Durante el siglo pasado la embriología pasó de ser una ciencia basada en la observación a una

experimental que recurre a avances tecnológicos y moleculares so sticados. Juntas, observación

y técnicas modernas, generan una comprensión más clara del origen del desarrollo normal y el
anormal y, a su vez, sugieren alternativas para prevenir, diagnosticar y tratar los defectos
congénitos. En este sentido, el conocimiento de la función de los genes creó estrategias
completamente nuevas para abordar el tema.
Existen alrededor de 23 000 genes en el genoma humano, pero codi can cerca de 100 000
proteínas. Los genes se encuentran contenidos en un complejo de ADN y proteínas que se
denomina cromatina, cuya unidad estructural básica es el nucleosoma. La cromatina que muestra
un enrollamiento intenso, con “perlas” de nucleosomas pendiendo de un “hilo”, se denomina
heterocromatina. Para que la transcripción sea posible, el ADN que forma las “perlas” debe
relajarse o desenrollarse y convertirse en eucromatina. Los genes residen en las cadenas de ADN
y contienen regiones que pueden transducirse en proteínas denominadas exones y regiones no
susceptibles de transducción denominadas intrones. Un gen típico también tiene una región
promotora que se une a la polimerasa del ARN para dar inicio a la transcripción, un sitio de inicio
de la transcripción para designar el primer aminoácido de la proteína, un codón de terminación
de la traducción y una región 3’ que no se traduce e incluye una secuencia (el sitio de adición de
la cola poli A) que ayuda a estabilizar el ARNm. La polimerasa del ARN se une a la región
promotora que suele contener la secuencia TATA, la caja TATA. Para la unión se requieren
proteínas adicionales denominadas factores de transcripción. La metilación de las bases de
citosina en la región promotora silencia a los genes e impide su transcripción. Este proceso es
responsable de la inactivación del cromosoma X, por el cual la expresión de los genes de uno de
los cromosomas X en la mujer queda silenciada, al igual que de la impronta genómica por la que
se reprime la expresión de un gen, ya sea paterno o materno.

Pueden sintetizarse diferentes proteínas a partir de un solo gen por un proceso denominado
empalme alternativo, que elimina diferentes intrones utilizando espliceosomas. Las proteínas que
se obtienen de este modo se denominan isoformas de empalme o variantes de empalme. De
igual modo, las proteínas pueden alterarse mediante modi cación postraduccional, como
fosforilación o escisión.
La inducción es el proceso por el cual un grupo de células o tejidos (el inductor) hace que otro
grupo (el respondedor) modi que su destino. La capacidad de respuesta se denomina
competencia, y debe ser conferida por un factor de competencia. Muchos fenómenos de
inducción implican interacciones epitelio-mesénquima.
Las vías de transducción de señales incluyen a una molécula de
señalización (el ligando) y a un receptor. El receptor suele extenderse por la membrana celular y
se activa por la unión de su ligando especí co. La activación suele implicar la capacidad para
fosforilar otras proteínas, las más de las veces como cinasa. Esta activación establece una
cascada de actividad enzimática entre proteínas, que por último activa a un factor de
transcripción para dar inicio a la expresión génica.
La señalización de célula a célula puede ser de tipo paracrino, en que se ven implicados factores
difusibles, o yuxtacrino, en que participan distintos factores no difusibles. Las proteínas
responsables de la señalización paracrina se denominan factores paracrinos o GDF. Existen
cuatro familias principales de GDF: FGF, WNT, hedgehog y TGF-β. Además de las proteínas,
neurotransmisores como la serotonina (5-HT) y la noradrenalina también actúan mediante
señalización paracrina, en la que fungen como ligandos y se unen a receptores para
desencadenar respuestas celulares especí cas. Los factores yuxtacrinos pueden incluir
productos de la matriz extracelular, ligandos unidos a la super cie celular y comunicaciones
directas de célula a célula.
Existen muchas vías de señalización celular con relevancia para el desarrollo, pero dos vías clave
implican a la proteína SHH y a la vía WNT no canónica, mejor conocida como vía PCP, que regula
la extensión convergente. SHH es casi un gen maestro, y cuando los productos proteicos de este
gen se unen a su receptor patched anulan la inhibición que éste causa sobre smoothened. Una
vez activado, smoothened induce regulación positiva de la familia Gli de factores de
transcripción, que controla la señalización distal generada por la proteína SHH. La proteína SHH
es un factor difusible al que se encuentra unida una molécula de colesterol, que actúa como
morfógeno al establecer gradientes de concentración que regulan las respuestas celulares. La
señalización de SHH está implicada en muchos eventos del desarrollo, entre ellos el
establecimiento de la línea media y la asimetría izquierda-derecha, al igual que la generación de
patrones en muchos órganos.
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
 La PCP regula los movimientos de las células y las láminas celulares en el plano de un tejido, de
tal modo que las células se intercalan una con otra y permiten la elongación del tejido, un
proceso denominado extensión convergente. Estos tipos de desplazamientos celulares son
responsables de la elongación del embrión y del tubo neural durante la gastrulación y la
neurulación, respectivamente. Varios genes participan en la regulación de este proceso, entre
ellos WNT y su receptor FRIZZLED, CELSR y VANGL, que codi can proteínas transmembrana,
DISHEVELLED, que codi ca una proteína que actúa por medio de las cinasas Rho y Rac para
afectar el citoesqueleto, y otros más que regulan los movimientos celulares. Las mutaciones de
estos genes generan defectos del cierre del tubo neural en ratones, en tanto los que afectan a
VANGL se han vinculado con este tipo de defectos en los humanos.

Las células germinales primordiales (CGP) derivan del epiblasto durante la gastrulación y migran
hacia la pared del saco vitelino durante la cuarta semana y luego hacia la gónada indiferenciada
(Fig. 2-1), a la que llegan al nal de la quinta semana. En preparación para la fecundación, tanto
las células germinales masculinas como las femeninas inician la gametogénesis, que incluye tanto
meiosis como citodiferenciación. Durante la primera división meiótica los cromosomas
homólogos se parean e intercambian material genético; durante la segunda división meiótica las
células no duplican su ADN, y cada una recibe así un número haploide de cromosomas y la mitad
de la cantidad de ADN de una célula somática normal (Fig. 2-4). Así, los gametos maduros
masculino y femenino tienen 22 cromosomas somáticos y un cromosoma Y o X, respectivamente.
Los defectos congénitos pueden surgir por anomalías del número o la estructura de los
cromosomas, y a partir de mutaciones de gen único. Alrededor de 10% de los defectos
congénitos mayores deriva de anomalías cromosómicas, y 8% es consecuencia de mutaciones
genéticas. Las trisomías (presencia de un cromosoma adicional) y las monosomías (pérdida de un
cromosoma) surgen durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis los cromosomas
homólogos por lo regular forman pares y luego se separan. Sin embargo, si la separación falla (no
disyunción) una célula recibe cromosomas en exceso y la otra muy pocos (Fig. 2-6). La incidencia
de anomalías del número de cromosomas se incrementa con la edad de la madre, en particular
en mujeres de 35 años o más. Las anomalías estructurales de los cromosomas incluyen
deleciones amplias (síndrome de cri-du-chat) y microdeleciones. Las microdeleciones afectan a
genes contiguos, que pueden dar origen a defectos como el síndrome de Angelman (deleción
materna, cromosoma 15q11–15q13) o síndrome de Prader-Willi (deleción paterna, 15q11–15q13).
Debido a que estos síndromes dependen de si el material genético afectado se hereda de la
madre o el padre, también son un ejemplo de impronta genética. Las mutaciones genéticas
pueden ser dominantes (sólo un gen del par alélico tiene que afectarse para que se mani este la
anomalía) o recesivas (los dos genes del par alélico deben mutar). Las mutaciones responsables
de muchos defectos al nacimiento afectan a genes implicados en el desarrollo embrionario
normal.
Entre las técnicas diagnósticas para la identi cación de anomalías genéticas se encuentran los
estudios citogenéticos, en que se analiza el número de cromosomas (ploidía), y técnicas de
bandeo de alta resolución en metafase, para identi car deleciones pequeñas. La hibridización in
situ con uorescencia (FISH) recurre a sondas uorescentes de ADN para identi car cromosomas
o regiones cromosómicas especí cos con el n de de nir deleciones, translocaciones y ploidía.
Los microarreglos recurren a secuencias cortas de ADN montadas sobre chips a manera de
sondas, para detectar mutaciones y cambios de los niveles de expresión de genes especí cos.
La secuenciación del exoma permite reconocer las secuencias de la región codi cadora de
proteínas del ADN (1% del ADN total, el exoma), con el objetivo de identi car mutaciones y
polimor smos responsables de defectos congénitos y enfermedades. La técnica es precisa y
conveniente en tiempo y costo en comparación con la secuenciación de todo el genoma.
En la mujer la maduración de la célula germinal primitiva para convertirse en gameto maduro, que
se denomina ovogénesis, inicia antes del nacimiento; en el varón el proceso se llama
espermatogénesis e inicia en la pubertad. En la mujer las CGP forman ovogonias. Tras sufrir
divisiones mitóticas repetidas, algunas células se detienen en la profase de la primera división
meiótica para constituir ovocitos primarios. Para el séptimo mes de la gestación muchas
ovogonias han experimentado atresia y sólo los ovocitos primarios se conservan, circundados
por una capa de células foliculares derivadas del epitelio celómico del ovario (Fig. 2-17). En
conjunto constituyen el folículo primordial. En la pubertad una reserva de folículos en crecimiento
se recluta y mantiene a partir de la provisión nita de folículos primordiales. Así, cada mes entre
15 y 20 folículos comienzan a crecer y, al tiempo que maduran pasan por tres fases: (1) primaria o
preantral, (2) vesicular o antral, y (3) folículo vesicular maduro o de Graaf. El ovocito primario
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fl
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
fi
permanece en la profase de la primera división meiótica hasta que el folículo secundario madura.
En ese momento un pico de hormona luteinizante (LH) estimula su crecimiento preovulatorio: la
primera división meiótica se completa, y se forman el ovocito secundario y el cuerpo polar.
Entonces el ovocito secundario se detiene en la metafase de la segunda división meiótica
alrededor de 3 h antes de la ovulación y no completa la división celular sino hasta la fecundación.
En el varón las células primordiales permanecen inactivas hasta la pubertad y sólo entonces se
diferencian en espermatogonias. Estas células troncales dan origen a los espermatocitos
primarios, que por medio de dos divisiones meióticas sucesivas forman cuatro espermátides (Fig.
2-5). Las espermátides pasan por una serie de cambios (espermioteliosis) (Fig. 2-24), que
incluyen (1) formación del acrosoma; (2) condensación del núcleo; (3) formación del cuello, la
pieza intercalar y la cola, y (4) eliminación de la mayor parte del citoplasma. El tiempo que se
requiere para que una espermatogonia se convierta en un espermatozoide maduro se aproxima a
74 días.

Con cada ciclo ovárico varios folículos primarios comienzan a crecer, pero por lo general sólo uno
alcanza la madurez completa y es expulsado al momento de la ovulación. Al ocurrir la ovulación,
el ovocito se encuentra en la metafase de la segunda división meiótica y está circundado por la
zona pelúcida y algunas células de la granulosa (Fig. 3-4). La acción de barrido de las mbrias
ováricas conduce al ovocito hacia el interior de las tubas uterinas.
Antes de que el espermatozoide pueda fecundar al ovocito debe experimentar:
1. Capacitación, durante la cual se retira una capa de glucoproteínas y proteínas del plasma
seminal a partir de su cabeza
2. Reacción acrosómica, en la que se liberan sustancias similares a la acrosina y la tripsina, para
permitir la penetración de la zona pelúcida
Durante la fecundación el espermatozoide debe penetrar:
1. La corona radiada
2. La zona pelúcida
3. La membrana celular del ovocito (Fig. 3-5)
Tan pronto como el espermatocito ingresa al ovocito:
1. Este termina su segunda división meiótica y forma el pronúcleo femenino.
2. La zona pelúcida se vuelve impenetrable para otros espermatozoides.
3. La cabeza del espermatozoide se separa de su cola, se dilata y forma el
pronúcleo masculino (Figs. 3-6 y 3-7).
Una vez que el ADN de los dos pronúcleos se duplica, los cromosomas
paternos y maternos se entremezclan, se separan en sentido longitudinal y pasan por una división
mitótica, lo que da origen a la etapa bicelular. Los resultados de la fecundación son los
siguientes:
1. Recuperación del número diploide de cromosomas 2. Determinación del sexo cromosómico
3. Inicio de la segmentación
La infertilidad es un problema que afecta a entre 15 y 30% de las parejas, y puede resolverse
mediante tecnología de reproducción asistida (TRA). La fecundación in vitro (FIV) implica la
fecundación de óvulos en un medio de cultivo y su introducción al útero en la etapa de ocho
células. En algunos casos los óvulos se fecundan mediante inyección intracitoplásmica de
espermatozoides (IICE), en que un solo espermatozoide es introducido al citoplasma del óvulo.
Estas técnicas in vitro se relacionan con un aumento del riesgo de defectos congénitos,
prematurez, peso bajo al nacer y gestaciones múltiples. Alrededor de 1 a 2% de todos los
nacidos vivos de Estados Unidos se concibe mediante TRA.
La segmentación consiste en una serie de divisiones mitóticas que dan origen a un incremento
del número de células, las blastómeras, que se vuelven cada vez más pequeñas con cada
división. Después de tres divisiones las blastómeras experimentan compactación, para quedar
estrechamente agrupadas en una esfera celular con capas interna y externa. Las blastómeras
compactadas se dividen para constituir la mórula de 16 células. Al tiempo que la mórula ingresa
al útero entre el tercer y el cuarto día tras la fecundación, comienza a aparecer en ella una
cavidad y se forma el blastocisto. La masa celular interna, que se forma en el momento de la
compactación y se convierte en el embrión mismo, se ubica en un polo del blastocisto. La masa
celular externa, que rodea a las células internas y al blastocele, formará el trofoblasto.
En el momento de la implantación, el útero se en cuentra en la fase secretora y el blastocisto se
implanta en el endometrio de su pared anterior o posterior (Fig. 3-13). Si no ocurre la
fecundación, entonces inicia la fase menstrual y se eliminan las capas esponjosa y compacta del
fi
endometrio. La capa basal se conserva para regenerar las otras capas durante el ciclo siguiente
(Fig. 3-14).