CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
CA P Í T U L O 372
Enfermedad de Parkinson
y otros trastornos
del movimiento
C. Warren Olanow
Anthony H.V. Schapira
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Y OTROS CUADROS SIMILARES
La enfermedad de Parkinson (PD, Parkinson’s disease) ocupa el segundo
lugar entre las enfermedades neurodegenerativas sólo después de la
enfermedad de Alzheimer (AD, Alzheimer’s disease). Se calcula que en
Estados Unidos, en promedio, un millón de personas tienen la enferme-
dad de Parkinson y que a nivel mundial afecta a cinco millones de per-
sonas. La PD ataca varones y mujeres de todas las razas, ocupaciones y
países. La media de edad en que comienza es de unos 60 años, pero se
han identificado casos en individuos que tienen entre 20 y 29 años y
otros todavía más jóvenes. La frecuencia con que aparece la enfermedad
aumenta con el envejecimiento, y con base en los cálculos demográficos
de poblaciones se sabe que en los decenios futuros su prevalencia se
incrementará impresionantemente.
Desde el punto de vista clínico, la enfermedad de Parkinson se carac-
teriza por temblor en reposo, rigidez, bradicinesia y deficiencias de la
locomoción conocidas como los “signos cardinales” de la misma. Otras
manifestaciones incluyen rigidez de la marcha, inestabilidad postural,
dificultad del habla, perturbaciones del sistema autónomo, alteraciones
de la función sensitiva, cambios en el ánimo, insomnio, deficiencias cog-
nitivas y demencia senil (cuadro 372-1), trastornos que integran el lla-
mado cuadro no dopaminérgico, porque no ceden ni mejoran con la
administración de fármacos dopaminérgicos.
Entre las manifestaciones histopatológicas, los signos definitorios del
trastorno son la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sus-
tancia negra pars compacta (SNc, substantia nigra pars compacta); dis-
minución de la cantidad de dopamina en núcleos estriados e inclusiones
de proteínas citoplásmicas conocidas como cuerpos de Lewy (fig. 372-
1). El interés de las investigaciones se ha centrado más bien en el sistema
dopaminérgico, pero la degeneración neuronal con formación de cuer-
pos de inclusión también abarca las neuronas colinérgicas del núcleo
basal de Meynert (NBM, nucleus basalis of Meynert); neuronas noradre-
nérgica del locus cerúleo (LC, locus coeruleus); neuronas serotoninérgi-
cas en los núcleos dorsal del rafe, del tallo cerebral y neuronas del
CUADRO 372-1 Cuadro clínico de la enfermedad de Parkinson
Manifestaciones cardinales Otras manifestaciones motoras
Bradicinesia Micrografía
Temblor en el reposo Facies de máscara
Rigidez (hipomimia)
estabilizar
Alteraciones de la locomoción/
inestabilidad postural Disminución del parpadeo
  Voz apagada
(hipotonía)
 
Disfagia
 
Bloqueo motor 
 
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sistema olfatorio, hemisferios cerebrales, médula espinal y sistema ner-
vioso autónomo periférico; este cuadro patológico “no dopaminérgico”
posiblemente es el que origina las manifestaciones clínicas de ese mismo
tipo incluidas en el cuadro 372-1. Por esa razón, hay datos de que los
signos patológicos comienzan en el sistema nervioso autónomo perifé-
rico, el sistema olfatorio y el núcleo motor dorsal del nervio neumogás-
trico en la zona inferior del tronco encefálico, para propagarse en forma
seriada y abarcar la porción superior de dicho tronco y los hemisferios
cerebrales. Los estudios en cuestión sugieren que las neuronas dopami-
nérgicas son afectadas en la etapa media de la enfermedad. Por esta
razón, algunas investigaciones sugieren que los síntomas que reflejan la
degeneración no dopaminérgica como estreñimiento, anosmia, trastor-
nos del sueño, específicamente en la fase REM (REM; rapid eye move-
ment) y alteraciones cardiovasculares, anteceden al inicio de los clásicos
signos motores de la enfermedad.
■ DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las denominaciones parkinsonismo o síndrome parkinsoniano son de
índole general y se han acuñado para definir un conjunto de manifesta-
ciones que incluyen bradicinesia con rigidez, temblor o ambos compo-
nentes. En esta entidad patológica se incorpora una larga lista de
enfermedades por incluir en el diagnóstico diferencial (cuadro 372-2) y
refleja el daño a diferentes componentes de los ganglios basales; estos
últimos son un grupo de núcleos subcorticales que incluyen el cuerpo
estriado (putamen y núcleo caudado), el núcleo subtalámico (STN, sub-
thalamic nucleus); globo pálido externo (GPE, globus pallidus pars exter-
na); globo pálido interno (GPi, globus pallidus pars interna), y la
sustancia negra pars compacta (SNc, substantia nigra pars compacta).
(fig. 372-2). Los ganglios basales desempeñan una función importante
en la regulación del comportamiento motor normal. En la actualidad se
sabe que también intervienen para modular las funciones emocionales y
cognitivas. Entre las formas de parkinsonismo, la más común es la
enfermedad de Parkinson (en promedio, 75% de los casos). Desde el
punto de vista histórico, se hacía el diagnóstico de la enfermedad con
base en la presencia de dos de los tres componentes del síndrome (tem-
blor, rigidez y bradicinesia). Sin embargo, los estudios postmortem
detectaron que existía un error de 24% en el diagnóstico cuando se uti-
lizaban los criterios mencionados. Más adelante, los estudios de correla-
ción clinicopatológica señalaron que había mayor posibilidad de que el
parkinsonismo que incluía temblor en reposo, asimetría y una respuesta
buena a la levodopa, permitían anticipar un diagnóstico patológico cer-
tero. Con los criterios anteriores revisados (conocidos como los criterios
del banco encefálico de Inglaterra), el diagnóstico clínico de PD se con-
firma en los procedimientos patológicos en 99% de los casos.
Los procedimientos imagenológicos del sistema dopaminérgico cere-
bral en la enfermedad de Parkinson como la tomografía por emisión de
positrones (PET, positron emission tomography) o la tomografía compu-
tarizada, por emisión de fotón único (SPECT, single-photon emission com-
puted tomography) muestran una menor captación de marcadores
Manifestaciones no motoras
Anosmia
Perturbaciones sensitivas (como dolor)
Trastornos del ánimo (depresión)
Perturbaciones del sueño
Alteraciones del sistema autónomo
Hipotensión ortostática
Perturbaciones de las vías gastrointestinales
Perturbaciones de las vías genitourinarias
Disfunción sexual
Deficiencias cognitivas/demencia
3317
PARTE 17
Trastornos neurológicos

A B

Figura 372-1 Piezas anatomopatológicas de un paciente con la enfermedad en el número de células de la SNc en PD en comparación con lo normal y (C) las
de Parkinson (PD) en comparación con un paciente normal (A) disminución del flechas indican la presencia de los cuerpos de Lewy en las neuronas dopaminérgicas
pigmento en la SNc en PD en comparación con el paciente normal; (B) disminución mielinizadas en PD. SNc, sustancia negra pars compacta.

dopaminérgicos estriatales, en particular en la zona posterior del puta-
men (fig. 372-3). Los estudios en cuestión son útiles en casos difíciles o
con fines de investigación, aunque en la práctica corriente rara vez son
necesarios, porque el diagnóstico puede ser confirmado por los solos cri-
terios clínicos; ello puede cambiar en lo futuro, en que se emprenderán
tratamientos de modificación de la enfermedad y también es necesario
plantear el diagnóstico desde la fecha más temprana posible. Los estudios
genéticos por lo común no se utilizan hoy día, pero en el marco de las
investigaciones pueden ser útiles para identificar a las personas en peligro
de presentar la enfermedad. Las mutaciones del gen LRRK2 (véase des-
pués) han atraído interés particular, porque son las causas más frecuentes
de PD familiar: propician, en promedio 1% de los casos esporádicos típi-
cos del trastorno. Las mutaciones del gen LRRK2 constituyen las causas
más frecuentes de PD en judíos asquenazíes y de bereberes del norte de
África. La mutación más común del gen LRRK2 varía de 28 a 74%, según
la edad. Las mutaciones del gen parkin deben ser tomadas en considera-
ción en individuos cuya enfermedad comenzó antes de los 40 años.
Parkinsonismo atípico y secundario
El término parkinsonismo atípico denota un grupo de cuadros neuro-
degenerativos que por lo común se acompañan de una neurodegenera-
ción más extensa que la que se observa en la enfermedad de Parkinson
(las zonas afectadas con mayor frecuencia son la SNc y los cuerpos
estriado, pálido o ambos). Como grupo, su manifestación inicial es el
parkinsonismo (rigidez y bradicinesia), pero de manera típica, tiene un
cuadro clínico algo diferente de la PD, y ello se traduce en diferencias en
las alteraciones patológicas básicas. El parkinsonismo en tales situacio-
nes suele caracterizarse por deficiencias tempranas en el habla y la mar-
cha, ausencia de temblor en reposo, no hay asimetría, la respuesta a la
levodopa es deficiente o no surge y la evolución clínica es devastadora.
En las etapas iniciales la levodopa puede producir un beneficio modera-
do en las manifestaciones comentadas, lo cual impone dificultades para
diferenciarlas de las del parkinsonismo. Los signos de estudios neuro-
imagenológicos del sistema dopaminérgico por lo común no son útiles
porque algunos parkinsonismos atípicos muestran también degenera-
ción de neuronas dopaminérgicas. En la imagen histopatológica aparece
neurodegeneración con ausencia de cuerpos de Lewy (consúltense
párrafos siguientes, entidades individuales). Pueden ser útiles procedi-
mientos imagenológicos metabólicos de los ganglios basales/tálamo, los
cuales reflejan un perfil de menor actividad en el GPi con mayor activi-
dad en el tálamo, situación contraria a la que suele observarse en la
enfermedad de Parkinson.
La atrofia de múltiples órganos y sistemas (MSA, multiple-system
atrophy) se manifiesta en la forma de combinación de signos parkinso-
nianos, cerebelosos y del sistema autónomo, y se divide en variantes par-

CUADRO 372-2 Diagnóstico diferencial del parkinsonismo

Enfermedad de Parkinson
De origen genético
De tipo esporádico
Demencia con corpúsculos de
Lewy
3318
Parkinsonismo atípico
Atrofia de múltiples órganos
y sistemas
De tipo cerebeloso (MSA-c)
De tipo Parkinson (MSA-p)
Parálisis supranuclear progresiva
Degeneración ganglionar corticobasal
Demencia frontotemporal
Parkinsonismo secundario
Inducido farmacológicamente
Por tumor
Por infección
De tipo vascular
Hidrocefalia normotensa
Traumatismo
Insuficiencia hepática
Toxinas (como monóxido de
carbono, manganeso, MPTP,
cianuro, hexano, metanol,
disulfuro de carbono)
Otros trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Wilson
Enfermedad de Huntington
Neurodegeneración con acumulación de
hierro en encéfalo
SCA 3 (ataxia espinocerebelosa)
Ataxia-temblor-parkinsonismo que
dependen de X frágil
Enfermedad por priones
Distonía-parkinsonismo (DYT3)
Enfermedad de Alzheimer con
parkinsonismo

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Cuerpo estriado
(putamen y núcleo
caudado)
Globo pálido
SNc
Figura 372-2 Ganglios basales. Corte coronal A) y esquema post mortem (B) donde se ilustran varios de los componentes de los ganglios basales. SNc, sustancia negra
pars compacta; STN, núcleo subtalámico.
kinsoniana predominante (MSA-p) o cerebelosa (MSA-c). Clínicamente
cabe sospechar MSA cuando el cuadro inicial incluye parkinsonismo
atípico junto con signos cerebelosos, disfunción temprana y notable del
sistema autónomo (por lo común hipotensión ortostática) o ambos
tipos de manifestaciones (cap. 375). En procedimiento patológico, MSA
se caracteriza por degeneración de la SNc, el cuerpo estriado, el cerebelo
y los núcleos olivares inferiores, junto con las características inclusiones
citoplásmicas gliales (GCI, glial cytoplasmic inclusions), en las que se
detecta alfa sinucleína, con el uso de un colorante. En la MRI se identi-
fica acumulación patológica de hierro en el núcleo estriado en las reso-
nancias con reforzamiento en T2, cambio importante de señales en la
región de la superficie externa del putamen (reborde putaminal) en
MSA-p o atrofia cerebelosa y del tronco encefálico [el signo protuberan-
cial de “panecillos en cruz” (fig. 375-2)] en MSA-c.
La parálisis supranuclear progresiva (PSP, progressive supranuclear
palsy) es una forma de parkinsonismo atípico que se caracteriza por
movimientos oculares lentos o sacudidas oculares, apraxia palpebral y
restricción de movimientos oculares con deficiencia particular en la
mirada hacia abajo. Las personas suelen presentar hiperextensión del
cuello con perturbaciones tempranas de la locomoción y caídas. En
fases ulteriores se manifiesta la dificultad del habla y la deglución y la
demencia de tipo senil. Por medio de MRI se puede identificar la atrofia
Normal
Figura 372-3 PET-fluorodopa en una persona normal (A) y en un paciente de
PD (B ). El FD-PET del cuerpo estriado aporta un índice de la integridad del sistema
nigroestriatal. Es notable la menor captación en el cuerpo estriado en PD en compa-
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CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
STN Cuerpo estriado
Globo pálido
SNc
característica del mesencéfalo con conservación relativa de la protube-
rancia (el “signo del colibrí” en las imágenes sagitales). En el procedi-
miento patológico la PSP se caracteriza por degeneración de la SNc y el
núcleo pálido, junto con neurofibrillas en remolinos e inclusiones cito-
plásmicas gliales en que se identifica a la proteína tau.
La degeneración ganglionar corticobasal es menos frecuente y por lo
común se manifiesta por contracciones distónicas asimétricas y torpeza
de una mano, junto con perturbaciones sensitivas corticales que se
manifiestan por apraxia, agnosia, movimientos mioclónicos y el fenó-
meno de la extremidad ajena en que ella asume una posición en el espa-
cio sin que se percate el paciente. La demencia puede aparecer en
cualquier fase de la enfermedad. En la MRI se advierte a menudo atrofia
cortical asimétrica. Los signos patológicos incluyen degeneración neu-
ronal acromática con depósitos de la proteína tau semejantes a los que se
identifican en la parálisis supranuclear progresiva.
El parkinsonismo secundario puede provenir de factores como dro-
gas o fármacos, apoplejía (enfermedad cerebrovascular), tumor, infec-
ción o exposición a toxinas como el monóxido de carbono o el
manganeso. La causa más común de parkinsonismo secundario la cons-
tituyen los antagonistas dopaminérgicos, como los neurolépticos; ellos
se utilizan mucho en psiquiatría, pero los médicos deben percatarse que
los fármacos como la metoclopramida y la clorperazina, que se usan
Enfermedad de Parkinson
ración con el control, que tiende a ser más intensa en el núcleo caudado que en el
putamen. (Con autorización del Dr. Jon Stoessl.)
3319
 CUADRO 372-3 Manifestaciones que sugieren otra entidad CUADRO 372-4 Causas genéticas de la enfermedad
patológica distinta de la enfermedad de Parkinson
PARTE 17

de Parkinson Tipo de
Síntomas/signos Otro diagnóstico por considerar Nombre Cromosoma Locus Gen herencia
Anamnesis   Park 1 Cr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD
Deficiencia temprana del habla y Parkinsonismo atípico Park 2 Cr 6 q25-27 Parkina AR
la marcha Park 3 Cr 2 p13 Se desconoce AD
Exposición a neurolépticos Parkinsonismo inducido
Trastornos neurológicos

Park 4 Cr 4 q21-23 Alfa sinucleína AD

farmacológicamente
Park 5 Cr 4 p14 UCHL-1 AD
Comienzo antes de los 40 años Forma genética de PD
Park 6 Cr 1 p35-36 PINK-1 AR
Hepatopatía Enfermedad de Wilson, degeneración
Park 7 Cr 1 p36 DJ-1 AR
hepatolenticular no wilsoniana
Park 8 Cr 12 p11-q13 LRRX2 AR/Sp
Alucinaciones tempranas Demencia con corpúsculos de Lewy
Park 9 Cr 1 p36 ATP13A2 AR
Diplopía PSP
Park 10 Cr 1 p32 Se desconoce Sp
Respuesta deficiente o nula a un Parkinsonismo atípico o secundario
Park 11 Cr 2 q36-37 GIGYF2 AD
lapso de prueba adecuado con
levodopa Park 12 Cr X q21-25 Se desconoce Sp
Exploración física   Park 13 Cr 2 p13 Oml/HtrA2 AD

Demencia como primer síntoma Demencia con corpúsculos de Lewy Park 14 Cr 22 q13 PLA2G6 AR

Hipotensión ortostática MSA-p Park 15 Cr 22 q12-13 FBX07 AR

sobresaliente
Signos cerebelosos notables MSA-c
Deficiencia de la mirada hacia PSP
abajo
Temblor postural simétrico de alta Temblor esencial
frecuencia (8-10 Hz) con un
notable componente cinético
Abreviaturas: MSA-c, atrofia de tipo cerebeloso que afecta múltiples órganos;
MSA-p, atrofia de múltiples órganos de tipo parkinsoniano; PSP, parálisis supranuclear
progresiva.
más bien para combatir problemas del tubo digestivo, también son neu-
rolépticos y causas frecuentes de parkinsonismo secundario y discinesia
tardía. Otros fármacos que originan parkinsonismo secundario son
tetrabenazina, amiodarona y litio.
Por último, cabe considerar al parkinsonismo como una manifesta-
ción de otros trastornos degenerativos como las enfermedades de Wil-
son y Huntington (en particular la forma juvenil conocida como
variante de Westfalia), distonía que mejora con levodopa y trastornos
neurodegenerativos con acumulación de hierro en el encéfalo, como
la neurodegeneración causada por la pantotenato cinasa (PANK, panto-
thenate kinase) (conocida anteriormente como enfermedad de Haller-
vorden-Spatz).
Algunas características que sugieren parkinsonismo pudieran depen-
der de entidades diferentes de la enfermedad de Parkinson y se incluyen
en el cuadro 372-3.
■ ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
Casi todos los casos de PD son de tipo esporádico (85 a 90%) y se des-
conoce su causa. Los estudios en gemelos sugieren que es posible que los
factores ambientales intervengan en grado más importante en personas
mayores de 50 años, en tanto que los factores genéticos son más trascen-
dentes en personas de menor edad. La información epidemiológica
sugiere que hay un mayor peligro después de exposición a plaguicidas,
vivir en zonas rurales y beber agua de pozos, y un menor riesgo con el
tabaquismo (cigarrillos) y la cafeína. Sin embargo, no se ha probado que
algún factor ambiental cause PD. La hipótesis del factor ambiental reci-
bió apoyo con la demostración en el decenio de 1980, que MPTP
(1-metil-4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina), producto accesorio de la
elaboración ilícita de una droga similar a heroína, ocasionaba un sín-
3320 drome similar a PD en drogadictos del norte de California. La MPTP es
Park 16 Cr 2 q32 Se desconoce SP
Abreviaturas: AD, autosómico dominante; AR, autosómico recesivo; SP, esporádico.
transportada al sistema nervioso central, en que es metabolizada hasta
formar MPP+, una toxina mitocondrial captada selectivamente por las
neuronas dopaminérgicas que las daña. Sin embargo, no ha sido posible
atribuir a MPTP o a compuestos similares a ella, casos esporádicos de
PD. No obstante, dicho compuesto ha sido útil, pues con él se elaboró un
modelo animal de la enfermedad. Se sabe que 10 a 15% de los casos
tienen origen familiar y se han identificado múltiples mutaciones espe-
cíficas y asociaciones génicas (cuadro 372-4). Se ha planteado que
muchos casos de PD provienen del fenómeno de “doble afectación pato-
lógica” en que surge una interacción entre la mutación de un gen que
induce susceptibilidad, a la que se suma la exposición a un factor
ambiental tóxico. En dicha situación se necesita la participación de los
dos factores para que aparezca PD, pues la presencia de cualquiera de
los dos aisladamente no basta para causarla.
Entre los factores que se han señalado como participantes en la pato-
genia son muerte celular, estrés oxidativo, neurotoxicidad por acumula-
ción de calcio intracelular, inflamación y disfunción mitocondrial. Sea
cual sea el mecanismo patógeno, al parecer hay muerte celular, cuando
menos en parte, por un proceso de apoptosis o “muerte programada”
mediado por señales intracelulares. Cada uno de los mecanismos que
intervienen podría ser el sitio en que actúen fármacos neuroprotectores.
Sin embargo, no se sabe cuál de los factores es el primario, si la causa no
cambia en todos los casos, o si uno o todos simplemente representan
epifenómenos no vinculados con la causa verdadera de la muerte celu-
lar, que aún no ha sido descubierta (fig. 372-4).
Las mutaciones genéticas identificadas hasta la fecha han sido útiles
para esclarecer mecanismos patógenos específicos como elementos fun-
damentales del proceso neurodegenerativo. Los más importantes meca-
nismos de ese tipo al parecer son el plegamiento erróneo de proteínas y
su acumulación, y la disfunción de mitocondrias. No cabe la sorpresa
ante la idea de que las proteínas participan en la patogenia de PD, por-
que esta enfermedad se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy
y las llamadas neuritas de Lewy, compuestos de proteínas con plega-
mientos erróneos y agregados de proteínas (fig. 372-1). La acumulación
de proteínas puede ser consecuencia de una mayor formación de ellas o
disminución de su eliminación. Las mutaciones en la alfa sinucleína
inducen el plegamiento erróneo de la proteína y la formación de oligó-
meros y agregados que al parecer participan en el proceso de muerte
celular. Como dato importante, la duplicación o la triplicación del gen
de la alfa sinucleína por sí sola puede originar PD, lo cual denota que

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 Causas
Estrés oxidativo
Inflamación Agregación Excitotoxicidad
de proteínas
Disfunción
de mitocondrias
Muerte celular
Figura 372-4 Esquema de los factores patógenos que intervienen en PD y
que ocasionan la muerte celular. La figura ilustra la forma en que interaccionan
algunos de los factores señalados pero no necesariamente interrumpe la cascada de
la muerte celular. (Con autorización de CW Olanow: Movement Disorders, 22:S-335,
2007.)
llega a propiciar la enfermedad incluso la mayor producción de proteí-
nas normales. La obstaculización de la eliminación también hace que
aumenten las concentraciones de proteínas indeseables. En circunstan-
cias normales las proteínas son eliminadas por el proceso de ubiquitini-
zación o por la vía de lisis; las vías anteriores muestran deficiencia en
sujetos con PD esporádica y, como dato interesante, la alfa sinucleína es
un componente importantísimo de los cuerpos de Lewy en estos casos.
Todavía, las mutaciones en la parkina (una ubiquitina ligasa que une la
ubiquitina a las proteínas con plegamiento erróneo para inducir su
transporte al proteasoma para su degradación) y UCH-L1 (que separa la
ubiquitina respecto de las proteínas con plegamiento erróneo para per-
mitir su penetración en el proteasoma), causan otros casos de PD fami-
liar. En forma colectiva, los hallazgos mencionados señalan que la
acumulación de proteínas anormales actúa como causa de PD. Por con-
siguiente, en modelos de laboratorio, la sobreexpresión de sinucleína α
o la deficiencia de los mecanismos de eliminación del proteasoma indu-
ce la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, con formación de
cuerpos de inclusión.
Se ha dicho que la disfunción mitocondrial interviene en la PD fami-
liar. Algunos genes causales (parkina, PINK1 y DJ1), localizados en la
mitocondria, que causan disfunción de ella o que tienen ambas propie-
dades, se identifican en animales transgénicos. Los estudios de necrop-
sia también han señalado un defecto en el complejo I de la cadena
respiratoria en la SNc de individuos con PD esporádica.
Se han vinculado con PD seis mutaciones diferentes de LRRK2 y la
más común es la localizada en Gly2019Ser. Se desconoce el mecanismo
que interviene en la muerte celular en dicha mutación, pero en la opi-
nión de algunos expertos, en él participa la alteración de la actividad de
cinasa.
Las mutaciones en el gen de la glucocerebrosidasa (GBA, glucocere-
brosidase), que intervienen en la enfermedad de Gaucher, también con-
llevan un mayor peligro de que surja PD idiopática. Una vez más, se
desconoce con exactitud el mecanismo idóneo, pero es importante des-
tacar que se acompaña de alteración de la autofagia y de la función liso-
sómica, lo cual sugiere que las mutaciones en dicho gen también podrían
entorpecer o anular la eliminación de proteínas, algo que desembocaría
en PD.
Los estudios de vínculo del genoma en su totalidad han generado
resultados antagónicos. En fechas más recientes se identificaron las
conexiones con mutaciones en los genes del antígeno leucocítico huma-
no (HLA, human leukocyte antigen) en pacientes de PD, lo cual sugirió
que las alteraciones de la inmunidad o la inflamación pudieran consti-
tuir factores causales o contribuyentes.
Las mutaciones génicas son la alteración básica solamente en un
pequeño porcentaje de casos de PD, pero se espera que mayores conoci-
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mientos de los mecanismos por los que originan muerte celular aporten
CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
nuevos datos sobre la naturaleza del proceso de apoptosis en la forma
esporádica, que es la más frecuente; las mutaciones en cuestión también
permitirían elaborar modelos animales más importantes de PD, en los
cuales se pudieran someter a prueba supuestos neuroprotectores.
■ FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
En la figura 372-5 se incluye el modelo clásico de la organización fun-
cional de los ganglios basales en situaciones normales y en la enferme-
dad de Parkinson. Una serie de asas neuronales vinculan a los ganglios
basales con las regiones corticales, en una forma somatotópica, que per-
mite regular la función motora. El núcleo estriado constituye la princi-
pal región de entrada de los ganglios basales, en tanto que las principales
regiones de salida son el GPi y la SNr. Las dos regiones mencionadas
están unidas por vías directas e indirectas, que ejercen efectos recípro-
cos en la vía de salida. La actividad de los ganglios basales transmite
tono inhibidor a las neuronas talámicas y del tallo cerebral, que a su vez
conectan con los sistemas motores de la corteza cerebral y la médula
espinal para regular la función motora. Las proyecciones dopaminérgi-
cas a partir de neuronas SNc permiten modular las descargas neurona-
les y estabilizar el circuito de los ganglios basales.
En la enfermedad de Parkinson el agotamiento dopaminérgico inten-
sifica la descarga de impulsos de las neuronas en el STN y la GPi, con lo
cual se produce la inhibición excesiva del tálamo, disminuye la activa-
ción de los sistemas motores corticales y surgen las manifestaciones par-
kinsonianas (fig. 372-5). La importancia actual de la cirugía en el
tratamiento de PD se basa en el modelo comentado, el cual anticipó que
las lesiones o la estimulación de alta frecuencia de STN o GPi podrían
disminuir dicha hiperactividad neuronal y mejorar las características de
la enfermedad de Parkinson.
TRATAMIENTO Enfermedad de Parkinson
LEVODOPA La levodopa, desde que se introdujo en la clínica a
finales de 1960, ha sido la base del tratamiento de PD. Los experi-
mentos que Carlsson hizo a finales de 1950 demostraron que el
bloqueo de la recaptación de la dopamina, con el uso de reserpina,
inducía un cuadro parkinsoniano en los conejos, situación que
podría ser revertida con la levodopa, precursor de la dopamina. Más
adelante, Hornykiewicz demostró una deficiencia de dopamina en
el núcleo estriado de sujetos con PD y sugirió el posible beneficio de
la reposición o sustitución de la dopamina. La dopamina no cruza la
barrera hematoencefálica (BBB, blood-brain barrier), y por ello las
investigaciones en humanos se comenzaron con el uso de levodopa,
un precursor de la dopamina. Las investigaciones en el decenio
siguiente confirmaron la utilidad de la levodopa y revolucionaron el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La levodopa se administra sistemáticamente en combinación con
un inhibidor de la monoaminooxidasa para evitar su metabolismo
en tal zona permitiendo la formación de la dopamina, y evitar la
aparición de náuseas y vómitos por la activación de receptores
dopaminérgicos en el área postrema, en que no están protegidos por
la BBB. En Estados Unidos, la levodopa se combina con la carbido-
pa, inhibidor de la dopa descarboxilasa, en tanto que en otros países
se combina con benserazida. La levodopa también se distribuye en
la presentación de liberación controlada y en combinación con un
inhibidor de la catecol-orto-metiltransferasa (COMT, catechol-
Ortho-methyl transferase) (véase después). La levodopa sigue siendo
el tratamiento sintomático más eficaz en PD y el fármaco normativo
con el cual se comparan los nuevos tratamientos. Ningún tratamien-
to médico o quirúrgico actual genera beneficios contra los parkinso-
nismos mayores que los que se obtienen con la levodopa. El fármaco
en cuestión logra beneficios en las manifestaciones motoras clásicas
de la enfermedad; prolonga la independencia y la capacidad de tra-
bajo remunerado, incrementa la calidad de vida y también prolonga
esta última. Prácticamente todos los enfermos de PD experimentan
mejoría y el hecho de no lograrla después de un lapso de prueba
adecuado debe hacer que se cuestione el diagnóstico.
3321
 Normal PD Discinesia
PARTE 17

Corteza Corteza Cortex

Corteza

Putamen Putamen Putamen

DA DA
SNc SNc SNc
Trastornos neurológicos

GPe GPe GPe

VL VL VL

STN STN STN

GPi GPi GPi

SNr SNr SNr

A PPN B PPN C PPN

Figura 372-5 Organización de los ganglios basales. Modelo clásico de organi-
zación de los ganglios basales en el paciente normal, en la enfermedad de Parkinson
(PD) y en la discinesia inducida por levodopa. Las conexiones inhibidoras están mar-
cadas con flechas azules; las excitadoras, con flechas rojas. El núcleo estriado es la
principal estructura de entrada de los impulsos, recibe proyecciones glutamatérgicas
provenientes de la corteza. GPi y SNr son las principales regiones de envío de impul-
sos y establecen proyecciones con las regiones corticotalámicas y motora del tallo
cerebral. El estriado y GPi/SNr están conectados por vías directas e indirectas. El
modelo presente anticipa que el parkinsonismo es consecuencia de la intensificación
de las descargas neuronales en STN y GPi y que pudieran ser benéficas las lesiones
o DBS orientada a dichos sitios efectores. El concepto anterior sentó las bases para
el planteamiento teórico de los tratamientos quirúrgicos en PD. El modelo también
permitió anticipar que la discinesia es consecuencia de la disminución de impulsos
que llegan de las regiones de expulsión de impulsos y de ello resulta una activación
cortical excesiva por parte del tálamo. El componente anterior del modelo no es
totalmente cierto, porque las lesiones de GPi mejoran la discinesia en PD y no la
intensifican y ello sugiere que la frecuencia de emisión de impulsos es simplemente
uno de los componentes que culmina en la aparición de discinesia. Abreviaturas:
DBS, Estimulación encefálica profunda; GPe, globo pálido externo; GPi, globo pálido
interno; SNr, sustancia negra pars reticular; SNs, sustancia negra pars compacta;
STN, núcleo subtalámico; VL, tálamo ventrolateral; PPN, núcleo pedunculopontino.
(Con autorización de JA Obeso et al: Trends Neurosci 23:S8, 2000.)

A pesar de lo comentado, la acción de la levodopa tiene impor-
tantes limitaciones. Entre los efectos adversos agudos de tipo dopa-
minérgico producen náuseas, vómitos e hipotensión ortostática; por
lo común son transitorios y es posible evitarlos por ajuste gradual de
las dosis. En caso de persistir se les puede tratar con dosis adiciona-
les del inhibidor de dopa descarboxilasa periférico (como carbido-
pa) o un antagonista de dopamina periférica como la domperidona
(no se distribuye en Estados Unidos). De mayor importancia son las
complicaciones motoras (véase adelante) que aparecen en la mayor
parte de los pacientes que reciben levodopa por largo tiempo.
Además, surgen a veces manifestaciones como caídas, bloqueo
motor, disfunción de tipo autónomo, trastornos del sueño y demen-
cia, que no son controlados de manera adecuada por la levodopa.
Por tal razón, las manifestaciones no dopaminérgicas mencionadas
constituyen el origen principal de discapacidad y las razones princi-
pales para internar en un asilo a sujetos con PD avanzada.
Las complicaciones motoras inducidas por la levodopa consisten
en fluctuaciones de la respuesta de ese tipo y aparición de movi-
mientos involuntarios conocidos como discinesias (fig. 372-6).
Cuando los pacientes comienzan a recibir levodopa los beneficios
duran muchas horas a pesar de que el fármaco tiene una semivida
relativamente breve (60 a 90 min). Sin embargo, al persistir el trata-
miento, se tornan cada vez más breves los lapsos de beneficio des-
pués de recibir las personas una dosis individual, hasta que se acerca

Fase temprana de PD PD moderada PD avanzada

Umbral para Umbral para
discinesia discinesia
Umbral para
Efecto clínico

Efecto clínico

Efecto clínico

discinesia
Umbral
Umbral de respuesta Umbral
de respuesta de respuesta

↑Levodopa 2 4 6 ↑Levodopa 2 4 6 ↑Levodopa 2 4 6

Tiempo (h) Tiempo (h) Tiempo (h)
r Respuesta motora de larga duración r Respuesta motora breve r Respuesta motora breve
r Incidencia pequeña de discinesias r El lapso de “activación” de la levodopa r Lapso de “activación” de la levodopa;
puede acompañarse de discinesias siempre se acompaña de discinesias

Figura 372-6 Cambios en la respuesta motora que ocasiona la administra- ra benéfica a la levodopa (disminución del lapso en que disminuye la acción del fár-
ción de la levodopa por largo tiempo. Complicaciones motoras inducidas por maco) y la aparición de discinesias que complican el lapso en que actúa el fármaco.
3322 levodopa. Esquema del acortamiento gradual de la duración de una respuesta moto-

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 CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
a la semivida del fármaco; esta desaparición del beneficio se conoce que reciben dosis frecuentes e innecesarias del fármaco, casi como
como efecto de esfumación de la respuesta. Al mismo tiempo una adicción. Los enfermos de PD que reciben dosis altas de levodopa
muchos enfermos presentan discinesias, que tienden a aparecer en también pueden mostrar comportamientos estereotípicos e involun-
el momento del máximo beneficio clínico y de la concentración tarios como ensamblar y desensamblar incoherentemente objetos o
plasmática máxima del fármaco (discinesias con dosis máxima). Por acumularlos y repartirlos; se han acuñado términos coloquiales para
lo común tienen naturaleza coreiforme, pero pueden manifestarse esta situación, que remeda los comportamientos incoherentes de los
en la forma de distonía, movimientos mioclónicos y otros trastor- consumidores de anfetamina por largo tiempo. Con la levodopa a
nos del movimiento. Si son poco intensos, casi no causan molestias, veces surge hipersexualidad y otros trastornos del control de impul-
pero pueden ser discapacitantes en caso contrario y limitar la capa- sos, aunque más bien se observan con los agonistas dopaminérgicos.
cidad de utilizar plenamente la levodopa para controlar las manifes-
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS Los fármacos en cuestión integran
taciones de la enfermedad de Parkinson. En fases más avanzadas, se
un grupo heterogéneo de sustancias que actúan directamente en los
puede establecer un ciclo del fármaco de periodos “activos”, compli-
receptores dopaminérgicos. A diferencia de la levodopa, no necesi-
cados por discinesias discapacitantes, e “inactivos”, en que aparecen
tan ser metabolizados hasta obtener un producto activo y tampoco
las manifestaciones de parkinsonismo intenso. Los enfermos tam-
son objeto de metabolismo oxidativo. Los primeros agonistas dopa-
bién presentan las “discinesias difásicas” que aparecen cuando la
minérgicos fueron los derivados de cornezuelo de centeno (como la
dosis de levodopa comienza a actuar y tal situación se repite cuando
bromocriptina, la pergolida y la cabergolina) y ocasionaron los efec-
la acción está en fase de desaparición. De manera típica, las discine-
tos adversos propios de tal sustancia, incluidos daños en válvulas del
sias en cuestión consisten en movimientos transitorios, estereotípi-
corazón. Han sido sustituidos en gran medida por la segunda gene-
cos, rítmicos que abarcan predominantemente las extremidades
ración de agonistas dopaminérgicos no provenientes del cornezuelo
inferiores y que a menudo se acompañan de las manifestaciones
(como pramipexol, ropirinol o rotigotina). En términos generales,
parkinsonianas en otras regiones corporales. Es posible aliviarlas
los agonistas dopaminérgicos no tienen una eficacia similar a la de
por incremento posológico del fármaco, aunque dosis cada vez
levodopa. Fueron introducidos inicialmente en la práctica clínica
mayores pueden inducir discinesias, cada vez más intensas.
como complementos de la levodopa para mejorar la función motora
No se conoce en detalle el origen de las complicaciones motoras
y acortar el tiempo de “inactividad” del fármaco en situaciones de
inducidas por levodopa; muestran mayor posibilidad de aparecer en
fluctuación de las dosis. Más tarde se demostró que los agonistas
sujetos jóvenes con enfermedad intensa y con dosis más altas del
dopaminérgicos, a lo mejor por tener una acción relativamente larga,
medicamento. El modelo clásico de los ganglios basales ha sido útil
tenían menos efectos colaterales, en comparación con la levodopa.
para conocer el origen de las manifestaciones motoras en la PD,
Por la razón anterior, muchos médicos comienzan el tratamiento
pero no ha sido tan provechoso para entender lo referente a las
con un agonista dopaminérgico, aunque al final se necesitan en
discinesias inducidas por levodopa (fig. 372-5). El modelo anticipa
todos los casos complementos de levodopa. En Estados Unidos se
que la reposición de dopamina podría inhibir de manera excesiva el
distribuye el ropirinol y el pramipexol, en presentaciones orales de
sistema de impulsos de salida del globo pálido y con ello hacer que
liberación inmediata (tres veces al día) o prolongada una vez al día.
aumente la actividad talamocortical, haya una mayor estimulación
La rotigotina se administra en un parche transdérmico, una vez al
de las regiones motoras corticales y aparezca discinesia. Sin embar-
día. La apomorfina es un agonista dopaminérgico cuya eficacia es
go, las lesiones del globo pálido que anulan totalmente su genera-
similar a la de la levodopa, pero debe ser administrada por vía paren-
ción de impulsos, se acompañan de mejoría de la discinesia y no de
teral y su semivida es muy breve, así como la duración de su activi-
inducción de la misma, tal como lo sugiere el modelo clásico. En la
dad (45 min). Por lo común se le aplica por vía subcutánea como
actualidad se piensa que la discinesia es consecuencia de las altera-
fármaco de rescate para tratar los episodios intensos de “inactividad”
ciones (inducidas por levodopa) en el perfil de desencadenamiento
de la levodopa. La apomorfina también se puede administrar por
de impulsos por neuronas de la GPi (pausas, andanadas, sincronía y
goteo endovenoso continuo y, según estudios, disminuye el tiempo
otros más), y no simplemente por la sola frecuencia de emisión de
de “inactividad” y la discinesia en enfermos en fase avanzada. Sin
impulsos. Lo anterior a su vez induce la transmisión de información
embargo, el goteo endovenoso es difícil de practicar, razón por la
errónea desde el globo pálido al tálamo/corteza y con ello surge
cual tal método no ha sido aprobado en Estados Unidos.
discinesia. Sobre tal base, la palidotomía mejoraría la discinesia al
Entre los efectos adversos agudos de los agonistas dopaminér-
bloquear este perfil de emisión de impulsos anormales y evitar la
gicos, están las náuseas, el vómito y la hipotensión ortostática. Tal
transferencia de información errónea a los sistemas motores.
como se observa con la levodopa, por lo regular se pueden evitar con
Los datos actuales sugieren que la alteración de los perfiles de des-
el ajuste lento de las dosis. Con los agonistas dopaminérgicos, son
encadenamiento de impulsos por las neuronas y las complicaciones
más comunes las alucinaciones y las deficiencias cognitivas, que con
motoras depende de la reposición no fisiológica de levodopa. En cir-
la levodopa. Se han notificado situaciones de sedación, con crisis
cunstancias normales los niveles de dopamina del cuerpo estriado son
repentinas e involuntarias de somnolencia mientras la persona con-
conservados en forma relativamente constante. En el caso de la enfer-
duce un vehículo motorizado. Es importante señalar a los pacientes
medad de Parkinson, muestran degeneración las neuronas dopami-
todo lo referente a este posible problema, y que si están cansados no
nérgicas y la generación de dopamina del cuerpo estriado depende de
conduzcan vehículos. Las inyecciones de apomorfina y la aplicación
la disponibilidad periférica de levodopa. Las dosis intermitentes
del parche de rotigotina pueden ser complicadas por la aparición de
de levodopa de acción breve no restauran la concentración de dopa-
lesiones cutáneas en los sitios de administración y aplicación. En
mina en forma fisiológica, y hacen que los receptores de tal sustancia
fecha reciente se pudo advertir que los agonistas dopaminérgicos se
estén expuestos a concentraciones alternantes altas y bajas de dopa-
acompañan de trastornos de control de impulsos como serían el
mina; esta estimulación intermitente o pulsátil de los receptores de
juego patológico (ludopatía, o juegos de azar), la hipersexualidad y
dicho neurotransmisor induce cambios moleculares en las neuronas
el consumo de alimentos y la compra de objetos, ambos de tipo
del cuerpo estriado y modificaciones neurofisiológicas en las del glo-
compulsivo. No se ha dilucidado el origen exacto de tales problemas
bo pálido de modo que surgen complicaciones motoras. Se ha plan-
y la razón por la cual aparecen con mayor frecuencia con el uso de
teado la hipótesis de que el aporte más continuo de levodopa evitaría
agonistas dopaminérgicos que con la levodopa, pero se ha dicho que
la aparición de las complicaciones motoras. Sobre tal base, el goteo
intervienen los sistemas de recompensa propios de la dopamina y
intravenoso continuo de dicho fármaco se acompañaría de mejoría
alteraciones del cuerpo estriado.
en su lapso “inactivo” y en las discinesias en individuos en la fase
avanzada de la enfermedad de Parkinson, pero no se ha demostrado INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA DE TIPO B Los compues-
en estudios en seres humanos que tal estrategia evite la discinesia. tos de esta categoría (MAO-B, monoamine oxidase type B) inhiben la
En sujetos tratados con levodopa se observan a veces alteraciones degradación de la dopamina a nivel central, provocando que aumen-
del comportamiento. Se ha descrito un síndrome de disregulación ten las concentraciones sinápticas de dicho neurotransmisor. La
dopaminérgica en individuos que necesitan ávidamente levodopa y selegilina y la rasagilina constituyen inhibidores relativamente selec-
3323

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 tivos de la enzima MAO-B. En la esfera clínica, los inhibidores recién
mencionados generan beneficios antiparkinsonianos insignificantes
PARTE 17
cuando se utilizan solos en las etapas incipientes de la enfermedad,
pero acortan el tiempo de “inactividad” de la levodopa cuando se
usan como complementos de ésta en sujetos con fluctuaciones moto-
ras. Los inhibidores de la MAO-B por lo común son inocuos y tole-
rados satisfactoriamente; pueden intensificar la discinesia en sujetos
que reciben levodopa, situación que puede ser controlada al ajustar
en fracciones cada vez menores su posología. La inhibición de la
isoforma de MAO-A impide el metabolismo de la tiramina en el
Trastornos neurológicos
intestino, lo cual propicia una reacción de hipertensión que puede ser
letal, conocida como “hipertensión arterial tiramínica” porque llega a
ser desencadenada por alimentos con abundante tiramina, el caso de
algunos quesos, carnes curadas y vino tinto. La selegilina y la rasagi-
lina no inhiben selectivamente a la MAO-A en las dosis utilizadas en
la práctica clínica y no ocasionan la hipertensión referida. Se han
planteado teóricamente algunos riesgos de la reacción serotonérgica
en individuos que reciben de manera concomitante inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, selective serotonin
reuptake inhibitors), pero muy pocas veces ocurre así en la práctica.
El interés en los inhibidores de MAO-B también se ha centrado
en su capacidad de mostrar efectos beneficiosos en la enfermedad.
La toxicidad de MPTP se puede evitar por administración conjunta
de un inhibidor de MAO-B que bloquee su conversión en el ion
piridínico tóxico MPP+. Los inhibidores de MAO-B también tienen
la capacidad de inhibir el metabolismo oxidativo de la dopamina y
evitar el estrés oxidativo. Además, la selegilina y la rasagilina incor-
poran un anillo de propargil dentro de su estructura molecular y
ello les confiere efectos antiapoptóticos en modelos de laboratorio.
Los datos del estudio DATATOP indicaron que la selegilina retrasó
en grado importante el lapso que medió hasta que apareció la disca-
pacidad y para ello fue necesaria la introducción de levodopa en
sujetos con PD no tratada. Sin embargo, fue imposible dilucidar si
ello provino de un efecto neuroprotector que retrasó el tiempo de
evolución de la enfermedad o fue un efecto sintomático que simple-
mente disimuló la neurodegeneración en marcha. En fecha más
reciente, en el estudio ADAGIO se demostró que el tratamiento
inicial con 1 mg de rasagilina/día pero no con 2 mg/día se obtuvie-
ron beneficios, que no se habían alcanzado con el tratamiento tardío
con el mismo fármaco, dato congruente con el tiempo de evolución
de la enfermedad; sin embargo, se desconoce la importancia de los
hallazgos anteriores a largo plazo.
INHIBIDORES DE LA CATECOL-ORTO-METILTRANSFERASA (COMT)
Cuando se administra levodopa con un inhibidor de la dopa descar-
boxilasa, es metabolizada predominantemente por acción de la cate-
col-orto-metiltransferasa (COMT, catechol-Ortho-methyltransferase).
Los inhibidores de dicha enzima prolongan la semivida de elimina-
ción de levodopa y mejoran su biodisponibilidad en el cerebro. La
combinación de levodopa con un inhibidor de COMT acorta el lapso
de “inactividad” y prolonga el de “actividad” de aquélla en sujetos con
cuadros fluctuantes, en tanto que mejora las calificaciones motoras.
En Estados Unidos se ha aprobado la distribución de dos inhibidores
de COMT, tolcapona y entacapona. También se cuenta con un com-
primido que combina levodopa, carbidopa y entacapona.
Los efectos adversos de los inhibidores de COMT son más bien
dopaminérgicos (náusea, vómito, intensificación de la discinesia); y
se les puede controlar con disminución posológica de la levodopa de
20 a 30%. Con la tolcapona se ha descrito la aparición de diarrea
intensa, complicación que se observa en menor grado con la entaca-
pona, y en 5 a 10% de los pacientes ello obliga a interrumpir el uso
de los fármacos. Con la tolcapona se han señalado casos de efectos
tóxicos letales en el hígado y se necesita para ese fin la medición
periódica de la función hepática; este problema no se ha observado
con la entacapona. Con los dos inhibidores de COMT la orina
adquiere un color oscuro y ello se debe a la acumulación de un
metabolito, pero tal hecho no tiene interés clínico.
Se ha propuesto que comenzar el uso de levodopa en combina-
ción con un inhibidor de la COMT para mejorar la semivida de
eliminación, permitirá obtener un aporte más continuo de levodopa
3324
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en los sitios efectores y aminorará el riesgo de complicaciones
motoras. El resultado anterior se ha demostrado en monos parkin-
sonianos, y el goteo continuo acorta el lapso de “inactividad” de
la levodopa y la discinesia en sujetos en fases avanzadas de la enfer-
medad, pero no se detectó beneficio alguno si se iniciaba el uso de
levodopa junto con un inhibidor de la COMT, comparado con
la levodopa sola en pacientes en fases incipientes de PD, en el estudio
STRIDE-PD, y la principal utilidad de los inhibidores de COMT se
sigue centrando en pacientes que presentan fluctuaciones motoras.
OTROS TRATAMIENTOS MÉDICOS En la historia del tratamiento de
la enfermedad de Parkinson se utilizaron anticolinérgicos con
acción central como el trihexifenidilo y la benztropina, pero su uso
se abandonó desde que se introdujeron los dopaminérgicos. El prin-
cipal efecto clínico se localiza en el temblor, aunque no hay certeza
de que sea mejor el efecto que se obtiene con fármacos como la
levodopa y los agonistas dopaminérgicos. A pesar de todo, puede ser
útil en algunos pacientes particulares. Su uso debe limitarse particu-
larmente en el anciano, pues el fármaco muestra propensión a
inducir efectos adversos que incluyen disfunción de vías urinarias,
glaucoma y en particular deficiencia de las funciones cognitivas.
La amantadina posee sólo importancia histórica. En el comienzo
se usó como un antiviral y se advirtió que también poseía efectos
antiparkinsonianos que, en opinión de algunos expertos, provenían
del antagonismo del receptor de NMDA. Algunos médicos usan la
amantadina en individuos con la forma incipiente de la enfermedad
por sus efectos sintomáticos poco intensos, pero se le utiliza más
bien como fármaco contra la discinesia en pacientes con la forma
avanzada de PD. Por esa razón, es el único tratamiento oral que en
estudios comparativos aminora la discinesia en tanto que mejora los
signos parkinsonianos, aunque sus beneficios pueden ser relativa-
mente transitorios. Entre sus efectos adversos están la livedo reticu-
lar, incremento ponderal y deficiencias de la función cognitiva. Es
necesario interrumpir gradualmente el uso de la amantadina, por-
que los pacientes pueden presentar manifestaciones de abstinencia.
En el cuadro 372-5 se incluyen los principales fármacos y las
potencias de dosis con que se cuenta.
NEUROPROTECCIÓN A pesar de que se cuenta con muchos fárma-
cos terapéuticos para combatir la PD, los enfermos pueden aún
presentar resistencia al tratamiento farmacológico por el tiempo de
evolución de la enfermedad, y la aparición de manifestaciones como
caídas y demencia que no son controladas con los dopaminérgicos.
Los estudios con varios fármacos promisorios como rasagilina, sele-
gilina, coenzima Q10, pramipexol y ropirinol han dado resultados
positivos en estudios clínicos permitiendo una mejor evolución de
la enfermedad. Sin embargo, es imposible afirmar si los resultados
positivos provienen de neuroprotección mediada por disminución
de la progresión de la enfermedad, o bien por efectos sintomáticos
o farmacológicos que pudieran disimular la progresión incesante de
la enfermedad. En caso de que pudiera confirmarse que el fármaco
lentificó la progresión de la enfermedad, ello constituiría un progre-
so importante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Desde hace más de 100 años se han
utilizado tratamientos quirúrgicos en la enfermedad de Parkinson.
Las lesiones en la corteza motora disminuyeron el temblor, pero se
acompañaron de déficit motores, razón por la cual se dejó de usar
tal guía. Más adelante se apreció que las lesiones realizadas en el
núcleo VIM del tálamo disminuían el temblor en la mitad contrala-
teral del cuerpo, sin inducir hemiparesia, pero las lesiones en cues-
tión no produjeron mejoría significativa en otras manifestaciones
discapacitantes de PD. Las lesiones hechas en la GPi mejoraron la
rigidez y la bradicinesia y también el temblor, en particular si se
ejecutaron en la zona posteroventral del núcleo. Como aspecto
importante, la palidotomía ocasionó mejoría notable en la discinesia
contralateral; el método en cuestión fue aceptado al ampliarse los
conocimientos de la fisiopatología de PD (véase antes). Sin embar-
go, no brinda resultados óptimos en sujetos con enfermedad bilate-
ral, porque las lesiones en ambos lados ocasionan efectos adversos
como disfagia, disartria y deficiencia en la esfera cognitiva.
 CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
CUADRO 372-5 Fármacos más usados en el tratamiento “inactivación” de la levodopa y las discinesias, pero no mejora las
de la enfermedad de Parkinson* manifestaciones que no reaccionan a la levodopa, ni evita la apari-
ción o la progresión de los signos no dopaminérgicos, como la sen-
Fármaco Dosis (presentaciones) Dosificación típica sación de bloqueo motor, caídas y demencia. Por todo lo anterior, el
Levodopa* método está indicado más bien para pacientes que padecen discapa-
cidad como consecuencia de las complicaciones motoras inducidas
Carbidopa/levodopa 10/100, 25/100, 25/250 200-1 000 mg de por la levodopa, que no pueden ser controladas con la terapia farma-
levodopa/día
cológica. Hay efectos adversos del método operatorio (hemorragia,
2-4 veces al día
infarto, infección), del sistema de DBS (infección, rotura o desplaza-
Benserazida/levodopa 25/100, 50/200 miento de un electrodo, úlceras de la piel) o de la estimulación (anor-
Carbidopa/levodopa CR 25/100, 50/200 malidades oculares y del habla, calambres musculares, parestesias,
depresión y, en raras ocasiones, suicidio). Datos de estudios recientes
Benserazida/levodopa 25/200, 25/250 indican que los beneficios después de DBS en STN y GPi son simila-
MDS
res, pero que la estimulación de esta última puede originar una
Parcopa 10/100, 25/100, 25/250 menor frecuencia de la depresión. No todos los sujetos con enferme-
Carbidopa/levodopa/ 12.5/50/200, dad de Parkinson son elegibles, pero el método es profundamente
entacapona 18.75/75/200, beneficioso para muchos. En la actualidad algunas investigaciones
25/100/200, intentan buscar más puntos anatómicos funcionales que pudieran
31.25/125/200 influir beneficiosamente en aspectos como la disfunción locomotora,
37.5/150/200 la depresión y las deficiencias cognitivas en individuos con PD.
50/200/200
DISEÑOS EXPERIMENTALES PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Agonistas dopaminérgicos Ha surgido enorme interés de científicos hacia nuevas terapéuticas
Pramipexol 0.125, 0.25, 0.25-1.0 mg
como posibles medios de aliviar la PD; incluyen terapéuticas de tipo
0.5, 1.0, 1.5 mg tid celular (como el trasplante de células dopaminérgicas de la sustancia
negra fetal o neuronas dopaminérgicas obtenidas de células madre),
Pramipexol ER 0.375, 0.75 1-3 mg/día terapia génica y factores tróficos. Las estrategias de trasplante se
1.5, 3.0, 4.5 mg basan en la colocación de células dopaminérgicas en el cuerpo estria-
Ropinirol 0.25, 0.5, 1.0, 3.0 mg 6-24 mg/día do para sustituir las neuronas dopaminérgicas de la SNc en fase de
Ropinirol XL 2, 4, 6, 8 6-24 mg/día degeneración. Se ha demostrado que las células mesencefálicas de la
sustancia negra fetal sobreviven el implante, reinervan el cuerpo
Rotigotina (parche) Parches de 2, 4, 6 mg 4-10 mg/día estriado en forma organotípica y restauran la función motora en
Apomorfina SC 2-8 mg modelos de PD. Algunos estudios abiertos señalaron resultados posi-
tivos. Sin embargo, en dos investigaciones doblemente anónimas en
Inhibidores de COMT que se practicó cirugía ficticia como elemento comparativo, no se
Entacapona 200 mg 200 mg con cada obtuvieron beneficios importantes del trasplante de células de la
dosis de levodopa sustancia negra del feto en comparación con operaciones ficticias, en
Tolcapona 100, 200 mg 100-200 mg c/8 h lo referente a sus puntos finales primarios. Los análisis post hoc indi-
caron posibles beneficios en personas <60 años y en las que tenían
Inhibidores de MAO-B enfermedad menos grave. En la actualidad se aprecia que el implante
Selegilina 5 mg 5 mg c/12 h de células de sustancia negra de feto se acompaña de una forma no
Rasagilina 0.5, 1.0 mg 1.0 mg por la identificada de discinesia que persiste incluso después de disminuir
mañana o interrumpir el uso de levodopa. Además, hay datos de que después
de muchos años las neuronas dopaminérgicas sanas trasplantadas
* El tratamiento debe adaptarse a cada paciente. En términos generales, la administra- obtenidas de embriones donantes sin parentesco con el enfermo
ción de los fármacos se comenzará con dosis pequeñas que se ajustarán hasta llegar a pueden presentar alteraciones propias de PD, lo cual sugiere que
la dosis óptima. resultaron de alguna manera afectadas por el proceso patológico. De
Nota: Es importante no interrumpir en forma repentina el uso de los fármacos, sino que mayor importancia, no se sabe por qué la sustitución sola de células
se disminuirá poco a poco su dosis o se eliminará según convenga. dopaminérgicas mejoraría las manifestaciones no dopaminérgicas,
Abreviaturas: COMT, catecol-Orto-metiltransferasa; MAO-B, monoaminooxidasa de las caídas y la demencia, que son la causa principal de incapacidad de
tipo B. sujetos en etapa avanzada de la enfermedad. Las mismas preocupa-
ciones surgen en lo que toca a las neuronas dopaminérgicas obteni-
das de células madre, que no han sido estudiadas en personas con PD
y además tienen el aspecto teórico dudoso de que probablemente
Muchos de los métodos operatorios contra PD realizados hoy día produzcan efectos adversos no previstos, como tumores. Por todo lo
utilizan la estimulación encefálica profunda (DBS, deep brain stimu- expuesto, no es promisorio el futuro de estas técnicas a corto plazo
lation). En esta técnica, se coloca un electrodo en la zona por tratar y en el tratamiento de PD, cuando menos en su estado actual.
se conecta a un estimulador introducido por vía subcutánea sobre la La terapia génica comprende la introducción de DNA de una
pared del tórax. La DBS remeda los efectos de una lesión sin necesi- proteína terapéutica a regiones efectoras específicas por medio de
dad de practicar una zona lesiva en el cerebro. Las variables de esti- un vector. De esta manera, se puede incorporar el DNA menciona-
mulación pueden ajustarse en aspectos como la configuración de do en el interior del genoma de las células del huésped y, en princi-
electrodos, voltaje, frecuencia y duración de pulsos para llevar al pio, lograr un suministro continuo y duradero de la molécula
máximo los beneficios y al mínimo los efectos adversos. En caso de terapéutica. El virus AAV2 ha sido el utilizado con mayor frecuen-
que los efectos adversos sean intolerables, se puede interrumpir la cia como vector porque no induce una respuesta inflamatoria, no es
estimulación y extraer el sistema. El método tiene la ventaja de que no incorporado en el genoma de la célula huésped y posee una expre-
necesita que se practique una lesión en el encéfalo, razón por la cual sión transgénica duradera. En estudios realizados hasta la fecha en
es idóneo para practicarlo en ambos lados con inocuidad relativa. enfermos de PD se ha implantado la tirosina hidroxilasa y la dopa
La estimulación encefálica profunda en caso de PD tiene como descarboxilasa en el cuerpo estriado para facilitar la producción de
sitios predominantes de acción en el STN o la GPi. Con ella se logran dopamina; se ha implantado la descarboxilasa del ácido glutámico a
resultados impresionantes en particular en lo que toca al lapso de STN para inhibir el desencadenamiento hiperactivo de neuronas en
3325

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 dicho núcleo, y factores tróficos como GDNF (factor neurotrófico
derivado de glia) y neurturina al cuerpo estriado para conservar y
PARTE 17
proteger las neuronas dopaminérgicas residuales en la SNc por
medio de transmisión retrógrada. Se han señalado resultados posi-
tivos en estudios abiertos, aunque no han sido confirmados en
investigaciones doblemente anónimas. La manipulación genética
tiene enormes posibilidades, pero también conlleva el peligro de
efectos adversos no previstos, y las estrategias actuales no se ocupan
de las características no dopaminérgicas de la enfermedad.
Trastornos neurológicos
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES NO MOTORAS NI
DOPAMINÉRGICAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Se ha pres-
tado mayor atención a las manifestaciones dopaminérgicas de PD,
pero es importante tomar en consideración siempre la corrección de
las manifestaciones no dopaminérgicas de la enfermedad. Algunas
de ellas, de tipo no motor, a pesar de que se consideró que no refle-
jaban alteraciones dopaminérgicas, obtuvieron beneficios de fárma-
cos dopaminérgicos. Por ejemplo, durante el periodo de “inactividad”
de la levodopa empeoraron problemas como ansiedad, ataques de
pánico, depresión, diaforesis, problemas de tipo sensitivo, bloqueo
motor y estreñimiento, y mejoraron cuando lo hizo el control dopa-
minérgico del estado básico de PD. En promedio, la mitad de los
sujetos con PD presentan depresión en la evolución de su enferme-
dad, problema que a menudo no es diagnosticado ni tratado con la
suficiencia debida. Los fármacos antiparkinsonianos son útiles, pero
es importante recurrir a los antidepresivos, particularmente en
quienes muestran depresión profunda. Los síndromes serotoninér-
gicos han constituido una preocupación teórica con el uso combi-
nado de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(SSRI) y los inhibidores de MAO-B, aunque rara vez aparecen. La
ansiedad se puede tratar con benzodiazepinas de acción breve.
Las psicosis pueden constituir un gran problema en PD. A dife-
rencia de AD, en forma típica las alucinaciones son visuales, con
formas inocuas y limitan el empleo de fármacos dopaminérgicos
para controlar adecuadamente las manifestaciones de la enferme-
dad. La psicosis en la enfermedad de Parkinson suele mejorar con
dosis pequeñas de neurolépticos atípicos. De ellos, la clozapina es el
más eficaz, pero puede generar agranulocitosis y por ello es indis-
pensable la medición sérica del número de leucocitos. Por la razón
anterior, muchos médicos comienzan el tratamiento con quetiapi-
na, a pesar de que no tiene la misma eficacia que la clozapina, según
datos de estudios comparativos. Las alucinaciones en personas con
PD suelen ser las precursoras de demencia en gestación.
La demencia en la enfermedad de Parkinson (PDD, PD dementia),
es frecuente y afecta incluso a 80% de los pacientes. Su frecuencia
aumenta con el envejecimiento, y a diferencia de la AD, afecta más
bien las funciones ejecutivas y la atención, y deja relativamente intac-
tos el lenguaje, la memoria y el cálculo. La PDD es una causa frecuen-
te de internamiento de los pacientes de PD en asilos. Cuando la
antecede a la disfunción motora o surge en término de 12 meses
de haber comenzado, suele denominársele demencia con cuerpos de
Lewy (DLB; cap. 371). Los pacientes en este caso fácilmente mues-
tran alucinaciones y fluctuaciones diurnas. En la imagen histopato-
lógica la DLB se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy
distribuidos en toda la corteza cerebral (en particular el hipocampo
y la amígdala). Es posible que DLB y PDD sean parte de un espectro
de la enfermedad y no entidades patológicas separadas. La levodopa
y otros dopaminérgicos exacerban la función cognitiva en individuos
dementes y es importante interrumpir su uso o aminorar sus dosis
en un intento de llegar a un punto medio entre el beneficio antipar-
kinsoniano y la conservación de la función cognitiva. Por lo común
se interrumpe el uso de fármacos en la sucesión siguiente: anticoli-
nérgicos, amantadina, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la
COMT e inhibidores de MAO-B. Al final, los sujetos con deficiencias
cognitivas deben recibir la dosis mínima de la levodopa ordinaria
con que se logren efectos antiparkinsonianos significativos y que no
agraven la disfunción mental. Los antagonistas colinérgicos como la
rivastigmina y el donepezilo disminuyen el índice de deterioro de los
componentes de la función cognitiva en estudios comparativos, y
mejoran la atención. La memantina, un antagonista glutamatérgico
3326
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también brindan beneficio en algunos pacientes con demencia en la
enfermedad de Parkinson.
Las alteraciones del sistema autónomo son comunes y a menudo
obligan a prestarles atención. La hipotensión ortostática puede gene-
rar problemas y contribuir a las caídas. El tratamiento inicial debe
incluir cloruro de sodio (sal de mesa) a la alimentación y elevar la
cabecera de la cama para impedir la natriuresis nocturna. Las dosis
pequeñas de fludrocortisol o midodrina controlan gran parte de los
trastornos de ese tipo. En casos graves cabe recurrir a vasopresina,
eritropoyetina y el precursor noradrenérgico 3-0-metilDOPS. Si
desde el comienzo de la enfermedad es notable la hipotensión ortos-
tática, habrá que pensar en el uso de MSA. En la disfunción sexual
pueden ser útiles sildenafilo o tadalafilo. Los problemas de vías uri-
narias, en particular en los varones, deben ser tratados en consulta
con un urólogo, para descartar problemas de la próstata. Los fárma-
cos colinérgicos como el Ditropan que estimulan la contracción de la
vejiga pueden ser útiles. El estreñimiento constituye un problema
muy grave en personas con PD y en este sentido son útiles los laxan-
tes de acción mediana, pero los médicos en primer lugar deben ase-
gurar que las personas beban volúmenes adecuados de líquidos y
consuman alimentos con abundante fibra vegetal, que incluyen hor-
talizas foliáceas verdes y salvado. También son útiles algunos fárma-
cos que estimulan la motilidad del tubo digestivo.
Las alteraciones del sueño son frecuentes en sujetos con PD y
muchos muestran fragmentación del sueño con lapsos excesivos
diurnos de somnolencia. El síndrome de “piernas inquietas”, apnea
hípnica y otros trastornos del sueño deben ser tratados de manera
apropiada. El trastorno de comportamiento de los movimientos REM
(RBD, REM behavior disorder), puede anteceder al comienzo de las
manifestaciones motoras. El síndrome mencionado está compuesto
de movimientos o vocalizaciones violentas durante el sueño REM y
tal vez representa la “expresión manifiesta” de sueños porque es inefi-
caz la inhibición normal de movimientos que típicamente acompaña
al sueño de tipo REM. Para controlar el problema anterior por lo
regular son eficaces dosis pequeñas de clonazepam. A veces se nece-
sita consultar con un hipnólogo y practicar polisomnografía para
identificar los problemas del sueño, y ser tratados de manera óptima.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO Una causa importante de
discapacidad en sujetos con PD es la disfunción locomotora con
caídas (deficiencia ortostática). Administrar dopaminérgicos es útil
en sujetos cuya marcha empeora en lapsos de “inactividad” de la
levodopa, pero hoy no se dispone de medios específicos para corre-
gir el problema. Se necesitan bastones y andaderas.
Los episodios de bloqueo motor en que la persona queda inmóvil
segundos o minutos, es otra causa de caídas. El bloqueo menciona-
do durante periodos de “inactividad” de la levodopa puede mejorar
con dopaminérgicos, pero no existen tratamientos específicos para
el que surge en lapsos de “actividad”. Algunos pacientes mejorarán
con estímulos sensitivos como caminar sin avanzar el cuerpo, cantar
alguna canción o pasar sobre una línea imaginaria.
Se ha demostrado que el ejercicio, en todo el arco de movimientos
pasivos y activos, mejora y conserva la función en sujetos con PD.
No hay tanta certidumbre de que se necesite fisioterapia formal,
salvo que exista alguna indicación específica. Es importante que el
paciente conserve sus actividades sociales e intelectuales en la medi-
da de lo posible. Elementos importantes del plan asistencial global
abarcan enseñanza, auxilio en planes pecuniarios, servicios sociales
y atención a puntos necesarios en la seguridad dentro del hogar. En
Estados Unidos se obtiene información que distribuyen innumera-
bles fundaciones que auxilian a los enfermos de PD y también en
Internet, y es importante revisarlos con los médicos para corroborar
su exactitud. Es necesario tomar en consideración también las
necesidades de los auxiliadores. El cuidado de una persona con
PD incluye notable esfuerzo físico, y también hay una mayor inci-
dencia de depresión en los cuidadores. En este sentido son útiles los
grupos de apoyo de pacientes y cuidadores.
TRATAMIENTO ACTUAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON El
tratamiento de la enfermedad de Parkinson debe adaptarse a las

Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad
de Parkinson
Enfermedad de Parkinson
Intervención no farmacológica Intervención farmacológica
Neuroprotección: ¿Rasagilina?
Discapacidad funcional
Sí No
Agonistas dopamínicos Levodopa
Tratamiento por combinación
Levodopa/agonista
dopamínico/inhibidor de
COMT/inhibidor de MAO-B
Cirugía/CDS
Figura 372-7 Opciones terapéuticas en el tratamiento de PD. Los puntos de
decisión incluyen:
a) Introducción de terapéutica neuroprotectora: hasta la fecha no se ha probado
que algún fármaco tenga características neuroprotectoras o de modificación de la
enfermedad, ni su uso se ha aprobado, pero algunos agentes tienen tal capacidad
con base en los datos de laboratorio y de estudios clínicos preliminares (p. ej., la
administración de 1 mg de rasagilina/día; de 1 200 mg de coenzima Q10/día y los
agonistas dopaminérgicos ropinirol y pramipexol).
b) Fecha para emprender el tratamiento sintomático. Ha surgido una tendencia a
comenzar el tratamiento para la fecha del diagnóstico o en los comienzos de la evo-
lución de la enfermedad, porque los pacientes pueden tener una discapacidad
moderada incluso en las fases incipientes y existe la posibilidad de que el tratamien-
to temprano pudiera conservar los mecanismos compensatorios benéficos; sin
embargo, algunos expertos recomiendan esperar hasta que surja la discapacidad
funcional, antes de emprender el tratamiento.
c) Selección del tratamiento inicial: muchos expertos se inclinan por comenzar con
un inhibidor de MAO-B en sujetos con afectación leve, por la posibilidad de que
tenga un efecto modificador de la enfermedad; los agonistas dopaminérgicos en
sujetos más jóvenes con discapacidad funcional importante aminoran el riesgo de
complicaciones motoras y el uso de levodopa para sujetos con enfermedad más
avanzada, ancianos o los que tienen deficiencias cognitivas.
d) Tratamiento de las complicaciones motoras: en el caso de surgir tales compli-
caciones, típicamente se comienza el tratamiento a base de combinaciones en un
intento de disminuir la discinesia y mejorar el lapso en que actúa la levodopa. Si con
los tratamientos médicos no se logra control satisfactorio, cabe pensar en métodos
quirúrgicos.
e) Tratamientos no farmacológicos: hay que considerar en toda la evolución de la
enfermedad la práctica de intervenciones como ejercicios, orientación y apoyo.
Fuente: Adaptada con autorización de CW Olanow et al: Neurology 72:S1, 2009.
necesidades de cada enfermo y no hay una sola estrategia aceptada
unánimemente. Sin duda, si un fármaco posee efectos modificado-
res de la enfermedad, su uso se emprenderá desde la fecha del diag-
nóstico. Por tal motivo, el estreñimiento, el trastorno de
comportamiento con REM y la anosmia pueden constituir manifes-
taciones premotoras de la enfermedad y permitir el comienzo del
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uso de terapia farmacologica que modifiquen la enfermedad incluso
CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
antes de que se manifiesten los clásicos signos motores del trastor-
no. Sin embargo, hasta la fecha ningún tratamiento ha modificado
la enfermedad. En lo que se refiere a la situación actual, los médicos
deben utilizar su criterio para decidir si comienzan a utilizar rasagi-
lina o no (véanse párrafos anteriores), u otros fármacos, por sus
posibles efectos modificadores de la enfermedad.
El punto siguiente por abordar es la fecha y momento de empren-
der la terapéutica sintomática. Los datos de algunos estudios sugie-
ren que tal vez sería mejor iniciar la terapéutica en el momento del
diagnóstico, para así conservar los mecanismos compensadores
beneficiosos y tal vez brindar beneficios funcionales incluso en la
fase incipiente de la enfermedad. La levodopa sigue siendo el fárma-
co más eficaz para combatir los síntomas de PD y algunos reco-
miendan comenzar su uso inmediato, en dosis relativamente
pequeñas, en tanto que otros prefieren retrasar la administración de
tal fármaco, sobre todo en pacientes jóvenes, para así aminorar el
riesgo de complicaciones motoras. Otra estrategia sería comenzar
el tratamiento con un inhibidor de MAO-B, un agonista dopami-
nérgico o ambos fármacos, y reservar la levodopa para etapas ulte-
riores en que ya con los dos tipos de medicamentos no se obtenga
control satisfactorio. Al tomar la decisión anterior, habrá que consi-
derar factores como edad, grado de incapacidad y el perfil de efectos
adversos del medicamento. En sujetos con discapacidad más grave,
ancianos y en los que tienen deficiencias cognitivas, o si no hay
certidumbre del diagnóstico, muchos médicos emprenderían el
tratamiento con levodopa. Sea cual sea el fármaco elegido en un
principio, es importante no abstenerse de administrar levodopa
cuando el paciente no puede ser controlado adecuadamente con
otros fármacos.
En caso de surgir complicaciones motoras es posible tratarlas en
el comienzo por medio de ajustes en la frecuencia y la dosis de la
levodopa o combinar dosis menores de ella con un agonista dopa-
minérgico, un inhibidor de COMT u otro inhibidor de MAO-B. La
amantadina es el único fármaco que, según se ha demostrado, trata
la discinesia sin empeorar el parkinsonismo, pero sus beneficios
pueden ser breves y genera importantes efectos adversos. En casos
graves por lo común se necesita pensar en la cirugía como DBS si la
persona es elegible pero, como se ha descrito, también conlleva sus
propias complicaciones. No han cesado los intentos de contar con
una presentación oral o transdérmica de larga acción de la levodopa,
que posea las mismas propiedades farmacocinéticas del fármaco en
solución. Con tal presentación se obtendrían todos los beneficios
del medicamento sin las complicaciones motoras que genera y así se
ahorraría al enfermo recurrir a otros fármacos y a la intervención
quirúrgica.
En la figura 372-7 se incluye un algoritmo de decisiones que
toma en consideración las opciones terapéuticas y puntos de deci-
sión en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
TRASTORNOS HIPERCINÉTICOS
Los trastornos hipercinéticos se caracterizan por movimientos involun-
tarios que aparecen aislados o combinados (cuadro 372-6). Los trastor-
nos y las enfermedades principales en los cuales se manifiestan se
exponen en esta sección.
TEMBLOR
■ CUADRO CLÍNICO
El temblor consiste en contracciones alternadas de músculos agonistas y
antagonistas en una forma oscilatoria y rítmica. Pueden surgir en forma
intensa en el reposo (temblor de reposo), al asumir una postura (tem-
blor postural) o al intentar la persona alcanzar en forma activa un obje-
to particular (temblor cinético). También se valora al temblor con
arreglo a su distribución, frecuencia y disfunción neurológica acompa-
ñante.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por temblor en reposo,
temblor esencial (ET) expresado por un temblor postural, y enfermedad
cerebelosa manifestada por un temblor de intención o cinético. Las per- 3327

CUADRO 372-6 Trastornos hipercinéticos
PARTE 17
Temblor Oscilación rítmica de una zona corporal por contracciones
musculares intermitentes
Distonía Contracciones musculares sostenidas o repetidas con perfil
involuntario que a menudo se acompaña de movimientos de
retorcimiento y posturas anormales
Atetosis Movimientos involuntarios lentos, distales, de retorcimiento
con propensión a abarcar manos y brazos
Trastornos neurológicos
Corea Movimientos involuntarios irregulares como de danza,
graciosos, semivoluntarios y rápidos que abarcan grupos
musculares distales o proximales
Mioclono Contracciones musculares arrítmicas, a semejanza de
espasmos, breves (duran <100 ms) y repentinas
Tic Contracciones musculares estereotípicas, repetidas y breves
que suelen ser supresibles. A veces son simples y abarcan
grupos musculares únicos o complejos y abarcan todas las
actividades motoras
sonas normales tienen un temblor fisiológico que se manifiesta en forma
típica por oscilaciones leves, de alta frecuencia, de tipo postural o en la
acción, sin consecuencias clínicas y a menudo se le identifica con el
empleo de un acelerómetro. En hasta 10% de la población se identifica
un temblor fisiológico intensificado (EPT, enhanced physiologic tremor),
que suele acompañarse de ansiedad, fatiga, alguna alteración del meta-
bolismo (como hipertiroidismo, anormalidades de electrólitos); uso de
fármacos (como el ácido valproico, litio) o toxinas (como alcohol). En el
comienzo el tratamiento se orienta a controlar el trastorno de fondo y, si
es necesario, a menudo mejorará con un bloqueador beta.
El temblor esencial es la cinetosis más frecuente en Estados Unidos y
ataca en promedio a cinco a 10 millones de personas. Puede aparecer en
la niñez, pero su prevalencia aumenta extraordinariamente después de
los 70 años de vida. El temblor esencial se caracteriza por oscilaciones
de alta frecuencia (incluso 11 Hz), que afecta predominantemente a
extremidades superiores. El temblor se manifiesta más a menudo en la
forma postural o cinética; de modo típico, es bilateral y simétrico, pero
puede comenzar en un lado y seguir siendo asimétrico. Las personas
con la forma intensa del trastorno pueden tener un temblor de intención
de actividad supraumbral y lentitud de movimientos. El temblor afecta
la cabeza en 30% de los casos, la voz en 20%, la lengua en 20%, la cara y
el maxilar inferior en 10% y las extremidades inferiores en 10% de las
veces (todas las cifras son aproximadas). De modo característico, mejo-
ra con el consumo de bebidas alcohólicas y empeora con el estrés. A
veces hay deficiencia sutil de la coordinación o de la marcha en tándem.
Se han descrito alteraciones de la audición, funciones cognitivas e inclu-
so el olfato, pero por lo común los datos de la exploración neurológica
son normales, salvo el temblor. La entidad patológica principal por
incluir en el diagnóstico diferencial es el temblor distónico (véase des-
pués) o la enfermedad de Parkinson. Es posible diferenciar la enferme-
dad recién mencionada respecto del temblor esencial, por la presencia
de bradicinesia, rigidez, micrografía y otras características parkinsonia-
nas. Sin embargo, el explorador no debe olvidar que los sujetos con
enfermedad de Parkinson pueden tener un temblor postural y los suje-
tos con temblor esencial pueden terminar por mostrar un temblor en
reposo. Las formas recién mencionadas comienzan típicamente después
de un lapso de latencia de unos segundos (temblor emergente). El explo-
rador tendrá gran cuidado de diferenciar el efecto del temblor en la
medición del tono en caso de temblor esencial respecto de la rigidez en
rueda dentada que aparece en la enfermedad de Parkinson.
■ ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Se desconocen los dos factores mencionados, que son propios del tem-
blor esencial. En promedio, la mitad de los pacientes tiene un antece-
dente familiar positivo, con un perfil dominante autosómico de herencia.
Los estudios de ligamiento han detectado loci en los cromosomas 3q13
(ETM-1); 2p22-25 (ETM-2) y en 6p23 (ETM-3). Estudios recientes a
3328 nivel del genoma muestran un vínculo con el gen LINGO1, particular-
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mente en sujetos cuyo temblor esencial comenzó en la juventud y es
posible que existan otros loci no identificados. Los genes elegibles inclu-
yen el receptor dopaminérgico D3 y proteínas, cuya localización carto-
gráfica está en el cerebelo. Se ha dicho que el cerebelo y las olivas
inferiores constituyen sitios posibles de un “marcapaso del temblor”, con
base en la presencia de signos cerebelosos y una actividad metabólica y
un incremento en el flujo sanguíneo en tales regiones en algunos pacien-
tes. Hallazgos patológicos recientes han descrito alteraciones cerebelo-
sas con pérdida de las células de Purkinje y torpedos axónicos. Sin
embargo, no se ha definido la correlación patológica precisa con el tem-
blor esencial.
■ TRATAMIENTO
El cuadro en muchos casos tiene poca intensidad y no necesita trata-
miento, salvo la tranquilización verbal. En ocasiones puede ser intenso
e interferir en el consumo de alimentos, la escritura manual y activida-
des de la vida diaria; tal situación surge con mayor frecuencia conforme
envejece el paciente y suele acompañarse de disminución en la frecuen-
cia del temblor. Los bloqueadores β o la primidona constituyen los fár-
macos corrientes contra ET y son útiles en promedio en la mitad de los
casos. El propranolol (20 a 80 mg al día en fracciones), suele ser eficaz en
dosis relativamente pequeñas, pero en algunos enfermos dosis mayores
pueden ser eficaces. Dicho fármaco está contraindicado en individuos
con bradicardia o asma. El mayor efecto se observa en el temblor de las
manos, en tanto que el de la cabeza suele ser resistente al tratamiento. La
primidona puede ser útil pero habrá que empezar su uso con dosis
pequeñas (12.5 mg) que se aumentarán poco a poco (125 a 250 mg tres
veces al día) para evitar la sedación. Se han señalado beneficios con
gabapentina y topiramato. Las inyecciones de toxina botulínica pueden
ser útiles en caso de temblor de extremidades o de la voz, pero su aplica-
ción a veces se acompaña de debilidad muscular secundaria. Las opera-
ciones practicadas en el núcleo VIM del tálamo pueden ser muy eficaces
en pacientes graves que no responden a farmacoterapia.
DISTONÍA
■ CUADRO CLÍNICO
La distonía es un trastorno caracterizado por las contracciones muscu-
lares sostenidas o repetitivas involuntarias que a menudo se acompañan
de movimientos de retorcimiento o repetitivos y posiciones anormales.
El trastorno puede variar desde contracciones leves en un grupo indivi-
dual de músculos, hasta la afectación grave y discapacitante de múltiples
grupos musculares. En Estados Unidos se calcula que su frecuencia es
de 300 000 casos, pero posiblemente sea una cifra mucho mayor porque
en muchas situaciones no se les identifica debidamente. La distonía sue-
le ser desencadenada por movimientos voluntarios (distonía de acción)
y adquirir características sostenidas y extenderse hasta abarcar otras
regiones corporales. La agravan el estrés y la fatiga y la aplacan la relaja-
ción y trucos sensitivos como tocar la zona corporal afectada (gesto
antagonista). Es posible clasificarla con arreglo a la edad de comienzo
(en la niñez, en comparación con la vida adulta), distribución (focal,
multifocal, segmentaria o generalizada) u origen (primaria o secunda-
ria).
■ DISTONÍAS PRIMARIAS
La distonía de este tipo proviene de algunas mutaciones geneticas. La
distonía de torsión idiopática (ITD, idiopathic torsion dystonia) o de
Oppenheim, es una variante en que predominantemente el comienzo se
sitúa en la niñez, con un perfil de herencia dominante autosómico, y
afecta preferentemente a familias judías asquenazíes. La mayor parte de
los pacientes tiene menos de 26 años cuando comienza el trastorno
(media, 14 años). En individuos en quienes el trastorno apareció en la
juventud, la distonía de modo típico comienza en un pie o un brazo y en
60 a 70% evoluciona hasta abarcar otras extremidades, la cabeza y el
cuello. En casos graves pueden surgir deformidades posturales incapaci-
tantes que impidan la movilidad. La intensidad del cuadro varía dentro
de los miembros de una familia, en la cual algunos parientes afectados
tienen discapacidad grave y otros sólo la forma leve que incluso no se
identifica. Muchos casos en que el mal comenzó en la niñez están ligados
a una mutación en el gen DYT1 situado en el cromosoma 9q34, del cual
se produce una deleción del trinucleótido GAG con pérdida de un par de
residuos de glutamato en la proteína torsina A. En 90% de los pacientes
asquenazíes con ITD se identifican mutaciones en DYT1 que quizá
dependan de un efecto fundador que se produjo unos 350 años antes. Se
advierte penetrancia variable, pues sólo 30%, aproximadamente, de los
portadores del gen expresa un fenotipo clínico. Se desconoce la causa de
que algunos portadores expresan sintonía y otros no la expresan. Tam-
bién se desconoce la función de la torsina A, pero es un miembro de la
familia AAA+ (ATPasa) que se asemeja a las proteínas del choque térmi-
co y pudiera vincularse con la regulación de proteínas, y asimismo se
desconoce la alteración exacta de la cual proviene la distonía.
La distonía que mejora con dopa (DRD, dopa responsive dystonia) o la
variante Segawa (DYT5) constituyen formas de distonía infantil, con
herencia dominante, causadas por la mutación del gen que codifica GTP
ciclohidrolasa-I, la enzima cineticolimitante que interviene en la síntesis
de tetrahidrobiopterina; la mutación mencionada ocasiona un defecto
en la síntesis de la tirosina hidroxilasa, enzima esencial en la formación
de dopamina. La DRD en forma típica aparece en los primeros años de la
niñez (1 a 12 años), y se caracteriza por distonía de pies que interfiere en
la marcha. A menudo aparecen fluctuaciones diurnas y la locomoción se
empeora conforma pasan las horas del día y mejora con el sueño. La DRD
se caracteriza por una respuesta excelente y sostenida a dosis pequeña de
levodopa. En algunos enfermos el cuadro inicial incluye manifestaciones
antiparkinsonianas, pero pueden ser diferenciadas de PD juvenil por la
captación normal de fluorodopa en el cuerpo estriado, dato obtenido en
la tomografía por emisión de positrones y por la ausencia de discinesias
inducidas por levodopa. En ocasiones se confunde a la DRD con la pará-
lisis cerebral porque el paciente parece mostrar espasticidad, hiperre-
flexia y respuestas de Babinski (que quiza traducen la presencia de una
contracción distónica y no una lesión de motoneurona superior). Todo
sujeto en quien se sospecha distonía infantil debe recibir levodopa duran-
te un lapso de prueba, para descartar tal cuadro patológico.
Se han identificado en familias de la secta Amish mutaciones en el
gen THAP1 (DYT6) en el cromosoma 8p21q22, y son la causa de 25% de
los casos, inclusive de distonía por torsión primaria que comienza en la
niñez y que no proviene de DYT1. Hay mayor posibilidad de que
la distonía comience en los músculos del brazo y del cuello y más tarde
se generalice y se acompañe de deficiencias del habla. La distonía mio-
clónica (DYT11), es producto de una mutación en el gen sarcoglucano
épsilon del cromosoma 7q21. Típicamente se manifiesta por una combi-
nación de distonía y espasmos mioclónicos, acompañados a menudo de
perturbaciones psiquiátricas.
■ DISTONÍAS FOCALES
Constituyen las formas más frecuentes de distonía; de modo caracterís-
tico aparecen entre el cuarto y el sexto decenios de la vida y afectan a
mujeres con frecuencia mayor que a varones. Los tipos principales son:
1) blefaroespasmo, que comprende contracciones distónicas de los pár-
pados con movimientos cada vez más intensos de parpadeo que interfie-
ren en la lectura, mirar la televisión y conducción de vehículos; el cuadro
a veces es tan intenso que ocasiona ceguera funcional. 2) Distonía oro-
mandibular (OMD), que incluye contracciones de músculos de la mitad
inferior de la cara, labios, lengua y maxilar inferior (abertura o cierre).
El síndrome de Meige es una combinación de OMD y blefaroespasmo
que ataca predominantemente a mujeres mayores de 60 años. 3) La dis-
tonía espasmódica que abarca contracciones distónicas de las cuerdas
vocales durante la fonación lo cual impide el habla. Muchos casos afec-
tan los músculos aductores y hacen que el habla tenga una característica
de ahogo o gran tensión. Con menor frecuencia el trastorno abarca los
abductores y con ello el habla tiene características sibilantes o de respi-
ración. 4) La distonía cervical es un cuadro con contracciones distónicas
de los músculos del cuello que hacen que la cabeza se desvíe a un lado
(tortícolis) en dirección anterógrada (anterocolis) o retrógrada (retroco-
lis). Las contracciones musculares son dolorosas y se acompañan de
radiculopatía cervical secundaria. 5) Las distonías de extremidades, que
en el inicio pueden afectar brazos o piernas y suelen ser desencadenadas
por actividades específicas como serían la escritura manual (calambre
de los escribanos); la ejecución de un instrumento musical (calambre de
los músicos) o de lanzamiento de pesas. Las distonías focales pueden
extenderse y abarcar otras regiones corporales (en aproximadamente
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30% de los casos) y a menudo se les diagnostica erróneamente como un
CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
problema de origen psiquiátrico u ortopédico. Se desconoce su causa,
pero se ha sugerido la participación de factores genéticos, autoinmuni-
tarios y traumáticos. Las distonías focales a menudo se acompañan de
un temblor de alta frecuencia que se asemeja a ET. Suele ser posible
diferenciar un temblor distónico respecto del temblor esencial, porque
tiende a aparecer junto con la contracción distónica y desaparecer cuan-
do esta última cede.
■ DISTONÍAS SECUNDARIAS
Las distonías mencionadas aparecen como consecuencia del consumo
de fármacos o de otros trastornos neurológicos. La distonía inducida
por fármacos suele aparecer con el consumo de neurolépticos o después
de administración de levodopa por largo tiempo en sujetos con enfer-
medad de Parkinson. La distonía secundaria también se observa des-
pués de lesiones circunscritas en el cuerpo estriado, el globo pálido, el
tálamo, la corteza y el tallo cerebral causadas por infarto, anoxia, trau-
matismo, tumores, infecciones o toxinas como el manganeso o el
monóxido de carbono. En dichos casos la distonía suele presentar una
distribución segmentaria. En ocasiones más raras puede surgir la disto-
nía después de daño de un nervio periférico y acompañarse de manifes-
taciones del síndrome de dolor regional crónico.
■ SÍNDROMES QUE INCORPORAN LA DISTONÍA
La distonía puede aparecer como parte de cuadros neurodegenerativos
como las enfermedades de Hodgkin, Parkinson y Wilson; la enferme-
dad por globulina que se acopla a los corticoesteroides (CBGD, corticos-
teroid-binding globulin), la parálisis supranuclear progresiva (PSP,
progressive supranuclear palsy), la forma de Lubag de distonía-parkinso-
nismo (DYT3) y las encefalopatías mitocondriales. A diferencia de
lo observado en las distonías primarias, en estos casos la distonía por lo
común no constituye la manifestación neurológica dominante.
■ FISIOPATOLOGÍA DE LA DISTONÍA
Se desconocen las bases fisiopatológicas de la distonía. El fenómeno se
caracteriza por marchas sincrónicas de contracciones simultáneas de
diferentes inervaciones musculares; lo anterior se acompaña de la pérdi-
da de la inhibición en niveles múltiples del sistema nervioso, y también
de una mayor excitabilidad y reorganización corticales. La atención se
ha enfocado a los ganglios basales como sitio de origen de algunos tipos
(cuando menos) de distonías porque se advierten alteraciones en el flujo
sanguíneo y el metabolismo en las estructuras mencionadas basales.
Todavía más, la ablación o la estimulación del globo pálido induce y
mejora la distonía. También se ha dicho que interviene el sistema dopa-
minérgico, porque la administración de fármacos dopaminérgicos
induce y alivia algunas formas de distonía.
TRATAMIENTO Distonía
El tratamiento de la distonía en su mayor parte es sintomático, salvo
en raros casos en que se cuenta con formas de combatir el trastorno
primario de fondo. En sujetos jóvenes con distonía es necesario
descartar la enfermedad de Wilson. En todos los casos de distonía
infantil habrá que emprender un lapso de prueba con levodopa para
descartar DRD. Los anticolinérgicos en dosis grandes (como el tri-
hexafenidilo a razón de 20 a 120 mg/día) pueden ser benéficos en
niños, pero los adultos rara vez toleran dosis altas porque surgen
deficiencias cognitivas y alucinaciones. El baclofeno ingerido (20 a
120 mg) puede ser útil, pero los beneficios, en caso de surgir, suelen
ser insignificantes y aparecer problemas como los efectos adversos
que incluyen sedación, debilidad y amnesia. Existe una mayor posi-
bilidad de que el goteo intratecal de baclofeno sea útil particular-
mente en casos de distonía de piernas y tronco, pero los beneficios
a menudo son pasajeros y las complicaciones pueden ser graves;
incluyen infección, convulsiones y coma. En algunos pacientes pue-
den ser útiles fármacos como la tetrabenazina (dosis inicial usual,
12.5 mg/día y dosis promedio terapéutica, 25 a 75 mg/día), pero su
3329

uso suele ser frenado por la aparición de sedación y de parkinsonis-
mo. Los neurolépticos mejoran y también inducen la distonía, pero
PARTE 17
no se les recomienda de manera típica por su capacidad de inducir
efectos extrapiramidales adversos como la distonía tardía. El clona-
zepam y el diazepam rara vez son eficaces.
La toxina botulínica se ha tornado el tratamiento preferido de
sujetos con distonía focal en particular si el trastorno se circunscribe
a un grupo de músculos pequeños como el blefaroespasmo, la tortí-
colis y la disfonía espasmódica. Dicha toxina actúa al bloquear la
Trastornos neurológicos
liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular y así surge
debilidad neuromuscular y disminución de la distonía, pero puede
producirse debilidad excesiva y ello ser un efecto particularmente
difícil e inconveniente, si afecta músculos del cuello y la deglución.
Se cuenta con dos subtipos de toxina botulínica (A y B), y ambos
son eficaces, pero no hay certidumbre de la ventaja de alguno de
ellos. Con las dosis utilizadas corrientemente no surgen efectos
adversos a nivel general, pero los beneficios son transitorios y se
necesita repetir las inyecciones a intervalos de dos a cinco meses.
Algunos pacientes dejan de reaccionar después de haber presentado
inicialmente beneficio; lo anterior se ha atribuido a la formación de
anticuerpos, pero también hay que descartar selección inadecuada
de músculos, y técnica de inyección y dosis inadecuadas.
El tratamiento operatorio constituye una alternativa para perso-
nas con distonía grave que no mejora con otros tratamientos. En el
pasado se utilizaron métodos periféricos como la rizotomía y la
miotomía para tratar la distonía cervical, pero pocas veces se les
emplea hoy. Con DBS del globo pálido se obtienen beneficios
impresionantes en sujetos con distonía primaria de tipo DYT1; ello
constituye un gran progreso terapéutico, porque en épocas pasadas
no había un tratamiento eficaz congruente, en particular en los
pacientes que tenían discapacidad grave. Los beneficios tienden a
surgir con una menor frecuencia de estimulación y suelen aparecer
después de un lapso de latencia relativamente largo (semanas) en
comparación con lo observado en la enfermedad de Parkinson. De
modo típico se obtienen mejores resultados en pacientes más jóve-
nes. Estudios recientes sugieren que la DBS pudiera ser útil en
individuos con distonías focales y secundarias, aunque los resulta-
dos son menos constantes. Tratamientos de apoyo como la fisiote-
rapia y la educación son importantes y deben formar parte del
régimen terapéutico.
Los médicos deben estar conscientes de que puede surgir la lla-
mada crisis distónica, un cuadro raro pero que puede ser letal y que
aparece en reacción a una situación de estrés como la cirugía en
individuos que tenían desde antes distonía. Comprende contraccio-
nes distónicas, generalizadas y persistentes de comienzo agudo, que
pueden abarcar las cuerdas vocales o músculos de la laringe y culmi-
nar en obstrucción de las vías respiratorias. Las personas pueden
mostrar rabdomiólisis con insuficiencia renal. Es necesario tratar al
enfermo en una unidad de cuidados intensivos con protección de
las vías respiratorias, si es necesario. El tratamiento puede incluir un
anticolinérgico solo o combinado con difenhidramina, baclofeno,
benzodiazepinas y agonistas/antagonistas de la dopamina. Es difícil
controlar a veces los espasmos y se necesita en ocasiones anestesia
con parálisis muscular.
COREAS
■ ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD)
La enfermedad mencionada es un trastorno autosómico dominante
altamente penetrante, progresivo y mortal que se caracteriza por dis-
función motora, conductual y de la esfera cognitiva. Debe su nombre a
George Huntington, un médico familiar que describió sus casos inicia-
les en Long Island, Nueva York, en el siglo xix. En forma típica
comienza entre los 25 y los 45 años (límites, tres a 70 años) con una
prevalencia de dos a ocho casos por 100 000 personas, y edad promedio
en el momento del fallecimiento, de 60 años. Muestra prevalencia en
Europa, América del Norte y del Sur y Australia, pero es rara en negros
3330 africanos y asiáticos. La enfermedad se caracteriza por movimientos
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coreiformes involuntarios, semiintencionales, sin un perfil concreto.
En las etapas iniciales la corea tiende a ser focal o segmentaria, pero con
el tiempo evoluciona para abarcar múltiples regiones corporales.
Manifestaciones frecuentes son disartria, perturbaciones locomotoras y
anormalidades oculomotoras. Al avanzar la enfermedad puede dismi-
nuir la corea y aparecer distonía, rigidez, bradicinesia, mioclono y
espasticidad. El deterioro funcional suele ser anticipado por el adelgaza-
miento progresivo a pesar de la ingesta calórica adecuada. En personas
más jóvenes (casi 10% de los casos), el cuadro inicial de la enfermedad
es de un síndrome acinético-rígido o parkinsoniano (variante de
Westphal). El paciente al final muestra perturbaciones conductuales y
cognitivas y en la mayor parte de los casos evoluciona hasta llegar a la
demencia. Manifestaciones notables son la depresión con tendencias
suicidas, comportamiento agresivo y psicosis. Los pacientes también
pueden mostrar diabetes mellitus tipo 2 y anormalidades neuroendo-
crinas como la disfunción hipotalámica. Cabe sospechar la presencia de
la entidad clínica en casos de corea con un antecedente familiar positi-
vo. La enfermedad afecta predominantemente el cuerpo estriado.
Por medio de MRI (fig. 372-8) se visualiza atrofia progresiva de los
núcleos caudados que forman los límites externos de los ventrículos
laterales. En las etapas intermedia y tardía de la enfermedad se identifi-
ca atrofia cortical más difusa. Las investigaciones de apoyo incluyen
disminución de la actividad metabólica en el núcleo caudado y el pu-
tamen. Cabe recurrir a método genéticos para confirmar el diagnóstico
y detectar a las personas en peligro en la familia, maniobras que se
harán con gran cautela y con la participación conjunta de orientadores
entrenados, porque los resultados positivos pueden agravar la depre-
sión y generar reacciones suicidas. La neuropatología de la enfermedad
de Huntington consiste en pérdida neuronal intensa y gliosis en el
núcleo caudado y el putamen. En la corteza cerebral se observan tam-
bién cambios similares pero amplios. En los núcleos de neuronas afec-
tadas se identifican inclusiones intraneuronales que contienen agregados
de ubiquitina y la huntingtina, proteína mutante.
■ ETIOLOGÍA
La enfermedad de Huntington es causada por un incremento del número
de repeticiones poliglutaminas (CAG) (>40) en la secuencia codificadora
del gen de huntingtina situado en el brazo corto del cromosoma 4. Cuan-
to mayor sea el número de repeticiones, más tempranamente se manifes-
tará la enfermedad. El proceso tiende a acelerarse particularmente en los
varones y las siguientes generaciones muestran un número todavía
mayor de repeticiones, y la enfermedad comenzará en etapas más tem-
pranas, fenómeno conocido como anticipación. El gen codifica la hun-
tingtina, proteína citoplásmica muy bien conservada que se distribuye en
forma limpia en las neuronas de todo el SNC, pero de la cual se descono-
ce su función. Es posible inducir modelos de HD en cuadros patológicos
del cuerpo estriado por la intervención de agentes neurotóxicos como el
ácido kaínico y el ácido 3-nitropropiónico que permiten la entrada de
calcio extracelular en la célula, lo cual genera un incremento en las con-
centraciones de calcio intracelular, generando los efectos citotóxicos. Se
ha demostrado disfunción mitocondrial en el cuerpo estriado y múscu-
los de fibra estriada en sujetos sintomáticos y presintomáticos. Los frag-
mentos de la proteína mutante huntingtina pueden ser tóxicos, tal vez al
traslocar su posición al interior del núcleo e interferir en la regulación la
huntingtina. Las inclusiones neuronales detectadas en regiones afectadas
en la HD pudieran constituir un mecanismo protector, destinado a
segregar y facilitar la eliminación de tales proteínas tóxicas.
TRATAMIENTO Enfermedad de Huntington
El tratamiento es mutidisciplinario y en él intervienen psicólogos,
neurólogos, psiquiatras, enfermeras y familiares del paciente. Con
antagonistas dopaminérgicos se puede controlar la corea. En fecha
reciente se ha aprobado en Estados Unidos el uso de tetrabenazina
para tratar la corea, pero puede ocasionar parkinsonismo secunda-
rio. En términos generales, no son recomendables los neurolépticos
por su capacidad para inducir otras cinetosis más graves y porque la

A B
Figura 372-8 Enfermedad de Huntington. A. La MRI FLAIR coronal señala dilación de los ventrículos laterales que refleja atrofia típica (flechas). B. La imagen axil con
FLAIR destaca las señales intensas anormales en el núcleo caudado y el putamen (flechas).
corea de HD tiende a desaparecer por sí sola y por lo común no es
discapacitante. Problemas más graves son la depresión y la ansiedad
y hay que tratar al paciente con antidepresivos y ansiolíticos apro-
piados, y vigilarlo con gran detenimiento para desterrar ideas
maniacas y suicidas. La psicosis se puede tratar con neurolépticos
atípicos como clozapina (50 a 600 mg/día); la quetiapina (50-600
mg/día) y la risperidona (2-8 mg/día). No se cuenta con tratamiento
adecuado del deterioro cognitivo o motor. Uno de los grandes obje-
tivos médicos en la HD aún no alcanzados sería contar con medidas
neuroprotectoras que disminuyan o interrumpan la progresión de
la enfermedad. Están siendo evaluados como posibles fármacos
modificadores de la enfermedad los inhibidores de los procesos
mitocondriales, como la ubiquinona y la creatina. También están en
fase de investigación activa antagonistas glutamatérgico, inhibido-
res de las caspasas y de la agregación de proteínas, factores neuro-
tróficos y trasplantes de células fetales del cuerpo estriado, pero
hasta la fecha no se ha demostrado en alguna modalidad un efecto
modificador de la enfermedad.
ENFERMEDAD HUNTINGTONIFORME 1 (HDL1)
Y HUNTINGTONIFORME 2 (HDL2)
La HDL1 es un trastorno hereditario raro causado por mutaciones de la
proteína situada en 20p12. El cuadro incluye inicio de cambios de
la personalidad entre el tercer o el cuarto decenio de la vida, a los que
siguen corea, rigidez, mioclono, ataxia y epilepsia. La HDL2 es un tras-
torno que se hereda por un mecanismo dominante autosómico y que se
manifiesta en el tercer o cuarto decenio de la vida, por medio de diversas
cinetosis e incluyen corea, distonía o parkinsonismo y demencia.
Muchos pacientes tienen antepasados africanos. La acantocitosis a veces
se identifica en dichos pacientes y es necesario diferenciarla de la neuro-
acantocitosis. La HDL2 es causada por la expansión anormal de la repe-
tición de trinucleótidos CTG/CAG en el gen de junctofilina-3 (JPH3) en
el cromosoma 16q24.3. La imagen patológica de HDL2 también presen-
ta inclusiones intranucleares que muestran inmunorreactividad respec-
to a la ubiquitina y más amplias repeticiones de poliglutaminas.
■ OTRAS COREAS
La corea puede ser parte de diversos trastornos. La corea de Sydenham
(llamada originalmente baile de San Vito) es más común en mujeres y
aparece de modo típico entre los cinco y los 15 años. A menudo muestra
relación con la exposición previa a una infección por el estreptococo del
grupo A y, según expertos, tiene naturaleza autoinmunitaria. Al dismi-
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CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
nuir la incidencia de fiebre reumática también ha aminorado la de la
corea de Sydenham, pero aún se le identifica en países en desarrollo. Se
caracteriza por movimientos coreiformes, perturbaciones conductuales
y a veces otras disfunciones motoras, todos de comienzo agudo. La
corea suele mejorar con los antagonistas de dopamina, ácido valproico y
carbamazepina, pero cede por sí sola y el tratamiento por lo común se
centra en personas con la forma grave de la enfermedad. La corea puede
reaparecer en épocas ulteriores de la vida en las mujeres, en particular
con el embarazo (corea gravídica), o con la administración de hormonas
sexuales.
La corea-acantocitosis (neuroacantocitosis) es un trastorno autosó-
mico recesivo típicamente mortal y progresivo que se caracteriza por
corea a la que se suman anormalidades eritrocíticas en la extensión de
sangre periférica (acantocitos). La corea puede ser intensa y acompañar-
se de manifestaciones como comportamiento automutilante, distonía,
tics, convulsiones y una polineuropatía. Se han descrito mutaciones en
el gen VPS13A en el cromosoma 9q21 que codifica la coreína. También
se ha señalado en ancianos que muestran reactividad a los antígenos del
grupo sanguíneo Kell (síndrome de McLeod), una forma fenotípica-
mente similar del trastorno ligada al cromosoma X. También se han
mencionado casos de corea hereditaria benigna de tipo infantil (BHC1)
por mutaciones del gen del factor 1 de transcripción tiroidea y una corea
senil benigna de comienzo tardío (BHC2). Es importante asegurar a los
enfermos con estos tipos de corea que no tienen enfermedad de Hun-
tington.
Se han descrito enfermedades neurodegenerativas en un amplio
espectro que incluyen la acumulación de hierro en el encéfalo (NBIA,
brain iron accumulation) lo cual se manifiesta por corea y distonía, e
incluye la neuroferritinopatía de tipo dominante autosómico, la neuro-
degeneración por pantotenasa-cinasa recesiva autosómica (PKAN,
pantothenate-kinase-associated neurodegeneration o enfermedad de Ho-
llervorden-Spatz) y la aceruloplasminemia. En la resonancia magnética
se advierte en dichos trastornos acumulación excesiva de hierro y una
imagen característica de “ojo de tigre” en el globo pálido por acumula-
ción de dicho mineral.
La corea también puede aparecer junto con enfermedades vasculares,
hipoglucemia e hiperglucemia e infecciones y cuadros degenerativos de
diverso tipo. El trastorno sistémico más común que causa corea es el
lupus eritematoso sistémico que a veces dura días o años. También se
identifican coreas con el hipertiroidismo, enfermedades autoinmunita-
rias como el síndrome de Sjögren, trastornos infecciosos que incluyen la
enfermedad por VIH, metabolicopatías, policitemia roja verdadera
(después de cirugía con corazón abierto en niños) y por la administra-
ción de muchos fármacos (en particular anticonvulsivos, cocaína, esti-
mulantes del SNC, estrógenos y litio). También se identifica corea en 3331
 síndromes paraneoplásicos que se acompañan de la producción de anti-
cuerpos contra CRMP-5 Hu.
PARTE 17
Las discinesias paroxísticas son un grupo de trastornos raros que se
caracterizan por movimientos involuntarios breves y episódicos que
incluyen a veces corea, distonía y balismo. La discinesia cinesigénica
paroxística (PKD, paroxysmal kinesigenic dyskinesia) es un trastorno
familiar que comienza en la niñez en que la corea o la corea-distonía son
desencadenadas por movimientos rápidos o la carrera. Los ataques afec-
tan un lado del cuerpo, duran segundos o minutos cada vez y reapare-
cen varias veces al día. El pronóstico suele ser satisfactorio y en etapas
Trastornos neurológicos
ulteriores hay remisión espontánea. Si es necesario suelen ser eficaces
los anticonvulsivos en dosis pequeñas (como la carbamazepina). La dis-
cinesia no cinesigénica paroxística (PNKD, paroxysmal nonkinesigenic
dyskinesia), muestra ataques de discinesia desencadenados por alcohol,
cafeína, estrés o fatiga. A semejanza de la PKD, comienza en la niñez y
es de tipo familiar, y los episodios suelen ser coreicos o distónicos, pero
duran más (minutos u horas) y son menos frecuentes (una a tres veces
al día).
TRATAMIENTO Discinesia no cinesigénica paroxística
La prioridad completa es el diagnóstico y tratamiento del cuadro de
fondo en la medida de lo posible. En este sentido pueden ser útiles
tetrabenazina, neurolépticos, antagonista dopaminérgicos propra-
nolol, clonazepam y baclofeno. El tratamiento no está indicado si el
trastorno es poco intenso y cede por sí solo. Muchos individuos con
PKND no se benefician de los anticonvulsivos, pero algunos mejo-
ran con el clonazepam.
■ HEMIBALISMO
El hemibalismo es una forma violenta de corea compuesta de movi-
mientos de gran amplitud, de lanzamiento y violentos en un lado del
cuerpo. Tienden a mostrar afección predominantemente los músculos
proximales de las extremidades. Los movimientos pueden ser tan inten-
sos que lleguen al grado de provocar agotamiento, deshidratación,
lesión local y, en casos extremos, la muerte. La causa más frecuente es
una lesión parcial (infarto o hemorragia) en el núcleo subtalámico
(STN, subthalamic nucleus), pero en ocasiones raras se produce con
lesiones del putamen. Por fortuna, el hemibalismo cede por sí solo y
tiende a mostrar resolución espontánea después de semanas o meses.
Los antagonistas dopaminérgicos pueden ser útiles, pero por sí mismos
también ocasionan cinetosis. En casos extremos, la palidotomía es muy
eficaz. Como dato interesante, por lo común las lesiones inducidas qui-
rúrgicamente o la DBS del STN en la enfermedad de Parkinson no se
acompañan de hemibalismo.
TICS
■ SÍNDROME DE LA TOURETTE (TS)
El síndrome mencionado es un trastorno neuroconductual que recibe
su nombre del neurólogo francés Georges Gilles de la Tourette. Afecta
predominantemente a los varones y se ha calculado que su prevalencia
es de 0.03 a 1.6%, pero es probable que muchos casos poco intensos o
benignos no lleguen a la atención médica. El síndrome se caracteriza
por múltiples tics motores que se acompañan frecuentemente de las lla-
madas vocalizaciones o tics fónicos. Un tic es una contracción motora
estereotípica al parecer sin fin alguno, repetitivo, breve y rápido. Los tics
motores pueden ser simples, y el movimiento abarca sólo un grupo de
músculos individuales (p. ej., parpadeo, contracciones de la nariz, sacu-
dimientos del cuello) o complejos, en que los movimientos coordinados
abarcan grupos de músculos [como saltar, olisquear, golpear la cabeza o
la ecopraxia (remedar movimientos)]. Los tics vocales también pueden
ser simples (como gruñidos) o complejos (como la ecolalia en que se
repiten las palabras de otra persona), la palilalia (el sujeto repite sus pro-
pias palabras) y la coprolalia (expresión de términos obscenos). El indi-
viduo también puede presentar tics sensitivos compuestos de sensaciones
focales desagradables en la cara, la cabeza o el cuello. De manera carac-
3332 terística el sujeto puede suprimir voluntariamente los tics por un lapso
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breve, pero después presenta una urgencia irresistible para expresarlos.
Los tics varían de intensidad y pueden desaparecer durante días o sema-
nas sólo para reaparecer a veces con algunas características diferentes.
Tienden a surgir entre los dos y los 15 años de vida (media, siete años) y
frecuentemente disminuyen su intensidad o incluso desaparecen en la
vida adulta. Perturbaciones conductuales acompañantes incluyen ansie-
dad, depresión, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y
cuadros obsesivo-compulsivos. El individuo puede presentar trastornos
de la personalidad, comportamientos autodestructivos, dificultades en
las tareas escolares y deterioro de las relaciones interpersonales. Los tics
a veces se manifiestan en la vida adulta y aparecen junto con otros tras-
tornos como las enfermedades de Parkinson y Huntington, la distonía,
consumo de fármacos (como levodopa y neurolépticos) y toxinas.
■ ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
Se piensa que el síndrome de la Tourette es un trastorno de origen gené-
tico, pero no se han identificado mutaciones en genes específicos. Las
pruebas actuales refuerzan la posibilidad de un perfil de herencia com-
pleja en que intervienen uno o varios genes mayores, múltiples y loci,
poca penetrancia e influencias ambientales. Después de que en una
familia hay un primer hijo afectado, el riesgo de que aparezca en otro
hijo es de 25%. Se desconoce la fisiopatología del TS, pero se ha plantea-
do la posibilidad de alteraciones en la neurotransmisión dopaminérgica
y en la regulación de las endorfinas (sistema opioide). Algunos casos de
TS pudieran ser consecuencia de una respuesta autoinmunitaria a una
infección por estreptococo beta hemolítico [trastorno neuropsiquiátri-
co autoinmunitario de niños por infección estreptocócica (PANDAS,
pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with strepto-
coccal infection)]; sin embargo este es un planteamiento controvertido.
TRATAMIENTO Síndrome de la Tourette
Las personas con la forma benigna de la enfermedad necesitan sólo
orientación y consejo (para sí mismas y para sus parientes). La far-
macoterapia está indicada si los tics son incapacitantes y disminu-
yen la calidad de la vida. La terapéutica, en términos generales, se
comienza con la clonidina, agonista adrenérgico α, con dosis peque-
ñas que poco a poco se aumentan en cantidad y frecuencia hasta que
se logra el control satisfactorio. Muchos clínicos prefieren la guan-
facina (0.5 a 2 mg/día) que es un agonista adrenérgico α, porque se
necesita administrarlo una vez al día solamente. Si los fármacos en
cuestión son ineficaces, cabe recurrir a los antipsicóticos. Se prefie-
ren los neurolépticos atípicos (risperidona, olanzapina, ziprasido-
na), porque, en opinión de expertos, conllevan un menor riesgo de
ocasionar efectos extrapiramidales adversos. En caso de ser inefica-
ces se pueden probar dosis pequeñas de los clásicos neurolépticos
como el haloperidol, la flufenazina o la pimozida. Las inyecciones de
toxina botulínica son eficaces para controlar los tics focales que
abarcan grupos pequeños de músculos. Una característica incapaci-
tante del TS son las alteraciones de la conducta y en particular la
ansiedad y las compulsiones, y es importante tratarlas. En la actua-
lidad se explora la posible utilidad de DBS centrada en la zona
anterior de la cápsula interna.
MIOCLONO
El mioclono es un movimiento espasmódico similar al choque, rápido
(<100 milisegundos) y que incluye descargas musculares únicas o repe-
tidas. Los espasmos mioclónicos pueden ser focales, multifocales, seg-
mentarios o generalizados y aparecer de modo espontáneo, junto con
algún movimiento voluntario (mioclono de acción), o en respuesta a un
estímulo externo (mioclono reflejo o de despertamiento). El mioclono
negativo comprende una contracción causada por la pérdida breve de la
actividad muscular (como el caso de la asterixis en la insuficiencia hepá-
tica). Los espasmos mioclónicos difieren de los tics en que interfieren en
los movimientos normales y no se les puede suprimir. Surgen junto con
alteraciones estructurales de las regiones cortical, subcortical o medular
y acompañan al daño hipoxémico (en particular después de paro cardia-
co), encefalopatía y neurodegeneración. Surge a veces mioclono reversi-
ble en las metabolicopatías (insuficiencia renal, desequilibrio de
electrólitos e hipocalcemia), toxinas y muchos fármacos. El mioclono
esencial es un cuadro familiar relativamente benigno que se caracteriza
por movimientos multifocales similares a una “descarga eléctrica”. Los
espasmos mioclónicos son incapacitantes cuando interfieren en los
movimientos normales. También pueden ser benignos y se observan a
menudo en sujetos normales cuando despiertan o se duermen (espas-
mos hipnagógicos).
TRATAMIENTO Mioclono
Comprende predominantemente atender el cuadro de fondo o eli-
minar el agente patógeno. La farmacoterapia comprende antagonis-
tas GABAérgicos solos o combinados con otros, como el ácido
valproico (800 a 3 000 mg/día), el piracetam (8 a 20 g/día), el clona-
zepam (2 a 15 mg/día) o la primidona (500 a 1 000 mg/día). Estudios
recientes sugieren que el levetiracetam puede ser particularmente
eficaz.
CINETOSIS FARMACOINDUCIDAS
Constituye un grupo importante de cinetosis que surgen básicamente
por el uso de fármacos antagonistas dopaminérgicos (neurolépticos) o
que bloquean la transmisión dopaminérgica a nivel central. Los fárma-
cos en cuestión se utilizan más bien en el tratamiento psiquiátrico, pero
es importante advertir que los utilizados para tratar náusea o vómito
(como la compazina) o trastornos gastroesofágicos (como la metoclo-
pramida) son fármacos neurolépticos. Los trastornos hipercinéticos que
son consecuencia del uso de fármacos neurolépticos se dividen en los
que tienen un cuadro inicial agudo, subagudo o los que surgen después
de exposición duradera (síndromes tardíos). Los antagonistas dopami-
nérgicos también se acompañan de un síndrome parkinsoniano reversi-
ble, contra el cual suelen administrarse también anticolinérgicos, pero
hay dudas y preocupación de que agraven el riesgo de que surja un sín-
drome tardío.
■ CINETOSIS AGUDAS
La distonía es la reacción hipercinética aguda más común a medicamen-
tos. En forma típica es generalizada en niños y focal en los adultos (p. ej.,
blefaroespasmo, tortícolis o distonía oromandibular). La reacción puede
aparecer en término de minutos de la exposición y se le puede tratar
provechosamente en muchos casos con la administración parenteral de
anticolinérgicos (benztropina o difenhidramina) o benzodiazepinas
(lorazepam o diazepam). También se pueden detectar coreas, compor-
tamientos estereotípicos y tics después de la exposición aguda a estimu-
lantes del SNC como el metilfenidato, la cocaína o anfetaminas.
■ CINETOSIS SUBAGUDAS
La acatisia es la reacción más común en esta categoría. Consiste en movi-
mientos de inquietud, en que el sujeto necesita moverse y su inquietud
sólo es aliviada con los movimientos. El tratamiento comprende eliminar
el agente patógeno. Si ello no es posible se pueden mejorar los síntomas
con benzodiazepinas, anticolinérgicos, beta bloqueadores o agonistas
dopaminérgicos.
■ SÍNDROMES TARDÍOS
Los trastornos de esta categoría tardan en presentarse meses o años a
partir de comenzar la administración de neurolépticos. La discinesia
tardía (TD, tardive dyskinesia) es el cuadro más frecuente y comprende
típicamente movimientos coreiformes que abarcan la boca, los labios y
la lengua. En casos graves también afecta el tronco, las extremidades y
los músculos de la respiración. En aproximadamente 33% de los pacien-
tes, la TD muestra remisión en término de 90 días de haber interrumpi-
do el uso del fármaco y muchos enfermos mejoran poco a poco con el
paso de los años. A diferencia de ello, pueden surgir movimientos anor-
males después de erradicar al agente patógeno. Los movimientos suelen
ser poco intensos y perturban más a los familiares que al propio pacien-
te, pero pueden ser violentos e incapacitantes, particularmente en el
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contexto de algún trastorno psiquiátrico de fondo. Los antipsicóticos
CAPÍTULO 372 Enfermedad de Parkinson y otros trastornos del movimiento
atípicos (como la clozapina, la risperidona, la olanzapina, la quetiapina,
la ziprasidona y el aripiprazol) se acompañan de un riesgo significativa-
mente menor de ocasionar TD, en comparación con los antipsicóticos
tradicionales. Los pacientes más jóvenes también tienen un riesgo
menor de presentar TD inducida por neurolépticos, en tanto que los
ancianos, las mujeres y personas con una disfunción cerebral orgánica
primaria, según señalamientos, están expuestos a un riesgo mayor. Ade-
más, el consumo a largo plazo se acompaña de un mayor riesgo y, espe-
cíficamente en Estados Unidos, la FDA ha emitido un llamado de
precaución de que el empleo de metoclopramida por más de 12 semanas
incrementa el riesgo de TD. La TD puede ser permanente y refractaria a
tratamientos, razón por la cual hay que utilizar con gran cautela los
antipsicóticos y preferir, siempre que sea posible, a los neurolépticos atí-
picos y, si se utilizan en forma constante, habrá que hacer vigilancias
regulares y seriadas con su empleo.
El tratamiento comprende más bien interrumpir el uso del agente
nocivo. Si la persona recibe un antipsicótico tradicional y es imposible
interrumpir su uso, habrá que probar la sustitución por un antipsicótico
atípico. Es importante que la interrupción del uso del neuroléptico no
sea repentina, porque el síndrome de abstinencia aguda induce
el empeoramiento del cuadro. La TD persiste después de interrumpir el
uso de antipsicóticos y es difícil de tratar. Es posible obtener beneficios
con el ácido valproico, anticolinérgicos o toxina botulínica inyectada.
En casos resistentes al tratamiento, los fármacos que agotan las cateco-
laminas como la tetrabenazina pueden ser útiles. Hay veces que esta
última ocasiona sedación e hipotensión ortostática, dependientes de las
dosis. Otros fármacos por probar incluyen baclofeno (40 a 80 mg/día),
clonazepam (1 a 8 mg/día) o ácido valproico (750 a 3 000 mg/día).
La exposición a largo plazo de los neurolépticos también se acompa-
ña de distonía tardía con afectación preferente de músculos axiles y
movimientos característicos de oscilación del tronco y la pelvis. La dis-
tonía tardía suele persistir a pesar de interrumpir el uso de fármacos y
los pacientes por lo regular son rebeldes a procedimientos médicos. Se
obtienen ocasionalmente beneficios con el ácido valproico, los anticoli-
nérgicos y la toxina botulínica. Aparecen rara vez las formas tardías de
acatisia, de síndrome de la Tourette y de temblores, pero también pue-
den aparecer después de la exposición a largo plazo de los neurolépticos.
El uso de neurolépticos a veces ocasiona el llamado síndrome malig-
no por neurolépticos (NMS, neuroleptic malignant syndrome). Se carac-
teriza por rigidez muscular, hipertermia, alteraciones del estado
psíquico, taquicardia, labilidad de la tensión arterial, insuficiencia renal
e incremento extraordinario de las concentraciones de creatina cinasa.
El cuadro evoluciona típicamente en cuestión de días o semanas de
haber comenzado el uso del fármaco. El síndrome también puede ser
desencadenado por la interrupción repentina de antiparkinsonianos en
sujetos con mal de Parkinson. El tratamiento comprende la interrupción
inmediata del consumo del antipsicótico nocivo y la introducción de un
dopaminérgico (como un agonista dopaminérgico o levodopa), dantro-
leno o una benzodiazepina. A veces se necesita emprender el tratamien-
to en una unidad de cuidados intensivos que practique medidas
de apoyo como el control de la temperatura corporal (antipiréticos y
enfriamiento con mantas), hidratación, sustitución de electrólitos
y control de la función renal y de la tensión arterial.
Los fármacos o drogas con actividad serotoninérgica [triptófano,
“éxtasis” (MDMA, 3,4-methylenedroxymethamphetamine), meperidina]
o que bloquean la recaptación de serotonina, inducen un síndrome
serotonérgico raro aunque potencialmente letal que se caracteriza por
confusión, hipertermia, taquicardia y coma, así como rigidez, ataxia y
temblor. El mioclono suele ser un signo notable a diferencia de lo obser-
vado en el NMS, entidad que se le asemeja. El tratamiento puede incluir
propranolol, diazepam, difenhidramina, cloropromazina o ciprohepta-
dina y también medidas de apoyo.
Fármacos de índole diversa pueden estar asociados a parkinsonismo
(véanse párrafos anteriores) y trastornos hipercinéticos. De ellos, algu-
nos ejemplos son fenilhidantoinato (corea, distonía, temblor, mioclo-
no); carbamazepina (tics y distonía); antidepresivos tricíclicos
(discinesias, temblor, mioclono); fluoxetina (mioclono, corea, distonía);
anticonceptivos orales (discinesia); adrenérgicos β (temblor); buspirona
(acatisia, discinesias o mioclono), y digoxina, cimetidina, diazóxido,
litio, metadona y fentanilo (discinesias). 3333
 SÍNDROME DE LAS PIERNAS INQUIETAS en el resto es de enfermedades neurológicas (con anormalidades prima-
rias del hígado o sin ellas) y una pequeña proporción tiene como mani-
El síndrome mencionado (RLS, restless legs syndrome) es un trastorno
PARTE 17

festación inicial del trastorno, problemas hematológicos o psiquiátricos.

neurológico que afecta en promedio a 10% de la población adulta (es
El comienzo del cuadro neurológico por lo regular se sitúa en el
raro en asiáticos), y en algunas personas ocasiona notables complicacio-
segundo decenio de la vida, con temblor y rigidez. El primero por lo
nes. Fue descrito originalmente en el siglo xvii por el médico inglés
regular abarca extremidades superiores, es bilateral y asimétrico. El tem-
Thomas Willis, pero sólo en fecha reciente se le aceptó como una cine-
blor puede ser de intención o a veces en reposo, y en las fases avanzadas
tosis real. Los cuatro componentes básicos necesarios para el diagnósti-
asumir características de alas que baten. Otras manifestaciones incluyen
co son: urgencia para mover las piernas que suele ser causada por una
parkinsonismo con bradicinesia, distonía (en particular gesticulacio-
sensación desagradable en ellas o que las acompaña; los síntomas
nes), disartria y disfagia. Más de la mitad de los sujetos con manifesta-
comienzan o empeoran con el reposo; alivio parcial o completo con el
Trastornos neurológicos

ciones neurológicas tiene el antecedente de trastornos psiquiátricos que

movimiento, y empeoramiento en la tarde o la noche.
incluyen depresión, cambios repentinos del ánimo y psicosis franca. En
Aunque los síntomas muy a menudo comienzan en las piernas, pue-
80% de los sujetos con cuadro hepático inicial y prácticamente en todos
den propagarse o hasta comenzar en las extremidades superiores. El
los que tienen manifestaciones neurológicas de comienzo se identifican
sujeto describe la sensación desagradable como reptante, parestesias o
los anillos de Kayser-Fleischer (KF), que representan el depósito de
ardores. En 80% de los enfermos el RLS se acompaña de movimientos
cobre en la membrana de Descement alrededor de la córnea. Tienen el
periódicos de las piernas (PLM, periodic leg movements) durante el sue-
aspecto característico de una franja grisácea o círculo en el limbo cor-
ño y a veces en la vigilia. Los movimientos involuntarios en cuestión
neal y se identifican mejor con la lámpara de hendidura. En la explora-
suelen ser breves, no duran más de unos segundos y reaparecen cada 5 a
ción neuropatológica se advierte neurodegeneración y astrogliosis, en
90 s. La inquietud y los PLM constituyen una causa importante de inte-
particular en los ganglios basales.
rrupción del sueño en individuos, por lo que esta calidad deficiente de
En el diagnóstico diferencial de cinetosis en niños hay que pensar
su sueño propicia somnolencia diurna.
siempre en la posibilidad de la enfermedad de Wilson. Puede haber con-
El RLS es un cuadro heterogéneo. La forma primaria es de origen
centraciones pequeñas de cobre y ceruloplasmina en sangre y concen-
genético y se han identificado loci con un perfil de herencia dominante
traciones grandes de dicho mineral en la orina, pero los valores
autosómico, aunque la penetrancia es variable. La media de edad en que
normales no descartan el diagnóstico. En la CT del cerebro por lo
comienzan las formas genéticas es de 27 años, aunque se han identifica-
común se identifica atrofia generalizada en casos de vieja fecha y, en
do casos en niños. La intensidad de los síntomas es variable. El RLS
promedio, en la mitad de los pacientes se advierte hipointensidad en la
secundario puede aparecer en el embarazo o con diversos trastornos de
cabeza del núcleo caudado, del globo pálido, la sustancia negra y el
fondo como anemia, deficiencia de ferritina, insuficiencia renal y neuro-
núcleo rojo. En la resonancia magnética se advierte hiperintensidad
patía periférica. En la patogenia probablemente intervienen trastornos
simétrica o imágenes con ponderación en T2 en el putamen, el núcleo
de la función dopaminérgica que pueden ser periféricos o centrales, y se
caudado y el globo pálido. Sin embargo, no siempre es satisfactoria la
acompañan de alguna anormalidad en el metabolismo de hierro. El
correlación de cambios imagenológicos con los signos clínicos. Es una
diagnóstico se hace sobre bases clínicas, pero puede ser reforzado por
situación muy rara que los pacientes de WD con manifestaciones neuro-
datos de polisomnografía y la demostración de los movimientos perió-
lógicas no tengan anillos de KF. Sin embargo, el método normativo para
dicos de las piernas. Los datos de la exploración radiológica son norma-
el diagnóstico sigue siendo la biopsia de hígado, en que se demuestran
les. Habrá que descartar RLS secundario y medir los niveles de ferritina,
concentraciones grandes de cobre.
glucosa y la función renal.
En ausencia de tratamiento, la evolución es progresiva y culmina en
Muchos de los pacientes de RLS tienen síntomas poco intensos que
disfunción neurológica grave y muerte temprana. El tratamiento se
no necesitan tratamiento específico. En primer lugar se intentará probar
orienta a disminuir las concentraciones de cobre en tejidos, y medidas
medidas generales que mejoren la higiene y la buena calidad del sueño y
de sostén para evitar que se acumule de nuevo. No hay un consenso neto
si persisten las molestias habrá que probar dosis pequeñas de agonistas
respecto al tratamiento, y todos los pacientes deben ser atendidos en
dopaminérgicos como pramipexol (0.25 a 0.5 mg) y ropinirol (1 a 2 mg)
una unidad que cuente con personas expertas en la enfermedad de Wil-
1 o 2 h antes de acostarse. La levodopa suele ser eficaz, pero a menudo
son. La penicilamina suele utilizarse para incrementar la excreción de
se acompaña de intensificación (propagación y empeoramiento de la
cobre, pero a veces empeora los síntomas en las etapas iniciales del tra-
inquietud y su aparición en fecha más temprana en el día), o rebote
tamiento. Es frecuente que surjan efectos adversos y en cierta medida se
(reaparición a veces con empeoramiento de los síntomas en un momen-
pueden aplacar con la administración conjunta de piridoxina. El tetra-
to compatible con la semivida breve del fármaco). Otros fármacos que a
tiomolibdato bloquea la absorción de cobre y se emplea en vez de la
veces son eficaces incluyen anticonvulsivos, analgésicos e incluso opiá-
penicilamina en muchos centros. La trientina y el cinc son productos
ceos. El tratamiento del RLS secundario debe orientarse a corregir el
útiles para el tratamiento de sostén. La terapéutica eficaz puede revertir
trastorno de fondo; por ejemplo, la reposición de hierro para combatir
las manifestaciones neurológicas en casi todos los pacientes, en particu-
la anemia. La administración de hierro en goteo endovenoso también
lar si su uso se comienza en fecha temprana. Algunos pacientes se esta-
puede ser útil para combatir el RLS primario y grave, pero obliga a con-
bilizan y otros pocos más progresan, en particular los que tienen
tar con la supervisión de un experto.
enfermedad hepatocerebral. Los anillos de KF tienden a disminuir des-
pués de tres a seis meses y, a los dos años, desaparecen. Cumplir con las
TRASTORNOS QUE TIENEN COMO MANIFESTACIÓN INICIAL medidas de sostén constituye un problema de gran magnitud en la aten-
PARKINSONISMO Y CUADROS HIPERCINÉTICOS ción a largo plazo.

■ ENFERMEDAD DE WILSON ■ OTROS TRASTORNOS

La enfermedad mencionada (WD, Wilson’s disease), es un trastorno
hereditario recesivo y autosómico del metabolismo del cobre que se
manifiesta por cuadros neurológicos, psiquiátricos y hepáticos, solos o
combinados. Es causado por mutaciones en el gen que codifica una
ATPasa de tipo P. La enfermedad fue descrita en forma global por el
neurólogo inglés Kinnear Wilson en los comienzos del siglo xx, aunque
para las mismas fechas los médicos alemanes Kayser y Fleischer por
separado detectaron el vínculo característico de la hiperpigmentación
corneal con manifestaciones hepáticas y neurológicas. La enfermedad
de Wilson tiene una prevalencia mundial de un caso en 30 000 personas,
aproximadamente con una frecuencia de portador génico de un caso en
90. En promedio, la mitad de los pacientes (en particular los más jóve-
3334 nes) presentan inicialmente anormalidades del hígado. El cuadro inicial
La neurodegeneración que depende de la pantotenato cinasa (PANK), la
acantocitosis y la enfermedad de Huntington pueden incluir en su cua-
dro inicial parkinsonismo acompañado de movimientos involuntarios.
TRASTORNOS PSICÓGENOS
Prácticamente todas las cinetosis que incluyen temblor, tics, distonía,
mioclono, corea, balismo y parkinsonismo pueden tener un origen psi-
cógeno. El temblor que afecta las extremidades superiores es la cinetosis
psicógena más frecuente. Los movimientos psicógenos son consecuen-
cia de un trastorno somatiforme o de conversión, simulación (en parti-
cular si se busca un provecho pecuniario), o ser trastorno facticio
(buscar algún provecho psicológico). Las cinetosis psicógenas son fre-

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cuentes (se calcula que las muestran 2 a 3% de los pacientes en una clíni-
ca que atiende cinetosis), afectan más a menudo a mujeres, causan
discapacidad en el paciente y su familia, y son caras para la sociedad (en
Estados Unidos se calcula que cada año se gastan 20 000 millones en su
atención). Entre las manifestaciones clínicas que sugieren la presencia de
una cinetosis psicógena están su comienzo agudo y un perfil de cineto-
sis, es decir, movimientos anormales no compatibles con una cinetosis
identificada. El diagnóstico se basa en la característica no orgánica del
movimiento, el hecho de no detectar manifestaciones de un cuadro
orgánico y signos positivos que orientan específicamente hacia una
enfermedad psicógena, como la variabilidad y la distracción fácil. Por
ejemplo, la magnitud de un temblor psicógeno se intensifica con la aten-
ción y disminuye o incluso desaparece si se procura que el paciente se
distraiga cuando se le solicita realizar una tarea diferente o no se percata
de que se le observa. Otros signos positivos que sugieren un problema
psicógeno comprenden una frecuencia del temblor que es variable y que
se incorpora con la frecuencia de movimientos en la extremidad contra-
lateral y una respuesta positiva al placebo como fármaco. Los signos
acompañantes incluyen manifestaciones sensitivas no anatómicas, debi-
lidad de abandonarse y astasia-abasia (una marcha irregular en giros;
cap. 24). A veces se advierten problemas psiquiátricos coexistentes como
ansiedad, depresión y traumatismos emocionales, aunque no son nece-
sarios para el diagnóstico de la cinetosis psicógena. Las cinetosis de este
tipo pueden aparecer como entidades aisladas o junto con problemas
orgánicos de fondo. El diagnóstico por lo común se plantea con base en
manifestaciones clínicas solas y será mejor no practicar pruebas ni usar
fármacos innecesarios. Puede haber problemas psiquiátricos de fondo y
habrá que identificarlos y tratarlos, pero muchos sujetos con cinetosis
psicógena no tienen alteraciones psiquiátricas netas. La psicoterapia y la
hipnosis pueden tener alguna utilidad para individuos con reacción de
CA P Í T U L O 373
Ataxias
Roger N. Rosenberg
ESTUDIO DEL
PACIENTE Ataxias
Los síntomas y signos de la ataxia son alteración de la marcha, habla
poco clara (disartria silabeante), visión borrosa secundaria a nistag-
mo, incoordinación manual y temblor que aparece con el movi-
miento. Estos síntomas se deben a la afección del cerebelo y de sus
vías aferentes y eferentes, incluidas las espinocerebelosas, y las de las
vías frontopontocerebelosas originadas en la parte anterior del
lóbulo frontal. Hay que distinguir la ataxia cerebelosa verdadera de
la ataxia debida a una enfermedad del nervio vestibular, pues esta
última provoca un trastorno de la marcha que se asocia a mareo,
sensación de obnubilación leve o vértigo de cierta intensidad (cap.
21). La ataxia cerebelosa verdadera no se acompaña de estos sínto-
mas vertiginosos y se manifiesta claramente por una marcha inesta-
ble secundaria al desequilibrio. En ocasiones, las perturbaciones
sensitivas remedan el desequilibrio propio de enfermedades del
cerebelo; con la ataxia sensitiva, el desequilibrio empeora de modo
impresionante cuando se eliminan los estímulos visuales (signo de
Romberg). En raras ocasiones, la debilidad de los músculos en la
porción proximal del miembro pélvico mimetiza la enfermedad del
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conversión, y la terapia conductual cognitiva puede ser provechosa en
CAPÍTULO 373 Ataxias
quienes tienen trastornos somatiformes. Los individuos con hipocon-
driasis, cuadros provocados y simulación tienen mal pronóstico.
LECTURAS ADICIONALES
Emre M et al: Clinical diagnostic criteria for dementia associated with
Parkinson’s disease. Mov Disord 22:1689, 2007
Fahn S, Jankovic J (eds). Principles and Practice of Movement
Disorders. Amsterdam, Elsevier, 2010
Follett KA et al: Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation
for Parkinson’s disease. N Engl J Med 362:2077, 2010
Hardy J: Genetic analysis of pathways to Parkinson disease. Neuron
68:201, 2010
Jankovic J: Treatment of hyperkinetic movement disorders. Lancet
Neurol 8:844, 2009
Olanow CW et al: A double-blind delayed-start study of rasagiline in
early Parkinson’s Disease. N Engl J Med 361:1268, 2009
———: Non-motor and non-dopaminergic features of Parkinson’s dis-
ease. Wiley Blackwell, 2001
Ross CA and Tabrizi SJ: Huntington’s disease: from molecular patho-
geneis to clinical treatment. Lancet Neurol 10:83, 2011
Schapira AHV, Olanow CW (eds): Principles of Treatment for
Parkinson’s Disease. Philadelphia, Butterworth Heinemann, Elsevier,
2005
Stocchi F et al: Initiating levodopa/carbidopa therapy with and with-
out entacapone in early Parkinson’s disease: The STRIDE-PD study.
Ann Neurol 68:18, 2010
cerebelo. En el paciente con ataxia, la velocidad de aparición y las
características de estos síntomas cerebelosos son importantes para
determinar los posibles diagnósticos diferenciales (cuadro 373-1).
Un aumento progresivo, regular y lento de los síntomas, con afec-
ción bilateral y simétrica, sugiere que la causa de éstos puede ser de
índole bioquímica, metabólica, inmunitaria o tóxica. Por el contra-
rio, una sintomatología unilateral y focal, con cefalea y alteración
del nivel de conciencia, probablemente acompañada de parálisis de
los pares craneales ipsolaterales y de pérdida de fuerza contralateral,
apunta a la existencia de una lesión cerebelosa.
ATAXIA SIMÉTRICA Una ataxia simétrica y progresiva puede clasifi-
carse también, según su comienzo, en aguda (comienzo durante
horas o días), subaguda (semanas o meses) o crónica (meses o años).
Las formas reversibles y agudas de ataxia son las producidas por la
intoxicación con alcohol, difenilhidantoína, barbitúricos y otros
agentes. Son también causas de ataxia aguda o subaguda la intoxica-
ción producida por la exposición al tolueno, la inhalación de gasolina,
de pegamento, de pinturas en aerosol, la exposición al metilmercurio
o al bismuto, o el tratamiento con quimioterapéuticos citotóxicos,
como el fluorouracilo y el paclitaxel. Los pacientes que sufren un
síndrome posinfeccioso (sobre todo después de la varicela) pueden
presentar ataxia de la marcha y leve disartria, ambas reversibles (cap.
380). Otras causas infecciosas poco frecuentes de ataxia adquirida
son los poliovirus, los virus coxsackie, los echovirus, el virus de
Epstein-Barr, la toxoplasmosis, Legionella y la enfermedad de Lyme.
Una ataxia de la marcha subaguda que se presenta durante semanas
o meses (degeneración cerebelosa aguda del vermis) puede ser conse-
cuencia directa de la combinación de alcoholismo y desnutrición,
sobre todo por la carencia de vitaminas B1 y B12. También se ha vin-
culado con ataxia la hiponatremia. La ataxia cerebelosa paraneoplási-
ca acompaña a diversos tumores (y autoanticuerpos) como los
3335