TEMA 5.

-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.

TEMA 5.- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Ejemplo 1 àHombre de 78 años en tratamiento con capecitabina (Xeloda) desde

hace 19 meses por cáncer gástrico, evolucionaba bien sin problemas importantes
asociados al tratamiento. Durante una infección por herpes zóster se le prescribe
brivudina (Nervinex, antiviral) y el paciente lo toma durante una semana. Tres días
después de terminar con el tratamiento acude a urgencias con una esofagitis
grave. Se le diagnostica una pancitopenia severa. Fallece 3 días después.

Este paciente tiene una pancitopenia severa debido a que la brivudina inhibe el
metabolismo de la capecitabina, acumulándose este lo que es muy toxico. De
modo que se produce una toxicidad grave por la interacción entre ambos
fármacos. En la ficha técnica el apartado de interacciones es el 4.5.

Es habitual que un paciente con cáncer pueda estar inmunodeprimido de modo

que un paciente con herpes y cáncer nunca se le debe dar brivudina, si no que se
debe dar aciclovir que no tiene esta interacción con el antineoplásico, el aciclovir
es el de elección. Sin embargo se da la brivudina porque tiene una pauta de
administración más cómoda

Se define como interacción medicamentosa cuando los efectos de un fármaco

son modificados por la presencia de otro fármaco, planta medicinal, alimento,
bebida o agente químico ambiental.

Una interacción por lo tanto puede producir efectos beneficiosos como la

amoxicilina-clavulánico que es una interacción que buscamos en nuestro
beneficio o efectos negativos.

¿Cómo podemos valorar la importancia clínica de las interacciones? Va a

depender de:

• Fármacos implicados: Aquellos fármacos con un estrecho margen

terapéutico presentar un mayor riesgo, ya que en cuento se modifica la
concentración del fármaco puede haber problemas. También hay que
tener en cuenta la potencia de la inducción/inhibición (por ejemplo
fármacos inhibidores del metabolismo).

• Enfermedad: Si se trata de una enfermedad grave hay un mayor riesgo si

disminuye la eficacia del fármaco, por ejemplo en un tumor la
concentración de antineoplásico es muy importante, de modo que si
disminuye la cantidad hay un problema.

1
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
• Paciente: La genética, edad, patologías asociadas, polimedicación. La
polimedicación es muy importante ya que cuantos más fármacos tome más
interacciones habrá.

1. TIPOS DE INTERACCIONES

• Farmacéutica: Se produce una incompatibilidad fisicoquímica que tiene

como consecuencia la formación de complejos, precipitados, etc. Son las
alteraciones son las que se producen al alterar los fármacos antes de
administrarlos, a la hora de su preparación.

• Farmacodinámica: Se produce por sinergia o antagonismo/agonismo

parcial cuya consecuencia es un aumento o disminución de los efectos del
fármaco.

• Farmacocinética: Debido a alteraciones en los procesos farmacocinéticos

(LADME) por lo que aumenta o disminuye la concentración del fármaco o
su efecto.

2. INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Son predecibles siempre y cuando conozcamos los efectos o el mecanismo de

acción del fármaco (si sabemos que damos dos dopaminérgicos aumentará el
bloqueo dopaminérgico pero hay que saberlo),

Por ejemplo algunas interacciones farmacodinámicas son:

• Síndrome neuroléptico maligno y síndrome serotoninérgico: El primero esta

causado por los bloqueantes de dopamina, fármacos antipsicóticos,

2
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
fármacos como el flatonil que se usa en las dispepsias/flatulencias... Dar
varios fármacos de este tipo hace que haya más riesgo de causar síndrome
neuroléptico maligno. El síndrome serotoninérgico esta asociado a
fármacos que aumentan la serotonina, de modo que aumenta la
transmisión serotoninérgica, dando lugar a síntomas psíquicos (confusión,
agitación, delirio,...), vegetativos (hipertermia, sudoración, taquicardia),
motores (rigidez, mioclonía, hiperreflexia), y digestivos (diarrea). Causado
por fármacos como:

• Alargamiento del intervalo QT- “Torsades de Pointes”: Asociado a

taquicardia ventricular potencialmente mortal. Esta causado por:

• Hemorragia: Como el acenocumarol que aumenta su riesgo si se da con

AINEs u otros antiagregantes

• Hiponatremia: El descenso del sodio puede ser muy grave, esta causado
por fármacos como los antidiuréticos, antidepresivos...

• Hepatitis

• Depresión del sistema nervioso central: Con fármacos depresores del

sistema nervioso central hay que tener mucho cuidado porque dados juntos
provoca una sumación de sus efectos causando una depresión respiratoria.

Ejemplo 2 à Hombre de 52 años, diabético dependiente de insulina. Inicia

tratamiento con linezolid IV (es un antibiótico para el SARM y además tiene efecto
IMAO de modo que metaboliza las catecolaminas y también puede aumentar la
serotonina) en el hospital por fiebre y úlcera en el pie izquierdo. Al alta se pauta
linezolid oral.

3
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
En su domicilio inicia tratamiento con amitriptilina por depresión. 48 horas después
presenta alteraciones de la conducta por lo que vuelve al hospital. En urgencias
se ve que tiene desconexión del medio, midriasis bilateral, fiebre (39,6ºC),
taquicardia sinusal, HTA, clonus oculares, movimientos mioclónicos en EEII e
hiperreflexia sin hipertonía. No presenta alteraciones analíticas ni radiológicas que
justifiquen el cuadro.

Se retiran ambos fármacos (linezolid y amitriptilina) y a las 24 horas desaparece el

cuadro. 2 días después se vuelve a introducir el linezolid, por SARM en úlcera, y no
reaparece el cuadro.

Este cuadro ha sucedido debido a que no sabían que el linezolid es IMAO también.

3. INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Modificaciones en cualquiera de los parámetros que alteran la concentración en

sangre del fármaco, las más importantes son las alteraciones del metabolismo.

3.1. ABSORCIÓN:

Producido por cambios en el pH, motilidad gastrointestinal (por ejemplo

disminuyen la motilidad los fármacos anticolinérgicos, los opioides que producen
estreñimiento/ileo paralítico mientras que los procinéticos aumentan la motilidad),
formación de complejos insolubles, interacción con alimentos, alteraciones
glucoproteína-P intestinal. Las consecuencias que tienen estas alteraciones son
alteraciones sobre la velocidad de absorción (modifican el tiempo máximo y la
concentración máxima, generalmente lo disminuyen) y también alteran la
cantidad de fármaco absorbido. En general las alteraciones sobre la absorción
tienen POCA IMPORTANCIA CLÍNICA.

4
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
3.2. DISTRIBUCIÓN

Las más importantes son las de aquellos fármacos que tienen mucha competición
por unión a proteínas plasmáticas (relevante si la unión a porteínas plasmáticas ≥
90% y el volumen de distribución es pequeño) debido a que pueden competir
entre si los fármacos aumentando la concentración plasmática del fármaco
desplazado. El propio organismo se regula de modo que aumenta la excreción del
fármaco desplazado pero esto puede tener relevancia en fármacos con un
margen de seguridad estrecho.

Además la distribución también puede alterarse por modificaciones del pH en

sangre y por la inhibición de la glu-P y de los transportadores de membrana.

Las consecuencias de estas alteraciones son un aumento de la fracción libre de

fármaco (pero se compensa aumentándose el metabolismo del fármaco),
también se produce una modificación de las propiedades fisicoquímicas del
fármaco y modifican el acceso/salida de órganos o tejidos. En general, las
alteraciones de la distribución del fármaco son RELEVANTES PARA FÁRMACOS CON
ESTRECHO MARGEN TERAPÉUTICO, como el acenocumarol, fenitoína...

3.3. METABOLISMO

Es la alteración más importante. Se produce por inducción/inhibición de las

enzimas metabólicas y transportadoras sobretodo del CYP450 aunque también de
la glucuronidación, transportadores como la Gl-P... Las consecuencias de estas
alteraciones son un aumento o disminución del fármaco. Estas son las
INTERACCIONES DE MAYOR REPERCUSIÓN CLÍNICA.

• CITOCROMO P450

Se trata de un sistema enzimático que se encuentra en el hígado (y algo en otros

órganos), se trata del sistema enzimático que afecta a más fármacos. Dentro de
este complejo existen muchas isoenzimas (>50), siendo las más importantes:

- CYP3A4: La más frecuente, es la que más fármacos metaboliza

- CYP2D6

- CYP2C9

- CYP2C19

- CYP1A2

5
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
Las consecuencias depende de si el fármaco es:

- Inductores enzimáticos: Como por ejemplo la fenitoína, rifampicina... En

general estos fármacos provocan una disminución de las concentraciones
plasmáticas de otros fármacos, ya que van a inducir el metabolismo del
fármaco y por lo tanto lo retira más rápido de la sangre, se elimina antes.
Por lo tanto el riesgo es de ineficacia de los fármacos salvo que se trate de
un profármaco en el que se induce su transformación al fármaco,
aumentando la concentración de fármaco en sangre. Por norma general
se produce una ineficacia. Los inductores tardan unos días en dar este
efecto ya que necesitan sintetizar nuevas enzimas CYP.

La hierba de San Juan o hipérico, es una planta medicinal usada para los
trastornos del ánimo que induce muchos fármacos, entre ellos los
antiretrovirales de modo que si un paciente con sida lo toma ojito.

- Inhibidores enzimáticos: Como la claritromicina, zumo de pomelo... Estos

fármacos cursaran con un aumento de las concentraciones plasmáticas del
fármaco, aumentando el riesgo de toxicidad. Se instaura más rápidamente
y puede ser:

o Reversible: Si el inhibidor abandona la enzima, esta recupera su

actividad

o Irreversible: El inhibidor inactiva la enzima, requiere volver a sintetizarse

para recuperar la actividad, por lo que tarda más tiempo en
recuperarse. Por ejemplo lo macrólidos, claritromicina y eritromicina.

6
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.

De estas tablas solo aprenderse los que están en negrita. Ha destacado que
el zumo de pomelo es uno de los inhibidores más potentes.

También hay que tener en cuenta los fármacos con un estrecho margen
terapéutico:

3.4. EXCRECIÓN

Los mecanismos por los que se modifica la excreción es mediante la interferencia

con mecanismos de transporte en el túbulo renal (glu-P), cambios del pH de la
orina y cambios en el volumen de la diuresis. Las consecuencias que produce son
un aumento/disminución de la excreción. Son las alteraciones de MENOR
RELEVANCIA CLÍNICA.

EJMEPLO 3 à Hombre de 72 años con diabetes mellitus, hiperlipidemia e

hipertensión. En Julio de 2004 tras un bypass de arteria coronaria comienza
tratamiento con amiodarona ( antiarritmico 200mg/día). Un mes después empieza
tratamiento con simvastatina (80mg/día, esta es una dosis de inicio muy alta).

7
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
Tras 1 mes es hospitalizado por debilidad y dolor intenso en muslos y orina oscura
desde hace 7 días. En la analítica se observa (CPK) 19.620 U/L (rango referencia
60-224), creatinina 2.6 mg/dL, mioglobina en orina 71.100 microg/L (<50), y
mioglobina sérica 13.877 microg/L (<110).

Se retiraron ambos fármacos y el paciente fue hidratado con diuresis forzada

alcalina. Trece días después la analítica se normaliza.

Este paciente esta sufriendo una rabdomiolisis que es producida por las estatinas
(todas ellas). La Amiodarona inhibe el metabolismo de la Simvastatina y por ello
aumenta el riesgo de reacciones adversas por acumulo del fármaco. Lo que
podemos hacer en el caso de las estatinas es ver porqué enzima es metabolizado,
ya que no todas se metabolizan por el mismo. De modo que hay alternativas
pudiendo cambiar a la Parvastatina que se metaboliza por otro enzima.

Volvemos al ejemplo 1 àHombre de 78 años en tratamiento con capecitabina

(Xeloda) desde hace 19 meses por cáncer gástrico, evolucionaba bien sin
problemas importantes asociados al tratamiento. Durante una infección por
herpes zóster se le prescribe brivudina (Nervinex, antiviral) y el paciente lo toma
durante una semana. Tres días después de terminar con el tratamiento acude a
urgencias con una esofagitis grave. Se le diagnostica una pancitopenia severa.
Fallece 3 días después.

En este caso se ha producido una interacción entre la brivudina y las

fluoropirimidinas, de modo que se ha producido una inhibición irreversible de la
dihidropirimidina deshidrogenasa aumentado la toxicidad de las fluoropirimidinas
(casi todos los antineoplásicos son de este grupo, como el 5- Fluoracilo...) Debido
a esta interacción hubo 14 casos mortales notificados al Sistema Español de
Farmacovigilancia, esto es muy preocupante sobretodo por la alterantiva
terapéutica del Aciclovir.

8
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
4. INTERACCIONES: ACENOCUMAROL

El acenocumarol es el Sintrom, puede dar alteraciones:

• Farmacodinámicas: Se produce una potenciación de la actividad

anticoagulante, lo que aumenta el riesgo de hemorragia. Sobretodo si se
toma asociado a heparina, antiagregantes plaquetarios, AINE,...

• Farmacocinéticas: El acenocumarol se metaboliza intensamente por

CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19. La variabilidad genética del CYP2C9 justifica
el 14% de la variabilidad interindividual observada. Además el zumo de
grosella o el alcohol inhiben su metabolismo y por lo tanto su consumo
aumenta el riesgo de hemorragia.

De modo que cualquier cambio farmacológico en estos pacientes tiene que ser
monitorizado.

5. INTERACCIONES CON ALIMENTOS

Algunas interacciones tienen más relevancia que en otras pero en general no son
demasiado importantes:

• Farmacocinéticas: Por ejemplo, se puede interferir la absorción como es el

caso de las proteínas que disminuyen la absorción de la levodopa o los
lácteos que disminuyen la absorción de las quinolonas. También puede
inhibir el metabolismo como el zumo de pomelo que inhibe el CYP3A4.

• Farmacodinámicas: Como los alimentos ricos en tiramina (queso curado,

extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas y productos de
soja fermentada) que pueden interaccionar con los IMAO produciendo
crisis hipertensivas, pero tendrías que consumir grandes cantidades de estos
alimentos. También se da interacción entre el acenocumarol y los alimentos
que contienen vitamina K.

6. INTERACCIONES CON EL ALCOHOL

• Farmacocinéticas: Se pueden dar alteraciones en la absorción al consumir

alcohol con colinérgicos disminuyéndose la absorción de alcohol o por
ejemplo al consumir alcohol con procinéticos se produce un aumento de la
absorción de alcohol. También puede producir alteraciones del
metabolismo como con el disulfiram, metronidazol que tomados con
alcohol cursan con efecto antabús

9
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
• Farmacodinámicas: Son las alteraciones más importantes por un aumento
de la depresión del sistema nervioso y un aumento de las lesiones gástricas
por el consumo de alcohol + fármacos como benzodiacepinas,
antihistamínicos, antihipertensivos...

El efecto del alcohol sobre los fármacos depende de su consumo:

• Consumo agudo: Inhibidor enzimático

• Consumo crónico: Inductor de CYP2E1. Ojo con el paracetamol y su

metabolito hepatotóxico ya que si se induce su metabolismo por el CYP2E1
aumenta el metabolito tóxico de modo que hay más riesgo de
hepatotoxicidad.

7. INTERACCIONES CON EL TABACO

Por suerte el tabaco solo induce una enzima, el CYP1A2 y los fármacos afectados
son: haloperidol, clomipramina, clozapina, diazepam, fluvoxamina, imipramina,
paracetamol,...

Los pacientes psicóticos fuman mucho y se piensa que lo hacen por la inducción
que el tabaco provoca de la enzima que metaboliza los antipsicóticos de modo
que disminuye alguna de las reacciones adversas. Pero si deja de fumar de
repente habría riesgo de toxicidad por aumento de las concentraciones.

8. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Hay unas reglas para tratar de minimizar las interacciones:

A. Las consecuencias de una interacción están relacionadas con los efectos

clínicos de los medicamentos implicados

B. Las consecuencias se pueden manifestar al añadir y al retirar los fármacos

implicados

C. Evitar las asociaciones de riesgo conocido

D. Algunas asociaciones con riesgo de interacción son aceptables

- con la condición de poder gestionar las consecuencias clínicas.

E. Algunos pacientes tienen más riesgo que otros

- situación renal y hepática, polimedicación, genética...

10
 TEMA 5.-INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Comisión L.G.
F. Informar a los pacientes à mejor prevención y gestión de las interacciones

G. Medir niveles de fármaco si se sospecha interacción (y se puede medir)

H. Sustituir fármaco por otro con menos potencial interactivo.

11