UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN SIMÓN

FACULTAD DE CS. FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICAS

POSGRADO FAC. DE CS. FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICAS

MONOGRAFIA DE COMPILACIÓN

DIPLOMADO EN BIOQUÍMICA Y FARMACIA CLÍNICA, 3RA. VERSIÓN

TÍTULO

TOCILIZUMAB EN PACIENTES CON COVID-19

Autora: Chura Galindo Luisa Anahi

Tutor: Velarde Negrete Jans

MSc. en Bioquímica clínica y Microbiología

Cochabamba – Bolivia

2022
 NOMBRE PARTICIPANTE

Chura Galindo Luisa Anahi

TÍTULO

TOCILIZUMAB EN PACIENTES CON COVID-19

Modalidad: Monografía de Compilación

presentada como requisito para optar al
título de Diplomado en Bioquímica y
Farmacia Clínica.

Tutor: MSc. Jans Velarde Negrete

Cochabamba, 2022
DEDICATORIA
 AGRADECIMIENTOS

TABLA DE CONTENIDO
CAPITULO I: INTRODUCCIÓN.....................................................................................1
1.1. ANTECEDENTES...............................................................................................1
1.2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA.................................................................2
1.2.1. TÉCNICAS DE IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA......................................2
1.2.1.1.1. TÉCNICA: PESCADO DE ISHIKAWA.......................................................2
1.2.2. IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA...............................................................2
1.2.3. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA..................................................................3
1.3. JUSTIFICACIÓN.................................................................................................3
1.4. OBJETIVOS........................................................................................................3
1.4.1. OBJETIVO GENERAL.....................................................................................3
1.4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS............................................................................3
CAPÍTULO II: ESTADO DEL ARTE O MARCO TEÓRICO...........................................4
2.1. FUNDAMENTOS TEÓRICOS.............................................................................4
2.1.1. Características microbiológicas del SARS COV-2..............................................4
2.1.2. TOCILIZUMAB.....................................................................................................5
2.1.2.1. Mecanismo de acción del tocilizumab..............................................................5
2.1.2.2. Efecto inmunomodulador del tocilizumab.........................................................5
2.1.3. EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL TOCILIZUMAB EN LA COVID-19............5
CAPÍTULO III: MARCO METODOLÓGICO.................................................................13
3.1. FORMULACIÓN DE LA HIPÓTESIS................................................................13
3.2. MÉTODO DE INVESTIGACIÓN.......................................................................13
3.3. MUESTRA.........................................................................................................13
3.4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN...................................................13
3.5. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS..................13
CAPÍTULO IV: RESULTADOS....................................................................................14
4. TOCILIZUMAB VS TRATAMIENTO DE SOPORTE...............................................14
4.1 Mortalidad/Sobrevida.............................................................................................14
4.2 Necesidad de ventilación mecánica......................................................................15
4.3 Admisión a UCI......................................................................................................15
4.4 Mejoría clínica/alta hospitalaria..............................................................................15
4.5 Efectos adversos....................................................................................................16
4.6 Infecciones bacterianas o fúngicas........................................................................16
CAPÍTULO V: CONCLUSIONES.................................................................................17
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS............................................................................18
ANEXOS......................................................................................................................21

RESUMEN
Introducción: La COVID-19 se asocia con una respuesta inmune desregulada e
hiperinflamación, que exacerbar el síndrome de dificultad respiratoria aguda e
insuficiencia multiorgánica. Niveles altos de interleucina-6 (IL-6) se correlacionan con
casos críticos y graves. El tocilizumab un anticuerpo monoclonal humanizado
recombinante, dirigido contra el receptor de la IL-6, podría ser una alternativa
terapéutica.

Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad del Tocilizumab en el tratamiento de la

COVID-19, con base a estudios realizados.

Materiales y métodos: Método teórico, descriptivo y técnica de revisión

documentada de artículos de investigación, sobre la efectividad y seguridad del
Tocilizumab en el tratamiento de la COVID-19.

Resultados: Se incluyeron 15 estudios observacionales (6 cohorte retrospectivo, 3

cohorte prospectivo y 6 ensayos clínicos aleatorizados prospectivos). En general los
estudios fueron clínicamente heterogéneos entre sí. El estadio clínico, las dosis de
administración de tocilizumab fueron muy variables, de tal manera que en algunos
estudios las dosis administradas se realizaron según el peso del paciente: 8 mg/kg
hasta un máximo de 800 mg), seguido de una segunda dosis después de 12 horas,
también se administraron dosis única de 400mg u 800mg. Los estudios analizados
realizaron la recopilación de sus datos de manera retrospectiva y prospectiva. En la
mayoría de los estudios se menciona, que los pacientes recibieron tratamiento
habitual o de soporte como hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir/rotonavir,
remdesivir y en algunos casos recibieron corticosteroides metilprednisolona, o
heparina de bajo peso molecular entre otros fármacos.

Conclusión: Todos los estudios revisados no tienen una efectividad y seguridad del
100%.

Palabras clave: COVID-19, tocilizumab, interleucina-6.

 CAPITULO I: INTRODUCCIÓN

1.1. ANTECEDENTES

A fines de diciembre de 2019, se informaron casos de neumonía de causa

desconocida en Wuhan, China. Luego de realizar análisis respectivos, se concluyó
que el agente causante de estos casos era un nuevo coronavirus. La Organización
Mundial de la Salud (OMS) nombro a la enfermedad COVID-19. Asimismo, el Comité
Internacional de Taxonomía de Virus nombró a este nuevo agente como SARS-CoV-
2 (1).

El aumento de casos en lugar de origen y áreas circundantes, así también,

empezaron a registrarse casos a nivel mundial. La OMS declaro inicialmente la
COVID-19 emergencia de salud pública de importancia mundial, el 11 de marzo de
2020 fue declarada oficialmente pandemia (2). En marzo de 2020 nuestro país
registro los primeros casos en Oruro y Santa Cruz, ahora hay casos reportados en
los nueve departamentos (3).

Salamanca et al., (4) refiere que la COVID-19 se asocia con una respuesta inmune
desregulada e hiperinflamación, que exacerbar el síndrome de dificultad respiratoria
aguda e insuficiencia multiorgánica. Niveles altos de interleucina-6 (IL-6) se
correlacionan con casos críticos y graves, mientras que niveles bajos se asocian con
los casos leve, demostrado que los niveles elevados de IL-6 predicen la ventilación
mecánica.

Oliva (5) argumenta que, desde el comienzo de la pandemia, los profesionales de la

salud han utilizado diversos fármacos como cloroquina, hidroxicloroquina,
azitromicina, remdesivir, lopinavir/ritonavir, esteroides e inhibidores de IL-6. China
informa el uso de este plasma desde el 9 de febrero con un informe de mejoras
clínicas y sintomáticas en los pacientes (6).

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) (7), indican que
actualmente, las vacunas contra el COVID-19 son seguras y efectivas, ayudando a
proteger a adultos y niños, evitando que se contagien o se enfermen gravemente.

1
Según Rosas et al., (8) describe que el papel potencial de la IL-6 en la neumonía por
COVID-19 justifica el estudio de los inhibidores de la señalización de la IL-6. El
Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor alfa de interleucina-6,
que se utiliza para tratar diversas enfermedades inflamatorias. Se han reportados
mejores resultados en pacientes con neumonía grave por COVID-19 que recibieron
tocilizumab en informes de casos y están respaldados por estudios de cohortes
observacionales retrospectivos que muestran una rápida reducción de la fiebre con
menos uso de oxígeno y una reducción de las manifestaciones pulmonares.

1.2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

1.2.1. TÉCNICAS DE IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA

1.2.1.1.1. TÉCNICA: PESCADO DE ISHIKAWA

respuesta inmune desregulada

Terapia para la
e hiperinflamación
mejoría clínica y
reducción de la
mortalidad

Nivele altos de IL-6, se

asocia a cosos críticos y

Tocilizumab anticuerpo monoclonal

contra el receptor alfa de IL-6

1.2.2. IDENTIFICACIÓN DEL PROBLEMA

La COVID-19 se asocia con una respuesta inmune desregulada e

hiperinflamación, lo que puede conducir o exacerbar el síndrome de dificultad
respiratoria aguda y la insuficiencia multiorgánica, los niveles altos de IL-6 se
correlacionan con los casos de críticos y graves, mientras que niveles bajos se
asocias con casos leves, por lo que es necesario el uso terapia para la mejoría
clínica y reducción de la mortalidad, el tocilizumab es un anticuerpo monoclonal
contra el receptor alfa de IL-6. Se han reportado mejores resultados en pacientes
con neumonía grave por Covid-19, en pacientes que recibieron este tratamiento.
2
 1.2.3. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA

¿Cuál es la efectividad del Tocilizumab en pacientes con Covid-19, que recibieron

este medicamento como tratamiento?

1.3. JUSTIFICACIÓN

La presentación clínica de COVID19 es variable, con el sistema respiratorio más

afectado y otros daños orgánicos. La enfermedad se presenta como leve o incluso
potencialmente mortal, dependiendo esta última de determinados factores de riesgo
de las personas.

La interleucina 6 (IL-6) una citoquina proinflamatoria, niveles altos de esta se asocian

con casos de críticos y graves, mientras que niveles bajos se relacionan con casos
leves, al no existir un tratamiento farmacológico específico contra la infección por el
SARS-CoV-2 hasta el momento, el tocilizumab un anticuerpo monoclonal
humanizado recombinante, dirigido contra el receptor de la IL-6, podría ser una
alternativa terapéutica.

El presente trabajo se realiza con el propósito de conocer la efectividad y seguridad

del Tocilizumab en el tratamiento de la COVID-19, con base a estudios realizados.

1.4. OBJETIVOS

1.4.1. OBJETIVO GENERAL

Evaluar la efectividad y seguridad del Tocilizumab en el tratamiento de la COVID-

19, con base a estudios realizados.

1.4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Describir las características microbiológicas del SARS-CoV-2.

2. Describir el mecanismo de acción y el efecto inmunomodulador del Tocilizumab
en la COVID-19.
3. Comparar la efectividad y seguridad del Tocilizumab en el tratamiento de la
COVID-19.

3
 CAPÍTULO II: ESTADO DEL ARTE O MARCO TEÓRICO

2.1. FUNDAMENTOS TEÓRICOS

2.1.1. Características microbiológicas del SARS COV-2

Hasta la fecha se han descrito cuatro géneros y se diferencian por sus huéspedes
que infectan: α coronavirus: mamíferos, β coronavirus (subdividido en grupos de
EA): mamíferos, γ coronavirus: aves, peces y finalmente δ coronavirus: aves.
Actualmente, hay siete coronavirus que infectan a los humanos (9). Son tres los
coronavirus que afectan a los seres humanos y son altamente patógenos son:
síndrome respiratorio Agudo Severo1 (SARS CoV-1), síndrome respiratorio de
Oriente Medio (MERS CoV) y síndrome respiratorio agudo severo (SARS CoV-2),
que se caracterizan por su vínculo con la enfermedad (9)

Figura 1. Estructura del SARS CoV-2 (10)

El SARS CoV-2 en su virión contiene cuatro proteínas principales estructurales.

Las proteínas de espiga (S), membrana (M), envoltura (E) y nucleocápside (N).
Dichas proteínas están codificadas en el extremo 3 'del genoma viral (11). La
proteína S (~ 150 kilodaltons) utiliza una secuencia de señalización N-terminal

4
para acceder al anfitrión. Esta proteína crea una estructura de picos distintiva en la
superficie del virus, se proyectan a unos 17 a 20 nanómetros de la superficie del
virión, y la base delgada se hincha unos 10 nanómetros de ancho en el extremo
distal (11).

2.1.2. TOCILIZUMAB

Según el Vademécum (12). “El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal

recombinante humanizado al receptor de la interleucina 6 (IL-6) de la subclase
Igg1k con la estructura polipeptídica típica de la inmunoglobulina H2L2. La cadena
ligera y la cadena pesada constan de 214 y 448 aminoácidos, respectivamente”.

2.1.2.1. Mecanismo de acción del tocilizumab

Según el Vademécum (12), El tocilizumab se une específicamente a los

receptores de IL-6 solubles, unidos a la membrana (sIL-6R y mIL-6R),
inhibiendo la señalización de IL-6 mediada por estos receptores.

2.1.2.2. Efecto inmunomodulador del tocilizumab

Según Alcívar (13) Se han propuesto varias terapias inmunomoduladoras para

el tratamiento de COVID19, incluido el anticuerpo monoclonal humanizado,
tocilizumab. Este agente bloquea la actividad de IL-6 que puede revertir los
efectos devastadores de la enfermedad, su acción se dirige a las formas soluble
y de membrana del receptor IL6, impidiendo así el ensamblaje del complejo
activado con proteínas transmembrana, el tocilizumab también puede bloquear
la señalización de IL-6, que está estrechamente relacionada con los efectos
inflamatorios de IL-6. Recientemente surgió como un tratamiento alternativo
para pacientes con COVID19 en riesgo de tormenta de citoquinas.

2.1.3. EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DEL TOCILIZUMAB EN LA COVID-19

1. De acuerdo con Salvarani et al., (14), en un ensayo clínico prospectivo, abierto

y aleatorizado que aleatorizó a pacientes sin comorbilidades, hospitalizados
entre el 31 de marzo y el 11 de junio de 2020 con neumonía por COVID-19,
Los pacientes en el brazo experimental recibieron tocilizumab intravenoso
dentro de las 8 horas posteriores a la aleatorización (8 mg/kg hasta un máximo

5
 de 800 mg), seguido de una segunda dosis después de 12 horas. Tratamiento
estándar Hidroxicloroquina, Heparina, azitromicina y antirretrovirales. Total 126
pacientes fueron aleatorizados (60 al grupo de tocilizumab; 66 al grupo de
control). La mediana de edad fue de 60,0 (53,0-72,0) años, y la mayoría de los
pacientes eran hombres (77 de 126, 61,1%). 17 pacientes de 60 (28,3%) en el
grupo de tocilizumab y 17 de 63 (27,0%) en el grupo de atención estándar
mostraron empeoramiento clínico dentro de los 14 días posteriores a la
aleatorización (cociente de tasas, 1,05; IC del 95%, 0,59-1,86).

2. Según Veiga et al., (15) en un ensayo aleatorizado y abierto, prospectivo,

realizado en nueve hospitales en Brasil, del 8 de mayo al 17 de julio de 2020,
dosis Tocilizumab (infusión intravenosa única de 8 mg/kg) más atención
estándar (n = 65) versus atención estándar sola (n = 64). Todos los pacientes
del grupo de tocilizumab y dos del grupo de atención estándar recibieron
tocilizumab. 18 de 65 (28%) pacientes en el grupo de tocilizumab y 13 de 64
(20%) en el grupo de atención estándar recibían ventilación mecánica o morían
al día 15 (odds ratio 1,54; intervalo de confianza del 95%: 0,66 a 3,66; P=0,32).
La muerte a los 15 días ocurrió en 11 (17%) pacientes en el grupo de
tocilizumab en comparación con 2 (3%) en el grupo de atención estándar (odds
ratio 6,42; intervalo de confianza del 95%: 1,59 a 43,2). Se informaron eventos
adversos en 29 de 67 (43%) pacientes que recibieron tocilizumab y 21 de 62
(34%) que no recibieron tocilizumab.

3. Citando a Hermine et al., (16) ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto

e integrado en cohortes, que investiga pacientes con COVID-19 y neumonía
moderada o grave, Dosis 8 mg/kg, por vía intravenosa más atención habitual el
día 1 y el día 3 si está clínicamente indicado (grupo TCZ) o para recibir
atención habitual sola (grupo CU). De los 130 pacientes, 42 eran mujeres
(32%), y la mediana (rango intercuartílico) de edad fue de 64 (57,1-74,3) años.
En el grupo TCZ, 12 pacientes tenían una puntuación WHO-CPS superior a 5
en el día 4 vs 19 en el grupo de CU (mediana de diferencia de riesgo absoluto
posterior [ARD] −9,0%; intervalo creíble del 90% [CrI], −21,0 a 3,1), con una
probabilidad posterior de ARD negativa del 89,0% que no alcanzó el umbral de

6
 eficacia predefinido del 95%. En el día 14, el 12% (IC del 95%: -28% a 4%)
menos pacientes necesitaron ventilación no invasiva (VNI) o ventilación
mecánica (VMU) o murieron en el grupo TCZ que en el grupo CU (24% frente a
36%, mediana del cociente de riesgos instantáneos posterior [CRI] 0,58; CrI del
90%, 0,33-1,00), con una probabilidad posterior de FC inferior a 1 del 95,0%,
alcanzando el umbral de eficacia predefinido.

4. Stone et al (17) menciona que, en un ensayo aleatorizado, doble ciego,

controlado con placebo, prospectivo, en el que participaron pacientes con
infección confirmada por coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Se inscribieron 243
pacientes; 141 (58%) eran hombres y 102 (42%) eran mujeres. La mediana de
edad fue de 59,8 años (rango, 21,7 a 85,4), y el 45% de los pacientes eran
hispanos o latinos. El cociente de riesgos instantáneos para la intubación o la
muerte en el grupo de tocilizumab en comparación con el grupo de placebo fue
de 0,83 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,38 a 1,81; P = 0,64), y el
cociente de riesgos instantáneos para el empeoramiento de la enfermedad fue
de 1,11 (IC del 95%, 0,59 a 2,10; P = 0,73). A los 14 días, el 18,0% de los
pacientes en el grupo de tocilizumab y el 14,9% de los pacientes en el grupo de
placebo habían tenido empeoramiento de la enfermedad. La mediana del
tiempo hasta la interrupción del oxígeno suplementario fue de 5,0 días (IC del
95%, 3,8 a 7,6) en el grupo de tocilizumab y de 4,9 días (IC del 95%, 3,8 a 7,8)
en el grupo de placebo (P = 0,69). A los 14 días, el 24,6% de los pacientes en
el grupo de tocilizumab y el 21,2% de los pacientes en el grupo de placebo
seguían recibiendo oxígeno suplementario.

5. De acuerdo con Rosas et al., (18) en su ensayo clínico de fase 3, aleatorizado

prospectivo, asignamos al azar a los pacientes que fueron hospitalizados con
neumonía grave por Covid-19 en una proporción de 2:1 a recibir una sola
infusión intravenosa de tocilizumab (a una dosis de 8 mg por kilogramo de peso
corporal) o placebo, tratamiento estándar con antiviral, glucocorticoides en
dosis bajas, plasma convaleciente y atención de apoyo. De los 452 pacientes
que se sometieron a aleatorización, 438 (294 en el grupo de tocilizumab y 144
en el grupo de placebo) se incluyeron en los análisis primarios y secundarios.

7
 En la población de seguridad, ocurrieron eventos adversos graves en 103 de
295 pacientes (34,9%) en el grupo de tocilizumab y en 55 de 143 pacientes
(38,5%) en el grupo de placebo. La mortalidad en el día 28 fue del 19,7% en el
grupo de tocilizumab y del 19,4% en el grupo de placebo (diferencia
ponderada, 0,3 puntos porcentuales; IC del 95%, -7,6 a 8,2; p nominal = 0,94).

6. Según Grupo Colaborativo RECOVERY (19), en ensayo aleatorizado,

controlado, abierto y de plataforma, casos y control. Retrospectivo, Tratamiento
una proporción de 1:1 al estándar habitual de atención sola versus el estándar
habitual de atención más tocilizumab a una dosis de 400 mg–800 mg
(dependiendo del peso) administrada por vía intravenosa. En general, 621
(31%) de los 2022 pacientes asignados a tocilizumab y 729 (35%) de los 2094
pacientes asignados a la atención habitual murieron dentro de los 28 días
(razón de tasas 0,85; IC del 95%: 0,76-0,94; p=0,0028). Se observaron
resultados consistentes en todos los subgrupos de pacientes preespecificados,
incluidos los que recibieron corticosteroides sistémicos. Los pacientes
asignados a tocilizumab tenían más probabilidades de ser dados de alta del
hospital dentro de los 28 días (57% vs 50%; razón de tasas 1·22; 1·12-1·33;
p<0·0001). Entre los que no recibieron ventilación mecánica invasiva al inicio
del estudio, los pacientes a los que se les asignó tocilizumab tuvieron menos
probabilidades de alcanzar el criterio de valoración compuesto de ventilación
mecánica invasiva o muerte (35% frente a 42%; cociente de riesgos 0,84; IC
del 95%: 0,77-0,92; p<0,0001).

7. Según los investigadores de REMAP-CAP (20), en un ensayo clínico

aleatorizado internacional, multifactorial y de plataforma adaptativa. tocilizumab
una dosis de 8 mg/kg de peso corporal real (hasta un máximo de 800 mg). De
los 2274 participantes en estado crítico inscritos, 972 fueron asignados a
tocilizumab, 485 a sarilumab, 378 a anakinra y 418 a control. La mediana de
días sin soporte de órganos fue de 7 (rango intercuartílico [IQR] –1, 16), 9 (IQR
–1, 17), 0 (IQR – 1, 15) y 0 (IQR –1, 15) para tocilizumab, sarilumab, anakinra y
control, respectivamente. La mediana de los odds ratios ajustados fue de 1,46
(95%CrI 1,13, 1,87), 1,50 (95%CrI 1,13, 2,00) y 0,99 (95%CrI 0,74, 1,35) para

8
 tocilizumab, sarilumab y anakinra, con un rendimiento de 99,8%, 99,8% y
46,6% de probabilidades posteriores de superioridad, respectivamente, en
comparación con el control. La mediana de los odds ratios ajustados para la
supervivencia hospitalaria fue de 1,42 (95%CrI 1,05,1,93), 1,51 (95%CrI 1,06,
2,20) y 0,97 (95%CrI 0,66, 1,40) para tocilizumab, sarilumab y anakinra
respectivamente, en comparación con el control, produciendo probabilidades
posteriores de superioridad del 98,8%, 98,8% y 43,6%, respectivamente, en
comparación con el control. Todos los tratamientos parecían seguros.

8. Citando a Corrado et al., (21) que realizó un estudio de corte retrospectivo en

pacientes graves de COVID-19 con características hiperinflamatorias
ingresados fuera de las unidades de cuidados intensivos (UCI). estándar:
hidroxicloroquina 400 mg diarios, lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al
día, ceftriaxona 2 gr durante 6 días, azitromicina 500 mg diarios. Tocilizumab
se administró por vía intravenosa a una dosis de 400 mg. Se administró una
segunda dosis de 400 mg de tocilizumab después de 24 horas en caso de
empeoramiento respiratorio. Se incluyeron 65 pacientes. Entre ellos, 32 fueron
tratados con TCZ. Al inicio del estudio, todos los pacientes recibían oxígeno
suplementario de alto flujo y la mayoría (78% de los pacientes con TCZ y 61%
de los pacientes con tratamiento estándar) recibían ventilación no invasiva.
Durante el seguimiento de 28 días, el 69% de los pacientes con TCZ
experimentaron una mejoría clínica en comparación con el 61% de los
pacientes con tratamiento estándar (p = 0,61). La mortalidad fue del 15% en el
grupo de tocilizumab y del 33% en el grupo de tratamiento estándar (p = 0,15).

9. Teniendo en cuenta a Somers et al., (22) en su estudio donde, se evaluó la

efectividad y la seguridad del bloqueo de IL-6 con tocilizumab en una cohorte
prospectivo de un solo centro de pacientes con COVID-19 que requirió
ventilación mecánica. La dosis estándar de tocilizumab fue de 8 mg/kg
(máximo 800 mg). Se incluyeron 154 pacientes, de los cuales 78 recibieron
tocilizumab y 76 no. Las características basales fueron similares entre los
grupos, aunque los pacientes tratados con tocilizumab eran más jóvenes
(media: 55 vs 60 años), menos propensos a tener enfermedad pulmonar

9
 crónica (10% vs 28%) y tenían valores más bajos de dímero D en el momento
de la intubación (mediana: 2,4 vs 6,5 mg/dL). En los modelos ajustados por
IPTW, tocilizumab se asoció con una reducción del 45% en el riesgo de muerte
(HR, 0,55; IC del 95%, 0,33–,90) y una mejor situación en la escala de
resultados ordinales [OR por aumento de 1 nivel, 0,58; 0,36–,94). Aunque
tocilizumab se asoció con una mayor proporción de pacientes con
superinfecciones (54% vs 26%; P < ,001), no hubo diferencias en la tasa de
letalidad a los 28 días entre los pacientes tratados con tocilizumab con versus
sin sobreinfección (22% vs 15%; P = .42).

10. Según Salama et al., (23) ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo, de fase 3, Asignamos al azar (en una proporción de 2:1). Un total de
389 pacientes se sometieron a aleatorización, y la población modificada por
intención de tratar incluyó 249 pacientes en el grupo de tocilizumab y 128
pacientes en el grupo de placebo. El porcentaje acumulado de pacientes que
habían recibido ventilación mecánica o que habían muerto al día 28 fue del
12,0% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 8,5 a 16,9) en el grupo de
tocilizumab y del 19,3% (IC del 95%, 13,3 a 27,4) en el grupo de placebo
(cociente de riesgos instantáneos para la ventilación mecánica o la muerte,
0,56; IC del 95%, 0,33 a 0,97; P=0,04 por la prueba log-rank). El fracaso clínico
evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento favoreció a tocilizumab
sobre placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,55; IC del 95%, 0,33 a
0,93). La muerte por cualquier causa en el día 28 ocurrió en el 10,4% de los
pacientes en el grupo de tocilizumab y en el 8,6% de los del grupo de placebo
(diferencia ponderada, 2,0 puntos porcentuales; IC del 95%, – 5,2 a 7,8). En la
población de seguridad, ocurrieron eventos adversos graves en 38 de 250
pacientes (15,2%) en el grupo de tocilizumab y 25 de 127 pacientes (19,7%) en
el grupo de placebo.

11. Según Biran et al., (24) un estudio de cohorte observacional retrospectivo en

13 hospitales dentro de la red Hackensack Meridian Health (NJ, EE. UU.). Se
incluyeron 630 pacientes en la población con puntuación de propensión, de los
cuales 210 recibieron tocilizumab y 420 no recibieron tocilizumab. 358 (57%)

10
 de 630 pacientes murieron, 102 (49%) que recibieron tocilizumab y 256 (61%)
que no recibieron tocilizumab. No se alcanzó la mediana general de
supervivencia desde el momento del ingreso (IC del 95%: 23 días– no
alcanzado) entre los pacientes que recibieron tocilizumab y fue de 19 días (16–
26) para los que no recibieron tocilizumab (cociente de riesgos instantáneos
[HR] 0,71; IC del 95%: 0,56–0,89; p=0,0027). En el análisis primario de
regresión multivariable de Cox con emparejamiento de propensión, se observó
una asociación entre la recepción de tocilizumab y la disminución de la
mortalidad relacionada con el hospital (HR 0,64; IC del 95%: 0,47–0,87;
p=0,0040).

12. Colaneri et al., (25) en su análisis retrospectivo de dos grupos de la cohorte,

su estudio se realizó en el Hospital IRCCS Policlinico San Matteo, Pavía, Italia,
del 14 de marzo de 2020 al 27 de marzo de 2020. No se detectó ningún evento
adverso después de la administración de TCZ. Este estudio encontró que el
tratamiento con TCZ no afectó significativamente el ingreso en la UCI (OR
0,11; IC del 95% entre 0,00 y 3,38; p = 0,22) o la tasa de mortalidad a los 7
días (OR 0,78; IC del 95% entre 0,06 y 9,34; p = 0,84) en comparación con
SOC. El análisis de las medidas de laboratorio mostró interacciones
significativas entre el tiempo y el tratamiento con respecto a la proteína C
reactiva (PCR), alanina aminotransferasa (ALT), plaquetas y niveles de relación
internacional normalizada (INR). Se observó variación en el recuento de
linfocitos a lo largo del tiempo, independientemente del tratamiento.

13. Kewan et al., (26) estudio de cohorte retrospectivo, analizamos pacientes con
COVID-19 hipóxico que ingresaron consecutivamente entre el 13 de marzo de
2020 y el 19 de abril de 2020. De los 51 pacientes incluidos para el análisis, 28
(55%) recibieron tocilizumab y 23 (45%) no recibieron tocilizumab. La cohorte
de tocilizumab requirió una ventilación más invasiva (68% frente a 22%) al
inicio del estudio y durante toda la hospitalización (75% frente a 48%). La
mediana del tiempo hasta la mejoría clínica en las cohortes de tocilizumab
frente a ninguna tocilizumab fue de 8 días (intervalo intercuartílico [IQR]: 6,25 –
9,75 días) frente a 13 días (IQR: 9,75 – 15,25 días) entre los pacientes que

11
 requirieron ventilación mecánica en cualquier momento (cociente de riesgos
instantáneos para la mejoría clínica: 1,83, intervalo de confianza [IC] del 95%:
0,57 – 5,84) y 6,5 días frente a 7 días entre todos los pacientes (Cociente de
riesgos instantáneos para la mejoría clínica: 1·14, IC 95%: 0·55 – 2·38),
respectivamente. La mediana de duración del soporte vasopresor y la
ventilación mecánica invasiva fue de 2 días (IQR: 1,75 – 4,25 días) frente a 5
días (IQR: 4 – 8 días), p = 0,039 y 7 días (IQR: 4 – 14 días) frente a 10 días
(IQR: 5 – 15 días) en las cohortes de tocilizumab frente a ninguna tocilizumab,
p = 0,11, respectivamente.

14. Guaraldi et al., (27) en su estudio de cohorte observacional retrospectivo

incluyó adultos (≥18 años) con neumonía grave por COVID-19 que ingresaron
en centros de atención terciaria en Bolonia y Reggio Emilia, Italia, entre el 21
de febrero y el 24 de marzo de 2020, y un centro de atención terciaria en
Módena, Italia, entre el 21 de febrero y el 30 de abril de 2020. De los 1351
pacientes ingresados, 544 (40%) tenían neumonía grave por COVID-19 y
fueron incluidos en el estudio. 57 (16%) de 365 pacientes en el grupo de
atención estándar necesitaron ventilación mecánica, en comparación con 33
(18%) de 179 pacientes tratados con tocilizumab (p = 0,41; 16 [18%] de 88
pacientes tratados por vía intravenosa y 17 [19%] de 91 pacientes tratados por
vía subcutánea). 73 (20%) pacientes en el grupo de atención estándar
murieron, en comparación con 13 (7%; p<0·0001) pacientes tratados con
tocilizumab (seis [7%] tratados por vía intravenosa y siete [8%] tratados por vía
subcutánea).

15. Según Zheng et al., (28) en su estudio retrospectivo evaluamos la eficacia y

seguridad de tocilizumab en pacientes con enfermedad por coronavirus crítica
o grave 2019 (COVID-19). Entre los que recibieron tocilizumab, 65 (70,7%)
tenían al menos un trastorno coexistente (es decir, hipertensión, diabetes,
enfermedad cardiovascular y/o cerebrovascular, cáncer o cirrosis hepática),
mientras que solo 25 (28,1%) pacientes tratados convencionalmente tenían un
trastorno coexistente (P<0,0001). Entre los pacientes tratados con tocilizumab,
el 84,8% tenía enfermedad crítica o grave antes de tocilizumab, mientras que

12
 solo el 46,1% de los que recibieron tratamiento convencional eran críticos o
graves (P< 0,0001). Los pacientes tratados convencionalmente tuvieron
significativamente menos días de hospitalización que el grupo de tocilizumab
(media, 16,4 vs. 27,5, P<0,0001). Un total de 83 (90,2%) pacientes que
recibieron tocilizumab y 88 (98,9%) pacientes tratados convencionalmente
fueron dados de alta del hospital.

CAPÍTULO III: MARCO METODOLÓGICO

2
3

3.1. FORMULACIÓN DE LA HIPÓTESIS

H0: La efectividad y seguridad del Tocilizumab en la COVID-19, es del 100%.

H1: La efectividad y seguridad del Tocilizumab en la COVID-19, es menor del 100%.

3.2. MÉTODO DE INVESTIGACIÓN

El método teórico permite descubrir en el objeto de investigación las relaciones y

cualidades fundamentales, no detectables de manera sensoperceptual, y parte de
una hipótesis o una suposición que sea planteado, una investigación descriptiva,
consiste en evaluar ciertas características de una situación particular en uno o más
puntos del tiempo, se analizan datos si las variables están relacionadas entre sí.

3.3. MUESTRA

15 artículos de investigación que utilizaron el Tocilizumab en la COVID-19.

3.4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

Los artículos se seleccionaron en función a los siguientes criterios.

1. Pacientes hospitalizados con diagnóstico de COVID-19, Subgrupos de interés:

severidad (leve, moderado, severo y critico).

2. Pacientes tratados con Tocilizumab (cualquier dosis o esquema de

tratamiento).

3. Pacientes tratados con Placebo o tratamiento estándar/soporte

13
 4. Efectividad: Mortalidad, mejoría clínica, duración de la ventilación mecánica,
duración de estancia en UCI, duración de hospitalización, reacciones adversas.

3.5. TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Se realizo revisión documentada de artículos de investigación, sobre la efectividad y

seguridad del Tocilizumab en el tratamiento de la COVID-19.

El instrumento de recolección de datos se elaboró en base a la información descrita

en los artículos de investigación el cual se observa en el anexo 1.

CAPÍTULO IV: RESULTADOS

Se incluyeron 15 estudios observacionales (6 cohorte retrospectivo, 3 cohorte

prospectivo y 6 ensayos clínicos aleatorizados prospectivos). En general los estudios
fueron clínicamente heterogéneos entre sí. El estadio clínico, las dosis de
administración de tocilizumab fueron muy variables, de tal manera que en algunos
estudios las dosis administradas se realizaron según el peso del paciente: 8 mg/kg
hasta un máximo de 800 mg), seguido de una segunda dosis después de 12 horas,
también se administraron dosis única de 400mg u 800mg. Los estudios analizados
realizaron la recopilación de sus datos de manera retrospectiva y prospectiva. En la
mayoría de los estudios se menciona, que los pacientes recibieron tratamiento
habitual o de soporte como hidroxicloroquina, azitromicina, lopinavir/rotonavir,
remdesivir y en algunos casos recibieron corticosteroides metilprednisolona, o
heparina de bajo peso molecular entre otros fármacos, por lo que no es posible
evaluar el impacto de estos, en el efecto real del uso de tocilizumab en estos
pacientes, en su mayoría los pacientes fueron hombres respecto a las mujeres, 14 de
los 15 estudios los pacientes presentaban comorbilidades.

4. TOCILIZUMAB VS TRATAMIENTO DE SOPORTE

4.1 Mortalidad/Sobrevida

Un ensayo clínico, (14) en pacientes sin comorbilidad, reporto el siguiente

desenlace, interrupción prematuramente después de un análisis provisional de

14
inutilidad, debido a que el (28,3%) en el grupo de tocilizumab y (27%) en el grupo
de atención estándar mostraron empeoramiento clínico dentro de los 14 días
posteriores a la aleatorización (cociente de tasas, 1,05; IC del 95%, 0,59-1,86)
(14), por lo que los autores concluyeron que los pacientes que recibieron
tocilizumab, no se observó ningún beneficio en la progresión de la enfermedad en
comparación con la atención estándar.

15 estudios con pacientes con comorbilidad reportaron el siguiente desenlace,

En lo que concierne a la reducción de la mortalidad entre los pacientes que

recibieron tocilizumab versus el tratamiento estándar: en 3 en tres ensayos
clínicos, no habría efectos en la reducción de la mortalidad o el riesgo de morir
(15), (17), (18) Por otro lado, en un estudios de corte prospectivo, tampoco se
redujo la mortalidad (16), al igual que en tres estudio de corte retrospectivo (21),
(24), (25), concluyendo que en pacientes con COVID-19 grave o crítico,
tocilizumab más atención estándar no fue superior a la atención estándar y otros
resultados clínicos.

En lo que respecta a la supervivencia: en un estudio de casos y control

retrospectivo los pacientes tratados con tocilizumab el 75% tenía mayor
probabilidad de supervivencia (19), por otro lado en un ensayo clínico la
supervivencia 88,6% (23), mientras que en otro fue del 98.8% (20), mientras que
en tres estudios de corte retrospectivos fue del 85% (21), 90.2% (28) y 93% (27)
en un estudio de corte prospectivo fue del 55% (22), concluyendo que en
pacientes hospitalizados con COVID-19, el tocilizumab mejoró la supervivencia y
otros resultados clínicos.

4.2 Necesidad de ventilación mecánica

En tres ensayos clínicos, los pacientes que se trataron con tocilizumab y los que
recibieron placebo o estándar necesitaron ventilación mecánica (15), (17), (23) un
estudio de casos y control retrospectivo el 35% tenía necesidad de ventilación
mecánica (19), de igual forma en tres estudio de corte retrospectivo los pacientes
necesitaron ventilación mecánica (24), (26), un 18% (27).

15
4.3 Admisión a UCI

Dos estudios de corte retrospectivo, requirieron admisión a UCI, el primero en un

27% (24), el segundo reporto que la administración tocilizumab no afectó
significativamente el ingreso en la UCI (25).

4.4 Mejoría clínica/alta hospitalaria

En un estudio de casos y control retrospectivo, la probabilidad de mejoría y alta de

los pacientes tratados con grupo de tocilizumab fue del 57% (19), un estudio de
clínico la supervivencia fue del 98.8% (20), mientras que en tres estudios de corte
retrospectivo experimentaron una mejoría clínica uno del 69% (21), otro del 90.2%
(28), mientras que el tercero reporta que aunque no es estadísticamente
significativo, el tocilizumab también dio lugar a una mediana de tiempo más corta
hasta la mejoría clínica y a una duración más corta de la ventilación invasiva (26).

4.5 Efectos adversos

Tres ensayos clínicos, con comorbilidad reportaron este desenlace: eventos

adversos en tanto en pacientes que recibieron tocilizumab, como los que
recibieron tratamiento estándar (15), (18), (23) un estudio de corte prospectivo
reporto ventos adversos graves en (32%) pacientes en el grupo TCZ y (43%) en el
grupo control (16).

4.6 Infecciones bacterianas o fúngicas

Con respecto a las infecciones bacterias o fúngicas, en tres estudios de corte

retrospectivo reportaron infecciones dos del 13% (21), (27) y el tercero del 18%
(26), mientras que en un estudio de corte prospectivo fue del 54%, siendo el
Staphylococcus aureus el responsable de aproximadamente el 50% de la
neumonía bacteriana.

16
 CAPÍTULO V: CONCLUSIONES

Con el presente trabajo de monografía es posible plantear las siguientes

conclusiones:

 La COVID-19 se asocia con una respuesta inmune desregulada e

hiperinflamación, que exacerbar el síndrome de dificultad respiratoria aguda e
insuficiencia multiorgánica.

 Niveles altos de interleucina-6 (IL-6) se correlacionan con casos críticos y

graves, mientras que niveles bajos se asocian con los casos leve.

 Tocilizumab se asocia a beneficios sobre desenlaces críticos en pacientes con

COVID-19 severo o crítico.

 No existen datos disponibles sobre el efecto de tocilizumab en este subgrupo

de pacientes con enfermedad leve o moderada.

 En la revisión bibliográfico se identificó 15 estudios observacionales, de los

cuales 6 eran cohorte retrospectiva, 3 cohorte prospectivo y 6 ensayos clínicos
aleatorizados prospectivos.

 Los estudios son muy heterogéneos entre sí, presentan serias limitaciones
metodológicas y confianza muy baja de la evidencia, por lo que no es posible
determinar su eficacia y seguridad real en pacientes con COVID-19.

 Todos los estudios revisados no tienen una efectividad y seguridad del 100%.

17
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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2020 Abril; 92(7).

20
 ANEXOS

Anexo 1. Instrumento de recolección de información

Cuestionario de selección de artículos de investigación

N° Procedimiento Si No

1 ¿El artículo corresponde a un estudio realizado durante los últimos    

10 años?
2 ¿El artículo está relacionado con nuestro tema de interés?    

3 ¿Cuenta con información relacionada al grupo de estudio?    

4 ¿Se puede identificar sus variables de estudios?    

5 ¿Describe el método de diagnóstico aplicado?    

6 ¿Describe el tratamiento terapéutico aplicado?    

7 ¿Realiza validación estadística de sus resultados?    

8 ¿Compara sus resultados obtenidos con otros estudios?    

21