Ijms 22 03128 v2

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Revista Internacional de
Ciencias Moleculares
Revisar
Pseudomonas aeruginosa: un patógeno audaz con un

Arsenal Adaptable de Factores de Virulencia
† †
Irene Jurado-Martín , Hola Sainz-Mejias y Siobhan McClean*
Escuela de Ciencias Biomoleculares y Biomédicas, University College Dublin, Belfield, Dublin 4 D04 V1W8, Irlanda;
irene.juradomartin@ucd.ie (IJ-M.); maite.sainzmejias@ucd.ie (MS-M.)
* Correspondencia: siobhan.mcclean@ucd.ie †
Estos autores contribuyeron igualmente a esta revisión.
Resumen: Pseudomonas aeruginosa es un patógeno dominante en personas con fibrosis quística (FQ) que
contribuye a la morbilidad y mortalidad. Su tremenda capacidad de adaptación facilita en gran medida su
capacidad para causar infecciones crónicas. La adaptabilidad y flexibilidad del patógeno se debe a la gran
cantidad de factores de virulencia que tiene a su disposición, lo que brinda a P. aeruginosa la facilidad para
adaptar su respuesta contra los diferentes factores de estrés en el medio ambiente. Una comprensión profunda
de estos mecanismos de virulencia es crucial para el diseño de estrategias terapéuticas y vacunas contra este
patógeno multirresistente . Por lo tanto, esta revisión describe los principales factores de virulencia de P.
aeruginosa y las adaptaciones que sufre para persistir en ambientes hostiles como el tracto respiratorio de la
FQ. El genoma muy grande de P. aeruginosa (5 a 7 MB) contribuye considerablemente a su capacidad de
adaptación; en consecuencia, los estudios genómicos han brindado información importante para dilucidar la
evolución de P. aeruginosa y sus interacciones con el huésped durante el curso de la infección.
Citation: Jurado-Martín, I.; Sainz- Palabras clave: Pseudomonas aeruginosa; factores virulentos; adaptación; fibrosis quística; diversidad;
Mejías, M.; McClean, S. genómica; entorno pulmonar
Pseudomonas aeruginosa: un
patógeno audaz con un arsenal de
virulencia adaptable
Factores. En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128. 1. Introducción

https://doi.org/10.3390/
Pseudomonas aeruginosa es una causa importante de infecciones asociadas a la atención de la salud,
ijms22063128 _
siendo particularmente problemática en las unidades de cuidados intensivos. Sus infecciones se asocian con
Editor Académico: Jorge H. Leitão
una alta morbilidad y mortalidad en muchos grupos, incluidas las personas con neumonía asociada a la
atención médica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o fibrosis quística (FQ) [1–8]. Está incluido
Recibido: 28 febrero 2021 en la categoría "crítica" de la lista prioritaria de patógenos bacterianos de la Organización Mundial de la Salud
Aceptado: 16 de marzo de 2021 (OMS) para los que se necesita con urgencia la investigación y el desarrollo de nuevos antibióticos [9,10].
Publicado: 18 de marzo de 2021
Como patógeno oportunista versátil, P. aeruginosa es capaz de causar infecciones tanto

Nota del editor: MDPI se mantiene neutral con agudas como crónicas. Su perfil patogénico se deriva del amplio y variable arsenal de factores de
respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas virulencia y determinantes de resistencia a los antibióticos alojados en el genoma de P. aeruginosa,
publicados y afiliación institucional que confieren una notable flexibilidad metabólica y la capacidad de adaptarse a múltiples
aciones. condiciones, incluida la respuesta inmunitaria del huésped [1,11–13]. . Las interacciones de P.
aeruginosa-huésped aún no se comprenden bien, lo que complica el desarrollo de terapias y
vacunas eficaces. Todavía no hay vacunas disponibles para prevenir estas infecciones a pesar de
medio siglo de esfuerzos de investigación centrados específicamente en este desafío, como se revisó recien
Copyright: © 2021 por los autores. Mientras que los pacientes con FQ son colonizados tanto por P. aeruginosa como por Staphylococcus
Licenciatario MDPI, Basilea, Suiza. aureus durante su infancia, en la edad adulta predomina P. aeruginosa, lo que contribuye a la disminución
Este artículo es un artículo de acceso abierto de la función pulmonar [15,16]. Las razones de la persistencia de P. aeruginosa en las vías respiratorias
distribuido bajo los términos y de la FQ son multifactoriales, y la relación entre las características del patógeno y los factores del
condiciones de Creative Commons huésped que permiten el desarrollo de infecciones crónicas es muy compleja [12]. Sin embargo, es
Licencia de atribución (CC BY) (https:// ampliamente conocido que el entorno de la FQ confiere múltiples ventajas a P. aeruginosa al permitir su
creativecommons.org/licenses/by/ colonización de las vías respiratorias de la FQ sobre otros patógenos, como S. aureus y Klebsiella pneumoniae [15
4.0/).
En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128. https://doi.org/10.3390/ijms22063128 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 2 de 35
En consecuencia, la prevalencia de P. aeruginosa en adultos con FQ oscila entre el 31 % (en Irlanda) y el 47 %

(en EE. UU.) en estudios recientes [18].
Las propiedades genéticas y fenotípicas de las cepas persistentes de P. aeruginosa en las vías
respiratorias de la FQ difieren mucho de las que iniciaron las infecciones [19,20], ya que P. aeruginosa
sufre cambios evolutivos en respuesta a las fuerzas selectivas en las vías respiratorias de la FQ [5].
Comprender los mecanismos de adaptación y evolución de P. aeruginosa durante las infecciones
respiratorias crónicas de FQ podría ser clave para encontrar nuevas terapias contra las infecciones
por P. aeruginosa. Esta revisión resume los múltiples factores de virulencia que proporcionan a P.
aeruginosa su flexibilidad metabólica y describe el arsenal de herramientas que permiten que P.
aeruginosa persista en el entorno hostil de la FQ, destacando las adaptaciones de P. aeruginosa a lo
largo de las diferentes etapas de la infección. El gran genoma de P. aeruginosa (~5 MB a ~7 MB),
que comprende múltiples vías de regulación genética, también es clave para comprender la
patoadaptabilidad de este patógeno, especialmente con las técnicas genómicas actuales que
permiten evaluar las diferencias y similitudes entre P. aeruginosa poblaciones que colonizan las vías respirator
2. Factores de virulencia de Pseudomonas aeruginosa: una riqueza de armas
P. aeruginosa muestra un amplio repertorio de factores de virulencia extracelulares y asociados a las células
que contribuyen a su patogénesis, siendo controlados por circuitos reguladores interconectados y sistemas de
señalización increíblemente complejos, que le dan a este patógeno una gran plasticidad [21,22]. Aquí revisamos la
estructura y función de los factores de virulencia más relevantes en las infecciones respiratorias (Figura 1).
2.1. La membrana externa: lipopolisacáridos y proteínas
La membrana externa (OM) de P. aeruginosa tiene una bicapa asimétrica que limita la entrada de
compuestos dañinos, con una cara interna de fosfolípidos y una cara externa de lipopolisacáridos (LPS), embebidos
con alrededor de 300 proteínas (OMP) que juegan diferentes roles, la mayoría de los cuales siguen siendo
desconocidos (Figura 1) [23–26].
2.1.1. Lipopolisacárido El
lipopolisacárido se compone de tres dominios: el lípido A, la región central y el antígeno O o polisacárido O

(OPS) [27], y se producen varias glicoformas que contribuyen a su virulencia (Sección 4) [28] . Constituye una
barrera física, interviene en las interacciones con los receptores del huésped y causa daño tisular debido a su
actividad endotóxica [29]. El LPS estimula la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y mucina
formadora de gel en las células epiteliales de las vías respiratorias, lo que se asocia con la morbilidad y mortalidad
de los pacientes con asma, EPOC y FQ [30,31]. Aumenta la permeabilidad paracelular epitelial de las vías
respiratorias [32] e induce la inflamación pulmonar al estimular el factor de necrosis tumoral-ÿ (TNF-ÿ), la interleucina
(IL)-1, la IL-6 y el interferón (IFN)-ÿ [33]. El LPS también contribuye a la resistencia a los antibióticos e influye en la
formación de vesículas de membrana externa (OMV) y biopelículas [28].
El lípido A es un glicolípido hidrofóbico que ancla los otros dos restos de LPS en el OM y
media la endotoxicidad. Se compone de un esqueleto de bifosfato de diglucosamina con ácidos
grasos unidos por O y N, y varía entre los aislamientos según las condiciones de crecimiento y las
fuentes de aislamiento, lo que tiene implicaciones considerables para la adaptación al nicho
(Sección 4) [34]. Las cadenas de acilo del lípido A se unen al receptor MD2 de la célula huésped,
activando la vía de señalización del receptor tipo toll (TLR)-4 [35]. Tanto las cadenas de acilo como
los fosfatos del lípido A interactúan con una quinolona del sistema de detección de quórum Pqs
(QS) cuando se exporta a la OM, induciendo la curvatura de la membrana, lo que lleva a la formación de OM
Los mutantes defectuosos para la síntesis de lípido A no pudieron desarrollar biopelículas en las superficies
bióticas y abióticas y exhibieron una unión bacteriana significativamente menor a las células epiteliales de las vías
respiratorias, lo que sugiere que el LPS puede desempeñar un papel indirecto en la adhesión bacteriana y la
formación de biopelículas [37].

superficies abióticas y exhibieron una unión bacteriana significativamente menor a las células epiteliales de las vías
respiratorias, lo que sugiere que el LPS puede desempeñar un papel indirecto en la adhesión bacteriana y la
formación de biopelículas [37].
Figura
matriz1.respiratorias:
infecciones
de la
utilizados Presentación
extracelular
por P. aeruginosa
de esquemática
(a)biopelículas
biofilm
durante de los
Figura
infecciones principales
(exopolisacáridos,
1. Presentación factores
respiratorias:
proteínas decapacidad
esquemática
(a) y virulencia
ADN utilizados
de extracelular);
los de
principales
formación por
(b) P.capacidad
factores
la
de aeruginosa
biofilm dedurante
de virulencia
y composición
formación
y composición de la matriz extracelular de biopelículas (exopolisacáridos, proteínas y tres sistemas principales de
detección
FliDflagelar;deADN
incorporadasquórum (b)(QS)
);dentrolosdelextracelulares
tres
sideróforo d(Las,
sistemas(principales Rhl ydePqs);
) pioverdina (c) como
detección
(PVD) flagelinas
de quórum FliC(QS)
un sistema y FliD incorporadas
de(Las,
absorción
Rhl y Pqs); dentro
de hierro; de pili
( c ) (e) la estructura
flagelinastipoFliC
4 y
(T4P); (f) lipopolisacárido (LPS) y estructura flagelar de la membrana externa ; (d) sideróforo de pioverdina (PVD) como
secreción
principales;
sistema
las
(lipasas,
proteínas
dede
h)
proteasas
tipo
captación
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III la
(T3SS)
membrana
[ sistema
de
deyhierro;
secreción
susdeexterna
cuatro
(e)
secreción
pili
deefectores
(OMP);
tipo AprA
4II (T4P);
(T2SS)
(g)
principales;
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(f)
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y (T6SS);
los
proteínas
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(h)
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el
de
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lipopolisacáridos
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libera
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secreción
al
III medio
(T3SS)
(OMP);
tipo
deextracelular:
VI
ytipo
(g)
sus
(T6SS);
IIelcuatro
(T2SS)
sistema
(i)
enzimas
efectores
el
y delos
(LPS)líticas
y
compuestos que libera al medio extracelular: PIV) y elastasas (LasA y LasB)), exotoxina A (ETA) y piocianina. enzimas
líticas (lipasas, proteasas (AprA y PIV) y elastasas (LasA y LasB)), exotoxina A (ETA) y piocianina.
El O-polisacárido es una cadena larga periférica altamente variable e

inmunogénica
variable
ramificados deDos
e inmunogénica
[27]. re O-polisacárido
deformas
polisacáridos
de LPS esson
unapolisacáridos
cadena
repetidos quelarga periférica
pueden
repetidos altamente
ser lineales
que pueden
o
ser lineales
superficie
bacteriana,
el OPS está o ramificados
bacteriana,
llamadas [27].
presentellamadas
"cubiertas"
o ausente, Dos formas
"cubiertas" de
orespectivamente
"lisas" yo"sinLPS
"lisas" están
tapar"
[34].
y "sin expuestas
o "ásperas" en la
tapar" o "ásperas"superficie
expuestascuando
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respectivamente
(i)
Además,
el el
antígeno
antígeno
dospolisacárido
antígenos
polisacárido
[34]. Además,
O
común
común
son cuando
se(CPA
(CPA
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simultáneamente:
antígenos
que tieneO:una
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d-ramnosa consta
y (ii) elde
estructura unidades
conservada
antígeno repetitivas
específico
que dede
consta O homopolímero
de (OSA
unidades
o banda de d-
repetitivas
B), un
heteropolímero de cepa variable que da ascienden a 20 serotipos, según el esquema
propuesto por el Sistema Internacional de Tipificación Antigénica (IATS) [34]. Debido
a que OPS se extiende hacia afuera desde OM,
está involucrada en muchas interacciones huésped-patógeno: (a) la prevención de la muerte

bacteriana al inhibir la deposición del complejo de ataque de membrana formador de poros y la
fagocitosis [ 28], (b) la protección contra el estrés oxidativo [29], y (c ) probable, estimulación de NETosis [38]
Los cambios en el OPS afectan el tamaño de la OMV y el contenido de proteínas [39], aunque el
mecanismo aún no se conoce bien. Además, las células que no producen CPA no lograron convertirse
en biopelículas robustas y exhibieron cambios en la morfología celular y la producción de matriz de
biopelícula [39], probablemente porque el OPS es esencial para una motilidad efectiva [40]. El CPA
también puede ser importante para la unión bacteriana a las células epiteliales bronquiales humanas [34,41].
2.1.2. Proteínas de membrana

externa Porinas: Superfamilia OprF, OprH y OprD
P. aeruginosa expresa 26 proteínas del canal ÿ-barril específicas para el intercambio de
diferentes moléculas, aunque la mayoría de ellas son multifuncionales [42] (Tabla 1). La porina
mayoritaria OprF es la OMP no lipoproteica más abundante y pertenece a la familia OmpA. Tiene
tres dominios: (i) un barril ÿ de ocho hebras N-terminal ubicado en el OM, (ii) un enlazador rico en
cisteína parcialmente expuesto en la superficie, y (iii) la región C-terminal con hélices ÿ y /o
cadenas ÿ con un dominio de unión a peptidoglicano (PG) [42]. OprF es esencial para P. aerug
inosa, tanto para la integridad como para la virulencia de la OM. Tiene conformaciones abiertas y
cerradas, y la forma cerrada representa más del 95 % de la población de OprF, lo que contribuye
a la permeabilidad extremadamente baja del OM [43] y al mantenimiento de la integridad del OM
y la forma celular en condiciones de baja osmolaridad al unirse a el PG y otras OMP (OprL y OprI)
[42,44]. Es responsable de la adquisición de iones y sacáridos no específicos [26] y puede permitir
la difusión de tolueno, sideróforos, nitratos y nitritos [42]. OprF también media la adhesión
bacteriana a las células epiteliales alveolares humanas y a otras bacterias para formar
microcolonias, probablemente a través de un complejo OprF-lectina B [42,43]. Los mutantes de
OprF muestran una capacidad reducida para unirse a otras células y producir factores de virulencia,
como piocianina (PYC), elastasa (LasB), lectina PA-1L y exotoxina A (ETA) [45,46]. Dado que es
particularmente abundante en la MO de las células sésiles [42], OprF también puede influir en el
desarrollo de biopelículas, pero se han obtenido resultados contradictorios. Por ejemplo, un
mutante OprF mostró una disminución en la formación de biopelículas [46], y se ha descubierto
que OprF es indispensable para el crecimiento de biopelículas anaeróbicas [47] y para detectar
superficies durante la etapa de unión de la formación de biopelículas [48]. Por el contrario, otro
estudio informó que la ausencia de OprF se correlacionó con un aumento en la formación de
biopelículas debido a la regulación positiva de c-di-GMP [49]. OprF también modula la expresión
del sistema de secreción de tipo III (T3SS) y sus efectores durante el estilo de vida extracelular e
intramacrófago [45,50]. También se ha sugerido que actúa como un sensor del sistema inmunitario
del huésped como un receptor C3b [51] y se une al IFN-ÿ [43], modulando los sistemas QS para
desencadenar una respuesta de virulencia [43,47]. Además, ofrece protección contra la eliminación de macr
Tabla 1. Resumen de las principales proteínas de membrana externa (OMP) de P. aeruginosa, su homólogo en Escherichia coli cuando se
conoce y la función que desempeñan en la virulencia de P. aeruginosa.
OMP en P. aeruginosa Homólogo en E. coli Función Árbitro.
Mantenimiento de la integridad celular [42–44]
Adquisición de iones y sacáridos [26]
Unión de peptidoglicano [42,44]
Canal de difusión (tolueno, sideróforos, nitratos,

OprF OmpA [42]
nitritos)
Adhesión (células epiteliales alveolares y

[42,43]
otras bacterias)
Regulación de otros factores de virulencia [42,45–47,50]
Sensor del sistema inmunológico [43,47,51,52]

Tabla 1. Continuación
OMP en P. aeruginosa Homólogo en E. coli Función Árbitro.
Unión a proteínas (SP-A y laminina) [53,54]
Resistencia a aminoglucósidos y polimixinas

[42]
OprH familia OmpW
Transporte (moléculas hidrofóbicas,

[42,50]
aminoácidos, hierro y cationes)
Unión de laminina [42,54]
Resistencia a carbapenémicos [42]

OprD (OccD1) OmpF
Transporte de moléculas (aminoácidos,
[42]
péptidos, gluconato)
OprG familia OmpW Unión de laminina [42,54]
Unión de fibronectina [55]

OprQ (OccD6)
Adhesión (células epiteliales) [55]
Mantenimiento de la integridad celular [24]

OprL Camarada
Protección contra el estrés oxidativo [56]
Deténgase Página Mantenimiento de la integridad celular [24]
BamBDE SOBRE biogénesis [24]
LptE SOBRE biogénesis [24]
OprJMN Resistencia antibiótica [24,57]
OmpBEG Resistencia antibiótica [24,57]
OprH, un miembro de la familia OmpW y la segunda porina más pequeña de P. aeruginosa, se

une a la proteína surfactante A (SP-A) [53] y la laminina durante las infecciones del tracto respiratorio
[54]. Está implicado en la resistencia antibiótica a los aminoglucósidos y las polimixinas [42], y puede
contribuir a la integridad de la MO al interactuar con el LPS [58,59]. Puede estar involucrado en el
transporte de moléculas hidrofóbicas, cationes, hierro (Fe2+) y pequeños aminoácidos a través de
cambios conformacionales [42,50].
La superfamilia OprD (Occ) incluye 19 miembros que comparten un alto grado de similitud pero
difieren en las especificidades del sustrato. Se dividen en dos subfamilias: OccD (implicada en la
absorción de aminoácidos básicos) y OccK (para las moléculas cíclicas con carga negativa). Entre
ellos, OprD (OccD1) es la segunda proteína de porina principal, involucrada en la entrada de
antibióticos carbapenémicos y el transporte de aminoácidos básicos, péptidos y probablemente gluconato [42
Mostró la mayor sobrerrepresentación en OMV de muestras de biopelículas, muestra actividad de
proteasa y, de manera similar a OprG, se une a laminina [42,54]. OprQ (OccD6) también es importante
para la adhesión a las células epiteliales al unirse a la fibronectina humana [55].
lipoproteínas
Las lipoproteínas se pueden agrupar en diferentes familias según su función (Tabla 1).
Algunos son parte de la maquinaria de ensamblaje utilizada para la biogénesis de MO, como BamBDE
o LptE [24]. Otros participan en el mantenimiento de la integridad celular a través de la interacción
con PG, incluyendo OprL (la lipoproteína más abundante) y la pequeña OprI [24]. OprL también
contribuye a proteger las células contra el estrés oxidativo [56]. Finalmente, OprM, OprN, OprJ, OpmG,
OpmB u OpmE están involucrados en la salida de moléculas dañinas, incluidos los antibióticos, lo que
confiere resistencia a los antibióticos [24,57].
2.2. Formación de
biopelículas P. aeruginosa es conocida por desarrollar biopelículas robustas que son altamente
resistentes a los antibióticos, desinfectantes y defensas del huésped [60,61], lo que afecta la eliminación
bacteriana y conduce al establecimiento de infecciones crónicas altamente recalcitrantes que son un problema médico im
asunto [60]. Más del 50% de la MEC de P. aeruginosa está formada por tres exopolisacáridos (EPS):
el alginato de polisacárido capsular y dos polisacáridos agregativos (Psl y Pel), pero también contiene
ADN extracelular (eDNA) y proteínas [62] (Figura 1a ).
Las biopelículas maduras de P. aeruginosa se caracterizan por estructuras en forma de hongo "coronadas"
y una red compleja de canales que distribuyen nutrientes y oxígeno y eliminan los productos de desecho
[ 61,62].
El desarrollo de biopelículas es multifactorial. La iniciación se produce con un aumento de c-di
GMP, un segundo mensajero intracelular que induce la biosíntesis de adhesinas y EPS y los cambios
fisiológicos necesarios para pasar de un crecimiento planctónico móvil a un estilo de vida sésil
asociado a biopelículas [63]. La secreción de varias enzimas extracelulares controladas por QS
(esterasas, lipasas y elastasas) afecta la composición de EPS, las propiedades de la MEC y la
motilidad celular, lo que influye en la formación y arquitectura de las biopelículas mucoides de P.
aeruginosa [64–67]. Recientemente, se ha planteado la hipótesis de que QS también puede controlar
el paso de dispersión [61]; de hecho, la formación de OMV inducida por quinolonas puede facilitar la dispersión
Finalmente, los ARN pequeños también regulan la formación de biopelículas [69]. Es de destacar que un
estudio reciente mostró que existen varias vías para desarrollar biopelículas y que la expresión de genes
que regulan las respuestas al estrés y la adaptación a entornos limitados en oxígeno y hierro es vital para
este proceso [70].
Alginato
El alginato, también conocido como exopolisacárido mucoide (MEP), es el EPS más estudiado y el
componente principal de las biopelículas mucoides de P. aeruginosa. Es un polímero aleatorio de alto peso
molecular con proporciones variables de ácidos D-manurónico y L-gulurónico que están enlazados en ÿ1-4
y parcialmente O-acetilados. El operón algD codifica las enzimas necesarias para la síntesis de alginato, y
su expresión está regulada por el factor ÿ de AlgT [62], cuya sobreexpresión es letal para las cepas
mucoides [71]. Este exopolisacárido es producido en exceso por cepas mucoides de P. aeruginosa y, a
pesar de no ser un requisito para la formación de biopelículas [72,73], ayuda a su maduración, arquitectura
y estabilidad [73,74]. El alginato se adhiere a la mucina traqueobronquial y actúa como adhesina alternativa
[75]. Los grupos acetilo contribuyen a su alta viscosidad, lo que permite la retención de agua y nutrientes
[62]. Es importante destacar que el alginato contribuye a la persistencia bacteriana al proteger a P.
aeruginosa contra la fagocitosis del huésped en los pulmones [76] y al eliminar las ROS liberadas por los
macrófagos y neutrófilos activados [62].
Además, el alginato y el Psl provocan una fuerte respuesta de leucocitos polimorfonucleares, lo que
conduce a una liberación sustancial de ROS que contribuye a la inflamación pulmonar [77]. Por último,
puede unirse a los antibióticos aminoglucósidos, como la tobramicina, lo que dificulta su penetración en la
biopelícula y aumenta la resistencia a los antibióticos [78].
2.3. flagelo
P. aeruginosa posee un flagelo polar único que consta de un filamento hecho de flagelina
polimerizada dispuesta helicoidalmente (FliC), una proteína de capuchón específica de tipo (FliD), el
gancho en la base del filamento (FlgE), dos ganchos de filamento proteínas de unión (FlgKL) y una
serie de componentes corporales basales a través de las membranas internas y externas [79,80] (Figura 1c).
La proteína FliC consta de tres dominios: D0, D1 (una estructura conservada e inmunogénica) y D2 (un
dominio variable) [81], y se divide en dos serotipos: el heterogéneo Fli-a y el serológicamente uniforme Fli-
b.
Aunque P. aeruginosa también pulula sobre superficies sólidas, el flagelo es el principal responsable
de la motilidad de natación en ambientes acuosos o de baja viscosidad a través de la rotación en forma de
sacacorchos, generando una fuerza que mueve a la bacteria hacia adelante [80].
La quimiotaxis es importante para la unión inicial de P. aeruginosa al epitelio de las vías respiratorias de la
FQ, ya que se utiliza para dirigir la natación mediada por flagelos hacia estas células [82]; en consecuencia,
el flagelo se considera un importante factor de virulencia [83]. Aparte de la motilidad, la proteína FliC es
responsable de unirse a (i) el glicolípido de membrana asialo-GM1 en la superficie apical de las células
epiteliales del pulmón [79], (ii) los proteoglicanos de heparán sulfato localizados en la superficie basolateral
[84] y ( iii) tensioactivo SP-A [85], mientras que FliD media la adhesión a humanos
mucina respiratoria MUC1 [79]. Además, los mutantes de PAO1 que carecen de proteínas flagelares como
FlgE (proteína de gancho flagelar) perdieron su resistencia a la proteína tensioactiva SP-A, lo que demuestra
que el flagelo está involucrado en la patogénesis más allá de la motilidad [86]. Todas estas interacciones
desencadenan la vía TLR5 [79]. La capacidad de unión flagelar ayuda al establecimiento inicial de la
biopelícula, mientras que la motilidad permite la dispersión celular en los pasos finales; sin embargo, se
requiere un control adecuado de la motilidad para formar biopelículas sólidas durante la etapa de maduración [87].
2.4. Tipo IV Pili

Tipo IV pili son apéndices filamentosos retráctiles, similares a pelos, que están ubicados polarmente .
Están compuestos por miles de moléculas de una pequeña proteína monomérica, pilina mayor (PilA), junto
con pilinas menores menos abundantes localizadas en la punta del pilus (FimU PilVWXY1), que se subdividen
en pilinas menores centrales (importantes para la formación de pili y estabilización de la punta) y pilinas
menores no centrales (involucradas en la agregación, adhesión y absorción de ADN) [88]. La función de los
pili se logra a través de una poderosa maquinaria organizada en (i) el subcomplejo motor citoplasmático
(PilBTUCD), (ii) el subcomplejo de alineación de la membrana interna (IM) (PilMNOP) y (iii) el subcomplejo de
poro de secretina OM ( PilQF) [88]
(Figura 1e). Finalmente, PilA está formado por tres dominios: (i) una región ÿ-hélice hidrófoba N-
terminal altamente conservada , (ii) una región central hipervariable y (iii) una región C-terminal
semiconservada que contiene el dominio de unión al huésped. células epiteliales a través de una
región de asa unida a disulfuro [88]. Además, hay cinco grupos de T4P (I, II, III, IV y V) que están
asociados con diferentes patrones de producción de biopelículas y resistencia a múltiples
fármacos (MDR) [89].
Los pili son estructuras esenciales para el inicio de la infección al mediar la motilidad y la adhesión.
Controlan la motilidad de espasmos, utilizados para la rápida colonización de diferentes superficies [90]. Esto
implica ciclos secuenciales de extensión, adhesión y retracción de las fibras T4P, que generan la fuerza para
impulsar la célula hacia adelante [91]. La extensión y retracción del pilus se logra a través de dos ATPasas
asociadas a la membrana citoplasmática (PilB y PilT) que, respectivamente, polimerizan y despolimerizan las
subunidades PilA en su base [90].
La pilina de punta menor PilY1 reconoce específicamente un receptor del huésped localizado en la superficie
basolateral de las células epiteliales y se une a la integrina en RGD- (arginina-glicina-ácido aspártico) de
manera dependiente del calcio [92,93]. PilY1 también es necesario para la expresión y estabilización de T4P
[92] y se cree que es un mecanosensor de la virulencia inducida por la unión de P. aeruginosa , junto con
otras pilinas menores [94,95]. Finalmente, los pili también pueden unirse a los lípidos de glicol asialo-GM1 y
asialo-GM2, una interacción asociada a la punta mediada por la región C-terminal de la pilina A [96,97]. Sin
embargo, algunos estudios indican que varios aislados clínicos de P. aeruginosa no emplean tales gangliósidos
durante el evento de unión [98]. Debido a sus propiedades adhesivas y de motilidad, T4P también juega un
papel en el desarrollo y agregación de biopelículas y en la formación de estructuras de tapa de biopelícula
similares a hongos [99]. Además, la punta del pilus puede unirse al ADN, lo que probablemente esté
involucrado en la transformación natural y la formación de biopelículas [100]. Finalmente, confiere resistencia
a la fagocitosis mediada por SP-A [101] y activa el inflamasoma [102].
2.5. Sistemas de secreción de proteínas
P. aeruginosa posee cinco sistemas secretores que secretan una amplia variedad de
toxinas y enzimas hidrolíticas para atacar al huésped [103,104]. Los sistemas de secreción tipo
I y V (T1SS y T5SS) son las vías de secreción más sencillas y liberan productos al medio extracelular.
T1SS libera la proteasa alcalina AprA, el hemoforo HasAp, el AprX con función desconocida y TesG, que
suprime la entrada de neutrófilos durante las infecciones crónicas [103,105].
T5SS secretes EstA esterase, CdrA extracellular adhesin, and LepA exoprotease [103].
El sistema de secreción tipo II (T2SS), o secreton, es el sistema más versátil utilizado por P.
aeruginosa, liberando una amplia diversidad de exoproteínas (Sección 2.6), estando compuesto
por al menos 10 proteínas que se dividen en el cuerpo basal en el IM, la estructura fimbrilar en el
espacio periplásmico y el canal que cruza el OM (Figura 1i) [103]. El sistema de secreción más
importante es el T3SS, que se utiliza para inhabilitar y destruir el sistema nervioso central del huésped.
sistema inmunitario [106]. Descubierto más recientemente, el sistema de secreción tipo VI (T6SS) está
hecho de un tubo Hcp (TssD) con dos proteínas de pico que es impulsado por una vaina citoplasmática
(Figura 1h). Es importante para la competencia bacteriana, ya que produce toxinas bacterianas (Tse)
que destruyen la flora microbiana del huésped, aunque también juega un papel menor contra las
defensas del huésped [107]. Mientras que T2SS y T5SS usan un mecanismo de secreción de dos pasos,
que involucra una parada de las proteínas secretadas en el periplasma, los otros tres sistemas usan un
mecanismo de un solo paso. Tanto T3SS como T6SS median la virulencia mediante la inyección directa
de exoproteínas en el citoplasma de la célula objetivo [103,104].
2.5.1. Sistema de secreción tipo III

El T3SS de P. aeruginosa inyecta efectores tóxicos directamente en el citosol de la célula huésped.
Es un "inyectosoma" similar a una jeringa, compuesto por al menos 20 proteínas y dividido en (i) el
aparato de secreción, que transporta los efectores a través de las membranas bacterianas y (ii) el aparato
de translocación, que traslada los efectores a través de la célula huésped. membrana [106]
(Figura 1g). El aparato de secreción posee una aguja hueca de una proteína polimerizada
helicoidalmente (PscF) y un cuerpo basal, compuesto por una ATPasa citoplasmática (PscN), un
anillo de lipoproteínas IM (PscJ) y un anillo de secretina oligomerizado en el OM (PscC). El aparato
de translocación está formado por dos proteínas hidrofóbicas (PopB y PopD), que interactúan con la
membrana de la célula huésped para formar el poro de translocación, y una proteína hidrofílica PcrV,
esencial para el correcto ensamblaje e inserción de PopB y PopD en las membranas de la célula huésped [106
El inyectosoma se expresa a niveles basales, existiendo en un estado inactivo hasta que varias señales
inductoras (bajas concentraciones de Ca2+ extracelular, albúmina/caseína sérica y contacto con la
célula huésped a través de pilinas o flagelos) promuevan su expresión, controlada por el regulador
maestro ExsA [109]. ]. Aunque no se requiere para la infección, T3SS aumenta la gravedad de la
enfermedad. Permite que P. aeruginosa provoque lesión epitelial, se disemine en la circulación y
contrarreste las respuestas inmunitarias innatas del huésped de forma independiente o dependiente del efector [10
Patogenicidad dependiente del efector

Hay cuatro efectores tóxicos bien conocidos inyectados a través de T3SS que se expresan de
forma variable en diferentes cepas: ExoU, ExoT, ExoS y ExoY [106]. Se han propuesto dos efectores
novedosos (PemA y PemB) [110], y otras proteínas también pueden translocarse a través de este
sistema, como las proteínas flagelares [111], PilA [102] y la difosfato quinasa nuclear [112].
A pesar de ser producido por menos de la mitad de los aislamientos clínicos (24-42%) [113], ExoU
se considera la principal citotoxina T3SS porque tiene el mayor impacto en la gravedad de la enfermedad
y se asocia con lesión pulmonar aguda grave, sepsis y mortalidad . 114–116]. Tiene una actividad de
fosfolipasa A2 que destruye irreversiblemente la membrana de la célula huésped, provocando una muerte
celular rápida. Esta actividad letal puede estar dirigida contra los fagocitos y el epitelio para promover la
diseminación bacteriana y evitar la eliminación [117]. ExoU también se asocia con una respuesta
proinflamatoria al aumentar la producción de eicosanoides tanto en las células epiteliales como en los
neutrófilos. Activa NF-ÿB, lo que estimula la secreción de IL-8 durante el proceso de infección y conduce
a un mayor reclutamiento de neutrófilos en el epitelio pulmonar infectado [118,119].
ExoY es la segunda exotoxina más prevalente, expresada en >89 % de los aislamientos [113,120].
Es una adenilato ciclasa soluble que eleva los niveles intracelulares de varios nucleótidos cíclicos
(cAMP, cCMP, cGMP y cUMP) cuando se inyecta en células de mamíferos, activando las proteínas
quinasas [117,121]. En consecuencia, provoca el desmontaje irreversible de los microtúbulos de actina,
la necrosis celular y la alteración de la integridad de la barrera endotelial, después de la lesión pulmonar
y la disfunción del órgano diana [120,122]. Recientemente, se demostró que ExoY posee un sitio de
unión de actina que agrupa directamente los filamentos de actina en la célula huésped [123].
Sorprendentemente, ExoY regula a la baja la activación de la quinasa 1 activada por el factor de
crecimiento transformante ÿ (TAK1), lo que inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias tanto por
los macrófagos como por las células epiteliales [124].
ExoT es la exotoxina más prevalente producida por aislados clínicos (92-100 %) [113], aunque por
sí sola no es suficiente para la persistencia bacteriana en el pulmón [114]. Es un
exotoxina bifuncional con actividades de proteína activadora de GTPasa (GAP) y adenosina

difosfato ribosil transferasa (ADPRT), que funcionan sinérgicamente para impedir la fagocitosis y
romper las barreras epiteliales [117]. El dominio GAP inactiva tres GTPasas pequeñas (Rac, Rho y
Cdc42) que mantienen la organización del citoesqueleto de la célula huésped, lo que provoca una
alteración reversible del citoesqueleto de actina que inhibe la migración celular e induce el redondeo
y el desprendimiento de las células. La inactivación de Rho también implica la inhibición de la citocinesis [117
Además, la actividad GAP de ExoT, junto con ExoS, contribuye a la inhibición por retroalimentación de la
inyección de efectores [125]. ExoT ribosila específicamente dos proteínas adaptadoras (CT10-regulator of
kinase (Crk)-I y Crk-II) que desempeñan un papel en la fagocitosis, la adhesión focal y la migración celular
[126]. ExoT también aumenta la producción de IFN-ÿ por parte de las células asesinas naturales en el pulmón [127].
ExoS, cuya producción se asoció recientemente con infecciones crónicas y peores resultados clínicos
en pacientes con FQ [128], se encuentra en el 58-72 % de los aislamientos clínicos [113] y posee la misma
actividad bifuncional que ExoT [117]. Su actividad GAP está dirigida hacia las mismas tres GTPasas, pero a
diferencia de ExoT, el dominio ADPRT de ExoS se dirige a una amplia gama de factores y vías celulares, lo
que produce varios efectos adversos en las células huésped, como muerte celular, alteración del citoesqueleto
de actina, inhibición de la síntesis de ADN, tráfico vesicular o endocitosis [117]. Al principio de la infección,
ExoS se inyecta principalmente en los neutrófilos, donde la actividad ADPRT es el principal contribuyente
para prevenir la fagocitosis [129,130]. De hecho, la ADP-ribosilación de la proteína Ras bloquea la producción
de ROS en estas células [131]. Más adelante en la infección, los neumocitos tipo I se inyectan con ExoS, lo
que da como resultado la interrupción de la barrera vascular pulmonar [129]. ExoS también ribosila e inactiva
la familia de proteínas ezrin, radixin y moesin (ERM), involucradas en la motilidad, la fagocitosis, la adhesión
y el mantenimiento de la forma celular [117]. Finalmente, ExoS activa las vías TLR2 y TLR4 [132].
Patogenicidad independiente del efector Si

bien la mayor parte del daño está mediado por sus efectores, el T3SS en sí mismo también contribuye
a la patogenicidad. Un estudio mostró que PopB contribuyó a la mortalidad en ausencia de cualquiera de los
efectores, y que el canal de translocación desencadena la activación de IL-1ÿ y evita la eliminación bacteriana
[133]. Aunque sigue siendo controvertido, es probable que P. aeruginosa aproveche la activación de un
sensor citosólico inmunitario innato del huésped, el inflamasoma, en detrimento del propio huésped [111,134].
Su activación a través de las proteínas PscI de la varilla interna y PscF de la aguja conduce a la secreción
de IL-18, que está involucrada en dos procesos: (i) la regulación a la baja de la producción de IL-17 en el
pulmón, amortiguando la producción de péptidos antimicrobianos epiteliales pulmonares (AMP) que eliminan
las bacterias y (ii) el reclutamiento excesivo de neutrófilos, lo que resulta en una lesión pulmonar [134].
2.6. Otros productos lanzados

2.6.1. Exotoxina A
El factor de virulencia de P. aeruginosa más tóxico es la exotoxina A, una ADP-ribosil transferasa

secretada a través del T2SS por la mayoría de los aislamientos clínicos [113]. Se subdivide en tres dominios
prominentes estructurales y un subdominio menor. El dominio N-terminal (Ia) se compone principalmente de
cadenas ÿ antiparalelas y es responsable de la unión a las células huésped; el dominio medio (II), compuesto
por seis hélices ÿ con actividad de translocación de membrana; y el dominio C-terminal (III) es el resto tóxico.
Hay un subdominio Ib menor, ubicado entre los dominios II y III, que se puede eliminar sin pérdida de
actividad de la toxina [135].
Cuando la ETA se libera al entorno extracelular, se une a las células huésped a través del
receptor de macroglobulina CD91 o ÿ2, lo que lleva a su internalización a través de pozos
recubiertos de clatrina o microdominios resistentes a los detergentes. Una vez dentro, sufre
cambios conformacionales que posibilitan su actividad necrosante irreversible en el sitio de
colonización [135]. Debido a su actividad de ribosilación de ADP, inhibe la síntesis de proteínas
del huésped al inactivar el factor de elongación eucariota 2 (eEF-2), un miembro de la superfamilia
GTPasa que transloca el ARNm dentro de los sitios ribosómicos [135]. ETA también provoca la activación d
involucrado en el proceso de apoptosis [136,137], inhibe la secreción de IL-18 y disminuye la producción

de TNF-ÿ, IL-6, IL-8 e IL-10 [33,138,139].
2.6.2. Enzimas proteolíticas

P. aeruginosa libera una amplia gama de proteasas extracelulares que son críticas para la
invasión en infecciones agudas: elastasas LasA y LasB, proteasa alcalina (AprA), proteasa tipo IV
(PIV), proteasa pequeña de P. aeruginosa (PASP), proteasa grande Exoproteasa A (LepA), P. aerugi
nosa aminopeptidasa (PAAP) y MucD [75,140].
Las elastasas LasA y LasB son secretadas por el T2SS bajo la regulación de los sistemas QS
[141] y degradan la elastina del huésped [75,142]. La elastasa LasB, también denominada “elastasa”
o “pseudolisina”, es una metaloproteasa dependiente de zinc de la familia de las termolisinas codificada
por el gen lasB. Es la proteasa más abundante y se considera el principal factor de virulencia
extracelular [140]. Además de su actividad elastinolítica, también interrumpe las uniones estrechas
epiteliales [143] y escinde otras proteínas del huésped, por ejemplo, proteínas surfactantes (SP-A y SP-
D) [144,145], citoquinas (TNF-ÿ, IFN-ÿ, IL -6 o IL-2), inmunoglobulinas [140,145,146] y componentes
del inflamasoma [147], lo que interfiere con la eliminación bacteriana. También degrada la flagelina
exógena en condiciones repletas de calcio, evitando el reconocimiento de TLR5 [148] y socava la
actividad de los macrófagos alveolares a través de la regulación a la baja de la producción de
importantes ROS secretadas y moléculas y receptores inmunitarios innatos [149]. También afecta la
formación de biopelículas a través de la regulación de ramnolípidos (RL) [150]. LasA, o estafilolisina,
es una serina proteasa codificada por el gen lasA, su nombre se debe a su capacidad para causar una
lisis rápida de S. aureus al romper el puente de pentaglicina en su PG [140]. Aunque su actividad
elastinolítica es limitada, puede potenciar esta acción en otras proteasas, incluida LasB, al romper los
enlaces glicina-glicina dentro de la elastina [75,140]. Recientemente, la expresión de LasA se
correlacionó con la resistencia a los antibióticos en aislamientos clínicos de P. aeruginosa [151].
La proteasa alcalina, o aeruginolisina, es una metaloendopeptidasa dependiente de zinc
secretada a través del T1SS y codificada por el gen aprA [140,142]. Interfiere principalmente con la
fibronectina y la laminina, dos componentes del endotelio [140], y degrada las proteínas del
complemento (C1q, C2 y C3) y las citocinas (IFN-c, TNF-a e IL-6) [152], lo que permite por evasión
fagocítica. También escinde monómeros de flagelina libres [153] y puede reducir la eliminación
mucociliar de bacterias al activar el canal de sodio epitelial (ENaC) [154].
También contribuye a la producción de otros factores de virulencia, como PYC [155].
Esta proteasa de tipo IV es una serina proteasa secretada por T2SS que pertenece a la familia
de las quimotripsinas S1 [140]. Está codificado por el gen piv y su expresión está bajo el control del
sistema Las QS [140,156]. Aunque tiene un papel importante en la virulencia de la córnea, también
puede ser importante para la patogenia de P. aeruginosa dentro del pulmón con FQ al degradar el
fibrinógeno y las proteínas del surfactante (SP-A, SP-D y SP-B), lo que contribuye a la invasión de
tejidos. y daño [140,157,158]. PIV también promueve la evasión inmune al degradar plasminógeno,
inmunoglobulina, C1q, C3 e IL-22, lo que dificulta la regulación de la defensa de la mucosa y exacerba
la neumonía neumocócica y la enfermedad invasiva [140,159,160]. También puede interferir con la
activación de la señalización Toll y la producción de (AMP) [161].
2.6.3. Enzimas lipolíticas

Las lipasas son secretadas por el T2SS y escinden los lípidos, produciendo ácidos grasos libres
y glicerol como productos finales [103]. LipA es la principal lipasa producida por P. aeruginosa y
necesita que se active el chaperon lif [162]. Está codificado en el operón lipA/lipH, junto con su
cognado foldase LipH, que también se requiere para la expresión de LipC [64]. Estas enzimas pueden
expresarse en respuesta a condiciones ambientales variables [163] y afectar a otros factores de
virulencia [64–67]. Recientemente, se identificó una nueva lipasa (A12) [164].
La esterasa EstA hidroliza los ésteres de glicerol con ácidos grasos de cadena corta o larga y se
autotransporta a través de T5SS, ubicándose en el OM [103]. Un estudio mostró su unión de alta
afinidad a la laminina durante las infecciones del tracto respiratorio, mostrando una función de adhesión
debido a esta ubicación [54]. Similar a LipA y LipC, es crucial para el funcionamiento de otros factores
de virulencia, es decir, la producción de RL, la motilidad celular y la formación de biopelículas [66].
La fosfolipasa C se secreta a través de T2SS y descompone los fosfolípidos de la membrana

eucariota y la esfingomielina, que también posee actividad hemolítica [165]. Su producción compromete
la función pulmonar al causar disfunción del surfactante pulmonar de mamíferos [166] y modula la
producción de IL-8 en el pulmón de pacientes con FQ [167].
2.6.4. Piocianina
La piocianina es un metabolito secundario con actividad redox responsable del color azul verdoso
de las colonias de P. aeruginosa en cultivo [142]. Esta fenazina, secretada por el T2SS, se asocia con
la gravedad de la enfermedad y el deterioro de la función pulmonar debido a sus efectos proinflamatorios
y de radicales libres [168]. Puede aumentar las ROS y el H2O2 intracelulares, provocando estrés
oxidativo y dañando los componentes del ciclo celular, varias enzimas y el ADN, lo que lleva a la lisis
celular [168]. En consecuencia, se libera eDNA, lo que probablemente contribuya a la formación de
biopelículas y ayude a la persistencia de las infecciones [169]. También se induce la liberación de ROS
mitocondriales, lo que conduce a la apoptosis de los neutrófilos [170]. Además, ralentiza el latido ciliar,
causa disrupción epitelial y aumenta la secreción mucosa en el tracto respiratorio, lo que contribuye a
la colonización pulmonar. También aumenta la producción de IL-8 por los macrófagos alveolares y la
entrada de neutrófilos [168].
2.7. Otros Productos

Bacterianos 2.7.1. Ramnolípidos
Los ramnolípidos son metabolitos secundarios extracelulares anfipáticos formados por una
fracción mono- o di-(L)-ramnosa (grupo hidrofílico) unida a través de un enlace O-glucosídico a un
dímero de la cola de ácido graso ÿ-hidroxi (grupo hidrofóbico). Contribuyen significativamente a la
patogenia de P. aeruginosa en el pulmón al degradar el surfactante pulmonar [171], reducir la resistencia
eléctrica transepitelial [172] y alterar las uniones estrechas [173] en el epitelio respiratorio. Su producción
por aislamientos colonizadores se ha asociado con el desarrollo de neumonía asociada al ventilador
(NAV) [174]. Si bien la sobreproducción de RL impide el desarrollo de biopelículas, las bajas
concentraciones mejoran la liberación de LPS a la superficie celular, lo que aumenta la hidrofobicidad y
la afinidad para la adherencia inicial de las bacterias a una superficie [175,176]. La producción de una
cantidad adecuada contribuye a la arquitectura del biofilm al mantener abiertos los canales no
colonizados [177]. Los RL también facilitan la motilidad deslizante en ausencia de T4P y flagelos [178]
y permiten la motilidad en enjambre al reducir la tensión superficial debido a sus propiedades
surfactantes [179,180]. Además, la producción de RL se induce en condiciones de restricción de hierro,
lo que promueve la motilidad de espasmos [181]. También participan en la evasión inmunitaria para
facilitar las infecciones crónicas al provocar la muerte necrótica de los leucocitos polimorfonucleares
[182,183]. Suprimen la inmunidad innata del huésped, previniendo una respuesta de ÿ-defensina 2
humana inducida por flagelina al dirigirse a la proteína quinasa C [184].
2.7.2. Enzimas Antioxidantes

P. aeruginosa expresa varias enzimas antioxidantes que la ayudan a superar el estrés
oxidativo en el huésped, incluidas tres catalasas (KatA, KatB y KatC o KatE), cuatro alquil
hidroperóxido reductasas (AhpA, AhpB, AhpCF y Ohr) y dos superóxido dismutasas (SodA
y SodB) [185]. Las catalasas KatA y KatB protegen las células sésiles y planctónicas contra
el H2O2 y otros radicales libres producidos utilizando H2O2 como sustrato [185].
Su expresión y actividad están reguladas a través de diferentes vías (OxyR, IscR, RpoS y la
respuesta estricta) [186-188] y también por QS en el caso de la principal catalasa KatA [185].
KatA se expresa de manera constitutiva en niveles altos y está presente en el citoplasma o
el periplasma, lo que sugiere que podría ser una proteína liberada, tal vez a través de la lisis
celular [185,189]. Su versátil actividad de catalasa permite la desintoxicación de especies
nítricas reactivas (RNS) en condiciones anaeróbicas, resistencia al peróxido y osmoprotección
[190,191]. Por el contrario, KatB se expresa de forma inducible tras la exposición a H2O2 y
se localiza solo dentro del citoplasma, con una función auxiliar para ayudar a KatA en
condiciones de estrés oxidativo [185,190].
2.8. Sistemas de adquisición de

hierro El hierro (Fe3+) es un nutriente esencial para el crecimiento bacteriano y la virulencia. En el
entorno estresante del huésped, el hierro no está fácilmente disponible debido a su baja solubilidad y la
actividad de las proteínas de unión al hierro del huésped (transferrina y lactoferrina) [192]. Para cumplir
con los requisitos de hierro, P. aeruginosa utiliza diferentes estrategias: (i) producción de compuestos
orgánicos de bajo peso molecular llamados sideróforos (pioverdina y pioquelina); (ii) captación de
xenosideróforos; (iii) captación de moléculas de hemo de las hemoproteínas del huésped a través de dos
sistemas (Has y Phu); y (iv) reducción de hierro por fenazinas a través del sistema Feo [193].
Sideróforos: Pioverdina y Pioquelina

Mientras que la pioquelina es un sideróforo basado en salicilato con una menor afinidad por el
hierro, la pioverdina (PVD) tiene una naturaleza peptídica y se considera el principal sideróforo [192].
Dado que la producción de PVD es un proceso que demanda energía, P. aeruginosa produce
principalmente pioquelina, y solo cuando la concentración de hierro es realmente baja, cambia a la producción de P
El PVD se compone de una cadena peptídica variable y un cromóforo de dihidroxiquinolina
conservado , que se une al hierro. Las diferentes cepas producen más de 50 pioverdinas, aunque
se pueden agrupar en tres tipos (PVDI, PVDII y PVDIII) según las diferencias en la cadena
peptídica [192]. El PVD quela el hierro libre y lo elimina de las proteínas del huésped, y esto se
logra mediante una red compleja de transportadores y bombas de eflujo periplásmicos y de
membrana [194] (Figura 1d). A pesar de ser esencial, el hierro cataliza las reacciones de Fenton
produciendo ROS en altas concentraciones, lo que lleva a la citotoxicidad [195]. Por lo tanto,
este sistema se cierra en presencia de suficiente hierro intracelular por el regulador de captación
férrica (Fur) [196]. La ECM también ayuda a mantener este equilibrio en las biopelículas al
almacenar el hierro secuestrado dentro de los tres EPS [195]. El PVD tiene un doble papel,
actuando también como molécula señalizadora para la producción de ETA, una endoproteinasa
(PrpL) y el propio PVD. Cuando el complejo ferrisideróforo interactúa con FpvA, se inicia una
cascada de señalización al interactuar con el factor anti-ÿ FpvR, lo que permite la expresión de
dos reguladores (PvdS y FpvI). Además, existe una relación intrínseca entre el sistema Pqs QS
y los niveles de hierro, ya que el principal regulador PvdS controla la expresión de PqsR y, por lo tanto, la
Por su parte, la pioquelina puede causar daño oxidativo e inflamación, especialmente en presencia de
piocianina [193].
2.9. Detección de
quórum La detección de quórum es fundamental para regular varios genes, lo que permite la
comunicación entre células y la adaptación a los cambios ambientales [197]. P. aeruginosa tiene cuatro
sistemas QS (Las, Rhl, Pqs e Iqs) que están interconectados jerárquicamente: el sistema Las está en la
parte superior de la jerarquía de señalización y controla positivamente la expresión de los otros tres
sistemas. De manera similar, el sistema Iqs tiene un efecto estimulador sobre Pqs, y este sobre el
sistema Rhl, mientras que Rhl regula negativamente Pqs [171,197–199]. Esta red QS es altamente
adaptable y capaz de responder a factores estresantes externos, proporcionando a P. aeruginosa una
flexibilidad extraordinaria [197].
2.9.1. Sistemas QS de acil-homoserina lactona: Las y Rhl

LasR y Rhl representan los circuitos reguladores más dominantes. En el sistema Las, LasI es la
sintasa autoinductora (AI) que media en la síntesis de N-3-oxododecanoil-L-homoserina lactona (C12HSL).
LasI se une al activador transcripcional (LasR), creando un complejo con formas multiméricas que regula
específicamente la transcripción de genes de virulencia involucrados en infecciones agudas y daño de la
célula huésped (LasA, LasB, AprA, PVD y ETA) (Figura 1b). También induce la producción de la IA,
creando un ciclo de autorregulación positivo [21,200 ]. El inhibidor de RsaL es responsable de la represión
de la síntesis de LasI y C12HSL [197]. El sistema Las también suprime la producción de Pel
exopolysaccharide [ 201], afecta la formación de T6SS junto con los sistemas Rhl y Pqs [202,203] e
induce la apoptosis en las células epiteliales de las vías respiratorias y degrada sus uniones estrechas
[204,205]. C12HSL también ayuda a la supervivencia bacteriana al producir la muerte de las células
inmunitarias del huésped [206]. Es importante destacar que PYC
y C12HSL aumentan el número de células persistentes en las poblaciones de P. aeruginosa, lo que puede
ser responsable de la obstinación de las infecciones crónicas [207]. Del mismo modo, RhlI sintetiza la IA de
este sistema, la N-butiril-L-homoserina lactona (C4HSL), que forma un complejo con la proteína activadora
(RhlR) [200]. Este circuito mejora principalmente la producción de RL, pero también de AprA, LasB, cianuro,
PVD y PYC [200]. También regula la producción de lectina LecA, lo que influye en la formación de biopelículas
[208], y reprime los genes implicados en el ensamblaje y la función de T3SS [104,209].
2.9.2. El Sistema Quinolona QS: Pqs

P. aeruginosa produce numerosas alquil-4(1H)-quinolonas (AQ), incluida la 2-heptil hidroxi-1H-
quinolin-4-ona (PQS) y su precursor 2-heptil-4(1H)-quinolona (HHQ), el AQ más comúnmente asociado
con QS. Son sintetizados por enzimas codificadas en grupos de genes pqsABCDE, phnAB y pqsH, y tanto
PQS como HHQ son reconocidos por la proteína reguladora afín (PqsR o MvfR) [210] (Figura 1b). Al igual
que el sistema Las, el sistema Pqs crea un bucle de retroalimentación positiva que se une al promotor de
pqsABCDE, lo que conduce a la producción de PqsE, el principal efector de virulencia del sistema de
quinolonas [210].
Esta proteína, junto con el sistema Rhl, está involucrada en la regulación de la síntesis de piocianina.
Además, regula positivamente la expresión de genes relacionados con la falta de hierro, las bombas de
expulsión involucradas en la resistencia a los antibióticos y la biosíntesis de cianuro de hidrógeno, RL, elastasa
y quitinasa extracelular [211]. Además, el sistema Pqs media en la liberación de eDNA, esencial para la
creación de biopelículas estables y maduras [208]. Además de ser una molécula de señalización de QS, PQS
también actúa como mediador en la adquisición de hierro, la citotoxicidad y la biogénesis de OMV; suprime la
secreción de IL-2 e IL-12; y estimula la quimiotaxis de neutrófilos, ROS y generación de TNF-ÿ [210].
2.9.3. El nuevo sistema QS: Iqs

Este sistema QS integrado se descubrió más recientemente y utiliza un nuevo tipo de molécula de
señal: 2-(2-hidroxifenil)-tiazol-4-carbaldehído (IQS). Hasta la fecha, se desconoce su receptor afín [212].
Además de monitorear la densidad bacteriana, Iqs también detecta la limitación de fosfato, un estrés común
durante la infección, para regular la producción del factor de virulencia [199].
Además, puede controlar parcialmente las funciones del sistema Las y, cuando se interrumpe, disminuye la
producción de piocianina, ramnolípidos y elastasas [199]. Finalmente, IQS inhibe el crecimiento de la célula
huésped y estimula la apoptosis de una manera dependiente de la dosis, lo que altera la reparación del daño
del ADN del huésped [213].
3. Entorno pulmonar de FQ
P. aeruginosa provoca una respuesta inflamatoria aguda robusta del huésped; sin embargo, logra
persistir dentro de las vías respiratorias [1]. Su tremenda flexibilidad metabólica le permite adaptarse
fácilmente a las condiciones de las vías respiratorias, lo que ha sido ampliamente estudiado en personas con
FQ, donde la infección crónica por P. aeruginosa es la causa principal de la disminución de la función
pulmonar [214]. La FQ es el trastorno genético autosómico recesivo más común entre los caucásicos. Está
causada por mutaciones en el regulador de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR), que es
responsable del transporte de iones de cloruro a través de las membranas apicales de los tejidos epiteliales
[215,216]. Por lo tanto, la deficiencia de CFTR conduce a una disminución del transporte de cloruro y un
aumento del transporte de sodio a través de ENaC, lo que da como resultado un líquido superficial de las vías
respiratorias deshidratado (ASL) y la producción de secreciones mucopurulentas que son difíciles de eliminar
[215]. El entorno pulmonar de la FQ ha sido ampliamente descrito por otros autores [217–220], por lo que esta
revisión se centrará en los principales aspectos específicamente asociados con las infecciones respiratorias por P. aeru
La deshidratación de ASL conduce a muchos cambios en las vías respiratorias, incluida una
depuración mucociliar deficiente, pH bajo y mecanismos de respuesta inmune y antimicrobianos
deteriorados (Figura 2). Los cilios no pueden sacar la mucosidad del pulmón de manera eficaz, lo que
facilita la infección bacteriana crónica por P. aeruginosa [221]. El entorno ácido de las vías respiratorias de
la FQ da como resultado el plegamiento inadecuado de las cadenas laterales de carbohidratos de las
mucinas, lo que dificulta su capacidad para unir partículas extrañas y hace que sea más probable que se unan a las c
–,
Machine Translated by Google aspectos específicamente asociados a las infecciones respiratorias por P. aeruginosa .
La deshidratación de ASL conduce a muchos cambios en las vías respiratorias, incluida una
depuración mucociliar deficiente, pH bajo y mecanismos de respuesta inmune y antimicrobianos
deteriorados (Figura 2). Los cilios no pueden sacar la mucosidad del pulmón con eficacia, lo que facilita
14 de 35
En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128
infección bacteriana crónica por P. aeruginosa [221]. El entorno ácido de las vías respiratorias de la FQ da como resultado el plegamiento inadecuado de las
cadenas laterales de carbohidratos de las mucinas, lo que dificulta su capacidad para unir partículas extrañas y hace que sea más probable que se unan a las
mucinas MUC1 y MUC4 unidas a las células, pegando la capa mucosa a la epitelio y previniendo las mucinas MUC1 y MUC4, pegando la capa mucosa al epitelio
y previniendo el aclaramiento mucociliar [142]. El pH bajo también se asocia con un aclaramiento cociliar de O-glicosilación alterado [142]. El pH bajo también se
asocia con una O-glicosilación alterada y sulfatación de las mucinas de las vías respiratorias, principalmente debido a la alcalinización de los compartimentos
celulares y la sulfatación de las mucinas de las vías respiratorias, principalmente debido a la alcalinización del compartimento celular en la FQ. Este fenotipo único
de O-glicosilación del esputo aumenta la capacidad de las bacterias en la FQ. Este fenotipo único de O-glicosilación del esputo aumenta la capacidad de los
patógenos para adherirse y colonizar el tracto respiratorio del huésped [222]. P. aeruginosa adhiere patógenos bacterianos para adherirse y colonizar el tracto
respiratorio del huésped [222]. P. aeru preferentemente a asialoglicoproteína; como consecuencia, el mal funcionamiento de CFTR podría ginosa se une
preferentemente
CFTR a asialoglicoproteína;
podría aumentar como
la colonización de consecuencia,
las vías el mal
respiratorias funcionamiento
por P. aumenta
aeruginosa CF [223]. la colonización de las vías respiratorias por P. aeruginosa CF [223]. de
Figura 2. Representación de la adaptación de P. aeruginosa al pulmón con fibrosis quística (FQ) durante el curso
El
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aislados,
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permiten la colonización a largo plazo . establecimiento de infecciones recalcitrantes.
La inhibición
ácidas.
Pezzulo Pezzulo de péptidos
La inhibición de antimicrobianos
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mostraron una eficiencia reducida en la eliminación bacteriana, lo que sugiere que
ácido observado puede contribuir a la falta de actividad de lo que sugiere que el ambiente ácido el ambiente
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en demoléculas
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en las lasde
moléculas antimicrobianas
los neutrófilos
antimicrobianas [224,225].
y la supresión
[224,225].deOtro
la
producción de IFN-ÿ por parte de las células T colaboradoras (Th)1 .
[226]. El reclutamiento de neutrófilos puede conducir a una reducción de O2 en el moco de las vías respiratorias debido al consumo intensivo de O2 por parte de los leucocitos
polimorfonucleares (PMN) para superox consumo intensivo de O2 por leucocitos polimorfonucleares (PMN) para la producción de superóxido e óxido nítrico. Los PMN ejercen un
efecto bacteriostático sobre la producción de óxido nítrico de bacterias agregadas. Los PMN ejercen un efecto bacteriostático sobre las bacterias agregadas, ya que la tasa de
crecimiento de P. aeruginosa en la mucosidad de la FQ está inversamente correlacionada con la tasa de crecimiento de la cantidad de P. aeruginosa en la mucosidad de la FQ y la
cantidad de PMN. de PMN. Dado que la producción más efectiva de trifosfato de adenosina (ATP) por P. Dado que la producción más efectiva de trifosfato de adenosina (ATP) por
P. aeruginosa aeruginosa ocurre por respiración aeróbica, la falta de O2 puede contribuir a la inactividad y ocurre por respiración aeróbica respiración, la falta de O2 puede contribuir
al estado inactivo y por lo tanto tolerante de este patógeno en el moco [227]. tolerante estado de este patógeno en moco [227].
La cola C-terminal de CFTR parece unirse a la N-terminal de la fosfatasa supresora de

tumores y el homólogo de tensina (PTEN) y puede promover el estado hiperinflamatorio en las
vías respiratorias de la FQ. Tal interacción puede ser necesaria para la localización de la membrana PTEN.
En un modelo de ratón con FQ, Riquelme et al. informó que el PTEN disfuncional asociado con la
FQ puede suprimir la actividad de la succinato deshidrogenasa mitocondrial, lo que lleva a una
mayor secreción de succinato en las vías respiratorias. P. aeruginosa metabolizó fácilmente este
succinato, favoreciendo la colonización de las vías respiratorias por este patógeno, pero no por S.
aureus. Se observó una adaptación continua al succinato en aislamientos longitudinales de un
paciente con FQ. La P. aeruginosa adaptada al succinato suprimió la respuesta inmunitaria en
monocitos humanos y ratones, lo que puede promover la persistencia en pacientes con FQ [17,228].
El uso frecuente de antibióticos en la FQ puede representar uno de los mayores desafíos que enfrentan
las bacterias en su lucha por sobrevivir. El uso de antibióticos es el principal impulsor de la disminución de
la diversidad bacteriana en el tracto respiratorio de los pacientes con FQ. La diversidad bacteriana de las
vías respiratorias alcanza su punto máximo en la edad adulta joven y luego disminuye con el avance de la
edad y la progresión de la enfermedad [229]. La disminución de la función pulmonar se ha asociado con una
diversidad microbiana reducida y, por lo tanto, con un predominio de patógenos oportunistas. Quin et al.
observaron que el metabolismo de la FQ existía en dos estados: uno en pacientes gravemente enfermos
que tenían una mayor diversidad molecular y más P. aeruginosa y otro en pacientes con mejor función
pulmonar, menor diversidad de metabolitos y menos bacterias patógenas. Llegaron a la conclusión de que,
en los casos de FQ grave, existe un entorno rico en aminoácidos debido a la proteólisis de las enzimas del
huésped que se vuelven dominadas por P. aeruginosa, ya que la riqueza de aminoácidos proporciona al
patógeno su fuente de carbono preferida [230].
El estudio del entorno del tracto respiratorio en la FQ es complejo. Además del impacto de CFTR, los
"genes modificadores" afectan el fenotipo de FQ y generan variabilidad en la gravedad pulmonar entre los
pacientes [231]. Algunos de estos genes también afectan las infecciones por P. aeruginosa en pacientes con
FQ. Entre ellos se encuentra SLC6A14, que se expresa en las células epiteliales respiratorias y transporta la
L-arginina fuera del ASL. DiPaola et al. sugirió que SLC6A14 juega un papel en la modificación de las
primeras etapas de la infección por P. aeruginosa en las vías respiratorias al alterar el nivel de L-arginina en
ASL, que a su vez afecta la adhesión de P. aeruginosa [232].
Otros genes modificadores asociados con la infección por P. aeruginosa incluyen C3 y HMOX1. El nivel
de HMOX1 está elevado en pacientes con FQ y es responsable de los efectos citoprotectores contra la
infección por P. aeruginosa; por lo tanto, los polimorfismos en el gen HMOX1 podrían dar como resultado
una inhibición deficiente del daño tisular debido a la infección por P. aeruginosa, lo que lleva a una mayor
gravedad de la enfermedad en pacientes con FQ. Por otro lado, C3 está involucrado en el sistema del
complemento, lo cual es relevante en la respuesta inmune innata contra P. aeruginosa [233].
La complejidad añadida en las vías respiratorias de la FQ es la brecha de género en la FQ, bien
descrita en otras revisiones [234–236]. Las mujeres con FQ tienen un mayor riesgo de conversión mucoide
de P. aeruginosa, lo que contribuye a una dicotomía sexual en la gravedad de la enfermedad. Chotirmall et
al. concluyó que el estradiol y el estriol inducían la producción de alginato en PAO1 y aislados clínicos
obtenidos de pacientes con y sin FQ. Después de una exposición prolongada al estradiol, P. aeruginosa
adoptó una morfología mucoide temprana. Curiosamente, una revisión del Registro de FQ de Irlanda sugirió
que el uso de anticonceptivos orales se asoció con una menor necesidad de antibióticos [237]. Además,
Tyrrell et al. demostraron por primera vez que el estrógeno exacerba la virulencia de P. aeruginosa y mejora
las interacciones bacterianas con el epitelio bronquial de la FQ. El estrógeno también aumentó la formación
de biopelículas de PAO1, que se volvió más adherente a las células epiteliales bronquiales normales y con
FQ [238].
P. aeruginosa ha logrado adaptar su amplio arsenal de factores de virulencia para adaptarse a este
pulmón de FQ hostil. A continuación se describen las adaptaciones que sufre P. aeruginosa para
sobrevivir en este tipo de ambiente hostil.
4. Adaptación bacteriana dentro del pulmón

A pesar de la respuesta inmune del huésped y la terapia antimicrobiana, P. aeruginosa puede
persistir durante décadas en el tracto respiratorio de los pacientes, donde la bacteria experimenta varios
cambios evolutivos convergentes, lo que da como resultado adaptaciones genómicas y fenotípicas
recurrentes que promueven la supervivencia bacteriana al atenuar la virulencia y evitar reconocimiento
inmunológico . En consecuencia, las variantes adaptadas al huésped y las cepas iniciales son
considerablemente diferentes [239,240] (Figura 2). Por ejemplo, se observó una pérdida de virulencia
en el modelo de Galleria mellonella (y piocianina) en tres series independientes de cepas secuenciales
de P. aeruginosa aisladas a lo largo del tiempo de infección crónica [241].
4.1. Aparición de hipermutadores

Los microbios hipermutables muestran mayores tasas de mutación espontánea (hasta 10 000 veces) debido
a defectos en los sistemas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) o evitación de errores (GO) [242].
Tanto los antibióticos como el entorno del huésped seleccionan las cepas mutantes, que rara vez se encuentran
durante infecciones agudas [242]. La hipermutabilidad es necesaria para una adaptación pulmonar eficaz y una
persistencia a largo plazo, ya que permite que las cepas acumulen cada vez más mutaciones genéticas
adaptativas que implican la inactivación de ciertos factores de virulencia y una mayor resistencia a los fármacos
[ 243]. De hecho, la deficiencia en el sistema MMR se ha relacionado con la aparición de fenotipos relacionados
con la FQ [244]. En las vías respiratorias de la FQ, la prevalencia de mutadores de P. aeruginosa es
extremadamente alta, aproximadamente del 10 al 30 % de los aislamientos [242], y aumenta durante el curso
de la infección crónica [245]. Los aislamientos de P. aeruginosa de pacientes con FQ y EPOC muestran un
sistema MMR defectuoso, causado principalmente por mutaciones en mutS o mutL, y con menos frecuencia en
uvrD (mutU), mientras que se han detectado pocas mutaciones en los genes del sistema GO (mutM, mutY y
mutT ) [242].
4.2. Diversidad fenotípica y variantes morfológicas P.

aeruginosa muestra un grado excepcional de diversidad fenotípica en el entorno pulmonar , lo que
conduce inevitablemente a la coexistencia de subpoblaciones [244,246–248]. Tal diversidad puede estar
impulsada por la hipermutabilidad; el aislamiento geográfico y la heterogeneidad espacial en el pulmón pueden
ser factores clave en el proceso de diversificación [248,249]. Las variantes de colonias pequeñas (SCV) se
aíslan con frecuencia de vías respiratorias crónicamente infectadas de pacientes con FQ, EPOC o ventilación
mecánica. Aparecen debido a la terapia antibiótica prolongada y muestran un comportamiento de autoagregación
y crecimiento lento, hiperpipilación, sobreproducción de uno o más SPE, mayor capacidad de formación de
biopelículas y resistencia a los antibióticos, asociándose con malos resultados clínicos [250]. Otro fenotipo que
causa infecciones graves es la variante de colonia pequeña rugosa (RSCV), caracterizada por cantidades
excesivas de Pel y Psl y la capacidad de formación de hiperbiopelículas debido a mutaciones flagelares y otras
que conducen a la sobreproducción de c-di-GMP [251,252]. Este fenotipo proporciona a P. aeruginosa una
mayor tolerancia a las defensas del huésped y provoca una respuesta inflamatoria sólida pero ineficaz de los
neutrófilos, lo que probablemente contribuya al daño tisular del huésped [252]. Se encontraron células
persistentes , que pueden restaurar una población de P. aeruginosa después del tratamiento con antibióticos,
en el 56 % de los pacientes con FQ, que surgieron a través de diferentes vías genéticas [253].
4.3. Cambio de fenotipo mucoide y estilo de vida de biopelícula sésil

La mucoide es un sello distintivo de la transición de infecciones pulmonares agudas a crónicas. Los
aislamientos posteriores muestran un fenotipo mucoide debido a la sobreproducción de alginato [240], que se
asocia con mal pronóstico, disminución de la función pulmonar, bronquiectasias graves y aumento de la
mortalidad en pacientes respiratorios [254]. Los factores estresantes en el pulmón inflamatorio de los pacientes
con FQ y EPOC impulsan la aparición de mutaciones inactivadoras en el gen mucA, que codifica un factor anti-
ÿ que secuestra AlgT, reprimiendo la expresión del operón algD [20,254–256]. Las cepas sobreproductoras de
alginato superan la eliminación de los antibióticos y la respuesta inmunitaria, y ofrecen una ventaja de
supervivencia para las bacterias al proporcionar protección física, atrapar nutrientes esenciales y regular a la
baja los factores de virulencia (flagelos, pili, LPS, T3SS y sistemas QS), promoviendo el estilo de vida del biofilm.
[257]. Aunque las cepas mucoides producen menos Psl que las cepas no mucoides, este EPS todavía media la
adhesión a las células de las vías respiratorias humanas, protege de la muerte opsonofagocítica por parte de
los componentes del complemento y contribuye al establecimiento de biopelículas [258]. Aún no está claro si
T6SS está regulado hacia arriba o hacia abajo en las cepas mucoides. Un estudio detectó niveles reducidos de
efectores T6SS en una cepa no mucoide [259], mientras que otro estudio mostró una mayor expresión en un
aislado mucoide [241]. Además, T6SS se ha asociado recientemente con cepas formadoras de biopelículas
[260].
También se han recuperado aislados no mucoides tardíos del pulmón con fibrosis quística. Estos
aislamientos son reversiones de aislamientos mucoides en lugar de aislamientos de tipo salvaje, ya que
muestran mutaciones en el gen mucA, y dicha reversión puede surgir de mutaciones no silenciosas en algT.
Esto probablemente ocurre porque la producción de alginato es un proceso que requiere mucha energía para
la bacteria [185]. También existen poblaciones mixtas de variantes mucoides y no mucoides en los pulmones
con FQ, lo que representa una ventaja para la evasión de los antimicrobianos innatos del huésped [261].
4.4. Pérdida de antígeno O y modificaciones estructurales del lípido A

Durante las infecciones crónicas, el LPS sufre diversos cambios estructurales como consecuencia de
la aparición de mutaciones no sinónimas en genes que codifican enzimas implicadas en su biosíntesis
[20,27,240,262]. Los aislamientos de infecciones crónicas frecuentemente muestran pérdida o producción
reducida de antígeno O (fenotipo de colonia rugosa), disminución de la inmunogenicidad bacteriana y
transformación en cepas no tipificables [27,29]. Además, las cepas mucoides expresan niveles reducidos de
Wzz2 (la proteína de control de la longitud de la cadena del antígeno O muy larga), lo que da como resultado
cadenas OPS más cortas [263]. Por lo general, la AOS se pierde, lo que contribuye a la resistencia a los
antimicrobianos (AMR), mientras que la expresión de CPA es más estable en el pulmón con FQ y se
convierte en el principal antígeno LPS con el tiempo [28,29], probablemente debido a su importancia en las
biopelículas y las infecciones recalcitrantes.
También se encuentran tres modificaciones comunes en el lípido A en aislamientos recuperados de
las vías respiratorias de FQ: (i) adición de un palmitato secundario ligado a O al grupo OH del azúcar,
observado en la mayoría de los aislamientos de FQ; (ii) la adición de aminoarabinosa a uno o ambos de los
fosfatos terminales, que se encuentra en menos de la mitad de los aislamientos de FQ; y (iii) la modificación
de los patrones de acilación del lípido A [27,34]. Los patrones de acilación pueden diferir, con algunos
aislamientos poco acilados, mientras que otros presentan cadenas de acilo adicionales; por ejemplo, la
heptaacilación se relacionó con una enfermedad pulmonar grave [264,265]. Esta remodelación protege a P.
aeruginosa contra las defensas innatas del huésped al reducir aún más la permeabilidad de la OM a los AMP
del huésped, amortiguar las respuestas inflamatorias del huésped y modular el reconocimiento del receptor
TLR4-MD2 [27].
4.5. Falta de motilidad y fenotipo no flagelado y no piloso Dado que el

flagelo es un potente activador de las respuestas inflamatorias y está sujeto a detección por parte de
los receptores del huésped (vía TLR5 e inflamasoma NLRC4), P. aeruginosa tiende a perderlo durante el
curso de la infección a través de diferentes mecanismos [240,262]. Está regulada genéticamente por
mecanismos dependientes de AlgT e independientes de QS [266,267].
También se han detectado mutaciones genéticas en genes reguladores en aislamientos tardíos [20,268,269].
Además, los mutantes flagelares son altamente seleccionados por el entorno de la FQ, que produce EPS
en exceso y contribuye a la formación de biopelículas [251]. También depende del control proteolítico: LasB
y AprA secretadas degradan flagelina [148], y la elastasa de neutrófilos escinde el gancho lar del flagelo, lo
que lleva a la acumulación intracelular de proteína FlgM y a la represión de la síntesis de flagelina [270]. La
pérdida de flagelos implica directamente la pérdida de motilidad, lo que evita la activación del inflamasoma
[269], inhibe la producción de superóxido y la formación de NET [271] y confiere una marcada resistencia a
la fagocitosis, independientemente de la expresión flagelar [272,273]. Además de las motilidades impulsadas
por flagelos (enjambre y natación), la motilidad de espasmos también se pierde debido a la regulación a la
baja de T4P. Las mutaciones en pilB o la deleción de los genes pilQ pueden contribuir a la no depilación. No
obstante, la mayoría de los aislados de FQ presentan mutaciones en rpoN, lo que provoca la pérdida tanto
de pili como de flagelos [20,274,275]. Recientemente, se demostró que AlgT y AmrZ están involucrados en
la represión del gen pilA, lo que inhibe la formación de pili y la motilidad de espasmos [276].
4.6. Selección contra T3SS y pérdida de citotoxicidad La

inyección de efectores citotóxicos destructivos no es compatible con la persistencia bacteriana [ 117],
y la pérdida de T3SS dificulta la activación del inflamasoma [269]. Por lo tanto, mientras que T3SS juega un
papel dominante en las infecciones agudas, su ausencia es ventajosa para P. aeruginosa en infecciones
crónicas [240]. Los aislamientos de pacientes crónicamente infectados presentaron mutaciones acumuladas
con efectos funcionales en los genes que codifican PopB, PscI y ExsA [20,269].
Además, los altos niveles de c-di-GMP y el sistema de transducción de señales MucA/AlgU reprimen la
expresión de las proteínas T3SS [109,277,278].
4.7. Sistemas de comunicación reducidos

La pérdida de QS se encuentra con frecuencia en aislamientos de etapas posteriores en la infección
por FQ [240,262]. Los mutantes mucoides mucA regulan a la baja los tres principales sistemas QS [279].
Los pacientes con infección crónica albergan mutantes lasR que muestran una producción reducida de C12HSL
[20,279–283]. Dado que el sistema Las se encuentra en la parte superior de la jerarquía reguladora, la eliminación en
este sistema también puede reducir la producción de quinolonas por parte del sistema Pqs [279,283]. Las mutaciones
de pérdida de función también se encuentran en genes que codifican componentes del sistema Rhl (rhlR y rhlI) [20] y
en otros genes como gacS y retS, que forman parte del sistema regulador GAC de dos componentes que controla la
transición de agudo a agudo. infección crónica [5]. Teniendo en cuenta que la expresión de muchos factores de
virulencia que participan durante la fase aguda está orquestada por QS, la mayoría de ellos se pierden durante el
curso de la infección [239].
Las cepas deficientes en enzimas líticas se aíslan repetidamente de pacientes con FQ y EPOC colonizados
crónicamente [283]. Debido a que la degradación de las citocinas dependientes de la proteasa bacteriana se pierde
en los mutantes las, se generan respuestas inflamatorias exageradas del huésped en las células epiteliales
respiratorias , caracterizadas por la acumulación de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento de neutrófilos [284],
lo que probablemente contribuya a la asociación de los mutantes lasR con una función pulmonar deficiente [ 284 ].
282]. Otros productos dependientes de QS, como PYC o ETA, también disminuyen [262,279].
4.8. Metabolismo especializado
CF moco es abundante en aminoácidos y otras fuentes de nitrógeno. Debido a que la producción de

aminoácidos es extremadamente costosa y están disponibles en el huésped, P. aeruginosa pierde la capacidad de
sintetizar aminoácidos a través de mutaciones no silenciosas en sus vías biosintéticas [285].
Entre los aislamientos de FQ, las auxotrofias de metionina, leucina y arginina son las más comunes . Esta adaptación
puede ser un arma de doble filo porque, si bien contribuye a una buena condición física de las vías respiratorias de la
FQ, también limita la posibilidad de trasladarse a otros entornos, donde los nutrientes son escasos [285]. Un estudio
reciente mostró que un aislado de FQ solo podía usar purinas y ADN como fuentes de carbono, probablemente como
una adaptación a la disponibilidad de eDNA en el entorno de la FQ [286].
4.9. Cambio de estrategia de captación de
hierro Al principio de la colonización de las vías respiratorias, P. aeruginosa produce pioverdina para la
captación de hierro; sin embargo, las cepas deficientes en PVD aumentan con tiempos más prolongados de colonización [193].
La absorción de hierro es vital y necesaria para el correcto desarrollo de la biopelícula [195], por lo que
P. aeruginosa se adapta a la utilización de hemoglobina dentro del huésped, en lugar de usar sideróforos.
Esto es causado por mutaciones en los genes que codifican el sistema Phu, como phuR, phuT y phuUV [287].
También se ha detectado la deleción de los receptores dependientes de TonB de superficie de los sideróforos [288].
4.10. Adquisición de Resistencia Antibiótica
La resistencia a los antibióticos es otra característica de los aislamientos colonizadores crónicos del pulmón
con FQ [20,289]. P. aeruginosa es intrínsecamente resistente a los antibióticos debido a la permeabilidad
particularmente baja de su OM y la presencia de bombas de salida de fármacos, porinas y ÿ-lactamasas [26,142]. Sin
embargo, las mutaciones patoadaptativas y micro-indels en sus genes codificantes surgen como resultado de una
terapia farmacológica intensa [20,290,291], lo que lleva a la sobreexpresión de bombas de expulsión, objetivos
antibióticos alterados, hiperproducción de ÿ-lactamasas (es decir, AmpC) y reducción adicional Permeabilidad de OM
debido a la pérdida de porina [26,245,256]. Esta resistencia a los antibióticos mediada por mutaciones se correlaciona
fuertemente con los hipermutadores [245]. Además, adaptaciones como la sobreproducción de alginato y la formación
de biopelículas [78], las modificaciones de LPS ( aminoarabinosilación del lípido A y pérdida de OPS) [28] y las
mutaciones de QS [281] contribuyen a la resistencia a los antibióticos. En consecuencia, las infecciones crónicas por
P. aeruginosa suelen desarrollar un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos, por lo que eluden la erradicación
bacteriana.
5. Enfoques genómicos y fenotípicos para el estudio de la adaptación de P. aeruginosa

dentro del pulmón FQ La ubicuidad de P. aeruginosa puede estar estrechamente relacionada
con la alta plasticidad del genoma.
P. aeruginosa tiene un genoma de aproximadamente 5,2 a 7 Mbp [292–294], con 4000 genes
dentro del “genoma central”. El conjunto completo de genes entre las diferentes cepas de P.
aeruginosa varía entre 10 000 y 40 000 genes y, curiosamente, su disposición en el genoma puede
difieren entre cepas; por lo tanto, la identificación de regiones adecuadas para marcadores genéticos es
difícil [292,294,295]. Hay mucha información detallada sobre el genoma, el transcriptoma y el proteoma de P.
aeruginosa disponible en varias bases de datos: (i) la base de datos del genoma de Pseudomonas [296]; (ii)
pseudociclo [297]; (iii) SYSTOMONAS [298], KEGG [299], PubChem [300] y HMDB [294,301].
Los avances en la secuenciación genómica permitieron una mayor comprensión de la adaptación y

evolución de P. aeruginosa en infecciones pulmonares crónicas con FQ, lo que reveló altos niveles de
diversidad genética y fenotípica coexistente, incluidos rasgos clínicamente importantes (Tabla 2) [5].
La secuenciación del genoma completo de aislamientos de P. aeruginosa obtenidos longitudinalmente de
pacientes con FQ proporcionó evidencia de que durante la infección a largo plazo, P. aeruginosa experimenta
procesos adaptativos que conducen a la acumulación de mutaciones en las cepas infectantes [216].
Tabla 2. Ejemplos de estudios de evolución y adaptación genómica de P. aeruginosa.
Frecuentemente Función de Identificado

Tipo de estudio Fuente de aislamientos Hallazgos principales Árbitro.
Genes mutados Genes mutados
474 longitudinales asR, mexA, mexS,

Estudio de evolución in
Aislados clínicos de FQ 36 linajes con nex, yecS, algU, Adaptación del huésped, AMR y
vivo mediante de 34 hijos pérdida de factores de
evolución convergente en gyrA, gyrB, mexB, [302]
secuenciación del virulencia extracelular
y jóvenes. 52 genes oprD, pela y rbdA
genoma completo
spuE, mexA, gyrA,
Evolución in vivo 361, aislados de FQ 1112 variantes de secuencia rpoB, fusA1, mexZ,
No relacionado. Traducción,
independientes no presentes en los 20 mexY, oprD, ampD,
estudio de 17 loci transporte, modificación LPS y AMR [303]
recogidos de 30 clones de PA más parR, parS y envZ
AMR
centros de FQ. comunes (amgS) y pagL
Evolución hacia
14 aislamientos del
En Vivo mismo linaje clonal selección purificadora.
Codificación de ÿ-lactamasa y
Diferentes vías evolutivas
análisis longitudinal de un paciente con ampC, ftsi proteína de unión a penicilina 3 [243]
que afectan a genes de
y de evolución FQ (20 años de la (AMR)
las mismas categorías
infección).
funcionales
Estudio de
evolución 57 poblaciones El desarrollo de Reciclaje de la pared celular,
de cultivos evolucionadas CIP y 35 resistencia a CIP depende ftsZ, murG, sdhA ciclo TCA y catabolismo de [304]
planctónicos en fase control. del estilo de vida bacteriano arginina
estacionaria y biopelículas in vitro
Evolución in vivo en Convergencia a nivel
26 de un solo paciente No especificado Transporte y metabolismo de
tiempo real, fenotípico pero diferentes
con FQ (8 años de (agrupación aminoácidos, defensa, transducción [305]
estudio metabólico patrones mutacionales
infección). funcional) y traducción de señales
y genómico.
2 ambientales, 1 identificación de diez

veterinaria y una loci altamente discriminatorios
Análisis del genoma exsA, rsmN y hopJ Rasgos de virulencia
Aislamientos clínicos entre las cepas [306]
in vivo (wgMLST) regulados por T3SS y QS.
de FQ con un defecto estudiadas y las
El sistema QS Cepas PAO1 y PA14
443 aislamientos Identificación de

Detección de 8 longitudinales de 39 mexZ, nfxB,
infecciones relevantes cambios fenotípicos que Bombas de eflujo de
se desvían de las nalDmucA, algU,
pacientes jóvenes fármacos, reguladores de la [307]
fenotipos retS/gacAS/rsma
con fibrosis quística trayectorias evolutivas mucoide, resistencia a ciprofloxacino
(Evolución in vivo) gyrA y gyrB47
durante 10 años esperadas
Abreviaturas: AMR, resistencia antimicrobiana; FQ, fibrosis quística; CIP, ciprofloxacina; QS, detección de quórum; LPS, lipopolisacárido; PA, P. aeruginosa; TCA, ciclo
de los ácidos tricarboxílicos; T3SS, sistema de secreción tipo 3; wgMLST, tipificación de secuencias multilocus del genoma completo.
En la mayoría de los pacientes con FQ, la bacteria colonizadora primaria (clon) persiste y domina durante
períodos prolongados. En raras ocasiones, una cepa entrante de P. aeruginosa puede competir lo suficiente como para
desplazar a la población indígena. Curiosamente, el genotipado de cepas ha demostrado que, cuando ocurren
estos casos, la cepa invasora provino de otro paciente con FQ crónicamente infectado con esa cepa
[216,287,302,308,309]. Se pensó que la transmisión de cepas entre pacientes con FQ solo ocurría con un
contacto muy cercano entre pacientes [295,310–312]. Sin embargo, esta hipótesis se refutó por primera vez con
el informe de un clon de P. aeruginosa MDR en una cohorte pediátrica danesa [295,313,314]. La identificación
de la cepa epidémica de Liverpool (LES) aprovechó técnicas moleculares para demostrar por primera vez que
los pacientes compartían la misma cepa transmisible [315]. En general, la mayoría de las primeras infecciones
por P. aeruginosa en la primera infancia ocurren con cepas no clonales únicas [295,316,317], mientras que las
cepas compartidas se observan entre pacientes mayores [295,317–321].
A pesar de la transmisibilidad de ciertas cepas de P. aeruginosa entre los pacientes con FQ,
se ha demostrado una diversidad significativa dentro de los individuos dentro de los clones de P.
aeruginosa colonizadores relacionados genéticamente. La diversidad a nivel genómico está
representada por mutaciones puntuales, inserciones e incluso deleciones a gran escala, lo que lleva
a la aparición de clados, que persisten dependiendo de cuánto logran competir y adaptarse para
sobrevivir en el complejo entorno de las vías respiratorias de los pacientes con FQ (Sección 3,
Figura 2) [295,309]. Por lo tanto, los aislamientos secuenciales de la misma cepa ancestral de un
paciente con FQ pueden demostrar una gran heterogeneidad fenotípica [ 239,322,323], lo que
dificulta la comparación directa de fenotipos entre cepas específicas [247,295,322,324] y debe
tenerse en cuenta al comparar rasgos de P. clones aeruginosa [295]. Las cepas clonales que
mostraban un alto grado de variación en múltiples fenotipos coexistieron en un morfotipo de una sola colonia
Entre los genes más mutables identificados en aislamientos longitudinales de pacientes con FQ se
encuentran los relacionados con un estilo de vida asociado con biopelículas (mucA, algU y morA),
disminuciones en la susceptibilidad a los antibióticos (mexZ, nfxB, mexR, gyrA, gyrB y mpl), reducción
producción de factores de virulencia (ykoM y mpl) y diferentes sistemas reguladores (rpoN, nfxB, mexR,
gacA y gacS), incluido QS, en diferentes linajes de pacientes a pesar de diferentes antecedentes clonales [216].
La secuenciación de genomas bacterianos ha sido clave para demostrar la evolución de clones bacterianos a
través de cambios mutacionales en genes preexistentes, un mecanismo también conocido como mutación
patoadaptativa [302,325]. Esto es especialmente evidente con la secuenciación de genomas de P. aeruginosa
de pacientes con FQ. Por ejemplo, la secuenciación de 474 aislamientos clínicos longitudinales de P. aeruginosa
de 34 niños y adultos jóvenes con FQ identificó 36 linajes de P. aeruginosa y una evolución molecular
convergente en 52 genes. También se identificó una sucesión de mutaciones en redes reguladoras clave, lo que
indica que son importantes para la adaptación de P. aeruginosa. Esto destaca la importancia de las colecciones
clínicas de pacientes con infección crónica para comprender la convergencia y la contingencia evolutiva de los
patógenos in vivo para el diseño de futuras estrategias terapéuticas [302]. Por ejemplo, un panel bien
caracterizado de cepas que incluye tres series de aislamientos secuenciales de pacientes con FQ mostró
consistentemente una reducción de la virulencia, la expresión del antígeno O y la producción de piocianina en
aislamientos de infecciones posteriores [256,262].
Los estudios genómicos también han proporcionado información sobre los mecanismos de resistencia a los antibióticos.
Greipel et al. Examinó 17 loci de susceptibilidad y resistencia a los antimicrobianos en una colección
de cepas internacional de 361 aislamientos de P. aeruginosa de 258 pacientes con FQ, identificando
1112 variantes de secuencia que no estaban presentes en los genomas de cepas representativas
de los 20 clones más comunes en la población mundial de P. aeruginosa. . Se observó una alta
frecuencia de variantes en spuE, mexA, gyrA, rpoB, fusA1, mexZ, mexY, oprD, ampD, parR, parS y
envZ (amgS), que parecen estar involucradas en la respuesta de las poblaciones de P. aeruginosa
a carga antimicrobiana en la FQ. Curiosamente, las proporciones relativas más altas de SNP que
estaban ausentes de la referencia del pangenoma se encontraron en fusA1A2, mexA y pagL, que
codifican proteínas involucradas en la traducción, el transporte y la modificación de LPS, respectivamente.
Por lo tanto, lo que sugiere que las mutaciones de novo pueden desempeñar un papel esencial en la adaptación
de las poblaciones de P. aeruginosa en pulmones individuales con FQ en un intento de escapar de la presión
antimicrobiana [303].
Otro estudio mostró el perfil mutacional del resistoma de un linaje hipermutador de P.
aeruginosa mediante la realización de análisis longitudinales y transversales de aislamientos.
recolectados de un paciente con FQ durante 20 años de infección crónica, lo que demuestra una
acumulación de miles de mutaciones. Las mutaciones en los genes de resistencia a los antibióticos fueron
seleccionadas positivamente, impulsadas por el tratamiento con antibióticos. La infección progresó hacia
el establecimiento de una población compuesta por sublinajes coexistentes genotípicamente diversificados,
todos los cuales convergieron hacia la resistencia a múltiples fármacos. Es importante destacar que estos
sublinajes surgieron por evolución paralela a través de distintas vías evolutivas, afectando genes en las
mismas categorías funcionales. Los genes ampC y ftsI, que codifican la ÿ-lactamasa y la proteína de unión
a penicilina 3, respectivamente, se encontraban entre los genes mutados con mayor frecuencia [243].
Los estudios in vitro utilizaron la genómica para investigar la evolución de P. aeruginosa y la
adquisición de AMR. Por ejemplo, Ahmed et al. demostraron que las vías de desarrollo de la resistencia a
la ciprofoxacina (CIP) dependen del modo de crecimiento, y sugirieron cambios fenotípicos y genotípicos
evolucionados que fueron paralelos a la evolución de la resistencia a la CIP. La resistencia cruzada a los
antibióticos betalactámicos se asoció con mutaciones en genes implicados en el reciclaje de la pared
celular (ftsZ, murG) y también podría explicarse por mutaciones en genes del ciclo TCA (sdhA) y genes
implicados en el catabolismo de la arginina. Curiosamente, el conjunto de genes mutados identificados se
superpone con un gran número de genes patoadaptativos informados previamente en aislamientos de P.
aeruginosa de pacientes con FQ [304]. Además, los mutantes resistentes a la piomelanina coexisten con
frecuencia con otros morfotipos en pacientes con FQ [326]. Las deleciones cromosómicas incluyeron
hmgA [327] y galU, [328]; mexXY, contribuye a la resistencia intrínseca a los aminoglucósidos en P.
aeruginosa [329].
Las diferencias genómicas observadas en diferentes clones dentro del mismo paciente con FQ
no siempre se reflejan en los estudios fenotípicos. La Rosa et al. analizó 26 aislamientos clínicos de
P. aeruginosa pertenecientes a tres tipos de clones diferentes, exhibiendo fenotipos ingenuos,
intermedios y adaptados, muestreados de un solo paciente con FQ durante un período de infección de 8 años.
La evolución dentro del paciente implicó una especialización metabólica convergente caracterizada por la
pérdida de funciones metabólicas no esenciales, independientemente del tipo de clon, composición
genómica o patrón de mutación. Por lo tanto, diferentes combinaciones de cambios genéticos y regulatorios
convergen en trayectorias adaptativas metabólicas comunes que conducen a la especialización metabólica
dentro del huésped [305]. Además, Oakley et al. analizó la evolución experimental de P. aeruginosa en
respuesta a OligoG CF-5/20, una terapia de oligómero de alginato inhalado actualmente en ensayos
clínicos de fase IIb/III en pacientes con FQ. Utilizaron un modelo de biopelícula durante 45 días (~245
generaciones). Los mutantes aislados después del tratamiento con OligoG CF-5/20 generalmente
exhibieron una capacidad de formación de biopelículas reducida y un perfil de motilidad alterado. Sin
embargo, genotípicamente, OligoG CF-5/20 no proporcionó ninguna presión selectiva sobre las mutaciones
genómicas dentro de los morfotipos [330]. La evolución experimental de las biopelículas de P. aeruginosa
durante 600 generaciones mostró una mayor tasa de mutación en las biopelículas sobre las poblaciones
planctónicas y diversas morfologías de colonias dentro de una biopelícula individual [331].
El análisis de la tipificación de secuencias multilocus extendidas en todo el genoma (wgMLST)
de cuatro cepas de P. aeruginosa de origen ambiental y clínico, en comparación con el wgMLST de
las cepas de tipo PAO1 y PA14, no mostró ninguna característica genómica común entre las cepas.
Sin embargo, diez loci fueron altamente discriminatorios en el contexto de la virulencia y evolución de
P. aeruginosa. Dos de los loci identificados (exsA y rsmN) eran reguladores maestros implicados en
la expresión de T3SS y la expresión de rasgos de virulencia regulados por QS. Un tercer locus era
una proteína efectora de tipo III (HopJ). Por lo tanto, demostraron que el establecimiento de
interacciones patogénicas y, en particular, la actividad de T3SS, es una característica clave de P. aeruginosa [3
Bartel et al. destacó el valor de las investigaciones clásicas basadas en fenotipos para
complementar los enfoques genómicos. Usando modelos estadísticos, examinaron ocho fenotipos
relevantes para la infección de 443 aislamientos longitudinales de P. aeruginosa de 39 pacientes
jóvenes con FQ durante 10 años. Identificaron patrones emergentes de cambios fenotípicos
bacterianos en la cohorte de pacientes que se desvían de las trayectorias evolutivas esperadas,
estimando un período de rápida adaptación inicial durante el cual las bacterias pasan de un estado
fenotípico "ingenuo" a uno "evolucionado". Propusieron nuevas asociaciones entre los fenómenos
fenotípicos observados y la adaptación genética. El modelado de rasgos múltiples puede mapear complejos, es
trayectorias evolutivas que permitirán comprender la persistencia de patógenos y cómo prevenirla

[307].
Otros enfoques interesantes para la adaptación son los que han investigado las interacciones
entre P. aeruginosa y otros patógenos que se encuentran en los pulmones de los pacientes con FQ.
Por ejemplo, la secuenciación de aislamientos clínicos de S. aureus de los pulmones de pacientes
con FQ mostró diferencias en sus interacciones con P. aeruginosa que van desde ser muy sensibles
a P. aeruginosa hasta ser completamente tolerantes a ella. Identificaron tres grupos fenotípicos
distintos de S. aureus en función de su supervivencia en presencia de PAO1 no mucoide y su
derivado mucoide. Finalmente, la adaptación también ha sido evaluada con estudios murinos de
infección crónica. Vanderwoude et al. encontraron que los genes previamente implicados en la
patogenia de P. aerugi nosa (lasR, pilR, fleQ, rpoN y pvcA) contenían mutaciones durante el curso
de la evolución en un modelo de herida por infección crónica, con una selección que ocurría en
paralelo en todas las líneas de evolución [332] .
La genómica ha sido clave para el estudio de la evolución de P. aeruginosa en el entorno de
la FQ y la transmisibilidad de las cepas entre pacientes. Permite una mejor imagen de cómo se
conservan o adquieren los genes de P. aeruginosa que regulan los factores de virulencia y la AMR.
La complejidad y plasticidad del genoma de P. aeruginosa le confieren una gran diversidad que
dificulta la comprensión de la persistencia de P. aeruginosa, lo que dificulta el desarrollo de terapias
contra este desafiante patógeno.
6. Conclusiones
El extenso repertorio de factores de virulencia combinado con su adaptabilidad facilita que

P. aeruginosa sea el patógeno más prevalente en las vías respiratorias de la FQ, persistiendo
dentro del huésped y causando infecciones crónicas y recalcitrantes a pesar del ambiente hostil
de las vías respiratorias de la FQ. El número de factores de virulencia y la variedad de
mecanismos AMR expresados por P. aeruginosa junto con sus complejas redes reguladoras son impresion
Ayudan a P. aeruginosa a evadir el sistema inmunológico del huésped, como se ve con LPS y
OMP, y/o permiten la secreción de exotoxinas y proteasas proteolíticas. Su robusta capacidad de
formación de biopelículas la protege de antibióticos u otros agentes permitiendo que P. aeruginosa
persista en ambientes inhóspitos, mientras que su sistema flagelar le permite colonizar diferentes
nichos. Además, sus sistemas de secreción le permiten inyectar toxinas en las células procariotas
y eucariotas, lo que permite que P. aeruginosa no solo sobreviva al ataque del sistema inmunitario
sino que también compita con otros microorganismos. Es importante destacar que estos rasgos
en conjunto le dan a P. aeruginosa una tremenda plasticidad, utilizando diferentes vías reguladoras
para el mismo fenotipo y convirtiéndolo en un patógeno extremadamente adaptable. Por lo tanto,
no sorprende que P. aeruginosa sobreviva en el ambiente pulmonar hostil de la FQ superando los
mecanismos de respuesta inmunitaria.
En los últimos años, la secuenciación de aislamientos secuenciales y longitudinales de
pacientes con FQ ha proporcionado información valiosa sobre cómo P. aeruginosa logra
evolucionar y persistir en el hospedador al favorecer algunos factores de virulencia sobre otros.
También permitió la identificación de clones persistentes o transmisibles, destacando algunos
rasgos de adaptación como la aparición de hipermutadores, la sobreproducción de alginato, la
pérdida de flagelos y pili, la pérdida de citotoxicidad, la reducción de los sistemas de comunicación
(QS) y la adquisición de resistencia a los antibióticos. entre otros. La genómica facilitó la aclaración
de los mecanismos adaptativos de P. aeruginosa, pero su integración con los estudios de
fenotipado respaldará la interpretación completa de la dinámica evolutiva del patógeno dentro del
huésped. En general, es evidente que para enfrentar un patógeno tan desafiante como P.
aeruginosa, es necesario estar bien informado del armamento que posee, por lo que el conocimiento
integral de sus factores de virulencia y su comportamiento dentro del pulmón es una prioridad para
el diseño de cualquier terapia contra infecciones por P. aeruginosa.
Contribuciones de los autores: Conceptualización, IJ-M., MS-M. y SM; redacción—preparación del

borrador original , IJ-M. y MS-M.; redacción—revisión y edición, IJ-M., MS-M. y SM; visualización, IJ-M.
y MS-M.; adquisición de fondos, SM Todos los autores han leído y están de acuerdo con la versión
publicada del manuscrito.
Financiación: este artículo ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en el
marco del acuerdo de subvención Marie Skÿodowska-Curie n.º 860325.
Agradecimientos: La obra de arte fue creada con Inkscape v1.0. (https://inkscape.org/es/release/ inkscape-1.0/ evaluado el 23 de
noviembre de 2020).
Conflictos de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés. Los financiadores no tuvieron ningún papel en la redacción
del manuscrito o en el contenido de la revisión.
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Pseudomonas aeruginosa: un patógeno audaz con un

patógeno audaz con un arsenal de

Factores. En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128. 1. Introducción

Como patógeno oportunista versátil, P. aeruginosa es capaz de causar infecciones tanto

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128. https://doi.org/10.3390/ijms22063128 https://www.mdpi.com/journal/ijms

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 2 de 35

En consecuencia, la prevalencia de P. aeruginosa en adultos con FQ oscila entre el 31 % (en Irlanda) y el 47 %

2. Factores de virulencia de Pseudomonas aeruginosa: una riqueza de armas

2.1. La membrana externa: lipopolisacáridos y proteínas

lipopolisacárido se compone de tres dominios: el lípido A, la región central y el antígeno O o polisacárido O

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 3 de 35

El O-polisacárido es una cadena larga periférica altamente variable e

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 4 de 35

está involucrada en muchas interacciones huésped-patógeno: (a) la prevención de la muerte

2.1.2. Proteínas de membrana

OMP en P. aeruginosa Homólogo en E. coli Función Árbitro.

Mantenimiento de la integridad celular [42–44]

Adquisición de iones y sacáridos [26]

Unión de peptidoglicano [42,44]

Canal de difusión (tolueno, sideróforos, nitratos,

Adhesión (células epiteliales alveolares y

Regulación de otros factores de virulencia [42,45–47,50]

Sensor del sistema inmunológico [43,47,51,52]

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 5 de 35

OMP en P. aeruginosa Homólogo en E. coli Función Árbitro.

Unión a proteínas (SP-A y laminina) [53,54]

Resistencia a aminoglucósidos y polimixinas

Transporte (moléculas hidrofóbicas,

Unión de laminina [42,54]

Resistencia a carbapenémicos [42]

OprG familia OmpW Unión de laminina [42,54]

Unión de fibronectina [55]

Mantenimiento de la integridad celular [24]

Protección contra el estrés oxidativo [56]

Deténgase Página Mantenimiento de la integridad celular [24]

BamBDE SOBRE biogénesis [24]

LptE SOBRE biogénesis [24]

OprJMN Resistencia antibiótica [24,57]

OmpBEG Resistencia antibiótica [24,57]

OprH, un miembro de la familia OmpW y la segunda porina más pequeña de P. aeruginosa, se

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2.4. Tipo IV Pili

2.5. Sistemas de secreción de proteínas

En t. J. Mol. ciencia 2021, 22, 3128 8 de 35

2.5.1. Sistema de secreción tipo III

Patogenicidad dependiente del efector

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exotoxina bifuncional con actividades de proteína activadora de GTPasa (GAP) y adenosina

Patogenicidad independiente del efector Si

2.6. Otros productos lanzados

El factor de virulencia de P. aeruginosa más tóxico es la exotoxina A, una ADP-ribosil transferasa

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involucrado en el proceso de apoptosis [136,137], inhibe la secreción de IL-18 y disminuye la producción

2.6.2. Enzimas proteolíticas

2.6.3. Enzimas lipolíticas

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La fosfolipasa C se secreta a través de T2SS y descompone los fosfolípidos de la membrana

2.7. Otros Productos

2.7.2. Enzimas Antioxidantes

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2.8. Sistemas de adquisición de