Capítulo 4. Toxicidad de fármacos y envenenamiento.

La farmacología se intersecta con la toxicología cuando la respuesta fisiológica a un fármaco es un efecto

adverso. Un veneno es cualquier sustancia, incluyendo cualquier fármaco, que posee la capacidad de dañar
a un organismo vivo. El envenenamiento implica que los efectos fisiológicos dañinos sean el resultado de la
exposición a productos farmacéuticos, drogas ilícitas o productos químicos.

La dosis-respuesta.
Curva dosis-respuesta convencionales.
Existe una relación dosis-respuesta graduada en el individuo y una relación dosis-respuesta, cuántica, en la
población. Las dosis graduadas de un fármaco, administradas a un individuo, generalmente suelen causar
una respuesta de mayor magnitud, a medida que aumenta la dosis. Vista de una manera cuántica, la relación
dosis-respuesta implica que el porcentaje de población afectada aumenta, a medida que se incrementa la
dosis; la relación es cuántica cuando se considera que el efecto establecido puede estar presente o ausente,
en un individuo dado.

Se puede determinar una curva dosis-respuesta cuántica, para el efecto terapéutico de un fármaco para
generar ED50; la concentración de un fármaco con el cual el 50% de la población tendrá la respuesta deseada
y una curva cuántica dosis-respuesta, en el caso de la letalidad ocasionada por el mismo fármaco.

Los fármacos con un bajo nivel de TI deben administrarse con precaución (p. ej., el glicósido cardiaco
digoxina y los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer). Los medicamentos con una TI muy alta (p. ej.,
la penicilina) son seguros en ausencia de una respuesta alérgica conocida, en un paciente dado.

Curva dosis-respuesta no monotónicas.

No todas las curvas dosis-respuesta siguen una forma sigmoidal típica. Pueden observarse curvas dosis-
respuesta en forma de U, para metales esenciales y vitaminas. En dosis bajas, se observan efectos
adversos porque hay una deficiencia de estos nutrientes para mantener la homeostasis. A medida que la
dosis se incrementa, se recupera la homeostasis y se alcanza el fondo de la curva dosis-respuesta en forma
de U.

Algunos tóxicos, como el formaldehído, son también subproductos metabólicos para los cuales las células
tienen mecanismos de desintoxicación.

Cuando estos mecanismos de protección endógena están sobresaturados, se observará una respuesta
tóxica. Los toxicólogos representan este tipo de respuesta, como un “palo de hockey” una región donde no
hay respuesta, seguida de una respuesta adversa, a medida que el tóxico excede los mecanismos endógenos
de protección y se incrementa lo suficiente para causar una respuesta negativa. Se observan curvas de
dosis-respuesta en forma de U invertida, cuando se produce la regulación negativa/desensibilización del
receptor después de la exposición a un ligando o, cuando se produce un efecto negativo adicional y diferente
en una concentración, más allá de lo que produce el efecto positivo primario.

Las curvas multifácicas en forma de U son comunes en sistemas complejos, en los que un compuesto
administrado provoca efectos múltiples a medida que aumenta la concentración, primero un efecto y luego
otro, posiblemente opuestos.

Farmacocinética versus toxicocinética.

Alteraciones en ADME.
Una intoxicación puede alterar, significativamente, las funciones de ADME. La farmacocinética de un
medicamento, en circunstancias que producen toxicidad o exposición excesiva, se denomina toxicocinética.
Ingerir dosis mayores que las dosis terapéuticas de un fármaco, puede prolongar su absorción; alterar su
unión a proteínas, su volumen de distribución y cambiar su destino metabólico.

Absorción de fármacos. La intoxicación por aspirina es una de las principales causas de morbilidad y
mortalidad por sobredosis. La sobredosis de aspirina puede causar espasmo de la válvula pilórica, retrasando
la entrada del fármaco en el intestino delgado. Concentraciones máximas de salicilato plasmático por
sobredosis de aspirina pueden no alcanzarse de 4 a 35 horas, después de la ingestión.

Tipos de toxicidad terapéutica.

Un fármaco típicamente produce numerosos efectos sólo uno es el buscado como el objetivo primario del
tratamiento. Los efectos secundarios de los fármacos son, generalmente, molestos, pero no letales. Otros
efectos indeseables pueden ser caracterizados como tóxicos.

Reacciones dependientes de la dosis. La incidencia y gravedad de la toxicidad está, proporcionalmente,

relacionada con la concentración del fármaco en el cuerpo y la duración de la exposición.
- Toxicidad farmacológica. La depresión del CNS producida por barbitúricos es predecible pues
depende de las características de la dosis. De manera similar, el grado de hipotensión producido por
la nifedipina está relacionado con la dosis del fármaco administrado. La toxicidad farmacológica
también puede ocurrir cuando se administra la dosis correcta.
- Toxicidad patológica. En una dosis terapéutica de acetaminofén, la NAPQI se une al
glutationonucleofílico, pero en la sobredosis de acetaminofén, el agotamiento del glutatión puede
conducir al hallazgo patológico de necrosis hepática, debido a la derivación de NAPQI hacia
interacciones con macromoléculas nucleofílicas celulares.
- Efectos genotóxicos. Se sabe que la radiación ionizante y muchos químicos ambientales dañan el
ADN y pueden dar lugar a toxicidades mutagénicas o cancerígenas. Muchos de los agentes
quimioterapéuticos para el cáncer pueden ser genotóxicos.

Reacciones alérgicas. Alergia, reacción adversa, mediada por el sistema inmune, que es resultado de la
sensibilización previa a un químico en particular o a uno que es estructuralmente similar. Las respuestas
alérgicas han sido divididas en cuatro categorías generales basadas en el mecanismo de implicación
inmunológica.
- Tipo I: reacciones anafilácticas. La anafilaxis está mediada por anticuerpos IgE. Los principales
órganos blanco de este tipo de reacción son el tracto gastrointestinal (alergias alimentarias); la piel
(urticaria y dermatitis atópica); el sistema respiratorio (rinitis y asma) y el vascular (choque
anafiláctico). Estas respuestas tienden a ocurrir, rápidamente, después de la estimulación con un
antígeno al que el individuo ha sido sensibilizado y se denominan reacciones de hipersensibilidad
inmediatas.
- Tipo II: reacciones citolíticas. Las alergias de tipo II están mediadas tanto por anticuerpos IgG como
IgM y se atribuyen a su capacidad para activar el sistema del complemento. Los principales tejidos
diana son las células del sistema circulatorio. Ejemplo de respuesta alérgica de tipo II: anemia
hemolítica inducida por penicilina. Estas reacciones autoinmunes a los fármacos suelen desaparecer
dentro de varios meses, después de la eliminación del agente agresor.
- Tipo III: reacciones de Arthus. Están mediadas por IgG; el mecanismo implica la generación de
complejos antígeno-anticuerpo que fijan el complemento. Los complejos se depositan en el endotelio
vascular, donde se produce una respuesta inflamatoria destructiva, llamada enfermedad del suero.
Los síntomas clínicos incluyen erupciones cutáneas por urticaria, artralgia o artritis, linfadenopatía y
fiebre. Varios fármacos, incluyendo los antibióticos pueden inducir reacciones similares a la
enfermedad del suero. Estas reacciones, comúnmente, duran de 6 a 12 días y, luego que el agente
agresor se elimina, desaparecen.
- Tipo IV: reacciones de hipersensibilidad retardadas. Estas reacciones están mediadas por
linfocitos T sensibilizados y macrófagos. Cuando las células sensibilizadas entran en contacto con el
antígeno, se genera una reacción inflamatoria mediante la producción de linfoquinas y la posterior
afluencia de neutrófilos y macrófagos. Un ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV o retardada es la
dermatitis de contacto causada por hiedra venenosa.

Reacciones idiosincráticas y contribuciones farmacogenéticas. Idiosincrasia, reactividad anormal a un

producto químico que es peculiar en un individuo dado, la respuesta idiosincrática puede ser de extrema
sensibilidad a dosis bajas o extrema insensibilidad a altas dosis de fármacos.

Muchas diferencias interindividuales en las respuestas a los fármacos tienen una base farmacogenética.
Interacciones entre fármacos.
- Interacción de absorción. Un fármaco puede causar un aumento o una disminución en la absorción
de otro fármaco desde el lumen intestinal.
- Interacción de la unión de proteínas. Estos fármacos pueden tener una mayor toxicidad en la
sobredosis si los sitios de unión a proteínas se saturan, en estados fisiológicos que conducen a
hipoalbuminemia o cuando se desplazan de proteínas de plasma por otros fármacos.
- Interacción del metabolismo. Un fármaco puede influir con frecuencia en el metabolismo de uno o
varios fármacos, especialmente cuando están implicados los CYP hepáticos.
- Interacción de la unión del receptor. La buprenorfina es un opioide con actividades de agonista
parcial y antagonista en el receptor, comúnmente utilizado para tratar la adicción a los opioides. El
fármaco se une a los receptores opiáceos con alta afinidad y puede prevenir la euforia por el uso
concomitante de fármacos narcóticos de abuso.
- Interacción de la acción terapéutica. Tales interacciones de fármacos son aditivas, cuando el
efecto combinado de dos fármacos es igual a la suma del efecto de cada agente administrado solo y,
sinérgicas, cuando el efecto combinado excede la suma de los efectos de cada fármaco administrado
solo. La potenciación de la toxicidad describe la creación de un efecto tóxico de un fármaco, debido
a la presencia de otro fármaco. El antagonismo es la interferencia de una droga con la acción de
otra. El antagonismo funcional o fisiológico se produce cuando dos productos químicos provocan
efectos opuestos sobre la misma función fisiológica. El antagonismo químico, o inactivación, es
una reacción entre dos productos químicos para neutralizar sus efectos, como se observa con la
terapia de quelación. El antagonismo en la disposición es la alteración de la disposición de una
sustancia de manera que menor cantidad del agente llega al órgano diana u órgano de destino, o se
reduce su persistencia en el mismo. El antagonismo en el receptor es el bloqueo del efecto de un
fármaco por otro que compite en el sitio del receptor.

Pruebas descriptivas de toxicidad en animales.

Dos principios, o supuestos fundamentales, subyacen a todas las pruebas descriptivas de toxicidad
realizadas en animales.

Primero, los efectos de los productos químicos producidos en animales de laboratorio, cuando están
calificados debidamente, se aplican a la toxicidad humana. Sobre la base del peso corporal, los seres
humanos, en general, son más vulnerables que los animales de experimentación.

Segundo, la exposición de los animales de experimentación a agentes tóxicos, en dosis elevadas, es un

método necesario y válido para descubrir posibles peligros para los seres humanos, que están expuestos a
dosis mucho más bajas. Este principio se basa en el concepto cuántico dosis-respuesta. Como cuestión de
practicidad, el número de animales utilizados en experimentos con materiales tóxicos, por lo regular, será
pequeño comparado con el tamaño de las poblaciones humanas, potencialmente en riesgo.

Farmacología de seguridad y ensayos clínicos.

Menos de un tercio de los medicamentos, probados en ensayos clínicos, llegan al mercado. La ley federal
estadounidense y las consideraciones éticas exigen que el estudio de nuevos fármacos, en seres humanos,
se lleve a cabo de acuerdo con normas estrictas.

Una vez que un fármaco se juzga listo para ser estudiado en seres humanos, una solicitud de NFI debe ser
presentada con la AMM. El NFI incluye 1) información sobre la composición y fuente del fármaco; 2)
información química y de fabricación; 3) todos los datos de estudios en animales; 4) planes y protocolos
clínicos propuestos; 5) los nombres y credenciales de los médicos que llevarán a cabo los ensayos clínicos,
y 6) una recopilación de los datos clave, relevantes para estudiar el fármaco en humanos, puestos a
disposición de los investigadores y sus IRB.

Los ensayos en seres humanos comienzan, solamente, después de que se han completado estudios
suficientes de toxicidad aguda y subaguda, en animales.
 Epidemiologia de las respuestas adversas a los fármacos e intoxicaciones por fármacos.
La intoxicación puede ocurrir de muchas maneras, después de exposiciones terapéuticas y no terapéuticas
a fármacos o productos químicos.

Algunas toxicidades de fármacos pueden predecirse basándose en su mecanismo farmacológico conocido,

sin embargo, a menudo el perfil de toxicidad terapéutica de un fármaco solo se hace evidente durante el
periodo posterior a la comercialización. Es probable que cualquier conjunto nacional de datos subestime la
morbilidad y mortalidad atribuible a los EAM debido a la falta de notificación y a la dificultad para identificar
el denominador de la exposición total de los pacientes.

El mal uso y abuso de los fármacos recetados y las drogas ilícitas son problemas importantes de salud
pública. La incidencia de envenenamiento no iatrogénico no intencional es bimodal, afectando
principalmente, a los niños en sondeo, de 1 a 5 años y ancianos. La sobredosis intencional con fármacos es
más común en la adolescencia y durante la edad adulta.

Prevención de intoxicación.
Reducción de errores de medicación.
Los errores de medicación pueden ocurrir en cualquier parte del proceso de prescripción o uso de
medicamentos, mientras que los EAM son lesiones relacionadas con el uso o no de medicamentos.

Lograr una reducción en los errores de medicación implica un escrutinio de los sistemas involucrados en la
prescripción, documentación, transcripción, dispensación, administración y monitorización de una terapia.

Prevención de intoxicaciones en el hogar.

Las estrategias de prevención de la intoxicación pueden clasificarse como pasivas, no requiriendo ningún
cambio de comportamiento por parte del individuo o activas, aquellas que requieren adaptación sostenida
para tener éxito. Las estrategias de prevención pasivas son las más eficaces.

Principios del tratamiento ante una intoxicación.

Cuando se espera o se produce una toxicidad, las prioridades del tratamiento de la intoxicación son:
• Mantener funciones fisiológicas vitales.
• Reducir o prevenir la absorción y mejorar la eliminación para minimizar la concentración del tóxico.
• Combatir los efectos toxicológicos del tóxico en los sitios receptores.

Identificación de los patrones clínicos de toxicidad.

Un historial médico puede permitir la creación de una lista de medicamentos disponibles o productos químicos
implicados en un evento de intoxicación. Los grupos de signos y síntomas físicos asociados con síndromes
de intoxicación específicos se conocen como toxidromes.

La prueba toxicológica de fármacos en orina es un inmunoensayo diseñado para detectar fármacos de abuso
comunes, como anfetaminas, barbitúricos, benzodiacepinas, cannabis, cocaína y opiáceos. Un ECG puede
ser útil para detectar bloqueo cardiaco, bloqueador de los canales del Na+, o bloqueador de los canales del
K+, asociados con clases específicas de medicación. Los análisis de laboratorio adicionales deben adaptarse
a la circunstancia individual de la intoxicación.

Descontaminación del paciente intoxicado.

Las intoxicaciones por exposiciones pueden ser por inhalación, por absorción cutánea o mucosa, por
inyección o por ingestión. El primer paso para prevenir la absorción de tóxico es detener cualquier exposición
continua. La desintoxicación gastrointestinal previene o reduce la absorción de una sustancia después de
haber sido ingerida. Las mínimas indicaciones para considerar la desintoxicación gastrointestinal incluyen:
• El tóxico debe ser potencialmente peligroso.
• El tóxico aún no debe haber sido absorbido en el estómago o el intestino, por lo que debe realizarse
inmediatamente después de la ingestión.
• El procedimiento debe realizarse de forma segura y con la técnica adecuada.
Adsorción. La adsorción de un tóxico se refiere a la fusión de un tóxico con la superficie de otra sustancia,
para que el tóxico esté menos disponible para ser adsorbido. El adsorbente más común, utilizado en el
tratamiento de la sobredosis aguda de fármacos, es el carbón activado.
- Carbón activado. La superficie del carbón activado contiene restos de carbono que son capaces de
adsorber los tóxicos. Se espera que 10 g de carbón activado sea suficiente para adsorber 1 g de
fármaco. Los alcoholes, corrosivos, hidrocarburos y metales no son bien adsorbidos por el carbón.
Las complicaciones de la terapia con carbón activado incluyen vómitos, estreñimiento, aspiración
pulmonar y muerte. No debe administrarse a pacientes con sospecha de perforación gastrointestinal
o a aquellos a los que se vaya a realizar endoscopia.

Irrigado de todo el intestino. Implica la administración enteral de grandes cantidades de una solución
electrolítica isoosmótica de polietilenglicol, de alto peso molecular con el objetivo de eliminar el tóxico por el
recto, antes que pueda ser absorbido. Candidatos potenciales:
• Paquetes corporales: personas con paquetes intestinales de drogas ilícitas.
• Pacientes con sobredosis de hierro.
• Pacientes que han ingerido fármacos en presentación de parche.
• Pacientes con sobredosis de fármacos de liberación sostenida o formadores de bezoares.

Contraindicada en casos de obstrucción intestinal o perforación y se puede complicar por distensión

abdominal o aspiración pulmonar.

- Catárticos. Las dos categorías más comunes de catárticos simples son las sales de Mg2+, tales
como citrato de magnesio y sulfato de magnesio, y los carbohidratos no digeribles, tales como el
sorbitol. El uso de catárticos simples ha sido abandonado, como estrategia de desintoxicación
gastrointestinal.
- Lavado gástrico. Este proceso continúa hasta que el líquido de lavado aparezca claro. Las
complicaciones del procedimiento incluyen traumatismo mecánico en el estómago o el esófago;
aspiración pulmonar del contenido estomacal y estimulación del nervio vago.
- Jarabe de ipecacuana. Los alcaloides cefalina y emetina, en el jarabe de ipecacuana, actúan como
eméticos, debido a un efecto irritante, local, sobre el sistema entérico y un efecto central sobre el
quimiorreceptor postremo de la médula.

Mejorando la eliminación de tóxicos.

Una vez absorbidos, los efectos deletéreos, toxicodinámicos, pueden ser reducidos a través de métodos que
aceleran su eliminación del cuerpo.

Manipulación del pH urinario: alcalinización urinaria. Los fármacos sujetos a depuración renal son
excretados en la orina por filtración glomerular y secreción tubular activa; los compuestos no ionizados
pueden ser reabsorbidos mucho más rápidamente que las moléculas polares ionizadas. Los fármacos de
acidez débil son susceptibles a la “captura de iones” en la orina. La Academia Americana de Toxicología
Clínica recomienda la alcalinización de la orina como un tratamiento de primera línea sólo, y de forma
moderada, para casos de envenenamiento grave por salicilato y que no cumplen con los criterios de
hemodiálisis.

La alcalinización de la orina está contraindicada en casos de insuficiencia renal, o cuando la administración

de líquidos puede empeorar el edema pulmonar o la insuficiencia cardiaca congestiva. La acetazolamida no
se utiliza para alcalinizar la orina, ya que promueve la acidemia.

Carbón activado con dosis múltiples. Las dosis múltiples de carbón activado pueden acelerar la
eliminación de la droga absorbida por dos mecanismos: el carbón puede interrumpir la circulación
enterohepática del fármaco metabolizado, hepáticamente, y excretado en la bilis, y también puede crear un
gradiente de difusión a través de la mucosa GI y provocar un fluido del fármaco, del torrente sanguíneo hacia
el carbón, en el lumen intestinal. Se piensa que las dosis múltiples de carbón activado tienen la mayor utilidad
potencial en las sobredosis de carbamazepina, dapsona, fenobarbital, quinina, teofilina y la adelfa amarilla.
Extracción extracorpórea de fármacos. La hemoperfusión implica pasar la sangre a través de un cartucho
que contiene partículas adsorbentes. Las intoxicaciones más comunes para los que se utiliza a veces
hemodiálisis, incluyen salicilato, metanol, etilenglicol, litio, carbamazepina y valproato.

Terapia con antídotos. Implica el antagonismo o la inactivación química de un veneno absorbido. Entre los
antídotos específicos más comunes están la N-acetil-L-cisteína para el envenenamiento con acetaminofén;
los antagonistas opiáceos para sobredosis de opioides y los agentes quelantes para el envenenamiento con
ciertos metales iones.

Muchos fármacos utilizados en el cuidado de un paciente intoxicado pueden ser considerados antídotos
funcionales no específicos.

El pilar de la terapia, para una intoxicación, es el buen apoyo de la vía aérea, la respiración, la circulación y
los procesos metabólicos vitales del paciente envenenado, hasta que el tóxico se elimina del cuerpo.

Medios para la información sobre la toxicidad de fármacos y envenenamiento.

Información adicional sobre intoxicación por fármacos y productos químicos puede ser encontrada en muchos
libros dedicados a la toxicología. Bases de datos computarizadas.