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Resumen
autor manuscrito
giardia lambliaes uno de los protozoos infecciosos más comunes en el mundo.Giardiarara vez causa diarrea grave que
pone en peligro la vida, e incluso puede tener un ligero efecto protector a este respecto, pero es uno de los principales
contribuyentes a la desnutrición y al retraso del crecimiento en los niños del mundo en desarrollo.Giardiala infección
también parece ser un factor de riesgo significativo para los síndromes de fatiga crónica y colon irritable
posinfecciosos. En esta revisión, destacamos el trabajo reciente centrado en el impacto de la giardiasis y los
mecanismos que contribuyen a los diversos resultados de esta infección, incluidos los cambios en la composición de la
Palabras clave
EL IMPACTO DE LA GIARDIASIS
giardia lamblia(sin.G. duodenalis,G. intestinalis) es un parásito protozoario que infecta tanto a humanos
como a otros mamíferos a través de la ingestión de agua o alimentos contaminados con parásitos [1, 2].
Este parásito se divide en 8 grupos genéticos, denominados ensamblajes AH. Los ensamblajes A y B son
los principales ensamblajes que infectan a los humanos [2], aunque un informe reciente ha descrito
infecciones humanas con el ensamblaje E [3]. losGiardiaEl ciclo de vida tiene dos fases distintas: un
trofozoíto vegetativo y un quiste infeccioso que es resistente a las duras condiciones ambientales. Los
quistes se transmiten por vía fecal-oral y se inicia un proceso de desenquistamiento después de llegar al
estómago. Cada quiste liberará un excitoíto, que puede generar cuatro trofozoítos después de dos
rondas de división. Los trofozoítos colonizarán el tracto intestinal del huésped, particularmente el
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intestino superior o el duodeno y se replicarán mediante fisión binaria asexual. Eventualmente, algunos
trofozoítos inician el proceso de enquistamiento, migrando hacia la parte inferior del intestino donde son
expulsados de los huéspedes al ambiente exterior como quistes infecciosos [1].
*
Autor correspondiente, steven.singer@georgetown.edu.
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fink y cantante Página 2
HumanoGiardiaLas infecciones (giardiasis) se encuentran en todo el mundo, con una prevalencia que oscila entre el 20 y
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el 30 % en el mundo en desarrollo y entre el 3 y el 7 % en los países industrializados [4, 5]. Desafortunadamente, no hay
vacunas protectoras disponibles para uso humano y las opciones de terapia farmacológica tienen eficacias variables [6, 7].
A pesar de queGiardialas infecciones generalmente se resuelven en unas pocas semanas, las infecciones también pueden
Los síntomas pueden presentarse como diarrea, calambres, náuseas, malabsorción intestinal y reducción
de las disacaridasas del borde en cepillo, aunque las infecciones asintomáticas parecen ser muy comunes.
Varios informes han notado una asociación entreGiardiainfecciones y sensibilidades y alergias
alimentarias, posiblemente porque los antígenos alimentarios pueden translocarse fuera de la luz
intestinal durante la infección [8, 9]. Además,Giardiala exposición puede conducir a una mayor
prevalencia de intolerancia alimentaria percibida en humanos [10], aunque no se identificó la causa de
esta reacción. El concepto de translocación de antígenos alimentarios está respaldado por varios
informes de aumento de la permeabilidad de la barrera epitelial intestinal durante la infección [5, 11–14].
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El Estudio multicéntrico global entérico (GEMS, por sus siglas en inglés) informó queGiardialas infecciones
parecen reducir la incidencia de enfermedades diarreicas graves en los niños del mundo en desarrollo
[15]. La razón de esto no se comprende bien, aunque podría atribuirse a varios factores, incluido el
desarrollo de respuestas inmunitarias de protección cruzada, una respuesta inflamatoria reducida o una
composición alterada de la microbiota. Sin embargo,Giardiaresultó ser el 4elpatógeno más común que se
encuentra en las heces de los niños menores de 1 año y el segundo patógeno más común entre los niños
entre 1 y 2 años de edad [16]. En el último informe del proyecto Interactions of Malnutrition and Enteric
Infections: Consequences for Child Health and Development Project (MAL-ED),Giardiala detección se
asoció con medidas reducidas de altura y peso en niños de 2 años [17], aunque se informó que el retraso
del crecimiento y la emaciación eran algo variables entre los estudios de infección [18].
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Giardialas infecciones también pueden dar lugar a síndromes posinfecciosos. Trabajos recientes han demostrado
que el síndrome del intestino irritable (SII) y el síndrome de fatiga crónica (SFC) se desarrollan años después de
que este parásito haya sido eliminado [19]. Recientemente, se ha examinado un mecanismo potencial para el SII
hipersensibilidad visceral en el yeyuno y el recto de las ratas 50 días después de la infección y se asociaron con
atrofia de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y aumento del número de células inmunitarias. Este estudio
también informó sobre la translocación de bacterias comensales a través de la barrera epitelial y el aumento de
El objetivo de esta revisión es destacar trabajos recientes que se centran en el impacto de la giardiasis en la
microbiota intestinal y examinar los mecanismos que pueden contribuir al desarrollo de respuestas inmunitarias
y los diversos resultados de esta infección (Figura 1). Primero discutiremos las interacciones entreGiardiay la
microbiota intestinal, revisando informes recientes que describen cambios en la composición microbiana y los
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efectos sobre los resultados de la infección. A continuación, describimos el papel de las células inmunitarias y los
mecanismos protectores del huésped que ayudan a Giardiaprotección y proporcionar varias direcciones de
investigación futura. Por último, los mecanismos detrásGiardiaSe discute la inmunopatología inducida.
Hay casos raros (y controvertidos) de invasivosGiardiainfecciones [21], sin embargo, Giardialos parásitos son
típicamente organismos extracelulares que no invaden las células que recubren el intestino delgado y, en
cambio, permanecen adheridos a las microvellosidades dentro de la luz intestinal donde proliferan [1]. Por tanto,
no es de extrañar que se produzcan interacciones entre este parásito y la microbiota intestinal comensal. Singer
y Nash informaron por primera vez que los resultados de la infección en el modelo de giardiasis en ratones
adultos dependían del origen de los animales [22]. Los ratones comprados en Taconic Farms eran resistentes a
Giardiainfecciones mientras que los ratones de la misma cepa de Jackson Laboratories eran susceptibles. El
tratamiento con antibióticos hizo que los ratones de cualquiera de los proveedores fueran susceptibles a la
infección, mientras que los animales que vivían juntos los hicieron resistentes, lo que indica que la composición
de los microbios dentro del intestino determinaba la susceptibilidad a esta infección parasitaria [22].
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Además de la susceptibilidad a la infección, la microbiota intestinal también puede afectar la patogenia [23]. Un
grupo en Brasil informó que los microbios duodenales son capaces de estimularGiardia patogenicidad Se
infectaron ratones convencionales, libres de gérmenes o libres de gérmenes reconstituidos con microbios
duodenales de cinco pacientes con giardiasis sintomática.g lambliatrofozoítos. Los ratones convencionales
infectados mostraron los mayores signos de patología intestinal entre los tres grupos, y los ratones libres de
gérmenes reconstituidos mostraron una patología moderada. Curiosamente, los ratones libres de gérmenes
infectados no desarrollaron patología intestinal en comparación con los otros grupos, lo que sugiere la
necesidad de microbios intestinales para estimular la patología [24]. La genética del parásito también puede
desempeñar un papel en la susceptibilidad y los resultados de la infección. Infecciones murinas usando la cepa
WB (ensamblaje A) deGiardiarequieren el uso de un tratamiento antibiótico previo a la infección para hacer que
los ratones sean susceptibles a la infección, mientras que la cepa GS (ensamblaje B) deGiardiano requieren
tratamiento con antibióticos e infectan fácilmente a los ratones [25]. Este informe describe niveles más altos de
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citoquinas en ratones infectados con WB, en comparación con los ratones infectados con GS, y también la
pérdida del deterioro de la disacaridasa en ratones infectados con WB, aunque ahora se sabe que la microbiota
Varios estudios recientes también han destacado las interacciones entreGiardiay microbios intestinales.
Exposición de cepas de laboratorio deEscherichia colio microbiota intestinal humana para Giardiafue capaz de
convertir la bacteria a un estado tóxico que es mortal paraCaenorhabditis elegans[27]. Además, el mismo grupo
demostró queGiardiano solo causó disbiosis microbiana en cocultivos con biopelículas microbianas de la mucosa
humana, sino que también aumentó la virulencia de la microbiota comensal hacia las células epiteliales humanas
in vitro; este informe también describió niveles elevados de marcadores inflamatorios en ratones humanizados
libres de gérmenes que fueron reconstituidos con microbios intestinales humanos que habían estado expuestos
aGiardiaproductos, pero no el parásito vivo [28]. EstasGiardia-las biopelículas alteradas eran capaces de inducir
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infección en humanos contribuya a la disminución de la función inmune [29], un informe reciente ha examinado
los efectos de la desnutrición proteica en murinoGiardiainfecciones Los ratones alimentados con una dieta
deficiente en proteínas presentaron infecciones persistentes, una alteración en la composición de los microbios
significativas con la microbiota intestinal, lo que puede conducir a cambios en el resultado de la infección y la
inmunopatología.
Las terapias probióticas microbianas no invasivas se han examinado como una posible vía para ayudar
en la resolución de infecciones. Fue encontradoin vitroque la capacidad proliferativa de la cepa WB
(ensamblaje A) deGiardiafue inhibida cuando los trofozoítos fueron expuestos a sobrenadantes de
Lactobacillus johnsoniimedio de cultivo [31] y se confirmóen vivoen jerbos que evadieron la colonización
de WB cuando se trataron conlactobacilos[32]. La causa de esta toxicidadGiardiatrofozoítos se atribuyó
recientemente a la generación de sales biliares desconjugadas producidas porL. johnsonii[33]. Además,
en modelos de ratón deg lamblia infecciones, administración de probióticosEnterococcus faeciumy
Lactobacillus caseiambos disminuyeron la carga de parásitos e indujeron una respuesta inmune de
anticuerpos más fuerte [34] y redujeron el daño de la mucosa mediado por parásitos [35].GiardiaLa
inmunopatología mediada también puede aliviarse con tratamientos probióticos.Lactobacillus
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Dado que se demostró que la microbiota influye en el resultado de la infección, nuestro laboratorio y el grupo de
Dawson realizaron la primera evaluación independiente del cultivo de la microbiota intestinal durante Giardia
infecciones y descubrió que las infecciones influyen tanto en la arquitectura como en la abundancia de la
microbiota intestinal en el intestino delgado [37]. Si bien este informe enfatiza los datos usando Giardia-ratones
infectados que fueron tratados previamente con antibióticos, y aunque el tratamiento con antibióticos en sí
estaba presente en los ratones infectados que no habían sido tratados con antibióticos. Una disminución en la
informado [37]. Todos estos taxones enriquecidos se consideran metabólicamente flexibles y prosperan con una
mayor tensión de oxígeno, disponibilidad de lípidos y competencia por la arginina. De este modo,Giardiala
colonización puede conducir a un cambio metabólico entre la comunidad microbiana intestinal, y esta microbiota
alterada podría contribuir a los síntomas presentes durante la giardiasis o ayudar en la protección.
Gran parte de lo que sabemos sobre la microbiota intestinal humana proviene de muestras fecales, lo que limita
la identificación de la composición microbiana en una región específica del intestino. Además, si se utilizan
muestras de biopsia, lo más probable es que se hayan extraído de pacientes con enfermedades
gastrointestinales que ya pueden contener comunidades de microbiota perturbadas. Un estudio que comparó la
composición microbiana intestinal de humanos obesos con individuos de peso normal describió el predominio
deFirmicutesyActinobacteriaen todas las muestras tomadas de tubos gástricos insertados en el intestino [38]. Sin
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embargo, este resultado debe examinarse más a fondo, ya que los datos se obtuvieron de muestras congeladas
durante 12 años y se tomaron de un estudio que no estaba diseñado para examinar la composición de la
microbiota intestinal [38]. Los dos últimos estudios que identifican los taxones de la microbiota duodenal durante
murinoGiardia ambas infecciones utilizan muestras extraídas de segmentos intestinales para la secuenciación en
lugar de muestras fecales [30, 37]. Sin embargo, el análisis de la comunidad bacteriana derivado de muestras
fecales de ratones infectados no tratados con antibióticos fue indistinguible en comparación con los ratones no
infectados.
ratones de control [30]. En consecuencia, si es posible, los estudios microbianos futuros deben usar muestras
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aisladas de segmentos intestinales en lugar de muestras fecales para proporcionar resultados precisos.
Células epiteliales intestinales—Durante las infecciones, la primera línea de defensa del sistema inmunitario es
la barrera superficial natural (es decir, la piel y las membranas mucosas) (Figura 2). Las células epiteliales
intestinales (IEC) expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRR) que les permiten detectar el entorno
dentro de los intestinos y son importantes para dirigir las respuestas inmunitarias cuando se detectan
patógenos. En ratones con deficiencia de señalización del receptor tipo Toll (TLR) o ratones tratados con
antibióticos, la inflamación intestinal se exacerbó gravemente durante la colitis inducida por sulfato de dextrano
sódico (DSS), lo que implicaba a los TLR y los microbios en el mantenimiento de la homeostasis intestinal [39]. Sin
embargo, no tenemos conocimiento de ningún informe que describa el fenotipo deGiardiaratones deficientes en
autor manuscrito
MyD88 infectados que carecen de señalización a través de TLR. callejón y otros. [40] fueron los primeros en
informar que los péptidos antimicrobianos producidos por IEC especializados, específicamente las α-defensinas
cryptdin-2 y -3, redujeronGiardiaviabilidadin vitro[40]. Sin embargo,en vivolos estudios de infección sugieren que
los mecanismos redundantes del huésped están activos durante la colonización, ya que los ratones deficientes
en metaloproteinasa-7 (MMP-7), que no producen ninguna α-defensina activa, solo tienen déficits menores en el
control deGiardia muris[41] og lamblia infecciones [42]. Sin embargo, los ratones que carecían tanto de MMP-7
como de óxido nítrico sintasa inducible (NOS2), exhibieron un defecto significativo en el control de infecciones
[42].
El óxido nítrico (NO) se produce a partir de L-arginina por las tres formas de óxido nítrico sintasa (NOS):
NOS neuronal (NOS1), NOS inducible (NOS2) y NOS endotelial (NOS3). Se ha informado que el NO tiene
efectos inhibitorios sobreGiardiacrecimiento, diferenciación, enquistamiento y desenquistamientoin vitro
autor manuscrito
[43]. Sin embargo, el consumo de arginina porGiardia in vitrofue capaz de reducir la producción de NO
mediante IEC de CaCo-2 diferenciados [44]. Además, NOS2 no se requiere únicamente para la
eliminación de parásitos.en vivo[42]. En cambio, NOS1 es más importante que NOS2 y NOS3 paraGiardia
inmunidad ya que contribuye a la eliminación de parásitos y cambios en la motilidad intestinal durante la
infección [45, 46].
Varios estudios han examinado las respuestas de IEC aGiardiay mecanismos parásitos para subvertir
estas respuestas. Los IEC pueden ayudar a iniciar respuestas inmunitarias contraGiardiaa través de la
producción de quimiocinas. El análisis de micromatrices reveló que la exposición del carcinoma de colon
humano, células CaCo2, aGiardiaresultó en una mayor expresión de quimiocinas, incluidas CXCL1-3, CCL2
y CCL20 [47]. Por el contrario, una cisteína proteasa similar a la catepsina B secretada porGiardiapuede
modular las respuestas inmunitarias al degradar CXCL8, un atrayente de neutrófilos [48]. Además de
autor manuscrito
reducir la producción de NO, el consumo de arginina porGiardiase demostró que reduce la proliferación
de IEC [44], y la infección reduce la función de barrera epitelial intestinal [11, 12, 14, 49]. Es razonable
suponer que esta interrupción está mediada en parte porGiardiaproteínas y enzimas a través de vías
excretoras/secretoras [50]. Un informe sugirió que las proteasas del parásito ayudan en la adhesión del
parásito a las IEC en un modelo de cultivo de células intestinales de rata [51]. Además, breveGiardiala
exposición a cultivos de células epiteliales humanas también desencadena la liberación de tres enzimas
que participan en la inmunorregulación del huésped yGiardiametabolismo: arginina desiminasa (ADI),
ornitina carbamoil
transferasa (OCT) y enolasa [52]. En conjunto, cada vez es más claro que las interacciones entre
el huésped y el parásito dictan los resultados de la colonización durante la infección y es un
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Complementar-El primer papel del sistema del complemento en la protecciónGiardiala inmunidad fue descrita
por Hilly otros. [53] cuando los trofozoítos se expusieron a sueros humanos extraídos de pacientes sin
antecedentes de giardiasis. La destrucción de parásitos fue mayor en los grupos expuestos a los sueros que en
los controles, y la destrucción se perdió cuando se bloquearon los componentes del complemento, lo que sugiere
que la destrucción de parásitos dependía del complemento. Además, esta destrucción dependía de las
estructuras que se encuentran en la superficie del parásito, ya que los trofozoítos tratados con neuraminidasa o
tripsina no activaron la vía del complemento [53]. Si bien este artículo atribuyó la activación del complemento a la
vía alternativa, aún no se había identificado la vía de la lectina. La ruta de la lectina se inicia a través de la unión
de la lectina de unión a manosa (MBL), una lectina de tipo C, a carbohidratos como la manosa y la N-
acetilglucosamina (GlcNAc) que se encuentran comúnmente en los patógenos [54], incluidas las proteínas de
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superficie deGiardia trofozoítos [55, 56]. Fue mostradoin vitroque la MBL es capaz de unirse a los trofozoítos y
provocar la lisis celular a través del sistema del complemento [57]. Más recientemente, Liy otros. [58] informaron
ratones que carecen de MBL o del receptor C3a del componente del complemento (C3aR). Además, los ratones
que carecían de C3aR también exhibieron respuestas de células T significativamente reducidas contra los
antígenos del parásito después de la infección, pero los niveles de IgA en el intestino delgado no se vieron
afectados [58]. Tomados en conjunto, estos resultados indican un papel para el sistema del complemento no solo
en la activación sino también en la mediación de las respuestas inmunitarias posteriores durante la infección.
Mastocitos—Se ha descubierto que los mastocitos desempeñan un papel importante durante la respuesta
infección [59, 60]. Ambos ratones con deficiencia de mastocitos (c-kitc/pv) y los ratones tratados con anticuerpos
bloqueadores de ckit no lograron controlarGiardia. Además, la producción de IgA también se vio afectada ya
que los ratones deficientes en c-kit no lograron producir IgA específica para parásitos [60]. También se ha
demostrado que estas células contribuyen a la condición patológica de hipermotilidad intestinal, que se
Neutrófilos y eosinófilos—Los neutrófilos son células fagocíticas que a menudo son las primeras células
inmunitarias reclutadas en el sitio de la infección. Actualmente, no está claro si los neutrófilos contribuyen
número de neutrófilos en la lámina propia intestinal durante la infección.en vivo, debido a una afluencia de
microbios. Sin embargo, el método de tinción utilizado para detectar neutrófilos (actividad de cloroacetato
esterasa) también puede identificar mastocitos [14]. Funcionalmente, los neutrófilos de sangre periférica
autor manuscrito
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que sugiere que se produjo una respuesta oxidativa [61].
Curiosamente, esta respuesta oxidativa disminuyó con la adición de anticuerpos bloqueadores anti-CR1 y anti-
CR3, lo que sugiere un papel importante para el complemento en esta respuesta celular [61].Giardiaes capaz de
usar NADH oxidasa y NADH peroxidasa para hacer que las ROS sean menos dañinas [62]. No está claro si ROS
es efectivo para matar parásitosen vivo, aunque recientein vitroestudio informó queGiardia era
susceptible a ROS mediada por IEC [63].
autor manuscrito
encuentran en todo el intestino y son conocidas por su actividad fagocítica. Estas células
deben ser capaces de distinguir muy rápidamente entre patógenos invasivos o comensales
o alimentos inocuos, y son en parte responsables de mantener un equilibrio entre la
inflamación y la tolerancia dentro del intestino. Recientemente, nuestro laboratorio ha
identificado un aumento en una población de macrófagos intestinales, después de una
infección, que expresa tanto NOS2 como arginasa 1 (ARG1) [71]. Mientras que NOS2 es
normalmente un marcador de macrófagos M1 inflamatorios y ARG1 es un marcador de
macrófagos M2 activados alternativamente, la expresión de ambos es más similar a las
células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) asociadas con ciertos microambientes
tumorales [72].
Las células dendríticas (DC) son necesarias para la eliminación adecuada de parásitos durante la infección.
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Se ha demostrado que las CD son una fuente importante de IL-6 durante la infección y los ratones
deficientes en IL-6 tienen un defecto en el control de parásitos [76–78]. Sin embargo, no está claro cómo
los DC reconocenGiardia parásitos directamente y cómo la activación de DC contribuye al desarrollo de
respuestas adaptativas contra este parásito. Un estudio, utilizando recombinanteGiardiaproteína de
unión a inmunoglobulina (BiP) sugiere que las CD son activadas por TLR4, pero la relevancia de estoen
vivono está claro [79]. TotalGiardiaextracto aumentó la expresión de las moléculas coestimuladoras, CD80
y CD86, en CD derivadas de médula ósea murina, pero no invocó una fuerte respuesta de citoquinas [80].
Esta débil respuesta de citocinas también se observó en DC derivadas de monocitos humanos [81]
expuestas aGiardia. Curiosamente, ambos estudios [80, 81] mostraron que la exposición de CD a
lipopolisacárido (LPS) yGiardiaresultó en un aumento en la producción de IL-10; Kamda y Singer [80]
demostraron además que el bloqueo de IL-10R y la fosfoinositida-3 quinasa (PI-3K) restaura la producción
de IL-12, lo que sugiere queGiardiapuede activar PI-3K en DC. Esta producción reducida de IL-12 puede
autor manuscrito
Inmunidad adaptativa
células T—Está bien establecido que CD4+Las células T son esenciales para la eliminación deGiardia ya que los ratones con
deficiencia de células T no pueden controlar las infecciones, mientras que los ratones con deficiencia de células B pueden eliminar
los parásitos [82, 83]. Se descubrió que las células T proporcionan distintos mecanismos inmunitarios independientes de los
anticuerpos, pero dependientes de las células T, que conducen a la eliminación del parásito [83]. CD8+T
no se requieren células para la eliminación de parásitos, ya que β2ratones deficientes en m que carecen de
autor manuscrito
expresión de MHC de clase I y carecen de CD8+Las células T pueden controlar rápidamente la infección [83];
sin embargo, parece que CD8+se requieren células para la reducción de la actividad de la disacaridasa
CD4+Las células T típicamente se especializan en los tipos de citoquinas que producen. Por ejemplo, las células
Th1 producen interferón (IFN)-γ, mientras que las células Th2 producen IL-4, entre otras. Aunque tanto IFN-γ
como IL-4 aumentan en sueros de humanos infectados conGiardia[67, 85], no hay un defecto sustancial en la
eliminación del parásito cuando se infectan ratones hembra deficientes en IFN-γ e IL-4 [83]. Cada vez es más
evidente que la IL-17, en el contexto de unGiardia infección, es esencial para la inmunidad protectora [86]. Esta
citoquina proinflamatoria es producida por células Th17 que requieren tanto IL-6 como TGF-β para su desarrollo.
Los ratones deficientes en IL-6 no logran eliminar las infecciones y también carecen de expresión de IL-17 [87], lo
que sugiere que se requieren células Th17 para la eliminación del parásito de una manera dependiente de IL-6.
Además, sería interesante entender si la IL-6 derivada de los mastocitos es fundamental para el desarrollo de las
autor manuscrito
células Th17. Li et al. [88] encontraron una reducción en las respuestas de IL-17 en ausencia de señalización a
través de C3aR, lo que sugiere que una disminución en el reclutamiento de mastocitos también se correlaciona
con una disminución en la producción de IL-17. En pacientes humanos que se han recuperado deGiardia, se ha
descubierto que la IL-17 aumenta cuando la memoria efectora CD4+Las células T son reestimuladas con Giardia
antígeno [89]; además, varios estudios [25, 87, 90, 91] informaron sobre la regulación positiva de IL-17 durante
knockout para IL-17 [87, 90]. En el futuro, será interesante comprender los mecanismos efectores
desencadenados por la IL-17 y los mecanismos de señalización que conducen a la activación de la producción de
IL-17 durante la giardiasis. Por ejemplo, ¿las señales de activación para el desarrollo de Th17 dependen del
reconocimiento directo de las moléculas del parásito o los defectos en la barrera epitelial permiten que los
componentes del microbioma intestinal activen las respuestas inmunitarias? Además, sería importante entender
si las células Th17 están involucradas en alguna inmunopatología o enfermedades postinfecciosas de larga
autor manuscrito
duración, como el síndrome del intestino irritable o el síndrome de fatiga crónica [19].
IgA—Los humanos con deficiencias de inmunoglobulinas desarrollan giardiasis crónica y es bien sabido que
Giardiagenerar grandes cantidades de IgA en respuesta a la infección [92-94]. Como tal, se ha examinado la
protección mediada por IgA para dilucidar los mecanismos que controlan las infecciones parasitarias. Las células
B dentro de la lámina propia intestinal (LP) son responsables de la producción de IgA, el anticuerpo más
abundante dentro de las secreciones mucosas [95]. Los IEC transportan IgA a la luz mediante un receptor
polimérico de inmunoglobulina (pIgR), donde luego puede unirse a varias superficies microbianas (comensales o
patógenas) para evitar la adhesión a los IEC [96]. Langfordy otros. [97] informó un defecto en la eliminación de
parásitos cuando los ratones deficientes en IgA se infectaron cong muris; además, los ratones deficientes en
autor manuscrito
plgR, que no pueden transportar IgA a la luz intestinal, también desarrollaron infecciones crónicas cuando se
[97]. Sin embargo,g lambliaLas infecciones no parecen ser tan sensibles a la IgA, ya que no se detectaron
diferencias en la eliminación del parásito en ratones con deficiencia de pIgR [98] o deficientes en células B [83].
Recientemente, un informe relacionó la señalización de IL-17 con el transporte de IgA a la luz del intestino, ya
que la IgA fecal, pero no sérica, disminuyó en ratones infectados con deficiencia de IL-17 [87]. Esta diferencia en
depende de varios factores, como la variación de la superficie antigénica, la susceptibilidad a otros factores
autor manuscrito
antimicrobianos (p. ej., complemento o NO), yGiardiacinética de infección (g muris las infecciones suelen
alcanzar su punto máximo una o dos semanas más tarde queg lambliaen ratones adultos).
INMUNOPATOLOGIA
Mastocitos e hipermotilidad
Los calambres severos son un síntoma comúnmente informado de giardiasis en humanos. Del mismo modo,
las infecciones porGiardiaen ratones conducen a cambios en la motilidad intestinal [45], y los informes
posteriores vincularon una mayor contractilidad del músculo liso con las respuestas de los mastocitos [99]. Se
musculares cuando el músculo longitudinal de ratones infectados se expone a CCKex-vivo. Este efecto podría
bloquearse con la adición de ketotifeno, que inhibe la desgranulación de los mastocitos, o el pretratamiento
de los tejidos con el compuesto 48/80, que agota el contenido de los gránulos de los mastocitos, lo que indica
autor manuscrito
contractilidad muscular mejorada junto con la relajación muscular mediada por NOS1 conduce a la promoción
de la propulsión intestinal y la hipermotilidad [99]. Hsuy otros., [100] también describen un aumento en los
niveles de CCK en el colon deGiardiaratones infectados, aunque el bloqueo de los receptores CCK no mejoró la
CCK estaba elevada en un pequeño número de pacientes con giardiasis sintomática [102]. La CCK es liberada
por células enteroendocrinas ubicadas en el intestino delgado y señala la presencia de grasa en la luz. Esta
CCK normalmente conduce a la liberación de bilis luminal para ayudar en la solubilización y absorción de
grasas, aunque la bilis es fácilmente utilizada porGiardiatrofozoítos durante el crecimiento. Como tal, la
liberación de CCK mediada por parásitos debería ser ventajosa para el parásito durante la infección.
autor manuscrito
resulta en una reducción de la actividad de la disacaridasa [103, 104]. Esta interrupción patológica se ha informado tanto
en infecciones humanas como en modelos de infección animal [105, 106] y conduce a una absorción reducida de
nutrientes. Scott et al. [84] demostraron que los ratones desnudos atímicos, que carecían de células T, no mostraban un
Además, las transferencias adoptivas de CD8+Células T, pero no CD4+Las células T, de donantes infectados en ratones
desnudos no infectados, produjeron tanto un acortamiento de las microvellosidades como una reducción de la actividad
de la disacaridasa [84]. Además, ni CD4 infectado−/−ni β2metro−/−ratones (que carecen de expresión superficial del
complejo mayor de histocompatibilidad I (MHC I) y son deficientes en CD8+Las células T) exhibieron una actividad
disacaridasa reducida [25]. Esto es consistente con CD8+Células T mediadoras de esta patología y CD4+Las células T son
mientras CD8+Las células T son responsables de esta inmunopatología, los eventos que conducen a la activación
de estas células no se conocen bien. Recientemente, demostramos que este efecto depende de la microbiota
intestinal, ya que los tratamientos con antibióticos redujeron la activación de CD8+Deficiencia de células T y
disacaridasa durante infecciones [26]. Además, este efecto también parece serGiardiadependiente de la tensión
comunidades [37] sería interesante entender el vínculo entre la diversidad microbiana intestinal,Giardia,
autor manuscrito
Ciclo de desnutrición
La giardiasis crónica (incidentes recurrentes de diarrea) parece depender de varios factores que conducen a un
sistema cíclico. En los países de ingresos bajos y medianos, la desnutrición yGiardiaEs probable que las
malabsorción de nutrientes debido al daño intestinal [107]. En un modelo murino de desnutrición, protección
GiardiaEl reclutamiento de citoquinas y eosinófilos se redujo en ratones alimentados con una dieta baja en
proteínas antes de la infección conGiardiaquistes [29]. Los micronutrientes parecen ser importantes enGiardia
protección ya que los niños con concentraciones más altas de vitamina A presentaban menos parásitos
Estudios anteriores que examinaron una asociación entreGiardiay el crecimiento humano parece variar
[18, 110–114]. Sin embargo, en los últimos años, se ha hecho evidente queGiardialas infecciones que se
producen en la primera infancia (antes de los 2 años) se asocian con una estatura y un peso reducidos
[17, 115], y la ventana crítica para prevenir la infección entre el nacimiento y los 6 meses de vida tiene el
mayor impacto en el retraso del crecimiento [115] . Esta ventana puede ser crítica debido al
establecimiento y configuración de la composición de la microbiota intestinal que proporciona
aminoácidos esenciales y vitaminas que se utilizan para el crecimiento [116]. Como tal, estos dos estudios
recientes sugieren que la prevención de la exposición a este parásito es más importante para prevenir las
deficiencias del crecimiento a largo plazo que las terapias de intervención temprana, como el uso de
metronidazol [117]. Además, la causa de la variación en los estudios que examinan la asociación entre
Giardiay el desarrollo del crecimiento puede deberse a la presencia (o ausencia) de una infancia muy
autor manuscrito
Las investigaciones futuras que destaquen la interacción entre la microbiota intestinal y el sistema
inmunitario serán de gran importancia para el campo de laGiardiapatogenia (ver Preguntas pendientes).
Varios estudios han identificado mecanismos por los cuales las bacterias intestinales pueden influir en el
desarrollo de las respuestas inmunitarias Th17 y Treg [118][119][120][121]. La microbiota intestinal
claramente impacta la colonización y la patogénesis deGiardiay el trabajo reciente destaca las influencias
potenciales en el anti-Giardiarespuesta inmune también. En estado estacionario, existe una diafonía
compleja entre los microbios y las células huésped y cada vez es más evidente queGiardialas infecciones
autor manuscrito
nuestro campo reside en traducir estos avances hacia los sistemas humanos para generar nuevas
autor manuscrito
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CUADRO DE TENDENCIAS
autor manuscrito
Específicamente, ¿qué impulsa la producción de IL-17 y cómo ejerce esta citocina sus efectos
• ¿Cómo pueden los avances actuales enGiardiala investigación se traducirá a los sistemas
humanos?
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A) La respuesta inmune y la composición de la microbiota intestinal están muy ligadas entre sí. La composición
de la microbiota influye en el desarrollo de las células T (p. ej., las bacterias filamentosas segmentadas
promueven las respuestas Th17 mientras queclostridiospromover el desarrollo de células T reguladoras). Por el
mecanismos efectores, como los péptidos antimicrobianos, las mucosas, el óxido nítrico (NO) y la IgA.
B) Varios elementos deGiardiaSe ha demostrado que la patogenia depende de las respuestas inmunitarias
activadas por la infección. Estos incluyen efectos antiparasitarios de péptidos antimicrobianos, NO e IgA. La
hipercontractilidad del músculo liso y la hipermotilidad intestinal también dependen de las respuestas
inmunitarias adaptativas, así como de las respuestas de los mastocitos, y la deficiencia de disacahridasa está
nutrientes observada durante las infecciones y también en las secuelas a largo plazo, como el síndrome del
El epitelio intestinal normalmente proporciona una barrera segura contra los microbios invasores. (A) Durante
Giardiacolonización del intestino delgado, la permeabilidad aumenta dando como resultado la translocación de
microbios intactos y/o antígenos microbianos a la lámina propia. Las células inmunitarias innatas (p. ej.,
macrófagos y células dendríticas) se activan e inician las respuestas adaptativas aguas abajo. No está claro qué
receptores del huésped y ligandos del parásito sirven para activar estas respuestas y, además de la IL-6, se
desconocen las citocinas que impulsan el desarrollo de respuestas adaptativas. (B) Las respuestas adaptativas
incluyen la producción de IgA por las células B, la producción de IL-17 por las células CD4+ Th17 y la activación
a la IL-17, las células epiteliales intestinales (IEC) secretan péptidos antimicrobianos y transportan IgA a la luz,
donde pueden ayudar enGiardiaprotección, sino también el impacto de los microbios comensales. (C) Además,
en respuesta aGiardia, los IEC pueden producir óxido nítrico para ayudar en la inmunidad protectora y también
CD8+Las células T inducen síntomas patológicos que incluyen el acortamiento de las microvellosidades y la reducción de la
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