ADN MITOCONDRIAL

HERENCIA POSIBLE: EL BURRO Y SU RELACIÓN CON EL

ASNO SALVAJE O EL SEMIASNO
 El burro domestico esta relacionado con otros asnos que incluyen dos subespecies de asnos salvajes africanos
como el asno salvaje rubio y el asno salvaje de Somalia, así como con dos especies de semiasnos asiáticos , no
quedando claro cual es su origen y cuando comenzó su domesticación.
 Para responder a ello se realizaron estudios en relación al ADN mitocondrial
VENTAJAS DEL ADNmt RESPECTO DEL ADN nuclear
Es menor que el ADN cromosómico del núcleo
Es abundante ya que por célula hay numerosos mitocondrias
Es más fácil de aislar y estudiar
Tiende a evolucionar mas rápidamente por lo que es útil observar relaciones entre organismos estrechamente
relacionados
 Se hereda de uno solo de los progenitores (habitualmente la madre) por lo que sus genes no son remodelados en
cada generación por recombinación
 En el caso de los burros las secuencias estudiadas sirvieron para construir
el árbol evolutivo

 Los asnos salvajes africanos y los

semiasnos asiáticos son genéticamente
distintos.

 Los burros domésticos provienen de

asnos salvajes africanos de Somalia
algunos y de Nubia otros, por lo que se
evalúan dos posibles eventos de
domesticación independientes
Características de las Mitocondrias
  Lasmitocondrias son un tipo de
Promedio general de mitocondrias/célula: 500 a 1000
orgánulos localizados en las células, los cuales
 Los eritrocitos no tienen mitocondrias (ni núcleo) se encargan de suministrar la mayoría de la
energía que se necesita en la actividad o
 Las plaquetas tienen sólo mitocondrias y no DNA respiración celular. Las mitocondrias funcionan
nuclear como centrales energéticas en la célula,
sintetizando ATP con los carburantes
 Los linfocitos maduros tienen 10 a 50 organelas metabólicos, tales como: la glucosa, los ácidos
 grados y los aminoácidos.
Los ovocitos llegan a tener entre 100.000 a 200.000
 Lamitocondria se compone por una membrana
mitocondrias
externa, que tiene función permeable con
los iones metabolitos y varios de los
polipéptidos.
 Además tiene una membrana interna con
crestas mitocondriales.
 Su tamaño varia entre 0,5 y 1 μm
 Las mitocondrias


Forman ATP en los mecanismos de cadena de transporte de electrones y fosforilacion oxidativa
 Regulan intracelularmente el Ca2+, importantes para función de contracción muscular y exocitosis, además
de procesos de proliferación celular. Promueve además, la síntesis de ADN en el ciclo celular, liberar
neurotransmisores, señalizar el sistema inmunológico.
 Termogénesis: El calor generado por la grasa parda, ocurre por un desacople en la fosforilacion oxidativa de
las mitocondrias regulado por proteínas denominadas termogenina y controla la permeabilidad de protones
en la membrana mitocondrial. Esto esta mas desarrollado en animales de climas fríos.
 Control de apoptosis: Existen enzimas que se denominan caspasas que estimulan la muerte celular. Las
mitocondrias pivotean en la determinación de la vida y la muerte de las células, y pueden inducir a la
apoptosis interrumpiendo el transporte de electrones en la fosforilacion oxidativa y formación de ATP .
Además pueden liberar proteínas que activan las caspasas, alterar reacciones redox celulares
 Reproducción intracelular independiente , ya que el ADN mitocondrial está en replicación constante,
independientemente del ciclo y del tipo celular.
Características del DNA mitocondrial
Molécula circular con 16569 pares de bases en humanos. Contiene cadenas complementarias asimétricas H
que es rica en bases G y cadena complementaria L ,que es rica en bases C

 Carece de intrones,(región
intrones,( del ADN que
forma parte de la transcripción primaria de
ARN y son eliminados del transcrito
maduro, previamente a su traducción) los
genes se ubican uno a continuación del
otro.
 Sólo dos regiones de secuencias no
codificantes:
 1) Entre los extremos de los genes tRNA
lisina y ATPasa8 (5´8294-3´8301) (9bp).
 2) D-Loop(Asa D o RHVI) 16024-576
(1121bp).
 Codifica 13 polipeptidos para la
fosforilación oxidativa, 2 ARN ribosomales y
22 ARN de transferência.
D-Loop

 El D-Loop contiene los promotores

de inicio de la transcripción de la
cadena H (PH) y de la cadena L
(PL), así como el origen de
replicación de la cadena H (OH)
Replicación del DNAmt: modelo asimétrico
 Tiene lugar de forma asíncrona, es decir, que
tiene lugar en las dos cadenas en tiempos
diferentes y con dos orígenes distintos hacia
direcciones contrarias.
 El comienzo tendría lugar en el origen de la
cadena pesada, situado en el bucle D, y
replicaría ésta tomando como molde la cadena
ligera.
 Cuando se alcanza el segundo origen, situado
a dos tercios de distancia del primero,
comienza la segunda ronda de replicación en
sentido opuesto.
 Se ha propuesto un nuevo sistema de replicación
que coexistiría con el primero. Sería
bidireccional y comportaría una coordinación
entre hebras directas y retrasadas. En la
replicación en mamíferos estarían involucradas
la polimerasa γ y la helicasa twinkle.
 HERENCIA DE ADN MITOCONDRIAL

 Las mitocondrias están presentes en el citoplasma y

habitualmente se heredan de un solo progenitor. A partir de
herencia uniparental. Lo hereda la madre a todos sus hijos
y las hijas a los propios.
 Las mitocondrias del espermatozoide maduro (60-70) se
ubican en la pars intermedia generando energía para la
motilidad.
 Almomento de la fecundación sólo entra la cabeza del
espermatozoide y tal vez algunas pocas mitocondrias.
 Ante la gran cantidad de dotación materna versus pocos
genomas mt masculinos (se pierden) la herencia se convierte
en exclusivamente materna. El ADN mt se hereda casi
exclusivamente de la madre, aunque puede ser paterna
ocasional (gimnospermas y algunas angiospermas).

 No existe recombinación, los genes mt están en estado de

haploide. La única variación posible será debida a
mutaciones.
 Frecuencia mutacional de ADN
MITOCONDRIAL

 10-20 veces MAS que el genoma nuclear.

 Asa D de 100 a 200 veces MAS. El D-loop es la zona mas lábil
 Causado por 3 factores:
1) Máquina productora de energía que genera ROS (reactive oxygen species): son un conjunto
de moléculas reactivas producidas en algunos procesos metabólicos en los que participa el
oxígeno. Son moléculas muy reactivas como los iones de oxígeno, los radicales libres y los
peróxidos. Origina stress oxidativo, provocando daño celular, aceleración de envejecimiento y
apoptosis
2) Ausencia de Histonas
3) Reparación de daños deficiente a causa de la baja eficiencia de reparación de la polimerasa γ.
Más de 100 reordenamientos y 100 mutaciones puntuales diferentes se han identificado en
mtDNA que puede causar enfermedades en humanos, a menudo que relacionadas con el sistema
nervioso central y el aparato motor

 Las enfermedades que resultan de estas mutaciones muestran patrones de

herencia diferentes debido a 3 características inusuales de las
mitocondrias.
 1. La segregación replicativa/deriva genética
 2. Homoplasmia y Heteroplasmia
 3. La herencia materna

Entre las tres consiguen el efecto

“maternal bottleneck”
 SEGREGACION REPLICATIVA

 En la división celular, varias copias de mtDNA en

cada una de las mitocondrias de una célula se
replican y reparten aleatoriamente entre las
mitocondrias recién sintetizadas.
 Las mitocondrias a su vez se distribuyen al azar
entre las dos células hijas. Esto se conoce como la
segregación replicativa.
 Esta deriva genética es una característica única
de la mitocondria, ausencia del estrecho control
de segregación que ocurre en la replicación de los
46 cromosomas nucleares.
 Pueden ocurrir mutaciones en el ADN mt.
 Cuando el óvulo se divide, la distribución de las
mitocondrias a las células hijas es aleatoria, hecho
conocido como SEGREGACIÓN REPLICATIVA.
 Esto permite que no todos los descendientes
procedentes de una mujer enferma vayan a ser
enfermos, pudiendo coexistir descendientes sanos
y enfermos en función de la proporción de
mitocondrias mutadas.
 HOMOPLASMIA Y HETEROPLASMIA
En cada célula existen unas 500 mitocondrias, y cada una de ellas puede tener entre 2 y
10 copias de ADN mitocondrial. Este hecho puede hacer que dentro de una misma células
existan distintas poblaciones de mitocondrias.
Homoplásmico: individuo que posee todas las mitocondrias con el mismo genoma.
Heteroplásmico: individuo con una mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias.
Ejemplo: puede tener dos poblaciones diferentes de mitocondrias. Puede ser que la persona
tenga en todas sus células los dos tipos mitocondriales o que esté más restringido tenga un
tipo de mitocondria en un tejido, y el otro tipo en otro tejido diferente. La heteroplasmia
puede acabar en sustituciones de poblaciones por fenómenos de deriva o selección.
Por tanto, podemos clasificar dos tipos de herencia materna:
Herencia materna homoplásmica: herencia todo o nada.
Herencia materna heteroplásmica: afectados según relación de los tipos de mitocondrias.
 Enfermedades mitocondriales
 Origen: Algúndefecto en las rutas metabólicas de producción de ATP
Causas: Mutaciones en el DNAmt o en el DNAnuclear

Expresión clínica :
Variable
Comienzo a cualquier edad
Afecta órganos no ligados embriológicamente pero con alto consumo de energía
Períodos libres de síntomas

Tipos de cáncer:
Colon
Mama
Gástrico
Renal
 SÍNTOMAS MÁS COMUNES
 Las enfermedades mitocondriales pueden  Puede haber un órgano afectado, más
afectar las células del de uno, o inclusive todos los órganos
pueden estar afectados.
Cerebro Corazón  Depende de las características de la
Hígado Nervios enfermedad, de las características del
individuo y de factores ambientales, la
Ojos Músculos gravedad de la enfermedad puede ir
Oídos Riñones desde leve hasta fatal.

Páncreas.
 Dependiendo de cuales son las células del cuerpo afectadas,
algunos síntomas pueden ser:

En el cerebro retrasos en el desarrollo, demencia, problemas neuropsiquiátricos, migrañas,

características de autismo, retraso mental, convulsiones, parálisis cerebral
atípica, accidentes cerebrovasculares
En los nervios debilidad (puede ser intermitente), ausencia de reflejos,
desmayos, dolor neuropático,disautonomía
- inestabilidad de la temperatura y otros problemas disautonómicos
En los músculos debilidad, calambres, problemas gastrointestinales,
pérdida de la movilidad, síndrome del intestino irritable, hipotonía, dolor muscular, reflujo esofágico,
diarrea o constipación

En los riñones Acidosis Tubular Renal

En el corazón defectos de conducción cardíaca, cardiomiopatía
En el hígado hipoglucemia, insuficiencia hepática
En ojos y oídos baja visión y ceguera, ptosis, oftalmoplejía,
atrofia óptica, hipoacusia y sordera, estrabismo adquirido, retinitis pigmentosa

En el páncreas y otras glándulas diabetes y insuficiencia pancreática exocrina,

(incapacidad de producir enzimas digestivas), hipoparatiroidismo (calcio bajo),

Sistémicos dificultad para aumentar de peso, fatiga, vómitos, baja estatura, problemas
respiratorios
Polimorfismos del DNAmt
 El Asa D (o D-Loop) es una región hipervariable
 Existe una secuencia poliC en el D-Loop entre las bases 16184-16193 :
 Sucesión de 9 C interrumpidas en la posición 16189 por una T.
 Métodos de diagnostico
 Lospatrones de herencia complejos y la heterogeneidad clínica de las enfermedades
mitocondriales a menudo resultan en un diagnóstico incorrecto o tardío de las personas afectadas.
 Unahistoria clínica detallada y un examen junto con la interpretación experimentada de una
batería de análisis de laboratorio complejos son necesarios para hacer un diagnóstico preciso.
 Unahistoria detallada de la familia es esencial en la detección de una línea materna de la
herencia.
 Pleiotropía
y expresividad variable es común en los diferentes miembros de la familia afectados
(debido a heteroplasmia).
( pleiotropía – múltiples efectos fenotípicos de un solo alelo o par de alelos)
 FILOGENIA MITOCONDRIAL

Tenemos las secuencias de mtDNA

de algunos individuos y queremos
reconstruir su historia evolutiva
 Se trata de construir el árbol
filogenético que nos dice qué
individuos tienen un antepasado
común y a qué profundidad
 Si tenemos un nuevo individuo con
una mutación, situarlo en el árbol
nos dice si se trata de una mutación
patógena
Se conocen 30000 secuencias de
DNA mitocondrial humano
Se puede hacer análisis, comparación y reconstrucción
filogenética de secuencias de ADN con programas
computacionales
 Búsqueda de secuencias similares en bases de datos
 Localización de la secuencia problema en el DNA
mitocondrial
 Comparación dos a dos de las secuencias de distintos
individuos de la especie humana actual
 Comparación dos a dos del DNA de la especie humana
actual y el DNA del hombre de Neandertal
 Comparación dos a dos entre el humano moderno y otras
especies próximas de primates
 Reconstrucción filogenética de las secuencias de DNA
mitocondrial