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Los primeros colonizadores microbianos del intestino humano: composición, actividades e

implicaciones para la salud de la microbiota intestinal del lactante

RESUMEN

La microbiota intestinal humana participa en múltiples interacciones que afectan la salud del
huésped durante toda su vida útil. Los microbios colonizan el intestino neonatal
inmediatamente después del nacimiento. Se cree que el establecimiento y el desarrollo
interactivo de esta microbiota intestinal temprana son (al menos parcialmente) impulsados y
modulados por compuestos específicos presentes en la leche humana. Se ha demostrado que
ciertos genomas de comensales intestinales infantiles, en particular los de especies
bifidobacterianas, están genéticamente adaptados para utilizar glucanos específicos de este
fluido secretor humano, lo que representa un ejemplo muy intrigante de coevolución huésped-
microbio, donde se cree que ambos miembros de la pareja beneficio. En años recientes, Varios
estudios metagenómicos han tratado de diseccionar la composición y la funcionalidad del
microbioma intestinal infantil y explorar la distribución a través de los diferentes nichos
ecológicos de la biogeografía intestinal infantil de los consorcios microbianos
correspondientes, incluidos los correspondientes a bacterias y virus, en sujetos sanos y
enfermos. . Dichos análisis han vinculado ciertas características de la microbiota / microbioma,
como la diversidad reducida o la composición aberrante, a enfermedades intestinales en bebés
o estados de enfermedad que se manifiestan en etapas posteriores de la vida, como asma,
enfermedad inflamatoria intestinal y trastornos metabólicos. Por lo tanto, un número
creciente de estudios ha informado sobre cómo la composición / desarrollo temprano de la
microbiota intestinal humana puede afectar los factores de riesgo relacionados con las
condiciones de salud de los adultos. Este concepto ha impulsado el desarrollo de estrategias
para dar forma a la composición de microbiota infantil basada en varios productos alimenticios
funcionales. En esta revisión, describimos la microbiota infantil, los mecanismos que impulsan
su establecimiento y composición, y cómo los consorcios microbianos pueden moldearse
mediante intervenciones naturales o artificiales. Finalmente, discutimos la relevancia de los
jugadores microbianos clave de la microbiota intestinal infantil, en particular las
bifidobacterias, con respecto a su papel en la salud y la enfermedad.

INTRODUCCIÓN

Características generales de la microbiota intestinal del lactanteEl cuerpo humano alberga


billones de células microbianas cuyas acciones coordinadas se consideran importantes para la
vida humana. Dichas poblaciones de células microbianas alcanzan su mayor densidad en el
compartimento intestinal, donde colectivamente forman una comunidad microbiana compleja
conocida como la microbiota intestinal ( 1 ) que se desarrolla en el transcurso de la infancia del
huésped para eventualmente alcanzar su forma adulta ( 2 - 4 ). Los miembros de la microbiota
intestinal pueden pertenecer a cualquiera de los tres dominios de la vida, es
decir, Archaea , Bacteria y Eukarya., y también incluyen virus, y se sabe que establecen
relaciones tróficas complejas entre sí y con su huésped humano, que van desde la simbiosis
hasta el parasitismo ( 5 ). La microbiota intestinal humana está compuesta de microorganismos
autóctonos, también conocidos como indígenas, microorganismos y microorganismos
alóctonos o transitorios ( 6 ). En este contexto, solo se considera que un número relativamente
pequeño de patógenos (oportunistas) son miembros de la microbiota intestinal, que residen
sin perturbar dentro de la microbiota del huésped entérico y se convierten en una amenaza
para la salud del huésped solo cuando el ecosistema intestinal se altera y la microbiota
intestinal la homeostasis se altera (ver más abajo).
La composición de la microbiota gastrointestinal puede verse afectada por una serie de
parámetros ambientales, como el pH, los niveles de oxígeno / estado redox, la disponibilidad
de nutrientes, la actividad del agua y la temperatura, lo que permite que varias poblaciones
prosperen y ejerzan diferentes actividades mientras interactúan con su entorno, incluyendo la
del huésped humano ( 7 ).

Los abundantes y diversos miembros de la microbiota intestinal humana desempeñan


funciones críticas en el mantenimiento de la salud humana al ayudar en la descomposición de
las sustancias alimenticias para liberar nutrientes que de otro modo serían inaccesibles para el
huésped, al promover la diferenciación de las células del huésped, al proteger el huésped de la
colonización de patógenos, y estimulando / modulando el sistema inmune. Varios estudios
epidemiológicos han establecido una correlación clara entre los factores que interrumpen la
microbiota intestinal durante la infancia, por un lado, y los trastornos inmunes y metabólicos
más adelante en la vida por el otro ( 8 - 10) Por lo tanto, hay cada vez más datos
experimentales que respaldan los beneficios para la salud a largo plazo obtenidos por la
microbiota intestinal infantil y que también implican a la microbiota intestinal humana
temprana en la modulación de factores de riesgo relacionados con condiciones particulares de
salud del adulto ( 11 ). Esta realización a su vez ha impulsado el desarrollo de estrategias para
influir en el desarrollo, composición y actividades de la microbiota infantil mediante el uso de
productos nutracéuticos (por ejemplo, probióticos y / o prebióticos).

Una característica intrigante de la microbiota intestinal adulta es que el desarrollo de tal


ensamblaje microbiano alcanza un estado culminante representado por el establecimiento de
una homeostasis entre todos sus miembros ( 12 ). Una amplia gama de factores puede causar
cambios en este equilibrio de microbiota, interrumpiendo así la homeostasis de la microbiota
intestinal y causando el llamado estado de disbiosis. Existe controversia sobre el significado
exacto de la disbiosis, simplemente debido a la falta de una descripción precisa de una
microbiota "normal" o saludable. Disbiosis se asocia generalmente con efectos perjudiciales y
puede tener consecuencias a largo plazo que conducen a trastornos o enfermedades,
incluyendo la obesidad, la diabetes y la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)
( 13 - 17) Además, se producen fluctuaciones en la composición de la microbiota intestinal
durante el desarrollo del huésped desde la infancia hasta la primera infancia, desde la edad
adulta hasta la edad adulta y durante el embarazo.

Desarrollo y dinámica de la microbiota intestinalCada individuo puede ser visto como una isla
que consta de varios hábitats colonizados por comunidades microbianas y que siguen reglas
que crean y dan forma a la diversidad en los ensamblajes locales, incluida la dispersión,
la diversificación in situ , la selección ambiental y la deriva ecológica. ( 18 , 19 ) ( Fig. 1 ).
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FIGURA 1

Composición de microbiota en los diferentes sitios del cuerpo infantil. Se muestra una visión
global de las abundancias relativas de filamentos clave de la composición de microbiota
infantil en diferentes sitios del cuerpo y en diferentes etapas de la vida temprana. Los
diagramas de tortas concéntricas representan esquemáticamente la variabilidad
interindividual.

La dispersión es un proceso natural que causa un aumento en la diversidad en las


comunidades microbianas locales, en consonancia con la visión del cuerpo humano como una
"isla" ecológica, un área de hábitat, que continuamente muestrea el grupo de colonos
disponibles ( 19 ). Otro proceso ecológico que afecta a las comunidades microbianas es la
diversificación local, que se basa en la rápida adaptación microbiana mediante mutación o
recombinación ( 19 ). En este escenario, los eventos de transferencia horizontal de genes, a
menudo impulsados por fagos, pueden representar una de las principales fuerzas responsables
de la diversificación microbiana, especialmente para aquellos microbios que comparten el
mismo nicho ecológico ( 20 ).

La selección ambiental representa otro proceso ecológico clave que da forma a la microbiota
humana y que puede verse como un "filtro de hábitat" que consiste en un conjunto de
recursos y condiciones que permiten y / o apoyan el crecimiento de ciertos microorganismos
pero no de otros, lo que subraya la selección de microbios características que permiten la
supervivencia y el crecimiento en el huésped. Tal escenario supone que el host determina la
microbiota en lugar de lo contrario. En particular, los perfiles generales que pueden originarse
a partir de la selección ambiental (interacciones basadas en nichos) pueden variar en función
de la escala espacial a través de la cual ocurren estos procesos ( 21 ).

Además, la abundancia de taxones microbianos puede cambiar debido a otro proceso


ecológico, identificado como deriva ecológica o estocasticidad demográfica. Tal proceso
ecológico es responsable de la desaparición de especies de baja abundancia (por ejemplo,
cepas sensibles a los antibióticos) a menos que obtengan una ventaja competitiva en un nicho
ecológico diferente o se repongan por dispersión desde fuera de la comunidad ( 19 ).

Finalmente, la composición de la microbiota y la abundancia relativa de cada miembro


bacteriano también están influenciadas por la depredación de fagos, que actúa como una
fuerza muy poderosa que afecta la estructura y la dinámica de la comunidad (ver más abajo).

El concepto de Holobiont aplicado a los bebésEl cuerpo humano se considera un simbionte o


holobiont del huésped, que actúa como un ecosistema bajo selección para minimizar el
conflicto entre los miembros individuales ( 22 ). El concepto de holobiont no considera a los
macrobios como individuos autónomos, sino como unidades biológicas altamente organizadas,
que no solo consisten en todo el arsenal de células eucariotas que conforma el cuerpo del
huésped, sino que también incluyen la microbiota contenida en el huésped ( 23 , 24 ) ( Figura
1) El concepto de holobionte enfatiza el importante papel de la coevolución en el ensamblaje y
la dinámica del ecosistema humano y destaca que las presiones selectivas a largo y corto plazo
sobre la microbiota humana no están inevitablemente alineadas. En este contexto, la variación
genética entre los hologenomas, es decir, el contenido genético combinado del huésped, sus
orgánulos y su microbiota asociada, puede ocurrir debido a cambios en el genoma del huésped
o modificaciones de los genomas de los microorganismos simbióticos constituyentes
( 25 , 26) En general, los microbiomas, y en consecuencia sus fenotipos codificados, pueden
cambiar a través de variaciones en la abundancia relativa de microorganismos específicos, a
través de la modificación de los genomas de los microorganismos residentes existentes, o
mediante la pérdida o ganancia de simbiontes microbianos en holobiontes. Curiosamente, la
variación genética que puede ocurrir dentro de un microbioma excede en gran medida la del
genoma del huésped, mientras que también se desarrolla mucho más rápidamente que la del
genoma del huésped. Por lo tanto, las fuentes microbianas de variación hologenómica son
objetivos potenciales para la evolución y, en consecuencia, el microbioma debe considerarse
en el estudio general de la evolución humana.

Una percepción emergente de estudios recientes es que las comunidades microbianas que
pertenecen al holobiont son particularmente importantes para la salud del huésped durante el
establecimiento de la microbiota intestinal infantil ( 27 ). Esta trayectoria de desarrollo implica
pasos cruciales, como la colonización intestinal coreografiada por poblaciones bacterianas, la
alteración dinámica de la estructura del viroma y las interacciones transkingdom entre el
huésped y las células microbianas.

Proyectos dirigidos a evaluar la composición / funcionalidad de la microbiota intestinal


infantilComo se mencionó anteriormente, la comunidad intestinal microbiana desempeña un
papel importante en la salud humana ( 28 ). Las alteraciones y aberraciones en la composición
de la microbiota intestinal durante la vida neonatal, que representa el primer mes de vida
desde el momento del nacimiento, así como durante la infancia, que abarca desde 1 mes hasta
los 2 años de edad, se han asociado con trastornos pediátricos y el inicio de enfermedad en la
edad adulta ( 29) Podemos suponer que la microbiota intestinal temprana contribuye a la
progresión de la enfermedad más adelante en la vida y que la base para una microbiota
intestinal adulta estable ya está establecida en la infancia. Esta noción explica la necesidad de
una comprensión profunda de la composición y el desarrollo de la microbiota infantil, las
interacciones de los miembros de la microbiota entre sí y con su huésped infantil, y los
mecanismos por los cuales tales interacciones huésped-microbiota mantienen la homeostasis
intestinal. De hecho, una serie de esfuerzos de investigación, incluidos los proyectos JPI-HDHL
EarlyMicroHealth, EarlyVir y GI-MDH y el Epiflore francés, el Irish Infantmet y los proyectos
MOMS-PI financiados por los NIH, además de otras iniciativas financiadas con fondos públicos
y privados. , tienen como objetivo comprender los factores que determinan la composición, el
establecimiento, la microbiota intestinal del lactante,

En las siguientes secciones, evaluamos el conocimiento actual sobre la microbiota intestinal


infantil analizando los enfoques técnicos empleados para catalogar los consorcios microbianos
intestinales infantiles y reconstruir las funcionalidades ejercidas por estas
comunidades. Además, discutimos los mecanismos responsables del desarrollo, transmisión,
establecimiento y persistencia de microorganismos en el intestino del lactante y sus
implicaciones para la salud con respecto a los resultados tempranos y duraderos. También
analizamos cómo los consorcios microbianos pueden ser modulados por intervenciones
naturales y / o artificiales. Además, discutimos la relevancia de algunos de los miembros
microbianos más dominantes del intestino infantil en términos del conocimiento actual con
respecto a su (s) función (es) biológica (s).

ENFOQUES TÉCNICOS PARA LA DETERMINACIÓN DE MICROBIOTA

Características generalesAunque los microorganismos son abundantes y ubicuos, actualmente


carecemos de una comprensión mecanicista fundamental de muchos de los roles clave que
desempeñan los microorganismos en la naturaleza, incluidos los que residen en el cuerpo
humano ( 30 ). Hasta el reciente desarrollo de nuevos enfoques de cultivo ( 31 ), solo una
fracción muy pequeña de la microbiota intestinal humana había sido aislada y estudiada en
cultivo puro ( 30 ). La presunción de que una gran proporción de la microbiota intestinal
humana no estaba cultivada ( 32).) impulsó el desarrollo de enfoques independientes de la
cultura, es decir, metagenómica, metatranscriptómica y metaproteómica, para descubrir las
identidades, actividades y roles funcionales de los miembros hasta ahora no cultivados de la
microbiota intestinal ( Fig.2 ). La secuenciación de alto rendimiento de (una porción de) el gen
16S rRNA (es decir, el análisis de perfil microbiano basado en el gen 16S rRNA) como un
marcador filogenético conservado representa la metodología estándar actual para perfilar
comunidades microbianas complejas, aunque la metagenómica de escopeta está
reemplazando progresivamente el 16S rRNA análisis de perfiles microbianos basados en genes
(ver más abajo). El enfoque de perfil microbiano basado en el gen 16S rRNA se basa en
cebadores universales para la amplificación de regiones hipervariables simples o múltiples del
gen 16S rRNA ( 33) Las lecturas de los amplicones obtenidos, que se han recuperado de una
plataforma de secuenciación de próxima generación (NGS), se procesan utilizando tuberías
bioinformáticas, como el popular paquete de software Qiime ( 34 ) o Mothur ( 35 ), lo que
permite la reconstrucción de la composición microbiana de la muestra ambiental
analizada. Esta metodología también facilita la asignación de identidad para miembros
desconocidos de comunidades microbianas a través de la discriminación basada en las
secuencias de sus regiones hipervariables únicas ( 36 ). Además, la secuenciación de un
microbioma, un enfoque llamado metagenómica, se ha desarrollado para confirmar el
repertorio de genes filogenéticos y funcionales de la microbiota intestinal ( 37).) Sin embargo,
una de las limitaciones de los enfoques metagenómicos es que los datos del microbioma no
proporcionan información sobre si los genes se expresan o no en un momento dado. Se han
desarrollado otros enfoques ómnicos para contrarrestar estas limitaciones, incluida la
secuenciación de todo el conjunto de ARN microbiano de una muestra dada, es decir,
metatranscriptómica, o análisis del contenido proteico general o proteoma, es decir,
metaproteómica. En particular, de manera similar al caso del enfoque metagenómico, la
utilidad de las dos últimas tecnologías está limitada por el hecho de que muchos genes o sus
homólogos (y, por lo tanto, sus productos) no se caracterizan funcionalmente. Finalmente, la
evaluación de los metabolitos producidos (microbianamente), es decir, la metabolómica,
generará una firma general que representa las actividades microbianas.

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FIGURA 2

Descripción general de las tuberías bioinformáticas para el perfil microbiano del gen 16S rRNA
y la metagenómica de escopeta. A partir de la extracción de ADN de una comunidad
microbiana y la secuenciación posterior, la tubería genera un perfil taxonómico de la
microbiota y la reconstrucción de genomas microbianos con los análisis funcionales
correspondientes de los genes.

La Metodología Gold Standard para la determinación de microbiotaMuchos estudios de


microbiota intestinal humana se han basado en análisis de perfiles microbianos basados en el
gen 16S rRNA. El gen 16S rRNA abarca nueve regiones variables diferentes, es decir, V1 a V9,
cada una flanqueada por secuencias de ADN altamente conservadas que son adecuadas para
la unión del cebador de PCR ( 38 ). Sin embargo, no existe un enfoque estándar para
seleccionar el par de cebadores de PCR más apropiado que sea igualmente eficiente para
amplificar parte del gen que codifica el ARNr 16S para todos los taxones y filotipos presentes
en muestras biológicas, y muy a menudo la decisión de emplear un par de cebadores particular
es basado en el uso histórico, evidencia anecdótica y / o literatura actual ( 39 - 42) Además,
ninguna de las tecnologías de secuenciación de ADN disponibles actualmente ofrece
secuenciación de genes de longitud completa a una profundidad suficiente para la
multiplexación rentable de múltiples muestras en una sola ejecución.
Como se mencionó anteriormente, una alternativa a la catalogación de microbiota intestinal
humana a través del perfil microbiano del gen 16S rRNA es la secuencia metagenómica de
escopeta. Este enfoque evita la amplificación específica del gen y potencialmente secuencia
todo el ADN (fragmentado) extraído de la muestra ambiental analizada, incluida la de bacterias
y virus no clasificados. La metagenómica de la escopeta proporciona sustancialmente más
información, incluida información sobre aspectos funcionales de la comunidad microbiana,
que el perfil microbiano basado en el gen 16S rRNA. A este respecto, no sufre el sesgo
potencial de la reacción de amplificación requerida para el perfil basado en el gen 16S
rRNA. Más específicamente, los datos de escopeta pueden emplearse para explorar el
repertorio de genes que participan en una amplia gama de procesos metabólicos, como los
involucrados en la biosíntesis de compuestos, por ejemplo, ácidos grasos de cadena corta, o en
el catabolismo de nutrientes, por ejemplo, fuentes de carbono. La clasificación funcional de las
lecturas metagenómicas de escopeta mediante el uso de bases de datos personalizadas
también puede proporcionar información sobre una gran cantidad de aspectos funcionales del
microbioma intestinal, como la resistencia a los antibióticos, la degradación de las sales biliares
conjugadas, la presencia de (pro) fagos, estructuras extracelulares responsables de adhesión e
inmunomodulación. Además, se puede explotar un enfoque basado en ensamblajes para
reconstruir genomas completos o parciales de taxones no cultivados hasta ahora, lo que
permite la exploración de lo que hasta hace poco se denominaba materia oscura microbiana
( La clasificación funcional de las lecturas metagenómicas de escopeta mediante el uso de
bases de datos personalizadas también puede proporcionar información sobre una gran
cantidad de aspectos funcionales del microbioma intestinal, como la resistencia a los
antibióticos, la degradación de las sales biliares conjugadas, la presencia de (pro) fagos,
estructuras extracelulares responsables de adhesión e inmunomodulación. Además, se puede
explotar un enfoque basado en ensamblajes para reconstruir genomas completos o parciales
de taxones no cultivados hasta ahora, lo que permite la exploración de lo que hasta hace poco
se denominaba materia oscura microbiana ( La clasificación funcional de las lecturas
metagenómicas de escopeta mediante el uso de bases de datos personalizadas también puede
proporcionar información sobre una gran cantidad de aspectos funcionales del microbioma
intestinal, como la resistencia a los antibióticos, la degradación de las sales biliares conjugadas,
la presencia de (pro) fagos, estructuras extracelulares responsables de adhesión e
inmunomodulación. Además, se puede explotar un enfoque basado en ensamblajes para
reconstruir genomas completos o parciales de taxones no cultivados hasta ahora, lo que
permite la exploración de lo que hasta hace poco se denominaba materia oscura microbiana
(43 )

Sin embargo, la interpretación de la enorme cantidad de datos obtenidos de la secuenciación


de ADN de comunidades bacterianas complejas, como las que residen en el tracto
gastrointestinal (GIT), requiere un poder de procesamiento sustancial y tuberías
bioinformáticas para el manejo, la interrogación y la administración de la información de
secuencia ( 30 ). Además, debe mencionarse que las bases de datos de referencia poco
pobladas y la pobre caracterización funcional de muchos genes limitan considerablemente la
utilidad de los enfoques metagenómicos empleados para investigar la microbiota intestinal.

Nuevos enfoques innovadores basados en NGS para lograr una imagen de alta definición de
la composición de microbiota intestinal Losanálisis de perfiles microbianos basados en el gen
16S rRNA proporcionan información sobre la composición de la microbiota intestinal humana a
un nivel taxonómico que es mayormente mayor que el nivel de especie ( 44) Por lo tanto, para
superar esta limitación y obtener una imagen más detallada de la composición de la
microbiota intestinal humana, es decir, a nivel de especie o incluso de subespecie, es necesario
apuntar a un marcador molecular que sea mucho más variable en la interespecies nivel que el
gen 16S rRNA. La secuencia espaciadora transcrita internamente (ITS), que representa una
región espaciadora entre los genes 16S rRNA y 23S rRNA dentro del locus rRNA, representa un
marcador genético valioso para tal propósito. Se aplicó un protocolo basado en ITS conocido
como análisis de perfiles bifidobacterianos ITS para lograr una imagen detallada de las
comunidades bifidobacterianas ( 45) Este enfoque basado en ITS puede diferenciar entre
taxones bifidobacterianos estrechamente relacionados a nivel de subespecie y, por lo tanto,
puede resolver la composición de la comunidad bifidobacteriana en ecosistemas complejos,
incluido el intestino humano ( 45 , 46 ). En este contexto, se demostró que el enfoque de perfil
bifidobacteriano ITS identificaba cepas bifidobacterianas de la microbiota infantil que
aparentemente habían sido adquiridas por transmisión vertical (de la madre correspondiente)
( 47 ).

El análisis completo del genoma del microbioma intestinal humano implica decodificar la
secuencia completa del genoma de cada cepa constituyente. La posibilidad de lograr este
objetivo es muy difícil debido a la complejidad de la microbiota intestinal, que puede incluir
cientos de unidades taxonómicas operativas (OTU). Además, la incapacidad de simular,
bajo pruebas in vitro , las condiciones esenciales de los nichos ecológicos hace que el cultivo de
la mayoría de los miembros de la microbiota intestinal sea aún más difícil. La genómica
unicelular puede contribuir productivamente a la caracterización genómica del
microbioma. Los enfoques estándar para los análisis unicelulares implican el aislamiento físico
de la célula microbiana, seguido de la extracción de ADN cromosómico de cada célula y la
amplificación de su contenido genómico ( 48).) Cabe destacar que las secuencias del genoma
de una sola célula se pueden obtener directamente de muestras crudas, generando así
secuencias del genoma de referencia para aquellos microorganismos intestinales que son
recalcitrantes al cultivo ( 49 , 50 ) o que representan miembros raros de la comunidad
( 51).) Sin embargo, los enfoques unicelulares disponibles actualmente todavía no son
particularmente eficientes, mientras que la calidad de los datos obtenidos y la posibilidad de
contaminación pueden sesgar los datos de salida en comparación con los obtenidos por los
métodos genómicos estándar. Además, los conjuntos de datos unicelulares permiten la
recuperación de solo alrededor del 35% de los datos genómicos. Se espera que la genómica
unicelular, en particular si esta técnica se puede mejorar aún más, llene vacíos importantes en
nuestra comprensión de los contenidos y la estructura del microbioma intestinal humano. Sin
embargo, a pesar de los prometedores desarrollos de las tecnologías de microfluidos para el
análisis de células individuales microbianas, la implementación real de este enfoque sigue
siendo muy difícil.

Un enfoque recientemente aplicado para inferir la composición de la microbiota intestinal en


alta resolución hasta el nivel de cepa sin realizar ningún aislamiento y cultivo de cepas
bacterianas implica la reconstrucción de una secuencia del genoma de un miembro de
microbiota individual a partir de datos metagenómicos de escopeta ( 52 ). Tal enfoque de NGS
no solo proporciona información taxonómica sobre la identidad de la cepa sino que también
proporciona datos muy útiles relacionados con la composición genética del organismo,
proporcionando así información metabólica y evolutiva ( 52 ).

Una herramienta interesante destinada a determinar la composición de la microbiota


intestinal humana en alta resolución (hasta el nivel de cepa) se llama MetaPhlAn ( 53 ). Este
software se basa en el mapeo de lectura a una base de datos precalculada de genes
marcadores específicos de la cepa generados a través del análisis comparativo de todas las
secuencias del genoma bacteriano disponibles públicamente. La principal crítica de este
enfoque es que solo las especies secuenciadas previamente pueden ser perfiladas, ignorando
así la presencia de miembros aún desconocidos / no cultivados en la población.

Enfoques de cultivoDurante la última década, los enfoques independientes de cultivo


mencionados anteriormente se han aplicado principalmente para diseccionar la composición
de la microbiota intestinal humana, mientras que las técnicas de cultivo microbiano se han
descuidado, hasta cierto punto ( 54 ). Esto ha causado una brecha de conocimiento sustancial
entre las especies bacterianas que residen en el intestino humano pero que aún no se han
cultivado y las que se han aislado y cultivado ( 54 ). Se ha informado que aproximadamente el
56% de las bacterias intestinales detectadas por los enfoques NGS tienen representantes
cultivados ( 55 , 56) Con el advenimiento de los llamados enfoques culturómicos, esta brecha
se está cerrando. Culturomics emplea condiciones de cultivo de alto rendimiento para
investigar la microbiota intestinal humana. Recientemente, diversos estudios Culturomics de
muestras de heces humanas implicadas la formulación de medios de cultivo complejos, lo que
permitió el aislamiento y cultivo de un número considerable de nuevos microorganismos
intestinales ( 57 - 59 ).

ESTABLECIMIENTO Y DESARROLLO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL INFANTIL

Colonización microbiana del intestino infantil Lacolonización del intestino infantil representa
el ensamblaje de novo de una comunidad microbiana compleja ( 19 ), un proceso que está
influenciado por varios factores ambientales y del huésped ( 60 ) ( Fig. 3 ). Hasta hace poco, se
pensaba que este proceso de colonización comenzaba al nacer. Sin embargo, este dogma de
un ambiente estéril en el útero ha sido desafiado. Un creciente cuerpo de evidencia científica
ha proporcionado indicaciones de presencia bacteriana en la placenta, el cordón umbilical y el
líquido amniótico en embarazos saludables a largo plazo ( 61 - 63) Si bien estas observaciones
sugieren que la exposición microbiana puede comenzar antes de la entrega, lo que permite la
colonización del feto con primeros pioneros derivados de la microbiota materna, varios otros
estudios han puesto argumentos hacia delante contra una posibilidad de tal en el
útero colonización de los intestinos (para más detalles, ver en otros lugares en esta revisión)
( 64 - 66 ).
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FIG. 3

Ventana de oportunidad para la modulación de microbiota desde la gestación hasta la


infancia. La representación esquemática muestra una lista de factores prenatales, neonatales y
postnatales que contribuyen a la composición intestinal bacteriana en los bebés.

El desarrollo y la maduración de la microbiota intestinal constituyen un proceso dinámico y no


aleatorio, en el que tienen lugar interacciones positivas y negativas entre taxones microbianos
clave ( 67 , 68 ). Este proceso está influenciado por varias afecciones perinatales, como el
modo de parto, el tipo de alimentación y el uso de antibióticos. También se ha informado que
la dieta, la edad de la madre y el estado metabólico, y la genética familiar y el estilo de vida
afectan la microbiota infantil, aunque estos son más difíciles de determinar y cuantificar en
humanos. En la siguiente sección, describimos cómo se cree que estos factores influyen en el
desarrollo de la microbiota intestinal del lactante.

Principales impulsores de la colonización microbiana del intestino infantil

Modo de entrega. Como se indicó anteriormente, en los recién nacidos a término, el modo de
parto se reconoce como un importante impulsor de la composición temprana de la microbiota
intestinal ( 69 ). Los bebés que nacen por vía vaginal entran en contacto con la microbiota
vaginal y fecal materna, lo que resulta en la colonización intestinal neonatal por microbios
asociados a la vagina como Lactobacillus y Prevotella ( 70 , 71 ). En contraste, los recién
nacidos por cesárea (cesárea) no están expuestos directamente a los microbios maternos y,
por lo tanto, tienen más probabilidades de ser colonizados por microorganismos ambientales
de la piel materna, el personal del hospital o el entorno del hospital ( 2 , 60 , 71- 73 ). Varios
estudios que utilizan diferentes metodologías basadas en cultivos y moleculares, incluidas las
tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y los enfoques metagenómicos
recientemente empleados, han descrito una microbiota intestinal desviada en estos lactantes
( 2 , 70 , 73 ). Se informó que las proteobacterias y Firmicutes son los principales filamentos
representados durante los primeros días de vida, y que las Actinobacterias aparecen en las
heces de los bebés que nacen por cesárea en los días 7 a 15 después del nacimiento ( 74 ). Los
bebés nacidos por cesárea también muestran una complejidad reducida de la microbiota
intestinal y son colonizados con menos frecuencia por microorganismos
como Bifidobacterium.y Bacteroides , mientras que los miembros de Clostridium sensu
stricto (grupo I) y Clostridium difficile ( 70 , 71 , 74 - 79 ) colonizan con mayor frecuencia .

Estas diferencias entre los bebés nacidos por vía vaginal y por cesárea disminuyen
gradualmente, pero los recién nacidos por cesárea siguen siendo más heterogéneos que los
recién nacidos por vía vaginal hasta los 12 meses de vida ( 73 , 80 ). En particular, se han
detectado diferencias persistentes en la microbiota intestinal entre niños con cesárea y parto
vaginal en niños de hasta 7 años ( 77 , 78 , 81 ). Por el contrario, una publicación muy reciente
no informó un efecto perceptible de la cesárea en la microbiota temprana más allá del período
neonatal inmediato ( 82 , 83) Las diferencias observadas en la microbiota entre los bebés que
nacen por vía vaginal y por cesárea se han asociado con el efecto protector del parto natural,
particularmente porque se ha sugerido que la cesárea tiene implicaciones para la salud a largo
plazo. De hecho, se ha demostrado que los niveles de varias citocinas se reducen
notablemente en los recién nacidos por cesárea ( 76 , 84 ), mientras que el parto por cesárea
también se ha asociado con un mayor riesgo de trastornos inmunes como el asma ( 85 ) ,
alergia ( 86 ) y diabetes tipo 1 (T1D) ( 87 ) y con una mayor incidencia de obesidad ( 88) En
particular, el hallazgo de que el modo de entrega afecta el estado de salud durante la edad
adulta, mientras que los efectos sobre la composición de la microbiota intestinal disminuyen
después de los primeros años de vida, subraya la relevancia de la microbiota intestinal
temprana en la maduración y el desarrollo del sistema inmunitario del huésped.

Edad gestacional al nacer. La edad gestacional es otro factor importante en el establecimiento


de la microbiota intestinal infantil. Los recién nacidos se denominan prematuros cuando nacen
antes de las 37 semanas completas de gestación ( 89) Los bebés prematuros pueden
inicialmente, dependiendo del grado de prematuridad, tener que superar serios desafíos de
salud. A menudo se presentan con un intestino inmaduro y problemas inmunológicos,
respiratorios y neurológicos, mientras que sufren exposición a antibióticos extensivos y otros
tratamientos farmacológicos. Estos recién nacidos suelen soportar largas estadías en
hospitales, con frecuencia sometidos a respiración artificial y alimentados artificial o
parenteralmente. Es probable que todos estos factores interfieran con el patrón natural de
adquisición y desarrollo de microbiota, lo que resulta en un establecimiento aberrante o una
composición desviada de la microbiota intestinal. Varios estudios han informado diferencias en
las microbiotas fecales de los recién nacidos prematuros y a término. Los recién nacidos
prematuros exhiben una colonización intestinal tardía con microbios anaerobios comensales,
comoBifidobacterium o Bacteroides , donde en cambio sus heces contienen niveles
significativamente más altos de Enterobacteriaceae , Enterococcus y otros microorganismos
patógenos (oportunistas) que el material fecal de recién nacidos a término ( 79 , 90 - 94 ). Las
bacterias grampositivas, como Staphylococcus , Enterococcus y clostridia, dominan la
microbiota intestinal de los bebés muy prematuros durante el primer mes de vida, mientras
que los microorganismos gramnegativos como Enterobacteriaceae y Veillonella pueden estar
presentes de forma variable en tales casos ( 95) Se observó un patrón de colonización y
sucesión de clases bacterianas desde Bacilos a Gammaproteobacteria a Clostridia en una
población prematura de muy bajo peso al nacer (MBPN) ( 96 ). En el último estudio, la
microbiota pareció evolucionar con períodos de cambios bruscos de población y con un punto
final común en el que el intestino prematuro estaba colonizado por anaerobios,
particularmente clostridios ( 96 ).

Aunque se ha propuesto que la edad gestacional es el impulsor más importante del


establecimiento prematuro de la microbiota intestinal, se observa una gran variabilidad
interindividual, probablemente relacionada con la concurrencia de una variedad de factores
citados anteriormente. Es importante subrayar que las anomalías observadas hacen que la
microbiota infantil prematura sea más inestable que la de los equivalentes a término
completo, y se cree que una microbiota infantil prematura se asocia con un retraso en la
transición y el establecimiento de una microbiota de firma de tipo adulto. ( 97 ) Estas
alteraciones pueden afectar dramáticamente la salud a corto y largo plazo. De hecho, la
interacción entre la microbiota neonatal prematura alterada y su sistema inmune inmaduro
puede causar respuestas inflamatorias y facilitar enfermedades infecciosas ( 98)., 99 ). De
hecho, la composición de la microbiota intestinal del bebé prematuro se ha correlacionado con
un aumento del riesgo de enterocolitis necrotizante (NEC) o sepsis ( 100 - 102 ), como se
discute a continuación. Además, la microbiota intestinal prematura es diferente no solo en
composición sino también en funcionalidad. Los principales ácidos grasos de cadena corta
(SCFA) producidos por la microbiota intestinal se encontraron en niveles más bajos en
muestras fecales de bebés prematuros y MBPN que en las heces de bebés a término
( 92 , 103) Las vías metabólicas potencialmente afectadas por la prematuridad también se han
identificado mediante el uso de análisis de inferencia funcional, con una mayor frecuencia de
genes relacionados con la biodegradación y metabolismo xenobiótico y el metabolismo de los
lípidos y una menor frecuencia de genes relacionados con el metabolismo energético y la
biosíntesis de cofactores y vitaminas. presente en muestras fecales de bebés prematuros que
en las de contrapartes a término ( 103 ). Se encontró que los recién nacidos prematuros
mostraban un enriquecimiento de derivados de ácidos biliares, mostrando un metabolismo
lipídico alterado ( 79 ). Además, se demostró que los metabolomas de las muestras de orina de
bebés prematuros eran más altos en vitaminas D y E ( 79 ).

Modo de alimentación infantil. El tipo de alimentación es otro factor importante que


determina la colonización microbiana temprana y, por lo tanto, influye en la composición de la
microbiota intestinal neonatal y la función gastrointestinal. Las diferencias en la composición
microbiana intestinal entre los lactantes amamantados y alimentados con fórmula están bien
documentados ( 4 , 104 ), con niveles aumentados de bifidobacterias en el primer grupo de
lactantes. La lactancia materna proporciona una mezcla de nutrientes y agentes
antimicrobianos y promicrobianos, lo que favorece el desarrollo de la llamada "microbiota
orientada a la leche". Las IgA obtenidas de la leche materna promueven un sistema
inmunitario regulador y más "tolerogénico" ( 105).) La leche materna también contiene
oligosacáridos de la leche humana (HMO), que pueden moldear selectivamente el crecimiento
y la función de los microbios beneficiosos (ver más abajo).

La microbiota intestinal de los lactantes amamantados exhibe una diversidad menor que la de
los homólogos alimentados con biberón ( 106 ). Los análisis transcriptómicos de las células
epiteliales intestinales han demostrado que el tipo de alimentación infantil también afecta la
expresión del gen del huésped, y la lactancia materna mejora la transcripción de genes que
están asociados con actividades inmunológicas y metabólicas ( 73 , 107) Los bebés alimentados
con fórmula están expuestos a diferentes carbohidratos, bacterias y (micro) nutrientes,
causando diferentes patrones de colonización microbiana del intestino. En este contexto,
varias publicaciones han informado que las heces de los bebés amamantados contienen
niveles más altos de bifidobacterias y lactobacilos y niveles más bajos de patógenos
potenciales que los de sus contrapartes alimentadas con fórmula, estando este último
asociado con una microbiota intestinal más diversa que está dominada por
estafilococos, Bacteroides , clostridios, enterococos, enterobacterias y el
género Atopobium ( 78 , 80 , 106 , 108 - 110) Como consecuencia de estas diferencias de
microbiota, los niveles de SCFA también son diferentes en las heces de los lactantes
amamantados versus los alimentados con fórmula, con propionato y butirato presentes en
niveles más altos en el último grupo ( 111 ). Además, parece que los bebés alimentados con
leche de fórmula logran una divergencia temprana hacia una composición de microbiota
similar a la de un adulto ( 73 ).

Durante el período exclusivo de alimentación con leche, la microbiota bebé parece fluctuar y el
fenómeno de la sucesión bacteriana continúa, diversificando progresivamente hasta el
destete, cuando cambia hacia el adulto-como microbiota a ser más estable y compleja
( 112 - 114 ). El impacto de la etapa de destete en el desarrollo de la microbiota ha sido
considerablemente menos investigado que el de la etapa de alimentación temprana
(exclusivamente de leche) ( 113 , 114 ). Durante el destete, debido a la introducción
complementaria de una variedad de nuevas sustancias alimenticias y nutrientes, la diversidad
alfa aumenta, lo que resulta en el reemplazo
de Proteobacterias y Actinobacterias por Firmicutes yBacteroidetes phyla como los miembros
dominantes de la microbiota infantil ( 112 , 113 ). Una encuesta sobre el desarrollo de la
microbiota intestinal durante el período de alimentación complementaria, entre los 9 y 18
meses después del nacimiento, reveló un aumento en la abundancia relativa de algunas
familias bacterianas importantes,
incluidas Lachnospiraceae , Ruminococcaceae , Eubacteriaceae , Rikenellaceae o Sutterellaceae
( 115 ). En contraste, las abundancias relativas
de Bifidobacteriaceae , Actinomycetaceae , Veillonellaceae , Enterobacteriaceae ,Lactobacillace
ae , Enterococcaceae , Clostridiales incertae
sedis XI, Carnobacteriaceae y Fusobacteriaceae disminuyeron durante la transición del lactante
al estadio del niño pequeño ( 115 ), lo cual está de acuerdo con informes anteriores
( 3 , 73 , 80 , 116 , 117 ). Se demostró que el aumento de la ingesta de proteínas se
correlaciona con un aumento de Lachnospiraceae y una disminución de las bacterias
sacarolíticas, como los miembros de las Bifidobacteriaceae.familia, que generalmente se
asocian con la leche materna y la alimentación infantil temprana, mientras que la ingestión de
fibra se asoció con niveles más altos de Prevotellaceae ( 115 ). Curiosamente, dos
especies, Faecalibacterium prausnitzii y Akkermansia muciniphila , que están ausentes o
presentes en niveles muy bajos durante la primera infancia, aumentan en abundancia a niveles
de adultos a los 12 meses y 24 meses, respectivamente ( 3 ). En el último caso, el aumento
puede reflejar el aumento gradual de la producción de mucina, que es el carbohidrato
principal fermentado por A. muciniphila y que está presente en un nivel muy bajo durante la
primera infancia (ver más abajo).

Se considera que el cese de la lactancia materna y la transición a alimentos sólidos más


variados causan un aumento en la diversidad alfa de la microbiota intestinal infantil
( 73 , 115 , 118 ). Además, el cambio de leche humana a leche de fórmula (es decir, bovina)
también influye fuertemente en el desarrollo de la microbiota intestinal. Solo 5 días después
del cese de la leche materna, se ha observado un aumento en la abundancia relativa de
los géneros Bacteroides , Blautia y Ruminococcus , entre otros, y una disminución en la
abundancia relativa de Bifidobacterium , Lactobacillus y enterobacterias, con un aumento en
alfa diversidad y pH fecal ( 119) Además, el aumento de la diversidad bacteriana observado
contribuye a los cambios funcionales. Se ha informado de un aumento en los niveles totales de
SCFA, en particular el butirato ( 80 , 113 ). El cambio en la dieta de alimentos exclusivamente a
base de leche a alimentos sólidos induce el desarrollo de una microbiota madura con genes
responsables de la degradación compleja de carbohidratos, almidón y xenobióticos, así como
la producción de vitaminas ( 113 ). La microbiota de tipo adulto es funcionalmente más
compleja y está estructurada para metabolizar los polisacáridos derivados de plantas de la
dieta adulta, proporcionando beneficios mutuos para el huésped y el microbio ( 116 ).

Dieta materna. Existe un interés creciente en comprender los efectos del índice de masa
corporal (IMC) materno en la microbiota intestinal del lactante ( 72 ). Recientemente, se ha
observado que la composición microbiana fecal del bebé está influenciada por el IMC y el
aumento de peso de la madre durante el embarazo ( 120 ). En general, se demostró que las
concentraciones fecales de Bacteroides y Staphylococcus eran significativamente más altas en
bebés de madres con sobrepeso durante los primeros 6 meses de vida; Por otro lado, se
determinó que los recuentos de bifidobacterias eran mayores en los lactantes de madres no
obesas. Sin embargo, estas observaciones no han sido confirmadas por otros autores
( 121).) Además, actualmente no se dispone de información sobre el impacto de la lactancia
materna y su correlación con el peso de la madre y el número de hijos. Estos parámetros
pueden actuar como factores de confusión, lo que indica la necesidad de nuevas
investigaciones.

Medio ambiente (estilo de vida familiar y ubicación geográfica). Los miembros de la familia y
parientes cercanos (hermanos) también se han descrito como un factor ambiental relevante
que puede influir en el patrón de colonización de microbiota intestinal infantil ( 60 ), pero
hasta ahora, la evidencia definitiva de los efectos del tamaño de la familia, la estructura y el
orden de nacimiento tiene aún por establecer ( 72 ). Los bebés de 1 mes de edad, que fueron
reclutados del Estudio de cohorte de nacimiento KOALA en los Países Bajos, con hermanos
mayores mostraron un mayor número de bifidobacterias en su microbiota intestinal que los
bebés sin hermanos ( 78 ). También se informó, en este caso como parte del estudio
ALLERGYFLORA, que los bebés sin hermanos mayores tenían mayores proporciones
deEnterobacterias de Escherichia coli , así como clostridios en el intestino, pero también una
menor proporción de anaerobios a anaerobios facultativos ( 75 ). En un estudio reciente
realizado con una cohorte danesa, se demostró que la presencia de hermanos mayores está
asociada con una mayor diversidad y riqueza microbiana intestinal durante la primera infancia,
mientras que la presencia de mascotas domésticas tuvo efectos menos pronunciados en la
microbiota intestinal ( 122 ). El concepto del "efecto hermano", que puede contribuir a la
fundamentación de la hipótesis de higiene, sigue siendo controvertido, y se necesitan más
estudios en esta área.

La ubicación geográfica también puede tener un impacto en la microbiota, ya que las


diferencias de microbiota parecen estar relacionadas con patrones dietéticos y estilo de vida
en un área específica ( 60 ). Además, diferentes poblaciones etnogeográficas tienen distintas
dietas regionales y prácticas culturales ( 123 ). Por ejemplo, los niños que viven en una aldea
rural en África albergan una microbiota diferente a la de los niños que viven en una región
urbana en Italia ( 124 ), mientras que otros estudios han investigado el efecto geográfico,
relacionado con el origen étnico y / o dieta, la diversidad microbiana y la composición
( 4 , 112 , 125 - 128) Los análisis de muestras fecales de niños que viven en barrios marginales
urbanos en Bangladesh apuntan a una microbiota intestinal significativamente diferente de la
de los niños del mismo rango de edad en una comunidad suburbana de clase media alta en los
Estados Unidos. En particular, los niños de estas dos ubicaciones geográficas diferentes tenían
una composición y estructura distintiva de la comunidad bacteriana fecal, y la microbiota de
los niños de Bangladesh se enriqueció en Prevotella y se agotó en Bacteroides en comparación
con la de los niños de EE. UU. ( 126 ). Otro análisis que compara a los lactantes del sudeste de
África y el norte de Europa informó distinciones en la composición del grupo bacteriano, con el
género Bifidobacterium y el grupo Bacteroides-Prevotellaestando presente en una mayor
abundancia en niños africanos ( 125 ). En general, parece que la estructura del hogar y los
entornos familiares (rural versus urbano) afectan la colonización de la microbiota intestinal
después del nacimiento, aunque se necesitan más estudios para establecer los factores
contribuyentes exactos.

Genética del huésped. Existe una creciente evidencia científica que indica que la genética del
huésped influye en la adquisición y el desarrollo de la microbiota intestinal infantil
( 129 - 131 ). En este contexto, la contribución del genotipo del huésped en la configuración de
la composición y estructura de la microbiota se ha evaluado en gemelos humanos y
familiares. A este respecto, un estudio con niños menores de 10 años informó niveles más
altos de similitud microbiana en gemelos genéticamente idénticos que en gemelos fraternos y
controles no relacionados ( 132 ). Sin embargo, los análisis posteriores realizados por otros
autores no identificaron diferencias significativas en la diversidad bacteriana entre gemelos
monocigóticos y dicigóticos ( 133 , 134) Sorprendentemente, un análisis reciente de una gran
cohorte (1,539 individuos; rango de edad, 18 a 84 años) estableció una asociación clara entre
el genotipo del huésped y la abundancia relativa de diferentes taxonomías bacterianas en la
edad adulta. En ese trabajo, los autores ( 135 ) encontraron que los polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) ubicados en el locus LCT (responsables de la producción de lactasa humana)
están relacionados con la abundancia variable de Bifidobacterium y encontraron una
asociación entre la genética del huésped y la ingesta de productos lácteos. Esto resalta la
necesidad de más investigación sobre la interacción entre el genotipo humano, la dieta y el
desarrollo de microbiota.

En conjunto, las combinaciones casi infinitas de estos factores ambientales, familiares y


genéticos son responsables de la población bacteriana única que alberga el intestino de cada
individuo.

POTENCIAL TRANSFERENCIA MATERNO-FETAL DE MICROBIOTA

¿Existe realmente una transferencia materno-fetal de microbiota?La noción de que el


ambiente fetal humano es estéril en condiciones fisiológicas (el "paradigma del útero estéril")
ha sido un dogma aceptado durante décadas. Según este concepto, la colonización microbiana
del tracto intestinal del recién nacido sano comienza durante y después del nacimiento, tanto
por transmisión vertical (desde la microbiota de la madre) como horizontal. La mayoría de los
estudios que establecieron el paradigma del útero estéril emplearon métodos tradicionales
basados en cultivos y microscopía, que, a pesar de sus limitaciones (como su falta de detección
de microbios viables pero no cultivables), todavía se consideran válidos hoy en día.

Por el contrario, muchos estudios recientes (la mayoría de los cuales emplean técnicas de
vanguardia e independientes del cultivo) han desafiado este punto de vista tradicional y han
propuesto que la adquisición de la microbiota humana comience en el útero (ver subsecciones
a continuación). Si es cierto, esta noción cambiaría nuestra comprensión de la adquisición de
microbiota intestinal y su papel en el desarrollo humano. Sin embargo, si bien es posible que
no todos los bebés sanos nazcan estériles como se suponía anteriormente, también es cierto
que los datos que respaldan la " hipótesis de colonización en el útero " deben tomarse con
extrema precaución, ya que la mayoría de ellos se obtuvieron con particular limitaciones
metodológicas ( 136 ).

Por ejemplo, el ADN bacteriano detectado puede pertenecer a organismos muertos, en lugar
de microorganismos viables, que se han encontrado en muy pocos estudios en muestras que
se originaron en el entorno fetal ( 66 ). Además, se ha señalado que las técnicas moleculares
altamente sensibles empleadas para estudiar el microbioma relacionado con el feto de baja
abundancia tienden a detectar microbios contaminantes, generando así resultados falsos
positivos. Evitar la contaminación es casi imposible cuando se recolectan muestras
relacionadas con el ambiente dentro del útero dentro de un entorno clínico. Además, la
presencia de ADN contaminante en reactivos de PCR, kits de extracción de ADN y agua de
grado de biología molecular ( 137 , 138) es un desafío particularmente relevante cuando se
trabaja con muestras que contienen una biomasa microbiana extremadamente baja (o nula),
como las obtenidas de la placenta, el líquido amniótico o el meconio de sujetos sanos. Por lo
tanto, si el ADN contaminante está presente y amplificado durante el paso de PCR, esto
causará resultados y conclusiones incorrectos ( 139 ). Se ha demostrado que un nivel bajo de
(o no) ADN objetivo bacteriano en una muestra se correlaciona con una mayor proporción de
secuencias bacterianas atribuibles a la contaminación ( 64 , 65 ). En este contexto, se ha
informado que solo se pueden extraer 0.002 mg de ADN bacteriano de cada tejido placentario
de un gramo ( 63 ).

La contaminación de las secuencias de ADN típicamente se corresponde con el agua y el suelo


asociado géneros bacterianos,
incluyendo Acinetobacter , Alcaligenes , Bacillus , Bradyrhizobium , Herbaspirillum , Legionella ,
Leifsonia , Mesorhizobium , Methylobacterium , Microbacterium , Novosphingobium , Pseudo
monas , Ralstonia , Sphingomonas , Stenotrophomonas , y Xanthomonas. Curiosamente, una
alta proporción de los taxones considerados "el microbioma de la placenta" (incluidos los
miembros centrales) en una publicación altamente citada se superpone con los grupos
microbianos indicados anteriormente ( 63 ). En un estudio reciente, las muestras placentarias
de partos sanos y un conjunto de controles coincidentes (para verificar el impacto de las
contaminaciones) se sometieron a secuenciación del gen 16S rRNA y análisis de microbiota, lo
que indicaba que los datos de microbiota obtenidos de muestras y controles placentarios no
podían ser distinguido ( 64 , 65 , 140 ).

Si bien la presencia de ADN contaminante ha sido reconocida en la literatura, su posible


impacto en el perfil basado en el gen 16S rRNA y los análisis metagenómicos de escopeta de
muestras que típicamente contienen baja biomasa no se ha tenido debidamente en cuenta en
los microbiomas intestinales infantiles disponibles actualmente ( 64). , 65 ).

La presencia de microorganismos en el meconio y el líquido amniótico se considera con


frecuencia evidencia que respalda la hipótesis de colonización en el útero . Sin embargo, se ha
argumentado que solo un subconjunto relativamente pequeño de tales muestras contiene
microbios detectables, lo que podría ser, al menos en parte, el resultado de la colonización
postnatal en el caso de muestras de meconio o de la ruptura de membranas en el
prelaborismo del líquido amniótico ( 66 , 140 , 141 ).

Finalmente, se ha afirmado que la gnotobiología es la evidencia más sólida contra la existencia


de microbiomas en el entorno fetal debido a la capacidad de derivar animales libres de
gérmenes a través de cesáreas y, posteriormente, criar a la descendencia en un entorno estéril
( 66 ). Este hecho debe tenerse en cuenta, aunque, por otro lado, puede ser difícil transferir los
resultados obtenidos en un sistema libre de gérmenes a los derivados de un huésped
convencional ( 142 ).

En conclusión, la comunidad científica ha planteado inquietudes con respecto a la " hipótesis


de colonización en el útero " porque la mayoría de los estudios emplearon enfoques
moleculares que no son adecuados para estudiar poblaciones microbianas de "baja biomasa",
carecían de controles apropiados para tener en cuenta la contaminación, y / o no mostró
viabilidad bacteriana ( 64 , 66 ). Sin embargo, la presencia inequívoca de bacterias se ha
encontrado ocasionalmente en muestras relacionadas con el feto ( 143 ). Aunque " en el
úterolos escépticos de la colonización sostienen que este hallazgo se debe a condiciones
subclínicas, también indica que la colonización fetal puede ocurrir, al menos ocasionalmente, y
que este sujeto (y su relación con la salud materna, fetal e infantil) merece más
investigación. Además, es ampliamente aceptado que la exposición del ambiente fetal a los
metabolitos y compuestos microbianos (incluido el ADN) de la microbiota materna puede
tener un impacto importante en el resultado del embarazo y el desarrollo del lactante
( 144 - 146) Sin embargo, la investigación sobre el papel de las células bacterianas viables o su
ADN debe controlarse estrictamente para detectar la contaminación del ADN durante la
recolección y el procesamiento de muestras a fin de determinar qué observaciones son
científicamente precisas. Ya se han hecho recomendaciones para reducir el impacto de
contaminantes en estudios de microbiota de baja biomasa basados en secuencias
( 64 , 65 ). Por lo tanto, las secciones a continuación deben leerse con precaución, teniendo en
cuenta que esta sigue siendo un área muy controvertida.

La microbiota reproductiva antes del embarazoA medida que aprendemos más sobre la
microbiota humana, parece que sus complejas interacciones con el huésped ocurren en la
mayoría de las superficies epiteliales y mucosas, incluso aquellas que pertenecen a órganos
que en el pasado se consideraban estériles en condiciones fisiológicas ( Fig. 4 ) Hasta hace
poco, el concepto de una microbiota del tracto reproductivo, que desempeñaba un papel
activo en la salud y la enfermedad, se limitaba a la cavidad vaginal ( 147 , 148) Como ejemplo,
la vaginosis bacteriana, una afección que se caracteriza por un estado de disbiosis desviado o
desviado, es el trastorno vaginal más frecuente y está asociado no solo con una mayor
incidencia de infección intraamniótica, una mayor incidencia de parto prematuro, y aborto
espontáneo ( 149 - 152 ) pero también con una capacidad reducida para concebir ( 153 , 154 ).
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FIG 4

Rutas de colonización de microbiomas maternos hacia el lactante. La representación de la


madre exhibe las ubicaciones del microbioma materno y las rutas relacionadas que resultan en
la transmisión vertical de la microbiota al bebé.

En contraste con el caso de la vagina y el cuello uterino, se creía que el sitio anatómico de la
concepción y el entorno fetal general, que abarca las trompas de Falopio, el endometrio, la
placenta y el líquido amniótico, eran estériles ( 155 ). De hecho, la noción de que los fetos son
estériles en el útero y que la colonización microbiana del recién nacido comienza durante y
después del nacimiento había sido ampliamente aceptada desde principios del siglo XX. Por lo
tanto, la búsqueda de microorganismos en muestras de tales ambientes era pertinente sólo
cuando había signos de infecciones relacionadas con resultados obstétricos adversos tales
como rotura prematura de membranas, corioamnionitis, aborto involuntario, y partos
prematuros ( 62 , 148 , 156 - 163)

Sin embargo, varias publicaciones han informado sobre la presencia de una microbiota
fisiológica en cada etapa y en cada ubicación relacionada con los compartimentos del cuerpo
de reproducción humana, incluidos los tractos reproductivos de ambas mujeres (por ejemplo,
ovario, folículo, ovocito, trompa de Falopio, útero, cuello uterino, y vagina) y varones (p. ej.,
testículos, semen / espermatozoides, próstata y glándulas seminales), así como estructuras
fetales como la placenta y el cordón umbilical ( 155 , 164 , 165) La comprensión de que estas
bacterias forman sus propias biopelículas en los tractos reproductivos humanos, permitiendo
interacciones complejas con los gametos, el embrión o el feto y con la interfaz del tejido
materno, puede proporcionar nuevas ideas en el campo de la fertilidad y conducir a avances
en la tecnología de reproducción asistida. ( 165 )

El microbioma endometrialComo se indicó anteriormente, el útero se ha considerado


tradicionalmente estéril en ausencia de infección ( 166 ). En 1989, Hemsell aisló hasta 231
especies bacterianas de 49 de las 55 muestras de endometrio recolectadas de mujeres
asintomáticas sin antecedentes de infección uterina previa, proporcionando la primera visión
desviada sobre este (hasta entonces) tema no controvertido ( 533 ). Sin embargo, el número
de estudios posteriores que tratan sobre la microbiota uterina en mujeres sanas se ha
mantenido muy pequeño, incluso después de la disponibilidad de técnicas independientes del
cultivo.

Recientemente, la composición de microbiota de muestras de tejido endometrial y moco de 19


mujeres no embarazadas programadas para histeroscopia, pero sin anomalías uterinas, ha sido
analizada por el perfil microbiano del gen 16S rRNA ( 167 ). Cabe destacar que tales análisis
destacaron la aparición de bacterias en todas las muestras, apoyando así la noción de una
microbiota natural en estos compartimentos corporales ( 167 ).

Además, la microbiota endometrial en mujeres sometidas a transferencia de un solo embrión


se caracterizó ( 168 ) por el perfil microbiano del gen 16S rRNA. Cabe destacar que las
asignaciones de taxonomía microbiana se llevaron a cabo en muestras de 33 pacientes, de las
cuales 18 quedaron embarazadas y 15 no. Varios géneros bacterianos dominantes,
como Flavobacterium y Lactobacillus , estuvieron presentes en ambos grupos de pacientes
(mujeres con o sin embarazo en curso), mientras que otros parecían variar según el
resultado. Sin embargo, las diferencias en la abundancia relativa de estos taxones entre los
grupos de pacientes no alcanzaron significación estadística.

Recientemente, los datos de otro estudio han reforzado la hipótesis de que la composición de
la microbiota endometrial influye en la tasa de éxito de la implantación ( 169 ). En particular,
los resultados de este trabajo, que involucra a pacientes sometidos a fertilización in vitro,
mostraron que las comunidades bacterianas identificadas en las muestras de líquido
endometrial y aspirado vaginal son distintas. Curiosamente, la composición de microbiota en el
líquido endometrial podría clasificarse aproximadamente como " dominada por Lactobacillus "
o "no dominada por Lactobacillus ", donde la presencia de un
no Lactobacillus dominadomicrobiota endometrial dominada se asoció con disminuciones
significativas en la implantación, el embarazo, el embarazo en curso y las tasas de nacimientos
vivos ( 169 ).

Es probable que la microbiota uterina influya en el ambiente inmune durante la concepción, ya


que se ha informado que las citocinas involucradas en la receptividad endometrial y el
desarrollo embrionario se ven afectadas por la infección ( 170 ). Un consorcio microbiano
alterado en el líquido endometrial puede desencadenar una respuesta inflamatoria en el
endometrio que compromete el éxito de la implantación de embriones, ya que se requiere una
regulación estricta de los mediadores inflamatorios durante la adhesión del blastocisto a la
pared endometrial ( 171 ).

Otros estudios publicados recientemente que utilizan técnicas dependientes e independientes


del cultivo no solo informaron la presencia de bacterias vivas y ADN bacteriano,
respectivamente, en muestras de endometrio ( 172 ) sino que también indicaron que la
disbiosis en la microbiota uterina puede estar relacionada con una variedad de resultados
ginecológicos u obstétricos adversos, que incluyen endometritis, endometriosis ( 173 ), pólipos
endometriales ( 174 ) y cáncer de endometrio ( 175 ).

El proceso de concepción e implantación es muy complejo, y los hallazgos recientes sugieren


que el éxito reproductivo se define no exclusivamente por la histología endometrial y la
expresión de genes eucariotas, sino también por la contribución de la microbiota que reside en
el tracto reproductivo ( 176 ).

Microbiotas de la placenta y el meconioRelativamente pocos análisis han examinado la


microbiota uterina asociada con embarazos saludables a largo plazo, en parte debido a la
influencia duradera del paradigma del útero estéril, pero también debido a problemas técnicos
y éticos que dificultan la obtención de muestras representativas. de embarazos saludables
antes del nacimiento ( 89 ). Sin embargo, la presencia de bacterias en el líquido amniótico se
informó por primera vez en 1927 en muestras recolectadas durante cesáreas ( 161 ). Más
tarde, un estudio basado en cultivos pudo aislar bacterias del 21% de las placentas después de
partos no infectados a término ( 177 ). Durante la última década, un desafío más evidente
del in uteroEl dogma de la esterilidad ha llevado a un número creciente de informes que
describen la presencia de bacterias o ADN bacteriano en un ambiente placentario saludable
( 161 , 178 , 179 ).

Con el aislamiento de bacterias comensales en muestras de meconio de neonatos sanos


nacidos por parto vaginal o cesárea, la presunción de esterilidad de los fetos dentro del
útero ha sido cuestionada ( 180 ). Tales hallazgos sugieren que los fetos a término no son
completamente estériles y que puede producirse un flujo de madre a feto de bacterias
comensales mediadas por la placenta. Las bacterias pertenecientes a Enterococcus
faecium , Propionibacterium acnes , Staphylococcus epidermidis y Streptococcus
sanguinis también se aislaron de la sangre del cordón umbilical de recién nacidos sanos
nacidos por cesárea ( 61) Los recuentos bacterianos oscilaron entre 30 y 300 UFC / ml después
de un paso de enriquecimiento, lo que sugiere que los números bacterianos iniciales en tales
muestras deben ser extremadamente bajos. Las especies identificadas asociadas con el cordón
umbilical están presentes de forma natural en los lactantes inmediatamente después del
nacimiento ( 181 , 182 ), y generalmente se consideran comensales en los hospedantes sanos.

La hibridación in situ utilizando una sonda fluorescente dirigida a una región altamente
conservada del gen 16S rRNA permitió la detección de bacterias en la mayoría de las muestras
de membrana fetal (> 73%) después del parto a término ( 183 ).

Una cuidadosa investigación microbiológica indicó la aparición de bacterias intracelulares de


diversas morfologías en la placa basal materna en el 27% de las 195 placentas muestreadas,
aunque no se obtuvieron resultados más allá de la clasificación de Gram y la morfología celular
en ese trabajo ( 143 ). No se observaron diferencias entre las placas basales placentarias de las
gestaciones prematuras o a término, y se detectaron bacterias intracelulares en placentas sin
corioamnionitis clínica o patológica. Estos resultados fueron corroborados por un estudio
basado en cultivos, que identificó bacterias en el 16,4% de las placentas de embarazos no
infectados ( 184 ).

Recientemente, la aplicación de metagenómica de escopeta de genoma completo a muestras


placentarias recolectadas en condiciones estériles de 320 sujetos sugirió que la placenta
alberga un microbioma específico de sitio de baja abundancia pero rico en metabolismo,
compuesto principalmente de comensales no patógenos que pertenecen
a Firmicutes , Tenericutes , Proteobacteria , Bacteroidetes y Fusobacteria phyla ( 63 ). A nivel de
especie, Escherichia coliparece dominar las comunidades bacterianas placentarias. En
particular, los perfiles microbianos que se han encontrado en la placenta y su composición
genómica asociada revelaron similitudes intrigantes con las identificadas en el entorno oral
( 185 ). Además, el dominio de las secuencias de E. coli sugiere una conexión directa o indirecta
entre la microbiota placentaria y la del intestino materno, donde esta especie es un residente
microbiano común y abundante. En conjunto, estos datos indican que todo el tracto digestivo
materno, es decir, desde la cavidad oral hasta el colon distal, desempeña un papel clave en la
colonización placentaria.

Se ha encontrado que la microbiota placentaria varía según el peso al nacer de los recién
nacidos a término, donde la abundancia relativa de secuencias de Lactobacillus parece estar
asociada negativamente con el peso al nacer ( 186 ). Curiosamente, los perfiles taxonómicos
que parecen estar asociados con embarazos a término o prematuros están acompañados por
cambios en las vías metabólicas codificadas por bacterias, que son independientes del modo
de parto ( 185 ). Es bien sabido que el síndrome metabólico y la obesidad están relacionados
con un estado de inflamación y disbiosis. De hecho, la obesidad durante el embarazo se ha
asociado con la acumulación de macrófagos y la inflamación en la placenta ( 187 - 189 ) y
también con el parto prematuro (190 - 192 ). Recientemente, se ha demostrado que la
microbiota placentaria varió entre 320 mujeres con parto prematuro espontáneo dependiendo
de su exceso de aumento de peso gestacional pero no de obesidad ( 193 ). Se demostró que el
aumento excesivo de peso gestacional se asociaba no solo con cambios significativos en la
microbiota placentaria (incluida la disminución de la riqueza de especies) sino también con
alteraciones en las vías metabólicas codificadas por el microbioma asociadas ( 193 ).

Se requieren con urgencia estudios que investiguen los componentes no bacterianos de la


microbiota reproductiva humana, ya que pueden desempeñar funciones relevantes, pero aún
desconocidas, en el apoyo o la prevención de una reproducción exitosa y saludable tras la
interacción con bacterias y células huésped. Por ejemplo, se ha sugerido que las bacterias
comensales que están presentes en la capa mucosa que cubre el epitelio uterino promueven la
inducción de factores reguladores por el trofoblasto y los macrófagos deciduales. A su vez, los
macrófagos secretarían productos antimicrobianos para controlar el crecimiento excesivo
comensal y evitar la invasión de bacterias patógenas. El reconocimiento de productos
bacterianos por los trofoblastos mejora la expresión de factores antiinflamatorios, expande las
células T reguladoras y promueve la tolerancia ( 194) Sin embargo, la infección viral en el sitio
de implantación inhibe la capacidad de los macrófagos para controlar el crecimiento
bacteriano, lo que altera la simbiosis entre la microbiota, el trofoblasto y las células inmunes
en el sitio de implantación y conduce a una afección inflamatoria responsable del parto
prematuro ( 195 ). En un modelo murino, la infección de la placenta con el virus del herpes
murino 68 provocó una respuesta inflamatoria fetal y sensibilizó a la madre a la endotoxina
bacteriana, que a su vez indujo el parto prematuro ( 196 ). En consecuencia, recientemente se
ha postulado que cuando las células del trofoblasto interactúan normalmente con bacterias
comensales ( 194), su relación homeostática duradera contribuye a un ajuste regulador fino de
la interfaz materno-fetal. Sin embargo, las alteraciones en esta relación pueden ser la base de
un estado inflamatorio, que generalmente caracteriza el parto prematuro y otros resultados
adversos del embarazo.

Microbiotas de líquido amniótico y meconioEl líquido amniótico rodea y es tragado


continuamente por los fetos. Hay varios hallazgos que respaldan la falta de esterilidad
microbiológica de la sangre del cordón umbilical, el líquido amniótico o las membranas fetales
en seres humanos sin ninguna evidencia clínica o histológica de infección o inflamación
( 61 , 197 ). Estos datos se corroboran aún más por el aislamiento de bacterias viables en el
primer meconio perteneciente a la misma especie o especies similares previamente aisladas
de la sangre del cordón umbilical ( 198) Un reciente estudio de perfil microbiano del gen 16S
rRNA informó que dentro del mismo par madre-lactante, las comunidades bacterianas en las
muestras de meconio son muy similares a las de la placenta de la madre, independientemente
del método de parto, y que ambas difieren de las encontradas en el vagina materna ( 199 ). A
partir de estos estudios pioneros, ahora se acepta generalmente que el meconio alberga una
comunidad microbiana compleja y, de manera similar al caso de la microbiota de placenta,
varios estudios han investigado la diversidad microbiana del meconio ( 141 , 200 - 204 ).

La evaluación de la composición de microbiota del primer meconio secretado de 15 recién


nacidos a término sanos después del parto vaginal indicó que aproximadamente el 66% de los
lactantes portaban bacterias viables en su meconio ( 141 ). Cada uno de los recién nacidos
incluidos en este análisis contenía entre uno y cinco grupos microbianos,
siendo Bifidobacterium , Enterobacteriaceae , Enterococcaceae y Bacteroides - Prevotella el
más frecuente. Por lo tanto, este análisis indica que hay un bajo número de bacterias
presentes en muestras de meconio de primer paso de bebés sanos, nacidos a término,
amamantados y a término. Varios estudios también han detectado ADN de diferentes
bacterias en el meconio de neonatos sanos (74 , 200 , 202 , 204 - 206 ), lo que respalda aún
más la idea de que la colonización microbiana intestinal comienza antes del nacimiento.

Hasta ahora, solo hay información fragmentaria disponible sobre la influencia de otras
condiciones de salud materna o infantil en las comunidades bacterianas en el meconio. En este
contexto, existe evidencia experimental que indica que el contenido bacteriano general en el
meconio difiere significativamente según el estado de salud materna ( 202 ). Específicamente,
el phylum Bacteroidetes y el género Parabacteroides se enriquecieron en el meconio de bebés
de madres afectadas por diabetes, mientras que hubo una mayor Proteobacteriaabundancia
en el meconio de lactantes de madres no diabéticas. También se ha sugerido que los tipos de
microbiota de meconio dominados por ácido láctico o bacterias entéricas se asocian
diferencialmente con eccema materno y problemas respiratorios en los lactantes ( 200 ).

En general, los datos de varios laboratorios independientes indican que los taxones
microbianos encontrados en las muestras de meconio son únicamente distintos de los
encontrados en las muestras fecales posteriores, independientemente de la edad gestacional
( 201 , 203 , 207 ).

Origen del microbioma relacionado con el embarazoSe han propuesto varias rutas para
explicar cómo las bacterias pueden colonizar la cavidad uterina durante el embarazo, incluida
una vía retrógrada a través de la cavidad abdominal o procedimientos invasivos como la
amniocentesis. Se han propuesto varias rutas posibles en el contexto de infecciones
intrauterinas y resultados adversos del embarazo ( 159 ). En relación con los embarazos
saludables, actualmente se están considerando dos vías principales ( 179 ): (i) ascensión
vertical desde la vagina y / o el tracto urinario y (ii) una ruta hematógena a través de la
placenta después de la translocación desde el tracto digestivo ( cavidad oral y intestino). Sin
embargo, el hecho de que algunas especies bacterianas (por ejemplo, Lactobacillus
salivarius ,Streptococcus agalactiae , Streptococcus mitis , Enterococcus faecalis o E. coli ) se
pueden encontrar en más de un nicho ecológico dentro de la misma hembra ha dificultado
dilucidar el origen de las bacterias que colonizan el ambiente uterino.
Las primeras investigaciones sugirieron que la vagina es el origen de bacterias patógenas que
finalmente alcanzan la placenta y el feto a través de la translocación a través de la placa
coriodecidual ( 159 , 160 ). Se cree que este proceso comienza durante el segundo trimestre
del embarazo, aunque aún se desconoce el momento real. La baja frecuencia de detección de
ADN de lactobacilos en muestras de meconio de lactantes nacidos por cesárea ( 204 ) sugiere
que la fuente principal de lactobacilos en el intestino del lactante es principalmente de la
microbiota vaginal y rectal materna durante el parto vaginal, y esto puede explicar , al menos
en parte, las diferencias observadas en la microbiota fecal infantil según el modo de parto
( 70) A diferencia del caso de las muestras placentarias, el hallazgo de (alto nivel de) ADN de
lactobacilos en muestras endometriales de mujeres no embarazadas puede reflejar la
dificultad técnica, o incluso la imposibilidad, de recuperar muestras libres de contaminación
vaginal cuando se introducen dispositivos de muestreo a través de la vagina .

Aunque los paradigmas de larga duración en el contexto del parto prematuro sugieren que la
mayoría de las bacterias intrauterinas se originan en el tracto genital inferior y ascienden a un
entorno intrauterino estéril, muchas bacterias aisladas o detectadas en la placenta con
técnicas dependientes de cultivo o independientes no se encuentran en el tracto urogenital,
sino que representan especies comensales comunes al tracto digestivo ( 179 , 208 ). El
mecanismo alternativo que puede explicar la colonización temprana del feto representa
fuentes derivadas de forma hematógena como la boca materna ( 161 , 209 ) y el tracto
intestinal materno debido a la mayor permeabilidad de la unión intercelular y / o al transporte
de células dendríticas ( 179 ).

Los mecanismos por los cuales las bacterias digestivas pueden translocarse y alcanzar este
nicho humano son poco conocidos. Si bien la barrera epitelial digestiva generalmente evita la
entrada microbiana en el sistema circulatorio, las células dendríticas pueden penetrar
activamente el epitelio del tracto digestivo, absorber bacterias de la luz y transportar bacterias
vivas por todo el cuerpo a medida que migran a los órganos linfoides ( 210 ). Para probar si las
bacterias intestinales maternas se pueden aprovisionar a los fetos en el útero , dos estudios
pioneros investigaron si la administración oral de Enterococcus faecium genéticamente
marcado a ratones embarazadas resultó en su presencia en el líquido amniótico y en el
meconio de la descendencia a término después de una cesárea estéril
( 61 , 198) Sorprendentemente, E. faecium con la etiqueta genética se cultivó a partir del
líquido amniótico y el meconio de cachorros de madres inoculadas pero no de cachorros de
ratones de control. Además, otros estudios murinos han reportado no solo similitudes
significativas entre las comunidades microbianas orales y placentarias, sino también la
transmisión de diversas bacterias orales a la placenta murina, lo que sugiere que el
microbioma placentario puede establecerse, al menos en parte, por diseminación hematógena
( 211 - 215 ). En este contexto, un estudio previo realizado en mujeres embarazadas y centrado
en el impacto de la composición de la microbiota oral en el resultado del embarazo mostró
que ciertas bacterias, como Actinomyces naeslundii, están asociados con un menor peso al
nacer y un parto más temprano, mientras que otros, como los lactobacilos, se correlacionan
positivamente con un mayor peso al nacer y una fecha de parto posterior ( 216 ).

Muchos cambios anatómicos y fisiológicos transitorios ocurren durante el embarazo,


proporcionando así un marco adecuado para el desarrollo del feto primero y el neonato más
tarde. Estos cambios afectan prácticamente a todos los sistemas, incluidos los tractos
cardiovascular, respiratorio, genitourinario y digestivo. Curiosamente, tales adaptaciones
pueden favorecer un aumento de la translocación bacteriana durante el embarazo tardío y la
lactancia ( 210 , 217 ). A nivel mundial, esto ofrece la posibilidad de que la modulación del
microbioma oral y intestinal durante el (pre) embarazo pueda afectar el resultado del
embarazo y la salud fetal e infantil.

OLIGOSACÁRIDOS DE LECHE HUMANA CONTRIBUYEN A LA FORMA DE COMUNIDADES


MICROBIANAS

Características generalesLa leche humana es una rica fuente de componentes que contribuyen
a dar forma a la microbiota intestinal infantil a través de una variedad de
mecanismos. Después de la lactosa y los lípidos, los oligosacáridos son el tercer componente
más abundante de la leche humana. Un litro de leche humana madura contiene de 5 a 20 g de
estos azúcares complejos, que a menudo exceden la concentración de todas las proteínas de la
leche humana combinadas. Las concentraciones de oligosacáridos en el calostro, una forma
temprana de leche que se secreta al final del embarazo y poco después del parto, son aún más
altas.

Los oligosacáridos de la leche humana son un grupo diverso de glicanos complejosLos


oligosacáridos de la leche humana (HMO) consisten en los cinco bloques de construcción de
monosacáridos glucosa (Glc), galactosa (Gal), N- acetilglucosamina (GlcNAc), fucosa (Fuc) y el
ácido siálico N -acetil-neuramínico (Neu5Ac). La combinación de estos bloques de construcción
en enlaces glucosídicos definidos produce varias docenas (hasta más de 100) HMO
estructuralmente distintas. Todos los HMO llevan lactosa (Galβ1-4Glc) en el extremo
reductor. La lactosa se puede alargar aún más mediante la adición de β1-3- o β1-6-ligado a
lacto- N- biose (Galβ1-3GlcNAc-, cadena tipo 1) o N- acetilactosamina (Galβ1-4GlcNAc-, cadena
tipo 2). Alargamiento con lacto- NLa biosis parece terminar la cadena, mientras que
la N- acetilactosamina puede extenderse aún más mediante la adición de uno de los dos
disacáridos. Un enlace β1-6 entre dos unidades de disacárido introduce ramificación de
cadena. La lactosa o la cadena de oligosacáridos alargada y ramificada se puede fucosilar
(adición de Fuc) en enlaces α1-2, α1-3 o α1-4 y / o sializar (adición de ácido siálico Neu5Ac) en
enlaces α2-3 o α2-6 . Por ejemplo, la fucosilación de la Gal terminal en lactosa en un enlace α1-
2 produce 2'-fucosillactosa (2'FL). La sialilación de la Gal terminal en lactosa en un enlace α2-6
produce 6′-sialilactosa (6′SL). Adición de dos ácidos siálicos al tetrasacárido lacto- N-tetraosa
(Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc), uno en el terminal Gal en un enlace α2-3 y uno en el Glminc
subterminal en un enlace α2-6, produce un HMO llamado disialilacto- N -tetraosa (DSLNT). Los
HMO pueden transportar fucosa, ácido siálico, ambos o ninguno. Por lo tanto, la diversidad
estructural se deriva tanto de la complejidad del esqueleto subyacente (alargamiento y
ramificación de la cadena) como de la modificación (fucosilación y sialilación).

La composición de HMO varía entre las mujeresSe han caracterizado las estructuras
moleculares de más de 100 HMO diferentes, pero es importante tener en cuenta que la
cantidad total y la composición son muy variables entre las diferentes mujeres. En otras
palabras, no todos los bebés que reciben leche humana están expuestos al mismo conjunto de
HMO con respecto a la cantidad total y la composición estructural. De hecho, un reciente
estudio de observación transversal reveló que la composición de HMO producida por mujeres
sanas varía geográficamente ( 218) Sin embargo, los factores genéticos y ambientales
maternos que determinan la composición de HMO no se conocen bien. La fucosilación de
HMO corresponde a las características del grupo sanguíneo secretor (Se) y Lewis (Le) de la
madre, que están determinadas por dos loci genéticos que codifican la α1-2-fucosiltransferasa
FUT2 (codificada por el gen Se ) y la α1-3 / 4-fucosiltransferasa FUT3 (codificado por el gen Le )
( 219 - 225 ). Las personas con un locus Se activo se clasifican como secretores. La leche de las
mujeres secretoras es abundante en 2′FL, lacto- N-fucopentaosa 1 (LNFP I) y otras HMO a1-2-
fucosiladas. Por el contrario, los no secretores carecen de una enzima FUT2 funcional, y su
leche contiene concentraciones muy bajas de HMO a1-2-fucosiladas. Los individuos con un
activo Le locus se clasifican como Le positivo. Expresan FUT3, que transfiere Fuc en el enlace
α1-4 a GlcNAc subterminal en cadenas tipo 1 ( 226) Por el contrario, la leche de las mujeres Le-
negativas contiene concentraciones muy bajas de estos HMO específicos fucosilados α1-4, por
ejemplo, LNFP II. Basado en la combinación de enzimas FUT2 y FUT3 activas o inactivas, los
perfiles de HMO se pueden separar aproximadamente en cuatro grupos diferentes: (i)
secretores positivos de Lewis (con FUT2 activo y FUT3 activo), (ii) secretores negativos de
Lewis (con activo FUT2 y FUT3 inactivo), (iii) no secretores positivos de Lewis (con FUT2
inactivo y FUT3 activo), y (iv) no secretores negativos de Lewis (con FUT2 inactivo y FUT3
inactivo). Mientras que la fucosilación dependiente de FUT2 y FUT3 es casi un fenómeno de
todo o nada (los HMO respectivos están presentes o ausentes), La expresión diferencial de
genes que codifican otros componentes de la maquinaria de glicosilación celular
probablemente contribuye a algunas de las variaciones más sutiles en la composición de HMO
entre las mujeres, así como a ligeros cambios en el curso de la lactancia. Sin embargo,
actualmente se desconoce la influencia de las exposiciones ambientales, como la dieta
materna, el ejercicio y las drogas médicas o recreativas, en la composición de HMO.

Una vez ingeridos, los HMO resisten el bajo pH en el estómago del bebé y la digestión
mediante enzimas pancreáticas y de borde en cepillo. Los HMO no son degradados por el
lactante y, por lo tanto, alcanzan el intestino delgado distal y el colon en forma intacta, donde
están disponibles para ayudar a dar forma a las comunidades microbianas y las interacciones
huésped-microbio.

LosHMO sonprebióticos de leche humana LosHMO se consideran compuestos prebióticos


naturales porque estimulan activamente el crecimiento de miembros específicos de la
microbiota intestinal infantil. En estos términos, las HMO a menudo se consideran
“bifidogénico”, ya que específicamente mejorar el crecimiento de las bifidobacterias, aunque
hay que señalar que sólo ciertos taxones de bifidobacterias utilizar de manera eficiente los
HMO como fuente única de carbono ( 227 - 230 ). La utilización de HMO se conserva dentro de
la Bifidobacterium longum subsp. linaje infantil ( 231 ). Las bifidobacterias asociadas con una
microbiota adulta, como Bifidobacterium adolescentis , no pueden utilizar las estructuras
centrales de HMO (lacto- N-tetraosa [LNT] o lacto- N-neo -tetraosa [LNnT]). Por lo tanto, es
importante tener en cuenta que el efecto "bifidogénico" de las HMO es bastante específico y
favorece a B. longum subsp infantis , y en parte a algunas otras bifidobacterias asociadas a los
bebés, pero no todas las bifidobacterias son similares (ver más abajo).

Otras bacterias también pueden utilizar HMO, al menos en parte, y por lo tanto, HMO puede
tener no solo efectos específicos "bifidogénicos" sino también efectos prebióticos en
general. Es importante tener en cuenta que los efectos prebióticos de los HMO probablemente
sean específicos de la estructura, y los HMO no siempre pueden ser completamente
intercambiables. Por ejemplo, la bacteria A puede tener una fucosidasa para escindir la fucosa
del esqueleto HMO subyacente, mientras que la bacteria B puede no tenerla. En cambio, la
bacteria B puede producir sialidasas que eliminan el ácido siálico. Una dieta rica en HMO
fucosiladas favorecería el crecimiento de la bacteria A, mientras que las HMO sialiladas
favorecen a la bacteria B. Estas fucosidasas y sialidasas a menudo son específicas de la
estructura de una manera que 3′SL puede escindirse pero 6′SL no puede o viceversa. Lo mismo
es cierto para el backbone HMO subyacente. Algunas bacterias pueden metabolizar
estructuras de tipo 1 (Galβ1-3GlcNAc terminal); otras bacterias prefieren estructuras tipo 2
(Galβ1-4GlcNAc). Algunas bacterias pueden metabolizar HMO ramificadas, mientras que otras
bacterias no pueden acceder metabólicamente a dichas estructuras.

Ley de mayo de comunidades microbianas en concierto para utilizar completamente las


HMOSólo muy pocas bacterias expresan toda la maquinaria HMO-degradantes (por
ejemplo, B. longum subsp. Infantis ATCC 15697) ( 232 ), mientras que otras bacterias sólo
puede elementos específicos escinden y metabolizar de un complejo Molécula de HMO ( Fig.
5) Sin embargo, las comunidades microbianas podrían ser capaces de actuar en concierto,
degradar secuencialmente y metabolizar estructuras HMO complejas en un esfuerzo de equipo
a través de actividades de alimentación cruzada (ver más abajo). Un primer conjunto de
bacterias puede ser capaz de escindir la fucosa ligada a α1-2 y exponer una estructura HMO
subyacente a las actividades de descomposición de otras bacterias. A su vez, un conjunto
diferente de bacterias que no pudo eliminar la fucosa terminal ahora podría utilizar la columna
vertebral HMO restante. Es importante enfatizar la especificidad de la estructura de los
prebióticos por varias razones. Primero, los oligosacáridos que son estructuralmente
diferentes de los HMO, en su mayoría galacto-oligosacáridos (GOS) y fructo-oligosacáridos
(FOS), se agregaron a la fórmula infantil hace años en un intento de introducir azúcares
complejos que en parte imitan los efectos prebióticos de los HMO.N -biosa o Noligómeros de
acetilactosamina como los HMO, y ni el GOS ni el FOS están fucosilados o sialilados. De hecho,
la fructosa en sí no es parte de la leche humana. Es fácil imaginar que estructuras
completamente diferentes impulsan el enriquecimiento de diferentes comunidades
microbianas. En segundo lugar, alimentar una o dos HMO específicas diferentes, como 2′FL o
LNnT en lugar de una mezcla de docenas de HMO estructuralmente distintas, también es
probable que enriquezca diferentes comunidades microbianas, es decir, aquellas que pueden
utilizar 2′FL y LNnT. Otras bacterias que se especializan en la degradación del ácido siálico no
encontrarían sustratos útiles en estos HMO específicos. Como resultado, una comunidad
microbiana equilibrada y diversa puede sufrir el crecimiento excesivo de un número limitado
de bacterias que prosperan en estos HMO específicos, mientras que otras bacterias quedan en
desventaja. Tercero y finalmente
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FIG 5

Estructuras químicas de los oligosacáridos de la leche humana y la degradación enzimática


relacionada. A la izquierda se enumeran las especies bifidobacterianas que codifican enzimas
para la descomposición de HMO recuperadas en el intestino del lactante, mientras que a la
derecha se informan los productos de las reacciones enzimáticas.

HMO y efectos antimicrobianosComo se describió anteriormente, los HMO pueden explotar


las características prebióticas hacia ciertos grupos bacterianos, mientras que pueden tener
efectos opuestos en otros. Por ejemplo, el estreptococo del grupo B (GBS) deja de crecer en
presencia de HMO ( 233 ). Este efecto bacteriostático parece estar relacionado con estructuras
específicas de HMO que interrumpen la glucosilación adecuada de la membrana bacteriana
( 233 ). Por el contrario, los HMO no afectan directamente el crecimiento de Candida
albicans, pero alteran la morfología y la longitud de la hifa, lo que afecta la unión de la
levadura a las células epiteliales ( 234) La candidiasis diseminada es una infección frecuente
que pone en peligro la vida de los recién nacidos prematuros, con tasas de hasta el 23% en los
nacidos con pesos extremadamente bajos (<1,000 g) ( 235 ).

HMO y propiedades antiadhesivasAdemás de sus efectos prebióticos y antimicrobianos, los


HMO contribuyen a dar forma a la microbiota intestinal infantil a través de otros
mecanismos. Los patógenos a menudo necesitan unirse a las superficies epiteliales para poder
colonizar y, en algunos casos, invadir al huésped para causar la enfermedad. La unión del
patógeno a menudo se ve facilitada por las interacciones proteína-glucano, ya sea cuando los
patógenos están cubiertos por glucanos que se unen a las proteínas en las células epiteliales o
cuando los patógenos expresan proteínas específicas que se unen a los glucanos en la
superficie de la célula huésped (glucocalix). Los HMO se parecen a algunos de estos glicanos y
sirven como análogos solubles que pueden bloquear la unión del patógeno. Por ejemplo,
los estudios in vitro en modelos de cultivo de tejidos revelaron que Campylobacter jejunise une
a los glicanos α1-2-fucosilados y esa 2'-fucosillactosa (2'FL) podría ser capaz de competir con
los glicanos de la superficie celular para bloquear la unión de C. jejuni . En consecuencia, la
alimentación de HMO a1-2-fucosiladas reduce la colonización de C. jejuni en ratones
( 236 ). Los bebés que reciben leche humana rica en HMO fucosiladas α1-2 tienen menos
probabilidades de desarrollar diarrea asociada a C. jejuni ( 237 ). Se han demostrado efectos
antiadhesivos similares para E. coli enteropatógena (EPEC) tanto en cultivo de tejidos como en
ratones ( 238 ). Estos efectos no se limitan a las bacterias, ya que los HMO también bloquean
la adhesión de Entamoeba histolytica, un parásito protozoario que infecta a 50 millones de
personas en todo el mundo y causa amebiasis, que es responsable de más de 100,000 muertes
al año ( 239 ).

Las HMO pueden afectar a las comunidades microbianas en nichos distintos del intestino
infantilComo se mencionó anteriormente, existen múltiples mecanismos diferentes por los
cuales los HMO ayudan a dar forma a las comunidades microbianas en el intestino del lactante:
los HMO son prebióticos y antimicrobianos que afectan directamente el crecimiento de
bacterias específicas, mientras que también actúan como antiadhesivos que bloquean la unión
de ciertas bacterias. a las superficies de las células epiteliales, con posibles consecuencias para
la colonización y la invasión. Además de influir en las comunidades microbianas y las
interacciones entre el huésped y los microbios en el intestino del lactante, los HMO pueden
tener un efecto sobre los microorganismos en la cavidad oral y el tracto respiratorio superior,
potencialmente incluso la piel, al menos alrededor de la boca. Además, los HMO se absorben
en el intestino del lactante, alcanzan la circulación sistémica y finalmente se excretan en forma
intacta con la orina del lactante.240 ).

Los efectos de modelado de microbiota de los HMO pueden ocurrir incluso antes, antes de que
lleguen al bebé. La leche humana en sí misma no es estéril y contiene comunidades
bacterianas que viven dentro de la matriz de la leche mientras aún están en la glándula
mamaria, esperando ser extraídas ( 241 ). Estudios recientes revelaron
que Firmicutes y Proteobacteria son los filamentos bacterianos dominantes encontrados en
muestras de leche humana,
con Lactobacillus , Streptococcus , Pseudomonas y Staphylococcus son los géneros más
abundantes ( 242 - 245) Además, la aparición de bifidobacterias se ha demostrado
recientemente en muestras de leche humana, así como en la leche de otras especies de
mamíferos ( 246 ). Además, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre
las comunidades bacterianas albergadas por la leche de mujeres que dieron a luz a término o
prematuro, por vía vaginal o por cesárea (cesárea), o dieron a luz a niños o niñas ( 242 ). Sin
embargo, debe subrayarse que la baja abundancia bacteriana que es típica de las muestras de
leche humana puede conducir a sesgos causados por contaminantes bacterianos ( 65).) La
microbiota de la leche y las HMO colocalizan en la glándula mamaria entre los episodios de
alimentación o de bombeo, influyéndose mutuamente a través de mecanismos similares a los
descritos para el intestino del lactante. Sin embargo, las HMO pueden actuar en comunidades
microbianas incluso antes de eso, potencialmente incluso antes de que nazca el bebé.

El uso de HMO individuales solo puede tener riesgosLos HMO individuales como 2′FL o LNnT
ahora están disponibles a gran escala para ser utilizados en una amplia gama de productos con
el objetivo de tratar o incluso prevenir enfermedades asociadas con la disbiosis. La
investigación futura debe investigar si el uso de HMO individuales es perjudicial cuando se
usan solos y no en concierto con docenas y potencialmente cientos de otros oligosacáridos, ya
que ocurren naturalmente en la leche humana.

Es importante enfatizar que la composición de HMO varía entre las mujeres. Por lo tanto, los
bebés reciben un conjunto distinto de HMO con la leche de su madre, y la composición cambia
en el transcurso de la lactancia. En ese sentido, la leche humana puede considerarse como
"nutrición personalizada" y las HMO como "prebióticos personalizados" que ayudan a formar
un microbioma intestinal infantil distinto que depende de qué HMO están presentes en la
leche materna. Cada madre proporciona una combinación distinta de HMO a su (s) bebé (s),
formando comunidades microbianas infantiles distintas con posibles consecuencias a corto y
largo plazo.

Oligosacáridos en la leche deotros mamíferos Se han estudiado los oligosacáridos en la leche


de muchos otros mamíferos, pero ningún otro animal coincide con la gran cantidad y la alta
diversidad estructural de los HMO (revisado en la referencia 247 ). Las concentraciones de
oligosacáridos en la leche de la mayoría de los animales de granja, incluidas las vacas, cabras,
ovejas y cerdos, son de 100 a 1,000 veces más bajas que en la leche humana, con un menor
número de oligosacáridos diferentes y una mayor abundancia de sialilados y una menor
abundancia de oligosacáridos fucosilados ( 248 - 252 ). Los análisis comparativos han
demostrado que los oligosacáridos en la leche de los primates, incluidos los humanos, son más
complejos y exhiben una mayor diversidad que los de la leche no prima ( 253 , 254) En
humanos, del 50 al 80% de los oligosacáridos están fucosilados, dependiendo del grupo Se /
Le, al que siguen los chimpancés, en torno al 50%, y los gorilas, con solo el 15%. La mayoría de
las otras especies, incluidas las vacas, muestran niveles muy bajos de fucosilación (<1%). En
humanos, del 10 al 30% de los oligosacáridos están sialilados, y se encuentran valores similares
en chimpancés, macacos rhesus y gorilas. Curiosamente, el análisis de conglomerados de
oligosacáridos de leche de primates no sigue a la filogenia de primates, lo que sugiere una
aparición independiente de oligosacáridos de leche, potencialmente impulsados por distintas
exposiciones a patógenos ( 254 ).

TRANSFERENCIA DE BACTERIAS DE MADRE A NIÑO

Herencia materna de bacteriasSegún el concepto de holobionto cuando se aplica a la


reproducción, no solo se reproduce el cuerpo eucariota, sino también sus microorganismos
simbióticos, o al menos parte de ellos. Por lo tanto, el nacimiento puede verse como el paso de
un conjunto de relaciones simbióticas a otro ( 255 ). Según este punto de vista, los dos socios
principales son la madre y el conceptus (feto y luego hijo), con un tercer jugador en este
arreglo simbiótico representado por la microbiota de la madre. La madre es un holobionte,
cuyos microorganismos asociados están metabolizando activamente los nutrientes, mientras
que la sangre materna que recibe el feto también puede modificarse sustancialmente por las
actividades metabólicas de la microbiota de la madre ( 256 , 257) De hecho, se ha demostrado,
por ejemplo, que en ratones, casi toda la serotonina derivada de la sangre es producida por
bacterias simbióticas ( 256 ). En consecuencia, podemos argumentar que el feto no está libre
de las asociaciones simbióticas de la madre, incluso asumiendo el concepto de esterilidad del
feto.

Al nacer, el bebé se está moviendo de un conjunto de conjuntos simbióticos a otro, pasando


de la microbiota de la madre a la suya ( 255 ). De acuerdo con la literatura científica
comúnmente aceptada sobre este tema (aunque eso está siendo cuestionado [ver arriba]), el
feto se está desarrollando en condiciones estériles en el amnios, y la colonización microbiana
ocurre solo cuando el amnios se rompe y el concepto se mueve a través del nacimiento. canal
( 258) Luego, de acuerdo con esta suposición, el feto pasa a través del cuello uterino y la
vagina, y las microbiotas de estos dos sitios del cuerpo pueden colonizar al recién
nacido. Curiosamente, basado en el concepto de hologenoma, el microbioma puede verse
como un conjunto adicional de genes heredados, (algunos de los cuales), junto con los genes
parentales, se transmiten de una generación a la siguiente ( 259 ).

Dicha herencia puede ser vertical en el caso de una transmisión directa de genes microbianos
de la madre a la descendencia u horizontal en el caso de la adquisición de genes microbianos
del medio ambiente. El recién nacido mamífero no solo abandona el útero y adquiere
pasivamente una nueva microbiota, sino que la madre parece transferir activamente ciertos
miembros de la microbiota a su descendencia y, por lo tanto, puede influir directamente (por
ejemplo, mediante la alimentación selectiva con compuestos de leche prebiótica, ciertos
microorganismos tales como bifidobacterias [ver arriba]) el desarrollo de la nueva microbiota
de su hijo.

Desde una perspectiva bacteriana, un bebé recién nacido representa una isla esencialmente
deshabitada, donde los primeros colonizadores cuentan con una selección de opciones de
asentamiento, creando así oportunidades o restricciones para el próximo conjunto de
colonizadores microbianos ( 19 ). Como se discutió en otras secciones de esta revisión, los
elementos de las microbiotas intestinales y vaginales de la madre inician nuevas relaciones
huésped-simbionte, que se consideran fundamentales para la salud del nuevo holobiont
( 260 ).

Microorganismos transmitidos verticalmenteRecientemente, los investigadores han intentado


responder cómo se ensambla la microbiota intestinal infantil poco después del nacimiento
utilizando enfoques metagenómicos. En este contexto, se ha informado que Lactobacillus
rhamnosus LGG, que previamente se había suplementado a sus madres, se detectó por PCR
cuantitativa (qPCR) en muestras de heces de bebés ( 261 ). En particular, la mitad de los niños
con LGG detectado compartían la misma cepa con sus madres correspondientes y parecían
estar fuertemente colonizados por LGG en las primeras etapas de la vida (antes de los 3 meses
de edad) ( 261) Sin embargo, la colonización observada con la cepa LGG parece ser transitoria,
ya que no se identificaron diferencias notables de microbiota entre los grupos de probióticos y
placebo al año de edad.

Recientemente, un análisis comparativo de los datos de microbiota fecal obtenidos por el


perfil microbiano del gen 16S rRNA e involucrando a 415 madres y sus hijos destacó una
población microbiana altamente compartida para cada pareja madre-recién nacido ( 67 ). En
particular, el número de filotipos u OTU que se compartieron entre las madres y sus hijos
aumentó con la edad. En este contexto, las OTU que se comparten entre parejas madre-bebé
se enriquecieron en Bacteroidia y se agotaron
de Clostridia , Gammaproteobacteria y Erysipelotrichia ( 67 ). Esto indica que la adquisición de
los últimos grupos de bacterias, que representan miembros dominantes de la microbiota
intestinal adulta ( 262), ocurre durante la fase muy temprana de la vida ( 263 ). Además, las
bifidobacterias parecen estar sujetas a la transferencia madre-bebé
( 47 , 67 ). Específicamente, se observaron OTU compartidas que corresponden
a Bifidobacterium breve y Bifidobacterium bifidum entre las madres y sus hijos
correspondientes, que se demostró que persisten hasta los 3 meses y 1 año de vida,
respectivamente ( 67 ). Se obtuvieron hallazgos similares en otro estudio reciente centrado en
la identificación de cepas bifidobacterianas adquiridas verticalmente ( 47 ) ( Fig. 6 ). Dichos
análisis involucraron una combinación de metagenómica de escopeta, sus análisis de perfiles
bifidobacterianos (45 ), y culturómica y dieron como resultado el aislamiento de dos cepas
bifidobacterianas, es decir, B. breve BBRI4 y Bifidobacterium longum subsp. longum BLOI2, que
se identificaron en dos pares madre-bebé y también se demostró que persisten en el intestino
del bebé hasta los 6 meses de edad ( 47 ) ( Fig. 6 ). Recientemente, un perfil detallado de
comunidades de bifidobacterias en 25 pares de madres y descendientes a través de sus análisis
de perfiles de bifidobacterias seguidos de un enfoque de cultivo reveló una gran cantidad de
cepas de bifidobacterias que se identifican comúnmente en las tripas de madres e infantes, así
como la muestra de leche humana correspondiente ( 264) Estos datos se refuerzan aún más
mediante la identificación de un escenario idéntico en otros mamíferos primates y no
primates, donde se demostró que las bifidobacterias se transmiten comúnmente de una
madre a su descendencia y donde la leche materna representa un medio importante para
impulsar tales eventos ( 265 ).
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FIG 6

Rastreo específico de cepas de bifidobacterias de madre a hijo. Cada panel muestra el


protocolo para la secuencia de escopeta del blanco bacteriano de alta abundancia y su
correspondiente rastreo en muestras de microbiota intestinal de la madre y el lactante.

Se puede argumentar que las bifidobacterias, a pesar de su disminución después del destete,
persisten después de su transferencia inicial al intestino del lactante y luego se mantienen en
niveles (muy) bajos en el intestino adulto, para ser transferidas finalmente a la próxima
generación ( 47 ). Tal proceso de transferencia puede ser la consecuencia de milenios de
coevolución estricta entre estas bacterias y su huésped mamífero.

DINÁMICA DE LA COMPOSICIÓN MICROBIOTA DEL INTENSO INFANTIL

Dinámica de la colonización del intestino infantilInmediatamente después del nacimiento, el


intestino neonatal se coloniza rápidamente. Como se indicó anteriormente, durante este
período posnatal temprano, los microorganismos facultativos y aerotolerantes dominan el
ecosistema intestinal. Estos microorganismos reducirán los niveles de oxígeno en el intestino,
facilitando así la posterior proliferación de una comunidad compleja dominada por bacterias
anaerobias ( 74 ). A pesar de este patrón común, la microbiota intestinal neonatal muestra
grandes diferencias interindividuales, siendo más variable, con el tiempo y entre individuos,
que la de los adultos ( 4 , 113) Sin embargo, la alta diversidad beta inicial ya se reduce a los 12
meses de edad (en contraste con la diversidad alfa, que aumenta en función del tiempo), lo
que indica que la comunidad neonatal se vuelve más compleja con el tiempo, mientras que la
diversidad interindividual disminuye progresivamente a eso. típico de adultos ( 73 , 113 ). La
edad exacta a la que se forma una estructura estable de microbiota intestinal similar a la de un
adulto aún no está clara, pero generalmente esto ocurre a una edad de alrededor de 2.5 a 3
años ( 4 , 113 , 116 ). A esta edad, la mayoría de los grupos bacterianos ya han alcanzado un
estado de estabilidad de la microbiota adulta, mientras que otros grupos microbianos aún
pueden necesitar más tiempo para alcanzar un estado tan estable ( 266) De hecho, algunas
diferencias parecen persistir hasta la edad preadolescente ( 267 ). Bäckhed y col. ( 73 )
observaron que los bebés de 1 año de edad son más similares a sus madres en términos de
composición y función de la microbiota que cuando son más pequeños, pero tienen diferencias
en espera de una mayor maduración.

La dinámica del proceso de colonización muestra diferencias dependiendo de los factores


perinatales presentes. Mientras que en los recién nacidos a término, los modos de parto y
alimentación representan los principales impulsores del desarrollo de la microbiota, en los
recién nacidos prematuros, la edad gestacional parece tener el mayor impacto en el proceso
de ensamblaje de la microbiota intestinal ( 73 , 96 ). Se ha informado de la existencia de un
"núcleo" de microbiota de OTU en bebés a término, independientemente asociado con el
modo de parto y la etapa de lactancia, que brinda apoyo a la teoría Savage, que predice la
creación de una microbiota estable conservada, que se prevé que consista en
aproximadamente 30 OTU, seguidas de una microbiota variable ( 74 ).

Debido a la alta inestabilidad de la microbiota intestinal temprana, la alta variabilidad


interindividual y la multitud de factores (pre, peri y postnatales) que afectan el
establecimiento de la microbiota, la definición de un "estándar", "normal" "O microbiota
intestinal" sana "infantil todavía es difícil. Sin embargo, algunas tendencias generales se
pueden inferir de los diferentes estudios disponibles. Mientras que la microbiota intestinal
adulta está dominada por miembros de Firmicutes y Bacteroidetes phyla, la microbiota
intestinal neonatal está inicialmente representada por microorganismos
de Proteobacteria y Actinobacteria , que se vuelven más diversos más adelante con el aumento
de Firmicutes y Bacteroidetes (13 , 268 ). Se ha considerado que Bifidobacterium representa el
género bacteriano dominante en la microbiota intestinal del lactante amamantado ( 41 , 269 ),
pero estudios recientes también han demostrado una alta incidencia de enterobacterias en
dicha población infantil. Se ha observado que
las Proteobacterias (principalmente Enterobacteriaceae ) dominan la microbiota intestinal
infantil durante las primeras semanas, siendo las bifidobacterias la segunda población
microbiana, que luego aumenta con el tiempo con una disminución concomitante de
enterobacterias ( 93) Estos resultados estaban en concordancia con las observaciones en otras
cohortes, en las cuales las muestras fecales de los primeros días de vida también se
caracterizaron por altos niveles de Enterobacteriaceae, y las muestras de bebés de 6 meses
estaban dominadas por Bifidobacterium , Collinsella o Bacteroides ( 2). , 270 ). Del mismo
modo, Yassour et al. ( 3 ) informaron que Enterobacteriaceae estaban presentes a niveles más
altos que Bifidobacterium en muestras fecales de bebés de hasta 2 meses de edad, seguido de
la sustitución del último grupo microbiano por miembros
de Lachnospiraceae y Ruminococcaceaefamilias a los 12 meses de vida. Los miembros del
filo Firmicutes también se detectaron en diferentes estudios, mostrando siempre una baja
abundancia durante las primeras semanas después del nacimiento ( 93 , 270 ). Curiosamente,
se ha demostrado que los miembros del filo Firmicutes , como las
familias Staphylococcaceae , Clostridiaceae , Lachnospiraceae y Veillonellaceae , son más
numerosos en los lactantes amamantados que en los lactantes a término, alimentados con
fórmula, cuya microbiota fue dominada. por enterobacterias hasta 6 meses después del
nacimiento ( 271 , 272 ). Por el contrario, un estudio reciente mostró una gran abundancia
deBifidobacterium desde la primera semana después del nacimiento y dura hasta los 6 meses
( 79 ). Según otros estudios recientes, otro filo bacteriano intestinal común, Bacteroidetes ,
parece estar presente, aunque a niveles bajos, desde las primeras etapas después del
nacimiento ( 3 , 79 , 93 ). En contraste, Koenig et al. ( 113 ) informaron la ausencia
de Bacteroidesdesde la microbiota infantil hasta la introducción de alimentos sólidos en un
solo bebé. Otras diferencias entre estos estudios pueden deberse al hecho de que los sujetos
se originaron en diferentes países y representaron poblaciones distintas, pero también pueden
deberse a factores de confusión, a menudo presentes en la población neonatal, que pueden no
haber sido considerados, o por razones técnicas. / problemas metodológicos que influyen
significativamente en los resultados (ver también arriba) ( 6 ). Esta variabilidad observada para
diferentes estudios requiere una gran precaución al interpretar y comparar los datos
publicados, mientras que también ilustra la necesidad de realizar más investigaciones para
determinar cómo caracterizar mejor la microbiota intestinal infantil.

El proceso de colonización intestinal infantil: la base de la saludComo se indicó


anteriormente, durante los pasos iniciales de colonización, la microbiota permanece inestable
y puede sufrir fenómenos repentinos de sucesión microbiana que continuarán hasta que el
bebé tenga 2 a 3 años, momento en el cual la microbiota alcanza una composición que se
asemeja a la de una microbiota adulta ( 4)) A pesar de la prolongada duración de esta
evolución gradual de la microbiota, ahora sabemos que la conversación cruzada microbiota-
huésped es especialmente importante durante este período. Estos primeros momentos de la
comunicación microbiota-huésped constituyen eventos clave que apuntalan la maduración
apropiada del huésped humano, con el posterior establecimiento y mantenimiento de la
homeostasis de la microbiota huésped durante la vida temprana, eventos que pueden tener
consecuencias para la salud inmediatas y a largo plazo ( Fig. 7 )
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FIG 7

Estado de salud infantil y establecimiento de microbiota. La representación esquemática


muestra varias enfermedades relacionadas con la colonización de bacterias que se consideran
patógenos.

El establecimiento de la microbiota temprana proporciona un estímulo antigénico masivo


necesario para la maduración adecuada del intestino y el sistema inmunitario asociado
( 273 - 275 ). Este estímulo también afecta la maduración de los órganos distales, afectando al
huésped a nivel sistémico ( 276 - 278 ). Por lo tanto, es probable que la base para una
microbiota saludable a lo largo de la vida se establezca durante su desarrollo inicial, con el
establecimiento y desarrollo de la microbiota que es fundamental para la maduración del
huésped y el bienestar a largo plazo ( 123 , 260 , 279) Como ejemplo de esto, recientemente se
demostró que los niveles fecales de IgA, una característica importante potencialmente
relacionada con el riesgo de enfermedad, pueden determinarse por la presencia de miembros
específicos de la microbiota ( 280 ). En este contexto, parece lógico suponer que el proceso de
colonización microbiana neonatal está relacionado con la salud del bebé y puede representar
un factor de riesgo de enfermedad más adelante en la vida. De hecho, se está acumulando
evidencia a este respecto, con diferentes estudios que informan alteraciones tempranas de
microbiota que preceden el desarrollo de la enfermedad ( 281 - 284 ).

El papel clave de estos eventos de microbiota en la vida temprana se demuestra


mediante ensayos in vivo que involucran modelos murinos en los que se comparan animales
convencionales con sus homólogos libres de gérmenes. Estas investigaciones han demostrado
claramente las graves consecuencias para la salud causadas por la ausencia de cualquier
interacción microbiota-huésped ( 285) Además, varios autores han estudiado el efecto de
recolonizar animales libres de gérmenes, a diferentes edades, en la restauración de los
parámetros alterados por la falta de exposición microbiana. Curiosamente, recolonizar
animales en la vida temprana, a diferencia de durante la edad adulta, es necesario para
restaurar los fenotipos alterados que se encuentran en modelos libres de gérmenes. Por
ejemplo, se demostró que los animales que carecen de una microbiota (libre de gérmenes)
exhiben niveles aumentados de ciertas células inmunes en las mucosas, un fenómeno que se
revierte (a niveles normales) cuando estos animales se recolonizan durante la vida temprana,
pero esta reversión no ocurre cuando la recolonización se facilita en la edad adulta ( 286 ).

Por lo tanto, un patrón de colonización temprana alterado puede representar un riesgo con
consecuencias inmediatas para la salud y el desarrollo del bebé, pero también puede presentar
un riesgo de efectos a largo plazo (como se discute a continuación). Otro corolario es que el
uso de ratones libres de gérmenes colonizados en algún momento con la microbiota humana
puede verse comprometido por una secuencia alterada de eventos de cebado inmunitario.

Microbiota intestinal infantil y el riesgo de patologías neonatalesDurante el período


neonatal, debido a la inmadurez inmune, el riesgo de infección nosocomial de inicio temprano
o tardío es alto ( Fig. 7 ). La sepsis nosocomial en los recién nacidos prematuros a menudo se
relaciona con el uso de catéteres, siendo los microorganismos Gram-positivos del
género Staphylococcus el principal agente causante, seguido de bacterias Gram-negativas,
principalmente enterobacterias como E. coli o Klebsiella ( 92 , 93 , 287) Además, especialmente
en el caso de los recién nacidos prematuros, este riesgo de sepsis se exacerba, así como el
riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante (NEC), que es una afección muy grave y a
menudo mortal ( 288 ). En un número significativo de casos, los bebés que desarrollan NEC
también desarrollarán sepsis, comúnmente causada por un miembro dominante de la
microbiota intestinal de bebés prematuros como las enterobacterias ( 92 , 93 ).

Aunque se han propuesto microorganismos particulares como agentes causantes ( 289 ), la


etiología de NEC sigue sin estar clara. Sin embargo, se han observado características
específicas en la microbiota de los lactantes que desarrollan NEC. Estos lactantes exhiben
típicamente una diversidad bacteriana reducida en combinación con niveles aumentados de
microorganismos potencialmente patógenos ( 290 , 291 ). Sin embargo, los ensayos que se han
realizado hasta el momento no han identificado un patrón claro de disbiosis, aunque han
identificado repetidamente una mayor abundancia de Proteobacterias y Clostridium
perfringens que precedieron el desarrollo de NEC ( 291 - 295) Además, se ha sugerido un
posible papel protector de los altos niveles de bifidobacterias ( 296 ). Se han informado vías
metabólicas específicas asociadas con NEC ( 288 ), y se han observado alteraciones del
metaboloma en el suero de estos lactantes ( 296 ).

Se ha postulado que una respuesta inmune intensificada causada por altos niveles
de proteobacterias intestinales puede aumentar el riesgo de translocación bacteriana y sepsis
( 98 ). Varios estudios basados en metagenome han demostrado la diversidad bacteriana más
baja y niveles reducidos de Bifidobacterium y Bacteroides , con predominio de las
enterobacterias, en los recién nacidos que desarrollan sepsis de aparición tardía en
comparación con sus homólogos sanos ( 100 - 102 ). Sin embargo, la evidencia disponible aún
es limitada, y se necesitan investigaciones adicionales antes de sacar conclusiones sobre el
papel potencial que juegan las alteraciones tempranas de la microbiota en la determinación
del riesgo de infección y sepsis.
Microbiota intestinal infantil y crecimientoLa microbiota temprana también puede afectar la
desnutrición infantil / el deterioro del crecimiento. Durante los últimos años, un número
creciente de estudios ha informado de asociaciones entre la microbiota infantil y el
crecimiento neonatal ( 92 , 297 ). Además, se encontró que la microbiota de los niños
desnutridos era diferente de la de sus contrapartes sanas, y los experimentos con el trasplante
de microbiota en animales libres de gérmenes han demostrado que recibir la microbiota de
donantes desnutridos dificulta el aumento de peso ( 298 ). Los mismos investigadores también
han empleado diferentes modelos animales para demostrar una mejora del crecimiento
dependiente de la microbiota después de la suplementación de la dieta con ciertos
oligosacáridos de leche (bovina) (299 ). Varios mecanismos potenciales pueden explicar esta
asociación de crecimiento de microbiota, entre ellos la producción de hormonas de
crecimiento ( 300 ). Aunque se necesita más investigación para comprender completamente la
mecanicidad de este fenómeno, la posible relación entre la desnutrición infantil y la microbiota
intestinal puede constituir la base para el desarrollo de estrategias de modulación de
microbiota destinadas a restaurar el crecimiento y el desarrollo infantil normal ( 301 ).

PAPEL DE LA MICROBIOTA DE VIDA TEMPRANA EN LA PROGRAMACIÓN DE LA SALUD


FUTURA

Impacto de la microbiota temprana en los efectos fisiológicos de larga duraciónSe cree que la
colonización microbiana del intestino humano es responsable de la programación concurrente
de nuestro sistema inmune y del desarrollo simultáneo del tracto intestinal y el metabolismo
asociado. Debe producirse un diálogo continuo entre la microbiota y el huésped para
orquestar estos procesos fisiológicos. Por lo tanto, la disbiosis intestinal puede interrumpir o
modificar este diálogo, lo que a su vez puede provocar efectos fisiológicos duraderos y
trastornos de la salud ( 302) Entre estos, se ha llevado a cabo una amplia investigación sobre
los posibles efectos de la microbiota en los primeros años de vida sobre los trastornos
inmunes. Algunos de los resultados más convincentes provienen de experimentos con
animales y apuntan a una relación muy estrecha entre la exposición temprana a
microorganismos y el desarrollo de patologías inmunes. Aunque esta relación se conoce desde
hace décadas, algunos hallazgos recientes están contribuyendo decisivamente a comprender
los mecanismos detrás de los efectos a largo plazo de nuestra microbiota en (dar forma) a la
respuesta inmune. A este respecto, se ha demostrado que los factores microbianos regulan la
actividad del ligando de quimiocinas CXCL16, que modula la acumulación de células T asesinas
naturales invariantes en el colon y los pulmones, y que la colonización neonatal de ratones
libres de gérmenes con una microbiota convencional los protege de esta enfermedad.
acumulación (286 ). En este contexto, se ha sugerido que la microbiota de la vida temprana
desencadena efectos duraderos, y la ausencia de tal estímulo microbiano puede inducir
respuestas inflamatorias de la vida posterior relacionadas con la EII y el asma
( 286) Recientemente, se ha sugerido la importancia de un período crítico en el que la
interrupción del equilibrio microbiano intestinal puede tener consecuencias duraderas en las
patologías inmunes, y el establecimiento ordenado de un diálogo adecuado entre comensales
y las superficies mucosas de nuestro cuerpo y su importancia fundamental. para el desarrollo
de nuestras defensas inmunes se han destacado. Esta conversación cruzada se ve facilitada por
las interacciones microbianas del huésped durante los primeros días de vida o incluso a través
de la colonización microbiana durante el embarazo, lo que sugiere que el riesgo de
enfermedad se programa durante la vida temprana, incluido el período prenatal ( 273 ).
Alergia (eccema atópico y asma)Entre las patologías inmunes relacionadas con un
establecimiento particular de microbiota, la alergia, principalmente en forma de eccema
atópico y asma posterior, se ha relacionado con características microbianas
específicas. Numerosos estudios epidemiológicos sugieren que el desarrollo temprano de la
microbiota intestinal infantil influye en el riesgo de enfermedades alérgicas más adelante en la
vida ( 303 ). Esto se ha atribuido a un desarrollo inapropiado de la microbiota intestinal y la
interrupción asociada de la homeostasis inmune durante el primer año de vida ( 304 ).

El eccema atópico recurrente crónico es el síntoma principal de la enfermedad atópica durante


los primeros años de vida ( 305 ). Diversas investigaciones realizadas en cohortes infantiles han
proporcionado información valiosa sobre el papel potencial de la microbiota intestinal en el
desarrollo del eccema atópico. Hace más de una década, los análisis pioneros ya informaron
alteraciones de la microbiota a una edad temprana en bebés que posteriormente
desarrollaron enfermedades atópicas ( 283 , 306) Estas investigaciones revelaron diferencias,
como el aumento de los niveles de clostridios y la reducción de los niveles de bifidobacterias,
en la composición de la microbiota intestinal en los primeros años de vida de los lactantes que
desarrollaron o no una enfermedad atópica a la edad de 2 años. Del mismo modo, en un
estudio reciente, se observó una abundancia reducida de bifidobacterias y otros anaerobios
intestinales, como Faecalibacterium , y un metaboloma fecal alterado en bebés de 3 meses
que luego desarrollaron atopia (determinada a los 2 años de edad) o asma ( evaluado a los 4
años) de una cohorte estadounidense ( 281) Otro análisis utilizando técnicas moleculares
basadas en PCR independientes del cultivo (PCR cuantitativa en tiempo real) en una cohorte de
957 neonatos mostró que las diferencias en la composición de la microbiota intestinal a la
edad de 1 mes preceden a la manifestación de síntomas atópicos dentro de los primeros 2
años de vida. En particular, la presencia de E. coli se asoció con un mayor riesgo de desarrollar
eccema, y la presencia de C. difficile se asoció con varios resultados atópicos, incluidos eczema,
sibilancias y sensibilización alérgica ( 307) Del mismo modo, un estudio anidado de casos y
controles basado en análisis cuantitativos en tiempo real de PCR y electroforesis en gel de
gradiente desnaturalizante (DGGE) dirigido a explorar la composición de la microbiota
intestinal de una cohorte de 646 recién nacidos reveló una asociación entre la colonización
por E. coli en lactantes de 1 mes y el desarrollo de eccema asociado a IgE dentro del primer
año de vida ( 308 ). Estudios posteriores han indicado que una diversidad microbiana reducida
de la microbiota temprana se correlaciona directamente con el desarrollo posterior de eccema
atópico. En dos de estos análisis, una correlación entre una baja diversidad de microbiota a la
semana y los bebés con eccema atópico a los 12 y 18 meses de edad ( 309 , 310) Las
metodologías de secuenciación de próxima generación y los enfoques metagenómicos han
demostrado que los bebés con eccema atópico asociado a IgE tienen una baja diversidad de
microbiota y una menor diversidad de bacteroidetes del filo bacteriano durante el primer mes
de vida, en comparación con un grupo de control de bebés sin manifestaciones alérgicas hasta
2 años de edad identificados ( 311) Además, se utilizó un chip filogenético del tracto intestinal
humano (HITChip) para analizar las firmas de microbiota intestinal asociadas con síntomas de
eccema en lactantes de 6 meses y los cambios microbianos asociados con la fisiología de esta
enfermedad durante los siguientes 3 meses. Dichos análisis destacaron que una disminución
en la gravedad del eccema durante el período de seguimiento de 3 meses estaba directamente
relacionada con un aumento de la bacteria productora de butirato Coprococcus
eutactus ( 312) Aunque estos resultados no correlacionan un perfil temprano de microbiota
con una disminución de la enfermedad del eccema atópico, indirectamente señalan el papel
protector potencial de una bacteria productora de butirato en el desarrollo del eccema
atópico. De hecho, se ha demostrado que una baja abundancia relativa de productores de
butirato precede al desarrollo del eccema atópico ( 284 ).

Aún no se ha establecido de manera inequívoca una asociación directa de patrones


microbianos específicos al inicio de la vida con el desarrollo de asma años después, ya que los
factores genéticos, epigenéticos y otros factores ambientales también afectan el desarrollo de
la enfermedad. Sin embargo, cada vez es más claro que la microbiota intestinal desempeña un
papel crucial en la programación perinatal del asma ( 313 ). Los ensayos con animales han
informado repetidamente sobre la importancia de la microbiota intestinal para determinar los
niveles de células inmunes y su reclutamiento a diversos tejidos ( 286 , 314 , 315 ) o en el
desarrollo de la tolerancia inmune ( 316) Como se discute a continuación para las
enfermedades metabólicas, se ha demostrado que la modificación inducida por antibióticos de
la microbiota temprana aumenta el riesgo de asma alérgica en animales de laboratorio
( 317 ). Además, los conjuntos de datos epidemiológicos han respaldado la idea de que existe
un vínculo entre la exposición perinatal a los antibióticos y el riesgo de desarrollo posterior de
enfermedades alérgicas ( 318 - 320) A este respecto, la evidencia reciente sugiere que el riesgo
de padecer asma es mayor en los bebés que exhibieron disbiosis de microbiota intestinal
durante los primeros 100 días de vida y que este riesgo está asociado con grupos bacterianos
particulares. El análisis de las composiciones de microbiota intestinal de 319 sujetos de una
cohorte canadiense mostró que los bebés con riesgo de asma exhiben abundancias relativas
significativamente disminuidas de los
géneros Lachnospira , Veillonella , Faecalibacterium y Rothia.. Además, estas diferencias en la
abundancia de taxones bacterianos estaban relacionadas con diferentes niveles de
metabolitos bacterianos fecales. La inoculación de estas bacterias en ratones libres de
gérmenes redujo la inflamación de las vías aéreas en su progenie, lo que sugiere que algunos
microbios juegan un papel causal en el desarrollo del asma ( 321 ). Además, una diversidad
reducida de microbiota intestinal durante el primer mes de vida se asocia con una mayor
prevalencia de asma en niños de 7 años ( 322 ), y niveles más bajos de Lachnospira y niveles
más altos de Clostridium.spp. a los 3 meses se asocian positivamente con el riesgo de asma a
los 4 años de edad. Estos hallazgos sugieren que la relación entre estos dos géneros puede
usarse como un biomarcador microbiano para predecir el riesgo de desarrollo de asma
( 323 ). En particular, la colonización por Clostridium difficile detectada a 1 mes se asoció
positivamente con asma a los 6 a 7 años ( 324 ). Además, las respuestas tempranas de IgA
dirigidas a la microbiota fecal durante el primer año de vida diferían entre niños sanos y niños
que tenían asma hasta los 7 años de edad ( 325 ).

Trastornos metabólicosLa composición y función de la microbiota intestinal se han asociado


con la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad. Al aumentar la cosecha de
energía, la llamada microbiota obesogénica regula el comportamiento de la obesidad y el
metabolismo periférico. Se ha sugerido que diferentes factores que afectan el establecimiento
de la microbiota intestinal durante la infancia pueden contribuir al riesgo de obesidad más
adelante en la vida ( 326 ). Los estudios de obesidad relacionados con la microbiota en
modelos animales, particularmente en roedores, han ampliado nuestra comprensión del papel
que desempeña la microbiota intestinal en los trastornos metabólicos. Sin embargo, en los
últimos años ha quedado claro que uno debe ser cauteloso al extrapolar los resultados de los
estudios en animales a humanos, destacando así la necesidad de ensayos clínicos en humanos
( 327) En los seres humanos, se ha sugerido que los primeros patrones microbianos pueden
predecir el sobrepeso en los niños. En este contexto, se ha observado que la abundancia de la
población bifidobacteriana a los 6 y 12 meses se correlaciona inversamente con el sobrepeso
en niños de 7 años ( 282 ). Además, en un gran estudio de cohorte, se usó PCR cuantitativa
para determinar los niveles de varios grupos bacterianos en 909 bebés de 1 mes de edad, y se
informó el índice de masa corporal (IMC) de 1 a 10 años de edad. Ese análisis mostró que
los niveles de Bacteroides fragilis al mes de edad están significativamente asociados con un
IMC más alto en los niños ( 328 ).

El mantenimiento de una barrera intestinal que funcione correctamente parece ser crítico para
la salud metabólica, pero diferentes factores que alteran el equilibrio microbiano durante la
vida temprana desempeñan un papel fundamental en el sobrepeso, el desarrollo de la
obesidad y la adiposidad infantil en la edad adulta. Entre estos factores, se han destacado la
nutrición, la obesidad materna, el modo de parto, la permeabilidad intestinal, las infecciones
patógenas y el uso de antibióticos ( 270 , 329 - 331 ). Además, la literatura reciente también
implica cambios epigenéticos relacionados con la microbiota durante el desarrollo temprano
( 332 ). Además, también se ha sugerido el impacto de la microbiota intestinal en la
programación del desarrollo cerebral de la obesidad ( 333) Además, se ha prestado
considerable atención a investigar el papel de la terapia con antibióticos en la vida temprana
como un motor importante para el desarrollo posterior de enfermedades metabólicas. Varios
análisis que involucran modelos murinos han demostrado que alterar la microbiota intestinal
con antibióticos durante la vida temprana tendrá consecuencias metabólicas duraderas, que
incluyen adiposidad, aumento de peso, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y enfermedad
hepática ( 334 - 336) En uno de estos estudios, los autores observaron que el efecto sobre el
metabolismo del huésped se mantuvo con el tiempo, incluso cuando las alteraciones de la
microbiota habían desaparecido tras la interrupción del tratamiento con antibióticos, lo que
subraya la importancia de las interacciones microbiota-huésped durante la vida temprana. Sin
embargo, un estudio reciente que abarca una gran cohorte de más de 260,000 individuos
propuso que la obesidad infantil se correlaciona positivamente solo con infecciones no
tratadas y no con el uso de antibióticos durante la infancia ( 337 ). Estos análisis mencionados
anteriormente también demostraron un papel causal de la microbiota en lugar de un efecto
antibiótico, ya que dicha microbiota modificada con antibióticos, cuando se transfirió a ratones
libres de gérmenes, fue capaz de promover el crecimiento ( 335) Otros ensayos murinos han
observado diferencias en la microbiota y la fisiología del huésped dependiendo del antibiótico
utilizado ( 96 ). En particular, estos análisis sugieren que existe una asociación entre la disbiosis
inducida por antibióticos en la vida temprana y las alteraciones del metabolismo del huésped
en la edad adulta. Los estudios epidemiológicos en humanos también han demostrado que la
exposición a antibióticos está asociada con efectos metabólicos a largo plazo, incluido el
aumento de peso y la obesidad en niños y adultos, y este trinomio antibiótico-microbiota-
obesidad ha atraído un nivel sustancial de interés público ( 338 ). Las investigaciones que
involucraron a una gran cohorte infantil mostraron una asociación entre la exposición
temprana a antibióticos y la obesidad infantil ( 339) De hecho, se ha sugerido que las
alteraciones de la microbiota intestinal causadas por antibióticos, ya sea durante los períodos
prenatales o postnatales, aumentan el riesgo de volverse obesas ( 340 ). Sin embargo, se
necesita más evidencia de estudios epidemiológicos en humanos para establecer
definitivamente un vínculo causal entre la disbiosis inducida por antibióticos en la vida
temprana y las consecuencias metabólicas posteriores en la vida adulta.

Otros efectos duraderos de la microbiota intestinaldel lactante La disbiosis infantil temprana


también se ha asociado con otros trastornos crónicos que pueden manifestarse más adelante
en la vida; en particular, la EII, el síndrome del intestino irritable (SII) y la diabetes tipo 1 (T1D)
han recibido mucho interés de la comunidad científica en los últimos años en este contexto.
La DT1 es una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de las células beta
productoras de insulina. Varios factores ambientales pueden afectar la DT1, y la acumulación
de evidencia respalda el papel propuesto de la microbiota intestinal en el desarrollo de esta
enfermedad. Los estudios longitudinales en pacientes con DT1 han mostrado una menor
diversidad y diferencias significativas en las proporciones de los filamentos intestinales más
abundantes, incluidos Firmicutes y Bacteroidetes , así como una disminución en la abundancia
del productor de butirato F. prausnitzii en niños diabéticos ( 341 ). De hecho, las especies
productoras de butirato son más abundantes en niños no diabéticos, y se ha sugerido que
estas bacterias juegan un papel clave en la reducción del riesgo de desarrollar T1D
(342 ). Además, también se ha investigado cómo la colonización intestinal temprana puede
influir en la progresión posterior de T1D. Los experimentos en roedores han demostrado que
las modificaciones de la microbiota en los primeros años de vida, en particular mediante
tratamientos antibióticos terapéuticos de dosis bajas o pulsadas, alteran la microbiota
intestinal y las poblaciones de células T, aumentan el riesgo de T1D y aceleran el desarrollo de
T1D en un modelo murino de diabetes no obesa (NOD) ( 343 ) Con respecto a los ensayos en
humanos, los hallazgos recientes sugieren un papel de la disbiosis temprana en el desarrollo
futuro de T1D ( 344) Se ha demostrado que las perturbaciones de microbiota durante la
primera infancia pueden generar un ambiente proinflamatorio que facilita el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. En este sentido, las investigaciones pioneras de Kostic y sus
colegas informaron diferentes patrones microbianos en la microbiota fecal de los bebés que
luego desarrollaron T1D en comparación con aquellos que no progresaron a diabetes
( 345 ). Sin embargo, solo un número limitado de análisis ha tratado de correlacionar el
desarrollo de microbiota infantil y T1D. Por lo tanto, el monitoreo de estudios de cohortes en
humanos, junto con estudios mecanicistas, es necesario para establecer una relación causal
entre la microbiota y la DT1.

Las enfermedades que involucran síntomas inflamatorios intestinales también se han


relacionado con los primeros eventos de colonización de microbiota. La noción de que el
sistema inmune intestinal humano está "entrenado" durante la colonización microbiana
temprana supone un vínculo entre los habitantes microbianos pioneros del intestino y la
posterior enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente la EII y el SII. Un pequeño número
de ensayos ha sugerido que los cambios en la vida temprana en las poblaciones de grupos
bacterianos específicos preceden a la aparición de enfermedades inflamatorias intestinales en
etapas posteriores de la vida ( 346 - 349) Sin embargo, los datos convincentes y consistentes
sobre los efectos a largo plazo de la disbiosis temprana en el desarrollo de la EII y el SII en
niños y adultos son escasos y no permiten el establecimiento de la causalidad. Por lo tanto, el
trabajo futuro con modelos animales y estudios epidemiológicos en humanos puede arrojar luz
sobre las respuestas inmunes y fisiológicas mediadas por microbiota que pueden dar lugar a la
aparición de estas enfermedades.

BIOMARCADORES MICROBIANOS ASOCIADOS CON LA MICROBIOTA INFERIOR CORE


INFANTIL

Lamicrobiota intestinal del intestino dellactante Enrelación con la microbiota intestinal de


adultos o niños mayores (edad> 1 año), la microbiota intestinal del lactante exhibe baja
diversidad y la estructura de la microbiota es generalmente inestable y altamente dinámica
(ver arriba) ( 123 ). En contraste, la microbiota intestinal de los adultos es específica de un
individuo y es relativamente estable ( 350 ). Sin embargo, las bifidobacterias se encuentran
típicamente en grandes cantidades en los lactantes, en particular los lactantes, y por lo tanto
se consideran un miembro clave de la microbiota intestinal del lactante ( 41 , 116 , 123 , 351 ).

En particular, a pesar de la gran variabilidad a nivel intraindividual durante el período desde el


ensamblaje inicial de la microbiota intestinal infantil hasta el establecimiento de una
microbiota intestinal adulta, la microbiota intestinal infantil se puede clasificar en seis tipos
principales ( Fig.8 ) ( 114 ). Tales tipos de microbiota intestinal infantil se determinan de
acuerdo con la composición de la microbiota intestinal y la aparición de grupos bacterianos
dominantes. En detalle, estos grupos dominantes abarcan lo siguiente: grupo 1, que consiste
en Enterobacteriales ; grupo 2, formado por Bacteroidales y Verrucomicrobiales ; grupo 3, que
abarca miembros de Selenomonadales , así como
los géneros ClostridialesPseudoflavonifractor y Subdoligranum y Deltaproteobacteria Desulfovi
brio ; grupo 4, incluidos todos los Pasteurellales ; grupo 5, que comprende la mayoría de
los Clostridiales ; y el grupo 6, que involucra
los géneros Clostridiales Anaerostipes y Faecalibacterium y Lactobacillales y Bifidobacteriales (
114 ) ( Fig. 8) Sin embargo, se necesitan investigaciones adicionales que involucren grandes
conjuntos de datos para bebés de múltiples regiones geográficas para confirmar estas
observaciones. Curiosamente, los géneros que dominan la microbiota intestinal infantil en
diferentes individuos están representados
por Bifidobacterium , Veillonella , Streptococcus , Citrobacter , Escherichia , Bacteroides y Clostr
idium , que también abundan en la microbiota intestinal de adultos ( 114 ). En particular, los
análisis detallados adicionales permitieron la identificación de 10 géneros adicionales que se
comparten entre adultos y bebés, aunque en abundancias muy
diferentes: Bacillus, Bacteroides , Bifidobacterium , Clostridium , Enterococcus , Escherichia , Eu
bacterium , Lactobacillus , Prevotella , Ruminococcus y Streptococcus . Estas bacterias centrales
de la microbiota intestinal incluyen miembros de cuatro de los grupos filogenéticos descritos
anteriormente (grupo 1, Escherichia ; grupo 2, Bacteroides y Prevotella ; grupo
5, Clostridium y Eubacterium ; y grupo
6, Bifidobacterium , Enterococcus ,Lactobacillus , Ruminococcus y Streptococcus ) ( 114 ).
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FIG 8

La microbiota del núcleo intestinal del lactante. Se muestra un árbol basado en el gen 16S
rRNA que involucra la microbiota del núcleo bacteriano infantil. Los colores de las ramas
indican los seis grupos filogenéticos principales de la microbiota intestinal infantil. Se muestra
una imagen microscópica electrónica del taxón bacteriano intestinal infantil clave para cada
rama del árbol.

Las bifidobacterias y la microbiota intestinal de los lactantesComo se describió


anteriormente, las bifidobacterias representan uno de los miembros dominantes de la
microbiota intestinal del núcleo del lactante, y varios estudios ecológicos basados en enfoques
dependientes del cultivo e independientes del cultivo han confirmado tales hallazgos
( 3 , 41 , 42 , 67 , 80 , 117 , 351 - 354 ). Curiosamente, se supone que las bifidobacterias son
particularmente abundantes en el colon, mientras que se identifican a densidades más bajas
en la cavidad oral ( 355) Las bifidobacterias fueron aisladas primero a partir de heces de un
lactante por Tissier en 1899 y se clasifican como un género distinto, es decir, Bifidobacterium ,
perteneciente a la Actinobacteria phylum ( 356 - 358 ). El género Bifidobacterium actualmente
incluye 59 taxones diferentes, cinco de los cuales han sido aislados de muestras fecales del
intestino humano ( 265 , 359 , 360 ). Una agrupación ecológica de los miembros actualmente
descritos de la BifidobacteriumEl género distingue siete nichos ecológicos diferentes que
abarcan los GIT de humanos, mamíferos no humanos, aves e insectos sociales, aguas
residuales y sangre humana y cavidad oral ( 352 ). Notablemente, estos orígenes ecológicos
aparentemente no relacionados pueden representar un nicho ecológico que es común a todos
estos hábitats, representado por el hecho de que los huéspedes bifidobacterianos son
animales sociales cuya descendencia disfruta del cuidado de los padres. Por lo tanto, tal vez su
distribución ecológica se ve facilitada por la transmisión directa de células bifidobacterianas de
la madre / cuidador al recién nacido. Dicha hipótesis se ha confirmado recientemente de
manera experimental mediante la identificación de cepas bifidobacterianas que son comunes
entre las madres y sus hijos correspondientes (ver arriba) ( 67 , 354) Una clasificación más
detallada de las bifidobacterias basada en el origen ecológico sugiere la aparición de (sub)
especies, como Bifidobacterium animalis subsp. lactis / animalis , Bifidobacterium
adolescentis , Bifidobacterium dentium y Bifidobacterium catenulatum , que se encuentran en
diferentes animales y, por lo tanto, también se conocen como especies bifidobacterianas
cosmopolitas ( 361 ). En contraste, otras especies, como Bifidobacterium
bifidum , Bifidobacterium breve y Bifidobacterium longum, parecen estar menos ampliamente
distribuidos que las especies mencionadas anteriormente, y por lo tanto no fue posible
identificar una adaptación estricta específica del huésped de las especies bifidobacterianas
( 265 ). Entre las especies identificadas en los primates (incluidos los humanos) es posible
distinguir los taxones bifidobacterianos que se encuentran típicamente en adultos, por
ejemplo, B. adolescentis y B. catenulatum , mientras que otros se encuentran mucho más
comúnmente en las tripas de los bebés amamantados, como B. bifidum , B. breve y B.
longum subsp. infantis ( 41) Sin embargo, no parece existir una estricta subdivisión de taxones
bifidobacterianos entre adultos. Esto tiene sentido en el contexto de la transferencia vertical
de especies bifidobacterianas de la madre a la descendencia, que también incluye miembros
de tipo adulto como B. adolescentis ( 362 , 363 ).

Contribución de las bifidobacterias al huésped infantil. Debido a sus características


sacarolíticas bien descritas, las bifidobacterias hacen una importante contribución metabólica
a su huésped a través de la degradación de los glucanos derivados de la dieta y los
carbohidratos proporcionados por el huésped (conocidos como glucanos del huésped e
incluyen mucinas y HMO) ( 364 ). Las actividades metabólicas a base de glucano que ejercen
las bifidobacterias son fundamentales para su establecimiento y persistencia en el intestino en
las primeras etapas de la vida ( 365 ). En este contexto, los análisis del genoma
de Bifidobacterium longum subsp. infantis ATCC 15697 y Bifidobacterium bifidumPRL2010 ha
revelado cómo estos dos microorganismos pueden utilizar glucanos derivados del huésped
(HMO y mucina). En particular, el genoma de B. longum subsp. infantis ATCC 15697, una cepa
que se aisló originalmente de un lactante amamantado, contiene genes que codifican enzimas
que se predice que están involucradas en la degradación (como fucosidasa, sialidasa, β-
hexosaminidasa y β-galactosidasa) e internalización (como soluto extracelular proteínas de
unión y permeases de sistemas transportadores ABC) de HMO ( 232 ). Además, el genoma de
esta cepa abarca un operón involucrado en el metabolismo de la urea, una fuente importante
de nitrógeno en la leche humana ( 232).) En particular, los genotipos maternos que
determinan los patrones de fucosilación de las HMO están implicados en el ensamblaje de la
microbiota de los lactantes ( 366 , 367 ). Como se mencionó anteriormente, las bifidobacterias
asociadas a bebés específicas, como B. longum subsp. infantis metaboliza eficientemente los
componentes de HMO, por ejemplo, lacto- N- tetraosa ( 232 , 368 ), aunque se han observado
diferencias metabólicas con respecto a los perfiles de utilización de HMO entre especies
bifidobacterianas.

La mucina es otro glicano producido por el huésped que constituye una de las principales
barreras que cubren la mucosa GIT. Los principales componentes de glucano de estas
glucoproteínas son N- acetilglucosamina, N- acetilgalactosamina, fucosa y galactosa, y las
mucinas están frecuentemente cubiertas por ácido siálico y / o grupos sulfato ( 369 ). Para
metabolizar estas glicoproteínas, se requieren varias glicosil hidrolasas específicas, tales como
(i) endo-α- N- acetilgalactosaminidasa, que cataliza la hidrólisis de enlaces α O-glucosídicos
entre galactosil β1-3- N- acetilgalactosamina y serina o residuos de treonina ( 370 ) y (ii)
fucosidasas, liberando el l-fucosa del núcleo de oligosacárido de la estructura de mucina
( 371 ). Las enzimas adicionales responsables de la descomposición completa de la mucina
abarcan las N -acetil-β-hexosaminidasas, las β-galactosidasas y las sialidasas ( 372 ). Además, la
estructura central de los oligosacáridos de la mucina está formada por galacto- N- tetraosa,
que se sabe que es metabolizada por ciertos miembros de la microbiota intestinal humana,
incluidas especies específicas de bifidobacterias, en galacto- N- biose ( 368 ) y luego
transportada en el citoplasma a través de un transportador específico de tipo ABC, fosforilado
por una galacto- N- biose fosforilasa, y finalmente utilizado en las rutas metabólicas de
glucoproteína y glucolítica (372 ).

Sólo unos pocos miembros de la microbiota intestinal humana tenga acceso directo mucina
como fuente de C, incluyendo Bifidobacterium bifidum y Akkermansia
muciniphila ( 373 - 376 ). Notablemente, en silico análisis del genoma de B. bifidum PRL2010,
una cepa aislada de heces bebé, reveló un conjunto de genes responsables del metabolismo
de mucina, que codifican enzimas extracelulares que incluyen sialidasas, fucosidases, un
putativo pared celular anclado endo-α- N acetilgalactosaminidasa , N -acetil-β-
hexosaminidasas y β-galactosidasas ( 375 ). Este repertorio genético es parte del genoma
central único de los miembros de B. bifidum.especies ( 377 ), que proporcionan un caso
intrigante de coevolución de un intestino humano en relación con el intestino (humano),
donde los glicanos producidos por el huésped actúan como fuente de carbono y energía para
el establecimiento y la supervivencia de ciertas especies de bifidobacterias en el intestino
humano ( 375 ).

Curiosamente, entre las comunidades de bifidobacterias que residen en el intestino de los


bebés humanos y adultos, ciertas especies están presentes, tales como Bifidobacterium breve ,
que poseen capacidades de degradación de carbohidratos hacia ambos glicanos dietéticos y
derivados del huésped ( 378 - 382 ). Notablemente, mientras que B. breve no puede crecer a
una densidad apreciable en mucina o HMO, los mono- / oligosacáridos derivados del huésped
pueden estar disponibles a través de actividades hidrolíticas de otras bacterias (bifido)
presentes en la microbiota intestinal humana a través de actividades de alimentación cruzada
( 364 , 383 - 386 ).

Modulación de la microbiota intestinal del lactante mediante actividades de alimentación


cruzada operadas por bifidobacterias. Dentro de la microbiota intestinal humana, se cree que
las comunidades bifidobacterianas establecen varias interacciones tróficas entre sí y con otros
miembros de la microbiota intestinal, lo que lleva a la competencia o al intercambio
cooperativo de nutrientes. Comúnmente, las interacciones microbio-microbio pueden influir
positiva o negativamente en la aptitud de los organismos afectados ( 387 ) mediante la
liberación de moléculas en el medio ambiente ( 388 , 389) Debido a las estrategias de
alimentación cruzada, los microorganismos entéricos promueven una expansión de sus
capacidades de adquisición de carbohidratos, lo que influye positivamente en la aptitud
ecológica de una proporción específica o incluso en la microbiota intestinal total ( 364 ). Las
acciones de alimentación cruzada en el intestino son comúnmente explotadas por los
degradadores microbianos primarios, como las bifidobacterias, que, debido a la hidrólisis
extracelular parcial de carbohidratos complejos específicos (p. Ej., Glucanos producidos por el
huésped), proporcionan monosacáridos y oligosacáridos a otros habitantes del intestino
microbiano ( 390 ) . Además, su metabolismo fermentativo de estos carbohidratos genera
metabolitos finales, como el acetato, que a su vez puede actuar como sustrato para los
degradadores microbianos secundarios, como las bacterias entéricas productoras de butirato
(391 - 394 ).

Ejemplos de actividades de alimentación cruzada en comunidades de bifidobacterias se han


demostrado experimentalmente entre dos bifidobacterias de tipo infantil ( B. bifidum PRL2010
y B. breve UCC2003) cuando estas bacterias se cultivaron en sialil lactosa como la única fuente
de carbono ( 384 , 385 ). Recientemente, se han evaluado las actividades de alimentación
cruzada de diversas cepas bifidobacterianas como B. bifidum PRL2010, B. breve 12L, B.
adolescentis 22L y B. thermophilum JCM7017, cuando se cultivan en glicanos derivados de
plantas como el almidón y el xilano. ( 383) En particular, los ensayos de cocultivo junto con los
análisis transcriptómicos y metabólicos revelaron que la presencia concurrente de las cepas
bifidobacterianas mencionadas anteriormente da como resultado una mayor actividad
metabólica de B. bifidum PRL2010, lo que sugiere que las células PRL2010 se benefician de la
presencia de otras cepas bifidobacterianas.

La existencia de actividades cruzadas de alimentación entre las diversas cepas de


bifidobacterias se asemeja a las comunidades de bifidobacterias infantiles, es decir, B.
bifidum PRL2010, B. longum subsp. infantis ATCC 15697, B. adolescentis 22L y B. breve 12L, se
ha evaluado adicionalmente en condiciones in vivo en un modelo murino convencional
( 395) Sorprendentemente, en este estudio, los experimentos transcriptómicos junto con los
análisis metagenómicos de asociaciones simples, dobles o múltiples de cepas bifidobacterianas
descubrieron un comportamiento de alimentación cruzada que causó una aparente expansión
del glucobioma intestinal murino hacia su potencial enzimático relacionado con la
descomposición de derivados de plantas carbohidratos como xilo-oligosacáridos,
arabinoxilano, almidón y sustratos de glicanos del huésped. Además, estos análisis revelaron
respuestas estratégicas distintas de las diferentes cepas bifidobacterianas hacia los
glicanos; por ejemplo, B. longum subsp. exhibió un comportamiento "egoísta" . infantis ATCC
15697, ya que internaliza las HMO antes de la degradación, lo que limita las oportunidades
para que otros microorganismos entéricos compartan los recursos. A diferencia de,B.
bifidum PRL2010 participa activamente en la descomposición extracelular de los glicanos del
huésped y, por lo tanto, en la liberación de azúcares simples que a su vez pueden ser utilizados
por otros miembros de la comunidad bacteriana (bifido) ( 395 ).

Cómo interactúan las bifidobacterias con el intestino humano. Los mecanismos moleculares
por los cuales las bifidobacterias interactúan con el huésped humano aún están en gran parte
inexplorados. Sin embargo, la colonización bifidobacteriana en las primeras etapas de la vida
parece jugar un papel importante en el huésped (ver arriba). Recientemente se ha demostrado
que muchas especies de bifidobacterias codifican exopolisacáridos asociados a la superficie
celular (EPS), apéndices proteínicos que sobresalen de la superficie celular llamados fimbrias o
pili, y / o un inhibidor de la serina proteasa secretada, todos los cuales parecen estar
involucrados en las interacciones del huésped ( 352 , 396 - 401 ) ( Fig. 9 ).
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FIG 9

Estructuras extracelulares identificadas entre los miembros del género Bifidobacterium . El


árbol filogenético bifidobacteriano se basa en las secuencias de genes centrales conservadas
en cada (sub) especie bifidobacteriana. Los puntos coloreados muestran la presencia de las
diferentes estructuras extracelulares distribuidas entre el género Bifidobacterium . Los colores
bifidobacterianos están relacionados con el origen ecológico de cada (sub) especie
bifidobacteriana.

Los EPS son polímeros de carbohidratos presentes como una capa extracelular que cubre las
superficies de varios microorganismos grampositivos ( 402 ). El EPS puede tener dos funciones
aparentemente opuestas: el EPS bacteriano puede actuar como un factor de virulencia en
enfermedades particulares, pero también puede provocar efectos positivos en la salud
humana al explotar un efecto inmunomodulador en el huésped ( 403 , 404 ). El EPS sintetizado
por ciertas bacterias del ácido láctico (LAB) se puede clasificar en dos grupos:
homopolisacáridos, que consisten en un solo tipo de monosacárido repetido, y
heteropolisacáridos, que están compuestos por un oligosacárido repetido
( 405 ). Específicamente, las EPS sintetizadas por bifidobacterias están compuestas de varios
monosacáridos, como d-glucosa, d -galactosa y l- ramnosa, y por lo tanto se clasifican como
heteropolisacáridos ( 396 ). Sin embargo, los grupos de genes EPS no se conservan en
diferentes especies de Bifidobacterium o incluso entre cepas de la misma especie. Varios
estudios demostraron que la producción de EPS está relacionada con su capacidad para
modular la respuesta inmune del huésped ( 398 , 406 ) y / o su capacidad para dar forma a la
composición y actividad de la microbiota intestinal ( 396 ). En este contexto, recientemente se
ha demostrado que el EPS producido por B. breveLas células UCC2003 modulan positivamente
la respuesta de desprendimiento de células del intestino delgado en la EII al reducir la
señalización apoptótica en el compartimento epitelial. En particular, estos nuevos hallazgos
implican que las estructuras capsulares de las bifidobacterias juegan un papel importante en
su huésped contra el desprendimiento patológico de células ( 407 ). Además, se ha
demostrado que el EPS producido por B. longum 35624 ejerce una función inmunomoduladora
al amortiguar las respuestas proinflamatorias del huésped, mientras que la pérdida de la
producción de EPS da como resultado la inducción de respuestas locales de TH17 ( 408 , 409 ).

Otra estructura clave de la superficie celular considerada crucial en las interacciones


bifidobacterianas con su huésped, posiblemente con otros miembros de la microbiota
intestinal, está representada por pili o fimbrias ( 352 ). Hasta ahora, en los diversos miembros
del género Bifidobacterium se han descrito dos tipos diferentes de pili, el pili de adherencia
estricta (Tad) y el pili dependiente de la clasificación ( 353 ). Los Tad pili en las bifidobacterias
están codificados por un locus genético que se encontró originalmente en el genoma de B.
breve UCC2003 ( 399 ). La principal tad locus de UCC2003 es similar a la de la agrupación de
genes de pilus que codifica tipo IVb de Actinobacillus actinomycetemcomitans, aunque las
bifidobacterias albergan un gen tad que está separado
del locus tad principal ( 399 ). El locus tad principal de B. breve UCC2003 codifica proteínas
involucradas en el ensamblaje y localización del pilus (TadB, TadA, TadC y TadZ), así como la
prepilina Flp y dos pseudopilinas (TadE y TadF), mientras que el segundo locus consiste en un
gen único, tadV , que es responsable del procesamiento de precursores de pilina para madurar
proteínas de pilina ( 399 ). La principal tad locus fue identificado a través de transcriptoma
análisis de B. breveUCC2003, que mostró que tras la colonización murina, se induce la
transcripción de este grupo de genes, mientras que no se transcribe en condiciones de
laboratorio. Por lo tanto, tales estructuras extracelulares pueden producirse solo cuando B.
breve UCC2003 se encuentra en su entorno natural ( 399 ). En particular, un análisis
mutacional del gen tadA destacó la importancia crucial del locus tad en la colonización y
persistencia de las células UCC2003 en el intestino de los mamíferos. El locus tad está
altamente conservado entre las cepas bifidobacterianas secuenciadas, lo que respalda la
hipótesis de que tales estructuras extracelulares median la colonización del huésped por las
bifidobacterias ( 353 , 399) Otros apéndices extracelulares que se cree que son fundamentales
para la colonización y / o la interacción de las células bifidobacterianas con el huésped
mamífero están representados por pili dependientes de la clasificación ( 401 ). Se demostró
que tales estructuras promueven la adhesión de células bifidobacterianas a los enterocitos
humanos a través de proteínas de la matriz extracelular (ECM), así como la interacción con el
sistema inmune del huésped al provocar una respuesta proinflamatoria local, que puede ser
crucial en las primeras etapas de la vida de el huésped humano ( 401) De hecho, el sistema
inmune neonatal es inmaduro, y la presencia de estímulos proinflamatorios como los que
ejercen los pili bifidobacterianos puede ser esencial en la programación inmunológica del
desarrollo. En este contexto, es bien sabido que la disminución de la exposición antigénica
tiene efectos adversos sobre el incipiente sistema inmunitario y aumenta la probabilidad de
desarrollar trastornos atópicos ( 410 ).

Otra proteína que parece estar involucrada en la interacción bifidobacteria-huésped es el


inhibidor de la serina proteasa (serpina), que es miembro de la superfamilia de la serpina
( 411 ). Las serpinas bifidobacterianas actúan como inhibidores del neutrófilo humano y las
elastasas pancreáticas ( 411 ). Los genes que codifican la serpina en las bifidobacterias están
presentes en los genomas de solo especies de B. breve , B. longum y B. dentium ( 412 ). Los
análisis funcionales que implican la transcriptómica y la inactivación de genes específicos
revelaron que la transcripción del gen que codifica la serpina mejora cuando B. brevelos
cultivos están expuestos a diversas proteasas derivadas del huésped, como elastasa
pancreática, elastasa de neutrófilos humanos, trombina, papaína, calicreína, tripsina, α-
antitripsina, quimotripsina y plasmina ( 412 , 413 ). Este hallazgo es muy relevante ya que
muchas de estas proteasas se encuentran típicamente en el intestino humano y, por lo tanto,
la presencia de un inhibidor de proteasas puede proporcionar una ventaja ecológica a las
bifidobacterias, ya que la actividad de la serpina puede protegerlas contra estas proteasas del
huésped.

Las células bifidobacterianas también se han caracterizado por la síntesis de una molécula de
señalización interespecies conocida como la molécula sensora de quórum AI-2 ( 414 , 415 ). La
síntesis de AI-2 está modulada por una enzima que forma una parte esencial del ciclo de metilo
activado, es decir, LuxS, que participa en el reciclaje de S- adenosilhomocisteína ( 416 ). El gen
que codifica LuxS pertenece al genoma central del género Bifidobacterium ( 417 ) y se ha
caracterizado molecularmente en B. breve UCC2003 ( 415 ). Los experimentos de inactivación y
complementación de inserción demostraron que un lux funcionalEl gen es necesario para la
síntesis bifidobacteriana de AI-2. Además, estos análisis mostraron que
el mutante UCC2003 luxS , en comparación con la cepa de tipo salvaje UCC2003, es menos
eficaz en el secuestro de hierro e incapaz de colonizar el tracto gastrointestinal murino,
mientras que este mutante también mostró menos protección contra la infección
por Salmonella en un modelo de nematodos ( 415 ).

Otros miembros de la microbiota intestinal del intestino infantil

La clase Clostridia . Los miembros del género Clostridium han sido reclasificados
recientemente en varios géneros que pertenecen a la clase Clostridia ( 418 ). Estas especies se
encuentran comúnmente entre los taxones microbianos presentes en la microbiota intestinal
infantil. Hasta ahora, 72 especies diferentes de la clase Clostridia se han aislado del intestino
humano ( 32 ). Entre los miembros asociados con microbiota intestinal del
grupo Clostridium sensu stricto (grupo I), debemos mencionar C. perfringens , aunque también
vale la pena mencionar que es miembro de la familia Peptostreptococcaceae ,Clostridiodes
difficile , el Clostridium difficile reclasificado recientemente ( 418 , 419 ). Ambas especies se
conocen como microorganismos patógenos que pueden causar bacteriemia y colitis
pseudomembranosa, y su presencia a altas densidades se interpreta como un indicador de una
microbiota no saludable ( 420 ). Históricamente, los análisis basados en el cultivo han revelado
que C. perfringens y otros miembros de Clostridium sensu stricto pueden estar presentes en
lactantes a densidades de hasta 10 7 UFC g −1 de contenido fecal ( 421 ).

La clase Clostridia también incluye ciertos comensales intestinales humanos comunes como las
especies pertenecientes a las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae , anteriormente
conocidas como los grupos Clostridium IV y XIVa ( 422 ). En particular,
las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae abarcan especies muy diversas, muchas de las
cuales producen SCFA ( 423 - 425 ). Por lo tanto, un agotamiento
de Ruminococcaceae y Lachnospiraceae se correlaciona con una producción reducida de SCFA,
por ejemplo, butirato, y la aparición de EII.

El género Bacteroides . Los miembros del género Bacteroides son componentes dominantes
de la microbiota intestinal adulta ( 262 ), aunque también pueden estar presentes en la
microbiota intestinal infantil, donde su presencia parece estar modulada por HMO de manera
similar a la de las bifidobacterias ( 365 ). En particular, en experimentos con ratones, se ha
demostrado que la colonización intestinal por Bacteroides spp. es el resultado del
reconocimiento y selección por parte del sistema inmune del huésped ( 426 ), mediado a
través de receptores Toll-like (TLR) ( 404 ) y otras interacciones específicas de microbios-
huésped ( 427)) Los miembros de este género se clasifican como bacterias sacaroclásticas que
pueden metabolizar los glicanos producidos por el huésped, como los HMO y las mucinas, pero
también los polisacáridos vegetales complejos como el almidón, la celulosa, los xilanos y las
pectinas ( 428 , 429 ). Las especies de Bacteroides poseen comúnmente actividad proteolítica
debido a la acción de las proteasas extracelulares ( 430 ). Otras funciones metabólicas clave
explotadas por miembros del género Bacteroides incluyen la desconjugación de los ácidos
biliares ( 431 ).

(i) Cómo interactúan las células de Bacteroides con el huésped. Entre los géneros
de Bacteroides , B. fragilis ha sido descrito como un miembro que puede producir múltiples
polisacáridos capsulares ( 432 ), conocido como polisacárido A (PSA), que actúan como
mediadores importantes de la colonización de la microbiota intestinal, el intercambio entre el
huésped y el microbio, y / o modulación inmune ( 433 ). En varias especies de Bacteroides , se
predice que los polisacáridos capsulares alteran las propiedades físicas de las superficies
celulares y desempeñan un papel clave en el comensalismo bacteriano-huésped
( 434 ). Células de B. fragilisson capaces de producir múltiples polisacáridos capsulares, y
cualquier intento experimental de eliminar la protección mediada por cápsulas contra el
sistema inmune del huésped conduce a defectos competitivos de mutantes no capsulares con
posterior reversión fenotípica espontánea ( 432 , 434 - 436 ). Esta reversión se explica por el
hallazgo de que los mutantes acapsulares de B. fragilis son capaces de restablecer la
producción de cápsulas. El establecimiento de la producción de otros polisacáridos capsulares
restaura la aptitud reducida de mutantes acapsulares en el intestino.

Los géneros Veillonella y Streptococcus . Un componente menor del núcleo de la microbiota


intestinal infantil está representado por taxones bacterianos que pertenecen
al género Veillonella . Estas bacterias son sacarolíticas y utilizan productos finales de la
fermentación de carbohidratos (p. Ej., Lactato) de otras bacterias intestinales infantiles,
como Streptococcus spp. y Bifidobacterium spp., para producir propionato, formando una
importante cadena trófica. Este ácido graso de cadena corta se considera un producto
beneficioso de la microbiota intestinal, ya que muestra características antiinflamatorias e
influye en la homeostasis de la glucosa y la energía y aumenta la sensibilidad a la insulina
( 437 ).

Los miembros específicos del género Streptococcus también forman parte de la microbiota
intestinal del núcleo del lactante y se encuentran entre las primeras bacterias establecidas en
el intestino del lactante, donde pueden identificarse dentro de las primeras 24 h posteriores al
nacimiento ( 200 , 438 ).

El género Collinsella . Recientemente se ha demostrado que los miembros del


género Collinsella alcanzan altos números cuando están asociados con una microbiota
intestinal infantil dominada por bifidobacterias ( 270 ). El género Collinsella se identificó a
partir de la reclasificación de Eubacterium aerofaciens basándose en una divergencia de la
secuencia del gen 16S rRNA y la presencia de un tipo único de peptidoglucano en comparación
con otros miembros del género Eubacterium ( 439 ). Hasta ahora, el género Collinsella incluye
cinco especies, Collinsella aerofaciens , Collinsella intestinalis , Collinsella stercoris, Collinsella
ihuae y Collinsella tanakaei , todas aisladas del tracto gastrointestinal humano ( 439 - 441 ). Sin
embargo, la biología de estas bacterias todavía se ignora en gran medida, y solo recientemente
se ha publicado una secuencia del genoma de un miembro de este género ( 442 ).

El género Lactobacillus . Se sabe que los lactobacilos están presentes en la microbiota


intestinal del lactante, aunque están presentes en cantidades más bajas en el intestino grueso
que los géneros bacterianos mencionados anteriormente, pero están presentes poco después
del parto ( 438 ). En este contexto, los lactobacilos que pertenecen a Lactobacillus
gasseri , Lactobacillus ruminis , Lactobacillus casei , Lactobacillus reuteri , Lactobacillus
sakei , Lactobacillus plantarum y Lactobacillus brevisSe detectaron especies en el meconio,
donde su abundancia es mayor en los recién nacidos por vía vaginal (VG) que en los recién
nacidos por cesárea (CS) ( 204 ). Los estudios de seguimiento de lactobacilos revelaron que, en
comparación con los lactantes con VG, la tasa de detección del género Lactobacillus
se mantuvo significativamente más baja en los lactantes con CS en diferentes momentos
durante los primeros 6 meses de vida ( 204 ). Se puede argumentar que la transmisión vertical
de especies de Lactobacillus presentes en el tracto vaginal materno representa el origen de
este Lactobacillus infantil tempranocomponente de microbiota. En este contexto,
recientemente se han descubierto conocimientos genéticos preliminares que respaldan la
aparición del arsenal enzimático para el metabolismo de HMO en los genomas de L.
casei ( 443 ).

El género Akkermansia . A. muciniphila es el único representante intestinal de


la verrucomicrobia que está presente, aunque a niveles muy bajos, en el intestino humano
desde los primeros años de vida ( 444 , 445 ). La presencia de A. muciniphila se ha
correlacionado con la integridad intestinal, y se sabe que su abundancia relativa y números
absolutos aumentan rápidamente con la edad y específicamente después del destete
( 446 ). Los experimentos con ratones confirmaron el efecto de A. muciniphila sobre la función
de barrera intestinal y demostraron que su administración protege contra la obesidad inducida
por la dieta ( 447) Recientemente, se ha proporcionado una explicación mecanicista que
implica la señalización de TLR a través de una proteína asociada a pilus específica
( 448 , 449 ). Estos hallazgos y las indicaciones de que A. muciniphila puede fermentar HMO
( 450 ) hacen de esta especie un habitante relevante en el intestino temprano de la vida,
incluso en baja abundancia, y un objetivo potencial para desarrollos terapéuticos destinados a
aumentar la función de barrera ( 451 , 452 ) .

BIOMARCADORES MICROBIANOS ASOCIADOS A LA SALUD INFANTIL

Características generales de los biomarcadores microbianos Lasalteraciones en la


composición de la microbiota intestinal del lactante se han relacionado con múltiples
enfermedades y trastornos (ver arriba). Aunque los mecanismos precisos y las causalidades de
estas asociaciones aún no se han descubierto, los cambios de microbiota en varias etapas de la
enfermedad / trastorno podrían utilizarse para nuevas pruebas de diagnóstico y pronóstico,
también conocidas como biomarcadores microbianos. Clasificamos los marcadores
microbianos en los siguientes grupos, que se discutirán más adelante: (i) maduración de
microbiota, (ii) diversidad microbiana, (iii) presencia y abundancia de bifidobacterias, (iv)
presencia y abundancia de bacterias butirogénicas que pertenecen
a Lachnospiraceae y Ruminococcaceae familias, (v) concentración de SCFA y pH, y (vi)
productos de pared celular microbiana.

La maduración de la microbiota como marcador de salud Losdiferentes aspectos de la


microbiota pueden ser indicativos de diferencias entre los estados de salud y enfermedad
( 453 ). Los taxones microbianos únicos o los productos microbianos son preferibles como
marcadores de salud, ya que estos hacen que las estrategias para intervenciones nutricionales
o terapia sean más factibles. Sin embargo, en muchos casos, si se encuentran diferencias entre
una microbiota sana y la de una persona enferma, los biomarcadores microbianos no son
particularmente específicos. Se describen como diferencias en la estructura de la comunidad o
diferencias en la transición de la microbiota completa. La maduración de la microbiota se ha
definido como la tasa a la que se desarrolla la microbiota intestinal del bebé, medida por
etapas de sucesión dependientes de la edad ( 2).) Una microbiota "madura" contiene ciertos
taxones que son biomarcadores para el grupo de edad particular del niño / bebé, mientras que
una microbiota "inmadura" o retrasada se parece a la de un niño / bebé más joven ( 2 ). La
maduración retardada de la microbiota se asocia con trastornos fisiológicos en el huésped. Los
factores típicos que pueden dificultar el proceso de maduración de la microbiota son el parto
prematuro, así como la alimentación con fórmula, la desnutrición y el uso de antibióticos
( 2 , 73 , 83 , 454 ).

La diversidad microbiana como biomarcador para la saludEn los adultos, se considera que la
diversidad microbiana representa un biomarcador que puede asociarse con la salud o la
enfermedad. Una disminución en la diversidad microbiana, calculada como Chao1, Simpson,
Shannon o diversidad filogenética, se informa en estados de enfermedad. En particular, una
disminución en la riqueza metagenómica de la microbiota se describe como un biomarcador
para el síndrome metabólico, a pesar de que la única evaluación de los cambios en la
biodiversidad no se considera suficiente para identificar y confirmar de manera confiable la
presencia de una condición patológica en curso ( 455 ) Por el contrario, una microbiota
intestinal saludable en la vida temprana se asocia con una baja diversidad microbiana
( 4 , 269) Los bebés nacidos prematuros o por cesárea muestran una diversidad aún más
reducida en comparación con los bebés nacidos por vía vaginal a término. La leche
generalmente constituye la nutrición completa de los bebés en los primeros meses después
del nacimiento. Dependiendo de la fuente de leche, leche materna o fórmula, la microbiota es
menos o más diversa, respectivamente ( 456 ). Las HMO en la leche materna humana hacen
que la microbiota sea baja en diversidad y riqueza y alta en bifidobacterias ( 456 ). En este
contexto, en comparación con la de un lactante amamantado (de la misma edad), la
microbiota de un lactante alimentado con fórmula suele ser mayor en diversidad y riqueza,
pero con menor abundancia de bifidobacterias ( 73).) Durante y después del destete, los
cambios que ocurren en la diversidad microbiana son más pronunciados en los lactantes
amamantados que en los lactantes alimentados con fórmula ( 2 ). Esto se debe a una rápida
disminución de las bifidobacterias, siendo reemplazado en abundancia relativa
por Bacteroides spp. y miembros de las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae .

Cuando la microbiota infantil se expone a antibióticos, la diversidad puede caer a un valor aún
más bajo en comparación con el de un lactante de referencia no tratado con antibióticos y
amamantado ( 2 , 457 ). En este caso, la baja diversidad y la disminución de las bifidobacterias
se consideran un biomarcador para el desarrollo de microbiota obstaculizado y el riesgo para
la salud en el futuro. La disminución de bifidobacterias y Bacteroides sp. El recuento conduce a
una mayor abundancia relativa de enterobacterias y enterococos. Los últimos grupos
contienen patógenos oportunistas y aumentan el riesgo de infecciones y enfermedades
( 456) En los recién nacidos prematuros, la colonización microbiana se ve obstaculizada, y la
baja riqueza microbiana y la abundancia de especies anaerobias facultativas de las
enterobacterias y enterococos están directamente relacionadas con un mayor riesgo de
desarrollo de NEC ( 458 ).

En los primeros años de vida, se ha descrito que la baja diversidad microbiana se correlaciona
con el cólico y la dermatitis atópica ( 456 , 459) En los lactantes que padecen cólicos, el
aumento de la diversidad microbiana en las primeras semanas de vida fue menos marcado que
el observado en sujetos de control sanos. Esta menor diversidad microbiana en los bebés con
cólico continuó durante los primeros 2 años después del nacimiento y estuvo acompañada por
una abundancia significativamente menor de bifidobacterias y lactobacilos en tales bebés con
cólicos en comparación con los controles sanos. La manifestación de los síntomas del cólico es
más pronunciada en las primeras 6 semanas después del nacimiento; por lo tanto, la
diversidad reducida y la firma específica de microbiota observada en lactantes con cólico en las
primeras semanas de vida sugieren un papel potencial del desarrollo de microbiota en la
etiología del cólico ( 459 ).

La diversidad microbiana es un factor inestable en la vida temprana, ya que aumenta


gradualmente hacia la edad adulta. Las desviaciones en esta transición, como una menor
diversidad en ciertas etapas de esta transición, podrían ser una medida del riesgo de ciertas
enfermedades de la vida temprana. Las firmas microbianas específicas acompañadas de esta
medida de diversidad son importantes y se analizan más adelante a continuación.

Presencia y abundancia de bifidobacterias como biomarcador para la saludLas bifidobacterias


colonizan el intestino temprano en la vida, y los niveles de bifidobacterias disminuyen pero
permanecen relativamente estables en la edad adulta, y tienden a disminuir como resultado
de la senescencia. Como se discutió anteriormente, los bebés típicamente poseen una
microbiota dominada por bifidobacterias. Cuando se considera a un bebé amamantado por
parto vaginal como referencia saludable, los bebés alimentados con fórmula tienen una
microbiota más diversa y los bebés nacidos prematuros o por cesárea muestran una
colonización tardía por bifidobacterias ( 83 , 123 ). Se describe que la presencia y abundancia
de bifidobacterias está asociada con un estado de salud positivo y, por lo tanto, puede
considerarse un biomarcador microbiano potencial.

Hay ejemplos de enfermedades en la vida temprana, como el cólico y el NEC, así como el
desarrollo de obesidad, enfermedad celíaca y enfermedades autoinmunes en la vida posterior,
que se correlacionan con niveles disminuidos de bifidobacterias en el intestino del lactante
( 460 , 461 ). La desnutrición en los niños generalmente se caracteriza por una menor
abundancia de B. longum y pone a estos niños en mayor riesgo de tener una capacidad de
aprendizaje deteriorada y retraso en el crecimiento físico en la edad adulta ( 454 ).

El uso de antibióticos cambia la composición de la microbiota intestinal hacia una mayor


abundancia de proteobacterias al reducir aún más las poblaciones de Bifidobacterium . El uso
de antibióticos en los primeros días de vida retrasa la colonización por bifidobacterias en el
intestino. Los antibióticos se administran rutinariamente perinatalmente durante las cesáreas,
lo cual es un factor de confusión en los análisis en los que se ha demostrado que las
bifidobacterias se transmiten verticalmente con parto vaginal pero no por cesárea. La
disminución de las cantidades de bifidobacterias y el aumento de las cantidades
de Firmicutes específicos , incluidos los diferentes grupos de clase Clostridia , como los
miembros de las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae., se han asociado con el
desarrollo y la aparición de enfermedades alérgicas ( 456 ). Además, en la enfermedad celíaca
y el estreñimiento infantil, hay una proporción reducida
de Bifidobacterium spp. ( 279 , 462 ). Al mismo tiempo, se ha sugerido que las bifidobacterias
alivian los síntomas gastrointestinales de los pacientes celíacos adultos y se han asociado con
una reducción del dolor abdominal y la incomodidad en adultos sanos, lo que abre nuevas
oportunidades para la intervención nutricional para tratar enfermedades con baja abundancia
de bifidobacterias.
Se sugiere que la capacidad protectora de las bifidobacterias contra las enfermedades de la
vida temprana funciona a través de la estimulación inmunológica específica y la acidificación
del ambiente intestinal a través de la producción de SCFA y lactato. No está claro si cepas
específicas de bifidobacterias o incluso una comunidad diversa de diferentes bifidobacterias
provoca diferentes efectos. La colonización de B. longum subsp. infantis se ha asociado con el
desarrollo normal de la tolerancia inmune, y se ha demostrado que la especie es capaz de
normalizar la permeabilidad de la mucosa intestinal ( 463 , 464 ). B. animalis subsp. Se ha
demostrado que la lactis protege contra las infecciones en los bebés ( 465)

La presencia de números bifidobacterianos aberrantes es una de las alteraciones de la


microbiota intestinal más frecuentemente observadas ( 461 ) en las enfermedades asociadas a
la vida temprana. Este hecho sugiere un papel importante para la población bifidobacteriana
en el establecimiento de la homeostasis intestinal. Por lo tanto, las bifidobacterias se pueden
usar como biomarcadores para evaluar el estado intestinal con respecto a una supuesta
disbiosis. Además, el aumento de los niveles de bifidobacterias en el tracto gastrointestinal
puede considerarse un objetivo para prevenir y / o aliviar enfermedades asociadas a la
microbiota.

Las familias Lachnospiraceae y Ruminococcaceae como un marcador para la saludEl butirato


de producto de fermentación microbiana comúnmente descrito no suele ser el SCFA más
abundante en el intestino de vida temprana, donde dominan las bifidobacterias. El butirato
productoras de bacterias que están presentes en el intestino humano adulto se han propuesto
para reducir la sensación de dolor, como fuera puntiagudo por estudios que dependen de
enemas de butirato ( 466) El butirato sirve como fuente de energía primaria para las células
epiteliales del colon, y también se describe como beneficioso para la salud intestinal al causar,
por ejemplo, una disminución de la permeabilidad intestinal. Sin embargo, las firmas de
bacterias productoras de butirato son detectables en la microbiota infantil y se describen
como marcadores para la salud. Se cree que la colonización por un bajo número de
microorganismos butirogénicos temprano en la vida ayuda a la rápida transición de los
microbios durante el proceso de destete, que cambia rápidamente la microbiota dominada por
bifidobacterium a una microbiota rica en Bacteroides spp. y Clostridium spp. En este contexto,
debe tenerse en cuenta que se ha informado una asociación negativa entre el llanto y las
bacterias productoras de butirato en bebés con síntomas de cólico ( 459 ).

La acidez como resultado de las bifidobacterias y LAB en elacetato deintestino tempranoes el


SCFA más abundantemente producido en los dos puntos de los adultos, y su producción es una
característica común de la mayoría de los miembros de la microbiota intestinal ( 453) En
comparación con los adultos, los niveles de SCFA fecales en lactantes se caracterizan por
mayores proporciones relativas de acetato, menores proporciones de propionato y una
ausencia casi completa de butirato. Además, el lactato se detecta con mayor frecuencia en las
heces de los bebés, mientras que generalmente se encuentra en niveles bajos (<5 mM) en
adultos sanos. El acetato y el lactato son los precursores para la producción de butirato por
parte de ciertos miembros de la microbiota y, por lo tanto, estos ácidos orgánicos se
convierten rápidamente en el intestino adulto. Los altos niveles de acetato y lactato en los
lactantes reflejan el predominio de las bifidobacterias y lactobacilos. Como tal, los bebés
amamantados tienen un pH fecal más bajo (promedio de ∼5.8) que los bebés alimentados con
fórmula (promedio de ∼7.1) ( 467) Se ha sugerido que la mayor abundancia relativa de ácido
láctico en los lactantes alimenta esta diferencia de pH. Se cree que la baja acidez en el
intestino temprano desempeña un papel beneficioso, ya que es prohibitiva para la
colonización de patógenos ( 468 ).

Lípidos y proteínas microbianos como moduladores de la salud intestinalComo se describió


anteriormente, los aspectos de la maduración de la microbiota, la diversidad microbiana y la
abundancia de taxones microbianos pueden ser indicativos del estado de salud en la vida
temprana. Dichas características pueden usarse para futuros métodos de diagnóstico para
identificar estados de prediseño y estados de enfermedad. Además del uso de la microbiota
como herramienta, puede explotarse como un objetivo. La estimulación de los microbios
correctos y las combinaciones de microorganismos en el intestino temprano pueden modular
la salud del bebé. Todavía faltan los mecanismos exactos por los cuales la maduración de la
microbiota, la diversidad o la abundancia de taxones pueden modular el inicio y la gravedad de
varios estados de enfermedad. Los conocimientos mecanicistas sobre la funcionalidad
microbiana en los procesos de interacción huésped-microbio son escasos. El papel de los SCFA
en el tracto intestinal y sus efectos sobre la salud y la fisiología del intestino representan
buenos ejemplos de los efectos directos de la microbiota hacia las interacciones huésped-
microbio. Los lípidos y proteínas producidos microbianamente representan otros dos
compuestos biológicos principales que se encuentran directamente por las células epiteliales
del huésped.

Los médicos usan comúnmente las diferencias en las composiciones de la membrana externa
de los microorganismos gramnegativos como una primera herramienta para identificar
aislamientos patógenos. La categorización de las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas se
basa en la expresión de lípidos en la superficie celular de las bacterias. Los microorganismos
grampositivos tienen una capa de peptidoglicano más gruesa y un contenido de lípidos más
bajo, mientras que en las bacterias gramnegativas la membrana externa contiene un alto
contenido de lipopolisacárido (LPS) y solo una capa delgada de peptidoglucano debajo. En el
intestino del huésped, las células epiteliales han desarrollado mecanismos separados
dedicados a detectar la presencia de estos diferentes componentes. El receptor tipo Toll 4
(TLR4) está especializado en monitorear LPS de miembros de microbiota, mientras que TLR2
responde al peptidoglicano. LPS es un precursor de las respuestas inflamatorias del
huésped.469 ). Una mayor abundancia relativa de bacterias Gram negativas se asocia con
varios estados de enfermedad inflamatoria y metabólica en adultos, a pesar del hecho de que
ciertos taxones Gram negativos, como los miembros del género Bacteroides , han demostrado
ejercer actividades antiinflamatorias. En los bebés, una mayor abundancia de bacterias Gram
negativas, como las del phylum Proteobacteria , se asocia con síntomas de cólico,
estreñimiento y dermatitis atópica ( 456 , 459 , 462 ).

Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp. son típicamente los microorganismos más abundantes
en la microbiota infantil. Ambas Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp. Se ha informado que
tienen propiedades antiinflamatorias. Son, por ejemplo, ricos en ligandos TLR9; Se sabe que la
estimulación mediada por TLR9 mejora la integridad epitelial y la respuesta inmune directa,
con la capacidad de dirigir la maduración celular y física del sistema inmune en desarrollo
( 470 ). Además, se ha demostrado que el polisacárido A producido por Bacteroides promueve
la tolerancia inmunológica mediante la inducción de células T reguladoras, provocando la
supresión de una respuesta mediada por interleucina-17 (IL-17) en ratones (404 ). Factores
bioactivos secretados por B. longum subsp. Se ha demostrado que infantis induce la expresión
de proteínas de unión estrecha, aumentando así la función de barrera intestinal. Como se
describió anteriormente, el exopolisacárido de B. breve enmascara otros antígenos de
superficie y permite que dichas bacterias permanezcan inmunológicamente "invisibles"
( 398 ). Los efectos beneficiosos de Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp. puede estar
disminuido en sujetos alérgicos, que tienden a transportar un número reducido de estos
microorganismos en sus intestinos ( 456 ).

Sin embargo, existe evidencia de que las especies que pertenecen


al género Bifidobacterium o Bacteroides son importantes en términos de regulación
inmunológica cuando están presentes como parte de la microbiota. En este contexto, B.
longum subsp. infantis , por ejemplo, no induce la producción de IL-10 por las células
dendríticas, mientras que B. bifidum , B. longum subsp. longum y B.
pseudocatenulatum activan las células dendríticas para producir IL-10 ( 471 ).

Como otro ejemplo, los hallazgos recientes indican que el LPS de Bacteroides dorei alberga
estructuras de lípido A tetra- y penta-aciladas, en oposición al lípido A hexa-acilado observado
en E. coli ( 472 ). Los niños en países con alta susceptibilidad a la autoinmunidad albergan con
mayor frecuencia especies de Bacteroides en la microbiota que producen el LPS inhibidor
inmunitario. Se ha argumentado que las propiedades inhibidoras inmunes de Bacteroides LPS
pueden prevenir la educación temprana del sistema inmunitario de la mucosa y contribuir al
desarrollo de diabetes tipo 1 ( 472 ).

En conjunto, estas publicaciones sugieren que el huésped ha establecido muchos procesos


para detectar y responder tanto a las bacterias comensales como a los patógenos al diferenciar
las respuestas hacia las diferentes estructuras celulares microbianas en sus paredes
celulares. Temprano en la vida, el sistema inmune en desarrollo está entrenado para
desarrollar tolerancia inmunológica. Los ejemplos de estimulación inmune e inhibición inmune
se informan como beneficiosos en este proceso durante la vida temprana y en los posibles
efectos sobre las enfermedades autoinmunes que pueden ocurrir en la edad adulta. Antes de
que los productos de la pared celular microbiana puedan usarse de manera confiable como
biomarcadores, se necesitan más conocimientos para comprender las diferencias entre los
diferentes miembros del mismo género dentro de la microbiota.

PAPEL DEL VIROMO INFANTIL INTESTINAL EN LA MODULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS


INFANTIL INTESTINAL

Características generales del viromaintestinal Elviromaintestinal se define como la porción del


microbioma intestinal que representa virus que se dirigen a las células huésped eucariotas
(viroma eucariota), bacterias (viroma bacteriano) o arqueas (viroma arqueal). También incluye
todos los elementos genéticos derivados de virus que se encuentran integrados en los
cromosomas del huésped (profágicos o elementos virales endógenos) ( 473 ). Se estima que el
intestino humano es el anfitrión de más de 10 12 células bacterianas, que a su vez son
superadas en número por sus contrapartes virales infectadas o asociadas (bacteriófagos o
fagos) en una proporción estimada de 10: 1. Se cree que la depredación de las poblaciones
bacterianas por estos fagos juega un papel importante en la configuración de la estructura de
la comunidad bacteriana del intestino ( Fig. 10) ( 474 ).
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FIG 10

Contribución de los fagos al desarrollo de la microbiota intestinal a través del envejecimiento


humano. Los factores putativos que influyen en la biodiversidad del viroma del lactante al
adulto se representan esquemáticamente como factores de la fórmula de la curva. Las cargas
de fagos y bacterias se representan esquemáticamente para expresar el concepto de que, si
bien la carga de fagos disminuye durante el envejecimiento, la población microbiana intestinal
aumenta en complejidad y abundancia. El número de partículas bacterianas o de fagos
representa esquemáticamente el número de especies y la complejidad de la población.

Una microbiota intestinal aberrante en la vida temprana puede causar un desequilibrio entre
las bacterias intestinales residentes, lo que a su vez puede dar lugar a una maduración
incorrecta del sistema inmunitario con consecuencias en la edad adulta ( 60 ). En este sentido,
es necesaria una mejor comprensión de las interacciones entre la comunidad intestinal
bacteriana y su viroma asociado a fin de diseñar estrategias para influir positivamente en el
desarrollo de la microbiota intestinal en un recién nacido y / o restaurar una microbiota
intestinal anómala a una "normal".

En comparación con las investigaciones de microbiomas bacterianos, el estudio del viroma aún
está en pañales ( 27 ). El análisis de Virome se ha beneficiado enormemente de los enfoques
modernos independientes de la cultura, utilizando tecnologías de secuenciación de próxima
generación (p. Ej., Metagenómica de escopeta) combinadas con herramientas bioinformáticas
avanzadas ( 475 ). La detección de secuencias asociadas a virus en conjuntos de datos
metagenómicos tiene que superar el desafío de detectar relaciones entre secuencias
extremadamente divergentes, donde la mayoría de los genes (hasta el 90%) identificados en
conjuntos de datos metagenómicos virales no tienen una función conocida ( 476 , 477 ). Sin
embargo, como el ADN viral representa solo del 2 al 5% del ADN total de la comunidad
intestinal ( 478), la secuencia metagenómica puede no proporcionar la profundidad de datos
deseada para el análisis posterior. Por lo tanto, se han desarrollado enfoques de
enriquecimiento específicos para obtener conjuntos de datos que representan la
secuenciación profunda del ADN ( 479 ).

Un estudio reciente ha establecido que los virus que se dirigen a las bacterias se encuentran en
abundancia en el intestino del lactante ( Fig. 10 ) ( 480 ). Se ha propuesto una hipótesis de las
interacciones de transkingdom que ocurren entre virus y bacterias, en la que ambas partes son
responsables de modular su composición relativa e impactar el estado de salud del huésped
( 27 ). Esta relación dinámica se ejemplifica por su progresión desde la primera infancia hasta
la edad adulta ( Fig. 10) Inmediatamente después del nacimiento y hasta los 2 o 3 años de
edad, la microbiota intestinal infantil parece ser extremadamente dinámica, experimentando
un proceso de rápida expansión y diversificación para dar como resultado una microbiota
similar a la de un adulto. Se sabe muy poco sobre los factores que impulsan este desarrollo
temprano de la microbiota intestinal; sin embargo, estudios recientes han indicado que el
viroma intestinal juega un papel en este proceso dinámico de (re) conformación microbiana
( 480 ).

Similar a la microbiota bacteriana, el viroma parece ser muy dinámico durante el desarrollo de
la microbiota infantil, con la mayor diversidad de bacteriófagos,
especialmente Caudovirales (es decir, fagos de cola), observados durante los primeros meses
después del nacimiento ( 27 , 480 , 481 ). Posteriormente, el bacteriófago viroma (o fagooma)
sufre un mecanismo de contracción y pérdida de diversidad, cambiando hacia
una composición dominada por Microviridae ( 480 , 481 ). El desarrollo y la diversificación de la
microbiota intestinal parecen ocurrir a expensas de la comunidad de fagos
( 27).) Curiosamente, la mencionada contracción del viroma ocurre durante el mismo período
en que la microbiota infantil adopta una composición similar a la de un adulto, lo que indica
que la reducción resultante en el número de depredadores facilita el establecimiento de una
comunidad bacteriana diversa en el tracto gastrointestinal ( 27 ).

En contraste, se observa que el viroma eucariota es bajo en diversidad durante los primeros
días de vida (promedio, 2.6 días), con un aumento en la riqueza durante un período de 24
meses en un estudio que involucra a cuatro parejas de gemelos. Esto sugiere que los virus
eucariotas se obtienen principalmente de fuentes ambientales ( 480 ). Anelloviridae se ha
identificado repetidamente como el virus de ADN eucariota más prevalente en muestras
fecales infantiles ( 482) En un estudio longitudinal, se observó un aumento en la prevalencia de
tales virus en muestras fecales de lactantes a los 6 y 12 meses, aunque rara vez se detectaron
antes de los 3 meses. Se sugirió que la expansión del complemento de annellovirus está
relacionada con el estado inmunocomprometido del lactante después de la reducción de los
anticuerpos maternos ( 480 ). La composición del viroma en el intestino puede verse
influenciada por varios factores, entre los cuales la geografía y la dieta parecen tener una
mayor influencia. Curiosamente, se ha demostrado que las personas que siguen los mismos
hábitos alimenticios tienden a albergar un viroma similar, probablemente reflejando una
microbiota dependiente de la dieta, lo que permite la proliferación de fagos que infectan a los
miembros más dominantes de esta microbiota ( 483) Esto se vuelve aún más relevante en el
contexto de la primera infancia, un período crucial en el que tiene lugar la maduración inmune
del huésped y diversos desarrollos metabólicos.

Se ha derivado información particularmente relevante sobre la comunidad virome del estudio


de gemelos. El análisis comparativo de los viromas derivados de gemelos ha demostrado que
los viromas fecales de los gemelos correspondientes son más similares entre sí que los de los
individuos no relacionados, un fenómeno que parece persistir durante toda la vida
( 477 , 480 , 481) Un estudio longitudinal que siguió a gemelos monocigóticos y dicigóticos
durante 30 meses reafirmó que los viromas de pares gemelos (independientemente de la
cigosidad) son más similares entre sí que con cualquier otro grupo y son distinguibles de los de
sus madres o hermanos no gemelos. Además, se encontró que los viromas de gemelos no
relacionados de la misma edad eran más similares entre sí que con los de cualquier pariente, lo
que sugiere que la edad del bebé representa un factor relevante en la composición del viroma
( 481 ).

Las secuencias asociadas al fago del viroma intestinal también pueden detectarse como
elementos genéticos integrados o profágicos dentro del cromosoma bacteriano, y como tales
constituyen parte del mobiloma bacteriano. Además, su persistencia en el cromosoma del
huésped y la posterior adquisición por transferencia lateral entre los miembros de una
comunidad bacteriana los convierten en una importante fuente y catalizador de la diversidad
intraespecífica ( 484 ).

La integración de genomas de fagos templados en el cromosoma de su (s) huésped (es)


bacteriano (s) puede actuar como un factor modulador de la microbiota intestinal a través de
la conversión lisogénica. Tal conversión lisogénica puede impartir alteraciones fenotípicas en
las células huésped que proporcionan una ventaja competitiva (por ejemplo, en forma de
resistencia a fagos). Por esta razón, el transporte de prophages por bacterias puede promover
su dominio entre otras cepas competidoras que conviven en el mismo nicho. Este fenómeno
puede explicar la aparente falta de dinámica del huésped fago "matar al ganador" en el
intestino humano, ya que los huéspedes lisogénicos resistentes a los fagos pueden persistir
( 485 ). A través del análisis de 18 muestras fecales infantiles recolectadas durante un período
de 14 meses, se observó una tendencia inversa entre la abundancia de un taxón específico (p.
Ej.,Bifidobacterium scardovii o B. longum ) y ADN de fagos (o bifidófagos) asociados a
bifidobacterium. Esta observación indica que los fagos impactan el establecimiento y la
prevalencia de bifidobacterias en el intestino y sugiere que estos fagos pueden ingresar al ciclo
lítico, modulando así la colonización bifidobacteriana del intestino y su relativa abundancia en
el intestino ( 486 ).

Por lo tanto, estos hallazgos respaldan la noción de que el viroma desempeña un papel en la
influencia de la composición y el establecimiento del microbioma bacteriano, lo que requiere
la introducción de enfoques genéticos a escala comunitaria para análisis posteriores
( 487 ). Por lo tanto, las futuras metodologías de ingeniería de microbiota pueden estar
destinadas a restaurar los desequilibrios de microbiota mediante la manipulación in situ de
comunidades bacterianas utilizando fagos (seleccionados).

TERAPIAS PROBIÓTICAS / PREBIÓTICAS COMO MODULADORES EXTERNOS DE LA


MICROBIOTA INFANTIL INTESTINAL

Características generalesLa identificación reciente de las diferencias en la composición de la


microbiota intestinal entre individuos sanos y enfermos la convierte en una herramienta
valiosa que puede ser explotada como soporte para el diagnóstico y el tratamiento. La
interrupción del desarrollo natural de la microbiota infantil puede aumentar el riesgo de
enfermedades gástricas, metabólicas e inmunes del recién nacido. Los factores de riesgo más
conocidos para el desarrollo diferencial de la microbiota infantil son la cesárea, el uso de
antibióticos pre / perinatales y la alimentación con fórmula. Hay diferentes estrategias
disponibles, y las que implican el uso de prebióticos y probióticos suministrados por vía oral
para influir y dirigir el desarrollo de la microbiota en estas primeras etapas de la vida son las
más comunes. Otra estrategia es la transferencia de la microbiota vaginal y fecal de la madre
inmediatamente después del nacimiento.

Si bien la literatura sobre aplicaciones probióticas es prometedora, no está claro cuán


específicos son los efectos beneficiosos de la cepa y si las combinaciones de cepas podrían ser
más eficientes. También es de gran importancia que se tenga en cuenta la seguridad cuando se
realizan ensayos con probióticos en bebés, especialmente aquellos bebés que tienen un mayor
riesgo de infecciones, como los bebés prematuros y tratados con antibióticos. Una revisión de
la literatura de estudios que abordan la seguridad de los probióticos concluyó que "hay una
falta de evaluación y notificación sistemática de eventos adversos en los estudios de
intervención probiótica, y las intervenciones están poco documentadas" ( 488) Por lo tanto, la
investigación futura debería centrarse en las diferentes cepas y combinaciones de cepas, el
momento de la administración, la seguridad y si estos probióticos son más eficaces junto con
los prebióticos.

Terapia con probióticos durante el embarazo o para la nutrición infantilEl hecho de que los
bebés encuentren su primera microbiota durante el proceso de parto ha llevado al desarrollo
de estrategias para modular la microbiota fecal y vaginal materna durante el embarazo. El
tratamiento de mujeres durante el segundo y tercer trimestres del embarazo con L.
rhamnosus resultó en el mantenimiento de una microbiota vaginal libre de microorganismos
patógenos y ayudó a mantener un pH vaginal bajo ( 489 ). También se ha demostrado que la
suplementación con probióticos de la madre durante y después del embarazo altera la
microbiota del bebé. En este contexto, L. rhamnosus, suministrado a mujeres durante y
después del embarazo, se demostró que coloniza los intestinos de sus bebés y se correlacionó
con un aumento en la abundancia de bifidobacterias en el intestino del bebé ( 490 , 491 ). Es
notable que el tratamiento de las madres antes del parto y la suplementación posterior de los
bebés después del parto con L. rhamnosus GG también se correlacionó positivamente con la
abundancia de bifidobacterias y lactobacilos en la microbiota infantil.

Un estudio basado en cultivos evaluó un tratamiento simbiótico de recién nacidos


con Lactobacillus plantarum y FOS y descubrió que el simbiótico resultó en una rápida
colonización microbiana del intestino del lactante. Los lactantes incluso permanecieron
colonizados varios meses después de finalizar la terapia ( 492 ). Sin embargo, también se ha
demostrado que la colonización intestinal probiótica produce niveles más bajos de
colonización o colonización transitoria ( 109 ). La eficacia con la que diferentes microbios
probióticos son capaces de colonizar el intestino puede ser la base de esta variabilidad.

Los recién nacidos prematuros tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones gástricas debido
a la inmadurez inmune, los tratamientos con antibióticos y la colonización microbiana
retardada. Varias publicaciones muestran que los probióticos orales, utilizando bifidobacterias,
lactobacilos, Saccharomyces boulardii , o una combinación de diferentes bifidobacterias
con Streptococcus thermophilus , reducir el riesgo de o prevenir la NEC en neonatos
prematuros-entregado ( 493 - 495 ).

Además, los efectos de los probióticos en las enfermedades / trastornos pediátricos incluyen
efectos sobre las alergias, la obesidad, las infecciones gastrointestinales o los cólicos
( 496 - 498 ). Como tal, L. reuteri DSM 17938 ha sido evaluado por sus efectos sobre el cólico
infantil. El llanto y las molestias promedio fueron significativamente menores en los bebés del
grupo de probióticos que en los bebés del grupo de placebo ( 499 - 501 ). También se ha
informado el potencial de L. rhamnosus GG en el alivio de los síntomas del cólico
( 502 , 503 ). Por el contrario, recientemente también se demostró que L. reuteri DSM 17938
o Lactobacillus salivariusCEC5713 no es eficaz para proteger a los recién nacidos del cólico
( 504 , 505 ). Si bien los impactos de estos y otros datos se discuten en otra parte ( 505 ), estos
hallazgos deberían ayudar a diseñar enfoques clínicos futuros para el desarrollo de terapias
específicas para la prevención y el alivio del cólico.

En los lactantes con riesgo de enfermedades alérgicas, no se demostró que la administración


de B. longum BB536 y L. rhamnosus GG durante los primeros 6 meses de vida influyera en la
composición general de la microbiota intestinal, y las bacterias probióticas no persistieron una
vez que se administró. detenido ( 506 ). Según una revisión sistemática de la literatura, existe
evidencia que sugiere que los probióticos pueden en algunos casos aliviar los síntomas
alérgicos, pero generalmente no son efectivos para modular la composición de la microbiota y,
en general, no son suficientes para el tratamiento de enfermedades alérgicas en la vida
temprana ( 507 ). Sin embargo, las combinaciones de bifidobacterias con Streptococcus
thermophilusse ha demostrado que son efectivos en la prevención y el tratamiento de la
diarrea asociada a antibióticos en niños ( 508 ).

Los mecanismos propuestos de acción probiótica incluyen una función de barrera epitelial
mejorada, respuestas de IgA mucosas mejoradas, antagonismo directo contra patógenos,
exclusión competitiva de patógenos, prevención de apoptosis, producción de citocinas
antiinflamatorias y regulación negativa de las vías proinflamatorias ( 109 ). El mecanismo
exacto de los probióticos probablemente depende de la tensión. La complejidad general de la
microbiota y su interacción con el sistema inmune hacen que sea bastante difícil de
evaluar. Sin embargo, se ha informado que los lactobacilos y las bifidobacterias ejercen efectos
directos sobre la función de la barrera epitelial intestinal al disminuir la permeabilidad
intestinal y mejorar la resistencia epitelial intestinal ( 109 ).

Modulación de microbiota a través de prebióticosEl conocimiento de que las bifidobacterias


son los principales microbios que se benefician de los HMO prebióticos en la leche materna ha
llevado a la administración de fibras bifidogénicas prebióticas a mujeres embarazadas y
bebés. Los oligosacáridos no digeribles que se agregan a la fórmula han mostrado resultados
similares a los de la lactancia materna al reducir el pH del colon y aumentar la producción de
SCFA y lactato. También se demostró que los prebióticos son efectivos para aumentar
selectivamente la abundancia de bifidobacterias y lactobacilos tanto en mujeres embarazadas
como en lactantes ( 509 , 510 ). El consumo de fórmula infantil que contiene prebióticos
promueve el desarrollo de una microbiota intestinal neonatal similar a la de los lactantes
amamantados ( 108).) Sin embargo, tales estudios evaluaron la composición de la microbiota a
nivel de género y, por lo tanto, los efectos específicos de las especies de los probióticos con
respecto a los HMO aún deben dilucidarse por completo. Los principales prebióticos que se
usan en las fórmulas infantiles son GOS, FOS y polidextrosa (PDX). Tanto para los fructanos de
tipo GOS como de inulina, existe un fuerte respaldo clínico de que son beneficiosos para la
salud digestiva e inmune ( 511 , 512 ).

En mujeres embarazadas, se demostró que GOS / FOS de cadena larga (lcFOS) aumenta
significativamente los niveles de bifidobacterias fecales, con beneficios potenciales para la
transmisión de microbios a su huésped infantil durante el parto ( 513 ). La alimentación con
fórmula infantil que contiene oligofructosa / FOS, GOS / FOS o fórmula estándar indicó que la
composición bacteriana en las dos primeras fórmulas se asemeja mejor a la de los lactantes
amamantados ( 509 , 514 ). La adición de GOS o una mezcla de GOS / FOS a la fórmula infantil
tiene un efecto positivo sobre la abundancia de bifidobacterias ( 509 , 515 - 517 ). Se demostró
que el GOS solo aumenta los lactobacilos ( 509 , 516 , 517) Se informó que la proporción de
bifidobacterias era mayor en un grupo prebiótico tratado con GOS / FOS. En particular,
los números de B. breve fueron más altos y los de C. difficile fueron más bajos en los lactantes
alimentados con GOS que en los alimentados con fórmula de control ( 518 ). Aunque la
administración prebiótica puede hacer que la composición de microbiota sea más similar a la
de los lactantes amamantados, esto no significa que estos probióticos también sean efectivos
para la regulación de la respuesta inmune del huésped. En un estudio reciente, la alimentación
de fórmula infantil que contiene GOS no condujo a cambios en la incidencia de infección o
manifestación alérgica a pesar de que la fórmula produjo un efecto prebiótico definitivo como
lo demuestran los cambios en la composición de la microbiota, la consistencia de las heces y la
frecuencia de las heces (518 ).

La suplementación de lactantes con el PDX prebiótico también causó una mayor abundancia
de bifidobacterias ( 519 ). Vale la pena mencionar que la actividad metabólica de las
bifidobacterias prebióticas estimuladas es probablemente similar a la ejercida por la leche
materna: un medio semisintético que contiene GOS mostró un efecto transcripcional similar al
de la leche humana para B. longum subsp. longum bajo in vitro condiciones ( 520 ).

Finalmente, se demostró que los recién nacidos prematuros de alto riesgo que recibieron
fórmula suplementada con FOS tuvieron una respuesta positiva en términos del número
(aumentado) de bifidobacterias presentes en las muestras fecales y una reducción significativa
correspondiente de E. coli y enterococos ( 521 ). Además, los resultados de un ensayo
controlado aleatorio mostraron que los simbióticos orales administrados a los bebés
prematuros alteran la composición de su microbiota intestinal y disminuyen su riesgo de
desarrollar enfermedades atópicas ( 522 ), al tiempo que reducen los niveles de alboroto y
llanto ( 502 ).

El uso de prebióticos en fórmulas infantiles ya es una práctica común en los sistemas de


alimentación infantil. No hay claridad sobre las diferencias funcionales entre los efectos de
diferentes tipos de prebióticos, la combinación de diferentes prebióticos, o incluso
simbióticos. Por lo general, el efecto de los prebióticos se mide como un aumento de las
bifidobacterias en el intestino del lactante. Sin embargo, todavía falta información sobre el
tipo de bifidobacterias estimuladas y los efectos directos sobre la estimulación
inmunológica. Se espera que la investigación futura proporcione más información sobre los
mecanismos de pro / prebióticos y su uso posterior en bebés.

El modo de parto afecta la transferencia de microbiota de la madre al bebéComo se describió


anteriormente, el modo de parto tiene un impacto importante en la composición de la
microbiota de los recién nacidos. En particular, las bacterias de colonización temprana pueden
adquirirse comúnmente de la madre del bebé, mientras que las bacterias de colonización
tardía pueden ser el resultado de la contaminación ambiental. Con el fin de rastrear los
eventos de transmisión vertical, recientemente se han desarrollado varias tuberías in
silico ( 45 , 523 ). Los bebés que nacen por vía vaginal albergan comunidades bacterianas que
se parecen a las de la vagina materna, mientras que los bebés que nacen por cesárea se
enriquecen con microbiota cutánea ( 70).) La desviación del desarrollo de la microbiota se
asocia con efectos a largo plazo sobre el metabolismo del huésped y el desarrollo inmune
deteriorado. La restauración del desarrollo de la microbiota de los recién nacidos por cesárea
podría lograrse mediante la exposición del neonato a los contenidos maternos vaginales y
fecales. Los resultados recientes sugieren que las microbiotas fecales, cutáneas y orales de los
recién nacidos expuestos se parecen más a las de los bebés nacidos por vía vaginal que a los de
cesárea ( 524 ). Aunque las consecuencias para la salud a largo plazo de la restauración de la
microbiota de los recién nacidos por cesárea siguen sin estar claras, estos resultados
demuestran que los microbios vaginales pueden restaurarse parcialmente al nacer en los
recién nacidos por cesárea.

Si bien los riesgos involucrados en este procedimiento deben ser similares a los del parto
vaginal, se justifica la investigación para optimizar la seguridad y el mecanismo de dicha
exposición. Dado el rápido desarrollo del microbioma infantil, la introducción temprana de
poblaciones fundadoras clave puede ser crucial para facilitar una sucesión ecológica
microbiana más natural y respuestas inmunes y metabólicas del huésped.

CONCLUSIONES

La microbiota intestinal representa un excelente ejemplo de cómo un entorno que se


considera estéril, o al menos pobremente colonizado, al nacer es rápidamente ocupado por
una gran cantidad de comunidades microbianas. En particular, esta colonización parece seguir
trayectorias típicas que se rigen por procesos estocásticos y fuerzas de coevolución microbio-
huésped. En este contexto, solo los microorganismos específicos que se heredan de la madre,
en circunstancias naturales, están impulsando el establecimiento de la microbiota intestinal
infantil. El desarrollo posterior de esta microbiota intestinal temprana se modula luego
mediante compuestos dietéticos específicos presentes en la leche humana que apoyan la
colonización selectiva. Se ha demostrado que los genomas de comensales intestinales
infantiles, en particular las bifidobacterias, están genéticamente adaptados para utilizar
componentes específicos de glucano de este líquido secretor humano (232) Esto representa un
ejemplo muy interesante de coevolución huésped-microbio, donde se cree que ambos socios
se benefician. Cada vez hay más pruebas de que dicho mecanismo, mediante el cual los
productos del huésped actúan como agentes clave para la modulación de la microbiota
intestinal, actuando como prebióticos naturales, es un esquema común no limitado a los
humanos u otros primates, sino que se extiende a todas las especies de mamíferos. árbol de la
vida. En particular, otras fuerzas vinculadas a la madre responsables del establecimiento de la
microbiota intestinal muy temprana del bebé incluyen el modo de parto, la genética del
huésped, la edad gestacional y la dieta materna. Hay indicios interesantes de que el intestino
del lactante no siempre es estéril durante el parto y que a veces puede ocurrir colonización
fetal, con una transferencia simultánea de microbiota materna al feto durante el embarazo. En
este contexto,

En los últimos años, un número considerable de publicaciones en el campo de la microbiología


se han centrado en la disección de comunidades intestinales microbianas (lactantes) y su
interacción con su huésped humano, siendo un factor determinante en la fisiología del
huésped y las actividades metabólicas. Dichos estudios han resaltado una reducción de la
diversidad microbiana y / o una composición de microbiota aberrante, también conocida como
disbiosis, las cuales se han relacionado causalmente con una serie de enfermedades
intestinales en los bebés, como NEC, o enfermedades que se manifiestan en etapas
posteriores. de la vida, incluidas enfermedades crónicas como la EII, así como trastornos
metabólicos como la obesidad o el SII. Por lo tanto, hay datos preliminares que sugieren que la
microbiota intestinal humana temprana influye en los factores de riesgo relacionados tanto
con las condiciones de salud de la infancia como de la de los adultos. Sin embargo, Los datos
clínicos sobre los efectos a largo plazo de la disbiosis temprana en el desarrollo de la EII en
niños y adultos son muy escasos, muy probablemente porque dichos análisis requerirán datos
clínicos recopilados durante períodos de tiempo muy largos e idealmente durante toda la vida
humana. Por lo tanto, trabajos futuros o ya en curso (525 ) que involucra tanto modelos
animales como estudios epidemiológicos en humanos, debe arrojar luz sobre las respuestas
inmunes y fisiológicas mediadas por microbiota que pueden causar la aparición de EII.

Recién estamos comenzando a comprender esta interacción temprana en la vida, que ya


puede iniciarse durante la gestación ( 206 , 526 ), y sus efectos a largo plazo en la salud. Por lo
tanto, puede ser el momento de proponer alternativas para favorecer el correcto desarrollo de
la microbiota en aquellos casos en los que, por diversas razones, este proceso se ve desafiado.

Este concepto ha impulsado el desarrollo de varias estrategias basadas en diversos productos


nutracéuticos (por ejemplo, probióticos y / o prebióticos) para dar forma a la microbiota
infantil. Esta teoría de intervención está vinculada a una evaluación adecuada de la
composición de la microbiota intestinal del lactante y la identificación de cambios en la
abundancia de los microorganismos que se considera que tienen un papel crucial en el
establecimiento de enfermedades, es decir, los biomarcadores microbianos. La identificación
de biomarcadores microbianos es muy difícil para futuros enfoques profilácticos, así como
para el diagnóstico precoz de enfermedades. Actualmente, se han realizado esfuerzos
sustanciales para investigar a los miembros dominantes de la microbiota intestinal infantil, por
ejemplo, bifidobacterias, y para comprender su impacto en la fisiología del intestino infantil,
así como en la preparación del sistema inmune y el metabolismo del huésped. Sin embargo, el
nivel de comprensión de su comportamiento interactivo con el huésped, así como con otros
miembros de la microbiota intestinal, todavía es muy preliminar y se limita en gran medida a
unas pocas especies y cepas. Sin embargo, en contraste con el caso de otros comensales
intestinales infantiles, en el caso de las bifidobacterias, se está haciendo un esfuerzo más allá
de la catalogación de las OTU para comprender la individualidad de las cepas y especies y su
impacto en la microbiota y su huésped asociado. En particular, la contribución de las
bifidobacterias a la composición general de la microbiota intestinal muestra diferencias
regionales mucho más que otros microorganismos que se encuentran típicamente en el
intestino del lactante. En este contexto,2 ) En contraste, las encuestas de la composición de
microbiota intestinal infantil de bebés nacidos en África, así como en Asia, mostraron una
mayor incidencia de bifidobacterias ( 125 , 527 , 528 ).

Dichos hallazgos también se complementan con los primeros estudios realizados en países
industrializados del norte de Europa, que muestran una mayor abundancia de bifidobacterias
en el intestino del lactante ( 529 - 531 ). Por lo tanto, al comparar los datos relacionados con la
ocurrencia de bifidobacterias en lactantes descritos en la literatura anterior con los de
publicaciones recientes, se puede argumentar que las bifidobacterias representan uno de los
"microbios faltantes", es decir, taxones bacterianos que se han perdido o ahora están
presentes en baja abundancia. Este aparente proceso de extinción de las bifidobacterias puede
deberse a modificaciones de la dieta humana, incluido el uso generalizado de la leche de
fórmula en lugar de la leche materna, pero también puede deberse a otros factores, como el
uso de antibióticos. higiene y cesáreas.

Como se describe en esta revisión, las bifidobacterias representan la norma dominante para la
microbiota intestinal infantil, y su uso como microorganismos promotores de la salud para los
bebés ya está siendo explotado por la industria alimentaria. Sin embargo, la mayoría de las
cepas de bifidobacterias probióticas no cumplen ningún criterio científico en términos de
origen ecológico, es decir, origen autóctono, así como el conocimiento de la base molecular de
sus efectos promotores de la salud ( 532 ).

Las futuras intervenciones probióticas dirigidas a prevenir y / o contrarrestar la disbiosis de la


microbiota intestinal pueden implicar necesariamente bacterias probióticas de "próxima
generación", que pueden incluir bacterias probióticas "clásicas" pertenecientes
al género Bifidobacterium o Lactobacillus pero también pueden consistir en otros grupos
microbianos del microbiota intestinal del núcleo infantil.

Se espera que las investigaciones de la microbiota intestinal infantil sean fundamentales para
comprender la salud y las enfermedades humanas. Sin duda, los nuevos enfoques
experimentales disponibles en los próximos años conducirán a descubrimientos
fundamentales que pueden aplicarse en las industrias alimentarias y nutracéuticas funcionales
o en entornos médicos.