ESTRUCTURA

TRIDIMENSIONAL
DE PROTEÍNAS
Nelson & Cox, capítulos 3 y 4
Capítulo 3: sección 3.4
Introducción. La función de una proteína depende de su
secuencia de aminoácidos. La secuencia de aminoácidos
provee importante información bioquímica. La secuencia de
proteína ayuda a elucidar la historia de la vida en la tierra.
 ESTRUCTURA
TRIDIMENSIONAL
DE PROTEÍNAS
• Gran diversidad funcional de proteínas
asociada a gran diversidad estructural.
• La estructura de moléculas complejas, como
las proteínas, se describe en varios «niveles
de complejidad» que se organizan en una
jerarquía.

• Se describen cuatro niveles estructurales

que permiten comprender la estructura
completa de una proteína.
Benjah-bmm27. Modificado por Alejandro Porto., CC0, via Wikimedia
Commons
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/0/07/Haemoglobin-3D-ribbons-es.jpg
NIVELES DE ESTRUCTURA
PROTEICA

Nelson & Cox, 2013

ESTRUCTURA PRIMARIA
• Un organismo puede tener de miles de proteínas diferentes.
• Cada proteína tiene una secuencia única de aminoácidos, lo que le confiere una
forma tridimensional única y una función específica.
• La estructura primaria de una proteína corresponde a la secuencia de aminoácidos que
la conforman, incluye todos los enlaces que se observan en la proteína.
Corresponde a la expresión de la información almacenada en el ADN.

• La estructura primaria determina TODOS los demás niveles estructurales de la proteína,

y por lo tanto, su función.
Proteínas con funciones diferentes tienen aminoácidos diferentes.
Se reconocen enfermedades humanas asociadas a mal funcionamiento proteico, derivado de
cambios en la secuencia de aminoácidos (en algunos casos, cambio de un solo aminoácido).
Proteínas con funciones similares en especies diferentes, presentan secuencia de aminoácidos
similar.
Nelson & Cox, 2013
 • Insulina (tarea 1, estructura proteica).
F. Sanger 1953, primera proteína cuya
ESTRUCTURA estructura primaria es conocida.
Actualmente se puede determinar estructura
PRIMARIA primaria a partir de secuencia de nucleótidos
(gen).
• Polimorfismos
Estructura primaria de proteínas en organismos
puede variar sin causar efecto en función; en
algunos casos causa efecto.
Muchas proteínas humanas son polimórficas.
Nelson & Cox, 2013
• Regiones conservadas
Regiones cruciales en la estructura/función de
las proteínas, en ellas no se observa variación.
 E S T R U C T U R A P R I M A R I A : I N F O R M AT I V A
• Comparación de secuencias de aminoácidos de proteínas permite predecir: estructura
tridimensional, función, localización celular, evolución.
Ciertas secuencias de aminoácidos funcionan como señales de localización celular de proteínas o sitio de
anclaje para grupos prostéticos.
• Las secuencias consenso reflejan el aminoácido más comúnmente encontrado en una secuencia de
un péptido cuando se comparan proteínas similares, muchas veces asociado a función.
• Logotipo de secuencia, leer recuadro 3-2
• Familias de proteínas: características estructurales y funcionales compartidas, secuencias con alto
grado de similitud (25% o más).
Comparación también permite deducir relaciones evolutivas.
ESTRUCTURA PRIMARIA:
H I S TO R I A E VO L U T I VA
• Trabajo de E. Zuckerkarndl y L. Pauling (mitad década 1960): uso de secuencias de nucleótidos y
aminoácidos para explorar evolución.
Premisa: si dos organismos son cercanos evolutivamente, sus genes y proteínas deben ser similares.

• Evolución
1. Para una proteína determinada se observa conservación de aminoácidos esenciales para función y
permisividad para modificar los menos esenciales. 2. Transferencia horizontal de genes.

• Estudios evolutivos basados en familias de proteínas que cumplen funciones esenciales en el

metabolismo (evitando impacto de transferencia horizontal)
Proteínas homólogas: miembros de una misma familia de proteínas.
Parálogos: homólogos presentes en la misma especie. Ortólogos: homólogos presentes en especies diferentes.

Nelson & Cox, 2013

Nelson & Cox, 2013
 ESTRUCTURA PRIMARIA REFLEJA
H I S TO R I A E VO L U T I VA
• Identificación de familias de proteínas, herramienta para estudiar la evolución de las
mismas. Bioinformática.

Nelson & Cox, 2013

CONFORMACIÓN
PROTEICA
Nelson & Cox, capítulo 4
PRINCIPIOS BÁSICOS: ESTRUCTURA
PROTEICA
• La estructura proteica es estabilizada por fuerzas e interacciones no covalentes.
Determinan la conformación termodinámicamente estable de la proteína.
Son descritos por ángulos diedros φ (phi) y ψ (psi).

• Segmentos de la proteína pueden adoptar estructuras secundarias regulares como hélice α o

conformación β.
Presentando ángulos diedros φ (phi) y ψ (psi) con valores determinados.

• La estructura terciaria describe el plegamiento tridimensional completamente definido que

adopta una proteína.
• La estructura terciaria es determinada por la secuencia de aminoácidos.
• Es posible definir la estructura tridimensional de las proteínas.
 CONFORMACIÓN
PROTEICA
• Conformación proteica se alcanza
considerando todos sus enlaces y el estado
estructural que alcanza la proteína sin
romperlos.
• De las conformaciones teóricas posibles, una (o
muy pocas), predominan en condiciones
biológicas.
• Conformaciones existen bajo un conjunto de
condiciones termodinámicas, las más
favorables.
• Estado nativo: proteínas plegadas en sus
conformaciones funcionales, estables
termiónicamente.
Nelson & Cox, 2013
 CONFORMACIÓN
PROTEICA
• Cada proteína tiene una función específica,
esto sugiere que posee una secuencia
específica y una sola estructura
tridimensional funcional (conformación
funcional): estructura nativa.
El arreglo espacial de átomos en una proteína
(o una porción de ésta) es su conformación.
• Estructura nativa es flexible
En algunas ocasiones partes de la proteína
(o la proteína entera) carece de estructura
identificable: proteínas intrínsecamente
desordenadas.
Nelson & Cox, 2013
 • Estabilidad, tendencia de una proteína a mantener
conformación nativa.
Determinada principalmente por interacciones débiles (gran
cantidad de ellas), y por puentes disulfuro.
No todas la proteínas presentan puentes disulfuro. En
E STA B I L I D A D D E eucariotas éstos son más comunes en proteínas secretadas
LA fuera de la célula (interior de la célula es reductor).

CONFORMACIÓN • Confiere cierto grado de flexibilidad a conformación

proteica.
PROTEICA • Patrones de conformación proteica (pueden ser
diferentes para proteínas de membrana y proteínas
intrínsecamente desordenadas):
Residuos apolares en el interior de la molécula.
Máximo uso puentes de hidrógeno e interacciones iónicas.
PA P E L D E I N T E R A C C I O N E S D É B I L E S
• Efecto hidrofóbico: aminoácidos con grupos R hidrofóbicos tienden a agruparse en el interior de la
proteína, lejos del ambiente acuoso, formando un núcleo hidrofóbico.
Residuos que pueden forma puentes de hidrógeno en el interior de la proteína deben contar con contrapartes
para interactuar o pueden desestabilizar la estructura.

• Puentes de hidrógeno: se forman de manera cooperativa en porciones repetitivas de estructura

secundaria. Papel importante guiando el proceso de plegamiento.
• Interacciones iónicas pueden estabilizar o desestabilizar la estructura proteica; pueden disminuir la
flexibilidad de ésta.
Los puentes salinos tienen más fuerza en ambientes con baja constante dieléctrica, por lo que, cuando se forman
en regiones internas de la proteína, tienen mayor contribución a la estabilidad de la conformación proteica.

• Fuerzas de van der Waals: debido a cercanía de átomos (empaquetamiento, interacción entre
cadenas peptídicas o entre proteína y otra molécula), se pueden formar gran cantidad de
interacciones de este tipo que contribuyen a la estabilidad de la conformación proteica.
 • Finales década 1930.
• Estudios que sentaron las bases
de nuestros conocimientos
actuales de la estructura
proteica.
• Estudios de difracción de rayos X
(cristales de aminoácidos,
tripéptidos sencillos), análisis del
enlace peptídico

Nelson & Cox, 2021

 • Enlace C – N en enlace peptídico es más corto de lo
CONFORMACIÓN esperado, los átomos asociados al enlace peptídico son
coplanares.
PROTEICA Existe un pequeño dipolo en enlace C – N (peptídico).

Nelson & Cox, 2013

Enlace peptídico tiene carácter parcial de doble

enlace, no puede rotar, limita las posibles
conformaciones que puede adoptar la proteína.
 • Definida por 3 ángulos diedros (o de torsión).
φ (phi), ψ (psi) y ω (omega) que reflejan la rotación alrededor de cada enlace
CONFORMACIÓN repetido en esqueleto carbonado del péptido.
Reflejan rotación en los 3 enlaces repetidos en polipéptidos.
PROTEICA • Ángulo que se encuentra en la intersección entre dos planos: diedro.
• El ángulo ω no contribuye a la conformación proteica porque refleja
enlace peptídico el cual no rota.
Nelson & Cox, 2013
NIVELES DE ESTRUCTURA
PROTEICA

Nelson & Cox, 2013

 ESTRUCTURA SECUNDARIA
• Ordenamiento local de los aminoácidos del péptido (proteína),
implica interacción entre aminoácidos adyacentes.
Se refiere a un arreglo de aminoácidos, particularmente estable, que
da lugar a patrones estructurales recurrentes en segmentos de la
proteína.
Ordenamiento regular en el cual cada ángulo diedro φ y ψ, se
mantienen iguales (o casi iguales) en el segmento.
• Referida a un segmento de cadena peptídica describiendo
distribución espacial local de los átomos en cadena principal,
no toma en cuenta cadenas laterales u otros segmentos.
• Una estructura secundaria generalmente sigue un patrón
reproducible de organización.
Alberts, 2008
 • Disposiciones particularmente estables de
aminoácidos que dan lugar a patrones estructurales
repetitivos.
• Estructuras secundarias conocidas (regulares): hélice
α, conformación β, giro β.
ESTRUCTURA Existe otro patrón de estructura secundaria, único para la
proteína colágeno: hélice de colágeno.

SECUNDARIA • Si no se observa un patrón regular se dice que la

estructura secundaria es indefinida o enrollada al azar.
La distribución de átomos en una cadena peptídica tiene
una orientación específica para la estructura y función de la
proteína.
La organización del esqueleto peptídico en proteínas típicas
no corresponde al azar.
 • Disposición más sencilla que puede adoptar una
cadena peptídica.

HÉLICE α Rigidez enlace peptídico, flexibilidad otros enlaces.

Implica mejor aprovechamiento de puentes de hidrógeno
internos que estabilizan la hélice.

• Enrollamiento alrededor de un eje imaginario

Grupos R orientados hacia afuera

• Unidad repetida: giro que ocupa ≈ 5.4 Å a lo largo del

eje longitudinal, incluye 3.6 residuos aminoácidos.
Contiene ángulos diedros característicos

• Orientación puede ser dextrógira o levógira.

Dextrógira en naturaleza.
Hélices extendidas levógiras son teóricamente menos
estables, no observadas en la naturaleza

• Se observa en α queratinas y en aproximadamente una

cuarta parte de proteínas globulares.
Nelson & Cox, 2013
 HÉLICE α

Orientación de
enrollamiento de hélices.
Leer recuadro 4-1

Nelson & Cox, 2013

• ¿Razón de su estabilidad?
Uso óptimo de puentes de hidrógeno internos que
dan estabilidad a la estructura.
Puente de hidrógeno formado entre H de grupo
amino del primer aminoácido y O de grupo
carboxilo del cuarto aminoácido (en la secuencia
de aminoácidos).
Cada enlace peptídico (excepto los de los extremos
de la hélice), participa de esta interacción de
puentes de hidrógeno HÉLICE α
• Cada vuelta se mantiene estable por la
formación de 3 a 4 puentes de hidrógeno
• En extremos de la hélice generalmente hay 3 o
4 grupos amida-carbonilo o amino que no
participan de este patrón helicoidal y de
puentes de hidrógeno
 • No todos los péptidos pueden formar hélices α.
HÉLICE α • Características
Estabilidad dada por puentes de hidrógeno
intracatenarios.
Ausencia de Pro y Gly que desestabilizan la estructura.
La posición de cada residuo de aminoácidos, relativa a
sus vecinos es importante.
• Restricciones
Tendencia intrínseca de cada aminoácido a formar la
hélice.
Interacciones entre grupos R de cada 3 o 4
aminoácidos en la cadena.
Volumen de grupos R adyacentes.
Presencia de residuos Gly y Pro.
Interacciones entre aminoácidos en extremos de la
hélice.
Nelson & Cox, 2013
 HÉLICE α
• ΔΔG°, diferencia en variación de
energía libre, relativa al valor de Ala,
necesario para que un residuo
aminoácido adquiera conformación de
hélice α
• A mayor valor ΔΔG°, menor tendencia
a formar hélice α
• Tendencia intrínseca de cada
aminoácido a formar hélice y posición
del aminoácido en la secuencia
Nelson & Cox, 2013
 • Conformación más extendida, esqueleto de
CONFORMACIÓN β cadena peptídica extendido en zig – zag.
También descrita por Pauling y Corey, presencia de
ángulos diedros φ y ψ característicos.
Un elemento simple (o porción), se denomina hoja
β. Arreglos de varias secciones de conformación β
lado a lado se denominan lámina β.
• Grupos R de aminoácidos adyacentes
sobresalen en sentidos opuestos.
Nelson & Cox, 2013
• Conformación β organiza la cadena polipeptídica
en láminas.
Formación de puentes de hidrógeno entre átomos
de segmentos adyacentes en la secuencia.
• Segmentos que forman hojas β pueden estar
cercanos o distantes en la secuencia linear del
polipéptido.
Organización paralela o antiparalela depende de
dirección de extremos en la cadena.
• Proteínas globulares presentan regiones en las
que la secuencia cambia de dirección de GIROS β
crecimiento
• Los giros β sirven como elementos de conexión
que unen tramos sucesivos de hélices α o
láminas β
• Implican un giro de 180° en la dirección de la
cadena peptídica Nelson & Cox, 2013

• Participan 4 aminoácidos, generalmente Pro

(configuración cis)y Gly presentes
El carboxilo del primer aminoácido forma puente
de hidrógeno con el amino del cuarto aminoácido.
• Se han descrito varios tipos en función de los
ángulos φ y ψ que presentan.
• Otro tipo, giros γ, son menos comunes e
involucran la participación de 3 aminoácidos con
un puente de hidrogeno entre primero y tercero.
Valores de los ángulos φ (phi) y ψ (psi) de varias
estructuras secundarias permitidas (tonos de
azul).
Teóricamente es posible observar hélice α levógira,
sin embargo no se ha observado en la naturaleza

Nelson & Cox, 2013

NIVELES DE ESTRUCTURA
PROTEICA

Nelson & Cox, 2013

 • Disposición tridimensional global de todos los átomos de
una proteína.
Incluye aspectos a largo alcance en la secuencia de
aminoácidos.
• Considera interacciones entre aminoácidos en
ESTRUCTURA posiciones lejanas que se encuentran en estructuras
secundarias diferentes en la misma cadena pero
TERCIARIA interactúan en la estructura nativa (plegamiento
funcional).
• Estabilidad de la estructura depende de interacciones
débiles principalmente, pueden observarse también
puentes disulfuro.
 ESTRUCTURA TERCIARIA
• Estructura tridimensional de mioglobina.
Primera proteína cuya estructura terciaria fue descrita,
John Kendrew y colaboradores década 1950.
Proteína que une oxígeno, funciones: a) almacenar
oxígeno, b) rápida difusión de oxígeno durante la
contracción muscular.
• Ensamblaje de segmentos polipeptídicos (hélice α,
conformación β) unidos por segmentos de
conexión.
• La estructura se define por la forma en que los
segmentos de estructura secundaria se apilan y
arreglo de segmentos de conexión. Nelson & Cox, 2013
 ESTRUCTURA TERCIARIA
• Existen muchas posibilidades de plegamiento de
proteínas
Plegamiento compacto.
• Cada proteína tiene una estructura distinta
adaptada a su función.
Aminoácidos hidrofóbicos orientados al centro de la
estructura, aminoácidos hidrofílicos orientados
hacia afuera
• Entendimiento estructura terciaria basado en
conocimiento de patrones estructurales.
• Estabilidad dada por múltiples puentes de
hidrógeno, así como interacciones iónicas y otras
interacciones débiles.
Nelson & Cox, 2013
• Patrón de plegamiento reconocible que PAT R O N E S D E
involucra 2 o más segmentos de estructura
secundaria y sus elementos de conexión PLEGAMIENTO: MOTIVO
Simples (giro β-α-β) o complejos (barril β)
Aunque los términos «motivo» y «plegamiento» O PLEGAMIENTO
suelen usarse como sinónimos, el término
«plegamiento» generalmente se usa para
patrones más complejos.
Puede, o no, ser estable de forma
independiente.
Otros ejemplos: superenrollamiento de dos
hélices (α queratinas), plegamiento de globinas.
• No representa un nivel intermedio de
organización de estructura proteica, solo es
un patrón de plegamiento.

Nelson & Cox, 2021

 PAT R O N E S D E P L E G A M I E N T O :
DOMINIO
• Parte de una cadena peptídica que es
estable y puede moverse de forma
independiente con respecto a la proteína a. Dominio de transporte de electrones
completa (Jane Richardson, 1981). en citocromo b 562.
b. Dominio de unión a NAD+.
Dominios diferentes asociados a funciones c. Dominio variable de una
diferentes en una misma proteína. inmunoglobulina.

En muchos casos, retienen la función aún

después de haber sido separados de la
proteína (rompimiento proteolítico).
Proteína pequeñas tienen un solo dominio,
proteínas grandes presentan múltiples
dominios que aparecen como lóbulos Nelson & Cox, 2013
Dominios de fijación de Ca2+ en troponina
Alberts, et al, 2008
globulares diferentes. C.
PAT R O N E S D E P L E G A M I E N TO
O B S E R VADOS E N P ROT E Í N AS
QUE SE UNEN AL ADN
• Homeodominio: dominio de unión a
ADN de algunas proteínas que
regulan transcripción, sobre todo
durante desarrollo eucariota.
• Zíper de leucina: motivo de unión a
proteínas, presente en varias
proteínas que interactúan con ADN.
• Dedo de zinc: motivo de unión a
ADN.
RESTRICCIONES FÍSICAS Y QUÍMICAS DE
PLEGAMIENTO
• Efecto hidrofóbico, alta contribución a estabilidad de la estructura nativa de la proteína,
aminoácidos con cadena lateral hidrofóbica en el interior de la estructura.
• Cuando una proteína presenta dos tipos de estructura secundaria (hélice α y láminas β),
estos se encuentran en capas estructurales diferentes.
• Segmentos adyacentes en estructura primaria suelen observarse apilados, uno al lado del
otro, en estructura plegada. Segmentos lejanos pueden (o no) quedar juntos en la estructura
plegada.
• Conexiones entre elementos de estructura secundaria no pueden cruzarse ni formar nudos.
• Conformación β más estable cuando los segmentos están ligeramente torsionados en sentido
dextrógiro.
Construcción de
motivo barril α/β a
partir de
repeticiones del
motivo lazo β- α-β

Nelson & Cox, 2013

 CLASIFICACIÓN ESTRUCTURAL DE
PROTEÍNAS
• Existen bases de datos y programas Diagrama de topología

empleados en el estudio de la
estructura proteica (leer recuadro 4-
3), lo que lleva a la clasificación
estructural de las proteínas.
• Esta clasificación demuestra que el
número de patrones de plegamiento
observados es finito, estimándose en,
aproximadamente, 1400 motivos o
plegamientos (base de datos SCOP2).

Nelson & Cox, 2021

 • Familia de proteínas: similitud significativa
en estructura primaria y/o estructura
terciaria y función similares.
C O M PA R AC I Ó N Familia de globinas.
DE ESTRUCTURA • Superfamilias: dos o más familias con escasa
similitud en secuencia pero que utilizan el
DE PROTEÍNAS mismo motivo estructural principal y tienen
funciones similares.
PROVEE
• Familias pueden estar los tres dominios de la
INFORMACIÓN vida (proteínas del metabolismo
intermediario o metabolismo de ácidos
EVOL U T IVA nucleicos), o en un pequeño número de
organismos (estas indican surgimiento más
reciente de ese tipo de estructura).
NIVELES DE ESTRUCTURA
PROTEICA

Nelson & Cox, 2013

E S T R U C T U R A C U AT E R N A R I A
• Muchas proteínas contienen dos o más subunidades polipeptídicas, la proteína
funcional requiere la organización correcta de las múltiples subunidades
(determinada por interacciones débiles).
• Funciones comunes:
Proteínas con funciones regulatorias; ejemplo: proteínas alostéricas.
En cada cadena polipeptídica se observa una función diferente pero relacionada; ejemplo:
catálisis y regulación.
Proteínas con función estructural; ejemplo: proteínas fibrosas.
Ensamblajes muy grandes llevan a cabo reacciones complejas de muchos pasos; ejemplo:
ribosoma.
E S T R U C T U R A C U AT E R N A R I A
• Proteínas multisubunidades también llamadas multímeros u oligómeros.
Las cadenas peptídicas que las conforman pueden ser iguales o no. Si las subunidades son muy diferentes la
estructura suele ser asimétrica y compleja.
Muchas tienen subunidades idénticas o patrones repetidos de subunidades no idénticas.
Unidad repetitiva (una o un grupo de subunidades), llamadas protómeros.
• Ejemplo: hemoglobina

2 cadenas α y 2 cadenas β
Descrita como:
a. Un tetrámero o
b. Un dímero con dos
protómeros αβ

Nelson & Cox, 2021