HERENCIA NO TRADICIONAL

Son afecciones o enfermedades que

pueden responder al daño en varios genes
o ser multifactoriales

IMPRINTING GENÓMICO (IMPRONTA O TROQUELADO GENÓMICOS):

 Consiste en la expresión diferente que tienen diversos genes según la procedencia materna o paterna
 Es copiar el patrón de expresión de los genes de papa y mama
 Aproximadamente 1-2% (sólo paterno o materno se debe expresar)
 En determinadas enfermedades la expresión de los genes es diferente dependiendo si se
hereda del padre o madre
 La misma información genética heredada del padre puede tener una expresión totalmente
diferente de la que se observa cuando es heredada de la madre
 Solo el alelo materno o el paterno se expresa en ciertos tejidos o durante determinados estadios de desarrollo
 Está regulado por diferentes factores epigenéticos
 Mecanismos epigenéticos: Sin dañar la estructura del ADN pueden alterar su función
2 mecanismos:
1. Metilación del ADN: No se expresa
2. Acetilación de las histonas:
 Las histonas son un tipo de proteína que forman octámeros. El ADN se enrolla en las histonas
 Cuando las histonas se acetilan, se vuelven neutrales, pierden las cargas, las histonas se separan y así el
ADN puede expresarse
 Durante la gametogénesis, ciertos genes son marcados (imprinting)
 Tras la fecundación, desaparece el imprinting, este patrón vuelve a aparecer cuando el embrión está entre 4 y 8
células aprox.
 Este borrado es asincrónico y no ocurre en todos los genes a la vez. Se estima que se produce por mecanismos
de desmetilación

Es asincrónico: Hay genes en el momento

de la diferenciación celular que se activan y
otros no …

EJEMPLO: Igf2 y H19

Igf2: Se encuentra muy activo durante el desarrollo fetal,

teniendo una actividad mucho menor en el organismo
adulto. La copia paterna es la que permanece activa

H19: La copia que se encuentra activa es la que se hereda

de la madre
Silenciamiento génico: El gen que debería transcribirse y traducirse en una proteína, esta desactivado y, por ende no
puede producir la proteína por lo que se tendría la afección

ENFERMEDADES:
Síndrome de Angelman:
 Ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen materno
 Enfermedad neuro-genética caracterizada por un retraso en el desarrollo
 Capacidad lingüística reducida o nula
 Escasa receptividad comunicativa
 Escasa coordinación motriz
 Con problemas de equilibrio y movimiento
 Estado aparente de alegría permanente, con risas y sonrisas en todo momento

Síndrome de Prader-Willi
 Ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno
 Obesidad
 Talla baja
 Hipogonadismo, criptorquidia
 Alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre- y posnatal
 Discapacidad intelectual de leve a moderada

DISOMIA UNIPARENTAL:
 Se hereda las 2 copias de un cromosoma (o parte de un cromosoma) de un mismo progenitor
 Hay dos tipos:
1. Heterodisomía:
 Presencia de los 2 cromosomas homólogos de un mismo progenitor
 Se produce por rescate trisómico (óvulo disómico + espermatozoide monosómico)
Siempre resultan en trisomías
 2. Isodisomia:
 Presencia de mismo cromosoma por duplicado
 Se produce por un gameto nulisómico que se une a uno monosómico

*Puede darse que ni el ovocito ni el espermatozoide tengan un cromosoma – puede terminar en abortos
espontáneos

SÍNDROMES ASOCIADOS A ESTA ALTERACIÓN:

 En niños con fibrosis quística con un solo progenitor portador (madre), del cual proceden ambos cromosomas 7
 En el síndrome de Bloom se ha encontrado disomía de origen materno para el cromosoma 15

REPETICION DE TRIPLETES:
 Aumento patológico de repeticiones de un trinucleótido
 Da lugar a la producción de algunas enfermedades genéticas
 *La cantidad de repeticiones tiene importancia en la expresión de la enfermedad y en la edad de aparición
ENFERMEDADES:
 Coréa de Huntington, X-frágil, distrofia miotónica tipo 1
 Distrofia miotónica tipo 2: Repeticiones de 4 bases (CCTG)
 Ataxia espino-cerebelosa tipo 10: Repeticiones de 5 bases (ATTCT)

* Repeticiones normales hasta cierto

número, si supera ese número
normal de repeticiones, da una
patología
 Recordar:
Exón: Regiones de ADN codificante
Intrón: Regiones de ADN no codificante

Ampliación de intrón:
- Puede provocar un mal corte del intrón o,
- Puede tomar una parte del exón y codificarse
como parte de la proteína

HERENCIA MITOCONDRIAL:
 Hay un pequeño número de genes que se encuentran en las mitocondrias
 ADN mitocondrial:
 Molécula circular de doble cadena
 Es heredado de la madre
 Tiene una región conservada (se mantiene en las especies) y una región muy variable
 Homoplasmia: Las moléculas de mtADN son iguales (generalmente)
 Heteroplasmia: 2 poblaciones de mitocondrias – unas con ADN normal y otras con mutado – (procesos
patológicos)
 Distribución mitocondrial es al azar: La proporción de genes con mutaciones varía de un individuo a otro
 Los efectos fenotípicos de estas mutaciones se caracterizan por su variabilidad
 Enfermedad: Kearns Sayre

Puntos para tener en cuenta:

- Homoplasmia= Cuando las secuencias del ADN mitocondrial
son similares
- Heteroplasmia= Cuando ADN mitocondrial tiene secuencias
diferentes
- El ADN mitocondrial se divide al azar en las células
- El mtADN se hereda de la madre
- Mutaciones afectan a hombres y mujeres

 El mtADN se hereda por línea materna dado que todo el material citoplasmático se pasa del ovocito
 Las mutaciones afectan tanto a hombres como a mujeres
  Se caracterizan por una deficiencia en la función de la cadena respiratoria, o que afecta a una variedad de
procesos celulares
 Generalmente compromete al SNC, músculo esquelético o ambos (encefalomiopatías)
 Pueden afectar a diferentes órganos y sistemas (corazón, ojos, oídos, sistema endócrino, riñones)

HERENCIA DIGÉNICA:
 El fenotipo de la enfermedad se hace presente únicamente cuando el individuo tiene mutaciones en 2 genes
diferentes no ligados
 2 genes que tienen mutación se asocian entre ellos
 Enfermedades en las que se han identificado:
 Algunos tipos de sordera neurosensorial congénita
 Retinosis pigmentosa

MOSAICISMO:
 Presencia de diferentes poblaciones celulares en un individuo (en diferentes tejidos o en el mismo)
 Trastorno postcigótico:
 Alteración cromosómica
 Mutación génica
 Puede transmitirla a su descendencia, estableciéndose líneas celulares distintas en uno, en varios, o en todos los
tejidos
 Hay 2 tipos:
 Somático aislado: No se transmite a la descendencia
 Germinal/Gonadal:
o Puede ser aislado o acompañado (con el somático)
o Se transmite a la descendencia (va a ser heredado)
 Se ha identificado en:
 Distrofia muscular de Duchenne
 Acondroplasia
 Sindrome de Down Mosaico
 Neurofibromatosis, etc

No olvidar:
Es la presencia de más de una línea celular en un tejido:
- En las divisiones celulares, si una célula se muta, esta empieza a
dividirse también y empieza a aumentar su línea celular
- *Si ocurre la mutación ya tendríamos 2 líneas celulares
 ENFERMEDAD MULTIFACTORIAL

 Afección de varios genes, interacción entre ellos y entre el medio ambiente

 Son enfermedades de herencia compleja:
 No evidencian una pauta de herencia mendeliana simple: Porque no son trastornos monogénicos, no se
repiten siempre en las generaciones, se ven afectadas por factores externos a más del genético
 No pueden ser evidenciadas a través de árboles genealógicos
 Presentan a menudo agregación familiar porque los parientes de un individuo afecto tienen > probabilidad
de compartir alelos que predisponen a la enfermedad
 La enfermedad es más frecuente en parientes cercanos del individuo afecto
*Se espera que exista mayor concordancia entre los gemelos monocigóticos que en los dicigóticos
 Además de los alelos que pueden compartir y predisponer a enfermedades, la influencia de factores no
genéticos puede aumentar o disminuir la predisposición a una enfermedad compleja
 Enfermedades:
 Defectos congénitos
 Infarto de miocardio Causan morbilidad y mortalidad prematura en 2
 Cáncer de cada 3 individuos a lo largo de su vida
 Enfermedades mentales
 Diabetes
 Alzheimer
 Muchas de las características físicas que no tienen que ver con enfermedades también tienen herencia
multifactorial:
 Color de ojos, color de piel, estatura, contextura, peso, etc.
 Los rasgos o características pueden ser:
 Continua (cuantitativa):
o Son características medibles o cuantificables
o Ejemplo: Talla, peso, presión sanguínea, concentración de colesterol en la sangre
 Discontinua (cualitativa):
o Son características que estan presentes o ausentes (uno tiene una determinada enfermedad o no la
tiene)

ESTUDIO DE CONCORDANCIA EN GEMELOS:

Monocigóticos:
 Vienen de la fecundación de un solo espermatozoide a un solo ovocito
 No hay factores que predispongan
 Ocurren 3-4 cada 1000 nacimientos
 Comparten el 100% de sus genes (genoma idéntico)

Dicigóticos:
 Vienen de la fecundación de 2 espermatozoides y 2 ovocitos
 Comparten solo el 50% de sus genes
 Genéticamente son equivalentes a hermanos de distintos partos
  La frecuencia de gemelos dicigóticos aumenta con:
 Edad de la madre
 Número de partos
 Historia familiar de gemelos
 Constitución física de la madre

Concordancia:
 Comparaciones entre gemelos dicigóticos y monocigóticos
Útiles para estimar la importancia de factores genéticos y ambientales en la aparición de un rasgo
continuo o discontinuo
 Son concordantes: Si ambos miembros de un un par de gemelos poseen el rasgo estudiado

 Son discordantes: Si uno de los miembros de un par de gemelos no posee el rasgo estudiado

 Rasgos influidos por los genes:

 > en gemelos idénticos: Indicando un fuerte componente genético en la enfermedad
 % de concordancia igual en ambos tipos de gemelos: Si la condición no tiene un componente genético
(herida accidental)

 Una concordancia < al 100% en gemelos monocigóticos: Indica que los factores no genéticos desempeñan un
papel importante en la aparición del rasgo
 Estos factores pueden incluir influencias ambientales como: exposición a infecciones, dieta, mutaciones
somáticas, consecuencias del envejecimiento, las diferencias en la inactivación del cromosoma X en gemelos
de sexo femenino
 Concordancia en gemelos monocigóticos:
 Una > concordancia en los gemelos monocigóticos no solo indica una influencia genética
 Los gemelos idénticos suelen compartir mismo ambiente (hogar, escuela, amigos, alimentación). Por lo que
la concordancia elevada suele deberse a los genes y al ambiente en común
  Estudio de gemelos monocigóticos criados por separado:
o Gemelos monocigóticos separados en el momento del nacimiento y que crecen en lugares diferentes
permite analizar la concordancia de los rasgos en individuos con el mismo genotipo, pero con diferentes
factores ambientales

 Concordancia en gemelos dicigóticos:

 Los gemelos dicigóticos muestran < menor concordancia que los monocigóticos
 Solo comparten el 50% de sus genes
 Comparten el mismo ambiente y mismos progenitores
Esto muestra una evidencia sólida de que existe un componente genético y uno ambiental en la aparición de
determinados rasgos

Limitaciones en los estudios en gemelos

 Los gemelos monocigóticos a pesar de tener genotipos iguales no tienen una expresión genética identica
(reordenamientos somáticos, inactivación del X)
 Las exposiciones ambientales puede no ser las mismas, especialmente cuando alcanzan la vida adulta e
incluso en el ambiente intrauterino
 Las medidas de concordancia no suelen ser las mismas en los pares de gemelos
 Los alelos de predisposición a enfermedades son diferentes entre los gemelos
 La exposición ambiental también es diferente
 Suele haber un sesgo en la averiguación entre los gemelos concordantes
 Este sesgo puede aumentar la influencia de los factores genéticos en los estudios
ESTUDIO DE CORRELACIÓN FAMILIAR:
 Familiares comparten genes: Si un rasgo es determinado por herencia multifactorial, los familiares mostrarán el
rasgo en función a su similitud genética

 Si los genes predisponen a sufrir una enfermedad, se esperaría que el riesgo relativo fuese:
 > para los gemelos monocigóticos
 < para parientes de primer grado (hermanos, padres e hijos), y continuase decreciendo a medida que
descendiese el número de alelos compartidos
*Cuanto más cercanos son 2 parientes, más alelos comparten (heredados de sus ancestros comunes)
*Cuanto más lejano es un pariente del probando, menos alelos tienen en común
 Cuando los genes son una parte importante de la contribución a una enfermedad, la frecuencia de concordancia
aumenta a medida que se incrementa el grado de parentesco

 Las familias comparten más que los genes, comparten:

 Actividades culturales
 Comportamiento
 Exposiciones ambientales

SEPARACIÓN DE LOS FACTORES GENÉTICOS Y AMBIENTALES

 Cuanto más cercanos son 2 parientes, tienen más probabilidad de compartir el ambiente
 Para separar el ambiente familiar de la influencia:
 Comparar la incidencia de la enfermedad en miembros de la familia no emparentados (comparten ambiente
pero no genes)
 Con la de los parientes biológicos (comparten genes pero no ambiente)

Rasgos multifactoriales continuos/cuantitativos:

 Muchas características humanas normales son determinadas como rasgos multifactoriales continuos:
 Son medibles
 Muestran una distribución continua de fenotipos
 No existe una única clasificación fenotípica
 La clasificación fenotípica se realiza agrupando los distintos valores en clases establecidas arbitrariamente
(variabilidad)
 Habitualmente se trata de características que se miden (talla, peso, color de piel, color de ojos, inteligencia)
  Los rasgos pueden estar controlados por 2 o más genes: Cada uno de los cuales aporta un elemento aditivo
habiendo algunos que no aportan nada
 Los hijos reciben solo el 50% de los genes de cada padre: El tamaño de los hijos sería la media de ambos padres,
si el tamaño solo dependiera del factor genético
 El factor ambiental es importante en la determinación de rasgos cuantitativos: El factor ambiental de los padres
no es igual al de la descendencia de tal forma que la descendencia puede tener diferente fenotipo al de los
padres
Rasgos multifactoriales discontinuos/cualitativos:
 Rasgos que estan presentes o ausentes en un individuo
 Se clasifican en malformaciones congénitas y enfermedades comunes en el adulto

Efecto umbral:
 Umbral = Limite para que un rasgo se exprese
 Si no pasa el umbral  el rasgo no se expresa
 Si se sobrepasa el umbral  el rasgo se hace aparente
*Algunos individuos exceden el umbral, pese a tener poca exposición a factores ambientales, porque tienen
riesgo genético alto. Otros lo hacen por exposición a una carga ambiental elevada, alcanzando el umbral.
En ambos se manifestaria la enfermedad

Distribución discontinua de la herencia multifactorial:

 Algunos rasgos multifactoriales muestran una proporción desigual en los sexos
 El sexo más afectado indica que tiene una mayor predisposición a la enfermedad (se llega antes al umbral)
 Los parientes cercanos de un individuo afectado tienen un mayor riesgo de presentar la enfermedad
Características de los rasgos cualitativos:
 Los individuos que se encuentran por encima de un valor umbral presentan un riesgo mayor de estar afectados,
y este efecto es mayor si además están relacionados
 En algunas enfermedades el valor umbral es distinto para varones y mujeres:
 Estenosis pilórica: Los varones se encuentran 5 veces más afectados que las mujeres
 Dislocación congénita de cadera: Las mujeres están 7 veces más afectadas que los varones
 El riesgo de recurrencia es mayor en la familia cuando el individuo afectado es del sexo menos susceptible
 La enfermedad es más frecuente en individuos relacionados con un afectado, aunque sea rara en la población
 Cuanto más severa es la expresividad de una enfermedad, más elevado es su riesgo de recurrencia
 El riesgo de recurrencia se incrementa con el número de individuos afectados de la progenie
 La consanguinidad juega un papel importante: Un individuo cuya pareja está relacionada familiarmente con
él/ella tiene un riesgo superior de transmitir a sus descendientes copias exactamente iguales de alelos
deletéreos responsables de malformaciones u otras enfermedades

CITOGENÉTICA
 Parte de la genética que se dedica al estudio de los cromosomas tanto en números como en estructura
*Cromosoma: Es la unidad del genoma que contiene numerosos genes en la cadena de ADN bicatenaria, siendo
visible al microscopio durante la división celular
CROMOSOMAS:
Estructura:
 En metafase, los cromosomas constan de 2 cromátides unidas por un centrómero
 Centrómero: Divide a los cromosomas en 2 brazos: Brazo corto (p), brazo largo (q)
 Telómero: Parte final del cromosoma
 Cuerpo principal del cromosoma:
 Contiene numerosos genes
 Está formada por:
o Eucromatina: Genes activos
o Heterocromatina: No contiene genes o posee genes inactivos

 La heterocromatina puede ser:

 Constitutiva:
o Contiene numerosos elementos repetitivos
o No se conoce su función
o Se localiza alrededor de los centrómeros y en el brazo largo del cromosoma Y
 Facultativa:
o Es en realidad eucromatina en estado transcripcional inactivo
o Se encuentra en el cromosoma X inactivo

Los cromosomas humanos:

 Las anomalías cromosómicas se presentan en 1 de cada 150 recién nacidos vivos
 Las alteraciones numéricas o estructurales de los cromosomas son una importante causa de morbilidad y de
mortalidad prenatal, perinatal e infantil
 El 50% de los abortos espontáneos durante el primer trimestre y el 20% durante el segundo, se deben a
anomalías cromosómicas
Historia:
 En 1956 Tjio y Levan demostraron que el número de cromosomas en la especie humana es de 46
 Esto abre la puerta para la investigacion clínica de interés
 Mejoras en las técnicas de cariotipo permiten una mejor identificación, diferenciación y diagnóstico:
fitohemaglutinina, colchicina, choque hipotónico, técnicas de bandeo
inhibidor del huso mitótico. Hace que se quede en la metafase

La aplicación de esta técnica pone en manifiesto que el numero

normal de cromosomas es de 46 (23 pares):
 44 (22 pares): Autosomas
 2 (un par): Cromosomas sexuales

 En 1970, Casperson et.al. descubrieron que los cromosomas humanos mostraban fluorescencia con mostaza de
quinancrina – Producen un patrón distinto de bandas para cada par cromosómico

 En 1971, se encontró que los cromosomas presentaban un patrón de bandas similares a la quinancrina
utilizando tinción de Giemsa
Utiliza microscopio de luz convencional
Es más estable

 Con la mejora de las técnicas mejoró la resolución de las bandas G y Q permitiendo la identificación de
pacientes que presentaban anomalías de diversas regiones de todos los cromosomas
 El desarrollo de las técnicas y el progreso del diagnóstico prenatal permitió un avance de la citogenética
humana
Relación de ciertas anomalías cromosómicas:
o Neoplasias
o Cromosoma filadelfia: Se encuentra en la leucemia
mieloide crónica (LMC)
Clasificación de los cromosomas según su morfología:
Metacentricos:
 Centromero en posición medial
 Ambos brazos tienen una posición medial
Submetacéntricos:
 Centromero moderadamente desplazado
 Posee branzos cortos (p) y brazos largos (q)
Acrocéntricos:
 Centromero en posición muy distal
 Posee brazos cortos (p) muy cortos y unos largos (q) muy largos

Agrupación de los cromosomas:

Klaus Patau propuso agrupar los pares de cromosomas en 7 grupos distintos según las primeras 7 letras del alfabeto
(A-G):
 Grupo A:
 Comprende los pares 1, 2, 3
 Son los de mayor tamaño
 Son metacéntricos (salvo el cromosoma 2 que es submetacéntrico)

 Grupo B:
 Incluyen los pares 4 y 5
 Son cromosomas grandes submetacéntricos

 Grupo C:
 Contiene los pares del 6 al 12
 Son cromosomas de tamaño medio, submetacéntricos muy parecidos entre si
 Son identificables por la técnica de bandeo
 *El cromosoma X tiene una morfología similar a este grupo

 Grupo D:
 Corresponde a los pares 13, 14 y 15
 Son cromosomas acrocéntricos, en los que con frecuencia se observan satélites

 Grupo E:
 Incluyen los pares 16, 17 y 18
 Son cromosomas metacéntricos o submetacéntricos pequeños

 Grupo F:
 Pares 19 y 20 metacéntricos
  Grupo G:
 Pares 21 y 22 acrocéntricos
 El cromosoma Y tiene una morfología similar a los de este grupo

Cromosomas y bandas cromosómicas:

 A mediados de los 60, la citogenética estaba estancada (no eran suficientemente sensibles)
 Se observaban pacientes con anomalías cromosómicas, sin embargo, no se conocía una correlación entre el
cariotipo y el fenotipo
 Se estableció que el 0,5% de RN presentaban anomalías cromosómicas
 La mitad eran anomalías de cromosomas sexuales
 La otra mitad eran anomalías de los autosomas
o Dan lugar a retraso del crecimiento o mental, defectos congénitos múltiples y variados y en algunos casos
muerte temprana

CITOGENÉTICA CONVENCIONAL
 Requiere de células en metafase – limita el estudio
TINCIÓN Y TÉCNICAS DE BANDEO:
 Hasta los 60 se utilizaba la tinción sólida: Observaban los cromosomas al microscopio sin bandeo

 Las técnicas de bandeamiento permiten hacer un adecuado análisis de cada uno de los cromosomas
(individualización, análisis, identificación)
Bandas G (Bandas Giemsa):
 Somete las láminas a la acción de tripsina (enzima proteolítica)
 Zonas ricas en A-T:
 Se tiñen oscuro
 Son transcripcionalmente inactivas o pobres en genes
 Difieren de las zonas claras por su composición proteica

 Bandas claras: Pobres en AT

 Bandas oscuras: Ricas en AT
Bandas R: (patrón inverso al de las bandas G)
 Son ricas en GC
 Son zonas de replicación temprana
 Tienen genes activos
 Se someten las preparaciones en solución salina a altas temperaturas + coloreadas con giemsa = resaltan las
regiones teloméricas

Bandas Q:
 Permite la visualización de los cromosomas con bandas brillantes (fluorescentes)
 Segmentos ricos en A-T = Brillantes
 Segmentos ricos en G-C = Opacas
 *La parte distal del cromosoma Y es muy brillante (permite su identificación)

Bandas C:
 Detecta:
 Las regiones heterocromáticas (los centrómeros son ricos en heterocromatina)
 Regiones centroméricas
 Pericentroméricas
 *Gran parte del cromosoma Y
 Técnica:
 Hidróxido de sodio
 Incuba los cromosomas en una solución salina
 Tinción posterior con Giemsa

Bandas T:
 Tinción diferencial de los telómeros (porción distal de los cromosomas)
 *Estas técnicas han permitido la creación de los ideogramas (mapas
cromosómicos)

Ideogramas: Representación gráfica de un cromosoma utilizando

tinciones

CARIOTIPO:
 Organización de los cromosomas (tamaño, posición del centrómero)
 El numero asignado a cada cromosoma está basado en el patrón de bandas Q
 Procedimiento:
1. Obtención de tejido vivo:
2. Añadiendo colcemida
3. Recolectar las células
4. Solución salina hipotónica
5. Tinción con colorantes nucleares
6. Fotografiar
Cariograma o cariotipo:
Cariotipo:
 Número y tipo de cromosoma presentes en el individuo
Cariograma:
PREGUNTAR SI EL CARIOTIPO Y CARIOGRAMA ES LO
MISMO

 El análisis cromosómico requiere de células en metafase para una mejor clasificación y evaluación de los
cromosomas
 Muestras utilizadas para el cariotipo: Sangre periférica, MO, líquido amniótico y/o vellosidades coriónicas,
restos fetales, biopsias de órganos específicos

Nomenclatura:
 En la descripción del cariotipo (fórmula cromosómica), se registra el # de cromosomas (incluido los sexuales)

*Se pone el número de cromosomas que

se encuentran seguidos de los sexuales
 - Marcador: Cuando se busca específicamente algo en
un cromosoma
- Derivados cromosómicos: Tiene modificaciones (no es
igual a un cromosoma normal)

Indicaciones para realizar un cariotipo:

1. Periodo prenatal:
 Edad mayor de 35 años
 Ansiedad materna
 Triple screening alterado
 Oligoamnios-polihidramnios
 Retraso de crecimiento intrauterino (CIR)
 Arteria umbilical única
 Sospecha ecográfica de cromosomopatía
 Antecedentes de cromosomopatía balanceada en un progenitor
2. Periodo neonatal:
 Malformaciones mayores aisladas
 Presencia de 3 o más defectos congénitos menores
 Recién nacido con rasgos dismórficos
 Recién nacido con genitales ambiguos
 Parto con producto muerto de causa inexplicable
 Muerte neonatal de causa inexplicada
LIMITACIONES DE LA CITOGENÉTICA CONVENCIONAL:
 Requiere metafases
 No siempre la calidad de las metafases es optima
 Resolución limitada (en el mejor de los casos 2-5 Mb)
 Alternativa: Citogenética molecular:
 FISH (Hibridación in situ con fluorescencia):
o Requiere saber lo que se busca y tener la sonda adecuada
 Otras técnicas: Requieren equipos sofisticados y apoyo informático
o SKY (Cariotipo espectral multicolor, multifish)
o CGH (Hibridación genómica comparada)
 CITOGENÉTICA MOLECULAR
 Problemas en identificar anomalías cromosómicas pequeñas, translocaciones no equilibradas
 Células estudiadas in vitro no representan a la población original de células

HIBRIDACIÓN IN SITU CON FLUORESCENCIA (FISH):

 Valora información citogenética y molecular
 Resultado de 24 a 48 horas Sonda: Segmentos de ADN o ARN marcados
 Se puede usar varias sondas en una misma preparación con fluorescencia
 Se puede realizar en metafase o en interfase

 Marcaje y detección:
 Una sonda es un segmento de ADN, marcado con biotina o fluoresceína, que es complementario a la
secuencia de ADN
 Una sonda debe cubrir una región de por lo menos 70kb para poder ser visualizado al microscopio

 Tipos de sonda:
 Sondas centroméricas (CEP):
o Reconoce 2-3% de secuencias centroméricas
o Anormalidades numéricas
o Secuencias repetidas en tándem que se encuentran el centrómero y a sus alrededores
o Identificación de cromosomas concretos
o Aneuploidías

 Sondas de locus específico (LSI):

o Secuencia específica del ADN: Locus determinado
o Reordenamientos estructurales
o Anormalidades estructurales
o Detección de aneuploidías parciales (duplicaciones o deleciones de regiones cromosómicas específicas)
o Detección de puntos de ruptura en translocaciones en tumores
o 15 y 500 Kb
  Sondas paiting (WCP): pintado cromosómico
o Detección de cromosomas concretos y anomalías cromosómicas
o Anormalidades numéricas
o Mezcla de diferentes secuencias de ADN, homologas muchas regiones específicas del cromosoma
o Metafase e interfase
o Detecta anomalías muy grandes

 Sondas teloméricas (TEL):

o Regiones terminales de los cromosomas
o Regiones con ADN altamente repetitivo
o Anomalías numéricas
o Identificación de regiones terminales específicas

 ¿Cómo se realiza la técnica?

 Se puede hacer en metafase o interfase
 Se desnaturaliza el ADN ya sea con químico o con calor (controlado porque solo quiero romper los puentes de
hidrogeno)
 Se deja que hibride y se observa al microscopio
Fish en metafase:
 Útil para detectar microdeleciones específicas
 Síndromes de microdeleción:
 Síndrome del cri-du-chat (5p14-15)
 Síndrome de Kallman (Xp22.3)
 Síndrome de Miller-Dieker (17p13.3)
 Síndrome de Williams (7q11.23) *Genes supresores ----- recesivos
 Delección del gen TP53
o Gen P53 = Gen supresor de tumores (gen guardián)
- Síndrome de li fraumeni: Muchos cánceres aislados (no es metástasis)
 Deleción del gen Rb:
o Gen Rb = Protooncogén
Estimulan la división celular
- Involucrado en el punto de restricción y en el 1º punto de regulación (antes de pasar a la fase G1 y S)
 Deleción del cromosoma 20

Fish en interfase:
 Útil para determinar el número de copias de uno o varios cromosomas
 Se realiza muy rápidamente porque no requiere crecimiento de las células
 Ejemplo: Translocación: 9.22 – cromosoma filadelfia (presente en pacientes con leucemia mieloide crónica)

Estrategias para el estudio de alteraciones cromosómicas: Hibridación in situ de ADN

Aplicaciones:
 Detección de aneuploidía
*Aneuploidía: Es la ganancia o pérdida de un cromosoma que puede causar una monosomía o una trisomía
 Análisis de centrómeros
 Estudio de cromosomas
 Análisis de genoma completo (pintado cromosómico)
 Identificación de traslocaciones
 Detección de genes
 Estudio de microdeleciones
 Determinación de amplificación y deleción génica
 Cromosomas en metafase
 Núcleos en interfase
 Tejidos fijados
 Células en cultivo
Citogenética convencional vs. FISH:
CITOGENÉTICA CONVENCIONAL FISH
Requiere células en división No requiere células en división
Requiere tejido fresco Permite estudiar material parafinado o congelado
Permite detectar alteraciones de todo el genoma Solo aporta información de la sonda que se utiliza
Bajo coste (económico) Moderado coste económico
Desventajas del FISH:
 No puede detectar pequeñas mutaciones
 Omite inversiones
 Sondas no están comercialmente disponibles para todas las regiones cromosómicas
HIBRIDACIÓN GENÓMICA COMPARADA (CGH):
 Hibridación simultanea del AND problema con un ADN normal (ADN: Deben estar marcados) sobre una metafase
normal o sobre microchips

Hibridación: Es cuando una secuencia es complementaria

con otra y se unen
- Microarrays: Técnica que sirve directamente para
hacer comparación de muestras que están alteradas o
enfermas
- CGH: Los 2 ADN debe estar marcado con fluorescencia
 Se puede hacer tanto en chips como en placas

Estrategias para el estudio de alteraciones cromosómicas: Hibridación genómica comparada (CGH)

 Muestra cambios del número de copias de secuencias de ADN (perdidas, ganancias y amplificaciones), pero no
detecta translocaciones balanceadas
 Puede utilizarse tanto tejido fresco como fijado en formol y su sensibilidad es afectada por el porcentaje de las
células tumorales de la muestra

Hibridación genómica comparada en arrays (Acgh):

 Permite detectar e identificar alteraciones genéticas consistentes en pérdida (deleciones y microdeleciones) o
ganancia (duplicaciones y microduplicaciones) de material genético, mediante la comparación del ADN muestra
con un ADN de referencia
 ADN muestra y ADN referencia con fluorocromos distintos (verde y rojo). Se mezclan en la misma proporción y
se hibrida con un array fabricado de ADN clonado, ADNc u oligonucleótidos
 Ambos ADN compiten por hibridar
 Puntos rojos: Alteraciones (deleciones) en el ADN problema
 Puntos amarillos: Genes inalterados
 Puntos verdes: Duplicaciones en el ADN problema
Ventajas y desventajas:
Ventajas Desventajas
Se pueden utilizar cultivos incompletos o de mala calidad No permite ver translocaciones no equilibradas
Permite identificar material cromosómico extra no No permite ver mosaicismos
identificado
Permite identificar perdida o ganancia de material No permite ver inversiones
cromosómico
Identificar marcadores cromosómicos, monosomías
parciales, translocaciones no equilibradas y duplicaciones
FISH o Citogenética molecular:
 Ausencia de tejido fresco
 Si se ha aplicado citogenética:
 Cariotipos normales (linfocito T)
 Metafases con cromosomas de mala calidad
 Cariotipos muy complejos difíciles de definir

ANOMALIAS CROMOSOMICAS NUMERICAS

 Número erróneo en la dotación cromosoma de una célula
 Puede afectar a:
 Autosomas  Autosomopatía
 Gonosomas  Gonosomopatías

ANEUPLOIDÍA:
 Es la más frecuente (3-4% de los embarazos)
 Número anormal de cromosomas debido a una monosomía o trisomía
 Tiene un cromosoma más o uno menos (monosomía o trisomía)

Monosomías autosómicas:
 Son incompatibles con la vida y casi siempre son letales
 Solo la monosomía del cromosoma X (45, X – Síndrome de Turner) es compatible con la vida
Trisomías:
 Son frecuentemente compatibles con una gestación a término y con una larga supervivencia (son más
compatibles con la vida)
 Tienen consecuencias menos graves que las monosomías
 Sólo las trisomías que afectan a cromosomas pequeños (con menos material genético) van a ser viables:
 Cromosoma 21: Representa el 1,8% del genoma humano
Trisomía más viable y frecuente en nacidos vivos
 Cromosoma 18: Representa el 2,8% del genoma humano
 Cromosoma 13: Representa el 3% del genoma humano

*El organismo tolera mejor un exceso

de material genético (trisomía) que un
déficit (monosomía)

*El ser humano la máxima cantidad de material cromosómico que tolera es alrededor de un 5-6% del genoma
humano
Tipos de no disyunción:
 No disyunción mitótica después de que se ha formado el cigoto, si las células aneuploides sobreviven se forma
un mosaico y originan poblaciones celulares con distinta carga cromosómica:
  Puede ocurrir en las células somáticas o en las que van a ser destinadas a ser los gametos (mosaicismo
gonadal: puede producir aneuploidía en la descendencia)
 La proporción de líneas celulares puede variar de unos tejidos a otros e incluso con la edad
 Otro mecanismo de producción de los mosaicos es que una anafase lenta dará lugar a una de las células hijas
con un cromosoma de más y uno con uno menos

Trisomías más comunes:

Síndrome de Down (trisomía 21):
 En la mayoría de los casos ocurre cuando hay una copia extra del cromosoma 21
 El cromosoma extra causa problemas con la forma como se desarrolla el cuerpo y el cerebro
 Signos físicos comunes:
 Disminución del tono muscular al nacer
 Exceso de piel en la nuca
 Nariz achatada
 Uniones (suturas) separadas entre los huesos del cráneo
 Pliegue único en la palma de la mano
 Orejas pequeñas
 Boca pequeña
 Ojos inclinados hacia arriba
 Manos cortas y anchas con dedos cortos
Síndrome de Edwards (trisomía 18):
 Trastorno genético en el cual una persona tiene una tercera copia del material del cromosoma 18
 Síntomas:
 Puños cerrados  Uñas insuficientemente desarrolladas
 Piernas cruzadas  Cabeza pequeña
 Pies con un fondo redondeado  Mandíbula pequeña
 Bajo peso al nacer  Criptorquidia
 Orejas de implantación baja  Forma inusual del pecho (tórax en quilla)
 Retardo mental
 Síndrome de Patau (trisomía 13):
 Trastorno genético en el cual una persona tiene 3 copias de material genético del cromosoma 13
 En raras ocasiones, el material extra puede estar adherido a otro cromosoma (translocación)
 Síntomas:
 Labio leporino o paladar hendido  Discapacidad intelectual severa
 Manos empuñadas (con los dedos externos  Defectos del cuero cabelludo (ausencia de
sobre los internos) piel)
 Ojos muy juntos (pueden fusionarse)  Convulsiones
 Disminución del tono muscular  Pliegue palmar único
 Dedos adicionales en manos o pies  Anomalías esqueléticas de las extremidades
(polidactilia)  Ojos pequeños
 Hernias: Umbilical o inguinal  Cabeza pequeña
 Agujero, división o hendidura en el iris  Mandíbula inferior pequeña
(colomba)  Testículo no descendido (criptorquidea)
 Orejas de implantación baja

POLIPLOIDÍA:
 Presencia de una serie completa de cromosomas adicionales
 Es raro en humanos
 Las más frecuentes son:
- Dan lugar a múltiples malformaciones congénitas
o Triploidía (69 cromosomas)
(cardiovasculares, SNC, etc.)
o Tetraploidía (92 cromosomas)
- Son letales (abortos espontáneos, mortinatos)

 Si el set extra de cromosomas es paterno (66%):

 Desarrolla una placenta anormal (mola hidatiforme)
 Si el set extra de cromosomas es materno:
 Abortos tempranos
 Placenta pequeña sin cambios quísticos
Triploidía:
 1 óvulo + 2 espermatozoides
 Fusión de un ovulo y un cuerpo polar (diginia) y la posterior fecundación de un espermatozoide
 Error meiótico, óvulo o espermatozoide (diandria) diploide que se fecunda con un gameto haploide normal o un
espermatozoide con 2 cabezas (2 núcleos haploides)
 Trastornos en la división del cigoto (primera división mitótica)
Tetraploidía:
 Es más rara que la triploidía
 Se deben a un fallo en las divisiones tempranas del cigoto

ANOMALIAS CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES

 Durante la formación de los gametos se puede producir:
 Perdidas o duplicaciones de algunas partes de los cromosomas
 Alterar la distribución de los cromosomas

 Equilibradas:
 Cuando no hay una pérdida ni aumento de material genético
 No suelen causar problemas de salud significativos
 Desequilibradas:
 Redistribución acompañada de pérdida o ganancia de material genético provocando alteraciones fenotípicas
y trastornos del crecimiento y desarrollo generalmente graves por pequeña que sea la alteración
 Hay un riesgo elevado de tener gametos no equilibrados

 Una rotura cromosómica puede alterar un gen dando lugar a una mutación
 Las translocaciones equilibradas son más recuentes en parejas que tienen 2 o más abortos espontáneos y en
hombres infértiles, que en la población general
TRANSLOCACIONES:
 Intercambio de segmentos entre 2 cromosomas no homólogos
 Se produce por errores en la formación del gameto o porque se hereda de uno de los progenitores, o primeras
divisiones mitóticas

 Existen 2 tipos:
 Reciprocas:
o Ruptura se produce en 2 cromosomas distintos y el material se intercambia entre ellos
o Derivado: Cromosoma resultante
 o Los cromosomas derivados nunca van a tener la misma información que el normal
o El portador suele ser normal (fenotípicamente) ya que no hay perdida ni ganancia de material
o Sólo en el caso en que se produzca disrupción de genes se traduce en alteraciones fenotípicas

 Robertsonianas:
o Están implicados los cromosomas acrocéntricos no homólogos
o Pierden sus brazos cortos y sus brazos largos se funden en el centrómero dando lugar a un único
cromosoma
o Se limita a los cromosomas del grupo D (13, 14, 15) y G (21, 22)
o Los portadores de translocaciones robersonianas no pierden material genético esencial, por lo que no
presentan alteraciones fenotípicas

INVERSIÓN:
 Tras 2 roturas en el cromosoma el fragmento se invierte (180º sobre si mismo) por lo que se invierte la posición
del material genético

 2 tipos:
 Paracéntrica:
o El centrómero no modifica su posición
o Las 2 roturas se producen en el mismo brazo del cromosoma

 Pericéntrica:
o Las dos roturas se producen en brazos distintos del mismo cromosoma
o El centrómero está incluido

 En las inversiones se produce una redistribución estructural equilibrada, por lo que no se acompaña de
alteraciones fenotípicas sin embargo en la descendencia de los progenitores portadores de inversiones
podemos encontrar deleciones o duplicaciones con trascendencia fenotípica y clínica grave