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Recibido: 3 de agosto de 2018 Revisado: 5 de octubre de 2018 Aceptado: 14 de octubre de 2018

DOI: 10.1111/cmi.12966

MICROREVISIÓN

El papel de la microbiota pulmonar y el eje intestino-pulmón en las

enfermedades infecciosas respiratorias

Alexia Dumas|lucía bernardo|Yannick Poquet|Geanncarlo Lugo‐Villarino|

Olivier Neyrolles

Institut de Pharmacologie et de Biologie

Structurale (IPBS), Universidad de Toulouse,
Abstracto
CNRS, UPS, Toulouse, Francia La comunidad microbiana pulmonar, descrita hace sólo unos años, forma una parte discreta de la
Correspondencia
microbiota del huésped humano. Se ha descubierto que la microbiota de las vías respiratorias está
Olivier Neyrolles, Instituto de Farmacología y
Biología Estructural (IPBS), Universidad de sustancialmente alterada en el contexto de numerosos trastornos respiratorios; sin embargo, su
Toulouse, CNRS, UPS, Toulouse, Francia. Correo
papel en la salud y la enfermedad aún no se comprende bien. Otro parámetro importante a
electrónico: olivier.neyrolles@ipbs.fr
considerar es el eje intestino-pulmón, donde la microbiota intestinal media la modulación inmune

distal (intestino) durante la enfermedad respiratoria. El uso de cepas de microbiota específicas,

denominadas “probióticos”, con efectos beneficiosos sobre la inmunidad del huésped y/o contra

patógenos, ha demostrado ser exitoso en el tratamiento de trastornos intestinales y también se

muestra prometedor en el contexto de las enfermedades de las vías respiratorias. En esta revisión,

destacamos el papel beneficioso de las bacterias comensales del cuerpo durante las enfermedades

infecciosas de las vías respiratorias, incluida evidencia reciente que destaca su contribución local

(pulmón) o distal (intestino) en este proceso.

1|INTRODUCCIÓN puede provocar un agravamiento de la enfermedad o una mayor

susceptibilidad a nuevos trastornos, como el crecimiento de comensales o

“Microbiota” se refiere a la comunidad de microorganismos, incluidas bacterias, patobiontes potencialmente patógenos. El desarrollo de enfoques metaómicos

virus, hongos y protozoos, que viven en un huésped (Limon et al., 2017; Mirzaei (incluido el perfilado del ARN ribosómico 16S y la tecnología más precisa de

et al., 2017). El cuerpo humano alberga al menos tantos microbios como células secuenciación de escopeta) ha permitido una definición más detallada y extensa

humanas (Sender et al., 2016), y estos microbios están presentes en todos los del microbioma de sujetos sanos a lo largo de la vida y su dependencia del

sitios de las mucosas. El papel beneficioso de nuestra microbiota en la género, la dieta o la ubicación geográfica, así como como en los sitios del

configuración del sistema inmunológico y en el mantenimiento de la cuerpo muestreados (Eckburg et al., 2005; Peterson et al., 2009; Yatsunenko et

homeostasis se conoce desde hace más de un siglo a partir de estudios del al., 2012) y su alteración durante la enfermedad (Ley et al., 2006; Nelson et al.,

intestino, el órgano donde la población microbiana es más abundante (Brestoff 2012). Los enfoques metagenómicos también revelaron la presencia,

et al., 2013; Lozupone et al. ., 2012). Los estudios que utilizaron ratones libres composición y abundancia relativa de comensales microbianos en lugares del

de gérmenes (GF) o ratones tratados con antibióticos de amplio espectro han
destacado el papel protector de la microbiota del huésped en una variedad de
entornos patológicos, que van desde trastornos metabólicos (Turnbaugh et al.,
2006) hasta enfermedades inflamatorias e infecciosas. en el intestino y en
partes distales del cuerpo, como la piel y los pulmones (Khosravi et al., 2014;
Samuelson et al., 2017; Zhang et al., 2015).
El equilibrio simbiótico huésped-microbiota es muy sensible a una serie de
factores intrínsecos y ambientales, incluidos los antecedentes genéticos del
huésped, el uso de antibióticos, la dieta, la presencia de alérgenos o agentes
infecciosos, todos los cuales pueden alterar la composición de la microbiota, lo
cuerpo que antes se consideraban estériles, como los pulmones. Estos
enfoques basados en la secuenciación fueron complementados y confirmados
por enfoques basados en la cultura (Remot et al., 2017). Desde 2010, los
estudios han descrito alteraciones de la microbiota pulmonar en una serie de
enfermedades, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis
quística y el asma (Hilty et al., 2010; Pragman et al., 2012; Willner et al., 2012), lo
que indica que la microbiota pulmonar influye tanto en la salud como en la
enfermedad respiratoria. Además, se ha demostrado que la microbiota
intestinal influye en la inmunidad pulmonar a través de lo que comúnmente se
conoce como eje intestino-pulmón (Budden et al., 2017; Trompette et al., 2014).

que lleva a una estado de “disbiosis” (Levy et al., 2017). disbiosis

Microbiología Celular.2018;20:e12966. wileyonlinelibrary.com/journal/cmi © 2018 John Wiley & Sons Ltd. 1 de 9

https://doi.org/10.1111/cmi.12966

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Esta revisión se centra en las enfermedades infecciosas respiratorias, causadas por una
amplia gama de patógenos transmitidos por el aire, que causan infecciones agudas o
crónicas. Destacamos el papel beneficioso de las bacterias comensales del huésped durante
estas patologías, especialmente en modelos de disbiosis en ratones, que involucran el eje
intestino-pulmón (Tabla 1). Finalmente, analizamos estrategias destinadas a modificar la
microbiota del huésped (p. ej., uso de probióticos), especialmente dirigidas a los pulmones
como estrategia para combatir las infecciones respiratorias (Figura 1).
2|LA MICROBIOTA PULMÓN EN LA SALUD Y
ENFERMEDAD
Los pulmones están habitados por una población microbiana distinta de la del
intestino (Man et al., 2017). Aunque la microbiota intestinal y pulmonar central
humana es similar a nivel de estructura de filo (p. ej., Bacteroidetes y Firmicutes
predominan en el intestino, y Bacteroidetes, Firmicutes y Proteobacteria
predominan en el pulmón), difieren en la composición de sus especies
bacterianas. Por ejemplo, aunqueFaecalibacterium prausnitziiyBacteroides
thetaiotaomicronse encuentran en el tracto intestinal y no en el pulmón (Lopez‐
Siles et al., 2012; Mahowald et al., 2009),Haemophilus spp., Pseudomonas spp.,
Streptococcus spp.,y Veillonella spp.se encuentran con frecuencia en las vías
respiratorias y no en el intestino (Charlson et al., 2011; Morris et al., 2013). La
caracterización de la microbiota pulmonar en humanos se complica por los
métodos invasivos necesarios para tomar muestras del tracto respiratorio
inferior, lo que hace que la contaminación con poblaciones del tracto
respiratorio superior sea un problema grave (Dickson et al., 2017). Sin embargo,
en ratones, es posible recolectar directamente tejidos pulmonares de forma
aséptica para evaluar cuidadosamente su composición microbiana. Estudios en
ratones han confirmado que la microbiota pulmonar es variable y diferente a la
de otras zonas del cuerpo, como la cavidad bucal o el intestino (Dickson et al.,
2018; Kostric et al., 2018).
Se ha observado alteración de la microbiota pulmonar e intestinal en
muchas enfermedades respiratorias (Dickson et al., 2014; Taylor et al., 2016).
Queda por determinar si la disbiosis microbiana en ambos sitios es una causa o
una consecuencia de la enfermedad, por ejemplo, utilizando modelos de ratón.
Sin embargo, dado que la microbiota intestinal es la comunidad más grande y
diversa del microbioma de los mamíferos, con un impacto importante en la
inmunidad tanto en el intestino como en los pulmones, la contribución
específica de la microbiota pulmonar a la inmunidad del huésped sigue siendo
difícil de evaluar. El intenso enfoque actual en el eje intestino-pulmón eclipsa el
papel potencial de la microbiota local en la salud y las enfermedades de las vías
respiratorias (Dickson et al., 2017).
3|PAPEL PROTECTOR DE LA MICROBIOTA DEL
HUÉSPED DURANTE LAS ENFERMEDADES DE LAS
VÍAS AÉREAS: PARTICIPACIÓN DE LAS
COMUNIDADES LOCALES Y DISTALES
3.1|Infecciones bacterianas agudas
La composición de la microbiota de las vías respiratorias se ha estudiado ampliamente
en pacientes con enfermedades crónicas de las vías respiratorias de origen tanto
infeccioso como no infeccioso (Marsland et al., 2014). Por el contrario, el análisis de
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DUMASY AL.
La composición de esta comunidad microbiana ha sido poco explorada en pacientes
que padecen infecciones pulmonares agudas, como la neumonía, probablemente
debido a la corta duración de dichas enfermedades. Sin embargo, el papel beneficioso
de la microbiota del huésped durante las infecciones bacterianas agudas de los
pulmones se ha demostrado en numerosos entornos utilizando ratones GF. Por
ejemplo, los ratones GF son más sensibles a la infección pulmonar por Pseudomonas
aeruginosa, Streptococcus pneumoniae,yKlebsiella pneumoniae (Brown y otros, 2017;
Fagundes et al., 2012; Fox et al., 2012). La disección de los mecanismos moleculares
implicados en la protección del huésped contra las infecciones pulmonares por parte
de la microbiota ha sido limitada debido a la complicación de que, además de
profundas diferencias anatómicas y de desarrollo en comparación con ratones libres
de patógenos específicos, los ratones GF muestran un sistema inmunológico alterado
(Al- Asmakh et al., 2015). Para evitar este problema, estudios recientes han utilizado
combinaciones de antibióticos de amplio espectro para provocar disbiosis y evaluar el
papel de la microbiota bacteriana en la resistencia a las infecciones pulmonares en
ratones (Tabla 1).
En general, los estudios con ratones tratados con antibióticos no han
abordado si la administración de antibióticos orales también eliminó total o
parcialmente la microbiota pulmonar, además de las comunidades microbianas
intestinales; sin embargo, parece probable que este sea el caso, porque se sabe
que dichos tratamientos afectan a la comunidad de las vías respiratorias
superiores (Cheng et al., 2017). Se ha informado que los ratones tratados con
antibióticos son más susceptibles a patógenos respiratorios comoS. neumoníay
K. neumoniae.En particular, los ratones tratados con antibióticos infectados con
S. neumoníasufrió un defecto en la producción de citoquinas pulmonares. El
trasplante fecal mediante sonda oral con una microbiota intestinal normal restauró
tanto el control de la infección en los ratones como los niveles de citoquinas en los
pulmones, lo que ilustra la contribución que hace la microbiota intestinal a la
inmunidad pulmonar (Schuijt et al., 2016). Sin embargo, el papel potencial de la
microbiota pulmonar local en la defensa del huésped contraS. neumonía aún está por
evaluarse (Lankelma et al., 2017). En otro estudio, la susceptibilidad aS. neumoníayK.
neumoníala infección en ratones tratados con antibióticos se correlacionó con una
producción reducida de factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos
(GM-CSF) e interleucina (IL)-17A en los pulmones (Brown et al., 2017). El control de la
infección se restableció después de la transferencia de una microbiota normal desde
el tracto respiratorio superior (por vía intranasal) o después del trasplante fecal (por
vía oral), lo que demuestra un papel beneficioso de la microbiota local y distal sobre la
inmunidad pulmonar. Este efecto beneficioso fue abolido cuando se administró por vía
intranasal un anticuerpo neutralizante del GM‐CSF. Los niveles de GM-CSF se
restauraron después de la administración intranasal de IL-17A en ratones tratados con
antibióticos, lo que indica que la microbiota protege al huésped de los patógenos
respiratorios a través de la IL-17A, que a su vez regula la producción local de GM-CSF
(Brown et al., 2017). ). Finalmente, en el contexto de la infección porK. neumonía,el
agotamiento de la microbiota por la administración de antibióticos orales impidió la
eliminación inmune innata de este patógeno (Clarke, 2014). Aunque la administración
oral de ligandos del receptor tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos
(NOD) bacteriano rescató la capacidad del huésped para controlar la infección, la
administración intranasal de estos ligandos no lo logró. Este estudio destaca la
complejidad de los mecanismos empleados por la microbiota en el eje intestino-
pulmón para mantener la inmunidad del huésped en los pulmones.
En el contexto de infecciones agudas, también se ha demostrado que
comensales específicos tienen la capacidad de regular la inmunidad del huésped.
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DUMASY AL. 3 de 9

TABLA 1Estudios del impacto de la microbiota o la administración de probióticos en la resistencia del huésped a patógenos pulmonares.

Rescate de fenotipo
modelo de ratón patógeno estudiado Hallazgos principales (ruta de administración) Referencias

Libre de gérmenes Klebsiella pneumoniae Supervivencia↘;UFC↗en sangre Anticuerpo bloqueador de IL-10 Fagundes et al., 2012
y pulmones; neutrófilos, (Carolina del Sur); LPS (IP);
CXCL1, TNFα↘,e IL-10↗en trasplante fecal (ig)
los pulmones

steotococos neumonia UFC↗en los pulmones Alta estimulación NOD2 Brown y otros, 2017
grupo de bacterias (ig)

Pseudomonas aeruginosa Supervivencia↘;TNFα y Fox y otros, 2012

IL-1β↘en BALF; apoptosis
epitelial intestinal↘
P. aeruginosa UFC↗en los pulmones y la sangre Robak et al., 2018
tratados con antibióticos Escherichia coli Supervivencia↘;UFC↗en sangre LPS (oral, agua potable) Chen y otros, 2011
(neumonía) y pulmones; Actividad de unión
de NF-κB, TNFα↘,e IL-6, IL-1β↗
en los pulmones; Actividad de
MPO en los pulmones y muerte.

actividad de AM↘
K. neumonía UFC↗en los pulmones; TNFα ligandos NLR (ig); soy (en) Clarke, 2014
e IL-6↘en los pulmones;
mediado por ROS
matando por AM↘

K. neumonía Supervivencia↘;UFC↗en Trasplante fecal (ig) y Brown y otros, 2017

pulmones; GM‐CSF, IL‐17A, líquido de lavado (en); bacterias
S. neumonía
CXCL1 y CXCL2 estimulantes de NLR (en); GM‐
↘en los pulmones CSF, anticuerpos neutralizantes
de IL‐17A y GM‐CSF, IL‐17A
recombinante
citocinas (en)
S. neumonía Supervivencia↘;UFC↗en sangre Trasplante fecal (ig) Schuijt y otros, 2016
y pulmones; Daños
inflamatorios y tisulares.↗
en pulmones e intestinos;
IL-10, TNFα↘,e IL-1, IL-6,
CXCL1↗en los pulmones;
fagocitosis y
producción de citoquinas
por AM↘
P. aeruginosa Supervivencia↘;UFC↗en los pulmones, IgA purificada (pulg.) Robak et al., 2018
BALF y sangre; IL-6, CXCL2 y
neutrófilos↗en BALF; IgA↘en
BALF y sangre
micobacteria Daños pulmonares y UFC.↗en Trasplante fecal (ig) Khan y otros, 2016
tuberculosis pulmones, bazo e hígado; Treg↗
y Th1↘en el bazo
Convencional Virus de la gripe Pérdida de peso corporal, título de virus, Lactobacillus paracasei Belkacem et al., 2017
síntomas y puntuaciones CNCM I-1518 (ig)
histopatológicas.↘;células
mieloides, NK, IL-1-α/β, IL-33↗,y
eotaxina, MIP-1, MCP-1, IFNγ ↘en
los pulmones; IL-10 en los
pulmones↘ (respuesta temprana) y
↗ (respuesta demorada)

Virus de la gripe Pérdida de peso corporal, histopatología, Lactobacillus plantarum Parque y otros, 2013
y título viral↘;TNFα, IL-6↘, e DK119 (ig o en)
IL-12, IFNγ↗en BALF
Virus de la gripe Supervivencia↗ (máxima protección ocho lactobacilos diferentes You et al., 2012
conLactobacillus fermentum‐1); título cepas (ig o in)
de virus e histopatología↘; IgA↗y TNFα
e IL-6↘en los pulmones
P. aeruginosa Supervivencia↗;UFC e histopatología. Lactobacillus rhamnosus Khailova y otros, 2013
puntuaciones↘;IL-6↘e IL-10↗en GG (ig)
suero y pulmones; neutrófilos↘ y
treg↗en los pulmones

S. neumonía UFC y puntuaciones de histopatología.↘; Lactobacillus casei (yo G) Racedo et al., 2006
IgG e IgA específicas↗en BALF; neutrófilos,
TNFα↗ (respuesta temprana),

(Continúa)
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TABLA 1 (Continuado)

Rescate de fenotipo
modelo de ratón patógeno estudiado Hallazgos principales (ruta de administración) Referencias

y↘ (respuesta tardía) en suero y

pulmones; IL-10↗en suero y pulmones

K. neumonía Supervivencia↗;pérdida de peso corporal, UFC Bifidobacteria larga Vieira et al., 2016
y puntuación de histopatología↘;TNFα e 51Abacterias vivas o muertas
IL-6 en BALF↘;IL-10↗en los pulmones; ROS por calor (ig)
y destrucción bacteriana por AM↗

RSV yS. neumonía Pérdida de peso corporal, título viral, UFC, corinebacteria Kanmani y otros, 2017
y puntuación de histopatología↘;IFNβ, pseudodiftérico
IFNγ, TNFα, IL-6, IL-10↗en BALF; Células 090104 (pulg.)
T DC, AM, CD4↗en los pulmones

Nota.AM: macrófagos alveolares; BALF: líquido de lavado broncoalveolar; UFC: unidades formadoras de colonias; CXCL: ligando de quimiocina (motivo C-X-C); DC: células dendríticas; GM‐CSF:
factor estimulante de colonias de granulocitos; IFN: interferón; Ig: inmunoglobulina; IL: interleucina; ig: administración intragástrica (navaje); en: administración intratransal; ip: administración
intraperitoneal; LPS: lipopolisacárido; MCP: proteína quimioatrayente de monocitos; MIP: proteína inflamatoria de macrófagos; MPO: mieloperoxidasa; NF-κB: potenciador de la cadena ligera
kappa del factor nuclear de las células B activadas; NK: linfocitos asesinos naturales; NLR: dominio de unión a nucleótidos rico en repeticiones que contiene leucina; NOD: NLR, ligandos de
receptores similares a dominios de oligomerización de nucleótidos; ROS: especies reactivas de oxígeno; VSR: virus respiratorio sincicial; sc: administración subcutánea; Th: linfocito T colaborador;
TLR: receptor tipo peaje; TNF: factor de necrosis tumoral; Treg: células T reguladoras.

FIGURA 1Modelo de la interacción huésped-microbiota durante la disbiosis (y restauración de la microbiota) en el contexto de una enfermedad infecciosa pulmonar: el eje
intestino-pulmón. El estado disbiótico (es decir, la alteración de la función y composición de la microbiota) puede ser causado por una variedad de factores y/o trastornos
ambientales (p. ej., contextos patógenos y alergénicos y dieta) o inducidos genéticamente (p. ej., autoinmunidad). En este modelo, un patógeno respiratorio causa disbiosis donde
se perturba la diversidad bacteriana comensal, y los patobiontes (es decir, cualquier microorganismo potencialmente causante de enfermedades) pueden emerger posteriormente
en el intestino y/o los pulmones. Como consecuencia de la disbiosis, se produce una alteración del nivel y la activación de los leucocitos, lo que puede provocar daño pulmonar. La
reintroducción de cepas microbianas beneficiosas (es decir, probióticos) puede ayudar a recuperar un estado saludable (p. ej., función y composición de la microbiota, homeostasis
de los leucocitos y/o activación para controlar infecciones e inmunopatología) a través de derivados de la microbiota (p. ej., ácidos grasos de cadena corta) o productos derivados
del huésped (p. ej., citocinas y quimiocinas) a nivel local (pulmón) o distal (intestino). El "eje intestino-pulmón" se refiere a la interferencia entre estos dos sitios mucosos del cuerpo.

Uno de los casos más conocidos es el de las bacterias filamentosas huésped de la infección por patógenos intestinales o pulmonares
segmentadas (SFB), un linaje bacteriano de la microbiota intestinal, que es (Gauguet et al., 2015; Ivanov et al., 2009). Dado que la colonización del
suficiente para inducir la aparición de células T colaboradoras (Th)17 en la intestino por especies microbianas definidas parece ser importante en el
lámina propia de ratones. La inmunidad Th17 inducida por SFB protege la contexto de las enfermedades infecciosas, sería interesante

DUMASY AL.
colonizar los pulmones con una o varias especies de microbiota bien
definidas para caracterizar mejor su papel local y/o distal en el desarrollo
de la inmunidad del huésped y la homeostasis.
3.2|Infecciones bacterianas crónicas: el caso de
Tuberculosis micobacteriana
Infecciones crónicas por el patógeno bacteriano transmitido por el aire.tuberculosis,
que causa la tuberculosis (TB), puede permanecer latente durante años o décadas
antes de reactivarse y provocar una destrucción inmunopatológica crónica del tejido
pulmonar. Varios estudios han comparado la composición de la microbiota pulmonar
en el esputo o en los líquidos de lavado broncoalveolar, que son más representativos
del tracto respiratorio inferior, en pacientes con tuberculosis y controles sanos.
Aunque estos estudios han revelado diferencias en la composición de la microbiota de
las vías respiratorias entre pacientes y controles, los resultados no siempre son
consistentes, probablemente debido a protocolos experimentales mal estandarizados,
desde el muestreo inicial hasta la secuenciación y a la ausencia de controles
experimentales armonizados. Hong et al. ya han revisado y resumido seis de estos
estudios (Hong et al., 2016). El mismo grupo publicó recientemente un estudio de
metanálisis, utilizando los mismos métodos, para volver a analizar cuatro de estos
estudios y una cohorte adicional de individuos sanos (Hong et al., 2018). Los autores
no encontraron ninguna diferencia en la diversidad global de la microbiota pulmonar
entre los pacientes con tuberculosis y los controles sanos. Sin embargo, sí
encontraron que los pacientes con tuberculosis se diferenciaban de los controles
sanos en la abundancia de un número limitado de especies bacterianas, y algunas
especies se asociaban específicamente con la presencia de
M. tuberculosis.
La microbiota intestinal se ha analizado durante el curso de las infecciones por
tuberculosis y también durante el tratamiento antituberculoso en humanos. Estos
estudios revelaron que la diversidad bacteriana en el intestino de los pacientes con
tuberculosis está alterada y esto puede correlacionarse con el progreso de la
enfermedad (Luo et al., 2017; Maji et al., 2018). La terapia antituberculosa incluye
antibióticos, como la rifampicina, que se dirigen a bacterias distintas de las
micobacterias, y un estudio demostró que el tratamiento antituberculoso prolongado
altera ampliamente la microbiota intestinal de los pacientes con tuberculosis y que el
estado disbiótico resultante persiste después de la interrupción del tratamiento
(Wipperman et al. otros, 2017). Esto sugiere que el tratamiento prolongado contra la
tuberculosis, que dura al menos seis meses, puede hacer que los pacientes sean más
susceptibles a otros trastornos e infecciones.
Aún no se comprende completamente cómo influye la microbiota intestinal en la
inmunidad antituberculosa de los pulmones. Dos estudios recientes han demostrado
que el butirato de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) modula la producción de
M. tuberculosis‐citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias inducidas en los
pulmones, asociadas con una mayor susceptibilidad atuberculosis (Lachmandas
et al., 2016; Segal et al., 2017). Debido a que los SCFA, que son producidos y
liberados por especies microbianas del intestino, son mediadores de la
inmunidad y desempeñan un papel crucial en la homeostasis intestinal, queda
por determinar si estos metabolitos podrían afectar latuberculosiscrecimiento y
resiliencia en el huésped infectado.
El primer estudio que abordó el posible papel funcional de la microbiota del
huésped en la inmunidad a la tuberculosis in vivo encontró que la multiplicación y
diseminación detuberculosisestuvieron elevados en ratones tratados con un cóctel de
antibióticos de amplio espectro durante el curso de la infección,
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y este tratamiento se asoció con un mayor número de lesiones pulmonares
asociadas a la tuberculosis (Khan et al., 2016). Esto se correlacionó con una
disminución de la producción de células T CD4 positivas para el factor de
necrosis tumoral (TNF) α e interferón γ y un aumento de células T reguladoras
(Treg) positivas para FoxP3 en el bazo, lo que sugiere que la disbiosis de la
microbiota después del tratamiento con antibióticos alteró negativamente la
respuesta inmune atuberculosisinfección. Sin embargo, este estudio no evaluó
el estado de la inmunidad local en los pulmones de animales tratados con
antibióticos. Se requieren más análisis para determinar la participación de la
microbiota del huésped en la respuesta inmune a la tuberculosis.
4|DIRIGIRSE A LA MICROBIOTA PULMONAR
DURANTE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
A la luz de nuestra creciente apreciación del papel protector que desempeñan los
comensales bacterianos en la homeostasis pulmonar, se han desarrollado una serie
de enfoques dirigidos a la interacción entre la microbiota y el sistema inmunológico
del huésped, con el objetivo de mejorar tanto la prevención como el tratamiento de las
enfermedades respiratorias. Se ha sugerido que la administración de microbios
(mediante probióticos o transferencia fecal), componentes microbianos o productos
que favorecen su crecimiento (p. ej., prebióticos) confiere protección al huésped a
través de la competencia directa con los microbios que causan enfermedades, la
mejora de las funciones de la barrera epitelial o la modulación inmune. durante las
enfermedades respiratorias (Alexandre et al., 2014; Trompette et al., 2018). En esta
sección, destacamos informes de respuestas inmunes mejoradas a las infecciones
pulmonares observadas con el tratamiento con probióticos.
Hasta ahora, la mayoría de los estudios en ratones se han centrado en dos
modelos de infección (influenza y neumonía) en los que un efecto beneficioso de la
administración de probióticos oral o nasal se ha caracterizado por una mejor
supervivencia, una menor pérdida de peso, una disminución del título viral o de la
carga bacteriana en el pulmón. y disminución del daño del epitelio bronquial
(resumido en la Tabla 1). Estos estudios informan que el efecto protector estuvo
mediado por una modulación inmune específica, que se distingue por un
reclutamiento temprano en el pulmón de leucocitos innatos que muestran potentes
propiedades letales, como los macrófagos alveolares (Park et al., 2013; Vieira et al.,
2016), neutrófilos (Racedo et al., 2006) o linfocitos asesinos naturales (Belkacem et al.,
2017; Kawahara et al., 2015) y niveles elevados de citocinas proinflamatorias (p. ej.,
TNF-α, IL-6). Este impulso inflamatorio luego disminuyó rápidamente, probablemente
debido al aumento posterior de factores antiinflamatorios, como las células Treg y la
IL-10 en los pulmones, lo que redujo las lesiones pulmonares observadas en ratones
no tratados (Khailova et al., 2013). Sin embargo, en la mayoría de los estudios no se ha
demostrado la causalidad entre la modulación inmune y la protección del huésped, y
el análisis global de los datos se complica por las diferencias en los protocolos
utilizados para la administración de probióticos (p. ej., dosis, duración y duración).
Recientemente se han publicado varios estudios experimentales más
sofisticados que corroboran el potencial de los probióticos. Administración oral
deBifidobacteria largaSe ha demostrado que mejora la respuesta inmune deK.
pneumoniae‐ratones infectados, mejorando su supervivencia. También se
demostró que la administración en ratones GF fue capaz de inducir los mismos
efectos beneficiosos que los proporcionados por la transferencia fecal de la
microbiota completa (Fagundes et al., 2012; Vieira et al., 2016). Este efecto
puede ser producido por la producción de acetato.

6 de 9
porB. largo,lo cual es consistente con un informe reciente que demuestra una
protección significativa contraK. neumoníaen ratones tratados con acetato
(Galvao et al., 2018).
En cuanto a los protocolos de administración, los estudios comparativos han
sugerido que la administración intranasal y el uso de bacterias viables son los
métodos más eficaces para reducir las características de la enfermedad en ratones
(Youn et al., 2012). Parece que el pretratamiento corto induce una respuesta inmune
más protectora que los tratamientos clásicos más largos (Racedo et al., 2006). Además,
parece que la protección otorgada contra un patógeno determinado no sólo es
diferente cuando se utilizan diferentes especies de microbiota sino también entre
diferentes cepas de la misma especie (Youn et al., 2012). Estos resultados pueden
sugerir por qué, hasta ahora, los estudios clínicos que utilizan probióticos han
demostrado un potencial prometedor pero limitado para la reducción de la incidencia
de enfermedades respiratorias (Alexandre et al., 2014; Lehtoranta et al., 2014). Por lo
tanto, se necesitan más experimentos que ayuden a identificar las cepas más
efectivas, así como protocolos de administración óptimos, para mejorar los ensayos
clínicos.
Por último, aunque la mayoría de las bacterias comensales que se utilizan como
probióticos son de origen gastrointestinal, una estrategia alternativa es utilizar
bacterias comensales residentes naturales del sistema respiratorio. Un estudio
pionero informó del aislamiento de 20 especies de bacterias comensales de las vías
respiratorias inferiores en ratones, incluidasenterococo faecalisque modula la
susceptibilidad al asma en ratones (Remot et al., 2017). En el contexto de las
enfermedades infecciosas, se ha demostrado que la administración intranasal en
ratones lactantes deCorynebacterium pseudodiphteriticum, que está presente en el
tracto respiratorio, pudo reducir las características tanto de la infección primaria por el
virus respiratorio sincicial como de la infección secundaria.
S. neumoníasobreinfección, disminuyendo tanto la carga de patógenos como el
daño pulmonar (Kanmani et al., 2017).
Ha habido enormes avances en el aprovechamiento del potencial de los
probióticos en la prevención y el tratamiento de infecciones respiratorias. A
pesar de esto, aún queda mucho por hacer. Un área clave es ampliar los éxitos
observados en los distintos modelos de ratón a los éxitos hasta ahora más
limitados observados en los ensayos clínicos, como ya se informó sobre el uso
de probióticos en enfermedades intestinales (Suez et al., 2018). Asimismo, se
necesitan estudios más detallados para abordar cómo los probióticos (a)
modulan la comunidad de microbiota pulmonar residente, (b) persisten y se
localizan en las vías respiratorias, (c) interactúan con las células y leucocitos
residentes, y (d) influyen en la homeostasis de las vías respiratorias. inmunidad
durante y después de la infección con diferentes patógenos. Finalmente,
prevemos el surgimiento de la caracterización de una nueva interacción de
cepas de microbiota pulmonar con el sistema inmunológico local y distal que
podría convertirse en la próxima generación de probióticos para enfermedades
respiratorias.
5|PERSPECTIVA
Apenas estamos comenzando a comprender las implicaciones funcionales de la
microbiota pulmonar en la salud y la enfermedad. Está claro que es necesario dedicar
un esfuerzo de investigación mucho mayor para descubrir cómo la microbiota
pulmonar interactúa y colabora (o antagoniza) con la microbiota intestinal, cada vez
más estudiada. Aunque se ha establecido claramente la existencia de un eje intestino-
pulmón (Figura 1), la contribución de la microbiota residente de las vías respiratorias a
este eje aún no se ha determinado.
14625822, 2018, 12, Descargado de https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cmi.12966 por Cochrane Perú, Wiley Online Library el [29/03/2023]. Consulte los Términos y condiciones (https://onlinelibrary.wiley.com/terms-and-conditions) en Wiley Online Library para conocer las reglas de uso; Los artículos OA se rigen por la licencia Creative Commons aplicable.
DUMASY AL.
dilucidado. Incluso si actualmente parece difícil atacar específicamente la
microbiota pulmonar sin un efecto distal en otras comunidades, su papel debe
evaluarse cuidadosamente, posiblemente mediante el uso de antibióticos
administrados por vía intranasal para modificar las comunidades pulmonares
(Barfod et al., 2015). Otro posible enfoque implica la introducción, por vía
orofaríngea, de probióticos, que parecen modular la inmunidad pulmonar,
aumentar la protección contra patógenos respiratorios y reducir el daño
pulmonar. La aplicación de estos hallazgos en la clínica está cada vez más cerca,
pero aún no se han delineado claramente los problemas de seguridad
relacionados con el suministro orofaríngeo de intestino vivo o las cepas
pulmonares recientemente identificadas, junto con la búsqueda de compuestos
activos específicos. De manera similar, el trasplante de microbios fecales en
humanos mostró efectos sistémicos (Li et al., 2014) que pueden resultar
beneficiosos en el contexto de enfermedades respiratorias.
Otra cuestión pendiente es si existen interacciones específicas entre
diferentes comensales de las vías respiratorias (es decir, nichos tróficos), como
es el caso de los comensales intestinales. Además, incluso si la gran mayoría de
la microbiota del huésped está compuesta por bacterias, evidencia reciente ha
demostrado que los agentes fúngicos o virales también pueden tener funciones
beneficiosas (Jiang et al., 2017; Kernbauer et al., 2014) y son un recurso natural.
parte de la microbiota pulmonar (Nguyen et al., 2015; Wylie, 2017), lo que indica
que existe una clara necesidad de estudiar mejor este aspecto (algo
descuidado) de la microbiota durante la salud y la enfermedad. En este sentido,
el uso de tratamientos antifúngicos y/o antivirales, junto con los tratamientos
antibióticos tradicionales utilizados en modelos de infecciones en ratones,
representaría un enfoque muy valioso. Una posible complicación en muchos
estudios es el uso de ratones de laboratorio confinados en ambientes
altamente estériles, lo que no es representativo de la complejidad de la
microbiota presente en ratones salvajes y da como resultado un desarrollo
inmunológico alterado (Rosshart et al., 2017). Para complicar aún más esta
situación, se sabe que los ratones y los humanos comparten sólo el 15% de las
especies de microbiota en el intestino (Ley et al., 2005). Es probable que esto
sea similar o incluso más divergente en otras partes del cuerpo. Esto habrá que
tenerlo en cuenta en futuros estudios.
Prevemos la aplicación de estudios "ómicos", como la metagenómica, la
metabolómica, la metatranscriptómica y la metaproteómica, para reducir la
brecha en el conocimiento de cómo las comunidades del microbioma pulmonar
afectan la salud y la enfermedad. También fomentamos estudios
experimentales funcionales y mecanicistas que tienen como objetivo
comprender mejor las funciones y la causalidad de la comunidad microbiana
pulmonar, las interacciones entre microbios y células microbianas, así como las
vías/circuitos inflamatorios y de resolución.
INFORMACIÓN DE FINANCIACIÓN
El laboratorio Neyrolles cuenta con el apoyo del Centre National de la
Recherche Scientifique (CNRS), la Université Paul Sabatier‐ Université
de Toulouse, el Ministère de l̓ Enseignement supérieur, de la
Recherche et de l̓ Innovation, la Unión Europea (H2020), la Agence
Nationale de la Recherche (ANR), la Fondation Bettencourt‐Schueller
y la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM). AD y LB son
miembros del FRM.
ORCIDO
Olivier Neyrolles http://orcid.org/0000-0003-0047-5885

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Cómo citar este artículo:Dumas A, Bernard L, Poquet Y, Lugo‐
Villarino G, Neyrolles O. El papel de la microbiota pulmonar y el eje
intestino-pulmón en las enfermedades infecciosas respiratorias.
Microbiología Celular.2018;20:e12966.https://doi.org/10.1111/
cmi.12966