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Trigemina

Genética

1º Medicina

Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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Patrones de herencia no clásicos

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Herencia mitocondrial
Genoma mitocondrial:
- Tiene 37 genes, 13 codifican proteínas, 22 ARNt y 2 ARNr. Las 13 proteínas codificadas forman parte de
la cadena de respiración, por lo que mutación en esta impacta sobre generación ATP.
- El ADN mitocondrial es poliploide, cada mitocondria tiene varias copias de su ADN y cada cel tiene varias
mitocondrias q varían en cantidad según el tipo celular y la función de la cel (ej SNC y músculos tienen
más cantidad), por lo que hay mucho más y el concepto dominante/recesivo no puede ser aplicado.
- Este ADN no tiene intrones ni histonas, por lo que está desnudo.
- No es lo mismo hablar de enfermedades de herencia mitocondrial que de enfermedades mitocondriales
ya que estas son producidas por la mutación de algún gen que codifique alguna proteína mitocondrial,
pero estos genes pueden estar tmbn en genoma nuclear, lo que sería herencia mendeliana.

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Herencia mitocondrial:
- Es heredado siempre por vía materna, en célula huevo las mitocondrias son aportadas solo por ovocito.
Por esto estas enfermedades siguen patrón de herencia materna estricta, la madre lo transmite a TODA
su descendencia (aunque dependiendo de si madre era homoplásmica o heteroplásmica y el grado de
heteroplasmia si se va a manifestar el fenotipo antes o después).
- Así, entre familiares que compartan antecedentes femeninos en común, lo más probable es que
compartan el mismo tipo de mutación.
- Las cels con mayor cantidad de mitocondrias tienen más chances de presentar la mutación por lo que
suelen tomarse las muestras de estas.
- Variabilidad de expresión: puede darse por los conceptos de homoplasmia y heteroplasmia.
o Homoplasmia: es cuando todas las copias de ADN mitocondrial de una cel son del mismo tipo,
ya sean todas wild-type o todas mutadas.
o Heteroplasmia: es cuando conviven copias con alguna variante patogénica y copias wild-type en
una misma cel. La concentración de una u otra puede variar, habiendo más o menos de uno u
otro tipo, lo que lleva a expresión variable.

Los grados de heteroplasmia pueden variar en distintos tipos celulares y en las distintas
generaciones de individuos. Esto se explica de dos formas;
▪ Segregación replicativa: cuando una cel se divide, el citoplasma se divide azarosamente y
las mitocondrias se reparten azarosamente. Sin embargo, si las cels tienen un gran
número de mitocondrias, no suele haber una diferencia notable al momento de la
segregación. Así, una de las cels hijas puede heredar mayor grado de wild-type y la otra
menos, dándose distintos grados de heteroplasmia.

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▪ Cuello de botella: cuando una cel se divide hay una disminución en el número total de
mitocondrias que le llegan a las hijas ya que, gralmente, no hay una duplicación completa
de estas, aparte de que no siempre se reparte la misma cantidad a todas. Así puede
darse, en asociación con la segregación replicativa, una < o > heteroplasmia.
- Efecto umbral: refiere a no todos los sistemas tienen un mismo requerimiento de ATP, por lo que los
primeros que se verán afectados serán los que más requerimiento tengan, es decir SNC, músculo
esquelético, corazón, riñón e hígado. Cuanto menos funcional sea la mitocondria más sistemas se verán
afectados. Esto puede explicar la variabilidad de expresión en individuos de una flia. ya que si no hay un
grado alto de heteroplasmia puede darse que el individuo sea sano.

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- Como se relaciona la edad con el efecto umbral?
Ponele q cuando nace algunas cels tienen heteroplasmia 20% patogénico, ahí no pasa el umbral por lo
que no hay manifestación fenotípica. Con el correr de los años, se van dando segregaciones replicativas
donde se reparten desigualmente las mitocondrias y cuando estas se repliquen van a quedar algunas
células en el q quede homoplasmia o heteroplasmia con alto grado patogénico, lo que lleva a un
fenotipo patológico.
- Árbol genealógico: si expresa el fenotipo se pone como enfermo, sin importar si es más o menos grave.
No se habla de persona portadora, sino de persona heteroplásmica sin fenotipo enfermo, en ese caso se
aclara el grado de heteroplasmia en el árbol.

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Enfermedades por expansión de tripletes
Herencia:
- El gen mutado tiene una secuencia con repeticiones en mucha más cantidad que el wild-type (normal
5-50, mutado >200). Sin embargo, hay un punto medio en el que se dice que el gen es premutacional,
este presenta expansión de tripletes, pero no síntomas, sin embargo es muy probable que su
descendencia junte las expansiones q faltan y pase a presentar la enfermedad.

- Se dice que son mutaciones dinámicas ya que la cantidad de expansiones puede variar entre individuos
de una familia. El aumento de expansiones suele darse en el momento de la gametogénesis.
- Para diagnosticar estas enfermedades suele usarse Southern blot.
- Presentan el fenómeno clínico de anticipación, que refiere a que en sucesivas generaciones de una
misma flia, las edades de aparición y la severidad de los síntomas suelen ser más temprana y peores, ya
que, al ser dinámica e irse acumulando las expansiones, cuando más descendencia hay, más va a darse.
Cuanto mayor sea la expansión de tripletes más temprana la edad de aparición.
- Pueden darse en autosomas o cromosomas, lo que permite clasificarlos como recesivas o dominantes,
mayormente dominantes. Lo que las distingue de los patrones de herencia clásicos es el hecho de ser
dinámicas y tener el fenómeno clínico de la anticipación.

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- Para detectar estas mutaciones se usa Southern Blot.

- Cuanto más acumulación de expansiones haya, más grave va a ser el fenotipo y/o antes se expresará,
por eso se dan distintos fenotipos en una misma familia, aunque siempre se habla de mutaciones en un
mismo gen, por lo que los fenotipos se relacionan con un mismo sistema.
Mecanismo de la mutación:
La mutación se da por un desplazamiento de la polimerasa en secuencias repetitivas (consideradas inestables
por esto). La polimerasa va polimerizando y no es anormal que se despegue en algún momento, cuando se
despega puede pasar que la cadena siendo sintetizada se pliegue, por lo que la polimerasa se va a unir a un

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nucleótido ya polimerizado y repetirlo, dándose una expansión. Esto no suele darse en secuencias no
repetitivas ya que cuando se vaya a unir nuevamente la polimerasa, no es probable que se encuentre el mismo
nucleótido por el que tenía que seguir, por lo que no va a haber un buen apareamiento, la polimerasa no va a
poder seguir y se va a degradar el fragmento.
También puede darse por mal alineamiento durante meiosis, lo que lleva a una separación desigual de los
cromosomas. Esto puede generar un aumento, perdida o cambio de función de la proteína o a modificaciones
epigenéticas.

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Ejemplos:
- Si se muta el promotor con pérdida de función, va a llevar a que se silencie ese gen y falte esa proteína.
- Si se muta el exón, esto va a hacer que las secuencias hijas tengan expansión de tripletes.
- Si se afecta el intrón afecta el fenómeno de splicing.
- Si afecta regiones como la parte no traducida de 3’ puede llevar a inestabilidad del ARNm y que no sea
traducido y llevado a proteína.
Impronta genómica (imprinting)
Fisiológicamente:
- Los genes humanos suelen en su mayoría funcionar con expresión bialélica, esto refiere a que los genes
expresados en un tejido en particular, provienen de alelo materno y paterno.
- En un 1% de nuestros genes, FISIOLÓGICAMENTE, se da la expresión monoalélica, que refiere a que un
alelo de un solo origen parental será el expresado. En algunos genes se expresa el materno y en otros el
paterno. El alelo que no se expresa tiene un patrón de hipermetilación (mecanismo epigenético), por lo
que se dice que tiene una huella de impronta genómica, así, decir impronta materna refiere a que el
que se expresa es el paterno.

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- Los genes que serán con expresión monoalélica suelen agruparse en clustters, los cuales comparten
regiones cercanas; centros de imprinting los cuales son reconocidos por las enzimas que llevarán a la

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metilación.
- La impronta de un gen es siempre igual en toda la especie humana, un gen I siempre va a tener
metilación paterna, ej. Así, la impronta debe ser borrada y reestablecida en las gametas, ya que por ej.
una mujer tiene dos alelos, uno paterno y uno materno, el gen con impronta es el paterno, ahora, si en
la división de gametas y la hora de la fecundación, el alelo que llega es el paterno, este no debería tener
impronta en la descendencia ya que la impronta dejaría de ser paterna y pasa a ser materna. Es así que
en las células germinales se elimina la impronta y esta se reestablece en las gametas, dependiendo si el
individuo será madre o padre. Así, todas las gametas poseen un mismo patrón de metilación, o ese gen
está metilado o no, no tienen uno metilado y otro no ya que son haploides.

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Clínica:
- Al haber expresión monoalélica, si se da, por ejemplo una deleción, en la parte del cromosoma con ese
gen en el alelo aportado por el individuo que poseía la expresión (el sin impronta), esto llevará a una no
expresión de este gen.
- En cambio, si la deleción del alelo se da en el cromosoma de origen que debe tener impronta, no va a
llevar a problemas.
- Puede llevar a patología también en casos de disomía uniparental que se de en los alelos de los genes
con impronta. Disomía uniparental es cuando ambos alelos son aportados por un único progenitor, si
esos genes cuentan con expresión monoalélica lleva a problemas.
- Partenogénesis: refiere a cuando un individuo es desarrollado a partir de una gameta de un único
progenitor. Esto no es posible en mamíferos por el tema del imprinting y la no equivalencia de los
pronúcleos. El tema del imprinting ya que hay genes que tienen imprinting paterno, entonces se
expresan maternamente, pero si falta la gameta femenina, por ejemplo, va a faltar la expresión de
algunos genes.

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