Ep y Parkinsonismos

96
Enfermedad de Parkinson y otros movimientos

anormales
Joseph Jankovic
Í N D I C E D E L C A P Í T U LO
Movimientos anormales y ganglios basales, 1498 Otros trastornos coreicos, 1524
Anatomía de los ganglios basales, 1499 Balismo, 1524
Organización funcional de los ganglios basales y otras vías, 1499 Distonía, 1524
Bioquímica, 1501 Distonía primaria generalizada de inicio en la infancia, 1524
Mecanismos de la neurodegeneración, 1502 Distonía focal y segmentaria primaria de inicio en el adulto, 1526
Trastornos parkinsonianos, 1503 Distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X (lubag), 1527
Enfermedad de Parkinson, 1503 Distonía sensible a la dopa, 1527
Atrofia multisistémica, 1512 Distonía mioclónica (DYT11), 1527
Parálisis supranuclear progresiva, 1513 Distonía-parkinsonismo de inicio rápido (DYT12), 1527
Degeneración corticobasal, 1515 Enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), 1528
Demencia con cuerpos de Lewy, 1515 Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro, 1528
Degeneración frontotemporal con parkinsonismo, 1516 Distonía postraumática y movimientos anormales de origen
Complejo de parkinsonismo-demencia de Guam, 1516 periférico, 1529
Parkinsonismo de Guadalupe, 1516 Trastornos paroxísticos del movimiento, 1529
Parkinsonismo vascular, 1516 Tics, 1529
Calcificación estriadopalidodentada bilateral (enfermedad Síndrome de Gilles de la Tourette, 1529
de Fahr), 1517 Mioclonía, 1531
Parkinsonismo postencefalítico, 1517 Mioclonía idiopática (esencial), 1531
Parkinsonismo inducido por fármacos, 1517 Mioclonía posthipóxica (síndrome de Lance-Adams), 1531
Parkinsonismo inducido por toxinas, 1517 Sobresalto e hiperekplexia, 1531
Temblor, 1517 Mioclonía palatina, 1531
Temblor fisiológico, 1517 Mioclonía espinal, 1532
Temblor esencial (TE), 1518 Mioclonía inducida por toxinas y por fármacos, 1532
Temblor primario de la escritura, 1519 Discinesia tardía, 1532
Temblor ortostático, 1519 Discinesia tardía clásica, 1532
Temblor neuropático, 1519 Distonía tardía, 1533
Temblor cerebeloso, 1520 Estereotipias, 1533
Genioespasmo hereditario (temblor mentoniano), 1520 Otros movimientos anormales, 1533
Premutación del cromosoma X frágil, 1520 Espasmo hemifacial, 1533
Corea, 1520 Síndrome de las piernas dolorosas-dedos de los pies en
Enfermedad de Huntington, 1520 movimiento, 1534
Atrofia dentadorrubropalidoluisiana, 1523 Síndrome de la persona rígida, 1534
Neuroacantocitosis y síndrome de McLeod, 1523 Trastornos funcionales (psicógenos) del movimiento, 1534
Corea de Sydenham y otras coreas autoinmunitarias, 1524
MOVIMIENTOS ANORMALES Y GANGLIOS los ganglios basales participa, pero no está demostrada. Los estudios
clínico-patológicos ponen en relación los signos de la enfermedad de
BASALES Parkinson (EP) con una neurotransmisión dopaminérgica deficiente
Los neurólogos suelen equiparar los movimientos anormales a una en el estriado, a raíz de la destrucción de las neuronas dopaminérgicas
enfermedad o a una disfunción de los ganglios basales, por lo que ningún en la porción compacta de la sustancia negra (SNc). En la enferme-
análisis suyo quedaría completo sin una exposición de estas estructuras dad de Huntington (EH), los movimientos coreicos están ligados a
subcorticales y de sus conexiones. En algunos movimientos anormales, la destrucción de las neuronas de tamaño mediano con espinas en el
como el parkinsonismo, la corea y el balismo, el vínculo con los gan- caudado y en el putamen. El hemibalismo (HB) se encuentra asociado
glios basales se encuentra respaldado por datos clínico-patológicos, específicamente a lesiones estructurales en el núcleo subtalámico (NST)
bioquímicos, de neuroimagen funcional y electrofisiológicos, mientras contralateral o en sus conexiones aferentes o eferentes. En múltiples
que en otros, del tipo del temblor, la distonía y los tics, la disfunción de movimientos anormales, los cambios perfectamente descritos en la
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CAPÍTULO 96 Enfermedad de Parkinson y otros movimientos anormales 1499
neurotransmisión de los ganglios basales y su conocimiento cada vez

más profundo han facilitado tratamientos sintomáticos prometedores
en muchos de estos procesos. Los estudios funcionales de neuroimagen
mediante radiofármacos específicos ponen de manifiesto una actividad
anormal de los componentes de los ganglios basales, y los estudios elec-
trofisiológicos intraoperatorios muestran alteraciones en las frecuencias
y en los patrones de disparo neuronal, sobre todo en el NST y en el globo
pálido (GP) de los pacientes con EP, distonía, corea y otros movimientos
anormales. Los modelos con animales, entre ellos el de la EP con 1-metil-
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), los de tipo excitotóxico y
transgénico para la EH y el de la lesión del NST para el HB, confirman
que la alteración del funcionamiento de los ganglios basales ocupa un
lugar central en estos procesos. En otros movimientos anormales, como
la distonía, el vínculo con la actividad de los ganglios basales resulta más
complejo. Por ejemplo, aunque las distonías secundarias puedan derivar
de lesiones estructurales en el putamen contralateral, otros de los lugares
con una posible lesión anatomopatológica abarcan el tálamo, la parte
rostral del tronco del encéfalo y el cerebelo. Los estudios funcionales
de neuroimagen en los pacientes con distonía revelan una activación
anormal del núcleo lenticular, pero los estudios de neuroimagen y los
de tipo fisiológico prestan su apoyo a una participación complementaria
de la corteza, el tronco del encéfalo y el cerebelo. En otros movimientos
anormales, como el temblor esencial (TE), el síndrome de las piernas
inquietas (SPI), el síndrome de la persona rígida (SPR), el espasmo
hemifacial (EHF), la mioclonía espinal y el síndrome de las piernas
dolorosas-dedos en movimiento (SPDDM), la disfunción parece situarse
fuera de los ganglios basales, en zonas como el tronco del encéfalo, el
cerebelo, la médula espinal o hasta en el sistema nervioso periférico.
Figura 96.1 Dibujo esquemático sobre las interconexiones entre los
Anatomía de los ganglios basales ganglios basales y sus proyecciones aferentes y eferentes. AMSu, área
No existe un consenso claro sobre qué elementos deberían aparecer motora suplementaria; CM, núcleo centromediano del tálamo; CS, colí-
formando parte de los ganglios basales. Para los fines de esta exposi- culo superior; C, P, caudado, putamen (estriado); GPe, globo pálido lateral
ción, consideramos las estructuras de los circuitos estriadopalidales que (externo); GPi, globo pálido medial (interno); NST, núcleo subtalámico;
intervienen en la modulación de la proyección talamocortical: el núcleo SNc, porción compacta de la sustancia negra; SNr, porción reticular de la
caudado, el putamen, el segmento externo del GP (GPe) y su segmento sustancia negra; T, tálamo; VA, ventral anterior; VL, ventrolateral.
interno (GPi). Además, la SNc, la porción reticular de la sustancia negra
(SNr) y el NST quedan incluidos entre los ganglios basales (Ellens et al.,
2013). La sustancia negra (SN), un núcleo (pigmentado) que contiene tromediano, y la SNr lo hace hacia el núcleo talámico mediodorsal y el
melanina, normalmente posee unas 500.000 neuronas dopaminérgicas. colículo superior. Acto seguido, los núcleos talámicos ventral anterior y
Varios reguladores de la transcripción, entre ellos Nurr1, Lmx1a, Lmx1b, ventrolateral proyectan hacia la corteza motora y premotora. En todos
Msx1 y Pitx3, son los responsables del desarrollo y el mantenimiento de los casos, estas conexiones guardan una organización somatotópica
las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas (Le et al., 2009). (Rodriguez-Oroz et al., 2009).
El núcleo caudado es una estructura curva que atraviesa la profun- Los ganglios basales tienen unas conexiones internucleares densas
didad del hemisferio en el borde lateral de cada ventrículo lateral. Su (v. fig. 96.1). Se han propuesto cinco circuitos cerrados, paralelos e inde-
diámetro es mayor en la cabeza, desde la que se afila hasta acabar en pendientes a través de sus núcleos. Son los circuitos motor, oculomotor,
una cola pequeña. Es continuo con el putamen tanto en la cabeza como prefrontal dorsolateral, orbitofrontal lateral y límbico (Rodriguez-Oroz
en la cola. El caudado más el putamen se denomina estriado, y forma el et al., 2009). En general, hoy se acepta que estos circuitos forman tres
destino principal de las proyecciones procedentes de la corteza cerebral regiones principales, sensoriomotora, asociativa y límbica, en relación
y la SN. El putamen más el GP constituyen una estructura cuneiforme con las funciones motora, cognitiva y emocional, respectivamente
llamada núcleo lenticular. El GP se divide en dos partes, el GPe y el GPi. (tabla 96.1). El estriado sensoriomotor ejerce principalmente sus funcio-
El GPi es equivalente a la SNr desde los puntos de vista estructural y nes a través del putamen, después de recibir sus proyecciones corticales
funcional. La SNr y la SNc recorren la longitud del mesencéfalo en una aferentes desde las dos cortezas de carácter motor. Las vías sensorio-
posición ventral al núcleo rojo y dorsal a los pedúnculos cerebrales. El motoras siguen una organización somatotópica, y al final acaban en las
NST es una pequeña estructura lentiforme en el límite entre el cerebro y cortezas motora primaria y premotora y en el área motora suplementaria
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el tronco del encéfalo. Los ganglios basales y su relación con el tálamo y (AMSu). Las funciones cognitivas están básicamente mediadas por el
la corteza situada por encima de ellos están explicados en la figura 96.1. estriado asociativo, en especial la parte dorsal del núcleo caudado, que
recibe información aferente desde las cortezas homolaterales frontal,
parietal, temporal y occipital. A la larga, las proyecciones de esta vía
Organización funcional de los ganglios basales terminan en la corteza prefrontal. El estriado límbico cumple funciones
y otras vías emocionales y motivacionales. Su información deriva de las cortezas
Las proyecciones aferentes hacia el estriado nacen desde casi todas las orbitofrontal, temporal y cingular, el hipocampo y la amígdala. Abarca
áreas de la corteza cerebral, los núcleos intralaminares del tálamo, la sobre todo el estriado ventral, cuyas proyecciones acaban llegando a
SN mesencefálica, y desde el locus coeruleus y los núcleos del rafe en las cortezas orbitofrontal medial y cingular anterior (Rodriguez-Oroz
el tronco del encéfalo. También existe una proyección desde la corteza et al., 2009). El que estas divisiones estén interconectadas entre sí u
cerebral hacia el NST (Eisenstein et al., 2014). Las principales proyec- organizadas en paralelo sigue siendo un tema abierto al debate.
ciones eferentes van desde el GPi y la SNr hacia el tálamo y los núcleos Dentro de los distintos circuitos de los ganglios basales radica un
del tronco del encéfalo, como el núcleo pedunculopontino (NPP). El nivel de complejidad superior. Cada circuito contiene dos vías que tras-
GPi y la SNr proyectan hacia los núcleos talámicos ventral anterior y pasan la actividad estriada hasta la salida del pálido. Estas dos rutas se
ventrolateral. El GPi también proyecta hacia el núcleo talámico cen- denominan las vías directa e indirecta, en función de que la proyección
1500 PARTE III Enfermedades neurológicas y su tratamiento
TABLA 96.1 Divisiones del estriado

ORIGEN DEL ESTRIADO TERMINACIÓN BASAL
División Aferencias Núcleo estriado Ganglios eferentes Función
Sensoriomotora Corteza motora Putamen Corteza premotora Movimiento
Corteza motora primaria
Área motora suplementaria
Asociativa Corteza frontal Caudado dorsal Corteza prefrontal Funciones intelectuales
Corteza parietal
Corteza temporal
Corteza occipital
Límbica Hipocampo Estriado ventral Corteza cingular anterior Afectividad
Amígdala Corteza orbitofrontal medial Motivación
Corteza cingular
Corteza temporal
Corteza orbitofrontal
estriada conecte directamente con el GPi o primero atraviese el GPe y el asociada a la EP, disminuye la actividad de la vía directa y aumenta la de
NST antes de terminar en él. Las vías directa e indirecta ejercen efectos la vía indirecta. Estos cambios provocan una mayor frecuencia de disparo
opuestos sobre las neuronas de salida del GPi y la SNr (fig. 96.2, A). en las neuronas subtalámicas y del GPi, con una excesiva inhibición de
En la vía motora directa, las neuronas excitadoras de la corteza las vías talamocorticales, y producen las manifestaciones conductuales
cerebral hacen sinapsis sobre las del putamen, que a su vez envían propias de la bradicinesia en la EP (fig. 96.3, A).
proyecciones inhibidoras hacia el GPi y su equivalente, la SNr. El GPi/ Por otra parte, la desaparición predominante de las neuronas de la
SNr manda una eferencia inhibidora hacia el tálamo (fig. 96.2, B). La vía indirecta, como en la EH, interfiere en la supresión de los movimien-
actividad de esta vía directa desinhibe el tálamo, lo que facilita la vía tos involuntarios. Su resultado habitual son los movimientos coreicos
excitadora talamocortical y favorece la actividad de su destino, las involuntarios (fig. 96.3, B). Los registros electrofisiológicos directos
cortezas motoras. Por tanto, la vía directa forma parte de un circuito del NST y el GP durante la realización de un procedimiento neuro-
excitador cortical-cortical, que probablemente sirva para mantener una quirúrgico funcional con estereotaxia confirman que el GPi y el NST
actividad motora continua. En la vía indirecta, los axones excitadores están demasiado activos en los pacientes con EP. El funcionamiento de
procedentes de la corteza cerebral hacen sinapsis sobre las neuronas del estos núcleos vuelve a la normalidad con un tratamiento farmacológico
putamen. Estas neuronas envían proyecciones inhibidoras hacia el GPe, efectivo, y la corea se encuentra asociada a una frecuencia de disparo
y este manda una proyección inhibidora hacia el NST. El efecto neto de más baja en las neuronas de estos núcleos. Por desgracia, este modelo
dichas proyecciones es la desinhibición del NST. A su vez, este último no explica del todo algunos rasgos importantes de los movimientos
posee una proyección excitadora hacia el GPi (v. fig. 96.2). Así pues, la anormales. Por ejemplo, la bradicinesia y la corea coexisten en la EH y en
actividad de la vía indirecta excita el GPi/SNr, que asimismo inhibe la vía los pacientes con EP tratados con levodopa (LD). Las lesiones talámicas,
talamocortical. Por consiguiente, el efecto neto de un aumento de la que cabría esperar que agravaran el parkinsonismo al reducir la actividad
actividad en la vía indirecta es una inhibición cortical. Cada vez recibe excitadora talamocortical, no lo hacen. Las lesiones del pálido, que podría
una mayor consideración la importancia de la conexión directa desde suponerse que acentuasen la corea al disminuir la inhibición de las vías
la corteza hacia el NST, la llamada vía hiperdirecta, y hacia el tálamo talamocorticales, en cambio, resultan espectacularmente efectivas para
(Coude et al., 2018). atenuarla. El modelo es aún más problemático al aplicarlo a la distonía.
Al estriado también llega una potente información aferente desde Se ha propuesto que en este caso existe una hiperactividad de las dos vías,
la SNc. Esta proyección procedente de dicha estructura, un importante directa e indirecta. Con todo, los registros intraoperatorios han puesto de
modificador del funcionamiento estriado, facilita la actividad en la vía manifiesto unas frecuencias bajas y unos patrones de disparo neuronal
directa, mediada por receptores dopaminérgicos D1, y la inhibe en la anormales en el GPi. Por tanto, un simple cambio de la frecuencia de
vía indirecta, a través de receptores dopaminérgicos D2 (v. fig. 96.2, A). disparo en el NST o el GPi resulta insuficiente para explicar la fisiología
Los trastornos de los ganglios basales derivan en una disfunción subyacente a la distonía. Es probable que la perturbación de los patrones
motora acusada, aunque, por regla general, no en una abierta debilidad. de disparo en el pálido y de su sincronía, así como los cambios en la
La ausencia de información sensitiva primaria o secundaria directa y la integración sensoriomotora y en el control de los reflejos medulares y
inexistencia de una gran vía descendente por debajo del nivel del tronco del tronco del encéfalo, sean importantes. Estos factores se encuentran
del encéfalo indican que los ganglios basales regulan el movimiento, más bajo investigación, pero los modelos actuales siguen siendo útiles para
que controlarlo. La vía directa es importante para iniciar el movimiento entender el fundamento de los métodos farmacológicos y quirúrgicos
y mantenerlo, y la vía indirecta parece desempeñar una función en la ablativos para determinados movimientos anormales.
supresión de los movimientos superfluos. A partir de este modelo de Aunque gran parte del énfasis se haya situado en las eferencias des-
conectividad de los ganglios basales, se han propuesto hipótesis acerca de el GPi y la SNr hacia el sistema talamocortical, existen cada vez
de sus funciones motoras. Una de ellas sostiene que la actividad relativa más pruebas de que las vías descendentes, sobre todo hacia la zona
de las vías directa e indirecta sirve para equilibrar la facilitación y la incerta y el NPP, son importantes en los movimientos anormales. El NPP
inhibición de la misma población de neuronas talamocorticales, con aparentemente cumple alguna función en la locomoción, el tono mus-
el fin de controlar la magnitud del movimiento. Una segunda hipótesis cular y la acinesia. Hay un conjunto de otras vías que también parecen
plantea que la facilitación de una población de neuronas talamocorticales especialmente relacionadas con la mioclonía, entre ellas un circuito
mediada por la vía directa, diferente a la que recibe la inhibición mediada corticolemniscal-talamocortical y un circuito espinobulbar-espinal, en
por la indirecta, sirve para focalizar el movimiento, en una organización el que fundamentalmente participan los tractos espinorreticulares, el
que recuerda la inhibición centro-periferia. Estas hipótesis básicamente núcleo reticular gigantocelular de la formación reticular bulbar y los
ponen en relación la actividad de las vías directa e indirecta con las fre- tractos reticuloespinales. El triángulo de Guillain-Mollaret es una red
cuencias de disparo del NST y el GPi. Por tanto, la destrucción de las que conecta el núcleo rojo, el núcleo dentado y la oliva inferior, y se ha
neuronas en la SNc, como en el caso de la degeneración nigroestriada visto implicado en la mioclonía palatina (MP) (también llamada tem-
Figura 96.2 Dibujo esquemático sobre las conexiones internucleares

de los ganglios basales, que comprende (A) las vías directa e indirecta
y (B) la vía directa. (Véase en la figura 96.3 la representación de la vía
indirecta.) Vías excitadoras en líneas continuas, vías inhibidoras en líneas
discontinuas. AMSu, área motora suplementaria; CM, corteza motora;
CPM, corteza premotora; D1, receptor D1 de la dopamina; D2, receptor Figura 96.3 Dibujo esquemático sobre la actividad funcional de las vías
D 2 de la dopamina; GABA, ácido γ-aminobutírico; glu, glutamato; directa e indirecta en la enfermedad de Parkinson (EP) y en la enfer-
GPe, segmento externo del globo pálido; GPi, segmento interno del globo medad de Huntington (EH). A. En la EP, la reducción de la facilitación
pálido; NST, núcleo subtalámico; SN, sustancia negra; VA/VL, núcleos dopaminérgica de la vía directa y la inhibición de la vía indirecta debida
talámicos ventral anterior/ventrolateral. a la desaparición de las neuronas dopaminérgicas causa un aumento
del disparo y de la inhibición de las vías talamocorticales, que produce
bradicinesia. B. En la EH, la pérdida de neuronas estriadas da lugar a
blor palatino) y en la miorritmia (Baizabal-Carvallo et al., 2015). Las una reducción de la actividad en la vía indirecta, que provoca una menor
vías propioespinales y los circuitos segmentarios espinoespinales son inhibición de las vías talamocorticales, con producción de movimientos
importantes en la génesis de la mioclonía propioespinal y segmentaria excesivos o involuntarios. (Véase la figura 96.2 para las explicaciones de
espinal, respectivamente. las abreviaturas.) AMSu, área motora suplementaria; CM, corteza motora;
Queda más allá de los límites de este capítulo examinar todas las CPM, corteza premotora; D1, receptor D1 de la dopamina; D2, receptor
estructuras cerebrales que participan en el control motor, pero, recien- D 2 de la dopamina; GABA, ácido γ-aminobutírico; glu, glutamato;
temente, la habénula lateral, situada encima de la región posterior del GPe, segmento externo del globo pálido; GPi, segmento interno del globo
tálamo, ha despertado un considerable interés. La parte lateral de la pálido; NST, núcleo subtalámico; SN, sustancia negra; VA/VL, núcleos
habénula ejerce una influencia inhibidora sobre la SNc, pero se des- talámicos ventral anterior/ventrolateral.
conoce cuál es su función exacta en diversos movimientos anormales,
aunque se haya visto implicada en determinadas alteraciones del ánimo
(Yang et al., 2018). Otra estructura que ha suscitado cierta atención, sobre los neurotransmisores catecolaminérgicos y los que son aminoácidos
todo por su relación con el TE, es la zona incerta. Este núcleo parece una coexisten con péptidos. Esta colocalización puede ofrecer una dife-
extensión del núcleo reticular del tálamo, se localiza entre el tálamo y los renciación histopatológica entre las neuronas de proyección estriadas
campos de Forel, y sus haces de fibras transportan información desde de tamaño mediano con espinas que segregan ácido γ-aminobutírico
el pálido hacia el tálamo. Básicamente inhibidora (gabaérgica), la zona (neuronas gabaérgicas), lo que explica mejor la naturaleza específica de
incerta puede actuar en la sincronización de la actividad generada por los la neurodegeneración estriada y su avance. Las técnicas de neuroimagen
ganglios basales y el cerebelo. En efecto, existe un conjunto de pruebas se han visto apoyadas por la preparación de radioligandos farmacéuticos
cada vez mayor sobre la comunicación entre el cerebelo y los ganglios con dianas tan diferenciadas como el transportador de dopamina en
basales, en la que interviene el ácido γ-aminobutírico (GABA) y otros la neurona dopaminérgica presináptica y las subpoblaciones de los
neurotransmisores (Bostan y Strick, 2018). receptores dopaminérgicos en la neurona postsináptica. La industria
farmacéutica está buscando la manera de suministrar una estimulación
Bioquímica más dirigida y fisiológica sobre los receptores de los neurotransmisores,
Nuestro conocimiento sobre los neurotransmisores de los ganglios y está extendiendo sus investigaciones desde los propios lugares básicos
basales y sobre su farmacología está aumentando con rapidez. Además de acción hasta lograr estrategias que permitan modificar su sensibilidad.
de la dopamina, existen otros muchos neurotransmisores que cum- Los principales neurotransmisores de los ganglios basales aparecen
plen alguna función en las actividades motoras y no motoras (Stayte y resumidos en la tabla 96.2 (v. fig. 96.2). La mayor parte de las sinapsis
Vissel, 2014; Klein et al., 2014). Junto con este crecimiento, existe una excitadoras de estas estructuras y de sus conexiones –contando las de
ampliación del espectro de sus aplicaciones prácticas en los procedimien- la corteza cerebral hacia el estriado, del NST al GPi, y las proyecciones
tos anatomopatológicos, de neuroimagen y terapéuticos. Por ejemplo, talamocorticales– emplean glutamato. Las proyecciones desde el estriado
D1 depende de la adenilato ciclasa y contiene los subtipos D1 y D5. Los

TABLA 96.2 Farmacología de los ganglios receptores D1 se encuentran situados sobre todo en la vía directa, la
basales corteza cerebral y el sistema límbico. Los receptores D2 están radicados
Vía Transmisor fundamentalmente en la vía indirecta, la corteza cerebral y el sistema
límbico, así como en la glándula hipófisis. Existen múltiples tipos de
Aferencias estriadas receptores colinérgicos, designados como M1-M5, encargados de mediar
Corteza cerebral → estriado Glutamato efectos excitadores e inhibidores (Liu y Su, 2018). La mayor parte de
Corteza cerebral → NST Glutamato los receptores colinérgicos estriados son muscarínicos. En el sistema
Locus coeruleus → estriado Noradrenalina noradrenérgico, hay dos grupos principales de receptores, α y β. Existen
Locus coeruleus → SN Noradrenalina muchos subtipos distintos de receptores serotoninérgicos, entre ellos
Núcleos del rafe → estriado Serotonina los receptores acoplados a la proteína G en las familias 5-HT1, 5-HT2,
Núcleos del rafe → SN Serotonina 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7, y los canales iónicos dependientes de
Tálamo → estriado ¿Acetilcolina? ligando de tipo 5-HT3. Los receptores de adenosina A 2A están colo-
SNc → estriado ¿Glutamato? calizados con receptores estriados de dopamina D2 en las neuronas
Dopamina, colecistocinina gabaérgicas de tamaño mediano con espinas, que proyectan a través de
la vía estriadopalidal indirecta hacia el GPe. Para tratar los movimientos
Conexiones intrínsecas anormales, existen fármacos en uso o en proceso de elaboración, que
Interneuronas estriadas GABA, acetilcolina van dirigidos a subpoblaciones específicas de receptores, pero sigue sin
Estriado → GPi Somatostatina, neuropéptido Y resolverse nuestra falta de conocimientos sobre la utilidad clínica relativa
Estriado → SNr Ácido nítrico, calretinina de los agonistas y antagonistas específicos de los receptores.
Estriado → GPe GABA, sustancia P El sistema del tetrahidrocannabinol y los cannabinoides cada vez
GPe → NST GABA, dinorfina, sustancia P acapara un mayor interés, pero todavía no se conoce bien su función
NST → GPi, SNr, GPe GABA, encefalina, glutamato en el control motor o en los diversos movimientos anormales, aunque
Eferencias estriadas existen pruebas de que los cannabinoides modulan los efectos dopami-
GPi → tálamo GABA nérgicos (Bloomfield et al., 2016; Covey et al., 2017; Kluger et al., 2015).
SNr → tálamo GABA El principal en el sistema nervioso central (SNC) es el receptor CB1, que
es especialmente abundante en los ganglios basales (Davis et al., 2018).
GABA, ácido γ-aminobutírico; GPe, segmento externo del globo pálido; Los receptores TRPV1 (receptor de potencial transitorio vainilloide de
GPi, segmento interno del globo pálido; NST, núcleo subtalámico; tipo 1) también responden a los cannabinoides. Los ligandos endógenos
SN, sustancia negra; SNc, porción compacta de la sustancia negra; fundamentales para el receptor CB1 son la anandamida y el 2-araqui-
SNr, porción reticular de la sustancia negra. donilglicerol (2-AG).
hacia el GPe y el GPi, desde el GPe hacia el NST y desde el GPi hacia el
MECANISMOS DE LA NEURODEGENERACIÓN
tálamo son inhibidoras y utilizan GABA. Las neuronas gabaérgicas de Muchos de los trastornos neurodegenerativos del movimiento compar-
tamaño mediano con espinas pertenecientes a la vía directa colocalizan ten la propiedad de causar una lesión neuronal mediante la acumulación
con sustancia P y dinorfina. Las neuronas gabaérgicas de la vía indirecta de proteínas propensas a la agregación, que ejercen efectos tóxicos
lo hacen con encefalina. La dopamina es el principal neurotransmisor en (tabla 96.3). Para que una proteína funcione con normalidad, debe
el sistema dopaminérgico nigroestriado; ejerce acciones excitadoras o sintetizarse y plegarse adecuadamente en su estructura tridimensional
inhibidoras según las propiedades del receptor estimulado. La acetilcoli- normal. Las proteínas nacientes reciben la ayuda de chaperonas molecu-
na está situada en las interneuronas estriadas grandes sin espinas y en el lares para plegarse. Cuando una proteína no quede bien plegada, resulte
NPP. La noradrenalina, importante en el sistema nervioso autónomo, se dañada por alguna otra razón o supere su vida útil, va a ser degradada
encuentra más concentrada en el tegmento lateral y en el locus coeruleus. por el sistema de degradación de proteínas del proteosoma dependiente
La serotonina aparece en el núcleo dorsal del rafe del tronco del encéfalo, de ubicuitina (Atkin y Paulson, 2014). En este sistema, las proteínas
en el hipocampo, en el cerebelo y en la médula espinal. primero se ven marcadas para su degradación mediante la fijación de una
Para cada uno de estos neurotransmisores, pueden existir múltiples cadena de poliubicuitina (fig. 96.4). Las tres fases de este proceso abarcan
clases de receptores. El glutamato está activo en diversos tipos de recep- los pasos de activación, conjugación y ligadura, catalizados por tres tipos
tores con canales iónicos dependientes de ligando, que reciben su nom- de enzimas: E1, E2 y E3, respectivamente. La proteína poliubicuitinada
bre según sus agonistas selectivos: N-metil-d-aspartato (NMDA), ácido penetra en el proteosoma 26S, un complejo cilíndrico de peptidasas. Los
α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y kainato. El productos finales tras la acción del proteosoma son fragmentos proteicos
receptor NMDA ha representado el foco de una atención especial debido y poliubicuitina. A continuación, esta poliubicuitina se degrada y se
a su posible intervención en la lesión de las neuronas por excitotoxicidad. recicla en su reserva celular, un proceso que exige la acción enzimática
Asimismo, existen receptores glutamatérgicos metabótropos (Reiner y de la ubicuitina carboxiterminal hidrolasa 1.
Levitz, 2018). El glutamato no solo es un neurotransmisor excitador La cascada de fenómenos patógenos que pone en conexión la agre-
al abrir los canales de calcio, sino que también participa en múltiples gación anormal de proteínas con la muerte celular es el tema de una
procesos metabólicos al producir cambios breves y prolongados en la intensa investigación. Aunque los agregados constituyen el cambio
excitabilidad sináptica, que se consideran fundamentales para la plas- físico más llamativo en las células supervivientes, su intervención real
ticidad cerebral. sigue siendo un misterio. En efecto, muchos piensan hoy en día que la
El GABA, el neurotransmisor inhibidor fundamental en el cere- formación de los agregados puede representar un mecanismo protector
bro, se sintetiza a partir del glutamato mediante la ácido glutámico que aparta la proteína extraviada de los procesos celulares vulnerables
descarboxilasa (GAD). Existen tres clases de receptores gabaérgicos, (Espay et al., 2019). No obstante, en la actualidad existen múltiples
GABAA, GABAB y GABAC. Estas subclases se encuentran básicamente estudios clínicos diseñados para suprimir la α-sinucleína, como una
diferenciadas según su sensibilidad relativa a las benzodiacepinas. Por posible estrategia que permita modificar la enfermedad (Jankovic, 2019).
ejemplo, las benzodiacepinas pueden aumentar la acción inhibidora Las proteínas mal plegadas pueden producir su mayor perjuicio
de una sinapsis GABAA. Los receptores GABAA son canales de cloruro al formar protofibrillas. Se han descrito diversos mecanismos que, en
dependientes de ligando y poseen numerosos subtipos. El receptor algunos casos, guardan una relación específica con el tipo de proteína,
GABAB es un receptor metabótropo. pero, en otros muchos, son procesos inespecíficos compartidos por
Se han identificado cinco tipos (D1 a D5) y dos familias (D1 y D2) de todas las enfermedades debidas a algún problema en el plegamiento de
receptores dopaminérgicos (Klein et al., 2019). La familia de receptores las proteínas. Cada vez hay más pruebas de que las fibrillas preformadas
TABLA 96.3 Proteínas tóxicas y trastornos neurodegenerativos del movimiento

α-sinucleína τ Tracto de poliglutamina
Enfermedad de Parkinson Cuatro repeticiones de τ Enfermedad de Huntington
Enfermedad con cuerpos de Lewy difusos Parálisis supranuclear progresiva Ataxias espinocerebelosas
Atrofia multisistémica Degeneración corticobasal Atrofia dentadorrubropalidoluisiana
Demencia frontotemporal con parkinsonismo (cromosoma 17)
Complejo de parkinsonismo-demencia de Guam
Parkinsonismo postencefalítico
CUADRO 96.1 Mecanismos

de neurodegeneración relacionados
con la agresión de las proteínas mal plegadas
Pérdida del funcionamiento de las proteínas.
Interacción de la proteína mutante con la proteína natural.
Interacción con otras proteínas, entre ellas los factores de transcripción.
Activación de las caspasas.
Apoptosis.
Supresión del funcionamiento del proteosoma.
Interferencia en el funcionamiento mitocondrial.
Agresión oxidativa.
Activación microglial.
vez más admitido para suprimir las mitocondrias afectadas y mantener

la salud de la célula (Wang et al., 2019). También se ha pensado que la
acumulación de hierro, las agresiones oxidativas más acusadas y la acti-
vación de la microglía representan un papel importante en la patogenia
Figura 96.4 Proteólisis del proteosoma dependiente de la ubicui- de diversas alteraciones neurodegenerativas (Dusek et al., 2012).
tina. Después de que una proteína quede etiquetada para su degrada- Muchos trastornos neurodegenerativos del movimiento pueden
ción, resulta marcada con una cadena de poliubicuitina, un proceso en vincularse a alguna anomalía en la síntesis, el plegamiento o la degra-
tres pasos que entraña primero la activación, después la conjugación y dación de proteínas o familias proteicas específicas, y la noción de que
finalmente la ligadura. La proteína ubicuitinada entra en el proteosoma la progresión de la enfermedad neurodegenerativa esté mediada a través
26S, donde queda degradada en fragmentos proteicos, y la cadena de de la siembra de proteínas mal plegadas se ha extendido a un amplio
poliubicuitina vuelve a degradarse en ubicuitina monomérica. E, enzima; repertorio de proteínas mutadas, entre ellas α-sinucleína, τ, huntingtina,
U, ubicuitina; UCHL1, ubicuitina carboxiterminal hidrolasa 1. SOD-1 y TDP-43. Las sinucleinopatías abarcan la EP, la enfermedad con
cuerpos de Lewy (ECL) y la atrofia multisistémica (AMS). Las taupatías
engloban la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la degeneración
que se generan a partir de la α-sinucleína genotecnológica truncada y corticobasal (DCB), la demencia frontotemporal familiar (DFT) con
de longitud completa penetran en las neuronas, probablemente por parkinsonismo (DFTP), el parkinsonismo postencefalítico (PPE), el par-
endocitosis, y actúan como «semillas» que inducen la incorporación de kinsonismo postraumático y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)-
la α-sinucleína endógena soluble a unas inclusiones insolubles similares EP de Guam. Las enfermedades poli-Q incluyen la EH, la atrofia denta-
a los cuerpos de Lewy, lo que deriva en la diseminación progresiva de dorrubrobopalidoluisiana (ADRPL) y muchas ataxias espinocerebelosas
una neurodegeneración de tipo priónica (Recasens et al., 2014). En (Ling et al., 2010; Williams y Lees, 2009).
el cuadro 96.1 se enumeran algunos posibles mecanismos de neuro- Dentro del SNC, determinadas poblaciones neuronales parecen
degeneración relacionados con cualquier agresión por proteínas mal selectivamente vulnerables a los diversos mecanismos patogénicos de
plegadas. La proteína mutante puede ser incapaz de cumplir una función destrucción celular. Esta degeneración preferente de una población neu-
vital o interferir en el funcionamiento de la proteína natural. La propia ronal específica determina, a la larga, el fenotipo del trastorno. El avance
proteína mutante, las protofibrillas o los agregados podrían estorbar en el conocimiento de los distintos mecanismos patogénicos celulares y
a otras proteínas. La interferencia en los factores de transcripción va de la vulnerabilidad selectiva puede dar lugar a estrategias terapéuticas
a resultar especialmente importante en este sentido. Las proteínas neuroprotectoras que modifiquen favorablemente la evolución natural
mutantes son capaces de activar caspasas o de poner en marcha la cas- de las enfermedades neurodegenerativas.
cada apoptósica por otro procedimiento; o de interferir en el transporte
intracelular o en otros procesos vitales; o de suprimir la actividad del TRASTORNOS PARKINSONIANOS
proteosoma, favoreciendo la agregación proteica, o de interferir en el
funcionamiento mitocondrial, lo que vuelve las células más vulnerables Enfermedad de Parkinson
a la excitotoxicidad. Aparte del sistema de la ubicuitina-proteosoma, los En su monografía The Shaking Palsy (1817), James Parkinson identificó
lisosomas desempeñan una función importante en la degradación de las características distintivas de la enfermedad a través de la descripción
proteínas intracelulares por un proceso llamado autofagia (Chu, 2019). de casos observados en las calles de Londres, así como en sus propios
Cuando el funcionamiento del sistema de la ubicuitina-proteosoma no pacientes (Obeso et al., 2017). Con el tiempo, el nombre enfermedad
baste para eliminar las proteínas celulares acumuladas, la vía lisosómica de Parkinson o EP idiopática ha sustituido al término original parálisis
de la autofagia pasa a ser la otra ruta importante en la degradación de agitante como la denominación para el síndrome clínico de parkinsonis-
las proteínas agregadas/mal plegadas, así como de las mitocondrias mo asimétrico, habitualmente con temblor de reposo, ligado a unos datos
afectadas o anormales. En efecto, la mitofagia es un mecanismo cada anatomopatológicos específicos de despigmentación de la SN debida a
la desaparición de las neuronas dopaminérgicas cargadas de melanina

que contienen inclusiones citoplásmicas eosinófilas (cuerpos de Lewy)
TABLA 96.4 Estadios de Hoehn Yahr
(v. capítulo 24). En 1959, Hornykiewicz describió la carencia de dopamina Estadio Estado de la enfermedad
en el cerebro parkinsoniano, un descubrimiento que con el tiempo dio
lugar a una farmacoterapia muy efectiva mediante LD y los agonistas Escala original
dopaminérgicos (AD) de acción directa. Recientemente, las formas gené- I Afectación solo unilateral, mínima alteración funcional
ticas de parkinsonismo que son clínicamente indistinguibles de la EP o nula
se han vinculado a mutaciones en varios genes (Rousseaux et al., 2017). II Afectación bilateral o de la línea media, sin alteración
El descubrimiento de diferentes formas genéticas de parkinsonismo del equilibrio
con una penetrancia variable ha conducido a la concepción actual de III Primer signo de alteración del reflejo de
la EP como un síndrome de origen genético y ambiental, pero, en su enderezamiento, discapacidad leve a moderada
conjunto, estas mutaciones génicas constituyen una causa infrecuente IV Enfermedad gravemente discapacitante, plenamente
de parkinsonismo, sobre todo entre los pacientes con una enfermedad desarrollada; el paciente aún es capaz de caminar
de inicio tardío (Deng et al., 2018; Trinh y Farrer, 2013) (v. capítulo 24). y permanecer de pie sin ayuda
V Confinamiento en cama o en silla de ruedas salvo
Epidemiología con ayuda
En las series de base poblacional, la EP representaba más del 80% de Escala modificada
todos los parkinsonismos, con una prevalencia anual aproximada de 0 Sin signos de enfermedad
360 casos por cada 100.000 habitantes y una incidencia de 18 por cada 1 Enfermedad unilateral
100.000 y por año (de Lau y Breteler, 2006). Se trata de una afección 1,5 Afectación unilateral más axial
relacionada con la edad, que manifiesta un aumento gradual de su pre- 2,0 Enfermedad bilateral sin alteración del equilibrio
valencia a partir de los 50 años, con un ascenso pronunciado una vez 2,5 Ligera enfermedad bilateral con recuperación
cumplidos los 60. Antes de los 30 años, la enfermedad es infrecuente y en la prueba del tirón
suele indicar una forma hereditaria de parkinsonismo. Sus índices de 3,0 Ligera a moderada enfermedad bilateral, cierta
prevalencia son más altos en EE. UU. que en África y en China, pero inestabilidad postural, con independencia física
la influencia de la raza sigue sin quedar clara. Dentro de EE. UU., las 4,0 Grave discapacidad, aún capaz de caminar
tasas de prevalencia específicas de cada raza varían, y la prevalencia es o permanecer de pie sin ayuda
similar entre blancos y negros según dejan entrever algunos estudios.
5,0 Ligado a una silla de ruedas o encamado, salvo
Por desgracia, los negros solo constituyen una pequeña fracción en la
con ayuda
mayoría de las poblaciones clínicas de la especialidad y, por tanto, están
infrarrepresentados en los estudios de base clínica y en los ensayos
clínicos. Un trabajo reveló que la mayor prevalencia mundial de la EP
puede darse entre los amish al nordeste de EE. UU.: prácticamente el 6%
caminar (vídeo 96.4). Las funciones bulbares se deterioran, lo que altera
de los que habían cumplido 60 años, más del triple que la prevalencia del
la comunicación y la nutrición. La forma de la EP en la que predomina
1-2% señalada para el resto del país (Racette et al., 2009).
el temblor en general sigue una evolución clínica más favorable que la
Cuadro clínico. De un modo característico, el comienzo de la EP dominada por el trastorno de la marcha y la inestabilidad postural
EP y su avance son graduales. Hemos elaborado un instrumento de (Thenganatt y Jankovic, 2014a).
cribado que puede emplearse para detectar sus síntomas incipientes La escala unificada de clasificación de la enfermedad de Parkinson
(York et al., 2020). La forma de presentación más frecuente consiste (UPDRS) se ha utilizado para cuantificar los diversos síntomas y signos
en un temblor de reposo en una mano, muchas veces asociado a un motores de la EP y registrar gráficamente la evolución del proceso. Esta
menor balanceo del brazo y a dolor en el hombro (Ha y Jankovic, 2012; escala tradicional, ahora llamada Movement Disorder Society (MDS)-
Jankovic, 2008). Aunque el temblor de reposo de 4-5 Hz es el que se UPDRS, se ha revisado para esclarecer algunas ambigüedades de la
considera peculiar de la EP, el más molesto experimentado por estos versión original y captar los primeros síntomas motores ligados a la EP
pacientes es el temblor postural, sea el que reaparece tras una latencia de y también aquellos otros no motores (http://www.movementdisorders.
unos cuantos segundos después de adoptar una posición con los brazos org). La estadificación de Hoehn y Yahr, descrita por primera vez antes
extendidos, sea el propio temblor postural de la EP (Jankovic, 2016a). A de que llegara a existir un tratamiento dopaminérgico efectivo, seguía los
diferencia del temblor de reposo y del que reaparece, que pueden estar grandes hitos en el avance de la enfermedad, desde unos leves síntomas
relacionados con una carencia de dopamina, el temblor de acción-pos- unilaterales hasta el estado privado de deambulación de la etapa final.
tural de la EP parece correlacionarse con una carencia serotoninérgica En los ensayos clínicos contemporáneos se emplea habitualmente una
(Jankovic, 2018a). Muchas veces se detecta bradicinesia y rigidez en el versión modificada de la clasificación de Hoehn y Yahr (tabla 96.4).
lado sintomático (Loane et al., 2013), y ya es posible que existan signos Cada vez está más admitido que los síntomas ajenos al sistema
en la línea media, como una reducción de la expresión facial o una ligera motor (síntomas no motores) representan una causa principal de dis-
bradicinesia y rigidez contralaterales. Su presentación puede retrasarse capacidad en la EP y contribuyen notablemente al descenso de la calidad
si la bradicinesia fuera el síntoma más temprano, sobre todo cuando su de vida, sobre todo en las fases más avanzadas de este cuadro (Marinus
inicio afecte al lado no dominante. El trastorno suele permanecer asimé- et al., 2018). Los síntomas neurovegetativos consisten en una reducción
trico a lo largo de gran parte de su evolución. Al avanzar la enfermedad, del tiempo de tránsito gastrointestinal con meteorismo posprandial y
la bradicinesia generalizada llega a crear problemas para levantarse de estreñimiento, polaquiuria y tenesmo vesical (a veces, con incontinencia
una silla o darse la vuelta en la cama. En concreto, los pacientes adop- imperiosa), impotencia, trastornos de la sudoración e hipotensión
tan una postura encorvada, y en algunos casos la flexión del tronco puede ortostática. También son muy frecuentes los cambios cognitivos y
volverse bastante acusada, la denominada camptocormia (vídeos 96.1 conductuales. La atención y la capacidad de concentración decaen. Es
y 96.2) (Wijemanne y Jankovic, 2019). Algunas personas también pue- habitual una disfunción ejecutiva con disminución de la memoria de
den sufrir deformidades en las manos y en los pies, que guardan un trabajo y de la capacidad de planificación y de organización. En alrede-
cierto parecido con la artrosis, las llamadas «deformidades estriadas» dor del 30% de los casos, aparece una demencia global, cuya frecuencia
(vídeo 96.3) (Wijemanne y Jankovic, 2019). La marcha y el equilibrio crece con la edad del paciente. Los que tengan una disfunción temprana
quedan afectados progresivamente y llegan a producirse caídas. Pronto destacada y signos motores más graves parecen expuestos a un riesgo
sigue una interrupción súbita del movimiento, también llamada con- especial. La ansiedad, la depresión y otros trastornos del ánimo son
gelación o bloqueos motores, primero con el arranque de la marcha, al frecuentes en la EP. La perturbación del sueño es casi universal en este
realizar un giro y al cruzar un lugar estrecho o atestado, y más tarde al proceso y multifactorial.
Las alteraciones en el inicio y en la conservación del sueño producen

CUADRO 96.2 «Banderas rojas»
su fragmentación nocturna. Durante el sueño, pueden observarse diver-
sas respuestas motoras, entre ellas el SPI y movimientos periódicos de las indicativas de un diagnóstico diferente
piernas, y muchos pacientes sufren un trastorno conductual durante la a la enfermedad de Parkinson
fase REM del sueño (TCSREM), con reacciones motoras activas durante Demencia temprana o destacada.
esta fase del sueño. Se ha descubierto que la siguiente pregunta obtuvo Signos simétricos.
una sensibilidad del 94% para detectar el TCSREM y una especificidad Disfunción bulbar.
del 87%: «¿Alguna vez alguien le ha dicho que parece ‘representar sus
Trastorno temprano de la marcha.
sueños’ mientras duerme o lo ha sospechado usted mismo (p. ej., dar
Caídas en el primer año.
puñetazos, agitar los brazos en el aire, hacer movimientos para correr,
etc.)?» (Postuma et al., 2012). Ciertos pacientes con EP tienen apnea del Dependencia de la silla de ruedas en 5 años.
sueño. Son muy frecuentes los sueños vívidos y las pesadillas, en especial Fracaso autónomo temprano.
en los casos en tratamiento. En la EP, los trastornos del sueño guardan Apnea del sueño.
una relación variable con los propios cambios anatomopatológicos de Estridor inspiratorio.
la enfermedad, con los despertares debidos a la inmovilidad, con otros Apraxia.
trastornos primarios del sueño concomitantes y con los efectos colate- Miembro ajeno.
rales de los antiparkinsonianos. Muchos pacientes con EP se encuen- Hipoestesia cortical.
tran demasiado adormilados durante el día, lo que en ocasiones tiene
graves consecuencias, como cuando sobreviene un episodio de sueño
al volante. En la mayoría de los casos, esta excesiva somnolencia diurna dopaminérgicas de la SN captan el radiofármaco 6-[18F]-fluorodopa
está relacionada con los fármacos dopaminérgicos. El cansancio es un (F-dopa) y lo metabolizan a 6-[18F]-fluorodopamina. Las tomografías
síntoma frecuente y complejo de la EP. A veces, cuesta diferenciarlo del por emisión de positrones (PET) realizadas con este radiofármaco mues-
adormecimiento diurno excesivo, la depresión, la apatía y otras entidades, tran un descenso de la captación de F-dopa en los terminales nerviosos
y aún no existe un conjunto útil de publicaciones acerca de su valoración dopaminérgicos del putamen y el caudado, que es proporcional a la
y tratamiento. intensidad de la degeneración en la SN ipsilateral y a los síntomas en
Los estudios clínico-patológicos han descubierto que la variable el hemicuerpo contralateral (fig. 96.5). Aunque estas determinaciones
clínica capaz de pronosticar mejor los cambios anatomopatológicos se empleen en la investigación de la EP, no se encuentran a disposición
típicos de la EP, en el caso de que no existan otros diagnósticos que se del clínico con facilidad en el momento actual. La TC por emisión de
sepa que causan parkinsonismo, es la presencia de un cuadro asimé- un único fotón (SPECT) con un radioligando que marque el trans-
trico con temblor de reposo, además de rigidez o bradicinesia, que portador de dopamina en los terminales nerviosos del estriado (DaTs-
experimente una mejoría pronunciada con LD, fluctuaciones motoras, can) constituye un instrumento muy práctico para diferenciar la EP del
discinesias e hiposmia (Adler et al., 2014). Por regla general, se ve que los TE, el parkinsonismo inducido por fármacos (PIF) o el parkinsonismo
casos mal diagnosticados tienen atrofia multisistémica (AMS) parálisis funcional (psicógeno) (Isaacson et al., 2017; Jankovic, 2011). Dado que
supranuclear progresiva (PSP) o una enfermedad vascular subcortical. Al la mayor parte de los trastornos parkinsonianos atípicos presentan una
realizar el diagnóstico de EP incipiente, el clínico debería tener presente desnervación dopaminérgica en el estriado, el radioligando DaTscan
una serie de banderas rojas (cuadro 96.2) (v. capítulo 24). El deterioro no sirve para distinguir estos procesos de la EP. La exploración elec-
cognitivo dentro del primer año habría de plantear la posibilidad de trofisiológica sistemática tampoco resulta útil en el diagnóstico de la EP.
una enfermedad de Alzheimer (EA), una demencia con cuerpos de
Lewy (DL), un síndrome corticobasal (SCB), una PSP o una demencia Anatomía patológica
frontotemporal con parkinsonismo (DFTP). Los signos simétricos o Los cambios anatomopatológicos más llamativos de la EP se dan en
llamativos en la línea media o los bulbares hacen pensar en una AMS o la SNc. La SN tiene un aspecto pálido a simple vista. Las alteraciones
en una PSP. Un trastorno temprano de la marcha o las caídas apuntan microscópicas consisten en la desaparición de las neuronas, una gliosis
hacia el diagnóstico de PSP o de enfermedad vascular subcortical. La y la presencia de pigmento extracelular. Las neuronas supervivientes
dependencia de una silla de ruedas en un plazo de 5 años desde su pueden exhibir unas inclusiones citoplásmicas características (fig. 96.6).
inicio es indicativa de PSP o de AMS. Una hipotensión ortostática o Estas inclusiones, llamadas cuerpos de Lewy, poseen un centro eosi-
una incontinencia tempranas apuntan hacia la disfunción autónoma de nófilo denso y un halo pálido (salvo en el caso de las situadas en la
la AMS. Una apnea del sueño grave, un estridor inspiratorio o los sus- corteza) (Jellinger, 2012). Contienen proteínas hiperfosforiladas de los
piros involuntarios también permiten suponer una AMS. La apraxia, el neurofilamentos, lípidos, hierro, ubicuitina y α-sinucleína. Los núcleos
miembro ajeno o la hipoestesia cortical se observan de forma caracterís- pigmentados situados en cualquier parte del tronco del encéfalo, entre
tica en el SCB. ellos el locus coeruleus, el núcleo motor dorsal del vago, etc., también
Las pruebas analíticas habituales no resultan útiles para el diag- pueden mostrar cuerpos de Lewy y cambios degenerativos específicos.
nóstico de la EP y su uso debería quedar reservado para los pacientes Asimismo, están afectadas la sustancia innominada y la columna celular
con características atípicas. Cada vez despiertan un mayor interés los intermediolateral de la médula espinal. Los pacientes con EP y demencia
biomarcadores séricos y del líquido cefalorraquídeo (LCR) capaces de exhiben una distribución anatomopatológica más difusa de los cuerpos
diferenciar entre la EP y el parkinsonismo atípico. En este sentido, varios de Lewy o una EA concomitante. Incluso los plexos cardíacos y mienté-
estudios han descubierto que las concentraciones proteicas de la cadena ricos intestinales de los pacientes con EP pueden contener cuerpos de
ligera de los neurofilamentos (NFL) han aparecido elevadas en el suero Lewy, lo que revela que este proceso no es solo una enfermedad del SNC.
y en el LCR de los pacientes con parkinsonismo atípico, pero no en la Se ha elaborado un sistema de estadificación, introducido por Braak
EP (Marques et al., 2019). Cuando se piense en una causa genética (v. (Goedert et al., 2013), para caracterizar el avance de los cambios neuro-
más adelante), puede estar indicado investigar mutaciones monogénicas patológicos asociados a la EP. Según la clasificación de Braak, durante las
específicas relacionadas con la EP o la secuenciación del exoma o el etapas presintomáticas (1 y 2), las características anatomopatológicas de
genoma completos, en combinación con el oportuno consejo genético los cuerpos de inclusión relacionadas con la EP permanecen restringidas
(Sokol et al., 2017). al bulbo raquídeo y el bulbo olfatorio. En las etapas 3 y 4, la SN y otros
Los estudios de neuroimagen, como la tomografía computarizada núcleos grises del mesencéfalo y el prosencéfalo basal representan
(TC) y la resonancia magnética nuclear (RM), no suelen resultar muy el núcleo de los cambios, al principio sutiles y más tarde intensos,
valiosos para realizar un diagnóstico de EP, pues, en general, van a ser y la enfermedad alcanza su fase sintomática. En las etapas terminales
normales o manifestar únicamente alteraciones casuales. A veces, una (5 y 6), el proceso anatomopatológico invade la corteza del telencéfalo.
neuroimagen anómala puede ser útil para proponer un diagnóstico Aunque la hipótesis de Braak venga apoyada por la afectación temprana
alternativo, del tipo de la PSP o la AMS (v. más adelante). Las neuronas del olfato, el sueño y el sistema autónomo en los pacientes con EP, la
Figura 96.5 Tomografía por emisión de positrones con [11C]RTI-32, que marca el transportador presináptico de
dopamina en un control normal (A) y en una persona con una enfermedad de Parkinson (EP) incipiente (B). Exis-
te una reducción asimétrica de la captación en la EP, lo que indica una desaparición asimétrica de las neuronas
dopaminérgicas presinápticas. (Por cortesía de Mark Guttman, MD.)
propuesta de estadificación se ha visto cuestionada por muchas razones

y contradicciones que se han descubierto en personas sin ningún signo
neurológico, como la falta de una correlación entre los recuentos celula-
res y las características anatomopatológicas descritas para la sinucleína,
la ausencia de inmunohistoquímica para identificar los tipos neuronales,
la inexistencia de una asimetría al estudiar los resultados anatomopa-
tológicos que guarde una correlación con la asimetría perfectamente
conocida de los datos clínicos, la falta de síntomas bulbares como un
rasgo incipiente de la EP, y la observación de una sinucleinopatía cerebral
que encaje con las etapas 4 y 6 de Braak. Aunque la hipótesis de Braak y la
participación central de la α-sinucleína en la patogenia de la EP se hayan
puesto en duda (Espay et al., 2019), estos conceptos aportan un marco
útil para entender el avance de la neurodegeneración en dicho proceso.
Etiología
Los estudios de un gran número de pacientes con EP han indicado que
este proceso representa una afección multifactorial sujeta a probables
determinantes genéticos y ambientales (Rousseaux et al., 2017; Jankovic
y Tan, 2020). Los trabajos con gemelos dan a entender que la herencia
desempeña una función relativamente pequeña dentro de la población
en general, pero el componente hereditario es mayor si el inicio de la
enfermedad en uno de ellos tiene lugar antes de cumplir 50 años. Más
aún, el uso de la PET en los estudios con gemelos deja entrever que
la mayor parte de los gemelos monocigotos de los pacientes con EP
manifiestan una disminución subclínica de la inervación dopaminérgica,
lo que refuerza las pruebas a favor de una contribución considerable de
la herencia, con independencia de su edad de inicio.
Aunque la mayoría de los casos de EP parecen ser esporádicos, cada
vez resulta más evidente que los factores genéticos representan un papel
Figura 96.6 Cuerpos de Lewy en el tronco del encéfalo. A. Corte
importante en su patogenia, sobre todo si su inicio sucede antes de los 50
de la sustancia negra teñido con hematoxilina y eosina que muestra
años (v. capítulo 24). Alrededor del 20-25% de los pacientes tienen como
una neurona pigmentada que contiene dos cuerpos de Lewy. Cada uno
mínimo un familiar de primer grado con EP, y los parientes de primer
es una inclusión citoplásmica eosinófila con un halo, que desplaza la
grado presentan una probabilidad doble o triple de contraer una EP
neuromelanina. B. Cuerpo de Lewy inmunoteñido con α-sinucleína en
que los de los controles. La prueba más convincente de la contribución
una neurona de la sustancia negra; la proteína α-sinucleína se tiñe de rojo
genética a su patogenia la han aportado publicaciones de múltiples casos
en esta preparación. (Por cortesía de Elizabeth Cochran, MD.)
en grandes familias con EP de herencia dominante demostrada según
la autopsia. Una exploración del genoma en la familia Contursi, de
origen grecoitaliano, descubrió un marcador genético en el cromosoma
4q21-q23 ligado al fenotipo de la EP. Los estudios ulteriores identificaron
un mínimo de tres mutaciones diferentes en el gen de la α-sinucleína tan unos rasgos anatomopatológicos variables, desde la presencia de cuer-
(SNCA), la primera forma monogénica de EP, denominada PARK1 pos de Lewy y ovillos neurofibrilares de τ hasta la ausencia de cambios.
(v. tabla 24.1). Además de los rasgos característicos del proceso, esta El gen responsable de PARK8 en 12p11.2-q13.1, llamado LRRK2 (cinasa
familia exhibía demencia, hipoventilación central grave, hipotensión 2 con repeticiones ricas en leucina), pertenece a la familia de proteínas
ortostática, una mioclonía destacada, incontinencia urinaria y afectación ROCO y abarca un dominio de proteína cinasa de la clase MAPKKK y
anatomopatológica de los núcleos pigmentados del tronco del encéfalo, otros diversos dominios funcionales primordiales. El producto génico,
el hipocampo y la neocorteza temporal. Más adelante, la aplicación una proteína denominada dardarina (de la palabra vasca dardara, que
de una amplificación del gen SNCA por PCR cuantitativa en tiempo significa «temblor»), es una molécula nueva que probablemente actúe
real puso de manifiesto que algunas familias con un fenotipo de EP, como una cinasa citoplásmica implicada en la fosforilación de otras
designado en un primer momento como PARK4, tenían una duplicación proteínas, como la α-sinucleína y la τ. LRRK2 se encuentra íntimamente
y una triplicación del gen, con un acusado aumento en la cantidad de la asociada a diversas estructuras vesiculares y de la membrana, a orgánulos
proteína α-sinucleína. Por tanto, la hiperexpresión de la α-sinucleína ligados a la membrana y a microtúbulos, lo que denota su función en el
puede producir un cuadro neurodegenerativo, con rasgos superpuestos transporte vesicular y en el recambio de las proteínas y de la propia mem-
de EP, DCL y AMS. Según el cribado, el estudio de la región codificante brana, incluida la vía de degradación en los lisosomas. Se ha observado
del gen en su integridad revela en una gran cantidad de pacientes con que esta mutación resulta especialmente frecuente en los pacientes de
EP que la mutación en SNCA es una causa infrecuente de su aparición. origen norteafricano y en los judíos asquenazíes con EP (Inzelber et al.,
El descubrimiento de una conexión entre una forma autosómica 2014). Su penetrancia es bastante variable, y muchos ancianos tienen la
recesiva de EP de inicio juvenil, sensible a la LD, y un locus en el cro- mutación, pero sin que se les hayan descrito signos de EP.
mosoma 6q25.2-27 dio lugar a la identificación posterior de numerosas El examen de todas las diversas causas genéticas de EP supera los límites
mutaciones en el gen parkin (PARK2). Este gen, de 500 kb, con 12 exones, de este capítulo, pero se remite al lector al capítulo 24 y a otras revisiones
codifica una proteína de 465 aminoácidos con actividad E3 de ubicuitina sobre este tema (Deng et al., 2018). La penetrancia variable y el número
ligasa a través de una interacción con la enzima de conjugación de la creciente de genes causales y de predisposición, sumados a la comercia-
ubicuitina UbcH7 (E2). Asociada al complejo de Golgi, se ha pensado lización de una cantidad cada vez mayor de pruebas de ADN, entrañan
que la proteína parkina también participa en el transporte vesicular. La unas implicaciones evidentes para el consejo genético (Sokol et al., 2017).
parkina se une potentemente a diversas proteínas y microtúbulos, cuya Los datos referidos a las causas ambientales de la EP proceden
perturbación en los pacientes con mutaciones suyas afecta al trans- fundamentalmente de dos fuentes: el descubrimiento fortuito de un
porte vesicular y puede contribuir a la degeneración nigroestriada. parkinsonismo en drogadictos por vía parenteral expuestos al conta-
Mientras que la proteína parkina normal interviene en la ubicuitina- minante MPTP y la asociación epidemiológica de la EP esporádica u
ción de determinadas proteínas y su degradación subsiguiente por otros parkinsonismos a determinadas exposiciones laborales o como
los proteosomas, la parkina mutada pierde esta actividad y, así, puede consecuencia del estilo de vida. El hallazgo de que un grupo de toxicó-
llevar a una acumulación de proteínas, que provoque una destrucción manos había contraído una forma de parkinsonismo grave sensible a
selectiva de las células nerviosas sin la formación de cuerpos de Lewy. la LD tras la administración parenteral de un análogo de la meperidina
Además de los rasgos característicos de la EP, los pacientes con PARK2 contaminado con la protoxina mitocondrial MPTP hizo pensar que las
exhiben diversos hallazgos atípicos del tipo de hiperreflexia, distonía, toxinas ambientales podrían causar EP. El descubrimiento del parkin-
temblor en las piernas, disfunción autónoma, neuropatía periférica de sonismo desencadenado por MPTP en el ser humano fue un fenómeno
los axones sensitivos, marcado beneficio del sueño sobre los síntomas, de alerta en nuestro conocimiento de esta afección, porque apuntó hacia
discinesias inducidas por la LD, psicosis, y otros problemas conductuales toda una clase de toxinas ambientales que podrían resultar importantes
y psiquiátricos. Aunque PARK2 se haya identificado en los pacientes de en los cuadros de aparición esporádica. Aunque el MPTP dio lugar a
edad avanzada en el momento inicial, hasta la mitad de los casos cuya la elaboración de modelos de enfermedad que podían reproducirse en
EP comienza antes de los 40 años tienen mutaciones en parkin. muchos tipos de animales, su participación en el trastorno humano
Una cantidad creciente de genes nuevos se ha visto implicada en la queda limitada al conjunto de casos observados en los drogadictos y
patogenia de la EP (Deng et al., 2018; Trinh y Farrer, 2013) (v. capítulo 24). unos cuantos más. Otros estudios fascinantes han confirmado que deter-
Además de la α-sinucleína (gen SNCA), existen otras muchas causas minados pesticidas (p. ej., paraquat, rotenona) pueden reproducir los
monogénicas de este proceso (v. tabla 24.1) (Deng et al., 2018). En las datos anatomopatológicos de la EP en animales, pero sigue sin definirse
familias autosómicas recesivas con un parkinsonismo de inicio temprano cuál es su intervención en la enfermedad humana.
(PARK6), se identificaron mutaciones en el gen de la cinasa putativa indu- Los estudios epidemiológicos indican que la exposición a los metales
cida por PTEN 1 (PINK1) situado en el cromosoma 1p36. El gen PINK1 del ambiente o a las toxinas orgánicas puede asociarse a un mayor ries-
codifica una serina-treonina cinasa putativa ubicada en las mitocondrias, go de contraer EP o a que la edad de su inicio sea más incipiente. Los
lo que proporciona un mayor respaldo a la función de la agresión oxidativa estudios de casos y controles han hecho pensar que este riesgo crece en
en la patogenia de la EP. El promedio de su edad de comienzo se sitúa en las personas que han trabajado en la industria agrícola, en los que han
la cuarta década, y su evolución resulta bastante benigna, asociada a dis- estado expuestos a pesticidas o en los que han sufrido un traumatis-
cinesias inducidas por la LD. Este cuadro clínico es semejante al de otra mo craneal importante. Cabe discutir si la exposición a las soldaduras
forma autosómica recesiva de la EP (PARK7) localizada en el gen DJ-1 de predispone a un inicio más temprano de la EP, tal vez a raíz de una
la misma región cromosómica. Aparte de su lento avance y de la buena res- intoxicación por manganeso (Jankovic, 2005). Por otra parte, el riesgo
puesta prolongada a LD, los pacientes con una mutación de DJ-1 pueden de sufrirla parece menor en las personas con una gran ingesta dietética
exhibir blefaroespasmo, distonía de las piernas, ansiedad y el complejo de alimentos ricos en antioxidantes, así como en los consumidores de
de parkinsonismo-demencia-ELA. A diferencia de las mutaciones de cafeína y en los que hayan fumado cigarrillos. Aunque la EP y el cáncer
parkin, que pueden explicar hasta el 50% de la EP de inicio juvenil, las de sean dos enfermedades distintas que derivan de una degeneración o de
DJ-1 representan aproximadamente el 1% de todos los casos de este tipo. una hiperproliferación, respectivamente, varios estudios recientes han
Otro locus cartografiado en 12p11.23-q13.11 (PARK8) se identificó suministrado pruebas de que, a pesar de que la EP proporciona alguna
por primera vez en una familia japonesa con EP típica, heredada según un clase de protección biológica frente a la mayor parte de los tipos de
patrón autosómico dominante con penetrancia incompleta, y más tarde cánceres, también atribuye un riesgo más alto de padecer otros, como
se ha descubierto que es la forma más frecuente de EP familiar de inicio el melanoma. La relación entre la EP y el melanoma está en fase de
en el adulto (Marras et al., 2016). La evolución de la enfermedad resulta exploración, pero el aumento de la frecuencia de melanoma no parece
relativamente benigna, con un temblor unilateral de la mano o de la pier- deberse a la LD. Es posible que las concentraciones elevadas de α-sinu-
na como modo de aparición habitual, sin déficit cognitivo; los pacientes cleína en la piel de los pacientes con EP puedan incrementar su riesgo
responden bien a la LD. Otros fenotipos clínicos han consistido en un de sufrir melanoma al inhibir la tirosina hidroxilasa, una enzima que
parkinsonismo con demencia, alucinaciones, disautonomía, amiotrofia, o interviene en la biosíntesis de la dopamina y la melanina, o por algún
sendos más un TE por lo demás típico. Los estudios necrópsicos manifies- otro mecanismo (Pan et al., 2012).
Tratamiento para reducir la formación de esta sustancia y salvar las neuronas en vías
Antes de examinar las estrategias terapéuticas específicas frente a la EP, de destrucción (Savitt y Jankovic, 2019a; Tran et al., 2014).
es importante admitir que la valoración cuantitativa de los síntomas Tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson. Existen
clínicos y del avance de su progreso representa un componente esencial muchos tipos de medicamentos para el tratamiento sintomático de la
en cualquier ensayo terapéutico (Jankovic, 2008; Jankovic y Tan, 2020). EP: anticolinérgicos, amantadina, LD, inhibidores de la MAO (IMAO),
Además de las escalas de clasificación clínica más sensibles (p. ej., MDS- inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (ICOMT) y AD (Jankovic
UPDRS), hacen falta biomarcadores diagnósticos, presintomáticos y et al., 2014; Obeso et al., 2017). Los anticolinérgicos del tipo de trihexi-
de evolución que resulten fiables (Marek et al., 2018; Wu et al., 2011). fenidilo y benzatropina antagonizan los efectos de la acetilcolina en los
Tratamientos neuroprotectores para la enfermedad de Parkinson receptores muscarínicos postsinápticos de las interneuronas estriadas.
o modificadores de su evolución. La EP es un candidato ideal para las Reducen el temblor y la rigidez, pero carecen de efectos sobre la bradi-
estrategias terapéuticas neuroprotectoras por tener un período preclínico cinesia. Su toxicidad tiene que ver con el antagonismo de la acetilcolina
de años de duración, por su lenta velocidad de avance y por nuestro en los receptores centrales, que produce confusión, y en los periféricos,
creciente conocimiento de su etiopatogenia. Sin embargo, hasta ahora, que provoca visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento y retención
los estudios doble ciego, comparados con placebo, que están diseñados urinaria. Aunque la amantadina lleve casi cuatro décadas disponible (se
para explorar vías capaces de ejercer unos efectos favorables sobre la empezó a comercializar como un producto antivírico antigripal), no se
modificación de la enfermedad y de frenar su avance, han resultado han conocido bien sus mecanismos antiparkinsonianos. Se ha pensa-
decepcionantes. El primer ensayo «neuroprotector», Deprenyl and Toco do que estimula la liberación de las reservas endógenas de dopamina,
pherol Antioxidative Therapy of Parkinsonism (DATATOP), aleatorizó a que bloquea su recaptación desde la hendidura sináptica y que posee pro-
los pacientes con EP incipiente entre el tratamiento con placebo, con toco- piedades anticolinérgicas. No obstante, se ha descubierto que posee
ferol, con selegilina (deprenilo) o con ambos, utilizando como criterio propiedades antiglutamatérgicas y, como tal, es el único antiparkinso-
de valoración diario del avance de la enfermedad el tiempo transcurrido niano que mejora la discinesia inducida por la LD. Se ha observado que
hasta que los pacientes necesitaran un potente tratamiento dopaminér- la fórmula de liberación prolongada de amantadina mejora no solo la
gico sintomático, LD. El inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa discinesia, sino también las fluctuaciones motoras (Pahwa et al., 2017).
(MAO-B), selegilina, logró retrasar la llegada de este criterio, pero la La combinación de LD con carbidopa, un inhibidor de la descar-
interpretación del estudio quedaba contaminada por las ligeras propie- boxilasa de los aminoácidos aromáticos que impide su metabolismo
dades sintomáticas antidepresivas y antiparkinsonianas del fármaco, así periférico, reduce notablemente sus efectos adversos a este nivel, sobre
como por los posibles efectos de sus metabolitos anfetamínicos. Aunque todo las náuseas. La eficacia antiparkinsoniana global de la LD es tan
algunos ensayos clínicos hayan insinuado unos efectos modificadores impresionante y previsible que la respuesta positiva a su administración
de la enfermedad para la selegilina, hacen falta nuevos estudios antes de se emplea para definir la propia enfermedad. Los efectos adversos de la
poder llegar a la conclusión de su carácter neuroprotector en la EP. Se LD consisten en náuseas y vómitos, hipotensión ortostática, sedación,
ha demostrado que otro inhibidor de la MAO-B, rasagilina, ofrece unos confusión, trastornos del sueño, alteraciones de los fenómenos del sueño,
modestos beneficios sintomáticos (Jankovic et al., 2014), pero también alucinaciones y discinesias (vídeo 96.6). Muchos estudios han llegado
está aún abierto el debate acerca de sus acciones sobre el curso de la a la conclusión de que los AD del tipo del pramipexol, el ropinirol y la
enfermedad. En un estudio con grupos paralelos aleatorizado, multicén- rotigotina, si se incorporan pronto en el curso del tratamiento de la EP,
trico, doble ciego, comparado con placebo, que estaba destinado a efectuar son capaces de retrasar las complicaciones en relación con la LD, como
un examen prospectivo de los posibles efectos de rasagilina modificadores las fluctuaciones motoras y las discinesias. Pero faltan pruebas a favor de
de la enfermedad (Attenuation of Disease Progression with Azilect Given la hipótesis de que la introducción temprana de los AD frene el avance
Once-Daily [ADAGIO]), se empleó un diseño de comienzo diferido para de la enfermedad o de que incluso mejore la calidad de vida a largo plazo
evaluar estos efectos (Olanow et al., 2009). Un total de 1.176 pacientes (Espay y Lang, 2017). En el estudio Pramipexole on Underlying Disease
con EP incipiente sin tratar (promedio de tiempo desde el diagnóstico: (PROUD), que se fijó en el tratamiento precoz con pramipexol de la
4,5 meses) procedentes de 129 centros de 14 países, se aleatorizaron en EP incipiente frente al tratamiento tardío, participaron 535 pacientes
cuatro grupos terapéuticos (tratamiento con 1 o 2 mg/día, de comienzo con EP sin tratar, a los que se aleatorizó con doble anonimato entre
temprano o tardío, 9 meses cada uno). El tratamiento de comienzo tem- placebo y pramipexol (1,5 mg/día) durante 6-9 meses, para seguir con
prano constaba de 72 semanas con rasagilina (1 o 2 mg una vez al día), y pramipexol hasta completar 15 meses. Los investigadores no encontraron
el de comienzo tardío suponía 36 semanas con placebo seguidas de otras diferencias en las puntuaciones de la UPDRS (–0,4 unidades UPDRS) o
36 semanas con rasagilina (1 o 2 mg una vez al día [fase de tratamiento el PDQ-39 en los 411 pacientes que culminaron el estudio de 15 meses,
activo]). Los principales datos analizados en el ensayo se basaron en el pero, al acabar la fase de comparación con el placebo, la variación en el
cambio de la puntuación total en la UPDRS y mostraban una superio- promedio ajustado fue de –4,8 unidades UPDRS (intervalo de confianza
ridad de la rasagilina sobre el placebo en cuanto a la pendiente dentro [IC] del 95%: –6,3, –3,2; P < 0,0001), y hubo una diferencia significativa
de la fase de comparación con él, además de cambios desde el punto de en el PDQ-39 (P = 0,0001), ambas a favor del pramipexol (Schapira
partida hasta la semana 72, sin que la pendiente en el tratamiento et al., 2010). Más aún, muchos estudios han puesto de manifiesto que la
de comienzo temprano fuera inferior a la de comienzo tardío durante las LD resulta más efectiva que los AD para reducir los síntomas motores
semanas 48-72 de la fase activa. El grupo con 1 mg de dosis cumplía los tanto en las etapas incipientes de la EP como en las avanzadas (PD MED
tres criterios de valoración, pero no se observó ningún beneficio gracias a Collaborative Group, 2014). En un ensayo pragmático, aleatorizado,
la dosis más alta de 2 mg, aunque, al analizar el grupo situado en el cuartil abierto, que contó con 1.620 pacientes con una EP recién diagnos-
superior, los que recibieron dosis de 2 mg cumplían todos los criterios de ticada, aleatorizados para recibir un AD (N = 632), un inhibidor de la
valoración principales. Entre las posibles explicaciones para este resultado monoaminooxidasa (N = 460) o LD (N = 528), tras un seguimiento
aparentemente confuso figura que el tratamiento sintomático incipiente medio de 3 años, la puntuación sobre la movilidad en el PDQ-39 fue un
colabore con algún mecanismo de carácter compensador, o un efecto poco mejor (1,8 puntos) con la LD que con los otros dos tratamientos
sintomático acumulativo y otras posibilidades. (PD MED Collaborative Group, 2014). Aunque el estudio apuntaba a
La elaboración de estrategias de neuroprotección ha resultado unos beneficios pequeños, pero persistentes, cuando los pacientes con
problemática, en parte debido a la ausencia de biomarcadores de su EP recibían desde el principio tratamiento con LD en comparación
evolución que sean fiables y sensibles (Jankovic y Sherer, 2014; Jankovic con los procedimientos que ahorran su administración, no abordaba
y Tan, 2020). Los modelos con animales son fundamentales para la de una forma adecuada si habría que actuar de una forma distinta en
investigación preclínica de posibles tratamientos sintomáticos y neuro- los pacientes con una EP de inicio juvenil o tardío. A pesar de las con-
protectores (Le et al., 2014). Uno de los avances más estimulantes de clusiones del estudio PD MED, la mayor parte de los parkinsonólogos
los métodos presuntamente neuroprotectores o modificadores de la probablemente aún recurrirían a la estrategia de reservar la LD en los
enfermedad es el empleo de anticuerpos monoclonales anti-α-sinucleína pacientes con EP de comienzo juvenil.
El uso clínico de bromocriptina, pergolida y cabergolina se ha aban- La experiencia clínica en el tratamiento de la EP mediante LD indica
donado debido a los diversos efectos adversos relacionados con la estruc- que con el tiempo existe un aumento progresivo de la prevalencia de
tura del cornezuelo de centeno, en especial las lesiones fibroproliferativas las fluctuaciones motoras relacionadas con los fármacos (deterioro fin
de las válvulas cardíacas, el pulmón y otros tejidos. La apomorfina, un de dosis, discinesia), y que, en el plazo de 2 años después de iniciar su
AD no ergolínico, es hidrosoluble y lipófilo y, por tanto, resulta idóneo administración, alrededor de la mitad de los pacientes sufren desgaste del
para su administración intravenosa, subcutánea, sublingual, intranasal final de la dosis, y un tercio de ellos, discinesias. El deterioro del final de
o transdérmica. Existe en forma de una inyección subcutánea intermi- la dosis obedece a la pérdida de las reservas de AD en el estriado, a raíz
tente rápida, a modo de rescate inmediato de los episodios inactivos de la desaparición de los terminales nigroestriados. Los experimentos
de hipomovilidad (deterioro del final de la dosis y episodios de on-off en modelos con animales ponen la aparición de la discinesia en relación
imprevisibles) asociados a una EP avanzada. Los AD causan efectos con los cambios en la sensibilidad de los receptores glutamatérgicos
secundarios semejantes a los de LD, aunque la hipotensión ortostática, estriados como consecuencia de la estimulación pulsátil de los receptores
la somnolencia y las alucinaciones sean más frecuentes o más graves. Se dopaminérgicos en el estriado. Su estimulación continua con LD o con
ha descubierto que la infusión continua de apomorfina reduce significa- AD de acción prolongada impide o revierte este fenómeno.
tivamente el tiempo de inactividad en los pacientes con EP que sufran A la hora de obtener una descripción de la respuesta del paciente
molestas fluctuaciones motoras (Katzenschlager et al., 2018). a la medicación, es importante conocer la intensidad de los síntomas
Los AD despiertan una gran preocupación por la frecuencia relati- por la mañana al levantarse, y la latencia, la magnitud y la duración de
vamente alta de distintos problemas conductuales, que consisten en la los beneficios conseguidos después de cada dosis de LD. También la
realización patológica de apuestas, la adicción a las compras y a la alimen- información sobre el comienzo de los síntomas motores y no motores
tación compulsiva, la hipersexualidad y otros trastornos del control de durante el desgaste del final de la dosis, así como la fenomenología, el
los impulsos (TCI) (Zhang et al., 2019). Los pacientes con EP que experi- desarrollo cronológico y la distribución de la discinesia. La utilidad de los
menten TCI parecen sufrir toda una diversidad de síntomas psiquiátricos datos de la anamnesis puede multiplicarse si se instruye meticulosamente
asociados, del tipo de psicoticismo, sensibilidad interpersonal, síntomas al paciente para que identifique los síntomas y adquiera un vocabulario
obsesivo-compulsivos y depresión (Jaakkola et al., 2014), más una tendencia compartido. La cumplimentación de diarios motores (fig. 96.7) ayuda
al síndrome de desregulación de la dopamina, una conducta adictiva y tanto al paciente como al responsable médico, con el fin de reconocer las
un uso excesivo de medicamentos dopaminérgicos (Warren et al., 2017). pautas de la respuesta motora y corregir las medicaciones en consonancia.
La selegilina y la rasagilina bloquean la degradación de la dopamina El deterioro del final de la dosis es el tipo de fluctuación motora más
dependiente de la MAO-B y ejercen unos efectos modestos para poten- frecuente. Designa el regreso de los síntomas parkinsonianos después de
ciar la acción de la LD. En la actualidad, dichos fármacos se emplean tomar la última dosis antiparkinsoniana mientras se espera la adminis-
muy poco, pero algunos clínicos recetan estos inhibidores de la MAO-B tración programada de la siguiente. El fenómeno on-off consiste en la
como el primer producto farmacológico administrado a los pacientes reaparición imprevisible del parkinsonismo en un instante en el que cabe
recién diagnosticados, con la intención de retrasar el tratamiento con contar con que las concentraciones centrales de los antiparkinsonianos
LD. Este método viene en parte respaldado por el estudio ADAGIO se encuentran dentro del intervalo terapéutico buscado. La actividad
(Olanow et al., 2009). Los ICOMT (entacapona y tolcapona) bloquean tardía supone una prolongación del tiempo necesario para que aparezcan
la degradación periférica de la LD y la degradación central de la LD y los efectos centrales de los antiparkinsonianos. El fracaso de la dosis
de la dopamina (tolcapona), lo que eleva sus concentraciones centrales. representa un fallo completo en la obtención de una respuesta favorable
La hepatotoxicidad ligada a tolcapona ha limitado su uso. Existe un a una pauta dopaminérgica creciente. Este hecho puede guardar una
tratamiento combinado triple que contiene LD, carbidopa y entacapona relación con un consumo de proteínas que interfiera en el paso de LD
aplicable a los casos con una EP moderadamente avanzada. La función a través de la pared intestinal como consecuencia de la competencia
principal de los ICOMT consiste en prolongar los efectos de la LD, por por el transporte facilitado de grandes cantidades de aminoácidos
lo que resultan útiles como fármacos complementarios para los pacientes neutros. Diversas discinesias acaban complicando más la respuesta a
que sufran fluctuaciones motoras vinculadas a su administración. Aparte LD. Las discinesias de pico dosis suelen ser movimientos coreiformes o
de incrementar las discinesias relacionadas con la LD, estos ICOMT estereotipados, del tipo del balanceo de la cabeza o los desplazamientos
pueden provocar náuseas, hipotensión postural, diarrea y pigmentación coreicos de los miembros y del tronco, presentes durante el máximo de
naranja de la orina, pero, en general, su tolerancia es buena. No hay datos la respuesta terapéutica. La distonía del período off normalmente surge
de que impidan el inicio de las complicaciones motoras relacionadas en el pie, con una afectación más grave por la mañana antes de tomar las
con LD o de que las retrasen. El tratamiento farmacológico sintomático primeras dosis diarias, y a veces reaparece durante el desgaste del final de
debería ponerse en marcha cuando el paciente observe una discapacidad la dosis. Las discinesias bifásicas en general son movimientos discinéticos
funcional, laboral o social relacionada con los síntomas de la EP. Los estu- de gran amplitud en la mitad inferior del cuerpo, que suceden durante
dios prospectivos han indicado que alrededor del 70% de las personas con los momentos de aumento o descenso de las concentraciones de LD.
este proceso necesitarán un tratamiento sintomático en el plazo de 2 años Armado con unos cuantos principios básicos y un planteamiento
desde el comienzo del cuadro. Los productos menos potentes, como la de sentido común, el clínico suele ser capaz de atenuar las fluctuaciones
selegilina, la rasagilina, la amantadina y los AD, pueden resultar útiles para en la mayoría de los pacientes mediante una selección adecuada de los
el tratamiento inicial, sobre todo en los pacientes con EP de inicio juvenil, fármacos y de sus dosis (Jankovic y Poewe, 2012) (figs. 96.8 y 96.9). El
pero debería emplearse LD cuando estén indicados unos métodos más tiempo transcurrido hasta el inicio de los beneficios terapéuticos puede
potentes o en los casos con una enfermedad de inicio tardío. El argumento acortarse tomando la medicación con el estómago vacío (en el caso de que
de que la LD podría resultar tóxica para las neuronas dopaminérgicas se tolere sin náuseas), evitando el consumo de proteínas o reduciéndolo, o
está basado en: 1) la identificación de que los metabolitos de la dopamina triturando el comprimido de LD y mezclándolo con una bebida gaseosa.
aumentan la agresión oxidativa, y 2) la observación de que la LD es tóxica La duración de sus resultados crece después de aumentar cada una de las
para las neuronas del mesencéfalo cultivadas in vivo. Sin embargo, no dosis o de obstaculizar el metabolismo de la dopamina con un inhibidor
existen datos in vivo derivados de estudios con animales o con humanos de la MAO-B o un ICOMT. Sin embargo, es posible que esto incremente
de que la LD acelere la evolución de la enfermedad y cuesta reconciliar el riesgo de sufrir discinesias y al paciente le puede ir mejor con dosis
la posibilidad de esta toxicidad dopaminérgica con el hecho evidente de más pequeñas y frecuentes de LD. Por tanto, el fraccionamiento de su
que el fármaco prolonga la vida de los pacientes con EP. Un estudio de administración suele ser la primera estrategia cuando se pretende suavizar
9 meses, Earlier versus Later L-DOPA (ELLDOPA), comparó diferentes las fluctuaciones y evitar los síntomas del desgaste del final de la dosis.
dosis de LD con placebo y no descubrió ninguna prueba de su toxicidad Además de la fluctuación de la respuesta, algunos pacientes, en
(Jankovic y Poewe, 2012). No obstante, a consecuencia de la «fobia a especial los que presentan una enfermedad avanzada, pueden adquirir
LD», muchos pacientes y médicos todavía retrasan innecesariamente este síntomas motores resistentes a la LD del tipo del bloqueo, la disfunción
tratamiento en los casos que extraerían un claro provecho de su alivio progresiva de la marcha, la disartria y la disfagia, más las caídas repetidas
sintomático (Espay y Jankovic, 2017). debidas a una pérdida del equilibrio y a la inestabilidad postural. Otros
Figura 96.7 Diario tipo en la enfermedad de Parkinson. Para cada hora, el paciente indica si ha tomado antipar-
kinsonianos y cuáles; a continuación, pone una marca para señalar su estado motor durante la mayor parte de la hora.
rasgos propios de una dolencia avanzada (deterioro cognitivo, disfunción cambios de la alimentación sumados a fármacos del tipo de linaclotida
neurovegetativa, complicaciones psiquiátricas) llegan a limitar el tipo y lubiprostona hacen lo propio con el estreñimiento. Aproximadamente
de medicamento tolerado, así como su dosificación. El bloqueo motor en el 30% de los pacientes tratados aparecen alucinaciones; si se pierde
o congelación (freezing), una súbita inmovilidad de los pies al caminar, la percepción de que las visiones no son reales o surge un pensamiento
muchas veces acompañado de caídas, puede observarse en el período de psicótico, esto orienta hacia una complicación especialmente incapa-
actividad (on) o de inactividad (off). Aunque en el período de inactividad citante. Las alucinaciones suelen mejorar con antipsicóticos atípicos,
el bloqueo pueda mejorar con la optimización de las medicaciones, el del como la quetiapina y la clozapina. Asimismo, se ha observado que la
período de actividad suele ser resistente al tratamiento farmacológico. pimavanserina, un agonista selectivo inverso de la serotonina, no dopa-
La fisioterapia resulta conveniente en algunos casos, como las estrate- minérgico, con alta afinidad por el receptor 5-HT2A, resulta efectiva en
gias que recurren a señales sensitivas, del tipo de pisar sobre un haz la terapéutica de la psicosis y de las alucinaciones relacionadas con el
horizontal de láser. La disartria y la disfagia las tratan muchas veces los tratamiento dopaminérgico (Cummings et al., 2014).
logopedas, aunque con estas técnicas sea escasa la mejoría demostrada. Los inhibidores de la colinesterasa, aparte de mejorar la actividad
El deterioro cognitivo básicamente aumenta con la edad del paciente cognitiva, son capaces de reducir las alucinaciones en algunos pacientes.
y con la gravedad de la enfermedad. Los trabajos preliminares indican Los trastornos del sueño pueden responder a hipnosedantes, antide-
que los inhibidores de la colinesterasa podrían resultar útiles en la presivos tricíclicos, mirtazapina, trazodona, quetiapina o al tratamiento
demencia asociada a la EP, pero estos estudios reclaman su confirmación dopaminérgico nocturno. La somnolencia diurna excesiva puede res-
mediante ensayos minuciosamente controlados. La hipotensión ortos- ponder al metilfenidato, el modafinilo o el armodafinilo.
tática puede recibir un tratamiento médico mediante complementos de
sal, fludrocortisona, midodrina y droxidopa (Kaufmann et al., 2014). Las Tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson. Pese
medicaciones urológicas permiten mejorar la disfunción vesical, y los a aplicar un tratamiento médico óptimo, muchos pacientes con una
Figura 96.8 Tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson. Algoritmo para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP). AD, agonista de la dopamina; BoNT, neurotoxina botulínica;
DAT, transportador de dopamina; Dx, diagnóstico; ECP, estimulación cerebral profunda; EF, ecografía focalizada;
IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; MAOB-1, inhibidor de la monoaminooxidasa de tipo 1; Rx, tratamiento;
VMAT2, transportador vesicular de monoaminas 2.
enfermedad moderada o avanzada tienen mala calidad de vida debido con 0 h/día para los pacientes que recibieron el mejor tratamiento médico
a que la respuesta es fluctuante, a una discinesia incapacitante o a los (P < 0,001). Más aún, la actividad motora subió al menos 5 puntos según
síntomas que no responden a LD. Los métodos quirúrgicos paliativos, la UPDRS motora en el 71% de los pacientes con ECP y en el 32% de
como la destrucción estereotáxica de núcleos encefálicos hiperactivos los sometidos al tratamiento médico. Esto vino acompañado por una
una vez caracterizados desde el punto de vista fisiológico (talamoto- mejoría en la mayoría de las mediciones de la calidad de vida relacionada
mía, palidotomía), se han visto sustituidos por la estimulación cerebral con la salud referidas a la EP, y únicamente por un mínimo descenso en
profunda (ECP) mediante la implantación de generadores de pulsos. La el resultado de las exploraciones neurocognitivas. Sin embargo, el riesgo
principal ventaja de esta técnica sobre las lesiones por ablación radica global de sufrir efectos adversos graves fue 3,8 veces mayor con la ECP que
en que las variables utilizadas en la estimulación pueden adaptarse a las en el grupo con el tratamiento médico (40 frente a 11%). En un análisis
necesidades del paciente para optimizar sus beneficios. Con los avances de seguimiento de los resultados del Veterans Affairs Cooperative Studies
de la tecnología, probablemente seguirán mejorando los resultados de Program, se examinó a 299 pacientes después de 24 meses de la ECP del
su aplicación (Okun, 2019). NST y el GPi, y no hubo diferencias entre ambos lugares de acción en
La ECP del tálamo se emplea con mayor frecuencia para corregir cuanto al promedio de los cambios registrados en la UPDRS motora (parte
el temblor de gran amplitud (de la EP o el TE), pero el NST o el GPi III) (Follett et al., 2010). Los pacientes tratados en el NST necesitaban
son los objetivos más frecuentes para el tratamiento por este método una dosis inferior de AD que los sometidos a la estimulación del pálido
de los pacientes que sufren una EP con complicaciones discapacitantes (P = 0,02), y el procesamiento visomotor perdió más velocidad después
vinculadas a la LD. Para abordar la cuestión de si es más sólida la mejoría de la estimulación del NST que tras la del GPi (P = 0,03). Por otra parte,
proporcionada por un tratamiento médico óptimo o por la ECP, 255 existió un agravamiento de la depresión después de la ECP del NST, pero
pacientes de siete establecimientos de Veterans Affairs y seis hospitales el estado de ánimo mejoraba tras la del GPi (P = 0,02). Algo más de la
universitarios se incorporaron a un ensayo comparativo aleatorizado mitad de los pacientes experimentaron efectos adversos graves, aunque no
diseñado para confrontar los efectos de la ECP (NST, n = 60; o GPi, n = 61) hubo diferencias en la frecuencia de estos fenómenos entre los dos grupos.
y del «mejor tratamiento médico» (n = 134) tras 6 meses de aplicación Basándose en estos y en otros estudios, están aflorando pruebas de que la
(Weaver et al., 2009). Los casos sometidos a la ECP obtuvieron un pro- ECP del GPi puede resultar especialmente idónea para los pacientes en
medio de tiempo de 4,6 h/día sin las molestas discinesias, en comparación peligro de sufrir discinesias graves, así como un leve deterioro cognitivo o
Figura 96.9 Tratamiento de las complicaciones motoras relacionadas con la levodopa en la enfermedad
de Parkinson. A2A, receptor A2A de adenosina; AD, agonista de la dopamina; ECP, estimulación cerebral profunda;
GPi, globo pálido interno; GILC, gel de infusión de levodopa-carbidopa; ICOMT, inhibidor de la catecol-O-metil-
transferasa; IMAO, inhibidor de la monoaminooxidasa; LC, liberación controlada; LP, liberación prolongada;
NST, núcleo subtalámico; SC, subcutáneo.
conductual, mientras que la ECP bilateral del NST es el método quirúrgico La AMS es considerablemente menos frecuente que la EP, con una
posible de elección para aquellos otros indemnes desde el punto de vista prevalencia de 4-5 casos por cada 100.000 habitantes, en comparación
cognitivo, pero en los que la reducción de la dosis de LD constituya el con los 360 de dicho proceso. Este trastorno neurodegenerativo esporá-
objetivo fundamental. Aunque esté comprobada la efectividad de la ECP dico, cuya aparición se sitúa a la edad de 54 años como promedio, puede
como estrategia terapéutica, su éxito depende de la selección adecuada de ser difícil de diferenciar de la EP, en especial en sus fases iniciales. Los
los casos, y de la experiencia y la destreza del cirujano estereotáxico para signos más habituales de disautonomía en los casos confirmados desde
optimizar los resultados y reducir al mínimo las complicaciones. Nadie el punto de vista anatomopatológico son la disfunción vesical (89%),
duda de que los avances en la tecnología utilizada, como el uso de la fundamentalmente con incontinencia (44%) y retención urinaria (26%),
estimulación adaptativa, que mejora la conectividad, y de la estimula una disfunción intestinal (77%), en particular, estreñimiento (46%) e
ción direccional (Pollo et al., 2014), y la búsqueda de nuevos lugares de acción incontinencia fecal (27%), hipotensión ortostática (75%), disfunción
aportarán unos beneficios suplementarios al elegir esta técnica y dis- sexual (64%), TCSREM (54%), alteración de la sudoración (40%), apnea
minuirán las complicaciones (Baizabal-Carvallo et al., 2012). Hay que del sueño (37%) y estridor nocturno (30%) (Iodice et al., 2012). Al revés
advertir de que existe una tendencia a recomendar la ECP cuanto antes que la EP, la AMS-P suele aparecer con un parkinsonismo simétrico,
en la evolución de la EP (Charles et al., 2014). muchas veces sin temblor, con una inestabilidad inicial y con caídas. La
Se ha descubierto que la lesión unilateral focalizada del NST o del mayoría de los pacientes acaban dependientes de una silla de ruedas en
tálamo mediante ultrasonidos (en las formas de EP con predominio el plazo de 5 años desde su inicio (vídeo 96.12).
del temblor) resulta beneficiosa en algunos pacientes, sobre todo cuando Varios estudios clínicos han abordado la diferenciación entre la
la asimetría de los síntomas sea patente (Bond et al., 2017; Martínez- AMS-P y el parkinsonismo, y recientemente se ha generado y validado
Fernández et al., 2018). Por último, cada vez se está explorando más la toda una colección de «banderas rojas», debido a su elevada especificidad
estimulación de la médula espinal en los pacientes con EP aquejados diagnóstica (Stefanova et al., 2009). Las banderas rojas se agruparon
más profundamente por el trastorno de la marcha (Samotus et al., 2018). en seis categorías: 1) inestabilidad inicial; 2) evolución rápida; 3) pos-
turas anormales (entre ellas, el síndrome de Pisa, el anterocolis des-
Atrofia multisistémica proporcionado o las contracturas de las manos o de los pies) (fig. 96.10);
La AMS es un trastorno neurodegenerativo que se manifiesta por disau- 4) disfunción bulbar (que incluye una grave disfonía, disartria o dis-
tonomía y diversas combinaciones de parkinsonismo y ataxia (Krismer y fagia); 5) disfunción respiratoria (contando estridor inspiratorio diurno
Wenning, 2017; Stamelou et al., 2013). Tras haber recibido la designación o nocturno, o inspiraciones profundas) (Mehanna y Jankovic, 2010),
primitiva de síndrome de Shy-Drager, esta afección se subdivide en dos y 6) incontinencia afectiva (p. ej., llanto o risa inadecuadas). Tras ello,
categorías principales, según la manifestación clínica predominante. propusieron el uso de una combinación de dos de estas seis categorías
La AMS de predominio parkinsoniano (AMS-P) sustituye al término de banderas rojas como criterios complementarios para el diagnóstico
degeneración estriadonígrica. La AMS cerebelosa (AMS-C) reemplaza el de una probable AMS-P. Otros rasgos característicos de AMS consisten
término hoy obsoleto de atrofia olivopontocerebelosa. en una disartria hipocinética temprana, mioclonía distal, y frialdad de las
Figura 96.11 Inclusiones citoplásmicas gliales en los ganglios basales,

inmunoteñidas con α-sinucleína –típico de la atrofia multisistémica–.
(Por cortesía de Elizabeth Cochran, MD.)
que haya alteraciones más acusadas de la marcha en las primeras fases

de estos dos trastornos en comparación con la EP (Gilman et al., 2010).
Es preciso obtener biomarcadores muy específicos y sensibles que avalen
el diagnóstico y sigan la evolución de la enfermedad. En este sentido, se
ha observado una elevación de las concentraciones proteicas de NFL en
el suero y en el LCR de los pacientes con AMS, pero no en la EP, aunque
esto no permita distinguir entre la AMS y otras formas de parkinsonismo
atípico (Marques et al., 2019).
Figura 96.10 Paciente con atrofia multisistémica que muestra anterocolis En la autopsia, los encéfalos afectados por la AMS muestran una
y signo de Pisa. desaparición de neuronas con gliosis en el estriado, la SN, el locus coe-
ruleus, la oliva inferior, los núcleos pontinos, las células de Purkinje, la
columna celular intermediolateral y el núcleo de Onuf en la médula
manos y de los pies, con una pigmentación azulada de la parte distal de espinal sacra. El rasgo histológico más característico que pone en cone-
las extremidades. Los pacientes con este cuadro también presentan más xión los distintos tipos de AMS son las inclusiones citoplásmicas gliales
síntomas neurovegetativos en el momento inicial que los que tienen EP, que contienen α-sinucleína (fig. 96.11). Se ha propuesto que la pauta
y una evolución más clara hacia la anhidrosis total (Iodice et al., 2012). de neurodegeneración de la AMS está producida por la transferencia de
Estos síntomas neurovegetativos (en especial, la disfunción sexual) y el α-sinucleína de las neuronas a los oligodendrocitos mediante disemina-
TCSREM pueden preceder en años o hasta en décadas al comienzo de los ción priónica, que da lugar a una disfunción oligodendroglial y mielínica,
síntomas motores. Alrededor del 10% de los casos diagnosticados en un asociada a una neuroinflamación crónica (Jellinger, 2014). Existe una
primer momento de fallo autónomo puro acaban por contraer una AMS acusada reducción de las neuronas colinérgicas en el NPP y en el núcleo
(Singer et al., 2017). Los pacientes con AMS-C tienen parkinsonismo con tegmental laterodorsal. Aunque siga sin conocerse la causa de la AMS,
unos signos cerebelosos destacados, sobre todo la marcha atáxica los factores genéticos no parecen desempeñar una función importante.
con ampliación de la base de sustentación. Aunque pueda haber una respuesta El tratamiento de la AMS es complicado (Castro et al., 2017; Stamelou
positiva a la LD, en general su duración es relativamente breve, y muchas et al., 2013). No existe ninguna intervención específica, y los procedimientos
veces se encuentra asociada a una discinesia facial y oromandibular. En sintomáticos solo aportan un alivio parcial de la discapacidad. El parkin-
un estudio prospectivo de 141 pacientes con una AMS moderadamente sonismo puede responder a la LD, sobre todo al comienzo del curso de la
grave (promedio de edad al inicio de los síntomas: 56,2 ± 8,4 años) cuya enfermedad, pero los resultados no son espectaculares ni se mantienen con
media de supervivencia fue de 9,8 años (IC del 95%, 8,1-11,4), se señaló el paso del tiempo. Los AD no ofrecen ninguna utilidad y pueden tolerarse
que este plazo era más breve en el caso de la variante parkinsoniana de la mal debido a la hipotensión ortostática. No existe ningún tratamiento
AMS y del vaciamiento incompleto de la vejiga, y que tanto la antigüedad efectivo para los signos cerebelosos. La hipotensión ortostática llega a
menor de los síntomas en el momento inicial como la ausencia de res- mejorar con medidas no farmacológicas del tipo del consumo generoso de
puesta a LD pronosticaban una evolución rápida (Wenning et al., 2013). sal y de agua, el empleo de medias compresivas y la elevación de la cabecera
Los test clínicos que revelan una disfunción neurovegetativa pueden de la cama, pero la mayoría de los pacientes precisa farmacoterapia con
resultar valiosos para el diagnóstico o para el tratamiento (Mostile y fludrocortisona, midodrina, droxidopa u otros productos (Kaufmann
Jankovic, 2010). El examen de los reflejos cardiovasculares, por ejemplo, et al., 2014). El tratamiento de la hipotensión ortostática suele agravar la
la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo y con una respiración hipertensión en supino. Incluso en las mejores manos, la AMS tiene mal
forzada, puede ayudar a sentar el diagnóstico clínico de AMS, así como pronóstico, con un promedio de supervivencia de 7-9 años.
los cambios de la presión arterial en la prueba de inclinación sobre una
mesa basculante. La falta de reacción de la hormona de crecimiento tras Parálisis supranuclear progresiva
una prueba de provocación con clonidina y la desnervación del esfínter Descrita por primera vez en 1964 por Steele, Richardson y Olszewski
rectal según la electromiografía (EMG) también son dos respuestas como una enfermedad progresiva caracterizada por oftalmoplejía supra-
características. Las RM cerebrales ponderadas en T2 pueden poner nuclear vertical, rigidez axial, parálisis seudobulbar y ligera demencia, la
de manifiesto un anillo hiperintenso en el borde lateral del putamen PSP ha evolucionado hasta abarcar un amplio espectro de síndromes con
dorsolateral, con una señal menor en su interior. La hiperintensidad cru- diferentes sustratos anatomopatológicos (Boxer et al., 2017; Höglinger
ciforme dentro de la protuberancia, el denominado signo del panecillo et al., 2017; Stamelou et al., 2013). Además del clásico síndrome de
de Pascua, también puede resultar un marcador útil (Brooks et al., 2009). Richardson, otros subtipos consisten en la PSP-parkinsonismo (con
La PET con [11C]PMP, que representa la actividad subcortical de la rasgos indicativos de EP), la acinesia pura con bloqueo de la marcha, el
acetilcolinesterasa (ACE), estaba considerablemente más reducida en la SCB, la variante no fluida de la afasia progresiva primaria, la variante
AMS-P y en la PSP que en la EP, lo que posiblemente exprese una mayor conductual de la DFT y la PSP de aparición con ataxia cerebelosa (Boxer
afectación en el grupo colinérgico pontino (NPP); esto puede explicar et al., 2017). Asimismo, basándose en los cuatro rasgos clínicos centrales
Figura 96.12 Expresión facial típica de un paciente con parálisis supranu-

clear progresiva, que ejemplifica un aspecto de preocupación o sorpresa,
con el ceño fruncido y expresión fija de la parte inferior de la cara.
de la PSP (alteración oculomotora, inestabilidad postural, acinesia y

disfunción cognitiva), se han descrito otras variantes suyas. Entre ellas
figuran las PSP con predominio de disfunción oculomotora (PSP-OM),
con predominio de inestabilidad postural (PSP-IP), con predominio
de parkinsonismo (PSP-P), con predominio de presentación frontal
(PSP-F), con un bloqueo progresivo de la marcha (PSP-BPM), con
predominio de síndrome corticobasal (PSP-SCB), con predominio del
trastorno del habla y del lenguaje (PSP-HL), con predominio de la ataxia Figura 96.13 Ovillo neurofibrilar globoso y astrocitos en penacho en la
(PSP-C) y con predominio de la esclerosis lateral primaria (PSP-ELP) parálisis supranuclear progresiva (PSP). A. Ovillos neurofibrilares globo-
(Boxer et al., 2017; Höglinger et al., 2017). sos inmunoteñidos con τ en neuronas del globo pálido. B. Astrocitos
Después del parkinsonismo vascular (Mehanna y Jankovic, 2013), en penacho con la tinción de plata de Gallyas en el globo pálido de un
que también puede poseer rasgos similares a la PSP, este proceso repre- paciente con PSP.
senta la tercera causa más frecuente de parkinsonismo; aun así, es una
enfermedad relativamente poco común, cuya prevalencia se calcula que y Jankovic, 2018). En comparación con las sacudidas horizontales, uno
oscila entre 1,39 y 6,4 casos por cada 100.000 habitantes. Los hombres de los signos oftalmológicos más incipientes de la PSP son las sacudidas
se ven afectados más a menudo que las mujeres. verticales anormales, cuya mejor manera para ponerlas de manifiesto es
Su diagnóstico se realiza a partir de criterios clínicos (Höglinger la exploración del nistagmo opticocinético. De forma característica, estas
et al., 2017; Stamelou et al., 2013). La PSP comienza específicamente sacudidas verticales están más alteradas con el movimiento ascendente
por un trastorno de la marcha con caídas durante la sexta o la séptima de la banda opticocinética que con el descendente. En la PSP, los regis-
décadas de la vida. Los pacientes experimentan un estado de rigidez tros electrooculográficos muestran una menor amplitud de las sacudidas
acinética con signos simétricos y una destacada rigidez axial. Al revés oculares horizontales y una latencia normal. Aunque se considere un
que la postura en flexión de los casos con EP, los que sufren PSP pueden sello clínico distintivo suyo, no tiene por qué aparecer una parálisis
llevar el tronco en extensión o el cuello en una posición de retrocolis. supranuclear de la mirada vertical hasta una fase posterior en el curso
El aspecto característico de la cara consiste en una mirada con los ojos de la enfermedad, y algunos pacientes pueden no sufrir la parálisis de la
abiertos de par en par, una expresión con el ceño fruncido al arrugar la mirada. Otro signo neurooftalmológico de la PSP es el blefaroespasmo
frente («signo del prócer») y profundización de otros pliegues faciales, con apraxia de la apertura de los párpados o no (Waln y Jankovic, 2018).
lo que permite que los clínicos con experiencia efectúen un diagnóstico Al revés que en la EP, los pacientes con PSP tienden a manifestar
inmediato (fig. 96.12 y vídeos 96.7-96.11). La parálisis seudobulbar con una marcha de base más ancha con extensión de las rodillas, y en lugar
disartria y disfagia otorga al paciente una disartria característica con espas- de girar en bloque, suelen pivotar sobre los dedos de los pies y, a veces,
ticidad, hipocinesia y ataxia, muchas veces junto con una aspiración incluso se les cruzan las piernas, lo que contribuye a sus frecuentes caídas
«imperceptible». Los rasgos derivados del lóbulo frontal son frecuentes. Al (Jankovic, 2015a). A menudo se observan presentaciones atípicas, sobre
comenzar la evolución de la enfermedad, existe una llamativa disfunción todo una acinesia pura demostrada por graves bloqueos motores al
ejecutiva; el pensamiento concreto, los problemas para pasar de una tarea caminar (congelación). La PSP evoluciona con rapidez; al cuarto año de
a otra, un descenso de la fluidez verbal y los cambios de personalidad la enfermedad, la mitad de los pacientes necesitan ayuda para caminar y
del tipo de la impulsividad y los problemas en la capacidad de juicio sufren una disartria incapacitante y síntomas visuales. La disfagia cobra
resultan prácticamente universales. Uno de los rasgos característicos de relieve pasado un poco de tiempo.
PSP, aunque no sea específico, es el signo del aplauso, que se manifies- No existen pruebas diagnósticas para la PSP, pero se ha descubierto
ta por la persistencia de los aplausos del paciente una vez superado el una elevación de las concentraciones de NFL en el suero y en el LCR
número de palmadas dadas por el explorador. Esto guarda una gran de estos pacientes en comparación con los que tienen EP (Marques
correlación con la alteración de las funciones ejecutiva, visoespacial y et al., 2019). Aunque no posea carácter diagnóstico, los NFL pueden
lingüística, así como con la medición de la gravedad de la enfermedad servir como un posible biomarcador. En la RM, los signos típicos de PSP
(Schönecker et al., 2019). Igualmente, sobreviene un estado progresivo consisten en atrofia mesencefálica, una señal mayor en el mesencéfalo
de apatía, pero la auténtica demencia no tiene por qué destacar hasta las y en el GP, atrofia o aumento de la señal en el núcleo rojo, dilatación
fases avanzadas de la enfermedad. La presencia de oscilaciones rítmicas del tercer ventrículo y atrofia de los lóbulos frontal o temporal. Debido
de onda cuadrada debería hacer pensar en el diagnóstico de PSP, aunque a la atrofia del tegmento mesencefálico rostral, en la imagen sagital
este signo neurooftalmológico también puede observarse en otros tras- y media de la RM, la parte más rostral del mesencéfalo, el tegmento
tornos parkinsonianos, pero con una frecuencia mucho menor (Waln mesencefálico, la base de la protuberancia y el cerebelo parecen corres-
ponder al pico, la cabeza, el cuerpo y el ala de un colibrí o de un pin- apraxia y disfunción sensitiva cortical, los rasgos anatomopatológicos
güino, respectivamente. subyacentes pueden verse en otros síndromes clínicos como la PSP,
En la PSP, el mesencéfalo se encuentra atrofiado en la autopsia, y el la afasia progresiva y la DFTP. Para abordar la coincidencia clínica y
acueducto de Silvio, dilatado. La SN está despigmentada y aparece de anatomopatológica entre la DCB y la PSP, se diseñó un estudio a partir
color naranja y encogida. El locus coeruleus también puede manifestar de 35 casos del Queen Square Brain Bank, 21 de los cuales tenían el
cierta despigmentación, pero este rasgo destaca menos que en la EP diagnóstico clínico de SCB y 19 el diagnóstico anatomopatológico de
idiopática. Asimismo, otras estructuras pueden mostrar una atrofia, que DCB (Ling et al., 2010). De estos 19 casos de DCB confirmados desde el
es más notable en el lóbulo frontal, el NST y el pedúnculo cerebeloso punto de vista anatomopatológico, solo 5 habían recibido un diagnóstico
superior. Desde el punto de vista histopatológico, el proceso degenerativo correcto en vida (sensibilidad = 26,3%). Todos presentaban un cuadro
afecta sobre todo a los ganglios basales, el diencéfalo y el tronco del unilateral, con un miembro torpe e inútil, apraxia del miembro y mio-
encéfalo. Los datos anatomopatológicos consisten en una desaparición clonía; en cuatro se añadía un deterioro sensitivo cortical y distonía focal
neuronal, gliosis, ovillos neurofibrilares y degeneración granulovacuolar del miembro, y en tres, un miembro ajeno. Ocho casos de DCB habían
en las neuronas del tronco del encéfalo. Existen astrocitos en penacho en recibido el diagnóstico clínico de PSP, todos sufrían parálisis supranuclear
la corteza motora y en el estriado, y la lesión neuronal típica es el ovillo vertical, y siete de ellos caídas dentro de los primeros 2 años. De los 21
neurofibrilar globoso, constituido por filamentos hiperfosforilados de casos con SCB, solo 5 tenían DCB (valor predictivo positivo = 23,8%);
la proteína τ con cuatro repeticiones (fig. 96.13). otros 6 mostraban una anatomía patológica de PSP, 5 sufrían EA, y los 5
Partiendo del análisis de 103 casos consecutivos de PSP confirmados restantes otras dolencias sin ninguna relación con τ. El 42% de los casos
desde el punto de vista anatomopatológico, este proceso se dividió en con DCB aparecía con un fenotipo de PSP desde el punto de vista clínico,
dos categorías: el síndrome de Richardson, caracterizado por los típicos al igual que la anatomía patológica subyacente del 29% de los casos con
rasgos descritos en el trabajo original, y la PSP-P, cuyo cuadro clínico se SCB. Los autores sugirieron DCB-síndrome de Richardson para los casos
superpone a la EP y su evolución es más benigna (Williams y Lees, 2009). coincidentes y llegaron a la conclusión de que la DCB «constituye una
Este último grupo, que representa alrededor de la cuarta parte de todos entidad clínico-patológica independiente, pero con un espectro clínico
los pacientes con PSP, tiene menos características anatomopatológicas más amplio que el propuesto en un primer momento» (Ling et al., 2010).
relacionadas con τ que el clásico síndrome de Richardson. El promedio La DCB es una de las formas menos frecuentes y más asimétricas de
del cociente entre las isoformas que componen el ovillo τ insoluble ais- parkinsonismo atípico (Stamelou et al., 2013). El promedio de edad para su
lado a partir de la protuberancia τ 4R/τ 3R fue considerablemente más inicio es de 60-64 años. En su forma más reconocible, se trata de una enfer-
alto en el síndrome de Richardson (2,84) que en la PSP-P (1,63). medad predominantemente motora, pero con una presentación heterogénea
La PSP casi siempre aparece de forma esporádica, pese a que, en desde el punto de vista clínico. Además del parkinsonismo, dotado de una
algunas circunstancias, la creciente cantidad de casos familiares permita llamativa rigidez asimétrica, los pacientes con DCB suelen exhibir distonía,
suponer una causa genética. Se han descrito árboles genealógicos con una mioclonía, apraxia, miembro ajeno y alteración sensitiva cortical asimétricas.
evidente herencia dominante y recesiva. Las familias en cuestión pueden También pueden aparecer con afasia progresiva primaria y evolucionar hacia
manifestar una heterogeneidad fenotípica, en la que algunas de las perso- una demencia global (vídeos 96.13-96.16) (Lee et al., 2011).
nas afectadas muestren demencia, distonía, trastorno de la marcha o tics. En la RM, los pacientes con SCB presentan una atrofia cortical asimé-
Se han comunicado mutaciones en el gen de τ entre los pacientes con una trica y habitualmente focal, con ensanchamiento de las fisuras de Silvio e
enfermedad familiar similar a la PSP, pero han sido bastante infrecuentes, interhemisférica, más una dilatación de los surcos frontales, parietales y
y no se cree que sean las responsables de la mayoría de los casos de este temporales (Josephs, 2017). Las PET con fluorodesoxiglucosa muestran
proceso. Sin embargo, las personas con este cuadro son homocigotas para un hipometabolismo asimétrico en el tálamo y en la corteza motora. Las
un haplotipo común que contiene un polimorfismo de aparición habitual SPECT manifiestan una destacada asimetría del flujo sanguíneo cortical.
en el intrón de τ inmediatamente precedente al exón 10. Cada vez recibe En la autopsia, los pacientes con un síndrome clínico indicativo de DCB
un mayor apoyo la noción de que la regulación de la expresión génica tienen una atrofia pronunciada del encéfalo. Los cambios microscópicos
de τ se encuentra alterada en la PSP. Se están identificando más y más típicos son alteraciones neuronales y gliales positivas para τ, especialmente
polimorfismos genéticos, algunos de los cuales podrían agravar el riesgo de lesiones filiformes y placas de astrocitos en la sustancia gris y en la sustancia
sufrir este proceso a través de sus efectos sobre τ. No se ha descrito ningún blanca, más una desaparición de las neuronas en la corteza y en la SN. Las
otro tipo de factores de riesgo tóxicos, víricos o ambientales. inclusiones están formadas por tau hiperfosforilada con cuatro repeticiones.
Las sustancias dopaminérgicas, en especial la LD, pueden aportar Es frecuente su coincidencia con otros procesos, como la EA, la PSP, la EP,
una mejoría temporal de la bradicinesia en alrededor del 40% de los la DFTP y la esclerosis del hipocampo (Ling et al., 2010).
pacientes, pero este fármaco no suele actuar sobre la disartria, la mar- Al igual que en otras taupatías, tampoco se conoce la causa de la
cha o los problemas de equilibrio. No está demostrado que ningún DCB. No hay formas familiares de la enfermedad ni se han identificado
otro fármaco proporcione ninguna mejoría significativa a los síntomas mutaciones en el gen de τ. Existe una coincidencia clínica y anatomo-
de la PSP. Un estudio aleatorizado sobre el donepecilo comparativo patológica con otras taupatías, y los pacientes con DCB comparten un
con placebo ofreció una mejoría cognitiva modesta, pero con mala haplotipo similar de τ con los que sufren PSP.
tolerabilidad. A veces, conviene administrar amitriptilina para mejorar No existe tratamiento para el proceso degenerativo. Los rasgos par-
la afectación seudobulbar y la incontinencia afectiva. Las inyecciones de kinsonianos no parecen responder a la LD ni a otros fármacos dopa-
toxina botulínica pueden resultar útiles para tratar el blefaroespasmo o minérgicos. Las benzodiacepinas, sobre todo el clonacepam, pueden
la postura del cuello en retrocolis dentro de la PSP. El pronóstico de este servir para la mioclonía. Las inyecciones de toxina botulínica logran
proceso es malo, con un profundo impacto sobre la calidad de vida y mejorar rápidamente la distonía focal en la enfermedad, y contribuyen
una duración media de la supervivencia de unos 8 años. Es posible que a aliviar el dolor y a facilitar los cuidados en los cuadros avanzados. El
las estrategias futuras dirigidas contra la toxicidad por τ, actualmente pronóstico es malo, y se ha descrito una supervivencia media de unos
en investigación para otras taupatías, también lleguen a ejercer efectos 7 años desde su inicio.
modificadores de la enfermedad en la PSP.
Demencia con cuerpos de Lewy
Degeneración corticobasal La DCL es la segunda demencia degenerativa con una mayor prevalencia
En 1967, Rebeiz et al. describieron tres pacientes con rigidez acinética, después de la EA. Según un estudio, entre 542 casos nuevos de parkin-
apraxia, distonía, temblor y afasia, cuya autopsia mostraba neuronas sonismo, 64 tenían DCL y 46 demencia en la EP (DEP); la anatomía
abombadas acromáticas y pálidas, semejantes a las observadas en la patológica coincidía con el diagnóstico clínico en 24 de 31 pacientes
enfermedad de Pick. En 1989, el proceso se denominó degeneración (77,4%) después de someterlos a su autopsia (Savica et al., 2013). La DCL
corticodentadonígrica con acromía neuronal, pero desde entonces se la ha es una demencia progresiva caracterizada, sobre todo, por un deterioro
llamado degeneración corticobasal sin más. Aunque, por regla general, la cognitivo fluctuante, una acusada perturbación de la atención y de las
DCB traiga a la mente un síndrome motor especial con rigidez asimétrica, capacidades visoespaciales, alucinaciones visuales y parkinsonismo
(vídeo 96.5). También son muy frecuentes el TCSREM y la depresión. neuronales y gliales positivas para τ, distribuidas de forma variable a
Estos síntomas conductuales se encuentran específicamente presentes lo largo de todo el encéfalo. En los pacientes con un parkinsonismo
como mínimo 1 año antes de que surjan los rasgos motores (parkinsonia- acusado, la desaparición de las neuronas es intensa en la SN. La respuesta
nos) (McKeith et al., 2017). Los pacientes con DCL resultan sumamente del parkinsonismo a un tratamiento sintomático no está establecida. El
sensibles a los antagonistas de los receptores dopaminérgicos y experi- pronóstico es malo, y su fallecimiento se produce en un plazo de 10 años.
mentan un grave parkinsonismo después de tratarles con neurolépticos.
Los cambios anatomopatológicos característicos consisten en la pre- Complejo de parkinsonismo-demencia de Guam
sencia de cuerpos de Lewy en la corteza y en el tronco del encéfalo (SN). Hace más de 50 años, se advirtió que la incidencia de una enfermedad
También pueden verse cambios espongiformes, ovillos neurofibrilares y similar a la ELA era elevada entre los chamorros, el pueblo indígena de
las neuritas de Lewy distróficas, y existe una coincidencia considerable Guam. En esta misma población, una proporción más pequeña de per-
con la EA. El tratamiento de la DCL es difícil, pero en este caso se utilizan sonas tenía un síndrome de parkinsonismo con demencia, el complejo
a menudo los medicamentos empleados en el tratamiento de la EP y de de parkinsonismo-demencia (CPD). Algunos sufrían la enfermedad de
la demencia. Aunque se usen productos antiparkinsonianos para tratar la motoneurona más el CPD. Al poco tiempo de su evolución, el CPD
los signos del parkinsonismo, su grado de sensibilidad al tratamiento se manifiesta de forma variable como una EP, un parkinsonismo atípico
dopaminérgico no se encuentra perfectamente definido. Los síntomas o una PSP; sin embargo, en sus fases finales, recuerda más a la PSP. Se
psiquiátricos y conductuales pueden mejorar con los antipsicóticos ha observado una agregación familiar de los casos, pero los intentos
atípicos, y los inhibidores de la colinesterasa del tipo de la rivastigmina precedentes por esclarecer las bases hereditarias de la enfermedad han
actúan sobre los delirios y las alucinaciones. resultado infructuosos. Se ha descrito una constelación semejante de
La demencia en la EP se define como un deterioro cognitivo que ELA y CPD en la península de Kii en Japón.
incluye enlentecimiento de las capacidades intelectuales y motoras, dis- Desde el punto de vista anatomopatológico, el trastorno se caracteriza
función ejecutiva y una alteración en la recuperación de los recuerdos. por una degeneración neuronal con abundantes ovillos neurofibrilares
Todavía no se ha delimitado bien la relación de la DEP con la EA y otros en el encéfalo y en la médula espinal. La reciente revisión de un registro
trastornos en los que haya demencia, como la DCL. Aunque algunos de pacientes indica que tanto los cónyuges como los descendientes de las
investigadores señalan que es posible separar claramente los tres tras- personas con un CPD están expuestos a un peligro considerablemente
tornos desde el punto de vista clínico-patológico, las diferencias en sus mayor de contraer ELA-CPD, lo que lleva a pensar en factores de riesgo
características neuropatológicas y neuroquímicas hacen pensar que medioambientales y genéticos. El momento crítico de exposición al
exista un continuum. factor medioambiental era la adolescencia o el inicio de la edad adul-
ta. Pese al estudio exhaustivo de la alimentación y de otros factores
Degeneración frontotemporal con parkinsonismo medioambientales, sigue sin conocerse la causa del CPD de Guam,
La degeneración frontotemporal es un grupo de trastornos caracterizado aunque se ha implicado a la lesión neurotóxica por la semilla de las cicas.
por cambios conductuales y datos neuropsicológicos de una disfun-
ción en el lóbulo frontal. Consta de la PSP, la DCB, la enfermedad de Parkinsonismo de Guadalupe
Niemann-Pick, la degeneración palidopontonígrica, la desinhibición- En las Antillas francesas, se ha descrito una forma de parkinsonismo
demencia-parkinsonismo-amiotrofia, la taupatía multisistémica familiar atípico. El llamado parkinsonismo de Guadalupe muestra un cuadro
con demencia presenil, la gliosis subcortical familiar, la DFT, la DFT con clínico de parkinsonismo insensible a la LD, inestabilidad postural con
ELA, la DFT con miopatía por cuerpos de inclusión y la DFTP-17. caídas tempranas y parálisis seudobulbar. Más del 25% de estos pacientes
Hasta en el 60% de los pacientes con DFT existen antecedentes tienen un fenotipo similar al de la PSP. Se desconoce la causa de esta
familiares positivos. Se han descrito locus genéticos en los cromoso- forma de parkinsonismo, pero se sospecha la exposición a toxinas ali-
mas 17 (DFTP-17), 9 (DFT con ELA; DFT con miositis por cuerpos de mentarias o medioambientales de algún otro tipo. La enfermedad puede
inclusión) y 3 (DFT). El prototipo de DFTP es un trastorno hereditario asociarse al empleo de plantas indígenas (Annona muricata [sinónimos:
con parkinsonismo-demencia, denominado en un primer momento guanábana, corosol, graviola, guanaba y catuche]) que contengan el com-
enfermedad de Wilhelmsen-Lynch (complejo de desinhibición-demencia- plejo mitocondrial I y toxinas para las neuronas dopaminérgicas, como
parkinsonismo-amiotrofia), hasta que más tarde se descubrió que se debe reticulina y coreximina.
a mutaciones en el gen de τ situado en el cromosoma 17q21. A pesar de
que las mutaciones de τ expliquen muchas de estas enfermedades, se han Parkinsonismo vascular
atribuido fenotipos similares a la mutación de otros genes, como p97 Después de la EP, el parkinsonismo vascular es la segunda forma más
(también llamado proteína que contiene valosina), situado en el cromoso- común de parkinsonismo con la que se tropieza en las clínicas de
ma 9p21-p12, CHMP2B (proteína cargada 2B del cuerpo multivesicular), movimientos anormales, lo que supone el 8% de todos los pacientes
en la región pericentromérica del cromosoma 3, y progranulina (PGRN), parkinsonianos (Mehanna y Jankovic, 2013). Los cambios vasculares son
en el cromosoma 17q21 (a 1,5 Mb de τ en sentido centromérico). Se ha habituales en los estudios de imagen, pero no siempre queda claramente
observado que las concentraciones de progranulina en el plasma y en el confirmada la relación entre la causa y el efecto. Dentro de los pacientes
LCR se encuentran reducidas casi cuatro veces en las personas afectadas con ictus, el parkinsonismo es más frecuente en los casos con un ictus
y no afectadas con mutaciones de PGRN, y estos valores plasmáticos lagunar. La diabetes de inicio en el adulto, la hipertensión crónica y la
bajos de progranulina (descenso del 75%) pueden utilizarse como un hiperlipidemia parecen los factores de riesgo asociados más a menudo al
instrumento para efectuar un cribado de dichas mutaciones. parkinsonismo vascular (De Pablo-Fernandez et al., 2018). Este proceso
En la DFTP, existe una considerable heterogeneidad fenotípica, genotí- suele surgir como un «parkinsonismo de la mitad inferior del cuerpo»,
pica y anatomopatológica (Spillantini y Goedert, 2013). Lo más frecuente cuya marcha es de base ancha, arrastrando los pies, y con una destacable
es que el trastorno comience en la quinta o en la sexta décadas de la vida, inestabilidad al inicio y al final, así como bloqueo (vídeos 96.17 y 96.18).
con cambios de personalidad y conductuales, que consisten en desinhi- La inestabilidad postural y los antecedentes de caídas son frecuentes.
bición y agresividad, así como disfunción ejecutiva frontal. Otros signos Muchos pacientes tienen demencia y características corticoespinales de
frecuentes abarcan los problemas de conducta social, las verbalizaciones incontinencia. En una revisión sistemática de 25 artículos, los casos con
estereotipadas, el deterioro de la memoria reciente y el parkinsonismo. parkinsonismo vascular afectaban a personas mayores, la duración de la
Algunas familias aparecen con un parkinsonismo temprano. Se han enfermedad era más breve, llegaban con problemas simétricos de la mar-
publicado múltiples mutaciones en el gen de τ. Básicamente engloban tres cha, respondían peor a la LD, y tendían más a la inestabilidad postural,
grupos: mutaciones en la región codificante para un dominio de unión a a las caídas y a la demencia (Kalra et al., 2010). Los signos piramidales,
microtúbulos, que producen una proteína disfuncional; mutaciones fuera la parálisis seudobulbar y la incontinencia eran más habituales en el
de los dominios de unión a microtúbulos, y mutaciones que modifican parkinsonismo vascular, pero el temblor no representaba un rasgo fun-
la proporción entre las isoformas de τ con tres o con cuatro repeticiones. damental suyo. La neuroimagen estructural era anormal en el 90-100%
Los signos anatomopatológicos consisten en la presencia de inclusiones de los casos vasculares, en comparación con el 12-43% de los casos con
EP. Al revés que en esta última, en el parkinsonismo vascular no suele de ocasionar PIF es la siguiente: risperidona = ciprasidona > olanza-
haber alteraciones de los transportadores presinápticos de dopamina en pina > quetiapina > clozapina. Esta clasificación expresa su afinidad
el estriado medidos por SPECT. respectiva por el receptor D2. Otra serie más de fármacos han quedado
La anatomía patológica consiste en una vasculopatía subcortical con vinculados al PIF: aripiprazol y demás neurolépticos atípicos nuevos
conservación de las células dopaminérgicas en la SN. En los encéfalos de (Peña et al., 2011), inhibidores selectivos de la recaptación de la seroto-
los pacientes con parkinsonismo vascular, se acumulan los datos sobre nina, litio, fenitoína, metildopa, ácido valproico y los antagonistas de los
la frecuencia de los cambios microestructurales dentro de una sustancia canales de calcio flunaricina y cinaricina, que no están a la venta en
blanca de aspecto normal (Salsone et al., 2019; van Veluw et al., 2017). EE. UU. En general, el PIF aparece de forma subaguda después de semanas
No es fácil que los síntomas del parkinsonismo vascular ofrezcan o meses de tratamiento. Aunque su carácter sea reversible, la resolución
una respuesta apreciable a la LD, pero merece la pena reivindicar su puede ser muy lenta, extendiéndose por un período hasta de 6 meses, y
estudio terapéutico, puesto que hasta la mitad de los pacientes mejoran. hace falta un tratamiento sintomático con anticolinérgicos, amantadina o
La fisioterapia también puede resultar útil. LD. A veces, el parkinsonismo no se resuelve, lo que indica que el fármaco
responsable probablemente haya desenmascarado un parkinsonismo
Calcificación estriadopalidodentada bilateral subyacente. El empleo de medicamentos antipsicóticos es un sólido
(enfermedad de Fahr) factor pronóstico para la aparición de una EP posterior, y los pacientes
que toman neurolépticos están sometidos a una probabilidad cinco
La calcificación de los ganglios basales tiene muchas causas. Se trata de
veces mayor de empezar a recibir medicamentos antiparkinsonianos
un hallazgo casual hasta en el 1% de todas las TC realizadas en el encéfa-
que los que no. En algunos casos de PIF, puede surgir una DT después
lo. También puede observarse su aparición en los trastornos infecciosos,
de interrumpir la administración del fármaco causante que bloquea el
metabólicos y genéticos que afectan a dicha región cerebral. Existen
receptor de la dopamina (Savitt y Jankovic, 2018).
formas familiares y esporádicas. Cuando surgen los síntomas, suelen
empezar en el adulto, entre los 30 y los 60 años. Son frecuentes la dis-
función cognitiva, las convulsiones, los signos cerebelosos, la disartria, los
Parkinsonismo inducido por toxinas
signos piramidales, la enfermedad psiquiátrica, el trastorno de la marcha En 1982, un grupo de drogadictos jóvenes de California contrajo un
y la alteración sensitiva. Alrededor de la mitad de los pacientes sintomá- parkinsonismo agudo y grave tras la inyección intravenosa de una
ticos tienen movimientos anormales. Entre ellos, son más habituales el heroína sintética contaminada con MPTP. Un estudio posterior puso
parkinsonismo y la corea. Menos del 10% muestran temblor, distonía, de manifiesto que la toxina responsable era la 1-metil-4-fenil-propiono-
atetosis o discinesia orofacial. La presencia de síntomas guarda una xipiperidina (MPP+), el producto metabólico del MPTP generado por
correlación con el grado de calcificación. Su aparición se observa más a la monoaminooxidasa. La necropsia de los pacientes 10 años después de
menudo en el GP, pero también puede darse en el caudado, el putamen, el la exposición original reveló una gran desaparición de neuronas en la SN,
dentado, el tálamo y la sustancia blanca cerebral, así como en las cápsulas sin la formación de cuerpos de Lewy. Curiosamente, a pesar del intervalo
internas. El calcio se deposita en el espacio extracelular perivascular. de 10 años transcurrido entre la exposición a la toxina y la muerte, había
Se han descrito patrones de herencia dominantes y recesivos, con la pruebas de la existencia de un proceso de neurodegeneración en marcha,
mutación de muchos genes diferentes (Deng et al., 2015). No existe un que abarcaba la presencia extracelular de melanina y una neuronofagia
tratamiento específico, aparte de las medidas sintomáticas. activa. Esto indica que los mecanismos intracelulares pueden favorecer
la neurodegeneración después de una agresión medioambiental alejada
Parkinsonismo postencefalítico en el tiempo. El parkinsonismo inducido por MPTP es sensible a la
LD, pero la respuesta se ve complicada por la aparición temprana de
Entre 1916 y 1927, una epidemia mundial de encefalitis letárgica mató
fluctuaciones motoras y discinesias, que pueden volverse intensas, y de
aproximadamente a 250.000 personas y dejó una discapacidad crónica
complicaciones psiquiátricas del tipo de las alucinaciones. La actividad
en otras 250.000 más. Estos supervivientes de la enfermedad aguda
cognitiva suele permanecer intacta.
contrajeron un parkinsonismo, normalmente en el plazo de 10 años
El envenenamiento agudo por monóxido de carbono está vinculado al
desde la infección. El PPE se parece a la EP, aunque en la evolución de la
parkinsonismo. Las RM muestran lesiones de la sustancia blanca de gran
enfermedad pronto se producen alteraciones más destacadas del sueño y
intensidad y necrosis del GP a ambos lados. Son frecuentes los signos
de la conducta, los movimientos extraoculares suelen ser anormales, y las
cognitivos, entre ellos una reducción de la memoria a corto plazo y de
crisis oculógiras, frecuentes. Otros trastornos frecuentes del movimiento
la capacidad de atención y de concentración. Los pacientes con secuelas
abarcan la corea, la distonía, los tics y la mioclonía. Los signos de la vía
neurológicas tras la intoxicación por monóxido de carbono pueden experi-
piramidal son habituales. El aspecto anatomopatológico del PPE consiste
mentar una mejoría clínica y radiológica gradual al cabo de meses o años.
en una degeneración de las neuronas de la SN, con ovillos neurofibrilares
La toxicidad por manganeso está asociada a un parkinsonismo simétri-
en las células supervivientes. A pesar de que se supone que está causado
co insensible a la LD, con rasgos distónicos del tipo de las crisis oculógiras.
por un virus, nunca se ha identificado ninguno. No ha habido epidemias
El trastorno puede evolucionar durante años después de cesar la exposición
posteriores de encefalitis letárgica, aunque a veces se publican casos
(Jankovic, 2005). Durante la fase aguda del envenenamiento a veces existe
esporádicos de PPE. Sus síntomas tienden a responder a la LD, pero son
una hiperintensidad estriada en la RM ponderada en T2. En las personas
frecuentes las complicaciones conductuales del tipo de las alucinaciones
con manganismo, las PET con F-dopa manifiestan un funcionamiento
y los delirios, lo que limita el tratamiento.
normal de la dopamina presináptica, lo que denota una afección pos-
tsináptica. También se ha observado que el fungicida maneb (etileno-bis-

Parkinsonismo inducido por fármacos ditiocarbamato de manganeso) provoca un parkinsonismo tóxico.
Los fármacos que bloquean el receptor de la dopamina reproducen el
cuadro clínico principal de la EP, aunque sus signos suelan ser simétricos,
y el temblor esté presente más a menudo cuando se mantiene una pos- TEMBLOR
tura que permaneciendo en reposo (Savitt y Jankovic, 2018; Ward y
Citrome, 2018). Las causas más frecuentes de PIF son los antipsicóticos Temblor fisiológico
del tipo de los neurolépticos típicos, los antieméticos antidopaminérgicos El temblor fino de las extremidades extendidas es un hallazgo universal.
y los productos que agotan la dopamina en sus terminaciones nerviosas Este temblor fisiológico parece originarse en el latido cardíaco, en las pro-
presinápticas, como la reserpina, la tetrabenacina, la deutetrabenacina piedades mecánicas de los miembros, en el disparo de las motoneuronas
y la valbenacina. Pese a los intentos de comercialización realizados por y en la sincronización de la retroalimentación del huso. Su frecuencia
los fabricantes de estos fármacos para aminorar el riesgo de discinesia oscila de 7 a 12 Hz. No suele ser apreciable, excepto mediante un regis-
tardía (DT) con los neurolépticos atípicos (de tercera generación), se ha tro electrofisiológico, pero su amplitud se acentúa con el cansancio, la
señalado que la acción de todos estos productos acaba provocándola. ansiedad, el miedo, la excitación, el uso de estimulantes y afecciones
Con los antipsicóticos más recientes, o atípicos, la propensión relativa como el hipertiroidismo (cuadro 96.3).
CUADRO 96.3 Clasificación fisiológica

del temblor
Oscilaciones mecánicas
Temblor fisiológico.
Oscilaciones basadas en los reflejos

Temblor neuropático.
Oscilaciones debidas a marcapasos neuronales centrales

Temblor palatino.
Temblor esencial.
Temblor ortostático.
Temblor de reposo parkinsoniano. Figura 96.14 Muestra de escritura de un hombre con temblor de acción
Temblor de Holmes. y postural asimétrico en el temblor esencial.
Oscilaciones debidas a perturbaciones en los circuitos amplitud específicamente más grande que el postural (fig. 96.14).
de antealimentación/retroalimentación A diferencia de la EP, donde la escritura es pequeña, en los pacientes con
Temblor cerebeloso. TE aparece temblorosa.
Temblor de Holmes. En el 50% de los pacientes se observa una llamativa mejoría tras la
ingestión de una pequeña cantidad de etanol, que puede resultar práctica
para el diagnóstico (Mostile y Jankovic, 2010). Con el tiempo, el temblor
Temblor esencial (TE) empeora, lo que provoca una creciente discapacidad funcional. Tan solo
Epidemiología y cuadro clínico una parte de las personas afectadas busca atención médica, y el tiempo
El TE es uno de los movimientos anormales más frecuentes. En los de latencia suele ser largo desde su inicio hasta que acuden a solicitar
estudios de base poblacional, su prevalencia crece incesantemente con asistencia. En el momento del diagnóstico, casi todos los pacientes con
la edad, y aparece hasta en el 10% de los pacientes mayores de 60 años. TE sufren una profunda discapacidad social, funcional o laboral, y
Un metaanálisis de los estudios epidemiológicos ha descubierto que su hasta un 25% tienen que efectuar alguna adaptación en el trabajo como
valor oscila entre el 0,01 y el 20,5%, pero que la prevalencia acumulada consecuencia de su discapacidad derivada del temblor. Se cree que se
es del 0,9% (Louis y Ferreira, 2010). En su forma más pura, el TE es una trata de una enfermedad monosintomática sin ninguna modificación de
enfermedad monosintomática caracterizada por un temblor postural la capacidad intelectual, la fuerza, la coordinación o el tono muscular,
y cinético en los antebrazos y en las manos, de amplitud gradualmente y los resultados de la exploración neurológica suelen ser normales. Sin
creciente (con la participación de otras partes corporales o no), a falta de embargo, el estudio detallado de los pacientes con TE ha desvelado un
desencadenantes endógenos o exógenos, o de otros signos neurológicos. déficit cognitivo frontoestriado, cambios en la marcha en tándem y otros
En las series de base clínica, hasta el 50% de los pacientes que exhiben datos (aunque sutiles) de disfunción cerebelosa. El agravamiento del
un TE no se ajustan a este cuadro clínico, lo que indica una heteroge- TE con el paso del tiempo probablemente guarde una relación con dos
neidad sustancial y, en algunos casos, su coincidencia con la distonía fenómenos. En primer lugar, la frecuencia del temblor disminuye con
y el parkinsonismo (Fekete y Jankovic, 2011). La definición clínica del los años y su amplitud crece. Esto depende de que los cambios en las
TE resulta problemática, porque no existen criterios anatomopatoló- propiedades mecánicas de las extremidades y de los músculos ligados
gicos, bioquímicos, genéticos o de otro tipo que estén confirmados y a la edad disminuyen la atenuación del temblor de menor frecuencia.
validados para el diagnóstico. La Movement Disorders Society emitió Un segundo factor que puede contribuir es el avance real del trastorno
una «declaración de consenso» sobre la clasificación de los temblores subyacente. Según estudios recientes, la intensidad del TE está vinculada
(Bhatia et al., 2018). Este documento definió el TE como un síndrome a la duración de la enfermedad, con independencia del envejecimiento
aislado de temblor de acción que afecta a las extremidades superiores de y de las transformaciones producidas en las propiedades mecánicas de
forma bilateral, con una duración mínima de 3 años y temblor en otros los músculos y de las extremidades en relación con la edad.
puntos (p. ej., en la cabeza, la voz o las extremidades inferiores) o no, a El diagnóstico de TE se realiza mediante la anamnesis y la explo-
falta de otros signos neurológicos, del tipo de la distonía, la ataxia o el ración física. El Tremor Research Group ha elaborado una escala de
parkinsonismo. Asimismo, reconocieron que a menudo los pacientes clasificación del temblor llamada Essential Tremor Rating Assessment
tienen antecedentes familiares de temblor y que una pequeña dosis de Scale (TETRAS) para evaluar el TE, que se ha visto que guarda una
alcohol puede provocar su mejoría, pero percibieron que estos rasgos buena correlación con las valoraciones cuantitativas mediante el sistema
clínicos no son lo suficientemente constantes como para incluirlos en Kinesia (Mostile et al., 2010).
la definición del TE. También introdujeron el término «TE plus», una
nueva entidad de definición provisional y dudosa, caracterizada por la Etiología
presencia de más signos neurológicos aparte del temblor de acción. Esto Hasta dos tercios de los pacientes poseen unos antecedentes familiares
ha engendrado una gran controversia, y muchos autores creen que el TE positivos de temblor, y los parientes de primer grado de las personas
plus es más frecuente que el TE. aquejadas de TE tienen 5-10 veces más probabilidades de sufrirlo que en
Parece existir una distribución bimodal en su edad de inicio, con un el caso de los controles. La entrevista directa con los parientes de primer
máximo en la segunda década de la vida y otro en la sexta. El paciente grado o su exploración aumenta el rendimiento de los antecedentes fami-
típico cobra conciencia de la presencia de un temblor postural o de liares hasta el 96%. En algunas familias, el análisis del árbol genealógico
acción apenas perceptible, habitualmente en la parte distal de los brazos permite suponer que el TE constituye un rasgo autosómico dominante,
y en las manos. La cabeza y las extremidades inferiores se ven afectadas cuya penetrancia resulta prácticamente completa una vez cumplidos los
menos a menudo. El temblor de la cabeza (cabeceo) es más suave que el 50 años. Los estudios con gemelos indican que los factores hereditarios y
de las extremidades y su oscilación va predominantemente de un lado medioambientales tienen importancia para la expresión de la enfermedad.
al otro, de tipo «no-no». Con frecuencia, está asociado a una distonía El TE hereditario es heterogéneo desde el punto de vista genético, con la
cervical, y algunos pacientes con temblor en la cabeza tienen meramente descripción de varios locus, entre ellos ETM1 (FET1) en el cromosoma
un temblor distónico como manifestación de su distonía cervical sin 3, ETM2 en el cromosoma 2, un gen del receptor D3 (DRD3) situado en
TE acompañante (Merola et al., 2019). En los casos con TE, también 3q13.3 y un locus en el cromosoma 6p23 (Kuhlenbäumer et al., 2014).
puede afectar a la cara, el tronco y la voz. El temblor cinético posee una Un estudio con una población norteamericana puso de manifiesto una
notable asociación entre una variante de LINGO1 y el TE, pero hacen en el generador de impulsos. La reintervención puede ser necesaria
falta nuevos trabajos antes de poder confirmarla (Deng et al., 2019). para corregir los efectos adversos relacionados con el dispositivo. La
En estos trastornos genéticos, sigue sin conocerse el mecanismo de ECP debería plantearse para los pacientes que sufran un temblor dis-
producción de la enfermedad y no se ha descubierto ninguna unifor- capacitante resistente a la medicación y estén por lo demás sanos e
midad en los cambios anatomopatológicos estructurales que afectan al indemnes desde el punto de vista cognitivo. En 27 pacientes con un TE
cerebro o al tejido nervioso de las necropsias, aunque en unos cuantos grave se evaluó la talamotomía unilateral por ultrasonidos focalizados,
casos de autopsia se haya observado degeneración cerebelosa y cuerpos después de aleatorizarlos (2:1), para compararla con procedimientos
de Lewy (Fekete y Jankovic, 2011; Louis et al., 2013). En el TE, existen de referencia (Bond et al., 2017). Mediante la Clinical Rating Scale for
una serie de líneas de demostración que apuntan hacia la disfunción Tremor (CRST) como criterio principal de valoración, junto con varios
cerebelosa; un ejemplo es la alteración de la marcha en tándem. El tem- resultados secundarios, la media de las puntuaciones de temblor mejoró
blor puede resolverse tras una lesión cerebelosa ipsilateral. Los estudios un 62% con la medicación después de un tratamiento activo y un 22%
del control motor muestran datos sobre la producción anormal de después de los procedimientos de referencia (P = 0,04).
movimientos balísticos siguiendo un patrón que indica alteraciones
en el funcionamiento sincronizado del cerebelo. Las PET han ofrecido Temblor primario de la escritura
pruebas de un aumento bilateral de la actividad cerebelosa en reposo El temblor primario de la escritura es un proceso infrecuente, caracteri-
y durante el temblor. La demostración mediante espectroscopia por zado por un temblor de 4 a 7 Hz en la mano al adoptar la postura para
resonancia magnética nuclear (ERM) de que el N-acetil-l-aspartato escribir o durante la ejecución de dicha actividad. La mayor parte de
(NAA) está reducido con respecto a la creatina total en la corteza del los pacientes son varones. Alrededor de un tercio tienen antecedentes
cerebelo hace pensar que el trastorno cerebeloso pueda ser degenerativo. familiares positivos de temblor de la escritura, y un porcentaje similar
manifiestan una mejoría previa tras la ingestión de etanol. El EMG de
Tratamiento superficie muestra un temblor aislado de los extensores, un temblor
Los pacientes con un ligero TE cuya principal fuente de discapacidad alternante en los flexores y los extensores, o una contracción simultánea
proceda de su aparición durante las comidas, y cuya presencia res- de los flexores y los extensores. El temblor de la escritura puede ser difícil
ponda a etanol, suelen beneficiarse con el uso de una combinación de de distinguir clínicamente del TE y de la distonía que aparece con la
medicamentos antes de su ingesta. Los dos tratamientos farmacológicos escritura o con alguna otra actividad específica. El temblor primario de
utilizados más a menudo son los bloqueantes β-adrenérgicos y la pri- la escritura no suele asociarse al fenómeno de difusión, que se observa
midona. Los estudios comparativos con placebo han mostrado que los específicamente en la distonía, y los estudios electrofisiológicos indi-
bloqueantes β-adrenérgicos (p. ej., 120-320 mg diarios de propranolol) can que es distinto de ambos procesos. La acelerometría hace pensar
reducen la amplitud del temblor en el 40-50% de los casos. Los efectos que el temblor primario de la escritura reproduce el desplazamiento
secundarios habituales de estos bloqueantes β consisten en bradicar- rítmico normal de esta actividad, pero potenciando la amplitud de los
dia, cansancio, náuseas, diarrea, exantema, impotencia y depresión. Su movimientos. El temblor puede responder al bloqueo β-adrenérgico, a
empleo está contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca la primidona o a los medicamentos anticolinérgicos, pero los mayores
congestiva, asma, bloqueo auriculoventricular de tercer grado y diabetes. beneficios proceden de las inyecciones de toxina botulínica. En algunos
En estudios comparativos a corto plazo, la primidona mejora el TE en casos, también se ha descrito la efectividad de la ECP talámica.
alrededor de un 50% de los casos, y se ha señalado que su efectividad
es mayor para el temblor de la cabeza que la de otros fármacos. Debido Temblor ortostático
al riesgo de sufrir efectos secundarios inmediatos del tipo de vértigo, El temblor ortostático consiste en un temblor isométrico de alta fre-
náuseas e inestabilidad, su administración suele iniciarse con una pauta cuencia (14-18 Hz) en las piernas durante la bipedestación (vídeo 96.21)
de 25 mg al acostarse, y después se ajusta según su tolerancia hasta llegar (Yaltho y Ondo, 2014). Los pacientes no tienen por qué ser conscientes
al intervalo de dosis efectivo de 50-350 mg diarios. Puede darse como de su existencia, pero se quejan de una inestabilidad y una vibración o
una sola toma nocturna o en dosis divididas crecientes. El tratamiento un malestar en las piernas, que se alivian al descansar contra un objeto
prolongado con primidona suele tolerarse bien. El uso combinado de inmóvil, al caminar o al sentarse. El apoyo sobre los brazos permite
propranolol y primidona puede resultar más efectivo que cada uno desencadenar en ellos un temblor de frecuencia similar, y también se
de estos medicamentos en solitario. Un estudio sobre el topiramato en ha descrito al cerrar la mandíbula. El temblor ortostático puede ser
comparación con placebo, doble ciego, descubrió que este antiepiléptico visible o palpable, y confirmarse con el EMG por la aparición de
es capaz de reducir el TE. Otros productos, como el alprazolam, la gaba- un temblor de alta frecuencia al permanecer de pie. A diferencia de los
pentina, la pregabalina, el clonacepam, la acetazolamida y el nimodipino temblores parkinsonianos y los TE, el temblor ortostático manifiesta una
también pueden aportar beneficios en algunos pacientes con TE. La considerable coherencia de un lado al otro, lo que denota un generador
inyección de toxina botulínica en los flexores de la muñeca para los central. Las PET han revelado un aumento de la actividad cerebelosa
casos con un notorio temblor de la mano y en los músculos cervicales en reposo, similar al observado en el TE. Un estudio reciente ha dado
para los que tengan temblor en la cabeza redujo de modo significativo a entender que el temblor coherente de alta frecuencia en las piernas
su amplitud durante unos 3-4 meses después de cada aplicación (Mittal puede representar una respuesta normal a la inestabilidad percibida al
et al., 2019a; Niemann y Jankovic, 2018). Está comenzando a extenderse permanecer quieto de pie, y que el temblor ortostático constituye una
una terapéutica experimental mediante productos en fase de inves- exageración de esta respuesta. El tratamiento farmacológico más efectivo
tigación que abarca el uso de diversos aparatos para suprimir el temblor, se cree que es el clonacepam, aunque no haya ningún trabajo sobre los
la estimulación de los nervios periféricos y los fármacos que modulan beneficios de la LD y la gabapentina.
los receptores de GABA de tipo A y los canales de potasio activados
por calcio, más los bloqueantes de los canales de calcio de tipo T Cav3. Temblor neuropático
Se ha descrito que la ECP del tálamo suprime el temblor contralateral Los temblores ligados a una neuropatía suelen ser de carácter postural
hasta en el 75% de los casos, llegando al 90%, y la estimulación bilateral y cinético, cuya frecuencia oscila entre 3 y 6 ciclos por segundo. Las
puede aplicarse sin peligro con unos beneficios duraderos, aunque neuropatías desmielinizantes presentan una asociación especial con el
sea posible la aparición de disartria y de problemas de la marcha y del temblor. El diagnóstico se realiza cuando un temblor típico afecta a una
equilibrio, sobre todo con esta última opción (vídeo 96.19) (Baizabal- persona que sufre una neuropatía, a falta de otros trastornos neuroló-
Carvallo et al., 2014). Los efectos secundarios resultan relativamente gicos generadores de temblor. Se cree que la fisiopatología del temblor
infrecuentes y pueden consistir en hematoma intracraneal, convulsiones neuropático consiste en una alteración del control de la realimentación
posquirúrgicas, disartria, parestesias, desequilibrio, cefaleas, dispraxia en relación con una alteración de la información sensitiva periférica.
y dificultades para encontrar las palabras. Los problemas relacionados Algunos pacientes lo contraen tras sufrir una lesión periférica, en oca-
con el propio estimulador son relativamente poco comunes, pero com- siones vinculada a una postura anormal, lo mismo que a una distrofia
prenden la rotura de la derivación o su migración, así como el fallo simpática refleja o a un síndrome de dolor regional complejo. No se
conoce el mecanismo de este movimiento anormal de origen periférico. cuadro suele empezar entre los 30 y los 55 años, si bien se ha publicado su
El tratamiento farmacológico suele resultar desalentador, pero algunos comienzo con solo 2 años e incluso hasta los 92. Aproximadamente, el 5%
pacientes responden a los bloqueantes β o al clonacepam. de los casos surgen en pacientes menores de 21 años; el fenotipo juvenil
difiere del adulto, y muchas veces los pacientes reciben un diagnóstico
Temblor cerebeloso erróneo. La EH es una enfermedad degenerativa progresiva que afecta
El temblor específicamente asociado a una enfermedad cerebelosa es un al movimiento, a la conducta y a las funciones cognitivas.
temblor lento, que falta en reposo, pero aparece con el movimiento y su
amplitud crece progresivamente, en especial con las correcciones finas Cuadro clínico
necesarias para su ejecución precisa. Puede desencadenarse un temblor Cuando el cuadro clínico comienza, lo hace de manera gradual, y resul-
del tronco y de la cabeza (cabeceo) al sentarse o al levantarse sin apoyo. ta preferible definir una «zona» más que un momento de inicio. Los
Una variante del temblor debido a la actividad cerebelosa se denomina pacientes con EH pueden acudir con signos motores, en especial corea
temblor de Holmes o temblor rúbrico (Raina et al., 2016). Este temblor está (alrededor del 60%), o conductuales (alrededor del 15%), o con ambos,
presente durante el reposo, mientras se mantiene una postura y con la signos motores y conductuales (alrededor del 25%). Los propios enfermos
acción. En reposo, es más lento y menos rítmico que el temblor de reposo a veces ignoran los primeros cambios cognitivos y motores o permanecen
parkinsoniano. El temblor de Holmes deriva de una lesión estructural indiferentes a ellos. Es la preocupación de los familiares la que suele
adquirida en el núcleo dentado del cerebelo ipsilateral y en el pedúnculo llevarlos a la atención del médico. Muchas veces, el signo más incipiente
cerebeloso superior. Las causas más habituales son la esclerosis múltiple, consiste en una modificación en la capacidad para generar movimientos
los ictus y los traumatismos craneales. El tratamiento farmacológico oculares sacádicos y en su velocidad. Con el tiempo, puede que haga
del temblor de Holmes es difícil, aunque algunos pacientes responden falta parpadear o empujar bruscamente la cabeza para poner en marcha
a la LD. La talamotomía o la ECP del tálamo pueden resultar útiles en estos movimientos oculares. El trastorno motor normalmente surge con
algunos casos (Oliveria et al., 2017) (vídeo 96.20). la aparición de torpeza y una inquietud incesante, que evoluciona hacia
la corea. La presencia de esta última y su gravedad varían notablemente
Genioespasmo hereditario (temblor mentoniano) de una persona a otra, lo mismo que con el paso del tiempo. Algunos
El genioespasmo hereditario se caracteriza por un desplazamiento casos, sobre todo en las etapas iniciales de la enfermedad, son capaces
vertical involuntario del vértice del mentón, con estremecimiento y de disimular su corea al incorporar los movimientos involuntarios a un
movimientos de la boca. Su aparición puede ser espontánea o producida ademán aparentemente intencional, como tocarse la cara o ajustarse
por el estrés. El temblor queda patente durante la primera infancia o las gafas (paracinesia). Los familiares o cualquier observador de otro
en la juventud. Sus episodios duran minutos. Los ataques bajan algo de tipo pueden no llegar a reconocerla en un primer momento. Aparte
frecuencia con la edad. El trastorno es genéticamente heterogéneo, y hay de su presencia, los pacientes con EH tienen bradicinesia e impersis-
un vínculo con el cromosoma 9q13-21 en algunas familias, pero no en tencia motora, con problemas para sostener un movimiento continuo.
todas. Se ha propuesto que el genioespasmo constituye una forma de Pueden ser incapaces de mantener los ojos cerrados con fuerza, aguantar
mioclonía idiopática (MI) hereditaria. con la boca abierta o sacar la lengua durante un período largo. Con el
avance de la enfermedad, existe una progresión de la bradicinesia y
Premutación del cromosoma X frágil aparecen movimientos distónicos. La corea puede perder algo de relieve
Se ha descubierto que los portadores masculinos de la premutación del o seguir empeorando. El trastorno de la marcha es complejo en la EH,
cromosoma X frágil tienen un síndrome neurodegenerativo caracte es irregular y con un aspecto similar a la danza, y se produce por una
rizado por temblor cinético, ataxia de la marcha, disfunción cognitiva combinación de corea, parkinsonismo, pérdidas de tono en los músculos
ejecutiva, parkinsonismo, disautonomía, disfunción eréctil y neuropatía antigravitatorios y ataxia. Al caminar, el paciente con EH se parece a una
periférica, de inicio una vez cumplidos los 50 años (Hagerman y Hager- marioneta, tambaleándose, dando bandazos, cayéndose y meneándose. La
man, 2013). Las hijas de estos pacientes suelen sufrir una insuficiencia marcha en tándem se vuelve difícil, y más adelante, imposible. A la larga,
ovárica. En algunos casos, está descrita una hiperintensidad bilateral en la bradicinesia progresiva y las caídas incorregibles abocan a un estado
el cerebelo según los estudios de RM ponderada en T2. Se ha pensado de confinamiento en una silla de ruedas o en la cama. La disartria y la
que la causa de este síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma disfagia deterioran poco a poco la comunicación y la alimentación. La
X frágil (FXTAS) corresponde a la hiperexpresión del ácido ribonucleico mayoría de los pacientes pasan los últimos años de sus vidas en el entorno
mensajero (ARNm) del gen del retraso mental del cromosoma X frágil 1 de una residencia y fallecen por complicaciones del tipo de una neumonía
(FMR1) y a su toxicidad sobre el SNC. y de un traumatismo craneal. La supervivencia media es de 17 años,
Existen otros temblores, menos habituales, que los médicos deberían pero su evolución natural varía y queda influida por factores genéticos y
ser capaces de identificar, pero su análisis desborda los límites de este medioambientales. En general, los pacientes en los que comienza en una
capítulo (Ure et al., 2016). Los temblores funcionales (psicógenos) se edad más joven tienen un número más alto de repeticiones de CAG y
estudian más adelante. el proceso tiende a avanzar con mayor rapidez que en los de inicio más
tardío. La EH juvenil difiere del fenotipo adulto, con un parkinsonismo
y una distonía patentes, incluso al principio de su curso, junto con mio-
COREA clonías, convulsiones y un declive cognitivo.
En la EH, las modificaciones de la conducta contribuyen enorme-
Enfermedad de Huntington mente a la discapacidad; el 98% de los pacientes manifiestan uno o más
La primera descripción completa de la EH se atribuye a George Hunting- síntomas de este tipo. Los cambios más frecuentes en el momento inicial
ton en 1872. Este autor presentó de forma precisa el cuadro clínico más son la irritabilidad, la ansiedad y una alteración del ánimo. La irritabilidad
sobresaliente de la enfermedad, su patrón de transmisión de padres a hijos puede acompañarse de una agresividad verbal o física. Los pacientes con
y su pronóstico sombrío. La EH es una enfermedad autosómica domi- EH suelen tener un umbral bajo para la ira y reaccionan con una respuesta
nante de gran penetrancia, caracterizada por un trastorno progresivo del explosiva frente a cualquier mínima provocación. El estado de ánimo
movimiento, asociado a un declive psiquiátrico y cognitivo, que culmina deprimido es muy habitual; el 30% de los casos cumplen los criterios del
en un estado terminal de demencia e inmovilidad (Testa y Jankovic, 2019). trastorno depresivo mayor. La manía y la hipomanía se observan menos
a menudo que la depresión. El riesgo de suicidio crece hasta sextuplicar
Epidemiología el de la población general. Las personas solteras y sin hijos que viven
Las cifras de prevalencia de la EH varían según el área geográfica, pero, solas, los que estén deprimidos y los que tienen antecedentes familiares
en el mejor de los casos, la sitúan en 10 pacientes por cada 100.000 en este sentido se encuentran especialmente expuestos a este peligro.
habitantes. El trastorno se describe en todas las razas, aunque resulta El miedo a la enfermedad también hace que crezca esta posibilidad,
mucho más frecuente en Escocia y en Venezuela, y menos en Finlandia, incluso en los parientes de primer grado de las personas afectadas en
en China, en Japón y entre las personas de raza negra de Sudáfrica. Este cuya autopsia se descubriera que no habían heredado el gen mutante. La
psicosis es infrecuente y su tratamiento puede resultar difícil. Se ha des-

crito el trastorno obsesivo-compulsivo, pero a veces cuesta distinguirlo
de una personalidad frontal con perseveración. La apatía aumenta en
consonancia con la gravedad de la enfermedad y es un rasgo casi universal
de los procesos avanzados. Los trastornos conductuales y psiquiátricos
pueden preceder hasta en una década el inicio de una EH patente, lo
que corresponde a unos cambios anatomopatológicos incipientes en las
áreas no motoras del estriado. Debido a que algunos signos conductuales
pueden ser episódicos y responden a la farmacoterapia, su gravedad no
avanza de un modo lineal con las alteraciones cognitivas y las motoras.
Los signos conductuales parecen mejorar en las etapas terminales de la
enfermedad, pero su verificación puede verse entorpecida por la grave
discapacidad física de dichos pacientes.
Los cambios cognitivos son universales en la EH. La demencia de
este proceso encaja con la descripción de la demencia subcortical, con
alteraciones de la atención, la concentración, la motivación, la intros-
pección y la capacidad de juicio y de resolver problemas, más que los
tradicionales signos corticales, como la afasia y la apraxia. Relativamente
pronto en el curso de la enfermedad, la disfunción ejecutiva hace que
las personas afectadas pierdan sus aptitudes para trabajar, conducir y
administrar la economía familiar, pero una demencia global notoria no
aparece hasta más tarde.
El diagnóstico de la EH es sencillo en un paciente con un cuadro
clínico típico y unos antecedentes familiares confirmados. Por desgracia,
estos antecedentes familiares pueden ser vagos o negativos debido a
la mortalidad producida por otros riesgos potenciales, a los errores
diagnósticos, a la negación del proceso, a la información inexacta de
los padres o al confusionismo. Además, la frecuencia de las mutaciones
nuevas es pequeña, pero patente, pues la expansión sucede con la trans-
misión de una premutación. Aunque el diagnóstico diferencial de la Figura 96.15 Anatomía patológica de la enfermedad de Hunting-
corea sea amplio, son pocas las causas alternativas de un síndrome ton. A. Inmunotinción del núcleo caudado del cerebro normal mediante
plenamente desarrollado. Cuando se sospeche firmemente una EH por proteína ácida fibrilar glial. B. Inmunotinción del núcleo caudado de un
la clínica, el método diagnóstico más rentable es el análisis genético. paciente con corea de Huntington mediante proteína ácida fibrilar glial.
El examen directo del ADN buscando la expansión de las repeticiones Obsérvense el descenso de la densidad neuronal y la destacada astro-
de CAG en el gen huntingtina (HTT), antes llamado IT15, que codifica la citosis reactiva en comparación con un cerebro normal. (Por cortesía de
proteína huntingtina (HTT), es muy sensible y específico. Se considera Elizabeth Cochran, MD.)
patógena una longitud mínima de 37 en cuanto a la expansión de las
repeticiones de CAG, circunstancia que da lugar a las manifestaciones
motoras, cognitivas y neuropsiquiátricas de la EH. Cualquier longitud sufrir una depresión mayor o algún otro cuadro psicopatológico, o cometer
de las repeticiones de CAG entre 27 y 36 se califica como intermedia un intento de suicidio. Si se gestionan con prudencia, los programas de
en la escala, con un cierto peligro de expansión hasta el rango de la análisis presintomático resultan seguros. Después de detectar a un por-
enfermedad durante la meiosis, y se revela como una EH típica en las tador del gen, al estudiar sus circunstancias vitales, menos del 1% de los
generaciones sucesivas. Tradicionalmente, esta longitud intermedia de pacientes presentan una respuesta adversa que sea grave en potencia, del
las repeticiones de CAG no se ha vinculado a la enfermedad clínica, tipo de un intento de suicidio o de su consumación, o una hospitalización
pero cada vez hay más trabajos sobre los pacientes con datos clínicos (y por una enfermedad psiquiátrica. También pueden observarse resultados
neuropatológicos) de EH cuyas repeticiones de CAG se encuentran en desfavorables en los pacientes cuyo análisis predictivo indique que no
la gama intermedia (Savitt y Jankovic, 2019b). son portadores del gen, el fenómeno de la «culpa del superviviente».
El acceso al análisis genético de la EH permite identificar a los porta- En tales casos, los síntomas depresivos tienden a volverse visibles varios
dores del gen mutante mucho antes de volverse sintomáticos. Sin embargo, meses después de culminar el proceso de exploración. Los antecedentes
la inquietud generada por la posibilidad de sufrir una discriminación en premorbosos de depresión acentúan el peligro de una respuesta con-
el ámbito laboral, en el de los seguros y en el contexto social, junto con la traproducente a las pruebas con independencia de sus resultados, lo que
inexistencia de intervenciones terapéuticas neuroprotectoras, hacen que confirma la necesidad de efectuar un minucioso cribado y asesoramiento
solo una minoría de las personas de riesgo candidatas aspire a su examen. en los programas de análisis genético.
Esto, sin embargo, puede cambiar a medida que vayan elaborándose posi- Los estudios de neuroimagen pueden poner de manifiesto una atrofia
bles tratamientos modificadores de la enfermedad (v. más adelante). Los generalizada o preferente del estriado, pero estos datos no son específicos
que desean someterse a la prueba lo hacen como medio de ayuda para del trastorno. Aunque el análisis volumétrico de esta estructura muestra
tomar una decisión con vistas a la procreación o porque su incertidumbre su volumen menguante incluso en los portadores presintomáticos del gen,
sobre el futuro les resulta insoportable. A igualdad de riesgo, las mujeres muchos pacientes claramente sintomáticos no tienen una atrofia estriada
tienen más probabilidades de solicitar el análisis presintomático que los visible según la clínica. Los potenciales somatosensitivos evocados son
varones. Aunque también ya haya pruebas prenatales disponibles, se anormales en el 94% de los casos con EH y sus alteraciones guardan una
han efectuado relativamente pocas exploraciones de este tipo. Los inves- correlación con los signos clínicos de la enfermedad. Sin embargo, queda
tigadores movidos por tal interés que trabajan junto con organizaciones por demostrar la utilidad de estos y de otros estudios electrofisiológicos
no especializadas han delineado unos principios para guiar a los clínicos para el diagnóstico de la enfermedad o para medir su evolución.
en la preparación de los posibles portadores del gen antes de realizar su
análisis genético predictivo. Estas orientaciones disuaden de su aplicación Anatomía patológica
a los menores asintomáticos, y recomiendan someterse a un asesoramiento La anatomía patológica de la EH consta de una notoria desaparición de
genético y psicológico antes de la prueba y después de llevarla a cabo las neuronas en el núcleo caudado y en el putamen con gliosis, sumada a
(Migliore et al., 2019). Una preocupación evidente es el peligro de que, una atrofia regional y más difusa (fig. 96.15). En la autopsia, los encéfalos
tras obtener un resultado positivo en la prueba genética, el paciente pueda de la EH manifiestan un descenso de alrededor del 20% de su peso, lo
Figura 96.16 Tomografías por emisión de positrones con [11C]-racloprida de (A) un individuo normal de control,
(B) un portador asintomático del gen de la enfermedad de Huntington (EH) y (C) una persona con EH sintomática,
que muestran una desaparición progresiva de las neuronas estriadas que llevan el receptor D2.
que indica que el proceso degenerativo no queda restringido a los tejidos agregados proteicos en el citoplasma y en el núcleo de las neuronas. La
estriados. También participan las neuronas corticales grandes de la capa HTT mutante interacciona con una serie de proteínas asociadas a ella
VI, lo mismo que las neuronas del tálamo, la SNr, la oliva superior, el y, cuando se pliega mal, puede acentuarse su toxicidad. Diversas líneas
núcleo tuberal lateral del hipotálamo y los núcleos profundos del cerebelo. de demostración apuntan hacia alguna alteración del funcionamiento
En el estriado, las neuronas gabaérgicas de tamaño mediano con espinas mitocondrial en la EH, como las anomalías en los complejos I, II, III y IV
son las más castigadas por el proceso degenerativo. Pronto, sucede una en los núcleos caudados de los encéfalos afectados. Los estudios con PET
pérdida preferente de las neuronas gabaérgicas que colocalizan encefalina, manifiestan una reducción en el metabolismo estriado de la glucosa y la
dinorfina y sustancia P. Se cree que estas neuronas predominan en la vía desaparición de las neuronas que portan el receptor de dopamina D2 en el
indirecta, lo que justifica los problemas para suprimir los movimientos estriado (fig. 96.16), así como concentraciones elevadas de lactato en
no intencionados al principio del curso de la enfermedad. Con su evo- el encéfalo. La administración sistémica de la toxina mitocondrial ácido
lución, todas las neuronas gabaérgicas de tamaño mediano con espinas 3-nitropropiónico sirve como modelo de la enfermedad en animales.
resultan afectadas, incluso las de la vía directa, lo que explica la aparición El uso intraestriado de las excitotoxinas kainato y ácido quinolínico
de parkinsonismo en los cuadros más avanzados. El proceso de inicio también reproduce las lesiones de la EH en el estriado. Una teoría que
juvenil, más grave desde su comienzo, se parece a la fase tardía de la EH, enlaza a estos modelos animales es la de la excitotoxicidad indirecta. El
con degeneración de las neuronas gabaérgicas en ambas vías. fallo de la energía mitocondrial aumenta la vulnerabilidad de la célula
a la lesión excitotóxica, porque el cambio resultante en el potencial de
Patogenia la membrana celular produce una pérdida del ion magnesio a partir
La EH es una afección de herencia dominante ocasionada por la expan- del canal iónico vinculado al receptor NMDA, lo que permite la des-
sión inestable de las repeticiones del trinucleótido CAG en el exón 1 del polarización del receptor postsináptico asociada al ligando, y un daño
gen huntingtina (HTT) en el extremo del brazo corto del cromosoma 4, de origen excitotóxico. La HTT también puede interferir en el funciona-
que codifica HTT (Testa y Jankovic, 2019). Debido a que la inestabilidad miento de la proteína de la densidad postsináptica 95, una proteína de
de la repetición de esta mutación es mucho más frecuente en la esper- andamiaje ligada a los receptores NMDA y de kainato, lo que hace que
matogenia que en la ovogenia, la descendencia de los varones puede estos receptores glutamatérgicos queden hipersensibilizados. Asimismo,
tener una longitud de las repeticiones de CAG sustancialmente mayor la HTT mutante interfiere en la transcripción génica, lo que da lugar a
que la de sus progenitores. Esta característica explica el fenómeno de la una alteración en el fenotipo de la célula y trastoca muchas funciones
anticipación en la EH. Existe una correlación inversa perfectamente com- celulares. Su acción puede obstaculizar el funcionamiento normal de
probada entre la longitud de las repeticiones de CAG y la edad de inicio la HTT hasta activar el factor neurotrófico derivado del cerebro. Es
de la enfermedad. La manifestación más extrema de esta relación es la probable que su presencia también desencadene la destrucción de la
asociación de la enfermedad de inicio juvenil con una longitud mínima célula por apoptosis, pero aún no está del todo aclarado su efecto global
de las repeticiones de 60 y el comienzo dentro de la primera década con sobre el funcionamiento celular, sobre su interacción con otras proteínas
una longitud mínima de las repeticiones de 80. Aproximadamente el 5% y cómo estas acciones conducen a la neurodegeneración en la EH.
de los pacientes aparecen antes de cumplir los 21 años; casi en todos los
casos de enfermedad de inicio juvenil, el alelo mutante se hereda a partir Tratamiento
del padre. Análogamente, la presentación muy tardía de la enfermedad Como en todos los demás trastornos neurodegenerativos, aún no se ha
suele estar ligada a una longitud de las repeticiones entre 36 y 41. La demostrado ningún tratamiento que influya favorablemente sobre la
correlación entre la longitud de las repeticiones y la edad de inicio viene evolución de la enfermedad (Schapira et al., 2014). Al igual que en otras
promovida por una relación muy íntima entre estos dos factores en los formas de neurodegeneración, hay muchos tipos posibles de intervención
dos extremos del espectro de la mutación. Sin embargo, la longitud de que podrían resultar útiles: impedir la transcripción del gen mutante,
las repeticiones solo justifica alrededor del 50-70% de la varianza en la fomentar el funcionamiento de chaperonas, actuar sobre la asociación
edad de inicio de la enfermedad, lo que quiere decir que otros factores y la agregación de la proteína, mejorar la bioenergética celular y la inte-
genéticos o medioambientales son importantes. Por esta razón, la longitud gridad mitocondrial, e interferir en los desencadenantes del proceso de
de las repeticiones de CAG no constituye un instrumento especialmente apoptosis y en sus pasos esenciales. Los ensayos clínicos con antioxi-
útil para elaborar pronósticos sobre el inicio de la enfermedad, sobre su dantes diseñados para frenar el avance de la enfermedad han resultado
gravedad o sobre su evolución en un paciente concreto. decepcionantes. A lo largo de 30 meses, un estudio a gran escala valoró
La EH es una auténtica afección dominante. Los homocigotos no los posibles efectos neuroprotectores de la coenzima Q10 intensificadora
tienen una enfermedad de inicio más precoz ni una forma más grave, del complejo mitocondrial I (600 mg/día) o del producto antiexcitotóxico
lo que quiere decir que el trastorno deriva de un efecto tóxico de la remacemida (600 mg/día) sobre el declive de la puntuación que mide
proteína mutante, la llamada ganancia de función (Cubo et al., 2019). El la capacidad funcional total. Sus resultados pusieron de manifiesto una
gen de la EH controla la síntesis de HTT, una proteína de amplia expre- tendencia a ralentizar el descenso de esta medición de la discapacidad en
sión y función dudosa. La HTT es una proteína citoplásmica, pero sus la rama terapéutica con la coenzima Q10, pero sin llegar a alcanzar una
fragmentos proteolíticos mutantes ubicuitinados del extremo N forman significación estadística. Toda una serie de posibles estrategias alterna-
tivas han ofrecido datos prometedores en los modelos transgénicos de proteico de la ADRPL y de la membrana nuclear. La ADRPL se asocia a una
la enfermedad, aunque todavía no se haya estudiado su seguridad y su expansión de la repetición del trinucleótido CAG en un gen del cromoso-
eficacia en ensayos con humanos. Entre ellas, figura la minociclina, un ma 12. En esta región del genoma, la longitud normal de las repeticiones
inhibidor de la caspasa, así como la creatina, el litio, el ácido etil-eicosa- del trinucleótido es de 7-23. En la ADRPL, la longitud de estas repeticio-
pentaenoico, la cistamina, los ácidos biliares y los inhibidores de la trans- nes de CAG se sitúa entre 49 y 75. Debido al tramo poliglutamínico presente
glutaminasa. Lo mismo que en otras enfermedades neurodegenerativas, en la proteína mutante, la neurodegeneración probablemente tenga que
no existe ningún patrón metodológico para determinar la gravedad del ver con las interacciones entre la proteína, otros componentes celulares
proceso o su ritmo de cambio con el tiempo. Los estudios que cuentan y las proteínas de la célula. El síndrome del Haw River, descrito en una
con escalas de puntuación clínica, como la Unified HD Rating Scale, han familia multigeneracional estadounidense de raza negra, está ocasionado
de ser lo bastante grandes y encontrarse lo suficientemente dotados como por la misma expansión de las repeticiones que la ADRPL. Las diferencias
para detectar el efecto modificador de la enfermedad. clínicas consisten en la falta de epilepsia mioclónica y la presencia de una
Un descubrimiento interesante en la EH es que, con los modelos desmielinización de la sustancia blanca subcortical, con calcificaciones en
transgénicos, cuando se desactiva su gen, no solo se detiene la evolución los ganglios basales y distrofia neuroaxónica. No existe información sobre
de un cuadro experimental, sino que también se revierten los datos el tratamiento de la ADRPL, pero igual que en la EH, el clínico debería
anatomopatológicos, incluso los agregados, lo que va asociado a una guiarse por la naturaleza de los síntomas y por su intensidad.
mejoría clínica. Al parecer, para mantener la disfunción celular hace falta
una producción continua de la proteína mutante y, a la larga, también Neuroacantocitosis y síndrome de McLeod
para la muerte de la célula. Esto aboga por la existencia de un período El término acantocito deriva de la palabra griega que significa «espina».
de disfunción celular antes de su destrucción y abre la posibilidad de Los acantocitos son eritrocitos contraídos, con prolongaciones espinosas
que, como mínimo, la neuroprotección pueda tener en parte la capacidad de distribución irregular, que a menudo tienen unas terminaciones
de dar marcha atrás al cuadro clínico existente de la enfermedad. A este bulbares. Estas células se ven en las extensiones de sangre periférica de
respecto, un oligonucleótido no codificante diseñado para inhibir el los pacientes con tres síndromes neurológicos: la abetalipoproteinemia, la
ARN mensajero de HTT y, de ese modo, reducir las concentraciones neuroacantocitosis y el síndrome de McLeod (Walker et al., 2006). En
de la proteína mutante se ha examinado en un estudio con dosis múlti- la neuroacantocitosis y en el síndrome de McLeod se observa un amplio
ples ascendentes, aleatorizado, con doble ciego, en fase 1-2a, en el que espectro de movimientos anormales.
participan 46 pacientes con EH (Tabrizi et al., 2019). La administración Todas las formas de neuroacantocitosis son trastornos infrecuentes. La
intratecal de cuatro dosis, separadas por 1 mes, puso de manifiesto una neuroacantocitosis autosómica recesiva se caracteriza por un síndrome
reducción del 38% en la concentración de la HTT mutante en el LCR, sin progresivo que abarca movimientos anormales y cambios conductuales
que se produjera ningún efecto adverso grave. En la actualidad, hay en y cognitivos de inicio alrededor de los 35 años. Los movimientos anor-
marcha un estudio confirmatorio en fase 3, que cuenta con 660 pacientes, males constan predominantemente de corea, distonía y tics; en las fases
sometidos a un seguimiento hasta de 2 años. más avanzadas, puede haber parkinsonismo. También existe una des-
El tratamiento de la EH empieza con una evaluación sobre la naturaleza tacada distonía orofacial con salida distónica de la lengua, que interfiere
de la dolencia del paciente. Los enfermos con corea muchas veces no se dan en la alimentación. Además, muchos pacientes exhiben mordeduras en
cuenta de sus movimientos involuntarios o no les preocupan (Jankovic y los labios y en la lengua, más una notable disartria y disfagia. Los
Roos, 2014). Aunque el planteamiento clásico para la corea consiste en la cambios conductuales se parecen a los observados en la EH: ansiedad,
administración de neurolépticos típicos, se ha demostrado que no mejoran depresión, trastorno obsesivo-compulsivo e inestabilidad afectiva. La
la actividad en la EH y no se emplean tanto como en el pasado (Frank demencia subcortical es un rasgo tardío. Las convulsiones aparecen
y Jankovic, 2010). Un estudio preliminar indica que el antagonista del aproximadamente en el 50% de los casos. Puede haber una miopatía o una
glutamato amantadina puede ser útil para la corea en la EH, con una buena neuropatía axónica, y está elevada la concentración de creatina cinasa.
tolerancia con dosis hasta de 400 mg. La US Food and Drug Administration En los pacientes con neuroacantocitosis, los acantocitos suelen constituir
(FDA) ha aprobado para el tratamiento de la corea ligada a la EH el uso de el 5-20% de los eritrocitos de la sangre periférica. En la autopsia, los
tetrabenacina y deutetrabenacina, unos inhibidores del transportador vesi- cambios consisten en atrofia del caudado, el putamen, el GP y la SN, con
cular de las monoaminas 2 (VMAT2), que actúan mediante el agotamiento una acusada desaparición de las neuronas y gliosis. La corteza cerebral
presináptico de la dopamina. Aunque sean semejantes a los neurolépticos queda relativamente respetada. En este síndrome, se han descubierto
típicos, estos fármacos pueden ocasionar somnolencia, parkinsonismo, mutaciones en el gen CHAC (recientemente rebautizado como VPS13A)
depresión y acatisia; al revés que los bloqueantes del receptor de la dopa- situado en el cromosoma 9, que llevan a la producción de coreína, una
mina, no provocan DT (Bashir y Jankovic, 2018a). Algunos pacientes con proteína truncada de función desconocida. En los animales, hay unas pro-
una notable bradicinesia mejoran mediante el tratamiento dopaminérgico. teínas homólogas que parecen importantes en el tránsito intracelular.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina parecen actuar El síndrome de McLeod es un trastorno recesivo ligado al cromoso-
sobre la irritabilidad, la agresividad, la depresión y los síntomas obsesivo- ma X, vinculado a una serie de mutaciones en el gen XK, un gen situado
compulsivos. La irritabilidad puede responder a la carbamacepina y a algu- en el cromosoma X para el grupo Kell de los antígenos glucoproteicos de
nos de los antiepilépticos más recientes. Se ha descrito que la quetiapina, un la membrana de los eritrocitos (Roulis et al., 2018). Este síndrome suele
antipsicótico atípico con mínimos riesgos de parkinsonismo o DT, resulta comenzar alrededor de los 50 años y sigue una evolución lentamente
útil en los pacientes con irritabilidad y agresividad. progresiva. El cuadro clínico más frecuente es una neuropatía periférica
axónica. Algunos pacientes también ofrecen signos de miopatía y todos

Atrofia dentadorrubropalidoluisiana tienen una elevación de la concentración sérica de creatina cinasa. La
La atrofia dentadorrubropalidoluisiana es una enfermedad neurodege- afección del SNC se caracteriza por una corea de las extremidades. Los
nerativa hereditaria que parece infrecuente fuera de Japón, pero se ha movimientos orales y la mordedura de los labios y de la lengua resultan
descubierto que resulta relativamente habitual en Carolina del Norte: de menos habituales que en la neuroacantocitosis. Los tics faciales son fre-
ahí el término alternativo de síndrome del Haw River. Los síntomas típicos cuentes y algunos pacientes tienen distonía. Pueden verse convulsiones.
de la ADRPL consisten en corea, ataxia, epilepsia mioclónica, distonía, A lo largo del curso de la enfermedad, más tarde aparece una demencia
parkinsonismo, psicosis y demencia. Suele iniciarse en la tercera década de subcortical con cambios conductuales aproximadamente en el 50% de
la vida, y el fallecimiento se produce unos 20 años después. Su anticipación los casos. La miocardiopatía y la anemia hemolítica constituyen otras
tiene lugar con la transmisión paterna del gen. La anatomía patológica de manifestaciones frecuentes. Los estudios de neuroimagen pueden poner
la ADRPL consta de degeneración de los núcleos dentado y rojo, el GP y de manifiesto una atrofia del caudado con un agrandamiento secundario
el NST. Esta neurodegeneración también puede observarse en la sustancia de los ventrículos laterales. En las RM, llega a verse un incremento de las
blanca cerebral, el putamen, el bulbo raquídeo y la médula espinal. Las señales ponderadas en T2 en la parte lateral del putamen. Los cambios
inclusiones de los núcleos neuronales se tiñen con ubicuitina y atrofina 1. anatomopatológicos consisten en una intensa atrofia del caudado, una
También existen pruebas de la fosforilación aberrante del complejo desaparición de las células pequeñas y gliosis en la parte dorsolateral del
putamen, con cambios menos intensos en el GP. En el tálamo, la SN y notablemente a medida que se publican nuevos casos con mutaciones
las astas anteriores de la médula espinal, pueden observarse alteraciones en el gen NKX2-1 (Patel y Jankovic, 2014). La corea está presente desde
más ligeras. Las neuronas de la corteza cerebral, el NST y el cerebelo el comienzo de la infancia, normalmente desde la primera década de la
quedan respetadas. Las mutaciones descritas en el gen XK dan lugar vida, pero se ha descrito todo un abanico de otros movimientos anorma-
a la ausencia de su producto proteico o a que aparezca truncado. Kell les, así como de rasgos no motores. Entre ellos figuran la hipotonía en la
es una enzima de procesamiento de la endotelina. Las endotelinas son primera infancia, el retraso en la capacidad para caminar, la distonía, la
importantes para la proliferación y el desarrollo de las células derivadas mioclonía y los tics, así como una serie de características conductuales y
de la cresta neural, y se cree que también lo son para la liberación de los cognitivas, contando el trastorno por déficit de atención e hiperactividad.
neurotransmisores en las neuronas dopaminérgicas. No existe infor- Dada la heterogeneidad del cuadro clínico, se ha propuesto el término
mación acerca del tratamiento de la neuroacantocitosis, pero el médico enfermedad por NKX2-1 para este trastorno.
debería guiarse por las manifestaciones clínicas. Las mutaciones en el gen de la adenilato ciclasa 5 (ADCY5) se han
vinculado a una serie de movimientos anormales y de la conducta, entre
Corea de Sydenham y otras coreas autoinmunitarias ellos la corea episódica y fluctuante, la distonía, la mioclonía, el declive
La corea de Sydenham (CS), una de las manifestaciones principales de la cognitivo, el retraso en los indicadores motores y del habla, la hipotonía, la
fiebre reumática, aparece específicamente meses después de la infección ataxia, las caídas sin causa aparente y una cara de aspecto similar al de una
inicial por el estreptococo (Baizabal-Carvallo y Jankovic, 2012). Dado el miopatía (Carecchio et al., 2017). El trastorno suele diagnosticarse erró-
acceso tan difundido a los tratamientos antiestreptocócicos, hoy es un neamente como una parálisis cerebral discinética (Monbaliu et al., 2017).
cuadro sumamente infrecuente en los países desarrollados. Se trata de Una mutación homocigota de pérdida de función en el gen PDE2A se ha
un trastorno de la infancia, que afecta sobre todo a las niñas, entre los ligado a la corea hereditaria de inicio temprano (Salpietro et al., 2018).
5 y los 15 años, con un promedio en la edad de inicio de 8,4 años. La
corea empieza de manera gradual, pero avanza en cuestión de semanas, Balismo
y en general se resuelve en el plazo de unos 6 meses. Los movimientos El balismo suele ser un movimiento proximal de gran amplitud del tipo
coreicos suelen ser generalizados, pero asimétricos, y también puede de lanzamiento balístico (v. capítulo 24, cuadro 24.5), que afecta de forma
observarse hemicorea. Resultan habituales los elementos conductuales más habitual a las extremidades de un lado del cuerpo (HB), pero también
acompañantes, del tipo de la agitación, la irritabilidad y los rasgos obse- es posible la participación de ambas piernas (parabalismo) o de ambos
sivo-compulsivos. Se trata de un proceso que remite espontáneamente, lados del cuerpo (bibalismo). Su aparición coincide con las coreas, y
con una duración habitual hasta de 6 meses. Aproximadamente el 20% ambos movimientos pueden coexistir. El balismo de inicio repentino suele
de los casos recidivan, pero las recaídas múltiples son infrecuentes. evolucionar hacia una corea, que lo sustituye. En los modelos con animales,
En la RM puede verse un ligero aumento de los ganglios basales. Des- las lesiones en el NST derivan en una mezcla de movimientos coreicos
de el punto de vista anatomopatológico, la CS se caracteriza por una y balísticos. La aparición del balismo varía según la causa subyacente. El
inflamación de la corteza y de los ganglios basales. Pueden detectarse HB relacionado con un ictus surge bruscamente o lo hace con mayor
anticuerpos antiganglios basales mediante enzimoinmunoanálisis de lentitud en una extremidad durante su recuperación de una parálisis.
adsorción e inmunoelectrotransferencia. El mecanismo de lesión de los Aproximadamente el 20% de los casos guardan una relación con lesiones
ganglios basales probablemente sea el mimetismo molecular, con una estructurales que afectan al NST contralateral, y en otro 20% de los casos
reacción cruzada entre los anticuerpos dirigidos contra los antígenos la RM no permite poner de manifiesto ninguna lesión. Otras veces, la
estreptocócicos y los estriados. Debido a que su resolución suele ser alteración suele descubrirse en las proyecciones aferentes o eferentes
espontánea, la decisión de tratar la CS depende de la magnitud de la del NST. En pocas circunstancias se han descrito otras causas, incluso
discapacidad en cada paciente. Un reciente estudio comparativo daba a ipsilaterales al movimiento. Aunque la lesión subyacente normalmente
entender que el ácido valproico es el tratamiento más efectivo, seguido es una enfermedad cerebrovascular en el anciano y una enfermedad
por la carbamacepina y el haloperidol. Sin embargo, en la actualidad infecciosa o inflamatoria en los pacientes más jóvenes, cualquier tipo de
pocas veces se utilizan los neurolépticos típicos, como el haloperidol, lesión estructural, en el lugar adecuado, puede producir el movimiento
para el tratamiento de la corea, y en su lugar hoy en día se consideran característico. Los trastornos metabólicos del tipo de la hiperglucemia
como los fármacos de elección los inhibidores de VMAT2, del tipo de no cetósica y la exposición a fármacos también pueden ocasionar HB
la tetrabenacina, la deutetrabenacina y la valbenacina (Bashir y Janko- (cuadro 96.4). No se conoce bien el mecanismo del balismo, pero la desa-
vic, 2018b). Dado que la CS tiende a su resolución espontánea, deberían parición de la excitación del GPi por el NST se traduce en una pérdida del
efectuarse intentos periódicos para rebajar su administración. En los impulso inhibidor hacia el tálamo, lo que da lugar a una actividad motora
casos resistentes, puede resultar útil la metilprednisolona intravenosa excesiva, que puede quedar representada en la clínica por los movimientos
seguida por prednisona oral. Más adelante, a lo largo de la vida, a veces balísticos. En unos pocos casos, se ha confirmado una frecuencia baja de
las personas que han sobrevivido a la CS sufren un recrudecimiento de disparo en el NST, mediante su registro intraoperatorio.
la corea ante la presencia de cualquier sobrecarga hormonal, del tipo del El pronóstico a largo plazo y su desenlace guardan una íntima
embarazo (corea gravídica) o el tratamiento con estrógenos. relación con la causa subyacente. Los movimientos suelen remitir o
Aparte de la CS, hay otras muchas coreas autoinmunitarias, entre ellas se vuelven más coreicos en cuestión de varios meses, pero, cuando
el lupus eritematoso sistémico y las coreas paraneoplásicas (Baizabal- aparecen, pueden resultar bastante extenuantes o discapacitantes, y el
Carvallo y Jankovic, 2012; Baizabal-Carvallo et al., 2013), así como la tratamiento solo suele estar indicado en la fase aguda y en los pacientes
encefalitis por NMDAR (Baizabal-Carvallo y Jankovic, 2018). cuyos movimientos no se resuelven espontáneamente. Aunque la baja
frecuencia del proceso haya excluido los estudios clínicos comparativos,
Otros trastornos coreicos existen abundantes pruebas, a partir de las series de observaciones y de
Existen muchas causas de corea, pero aquí solo nos centraremos en las casos clínicos, de que los productos antagonistas de la dopamina y los
más frecuentes o en aquellas cuya patogenia se conozca mejor. Un pro- que agotan sus existencias (inhibidores de VMAT2) resultan efectivos
ceso denominado antiguamente corea hereditaria benigna ha quedado para rebajar los movimientos coreicos. También se han obtenido resul-
redefinido después de descubrirse su causa genética. Heredado como un tados beneficiosos mediante la gabapentina y el ácido valproico.
trastorno autosómico dominante, esta afección se encuentra vinculada
a las mutaciones del gen NKX2-1 (antes llamado TITF1), que codifica
una transcripción esencial para la organogenia del cerebro, el pulmón DISTONÍA
y la tiroides. Como los tres lugares citados resultan afectados, el cuadro Distonía primaria generalizada de inicio en la infancia
también ha recibido el nombre de «síndrome cerebro-pulmón-tiroides».
Definido al principio como un síndrome de corea hereditaria de inicio Epidemiología y cuadro clínico
en la infancia, sin un carácter progresivo, cuyo desenlace es bueno a falta La distonía es un trastorno dominado por las contracciones musculares
de una enfermedad degenerativa subyacente, su fenotipo se ha ampliado ininterrumpidas, que suele provocar movimientos de torsión y repetiti
enfermedad generalizada, la distonía laríngea y la faríngea siguen siendo

CUADRO 96.4 Causas del hemibalismo
infrecuentes. El diagnóstico de la distonía generalizada primaria de inicio
Lesiones estructurales en la infancia se realiza clínicamente en un paciente en el que la distonía
Enfermedad cerebrovascular de la extremidad comience antes de los 26 años, seguida por su difusión
Infarto. posterior, sin ningún otro movimiento anormal, excepto el temblor, con
Accidente isquémico transitorio. una inteligencia y una exploración neurológica normales, y a falta de una
Hemorragia. respuesta acusada a la LD (v. también capítulo 24).
Malformación arteriovenosa. Las pruebas analíticas y los estudios de neuroimagen no contribuyen
Hemorragia subaracnoidea. al diagnóstico. Los registros simultáneos de la actividad EMG a partir
Síndrome del robo de la subclavia. de los músculos antagonistas suelen revelar su contracción en el mismo
instante, y la propagación o difusión de la actividad hacia músculos que
Infecciosa no participan en la acción pretendida. Estos estudios no hacen falta
Sífilis. para realizar el diagnóstico. Existe una prueba de ADN para la distonía
Tuberculoma. DYT1, pero la baja penetrancia de la enfermedad reduce la utilidad de
Toxoplasmosis. su determinación en el diagnóstico prenatal o presintomático.
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Gripe A. Anatomía patológica
Los estudios anatomopatológicos son escasos en la distonía generalizada
Tumoral primaria de inicio en la infancia. Aunque tradicionalmente no se cree que
Microadenoma hipofisario. esté asociada a cambios anatomopatológicos, los encéfalos de los pacientes
Metástasis. con una distonía DYT1 genéticamente confirmada mostraron cuerpos de
inclusión perinucleares en la formación reticular mesencefálica y en la
De origen inmunitario sustancia gris periacueductal del NPP, en el núcleo cuneiforme y en la sus-
Lupus eritematoso sistémico. tancia gris central del mesencéfalo. Estas inclusiones mostraban una tinción
Corea de Sydenham. positiva para la ubicuitina, la torsina A y la proteína de la membrana nuclear
Enfermedad de Behçet. laminina A/C. Además, se descubrieron agregados inmunorreactivos de
Esclerodermia. τ/ubicuitina en la SNc y en el locus coeruleus. En el caso de confirmarse
mediante otros estudios, estos resultados apoyan la idea de que la distonía
Otras DYT1 se encuentra vinculada a un problema en el manejo de las proteínas,
Encefalopatía estática. sobre todo en los núcleos del tronco del encéfalo, como el NPP.
Traumatismo craneal.
Enfermedad desmielinizante. Patogenia
Talamotomía. En muchas familias, la baja penetrancia de la distonía DYT1, combinada
Enfermedad heredodegenerativa. con su expresión variable, que puede oscilar desde un estado asintomáti-
co hasta una distonía grave potencialmente mortal (tormenta distónica),
Metabólica
llega a ocultar su naturaleza hereditaria. El trastorno es genéticamente
Hiperglucemia hiperosmolar no cetósica.
homogéneo en los judíos asquenazíes, en el 90% de los cuales se obser-
Desencadenada por fármacos va que tienen la mutación de DYT1 (Inzelberg et al., 2014). Los pacientes
Fenitoína y otros anticonvulsivos. que no son judíos resultan genéticamente más heterogéneos. La muta-
Anticonceptivos orales. ción de DYT1 es una eliminación de GAG en el gen TOR1A situado en
Neurolépticos (tardío).
el cromosoma 9, cuya frecuencia se calcula en 1 caso por cada 2.000 a
6.000 personas entre los judíos asquenazíes, y alrededor de 1 por cada
20.000 a 30.000 en las poblaciones no judías. La elevada prevalencia de
DYT1 en los judíos asquenazíes guarda una relación con una mutación
vos o posturas anormales (Albanese et al., 2013; Balint et al., 2018) fundadora que se supone que se habrá originado hace unos 350 años
(v. también capítulo 24). La distonía generalizada es bastante infrecuente, en Lituania o en Bielorrusia, y con el gran crecimiento posterior de la
y su prevalencia se calcula aproximadamente en 1,4 por cada 100.000 población a partir de una pequeña cantidad de antepasados.
habitantes. La mayor parte de los casos de distonía primaria generali- La patogenia de la distonía generalizada sigue sin conocerse bien,
zada que comienzan en la infancia presentan la distonía DYT-TOR1A, pero se realizan avances para desentrañar el mecanismo celular y mole-
causada por una mutación en el gen de la torsina A (TOR1A) situado cular de las formas genéticas de la distonía (Dauer, 2014). La torsina
en el cromosoma 9q32-34 (Dauer, 2014; Marras et al., 2016) (v. también A es una proteína de función desconocida, que resulta homóloga a las
capítulo 24). Llamada también distonía de Oppenheim y antes distonía adenosina trifosfatasas y las proteínas del choque térmico. Su estructura
muscular deformante, la DYT1 es un trastorno autosómico dominante indica que cumple un cometido en el funcionamiento del retículo endo-
con una penetrancia relativamente baja. Se trata de uno de los diversos plásmico, en el tránsito intracelular o en la liberación de vesículas. La
movimientos anormales que son especialmente frecuentes en las per- torsina A mutante puede interferir en estas funciones o contribuir a
sonas de ascendencia judía asquenazí (Inzelberg et al., 2014). Los datos una sobrecarga debida a la alteración en el plegamiento de las proteínas.
publicados de prevalencia de la distonía DYT1 llegan a 20-30 casos por Aparte de la DYT1, hay otras muchas causas genéticas y no genéticas de
cada 100.000 habitantes. La mitad de los pacientes ya sufren la afectación distonía (v. tabla 24.6A y 24.6B y cuadro 24.3).
antes de cumplir los 9 años, y su inicio en personas mayores de 40 años Existen datos experimentales, clínicos, de neuroimagen y electro-
es sumamente infrecuente. El primer síntoma suele ser una distonía en la fisiológicos acerca de la presencia de una disfunción a un nivel cor-
pierna o en el brazo, suscitada por la acción. Su inicio en la región cervical, tical, subcortical, troncoencefálico, cerebeloso y medular. Aunque la
facial, laríngea o faríngea es infrecuente. Aproximadamente en el 70% de sensibilidad sea normal en los pacientes con distonía, se ha propuesto
los casos, los movimientos distónicos se propagan hacia el tronco y hacia que hay alteraciones en el funcionamiento sensitivo, tal como indica la
las otras extremidades, y el proceso se generaliza en cuestión de unos 5 existencia de maniobras de alivio (v. capítulo 24), un rasgo característico
años. La distonía generalizada es más fácil que aparezca en los pacientes de este proceso (Patel et al., 2014). Los registros cerebrales profundos
con un cuadro de inicio más temprano y en los que afecte a la pierna que respaldan la presencia de unas frecuencias de disparo anormalmente
en los de inicio más tardío o con distonía en el brazo. Dicha modalidad bajas en el GPi, que siguen un patrón también anormal. Durante la
produce una intensa discapacidad y la mayoría de los casos con esta forma distonía mantenida, la actividad metabólica crece en el mesencéfalo,
grave de la dolencia se encuentran encamados. Sin embargo, incluso en la en el cerebelo y en el tálamo. Las técnicas funcionales de neuroimagen
en el sistema dopaminérgico hacen pensar en una disminución de la mantiene a lo largo de la evolución de la enfermedad. Muchas veces se
neurotransmisión dopaminérgica en el estriado, pero el descenso de descubren maniobras de alivio (también llamadas «trucos sensitivos»),
la dopamina estriada no se ha confirmado en el tejido necrópsico. Como la que los pacientes emplean para mejorar la distonía (v. capítulo 24),
distonía puede responder a las lesiones del pálido o a su estimulación, y consisten en apoyar la cabeza contra una pared o una silla de res-
se ha propuesto que el GPi ocupa un lugar central en este proceso. Sin paldo alto, o en tocarse levemente el mentón o la parte posterior de la
embargo, es probable que su fisiopatología implique múltiples factores, cabeza con una mano. Hasta en el 20% de los casos, pueden observarse
que abarcan cambios en la frecuencia y en el patrón de disparo neuronal, remisiones espontáneas, aunque su recidiva sea frecuente.
en su grado de sincronización y en la concentración aberrante de la El blefaroespasmo es una de las formas más frecuentes de distonía
información sensitiva. No existe ninguna prueba diagnóstica para la focal. Sus síntomas suelen verse precedidos por fotosensibilidad y una
distonía, aunque el registro EMG simultáneo de los músculos agonistas sensación anormal de arenilla o de otro tipo en el ojo. Después, puede
y antagonistas puede poner de manifiesto una contracción concomitante surgir un mayor parpadeo o comenzar los espasmos francos, con cierre de
inadecuada. Pero no hace falta nada de esto para realizar su diagnóstico. los párpados. Los síntomas del blefaroespasmo empeoran específicamente
al conducir, leer o ver la televisión, y con la exposición a una luz brillante,
Tratamiento al viento o al estrés. Muchos pacientes notan una mejoría al hablar o al
Existe bastante poca información acerca del tratamiento médico de la cantar y cuando se tocan con el dedo la órbita de los ojos (maniobra
distonía generalizada primaria de inicio en la infancia. Más allá de una de alivio). A menudo, el blefaroespasmo va acompañado por una dis-
evidente deficiencia o exceso de neurotransmisores, no hay ningún argu- tonía oromandibular (distonía craneal), o esta última puede aparecer en
mento convincente para recurrir a unas medidas farmacológicas con- solitario. La distonía oromandibular provoca específicamente la apertura
cretas, y no se ha descubierto ningún fármaco que posea una efectividad o el cierre involuntario de la mandíbula (con trismo y bruxismo), la salida
universal para corregir los síntomas (Balint et al., 2018; Jankovic, 2009a; de la lengua, una disartria y una disfagia. Dado que acciones como el
Thenganatt y Jankovic, 2014b). A falta de la confirmación genética de comer y el hablar activan la distonía, estas tareas resultan especialmente
la mutación de DYT1, en todos los pacientes con distonía de inicio afectadas. Las maniobras de alivio empleadas por los pacientes con dis-
en la infancia debería pensarse en un ensayo con LD, porque hasta tonía oromandibular consisten en tocarse la cara o meterse un objeto en
el 10% de los casos tendrán una distonía sensible a la dopa (DYT5a) la boca, como un lapicero. La participación de las cuerdas vocales afecta
(Wijemanne y Jankovic, 2015). En las personas menores de 20 años, a la fonación, con una disfonía espasmódica aductora o abductora, lo
alrededor del 50% responderán bien al tratamiento anticolinérgico con que da lugar a una voz áspera y ahogada, o susurrada, respectivamente.
dosis altas. La frecuencia de la respuesta es mejor en los casos tratados En dichos pacientes, la capacidad de cuchichear y de cantar permanecen
en un plazo de 5 años desde su inicio. En algunas circunstancias pueden a menudo relativamente indemnes. Las distonías laborales o específicas
resultar útiles el baclofeno, el clonacepam, las benzodiacepinas y los de alguna actividad son las que caen en el contexto de un uso repetido
medicamentos que agotan la dopamina. El tratamiento de la distonía o especialmente diestro de una parte del cuerpo. La más frecuente entre las
generalizada primaria de inicio en la infancia es un proceso de ensayo específicas de una tarea es el calambre del escribiente, en el que, al escribir,
y error. Su administración debería ponerse en marcha con dosis muy surge una distonía de acción en el brazo y en la mano. Los músicos, los
pequeñas, e incrementar su cantidad lenta y gradualmente. Habría que peluqueros, los taquígrafos judiciales y otras personas con un trabajo
pensar en las inyecciones de toxina botulínica para tratar alguna zona repetitivo de las manos pueden sufrir una afectación semejante de sus
especialmente problemática del cuerpo, o varias de ellas, en los casos de respectivas tareas específicas. Los intérpretes de instrumentos de viento
distonía generalizada. Se ha descrito que el uso prolongado de baclofeno llegan a contraer una distonía de la embocadura, con problemas para
por vía intratecal sirve en algunos pacientes con distonía, sobre todo en mantener la posición oportuna de la boca y de los labios. A veces, aparece
los que tienen una espasticidad concurrente. un paciente adulto afectado por una distonía pura del tronco con la
La talamotomía ha quedado sustituida por la ECP del GPi o el NST flexión, la extensión o la inclinación lateral. Según se ha observado antes,
como el método de elección frente a una distonía generalizada o seg- la distonía del tronco representa una manifestación típica de la distonía
mentaria discapacitante que sea resistente al tratamiento médico. Los tardía. La distonía aislada del pie en un adulto puede constituir la primera
estudios a largo plazo han determinado la eficacia mantenida de la manifestación de una distonía aislada, aunque lo más frecuente es que sea
ECP en los pacientes con distonía (Panov et al., 2013). Los avances en la presentación inicial de un trastorno neurodegenerativo subyacente, una
estas técnicas y en la delimitación del punto de acción oportuno han EP u otra forma de parkinsonismo, o el SPR (v. más adelante). Algunos
producido una mejora de los resultados en su aplicación terapéutica pacientes pueden empezar a percatarse de su distonía en el pie o en la
(Cheung et al., 2014; Meoni et al., 2017; Ostrem et al., 2017). pierna al correr, la llamada distonía del corredor, otro ejemplo de una
distonía específica para una tarea (Wu y Jankovic, 2006). El diagnóstico
Distonía focal y segmentaria primaria de inicio de distonía focal o segmentaria primaria de inicio en el adulto se realiza
clínicamente. Los estudios de neuroimagen son útiles si se sospecha una
en el adulto causa de fondo, pero, en general, resultan normales.
Epidemiología y cuadro clínico
La realización de una encuesta postal sobre la distonía primaria entre Patogenia
la población dio a entender que la prevalencia de la distonía focal o Aparte de la distonía generalizada, muchos trabajos han dejado entrever
segmentaria primaria de inicio en el adulto era de 12,9 casos por cada que la distonía focal y segmentaria también podría tener una base gené-
100.000 habitantes. Las más a menudo representadas eran la distonía tica (Albanese et al., 2013; Balint et al., 2018; Dauer, 2014). Aproximada-
cervical y el blefaroespasmo. Por regla general, las distonías primarias mente el 25% de los pacientes con distonía focal o segmentaria de inicio
focal y segmentaria comienzan en el adulto, con unos movimientos en el adulto poseen antecedentes familiares positivos de distonía, que
distónicos en la mano y en el brazo, en el cuello o en la cara. Una vez encajarían con un proceso autosómico dominante de baja penetrancia
consumada su propagación, la distribución final tiende a mantener un (v. también capítulo 24).
patrón segmentario. La distonía cervical es la forma de distonía focal La patogenia de la distonía focal o segmentaria primaria de inicio en
diagnosticada más a menudo, a la que corresponden alrededor de la el adulto no está clara, pero se han propuesto mecanismos similares a los
mitad de los casos. Los pacientes con este proceso llegan con dolor de de la distonía generalizada primaria de inicio en la infancia. Los estudios
cuello, problemas para mantener una posición normal de la cabeza y, a indican que existe una reducción de la inhibición intracortical, que se cree
veces, temblor. El temblor distónico, que puede aparecer no solo en los que guarda una relación con la alteración de las concentraciones de GABA
casos de distonía cervical, sino también en los que tengan distonía de en la corteza y en el estriado. Varias líneas de demostración dan a entender
las extremidades, suele ser un movimiento oscilatorio irregular que se que, en la distonía, un procesamiento somatosensitivo central anormal
detiene cuando se le deja al paciente poner la cabeza o la extremidad puede dar lugar a una insuficiente integración sensoriomotora. Las PET
en la posición de tensión distónica: el punto nulo. Existe un predominio sugieren un patrón anormal del metabolismo regional de la glucosa o un
direccional para los movimientos de la distonía, que normalmente se hipermetabolismo de los ganglios basales, el cerebelo y el AMSu.
Tratamiento una destacada fluctuación diurna, aunque solo aparezca en el 50% de los
El tratamiento médico de la distonía focal y segmentaria primaria de casos. Estos pacientes pueden encontrarse casi normales por la mañana,
inicio en el adulto es difícil y recurre a los productos utilizados clásica- adquiriendo una discapacidad progresiva con el paso del día, que llega a
mente en la distonía generalizada. Los adultos tienen menor capacidad su máximo al final de la tarde debido a una distonía y un parkinsonismo
para tolerar las dosis efectivas de estos agentes, por lo que la respuesta al generalizados. La DSD suele heredarse de forma dominante con una pene-
tratamiento es algo más decepcionante que la observada en los niños. Por trancia incompleta (DYT5a). DYT5 deriva de mutaciones en el gen de la
otra parte, las inyecciones de toxina botulínica resultan muy prácticas guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GCH1) situado en el cromosoma 14
en el tratamiento de la distonía focal y segmentaria (Jankovic, 2017). Su (Wijemanne y Jankovic, 2015). Se han identificado más de 100 mutaciones
aplicación ha demostrado ser efectiva en el tratamiento del blefaroes- diferentes del gen y, por tanto, las pruebas de ADN existentes en el mercado
pasmo y de otras distonías de la cara, así como en la distonía cervical solo identifican las más frecuentes. La guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1
(Mittal et al., 2019b; Simpson et al., 2016). La experiencia clínica indica es una enzima que participa en la síntesis de tetrahidrobiopterina, un
que también son útiles para tratar las distonías oromandibular, laríngea, cofactor de la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante de la velocidad
del tronco y de las extremidades. En total, más del 75% de los pacientes en la síntesis de LD. En la DSD también se han visto implicadas otras
tratados señalan una mejoría entre moderada y notable en la postura mutaciones que alteran las enzimas que intervienen en la síntesis de
o en el dolor distónico. En general, el procedimiento se tolera bien, y tetrahidrobiopterina, como la tirosina hidroxilasa (DYT5b). La forma
tiene como efecto secundario más habitual una debilidad de los mús- DYT5b de la DSD se hereda de un modo recesivo. Los pacientes con
culos inyectados o, a veces, de los más cercanos. Las inyecciones de DSD tienen concentraciones bajas de tirosina hidroxilasa y, por tanto,
toxina botulínica tienen una acción de duración relativamente breve, también de dopamina, pero la PET con F-dopa y los estudios necrópsicos
lo que exige su repetición cada 3-6 meses. En algunos pacientes bajo confirman que el número de las neuronas dopaminérgicas es normal. La
tratamiento prolongado, surge una resistencia secundaria, sobre todo tras DSD responde muy bien a las dosis bajas de LD (100-300 mg diarios). En
la inyección frecuente de la toxina en dosis más altas (Jankovic, 2018b). este caso concreto, los pacientes no sufren las fluctuaciones motoras ni las
Una intervención quirúrgica puede ofrecerse a los pacientes que no discinesias asociadas a su administración prolongada en la EP. Los AD y
respondan a las inyecciones de toxina botulínica. Es posible tratar el los anticolinérgicos también pueden resultar útiles.
blefaroespasmo mediante la miectomía orbitaria, aunque en la actuali- Otra distonía de inicio en la infancia relacionada con una deficiencia de
dad pocas veces haga falta usar este método, pues la toxina botulínica la neurotransmisión dopaminérgica es la carencia de la descarboxilasa de los
aporta un alivio suficiente en la mayoría de los casos. Análogamente, casi aminoácidos aromáticos. Este trastorno se hereda de forma recesiva. La
nunca se efectúa la rizotomía o la miectomía cervical, ni siquiera en los distonía, el parkinsonismo, las crisis oculógiras, los síntomas autónomos y
casos con distonía cervical que no respondan al tratamiento con toxina el deterioro neurológico progresivo comienzan en la infancia. Existe una
botulínica. En algunos pacientes con distonía craneal-cervical refractaria, deficiencia en las aminas biógenas centrales, entre ellas, la dopamina, la
se ha intentado la ECP del pálido o el NST con buenos resultados, pero noradrenalina, la adrenalina y la serotonina. Como la deficiencia enzi-
este procedimiento se emplea más a menudo en los casos de distonía mática se encuentra situada distalmente a la LD en la vía de la síntesis de
generalizada (Meoni et al., 2017; Ostrem et al., 2017). la dopamina, los síntomas no resultan sensibles a su administración. Sin
embargo, los AD de acción directa y los IMAO pueden resultar útiles.
Distonía-parkinsonismo ligada al cromosoma X (lubag)
La DYT/PARK-TAF1 (DYT3), o lubag, es un proceso ligado al cromoso- Distonía mioclónica (DYT11)
ma X con una distonía y un parkinsonismo progresivos que afecta a los En la distonía mioclónica (DM), la distonía es el síntoma predominante,
varones adultos filipinos con ascendencia en la isla de Panay por línea pero también existe una mioclonía en determinadas partes corporales
materna (Marras et al., 2016). Además de la distonía y el parkinsonismo, que no tienen por qué estar afectadas por la distonía. Algunos pacientes
los pacientes pueden manifestar temblor, corea y mioclonía. La hetero- presentan una mioclonía pura. Los síntomas suelen empezar antes de llegar
geneidad fenotípica resulta evidente en las coloristas descripciones del a la adolescencia, y afectan sobre todo a la cabeza, los brazos y la parte
trastorno realizadas en el dialecto local. Lubag significa «intermitente» superior del cuerpo. Los movimientos involuntarios pueden ser sumamente
y wa’eg «torsión o postura mantenida», lo que hace pensar en la forma sensibles al etanol. Se han descrito rasgos psiquiátricos, como un trastorno
de predominio distónico de la enfermedad. Sud-sud quiere decir marcha afectivo, un trastorno obsesivo-compulsivo, alguna toxicomanía, ansiedad,
arrastrando los pies, lo que permite suponer la forma parkinsoniana de la trastornos fóbicos o de angustia y psicosis. También se ha señalado un decli-
enfermedad. Este lubag afecta a los varones en la cuarta o la quinta déca- ve cognitivo. No se observa ningún otro déficit neurológico, y su evolución
das, aunque se han descrito casos de inicio mucho más temprano. Los normalmente es benigna. Tampoco se conoce su anatomía patológica. En
síntomas guardan una relación predominante con la distonía, aunque el familias con DM, se ha publicado una serie de mutaciones heterocigotas
parkinsonismo esté presente en más del 30% de los pacientes. Se cree que que afectan al gen del ε-sarcoglucano, situado en el cromosoma 7. Otro
el fenotipo parkinsoniano casi puro predice un pronóstico más benigno. trastorno distónico asociado a la mioclonía es DYT-KCTD17 (DYT26), un
Los estudios por PET han demostrado unos cambios dopaminérgicos proceso autosómico dominante de inicio en la infancia o en el adulto, que
postsinápticos y presinápticos. Se ha descubierto que algunos cerebros de se manifiesta por mioclonía y distonía craneal-cervical. La DM responde
pacientes con este síndrome de distonía-parkinsonismo tienen un patrón de mal al tratamiento médico, pero se han comunicado reacciones favorables
gliosis estriada en mosaico. En algunos casos, los síntomas parkinsonianos al clonacepam, el ácido valproico y el trihexifenidilo. La estimulación del
resultan sensibles a la LD, aunque hay artículos acerca de que su adminis- tálamo también puede resultar beneficiosa.
tración los va a agravar en algunos pacientes de predominio distónico.

Distonía-parkinsonismo de inicio rápido (DYT12)
Distonía sensible a la dopa La distonía-parkinsonismo de inicio rápido (DPR), DYT/PARK-ATP1A3
La distonía sensible a la dopa (DSD) es un proceso infrecuente, con una (DYT12), es un trastorno muy infrecuente en el que aparecen signos de
prevalencia de 0,5-1 casos por cada 1.000.000 habitantes. Su aparición parkinsonismo y de distonía de forma subaguda en la parte superior
predomina en las niñas. Se trata de una distonía generalizada de inicio en del cuerpo (Heinzen et al., 2014). Su inicio oscila desde la infancia a
la infancia, con una respuesta sensacional a las dosis bajas de LD, que se la edad adulta. La distonía afecta sobre todo a los músculos bulbares
mantiene en el tiempo y carece de complicaciones. El trastorno empieza y avanza durante un período de días a semanas, pero a continuación
en la primera década de la vida, normalmente con una distonía de acción permanece estable. Aunque se hayan descrito casos esporádicos, la
que afecta a las piernas. A continuación, avanza hasta constituir el cuadro mayor parte pertenecen a un pequeño grupo de familias que muestran
plenamente formado, cuya gravedad oscila desde una distonía leve focal una herencia dominante con penetrancia incompleta. Se ha descubierto
hasta un proceso generalizado y discapacitante, asociado a problemas un locus genético en el cromosoma 19. En el líquido cefalorraquídeo, se
acusados de la marcha e inestabilidad postural, con una prueba del tirón han detectado concentraciones bajas de ácido homovainíllico, pero las
positiva. Los casos de inicio temprano pueden diagnosticarse erróneamen- PET que emplean marcadores presinápticos no consiguen demostrar
te como una parálisis cerebral. El rasgo más característico de su historia es una desaparición de las neuronas dopaminérgicas. No existen signos de
neurodegeneración y los síntomas no mejoran con la administración de Tratamiento

LD. Se ha observado una asociación entre las mutaciones que afectan al El objetivo del tratamiento de la EW consiste en reducir la masa corporal
gen de Na+/K+-ATPasa α3, ATP1A3, situado en el cromosoma 19q13, y de cobre e impedir que vuelva a acumularse (Aggarwal y Bhatt, 2018).
la DPR (v. también capítulo 24). Tradicionalmente, la quelación inmediata comenzaba con d-penicila-
mina, pero las estrategias terapéuticas más recientes insisten en métodos
Enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular) algo menos tóxicos, como trientina y cinc o tetratiomolibdato de amonio.
Cuadro clínico La efectividad de la eliminación inicial del cobre se sigue mediante la
medición seriada de su excreción urinaria y de sus concentraciones plas-
La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno degenerativo infrecuente máticas. Aunque pueda haber un deterioro brusco asociado a la movili-
de herencia autosómica recesiva, que se cree que afecta a 1-2 casos por zación de las reservas de cobre, la mayoría de los pacientes mejoran con
cada 100.000 personas (Dusek et al., 2015; Hedera, 2019). El gen de esta el tiempo. El tratamiento debe mantenerse a largo plazo, normalmente
enfermedad, llamado ATP7B y situado en el brazo largo del cromosoma 13, con trientina y cinc. La d-penicilamina se encuentra vinculada a un
codifica la ATPasa transportadora de cobre de tipo P. Se han identificado grupo de reacciones adversas sistémicas, entre ellas una dermatopatía,
más de 600 mutaciones suyas, y la mayoría de los pacientes portan un trastornos de la unión neuromuscular, trombocitopenia y síndrome de
mínimo de dos. Debido a las mutaciones bialélicas en el gen ATP7B, se Goodpasture. El tetratiomolibdato de amonio (WTX101), que ofrece
produce una pérdida de función de la ATPasa transportadora de cobre, ventajas en potencia sobre el cinc, la penicilamina y la trientina, en
que da lugar a una alteración en la excreción de este metal por la bilis, y a cuanto que bloquea la absorción de cobre y forma complejos con él en
su acumulación posterior en el hígado y en el encéfalo. El exceso de cobre la sangre, está situándose como el tratamiento más efectivo y seguro
no incorporado a la ceruloplasmina, proteína ligadora del cobre, produce de la EW, pero aún se considera un fármaco experimental. Habría que
efectos citotóxicos sobre los tejidos hepático y nervioso central. Muchos explorar esta enfermedad en los hermanos asintomáticos, porque una
pacientes presentan síntomas y signos de hepatopatía en la infancia, que intervención a tiempo previene el proceso. El trasplante ortotópico
oscilan desde la cirrosis hasta la insuficiencia hepática fulminante, asociada de hígado resulta curativo, pero básicamente se ha empleado en los
a una acumulación progresiva de cobre. Una vez contraída la cirrosis, pacientes con una insuficiencia hepática fulminante que aún no hubieran
también empiezan a formarse depósitos extrahepáticos, en especial en el presentado signos neurológicos destacados. La respuesta de los síntomas
encéfalo, en los ojos y en los riñones. Algunos casos llegan con anemia neurológicos al trasplante hepático no se conoce del todo.
hemolítica, hiperesplenismo o insuficiencia renal. Casi la mitad de todas las
personas con EW acuden con síntomas y signos del SNC. Los signos neu- Neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro
rológicos suelen surgir durante la adolescencia o al comienzo de la edad
adulta, pero se ha comunicado su aparición hasta cumplir los 51 años. El La neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (NACH),
cuadro neurológico consta de parkinsonismo, temblor postural y cinético, antes llamada enfermedad de Hallervorden-Spatz, abarca la neurode-
ataxia, titubeo, corea, convulsiones, disartria y distonía (vídeo 96.22). La generación asociada a la pantotenato cinasa (NAPC) y otros diversos
mirada fija con una expresión sonriente (risa sardónica) y el babeo son trastornos neurodegenerativos genéticos vinculados a la acumulación
rasgos clásicos de la enfermedad, pero no se observan en todos los casos. de hierro en el encéfalo, en especial en los ganglios basales (Dusek
La distonía es un signo frecuente, presente en su inicio en alrededor de et al., 2012; Hayflick et al., 2018). La NAPC es un trastorno neurodege-
un tercio de los pacientes. Puede ser focal, segmentaria o generalizada. La nerativo autosómico recesivo que aparece en la infancia, con el inicio
demencia, si existe, es leve, pero los síntomas psiquiátricos son frecuentes gradual de una distonía y un trastorno de la marcha. Además, también
y pueden resultar bastante discapacitantes. Se describen trastornos del va a surgir rigidez, disartria, espasticidad, demencia, retinitis pigmentaria
ánimo y de la personalidad, cambios conductuales y psicosis. En presencia y atrofia óptica, que avanzan implacablemente hasta provocar la muerte
de signos neurológicos, la exploración oftalmológica, de la que forma en la primera infancia. Las RM cerebrales ponderadas en T2 mues-
parte el examen con lámpara de hendidura, siempre pone de manifiesto tran áreas de atenuación reducida en el GP que rodean a una zona de
básicamente un depósito de cobre en la membrana de Descemet (anillos hiperintensidad, el signo del ojo de tigre (McNeill et al., 2008).
de Kayser-Fleischer; v. capítulo 24, fig. 24.1). Muchos pacientes con EW Los estudios con autopsias muestran una pigmentación marrón del
también tienen cataratas en girasol (Waln y Jankovic, 2018). GPi y la SNr, lo que expresa la acumulación anatomopatológica de hierro.
Los análisis suelen mostrar alteraciones de las enzimas hepáticas, Los cambios microscópicos consisten en una desaparición neuronal, con
aminoaciduria, reducción del ácido úrico y desmineralización ósea. Las gliosis, pérdida de fibras mielínicas y dilatación axónica (esferoides). Las
RM normalmente ponen de manifiesto un descenso de la intensidad de familias con una NAPC típica tienen mutaciones en el gen de la pantote-
la señal (hipodensidad) en el estriado y en los colículos superiores, así nato cinasa (PANK2) situado en el cromosoma 20. La pantotenato cinasa
como un aumento en el tegmento mesencefálico (excepto en el núcleo es una enzima reguladora importante para la síntesis de la coenzima A.
rojo) y en la parte lateral de la SNr, lo que otorga un aspecto de «cara de La aceruloplasminemia, caracterizada por anemia, sobrecarga de hierro,
panda gigante» a las imágenes ponderadas en T2. La disminución de la diabetes y neurodegeneración ocasionada por la mutación homocigota del
ceruloplasmina sérica, la elevación de la excreción de cobre de 24 h y gen de la ceruloplasmina, puede asociarse a distonía y un síndrome rígido
la presencia de anillos de Kayser-Fleischer resultan útiles para realizar acinético. Los cuatro subtipos de NACH –NAPC, neuroferritinopatía,
el diagnóstico, pero los casos ambiguos a veces obligan a confirmarlo distrofia neuroaxónica infantil (DNAI) y aceruloplasminemia– pueden
demostrando un ascenso del cobre hepático. diferenciarse por RM de eco de gradiente (T2*) y eco de espín rápida
(FSE) (McNeill et al., 2008). Otro subtipo de NACH, la neurodegeneración
asociada a PLA2G6 (NAPL), se manifiesta por una hipotonía axial tem-
Anatomía patológica
prana de inicio en la infancia, espasticidad, disfunción bulbar, ataxia
La inspección macroscópica del encéfalo suele revelar una atrofia cere- y distonía. Diagnosticada antes como DNAI, NACH2 o síndrome de
bral y el encogimiento de un putamen y un GP descoloridos. Microscópi- Karak, la NAPL también puede aparecer como una distonía-parkinsonis-
camente, los encéfalos con EW muestran una desaparición generalizada mo sensible a la LD de inicio en el adulto, que carece de hierro en las
de las neuronas, que afecta con preferencia al estriado. Existe una gliosis imágenes cerebrales. El gen PLA2G6, situado en el cromosoma 22q13.1,
difusa con astrocitos de los tipos I y II de Alzheimer, así como células de codifica una enzima fosfolipasa A2 independiente del calcio, que cataliza
Opalski, de origen microglial. la hidrólisis de los glicerofosfolípidos. Se ha descrito que la quelación del
hierro con deferiprona y fosmetpantotenato, un profármaco del ácido fos-
Patogenia fopantoténico que sirve para su reposición, produce una remisión de los
La mutación del gen ATP7B situado en el cromosoma 13 regula una síntomas pasados varios meses de tratamiento. Otra forma de NACH, la
adenosina trifosfatasa transportadora de cobre. Aunque el trastorno neurodegeneración asociada a las proteínas de la membrana mitocondrial
neurológico guarda una clara relación con los efectos perjudiciales del (NAPM), puede presentarse como un parkinsonismo sensible a la LD de
cobre intracelular, no se conocen bien los mecanismos precisos de la inicio juvenil, al igual que con distonía-parkinsonismo progresiva, atrofia
disfunción y de la destrucción celular. óptica y neuronopatía motora axónica (Gregory et al., 2019).
Distonía postraumática y movimientos anormales hasta varios en un mismo día y, por regla general, su duración se sitúa
de origen periférico entre 10 min y varias horas. No llegan a desencadenarse con la acción,
pero pueden ponerse en marcha con etanol, cafeína, con un estado de
La distonía derivada de un traumatismo craneoencefálico aparece más cansancio o de tensión. Al revés que la DPC, la DPNC no ofrece una
a menudo en forma de hemidistonía, pero también puede verse una dis- respuesta clara a los anticonvulsivos. Algunos pacientes sí responden al
tonía cervical, segmentaria o axial como secuelas de un traumatismo del clonacepam, otras benzodiacepinas, la carbamacepina, la gabapentina, los
encéfalo o de la médula espinal. La mayor parte de los casos de distonía anticolinérgicos, la LD, la acetazolamida y los neurolépticos. Se ha identi-
postraumática sucedieron en niños o adolescentes que habían sobrevivido ficado que la mutación de muchos genes produce una discinesia paroxís-
a un traumatismo craneal grave. Muchas veces, la distonía aflora como tica, como la de PRRT2, MR-1, SCL2A1, SLC16A2, GLUT1, KNCMA1,
una hemiparesia traumática, y más tarde mejora o se resuelve. Puede SCN8, ECHS1, CACNA1A, ADCY5 y ATP1A3 (Erro y Bhatia, 2019).
haber un período de latencia entre el traumatismo y la producción de La discinesia paroxística secundaria parece ser bastante infrecuen-
la distonía, que se extiende entre 1 día y 6 años, seguido de un lento te (Waln y Jankovic, 2015). Sin embargo, según una serie, el 26% de
avance de los síntomas distónicos. Los pacientes más jóvenes tienden a los casos de discinesia paroxística aparecieron en el contexto de otra
presentar una latencia más prolongada que los que sean más mayores en enfermedad del sistema nervioso. Las causas subyacentes consisten en
el momento del traumatismo craneal. En los estudios de neuroimagen, las enfermedades cerebrovasculares, los traumatismos, las infecciones
con frecuencia se observan lesiones focales en el caudado, el putamen o y la encefalopatía metabólica. Las manifestaciones clínicas de la
el tálamo contralateral al lado afectado. Asimismo, se han descubierto discinesia paroxística secundaria resultan heterogéneas. Una parte son
lesiones del mesencéfalo o de las vías dentadotalámicas. El pronóstico cinesígenas y otra parte no. Algunas se encuentran ligadas a sensaciones
de esta forma de distonía postraumática es malo, y la frecuencia de su premonitorias; otras carecen de signos de advertencia. El tratamiento de
mejoría espontánea es pequeña. La mayoría de los casos son resistentes la causa de fondo puede mejorar la discinesia.
a los procedimientos médicos, aunque algunos puedan responder a los
anticolinérgicos. Las inyecciones de toxina botulínica a veces resultan
útiles en el tratamiento de la distonía focal o segmentaria. La ECP también TICS
aporta ciertos beneficios, a pesar de que la magnitud de la respuesta sea
mucho menor que la observada en los pacientes con distonía primaria. Síndrome de Gilles de la Tourette
Aunque el debate aún esté abierto, cada vez son más abundantes las Cuadro clínico
pruebas de que también puede darse una distonía después de una lesión La causa más frecuente de los tics de inicio en la infancia es el síndrome
periférica (Jankovic, 2009b). Por ejemplo, la distonía oromandibular a de Gilles de la Tourette (SGT), un trastorno neurológico complejo, que
veces sigue a una intervención odontológica o a un traumatismo facial se manifiesta no solo mediante tics motores y fónicos, sino también por
y mandibular. En concreto, la discinesia del edentulismo, normalmente muchas alteraciones conductuales concomitantes, en especial los trastor-
una distonía o una estereotipia orolingual que sucede tras una pérdida nos por déficit de atención y los de tipo obsesivo-compulsivo (Robertson
dental, puede considerarse un ejemplo clásico de movimiento anormal et al., 2017; Thenganatt y Jankovic, 2016). Su diagnóstico descansa total-
de origen periférico. Después de los traumatismos periféricos, también se mente en la anamnesis y en la exploración física. No existe ninguna prueba
ha descrito la aparición de distonía de las extremidades, a menudo en el diagnóstica para el SGT, pero, según el Manual diagnóstico y estadístico de
contexto de una lesión relacionada con el trabajo o con el deporte, sobre los trastornos mentales, 5.a edición (DSM-5) (American Psychiatric Asso-
todo tras una inmovilización al llevar una escayola (Pirio Richardson ciation, 2013), los criterios para su diagnóstico son los siguientes (consulte
et al., 2017). La distonía de origen periférico tiende a manifestarse con una el cuadro 24.8 para los criterios diagnósticos íntegros del DSM-5):
distonía fija en vez de móvil, y puede asociarse a un síndrome de dolor A. Los tics motores múltiples y uno o más tics vocales han estado
regional complejo, también llamado causalgia o distrofia simpática refleja presentes en algún momento durante la enfermedad, aunque no
(Jankovic, 2009b; van Rooijen et al., 2011). La respuesta de este proceso necesariamente de forma concurrente.
a un tratamiento médico o de cualquier otro tipo resulta decepcionante. B. Los tics pueden aparecer intermitentemente en frecuencia pero
persisten durante más de 1 año desde la aparición del primer tic.
Trastornos paroxísticos del movimiento C. Comienza antes de los 18 años.
Los trastornos paroxísticos del movimiento consisten en unos movimien- D. El trastorno no se puede atribuir a los efectos fisiológicos de una
tos intermitentes, que en la actualidad se clasifican clínica y genéticamente sustancia (p. ej., cocaína) o a otra afección médica (p. ej., enfermedad
(Erro y Bhatia, 2019; Waln y Jankovic, 2015) (v. también capítulo 24). de Huntington, encefalitis posvírica)
La discinesia paroxística cinesígena (DPC) es un trastorno de inicio Los cálculos de la prevalencia para el SGT varían de 10 a 700 casos
en la infancia, caracterizado por crisis de movimientos involuntarios por cada 100.000 habitantes, según la población analizada y los méto-
que engloban una distonía patente, corea y otras hipercinesias. Dado que dos de estudio empleados. Un metaanálisis de 21 estudios arrojó una
las crisis no suelen presenciarse y, por tanto, no resulta posible su prevalencia del 0,52% (Scharf et al., 2015). Aunque la prevalencia de los
correspondiente categorización fenomenológica, se prefiere el término tics sea mayor entre los niños que acuden a escuelas especiales y entre
menos específico de discinesia paroxística. El 80% de los casos corres- los que tienen trastornos del espectro autista, la inmensa mayoría de los
ponden a niños varones. Normalmente, existen antecedentes familiares. pacientes con SGT presentan una inteligencia normal.
Los pacientes cuentan específicamente que los episodios se disparan Los primeros signos específicos del SGT son los tics motores, entre
con un movimiento rápido, muchas veces como respuesta a un estímulo ellos el parpadeo de los ojos, las muecas faciales, las sacudidas de la cabe-
inesperado del tipo de una llamada telefónica. Puede haber una sensa- za, el encogimiento de los hombros, y diversos movimientos de las extre-
ción premonitoria en la extremidad afectada, como la parestesia de las midades y del tronco (v. capítulo 24). Los tics fónicos consisten en olfatear,
extremidades antes de iniciarse el movimiento involuntario anormal. Los aclararse la garganta, resoplar, silbar, trinar y emitir palabras –entre ellos,
desplazamientos pueden ser unilaterales o bilaterales. Los accesos duran las obscenidades verbales (coprolalia) y los gestos indecentes (copro-
menos de 1 min y se repiten hasta 100 veces al día. Existe una tendencia praxia). Con el tiempo, los tics sufren muchos altibajos, y van surgiendo
a que su número disminuya en el adulto. El diagnóstico depende de una unos nuevos a medida que otros desaparecen. Sus características pueden
recogida detallada de la anamnesis, dado que la exploración habitual- ser simples o complejas, y se parecen a cualquier movimiento voluntario
mente no ofrece ninguna alteración, no es posible provocar un acceso o involuntario. Suelen verse precedidos por sensaciones premonitorias
típico en el marco de su realización, y los estudios de neuroimagen y regionales o generalizadas, del tipo de las ganas de moverse, un aumento
electrofisiológicos suelen ser normales. de la tensión, una necesidad compulsiva de cambiar de postura o de hacer
La discinesia paroxística no cinesígena (DPNC) suele comenzar en ruido y otras. Estos fenómenos premonitorios diferencian los tics de los
los primeros años de la vida y afecta más a los niños que a las niñas. Los demás desplazamientos en los que haya sacudidas, como la mioclonía y
accesos de DPNC se dan menos a menudo que los de la DPC, pero son la corea, y ponen de relieve los aspectos sensitivos de los movimientos
más prolongados. Su frecuencia oscila desde varios episodios en 1 mes anormales (Patel et al., 2014). Los síntomas tienden a aumentar a lo largo
de la infancia, es característico que lleguen a su máximo justo antes de estudios por PET no han logrado aportar pruebas de hiperactividad
la pubertad, y cesan espontáneamente una vez cumplidos los 18 años. dopaminérgica en este proceso. Uno de ellos, usando [11C]-flumacenilo, así
Los cambios conductuales son muy frecuentes en el SGT, en especial como la RM estructural, suministró datos de que la unión a los receptores
el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el trastorno obse- GABAA en los pacientes con SGT es menor en el estriado ventral, el GP,
sivo-compulsivo, los trastornos del control de los impulsos y una serie el tálamo y la amígdala bilaterales, y la ínsula derecha, y mayor en la SN
de trastornos del comportamiento. En un estudio en el que participaron bilateral, la sustancia gris periacueductal, la corteza cingular posterior
1.374 pacientes con SGT, el 72,1% cumplieron los criterios para el tras- derecha y el cerebelo bilateral (Lerner et al., 2012). Esto indica que el sis-
torno por déficit de atención e hiperactividad o el trastorno obsesivo- tema gabaérgico desempeña una función importante en el SGT y ofrece
compulsivo (Hirschtritt et al., 2015). indicios de que este síndrome representa un trastorno por «desinhibición».
Los tics de inicio en el adulto suelen representar recidivas de tics de la
Patogenia infancia o pueden estar presentes en el contexto del consumo de cocaína
Aunque el SGT sea claramente un trastorno genético biológico, no se o de una exposición a otros estimulantes del SNC, a los antagonistas de
ha identificado ningún gen o genes causales, a pesar de que sí se hayan los receptores de la dopamina (tics tardíos) y asociados a la neuroacanto-
descubierto varios genes de predisposición a través de diversas técnicas citosis. Pocas veces, algún movimiento anormal parecido a los tics puede
genéticas, entre ellas los estudios de asociación del genoma completo ser de origen psicógeno (funcional) (Baizabal-Carvallo y Jankovic, 2014).
(Deng et al., 2012; Yu et al., 2015). Las posibles razones que explican
que no se haya descrito ningún gen causal consisten en la falta de unos Tratamiento
criterios diagnósticos específicos, su heterogeneidad clínica y genética, El tratamiento del SGT debe individualizarse y tendría que quedar
y su transmisión bilineal (heredada a partir de ambos progenitores). reservado para los pacientes que experimenten alguna interferencia en
Dado que existe una respuesta robusta a los medicamentos antagonis- las esferas educativa, social o familiar debido a los tics (Billnitzer y Jan-
tas de los receptores de dopamina, se ha propuesto la existencia de alguna kovic, 2020) (fig. 96.17). Los tics discapacitantes se suprimen con mayor
alteración de la neurotransmisión central bajo el SGT. Sin embargo, los efectividad mediante los antagonistas de los receptores dopaminérgicos
Figura 96.17 Algoritmo terapéutico para el síndrome de Gilles de la Tourette. ECP, estimulación cerebral
profunda; FIH, formación inversa de hábitos; GABA, ácido γ-aminobutírico; ICGT, intervención conductual global para
los tics; ISRN, inhibidor selectivo de la recaptación de la noradrenalina; ISRS, inhibidor selectivo de la recaptación
de la serotonina; SNc, porción compacta de la sustancia negra; SNC, sistema nervioso central; TDAH, trastorno
por déficit de atención e hiperactividad; TOC, trastorno obsesivo-compulsivo.
del tipo de la flufenacina (Wijemanne et al., 2014) y con fármacos que que las concentraciones basales de serotonina son normales, pero existe
agotan la dopamina, como la tetrabenacina, la deutetrabenacina y la una alteración en su liberación por el cloruro potásico y el NMDA. Con
valbenacina (Jankovic, 2016b, 2020). Pero, asimismo, también se ha el tiempo, la mioclonía muestra una cierta tendencia a mejorar, pero
señalado la efectividad de otros muchos fármacos para su tratamiento, la mayoría de los pacientes sufren una discapacidad considerable en
como los cannabinoides, la nicotina, el ondansetrón y el ecopipam, un relación con los movimientos.
antagonista del receptor D1 (Gilbert y Jankovic, 2014; Jankovic, 2015c). El En el tratamiento de la MPH, normalmente se utilizan fármacos
trastorno obsesivo-compulsivo responde a los inhibidores selectivos de la gabaérgicos del tipo del ácido valproico y clonacepam. Cada uno de
recaptación de la serotonina. El TDAH concomitante puede tratarse con ellos está asociado a la mejoría de un 50% aproximadamente de los
total seguridad mediante clonidina, metilfenidato y otros estimulantes pacientes tratados. En algunos casos, se ha señalado la efectividad de
del SNC. Se ha observado la utilidad de la guanfacina y la clonidina en levetiracetam, pero otros fármacos gabaérgicos como la vigabatrina y
los casos con SGT y problemas de control de impulsos. Los pacientes la gabapentina, no suelen resultar útiles (Jankovic, 2015c). El piracetam,
con tics discapacitantes (además de un trastorno obsesivo-compulsivo a disposición en Europa y en Canadá, pero no en EE. UU., también
o no) pueden sacar partido de la ECP del tálamo o el GPi (Martinez- puede mejorar la mioclonía por un mecanismo no conocido del todo,
Ramirez et al., 2018; Viswanathan et al., 2012). La American Academy of en el que no interviene ni la serotonina ni el GABA. La administración
Neurology Practice Guideline elaboró 46 recomendaciones acerca de la de l-5 hidroxitriptófano (l-5HTP) con carbidopa puede tener interés,
valoración y el tratamiento del SGT, que engloban opciones terapéuticas pero este producto en investigación ha dejado de elaborarse, y los efectos
del tipo de la intervención integral de la conducta para los tics, los antido- secundarios digestivos limitan su tolerancia.
paminérgicos y otros medicamentos, las inyecciones de toxina botulínica
para los tics fónicos y motores focales, y la ECP (Pringsheim et al., 2019). Sobresalto e hiperekplexia
La hiperekplexia es un síndrome de sobresalto caracterizado por sacu-
MIOCLONÍA didas musculares como respuesta a un estímulo inesperado. Se han des-
crito familias con herencia autosómica dominante y recesiva. Existen dos
Mioclonía idiopática (esencial) formas identificadas de sobresalto. La forma principal de la enfermedad
La MI se diagnostica cuando la mioclonía está presente como un signo se caracteriza por una continua rigidez de comienzo en la lactancia, más
neurológico aislado o va acompañada solo de temblor o de distonía. Su unos sobresaltos exagerados que culminan provocando caídas. Algunos
origen puede ser esporádico o hereditario. La de herencia dominante pacientes tienen convulsiones y poca inteligencia. En su forma leve, solo
suele aparecer antes de cumplir los 20 años. La MI normalmente es hay sobresaltos excesivos, con sacudidas mioclónicas hípnicas. La forma
multifocal, con un predominio en la parte superior del cuerpo. Aunque se hereditaria se encuentra específicamente ocasionada por mutaciones en
observan sacudidas espontáneas, su aparición se recrudece con la acción. el gen que codifica la subunidad α1 del receptor de la glicina (GLRA1)
El alcohol puede suprimir drásticamente la mioclonía. También se des- inhibidor, situado en el cromosoma 5. El trastorno también está causado por
criben formas esporádicas de esta enfermedad. La distonía mioclónica y mutaciones en la subunidad β del receptor de la glicina (GLRB) inhibidor,
la MI son trastornos alélicos ligados al gen del ε-sarcoglucano, situado en en el gen de la gefirina (GPHN) y en SLC6A5, que codifica el transportador
el cromosoma 7. Aparte de DYT-SGCE (DYT11), otras formas genéticas presináptico de glicina 2. Las mutaciones de SLC6A5 se encuentran predo-
de la distonía mioclónica comprenden GCH1 (DYT5a), DYT/PARK-TH minantemente ligadas a la hiperekplexia recesiva, cuyos síntomas abarcan
(DYT5b) y DYT-KCTD17 (DYT26) (v. capítulo 24). una apnea neonatal potencialmente mortal y los espasmos del sollozo.
En los pacientes con hiperekplexia, los sobresaltos difieren de
Mioclonía posthipóxica (síndrome de Lance-Adams) lo normal, porque su umbral es más bajo, resultan más generalizados y
Los primeros casos de mioclonía posthipóxica (MPH) se describieron normalmente no llega a producirse su habituación con la repetición de
en 1963 por parte de Lance y Adams (Jankovic, 2015c). La MPH es los estímulos. Los estudios electrofisiológicos en casos bien caracterizados
una mioclonía generalizada que aparece durante la recuperación tras indican el origen del sobresalto patológico en la parte inferior del tronco
los efectos inmediatos de una hipoxia cerebral grave. Las causas más del encéfalo, tal vez en la formación reticular bulbopontina medial. El
frecuentes de esta hipoxia son la parada respiratoria (en especial, debida trastorno es heterogéneo desde el punto de vista genético, y la mayor parte
al asma), los accidentes anestésicos y quirúrgicos, las cardiopatías y la de las mutaciones aparecen en los pacientes con la forma principal de la
sobredosis de un medicamento. El paciente característico se encuentra enfermedad. Se ha señalado que la hiperekplexia sintomática deriva de un
en coma por un período de varios días a 2 semanas. La mioclonía y las infarto, una hemorragia o una encefalitis. El clonacepam es el tratamiento
convulsiones pueden estar presentes durante la fase comatosa. Tras su de elección, aunque su efectividad pueda resultar solo parcial.
recuperación, las sacudidas mioclónicas cobran visibilidad, en especial
con los movimientos voluntarios, que disparan una descarga de sacudi- Mioclonía palatina
das de gran amplitud con pausas intermitentes en la parte activada del La mioclonía palatina, a veces también llamada temblor palatino, se
cuerpo. Los movimientos mioclónicos fluyen específicamente hacia las caracteriza por unos movimientos rítmicos del paladar blando. Dado que
zonas corporales que no participan directamente en los movimientos el movimiento consta únicamente de contracciones repetidas de los ago-
voluntarios. La amplitud de la mioclonía es directamente proporcional nistas y no oscilantes, también se clasifica como mioclonía segmentaria en
a la delicadeza de la tarea emprendida, lo que produce una discapacidad vez de temblor. Existen dos tipos de MP, en función de la presencia o la
extrema en la ejecución de las actividades de la vida cotidiana. La mar- ausencia de una lesión estructural del tronco del encéfalo o del cerebelo.
cha está alterada no solo por las sacudidas mioclónicas positivas, sino Se considera que los pacientes sin una lesión estructural subyacente tie-
también por la mioclonía negativa, que da lugar a las caídas. Otros signos nen una MP idiopática (esencial), mientras que los que sí la presentan
neurológicos están siempre presentes y consisten en convulsiones, disar- tienen una MP sintomática. La MP idiopática y la sintomática pueden
tria, dismetría, ataxia y deterioro cognitivo. distinguirse por el cuadro clínico y por las técnicas de neuroimagen.
El estudio del LCR ha puesto de manifiesto unas concentraciones La MP idiopática es muy infrecuente. Afecta a los hombres y a las
bajas de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), el principal metabolito mujeres por igual. Los pacientes con este proceso refieren unos chasquidos
de la serotonina. La producción de una mioclonía al inyectar antagonis- auditivos que resultan audibles. Los movimientos suelen desaparecer
tas del GABA en el tálamo de la rata indica que este neurotransmisor durante el sueño. En la MP idiopática, los desplazamientos del paladar
cumple una función en dicho trastorno. Las autopsias en los pacientes se producen por el movimiento rítmico del músculo tensor del velo del
con MPH muestran cambios relacionados con una lesión cerebral por paladar. La MP sintomática es más frecuente que la idiopática y afecta a los
hipoxia, pero no revelan ninguna modificación estructural específica en varones más que a las mujeres. Esta forma sintomática o la secundaria no
los núcleos del rafe del tronco del encéfalo. En las ratas posthipóxicas, la se encuentran vinculadas a los chasquidos auditivos, por estar implicado el
mioclonía responde a los agonistas de la serotonina que estimulan algún elevador del velo del paladar en vez del tensor. A veces, se observa un tem-
subtipo particular de los receptores serotoninérgicos (5-HT1B, 5-HT2A/2B blor simultáneo de otras estructuras regionales que reciban su inervación
y tal vez 5-HT1D). Otros estudios en modelos con ratas han indicado de los nervios craneales. Algunos pacientes tienen oscilopsia debido a un
nistagmo pendular. La afectación laríngea puede interrumpir el habla u

CUADRO 96.5 Fármacos asociados
ocasionar vocalizaciones rítmicas involuntarias. También es posible ver un
temblor rítmico de las extremidades. En los pacientes con MP sintomática, a la mioclonía
la hipertrofia de la oliva superior resulta demostrable en las RM cerebrales. Anestésicos: etomidato, cloralosa.
La MP sintomática puede asociarse a un movimiento rítmico lento de Antibióticos, antihelmínticos, antivíricos: penicilina, imipenem, quinolonas,
la cara y de las extremidades, llamado miorritmia, y suele vincularse a piperacina, aciclovir.
lesiones estructurales que se encuentran en el tronco del encéfalo o en el Anticonvulsivos: fenitoína, fenobarbital, primidona, ácido valproico, carbama-
cerebelo dentro del triángulo de Guillain-Mollaret, que conecta el núcleo cepina, gabapentina, lamotrigina, vigabatrina.
dentado con el núcleo rojo y la oliva inferior contralaterales (Baizabal- Amantadina.
Carvallo et al., 2015). Se han descrito múltiples causas subyacentes: neu- Antihistamínicos.
rodegenerativas, infecciosas, inflamatorias, desmielinizantes, traumáticas,
Bicarbonato sódico.
isquémicas y hasta psicógenas. Los cambios anatomopatológicos caracterís-
Retirada de las benzodiacepinas.
ticos consisten en un aumento de tamaño de las neuronas de la oliva con
vacuolación del citoplasma. También puede observarse una proliferación Psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recapta-
de los astrocitos, con agregados de fibras argirófilas. ción de la serotonina, inhibidores de la monoaminooxidasa, litio, buspirona,
La fisiopatología de la MP no se conoce del todo, pero se cree que, neurolépticos.
en el tipo sintomático, la afectación del tracto dentado-olivar provoca Antineoplásicos: clorambucilo, prednimustina, ifosfamida.
una sincronización en las células de la oliva inferior. El ritmo de disparo Narcóticos: morfina, meperidina, hidromorfona, fentanilo, sufentanilo, diamorfina.
parece determinado por las propiedades de membrana de las neuronas
de la oliva. Este ritmo se propaga a continuación a través del pedúnculo
cerebeloso inferior hacia el hemisferio contralateral del cerebelo, donde DISCINESIA TARDÍA
interfiere en los sistemas oculomotor, cerebelorreticular y cerebeloespinal.
El tratamiento de la MP es difícil. Dada la escasa frecuencia del proce- Discinesia tardía clásica
so, no ha habido estudios clínicos comparativos y aleatorizados acerca de La DT es un movimiento anormal que se adquiere en el contexto de
los productos terapéuticos. La fenitoína, la carbamacepina, el clonacepam, un bloqueo prolongado de los receptores de dopamina, normalmente
el diacepam, el trihexifenidilo y el baclofeno se consideran medicamentos en los pacientes bajo un tratamiento mantenido con antipsicóticos o
de primera línea en este proceso. Los fármacos de segunda línea constan antieméticos (Savitt y Jankovic, 2018). Debido al declive en el uso de
del 5-HTP y los antidopaminérgicos presinápticos como la tetrabenacina. los antipsicóticos típicos y de la metoclopramida, sumado a la introducción
Se ha publicado la utilidad del sumatriptán en el caso de un paciente ais- de los antipsicóticos atípicos, ha habido un ligero descenso en su inciden-
lado. En la MP idiopática, se han descrito los beneficios que aportan las cia. La DT suele exigir un bloqueo del receptor de la dopamina durante
inyecciones de toxina botulínica en el músculo tensor del velo del paladar. un mínimo de 6 semanas o más, pero su inicio se ha comunicado incluso
después de la primera dosis. Los factores de riesgo publicados consisten
Mioclonía espinal en la vejez, el sexo femenino, el trastorno afectivo, el edentulismo, la dia-
La mioclonía espinal es un síndrome de sacudidas mioclónicas involun- betes mellitus y una lesión previa del SNC. Aunque la discinesia orofacial
tarias rítmicas o semirrítmicas en un músculo o en un grupo muscular. sea el trastorno hipercinético del movimiento más frecuente asociado
Estas sacudidas pueden ser unilaterales o bilaterales. En algunos casos, a la DT, pueden verse unos cuantos más, como la corea, la acatisia, la
resultan sensibles a los estímulos. Las sacudidas mioclónicas guardan distonía, los tics y la mioclonía. También está descrito el parkinsonismo
una relación con la descarga espontánea de las motoneuronas en un tardío, pero se ha observado que algunos pacientes con parkinsonis-
área concreta, muchas veces en un solo segmento de la médula espinal. mo persistente años después de retirar el neuroléptico causal tienen
La mioclonía propioespinal es un trastorno más generalizado en el que signos anatomopatológicos de EP. La aparición clásica de la DT son los
las sacudidas mioclónicas se propagan hacia arriba y hacia abajo de movimientos estereotipados repetitivos (p. ej., el de mascar) en la boca,
la médula espinal a partir de un generador central. La mayoría de los la lengua y la parte inferior de la cara (discinesias oral-bucolinguales)
pacientes con mioclonía propioespinal han sufrido un ligero traumatismo (Savitt y Jankovic, 2018). Al revés que en la EH, la parte superior de la
en la médula espinal con hallazgos normales en la RM, pero el trastorno se cara tiende a quedar respetada (v. capítulo 24) (Jankovic y Roos, 2014).
ha descrito en lesiones graves de esta estructura, en la esclerosis múltiple, Los movimientos coreicos también pueden afectar al tronco y a la pelvis,
con el virus de la inmunodeficiencia humana, en la infección de Lyme, en provocando un desplazamiento pélvico de propulsión y una discinesia
la siringomielia, en los tumores de la médula espinal y en los infartos de respiratoria (Mehanna y Jankovic, 2010). Asimismo, cabe ver una corea
dicha estructura. Se ha señalado que la mioclonía propioespinal afecta de las extremidades y agitación (acatisia).
sobre todo el momento de transición de la vigilia al sueño. Está constatado La fisiopatología de la DT no se conoce del todo, pero los fármacos
que una cantidad creciente de sus casos es de origen psicógeno. que producen este síndrome parecen exhibir una potente capacidad de
unión a los receptores postsinápticos D2 (Savitt y Jankovic, 2018). Como
Mioclonía inducida por toxinas y por fármacos un posible mecanismo, se ha propuesto la supersensibilidad por des-
Se ha demostrado que una serie de fármacos y de productos medioam- nervación del receptor postsináptico de dopamina. Existen otras teorías,
bientales de carácter tóxico para el SNC causan mioclonías (cuadro 96.5). entre ellas la agresión oxidativa y la carencia de GABA. Se acumulan
Los criterios de esta mioclonía inducida por fármacos o por toxinas las pruebas indicativas de que los neurolépticos resultan tóxicos para el
consisten en la verificación de la exposición, su asociación en el tiempo estriado, y se ha descrito la destrucción celular por apoptosis en animales
y la exclusión de causas genéticas o de otro tipo. La mioclonía producida sometidos a su exposición de forma prolongada. Los factores de predis-
por fármacos y por toxinas suele ser multifocal o generalizada, sensible posición genética que podrían intervenir en la elevación del riesgo de
a los estímulos y a la acción o a los estímulos en solitario, y se encuentra contraer una DT abarcan los polimorfismos del gen del receptor D3 de
acompañada por otros signos indicativos de afectación en el sistema dopamina y del gen del receptor 5-HT2C de serotonina.
nervioso, en especial los signos encefalopáticos. La metrizamida y el La intervención más importante en la DT consiste en prevenir su
diclofenaco pueden ocasionar una mioclonía segmentaria. El tratamiento aparición. Según los estudios prospectivos, las personas de alto riesgo
exige la retirada del fármaco causante y, si acaso, la adopción de medidas tratadas con antipsicóticos atípicos, en vez de los típicos, parecen tener un
sintomáticas con clonacepam o levetiracetam. menor peligro de padecer DT en comparación con los controles históricos.
Existen otras muchas causas de mioclonía, pero, en especial cuando Dado que los pacientes puede que no refieran los primeros movimientos
su inicio sea subagudo, debería pensarse en los trastornos autoinmuni- o los más ligeros, el clínico debe examinar a fondo los signos tempranos
tarios, del tipo de la opsoclonía-mioclonía, la encefalitis por NMDAR, de DT en los casos tratados con neurolépticos. Su administración ten-
la encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonía, y la encefalopatía dría que suspenderse si fuera posible. Una DT leve puede mejorar con la
de Hashimoto (Baizabal-Carvallo y Jankovic, 2018). administración de benzodiacepinas o baclofeno. La FDA estadounidense
ha aprobado la deutetrabenacina y la valbenacina para el tratamiento de del tronco y un cambio en la descarga del peso de un lado al otro. El
la DT, fármacos que agotan las existencias de dopamina (inhibidores de síndrome de estereotipia de las piernas debe diferenciarse de otros tras-
VMAT2) (Bashir y Jankovic, 2020; Savitt y Jankovic, 2018). tornos sensoriomotores, como el SPI. Aunque ambos procesos tengan
un carácter familiar, el segundo se caracteriza por un patrón diurno,
Distonía tardía empeora por la noche, y se asocia a sensaciones desagradables del tipo
La distonía tardía debería distinguirse de una reacción distónica aguda de «hormigueo», «cosquilleo», «reptación», «tirón», «descarga eléctrica»,
transitoria y de la más típica DT. A diferencia de esta última, que tiende a «picazón», «quemazón», «pinchazo» y otros fenómenos sensitivos (Patel
afectar a las mujeres más ancianas, es más probable que la distonía tardía et al., 2014). Asimismo, al revés que el síndrome de estereotipia de las
aparezca entre varones jóvenes. Todos los antipsicóticos típicos, así como piernas, el SPI exige muchas veces un tratamiento con medicamentos
los antieméticos con propiedades antagonistas del receptor de dopamina, como gabapentina, AD o incluso opiáceos (Wijemanne y Jankovic, 2015).
han quedado vinculados a la producción de una distonía tardía (Savitt
y Jankovic, 2018). Los síntomas comienzan de forma gradual después OTROS MOVIMIENTOS ANORMALES
de recibir un tratamiento neuroléptico durante días o décadas. Aunque
se hayan señalado algunos casos infrecuentes después de su adminis- Espasmo hemifacial
tración por un breve período, la media de la duración de la exposición a La prevalencia del EHF es de 14,5 casos por cada 100.000 habitantes
los neurolépticos en el momento de su inicio es de 5,1 años. La distonía en las mujeres y de 7,4 por cada 100.000 en los varones, pero parece
tardía suele manifestarse como una distonía focal o segmentaria mucho más alta en las poblaciones asiáticas (Wu et al., 2010; Yaltho
(p. ej., blefaroespasmo) o una distonía oromandibular o cervical, pero su y Jankovic, 2011). Este proceso se caracteriza por la presencia de fas-
modo de presentación más típico es una distonía del tronco con una postura ciculaciones en los músculos inervados por el nervio facial. El trastorno
opistotónica en un varón joven, ligada a movimientos de pronación de suele comenzar en el adulto, con un promedio de inicio a los 45-52 años.
los brazos y de extensión de los codos. Existe una relación entre la edad Aunque existen algunos casos familiares, la mayor parte son esporádicos.
de inicio y la distribución de los movimientos distónicos, con síntomas En las circunstancias más típicas, las fasciculaciones afectan antes a los
en el tronco y en las piernas que afectan a las personas más jóvenes, y músculos periorbitarios, pero se propagan a otros músculos faciales
la participación de la cara, la mandíbula y el cuello en las personas más ipsilaterales en un período de meses a años. Los espasmos se producen
mayores. En comparación con la distonía focal o segmentaria primaria, de forma sincrónica en todos los músculos afectados. Aproximadamente
hay más retrocolis y anterocolis. Los síntomas distónicos pueden mejorar en el 5% de los pacientes, queda afectado el lado opuesto de la cara, pero,
en un plazo de 5 años si se retira el neuroléptico responsable, aunque cuando el cuadro es bilateral, los espasmos nunca son sincrónicos en
la recuperación sea menos frecuente que en los casos con DT coreica ambos lados. Su aparición puede ser clónica o tónica en el EHF, y muchas
o estereotípica. La mayor probabilidad de remisión corresponde a los veces los paroxismos de movimientos clónicos culminan en una contrac-
pacientes jóvenes cuya exposición a los neurolépticos haya sido más breve. ción tónica mantenida. Aunque los espasmos sucedan espontáneamente,
Al igual que en la DT, el tratamiento fundamental de la distonía pueden verse desencadenados o agravados por movimientos de la cara, o
tardía es la prevención, pero, una vez contraído el proceso, debería por la ansiedad, el estrés o el cansancio. Los músculos afectados a veces
intentarse todo lo posible para librar al paciente del neuroléptico res- son más débiles que sus homólogos contralaterales. Algunos pacientes
ponsable. Los casos dependientes de neurolépticos tendrían que recibir tienen signos de una neuropatía craneal regional, como las alteraciones
tratamiento con antipsicóticos atípicos, siempre que fuera posible. Se ha del oído o del funcionamiento del trigémino. En la mayoría de los casos
descrito la utilidad de los inhibidores de VMAT2, los anticolinérgicos, con EHF, el reconocimiento neurorradiológico detallado mediante técni-
las benzodiacepinas y el baclofeno para los pacientes con distonía tardía. cas corrientes y especializadas de RM puede demostrar una compresión
Las inyecciones de toxina botulínica pueden resultar especialmente de las estructuras vasculares en la zona de entrada de la raíz del nervio
prácticas en los casos con distonía focal o segmentaria discapacitante facial. Los procedimientos de exploración más avanzados del tipo de las
del tipo del blefaroespasmo o de los movimientos distónicos cervicales imágenes por eco de gradiente o por eco de espín ponderadas en T1 y
y del tronco (Jankovic, 2018b). A veces, también conviene administrar T2 de alta resolución con gadolinio aportan una máxima visualización
infusiones orales e intratecales de baclofeno. de la zona de entrada de la raíz. Con todo, es infrecuente que haya una
causa subyacente grave, y muchos clínicos ni siquiera solicitan imágenes
de forma sistemática a los pacientes con un EHF típico, a no ser que el
ESTEREOTIPIAS cuadro clínico sea atípico o que se plantee su intervención quirúrgica.
Las estereotipias son manifestaciones o movimientos involuntarios o El EHF es un ejemplo de movimiento anormal desencadenado en
no voluntarios (como respuesta a un estímulo sensitivo interno o a la periferia, que se cree que deriva de la compresión del nervio facial en la
un sentimiento no deseado, o desencadenadas por ellos), de carácter zona de salida de su raíz, normalmente por la acción de estructuras vascu-
coordinado, estructurado según patrones, repetitivo, rítmico y sin un lares (Yaltho y Jankovic, 2011). En general, la zona de entrada de la raíz del
propósito aparente. Su aparición puede observarse en diversos procesos, nervio facial muestra una desmielinización axónica o una degenera-
como la DT, pero, cuando se dan en los niños, suelen verse en el contexto ción nerviosa. Los vasos habitualmente implicados son la arteria cerebelosa
del autismo o de un deterioro intelectual (Oakley et al., 2015). En esta posteroinferior, la arteria cerebelosa anteroinferior y la arteria vertebral.
situación, las estereotipias motoras típicas consisten en balancear el Aproximadamente en el 5% de los pacientes se descubren tumores u otras
cuerpo, cabecear, golpearse en la cabeza, agitar la mano, repiquetear con lesiones expansivas. Los más frecuentes son los tumores epidermoides,
los dedos delante de la cara, mover los dedos repetida y secuencialmente, el neurinoma, el meningioma, el astrocitoma y los tumores parotídeos.
relamerse los labios, dar paseos repetitivos, acariciarse la piel y distintas Existen dos teorías fundamentales sobre su patogenia. La primera
conductas autolesivas del tipo de morderse, arañarse y golpearse. propone la formación de una efapsis, o falsa sinapsis, en el área de des-
A pesar de que la DT sea una de las causas más frecuentes de estereo- mielinización desencadenada por la compresión. La irritación mecánica
tipias de inicio en el adulto, existen otras muchas causas de movimientos o algún otro cambio de tipo regional producen una actividad ectópi
repetitivos coordinados. Una de las más habituales es el «síndrome de ca en la región, que a continuación se transmite de forma antidrómica
estereotipia de las piernas» (Lotia et al., 2018). Este cuadro se define por el interior de la fibra nerviosa. La principal teoría en competencia
como un movimiento continuo repetitivo, presente casi exclusivamente plantea el nacimiento de las señales aberrantes a partir del núcleo del
en las piernas, mientras el paciente está sentado. Los rasgos caracterís- nervio facial, que sufre una reorganización como consecuencia de la
ticos del trastorno correspondiente a una estereotipia de las piernas información aferente trastocada.
consisten en un movimiento continuo o intermitente de flexión-exten- Tradicionalmente, a los pacientes con EHF se les administraban anti-
sión y abducción-aducción en la parte proximal de las piernas, si el convulsivos, baclofeno, anticolinérgicos y clonacepam, pero la introduc-
paciente está sentado con los pies apoyados sobre el suelo, o de flexión- ción de las inyecciones de toxina botulínica revolucionó el tratamiento
extensión de las rodillas o de los tobillos si está sentado con las piernas del trastorno. La toxina botulínica inyectada en el tejido subcutáneo
cruzadas. Cuando está de pie, suele haber un movimiento oscilatorio periorbitario produce una mejoría clínicamente significativa casi en el
100% de los casos, y sus efectos secundarios son leves y transitorios. Este nitario. Se ha descrito un SPR paraneoplásico en el caso del cáncer de
método debe aplicarse cada 3-6 meses. El seguimiento de los pacientes mama y de otros tipos.
bajo tratamiento prolongado muestra que las inyecciones retienen su Si se deja sin tratar, el SPR avanza hasta una discapacidad extrema. El
eficacia durante un mínimo de 15 años. tratamiento sintomático más efectivo consiste en diacepam en dosis de
En el EHF se han empleado unas cuantas técnicas quirúrgicas. Entre 20-40 mg/día. También se ha señalado la efectividad del clonacepam, el
ellas, figura la resección del orbicular de la boca o de otros músculos baclofeno, el ácido valproico, la clonidina, la vigabatrina y la tiagabina. La
afectados, la destrucción selectiva de una parte del nervio facial, la des- administración intratecal de baclofeno y las inyecciones intramusculares
compresión del conducto del facial y la termocoagulación del nervio locales de toxina botulínica han resultado útiles en algunos casos. Se ha
por radiofrecuencia. La descompresión microvascular intracraneal del descrito que la plasmaféresis, la inmunoglobulina intravenosa (IGIV)
nervio tiene éxito para mitigar los espasmos incluso en el 90% de los y la inmunodepresión ejercen efectos variables sobre el proceso. En un
pacientes, pero hasta en el 15% se producen complicaciones, del tipo de reciente estudio sobre la IGIV comparativo con placebo mediante grupos
una lesión del nervio facial e hipoacusia. cruzados, el tratamiento activo iba ligado a una mejoría clínica y a un
descenso en los valores de los anticuerpos anti-GAD. Los productos
Síndrome de las piernas dolorosas-dedos de los pies más novedosos para el tratamiento del SPR, del tipo del rituximab, se
en movimiento encuentran bajo estudio en la actualidad.
El SPDDM es un proceso muy infrecuente caracterizado por dolor en
las piernas y movimientos espontáneos del pie y de los dedos. El dolor
Trastornos funcionales (psicógenos) del movimiento
suele preceder al inicio de los movimientos involuntarios y varía en su Los trastornos funcionales del movimiento (TFM), antes denominados
constancia e intensidad. En algunos casos, el cuadro es indoloro. Los «trastornos psicógenos del movimiento», representan alrededor del 5%
movimientos de los dedos y del pie son complejos, y combinan la flexión, de los pacientes atendidos en una clínica dedicada a los movimientos
la extensión, la abducción y la aducción en diversas secuencias, en una anormales, pero su frecuencia relativa está creciendo a medida que los
frecuencia de 1-2 Hz. Estos movimientos pueden provocarse o abortarse casos atípicos, muchos de los cuales tienen TFM, son remitidos a centros
si se desplaza o se recoloca el pie o los dedos, pero no pueden simularse de especializados (v. capítulo 113). En múltiples ocasiones, los síntomas son
forma voluntaria. Se han descrito otros movimientos similares en los repentinos en su inicio y se encuentran ligados a un desencadenante
brazos, con dolor concomitante o no. En la mayoría de los casos, existe específico. Desde el punto de vista clínico, es frecuente la posibilidad
alguna causa subyacente, aunque pocas veces coincidan entre sí. El de distraer su producción, pues existe una sensibilidad a los estímulos
SPDDM se ha vinculado a lesiones de la médula espinal y de la cola de y una sincronización con las actividades voluntarias. Muchas veces
caballo, de las raíces de los nervios espinales, a una neuropatía periférica aparecen otros síntomas funcionales (psicógenos). Aproximadamente
y a un traumatismo óseo o de las partes blandas de la extremidad. Los el 25% de los pacientes tienen un trastorno orgánico concomitante del
estudios por EMG muestran que los movimientos se producen mediante movimiento. Alrededor de la mitad, sufren un cuadro psiquiátrico
ráfagas prolongadas de disparos normales en la unidad motora, con del eje 1, lo más habitual una depresión. Los movimientos anorma-
unos patrones de reclutamiento también normales. Indudablemente, les que reciben el diagnóstico de psicógenos (funcionales) de forma
el SPDDM tiene un origen central. Se ha propuesto la reorganización predominante consisten en temblor, que suele presentarse con unas
central consecutiva a la alteración de la información aferente procedente sacudidas irregulares de amplitud y frecuencia variables, sensibles a las
de la periferia, pero sigue sin conocerse la localización exacta de estos distracciones, distonía, manifestada específicamente por una postura
cambios y su mecanismo. fija anormal, mioclonía, parkinsonismo (Jankovic, 2011), tics (Baizabal-
El tratamiento del SPDDM es muy difícil. Se han probado muchos Carvallo y Jankovic, 2014) y otros diversos movimientos anormales
medicamentos –baclofeno, benzodiacepinas, anticonvulsivos y antide- (Stone et al., 2016; Thenganatt y Jankovic, 2019).
presivos–, pero ninguno ha sobresalido por su efectividad. El bloqueo La fisiopatología de los TFM se conoce mal (Baizabal-Carvallo
simpático lumbar o la estimulación epidural pueden aportar un alivio et al., 2019). Aunque los acontecimientos estresantes sean un desen-
transitorio. La resolución espontánea es muy infrecuente. cadenante frecuente sobre un fondo de depresión y de ansiedad, no
siempre es posible establecer este vínculo en todos los pacientes.
Síndrome de la persona rígida A pesar de atribuirse habitualmente a ciertas causas psiquiátricas, diversas
alteraciones neurobiológicas diferencian a los pacientes con TFM de los
El SPR es un trastorno autoinmunitario del movimiento poco frecuente,
controles normales. Entre ellas, figuran las pruebas de un refuerzo en la
caracterizado por un agarrotamiento progresivo de los músculos axiales
conectividad entre las redes límbicas y motoras, una mayor activación
y apendiculares proximales, con una lordosis lumbar exagerada y marcha
de las áreas implicadas en la autoconciencia, la autosupervisión y la
rígida (Baizabal-Carvallo y Jankovic, 2012, 2018). Sobre un fondo de
inhibición motora activa, como las cortezas cingular e insular, sumadas
contracción muscular continua, se superponen unos espasmos intensos.
a una menor activación del AMsu y pre-AMsu. Más aún, el sentido de
Los espasmos y la rigidez mejoran con el sueño y quedan eliminados
la agencia, definido como la sensación de controlar las circunstancias
mediante la anestesia general y los bloqueantes neuromusculares. Los
externas a través de las acciones propias, también parece estar afectado
criterios clínicos para su diagnóstico consisten en la producción gradual
en las personas con TFM.
de una rigidez axial (toracolumbar y abdominal) y de las extremidades,
Algunos estudios han correlacionado la evocación de los hechos de
con confirmación clínica y electrofisiológica de la contracción conco-
la vida real con una perturbación en los estudios funcionales de imagen,
mitante de los músculos agonistas y antagonistas, espasmos episódicos
lo que hace pensar que el mecanismo principal de los trastornos funcio-
superpuestos sobre una rigidez crónica, y la ausencia de cualquier otra
nales (psicógenos) entraña la represión de los recuerdos y su conversión
enfermedad subyacente que permita explicar los síntomas. Algunos
en síntomas somáticos (Aybek et al., 2014).
autores dividen el SPR en tres síndromes: síndrome de rigidez del tronco,
El tratamiento de los pacientes con trastornos funcionales (psicóge-
síndrome de rigidez de la extremidad y encefalomielitis rápidamente
nos) del movimiento resulta muy problemático y exige una revelación
progresiva con rigidez. La exploración mediante EMG muestra el disparo
con tacto del diagnóstico, seguida de fisioterapia y un planteamiento
continuo de unas unidades motoras normales.
orientado a la comprensión, complementado por el tratamiento de la
El SPR está asociado a trastornos autoinmunitarios, como la diabetes
ansiedad subyacente, la depresión, y otros problemas psicológicos y
de tipo 1, la tiroiditis, la miastenia grave, la anemia perniciosa y el vitíligo.
psiquiátricos (Thenganatt y Jankovic, 2019; v. capítulo 113).
Existen valores elevados de anticuerpos frente a la fracción de 65 kDa
de la GAD y a otros antígenos. Se cree que su aparición obedece a una
disfunción de las vías descendentes suprasegmentarias, que posiblemente La bibliografía completa está disponible online en https://expertconsult.
sea secundaria a una inhibición de la síntesis de GABA de origen inmu- inkling.com/.
CAPÍTULO 96 Enfermedad de Parkinson y otros movimientos anormales 1534.e1
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Video 96.1 Patient with Parkinson’s Disease and Extreme Flexion of the
Trunk (Camptocormia)
Video 96.2 Patient with Parkinson’s Disease and Anterocollis and Camp-
tocormia
Video 96.3 Patient with Parkinsonism and Striatal Hand Deformities
Video 96.4 Parkinson’s Disease; Patient with Young-Onset Parkinson’s
Disease and Gait Difficulty Due to Freezing (Motor Blocks)
Video 96.5 Patient with Dementia with Lewy Bodies and Visual Hallu-
cinations
Video 96.6 Parkinson’s Disease; Levodopa-Induced
Video 96.7 Progressive Supranuclear Palsy; Typical Worried, Frowning
Facial Expression (Procerus Sign), Apraxia of Eyelid Opening, Although
Vertical (Downward) Gaze is Preserved, Vertical Optokinetic Nystagmus
is Absent
Video 96.8 Patient with Progressive Supranuclear Palsy and Vertical
Ophthalmoplegia, Marked Postural Instability, and Perseveration of Visual
Gaze
Video 96.9 Patient with Progressive Supranuclear Palsy Showing Square
Wave Jerks, Slow Saccades and Abnormal Gait
Video 96.10 Progressive Supranuclear Palsy; Deep Facial Folds, Vertical
Ophthalmoplegia, Marked Postural Instability, Slumps into a Chair
Video 96.11 Patient with Progressive Supranuclear Palsy, Procerus Sign,
Deep Facial Folds, and Apraxia of Eyelid Opening
Video 96.12 Multiple System Atrophy; Patient Describes Symptoms of
Dysautonomia, Demonstrates Flexion of the Neck and Apraxia of Eyelid
Opening, Typical of MSA
Video 96.13 Corticobasal Degeneration; Patient Describes Apraxia of
Left Leg, Demonstrates Ideomotor Apraxia in Left More than Right Hand
and Marked Left Leg and Foot Apraxia
Video 96.14 Patient with Corticobasal Degeneration Describing the
Alien Hand Phenomenon and Manifesting Asymmetric Apraxia, Hand
Myoclonus and Cortical Sensory Deficit (Graphesthesia)
Video 96.15 Corticobasal Degeneration; Evoked Hand and Arm Myo-
clonus
Video 96.16 Patient with Corticobasal Degeneration and Myoclonus
Video 96.17 Vascular Parkinsonism; Broad-Based Gait, Freezing on Tur-
ning (Lower Body Parkinsonism) Associated with Binswanger’s Disease
(See Head MRI)
Video 96.18 Vascular Parkinsonism; Gait Initiation Failure (Pure Freezing)
Video 96.19 Essential Tremor; Marked Improvement in Right Hand
Tremor with Contralateral Deep Brain Stimulation of the VIM Thalamus
Video 96.20 Cerebellar Outflow Tremor Because of Multiple Sclerosis;
Markedly Improved with Deep Brain Stimulation of the VIM Thalamus
Video 96.21 Patient with Orthostatic Tremor Manifested by High Fre-
quency Tremor Upon Standing
Video 96.22 Wilson’s Disease; Slow Tremor (Myorrhythmia) in the Left
Hand

Ep y Parkinsonismos

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96

Enfermedad de Parkinson y otros movimientos

neurotransmisión de los ganglios basales y su conocimiento cada vez

TABLA 96.1 Divisiones del estriado

Figura 96.2 Dibujo esquemático sobre las conexiones internucleares

D1 depende de la adenilato ciclasa y contiene los subtipos D1 y D5. Los

TABLA 96.3 Proteínas tóxicas y trastornos neurodegenerativos del movimiento

CUADRO 96.1 Mecanismos

vez más admitido para suprimir las mitocondrias afectadas y mantener

la desaparición de las neuronas dopaminérgicas cargadas de melanina

Las alteraciones en el inicio y en la conservación del sueño producen

propuesta de estadificación se ha visto cuestionada por muchas razones

Figura 96.11 Inclusiones citoplásmicas gliales en los ganglios basales,

que haya alteraciones más acusadas de la marcha en las primeras fases

Figura 96.12 Expresión facial típica de un paciente con parálisis supranu-

de la PSP (alteración oculomotora, inestabilidad postural, acinesia y

tsináptica. También se ha observado que el fungicida maneb (etileno-bis-

CUADRO 96.3 Clasificación fisiológica

Oscilaciones basadas en los reflejos

Oscilaciones debidas a marcapasos neuronales centrales

psicosis es infrecuente y su tratamiento puede resultar difícil. Se ha des-

axónica. Algunos pacientes también ofrecen signos de miopatía y todos

enfermedad generalizada, la distonía laríngea y la faríngea siguen siendo

tración los va a agravar en algunos pacientes de predominio distónico.

neurodegeneración y los síntomas no mejoran con la administración de Tratamiento

nistagmo pendular. La afectación laríngea puede interrumpir el habla u

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