glándula, pero la media es
de 200 nm. La altura de las células foliculares varía en función del
grado de estimulación glandular, tornándose cilíndricas cuando están
activas y cúbicas cuando están inactivas. El epitelio descansa sobre una
membrana basal rica en glucoproteínas que separa las células foliculares
de los capilares circundantes. Entre 20 y 40 folículos rodeados por un
tabique de tejido conjuntivo componen un lobulillo, que recibe sangre
de una sola arteria. La función de un lobulillo concreto puede diferir
de la del lobulillo vecino.
En el microscopio electrónico, el epitelio folicular tiroideo presenta
muchas características en común con otras células secretoras y algunas
propiamente tiroideas. Desde el ápice de la célula folicular se extienden
hacia el coloide numerosas microvellosidades. Es en esta superficie de la
célula o cerca de ella donde se producen la yodación, la exocitosis y la
fase inicial de la secreción hormonal, la resorción de coloide (fig. 11.1).
El núcleo no tiene características distintivas y el citoplasma contiene
un extenso retículo endoplásmico (RE) lleno de microsomas. El RE
se compone de una red de túbulos gruesos e irregulares que contienen
el precursor de la Tg. El hidrato de carbono componente de la Tg se
añade a este precursor en el aparato de Golgi, de localización apical.
Los lisosomas y las mitocondrias se encuentran dispersos por todo el
citoplasma. La estimulación por parte de la TSH da lugar al aumento
de tamaño del aparato de Golgi, a la formación de seudópodos en
la superficie apical y a la aparición en la parte apical de la célula de
numerosas gotitas que contienen coloide tomado de la luz folicular
(v. fig. 11.1).
La glándula tiroidea también contiene células parafoliculares o
células C, que son fuente de calcitonina. La visión tradicional era que
334 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

••Figura 11.1  Representación esquemática de la célula folicular que ilustra los aspectos clave del transporte de
yodo en la tiroides y de la síntesis de hormonas tiroideas. AC, adenilato ciclasa; ATPasa, adenosina trifosfatasa;
AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; D1, desyodasa tiroidea de tipo 1; D2, desyodasa tiroidea de tipo 2;
DAG, diacilglicerol; DEHAL1, yodotirosina deshalogenasa 1 (IYD); DIT, diyodotirosina; DUOX, oxidasa dual;
IP3, trifosfato de inositol; MIT, monoyodotirosina; NADP+, forma oxidada de dinucleótido fosfato de nicotinamida
y adenina; NADPH, forma reducida de dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina; NIS, cotransportador
de sodio-yodo; PDS, pendrina (SLC26A4); PLC, fosfolipasa C; T3, triyodotironina; T4, tiroxina; Tg, tiroglobulina;
TPO, peroxidasa tiroidea; TSH, tirotropina; TSHR, receptor de tirotropina.

estas células derivan de la cresta neural, pero los datos más recientes
de linaje celular sugieren que también surgen del endodermo.6 Al final
se detienen entre las células del epitelio folicular o en el intersticio de
la glándula tiroidea. Se diferencian de las células del epitelio folicular
en que nunca bordean la luz folicular y en que poseen numerosas
mitocondrias. Las células C, detectadas también en tejido tiroideo
lingual humano,7 sufren hiperplasia de forma temprana en el sín-
drome de carcinoma medular familiar de tiroides (neoplasia endocrina
múltiple de tipo 2 [MEN2]) y dan lugar a este tumor, tanto en sus
formas familiares como esporádicas (v. capítulo 42).
Yodo y síntesis y secreción de hormonas
tiroideas
La función de la glándula tiroidea consiste en generar la cantidad de
hormona tiroidea necesaria para responder a la demanda de los tejidos
periféricos. Esta acción requiere la captación de yoduro por parte
del cotransportador de sodio-yodo (NIS) tiroideo, su transferencia
al coloide y su oxidación por acción de la tiroperoxidasa (TPO) para
permitir la síntesis de aproximadamente 110 nmol/l (85 µg) de T4,
que es un 65% de yodo en peso. Este proceso requiere la síntesis
de una glucoproteína de aproximadamente 330 kDa, la Tg. En el
borde apical de la célula tiroidea se produce la yodación de residuos
específicos de tirosina de los homodímeros de la Tg, formándose MIT
y DIT (v. fig. 11.1). Para ello se requiere la formación de peróxido
de hidrógeno (H2O2) por acción de las oxidasas duales (DUOX1
y 2) y de la TPO, que cataliza la oxidación del yoduro y su trans-
ferencia a la tirosina. La TPO también cataliza el acoplamiento de dos
moléculas de DIT o de una de DIT y otra de MIT, lo cual conduce a
la formación de T4 y de triyodotironina (T3) respectivamente, que se
almacenan después en el coloide, todavía como parte de la molécula
de Tg. La pinocitosis del coloide almacenado conduce a la formación
de fagolisosomas, gotitas de coloide en las que la Tg es digerida por
proteasas específicas para liberar T4, T3, DIT y MIT, al tiempo que se
produce la translocación de la gotita hacia la parte basal de la célula.
T4 y T3 son transportadas fuera de los fagolisosomas y atraviesan la
membrana celular basolateral, al menos en parte por MCT8, para
salir de la célula y pasar a la circulación, mientras que DIT y MIT
son desyodadas por la yodotirosina deshalogenasa (DEHAL1) para
permitir el reciclaje del yoduro. La síntesis de hormonas tiroideas
requiere la expresión de un número de proteínas específicas de célu-
las tiroideas. Además de la Tg y la TPO, también es necesario el
receptor de TSH (TSHR) para la transducción de los efectos de la
TSH extracelular y para una síntesis hormonal eficiente. Diversos
factores de transcripción, entre ellos los factores tiroideos de trans-
cripción TTF-1 (NKX2.1) y TTF-2 (FOXE1), PAX8 y el factor
nuclear del hepatocito 3 (HNF3 [FOXE2]), así como la TSH, son
necesarios para completar la diferenciación funcional de las células
foliculares tiroideas y hacer posible el inicio de la hormonogenia.1,3 La
sobreexpresión transitoria de los factores de transcripción NKX2.1 y
PAX8 es suficiente para la diferenciación directa de las células madre
embrionarias de ratón (mESC) en células foliculares tiroideas, que
se organizan en estructuras foliculares tridimensionales cuando son
tratadas con TSH, mostrando los folículos una importante actividad
de organificación del yoduro.8 Aunque los detalles bioquímicos de

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.

estos procesos trascienden los aspectos aquí tratados, las cuestiones de
relevancia clínica se revisan con más detalle en el siguiente epígrafe.
Yodo en la alimentación
La formación de cantidades normales de hormonas tiroideas requiere
la disponibilidad de cantidades adecuadas de yodo exógeno para que
sea posible la captación por parte de la glándula tiroidea de 60 a 75 µg
diarios, teniendo en cuenta las pérdidas fecales de 10 a 20 µg del yodo
de las yodotironinas en forma de glucurónidos y de 100 a 150 µg
como el yodo en la orina, en poblaciones con ingesta suficiente.9
El yoduro plasmático (I–), la forma del elemento en las soluciones
biológicas, es completamente filtrable, siendo reabsorbido alrededor
del 60-70% de la cantidad filtrada. Son necesarios al menos 100 µg
de yodo al día para eliminar todos los signos de deficiencia de yodo
(tabla 11.1). En adultos sanos, la absorción de yoduro es superior al
90%. En Norteamérica, la ingesta de yodo con la alimentación diaria
se encuentra en el intervalo de 150 a 300 µg, debido en gran parte
a la yodación de la sal; sin embargo, en Japón, donde se consumen
grandes cantidades de alimentos ricos en yodo, la ingesta llega a
alcanzar varios miligramos al día. Cabe señalar que en EE. UU.
la ingesta de yodo está disminuyendo actualmente debido a una
reducción del consumo de sal, con una media de yodo urinario de
160 µg/l, pero con valores bajos de yodo urinario (< 5 µg/dl) en
cerca del 11% de la población.10 La ingestión diaria de yodo con la
alimentación varía ampliamente en todo el mundo, dependiendo del
contenido de yodo del suelo y del agua y de los hábitos alimentarios
(v. tabla 11.1) (Iodine Global Network; http://www.ign.org/). Incluso
en una misma área, la ingesta de este elemento varía entre diferentes
personas y en una misma persona de un día a otro. El yodo también
puede entrar en el organismo con medicamentos, medios diagnós-
ticos, suplementos dietéticos y aditivos alimentarios. Tal como se
comenta más ampliamente en el epígrafe «Regulación de la función
tiroidea», la deficiencia de yodo es frecuente, especialmente en regio-
nes montañosas y que en el pasado fueron ocupadas por glaciares.11
Se estima que en áreas con deficiencia de yodo viven mil millones
de personas, que a menudo desarrollan aumento compensatorio del
tamaño de la glándula tiroidea inducido por TSH (bocio endémico). Si
la deficiencia de yodo es grave durante el embarazo, la producción de
hormona tiroidea fetal cae, dañando de forma irreparable el sistema
TABLA 11.1  Valores recomendados y habituales
de ingesta de yodo con la dieta
Ingesta diaria recomendada
Adultos
Durante el embarazoa
Niños
Concentraciones medias de yodo urinariob
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
EE. UU. (2010)
China (2017)
Bélgica (2011)
Suiza (2015)
Rusia (2004)
aRecomendaciones de la Institute of Medicine, Food and Nutrition Board.
bDatos tomados de Iodine Global Network, http://www.ign.org/.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), el United Nations Children’s Fund (UNICEF) y el
International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD) recomiendan una
ingesta de yodo ligeramente mayor para las mujeres embarazadas de 250 µg/día.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 335
nervioso central (SNC) en desarrollo. Este daño se manifiesta en
forma de diferentes grados de retraso mental y se denomina cretinismo
endémico. Así pues, los trastornos por deficiencia de yodo (TDY),
incluidos el bocio endémico y el cretinismo, son las enfermedades
humanas más frecuentes relacionadas con la tiroides; de hecho, son
los trastornos endocrinos con mayor incidencia en todo el mundo.
La deficiencia de yodo es también la causa prevenible más frecuente
de la deficiencia mental.
El yoduro plasmático se repone en parte por el que pasa de la
glándula tiroidea a la sangre y por el yoduro liberado por desyodación
de las yodotironinas en los tejidos periféricos. Sin embargo, en última
instancia, la dieta es la fuente más importante. El yodo se ingiere
tanto en su forma inorgánica como orgánica. El yoduro es absorbido
de forma rápida y eficaz a partir del tubo digestivo (en 30 min) y
se pierde por las heces. En el organismo se encuentra en gran parte
confinado en el líquido extracelular. Sin embargo, también está presente
en los eritrocitos y concentrado en los líquidos intraluminales del tubo
digestivo, en particular en la saliva y en el jugo gástrico, de donde es
reabsorbido, reingresando así en el líquido extracelular. El yoduro
también se concentra en la leche. Hasta su oxidación y organificación
en residuos tirosilo en la Tg, el yoduro que entra en la tiroides por
transporte activo lo hace en rápido equilibrio con la reserva principal.
La concentración de yoduro en el líquido extracelular es normalmente
de 10 a 15 µg/l (∼10-7 mol/l) y el contenido de la reserva periférica es
de aproximadamente 250 µg. La glándula tiroidea encierra la mayor
reserva de yodo del organismo: en circunstancias normales aproxi-
madamente 8.000 µg, la mayor parte en forma de DIT y MIT. En
condiciones habituales, esta reserva se halla sujeta a un lento recambio
(aproximadamente 1% al día).
Metabolismo del yoduro en la célula tiroidea
El folículo tiroideo, que está formado por un epitelio de una sola
capa de células tiroideas que rodean la luz, es la unidad funcional de
la tiroides y su integridad es esencial para la síntesis de las hormonas
tiroideas. Debido a las bajas concentraciones de yoduro en plasma,
se hace necesario un mecanismo para que la célula tiroidea alcance
las debidas concentraciones de dicho elemento. Este proceso de atra-
pamiento de yoduro corre a cargo de una proteína de membrana, el
simporte de yoduro de sodio NIS, codificado por el gen SLC5A. En el
ser humano, el NIS es una glucoproteína de 643 aminoácidos con 13
dominios transmembrana. El transporte de yoduro es un mecanismo
activo dependiente de la presencia de un gradiente de sodio a través
de la membrana basal de la célula tiroidea, de tal manera que el trans-
porte de dos iones Na+ a favor del gradiente da como resultado la
entrada de un átomo de yoduro en contra del gradiente electroquímico
150 µg (v. fig. 11.1). Además de hallar expresión en la membrana basolateral de
200 µg la célula tiroidea, el NIS ha sido identificado también en otras células
en las que se concentra el yoduro, como células de las glándulas salivales
90-120 µg y mamarias en lactación, células del plexo coroideo y de la mucosa
gástrica, así como en los citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos.12,13 El
NIS se expresa también en el ovario y en el testículo, en el cáncer de
213 µg ovario y en la mayoría de seminomas y carcinomas embrionarios tes-
ticulares.14 En la glándula mamaria en lactación, el NIS desempeña
239 µg
un papel importante a través de la concentración del yoduro en la
113 µg leche, proporcionando así al recién nacido el yoduro necesario para
la síntesis de hormona tiroidea. El sistema de transporte de yoduro
137 µg genera un gradiente de yoduro de 20 a 40 a través de la membrana
78 µg celular, y el NIS transporta también pertecnetato (TcO4−), perclorato
(ClO4−) y tiocianato (SCN–), lo cual explica la utilidad del TcO4−
radiactivo como herramienta de estudio de la tiroides y la capacidad
del KClO4− de bloqueo de la captación de yoduro como un inhibidor
competitivo.15,16 La afinidad de NIS por el yoduro es mucho mayor
que la que tiene por los demás aniones de haluro inorgánicos, como el
bromuro y el cloruro, y ello explica la selectividad del mecanismo de
transporte de la glándula tiroidea.17
336 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
La transcripción del gen NIS aumenta por efecto de la TSH y la
hormona prolonga además la semivida de la proteína y la dirige hacia
la membrana celular. La absorción de yoduro por el NIS y el proceso de
organización están regulados inversamente por las altas concentraciones
de yoduro intracelular (efecto de Wolff-Chaikoff; v. más adelante).18
Se sabe desde hace décadas que, para la función normal de la
tiroides, es necesario el mecanismo de concentración de yoduro y, de
hecho, su ausencia se asocia al hipotiroidismo congénito y el bocio, a
menos que se administren grandes cantidades de yodo inorgánico.19
Se han identificado familias con mutaciones bialélicas en el gen NIS
asociadas a un defecto de transporte del yodo, lo que da lugar a hipo-
tiroidismo congénito. Es importante destacar que varios estudios han
documentado en humanos una disminución de la expresión de NIS en
adenomas y carcinomas tiroideos, que contribuye a la pérdida de cap-
tación de yodo en las células tiroideas neoplásicas, las cuales se mues-
tran en consecuencia como nódulos «fríos» en las pruebas de imagen
mediante radioisótopos.19 Sin embargo, alteraciones en la localización
subcelular de NIS también podrían explicar este fenómeno. En la
membrana apical, el yoduro debe ingresar en la luz folicular. Se cree
que este proceso involucra a la pendrina, una glucoproteína de mem-
brana altamente hidrófoba e intercambiador multianiónico ubicado en
la membrana apical de los tirocitos.20,21 La pendrina no solo se expresa
en la tiroides, sino también en el riñón y en el oído interno.22 En el
riñón desempeña un importante papel en el metabolismo acidobásico,
al intervenir en el intercambio de cloruro/bicarbonato.23 En el oído
interno, es importante para generar el potencial endococlear.19 La
pendrina pertenece a la familia de SLC26A y su codificación se debe
al gen SLC26A4. Las mutaciones en el gen SLC26A4 inducen el sín-
drome de Pendred, un trastorno autosómico recesivo caracterizado por
sordera neurosensorial, bocio y defecto parcial en la organificación del
yoduro.24,25 La sordera o discapacidad auditiva es la principal manifes-
tación fenotípica del síndrome de Pendred. El bocio generalmente se
desarrolla durante la infancia y, en condiciones de escasa ingesta de
yodo, algunos individuos con mutaciones bialélicas en la pendrina
presentan hipotiroidismo congénito. Sin embargo, existe una variación
sustancial dentro de y entre familias y diferentes regiones geográficas.
Esta observación, junto con la ausencia de disfunción tiroidea en
ratones con inactivación dirigida del gen Slc26A4, sugiere que el
flujo de yoduro también puede ocurrir en ausencia de pendrina.21 La
anoctamina 1 (ANO1/TMEM16A), un canal aniónico activado por
calcio, que también se expresa en la membrana apical de los tirocitos,
también puede estar involucrada en la mediación del flujo de salida
apical.26,27
Oxidación y organificación del yoduro
Después de alcanzar la luz folicular, el yoduro interviene en una serie
de reacciones que conducen a la síntesis de hormonas tiroideas activas.
La primera de ellas consiste en la oxidación del yoduro y en la incorpo-
ración del compuesto intermedio resultante a las yodotirosinas MIT y
DIT hormonalmente inactivas, un proceso denominado organificación.
En condiciones normales, el yoduro se oxida rápidamente, apareciendo
de forma inmediata en combinación orgánica con la Tg. Las yodaciones
que conducen a la formación de yodotirosinas ocurren dentro de la Tg,
más que en los aminoácidos libres. La oxidación del yoduro tiroideo
está mediada por la proteína TPO, que contiene hemo y requiere el
H2O2 generado por las enzimas DUOX1 y DUOX2 dependientes
del calcio. La proteína contiene una región transmembrana cerca del
extremo carboxílico y se encuentra orientada en la membrana apical
de la célula tiroidea con los residuos 1-844 en la luz folicular, donde
tiene lugar la yodación (v. fig. 11.1). La TPO es el principal antígeno
microsómico tiroideo y la TPO humana recombinante se utiliza en la
actualidad para la detección de anticuerpos microsómicos antitiroideos,
presentes en el suero de pacientes con tiroiditis de Hashimoto. El
producto evanescente de la peroxidación de yoduro (es decir, la forma
de yodación activa) sigue sin ser bien conocido, y se ha propuesto el
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
hipoyodito (OI–), el ácido hipoyodoso (HOI) o el yodo hidrogenado
(I+).28 Los genes DUOX1 y DUOX2 codifican flavoproteínas que hallan
expresión fundamentalmente en la membrana apical del tirocito, donde
constituyen el núcleo catalítico generador de H2O2 necesario para la
síntesis de la hormona tiroidea (v. fig. 11.1).29 Se trata de oxidasas
dependientes de NADPH y Ca2+ que catalizan la formación del H2O2
necesario para la yodación de la Tg, catalizada por la TPO. El factor
de maduración DUOXA2, una proteína que se localiza en el RE, es
necesaria para la maduración, la localización de la membrana plas-
mática de DUOX2 y la producción de H2O2.30 El exceso de yoduro
inhibe la glucosilación de DUOX2, y este puede ser un mecanismo
adicional que contribuye al efecto de Wolff-Chaikoff.31
La tasa de yodación orgánica depende del grado de estimulación
tiroidea por la TSH (v. más adelante). Los defectos congénitos en el
proceso de organificación causan bocio hipotiroideo congénito o, si
es menos grave, bocio sin hipotiroidismo (defecto de organificación
de yoduro completo o parcial).32 Pueden ser causados por mutaciones
generalmente bialélicas en los genes TG, SLC26A4, TPO, DUOX2 y
DUOXA2. Los defectos de TPO completos o parciales se encuentran
entre las causas más frecuentes de biosíntesis anormal de la hormona
tiroidea.33 Se han identificado mutaciones en los genes DUOX2 y
DUOXA2 en pacientes con hipotiroidismo congénito permanente
y transitorio, y se han encontrado mutaciones de dos genes, DUOX1 y
DUOX2, en una familia con hipotiroidismo congénito muy grave
(v. capítulo 13).34,35
Síntesis de yodotironinas
La MIT y la DIT son proteínas precursoras de las yodotironinas T4 y
T3 hormonalmente activas. La síntesis de T4 a partir de DIT requiere
la fusión catalizada por TPO de dos moléculas de DIT, dando lugar
a una estructura con dos anillos diyodados unidos por un enlace de
éter (reacción de acoplamiento). Simultáneamente, se forma una des-
hidroalanina residual en el lugar del residuo de DIT, que contribuye a
la composición del grupo hidroxilo fenólico.
Para una síntesis eficaz de T4 y T3 en la tiroides es necesaria la Tg.36
El ARN mensajero (ARNm) de la Tg tiene una longitud aproximada
de 8,5 kb y codifica una subunidad de 330 kDa (12S), integrada por
hidratos de carbono en un 10% de su peso. Hay 134 residuos tirosilo
en el homodímero de 660 kDa. Solo son desyodados entre 25 y 30 de
tales residuos, y únicamente los residuos 5, 1.290 y 2.553 forman T4,
mientras que el residuo 2.746 forma T3.37 Los residuos aceptores de
la Tg, que forman T4, de yodación rápida, y yodotironina, presentan
en diferentes especies una secuencia Glu/AspTyr o Thr/SerTyrSer, lo
cual indica que la secuencia primaria desempeña un papel importante
en estas reacciones. En cada molécula de Tg humana hay tres o cuatro
moléculas de T4, en condiciones de yodación normales (25 átomos
por molécula de Tg, aproximadamente el 0,5% de yodo en peso),
pero solamente una de cada cinco moléculas de Tg humana contiene
un residuo de T3. En la Tg de pacientes con enfermedad de Graves sin
tratar, el contenido de residuos de T4 se mantiene aproximadamente
constante, pero el número de residuos de T3 se duplica hasta una media
de 0,4 por molécula. Esta diferencia es independiente del estado de
yodación de la Tg y se produce como consecuencia de la estimulación
tiroidea. Debido a que la reacción de acoplamiento es catalizada por la
TPO, prácticamente todos los fármacos que inhiben la unión orgánica
(p. ej., las tioureas) también inhiben el acoplamiento.
Almacenamiento y liberación de hormonas
tiroideas
La tiroides es singular entre todas las glándulas endocrinas por su gran
reserva de hormonas y por la baja velocidad de recambio hormonal
(1% al día). Este aspecto de la economía de las hormonas tiroideas
tiene un valor homeostático, puesto que la reserva ofrece una protec-
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
ción prolongada frente al agotamiento de la hormona circulante en
caso de que cese la síntesis. En condiciones normales, en el ser humano
la administración de fármacos antitiroideos durante 2 semanas ejerce
escaso efecto sobre las concentraciones séricas de T4. La glándula
tiroidea humana normal presenta aproximadamente 250 µg de T4
por gramo de peso húmedo, lo cual equivale a 5.000 µg de T4 en
una glándula de 20 g.38 Esta cantidad es suficiente para mantener un
estado eutiroideo durante al menos 50 días. En la tiroiditis subaguda
o indolora, cuando se libera rápidamente y de forma incontrolada,
esta cantidad de T4 causa una importante tirotoxicosis transitoria. La
Tg está presente en el plasma de personas sanas en concentraciones
de hasta 50 ng/ml, abandonando probablemente la tiroides a través
del sistema linfático. Sin embargo, la hidrólisis periférica de la Tg
no contribuye de manera importante a la presencia de las hormonas
tiroideas en circulación, ni tan siquiera durante la tiroiditis, cuando
existen grandes cantidades de esta proteína.
El primer paso en la liberación de hormona tiroidea es la endocitosis
del coloide a partir de la luz folicular, en virtud de dos mecanismos:
macropinocitosis mediante seudópodos que se forman en la membrana
apical y micropinocitosis mediante pequeñas vesículas recubiertas que
se forman en la superficie apical (v. fig. 11.1). Ambos mecanismos son
estimulados por la TSH y, aunque la importancia relativa de ambas
vías varía entre especies, se considera que la micropinocitosis es el
mecanismo predominante en el ser humano. Después de la endocitosis,
las vesículas endocitóticas se fusionan con los lisosomas, y tiene lugar
la proteólisis catalizada por catepsina D y tiol proteasas de tipo D,
activas en las condiciones de pH ácido del lisosoma. Las yodotirosinas
MIT y DIT liberadas a partir de la Tg son rápidamente desyodadas
por la yodotirosina desyodasa dependiente de NADPH DEHAL1/
IYD, y el yodo liberado se recicla.39 La Tg libera hormonas tiroideas
en el lisosoma, pero no está del todo claro cómo se ve afectada su
transferencia al citosol y, posteriormente, al plasma. La salida a la
membrana basolateral involucra, al menos en parte, al transportador de
hormona tiroidea MCT8.40 Se ha puesto de manifiesto que la T4 puede
ser liberada a partir de la Tg dentro de la célula tiroidea, con mínima
alteración del peso molecular. Se supone que esta es una consecuencia
de la proteólisis selectiva, favorecida por el hecho de que los principales
péptidos hormonógenos de la molécula de Tg se encuentran en el
extremo carboxílico y en el extremo amínico del monómero de Tg.
Presumiblemente, la T4 se torna accesible para las desyodasas tiroi-
deas de tipo 1 y 2 (D1 y D2), ya que la conversión basal y estimulada
por la TSH de T4 a T3 se demuestra fácilmente en tiroides de perro
perfundido. Esta conversión resulta inhibida por propiltiouracilo
(PTU), de manera que se halla catalizada por D1 (tabla 11.2). En el
ser humano y en condiciones fisiológicas, no se conoce la contribución
de la desyodación de la T4 tiroidea a la secreción de T3. El hecho de que
la proporción entre T4 y T3 en la Tg humana sea de 15:1 (aunque la
estimación de la relación molar entre T4 y T3 en la secreción tiroidea sea
de aproximadamente 10:1) indica que así sucede. La estimulación de la
5’-desyodación de T4 catalizada por D1 y D2 en tiroides de pacientes
con enfermedad de Graves puede potenciar esa vía y contribuir a un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
marcado incremento de la tasa de producción de T3 respecto de T4 en
esta dolencia.41 La inhibición de la conversión de T4 a T3 catalizada
por D1 puede contribuir al rápido efecto de PTU de reducción de
la T3 circulante en el paciente con enfermedad de Graves (v. capítu-
lo 12).41,42 En diversos pacientes con carcinoma tiroideo metastásico
se ha observado que las desyodasas de células derivadas de la tiroides
modulan la conversión sistémica de T4 a T3. La alta expresión de D2
en una gran masa tumoral mediastínica se ha asociado a T3 normal
elevada y a T4 reducida, con TSH normal. La extirpación del tumor
invierte estas anomalías.43
La liberación de T4 a partir de las células tiroideas resulta inhibida
por varias sustancias, la más importante de las cuales es el yoduro. La
inhibición de la liberación hormonal es responsable de la rápida mejora
que causa el yoduro en pacientes con hipertiroidismo. No se conoce
exactamente el mecanismo en virtud del cual se produce este efecto,
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
337
aunque el yoduro inhibe la estimulación de la adenilato ciclasa tiroidea
por acción de la TSH y de las inmunoglobulinas estimuladoras de la
enfermedad de Graves. El aumento de yodación de la Tg también
incrementa su resistencia a la hidrólisis por acción de proteasas ácidas
en los lisosomas. El litio inhibe la liberación de la hormona tiroidea,
aunque no se conoce bien su mecanismo de acción, que podría ser
diferente del mecanismo del yoduro.44
Desyodación de yodotirosinas
Además del transporte activo de yoduro desde el fluido extrace-
lular, el yoduro intracelular también se genera por la acción de
la enzima DEHAL1 o yodotirosina desyodasa (IYD). La IYD
cataliza el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenosina
(NADPH), dependiente de la yodación de MIT y DIT, con mayor
actividad contra MIT.45 La transcripción de Dhal1 es estimulada
por el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y codifica una
proteína de membrana concentrada en la superficie celular apical,
que cataliza la desyodación dependiente de NADPH, MIT y DIT, y
recicla yoduro. El yoduro liberado de este modo se vuelve a conjugar
inmediatamente a Tg recién sintetizado después de salir de la mem-
brana apical de la célula. Este proceso es interrumpido por la clase
de tiourea de fármacos antitiroideos que inhiben la TPO, como
metimazol (MMI), carbimazol (CBZ) y PTU, causando deficiencia
de yodo intratiroideo en pacientes que reciben estos agentes. 38 Se
han producido mutaciones bialélicas en el gen IYD identificado en
pacientes con hipotiroidismo, bocio y un nivel elevado de DIT.39
Los estudios funcionales revelaron que las mutaciones abolieron la
capacidad del IYD para desyodar MIT y DIT.
Función y mecanismo de los efectos
de la tirotropina
Todos los pasos en la formación y liberación de las hormonas tiroideas
son estimulados por la TSH secretada por los tirótropos de la hipófisis
(v. capítulo 8). Las células tiroideas expresan el TSHR, miembro de
la familia de receptores acoplados a la glucoproteína G. Esta proteína
contiene un gran dominio extracelular aminoterminal, siete domi-
nios transmembrana y un dominio intracelular que interviene en la
transducción de la señal, favoreciendo el intercambio de difosfato de
guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) en la subunidad
α de las proteínas G.46 De hecho, se ha referido que el TSHR se
acopla a 11 diferentes subunidades α de proteínas G in vitro y, por
tanto, queda mucho por saber sobre la señalización a través de dicho
receptor. Aunque el TSHR se acopla fundamentalmente a Gs, cuando
resulta activado por concentraciones elevadas de TSH (100 veces los
niveles fisiológicos), se acopla también a Gq/G11, activando la cas-
cada inositol diacilglicerol fosfato. La inducción de señal a través de
la fosfolipasa C (PLC) y las vías del Ca2+ intracelular regula la salida
del yoduro, la producción de H2O2 y la yodación de la Tg, mientras
que la señal por las vía de la proteína cinasa A (PKA) mediada por
AMPc estimula el crecimiento y regula la captación de yodo y la trans-
cripción de Tg, TPO y ARNm de NIS, dando lugar a la producción
de hormona tiroidea (tabla 11.3).47 Aunque el descubrimiento de que
diferentes mutaciones en diversas regiones de la molécula de TSHR
dan lugar a la activación intrínseca y a la identificación de dominios
importantes para la transducción de la señal de TSHR intramolecular
(v. capítulo 12), no se conocen en su totalidad los mecanismos precisos
de la activación del receptor ni los primeros acontecimientos de trans-
ducción de la señal de TSHR.46 Sorprendentemente, el TSHR de tipo
salvaje en sí mismo muestra una actividad constitutiva, un fenómeno
que no es compartido por los receptores estrechamente relacionados
para la hormona luteinizante/gonadotropina coriónica (LH/CG) y la
hormona estimulante del folículo (FSH). Esto sugiere que el TSHR
no ligado podría estar menos restringido que otros receptores de siete
regiones transmembrana acoplados a proteínas G.46
338 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

TABLA 11.2  Selenodesyodasas de yodotironinas en el ser humano

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3

Parámetro (anillos externo e interno) (anillo externo) (anillo interno)
Función fisiológica Degradación de rT3 y T3S, Proporcionan T3 intracelular T3 y T4 inactivas
fuente de T3 plasmática en tejidos específicos
en pacientes con tirotoxicosis y son fuente de T3 plasmática
Localización tisular Hígado, riñón, tiroides, SNC, hipófisis, TAP, tiroides, placenta, Placenta, SNC, hígado fetal o
hipófisis (¿?) (no SNC) músculo esquelético, corazón adulto, músculo esquelético
Localización subcelular Membrana plasmática Retículo endoplásmico Membrana plasmática
Sustratos preferidos (posición desyodada) rT3 (5’), T3S (5) T4, rT3 (5’) T3, T4 (5)
Km rT3, 10−7; T4, 10−6 10−9 10−9
Sensibilidad frente a PTU Alta Ausente Ausente
Respuesta al aumento de T4 ↑ ↓ ↑

Km, constante de Michaelis-Menten; PTU, 6-N-propiltiouracilo; rT3, triyodotironina inversa; SNC, sistema nervioso central; T3, triyodotironina; TAP, tejido adiposo pardo; T3S, T3SO4; T4, tiroxina.

TABLA 11.3  Funciones de la célula tiroidea altas concentraciones.48 La gonadotropina coriónica es responsable
estimuladas por la tirotropina del hipertiroidismo fisiológico del inicio del embarazo. Además del
tirocito, el TSHR también se expresa en células de otros tejidos, como
Función Mecanismo general osteoclastos, fibroblastos y adipocitos, así como en adipocitos retro-
orbitarios y en la piel.48,49 Las mutaciones activadoras en el TSHR
Metabolismo del yoduro en la línea germinal causan hipertiroidismo congénito no autoin-
Aumento del I– en la luz folicular PLC munitario; las mutaciones somáticas de ganancia de función dan
como resultado adenomas tóxicos.50 En contraste, las mutaciones
Retraso en el aumento de la expresión AMPc inactivadoras bialélicas en el TSHR causan hipotiroidismo congénito
de NIS con hipoplasia tiroidea o, en el caso de inactivación parcial, hipertiro-
Aumento del riego sanguíneo tiroideo ↑ Síntesis de óxido nítrico tropinemia eutiroidea.46
(↓ yoduro celular)
Aumento de la salida de I– de la célula ¿?
tiroidea Hormonas tiroideas en tejidos periféricos
Síntesis de hormonas tiroideas Transporte plasmático
Peróxido de hidrógeno PLC Las transformaciones metabólicas de las hormonas tiroideas en los
Síntesis de tiroglobulina y TPO AMPc tejidos periféricos determinan su potencia biológica y regulan sus
efectos biológicos. En consecuencia, para comprender la fisiopato-
Ruta del NADPH por la vía ¿? logía de la glándula tiroidea es necesario conocer las vías del meta-
de la pentosa fosfato bolismo de la hormona tiroidea. Existe en el plasma una amplia
Secreción de hormonas tiroideas diversidad de yodotironinas y derivados metabólicos. De estos, la
T4 es la que está presente en concentración más alta y la única que
Pinocitosis de la tiroglobulina AMPc procede únicamente de la secreción directa de la glándula tiroidea.
Liberación de tiroglobulina al plasma AMPc (¿?) En condiciones normales, en el ser humano, la T3 es liberada también
a través de la membrana basolateral por la tiroides, pero aproximadamente el 80% deriva de los tejidos
periféricos por eliminación enzimática de un átomo de yodo en
Proliferación y diferenciación de tirocitos posición 5’ (monodesyodación 5’ o del anillo externo o) a partir
Mitogenia, diferenciación AMPc, PLC e IGF-I de T4.51 Las restantes yodotironinas y sus derivados se generan en
y activación de la cinasa los tejidos periféricos a partir de T4 y T3. Entre ellas, las principales
mediada por FGF son la 3,3’,5’-triyodotironina (T3 inversa, o rT3) y la 3,3’-diyodo-
l-tironina (3,3’-T2) (fig. 11.2). También existen concentraciones
AMPc, monofosfato de adenosina cíclico; FGF, factor de crecimiento folicular; I–, yoduro plasmático; traza de otras diyodotironinas, monoyodotironinas y conjugados de
IGF, factor de crecimiento insulinoide; NADPH, fosfato de dinucleótido de adenina y nicotinamida estas con ácido glucurónico o sulfúrico.52 Los derivados desaminados
reducido; NIS, cotransportador de sodio-yodo; PLC, fosfolipasa C; TPO, peroxidasa tiroidea.
de T4 y T3 portadores de un ácido acético en lugar de una cadena
lateral de alanina (tetrac y triac) también están presentes en bajas
concentraciones. La 3-yodotironamina (T1AM) es un derivado de
El TSHR se une a la TSH y también a anticuerpos estimulantes de la hormona tiroidea endógena de origen biosintético desconocido.53
TSHR (TRAb), anticuerpos de bloqueo tiroideo (TBAb) y anticuerpos Similitudes estructurales han dado lugar a la hipótesis de que la
neutros para TSHR (v. capítulo 12). La hormona luteinizante y la T1AM es un metabolito extratiroideo de T4.
gonadotropina coriónica, estrechamente relacionadas, también se Las yodotironinas principales son poco solubles en agua y se unen
unen a TSHR y activan su señalización cuando están presentes en por tanto de manera reversible a las proteínas plasmáticas. Las proteínas

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 339

••Figura 11.2  Principales vías de desyodación y otras vías del metabolismo de las hormonas tiroideas. Las
desyodasas de las yodotironinas se abrevian como D1, D2 y D3, para las desyodasas de tipo 1, 2 y 3 res-
pectivamente. Las flechas indican la monodesyodación del anillo externo o interno del núcleo de yodotironina,
que se denomina por convención 5’ o 5. T4 se activa por monodesyodación del anillo fenólico de la tironina por
acción de D1 o D2, para formar T3. La desyodación del anillo tirosilo por D1 o D3 inactiva T4 y T3. Esta vía de
inactivación se ve notablemente favorecida por la sulfatación del hidroxilo fenólico para formar T4SO4 (T4S) o
T3SO4 (T3S). La T4 y la T3 glucuronizadas (T4G y T3G) pasan a la bilis, pero pueden ser parcialmente reabsorbidas
en el intestino después de su desglucuronidación.

plasmáticas con las que se asocia principalmente la T4 son la TBG, la
transtiretina (TTR, anteriormente denominada prealbúmina de unión
a T4-[TBPA]) y la albúmina (tabla 11.4). Entre un 75 y un 80% de la
T3 se encuentra unida a la TBG, y el resto a TTR y albúmina.
Globulina de unión a la tiroxina
La TBG es una glucoproteína con una masa molecular de aproximada-
mente 54 kDa, un 20% de la cual es hidrato de carbono. Está codifi-
cado por un transcrito de 3,8 kb generado por el gen X cromosómico
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
más ácidas de TBG. La TBG más sialilada se elimina más lentamente
del plasma que la TBG con mayor carga positiva, porque la sialilación
inhibe la captación hepática de glucoproteínas. El suero de pacientes
embarazadas, mujeres que están tomando anticonceptivos orales y
pacientes con hepatitis aguda presentan fracciones incrementadas de
TBG acídica. Los pacientes con exceso hereditario de TBG tienen
cantidades normales de TBG altamente sialilada, al igual que los hom-
bres y las mujeres no embarazadas. Debido a que la TBG es la principal
proteína de unión a T4 y T3, las variaciones de TBG o en su unión

TBG (SERPINA7).54 La secuencia de la proteína de TBG se asemeja a la
de la familia de los inhibidores de las serina proteasas (serpinas). Debido
a la existencia de un sitio de unión a la yodotironina por molécula de
TBG, la capacidad de la TBG de unión a T4 o T3 en suero humano
normal es equivalente a su concentración, que es aproximadamente
de 270 nmol/l (21 µg/dl). La semivida plasmática de la proteína es de
aproximadamente 5 días.
Es frecuente la deficiencia congénita de TBG, que se produce en
1/5.000 recién nacidos y se asocia a la ausencia completa de la proteína
en hombres. La l-asparaginasa bloquea la síntesis de TBG, siendo
responsable de las bajas concentraciones de T4 en los pacientes que
reciben esta enzima.
La glucosilación de la TBG influye en su aclaramiento plasmático y
en su comportamiento en el enfoque isoeléctrico. En pacientes tratadas
con estrógenos, existe un aumento en la prevalencia de las fracciones
son paralelas a las variaciones de T4 y T3 total en plasma, aunque la
producción de T4 y T3 varía muy poco.
Otra modificación postranslacional que afecta a la TBG tiene lugar
en pacientes sépticos o después de una intervención de derivación
cardiopulmonar.55 La TBG es objeto de escisión por acción de una
serina proteasa liberada por los leucocitos polimorfonucleares, dando
lugar a la liberación de una secuencia carboxílica terminal de 5 kDa,
con la consiguiente disminución de la afinidad por T4. Una reacción
similar se ha descrito para la globulina de unión al cortisol, que libe-
ra cortisol en el sitio de la inflamación.56 Se ha postulado que la T4
liberada podría desempeñar un papel fundamental en la respuesta
a la lesión, aportando tal vez yodo para fines antibacterianos. 55 La
TBG escindida, de aproximadamente 49 kDa, entra en circulación y,
dado que se une con menor avidez a T4, podría explicar el aumento
de la relación entre T4 libre y unida en la enfermedad aguda, incluso

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
340 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

cuando inmunoanálisis o estudios de saturación de TBG indican que de familias con TTR de alta afinidad y de algunas con niveles aumen-
la concentración de TBG es normal (v. «Función tiroidea durante el tados de TTR.
ayuno o la enfermedad»).
Competencia por la unión a la TBG y la TTR entre T4 y T3
Transtiretina y los fármacos
TTR es una proteína de transporte para T4 y proteína fijadora de retinol El sitio de unión de la TBG tiene una afinidad por T3 que es aproxi-
que se une al retinol (vitamina A), de ahí su nombre. Se compone de madamente 20 veces menor que la que tiene por T4 (v. tabla 11.4).
cuatro cadenas polipeptídicas idénticas, tiene una masa molecular La fijación de T4 y T3 por parte de la TBG resulta inhibida por la
total de aproximadamente 55 kDa y no está glucosilada. Su concen- fenitoína,62 los salicilatos,63 los salsalatos, la furosemida, el fenclofe-
tración en plasma es de aproximadamente 4 mmol/l (250 µg/ml). naco y el mitotano. La afinidad de estos compuestos por la TBG es
Cada mol de TTR se une a un mol de T4 con elevada afinidad, y a mucho más débil que la de las yodotironinas, pero su concentración
concentraciones elevadas de T4, una segunda molécula de T4 se une con en plasma es lo suficientemente alta como para competir por la unión
menor afinidad. Su semivida en plasma es normalmente de alrededor con T4 y T3 y reducir los niveles de hormonas totales, aunque la T4
de 2 días, pero disminuye durante la enfermedad. La TTR se expresa libre se mantiene normal. Dado que todos los métodos utilizados en
en el plexo coroideo y es la principal proteína de unión a hormona el ser humano para la estimación de las fracciones séricas libres de T4
tiroidea en el líquido cefalorraquídeo (LCR).57 Se han detectado altos y T3 diluyen el suero, excepto la ultrafiltración, puede parecer que
niveles de TTR en suero fetal, probablemente por producción directa los pacientes eutiroideos que reciben estos fármacos tienen concen-
de las células placentarias.58 La interrupción dirigida del gen de TTR traciones bajas de T4 o T3 en sus formas total y libre, mientras que
en ratones muestra que no existe deterioro de la absorción de T4 en la fracción libre in vivo es normal.
el cerebro, dejando sin definir la función de la TTR en el LCR en lo
referente a la fisiología tiroidea.59,60 Albúmina
Las variantes de TTR se asocian a polineuropatía amiloide fami- La afinidad de la albúmina por la unión a T4 y T3 es mucho menor que
liar.61 En las familias afectadas, el monómero de TTR presenta una de la de la TBG o la TTR, pero la elevada concentración de esta proteína
las diversas posibles mutaciones puntuales y la TTR se acumula en los da lugar a la fijación del 10% de las hormonas tiroideas plasmáticas
depósitos de tejido amiloide. No se ha referido ni disfunción tiroidea (v. tabla 11.4). Los cambios de concentración de la albúmina tienen
ni metabolismo alterado de la vitamina A, aunque existe afinidad en sí escasa influencia sobre los niveles de hormonas totales, a menos
alterada de algunas de las proteínas mutantes por T4. Se ha informado que vayan acompañados de alteraciones de TBG y TTR, siendo las tres
proteínas sintetizadas en el hígado. La insuficiencia hepática y el sín-
drome nefrótico inducen disminución de la concentración plasmática
de las tres y, en pacientes con estas enfermedades, la concentración de
TABLA 11.4  Comparación de las principales proteínas albúmina en suero sirve como parámetro indirecto de estimación de las
concentraciones de TBG.
de unión a las hormonas tiroideas
El papel de la albúmina en la fisiología tiroidea se vuelve clínica-
en el ser humano mente importante en pacientes con hipertiroxinemia disalbuminémica
Globulina familiar (FDHT4) e hipertiroxinemia (FDHT3).64,65 Ambos son here-
de unión dados de forma dominante y se caracterizan por una alta concentración
Parámetro a la tiroxina Transtiretina Albúmina de T4 o T3 total (FDH). Sin embargo, las concentraciones de hormonas
libres permanecen normales y los pacientes son eutiroideos. El recono-
Peso molecular de 54.000 54.000 66.000 cimiento de estas variantes es importante, porque las personas afectadas
la holoproteína (kDa) (4 subunidades) corren el riesgo de recibir un tratamiento erróneo. Estos pacientes
pueden mostrar un patrón confuso de resultados en las pruebas, sobre
Concentraciones 0,27 4,6 640
todo cuando se utilizan métodos analógicos o T3 marcada para estimar
plasmáticas (µmol/l)
la T3 o T4 libre (v. capítulo 4).
Capacidad de unión 21 350 50.000
a T4 en µg T4/dl Otras proteínas de unión a las hormonas tiroideas
Constantes de asociación del sitio principal de unión (l/mol) plasmáticas
Entre el 3 y el 6% de la T4 y la T3 plasmáticas se encuentran unidas
 T4 1 × 1010 7 × 107 7 × 105 a lipoproteínas. La lipoproteína de unión a T4 es un homodímero de
 T3 5 × 108 1,4 × 107 1 × 105 27 kDa con una afinidad por T4 menor que la de TBG. Esta unión
tiene una importancia fisiológica incierta, pero podría intervenir en la
Fracción de sitios 0,31 0,02 < 0,001 orientación de la aportación de T4 a tejidos específicos.
ocupados por T4
en plasma eutiroideo
Hormonas tiroideas libres
Volumen 7 5,7 7,8
de distribución (l) Debido a que la mayor parte de las hormonas T4 y T3 circulantes
están unidas a TBG, su concentración y grado de saturación son
Tasa de recambio 13 59 5
los principales factores determinantes de la fracción libre de T4. La
(% al día)
unión de las hormonas tiroideas a las proteínas plasmáticas altera su
Distribución de yodotironinas (% de proteína) metabolismo. La excreción urinaria de T3 y T4 es despreciable debido
a la limitada capacidad de filtración de los complejos proteicos de
 T4 68 11 20
unión a hormonas en el glomérulo. In vitro, la interacción entre las
 T3 80 9 11 hormonas tiroideas y sus proteínas de unión responde a un equilibrio
de unión reversible, que puede expresarse mediante ecuaciones de
T3, triyodotironina; T4, tiroxina. equilibrio convencionales. En las fórmulas siguientes, T4 se utiliza
como prototipo, entendiendo que interacciones similares hallan

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 341

aplicación en el caso de T3. La interacción entre T4 y TBG puede
expresarse como sigue:
ka
T4 + TBG → T4 • TBG
donde TBG representa la proteína de unión no ocupada, ka es la cons-
tante de asociación en equilibrio para la interacción y T4 es la concen-
tración de T4 libre; T4 • TBG es la T4 unida a TBG (∼68% de la T4
total está unida a TBG).
Es posible reordenar la ecuación y expresarla de este otro modo:
T4 • TBG
= ka
(T4 )(TBG)
T4 1 primeras células con las que entra en contacto el bolo de infusión. Por
= el contrario, si se añade albúmina al líquido infundido, la distribución
T4 • TBG (TBG)k a
Así pues, la fracción libre de T4 (T4/T4 • TBG) es inversamente
proporcional a la concentración de sitios de unión de TBG no ocupados.
Pueden obtenerse estimaciones de concentración de T4 libre en suero
mediante ensayos directos o indirectos. En suero normal, la T4 libre es
aproximadamente el 0,02% del total (alrededor de 20 pmol/l, 1,5 ng/
dl). La afinidad aproximadamente 20 veces menor de la TBG por la
T3 da lugar a una mayor proporción de T3 no unida (0,3%) (tabla 11.5;
v. tabla 11.4).
La hormona libre es la que se encuentra disponible en los tejidos
para la captación celular y para la regulación por retroalimentación con
efectos metabólicos, y es la que sufre desyodación o degradación. En su
forma unida, la hormona actúa simplemente como un reservorio. Se
desprende de ello que la concentración de hormona libre es el determi-
nante del estado metabólico, siendo esta concentración la que intenta
mantener los mecanismos homeostáticos. Si se produce un cambio en la
TBG, la concentración de T4 libre y las concentraciones de T3 pueden
mantenerse en valores normales solo si la hormona en su forma unida
varía en la misma dirección. Por ejemplo, cuando las concentraciones
de TBG aumentan por la administración de estrógenos, la disminución de
T4 libre reduce el aclaramiento de T4, lo cual permite un aumento
de la concentración de T4 total en plasma. Este es un proceso iterativo
que, en última instancia, normalizaría la T4 libre en un nuevo equili-
brio sin cambio alguno en la tasa de secreción de T4. La disminución
transitoria de hormonas tiroideas libres reduce también ligeramente
TABLA 11.5  Comparación entre triyodotironina (T3)
y tiroxina (T4) en el ser humano
Parámetro T3
Tasa de producción (nmol/día) 50
Fracción a partir de tiroides 0,2
Actividad metabólica relativa 1 0,3
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
la retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario-
tiroideo, lo que provoca un aumento de la producción de hormona tiroidea
como medida adicional de compensación.66
La fórmula anterior se conoce como hipótesis de hormona tiroidea
libre.67,68 Si se trata de hormona libre que está disponible para su
entrada a las células, ¿cuál es la función de las proteínas de unión a
las hormonas? La unión a una proteína facilita la distribución de las
hormonas tiroideas hidrófobas por todo el sistema vascular. Por ejem-
plo, la infusión de una solución sin proteína que contiene trazador de
T3 a través de la vena porta a un hígado de rata produce un gradiente
escalonado de concentración, con una cantidad decreciente de T3 en
solución a medida que aumenta la distancia del centro del lobulillo
portal. De hecho, la práctica totalidad de la T 3 es captada por las
del trazador es uniforme por todo el lobulillo. Tanto la entrada como
la salida de la hormona tiroidea de los tejidos son rápidas. De este
modo, la T3 y la T4 intracelulares libres se encuentran en equilibrio
con la reserva de hormonas libres en plasma, aunque la actividad de
transporte y el metabolismo influyen en la magnitud de la relación.
En situación estable, el índice metabólico de T3 y T4, no así la tasa de
disociación a partir de proteínas plasmáticas, es limitante de la tasa
de salida de las hormonas desde el plasma.
Transporte de T4 y T3 a través de las membranas
celulares y unión intracelular de T3
Durante mucho tiempo se consideró que el transporte de yodotironinas
a través de la membrana plasmática tenía lugar por difusión pasiva, pero
cada vez se aprecia con mayor claridad que la captación celular y la sali-
da de la hormona tiroidea de la célula son mediadas por proteínas trans-
portadoras.69,70 Se han identificado varios transportadores específicos
de hormonas tiroideas, como son el transportador de monocarboxilatos
8 (MCT8), el MCT10, el polipéptido transportador de aniones orgá-
nicos 1C1 (OATP1C1) y los transportadores de aminoácido de tipo L
LAT1 y LAT2. Los transportadores MCT8 y MCT10 se expresan en
diversos tejidos, en los que facilitan el transporte de T3, T4, rT3 y T2
a través de las membranas celulares; OATP1C1 se expresa predomi-
nantemente en el cerebro y transporta con preferencia T4, mediando
en la entrada de T4 en los astrocitos. Se ha puesto de manifiesto que
un defecto en una sola molécula de transportador MCT8 de hormona
tiroidea da lugar al fenotipo de un grave trastorno neurológico del
desarrollo.71 El síndrome de Allan-Herndon-Dudley (SAHD) es una
enfermedad ligada a X que se caracteriza por grave retraso mental, disar-
T4 tria, movimientos atetoides, hipoplasia muscular y paraplejía espástica
asociado a T3 sérica elevada.72 Todos los pacientes estudiados con este
110
síndrome presentan mutaciones en el gen MCT8. Se han identificado
1 más de 200 personas pertenecientes a unas 100 familias de todas las
razas y de diferente origen étnico con más de 70 mutaciones distintas.73
Aunque la mayoría de las mutaciones dieron lugar a una completa inac-

Concentración sérica tivación funcional de la proteína MCT8, se observó una importante

actividad residual en diversas mutaciones de MCT8, algunas de ellas
  Total (nmol/l) 1,8 100 asociadas a un fenotipo clínico más leve.74 Ratones con deficiencia
  Libre (pmol/l) 5 20 de MCT8, a pesar de la presencia de un aumento marcado de los
niveles de T3, carecen de cualquier anomalía neurológica evidente,
Fracción de hormona total en forma libre 0,3 0,02 un hallazgo sin duda inesperado a la luz de la gravedad del fenotipo
(×10−2) en el ser humano.75,76 La discrepancia con el fenotipo humano ahora
Volumen de distribución (l) 40 10 se explica por el hecho de que los ratones expresan OATP1C1 en la
barrera hematoencefálica, lo que compensa la falta de transporte por
Fracción intracelular 0,64 0,15 MCT8.77 La coexistencia de exceso y deficiencia de hormona tiroidea
Semivida (días) 0,75 6,7 en diferentes tejidos es una característica distintiva de este síndrome.
Tejidos que expresan transportadores que no son MCT8, como el
Para convertir T4 de nmol/l a µg/dl (total) o de pmol/l a ng/dl (libre), se divide entre 12,87. Para hígado y el riñón, responden a los altos niveles de T3 circulante dando
convertir T3 de nmol/l a ng/dl (total) o de pmol/l a pg/dl (libre), se multiplica por 65,1. lugar a una situación local de hipertiroidismo, mientras que los tejidos
que dependen de MCT8 para la entrada de la hormona tiroidea en

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
342 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

las células, como sucede en el cerebro, son hipotiroideos.73,78 Se han
utilizado dos opciones terapéuticas para tratar a varios pacientes con
mutaciones del gen MCT8: PTU en combinación con levotiroxina T4
(L-T4)73 y un compuesto tiromimético, el ácido diyodotiropropiónico
(DITPA), que no depende del MCT8 para entrar en la célula.79,80
Otro transportador específico para T4, OATP1C1 (miembro de
la familia de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos), se
expresa en los capilares de todo el cerebro y podría participar en el
transporte de T4 a través de la barrera hematoencefálica.71 Conside-
rados en conjunto, estos resultados sugieren que el aporte de T3 a las
neuronas podría producirse de acuerdo con el esquema que se muestra
en la figura 11.3.81 La T4 se transfiere al plexo coroideo o a los tanicitos
por acción del OATP1C1, que en los capilares del cerebro presenta
regulación negativa por parte de la hormona tiroidea. En el tanicito
o astrocito, T4 se convierte en T3 por acción de la yodotironina des-
yodasa de tipo 2 (D2) y sale de la célula, posiblemente mediante los
transportadores MCT8/MCT10, donde se torna disponible para la
captación neuronal, también a través del MCT8.82,83 Las neuronas
expresan la desyodasa de tipo 3 (D3), que impide la activación de
T4 y cataliza la degradación de T3 (v. «Desyodación de la yodotironi-
na»). Esto explicaría de forma lógica la asociación de las mutaciones
en MCT8 con el trastorno por déficit de atención e hiperactividad
(TDAH), aunque sigue resultando confuso por qué las manifestaciones
neurológicas de esta enfermedad son tan distintas de las observadas en
pacientes con hipotiroidismo congénito no tratado o grave deficiencia
de yodo (v. capítulo 13).
El campo del transporte hormonal se ha complicado a medida que
han ido conociéndose más datos sobre transportadores de yodotironina
generales o específicos para ciertos tejidos y que pertenecen a familias
diferentes de proteínas transportadoras. Cada una de ellas cuenta con
numerosos miembros con pequeñas variaciones en su estructura, que
alteran la especificidad en relación con la sustancia diana. Un análisis
más detenido de este tema queda fuera del propósito de la presente
obra, de modo que para una información más detallada remitimos al
lector interesado a excelentes revisiones disponibles en dicho ámbito.69,70
En la mayoría de las células, alrededor del 90% de la T3 intracelular
se encuentra en el citosol. La excepción conocida es la hipófisis, donde
aproximadamente el 50% de la T3 intracelular se encuentra en el
núcleo. Los mecanismos que determinan esta distribución siguen
siendo desconocidos, pero no sería de extrañar que existiera transporte
activo de hormonas tiroideas entre el interior y el exterior del núcleo
y entre otros compartimentos intracelulares. Se ha identificado una
proteína de unión a T3 intracelular (µ-cristalina), con alto nivel de
expresión en el cerebro, en la cóclea y en el corazón del ser humano,
pero con una amplia distribución. La disrupción del gen Crym, que
codifica µ-cristalina, conduce a sordera congénita.84 Es posible que esta
u otras proteínas desempeñen también alguna función en la localización
subcelular de hormonas activas.

••Figura 11.3  Posibles vías de entrada de T3 en el sistema nervioso central. Las hormonas tiroideas son trans-
portadas a través de la barrera hematoencefálica (polipéptido transportador de aniones orgánicos [OATP]) o de
la barrera hemato-LCR (OATP y MCT8). En los astrocitos y tanicitos, la T4 se convierte en T3, que entra entonces
en las neuronas, posiblemente a través de MCT8. En las neuronas, tanto T4 como T3 son degradadas por D3. La
T3 de los tanicitos accede a los vasos porta en la eminencia media. En las membranas de astrocitos o tanicitos
pueden existir otros transportadores. En la mayoría de los casos, el transporte podría ser bidireccional, aunque
solo se muestra una dirección. La interacción de T3 con el receptor de hormona tiroidea (TR) unido –como
heterodímero con receptor X retinoide– al elemento de respuesta a la hormona tiroidea, a menudo en la región
lateral a 5’ de un gen de sensibilidad a T3, provoca un aumento o una disminución de la transcripción de ese gen.
Esto conduce a cambios paralelos en las concentraciones de proteínas esenciales, produciendo de este modo
la respuesta de la hormona tiroidea característica de una célula dada. D2 y D3, desyodasas de yodotironinas de
tipo 2 y tipo 3; MCT8, transportador de monocarboxilato 8; T2, diyodotironina; T3, triyodotironina; T4, tiroxina.

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 343

Desyodación de la yodotironina Enzimología y regulación de las selenodesyodasas

La vía más importante del metabolismo de la T4 es la monodes-
yodación de su anillo externo (5’) para producir la forma activa de
la hormona tiroidea, T3. Esta reacción está catalizada por las des-
yodasas de tipo 1 y 2 (D1 y D2) y es la fuente de más del 80% de
la T3 circulante en el ser humano (v. fig. 11.2). La desyodación del
anillo interno, un paso de inactivación, se halla catalizada fundamen-
talmente por D3, que inactiva T3 y evita la activación de T4 mediante
la conversión a rT3 (v. fig. 11.2).51,85 Las tres desyodasas humanas
tienen estructuras similares, siendo todas ellas proteínas integrales de
membrana de estructura homodimérica que requieren un cofactor
tiol para una catálisis con éxito (fig. 11.4). Incluyen el aminoácido
raro selenocisteína en su centro catalítico activo (v. tabla 11.2). La
selenocisteína tiene propiedades nucleófilas que hacen que resulte
ideal para la catálisis de reacciones de oxidorreducción, como la des-
yodación de la yodotironina y la reducción del H 2O2 por acción
de otra familia de selenoenzimas, las glutatión peroxidasas.86,87 La
estructura cristalina del dominio catalítico de la desyodasa 3 (Dio3)
en ratón reveló una estrecha similitud estructural con peroxirredoxinas
2-cisteína atípicas.88 Se piensa que el selenio es el aceptor de yodo en
las reacciones de desyodación. La mutagenia de la selenocisteína de
D1 a cisteína, es decir, la sustitución de selenio por azufre, reduce la
velocidad enzimática aproximadamente 200 veces. La presencia de
selenocisteína tiene implicaciones más allá de la actividad catalítica,
teniendo en cuenta que los procesos celulares para la síntesis de seleno-
proteínas son complejos e ineficaces. 51 Esto se consigue mediante
la combinación de un rasgo estructural específico –el elemento de
la secuencia de inserción de la selenocisteína (SECIS)– en la región
3’ no traducida de los ARNm que codifican estas proteínas, con un
grupo específico de productos génicos que incorporan la selenocis-
teína. Todos estos elementos son necesarios para la compleja función
celular en virtud de la cual el codón normal de terminación UGA es
reconocido como el codón específico para la inserción del residuo de
selenocisteína durante la traducción de la proteína.89,90
Las mutaciones bialélicas en la proteína de unión SECIS 2 (SBP2)
conducen a pruebas anormales de la función tiroidea con TSH, T4,
T4L y T3 inversa, pero concentraciones bajas de T3 libre y total, y se
asocian a baja estatura y edad ósea retrasada.91
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Aunque tanto D1 como D2 activan T4, las dos enzimas presentan
varias diferencias importantes (v. tabla 11.2). La D1 cataliza la 5’ y la
5 produce la desyodación de T4 para formar T3 y rT3, respectivamente,
aunque la constante de Michaelis-Menten (Km) para estas reacciones
es aproximadamente de 3 órdenes de magnitud mayor que las de D2 y
D3 para este sustrato. Los sustratos preferidos de D1 son rT3 (5’ des-
yodación) y T3SO4 (5 desyodación). La D1 es inhibida por el PTU, a
diferencia de D2 o D3. La D1 se diferencia también de la D2 en que
aumenta intensamente por un exceso de hormona tiroidea a través
del aumento de la transcripción génica, mientras que las proteínas y el
ARNm de D2 disminuyen por efecto de las hormonas tiroideas. D2
tiene una semivida de apenas 20 a 30 min, mientras que la semivida
tanto de D1 como de D3 es de más de 12 h. Esto se debe a la rápida
ubicuitinación de D2, un proceso que se acelera por la interacción
con sus sustratos T4 o rT3. Se cree que D1 y D3 no presentan ubi-
cuitinación.
La localización intracelular de D2 cerca del núcleo confiere a la T3
formada por su acción catalítica mejor acceso al núcleo que la formada
por D1.92 La T3 producida por D2 es especialmente eficaz en su entrada
al núcleo y en la unión a receptores de hormonas tiroideas (TR), una
propiedad que encuentra explicación en su localización en el retículo
endoplásmico (RE) (v. fig. 11.4). Por otra parte, D1 se encuentra en
la membrana plasmática y la T3 producida por esta enzima entra de
manera preferente en la reserva del plasma.51 Estudios con inhibidores
de la desyodasa y cofactores capaces de atravesar la membrana celular
indican que el centro activo de D3 se encuentra fuera de la célula y
que D2 y D1 son intracelulares (v. fig. 11.4).93 Por ello, D2 resulta
especialmente importante para la regulación del eje hipotalámico-
hipofisario-tiroideo, donde su actividad aumenta en respuesta a una
disminución de las concentraciones séricas de T4, como ocurre en la
deficiencia de yodo o en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria tem-
prana, mucho antes de la caída de la T3 sérica. Si la disminución de
la T4 plasmática es demasiado acusada para verse compensada por el
aumento de la actividad de D2 en el hipotálamo y los tirótropos, se
producirá un aumento de TRH y TSH para estimular la tiroides. Por
esta razón se ha pensado en la D2 principalmente como en una enzima
que proporciona T3 intracelular, aunque cada día se dispone de más

••Figura 11.4  Topologías esperadas de las tres desyodasas de yodotironinas. Las desyodasas son proteínas
integrales de membrana que requieren un cofactor tiol para desplegar su actividad catalítica. La desyodasa de
tipo 1 (D1) se encuentra en la membrana plasmática y la de tipo 2 (D2) se localiza en el retículo endoplásmico.
Los centros activos de D1 y D2 se localizan en el citosol y dependen, para su actividad catalítica, de tioles
intracelulares, como el glutatión reducido (GSH), la tiorredoxina (TRX) o la glutarredoxina (GRX). La desyodasa
de tipo 3 (D3) también está anclada a la membrana plasmática, pero tiene acceso a los tioles extracelulares.

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
344 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
pruebas a favor de que la D2 podría también contribuir a la T3 plas-
mática. Estudios recientes en roedores sugieren que la ubicuitinación
de D2 en el hipotálamo es relativamente menor que en otros tejidos
que expresan D2. Como resultado, el hipotálamo está adaptado para
tener una mayor sensibilidad a T4 y permite la respuesta fisiológica de
TSH a una variación mínima en el suero T4.94 Por otro lado, en la tiro-
toxicosis, la multiplicación por tres o por cuatro de D1, en particular
en la tiroides, y la disminución de D2 hacen de D1 la principal fuente
extratiroidea de T3. Ello explica por qué en pacientes con enfermedad
de Graves el PTU inhibidor de D1 provoca una caída mucho más
rápida de la T3 circulante que el metimazol.41,42
Un polimorfismo de un solo nucleótido, A/G, en el gen DIO2,
predice una sustitución de treonina (Thr) por alanina (Ala) en el codón
92 (D2 Thr92Ala).95 Se presenta en alrededor del 20% de la población
caucásica. En algunos estudios, se ha encontrado este polimorfismo
asociado a resistencia a la insulina en pacientes obesos, a trastorno
bipolar, bienestar psicológico, retraso mental, hipertensión y riesgo de
artrosis, aunque otros trabajos no han llegado a esta misma conclusión.
Aún no está claro si este polimorfismo de D2 se opone a su eficiencia
catalítica in vivo.96,97 Un estudio reciente indica que el polimorfismo
D2 Thr92Ala reduce la actividad de la enzima D2 y los niveles séricos
de T3 en pacientes con deficiencia tiroidea.98
En el sentido opuesto, se ha encontrado sobreexpresión de D2 en
algunos carcinomas foliculares. En estos pacientes, se ha observado
una relación T4:T3 reducida, probablemente debido a la conversión
incrementada de T4 a T3 mediada por D2.43
D3 es la enzima inactivadora de la hormona tiroidea más impor-
tante y cataliza la desyodación del anillo interno de T3 y T4.99,100
Se ha identificado actividad de D3 solo en un número limitado de
tejidos posnatales, como la placenta y el endometrio uterino, el SNC
(principalmente las neuronas) y la piel.
Se ha puesto de manifiesto una expresión mucho más alta de D3 en
varios tejidos fetales, como hígado, cerebro, placenta, útero y arterias
y venas umbilicales. Sin embargo, en tejidos adultos, la expresión D3
puede ser reinducida bajo condiciones en las que se requiere proli-
feración celular.101 En el adulto, se ha identificado D3 en algunas
líneas celulares neoplásicas y en diversos tumores humanos, entre
ellos astrocitomas, oligodendrogliomas, gliosarcomas, glioblastomas,
adenomas hipofisarios secretores de TSH, cáncer de colon102 y car-
cinomas de células basales.103 La actividad tumoral de D3 puede ser
intensa y, hasta la fecha, la actividad más elevada que se ha referido en
cualquier tejido humano ha correspondido a hemangiomas infantiles.
En lactantes con extensos hemangiomas hepáticos, D3 puede exceder
la capacidad secretora de la tiroides del bebé, causando hipotiroidismo,
concretamente un síndrome denominado hipotiroidismo consuntivo.104
Aunque la mayoría de los pacientes con hipotiroidismo consuntivo
presentan hemangiomas, ahora se sabe que puede producirse con otros
tipos de tumores, como por ejemplo los estromales gastrointestinales.105
Los pacientes con hipotiroidismo consuntivo solamente representan
el extremo de todo un espectro clínico de hipotiroidismo debido a la
alteración del metabolismo de la hormona tiroidea en tejidos malignos.
La expresión del gen DIO3 resulta incrementada por la hormona
tiroidea en el ámbito transcripcional.106
Estudios genéticos dirigidos han comenzado a ofrecer una nueva
visión de las funciones de las desyodasas en mamíferos.107 La inactiva-
ción del gen Dio2 da lugar a un ratón fenotípicamente normal con T4
sérica elevada, T3 sérica normal y TSH sérica alta.85,108 Estos animales
presentan resistencia hipotalámico-hipofisaria a T4, deterioro de la fun-
ción auditiva, alteración de la termogenia en respuesta a estrés por frío,
deterioro de la regeneración muscular109 y defectos relativamente sutiles
de la función neurológica. Estos hallazgos son todos ellos compatibles
con lo esperado, sobre la base de estudios anteriores que indicaban un
papel importante de D2 en la función de las células de la grasa parda,
en la maduración coclear y en el desarrollo neurológico. El equilibrio
intracelular entre D2 y D3 se regula de forma dinámica y desempeña
una función destacada en el control de la homeostasis muscular y del
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
potencial de regeneración.110 Los ratones con inactivación dirigida de
Dio1 son fenotípicamente normales, pero tienen una T4 sérica elevada
y una T3 sérica normal, con TSH normal.111 El hallazgo más llamativo
en el ratón con deficiencia de D1 es una marcada desviación en la ruta
de eliminación de la T4, de la desyodación a la eliminación biliar/fecal.
Curiosamente, los ratones que carecen de ambas desyodasas activadoras
D1 y D2 son aun así capaces (mediante el aumento de la secreción
de TSH y T3 tiroidea) de mantener concentraciones normales de T3
en suero y no sufren hipotiroidismo sistémico, lo cual indica que la
producción de T3 tiroidea puede garantizar la homeostasis de T3, al
menos en roedores.85,108 Los ratones con inactivación dirigida del gen
Dio3 muestran profundas anomalías. Presentan fertilidad alterada y
desarrollan hipotiroidismo central en la vida adulta, presumiblemente
debido a tirotoxicosis hipotalámica en la fase de programación del
desarrollo.112
Aspectos cuantitativos y cualitativos
del metabolismo de las hormonas tiroideas
Recambio de hormonas tiroideas
En el adulto normal, la T4 tiene un volumen de distribución de apro-
ximadamente 10 l (v. tabla 11.5). Debido a que la concentración de T4
total en plasma es de alrededor de 100 nmol/l (∼8 µg/dl), la reserva
extratiroidea de T4 es de aproximadamente 1 µmol (800 µg). En el
adulto, la tasa fraccionaria de recambio de T4 en la periferia es del
orden de un 10% al día (semivida de 6,7 días). Así pues, se repone a
diario aproximadamente 1,1 l de volumen de distribución periférica
de T4, lo cual equivale aproximadamente a 110 nmol (85 µg) de T4.
La cinética del metabolismo de T3 difiere de la de T4, en parte
debido a que posee una afinidad entre 10 y 15 veces menor por la
TBG. El volumen de distribución de T3 en el adulto normal es de
aproximadamente 40 l, cerca de cuatro veces el volumen de T 4, y
su tasa fraccionaria de recambio es de alrededor de un 60% al día.
A una concentración media normal de T3 en suero de 1,8 nmol/l
(120 ng/dl), 50 veces menor que T4, la producción diaria de T3 es de
aproximadamente 50 nmol (33 µg), aproximadamente un 46% de la
producción de T4 (v. tabla 11.5). La rápida eliminación metabólica
del producto de desyodación del anillo interno de T4, rT3, y la baja
concentración en plasma (0,25 nmol/l, 15 ng/dl) se combinan para dar
lugar a tasas de producción diaria de rT3 de aproximadamente 45 nmol.
Por lo tanto, aproximadamente el 80% de la T3 y toda la producción de
rT 3 en humanos hallan explicación en la desyodación periférica
de T4, resultados que están en consonancia con la elevada proporción de
T4 frente a T3 (15:1) y frente a rT3 (100:1) en la Tg humana. De la T3
generada por desyodación en posición 5’ de T4 en seres humanos
eutiroideos, solo el 70% resulta inhibido por PTU, lo cual concuerda
con una contribución importante a la producción de T3 dependiente
de D2.113 Aunque gran parte de la T3 y de la rT3 producidas a partir
de T4 en tejidos periféricos salen de esos tejidos y pasan a la sangre, una
fracción importante de ambas son objeto de degradación intracelular
antes de salir. Como se comenta más adelante, en algunos tejidos
que contienen D2, como la hipófisis, una fracción importante de
T3 presente en el núcleo de la célula deriva de la desyodación de T4
intracelular a T3, en lugar de proceder del plasma. Tal circunstancia se
da concretamente así en el tirótropo.114
En el metabolismo de T4 y T3 intervienen también otras vías.
En humanos, la T4 sufre glucuronidación del hidroxilo fenólico por
acción de las uridina difosfato glucuroniltransferasas (UDPGT),
pero solo una mínima cantidad de T3 se halla sujeta a dicho proceso
(v. fig. 11.2). Esta vía reviste importancia clínica debido a que algunos
fármacos potencian la conjugación del glucurónido por inducción de
la UDPGT, dando lugar a excreción biliar de T4-glucurónido (T4-G)
al intestino.115 Entre estos se encuentran el fenobarbital, la fenitoína,
la rifampicina y, posiblemente, ciertos inhibidores de la recaptación
sináptica de serotonina, como la sertralina. Debido a que el T4-glucu-
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
rónido no es fácilmente reabsorbido a partir del contenido intestinal,
la importancia clínica de esta vía reside en que el tratamiento con
dichos fármacos aumenta en general las necesidades de levotiroxina.
En personas con tiroides intacta, este aspecto no resulta evidente
porque las adaptaciones internas aumentan la tasa de producción
de T4 para compensar la acelerada excreción biliar. No obstante, en
pacientes con hipotiroidismo, a menudo se hace necesario un aumento
de la dosis de levotiroxina.
Fuentes de T3 intracelular
A la vista de la distribución tisular diferenciada de las diversas des-
yodasas y de sus diferentes valores de Km y mecanismos de regulación,
no es de extrañar que los tejidos deriven T3 intracelular por diferentes
vías (fig. 11.5). En varios tejidos de rata (es decir, en tejidos con
expresión de D1 como los de riñón e hígado), la mayor parte de la
T3 nuclear deriva de la T3 plasmática. En los tejidos que contienen
D2, como hipófisis, grasa parda, músculo esquelético y corteza cere-
bral de rata, la enzima actúa como fuente intracelular adicional de
T3, de manera que la concentración nuclear de T 3 será más alta,
debido a la combinación de T3 procedente del plasma y T3 obtenida
por conversión local a partir de T4. En estos tejidos, la mitad o una
proporción mayor de T3 intracelular se genera localmente a partir
de T4 dentro del tejido. En el SNC, es probable que la T3 generada a
partir de D2 en las neuronas derive de fuentes paracrinas en tanicitos
y astrocitos (v. fig. 11.3). En la rata, los tejidos que dependen de D2
para la T3 nuclear son aquellos en los que el aporte constante de
hormona tiroidea es esencial, ya sea para el desarrollo normal (corteza
cerebral) o la regulación de la glándula tiroidea (hipófisis), ya sea para
la supervivencia durante el estrés por frío (tejido adiposo pardo).
Estos tejidos se caracterizan asimismo por un alto grado de saturación
de los receptores nucleares de T3, en comparación con tejidos como
el hepático y el renal, en los que los sitios de los receptores nucleares
de T3 están ocupados aproximadamente solo en un 50%, a concen-
traciones séricas normales de T3 (v. fig. 11.5).
La producción intracelular de T3 catalizada por D2 tiene importan-
tes implicaciones en la fisiología de las hormonas tiroideas. En primer
lugar, debido a que la T3 que se produce a partir de T4 ocupa una
fracción significativa de los receptores en esos tejidos, y que cambios
en la T4 o en la T3 séricas pueden alterar la ocupación de los recep-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
••Figura 11.5  Diagrama esquemático del origen de la T3 nuclear unida de
forma específica en varios tejidos de rata. Los datos están tomados de
estudios en los que las fuentes de T3 nuclear unida de manera específica
en tejidos de rata se estimaron usando técnicas de marcado con doble
isótopo. En tejidos en los que la saturación del receptor es considera-
blemente superior al 50%, la T3 adicional procede de la conversión de
tiroxina T4 en T3, catalizada por D2. La T3 en plasma de rata procede de la
secreción tiroidea (∼40%) y el resto procede de la conversión de T4 a T3
catalizada por D2 y D1. D1 y D2, desyodasas de yodotironinas de tipos 1
y 2; HIP, hipófisis; T3, triyodotironina; TAP, tejido adiposo pardo.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
345
tores. Sin embargo, dado que una caída de T4 aumenta también la
semivida de la proteína D2 al reducir la tasa de ubicuitinación y su
degradación proteosómica, un aumento de la actividad de D2 mitiga
el efecto de una reducción de la T4 sérica en tejidos con expresión
de D2, ayudando al mantenimiento de la homeóstasis de T 3.51 Las
necesidades tanto de T3 como de T4 para la saturación normal de la
hipófisis y de los receptores de T3 del SNC dan pie a una respuesta
del eje hipotalámico-hipofisario frente a una reducción de la T4 plas-
mática, que es la manifestación temprana de la deficiencia de yodo o
del hipotiroidismo primario (v. «Regulación de la función tiroidea»).
Debido a que el gen Dio2 es objeto de regulación positiva por parte
del AMPc, la actividad de D2 y la producción de T3 aumentan rápida-
mente en el tejido adiposo pardo por estimulación del sistema nervioso
simpático. Esta respuesta es esencial para la termogenia adaptativa
durante la exposición al frío en el ser humano recién nacido, y durante
toda la vida en los roedores.116
Al mismo tiempo, los tejidos que expresan D3 presentan concen-
traciones de T3 inferiores a las que cabría esperar sobre la base de la
aportación plasmática (fig. 11.6); por lo tanto, los tejidos con expresión
de D3 muestran un perfil de expresión génica similar al de las células
hipotiroideas. Esto halla explicación en la inactivación de T3 y T4, que
tiene lugar inmediatamente después de la entrada de estas hormonas
en la célula. La reducción de los niveles de T3 mediada por D3 se
produce probablemente en diferentes escenarios fisiológicos (desarrollo,
regeneración) o patológicos (células cancerosas, inflamación, infarto de
miocardio), en los que existe regulación al alza de D3.117
Fármacos que inhiben la desyodación de las hormonas
tiroideas
Diversos fármacos de uso habitual tienen efectos importantes sobre la
desyodación de las hormonas tiroideas. Ya se ha mencionado el efecto
inhibidor de PTU sobre la D1. El fármaco antiarrítmico amiodarona,
de estructura similar a la de T4, puede inhibir la desyodación de T4 y
rT3 por acción de la D1 y posiblemente de la D2 (fig. 11.7). Esto pro-
voca un aumento de la T4 plasmática para mantener la T3 sérica dentro
de un intervalo normal. Además, los niveles de TSH aumentan durante
las primeras semanas de tratamiento, aunque luego vuelven gradual-
mente a la normalidad al restablecerse el equilibrio en el eje tiroideo.118
Las tasas de aclaramiento metabólico de T4 y rT3 disminuyen entre un
20 y un 25%, con una reducción de la tasa fraccionaria de conversión
de T4 a T3 de aproximadamente un 50%. La amiodarona también
inhibe el transporte activo de T4 y T3 al interior de los hepatocitos y el
propio fármaco o uno de sus productos de degradación puede interferir
en la unión de T3 a los receptores tiroideos.119
Los efectos de la amiodarona se asemejan a los observados para
los derivados de la yodoanilina, utilizada antiguamente para la visua-
lización de la vesícula biliar (v. fig. 11.7). El ácido yopanoico inhibe
las desyodasas, al competir con los sustratos de la yodotironina.51
Este fármaco es de utilidad en el tratamiento agudo de pacientes con
hipertiroidismo grave, aunque en EE. UU. ya no está disponible para
uso clínico.
Altas dosis de glucocorticoides (10 veces la dosis de reposición)
reducen de manera aguda la relación T3/T4 en plasma, lo cual indi-
ca bloqueo de la conversión de T4 a T3. La relación rT3/T4 se eleva,
aumentando la posibilidad de que la acción de D3 también se incre-
mente.120 Estos efectos se resuelven durante el tratamiento a largo pla-
zo, de tal manera que la función tiroidea resulta escasamente afectada
y la necesidad de hormonas tiroideas no aumenta por el tratamiento
crónico con glucocorticoides.
La hormona del crecimiento recombinante aumenta la relación
T3/T4 en circulación. La deficiencia de la hormona del crecimiento se
asocia a una disminución en la relación sérica de T3/T4, posiblemente
vinculada a la reducción de la desyodación del anillo externo. Como
era de esperar, la deficiencia de selenio en la dieta también inhibe la
síntesis de D1 en humanos.121
346 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

••Figura 11.6  Diagrama esquemático de la activación y la desactivación de la hormona tiroidea en una célu-
la con expresión de las desyodasas de las yodotironinas D2 y D3. La triyodotironina (T 3) que entra en la
célula puede ser desyodada a 3,3’-diyodotironina (T2) o entrar en el núcleo y unirse al receptor de hormona
tiroidea. Una fuente adicional de T3 es la generada por desyodación del anillo externo de la tiroxina (T4) dentro
de la célula. rT3, T3 inversa.

Mecanismo de acción de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas actúan por unión a TR nucleares específicos
que, a su vez, se unen a secuencias específicas de ADN (elementos de
respuesta a la hormona tiroidea [TRE]) conformando generalmente
un heterodímero con el receptor X de retinoides (RXR), determinado
por las preferencias del sitio de unión al ADN del complejo RXR-TR
(o TR-TR). En los seres humanos, existen dos genes para TR, α y β, que
se encuentran en diferentes cromosomas (TRα, cromosoma 17; TRβ,
cromosoma 3). Varios productos génicos de empalme alternativo a partir
de cada uno de estos genes forman productos génicos activos e inactivos.
Las proteínas activas son TRα1 y los TR β1, β2, y β3.122 La estructura
proteica de los TR consiste en tres dominios funcionales principales,
uno de unión al ADN, otro de unión al ligando y un tercer dominio
principal de activación de la transcripción en el extremo carboxílico.
El mecanismo general en virtud del cual los ligandos de activación de
los receptores nucleares, como T3, producen sus efectos se comentan en
el capítulo 2. La T3 tiene una afinidad de unión a los TR 15 veces mayor
que la T4, lo cual explica su función como hormona tiroidea activa.
Existen preferencias tisulares específicas en la expresión de los
diversos TR, aspecto que indica que se hallan al servicio de distintas
funciones en diferentes tejidos.123 El ARNm de TRα1 se expresa en el
cerebro y el tejido adiposo pardo y también en el músculo esquelético,
el tubo digestivo, los pulmones y el corazón. En general, se considera
que TRβ, en particular TRβ2, es importante en el hipotálamo y en
la hipófisis, donde tiene lugar la regulación de la función tiroidea.124
TRβ1 se expresa en todos los tejidos, aunque su ARNm muestra expre-
sión especialmente alta en riñón e hígado. TRβ2 se expresa también
en la cóclea y en la retina. El ARNm de TRβ3 se expresa en grado
muy bajo, pero es más abundante en hígado, riñones y pulmones, en
comparación con otros tejidos. Además de las diferencias en el extremo
aminoterminal entre TRβ1 y TRα1, las dos proteínas están codificadas
por genes distintos y, por tanto, reguladas por diferentes promotores,
que actúan según patrones específicos de tejidos. TRβ2 presenta regu-
lación negativa por acción de T3, mientras que la expresión del ARNm
de TRα1 no resulta afectada.125
Los experimentos en los que TRα y TRβ han sido inactivados ilus-
tran sus diferentes funciones fisiológicas. La interrupción del gen Thrb
(que codifica tanto TRβ1 como TRβ2) en ratones provoca sordera, una
marcada reducción de la sensibilidad a la retroalimentación del eje
hipotalámico-hipofisario-tiroideo y una disminución de la D1 hepática.
Por lo tanto, estos ratones presentan importantes elevaciones de TSH y
hormonas tiroideas, similares a las observadas en las familias con resis-
tencia a la hormona tiroidea (RTH), en las que las mutaciones de TRβ
reducen notablemente su afinidad de unión a T3. La RTH se hereda
de forma dominante y se caracteriza por la resistencia a la hormona
tiroidea en los tejidos que expresan predominantemente TRβ (p. ej., el
hígado y la hipófisis), salvo los signos de tirotoxicosis en los tejidos con
expresión predominante de TRα (p. ej., el corazón).126 Las hormonas
tiroideas periféricas están elevadas, y la TSH permanece inadecuada-
mente normal o elevada. Los signos clínicos incluyen bocio, taquicardia
e hiperactividad. Las mutaciones de sentido erróneo en TRβ1 o TRβ2
inactivan la unión de T3, y el alelo mutado actúa como un inhibidor
dominante negativo de las proteínas TRβ intactas y codificadas por el
alelo de tipo salvaje (v. capítulos 2 y 13).
El efecto de una interrupción de TRα1 en el ratón es bastante dife-
rente. Los efectos fenotípicos predominantes son moderada bradicardia
e hipotermia. Se han identificado varios pacientes con mutaciones en
THRA.127,128 Todos los pacientes son heterocigóticos, lo que sugiere
efectos negativos dominantes de los receptores mutantes sobre TRα
de tipo salvaje. Presentaban niveles séricos bajos de T4 y niveles séricos
elevados de T3, retraso en el crecimiento, retraso del desarrollo mental
y óseo, bradicardia y disminución de la motilidad del colon con estre-
ñimiento grave.127–129

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
••Figura 11.7  Comparación de la estructura química de la tiroxina (T4) con
la de dos fármacos que bloquean la desyodación de las yodotironinas. La
inhibición de la conversión de T4 a T3 que se produce en pacientes tratados
con amiodarona puede deberse al fármaco en sí o a un producto meta-
bólico. El ácido yopanoico y las yodoanilinas relacionadas son inhibidores
competitivos de las tres desyodasas de las yodotironinas.
Es probable que las pequeñas diferencias en los dominios de unión
al ligando de TRα y TRβ permitan en el futuro el diseño de análogos de
hormonas tiroideas selectivos para uno u otro de estos receptores. Esto
podría dar lugar, por ejemplo, a fármacos capaces de suprimir la TSH
en pacientes con cáncer de tiroides, sin inducir taquicardia, como GC1,
un potencial tratamiento para la obesidad a través de la estimulación
del índice metabólico y del consumo de oxígeno.130
La capacidad de la hormona tiroidea de causar efectos rápidos,
al menos en ciertas situaciones experimentales, ha llevado a la inves-
tigación de otros mecanismos potenciales para la acción de la hormona
tiroidea que se denominan acciones extranucleares, no canónicas o
no genómicas. Aquí se proporcionan varios ejemplos. Los estudios
en ratones en los que los genes del receptor endógeno de la hormona
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tiroidea han mutado para prevenir la unión del receptor de la hor-
mona tiroidea al ADN han proporcionado pruebas sólidas de que la
frecuencia cardíaca, la temperatura corporal, la glucosa en sangre y los
niveles de triglicéridos en suero pueden regularse mediante acciones
no genómicas de los TR, mientras que la regulación negativa del eje
hipotalámico-hipofisario-tiroideo requiere la unión al ADN de TRβ.131
Se ha demostrado que T3 activa rápidamente la fosfatidilinositol 3-cina-
sa en la membrana celular a través de la interacción con TRβ, y esta
acción mejora la maduración de las sinapsis en el hipocampo de un
ratón in vivo.132 Además, la integrina αVβ3 se ha identificado como
un supuesto sitio de unión a la hormona tiroidea de la membrana
plasmática y se ha propuesto como mediador de los efectos rápidos de
T4.133 El efecto de T4 de iniciar por sí sola la ubicuitinación de D2 es
tal vez el efecto no genómico más importante de las concentraciones
fisiológicas de T4 libre.51
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
347
••Figura 11.8  Funciones de la tiroxina (T4) y de la triyodotironina (T3) en la
regulación por retroalimentación de la secreción de hormona liberadora
de tirotropina (TRH) y de hormona estimulante de la tiroides (TSH). La T4
secretada debe convertirse en T3 para producir sus efectos. Esta conversión
tiene lugar en tejidos como el hígado (H), el riñón (R) y la tiroides (T) y se halla
catalizada por la yodotironina desyodasa de tipo 1, D1. En el ser humano,
el tipo 2 (D2) está presente en la tiroides (T), el músculo esquelético (ME),
posiblemente el músculo cardíaco (MC), la hipófisis y el hipotálamo. SRIH, fac­
tor inhibidor de la liberación de somatotropina (hormona somatostatina).
Regulación de la función tiroidea
Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo
La tiroides participa con el hipotálamo y la hipófisis en el clásico
mecanismo de control por retroalimentación (fig. 11.8). Además,
existe relación inversa entre la concentración de yodo en la tiroides
y la tasa fraccionaria de formación de hormona. Estos mecanismos
autorreguladores estabilizan la tasa de síntesis hormonal a pesar de
las fluctuaciones en la disponibilidad de yodo. La estabilidad en la
producción hormonal se alcanza en parte debido a que el gran depósito
intraglandular de hormona amortigua el efecto de disminuciones
o aumentos agudos en la síntesis de hormonas. Los mecanismos de
autorregulación dentro de la glándula tienden, a su vez, a mantener
una reserva constante de hormonas tiroideas. Por último, el mecanismo
de retroalimentación hipotalámico-hipofisario detecta variaciones en
la disponibilidad de hormonas tiroideas libres, aunque sean pequeñas,
y actúa para corregirlas. Los tanicitos hipotalámicos juegan un papel
en la regulación homeostática del eje HHT para mantener los niveles
circulantes de la hormona tiroidea en un rango fisiológico estrecho.134
Existe una estrecha relación entre el hipotálamo, la adenohipófisis,
la glándula tiroidea y otros centros superiores del cerebro, resultando
modificada la función de todo el conjunto por la disponibilidad de
hormonas tiroideas, según el típico mecanismo de retroalimentación
negativa. Por otro lado, otras hormonas y neuropéptidos también
influyen en este eje (v. capítulos 7 y 8).
Síntesis y secreción de hormona liberadora
de tirotropina
La TRH, un tripéptido modificado (piroglutamil-histidil-prolinamida),
deriva de una molécula grande de prepro-TRH de 29 kDa que contiene
cinco secuencias progenitoras. Los péptidos de la TRH son liberados a
partir de la molécula prepro o precursora por una peptidasa que actúa
sobre los residuos de lisina/arginina adyacentes. La TRH se expresa en
el hipotálamo, el cerebro, las células C de la glándula tiroidea, las célu­
las β del páncreas, el miocardio, los órganos reproductores, incluidos
próstata y testículos, y la médula espinal. La región parvocelular de los
núcleos paraventriculares (NPV) del hipotálamo es la fuente de TRH
que regula la secreción de TSH. La región 5’ adyacente del gen que
348 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
codifica TRH tiene secuencias para la mediación de las respuestas a
los glucocorticoides y al AMPc. Además, al menos dos elementos de
esta región son responsables de la regulación negativa de este gen por
la hormona tiroidea.135 La TRH viaja por los axones de las neuronas
peptidérgicas a través de la eminencia media y es liberada cerca del
sistema porta hipotalámico-hipofisario. A los cuerpos de las neuronas
productoras de TRH llegan axones con somatostatinas, catecolaminas,
leptinas, neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con el agutí
(AgRP) y hormona estimulante de los melanocitos (MSH), todo lo cual
influye potencialmente en la tasa de síntesis de la molécula precursora
o prepro-TRH (v. capítulo 7). La T3 suprime los niveles de ARNm de
prepro-TRH en el hipotálamo,136,137 pero la regulación normal por
retroalimentación de la síntesis de ARNm de prepro-TRH por la hor-
mona tiroidea requiere una combinación de T3 y T4 en la circulación,
dando esta última lugar a T3 por desyodación en posición 5’ de la T4
en el SNC, en astrocitos y tanicitos (v. fig. 11.3). Otro paso en esta
regulación por retroalimentación puede ser la inducción mediada por
la hormona tiroidea de la piroglutamilpeptidasa II (PPII) inactivadora
de TRH en los tanicitos hipotalámicos. Esta regulación se observa in
vivo exclusivamente en la división parvocelular del NPV, pero en tejidos
fuera del SNC que expresan el gen de la TRH no existe regulación
negativa por parte de la hormona tiroidea. Por tanto, es posible que
parte de la retroalimentación negativa inducida por T4 se genere en
la eminencia media/región del núcleo arqueado, en un punto por el
que los neuropéptidos y la T3 entran en el sistema porta hipofisario.138
Aunque D2 también está presente en astrocitos de la eminencia media
y de la región del núcleo arqueado, la ablación selectiva de D2 a partir
de astrocitos en ratones transgénicos no tiene efecto significativo sobre
la regulación de la retroalimentación de neuronas TRH hipofisótropa,
lo cual indica que los astrocitos desempeñan una función escasa o nula
en la regulación de esta respuesta.139 Además de inhibir la síntesis
de ARNm prepro-TRH, la hormona tiroidea también bloquea la
capacidad de la TRH para estimular la liberación de TSH a partir de
los tirótropos o células tirótropas.
La TRH resulta rápidamente inactivada en el SNC por una pepti-
dasa de la superficie celular llamada ectoenzima degradadora de TRH
(TRH-DE), también denominada proteína peptidasa II. La TRH-DE
es muy específica: no se conoce otra ectopeptidasa capaz de degradar
la TRH, siendo además la TSH el único sustrato conocido de esta
singular enzima.140
Síntesis y secreción de tirotropina
La TSH es el principal regulador de los estados morfológico y funcional
de la tiroides. Es una glucoproteína secretada por los tirótropos en la
porción anteromedial de la adenohipófisis (v. capítulo 8). La TSH se
compone de una subunidad α de 14 kDa (92 aminoácidos), presente
también en la hormona luteinizante, en la hormona estimulante del
folículo y en la gonadotropina coriónica humana (hCG), y una sub­
unidad β específica sintetizada solo en los tirótropos, que es una proteína
de 112 aminoácidos. En células tirótropas normales y en tumores
tirótropos, la síntesis de subunidad α es excesiva, lo cual indica que la
cantidad de subunidad β limita la tasa de secreción de TSH. Los niveles
séricos de la subunidad α se encuentran en el intervalo de 0,5 a 5 µg/l,
si bien se muestran incrementados en mujeres posmenopáusicas y en
pacientes con tumores hipofisarios. La TRH aumenta y la hormona
tiroidea inhibe la transcripción de ambas subunidades; estos son los
dos elementos que influyen en mayor medida en la síntesis de TSH.
La regulación pretraducción de la síntesis y la secreción de TSH
es un proceso complejo. La glucosilación fisiológica de TSH consta
de varios pasos postraducción, como son la escisión de los péptidos de
señalización de las dos subunidades y la glucosilación cotraducción
con oligosacáridos de alto contenido en manosa.141 La glucosilación de
las subunidades las protege de la degradación intracelular y permite
el plegamiento normal de las cadenas de proteínas para que formen
correctamente enlaces disulfuro internos. La glucosilación es necesaria
para una completa actividad biológica.142,143 Para este proceso es precisa
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
la TRH, tal y como demuestra la actividad biológica inapropiadamente
baja de TSH en el suero de pacientes con tumores hipofisarios o trastor-
nos hipotalámicos. En los animales que se reproducen estacionalmente,
la TSH glucosilada secretada por la parte inferior de la adenohipófisis
activa la hormona tiroidea dentro del hipotálamo, que, a su vez, induce
a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que lleva al
crecimiento gonadal de manera estacional.144
En el suero normal, la TSH está presente en concentraciones com-
prendidas entre 0,4 y 4,2 mU/l. El nivel aumenta en el hipotiroidismo
primario y disminuye en la tirotoxicosis. La semivida plasmática de
la TSH es de aproximadamente 30 min y las tasas de producción en
el ser humano son de 40 a 150 mU/día. La TSH circulante muestra
variaciones tanto pulsátiles como circadianas. Las primeras se carac-
terizan por fluctuaciones en intervalos de 1 a 2 h. La magnitud de los
impulsos de TSH disminuye en el ayuno, la enfermedad o después
de una intervención quirúrgica. En el ser humano en ayunas se produce
una disminución aguda de la TSH, asociada a una caída de los niveles
de leptina. Esto se debe a una disminución de la amplitud de los
estímulos de TSH.145 La variación circadiana se caracteriza por un
aumento nocturno que precede a la aparición del sueño y parece ser
independiente del ritmo y de las fluctuaciones séricas de cortisol y de
las concentraciones de T4 y T3. El ritmo circadiano muestra paralelismo
con cambios en los niveles de T3.146 Cuando se retrasa el inicio del
sueño, el aumento nocturno de TSH se ve potenciado y se prolonga,
mientras que el inicio temprano del sueño da lugar a un aumento de
menor magnitud y más corta duración. Los niveles de TSH también
muestran cambios estacionales en humanos con una disminución
durante el verano y un aumento durante el invierno, cambios que se
correlacionan con las temperaturas diarias.147
El grado de hipofunción de la tiroides después de la destrucción del
hipotálamo es menos grave que el que sigue a la hipofisectomía y, en el
primer caso, la función tiroidea residual puede alterarse por aumento
o reducción de la concentración de hormonas tiroideas en sangre. Así
pues, tanto T4 como T3 intervienen en la regulación mediante retro-
alimentación de la secreción de TSH, mientras que TRH determina su
concentración estable (v. fig. 11.8). Existe una relación lineal inversa
entre la concentración de T4 libre en suero y el logaritmo de TSH
(fig. 11.9), por lo que la concentración sérica de TSH es un indicador
enormemente sensible del estado de la tiroides en pacientes con eje
hipotalámico-hipofisario intacto. Estudios génicos dirigidos muestran
que es probable que la secreción de TRH sea el factor dominante que
media en la regulación de la secreción de TSH por retroalimentación
de hormonas tiroideas, debido a que en ratones con inactivación de
TRβ y que carecen del gen de TRH no puede mantenerse una secreción
intensamente elevada de TSH.148 Este aspecto resulta cuanto menos
sorprendente, dado que se ha observado hipotiroidismo menos grave
asociado a hipotiroidismo hipotalámico (en contraposición al prima-
rio), pero puede explicarse por la naturaleza absoluta de la deficiencia
de TRH alcanzada por manipulación genética, en contraposición a la
situación clínica en seres humanos con hipotiroidismo central, en los
que no es probable que la deficiencia de TRH sea completa.
La somatostatina (hormona inhibidora de la liberación de somato-
tropina [SRIH]), actúa a través de la proteína G inhibidora (Gi) y
reduce la secreción de TSH in vitro e in vivo, si bien el tratamiento
prolongado con un análogo de la somatostatina no causa hipotiroidis-
mo.149,150 Efectos agudos similares se producen durante la infusión
de dopamina y la administración de bromocriptina, un agonista de la
dopamina. Ambos fármacos inhiben la adenilato ciclasa.
Diversos fármacos u hormonas pueden suprimir o estimular la
secreción de TSH (tabla 11.6). Los glucocorticoides administrados en
dosis altas suprimen de manera transitoria la secreción de TSH, aunque
el tratamiento prolongado no se asocia a hipotiroidismo central.149 Los
pacientes con enfermedad de Cushing presentan producción de TSH
por debajo de los valores normales, pero efectos mínimos en lo referente
a la producción de T4.149 El bexaroteno, un agonista de RXR utilizado
para el tratamiento del linfoma de células T, suprime la TSH en medida
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 349

••Figura 11.9  Relación log/lineal entre la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (en el eje vertical) y las
concentraciones de T4 libre (T4L). Se muestran las concentraciones de T4 libre características de pacientes con
hipotiroidismo, eutiroidismo e hipertiroidismo.

TABLA 11.6  Sustancias endógenas y exógenas
que estimulan o inhiben la secreción
de tirotropina
Sustancias estimuladoras
Hormona liberadora
de tirotropina (TRH)
Prostaglandinas (¿?)
Agonista α-adrenérgico
(¿vía TRH?)
Opioides (ser humano)
Arginina vasopresina (AVP)
Péptido similar al glucagón 1
(GLP1)
Galanina
Leptina
Glucocorticoides (in vitro)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
tropas implicadas en la regulación de TSH. Estas proyecciones son
importantes para un ritmo circadiano normal de TSH, para la respuesta
al estrés y a la exposición al frío, pero la secreción basal de TSH se
halla regulada principalmente por la actividad hipotalámica intrínseca.
Sustancias inhibidoras
Hormonas tiroideas y análogos Deficiencia de yodo
Dopamina y agonistas
Biotina En los vertebrados, la respuesta a la deficiencia de yodo está diseñada
Opioides (rata) para conservar este recurso limitado y mejorar la eficiencia de su utiliza-
Glucocorticoides (in vivo, dosis ción. Tales ajustes se producen en el hipotálamo, la hipófisis, la tiroides
alta) y tejidos periféricos. La retirada del yodo de la dieta causa una rápida
Serotonina disminución de las concentraciones de T4 en suero y un aumento
Colecistocinina (CCK) simultáneo de TSH sérica (fig. 11.10).153 Curiosamente, no se produce
Gastrina o péptido liberador ninguna disminución detectable de T3, lo cual indica que la señal para
de gastrina (GRP) aumentar la TSH debe derivar de una disminución de la T3 generada
Arginina vasopresina (AVP) intracelularmente a partir de T4 en la hipófisis, en el hipotálamo o
Neuropéptido Y (NPY) en ambos. La TSH aumenta la síntesis de NIS, Tg y TPO, así como
Interleucinas 1β y 6 la organificación del yodo y el recambio de Tg (v. fig. 11.1). Debido
Factor de necrosis tumoral α a la disminución del aporte de yoduro y de la relación DIT/MIT, la
(TNF-α) proporción de T4:T3 en Tg disminuye y la tasa de secreción de T 3
Bexaroteno (agonista del receptor tiroidea puede aumentar, a pesar de la caída en la secreción de T4. La
de retinoides) TSH estimula además la división celular, dando lugar a bocio. En el
Fenitoína modelo de rata, la caída de T4 en plasma aumenta D2 entre 5 y 20 veces

Somatostatina y análogos en el SNC, el hipotálamo y la hipófisis, aumentando la eficiencia de la

Mitotano
suficiente como para causar hipotiroidismo central, presumiblemente
mediante la reducción de la transcripción génica de TSHβ.151,152
Los neurotransmisores son importantes moduladores directos e
indirectos en la síntesis y secreción de TSH. Una compleja red de
neuronas neurotransmisoras conecta con los cuerpos celulares de neu-
ronas hipofisótropas, y varios neurotransmisores (como la dopamina)
son liberados directamente a la sangre porta hipofisaria, desplegando
efectos directos sobre las células de la adenohipófisis. Por otra parte,
muchos sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos,
catecolaminérgicos, opioidérgicos y GABAérgicos se proyectan desde
otras regiones hipotalámicas/cerebrales hasta las neuronas hipofisó-
conversión de T4 a T3. Con una deficiencia de yodo moderadamente
grave, D3 también disminuye en el SNC, y ello prolonga el tiempo
de permanencia media de T3 en ese órgano.154 Ello permite mantener
valores séricos normales de T3 y que, en el SNC, la T3 presente solo
una moderada reducción, a pesar de valores de T4 circulante hasta 10
veces menores.
A pesar de la elevación de TSH y de las concentraciones práctica-
mente indetectables de T4 sérica en roedores con deficiencia aguda
de yodo, pueden mantenerse el crecimiento, el consumo de O2 y la
homeostasis térmica.155 Sin embargo, si la deficiencia de yodo es grave
y se prolonga, sobreviene el hipotiroidismo. En humanos, estas altera-
ciones compensatorias de la función tiroidea entran en juego cuando la
ingesta de yodo total cae por debajo de 75 µg/día (v. tabla 11.1). Esta
situación puede ocurrir incluso después de la implementación de pro-

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
350 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
••Figura 11.10  Efectos de la reducción aguda del yodo de la dieta sobre los
valores séricos de triyodotironina (T3), tiroxina (T4) y hormona estimulante
de la tiroides (TSH) en ratas. Los animales recibieron una dieta de bajo
contenido en yodo (DBY), con o sin administración de suplementos de
yoduro de potasio (KI) en el agua potable. (Tomado de Riesco G, Taurog A,
Larsen PR, et al. Acute and chronic responses to iodine deficiency in rats.
Endocrinology 1977;100:303–313.)
gramas de suplementación de yodo en ausencia de una monitorización
longitudinal adecuada.156
Los cambios en los niveles de hormonas séricas observados en ani-
males de experimentación han sido bien documentados en personas que
viven en áreas con deficiencia de yodo y en pacientes con mutaciones
de NIS.157 Sin embargo, no se observan en los miembros más ancianos de
la población, cuando a menudo se desarrolla autonomía de la glándula
tiroidea. La respuesta fisiológica a la deficiencia de yodo es similar a la
que se produce durante el desarrollo de hipotiroidismo primario en el
ser humano. También se observa cuando la eficiencia en el atrapamiento
y la organificación del yodo disminuye en la enfermedad de Hashimoto
o en pacientes con enfermedad de Graves que reciben tratamiento con
fármacos derivados de la tiourea.38 Los efectos fisiológicos de esta serie
de acontecimientos son evidentes. T3 tiene una potencia aproximada-
mente 10 veces superior que la de la prohormona T4 y contiene solo
tres átomos de yodo. Esto supone un uso más eficiente del átomo de
yodo. El mantenimiento de una T3 circulante normal, independiente
de las concentraciones de T4 en suero, debe proporcionar hormona
a aquellos tejidos en los que la T3 nuclear deriva en su totalidad del
plasma, como el hígado y el riñón (v. fig. 11.5).
Exceso de yodo
La tiroides se encuentra también protegida frente a un exceso de yodo
que, eventualmente, podría dar lugar a hipertiroidismo. Del mismo
modo que ocurre con la respuesta a la deficiencia de yodo, existen
múltiples niveles de defensa frente a tal posibilidad. La fuente habitual
de exceso de yodo es farmacológica, siendo las más frecuentes los con-
trastes radiográficos, la amiodarona y la povidona yodada (tabla 11.7).
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
TABLA 11.7  Contenido de yodo de diversos productos
farmacéuticos yodadosa
Sustancia Contenido de yodo
Solución saturada de yoduro de potasio 38 mg/gota
Solución de Lugol 6 mg/gota
Sal yodada (1 parte KI/10.000 NaCl) 760 µg/10 g
Amiodarona (comprimido de 200 mg) 75 mg de yodo orgánico,
el 8-17% se libera
como yoduro
Iopanoato, ipodato 350 mg/comprimido
Contrastes para angiografía y TC 400-4.000 mg/dosis
Povidona yodada 10 mg/ml
Comprimidos de quelpo 150 µg/comprimido
Vitaminas prenatales 150 µg/comprimido
Glicerol yodado 25 mg/ml
Cantidad de yodo necesaria para inhibir > 30 mg/día
la captación de yodo radiactivo
a < 2%
aLa ingesta habitual de yoduro en EE. UU. es de 100-400 µg/día.
TC, tomografía computarizada; KI, yoduro de potasio; NaCl, cloruro de sodio.
Efectos de la ingesta aumentada de yodo
sobre la síntesis de hormonas tiroideas
La cantidad de yodo organificado que se incorpora a la Tg, incluyen-
do la T4 y la T3, muestra una respuesta bifásica a dosis crecientes de
yoduro, de manera que inicialmente aumenta y después disminuye,
como consecuencia de un bloqueo relativo de la unión orgánica. Esta
obtención decreciente de yodo orgánico a partir de dosis crecientes
de yoduro, efecto de Wolff-Chaikoff, es el resultado de una elevada
concentración de yodo inorgánico dentro de la célula tiroidea.18 La
propensión al efecto de Wolff-Chaikoff aumenta, ya sea por estimulación
del atrapamiento de yoduro, como ocurre en la enfermedad de Graves,
ya sea por estimulación persistente de TSH debida al deterioro de la
organificación del yodo en el feto humano, en pacientes con enferme-
dad de Hashimoto o con una glándula tiroidea previamente sometida
a 131I o radioterapia de haz externo. En tales situaciones, si se mantiene
durante largos períodos el exceso de yoduro, pueden desarrollarse
bocio e hipotiroidismo (mixedema de yoduro). El mecanismo para la
inhibición de la organificación puede suponer efectos inhibidores de
concentraciones elevadas de yoduro en TPO y DUOX2.
En sujetos normales a los que se administra yoduro, la inhibición
de la formación de yodotironina se revierte con el tiempo. Este fenó-
meno de adaptación o «escape» se debe a que la actividad de trans-
porte del yoduro disminuye, probablemente por una reducción en
la expresión de NIS. En consecuencia, el yoduro tiroideo cae hasta
niveles insuficientes para mantener plenamente el efecto de Wolff-
Chaikoff.19,158 Es importante destacar que no se produce en el tercer
trimestre de desarrollo fetal, razón por la cual debe evitarse la ingesta
crónica elevada de yodo durante el embarazo, ya que causaría al recién
nacido hipotiroidismo fetal y bocio compensador potencialmente
obstructivo (fig. 11.11).
Efectos sobre la liberación de hormona tiroidea
Un efecto práctico importante de las dosis farmacológicas de yoduro
es la inhibición de la liberación inmediata de hormona tiroidea. Esto
ocurre en cierta medida en condiciones normales, pero resulta espe-
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 351

TABLA 11.8  Efectos de la gestación sobre la fisiología

tiroidea
Consecuencias relacionadas
Cambios fisiológicos con la tiroides
↑ Globulina de unión a la tiroxina ↑ T4 y T3 totales; ↑ producción
en suero de T4
↑ Volumen plasmático ↑ Tamaño de reserva de T4 y
T3; ↑ producción de T4;
↑ gasto cardíaco
Expresión de D3 en placenta ↑ Producción de T4
y (¿?) útero
Primer trimestre ↑ hCG ↑ T4 libre; ↓ tirotropina basal;
↑ producción de T4
↑ Aclaramiento renal de I− ↑ Necesidad de yoduro
↑ Producción de T4; síntesis
de T4 fetal durante el segundo
y el tercer trimestre
↑ Consumo de oxígeno ↑ Índice metabólico basal;
por unidad fetoplacentaria, ↑ gasto cardíaco
útero grávido y madre

D3, yodotironina desyodasa de tipo 3; hCG, gonadotropina coriónica humana; I−, ion yoduro
en plasma; T3, triyodotironina; T4, tiroxina.

••Figura 11.11  Neonato con bocio inducido por yoduro, consecuencia del
tratamiento con solución de Lugol de la madre durante el tercer trimestre
de gestación. Este caso ilustra el peligro de la administración crónica de
exceso de yoduro durante el embarazo.

cialmente evidente en pacientes con enfermedad de Graves o nódulos

tóxicos (v. capítulo 12). Se desconoce el mecanismo en virtud del cual
tiene lugar, aunque el efecto se produce en las células tiroideas, más que
por acción sobre TSH. El yodo también reduce la hipervascularidad y
la hiperplasia que caracterizan el bocio tóxico difuso de la enfermedad
de Graves. Por lo tanto, el uso farmacológico del yoduro es útil en
pacientes con hipertiroidismo grave (tormenta tiroidea) o en la prepa-
ración de pacientes para la cirugía de pacientes con tirotoxicosis.159

Función tiroidea durante el embarazo, en el feto

y en el recién nacido
El embarazo afecta prácticamente a todos los aspectos de la regulación
de las hormonas tiroideas (tabla 11.8).160 Las concentraciones séricas
totales de T4 y T3 alcanzan niveles en torno a 1,5 veces superiores a los
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
••Figura 11.12  Cambios en diversos componentes críticos del eje tiroideo-
hipofisario durante el embarazo. Obsérvese el aumento temprano de tiroxina
libre (T4), probablemente debido a la estimulación tiroidea por la gonado-

existentes en mujeres no embarazadas, debido al aumento de la concen-
tración de TBG en el primer trimestre (fig. 11.12). El notable aumento
de la reserva extracelular de TBG requiere reposición constante con
cantidades crecientes de T4, hasta que se alcanza un nuevo equilibrio.
La gonadotropina coriónica humana (hCG) reacciona de forma cruzada
con el TSHR, lo cual se traduce en un aumento pequeño y transitorio
de los niveles de T4 libre cerca del final del primer trimestre (pico de
hCG circulante), y deriva en una supresión parcial de TSH. En algunas
mujeres, la hCG puede inducir a tirotoxicosis gestacional transitoria, y en
los tumores de trofoblasto (molas hidatidiformes, coriocarcinomas) rara
vez conduce a hipertiroidismo grave. Se ha encontrado una mutación en
el TSHR que origina una mayor afinidad por la hCG en el hipertiroidis-
mo gestacional familiar.161 En bioensayos, la hCG normal muestra una
actividad que es apenas 1/100 de la actividad de la TSH. Esta débil ac­
tividad tirótropa explica por qué, en condiciones normales, los efectos
tropina coriónica humana (hCG), que causa una modesta inhibición recí-
proca de la tirotropina (TSH) en suero en la etapa final del primer trimestre.
(Tomado de Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Mechanisms of disease:
maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med 1994;331:1072–1078.)
de la hCG pasan en gran parte inadvertidos.162 Además del aumento de
TBG sérica, también se produce un aumento del volumen plasmático,
así como una aceleración de la inactivación de T3 y T4 por expresión de
D3 en la unidad uteroplacentofetal.163 En función de las variaciones
en las necesidades de levotiroxina durante la gestación en mujeres con
hipotiroidismo primario, el incremento estimado de la producción de T4
que se necesita durante este período es de un 20 a un 40%.
La necesidad de una mayor secreción de T4 incrementa las necesidades
de yodo durante el embarazo.164 Esta necesidad se ve agravada por el
hecho de que la tasa más alta de filtración glomerular durante la gestación

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
352 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
favorece el aclaramiento renal de yoduro, lo cual conduce a una excreción
fraccionaria urinaria más alta de yoduro circulante. Además, se debe
incrementar la ingesta materna de yodo para satisfacer las necesidades
de la glándula tiroidea fetal durante el segundo y el tercer trimestre
(v. tabla 11.8). Si no se atienden estas necesidades aumentadas de yodo,
la T4 sérica desciende y la TSH aumenta. Esta serie de circunstancias
están bien documentadas en áreas con deficiencia endémica de yodo o
de suministro de yodo en valores límite, como por ejemplo, Bruselas.9
En esa ciudad belga, el 70% de las mujeres embarazadas sometidas
a un cuidadoso seguimiento a lo largo de la gestación registraron un
incremento del 20% o superior del volumen de la glándula tiroidea,
debido a un incremento de TSH. Después del parto, los cambios en la
función tiroidea vuelven gradualmente a la normalidad y los valores de
TBG alcanzan niveles normales entre 6 y 8 semanas después del parto.
Durante el embarazo, se produce una depresión de la autoinmu-
nidad, que afecta a pacientes con enfermedad de Graves y de Has-
himoto (v. capítulos 12 y 13). En general, la estimulación de la glándula
tiroidea mediada por anticuerpos frente a TSHR (TRAb) en el paciente
con enfermedad de Graves aumenta durante el primer trimestre y se
atenúa durante el segundo y tercero, para acentuarse en los primeros
meses después del parto. En pacientes con enfermedad de Hashimoto
los títulos de autoanticuerpos tiroideos caen durante la gestación,
aumentando bruscamente después del parto en concomitancia con una
fase de destrucción aguda de células tiroideas mediada por linfocitos T
–enfermedad tiroidea posparto (ETPP)– que se produce aproxima­
damente en el 30% de las que padecen la enfermedad de Hashimoto
y con importante tejido tiroideo residual.165
El índice metabólico basal (IMB) aumenta durante el segundo
trimestre, debido al incremento de la masa total de tejido corporal
ligado al embarazo. Los cambios propios del embarazo, junto con
una disminución de la resistencia vascular periférica, vasodilatación y una
modesta taquicardia, pueden indicar tirotoxicosis (v. tabla 11.8). Es
importante considerar que tales cambios son fisiológicos en la ges-
tación, especialmente cuando se trata de una paciente hipertiroidea.
Función tiroidea fetal
El metabolismo periférico de la T4 en el feto humano difiere nota-
blemente del metabolismo en adultos, tanto cuantitativa como cuali-
tativamente. En general, las tasas de producción y degradación de T4
en términos de unidades por masa corporal son 10 veces superiores a
las del adulto. Por otro lado, la catálisis de D1 disminuye y la de D3
aumenta, y ello favorece la formación de rT3 inactiva a expensas de
T3. D3 tiene alta expresión en los tejidos fetales, es decir en el hígado,
la piel y los epitelios traqueobronquial, urotelial y digestivo.163 Tal cir-
cunstancia da lugar a una concentración sérica de T3 persistentemente
baja y a una rT3 sérica elevada. Este cambio permite que la conversión
altamente regulable de T4 a T3 por acción de D2 sea la principal vía
de producción de T3 tisular.166
La función tiroidea fetal comienza en torno al final del primer tri-
mestre.5 Después, se producen incrementos constantes de la TBG fetal
y de las T4 y T3 totales.9,167 Durante toda la gestación, los valores de
TSH en suero son mayores que los existentes en la circulación materna
y más altos de lo que cabría esperar en adultos con función tiroidea
normal. Esto indica que existe una creciente resistencia hipotalámico-
hipofisaria frente a T4 durante el desarrollo fetal, que se supone es
consecuencia del aumento de la secreción de TRH.168 A pesar de la
escasa T3 circulante, las concentraciones de T4 libre fetal se aproximan
a las de la circulación materna a partir de las 28 semanas de gestación.
Interacciones materno-fetales
El eje hipofisario-tiroideo fetal funciona como una unidad esencial-
mente independiente de la madre.4,168 El paso transplacentario de TSH
de la madre al feto es insignificante, en tanto que tal observación no es
aplicable a la T4 materna. En lactantes con hipotiroidismo congénito
causado por deficiencia genética de TPO o atireosis, las concentraciones
séricas de T4 en sangre de cordón se encuentran, en general, compren-
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
didas entre un tercio y la mitad de los valores normales.169 Por lo tanto,
al menos cuando el gradiente de concentración materno-fetal es alto,
puede producirse un paso importante de T4 materna a la circulación
fetal. Este paso puede ser considerable, dada la capacidad del cere­
bro fetal de incrementar la eficiencia de conversión de T4 a T3. Por otro
lado, puede encontrarse T4 en los líquidos celómico y amniótico antes
del inicio de la función tiroidea.170 El principal factor limitante de la
transferencia de T4 y T3 de la madre al feto es la D3 expresada en el
útero, la placenta y el epitelio fetal.
Función tiroidea en el recién nacido
El nivel medio de T4 sérica total de cordón es de 150 nmol/l (12 µg/dl).
Las concentraciones séricas de TBG son elevadas, aunque no tan
altas como en el suero materno. En el recién nacido a término, las
concentraciones de T4 libre son ligeramente inferiores a las de la madre.
Las concentraciones séricas de T3 en el cordón son bajas (0,8 nmol/l,
50 ng/dl), y las de rT3 y T3SO4 son elevadas.4,171,172 Después del parto,
el nivel de TSH sérica en los recién nacidos aumenta rápidamente hasta
alcanzar su valor máximo entre 2 y 4 h después del nacimiento, para
recuperar el valor inicial en 48 h.171 Niveles superiores a 60 mU/l son
los habituales. Se cree que este aumento de TSH neonatal se produce
en respuesta a la rápida disminución de la temperatura ambiental des-
pués del parto. Como reacción, las concentraciones séricas de T4, T3 y
Tg aumentan rápidamente en las primeras horas después del parto y,
a las 24 h de vida, se encuentran en el rango del hipertiroidismo.173 El
aumento de TSH contribuye sin duda al aumento de la concentración
sérica de T3, pero se piensa que la mejor conversión extratiroidea de T4 a
T3 por D1 o D2 es también un factor importante a tener en cuenta.51 Es
probable que la estimulación adrenérgica del gen Dio2 y la reactivación
de D2 debida a su desubicuitinación en el tejido adiposo pardo sean
los elementos que en mayor medida contribuyen a este aumento.174
Los bebés prematuros presentan un eje hipotalámico-hipofisario-
tiroideo inmaduro, con niveles bajos de T4, T3 y TSH.171,175 La T4, la
TBG y la T4 libre séricas tienden a guardar relación con la edad ges-
tacional. Los recién nacidos prematuros tienen también un aumento
atenuado de TSH después del parto. Además, cuando la prematuri-
dad se acompaña de complicaciones, como síndrome de dificultad
respiratoria o problemas nutricionales, los valores séricos de T4, y
especialmente los de T3, pueden caer a niveles bajos, como resultado
de una combinación de menor producción de TBG, inmadurez de la
glándula tiroidea, inhibición del eje hipotalámico-hipofisario debido
a una enfermedad, deterioro de la conversión T 4-T3 y aumento de
la actividad de D3.176,177 Estos cambios son, en muchos aspectos,
similares a los observados en adultos con enfermedad grave. Todas
estas cuestiones deben tenerse en cuenta al evaluar el estado tiroideo
del bebé prematuro, dado sobre todo el aumento de prevalencia de
hipotiroidismo congénito en este grupo de edad.175
Las tasas de producción de hormonas tiroideas son más altas por
unidad de peso corporal en neonatos y niños que en adultos. Las
necesidades diarias de levotiroxina son de aproximadamente 10 µg/kg
en recién nacidos, disminuyendo progresivamente hasta alrededor de
1,6 g/kg en adultos.175
Envejecimiento y tiroides
La glándula tiroidea se halla sujeta a diversos cambios anatómicos
con la edad. Al envejecer se produce una disminución del peso de la
glándula, del tamaño de los folículos y del contenido de coloide, y
tiene lugar un aumento de la fibrosis, a menudo con marcada infil-
tración linfocítica. Sin embargo, estos cambios no guardan relación
con la función tiroidea.176 En el paciente anciano sano, existen niveles
normales de T4 libre, aunque los niveles de T3 en suero parecen ser más
bajos, si bien estudios llevados a cabo en personas sanas indican que
los niveles de T3 no se ven afectados por el envejecimiento.179 La TSH
puede aumentar o disminuir con la edad, en relación con la ingesta de
yodo.180 Los estudios de población llevados a cabo en humanos y en
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
modelos animales muestran correlaciones negativas entre los niveles
de hormona tiroidea y la longevidad, un hallazgo que ha llevado a
la hipótesis de que las restricciones en la señalización de hormonas
tiroideas en ciertas etapas de la vida, sobre todo durante la madurez, son
una ventaja para un envejecimiento óptimo.181 Sin embargo, algunos
otros estudios han sugerido que tanto el hipotiroidismo subclínico
como el hipertiroidismo subclínico podrían estar asociados con una
mayor mortalidad en los ancianos.182
Función tiroidea durante el ayuno
o la enfermedad
Durante la privación nutricional y la enfermedad tienen lugar una serie
de cambios en la función tiroidea. Estos consisten en una reducción
de la secreción central de TSH y una disminución de los niveles plas-
máticos de T3 y de la fijación de T4 y T3 en suero. Este conjunto de
elementos se conoce como síndrome de T3 baja, síndrome del enfermo
eutiroideo o enfermedad no tiroidea.183 Los patrones de los cambios
de hormonas tiroideas circulantes y de TSH durante el ayuno y la
enfermedad son muy similares. En el ayuno, existe una reducción de
50% o más de la T3 sérica y un aumento de la rT3 sérica, sin cambios
iniciales en T4 libre o total en suero (tabla 11.9).145,184 Aunque la
función de desyodasas específicas como causa de estos cambios no ha
quedado documentada a nivel tisular en humanos durante el ayuno,
varias líneas de evidencia indican que la disminución de la conversión
periférica de T4 a T3 tanto por D1 como por D2 y la reducción del
aclaramiento de rT3 por D1 intervienen en este proceso. El hallazgo
de niveles plasmáticos normales de T3 en ratones con ausencia genética
de las dos enzimas D1 y D2 indica que, en condiciones normales, la
glándula tiroidea es capaz por sí sola de compensar una deficiente
conversión periférica para normalizar la T3 en suero. Esta observación
sugiere que mecanismos muy activos entran en juego para mantener
los niveles séricos de T3 dentro del intervalo normal, con la notable
excepción de aquellas circunstancias en las que han de encontrarse en
ese rango (es decir, en el ayuno o la enfermedad). En esta coyuntura,
por un mecanismo probablemente regulado por el hipotálamo, todos
los recursos de compensación disminuyen y la T3 sérica puede caer
hasta niveles casi indetectables.92 La desyodación por D3 incrementa la
producción de rT3 a partir de T4 y convierte T3 en 3,3’-diyodotironina
(v. fig. 11.2), que exagera los cambios resultantes de la disminución de
D1 y D2. El hallazgo de que los ratones con deficiencia de D3 pueden
desarrollar el síndrome de T3 baja indica que la regulación al alza de
D3 no es el único mecanismo que se produce en dicho estado clínico.
Todavía no se sabe si este aumento de D3 se produce también durante
la restricción calórica. Ya se ha comentado aquí la disminución de la
secreción de TSH a pesar de una caída en los niveles séricos de T3 en
el ayuno (v. «Eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo»).
TABLA 11.9  Cambios en las concentraciones
de hormonas tiroideas en la enfermedad
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Gravedad T3 T4 T3 Causa
de la enfermedad libre libre inversa TSH probable
Leve ↓ N ↑ N ↓ D2, D1
Moderada ↓↓ N, ↑↓ ↑↑ N, ↓ ↓↓ D2, D1,
¿↑ D3?
Grave ↓↓↓ ↓ ↑ ↓↓ ↓↓ D2, D1,
↑ D3
Recuperación ↓ ↓ ↑ ↑ ¿?
D1 a D3, yodotironina desyodasas; N, sin cambios; T 3, triyodotironina; T 4, tiroxina;
TSH, hormona estimulante de la tiroides (tirotropina).
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
353
Durante el ayuno, el consumo basal de oxígeno y la frecuencia car-
díaca disminuyen y el balance nitrogenado, en un principio negativo,
recupera la normalidad.185 En algunos estudios, estos cambios en el
metabolismo general se invierten parcialmente mediante la sustitución de
T3 exógena mientras el ayuno se mantiene. Por lo tanto, la disminución
de T3 durante el ayuno (y presumiblemente la enfermedad) puede verse
como una adaptación ahorradora de nitrógeno y de energía, de efecto
beneficioso. La desnutrición crónica, tal y como se produce en la anorexia
nerviosa, también se asocia a una reducción de la T3 en suero, y pocas
veces de la T4 libre.186 Las concentraciones de TSH se mantienen en el
intervalo de valores de referencia aunque, una vez más, son inadecua-
damente bajos en el contexto de las reducciones de T3 circulante. Por el
contrario, la sobrealimentación, en particular con hidratos de carbono,
aumenta las tasas de producción, al tiempo que la concentración sérica
de T3, reduce la rT3 y aumenta la termogenia basal.187
Durante la enfermedad, también tienen lugar disminución de T3,
liberación pulsátil de TSH y aumento de rT3.183 Si la enfermedad
avanza, progresa con ella la inhibición del eje hipotalámico-hipofisario-
tiroideo, con la consiguiente reducción de la T4 libre. Marcadas dis-
minuciones de la T4 en suero se asocian a una elevada probabilidad de
muerte. Este síndrome se asocia en el ser humano a una disminución
del ARNm de la TRH en el NPV.188 Durante la enfermedad, y en par-
ticular en las infecciones, el aumento de la producción de T3 por con-
versión de T4 a T3 catalizada por D2 en los tanicitos de revestimiento
del tercer ventrículo podría contribuir a la inhibición de la respuesta de
TSH frente a la disminución de T3 en suero.189 Las citocinas, como la
interleucina 6 (IL-6), también aumentan en la enfermedad y coinciden
con la disminución de T3 circulante, aunque no está claro que esta sea
la causa de los cambios hipotalámicos.190 Un estudio in vitro indicaba
que la IL-6 provoca un aumento de las especies reactivas del oxígeno
(ROS) intracelulares y extracelulares.93 Como ya se ha mencionado, los
centros activos de D1 y D2 son intracelulares y el de D3 tiene acceso
a tioles extracelulares, que atraviesan fácilmente la membrana celular
(v. fig. 11.4). El aumento de las ROS reduce los tioles intracelulares, como
GSH (glutatión) y presumiblemente glutarredoxina y tiorredoxina
dependientes de GSH/NADPH. Por lo tanto, la conversión de T4 a T3
por acción de D1 y D2 disminuye, mientras que la inactivación de T3
y T4 mediada por D3 continúa. Además de estos cambios de cofactor,
el aumento de ROS y la activación de las vías dependientes de MAPK
debida a IL-6 y a ROS inducen aumentos en la transcripción de las
desyodasas, especialmente de D3.93 In vitro, todos estos cambios se
invierten por adición de N-acetilcisteína (NAC) al medio, que rescata la
síntesis de GSH intracelular. Curiosamente, los estudios de seguimiento
en pacientes con síndrome de T3 baja por infarto agudo de miocardio
muestran que es posible prevenir la disminución de T3 y el aumento
de rT3 mediante infusiones de NAC,191 lo cual subraya la importancia
de estos resultados in vitro para los pacientes enfermos. Estos cambios
endógenos pueden además verse intensificados por sustancias como la
dopamina o los glucocorticoides, que también, al menos de manera
transitoria, suprimen el eje TRH-TSH.192 Los cambios en la función
tiroidea componen una progresión y las anomalías van agravándose
paralelamente al estado clínico del paciente (v. tabla 11.9). Estudios post
mortem muestran que la actividad hepática de D1 se reduce aproxima-
damente en un 50%, la D2 del músculo esquelético está ausente y D3
está presente en hígado y músculo esquelético.193 No se han encontrado
diferencias en el transportador MCT8 de T3 en músculo esquelético
o hígado y no se han evaluado las posibles anomalías en otros trans-
portadores de hormonas tiroideas. Curiosamente, se ha descrito el
mismo patrón global de cambios durante la enfermedad clínica aguda
en pacientes con hipotiroidismo primario que reciben tratamiento con
levotiroxina.194 En estos pacientes, las concentraciones séricas de T4,
T3 y TSH cayeron en torno a un 50% durante los primeros 3 días,
presumiblemente debido a una interrupción en la unión de T4 por
una disminución de TBG, TTR y albúmina, así como al bloqueo de
las interacciones T4-proteína por acción de sustancias circulantes que
interfieren en el mecanismo. A ello podría contribuir la modificación
354 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
de la traducción de TBG debida a la liberación catalizada por la serpina
de un fragmento carboxílico terminal de TBG en los tejidos inflamados
arriba mencionados (v. «Globulina de unión a la tiroxina»).
En un intento por mejorar algunas de las anomalías centrales del
eje hipotalámico-hipofisario (entre ellas la disminución de hormona
del crecimiento y de gonadotropinas) relacionadas con enfermedades,
se han introducido diversos tratamientos. Uno de ellos, consistente en
infusiones de péptido 2 liberador de hormona del crecimiento (GHRP2)
en combinación con TRH, dio lugar a incrementos de TSH, T3 y T4,
así como del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1),
de la insulina y de las proteínas 1, 3 y 5 de unión a IGF.195 Aunque
las mejoras bioquímicas fueron importantes, la situación clínica no
cambió, lo cual sugiere que la disfunción de la tiroides es un marcador
de la gravedad de la enfermedad, más que su causa.
Aunque las concentraciones séricas de TSH en pacientes gravemente
enfermos son bajas, puede aparecer un aumento de la TSH por encima
del rango normal durante la recuperación, persistiendo la elevación de
la concentración de TSH hasta que los niveles de T4 libre y T3 en cir-
culación recuperan la normalidad.196 Este patrón puede ser confuso si
la concentración elevada de TSH se asocia a concentraciones aún bajas
de T4 libre. Tales pacientes cumplen todos los criterios de laboratorio
para hipotiroidismo primario, con la excepción del contexto clínico.
El seguimiento suele revelar una normalización de TSH y T4 en 1 a 2
meses (v. tabla 11.9).
A pesar de la gravedad de las anomalías, sobre todo de la T3 sérica,
todavía hay desacuerdo en cuanto a si debe iniciarse la intervención
terapéutica, incluso en los pacientes más gravemente enfermos, porque
los estudios más controlados no han mostrado que los suplementos
de T4 o T3 tengan efectos beneficiosos en estas personas.183 La única
excepción es un posible efecto beneficioso del tratamiento con T3 des-
pués de una intervención de revascularización coronaria, existiendo un
estudio que muestra un efecto positivo, aunque una segunda inves-
tigación no revela acción alguna en este sentido.197,198 En consecuencia,
se propuso el uso prudente de la terapia hormonal tiroidea en pacientes
con síndrome de T3 baja o aturdimiento miocárdico.199
Eje tiroideo y enfermedad neuropsiquiátrica
Los pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas pueden presentar
cualquiera de las múltiples anomalías de la función tiroidea. Los pacien-
tes con trastorno bipolar registran en ocasiones ligeras elevaciones de
TSH sérica y reducción de T4 libre, mientras que los pacientes con
depresión grave tienen valores séricos ligeramente elevados T4 y dis-
minuidos de TSH. Los pacientes con psicosis aguda pueden presentar
concentraciones altas o bajas de TSH y tienden a mostrar elevaciones
de T4 libre.200 La causa de tales anomalías menores no está clara, pero
en estos pacientes los resultados de las pruebas de función tiroidea
pueden ser semejantes a los encontrados en pacientes con enfermedad
tiroidea primaria, de los que deben distinguirse.
Efectos de las hormonas sobre la función
tiroidea
Glucocorticoides
La administración aguda de dosis farmacológicas de glucocorticoides
elimina la liberación pulsátil de TSH sérica en pacientes normales,
presumiblemente a través de la reducción de la liberación de TRH.
Con administración continuada, se produce un fenómeno de com-
pensación o «escape» a partir de esta inhibición (tabla 11.10). Las
dosis farmacológicas de glucocorticoides reducen la concentración
sérica de T3 en pacientes con hipertiroidismo y normales, así como
en pacientes con hipotiroidismo en tratamiento de mantenimiento
con levotiroxina. Este último dato y el consiguiente aumento en la
producción de rT3 sugieren que los glucocorticoides pueden aumentar
la actividad de D3.120
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
La insuficiencia suprarrenal primaria puede asociarse a una reduc-
ción de T4 en suero y a concentraciones séricas elevadas de TSH, lo
que sugiere la coexistencia de hipotiroidismo primario. Sin embargo,
el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal puede conducir a la
completa resolución de estas anomalías, y ello sugiere que en algunos
pacientes son una consecuencia de la deficiencia de glucocorticoides,
en lugar de serlo de la enfermedad tiroidea primaria.201 No obstante,
la prevalencia de hipotiroidismo primario aumenta en pacientes con
insuficiencia suprarrenal autoinmunitaria, razón por la cual es nece-
sario diferenciar ambas causas (v. capítulo 15). Del mismo modo, los
pacientes tratados con éxito para la enfermedad de Cushing desarrollan
a veces autoinmunidad tiroidea.
Esteroides gonadales
Los estrógenos elevan la TBG por mecanismos ya mencionados aquí.202
Este aumento eleva presumiblemente la secreción de T4, de forma
que la T4 total aumenta y la T4 libre se mantiene sin cambios. Los
estrógenos incrementan asimismo las necesidades de levotiroxina en
pacientes con hipotiroidismo primario.66 Por el contrario, la adminis-
tración de andrógenos en la mujer reduce la TBG y el recambio de T4
y en pacientes con hipotiroidismo primario reduce las necesidades de
levotiroxina.203
Hormona del crecimiento
La hormona del crecimiento aumenta la T3 libre en suero y disminuye
la T4 libre en personas normales y tratadas con levotiroxina, lo cual
es indicativo de inhibición de la actividad de D3 o de aumento de la
conversión de T4 a T3.
Evaluación física de la glándula tiroidea
Las manifestaciones de las enfermedades tiroideas generalmente se
deben a la producción excesiva o insuficiente de hormona tiroidea,
al agrandamiento de la tiroides o los nódulos que provocan síntomas
locales en el cuello a través de la compresión de estructuras adyacentes
o, en el caso de la enfermedad de Graves, a la oftalmopatía o la der-
TABLA 11.10  Efectos de las hormonas sobre la función
tiroidea
Glucocorticoides
Exceso
Disminución de TSH, TBG, TTR (dosis alta)
Disminución de T3/T4 sérica e incremento de la proporción rT3/T4
Aumento de la producción de rT3 (¿↑ D3?)
Disminución de la secreción de T4 y T3 en la enfermedad de Graves
Deficiencia
Aumento de TSH
Estrógenos
Aumento de la sialilación y de la semivida de TBG en suero
Aumento de TSH en mujeres posmenopáusicas
Aumento de las necesidades de T4 en pacientes hipotiroideos
Andrógenos
Disminución de TBG
Disminución del recambio de T4 en mujeres y disminución
de las necesidades de T4 en pacientes hipotiroideos
Hormona del crecimiento
Disminución de la actividad de D3
D3, desyodasa de tipo 3; rT3, T3 inversa; T3, triyodotironina; T4, tiroxina; TBG, globulina
de unión a la tiroxina; TSH, tirotropina; TTR, transtiretina.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica
mopatía. El diagnóstico funcional de la enfermedad tiroidea se basa
en una cuidadosa anamnesis y en una búsqueda minuciosa de signos
físicos de hipotiroidismo o tirotoxicosis, así como en una valoración de
los resultados de las pruebas de laboratorio. Aunque condicionado por
el diagnóstico funcional, el anatómico depende en gran medida de la
exploración física de la propia glándula tiroidea. Los síntomas típicos
de un exceso o de una deficiencia de hormona tiroidea se comentan
en los capítulos 12 y 13.
Exploración física
La exploración se realiza mejor con una buena iluminación y estando
el paciente sentado, con el cuello relajado. Se le debe proporcionar un
vaso de agua para facilitar la deglución. El médico debe inspeccionar
en primer lugar el cuello, especialmente cuando el paciente traga,
con el cuello ligeramente extendido. Se ha de evaluar la presencia de
cicatrices quirúrgicas antiguas, venas dilatadas y enrojecimiento o
fijación de la piel. Se ha de tomar nota de la localización de la tráquea.
Si existe una masa, se debe determinar si se mueve con la deglución.
Una masa en posición alta en la línea media del cuello, que se eleva
cuando el paciente extiende la lengua, es característica de un quiste
o remanente de conducto tirogloso. El movimiento al tragar es una
característica de la glándula tiroidea, porque se halla envuelta por la
fascia pretraqueal; dicha característica diferencia el bocio de la mayor
parte de las masas presentes en el cuello. No obstante, si la tiroides
es tan grande que ocupa todo el espacio del cuello, es posible que se
pierda el movimiento al tragar. El médico ha de inspeccionar también
la parte posterior del dorso de la lengua, que es el origen del conducto
tirogloso y la localización del tejido tiroideo lingual.
Salvo cuando el aumento de tamaño de la tiroides es extremo, el
médico puede llevar a cabo fácilmente la exploración de la glándula
situándose frente al paciente sentado. La tiroides también se puede exa-
minar con el médico de pie detrás del paciente sentado, palpando con la
punta de los dedos de ambas manos. El médico debe usar una presión
suave del pulgar para localizar el istmo tiroideo justo caudal al cartílago
cricoides. Este es un punto de partida adecuado para la palpación de
los lóbulos de la glándula, pero un aumento del grosor del istmo o una
textura firme sugiere ya la presencia de cierto aumento generalizado
del tamaño de la tiroides. Para explorar el lóbulo derecho, se desplaza
a continuación el pulgar derecho lateralmente, sin dejar de ejercer esa
suave presión, para localizar el lóbulo tiroideo al presionarlo contra
la tráquea mientras el paciente traga sorbitos de agua. Esta estrategia
permite que el pulgar con el que se palpa desplace lateralmente el borde
medial del músculo esternocleidomastoideo, abriendo el acceso directo
a todo el lóbulo tiroideo. Al tragar el paciente mientras el médico
mantiene el pulgar presionando el lóbulo contra la tráquea con tensión
suficiente para desplazarlo ligeramente sobre la línea media, se notará
con la yema del pulgar cómo se desliza hacia arriba y hacia abajo. Esta
técnica permite apreciar el tamaño y la textura de la glándula, así como
la presencia o ausencia de nódulos. Una estrategia similar se sigue con
el pulgar izquierdo para el lóbulo izquierdo.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
El examinador debe tener en cuenta la forma de la glándula, su tama-
ño en relación con los parámetros de normalidad y su consistencia, que
normalmente es ligeramente mayor que la del tejido adiposo, pero menos
que la del músculo. Un lóbulo tiroideo normal tiene aproximadamente
el mismo tamaño en vista frontal que la última falange del pulgar del
paciente. Un bocio difuso y la glándula hiperplásica del paciente hiper-
tiroideo con enfermedad de Graves pueden presentar una consistencia
más blanda de lo normal, mientras que en la enfermedad de Hashimoto
la glándula suele ser de consistencia firme. Se debe tomar nota de las
irregularidades de la superficie, de las variaciones en la consistencia y
de las áreas sensibles. Si se palpan nódulos, deben determinarse forma,
tamaño, posición, translucidez y consistencia en relación con el tejido
circundante. Una masa firme puede reflejar un quiste, más raramente un
tumor maligno. Se debe localizar el lóbulo piramidal, que es una banda
delgada de tejido que se extiende hacia arriba desde el istmo hasta el
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
355
cartílago tiroides, a la derecha y a la izquierda de la línea media. Un lóbulo
piramidal hipertrofiado puede confundirse con un ganglio linfático
pretraqueal, que a veces se palpa en los casos de carcinoma tiroideo
o tiroiditis. En general, puede palparse en pacientes con enfermedad
tiroidea generalizada, como enfermedad de Hashimoto o de Graves.
Durante la palpación, es posible que se perciba un frémito vascular que,
en ausencia de enfermedad cardíaca, es indicativo de hipertiroidismo.
Por último, la palpación debe incluir siempre la exploración de los gan-
glios linfáticos regionales a lo largo de la vena yugular, posteriores a los
esternocleidomastoideos y en la región supraclavicular.
La auscultación del cuello confirma el aumento de la vascularización
de una glándula hiperactiva de tamaño aumentado, lo cual sugiere
enfermedad de Graves. A veces es posible escuchar un soplo sistólico o
continuo sobre una glándula hiperplásica. Se debe tener cuidado y dis-
tinguir el soplo tiroideo del soplo transmitido desde la base del corazón
o de un zumbido venoso, que es posible borrar mediante suave com-
presión de la vena yugular externa o girando la cabeza. En general se
detecta zumbido venoso en pacientes jóvenes con gasto cardíaco elevado,
como ocurre en la enfermedad de Graves o en caso de anemia grave.
La prueba de elevación de brazos resulta útil cuando se está con-
siderando la existencia de bocio retroesternal. El fundamento de esta
maniobra consiste en que si el tamaño de la entrada torácica se encuen-
tra de por sí reducida por la presencia de bocio, la elevación de los
brazos hasta tocar los laterales de la cabeza estrecha aún más la entrada
torácica y provoca ingurgitación venosa y congestión de la cara y, en
ocasiones, disnea respiratoria (signo de Pemberton) o incluso síncope
(muy infrecuente).
Además de la exploración de la glándula tiroidea y de los gan-
glios linfáticos regionales, se debe buscar evidencia de compresión o
de desplazamiento de estructuras adyacentes. La ronquera puede ser
indicativa de compresión o infiltración del nervio laríngeo recurrente,
generalmente por neoplasia maligna de tiroides, que debe confirmarse
mediante laringoscopia. En ocasiones el desplazamiento de la tráquea
es evidente, y se asocia a un nódulo grande o a diversos nódulos, y la
existencia de estridor inspiratorio puede indicar compresión traqueal.
La ecografía está ampliamente disponible hoy día y tiene una sen-
sibilidad superior para la detección y caracterización de los nódulos
tiroideos. Los sistemas cualitativos y los sistemas de informes y datos de
imágenes de tiroides (TI-RADS) permiten la categorización de lesiones
quísticas y sólidas y su riesgo relativo de malignidad. También es útil
en la evaluación de pacientes con tiroiditis.204,205 El uso de ecografías
mejora, pero no reemplaza, el examen físico de la tiroides.
Evaluación de laboratorio del estado tiroideo
Al considerar la evaluación de laboratorio del paciente con enfermedad
tiroidea conocida o sospechada, el médico debe intentar concretar
un diagnóstico funcional y, cuando proceda, anatómico. Las deter-
minaciones analíticas servirán para conformar si hay aporte excesivo,
normal o insuficiente de hormonas tiroideas, con objeto de verificar las
conclusiones de la anamnesis clínica y la exploración física. Las pruebas
de laboratorio se diferencian en cinco categorías principales: 1) las
que evalúan el estado del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo; 2) las que
estiman las concentraciones de T4 y T3 en suero; 3) las que reflejan el
efecto de las hormonas tiroideas en los tejidos; 4) las que detectan la
presencia de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, y 5) las que aportan
información sobre el metabolismo tiroideo del yodo. El uso de yodo y
otros isótopos en la gammagrafía de tiroides se trata en el capítulo 14.
Pruebas del eje hipotalámico-hipofisario-tiroideo
Hormona estimulante de la tiroides
Aunque reflejan de modo intrínsecamente indirecto el aporte de
hormonas tiroideas, las pruebas que valoran el estado del eje hipo-
talámico-hipofisario-tiroideo desempeñan un papel crucial en el
356 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
diagnóstico de la enfermedad tiroidea. Ello se debe a que la veloci-
dad de secreción de la TSH es muy sensible a las concentraciones
plasmáticas de hormonas tiroideas libres, lo que proporciona un
indicador preciso y específico del estado tiroideo del paciente
(v. figs. 11.8 y 11.9). Las infrecuentes excepciones a esta regla se tratan
más adelante. Actualmente, la tecnología de análisis inmunométrico
hace posible definir el intervalo de normalidad para la TSH sérica y,
a partir de este, establecer cuándo la función tiroidea es inadecuada y
cuándo el aporte hormonal es excesivo (v. capítulo 4). Estos análisis
utilizan la molécula de la TSH para enlazar un anticuerpo anti-TSH
unido a una superficie inerte (p. ej., partículas, el lateral de un tubo
de ensayo) a un segundo anticuerpo dirigido contra un epítopo
diferente de la TSH, marcado con un indicador detectable (125I, una
enzima o un reactivo quimioluminiscente). Así, la señal generada es
proporcional a la concentración sérica de TSH. Esta técnica es más
específica, sensible y rápida que el radioinmunoanálisis.
Muchos de estos ensayos aprovechan la unión de biotina/estrep-
tavidina para una alta afinidad por la formación de complejos. Esta
interacción puede verse afectada por la biotina circulante (vitamina B7)
en el suero de pacientes que toman grandes cantidades de esta sustancia
comúnmente disponible sin receta o recetada para diversas afecciones
de la piel o incluso para la diabetes de tipo 2. Esto es especialmente
preocupante, dado que los altos niveles de biotina sérica pueden dar
lugar a niveles muy bajos de TSH y aumentar de forma artificial la T4
libre medida en ensayos robóticos basados en química con biotina/
estreptavidina (v. capítulo 4).206
El intervalo de referencia de la concentración sérica de TSH por el
ensayo inmunométrico es de 0,4 a 4,2 mU/l. El límite inferior de 0,4
es demasiado alto para embarazadas, debido al posible hipertiroidis-
mo inducido por hCG, según se ha comentado anteriormente.162 Es
preciso tener presente que hay variación diurna en la secreción de TSH,
con valores máximos al final de la tarde y mínimos a primera hora de
la tarde. Un valor anómalo límite exige repetir la prueba en un plazo
aproximado de 1 semana, para confirmar que resulta representativo.
Un análisis de TSH mínimamente apropiado debe cuantificar concen-
traciones de TSH de 0,1 mU/l, con coeficiente de variación inferior
al 20%. Los potenciales artefactos de estas pruebas se analizan en el
capítulo 4.
La subunidad α libre común a TSH, FSH, LH y hCG es general-
mente detectable en suero, con un intervalo de referencia de 1 a 5 µg/l,
mientras que la subunidad β de la TSH no lo es. Cuando la producción
de FSH y LH aumenta, como sucede en mujeres posmenopáusicas,
o cuando se eleva la de TSH, como en el hipotiroidismo primario,
la concentración de la subunidad α libre también se incrementa. La
concentración de subunidad α está en ocasiones aumentada en pacien-
tes con tumores de la adenohipófisis productores de glucoproteínas
(v. capítulo 9). Su medición resulta útil en los inusuales casos de hiper-
tiroidismo con TSH normal o elevada, para distinguir entre causas
neoplásicas y no neoplásicas del exceso de TSH.207,208
TSH en pacientes con disfunción tiroidea
Los pacientes con hipertiroidismo primario (exceso de secreción de
hormonas tiroideas) o tirotoxicosis (exceso de hormonas tiroideas por
cualquier causa) virtualmente siempre presentan un valor de TSH
inferior al normal. Los valores quedan incluidos en dos categorías
generales: 1) los comprendidos entre el límite inferior de normalidad
y 0,1 mU/l, y 2) los inferiores a 0,1 mU/l. Las personas de la primera
categoría pueden ser asintomáticas (hipertiroidismo subclínico), mien-
tras que las de la segunda suelen presentar tirotoxicosis sintomática y
elevación significativa de la T4 libre. Los pacientes con hipotiroidismo
hipotalámico o hipofisario con frecuencia registran valores séricos
de TSH normales o posiblemente algo elevados. La TSH circulante
generalmente tiene actividad biológica reducida por glucosilación
anómala, lo que refleja la alteración del acceso de la TRH al tirótro-
po.142,143 Los pacientes con hipotiroidismo primario presentan concen-
traciones séricas de TSH que pueden estar mínimamente elevadas o
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
llegar a 1.000 mU/l. En general, el grado de elevación de la TSH se
correlaciona con la gravedad del hipotiroidismo. Los pacientes con
valores séricos de TSH comprendidos entre 5 y 15 mU/l presentan
síntomas escasos o nulos y, en ellos, la T4 libre sérica o el índice de T4
libre (IT4L) es típicamente baja-normal, mientras que la concentración
de T3 libre sérica suele ser baja-normal. Se dice que las personas con
elevación escasa de TSH tienen hipotiroidismo subclínico si la T4 libre
sérica está dentro del intervalo de normalidad. Estos datos pueden
indicar insuficiencia tiroidea temprana con aumento compensatorio
de la secreción de TSH. Una descripción detallada de los trastornos
asociados a valores anómalos de TSH sérica sigue a la descripción de
la cuantificación de las hormonas tiroideas séricas (v. a continuación).
La elevación de TSH y T4 libre séricas es inhabitual e indica pro-
ducción de TSH autónoma (debido al tumor hipofisario secretor
de TSH, resistencia a las hormonas tiroideas) o hipertiroidismo con
elevación artefactual de la TSH. La distinción de estos diagnósticos
requiere resonancia magnética (RM) de la región hipotalámico-hipo-
fisaria, marcadores de acción de la hormona tiroidea (p. ej., ferritina
o globulina transportadora de hormonas sexuales), o consulta con el
laboratorio de bioquímica clínica para descartar un posible artefacto
del análisis (v. capítulo 4).
Cuantificación de las concentraciones séricas
de hormonas tiroideas
T4 y T3 totales
La cuantificación de las concentraciones de hormonas tiroideas circu-
lantes es esencial para confirmar que la alteración del estado tiroideo,
indicada por un resultado de TSH anómalo, es exacta y permite docu-
mentar su gravedad. Los radioinmunoanálisis sensibles y específicos
sirven para medir las concentraciones totales de T 4 y T3 y algunos
de sus subproductos (v. capítulo 4). Dado que el estado tiroideo se
correlaciona con la concentración de hormonas libres, más que con
la de las totales, normalmente el médico ha de obtener un valor esti-
mativo de estas (v. análisis posterior). El grado de anomalía de la T4
libre generalmente guarda relación con la magnitud del exceso o la
deficiencia hormonal, mientras que la concentración sérica de TSH
es una indicación del efecto de la anomalía en ese paciente específico.
El intervalo de referencia para la T4 total en adultos eutiroideos sanos,
con concentración de TBG circulante normal, es de 64 a 142 nmol/l
(5-11 µg/dl). Las concentraciones de T3 sérica normales son de 1,1
a 2,9 nmol/l (70-190 ng/dl). Al nacer (suero de cordón umbilical),
las concentraciones de T3 equivalen a aproximadamente al 50% de las
normales en adultos, aunque en pocas horas se elevan de forma brusca,
alcanzando un máximo en torno a las 24 h, con concentraciones com-
prendidas dentro del intervalo tirotóxico bajo para adultos.
Los radioinmunoanálisis de T3 inversa (rT3), T3SO4, ácidos triyodo
(triac)- y tetrayodo (tetrac)-tiroacéticos y diyodotironinas son de interés
fundamental en el ámbito de la investigación, ya que estas yodotironi-
nas derivan de la T4 o la T3 circulantes, ambas fácilmente cuantificables.
Concentraciones de T4 y T3 libres
Las mediciones más precisas y directas de las concentraciones de T4
y T3 libres en suero se realizan mediante determinaciones de estas
hormonas en un dializado o ultrafiltrado sérico. Estos análisis no son
prácticos a efectos clínicos, por lo que se han desarrollado estrategias
alternativas para determinar las concentraciones de hormonas tiroideas
libres. La concentración absoluta de hormona libre es el producto de
la concentración de hormona total por la fracción que es dializable o
ultrafiltrable. En torno al 0,02% de T4 y al 0,3% de T3 es libre o no
ligado (v. tabla 11.5). El intervalo de referencia para la T4 libre es de
9 a 30 pmol/l (0,7-2,5 ng/dl), y el de T3 es de 3,5 a 6,5 pmol/l (0,22-
0,43 ng/dl).
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 357

Las llamadas mediciones directas de T4 libre ahora están disponi-
bles mediante ensayos automatizados en prácticamente todos los
laboratorios. Han reemplazado en gran medida el índice T4 libre
discutido con más detalle en ediciones pasadas de este libro de texto.
Estas pruebas automatizadas implican que cuantifican T4 libre direc-
tamente, pero no lo hacen, y rara vez dan como resultado sueros con
proteínas de unión anormales, o en pacientes muy enfermos pueden
no ser precisas.209 En la mayoría de las situaciones, especialmente
en pacientes ambulatorios, esta estimación de T4 libre automatizada
es todo lo que se requiere para determinar el estado de secreción o
reserva de la tiroides.
Estos ensayos están sujetos a anticuerpos endógenos contra la T4,
proteínas de unión anormales o enfermedades graves.208,210 Por lo
tanto, el médico debe tener cuidado si la estimación de la hormona libre
por algún método no es acorde con la situación clínica y la TSH. En
tales situaciones, se debe interrogar al paciente sobre la ingesta excesiva
potencial de biotina (vitamina B7), y se debe utilizar otro método para
estimar la T4 libre. Se debe medir una T4 total y una relación de unión
a la hormona tiroidea (THBR), y se debe calcular el IT4L o se debe
ignorar el resultado. Para pacientes embarazadas o gravemente enfer-
mas, los métodos automatizados suelen dar resultados falsamente bajos.
Una alternativa razonable para embarazadas es utilizar el intervalo de
normalidad para la concentración de T4 sérica total multiplicado por
1,5 en vez de un análisis de T4 libre automatizado.211,212
duplican, dando lugar a una reducción del orden del 50% en la fracción
de T4 libre. Si el CFTH o la fracción libre reducidos se multiplican por
la T4 total aumentada, la estimación del IT4L es normal, lo que cons-
tituye un reflejo preciso de la concentración de T4 libre. En pacientes
en los que la concentración sérica de T4 está aminorada por un bajo
valor de TBG, la concentración de sitios de unión no ocupados se
reduce aún en mayor medida. Esta reducción da lugar a un aumento
de las fracciones de T4 (y T3) libres y del CFTH, y tanto la T4 libre
como el IT4L se mantienen dentro del intervalo de normalidad. Estos
conceptos y resultados esperados en pacientes con anormalidades en
la T4 total o la TBG se muestran en las figuras 11.13 y 11.14. Cuando
las concentraciones de TBG están alteradas, la desviación con respecto
a la normalidad de las mediciones de T4 total se orienta en dirección
opuesta a la de las mediciones de CFTH (v. diagramas centrales de
la figura 11.13). Por otro lado, cuando el valor de T4 está elevado
por aumento de la secreción o por sobresustitución de T4, la concen-
tración de sitios de unión a TBG no ocupados disminuye y tanto la
fracción libre como la T4 total se ven alteradas en la misma dirección
(v. fig. 11.14).

Índice de T4 libre
Aunque raramente sea necesario con la disponibilidad generalizada de
ensayos de T4 libres «directos», es particularmente útil para estimar la
T4 libre en pacientes gravemente enfermos la determinación del THBR,
multiplicando este resultado por la T4 total (o T3) para obtener un
índice hormonal libre (IT4L o IT3L). En esta prueba, una cantidad
mínima de T4 (o T3) marcada se añade al suero, que es a continuación
expuesto a una matriz de fase sólida revestida de anticuerpo anti-T4
o anti-T3, o a una matriz inerte que se une de modo irreversible a la
yodotironina. A continuación se cuantifica la T4 o T3 marcada fijada
por la fase sólida. Este valor varía inversamente con la concentración
de sitios de TBG no ocupados en el suero.
Los resultados de tales pruebas se normalizan al compararlos con los ••Figura 11.13  Patrón de cambios en las concentraciones de tiroxina sérica
obtenidos simultáneamente para sueros de control estándar con total (T4) y el cociente de fijación de la hormona tiroidea (CFTH) en pacientes
concentraciones normales de TBG y T4. Este paso puede abordarse eutiroideos con alteraciones en las concentraciones circulantes de globulina
dividiendo el resultado de la muestra desconocida por el obtenido de unión a tiroxina (TBG). Para convertir la T4 de nmol/l a µg/dl (total) o
para los sueros de control en el mismo análisis; en este caso, la relación pmol/l (libre), se debe dividir entre 12,87.
entre ambos valores se denomina cociente de fijación de la hormona
tiroidea (CFTH), que suele presentar un intervalo de normalidad de
0,85 a 1,10. Dado que el CFTH es proporcional a la fracción libre de
las hormonas tiroideas endógenas en suero, es posible multiplicarlo
por la concentración de T4 (o T3) para estimar la concentración de
hormonas tiroideas libres (es decir, índice de T4 libre o de T3 libre
[IT4L o IT3L]). Dado que el CFTH medio normal es 1, el IT4L
presenta un intervalo de normalidad en unidades idénticas a las de
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

la T4 (o la T3) total, por ejemplo, de 64 a 142 nmol/l (en unidades

del SI) y de 5 a 11 µg/dl (en términos gravimétricos). Una demos-
tración esquemática de las relaciones entre la T4 total y libre, los sitios
de unión a TBG ocupados y no ocupados y el CFTH, se muestra
en la figura 11.13, para personas eutiroideas con variaciones en las
concentraciones de TBG, y en la figura 11.14, para personas con TBG
constante y alteraciones en la velocidad de producción de hormonas
tiroideas séricas.
Los estrógenos, el embarazo y la enfermedad grave son causas más
frecuentes de alteraciones en las concentraciones de T4 total que el
hipertiroidismo y el hipotiroidismo (tabla 11.11). En personas euti-
roideas, solo un tercio de los sitios de unión a TBG disponibles están ••Figura 11.14  Patrón de cambios en las concentraciones de tiroxina sérica
ocupados por la T4, y la fracción de T4 libre es 2 × 10−4 de la total. total (T4) y el cociente de fijación de la hormona tiroidea (CFTH) en pacientes
Durante el embarazo, la capacidad de unión a TBG, la T4 sérica y el con hipertiroidismo o hipotiroidismo y concentración sérica de globulina de
número de sitios de unión a TBG no ocupados aproximadamente se unión a tiroxina (TBG) normal.

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
358 SE CC I Ó N I I I    Tiroides

TABLA 11.11  Circunstancias asociadas a la alteración tiroiditis subaguda o indolora o aporte de hormona tiroidea exógena
de la fijación de tiroxina por parte de en una cantidad ligeramente mayor de la necesaria para satisfacer las
necesidades metabólicas. En este contexto queda definido el llamado
la globulina de unión a la tiroxina hipertiroidismo subclínico.
Aumento de la unión Disminución de la unión El eje hipotalámico-hipofisario puede permanecer inhibido varios
meses tras la resolución completa del estado tirotóxico.214 La mejor
Embarazo Andrógenos prueba para evaluar el estado fisiológico de estos pacientes es la deter-
Estado neonatal Grandes dosis de glucocorticoides
minación de la T4 libre o el IT4L. Un marco habitual en el que se pre-
senta este patrón es el seguimiento de pacientes que reciben fármacos
Estrógenos y estados Acromegalia activa antitiroideos o 131I como tratamiento de la enfermedad de Graves. Con
hiperestrogenémicos el tiempo, el ciclo regulador de retroalimentación se normaliza, y la
Síndrome nefrótico
secreción de TSH vuelve a ser acorde a la concentración de hormona
Tamoxifeno Enfermedad sistémica importante tiroidea libre circulante. Como se mencionó, los pacientes con pocos
o ningún síntoma de tirotoxicosis, con TSH subnormal y valores de T4
Anticonceptivos orales Factores genéticos
libre altos deben ser cuestionados con respecto a la ingesta de biotina.
Porfiria aguda intermitente Asparaginasa En enfermedades graves, con o sin infusión de dopamina o exceso
de glucocorticoides, la TSH está reducida, lo que dificulta la valoración
Hepatitis infecciosa activa
del estado funcional tiroideo (v. análisis anterior). Dado que la T4 libre
y crónica
también puede estar reducida, la determinación del estado tiroideo
Cirrosis biliar requiere un criterio clínico sagaz.
Como la hCG es capaz de activar el TSHR, es frecuente que la
Factores genéticos
concentración de TSH esté reducida en cuadros en los que la hCG está
Perfenacina particularmente alta como el embarazo durante el primer trimestre,
el embarazo gemelar o la presencia de mola hidatidiforme o coriocar-
Infección por el virus cinoma.162 Curiosamente, existe una correlación entre los niveles de
de la inmunodeficiencia humana
hCG y la aparición de hiperemesis gravídica. La TSH se normaliza en
el segundo y el tercer trimestre de gestación en pacientes eutiroideas.
Si la reducción de la TSH persiste (< 0,1 mU/l) después del primer
trimestre, ello indica hipertiroidismo asociado a la función tiroidea
Conviene considerar varios condicionantes a la hora de interpretar autónoma.
estos resultados. El uso de T3 marcada en ciertos análisis puede pro- Los cambios en los resultados de las pruebas tiroideas en pacien-
vocar dificultades en tres situaciones: 1) en casos de hipertiroxinemia tes con psicosis o depresión, en la población geriátrica y en caso de
disalbuminémica familiar (HDF); 2) en presencia de anticuerpos endó- tratamiento prolongado con glucocorticoides se han tratado con ante-
genos dirigidos contra T3, y 3) en pacientes enfermos, como ya se ha rioridad. Cuando la TSH está disminuida y la T4 libre es baja, debe
indicado. En la HDF, la albúmina anómala se une a la T4, no así a la sospecharse de posible ingesta de liotironina (triyodotironina) antes
T3, con avidez creciente. Por lo tanto, estos pacientes tienen una T4 de asumir una disfunción hipofisaria o hipotalámica. El extracto de
total elevada y una fracción de T4 libre reducida (cuando se mide por el tiroides desecada también tiene un elevado cociente T3/T4 y, adminis-
IT4L), pero no de T3.213 También es posible medir la TBG, ya sea por trado en exceso, provoca una anomalía similar.215
análisis de saturación o por radioinmunoanálisis. Las concentraciones Causas de TSH elevada
normales de TBG por radioinmunoanálisis son aproximadamente
270 nmol/l (1-1,5 mg/dl) y son ligeramente más altas en las mujeres Las elevaciones de la TSH casi siempre implican reducción del aporte
que en los hombres. de T4 o T3, permanente o transitoria. El hipotiroidismo primario es
con mucho la causa más habitual. Otras posibles razones son afecciones
agudas, como la insuficiencia renal,216 o el retorno asincrónico del eje
Causas de concentraciones anómalas de TSH hipotalámico-hipofisario-tiroideo a los valores normales cuando los
u hormonas tiroideas pacientes en estado crítico se recuperan.217 La deficiencia de yodo es
la causa más común de elevación de la TSH a nivel mundial, si bien
El médico ha de evaluar diversas posibles causas de TSH anómala ello no se cumple en Norteamérica. El paciente infrecuente con RTH
(tabla 11.12). El estado clínico y los resultados de T4 libre (y, algunas debido a una mutación en el gen THRB (RTHβ) puede tener un
veces, la concentración de T3) permiten valorar las causas de esas con- fenotipo complejo con signos de hipotiroidismo en algunos tejidos e
centraciones de TSH anómalas. hipertiroidismo en otros. El patrón de laboratorio más común es un
nivel de TSH en suero que es normal o levemente elevado en términos
Causas de TSH reducida absolutos, pero inapropiadamente alto para la T4 libre elevada.126
La causa más común de la reducción de la TSH en suero es el exceso Ellos deben ser diferenciados del paciente con un adenoma tirótro-
de aporte de hormona tiroidea, por mayor producción de hormona po en el que la secreción persistente de TSH causa hipertiroidismo
endógena o por exceso de hormona exógena. Considerando que la (v. capítulos 9 y 12).207 Los pacientes con mutaciones en el gen THRA
concentración de TSH es inversamente proporcional al grado de exceso (RTHα) tienen una TSH normal, una T3 libre, pero un contenido
de hormona tiroidea, los pacientes con síntomas clínicos muestran casi bajo de T4 libre y total.127
invariablemente concentraciones séricas de TSH inferiores a 0,1 mU/l. Los casos de disfunción hipotalámico-hipofisaria registran hipoti-
Tales pacientes suelen presentar aumento de la T4 libre. Cuando el roidismo clínico y químico, aunque con concentraciones de TSH nor-
aporte de hormona tiroidea en exceso es solo escaso en relación con males o elevadas. Esta paradoja se explica porque la eficacia biológica
las necesidades del paciente, la TSH sérica esta disminuida, pero las de la TSH circulante se altera como consecuencia de una glucosilación
manifestaciones clínicas son sutiles, si no nulas, y la T4 libre se encuen- anómala, secundaria a disminución de la estimulación de la TRH de
tra en el intervalo alto-normal. Algunas veces, tales cambios mínimos los tirótropos. No obstante, la TSH anómala es un antígeno apropiado
sobrevienen en cuadros como la enfermedad de Graves leve, adenomas para el análisis inmunométrico. En la insuficiencia suprarrenal, la TSH
productores de hormona tiroidea autónomos, bocios multinodulares, está a veces levemente elevada, si bien recupera los valores normales

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 359

TABLA 11.12  Estado tiroideo y concentraciones de hormonas tiroideas libres en estados clínicos asociados
a concentraciones séricas anómalas de tirotropina (TSH)a
TSH esperada (mU/l) Estado clínico tiroideo T4 libre T3 libre
Disminución de tirotropinaa
Hipertiroidismo de cualquier causa < 0,1 ↑ ↑ ↑
Enfermedad de Graves con eutiroidismo 0,2-0,5 N, (↑) N N, (↑)
Bocio multinodular o nódulo autónomo 0,2-0,5 N, (↑) N ↑
Exceso de hormona tiroidea exógena < 0,1-0,5 N, ↑ N, ↑ ↑
Tiroiditis (subaguda o indolora) < 0,1-0,5 N, ↑ N, ↑ ↑, (N)
Tirotoxicosis reciente por cualquier causa < 0,1-0,5 ↑, N, ↓ N, ↓ N, ↓
Enfermedad con o sin infusión de dopamina < 0,1-5 N ↑, N, ↓ ↓
Primer trimestre de embarazo 0,2-0,5 N, (↑) N, (↑) ↑
Hiperemesis gravídica 0,2-0,5 N, (↑) ↑, (N) ↑
Mola hidatidiforme 0,1-0,4 ↑ ↑ ↑
Depresión o psicosis aguda (infrecuente) 0,4-10 N N, (↑) N, (↓ o ↑)
Ancianos (pequeña fracción) 0,2-0,5 N N N
Glucocorticoides (aguda, dosis alta) 0,1-0,5 N N ↓
Biotina ↓ N N N

Deficiencia congénita de TSH

a. Deficiencia combinada de hormonas hipofisarias 0-↓ ↓ ↓ ↓
(POU1F1/PIT1, PROP1, LHX3, HESX1)
b. Mutaciones del gen TSH β 0-↓ ↓ ↓ ↓

Elevación de tirotropina
Hipotiroidismo primario 6-500 ↓ ↓ N, ↓
Recuperación de enfermedad grave 5-30 N, (?) N, ↓ N, ↓
Deficiencia de yodo 6-150 N, ↓ ↓ N
Resistencia a hormonas tiroideas 1-20 ↑, N, ↓ ↑ ↑
Tumor tirótropo 0,5-50 ↑ ↑ ↑
Enfermedad hipotalámico-hipofisaria 1-20 ↓ ↓ N, ↓
Enfermedades psiquiátricas 0,4-10 N N N, ↓
Insuficiencia suprarrenal 5-30 N N N, ↓
Artefacto (anticuerpos γ-globulina antirratón endógenos) 10-500 N N N

aLas flechas indican la naturaleza de la anomalía en el índice de T4 o T3. Los paréntesis indican que tal resultado es inusual, pero puede producirse. El exceso de biotina sérica puede suprimir la TSH
y elevar la T4 libre.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

N, ningún cambio; T3, triyodotironina; T4, tiroxina.

mediante reposición de glucocorticoides.201 Ello se refleja en la mejo­
ra mediada por glucocorticoides de la tiroiditis de Hashimoto.
A pesar de la utilidad y la eficacia general de la medición de la TSH
sérica por sí sola, como medio de identificación de pacientes con dis-
función tiroidea, el tratamiento no debe basarse exclusivamente en la
TSH anómala. La determinación de TSH obedece a un reflejo indirecto
del aporte de hormonas tiroideas y, en sí misma, no facilita un diagnós-
tico concluyente de un determinado trastorno de la producción de
hormonas tiroideas. De acuerdo con ello, la anomalía de la TSH debe
confirmarse, documentando la previsible alteración de las concen-
traciones de hormonas tiroideas antes de instaurar el tratamiento.
Pruebas que evalúan el efecto metabólico
de las hormonas tiroideas
Las anomalías en el aporte de hormona tiroidea a los tejidos perifé-
ricos se asocian a alteraciones de numerosos procesos metabólicos,
potencialmente cuantificables. Algunas de ellas resultan útiles en el
reducido número de pacientes en los que la TSH sérica no es fiable
para evaluar el estado tiroideo, como los que presentan RTHβ. En tales
casos, las pruebas de esas anomalías son el único medio de evaluar la
respuesta metabólica de tejidos periféricos a las hormonas tiroideas,
pero raramente son necesarias.

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
360 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
Índice metabólico basal
Las hormonas tiroideas aumentan el gasto energético y la producción
de calor, como lo demuestran la pérdida de peso, el aumento de las
necesidades calóricas y la intolerancia al calor originados por sus alte-
raciones. Dado que cuantificar directamente la producción de calor
no es práctico, el índice metabólico basal (IMB) mide el consumo de
oxígeno bajo las pertinentes condiciones de ayuno, reposo y entorno
tranquilo. En dichas condiciones, la energía equivalente a 1 l de oxígeno
es de 4,83 kcal.
En condiciones basales, aproximadamente el 25% del consumo
de oxígeno es debido al gasto energético de órganos viscerales, como
hígado, riñones y corazón; el 10% corresponde al cerebro, otro 10%
a la actividad respiratoria, y el resto a los músculos esqueléticos. Con-
siderando que el gasto energético se asocia a la masa tisular funcional,
el consumo de oxígeno se relaciona con alguno de los índices men-
cionados y, las más de las veces, a la superficie corporal. Calculado de
este modo, el consumo de oxígeno basal (gasto energético en reposo) es
mayor en hombres que en mujeres y disminuye rápidamente desde la
lactancia hasta la tercera década de vida, y más despacio desde entonces.
Los valores, calculados como media porcentual normal ajustada por
edad y sexo, suelen oscilar entre −15 y +5%. En pacientes gravemente
hipotiroideos, tales valores descienden hasta −40%, y en pacientes
hipertiroideos llegan a +25 a +50%. Registros anómalos, generalmente
elevados, se dan también en pacientes quemados en recuperación y en
afectados por trastornos sistémicos como enfermedades febriles, feo-
cromocitoma, trastornos mieloproliferativos, ansiedad y alteraciones
asociadas a la actividad muscular involuntaria. El gasto energético
en reposo guarda una muy buena correlación con la T4 y la TSH en
pacientes hipotiroideos tratados con dosis variables de levotiroxina
exógena.218
Marcadores bioquímicos de estado tiroideo alterado
En ocasiones, el diagnóstico de disfunción tiroidea se sospecha inicial-
mente por los resultados de un análisis realizado para evaluar un pro-
blema clínico no relacionado. Los ejemplos clásicos son una isoenzima
de creatina cinasa MM marcadamente elevada o resultados de colesterol
de lipoproteínas de baja densidad (LDL), que conduce al diagnóstico
del hipotiroidismo.219 Otros marcadores similares se enumeran en la
tabla 11.13. Estas variables no sirven para diagnosticar la enfermedad
tiroidea, pero algunas, como la globulina fijadora de hormonas sexua-
les (SHBG), la ferritina o el colesterol LDL, se han empleado como
criterios de valoración en estudios clínicos sobre respuesta hepática a
hormonas tiroideas en pacientes con resistencia a ellas.
Tiroglobulina sérica
La sensibilidad funcional de la mayor parte de los análisis de Tg es
de 1 ng/ml o menos.220 Los resultados están sujetos a alteración arte-
factual por anticuerpos séricos anti-Tg; en el suero se han de efectuar
pruebas de detección de anticuerpos contra la Tg con inmunoanálisis
de anticuerpos anti-Tg sensibles. En las pruebas inmunorradiomé-
tricas, las interferencias dan lugar a estimaciones a la baja de Tg o a
valores falsamente negativos, mientras que los valores medidos por
radioinmunoanálisis pueden estar falsamente elevados.
La Tg suele estar presente en suero, en concentraciones de hasta
50 ng/ml; los valores normales medios varían según la prueba utili-
zada, pero son del orden de 20 ng/ml.221 Las concentraciones son en
cierta medida mayores en mujeres que en hombres, y se encuentran
elevadas, multiplicadas varias veces, en embarazadas y recién nacidos.
La elevación de Tg se registra en tres tipos de trastornos tiroideos:
bocio e hiperfunción tiroidea, lesión inflamatoria o física de la tiroides
y tumores tiroideos derivados de células foliculares, y, especialmente
hipotiroidismo de consumo.104 Sus valores están elevados en el bocio
no tóxico, tanto endémico como esporádico, relacionándose el grado
de elevación con el tamaño de la tiroides. En pacientes con tiroiditis
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
subaguda, así como con traumatismos en la glándula, por cirugía o
tras tratamiento con 131I, se registran incrementos transitorios. En
pacientes con tirotoxicosis provocada (facticia) se dan concentraciones
infranormales o indetectables, lo que ayuda a distinguir este trastorno
de otras causas de tirotoxicosis con baja captación de yodo radiactivo
(RAIU) tiroidea.
Una de las principales utilidades clínicas de la medición de la Tg
sérica es el tratamiento, no así el diagnóstico, del carcinoma tiroideo
diferenciado.220,222 Las concentraciones séricas de Tg están incre-
mentadas en pacientes con tumores malignos derivados de células
foliculares, tanto benignos como malignos diferenciados, y no sirven
para distinguir unos de otros. Tras la ablación tiroidea total para abordar
carcinomas tiroideos papilares o foliculares, la Tg no debe ser detectable
y su ulterior aparición es típicamente indicativa de enfermedad persis-
tente o recurrente.222 La concentración sérica de Tg se relaciona con
la masa de tejido neoplásico y puede no ser detectable en pacientes
con micrometástasis en ganglios linfáticos pequeños (v. capítulo 14).
La secreción de Tg es dependiente de la TSH. Por consiguiente, la Tg
sérica puede elevarse cuando el tratamiento inhibidor se suspende o tras
inyecciones de TSH humana recombinante (rhTSH), que aumentan
la sensibilidad del marcador para la detección de carcinoma tiroideo
persistente o recurrente, aun cuando los rastreos con 131I son negativos
(v. capítulo 14). Los análisis de detección de Tg supersensibles, con
sensibilidad de menos de 0,1 ng/ml, mejoran esa sensibilidad durante el
tratamiento con hormonas tiroideas, aunque a expensas de una menor
especificidad.223,224 Esta medición resulta útil para el seguimiento de
pacientes tratados mediante tiroidectomía total, con o sin ablación con
yodo radiactivo.225 Por desgracia, en algunos casos existe un potencial
artefacto, relacionado con la presencia de autoanticuerpos que se unen
a la Tg. En esta situación, la medición de Tg por radioinmunoanálisis
o por cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas
(LC-MS/MS) puede ser más informativa.226
En recién nacidos hipotiroideos, la TG sérica es indetectable en
casos de agenesia tiroidea y suele estar elevada en los que presentan
tejido tiroideo ectópico o bocio, así como en los que padecen hipoti-
roidismo de consumo por hemangioma infantil.
TABLA 11.13  Marcadores bioquímicos de estado
tiroideo
Tirotoxicosis
Aumento
Osteocalcina
Enlaces cruzados de colágeno con piridinio en orina
Fosfatasa alcalina (hueso o hígado)
Hormona natriurética auricular
Globulina de unión a hormonas sexuales
Ferritina
Factor de von Willebrand
Disminución
Colesterol de lipoproteínas de baja densidad
Lipoproteína (a)
Hipotiroidismo
Aumento
Creatina cinasa (isoforma MM)
Colesterol de lipoproteínas de baja densidad
Lipoproteína (a)
Noradrenalina plasmática
Disminución
Vasopresina

Pruebas de autoanticuerpos tiroideos
La enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto son trastornos
autoinmunitarios tiroideos interrelacionados y bien caracterizados,
con una amplia diversidad de manifestaciones clínicas. La clave
diagnóstica de los trastornos autoinmunitarios es la presencia, en
la mayor parte de los pacientes, de autoanticuerpos circulantes y
linfocitos T reactivos contra uno o más antígenos tiroideos.227 En
los laboratorios de diagnóstico clínico son de uso habitual y están
ampliamente disponibles tres variedades de autoanticuerpos tiroideos
(tabla 11.14). En el siguiente epígrafe se tratan los autoanticuerpos
contra la Tg y la TPO. Los anticuerpos dirigidos contra el TSHR,
causantes de hipertiroidismo en la enfermedad de Graves, se detallan
en el capítulo 12.
Autoanticuerpos contra la peroxidasa tiroidea
y la tiroglobulina
Las actuales técnicas de análisis automatizado para detectar autoanti-
cuerpos tiroideos tienen un alto grado de precisión, puesto que depen-
den de la medida directa de la interacción entre los autoanticuerpos y
los autoantígenos (es decir, entre los antígenos tiroideos y el suero del
paciente). En general, cuanto mayor es la sensibilidad de una prueba,
mayores son también su precisión y su especificidad contra el antígeno.
Sin embargo, muchas personas eutiroideas presentan bajos niveles de
autoanticuerpos y, en tal situación, la concentración absoluta adquiere
especial importancia. A mayor concentración de autoanticuerpos,
mayor especificidad clínica (v. tabla 11.14).228
Dado que las comparaciones de concentraciones de anticuer-
pos tiroideos pueden realizarse entre una visita a la consulta y la
siguiente, para diferentes pacientes y entre distintos laboratorios,
las pruebas de autoanticuerpos tiroideos se han estandarizado, con
resultados expresados en unidades estándar por mililitro. Como es
lógico, la preparación sérica estándar real no puede incorporarse a
todas las pruebas. Por ello, una mezcla de sueros suele compararse
y normalizarse en relación con el estándar original. Los autoanti-
cuerpos difieren sensiblemente en cuanto a afinidad y en cuanto al
reconocimiento de epítopos de antígenos, por lo que las pendientes
de las distintas curvas estandarizadas son variables. Por ello, a pesar de
los intentos de estandarización, los resultados de las diferentes
pruebas comercializadas varían sustancialmente. Así, al verificar los
títulos de anticuerpos (p. ej., al medir los anticuerpos anti-Tg tras
un tratamiento de cáncer tiroideo), es preferible emplear de modo
sistemático el mismo tipo de prueba.
TABLA 11.14  Prevalencia de autoanticuerpos tiroideos
TSHR-Ab hTg-Ab
Grupo (%) (%)
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Población general 0 5-20
Pacientes con 80-95 50-70
enfermedad de Graves
Pacientes con tiroiditis 10-20 80-90
autoinmunitaria
Familiares de pacientes 0 40-50
Pacientes con DMID 0 40
Mujeres embarazadas 0 14
DMID, diabetes mellitus insulinodependiente; hTg-Ab, anticuerpos de la tiroglobulina humana;
hTPO-Ab, anticuerpos de la peroxidasa tiroidea humana; TSHR-Ab, anticuerpos del receptor
de la hormona estimulante de la tiroides.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 361
¿Desempeñan los anticuerpos contra la tiroglobulina
y la peroxidasa tiroidea una función patógena?
Los autoanticuerpos contra la Tg (Tg-Ab) y contra la TPO (TPO-Ab)
parecen constituir una respuesta secundaria a la lesión tiroidea y no se
cree que sean causantes de enfermedad por sí mismos, si bien contribu-
yen a su desarrollo y a su cronificación. Ambos tipos de anticuerpos son
policlonales y, aunque pertenecen a la clase de las inmunoglobulinas G,
no están limitadas a una sola subclase de estas. Estos anticuerpos
tiroideos no pueden hacer que la enfermedad se transmita de la madre
al feto o entre animales, a pesar de que atraviesan la placenta.229 No
obstante, ambos anticuerpos influyen en los mecanismos patológi-
cos. Así, los TPO-Ab superficiales de los linfocitos B pueden verse
implicados en la presentación antigénica, activando de este modo los
linfocitos T específicos de la tiroides.230 Tales anticuerpos presentan
en ocasiones actividad citotóxica de fijación del complemento; los
TPO-Ab se correlacionan particularmente bien con la lesión tiroidea
y la infiltración linfocítica.
Autoanticuerpos tiroideos en la tiroiditis de Hashimoto
y la enfermedad de Graves
La enfermedad más ampliamente asociada a los Tg-Ab y los TPO-
Ab es la tiroiditis autoinmunitaria o enfermedad de Hashimoto
(que comprende la tiroiditis bociosa, según fue descrita inicialmente
por Hashimoto, y la insuficiencia tiroidea atrófica, antes llamada
mixedema primario). Tanto los Tg-Ab como los TPO-Ab se hallan
en prácticamente el 100% de los pacientes afectados, aunque los
TPO-Ab tienen una afinidad superior y se presentan en mayores
concentraciones, por lo que las pruebas para detectarlos son más
útiles.
Los Tg-Ab y los TPO-Ab son detectables en un 50-90% de los
pacientes con enfermedad de Graves, lo que indica asociación con
la tiroiditis, manifestada histológicamente como infiltración linfo-
cítica heterogénea. En tal contexto, la enfermedad de Graves tiende
a desarrollarse a partir de una tiroiditis autoinmunitaria. Aunque la
presencia de estos anticuerpos favorece una causa autoinmunitaria del
hipertiroidismo, en detrimento de otras posibles causas, las pruebas
no resultan ni sensibles ni específicas en este ámbito y solo son inter-
pretables en un contexto clínico concreto. La prueba de anticuerpos de
TSHR es importante en la evaluación de pacientes con hipertiroidis-
mo, junto con la consideración de una captación y exploración de
yodo radiactivo.
Autoanticuerpos tiroideos en trastornos tiroideos
no autoinmunitarios
Los Tg-Ab y los TPO-Ab son más comunes en pacientes con bocio
esporádico, bocio multinodular o nódulos tiroideos aislados o cáncer
de tiroides, que en la población general. Su detección suele asociarse a
hTPO-Ab tiroiditis en la exploración histológica. Valores bajos de autoanticuer-
(%) pos tiroideos se registran transitoriamente en pacientes con tiroiditis
subaguda (de tiroides 230 Quervain), aunque su presencia guarda
8-27 escasa correlación con la evolución de la enfermedad y, probablemente,
obedece a una respuesta inespecífica a la lesión tiroidea. También hay
50-80
elevada prevalencia de autoanticuerpos tiroideos en muchas otras
enfermedades autoinmunitarias y, en particular, en la diabetes mellitus
90-100 insulinodependiente.
Autoanticuerpos tiroideos en el embarazo
40-50
Se ha demostrado que las mujeres eutiroideas con autoanticuerpos
40 tiroideos sufren mayores pérdidas gestacionales tempranas. La inciden-
14 cia de abortos espontáneos en presencia de TPO-Ab es casi el doble
de la normal, según se ha determinado en numerosos estudios,231–233
siendo su causa incierta. No está claro si esto es un reflejo de una
predisposición inmunitaria o se debe a alteraciones sutiles en la función
tiroidea. La detección en mujeres embarazadas ha sido defendida por
algunos grupos, pero es controvertida.234
362 SE CC I Ó N I I I    Tiroides
Población normal
Aunque la prevalencia de autoanticuerpos tiroideos depende de la
técnica utilizada para su detección, los Tg-Ab y los TPO-Ab son fre-
cuentes en la población general (v. tabla 11.14). A cualquier edad,
estos anticuerpos son casi cinco veces más frecuentes en mujeres que
en hombres. Entre los grupos de riesgo se cuentan las mujeres jóvenes
y los parientes de personas con un trastorno tiroideo autoinmunitario,
en los que la incidencia de dicho trastorno es superior. Las concen-
traciones bajas de TPO-Ab y Tg-Ab halladas en muchas personas son
de significación incierta en presencia de función tiroidea normal. Sin
embargo, se mantienen como factor de riesgo significativo en familias
con trastornos tiroideos autoinmunitarios.235
Captación de yodo radiactivo
Una prueba directa de evaluación de la función tiroidea emplea un
isótopo radiactivo del yodo como marcador de la forma estable de
yodo corporal, el 127I. A menudo la prueba comprende la medición
de la captación fraccional por parte de la tiroides de una dosis traza-
dora (químicamente intrascendente) de yodo radiactivo. No obstante,
hay varios factores que hacen que esta prueba se emplee con menor
frecuencia que en el pasado. El primero de ellos es la mejora de los
métodos de valoración indirecta del estado tiroideo. El segundo es la
disminución de los valores normales de RAIU tiroidea, acorde con
el aumento generalizado de la ingesta de yodo en la dieta diaria, que
da lugar a una menor utilidad de la prueba en el diagnóstico de los
trastornos tiroideos. Sin embargo, la prueba sigue siendo útil para
definir la etiología de la tirotoxicosis. No debe realizarse en mujeres
embarazadas y lactantes.
El 131I (semivida de 8,1 días) y el 123I (semivida de 0,55 días) emiten
radiación γ, lo que permite su detección externa y su cuantificación
en localizaciones de acumulación, como la tiroides. Estos isótopos
(abreviados como I* en lo sucesivo) son fisiológicamente indiferencia-
bles, no solo entre sí sino también del I natural, lo que permite su uso
como trazadores. La semivida más breve del 123I es preferible, puesto
que la radiación aplicada a la tiroides por cantidad administrada de
123I corresponde a solo el 1% de la aplicada en el caso del 131I. El 131I
también emite radiación β, de ahí su utilidad en el tratamiento de
pacientes con enfermedad de Graves, nódulos hiperfuncionantes y
cáncer de tiroides bien diferenciado.
Base fisiológica
Cuando las cantidades trazadoras de yodo inorgánico se administran
por vía oral o intravenosa, el isótopo se mezcla rápidamente con el
yoduro estable endógeno en el líquido extracelular y comienza a ser
suprimido en los dos principales sitios de eliminación: la tiroides y los
riñones. Mientras este proceso continúa, la concentración plasmática
del yoduro trazador I* disminuye exponencialmente. Las concen-
traciones bajas se alcanzan en 24 h, y el I* inorgánico es virtualmente
indetectable en plasma 72 h después de su administración. El contenido
de I* en la tiroides aumenta con rapidez durante las primeras horas,
ralentizándose posteriormente hasta llegar a una fase de meseta. La
proporción de I* administrado que en última instancia se acumula en
la tiroides depende de la eliminación de yoduro por la tiroides y los
riñones. Esta ecuación expresa la relación en términos sencillos:
CT
RAIU en meseta =
CT + CR
En ella, CT es la velocidad de eliminación de yoduro tiroidea y CR
la velocidad de eliminación renal. El valor normal de la primera es
del orden de 0,4 l/h, mientras que el de la segunda es de 2 l/h, por lo
que la captación de I* normalmente se aproxima al 20% de la dosis
administrada.
Las mediciones de RAIU suelen efectuarse a las 24 h, por como-
didad y porque el valor a 24 h es cercano al de meseta, pero también
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
puede realizarse a las 6 h, con determinación apropiada del intervalo
de referencia.
Captación de yodo radiactivo
Es escasa la diferencia que se registra cuando la captación se mide en
cualquier momento del día tras haber administrado el isótopo. En el
cálculo de las dosis terapéuticas de yodo radiactivo para el tratamiento
de la enfermedad de Graves hipertiroidea, una captación inicial medida
a las 3-6 h genera resultados comparables a los hallados tras 20-28 h.236
Con el uso de esta medición temprana modificada de la RAIU, el
diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Graves hipertiroidea
puede establecerse el mismo día. En general, en Norteamérica, el inter-
valo de referencia es del orden del 5-25%. Valores superiores se regis-
tran en regiones con deficiencia endémica de yodo o en pacientes con
hiperfunción tiroidea aunque, como sucede en otras determinaciones,
los pacientes con hipertiroidismo leve pueden presentar valores situados
en el límite superior del intervalo de referencia o inmediatamente por
encima de él (tabla 11.15).
Prueba de descarga de perclorato
En personas normales, más del 90% del yodo radiactivo tiroideo está
organificado y presenta forma de yodotirosina y yodotironina en unos
minutos desde la entrada en la tiroides, no estando ya en la reserva de
yoduro intracelular. En pacientes con síndrome de Pendred o con otros
trastornos que inhiben la yodación de la tirosina, como la tiroiditis de
Hashimoto, o en los tratados con tioureas, este proceso se retrasa, como
lo demuestra la salida (descarga) de más del 10% del yodo radiactivo
tiroideo en un plazo de 2 h desde la administración de 500 mg de
KClO4.12 El perclorato inhibe la función del NIS compitiendo con el
yoduro por dicho NIS y eliminando el gradiente de yoduro requerido
para mantener el yodo radiactivo en la glándula. Ello ilustra el hecho
de que, para la síntesis de la hormona tiroidea, son necesarios tanto
transporte de yoduro por parte del NIS en el polo basal del tirocito,
como salida a través de la membrana apical, por acción de la pendrina.
Estados asociados a RAIU aumentada
Hipertiroidismo
El hipertiroidismo (producción excesiva sostenida de hormona tiroidea
endógena), a diferencia de la tirotoxicosis, que se refiere a las manifes-
taciones de niveles excesivos de hormona tiroidea debido a cualquier
causa, se acompaña de una RAIU elevada a las 24 h, a menos que
se incrementen las reservas corporales de yoduro. El aumento de la
absorción siempre es evidente a menos que la liberación de la hormona
marcada sea tan rápida que el contenido tiroideo de I* haya disminuido
el rango normal para el momento en que se realice la medición. Esta
condición es rara, generalmente se asocia con tirotoxicosis grave y
puede reconocerse verificando la captación de la tiroides a las 6 h.
Síntesis de hormonas aberrante
La RAIU aumenta en ausencia de hipertiroidismo en trastornos en los
que la acumulación de yodo es normal, pero la secreción hormonal está
alterada, como sucede en pacientes con síntesis de Tg anómala.237 La
magnitud del incremento de la captación y el momento en el que se
alcanza la fase de meseta son variables, según la naturaleza y la gravedad
del trastorno. La distinción de estos estados del hipertiroidismo no
suele ser difícil, ya que en ellos los datos clínicos y analíticos indicativos
de hipertiroidismo no existen y, realmente, es posible que se registre
hipotiroidismo.
Deficiencia de yodo
La RAIU está aumentada en la deficiencia de yodo aguda o crónica, y
así lo demuestra la medición de la excreción de yodo urinario, con valo-
res de yodo urinario inferiores a 100 µg/día, indicativos de deficiencia.
La deficiencia crónica de yodo suele deberse una cantidad inadecuada
en alimentos o agua (deficiencia endémica). Los pacientes con enfer-
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 363

TABLA 11.15  Factores que influyen en la captación Estados asociados a RAIU reducida
de yoduro tiroideo en 24 h El aumento general de la ingesta de yodo hace que los valores de RAIU
en el hipotiroidismo sean indistinguibles de los situados en el límite
Factores que aumentan la captación inferior de referencia. Por ello, el principal objetivo de la medición de
Aumento de la síntesis de hormonas la RAIU es establecer si la tirotoxicosis se debe a hipertiroidismo (RAIU
Hipertiroidismo alta) o a tiroiditis (RAIU baja).
Respuesta a la depleción de hormonas glandulares
Recuperación de inhibición de la tiroides Hormona tiroidea exógena: tirotoxicosis provocada (facticia)
Recuperación de tiroiditis subaguda Excepto en trastornos en los que el control homeostático se ve alterado
Fármacos antitiroideos o superado (p. ej., por enfermedad de Graves o nódulos tiroideos
Pérdidas excesivas de hormonas funcionantes autónomos), la administración de hormonas tiroideas
Síndrome nefrótico exógenas inhibe la secreción de TSH y reduce la RAIU, habitualmente
Estados diarreicos crónicos hasta menos del 5%.
Ingesta de soja Los valores bajos de RAIU en un paciente clínicamente tirotóxico
Síntesis normal de hormonas son a veces indicativos de presencia de tirotoxicosis provocada (facticia),
Deficiencia de yodo inducida por ingesta excesiva de hormonas tiroideas. La concentración
Ingesta insuficiente con la dieta sérica prácticamente inapreciable de Tg distingue este cuadro de otras
Pérdida excesiva (deficiencia de deshalogenasa, embarazo) posibles causas de tirotoxicosis con RAIU reducida.238
Defectos de biosíntesis hormonal
Trastornos del almacenamiento hormonal
Factores que reducen la captación La RAIU suele ser baja en la fase temprana de la tiroiditis subaguda y
Disminución de la síntesis de hormonas en la crónica con hipertiroidismo transitorio. En este caso, la alteración
Hipofunción primaria folicular inflamatoria induce pérdida de la función de almacenamiento
Hipotiroidismo primario normal de la glándula y fuga de hormona a la sangre. En la etapa inicial
Fármacos antitiroideos de la tiroiditis subaguda, la fuga hormonal suele bastar para inhibir
Defectos de biosíntesis hormonal la secreción de TSH y la RAIU. A menudo se registra hipotiroidismo
Enfermedad de Hashimoto transitorio en fases tardías de ambas enfermedades, cuando las reservas
Tiroiditis subaguda de hormona preformada se agotan; entonces, la RAIU puede recuperar
Hipofunción secundaria valores normales o presentar otros elevados.
Hormonas tiroideas exógenas
No reflejan disminución de la síntesis de hormonas Exposición a exceso de yodo
Aumento de la disponibilidad de yodo La exposición a exceso de yodo es causa frecuente de RAIU infranor-
Dieta o fármacos mal. Estos descensos son clínicamente engañosos, ya que no indican
Insuficiencia cardíaca o renal una disminución absoluta de la captación de yodo o de la producción
Aumento de la liberación de hormonas hormonal, y son producidos por exceso de yodo en cualquiera de sus
Hipertiroidismo muy grave (infrecuente) formas: inorgánico, orgánico o elemental. Los causantes habituales
son los colorantes yodados orgánicos utilizados como medios de con-
traste radiográfico y la amiodarona (v. tabla 11.7). La duración de la
medad cardíaca, renal o hepática pueden desarrollar deficiencia de yodo inhibición de la captación varía según las personas y el compuesto
si siguen dietas con importantes restricciones de sal, especialmente si administrado. En general, los contrastes empleados en la pielografía
son tratados con diuréticos. o la tomografía computarizada se eliminan en 1 mes, mientras que la
amiodarona influye en la captación durante hasta 12 meses, puesto
Respuesta a la reducción de hormonas tiroideas que se almacena en grasas. Una sola dosis grande de yoduro inorgánico
Los incrementos de rebote de la RAIU suelen observarse tras retirar un puede reducir la captación durante varios días, y su ingestión crónica lo
tratamiento antitiroideo, tras la remisión de una tiroiditis transitoria o hace durante muchas semanas. Cantidades excesivas de yodo pueden
subaguda y después de haberse recuperado de una inhibición prolon- estar también presentes en preparados de vitaminas y minerales, supo-
gada de la función tiroidea con hormona exógena. Una sorprendente sitorios vaginales o rectales y antisépticos yodados, como la povidona
elevación de la captación se registra en casos de mixedema inducido (v. tabla 11.7).
por yoduro, tras suspender la administración de este. La duración La medición de la excreción urinaria de yodo es de gran utilidad
del rebote depende del tiempo requerido para reponer las reservas de para confirmar o descartar la existencia de reservas excesivas de yoduro
hormonas tiroideas. corporal. La excreción de yodo en 24 h puede extrapolarse a grandes
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

rasgos a partir de la relación yodo/creatinina en una muestra de orina

Pérdidas hormonales excesivas
En el síndrome nefrótico, las pérdidas hormonales excesivas en orina,
asociadas a la pérdida urinaria de proteínas de unión, provoca un
incremento compensatorio de la síntesis de hormonas y la RAIU.
Algo similar sucede cuando las pérdidas hormonales a través del tubo
digestivo son anómalas, como en los estados diarreicos crónicos o con
la ingestión de compuestos como la proteína de soja o la colestiramina,
que se unen a la T4 en el intestino.
aleatoria. Valores con exceso de 2 mg/día son responsables de la dis-
minución de la RAIU, mientras que valores inferiores a 1 mg/día
indican que la RAIU baja se debe a alguno de los restantes trastornos
tratados en este epígrafe.
Bibliografía
La bibliografía completa está disponible online en ExpertConsult.com.

Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 363.e1
Bibliografía
1. De Felice M, Di Lauro R. Murine models for the study of thyroid
gland development. Endocr Dev. 2007;10:1-14.
2. Kratzsch J, Pulzer F. Thyroid gland development and defects. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(1):57-75.
3. Park SM, Chatterjee VK. Genetics of congenital hypothyroidism.
J Med Genet. 2005;42(5):379-389.
4. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid
function. N Engl J Med. 1994;331(16):1072-1078.
5. Szinnai G, Lacroix L, Carre A, et al. Sodium/iodide symporter (NIS)
gene expression is the limiting step for the onset of thyroid function
in the human fetus. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):70-76.
6. Nilsson M, Williams D. On the origin of cells and derivation of
thyroid cancer: c cell story revisited. Eur Thyroid J. 2016;5(2):79-93.
7. Vandernoot I, Sartelet H, Abu-Khudir R, et al. Evidence for calci-
tonin-producing cells in human lingual thyroids. J Clin Endocrinol
Metab. 2012;97(3):951-956.
8. Antonica F, Kasprzyk DF, Opitz R, et al. Generation of functional
thyroid from embryonic stem cells. Nature. 2012;491(7422):66-71.
9. Glinoer D. Clinical and biological consequences of iodine deficiency
during pregnancy. Endocr Dev. 2007;10:62-85.
10. Caldwell KL, Makhmudov A, Ely E, et al. Iodine status of the U.S.
population, National Health and Nutrition Examination Survey,
2005-2006 and 2007-2008. Thyroid. 2011;21(4):419-427.
11. Dohan O, De la Vieja A, Paroder V, et al. The sodium/iodide
Symporter (NIS): characterization, regulation, and medical signi-
ficance. Endocr Rev. 2003;24(1):48-77.
12. Wolff J. Perchlorate and the thyroid gland. Pharmacol Rev.
1998;50(1):89-105.
13. De La Vieja A, Dohan O, Levy O, et al. Molecular analysis of the
sodium/iodide symporter: impact on thyroid and extrathyroid pa­
thophysiology. Physiol Rev. 2000;80(3):1083-1105.
14. Riesco-Eizaguirre G, Leoni SG, Mendiola M, et al. NIS mediates
iodide uptake in the female reproductive tract and is a poor prognos-
tic factor in ovarian cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(7):
E1199-E1208.
15. Van Sande J, Massart C, Beauwens R, et al. Anion selectivity by the
sodium iodide symporter. Endocrinology. 2003;144(1):247-252.
16. Wolff J. Congenital goiter with defective iodide transport. Endocr
Rev. 1983;4(3):240-254.
17. Nicola JP, Carrasco N, Amzel LM. Physiological sodium concen-
trations enhance the iodide affinity of the Na+/I− symporter. Nat
Commun. 2014;5:3948.
18. Wolff J, Chaikoff IL. Plasma inorganic iodide as a homeostatic
regulator of thyroid function. J Biol Chem. 1948;174(2):555-564.
19. Bizhanova A, Kopp P. Minireview: the sodium-iodide symporter NIS
and pendrin in iodide homeostasis of the thyroid. Endocrinology.
2009;150(3):1084-1090.
20. Everett LA, Green ED. A family of mammalian anion transporters
and their involvement in human genetic diseases. Hum Mol Genet.
1999;8(10):1883-1891.
21. Wemeau JL, Kopp P. Pendred syndrome. Best Pract Res Clin Endo-
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
crinol Metab. 2017;31(2):213-224.
22. Everett LA, Morsli H, Wu DK, et al. Expression pattern of the
mouse ortholog of the Pendred’s syndrome gene (Pds) suggests a
key role for pendrin in the inner ear. Proc Natl Acad Sci U S A.
1999;96(17):9727-9932.
23. Royaux IE, Wall SM, Karniski LP, et al. Pendrin, encoded by the Pen-
dred syndrome gene, resides in the apical region of renal intercalated
cells and mediates bicarbonate secretion. Proc Natl Acad Sci U S A.
2001;98(7):4221-4426.
24. Morgans ME, Trotter WR. Association of congenital deafness with
goitre; the nature of the thyroid defect. Lancet. 1958;1(7021):607-609.
25. Kopp P, Pesce L, Solis SJ. Pendred syndrome and iodide transport
in the thyroid. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(7):260-268.
26. Iosco C, Cosentino C, Sirna L, et al. Anoctamin 1 is apically expres-
sed on thyroid follicular cells and contributes to ATP- and calcium-
activated iodide efflux. Cell Physiol Biochem. 2014;34(3):966-980.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
27. Twyffels L, Strickaert A, Virreira M, et al. Anoctamin-1/TMEM16A
is the major apical iodide channel of the thyrocyte. Am J Physiol Cell
Physiol. 2014;307(12):C1102-1112.
28. Taurog A, Dorris ML, Doerge DR. Mechanism of simultaneous
iodination and coupling catalyzed by thyroid peroxidase. Arch Bio-
chem Biophys. 1996;330(1):24-32.
29. Ris-Stalpers C. Physiology and pathophysiology of the DUOXes.
Antioxid Redox Signal. 2006;8(9–10):1563-1572.
30. Grasberger H, Refetoff S. Identification of the maturation factor for
dual oxidase. Evolution of an eukaryotic operon equivalent. J Biol
Chem. 2006;281(27):18269-18272.
31. Morand S, Chaaraoui M, Kaniewski J, et al. Effect of iodide on
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase activity and
Duox2 protein expression in isolated porcine thyroid follicles. Endo-
crinology. 2003;144(4):1241-1248.
32. Hannoush ZC, Weiss RE. Defects of thyroid hormone synthesis and
action. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(2):375-388.
33. Ris-Stalpers C, Bikker H. Genetics and phenomics of hypothy-
roidism and goiter due to TPO mutations. Mol Cell Endocrinol.
2010;322(1–2):38-43.
34. Muzza M, Fugazzola L. Disorders of H2O2 generation. Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab. 2017;31(2):225-240.
35. Aycan Z, Cangul H, Muzza M, et al. Digenic DUOX1 and DUOX2
mutations in cases with congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol
Metab. 2017;102(9):3085-3090.
36. Di Jeso B, Arvan P. Thyroglobulin from molecular and cellular
biology to clinical endocrinology. Endocr Rev. 2016;37(1):2-36.
37. Dunn AD, Corsi CM, Myers HE, et al. Tyrosine 130 is an important
outer ring donor for thyroxine formation in thyroglobulin. J Biol
Chem. 1998;273(39):25223-25229.
38. Larsen PR. Thyroidal triiodothyronine and thyroxine in Graves’
disease: correlation with presurgical treatment, thyroid status, and
iodine content. J Clin Endocrinol Metab. 1975;41(06):1098-1104.
39. Moreno JC, Klootwijk W, van Toor H, et al. Mutations in the
iodotyrosine deiodinase gene and hypothyroidism. N Engl J Med.
2008;358(17):1811-1818.
40. Di Cosmo C, Liao XH, Dumitrescu AM, et al. Mice deficient in
MCT8 reveal a mechanism regulating thyroid hormone secretion.
J Clin Invest. 2010;120(9):3377-3388.
41. Abuid J, Larsen PR. Triiodothyronine and thyroxine in hyperthy-
roidism. Comparison of the acute changes during therapy with antithy-
roid agents. J Clin Invest. 1974;54(1):201-208.
42. Bahn RS, Burch HS, Cooper DS, et al. The role of propylthiouracil
in the management of Graves’ disease in adults: report of a meeting
jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food
and Drug Administration. Thyroid. 2009;19(7):673-674.
43. Kim BW, Daniels GH, Harrison BJ, et al. Overexpression of type
2 iodothyronine deiodinase in follicular carcinoma as a cause of
low circulating free thyroxine levels. J Clin Endocrinol Metab.
2003;88(2):594-598.
44. Lazarus JH. The effects of lithium therapy on thyroid and thyro-
tropin-releasing hormone. Thyroid. 1998;8(10):909-913.
45. Gnidehou S, Caillou B, Talbot M, et al. Iodotyrosine dehalogenase
1 (DEHAL1) is a transmembrane protein involved in the recy-
cling of iodide close to the thyroglobulin iodination site. FASEB J.
2004;18(13):1574-1576.
46. Kleinau G, Vassart G. TSH receptor mutations and diseases. In:
De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman
A, Hershman JM, editors. Endotext. South Dartmouth: (MA);
2000.
47. Corvilain B, Van Sande J, Dumont JE, et al. Somatic and germline
mutations of the TSH receptor and thyroid diseases. Clin Endocrinol.
2001;55(2):143-158.
48. Davies TF, Ando T, Lin RY, et al. Thyrotropin receptor-associa-
ted diseases: from adenomata to Graves disease. J Clin Invest.
2005;115(8):1972-1983.
49. Cianfarani F, Baldini E, Cavalli A, et al. TSH receptor and
thyroid-specific gene expression in human skin. J Invest Dermatol.
2010;130(1):93-101.
363.e2 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
50. Hebrant A, van Staveren WC, Maenhaut C, et al. Genetic hyperthy-
roidism: hyperthyroidism due to activating TSHR mutations. Eur J
Endocrinol. 2011;164(1):1-9.
51. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, et al. Biochemistry, cellular
and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine
selenodeiodinases. Endocr Rev. 2002;23(1):38-89.
52. Findlay KA, Kaptein E, Visser TJ, et al. Characterization of the uridi-
ne diphosphate-glucuronosyltransferase-catalyzing thyroid hormone
glucuronidation in man. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(8):2879-
2883.
53. Hoefig CS, Zucchi R, Kohrle J. Thyronamines and derivatives:
physiological relevance, pharmacological actions, and future research
directions. Thyroid. 2016;26(12):1656-1673.
54. Schussler GC. The thyroxine-binding proteins. Thyroid. 2000;
10(2):141-149.
55. Jirasakuldech B, Schussler GC, Yap MG, et al. A characteristic serpin
cleavage product of thyroxine-binding globulin appears in sepsis sera.
J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):3996-3999.
56. Pemberton PA, Stein PE, Pepys MB, et al. Hormone binding globu-
lins undergo serpin conformational change in inflammation. Nature.
1988;336(6196):257-258.
57. Dickson PW, Aldred AR, Marley PD, et al. Rat choroid plexus specia-
lizes in the synthesis and the secretion of transthyretin (prealbumin).
Regulation of transthyretin synthesis in choroid plexus is independent
from that in liver. J Biol Chem. 1985;261(8):3475-3478.
58. Patel J, Landers KA, Li H, et al. Ontogenic changes in placental
transthyretin. Placenta. 2011;32(11):817-822.
59. Palha JA, Episkopou V, Maeda S, et al. Thyroid hormone
metabolism in a transthyretin-null mouse strain. J Biol Chem.
1994;269(52):33135-33139.
60. Palha JA, Fernandes R, de Escobar GM, et al. Transthyretin regulates
thyroid hormone levels in the choroid plexus, but not in the brain
parenchyma: study in a transthyretin-null mouse model. Endo-
crinology. 2000;141(9):3267-3272.
61. Saraiva MJ, Magalhaes J, Ferreira N, Almeida MR. Transthyretin
deposition in familial amyloidotic polyneuropathy. Curr Med Chem.
2012;19(15):2304-2311.
62. Chin W, Schussler GC. Decreased serum free thyroxine concen-
tration in patients treated with diphenylhydantoin. J Clin Endocrinol
Metab. 1968;28(2):181-186.
63. Larsen PR. Salicylate-induced increases in free triiodothyronine in
human serum. Evidence of inhibition of triiodothyronine binding
to thyroxine-binding globulin and thyroxine-binding prealbumin.
J Clin Invest. 1972;51(5):1125-1134.
64. Kragh-Hansen U, Galliano M, Minchiotti L. Clinical, genetic, and
protein structural aspects of familial dysalbuminemic hyperthyroxi-
nemia and hypertriiodothyroninemia. Front Endocrinol. 2017;8:297.
65. Sunthornthepvarakul T, Likitmaskul S, Ngowngarmratana S,
et al. Familial dysalbuminemic hypertriiodothyroninemia: a new,
dominantly inherited albumin defect. J Clin Endocrinol Metab.
1998;83(5):1448-1454.
66. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothy-
roidism during estrogen therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1743-
1749.
67. Robbins J, Rall JE. The interaction of thyroid hormones and protein
in biological fluids. Recent Prog Horm Res. 1957;13:161-202 discus-
sion 202-208.
68. Mendel CM. The free hormone hypothesis: a physiologically based
mathematical model. Endocr Rev. 1989;10(3):232-274.
69. Groeneweg S, Visser WE, Visser TJ. Disorder of thyroid hormone
transport into the tissues. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2017;31(2):241-253.
70. Braun D, Schweizer U. Thyroid hormone transport and transporters.
Vitam Horm. 2018;106:19-44.
71. Heuer H, Visser TJ. Minireview: pathophysiological importance of
thyroid hormone transporters. Endocrinology. 2009;150(3):1078-1083.
72. Schwartz CE, May MM, Carpenter NJ, et al. Allan-Herndon-Dudley
syndrome and the monocarboxylate transporter 8 (MCT8) gene. Am
J Hum Genet. 2005;77(1):41-53.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
73. Visser WE, Vrijmoeth P, Visser FE, et al. Identification, functional
analysis, prevalence and treatment of monocarboxylate transporter
8 (MCT8) mutations in a cohort of adult patients with mental
retardation. Clin Endocrinol. 2013;78(2):310-315.
74. Visser WE, Friesema EC, Jansen J, et al. Thyroid hormone transport
in and out of cells. Trends Endocrinol Metab. 2008;19(2):50-56.
75. Dumitrescu AM, Liao XH, Weiss RE, et al. Tissue-specific thyroid
hormone deprivation and excess in monocarboxylate transporter
(mct) 8-deficient mice. Endocrinology. 2006;147(9):4036-4043.
76. Trajkovic M, Visser TJ, Mittag J, et al. Abnormal thyroid hormone
metabolism in mice lacking the monocarboxylate transporter 8.
J Clin Invest. 2007;117(3):627-635.
77. Mayerl S, Muller J, Bauer R, et al. Transporters MCT8 and
OATP1C1 maintain murine brain thyroid hormone homeostasis.
J Clin Invest. 2014;124(5):1987-1999.
78. Dumitrescu AM, Refetoff S. The syndromes of reduced sensitivity to
thyroid hormone. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(7):3987-4003.
79. Ferrara AM, Liao XH, Gil-Ibanez P, et al. Placenta passage of the
thyroid hormone analog DITPA to male wild-type and Mct8-defi-
cient mice. Endocrinology. 2014;155(10):4088-4093.
80. Verge CF, Konrad D, Cohen M, et al. Diiodothyropropionic acid
(DITPA) in the treatment of MCT8 deficiency. J Clin Endocrinol
Metab. 2012;97(12):4515-4523.
81. Bernal J. The significance of thyroid hormone transporters in the
brain. Endocrinology. 2005;146(4):1698-1700.
82. Tu HM, Kim SW, Salvatore D, et al. Regional distribution of type 2
thyroxine deiodinase messenger ribonucleic acid in rat hypothalamus
and pituitary and its regulation by thyroid hormone. Endocrinology.
1997;138(8):3359-3368.
83. Guadaño-Ferraz A, Escámez MJ, Rausell E, et al. Expression of type
2 iodothyronine deiodinase in hypothyroid rat brain indicates an
important role of thyroid hormone in the development of specific
primary sensory systems. J Neurosci. 1999;19(9):3430-3439.
84. Oshima A, Suzuki S, Takumi Y, et al. CRYM mutations cause deaf-
ness through thyroid hormone binding properties in the fibrocytes
of the cochlea. J Med Genet. 2006;43(6):e25.
85. St Germain DL, Galton VA, Hernandez A. Minireview: defining
the roles of the iodothyronine deiodinases: current concepts and
challenges. Endocrinology. 2009;150(3):1097-1107.
86. Berry MJ, Banu L, Larsen PR, Type I. iodothyronine deiodinase is
a selenocysteine-containing enzyme. Nature. 1991;349(6308):438-
440.
87. Berry MJ, Larsen PR. The role of selenium in thyroid hormone
action. Endocr Rev. 1992;13(2):207-219.
88. Schweizer U, Schlicker C, Braun D, et al. Crystal structure of mam-
malian selenocysteine-dependent iodothyronine deiodinase suggests
a peroxiredoxin-like catalytic mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A.
2014;111(29):10526-10531.
89. Berry MJ, Banu L, Chen YY, et al. Recognition of UGA as a sele-
nocysteine codon in type I deiodinase requires sequences in the 3′
untranslated region. Nature. 1991;353(6341):273-276.
90. Schweizer U, Fradejas-Villar N. Why 21? The significance of seleno-
proteins for human health revealed by inborn errors of metabolism.
FASEB J. 2016;30(11):3669-3681.
91. Dumitrescu AM, Liao XH, Abdullah MS, et al. Mutations in
SECISBP2 result in abnormal thyroid hormone metabolism. Nat
Genet. 2005;37(11):1247-1252.
92. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, et al. Cellular and molecular
basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr
Rev. 2008;29(7):898-938.
93. Wajner SM, Goemann IM, Bueno AL, et al. IL-6 promotes nonthy-
roidal illness syndrome by blocking thyroxine activation while pro-
moting thyroid hormone inactivation in human cells. J Clin Invest.
2011;121(5):1834-1845.
94. Werneck de Castro JP, Fonseca TL, Ueta CB, et al. Differences in
hypothalamic type 2 deiodinase ubiquitination explain localized
sensitivity to thyroxine. J Clin Invest. 2015;125(2):769-781.
95. Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, et al. Association be­
tween a novel variant of the human type 2 deiodinase gene Thr92Ala
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 363.e3
and insulin resistance: evidence of interaction with the Trp64Arg
variant of the beta-3-adrenergic receptor. Diabetes. 2002;51(3):880-
883.
96. Verloop H, Dekkers OM, Peeters RP, et al. Genetics in endocrino-
logy: genetic variation in deiodinases: a systematic review of potential
clinical effects in humans. Eur J Endocrinol. 2014;171(3):R123-135.
97. Gereben B, McAninch EA, Ribeiro MO, et al. Scope and limitations
of iodothyronine deiodinases in hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol.
2015;11(11):642-652.
98. Castagna MG, Dentice M, Cantara S, et al. DIO2 Thr92Ala redu-
ces deiodinase-2 activity and serum-T3 levels in thyroid-deficient
patients. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1623-1630.
99. Huang SA. Physiology and pathophysiology of type 3 deiodinase in
humans. Thyroid. 2005;15(8):875-881.
100. Salvatore D, Low SC, Berry M, et al. Type 3 lodothyronine deio-
dinase: cloning, in vitro expression, and functional analysis of the
placental selenoenzyme. J Clin Invest. 1995;96(5):2421-2430.
101. Ambrosio R, De Stefano MA, Di Girolamo D, et al. Thyroid hor-
mone signaling and deiodinase actions in muscle stem/progenitor
cells. Mol Cell Endocrinol. 2017;459:79-83.
102. Dentice M, Luongo C, Ambrosio R, et al. beta-Catenin regulates
deiodinase levels and thyroid hormone signaling in colon cancer
cells. Gastroenterology. 2012;143(4):1037-1047.
103. Dentice M, Ambrosio R, Salvatore D. Role of type 3 deiodinase in
cancer. Expert Opin Ther Targets. 2009;13(11):1363-1373.
104. Huang SA, Tu HM, Harney JW, et al. Severe hypothyroidism caused
by type 3 iodothyronine deiodinase in infantile hemangiomas.
N Engl J Med. 2000;343(3):185-189.
105. Maynard MA, Marino-Enriquez A, Fletcher JA, et al. Thyroid hor-
mone inactivation in gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med.
2014;370(14):1327-1334.
106. Hernandez A. Structure and function of the type 3 deiodinase gene.
Thyroid. 2005;15(8):865-874.
107. St Germain DL, Hernandez A, Schneider MJ, et al. Insights into
the role of deiodinases from studies of genetically modified animals.
Thyroid. 2005;15(8):905-916.
108. Galton VA, Schneider MJ, Clark AS, et al. Life without thyroxine
to 3,5,3′-triiodothyronine conversion: studies in mice devoid of the
5′-deiodinases. Endocrinology. 2009;150:2957-2963.
109. Dentice M, Marsili A, Ambrosio R, et al. The FoxO3/type 2 deiodi-
nase pathway is required for normal mouse myogenesis and muscle
regeneration. J Clin Invest. 2010;120(11):4021-4030.
110. Salvatore D, Simonides WS, Dentice M, et al. Thyroid hormones
and skeletal muscle--new insights and potential implications. Nat
Rev Endocrinol. 2014;10(4):206-214.
111. Schneider MJ, Fiering SN, Thai B, et al. Targeted disruption of the
type 1 selenodeiodinase gene (Dio1) results in marked changes in
thyroid hormone economy in mice. Endocrinology. 2006;147(1):580-
589.
112. Hernandez A, Martinez ME, Fiering S, et al. Type 3 deiodinase is
critical for the maturation and function of the thyroid axis. J Clin
Invest. 2006;116(2):476-484.
113. Saberi M, Sterling FH, Utiger RD. Reduction in extrathyroidal
triiodothyronine production by propylthiouracil in man. J Clin
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Invest. 1975;55(2):218-223.
114. Christoffolete MA, Ribeiro R, Singru P, et al. Atypical expression
of type 2 iodothyronine deiodinase in thyrotrophs explains the
thyroxine-mediated pituitary thyrotropin feedback mechanism.
Endocrinology. 2006;147(4):1735-1743.
115. Wu SY, Green WL, Huang WS, et al. Alternate pathways of thyroid
hormone metabolism. Thyroid. 2005;15(8):943-958.
116. Ribeiro MO, Carvalho SD, Schultz JJ, et al. Thyroid hormone--
sympathetic interaction and adaptive thermogenesis are thyroid hor-
mone receptor isoform--specific. J Clin Invest. 2001;108(1):97-105.
117. Huang SA, Bianco AC. Reawakened interest in type III iodothy-
ronine deiodinase in critical illness and injury. Nat Clin Pract Endo-
crinol Metab. 2008;4(3):148-155.
118. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. The effects of
amiodarone on the thyroid. Endocr Rev. 2001;22(2):240-254.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
119. Bogazzi F, Tomisti L, Bartalena L, et al. Amiodarone and the thyroid:
a 2012 update. J Endocrinol Invest. 2012;35(3):340-348.
120. LoPresti JS, Eigen A, Kaptein E, et al. Alterations in 3,3′5′-triio-
dothyronine metabolism in response to propylthiouracil, dexa-
methasone, and thyroxine administration in man. J Clin Invest.
1989;84(5):1650-1656.
121. Schomburg L, Kohrle J. On the importance of selenium and iodine
metabolism for thyroid hormone biosynthesis and human health.
Mol Nutr Food Res. 2008;52(11):1235-1246.
122. Lazar MA. Thyroid hormone action: a binding contract. J Clin Invest.
2003;112(4):497-499.
123. Amma LL, Campos-Barros A, Wang Z, et al. Distinct tissue-specific
roles for thyroid hormone receptors beta and alpha1 in regulation of
type 1 deiodinase expression. Mol Endocrinol. 2001;15(3):467-475.
124. Abel ED, Kaulbach HC, Campos-Barros A, et al. Novel insight from
transgenic mice into thyroid hormone resistance and the regulation
of thyrotropin. J Clin Invest. 1999;103(2):271-279.
125. Forrest D, Golarai G, Connor J, Curran T. Genetic analysis of
thyroid hormone receptors in development and disease. Recent Prog
Horm Res. 1996;51:1-22.
126. Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ. The syndromes of resistance to
thyroid hormone. Endocr Rev. 1993;14(3):348-399.
127. Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, et al. A mutation
in the thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med.
2012;366(3):243-249.
128. van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, et al. Clinical phenoty-
pe and mutant TRalpha1. N Engl J Med. 2012;366(15):1451-1453.
129. Moran C, Agostini M, McGowan A, et al. Contrasting phenotypes
in resistance to thyroid hormone alpha correlate with divergent
properties of thyroid hormone receptor alpha1 mutant proteins.
Thyroid. 2017;27(7):973-982.
130. Togashi M, Borngraeber S, Sandler B, et al. Conformational
adaptation of nuclear receptor ligand binding domains to agonists:
potential for novel approaches to ligand design. J Steroid Biochem
Mol Biol. 2005;93(2–5):127-137.
131. Hones GS, Rakov H, Logan J, et al. Noncanonical thyroid hormone
signaling mediates cardiometabolic effects in vivo. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2017;114(52):E11323-E11332.
132. Martin NP, Marron Fernandez de Velasco E, Mizuno F, et al. A rapid
cytoplasmic mechanism for PI3 kinase regulation by the nuclear
thyroid hormone receptor, TRbeta, and genetic evidence for its role
in the maturation of mouse hippocampal synapses in vivo. Endo-
crinology. 2014;155(9):3713-3724.
133. Davis PJ, Goglia F, Leonard JL. Nongenomic actions of thyroid
hormone. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(2):111-121.
134. Muller-Fielitz H, Stahr M, Bernau M, et al. Tanycytes control the
hormonal output of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis. Nat
Commun. 2017;8(1):484.
135. Hollenberg AN, Monden T, Flynn TR, et al. The human thyro-
tropin-releasing hormone gene is regulated by thyroid hormone
through two distinct classes of negative thyroid hormone response
elements. Mol Endocrinol. 1995;9(5):540-550.
136. Segerson TP, Kauer J, Wolfe HC, et al. Thyroid hormone regulates
TRH biosynthesis in the paraventricular nucleus of the rat hypot-
halamus. Science. 1987;238(4823):78-80.
137. Dyess EM, Segerson TP, Liposits Z, et al. Triiodothyronine exerts
direct cell-specific regulation of thyrotropin-releasing hormone
gene expression in the hypothalamic paraventricular nucleus. Endo-
crinology. 1988;123(5):2291-2297.
138. Lechan RM, Fekete C. Role of thyroid hormone deiodination in the
hypothalamus. Thyroid. 2005;15(8):883-897.
139. Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MP, et al. Coordination of
hypothalamic and pituitary T3 production regulates TSH expression.
J Clin Invest. 2013;123(4):1492-1500.
140. Heuer H, Schafer MK, Bauer K. The thyrotropin-releasing hormone-
degrading ectoenzyme: the third element of the thyrotropin-releasing
hormone-signaling system. Thyroid. 1998;8(10):915-920.
141. Magner JA. Thyroid-stimulating hormone: biosynthesis, cell biology,
and bioactivity. Endocr Rev. 1990;11(2):354-385.
363.e4 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
142. Gesundheit N, Petrick PA, Nissim M, et al. Thyrotropin-secre-
ting pituitary adenomas: clinical and biochemical heterogeneity.
Case reports and follow-up of nine patients. Ann Intern Med.
1989;111(10):827-835.
143. Beck-Peccoz P, Amr S, Menezes-Ferreira MM, et al. Decreased recep-
tor binding of biologically inactive thyrotropin in central hypothy-
roidism. Effect of treatment with thyrotropin-releasing hormone.
N Engl J Med. 1985;312(17):1085-1090.
144. Nakayama T, Yoshimura T. Seasonal rhythms: the role of thyrotropin
and thyroid hormones. Thyroid. 2018;28(1):4-10.
145. Chan JL, Heist K, DePaoli AM, et al. The role of falling leptin
levels in the neuroendocrine and metabolic adaptation to short-term
starvation in healthy men. J Clin Invest. 2003;111(9):1409-1421.
146. Russell W, Harrison RF, Smith N, et al. Free triiodothyronine has
a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin
levels. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2300-2306.
147. Yoshihara A, Noh JY, Watanabe N, et al. Seasonal changes in serum
thyrotropin concentrations observed from big data obtained during
six consecutive years from 2010 to 2015 at a single hospital in Japan.
Thyroid. 2018;28(4):429-436.
148. Nikrodhanond AA, Ortiga-Carvalho TM, Shibusawa N, et al. Domi-
nant role of thyrotropin-releasing hormone in the hypothalamic-
pituitary-thyroid axis. J Biol Chem. 2006;281(8):5000-5007.
149. Chiamolera MI, Wondisford FE. Minireview: thyrotropin-releasing
hormone and the thyroid hormone feedback mechanism. Endo-
crinology. 2009;150(3):1091-1096.
150. Beck-Peccoz P, Brucker-Davis F, Persani L, et al. Thyrotropin-secre-
ting pituitary tumors. Endocr Rev. 1996;17(6):610-638.
151. Sherman SI, Gopal J, Haugen BR, et al. Central hypothyroidism
associated with retinoid X receptor-selective ligands. N Engl J Med.
1999;340(14):1075-1079.
152. Sharma V, Hays WR, Wood WM, et al. Effects of rexinoids on
thyrotrope function and the hypothalamic-pituitary-thyroid axis.
Endocrinology. 2006;147(3):1438-1451.
153. Riesco G, Taurog A, Larsen R, et al. Acute and chronic responses to
iodine deficiency in rats. Endocrinology. 1977;100(2):303-313.
154. Peeters R, Fekete C, Goncalves C, et al. Regional physiological adap-
tation of the central nervous system deiodinases to iodine deficiency.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281(1):E54-61.
155. Pazos-Moura CC, Moura EG, Dorris ML, et al. Effect of iodine
deficiency and cold exposure on thyroxine 5′-deiodinase activity in
various rat tissues. Am J Physiol. 1991;260(2 Pt 1):E175-E182.
156. Pearce EN, Andersson M, Zimmermann MB. Global iodine nutri-
tion: where do we stand in 2013? Thyroid. 2013;23(5):523-528.
157. Ravera S, Reyna-Neyra A, Ferrandino G, et al. The sodium/iodide
symporter (NIS): molecular physiology and preclinical and clinical
applications. Annu Rev Physiol. 2017;79:261-289.
158. Eng PH, Cardona GR, Fang SL, et al. Escape from the acute Wolff-
Chaikoff effect is associated with a decrease in thyroid sodium/iodide
symporter messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology.
1999;140(8):3404-3410.
159. Burch HB, Cooper DS. Management of Graves disease: a review.
JAMA. 2015;314(23):2544-2554.
160. Pearce EN. Thyroid disorders during pregnancy and postpartum.
Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015;29(5):700-706.
161. Rodien P, Bremont C, Sanson ML, et al. Familial gestational
hyperthyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor
hypersensitive to human chorionic gonadotropin. N Engl J Med.
1998;339(25):1823-1826.
162. Dashe JS, Casey BM, Wells CE, et al. Thyroid-stimulating hormone
in singleton and twin pregnancy: importance of gestational age-
specific reference ranges. Obstet Gynecol. 2005;106(4):753-757.
163. Huang SA, Dorfman DM, Genest DR, et al. Type 3 iodothyronine
deiodinase is highly expressed in the human uteroplacental unit and
in fetal epithelium. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(3):1384-1388.
164. Pearce EN, Lazarus JH, Moreno-Reyes R, et al. Consequences
of iodine deficiency and excess in pregnant women: an overview
of current knowns and unknowns. Am J Clin Nutr. 2016;104
(suppl 3):918S-923S.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
165. Weetman AP. Autoimmune thyroid disease. Autoimmunity.
2004;37(4):337-340.
166. Dentice M, Bandyopadhyay A, Gereben B, et al. The Hedgehog-
inducible ubiquitin ligase subunit WSB-1 modulates thyroid hormo-
ne activation and PTHrP secretion in the developing growth plate.
Nat Cell Biol. 2005;7(7):698-705.
167. Glinoer D. The regulation of thyroid function during normal preg-
nancy: importance of the iodine nutrition status. Best Pract Res Clin
Endocrinol Metab. 2004;18(2):133-152.
168. Fisher DA, Schoen EJ, La Franchi S, et al. The hypothalamic-
pituitary-thyroid negative feedback control axis in children with
treated congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab.
2000;85(8):2722-2727.
169. Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ. Maternal-fetal transfer of
thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organi-
fication defect or thyroid agenesis. N Engl J Med. 1989;321(1):
13-16.
170. Contempre B, Jauniaux E, Calvo R, et al. Detection of thyroid
hormones in human embryonic cavities during the first trimester
of pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(6):1719-1722.
171. Stagnaro-Green A. Maternal thyroid disease and preterm delivery.
J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):21-25.
172. Fisher DA, Nelson JC, Carlton EI, et al. Maturation of human
hypothalamic-pituitary-thyroid function and control. Thyroid.
2000;10(3):229-234.
173. Abuid J, Stinson DA, Larsen PR. Serum triiodothyronine and
thyroxine in the neonate and the acute increases in these hormones
following delivery. J Clin Invest. 1973;52(5):1195-1199.
174. de Jesus LA, Carvalho SD, Ribeiro MO, et al. The type 2 iodothy-
ronine deiodinase is essential for adaptive thermogenesis in brown
adipose tissue. J Clin Invest. 2001;108(9):1379-1385.
175. Fisher DA. Thyroid system immaturities in very low birth weight
premature infants. Semin Perinatol. 2008;32(6):387-397.
176. Fisher DA. Thyroid function and dysfunction in premature infants.
Pediatr Endocrinol Rev. 2007;4(4):317-328.
177. Shih JL, Agus MS. Thyroid function in the critically ill newborn and
child. Curr Opin Pediatr. 2009;21(4):536-540.
178. Mariotti S, Franceschi C, Cossarizza A, et al. The aging thyroid.
Endocr Rev. 1995;16(6):686-715.
179. Hershman JM, Pekary AE, Berg L, et al. Serum thyrotropin and
thyroid hormone levels in elderly and middle-aged euthyroid per-
sons. J Am Geriatr Soc. 1993;41(8):823-828.
180. Hoogendoorn EH, Hermus AR, de Vegt F, et al. Thyroid function
and prevalence of anti-thyroperoxidase antibodies in a population
with borderline sufficient iodine intake: influences of age and sex.
Clin Chem. 2006;52(1):104-111.
181. Bowers J, Terrien J, Clerget-Froidevaux MS, et al. Thyroid hormone
signaling and homeostasis during aging. Endocr Rev. 2013;34(4):
556-589.
182. Grossman A, Weiss A, Koren-Morag N, et al. Subclinical thyroid
disease and mortality in the elderly: a retrospective cohort study. Am
J Med. 2016;129(4):423-430.
183. Van den Berghe G. Non-thyroidal illness in the ICU: a syndrome
with different faces. Thyroid. 2014;24(10):1456-1465.
184. Chan JL, Bullen J, Stoyneva V, et al. Recombinant methionyl
human leptin administration to achieve high physiologic or pharma-
cologic leptin levels does not alter circulating inflammatory marker
levels in humans with leptin sufficiency or excess. J Clin Endocrinol
Metab. 2005;90(3):1618-1624.
185. Byerley LO, Heber D. Metabolic effects of triiodothyronine repla-
cement during fasting in obese subjects. J Clin Endocrinol Metab.
1996;81(3):968-976.
186. Onur S, Haas V, Bosy-Westphal A, et al. L-tri-iodothyronine is a
major determinant of resting energy expenditure in underweight
patients with anorexia nervosa and during weight gain. Eur J Endo-
crinol. 2005;152(2):179-184.
187. Danforth Jr E, Horton ES, O’Connell M, et al. Dietary-induced
alterations in thyroid hormone metabolism during overnutrition.
J Clin Invest. 1979;64(5):1336-1347.
 CAPÍTULO 11  Fisiopatología de la tiroides y evaluación diagnóstica 363.e5
188. Alkemade A, Friesema EC, Unmehopa UA, et al. Neuroanatomical
pathways for thyroid hormone feedback in the human hypothala-
mus. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4322-4334.
189. Fekete C, Sarkar S, Christoffolete MA, et al. Bacterial lipopoly-
saccharide (LPS)-induced type 2 iodothyronine deiodinase (D2)
activation in the mediobasal hypothalamus (MBH) is independent
of the LPS-induced fall in serum thyroid hormone levels. Brain Res.
2005;1056(1):97-99.
190. Boelen A, Platvoet-Ter Schiphorst MC, Wiersinga WM. Association
between serum interleukin-6 and serum 3,5,3′-triiodothyronine in
nonthyroidal illness. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(6):1695-
1699.
191. Vidart J, Wajner SM, Leite RS, et al. N-acetylcysteine adminis-
tration prevents nonthyroidal illness syndrome in patients with acute
myocardial infarction: a randomized clinical trial. J Clin Endocrinol
Metab. 2014;99(12):4537-4545.
192. Koenig RJ. Modeling the nonthyroidal illness syndrome. Curr Opin
Endocrinol Diabetes Obes. 2008;15(5):466-469.
193. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, et al. Reduced activation and
increased inactivation of thyroid hormone in tissues of critically ill
patients. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(7):3202-3211.
194. Wadwekar D, Kabadi UM. Thyroid hormone indices during illness
in six hypothyroid subjects rendered euthyroid with levothyroxine
therapy. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004;112(7):373-377.
195. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Reactivation of
pituitary hormone release and metabolic improvement by infusion
of growth hormone-releasing peptide and thyrotropin-releasing
hormone in patients with protracted critical illness. J Clin Endocrinol
Metab. 1999;84(4):1311-1323.
196. Hamblin PS, Dyer SA, Mohr VS, et al. Relationship between
thyrotropin and thyroxine changes during recovery from severe
hypothyroxinemia of critical illness. J Clin Endocrinol Metab.
1986;62(4):717-722.
197. Bennett-Guerrero E, Jimenez JL, White WD, et al. Cardiovascular
effects of intravenous triiodothyronine in patients undergoing coro-
nary artery bypass graft surgery. A randomized, double-blind, place-
bo- controlled trial. Duke T3 study group. JAMA. 1996;275(9):687-
692.
198. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation.
2007;116(15):1725-1735.
199. Novitzky D, Cooper DK. Thyroid hormone and the stunned myo-
cardium. J Endocrinol. 2014;223(1):R1-8.
200. Jackson IM. The thyroid axis and depression. Thyroid. 1998;
8(10):951-956.
201. Topliss DJ, White EL, Stockigt JR. Significance of thyrotropin excess
in untreated primary adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab.
1980;50(1):52-56.
202. Ain KB, Mori Y, Refetoff S. Reduced clearance rate of thyroxine-
binding globulin (TBG) with increased sialylation: a mechanism
for estrogen-induced elevation of serum TBG concentration. J Clin
Endocrinol Metab. 1987;65(4):689-696.
203. Arafah BM. Decreased levothyroxine requirement in women with
hypothyroidism during androgen therapy for breast cancer. Ann
Intern Med. 1994;121(4):247-251.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
204. Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al. 2015 American Thyroid As­
sociation management guidelines for adult patients with thyroid
nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Asso-
ciation Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated
Thyroid Cancer. Thyroid. 2016;26(1):1-133.
205. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR Thyroid Imaging,
Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR
TI-RADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017;14(5):587-5895.
206. Elston MS, Sehgal S, Du Toit S, et al. Factitious Graves’ disease
due to biotin immunoassay interference--a case and review of the
literature. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(9):3251-3255.
207. Brucker-Davis F, Oldfield EH, Skarulis MC, et al. Thyrotropin-secre-
ting pituitary tumors: diagnostic criteria, thyroid hormone sensiti-
vity, and treatment outcome in 25 patients followed at the National
Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(2):476-486.
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
208. Kuzuya N, Inoue K, Ishibashi M, et al. Endocrine and immunohis-
tochemical studies on thyrotropin (TSH)-secreting pituitary ade-
nomas: responses of TSH, alpha-subunit, and growth hormone to
hypothalamic releasing hormones and their distribution in adenoma
cells. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(5):1103-1111.
209. Wang R, Nelson JC, Weiss RM, et al. Accuracy of free thyroxine
measurements across natural ranges of thyroxine binding to serum
proteins. Thyroid. 2000;10(1):31-39.
210. Nelson JC, Weiss RM. The effect of serum dilution on free thyroxine
(T4) concentration in the low T4 syndrome of nonthyroidal illness.
J Clin Endocrinol Metab. 1985;61(2):239-246.
211. Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines:
laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid
disease. Clin Endocrinol. 2003;58(2):138-140.
212. LeBeau SO, Mandel SJ. Thyroid disorders during pregnancy. Endo-
crinol Metab Clin North Am. 2006;35(1):117-136 vii.
213. Docter R, Bos G, Krenning EP, et al. Inherited thyroxine excess: a
serum abnormality due to an increased affinity for modified albumin.
Clin Endocrinol. 1981;15(4):363-371.
214. Toft AD, Irvine WJ, Hunter WM, et al. Anomalous plasma TSH
levels in patients developing hypothyroidism in the early months
after 131I therapy for thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab.
1974;39(3):607-609.
215. Rees-Jones RW, Larsen PR. Triiodothyronine and thyroxine content
of desiccated thyroid tablets. Metabolism. 1977;26(11):1213-1218.
216. Kaptein EM. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in
chronic renal failure. Endocr Rev. 1996;17(1):45-63.
217. Bacci V, Schussler GC, Kaplan TB. The relationship between serum
triiodothyronine and thyrotropin during systemic illness. J Clin
Endocrinol Metab. 1982;54(6):1229-1235.
218. al-Adsani H, Hoffer LJ, Silva JE. Resting energy expenditure is sen-
sitive to small dose changes in patients on chronic thyroid hormone
replacement. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(4):1118-1125.
219. Becker C. Hypothyroidism and atherosclerotic heart disease: patho-
genesis, medical management, and the role of coronary artery bypass
surgery. Endocr Rev. 1985;6(3):432-440.
220. Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA, et al. A consensus report of
the role of serum thyroglobulin as a monitoring method for low-risk
patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab.
2003;88(4):1433-1441.
221. Francis Z, Schlumberger M. Serum thyroglobulin determination
in thyroid cancer patients. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2008;22(6):1039-1046.
222. Spencer CA, Lopresti JS. Measuring thyroglobulin and thyroglobulin
autoantibody in patients with differentiated thyroid cancer. Nat Clin
Pract Endocrinol Metab. 2008;4(4):223-233.
223. Schlumberger M, Hitzel A, Toubert ME, et al. Comparison of
seven serum thyroglobulin assays in the follow-up of papillary
and follicular thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab.
2007;92(7):2487-2495.
224. Snozek CL, Chambers EP, Reading CC, et al. Serum thyroglobulin,
high-resolution ultrasound, and lymph node thyroglobulin in diag-
nosis of differentiated thyroid carcinoma nodal metastases. J Clin
Endocrinol Metab. 2007;92(11):4278-4281.
225. Nascimento C, Borget I, Troalen F, et al. Ultrasensitive serum thyro-
globulin measurement is useful for the follow-up of patients treated
with total thyroidectomy without radioactive iodine ablation. Eur J
Endocrinol. 2013;169(5):689-693.
226. Spencer C, Fatemi S. Thyroglobulin antibody (TgAb) methods -
Strengths, pitfalls and clinical utility for monitoring TgAb-positive
patients with differentiated thyroid cancer. Best Pract Res Clin Endo-
crinol Metab. 2013;27(5):701-712.
227. Rapoport B, McLachlan SM. Thyroid autoimmunity. J Clin Invest.
2001;108(9):1253-1259.
228. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum
TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States popula-
tion (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):
489-499.
363.e6 SE CC I Ó N I I I   Tiroides
229. Seror J, Amand G, Guibourdenche J, et al. Anti-TPO antibodies
diffusion through the placental barrier during pregnancy. PloS One.
2014;9(1):e84647.
230. Guo J, Wang Y, Rapoport B, McLachlan SM. Evidence for antigen
presentation to sensitized T cells by thyroid peroxidase (TPO)-
specific B cells in mice injected with fibroblasts co-expressing TPO
and MHC class II. Clin Exp Immunol. 2000;119(1):38-46.
231. Stagnaro-Green A, Roman SH, Cobin RH, et al. Detection of
at-risk pregnancy by means of highly sensitive assays for thyroid
autoantibodies. JAMA. 1990;264(11):1422-1425.
232. Stagnaro-Green A, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and the risk of
miscarriage. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18(2):167-181.
233. Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid
autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of
evidence. BMJ. 2011;342:d2616.
234. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 guidelines of the
American Thyroid Association for the Diagnosis and Management
Descargado para Isabella Hoyos (ihoyos@fucsalud.edu.co) en University Foundation of Health Sciences de ClinicalKey.es por Elsevier en noviembre 29,
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid.
2017;27(3):315-389.
235. Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence
of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of
the Whickham Survey. Clin Endocrinol. 1995;43(1):55-68.
236. Hayes AA, Akre CM, Gorman CA. Iodine-131 treatment of Graves’
disease using modified early iodine-131 uptake measurements in
therapy dose calculations. J Nucl Med. 1990;31(4):519-522.
237. Medeiros-Neto G, Kim PS, Yoo SE, et al. Congenital hypothyroid
goiter with deficient thyroglobulin. Identification of an endoplasmic
reticulum storage disease with induction of molecular chaperones.
J Clin Invest. 1996;98(12):2838-2844.
238. Mariotti S, Martino E, Cupini C, et al. Low serum thyroglobulin
as a clue to the diagnosis of thyrotoxicosis factitia. N Engl J Med.
1982;307(7):410-412.