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Blastocitando

Genética

1º Medicina

Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires

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Apunte

@blastocitado
Genética
2022

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Patrones de herencia no clásica

Dentro de los patrones de herencia no clásica, vamos a ver 3 grandes grupos:
- Herencia Mitocondrial
- Enfermedades por expansión de tripletes
- Enfermedades asociadas al fenómeno de impronta genómica

Primero debemos recordar algunas características del genoma mitocondrial:

- Es muy similar a un genoma bacteriano. (Existe la teoría de que antes las

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mitocondrias eran bacterias que entraron a las células y generaron una simbiosis)
● Es uniparental: se hereda solo de las madres
● Es circular de doble cadena
● No posee histonas
● Sus genes no tienen intrones
● Posee un único origen de replicación
- Codifica para 37 genes en los humanos: 13 codificantes para cadenas
polipeptídicas (actúan en la fosforilación oxidativa). 22 codifican ARNt y 2 ARNr
(asociados con la transcripción y traducción)

Herencia Mitocondrial:

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Podemos entender a las enfermedades de herencia mitocondrial como aquellas en la que
la variante patogénica se encuentra en el genoma mitocondrial. Este tipo de
enfermedades no corresponden con las leyes de Mendel.
Como dijimos antes, es uniparental ya que se transmite por el ovocito, por lo que sólo las
madres lo transmiten a la descendencia. (Esto ocurre gracias a que las mitocondrias del
espermatozoide son degradadas por autofagocitosis una vez entran al óvulo).

Los genes codificados por el genoma mitocondrial tienen un patrón de herencia materna.
Un hombre afectado, no le transmitirá la variante patogénica a sus hijos.
Esto se debe a que :
- El ADN mitocondrial es poliploide: el número de mitocondrias en cada célula es
variable y depende de los distintos tipos celulares. Por eso cuando seguimos este
patrón de herencia, ya no hay dominancia y recesividad
- Existe mucha variabilidad de expresión de la enfermedad. Los individuos afectados
difieren en la gravedad de signos y síntomas

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Heteroplasmia: hace referencia a la presencia de tipos diferentes de DNA mitocondrial en

la misma mitocondria, célula o individuo. Por eso podemos hablar de una célula con 100%
de mitocondrias con ausencia de variantes patogénicas en su ADN o células que tengan
100% de copias de ADN mitocondrial con una variante patogénica en uno de sus genes.
Cuando las copias son iguales entre si hablamos de HOMOPLASMIA mientras que si posee
porciones wild type y ADN portador hablamos de HETEROPLASMIA.

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Segregación replicativa y cuello de botella:
hablamos de estos dos fenómenos para
intentar explicar por qué es posible que
entre generaciones los niveles de
heteroplasmia puedan modificarse.
En un grupo de células donde haya niveles
de heteroplasmia elevados, el “cuello de

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botella” va a ser dado a las situaciones
donde este grupo de células generen
células hijas con un número menor de
mitocondrias.
Cuando se produce esta reducción, la
porción de ADN portador de la variante
patogénica cambia respecto a la población
original.
Las células hijas pertenecen a la línea germinal, por lo que si alguna se diferencia en una
gameta femenina, el cigoto tendrá el nivel de heteroplasmia de esa célula y no la de la
madre. Entonces, el individuo que originó la célula germinal primordial tiene un nivel de
heteroplasmia diferente del cigoto producido a partir de una de sus gametas.
Entendemos como segregación replicativa a que las células hijas heredan mitocondrias al
azar de la célula madre, o sea que las mitocondrias con ambas variantes (wild type y
patogénica) se separan entre las células hijas. En cambio el cuello de botella implica que al
azar actúa en un punto del evento. La unión de ambos es lo que permite explicar la
variación en los niveles de heteroplasmia.

Efecto Umbral: se relaciona con nivel mínimo de

producción de ATP que permite sostener las funciones
normales de la célula. Cuando hay un nivel muy bajo de
heteroplasmia, no se manifiestan los signos y síntomas,
entonces a partir de un determinado nivel, el impacto en
la mitocondria es tan alto que no le permite cumplir sus
funciones normales y ahí es cuando se manifiestan los
signos y síntomas.

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Entonces los bajos niveles de heteroplasmia hacen que el individuo sea asintomático y por

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eso es difícil de reconocer en los pedigrees la herencia materna.
Los sistemas orgánicos con grandes requerimientos de ATP y umbrales altos tienden a
resultar afectados con mayor gravedad por las enfermedades mitocondriales.

Neuropatía óptica hereditaria de Leber:

Pérdida de visión como consecuencia de la lesión en el nervio óptico.
Los individuos heredan la variante patogénica de la madre que no estaba afectada (o
nunca fue diagnosticada).

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En los casos de herencia mitocondrial, suele haber PENETRANCIA INCOMPLETA lo que complica el análisis de
los árboles genealógicos.

Enfermedades por Expansión de tripletes:

Difieren de las enfermedades mendelianas ya que las
variantes patogénicas pueden ir variando de una
generación a la otra.
- Se caracterizan por la expansión de una
repetición de tres nucleótidos dentro del gen
afectado.
- Las mutaciones son ‘dinámicas’: El número de
repeticiones aumenta de una generación a la
siguiente (hay ‘expansión’). En las
mendelianas, la variante patogénica es la misma para los ancestros como para los
progenitores.
Además de la variante patogénica, y la wild type podemos encontrar una tercera variante
llamada VARIANTE ALÉLICA PREMUTADA. Se refiere a que el individuo presenta la
expansión de tripletes pero no presenta signos y síntomas.
El alelo wild type y el premutado se diferencian en que el premutado posee mucha
probabilidad de expansión en la generación siguiente en comparación con el wild type.
Existen 2 mecanismos que producen la expansión:
- Deslizamiento de la polimerasa: durante la
replicación de una zona altamente
repetitiva, la polimerasa se despega del
molde que está replicando y se produce un
reapareamiento de la hebra generando un
loop donde las repeticiones quedan fuera
del molde. Así se reanudará la replicación

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generando hebras con tripletes de más. (En regiones no repetitivas se detiene la

replicación hasta que sea reparado y ocurra el apareamiento correcto)
- Meiosis: en cromosomas homólogos produce un lineamiento desigual debido a las
repeticiones y cuando ocurre el crossing over obtenemos una cromátida con menor
cantidad de repeticiones y otra con mayor.
Hay ciertas regiones del gen que suelen ser más propensas a tener expansiones, como por
ejemplo los exones o promotores.

Anticipación: la edad de aparición de los síntomas es más temprana mientras mayor sea el

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número de repeticiones.
Con este tipo de enfermedades podemos utilizar la técnica de SOUTHERN BLOT.

Impronta genómica (IMPRINTING):

Es un fenómeno fisiológico y podemos entenderla como: la expresión
diferencial de un alelo según su origen parental.
En el genoma nuclear poseemos una variante paterna y una materna
para el mismo gen. En aquellos tipos celulares donde ese gen se
expresa, ambas variantes se transcriben y se traducen por eso en
nuestro genoma existe lo que se conoce como EXPRESIÓN
BIALÉLICA de productos génicos.

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el 1% de los genes presentan la impronta genómica donde solo una
variante alélica va a ser transcripta y traducida, mientras que la
otra presenta un silenciamiento epigenético.
Los genes que tengan la impronta, a pesar de
que exista la diploidia, hay una HEMICIGOSIS
FUNCIONAL (solo se expresa 1 variante). Tienen
la característica de que se agrupan en
CLUSTERS (muy cercanos unos de otros).
¿Por qué ocurre esto? ocurre gracias a
que existe un borrado y un restablecimiento de
la impronta genómica que ocurre en las células
germinales primordiales. En el proceso de
producción de gametas, se reestablece la
impronta dependiendo del sexo del individuo y
es dependiente de que ocurra la
gametogenesis. (Ej. un gen con una impronta
paterna durante la gametogénesis se metila
todas las variantes alélicas, pero durante la gametogénesis femenina no lo hará).

Ejemplos clínicos:
- Sindrome de Prader-Willi (PW)
- Síndrome de Angelman (AS)
Al analizar si hay algún cambio en la estructura de algunos cromosomas, se determina que
tanto en individuos que padecían PW y AS hay una deleción de una región dentro del
cromosoma 15. Una deleción hace que ciertos genes estén ausentes, y que la pérdida de
función genere algunos signos y síntomas. Uno esperaría que al delecionar el mismo

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conjunto de genes aparezcan signos y síntomas similares, pero no es así; sino que algunos
individuos presentan los signos y síntomas del síndrome de AS y otros el del PW.
La razón está en ¿Cuál es el origen parental de cada uno de estos cromosomas? Pudiendo
observar que si uno separa a los individuos que tienen la deleción en el cromosoma
materno de aquellos con deleción en el paterno, se pueden discriminar los dos síndromes.
En esa región de deleción hay un cluster sometido al fenómeno de impronta= expresión
monoalélica dependiendo de su origen parental.
- Los genes de PW poseen impronta materna
- Los genes de AS poseen impronta paterna.

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Hola! soy @blastocitando, cree
este apunte porque sé que
muchos colgamos la materia y
la dejamos para lo último. Acá

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tenes todo lo que tenes que
saber para aprobar
Los apuntes están basados en Cat 1
pero sirven para todas las catedras!
(revisar bibliografía)

Biblografía usada:
*Genética Médica Jorde 5ta Ed.
*Videos 2021/2022
*Clases de consulta
*Apuntes tomados en clase
*Power Points usados en las mismas

Si te gustó espero que los puedas

recomendar y de paso pasate por mi
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