Insulina

La insulina comienza sus acciones al unirse

con su receptor especifico localizado
en la membrana celular

La resistencia a la insulina, es la consecuencia Al unirse la insulina al receptor

de una señalización deficiente de la insulina Ins la subunidad alfa sufre cambios
causada por mutaciones o modificaciones conformacionales que permite que
postraduccionales de su receptor o de las subunidades beta se activen. Obesidad
moléculas efectoras localizadas río abajo del
Membrana plasmática
mismo.
La interacción activa al
Obesidad
receptor para que se auto-fosforile
de manera cruzada en sus
residuos de tirosina.
Entre las alteraciones mas comunes
de resistencia a la insulina se La inflamación activa receptores
encuentra la disminución en el Inicia el encendido de cascadas de señalización Tipo II
número de receptores de
Producción de citosinas inflamatorias insulina y de su actividad catalítica
TNF-alfa, IL-6, 18, 1-beta y angiotensina II
Dos vías principales de
condicionan transducción son activadas
La isoforma de receptor tipo Toll
LTR4 activa la fosforilación de Ser y
Fosforilación de IR y IRS en Ser y Thr Vía PI3K Vía MAP cinasas Thr , la cual activa JNK, IKK (
( fosfatidilinositol 3- fosfato) ( Cinasas activadas por mitógenos) inhibidor de la cinasa factor nuclear
K) y de MAPK

Aumento en la expresión de proteínas SOCS3 y PTB 1B

Principal mecanismo por el cual la insulina ejerce sus funciones
Aumento en la producción de ceramidas Disminución de la actividad de las
en el metabolismo de la glucosa y de lípidos
cinasas PI3K y Akt puede desarrollar
Causa resistencia de la insulina
La insulina activa MAPK a través de dos mecanismos
Hiperfosforilación de Tyr
Ins El cual es Esta Ins
fosforilado en fosforilación
la posición 3 Dependiente de Shr Dependiente de IRS ( sustrato
sirve como sitio GLUCOSA
del inositol de unión para receptor de la insulina)

Un factor esencial que contribuye al

desarrollo de la resistencia a la insulina PI(4,5) P2 PI(3,4,5)P3
es la hiperfosforilación de residuos de
Ser/Thr de las proteínas IRS. La PY PY PY PY p110
Esta vía inicia cuando el PY PY
hiperfosforilación del IRS disminuye su Esta subunidad
PKD1 PKD2 Activación de IR promueve PY PY
fosforilación en Tyr y reduce su receptor activo activada se localiza
interacción con la PI3K, alterando la IRS la asociación de la proteína Shr
auto-fosforilado, cerca de la membrana, Fosforila Shr IRS
fosforilación y activación de la cinasa Akt PY Activa Akt
interacciona PY Pl3K y tiene acceso a su T308 La cual une al complejo
mediante una La cual une al complejo
con IRS y lo fosforila. sustrato S473
p85 fosforilación SOS es un factor recambiador de
p110
SOS Grb2 SOS Grb2
nucleótidos de guanina (GEF) que activa
La unión de ambas P Akt
Los sitios de unión de las Ayuda a la PKCλ/ξ
proteínas provoca P La activación de GTP-Ras inicia el A partir de este punto la secuencia de
proteínas IRS al ser cambios alostéricos en traslocación de
encendido de la cascada MAP activación de protéinas es la misma que
fosforilados se convierten la subunidad GLUT 4 GTP-Ras
Regula varios efectos cinasa para Shr
en sitios de unión y reguladora, que activa
activación de proteínas que metabólicos de la insulina a
la subunidad catalítica
contienen dominios SH2 través de la fosforilación de
sustratos
GTP-Ras une y activa a
Subunidad reguladora P P P P
P P
con dominios SH2
FOXO Caspasa 9 P mTor AS160 Raf-1
GSK3
Subunidad catalítica, con
dominios SH2
GLUT4 su activación lleva a la fosforilación
y activación de
Apoptosis Síntesis de
En condiciones de estrés celular glucógeno
incrementa la demanda del retículo
endoplasmático (ER), lo que conlleva Rab-GTP activada Rab-GDP inhibida (MAP cinasas)
una sobrecarga de su capacidad
funcional y se generan alteraciones en Síntesis de La proteína AS160 en su estado
su función y en la disminución de proteínas no fosforilado y activo regula Cuando AS160 es MEK
ERK1/2
proteínas hacia el aparato de Golgi negativamente a las proteínas fosforilada por Akt se
G pequeñas RAB, las cuales inhibe, por lo que se
Adipogénesis participan en el trafico vesicular incrementa el
de GLUT4. tráfico-dependiente
de Rab-GTP (activo)
Estrés del retículo ElK-1
JNK, IKK B y PKC que conlleva la Akt de GLUT4 a la
endoplasmático
fosforilación en Ser de IRS membrana
PKC fosforila e inhibe Regula negativamente plasmática
Causa el receptor de insulina la activación de
Ser a IRS Expresión génica
Activa Proliferación
Proteínas mal plegadas PKC Ceramidas Diferenciación
Fosforila DGA
Depleción de calcio Crecimiento celular
Activa Defectos en la expresión y función del
Citocinas inflamatorias TNF-a, IL- 1B, GLUT-4 , reducen la incorporación de
IL-6 Que incrementan la glucosa en el tejido muscular y adiposo
JNK
Como mecanismo Acumulación de lípidos y promueven alteraciones a nivel
fosforilación de Ser en
compensatorio se activa un metabólico
proteínas IRS
mecanismo llamado UPR ( Fosforila y activa
unfolding protein response) IRE NF-xB estimula la síntesis Activa cinasas Ser y Thr
Disminución de la oxidación de lípidos
ATF-6 Activa
La disfunción mitocondrial promueve una disminución de
Activa 3 cinasas PERK Activa NF-xB lípidos, como resultado de una disminución general de la
ROS Estrés oxidativo Disfunción mitocondrial
fosforilación oxidativa; que contribuye a una acumulación
Promueve la generación de AGL y lípidos, que favorece al desarrollo de resistencia
a la insulina.