Acercamiento Del Paciente Con Alergias

18/2/24, 15:39 An approach to the patient with drug allergy - UpToDate
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Un acercamiento al paciente con alergia a

medicamentos
AUTOR: Werner J Pichler, MD
EDITOR DE SECCIÓN: N Franklin Adkinson, Jr, MD
EDITOR ADJUNTO: Anna M Feldweg, MD
Todos los temas se actualizan a medida que hay nueva evidencia disponible y nuestro proceso de revisión por pares se
completa.
Revisión de la literatura vigente hasta: enero de 2024.

Este tema se actualizó por última vez: 30 de enero de 2024.
INTRODUCCIÓN
Aquí se presentará un enfoque sistemático para la evaluación de pacientes con sospecha de

alergia a medicamentos, particularmente aquellos que reciben múltiples medicamentos
simultáneamente. La evaluación de pacientes con síntomas específicos o hallazgos de
laboratorio que puedan representar hipersensibilidad al fármaco se analiza por separado:
● (Ver "Erupciones medicamentosas" .)
● (Ver "Abordaje del paciente con eosinofilia inexplicable" .)
● (Ver "Fiebre y erupción en el paciente inmunocompetente" .)
● (Ver "Fiebre y sarpullido en pacientes inmunocomprometidos sin infección por VIH" .)
DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN
"Hipersensibilidad a los medicamentos" es un término general que incluye reacciones

alérgicas y pseudoalérgicas a los medicamentos, que son un subconjunto de reacciones
idiosincrásicas a los medicamentos.
Una alergia a un medicamento es una reacción adversa a un medicamento causada por una
reacción inmunológica provocada por un medicamento. Algunas reacciones inmunitarias
ocurren cuando los fármacos actúan como antígenos. Alternativamente, los medicamentos
https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 1/43

pueden causar reacciones al interactuar con los receptores de las células inmunes,
estimulando las células directamente. (Ver "Alergia a medicamentos: patogénesis" .)
Sistemas de clasificación : existen diferentes sistemas de clasificación para la alergia a

medicamentos, que se revisan brevemente aquí y se analizan en detalle en otro lugar.
Brevemente, las reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos se pueden clasificar
según el momento de aparición de los síntomas, la acción de los medicamentos o el
mecanismo inmunológico. (Ver "Hipersensibilidad a los medicamentos: clasificación y
características clínicas" y "Alergia a los medicamentos: patogénesis" .)
Momento de aparición : la Organización Mundial de Alergias (WAO) ha recomendado

dividir las reacciones inmunológicas a medicamentos en dos tipos:
● Reacciones inmediatas , que ocurren dentro de la hora siguiente a la primera dosis

administrada.
● No inmediatas (también llamadas reacciones retardadas), que ocurren después de una

hora, pero generalmente más de seis horas y ocasionalmente semanas o meses
después del inicio de la administración.
La distinción WAO entre reacciones farmacológicas inmediatas y retardadas es útil para

distinguir las reacciones mediadas por inmunoglobulina E (IgE) de tipo I de los otros tipos.
Las reacciones de tipo I conllevan el riesgo de una anafilaxia inmediata que pone en peligro
la vida si se vuelve a administrar el fármaco. Estas reacciones suelen aparecer minutos
después de la exposición, pero pueden comenzar después de una hora después de la
administración oral, especialmente si el medicamento se toma con alimentos, lo que
ralentiza aún más la absorción.
Las reacciones tardías generalmente no están mediadas por IgE y son el resultado de
hipersensibilidad de tipos II, III y principalmente de tipo IV o de mecanismos fisiopatológicos
múltiples o desconocidos. Algunas de estas reacciones también pueden poner en peligro la
vida y, como grupo, las reacciones tardías probablemente causan más muertes que la
anafilaxia.
Acción del fármaco : una nueva clasificación de las reacciones de hipersensibilidad a los
fármacos se basa en la acción de los fármacos [ 1 ]. Este sistema delimita tres tipos de
reacciones: reacciones inmunológicas/alérgicas, reacciones pI y reacciones pseudoalérgicas.
Este enfoque explica las relaciones entre las manifestaciones clínicas, la dosis del fármaco, el
enlace del antígeno leucocitario humano (HLA) y la reactividad cruzada.
● Reacciones inmunes/alérgicas : las reacciones inmunes/alérgicas surgen con

proteínas que se usan como fármacos, así como con pequeñas moléculas (fármaco o
metabolitos de fármacos) que se unen covalentemente como haptenos a una proteína

transportadora (complejo hapteno-portador). Se puede desarrollar una respuesta

inmune humoral y celular que puede provocar síntomas alérgicos como se describe en
la clasificación de Gell y Coombs. (Consulte 'Mecanismos inmunológicos' a
continuación).
● Reacciones pi (interacción farmacológica con receptores inmunitarios) : en las

reacciones pi, el fármaco se une de forma no covalente a receptores inmunitarios (p.
ej., ciertas moléculas HLA o ciertos receptores de células T), que no son el objetivo
previsto del fármaco. Esta unión conduce a la estimulación exclusiva de esas células T,
con características clínicas de reacciones aloinmunes y posiblemente autoinmunes [ 2 -
4 ].
● Reacciones pseudoalérgicas : las reacciones pseudoalérgicas se deben a la unión no

covalente del fármaco a ciertas enzimas o receptores en las células inflamatorias
efectoras (es decir, mastocitos, eosinófilos, basófilos, neutrófilos). Clínicamente, las
reacciones pseudoalérgicas a medicamentos son similares o idénticas a las
reacciones inmunológicas, pero no están mediadas por el sistema inmunológico (
tabla 1 ). Las reacciones pseudoalérgicas, como las de los fármacos antiinflamatorios
no esteroides (AINE), pueden ser tan graves como la anafilaxia mediada por IgE y se
tratan de forma aguda de la misma manera (es decir, con epinefrina ). Sin embargo, la
evaluación y prevención futura de estas reacciones es diferente a la de las reacciones
inmunológicas. Otros fármacos, como el rocuronio y la ciprofloxacina , activan los
mastocitos a través del miembro X2 del receptor acoplado a proteína relacionado con
Mas (MRGPRX2). Las reacciones pseudoalérgicas a medicamentos se analizan con más
detalle en otra parte. (Ver "Hipersensibilidad a medicamentos: clasificación y
características clínicas" .)
Mecanismos inmunológicos : las reacciones inmunológicas a medicamentos se han

dividido clásicamente en cuatro categorías según el sistema de Gell y Coombs ( tabla 2 ):
● Tipo I : inicio inmediato y causado por la activación de mastocitos y basófilos mediada

por IgE.
● Tipo II : inicio tardío y causado por destrucción celular mediada por anticuerpos
(generalmente inmunoglobulina G [IgG])
● Tipo III : inicio tardío y causado por el depósito de complejos inmunes (IgG:fármaco) y
la activación del complemento.
● Tipo IV : inicio tardío y mediado por células T
Para correlacionar este sistema con la acción del fármaco, las reacciones de tipo I a IV
implican fármacos que actúan como antígenos (reacciones alérgicas/inmunitarias, hapteno).

Las reacciones de tipo IV pueden deberse al hapteno o al mecanismo pi. Algunos fármacos,
como los betalactámicos, son conocidos por provocar los cuatro tipos de reacciones; pero
muchos fármacos no dan lugar a antígenos y estimulan sólo a través de pi (p. ej., diversos
medicamentos anticonvulsivos). Algunos betalactámicos estimulan mediante el mecanismo
hapteno y/o pi (p. ej., flucloxacilina [ 5 ]).
TRATAMIENTO DE REACCIONES AGUDAS
El tratamiento de varios tipos de reacciones a medicamentos se analiza en revisiones de

temas específicos. En la mayoría de los casos, el fármaco sospechoso se suspende
inmediatamente, excepto en algunas de las reacciones retardadas más leves en situaciones
en las que el fármaco es esencial.
Reacciones inmediatas (es decir, urticaria, angioedema o anafilaxia):
● (Ver "Anafilaxia: tratamiento de emergencia" .)
● (Consulte la sección "Urticaria de nueva aparición" sobre "Tratamiento" .)
Reacciones retardadas:
● (Consulte "Erupción farmacológica exantemática (maculopapular)", sección sobre

"Manejo" .)
● (Ver "Fiebre de las drogas" .)
● (Ver "Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" .)
● (Consulte "Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero",

sección sobre 'Tratamiento' ).
● (Consulte "Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEAG)", sección sobre

"Manejo" .)
● (Ver "Erupción farmacológica reparada" .)
● (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: tratamiento,

pronóstico y secuelas a largo plazo" .)
FACTORES DE RIESGO DE ALERGIA A LOS MEDICAMENTOS
Los factores de riesgo para el desarrollo de alergia a medicamentos incluyen el sexo

femenino, antecedentes de reacciones alérgicas a medicamentos, exposición recurrente a

medicamentos, factores genéticos y ciertos estados patológicos.
● Sexo femenino : las mujeres tienen mayor riesgo que los hombres de sufrir reacciones
alérgicas a algunos medicamentos por razones que no están bien definidas. Las
mujeres pueden experimentar tasas más altas de reacciones tanto inmediatas como
retardadas. Como ejemplo de esto último, las mujeres en edad fértil desarrollaron
erupciones de aparición tardía a la gemifloxacina (una quinolona) en el 30 por ciento de
las administraciones en comparación con el 3 por ciento en los hombres [ 6 ]. Las
reacciones intraoperatorias a los agentes bloqueadores neuromusculares también son
mucho más frecuentes en las mujeres. Por el contrario, ni las reacciones alérgicas
inmediatas ni las retardadas a las penicilinas difieren según el sexo.
● Historial previo de reacciones alérgicas a medicamentos : un historial previo de

reacciones alérgicas a uno o más medicamentos aumenta el riesgo de desarrollar
alergias a medicamentos adicionales. Obviamente, esto es cierto en pacientes con
reacciones pasadas a medicamentos que posteriormente reciben el mismo
medicamento o uno relacionado. Lo mismo ocurre con las reacciones pseudoalérgicas
debidas a fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), ya que AINE
estructuralmente diferentes pueden provocar reacciones similares. Las reacciones
pseudoalérgicas se revisan por separado. (Ver "Hipersensibilidad a medicamentos:
clasificación y características clínicas" .)
● Exposiciones repetidas a medicamentos : los ciclos repetidos de terapia con los

mismos medicamentos o medicamentos relacionados se asocian con tasas más altas
de alergia a los medicamentos [ 7,8 ]. Por ejemplo, los pacientes con fibrosis quística
que requieren ciclos recurrentes de los mismos antibióticos o de otros relacionados
tienen un mayor riesgo de desarrollar alergias a esos medicamentos.
● Exposición a medicamentos con alto potencial alergénico : en la tabla se resumen

los diferentes tipos de reacciones inmunológicas a medicamentos y las categorías de
medicamentos que están más comúnmente implicados en cada una ( tabla 3 ).
● Tipo de antígeno leucocitario humano (HLA) : existe evidencia de una propensión

familiar a desarrollar reacciones inmunológicas a medicamentos [ 9 ]. Los datos sobre
una variedad de medicamentos y alergias graves a medicamentos demostraron que
ciertos alelos HLA (a menudo HLA-B) representan factores de riesgo muy importantes
para efectos secundarios graves de un medicamento en particular y también participan
en la presentación del medicamento al sistema inmunológico [ 10-12 ]. Como muchos
de los alelos HLA implicados en la alergia a medicamentos difieren en diferentes
grupos étnicos, las asociaciones a menudo se definen sólo dentro de ciertos grupos
étnicos [ 13 ]. Por ejemplo, HLA-B*15:02 es común en las poblaciones de chinos Han

pero muy raro en pacientes europeos; por lo tanto, tiene sentido realizar pruebas para
este alelo en pacientes chinos, pero no en europeos.
• El síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) causada por

carbamazepina y, en menor grado, oxcarbazepina en pacientes chinos Han muestra
una fuerte asociación con HLA-B*15:02 [ 10,14 ]. Sin embargo, HLA-B*15:02 no
aumenta entre los pacientes chinos Han con erupciones farmacológicas
maculopapulares más leves, ni está asociado con SJS/TEN en europeos blancos [ 15
]. En cambio, los portadores europeos del alelo HLA-A*31:01 tienen un mayor riesgo
de desarrollar síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos (DIHS)/reacción
farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) [ 16,17 ]. (Consulte
"Medicamentos anticonvulsivos: mecanismo de acción, farmacología y efectos
adversos", sección sobre "Carbamazepina" .)
• SJS/TEN y posiblemente DIHS/DRESS causados por alopurinol también muestran

una fuerte asociación con HLA-B*58:01 [ 18,19 ]. (Consulte "Terapia farmacológica
para reducir los uratos y tratamiento de los tofos en pacientes con gota", sección
sobre "Alopurinol" .)
• Un síndrome de hipersensibilidad grave es causado por el inhibidor de la

transcriptasa inversa abacavir y está altamente asociado con HLA-B*57:01 en
poblaciones blancas [ 20,21 ]. La tipificación de HLA-B*57:01 redujo drásticamente la
incidencia de efectos secundarios [ 22 ]. El mismo alelo también está implicado en la
hepatitis inducida por flucloxacilina, pero con una penetrancia muy baja de la
enfermedad. Por lo tanto, no se recomienda escribir [ 23 ]. Este síndrome se analiza
en detalle en otra parte. (Ver "Reacción de hipersensibilidad al abacavir" .)
En la actualidad existen múltiples casos de asociaciones entre los alelos HLA

(principalmente de clase I) y reacciones de hipersensibilidad a medicamentos
específicos [ 24 ]. Algunas asociaciones tienen una alta especificidad (p. ej.,
hipersensibilidad a la dapsona , HLA-B*13:01 y el síndrome de hipersensibilidad a la
dapsona) [ 25 ], aunque, para la mayoría, el odds ratio es bastante bajo (<10), lo que
implica que, además Los alelos HLA y otros factores aún desconocidos juegan un papel
crucial. La tipificación predictiva de HLA se recomienda sólo para unos pocos fármacos (
abacavir , carbamazepina en pacientes de origen chino y del sudeste asiático,
posiblemente alopurinol y dapsona). Sin embargo, puede haber escenarios específicos
del paciente, como una hipersensibilidad grave al medicamento en el pasado en los
antecedentes familiares que justifica la tipificación de HLA antes de usar un
medicamento "peligroso" en pacientes con menor riesgo. Los mecanismos
fisiopatológicos que pueden subyacer a estas asociaciones se analizan por separado.

(Consulte "Alergia a medicamentos: patogénesis", sección sobre "Tipo IV (mediada por

células T)" .)
● Ciertos estados patológicos : es mucho más probable que se produzcan algunas

reacciones alérgicas a medicamentos si el medicamento se administra a pacientes con
afecciones subyacentes particulares.
• Las reacciones a las aminopenicilinas ocurren con mayor frecuencia en pacientes

con linfocitos atípicos o anormales (p. ej., en estimulaciones inmunes masivas, como
la infección por el virus de Epstein-Barr [EBV] o la leucemia) [ 26,27 ]. (Consulte la
sección "Mononucleosis infecciosa" sobre "Erupción cutánea" .)
• Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen tasas muy
altas de reacciones dermatológicas a las sulfonamidas y otros fármacos [ 10,28,29 ].
La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede crear un
entorno inflamatorio que intensifica la alergia a los medicamentos. Un fenómeno
similar se observa en las infecciones generalizadas por el virus del herpes. De
hecho, con frecuencia se encuentran linfocitos atípicos activados en la circulación de
personas infectadas con cualquiera de estos virus. Otros factores contribuyentes
pueden incluir niveles reducidos de glutatión hepático debido a la polifarmacia y la
disfunción inmunológica asociada con el SIDA [ 30 ].
• Un problema común son las reacciones cutáneas exantemáticas en niños pequeños

tratados con antibióticos, en particular penicilinas. Estas reacciones cutáneas, en su
mayoría leves y transitorias, parecen deberse a un efecto combinado del uso de
medicamentos y diversas infecciones virales que causan estimulación inmune [ 31 ].
La gran mayoría de los niños tolerará las penicilinas si se las vuelve a administrar
más tarde. Muchos adultos que afirman ser "alérgicos a la penicilina" reciben
etiquetas falsas como tales debido a estas reacciones, en su mayoría leves y
transitorias, en la infancia. (Ver "Alergia a la penicilina: reacciones de
hipersensibilidad retardada", sección sobre 'Estudios en niños' ).
• Los pacientes con trastornos de los mastocitos pueden reaccionar a una variedad de
medicamentos no relacionados, como la aspirina y otros fármacos antiinflamatorios
no esteroides (AINE), opioides, antibióticos (más comúnmente vancomicina ),
agentes de radiocontraste y ciertos relajantes musculares utilizados durante la
anestesia.
● Metabolismo de los fármacos : el papel del metabolismo de los fármacos en la

hipersensibilidad a los fármacos se centraba anteriormente en la supuesta función de
generar intermediarios reactivos. Sin embargo, rara vez se pudo demostrar ese papel
en la creación de fármacos inmunogénicos, probablemente porque los intermediarios

reactivos se unieron rápidamente al glutatión o no estaban inmunológicamente activos

debido al mecanismo de tolerancia intrahepática [ 32 ]. Por otro lado, un metabolismo
reducido del fármaco puede dar lugar a una mayor disponibilidad de concentraciones
elevadas del fármaco. Un ejemplo pueden ser ciertos genes relacionados con el
citocromo p450, que reducen el metabolismo: esto se demostró para CYP2C9*3 y
reacciones de hipersensibilidad a medicamentos relacionados con la fenitoína [ 33 ].
En algunas reacciones pseudoalérgicas, se han descrito diferentes polimorfismos,

como el gen del receptor de plaquetas 2 ( P2RY12 ) y el gen de la dipeptidil peptidasa 10,
pero no tienen valor diagnóstico [ 34 ].
En general, la tipificación de la predisposición farmacogenética aún no ha entrado en la

práctica clínica con el fin de evaluar el riesgo de hipersensibilidad a los medicamentos.
● Atopia : la atopia puede definirse como un fenotipo hereditario que incluye la

predisposición a desarrollar IgE específica de alérgeno ante alérgenos inhalados o
ingeridos. Los pacientes con trastornos atópicos/alérgicos, como asma alérgica o
alergia alimentaria, no tienen un mayor riesgo de desarrollar alergia a medicamentos.
Sin embargo, las condiciones atópicas pueden agravar las manifestaciones clínicas de
las alergias a fármacos mediadas por IgE. Por ejemplo, las pruebas cutáneas positivas
de penicilina no ocurren con mayor frecuencia en individuos atópicos [ 35 ], pero un
antecedente atópico es un factor de riesgo sustancial de anafilaxia grave y fatal por
penicilina [ 36 ].
Síndrome de alergia a múltiples medicamentos : el término "síndrome de alergia a

múltiples medicamentos" se usa correctamente para describir un pequeño subgrupo de
pacientes con reacciones inmunológicas a al menos dos (generalmente más) medicamentos
no relacionados , en los cuales los medicamentos culpables pueden demostrarse mediante
pruebas cutáneas o en pruebas in vitro [ 37 ]. Esto parece deberse a una mayor capacidad de
respuesta de las células T del paciente a las sustancias farmacéuticas [ 37, 38 ]. Los fármacos
implicados suelen ser antibióticos, aunque también se informaron hipnóticos, antidepresivos
y otras clases de fármacos. En un escenario clínico típico, un paciente podría desarrollar
inicialmente DIHS/DRESS (p. ej., una reacción de tipo IV) a un medicamento anticonvulsivo.
Semanas o meses después de este evento, el paciente desarrolla "reacciones de
exacerbación" adicionales (principalmente exantema, elevaciones de las enzimas hepáticas)
poco después de recibir un nuevo fármaco [ 39 ]. Esta reacción de exacerbación puede ser
transitoria, especialmente si se suspende inmediatamente el segundo fármaco. Sin
embargo, el segundo fármaco suele tolerarse si se vuelve a administrar más adelante [ 40 ].
Sin embargo, un subgrupo de pacientes desarrolla una verdadera alergia al segundo

fármaco con una segunda reacción inmune con pruebas cutáneas positivas y/o pruebas in
vitro también al segundo fármaco. Las manifestaciones clínicas pueden ser similares a la
primera reacción pero también pueden ser más graves (hepatitis fulminante, carditis
eosinofílica necrotizante, agranulocitosis). Parece que la naturaleza de las reacciones
posteriores depende de la estructura/tipo de alergia normalmente asociada con el fármaco
en cuestión. Por ejemplo, si al mismo paciente se le administra posteriormente amoxicilina ,
la reacción suele ser un exantema. Si se administra fenitoína , puede producirse otra
reacción DIHS/DRESS. Las reacciones DIHS/DRESS se describen por separado. (Ver
"Hipersensibilidad a medicamentos: clasificación y características clínicas" .)
El término "síndrome de alergia a múltiples medicamentos" no debe aplicarse a los

numerosos pacientes que informan reacciones adversas a muchos medicamentos y cuyos
síntomas a menudo no son típicos de reacciones inmunológicas. Más bien, "intolerancia a
múltiples drogas" puede ser una descripción más apropiada. (Ver 'Inclusión de placebos' a
continuación).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE REACCIONES MEDICAMENTOSAS

REPETIDAS
Algunos pacientes afirman o realmente reaccionan a múltiples medicamentos diferentes:

esto podría ser una simple reactividad cruzada contra medicamentos estructuralmente
relacionados (p. ej., amoxicilina y penicilina, ciprofloxacina y moxifloxacina ), urticaria crónica
espontánea no diagnosticada, pseudoalergia (p. ej., a medicamentos antiinflamatorios no
esteroides [AINE]) , o reactividad mejorada a través del receptor MRGPRX2.
Urticaria crónica espontánea : un diagnóstico diferencial importante y una causa bastante

común de hipersensibilidad a medicamentos mal etiquetada es la aparición de lesiones de
urticaria justo después de la ingesta del medicamento, que pueden ser solo la manifestación
de una urticaria crónica espontánea. Una anamnesis detallada puede revelar urticaria
incluso sin ingesta previa de fármacos, y el dermatógrafo en el examen físico a menudo
revela una mayor reactividad de la piel. La estrategia de tomar empíricamente un
antihistamínico al iniciar un nuevo medicamento puede ayudar a prevenir reacciones
adicionales.
Respuestas condicionadas : algunos pacientes experimentan reacciones anticipatorias no

intencionales (condicionamiento pavloviano clásico), particularmente después de una
reacción alérgica verdadera o una experiencia aterradora en asociación con un tratamiento
farmacológico. Se debe considerar la posibilidad de una respuesta condicionada cuando
múltiples fármacos no relacionados provocan síntomas muy similares con inicio inmediato o
ligeramente retrasado. Otro indicio de que las reacciones pueden ser respuestas
condicionadas es el antecedente de síntomas de tipo alérgico a muchos fármacos, incluidos

algunos que rara vez causan verdaderas reacciones inmunológicas (p. ej., antibióticos
macrólidos, glucocorticoides y anestésicos locales).
ACERCAMIENTO AL PACIENTE
La aparición de urticaria a las pocas horas de tomar un nuevo medicamento se reconoce

fácilmente como una posible hipersensibilidad al fármaco. Sin embargo, muchas
presentaciones clínicas de hipersensibilidad a medicamentos son más complejas o ocurren
en el contexto de una enfermedad y/o polifarmacia. El paciente en cuidados intensivos que
desarrolla una erupción mientras recibe múltiples medicamentos o el paciente ambulatorio
con enfermedades crónicas complejas que desarrolla un síntoma nuevo e inexplicable
mientras toma muchos medicamentos ilustra dos presentaciones comunes de alergia a
medicamentos.
Un enfoque sistemático para la evaluación de supuesta alergia a medicamentos en pacientes

que reciben múltiples medicamentos comienza con las siguientes preguntas:
● ¿El evento adverso está relacionado con un medicamento? ¿Existen otras explicaciones
posibles y, de ser así, qué tan plausibles son?
● ¿La presentación es consistente con la acción del fármaco sobre el sistema

inmunológico o con una reacción inmunológica al fármaco? Si es así, ¿de qué tipo (
tabla 2 )? ¿Se sabe que el medicamento al que el paciente estuvo expuesto
recientemente causa tales síntomas, o generalmente causa reacciones pseudoalérgicas
(p. ej., medicamentos antiinflamatorios no esteroides [AINE])? (Ver "Hipersensibilidad a
medicamentos: clasificación y características clínicas" .)
● ¿Se sabe que el fármaco actúa como hapteno o vía pi?
● ¿Qué tan grave es la reacción y qué sistemas de órganos están involucrados? Esto se
puede evaluar con un examen meticuloso de la piel, seguido de una evaluación
adicional de cualquier otro sistema de órganos que parezca estar afectado. Se debe
obtener un hemograma completo y diferencial y pruebas de función hepática y renal.
Esta evaluación está indicada si el exantema es sustancial, ampolloso o pustular,
confluente, afecta una porción sustancial de la superficie corporal o si hay síntomas
generales (malestar general, dolor cutáneo, linfadenopatía).
● ¿Están presentes cofactores conocidos para la hipersensibilidad a los medicamentos (p.

ej., infecciones virales generalizadas, enfermedad autoinmune sistémica activa,
enfermedad de injerto contra huésped, hipersensibilidad a los medicamentos previa o
en curso)?
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● ¿Qué fármaco es el responsable? Esta evaluación se puede abordar de forma gradual:
• Paso 1 : recopile información, como se analiza en detalle a continuación. (Consulte

'Historia clínica' a continuación y 'Revisión del registro médico' a continuación).
• Paso 2 : para cada medicamento sospechoso, considere la probabilidad de que

cause el tipo de reacción alérgica en cuestión según la literatura publicada.
• Paso 3 : suspender o sustituir cualquiera o todos los medicamentos sospechosos

con potencial alérgico conocido que demuestren una relación temporal con los
síntomas. Observe las consecuencias de suspender estos medicamentos.
● ¿Es posible realizar pruebas?
• Paso 4 : para reacciones que se sospecha que están mediadas por IgE, considere
realizar pruebas cutáneas (consulte 'Pruebas cutáneas para IgE específica de
fármaco' a continuación). Hay pruebas in vitro disponibles para algunas reacciones
de tipo I y IV ( tabla 2 ). Tanto las pruebas cutáneas como las in vitro (si están
disponibles) para identificar el fármaco desencadenante normalmente se realizan
después de que la reacción se haya resuelto por completo [ 41 ]. Una excepción
pueden ser las pruebas in vitro para el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis
epidérmica tóxica (SJS/TEN), donde las pruebas tempranas pueden ser más
informativas [ 41 ].
• Paso 5 : si hay ambigüedad en torno a qué medicamento indujo una reacción

inmunológica y se suspendieron varios medicamentos, se deben hacer planes para
continuar la evaluación después de la convalecencia del paciente, particularmente
para los medicamentos que el individuo pueda necesitar en el futuro. Ingresar
múltiples "posibles" alergias a medicamentos en el registro médico generará
confusión y no es lo mejor para el paciente.
IDENTIFICACIÓN DEL MEDICAMENTO SOSPECHOSO
El medicamento sospechoso se identifica utilizando la historia clínica del paciente sobre

reacciones a medicamentos presentes y pasadas y la revisión del historial médico para
detectar asociaciones temporales entre la administración y los síntomas, combinado con una
comprensión de qué tipos de medicamentos causan diversas reacciones. Si están
disponibles, las pruebas objetivas (p. ej., pruebas cutáneas, pruebas in vitro) también
pueden respaldar el diagnóstico.
Historia clínica : el paso inicial consiste en determinar todos los medicamentos a los que el
paciente ha tenido reacciones adversas en el pasado. A veces se pueden obtener

antecedentes adicionales de familiares o proveedores de atención primaria. Esta información

debe quedar documentada en la historia clínica permanente del paciente.
Luego se deben responder las siguientes preguntas específicas para cada uno de los
medicamentos reportados en cuestión:
● ¿Cuáles fueron los síntomas y signos? ¿Qué se sabe sobre la reacción?
● ¿Hace cuánto tiempo tuvo lugar la reacción? Algunas formas de hipersensibilidad a los
medicamentos desaparecerán con el tiempo. Por ejemplo, aproximadamente el 80 por
ciento de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE han perdido la
sensibilidad después de 10 años. (Ver "Alergia a la penicilina: Reacciones inmediatas",
apartado 'Tiempo transcurrido desde la reacción' .)
● ¿El paciente requirió tratamiento médico u hospitalización debido a la reacción? Una

respuesta afirmativa suele identificar las formas más graves de hipersensibilidad a los
medicamentos.
● ¿Por qué se tomó el medicamento (indicación de uso)? Las erupciones farmacológicas

con antibióticos son más comunes en el contexto de infecciones virales. Además, si el
fármaco y la indicación no son consistentes, el entrevistador debe considerar los
detalles de la historia con escepticismo.
● ¿Cuál fue la dosis y vía de medicación tomada (si se conoce)?
● ¿Había tomado el paciente la medicación en alguna ocasión anterior? Los pacientes con
reacciones inmediatas mediadas por IgE generalmente han tomado el medicamento al
menos una vez antes de que ocurriera la reacción.
● ¿Estaba el paciente tomando otros medicamentos concurrentes cuando ocurrió la

reacción? ¿Alguno de estos fue iniciado recientemente? Los opioides pueden potenciar
reacciones que implican la liberación directa de mastocitos (como el síndrome de
enrojecimiento por vancomicina).
● ¿Cuál fue el momento de aparición de la reacción (tanto desde la dosis precipitante

como desde el inicio de ese curso de terapia)? Esta información ayuda a distinguir las
reacciones inmediatas de las no inmediatas.
● ¿Se administró algún tratamiento y cuál fue la respuesta a ese tratamiento (incluida la
duración de la reacción)?
● ¿El paciente ha recibido nuevamente ese medicamento o un medicamento relacionado

desde la reacción? Si es así, ¿hubo síntomas recurrentes? A veces, el entrevistador se
enterará de que el paciente ha tomado el fármaco implicado posteriormente sin

problemas, eliminando esencialmente la posibilidad de una verdadera reacción de

hipersensibilidad.
Limitaciones de la historia clínica : la historia por sí sola a menudo no es suficiente para

establecer la sensibilidad actual al fármaco. Los estudios realizados en una gran serie de
pacientes con antecedentes de alergia a medicamentos han demostrado que menos del 20
por ciento realmente reacciona a los medicamentos causantes tras la provocación directa [
42,43 ]. Existen múltiples razones por las que un paciente previamente reactivo puede
tolerar un fármaco tras su posterior administración:
● Es posible que la droga sospechosa nunca haya causado síntomas, pero estuvo
implicada en base a una asociación temporal. Ésta es probablemente la razón más
común.
● El paciente podría haber tenido una verdadera reacción mediada por IgE en el pasado,
pero ha perdido sensibilidad al fármaco con el tiempo.
● Los estados biológicos necesarios para la reactividad pueden disminuir con el tiempo y
hacer que el paciente sea menos vulnerable. Por ejemplo, los pacientes con
angioedema idiopático crónico pueden desarrollar exacerbaciones de sus síntomas en
respuesta a los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) cuando el trastorno
está activo, pero toleran estos medicamentos cuando la urticaria crónica está en
remisión.
● Muchos pacientes informan una alergia a la penicilina basándose en el historial de una

"erupción" en la infancia [ 44 ]. La mayoría de estos individuos toleran las penicilinas
más adelante. Las infecciones virales solas o en combinación con la terapia con
penicilina probablemente fueron responsables de las reacciones en la infancia [ 31 ].
Por el contrario, incluso para las reacciones inmediatas mediadas por IgE, que generalmente
requieren una exposición previa al fármaco causante para sensibilizarse, existen razones por
las que el paciente puede reaccionar en la primera administración:
● Las reacciones alérgicas de tipo inmediato mediadas por IgE pueden aparecer con el
primer contacto conocido con un fármaco, aunque este tipo de reacciones requieren
una sensibilización preexistente (es decir, la formación de anticuerpos IgE) al fármaco.
Esto ocurre con mayor frecuencia con medicamentos que se administran por vía
intravenosa. La explicación de este fenómeno es que la sensibilización se ha producido
como resultado de la exposición a un compuesto diferente pero con reacción cruzada,
normalmente un medicamento o un cosmético diferente. El ejemplo mejor estudiado
es el de los relajantes musculares (es decir, agentes bloqueadores neuromusculares),
que pueden desencadenar anafilaxia tras la primera exposición porque los pacientes
pueden sensibilizarse a remedios para la tos de venta libre (folcodina en Europa) o
cosméticos (en Estados Unidos). Estados Unidos) [ 45 ]. (Consulte "Anafilaxis

perioperatoria: manifestaciones clínicas, etiología y tratamiento", sección sobre
"Agentes bloqueadores neuromusculares" .)
● Otro ejemplo de individuos con moléculas de IgE preformadas que reaccionaban tras la
primera exposición a un fármaco se identificó en pacientes con anafilaxia a cetuximab [
46 ]. Algunos de estos pacientes tenían anticuerpos contra el oligosacárido galactosa
alfa-1,3-galactosa que se encuentra en el fármaco y desarrollaron anafilaxia tras la
administración intravenosa de cetuximab. Este oligosacárido también se encuentra en
la carne de res, cerdo y cordero, y un subconjunto de pacientes había experimentado
reacciones alérgicas al comer estas carnes. Debido a que la mayoría de los pacientes
afectados vivían en el sureste de los Estados Unidos, se ha postulado que los pacientes
se sensibilizan al oligosacárido como resultado de las picaduras de garrapatas u otros
ectoparásitos [ 47 ].
Revise el expediente médico : si es posible, se debe revisar el expediente médico. En

pacientes críticamente enfermos que no pueden comunicarse, puede ser la única fuente de
información disponible. Un enfoque es la creación de una línea de tiempo de inicio y
finalización de la medicación en la que también se registra la aparición y resolución de los
síntomas. Es importante señalar la aparición de fiebre o la aparición de alteraciones
analíticas relevantes, como eosinofilia en sangre o eosinofilia en orina o hematuria.
PRUEBAS OBJETIVOS
Las pruebas objetivas pueden ser apropiadas para algunos tipos de reacciones alérgicas a
medicamentos. Las pruebas cutáneas para reacciones de tipo I están respaldadas por una
amplia experiencia clínica, pero no están estandarizadas ni validadas para la mayoría de los
fármacos. La mayoría de las pruebas in vitro para detectar alergias a medicamentos son de
investigación. Además, las pruebas de inmunodiagnóstico para la alergia a medicamentos
pueden requerir experiencia para interpretarlas correctamente.
Pruebas de reacciones inmediatas : las reacciones tipo I, mediadas por IgE, generalmente
comienzan dentro de una hora después de la primera dosis administrada, como se analizó
anteriormente. (Consulte 'Definición y clasificación' más arriba).
Marcadores de anafilaxia : se pueden detectar elevaciones en la triptasa (suero o plasma)

en muestras de sangre recolectadas varias horas después de un evento alérgico agudo
porque este mediador es liberado por los mastocitos y basófilos ( tabla 4 ). La histamina
también puede ser detectable, pero los análisis son menos confiables y las elevaciones se
observan sólo durante un intervalo de tiempo muy corto después de la reacción.

Cualquier elevación de la triptasa es compatible con anafilaxia, aunque los niveles normales
no excluyen el diagnóstico. Los niveles de triptasa deben analizarse nuevamente después de
que la reacción se haya resuelto para detectar un aumento relativo y excluir una mastocitosis
indolente, un factor de riesgo importante para la anafilaxia grave. Es más probable que las
elevaciones sean detectables después de una anafilaxia con cambios hemodinámicos y si se
extrae sangre de una a tres horas desde el inicio de los síntomas [ 48 ]. La interpretación de
la triptasa en el diagnóstico de anafilaxia no siempre es sencilla. Como ejemplo, un nivel de
triptasa de 9 ng/ml durante la anafilaxia y de 3 ng/ml al día siguiente sugiere anafilaxia,
aunque ambos niveles están por debajo del límite superior normal (es decir, 11,4 ng/ml) [ 49
]. En este ejemplo, el nivel sérico se triplicó, lo que puede ser significativo, ya que los niveles
personales de triptasa suelen ser bastante constantes. La interpretación de los niveles de
triptasa se analiza con mayor detalle por separado. (Ver "Pruebas de laboratorio para apoyar
el diagnóstico clínico de anafilaxia" .)
Pruebas cutáneas para IgE específica del fármaco : se puede utilizar una variedad de
medicamentos para realizar pruebas cutáneas por punción y/o intradérmicas con el fin de
determinar si el fármaco interactúa con la IgE específica del fármaco unida a los mastocitos
cutáneos. Este tipo de prueba sólo se utiliza para evaluar sospechas de reacciones alérgicas
de tipo I. Una respuesta positiva de roncha y erupción que aparece dentro de 15 a 20
minutos indica la presencia de IgE específica del fármaco en los mastocitos del paciente y
respalda el diagnóstico de una reacción de tipo I ( tabla 2 ).
El médico debe primero asegurarse de que el medicamento no cause desgranulación directa

de los mastocitos, como se describe con los opioides, las quinolonas y la vancomicina . Los
medicamentos que activan los mastocitos directamente no se pueden estudiar con este tipo
de prueba cutánea. Además, la solución farmacológica utilizada para la prueba no debe
irritar la piel de manera inespecífica. Se han determinado concentraciones no irritantes para
una variedad de medicamentos [ 50 ].
Para la mayoría de los fármacos, no se ha definido toda la gama de metabolitos y formas

intermedias del fármaco a los que los pacientes pueden volverse alérgicos y no se
encuentran disponibles reactivos de prueba. Por lo tanto, en las pruebas se utiliza sólo la
forma nativa (no metabolizada) del fármaco, y esto puede detectar sólo una fracción de los
pacientes alérgicos. La penicilina es la única excepción a esto, y se han caracterizado los
metabolitos importantes y los complejos metabolito/proteína que se requieren para detectar
pacientes alérgicos. Las pruebas cutáneas con penicilina se analizan en detalle por separado.
(Ver "Prueba cutánea con penicilina" .)
Las pruebas cutáneas para detectar reacciones inmediatas con la forma nativa (no
metabolizada) han demostrado ser útiles para identificar un subconjunto de pacientes
alérgicos:

● Antibióticos betalactámicos ( amoxicilina , cefalosporinas e imipenem ). (Ver "Evaluación

de alergia inmediata a la penicilina: estrategias de diagnóstico basadas en pruebas
cutáneas y reactividad cruzada con otros antibióticos betalactámicos" .)
● Bloqueadores neuromusculares, clorhexidina y colorantes utilizados para localizar los

ganglios linfáticos intraoperatoriamente (es decir, azul patente, azul de isosulfán, azul
de metileno ) [ 51 ]. (Ver "Anafilaxia perioperatoria: evaluación y prevención de
reacciones recurrentes" .)
● Carboplatino y otros fármacos basados en platino. (Consulte "Reacciones a la infusión

de la quimioterapia sistémica", sección sobre "Medicamentos de platino" .)
● Pirazolonas, como metamizol [ 52 ].
● Tiobarbitúricos. (Ver "Anafilaxia perioperatoria: evaluación y prevención de reacciones

recurrentes" .)
● Los anticuerpos monoclonales terapéuticos, incluso si están completamente

humanizados, aún pueden provocar reacciones inmunes. La mayoría de las reacciones
involucran anticuerpos IgG, y algunas neutralizan la eficacia del anticuerpo terapéutico.
Se producen reacciones mediadas por IgE, pero son bastante raras [ 53 ]. (Consulte
"Reacciones relacionadas con la infusión de anticuerpos monoclonales terapéuticos
utilizados para la terapia del cáncer" .)
Los resultados de las pruebas cutáneas con uno de los agentes anteriores deben
interpretarse de la siguiente manera:
● Un resultado positivo es indicativo de alergia, siempre que se utilicen concentraciones

no irritantes del fármaco.
● Un resultado negativo no excluye la alergia, porque el paciente puede ser alérgico a los
metabolitos del medicamento o a los complejos de metabolitos/proteínas, que
generalmente no están disponibles como reactivos para pruebas cutáneas (con la
notable excepción de la penicilina).
Las pruebas cutáneas pueden dar resultados falsamente negativos si se realizan demasiado
pronto después de una reacción anafiláctica. Por esta razón, se debe permitir un período de
una a cuatro semanas entre una reacción grave y la prueba cutánea al fármaco sospechoso.
Sin embargo, si se realizan pruebas cutáneas en este período, los resultados positivos siguen
siendo válidos. También pueden ocurrir resultados falsos negativos en pacientes que toman
medicamentos que mitigan las respuestas cutáneas inmediatas, como los antihistamínicos
H1 y H2 y los antidepresivos tricíclicos. (Consulte "Descripción general de las pruebas

cutáneas para enfermedades alérgicas mediadas por IgE", sección sobre "Medicamentos que
deben suspenderse" .
Pruebas in vitro : las pruebas in vitro para reacciones inmediatas a los medicamentos
están disponibles y pueden ser útiles cuando las pruebas cutáneas no están disponibles,
pero en gran medida se consideran en investigación.
● Se han desarrollado inmunoensayos en fase sólida, como la prueba

radioalergoabsorbente (RAST) y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA),
para una amplia variedad de IgE específicas de fármacos, utilizando sueros de
pacientes con pruebas cutáneas positivas para la estandarización. Estas pruebas han
sido útiles en entornos de investigación [ 54 ]. Sin embargo, cuando se comparan
sistemáticamente con las pruebas cutáneas, que sólo se han realizado para antibióticos
betalactámicos, pirazolona (analgésico no disponible en los Estados Unidos) y
clorhexidina , las pruebas in vitro resultan consistentemente menos sensibles [ 51,52,55
]. Se han comercializado muchos inmunoensayos para IgE específica de fármacos sin
validación publicada, y algunos de ellos son muy sospechosos ya que nunca se han
documentado reacciones mediadas por IgE.
● La citometría de flujo que evalúa la activación de basófilos inducida por fármacos (BAT)
mediante el aumento de marcadores de superficie, como CD63, se ha estudiado en el
diagnóstico de alergia inmediata a fármacos [ 56,57 ]. Se ha sugerido que la
determinación de los cisteinil leucotrienos liberados de los leucocitos sanguíneos
después de la incubación del fármaco aumenta el valor diagnóstico de la citometría de
flujo sola [ 58 ]. La especificidad de estos ensayos es en general muy buena (>95 por
ciento). Sin embargo, la sensibilidad suele ser muy variable entre los diferentes
laboratorios de investigación o diagnóstico, y su sensibilidad general parece ser
limitada [ 59,60 ].
Pruebas de reacciones retardadas : una erupción maculopapular que aparece varios días
después del tratamiento con un medicamento sistémico es la forma más común de alergia a
medicamentos de aparición tardía [ 61,62 ]. La mayoría de estas reacciones están mediadas
por células T (tipo IV) ( tabla 2 ). A diferencia de las reacciones mediadas por IgE, las
reacciones retardadas a los medicamentos pueden reaparecer después de décadas, incluso
en ausencia de una reexposición provisional [ 63 ].
Reacciones de tipos II y II : el diagnóstico y la evaluación de las reacciones de

hipersensibilidad de tipos II y III se analizan por separado ( tabla 2 ):
● Reacciones de tipo II (destrucción celular mediada por anticuerpos [generalmente IgG])

– (Consulte "Trombocitopenia inmunitaria inducida por fármacos" y "Neutropenia y

agranulocitosis inducida por fármacos" y "Anemia hemolítica inducida por fármacos",

sección sobre "Mediada inmunitariamente" .)
● Tipo III (depósito de complejos inmunitarios y activación del complemento) – (Consulte

"Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero" y
"Descripción general de la vasculitis cutánea de pequeños vasos" y "Fiebre
medicamentosa" .)
Reacciones de tipo IV : la mayoría de las reacciones a medicamentos implican dermatitis

y/o hepatitis, ocasionalmente con afectación sistémica (p. ej., síndrome de hipersensibilidad
inducida por medicamentos/reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos
[DIHS/DRESS]). Están mediadas principalmente por células T y se clasifican como reacciones
de tipo IV ( tabla 2 ). Sin embargo, se ha argumentado que estas reacciones graves
(DIHS/DRESS), así como el síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica
(SJS/TEN), son reacciones inmunitarias provocadas por el mecanismo pi (unión del fármaco a
receptores inmunitarios y no debidas a hapteno). formación de antígeno portador) [ 64 ].
Esta unión directa del fármaco sólo a algunos receptores inmunitarios también explicaría la
asociación con un determinado fenotipo del antígeno leucocitario humano (HLA), ya que sólo
este alelo HLA en particular es capaz de unirse al fármaco con alta afinidad. Las reacciones
de tipo IV se pueden evaluar con varias pruebas de diagnóstico, incluidas pruebas de parche,
pruebas intradérmicas con lecturas cutáneas retardadas o ensayos de activación de
linfocitos que utilizan proliferación, liberación de citocinas o citotoxicidad como lecturas [ 65
].
● Prueba de parche : los medicamentos que se utilizarán en la prueba de parche se

mezclan con vaselina o solución salina al 0,9% , se aplican en una pequeña zona de piel
bajo oclusión durante 48 horas y luego se retiran. El sitio se examina entre 48 y 96
horas después de la colocación. Se han establecido concentraciones de diversos
fármacos para su uso en pruebas epicutáneas [ 66,67 ]. (Consulte "Prueba de parches"
.)
Las pruebas epicutáneas con preparados farmacológicos pueden ser útiles para
evaluar a pacientes con exantema maculopapular, pustulosis exantemática
generalizada aguda, DIHS/DRESS y exantema en flexión. Pueden ocurrir reacciones
sistémicas leves (p. ej., exantema generalizado de aparición transitoria) incluso después
de pruebas de parche (o intradérmicas) en pacientes con sensibilidad muy alta (p. ej.,
pacientes con DIHS/DRESS). Sólo ocasionalmente es positivo si la reacción cutánea de
aparición tardía fue principalmente macular (ninguna o sólo una infiltración celular
cutánea moderada) o urticaria o hepatitis o nefritis aislada. Las pruebas de parche para
evaluar DIHS/DRESS se revisan por separado. (Ver "Reacción a medicamentos con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" .)

Es menos probable que la prueba de parche para el fármaco culpable sea positiva (9 a
23 por ciento) en pacientes con reacciones ampollosas anteriores, como SJS y TEN. No
es peligroso realizar tales pruebas, contrariamente a lo que se creía anteriormente [ 67
].
● Prueba intradérmica con lectura retardada : este tipo de prueba solo debe realizarse
si se encuentra disponible una forma inyectable del medicamento disponible
comercialmente. Se debe saber que la concentración utilizada no es irritante y se debe
realizar inicialmente una prueba de punción para garantizar que no haya una respuesta
inmediata [ 68 ]. Un resultado positivo consiste en eritema e induración en el sitio, y el
sitio se examina entre 24 y 48 horas después de la colocación [ 66 ].
Las pruebas intradérmicas con lectura retardada son ligeramente más sensibles que las
pruebas de parche, pero algo menos específicas [ 62 ]. Tiene las mismas indicaciones
que la prueba de parche y puede usarse para evaluar exantemas, pustulosis
exantemática generalizada aguda, DRESS/DIHS, erupción farmacológica fija y exantema
intertriginoso y flexural simétrico relacionado con fármacos. Tiene baja sensibilidad
para reacciones cutáneas con ampollas, así como para erupciones cutáneas maculares
o urticarias aisladas. Algunos pacientes con DRESS/DIHS pueden mostrar una ligera
reaparición de los síntomas, incluso si la dosis fue mínima.
Sólo unas pocas preparaciones de medicamentos para pruebas cutáneas están

disponibles comercialmente, por lo que las preparaciones a menudo las realizan
médicos o centros individuales. Esto dificulta la estandarización del procedimiento o la
comparación de resultados. En general, las pruebas con parche e intradérmicas con
lectura retardada parecen tener una buena especificidad relacionada con el fármaco,
aunque pueden ser positivas incluso cuando el tratamiento farmacológico reciente no
provocó una reacción. Además, se necesita más trabajo para aumentar su sensibilidad [
61,69 ].
● Pruebas in vitro para reacciones retardadas : las pruebas in vitro para reacciones
retardadas incluyen pruebas de transformación/activación de linfocitos, regulación
positiva de marcadores de activación en células T (p. ej., CD69), producción de citocinas
y ensayos de citotoxicidad inducida por fármacos [ 65,70 ]. Estas pruebas se realizan
únicamente en ciertos centros, deben realizarse con una preparación de medicamento
puro y todavía se consideran herramientas de investigación. Si están disponibles, estas
pruebas pueden ayudar en el diagnóstico porque pueden ser positivas cuando las
pruebas cutáneas son negativas o cuando las pruebas cutáneas no están disponibles.
Su especificidad para la mayoría de las clases de fármacos parece ser muy buena (en su
mayoría >95 por ciento), pero es necesario mejorar la sensibilidad [ 71 ].

Cuando estén disponibles, las pruebas in vitro pueden ser útiles para evaluar pacientes
con exantema maculopapular, pustulosis exantemática generalizada aguda,
DIHS/DRESS y exantema en flexión. La sensibilidad de las pruebas basadas en la
expansión celular, la activación celular o la liberación de citoquinas es alta en
DIHS/DRESS pero baja en reacciones ampollosas. Es necesario evaluar más a fondo el
papel de las pruebas que evalúan las reacciones citotóxicas inducidas por fármacos y
puede ser particularmente interesante para las reacciones cutáneas ampollosas [ 65 ],
así como para la hepatitis o nefritis aislada inducida por fármacos, donde las pruebas
cutáneas suelen ser negativas.
DESAFÍO GRADUADO Y PROVOCACIÓN DE DROGAS
Las pruebas de provocación gradual y de provocación farmacológica (DPT, por sus siglas en
inglés) implican la administración de un medicamento a un paciente de manera gradual bajo
estrecha observación. Estos procedimientos se basan en el principio de que se necesita una
cierta cantidad de medicamento para provocar los síntomas. La principal diferencia entre la
provocación graduada y la DPT es la probabilidad de una reacción y el propósito del
procedimiento.
● La DPT es un procedimiento de diagnóstico que se realiza cuando el paciente se

encuentra en buen estado de salud sin signos de enfermedad activa. El propósito de la
DPT es probar o refutar un diagnóstico y la participación de cierto fármaco. La DPT
puede provocar síntomas, aunque son de gravedad más leve que la reacción inicial,
porque el fármaco se administra gradualmente en dosis cada vez mayores. En Europa,
la DPT se utiliza para demostrar que un fármaco es efectivamente tolerado cuando las
pruebas cutáneas e in vitro son negativas. Con frecuencia, la DPT se utiliza para
encontrar un fármaco alternativo bien tolerado y potencialmente útil para el paciente
en el futuro o para excluir la reactividad cruzada [ 72,73 ].
● La provocación gradual es un procedimiento similar, pero generalmente se realiza

cuando el paciente requiere tratamiento inmediato con el fármaco en cuestión. El
propósito de una provocación gradual es proporcionar un fármaco que se prevé que
será tolerado de la forma más rápida y segura posible [ 74 ]. Si el medicamento es
tolerado, el paciente puede continuar con la terapia. Ejemplos de pacientes en quienes
se podría realizar una provocación gradual son aquellos con infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), fibrosis quística o tuberculosis en quienes se requiere
una reintroducción inmediata de la terapia/profilaxis con antibióticos [ 75 ].
Se supone que la provocación gradual/DPT no modifica la respuesta alérgica al fármaco ni

previene reacciones recurrentes. Por lo tanto:

● Los pacientes que toleran un fármaco mediante provocación gradual no se consideran

alérgicos al fármaco administrado en la dosis utilizada.
● Un procedimiento de provocación en un paciente con sospecha de alergia a un

medicamento mediada por IgE podría potencialmente inducir anafilaxia y debe ser
realizado por un experto en alergias en un entorno equipado para manejar posibles
reacciones.
Indicaciones y procedimientos : la provocación gradual/DPT se lleva a cabo en pacientes

que probablemente no sean alérgicos al fármaco [ 76 ]. No deben realizarse en un
paciente con respuesta positiva en una prueba previa de alergia a medicamentos (cutánea o
in vitro).
La dosis inicial depende de la gravedad de la reacción previa. Normalmente, es 1/100 o 1/10

de una dosis completa; la dosis máxima se alcanza en dos a cinco pasos. Los procedimientos
DPT/desafío comienzan con concentraciones más altas y son sustancialmente más rápidos
que los procedimientos utilizados para la desensibilización, donde se intenta lograr una
"tolerancia" transitoria al fármaco. En los protocolos de desensibilización, las dosis iniciales
son mucho más bajas (a menudo 1/1000 o menos) y generalmente aumentan el doble en
lugar de 10 veces como en una provocación. (Ver "Desensibilización rápida a medicamentos
para reacciones de hipersensibilidad inmediata" .)
Se supone que la provocación gradual no modifica la respuesta alérgica al fármaco ni

previene reacciones recurrentes. Por lo tanto:
● Los pacientes que toleran un fármaco mediante provocación gradual no se consideran

alérgicos al fármaco administrado en la dosis utilizada.
● Un procedimiento de provocación en un paciente con sospecha de alergia a un

medicamento mediada por IgE podría potencialmente inducir anafilaxia y debe ser
realizado por un experto en alergias en un entorno equipado para manejar posibles
reacciones.
Contraindicaciones : la exposición gradual al fármaco sospechoso está contraindicada en

pacientes con los siguientes tipos de reacciones:
● Dermatitis ampollosa (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson [SJS], necrólisis epidérmica

tóxica [TEN]).
● Descamación de la piel.
● Reacciones graves de hipersensibilidad generalizada que afectan a órganos internos

(síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos/reacción al fármaco con
eosinofilia y síntomas sistémicos [DIHS/DRESS]). En DIHS/DRESS, incluso cantidades
mínimas del fármaco sospechoso, como las utilizadas en las pruebas cutáneas, pueden
reactivar estas reacciones y la respuesta puede intensificarse aunque no se administre
más fármaco.
● Dermatosis más leves con lesiones de las membranas mucosas (p. ej., eritema
multiforme).
Inclusión de placebos : se recomienda encarecidamente la inclusión de un placebo para

excluir reacciones falsas positivas en pacientes con sospecha de respuestas condicionadas o
ansiedad. Estos a menudo pueden ser provocados por dosis de placebo, asegurando así al
médico y al paciente que la respuesta no se debe al fármaco en cuestión.
Protocolos de desafío : el ritmo del desafío y el grado de precaución que se ejerce

dependen de la probabilidad de que el paciente sea alérgico, la estabilidad médica del
paciente y la experiencia y el nivel de comodidad del médico con el procedimiento.
Otras consideraciones incluyen:
● Los pacientes no deben ser premedicados con antihistamínicos o glucocorticoides,

porque estos agentes pueden enmascarar los primeros signos de una reacción
alérgica.
● Los betabloqueantes tomados para el control de la hipertensión deben suspenderse

durante 24 horas antes de la provocación, ya que estos agentes pueden interferir con el
tratamiento de la anafilaxia con epinefrina , si fuera necesario. Por el contrario, los
betabloqueantes que se toman para controlar las arritmias no deben suspenderse sin
consultar a un cardiólogo.
● Los pacientes con asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras

enfermedades pulmonares deben tener sus síntomas pulmonares controlados de
manera óptima antes de someterse a la provocación.
Para reacciones inmediatas : si la reacción anterior ocurrió menos de una hora después
de la administración del medicamento y existe preocupación sobre una posible reacción
dependiente de IgE, entonces la prueba debe ser realizada por un experto en alergias y en
un entorno equipado para tratar la anafilaxia.
● La dosis de provocación inicial depende de la gravedad de la reacción pasada. En

general, cuando los síntomas pueden ser causados por alergia mediada por IgE y, en la
DPT, cuando es más probable una reacción, se puede utilizar una dosis inicial más baja
(incluso <1/100 ) , mientras que, en reacciones de aparición tardía, 1/10 o 1/20 puede ser
suficiente. Con esta estrategia, cualquier síntoma que se produzca debe ser leve.

● Cuando sea posible, se prefiere la vía oral, ya que la administración oral generalmente
se asocia con síntomas menos graves en comparación con la administración
intravenosa.
● Se administran dosis diez veces mayores cada 30 a 60 minutos hasta alcanzar la dosis
terapéutica completa.
Interpretación : aunque simples en teoría, los desafíos graduados pueden requerir

experiencia para interpretarlos. Algunos pacientes desarrollan síntomas subjetivos e
inespecíficos durante el procedimiento, que pueden imitar los síntomas de una verdadera
alergia. Estos pueden estar relacionados con la ansiedad, y pasar tiempo con el paciente
explicándole de antemano la seguridad de los procedimientos de provocación puede ayudar
a reducir la incidencia de estas reacciones inespecíficas.
● Si el paciente desarrolla signos y síntomas convincentes consistentes con una reacción

inmediata durante o poco después de la provocación gradual (unas pocas horas
después de recibir la dosis completa), no se debe administrar más medicamento y los
síntomas deben tratarse adecuadamente. A estos pacientes se les debe diagnosticar
alergia inmediata.
● Si sólo se informan síntomas subjetivos, a menudo se puede tranquilizar al paciente y

continuar con el desafío. Sin embargo, en ocasiones puede estar justificada la
repetición de la provocación, incluidos controles con placebo.
● Los pacientes con una prueba negativa aún pueden desarrollar reacciones retardadas
al fármaco en cuestión, pero no deberían ser graves. (Consulte 'Valor predictivo
negativo de los procedimientos de desafío' a continuación).
Para reacciones retardadas : los esquemas de provocación de exantema retardado

simple a medicamentos generalmente se realizan en el contexto de una investigación (para
documentar la sensibilidad) o en un momento en que el paciente necesita activamente el
fármaco. En esta última situación, se puede aumentar lentamente el fármaco y se le puede
indicar al paciente que se comunique con el médico de inmediato si observa algún evento
adverso.
Para tipos de reacciones retardadas o no inmediatas, los procedimientos de provocación

están menos estandarizados y se basan en el curso temporal de la reacción del paciente y la
farmacología del fármaco involucrado [ 77 ]. Se desconoce cuál es el enfoque óptimo y los
expertos tienen diferencias en la práctica. En general, el tiempo entre dosis debe ser lo
suficientemente largo para que los síntomas tardíos tengan tiempo de desarrollarse antes
de que se administre la siguiente dosis más alta. Algunos protocolos pueden tardar días o
incluso semanas.

Un ejemplo de procedimiento de provocación para reacciones retardadas a las

cefalosporinas implicó la administración de dosis a intervalos semanales, comenzando con
1/100 de una dosis habitual el día 0, 1/10 de una dosis el día 7 y una dosis estándar el día 14. [
78 ]. Sin embargo, otros estudios han documentado que algunas reacciones retardadas sólo
se desarrollan después de varios días con una dosis terapéutica completa o en presencia de
una infección viral concomitante [ 79 ]. Por lo tanto, puede haber ciertas reacciones a los
medicamentos que no pueden provocarse fácilmente con ningún protocolo de provocación [
80 ].
Otros ejemplos publicados de protocolos de desafío, cuando están disponibles, se analizan

en revisiones de temas específicos. (Consulte "Alergia a las sulfonamidas en pacientes no
infectados por el VIH", sección sobre "Desensibilización" .)
Valor predictivo negativo de los procedimientos de provocación : si un paciente tolera

una provocación con un fármaco, es muy poco probable, pero no imposible, que ese
fármaco cause síntomas si se vuelve a tomar en el futuro. Si la reacción no puso en peligro la
vida, el medicamento se puede administrar de forma normal en el futuro. Sin embargo, para
los pacientes con una reacción anafiláctica reciente y grave, incluso si las pruebas cutáneas y
la provocación son negativas, es prudente volver a administrar el fármaco causante sólo bajo
vigilancia médica. El autor es consciente de raras muertes causadas por la penicilina en las
que el paciente había demostrado pruebas negativas y tuvo una prueba negativa pero luego
sufrió una anafilaxia fatal cuando se le administró nuevamente el medicamento. Es posible
que las pruebas cutáneas y la provocación fueran falsamente negativas debido a la ausencia
de cofactores importantes o que la exposición involucrada en las pruebas y la provocación
reactivaran la sensibilización, aunque también se cree que esto es muy raro.
Un pequeño número de estudios ha examinado el valor predictivo negativo de las

provocaciones para reacciones inmediatas y retardadas:
● Un estudio examinó el valor predictivo negativo de los desafíos a las drogas en 203
niños [ 81 ]. De estos, 163 niños se sometieron a una evaluación de alergias para
detectar reacciones inmediatas o tardías. Todos fueron etiquetados como "no alérgicos
al medicamento" según 175 pruebas negativas al medicamento, que consistían en una
dosis completa del medicamento. La reevaluación después de un intervalo de al menos
tres meses mostró que 91 (52 por ciento) de los 175 medicamentos probados habían
sido utilizados nuevamente: 65 niños tomaron el mismo antibiótico, 20 tomaron el
mismo medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y 6 tomaron otras drogas.
En cinco (5,5 por ciento) de ellos (cuatro antibióticos, un AINE) se informó una reacción
inmediata. Un paciente desarrolló una reacción anafiláctica y la prueba cutánea fue
positiva al repetir la prueba, lo que sugiere una resensibilización a la prueba o un error

en la prueba cutánea original. Los otros pacientes que reaccionaron tuvieron

reacciones tardías.
● Otros estudios han descrito hallazgos similares. Se informaron reacciones recurrentes a

pesar de pruebas previas negativas en el 7,6 por ciento de 118 adultos reexpuestos al
mismo antibiótico betalactámico. Todas las reacciones no fueron inmediatas y ninguna
fue grave [ 82 ].
Dichos estudios demuestran que los procedimientos de provocación con una sola dosis
tienen valores predictivos negativos más altos para las reacciones inmediatas que para las
reacciones de aparición tardía. Las pruebas rara vez pueden dar lugar a una resensibilización
y, por lo tanto, una prueba negativa previa no es garantía de que el fármaco será tolerado,
especialmente en lo que respecta a reacciones retardadas.
OPCIONES PARA TRATAMIENTO FUTURO
Hay tres opciones para el tratamiento futuro en pacientes con alergia a medicamentos
confirmada:
● Administración de un medicamento no relacionado.

● Administración cuidadosa de un medicamento relacionado.
● Desensibilización al fármaco culpable.
Administración de un medicamento no relacionado : la opción más sencilla es la

administración de un medicamento no relacionado que sea seguro y eficaz para el trastorno
en cuestión. Sin embargo, las terapias de segunda línea pueden conllevar sus propios
riesgos, como toxicidades y costos más elevados.
La alergia a la penicilina ilustra los problemas involucrados. Los pacientes etiquetados como
"alérgicos a la penicilina" a menudo reciben antibióticos no betalactámicos, que pueden ser
más costosos, asociados con efectos secundarios y, en algunos casos, menos eficaces [ 83-85
]. Específicamente, los pacientes con diagnóstico de alergia a la penicilina tienen más
probabilidades de ser tratados con vancomicina o quinolonas [ 83,86 ]. El uso de estos
antibióticos de amplio espectro contribuye al desarrollo y propagación de bacterias
resistentes a los medicamentos [ 87 ]. Un estudio evaluó varios factores de riesgo para el
desarrollo de enterococos resistentes a la vancomicina (ERV) en una unidad de cuidados
intensivos médicos (UCI) [ 88 ]. Entre el tratamiento previo a la UCI con varias clases de
antibióticos, las quinolonas tuvieron la asociación más fuerte con el desarrollo posterior de
ERV (odds ratio 8,6), mientras que el tratamiento con penicilinas/inhibidores de
betalactamasas no se asoció con el desarrollo de ERV [ 89 ]. Algunos antibióticos de amplio

espectro también están asociados con la infección por Clostridioides difficile . Por tanto, el uso
de medicamentos alternativos no relacionados no está exento de riesgos.
Administración de un medicamento relacionado : la segunda alternativa para los

pacientes alérgicos a los medicamentos es recibir un medicamento similar, pero no idéntico,
al fármaco causante.
La probabilidad de reactividad cruzada entre fármacos similares depende en parte del tipo
de reacción alérgica en cuestión. Por ejemplo, un paciente con un exantema mediado por
células T por amoxicilina tiene un riesgo bajo de reaccionar a una cefalosporina, mientras
que un paciente con anafilaxia mediada por IgE por amoxicilina tiene un riesgo mayor si se
le administra una cefalosporina. El medicamento relacionado puede ser uno para el cual las
pruebas cutáneas sean informativas o puede administrarse inicialmente mediante una
prueba de provocación gradual. La reactividad cruzada dentro de clases de medicamentos se
analiza en revisiones de temas específicos. (Consulte "Evaluación de la alergia inmediata a la
penicilina: estrategias de diagnóstico basadas en pruebas cutáneas y reactividad cruzada
con otros antibióticos betalactámicos" y "Reacciones a la infusión de la quimioterapia
sistémica" .)
Desensibilización al fármaco culpable : la tercera opción es la desensibilización al

fármaco culpable. La desensibilización clásica es predeciblemente exitosa para la alergia tipo
I mediada por IgE, aunque se puede intentar un aumento gradual de la dosis con éxito
variable para varios otros tipos de reacciones farmacológicas inmunológicas y no
inmunológicas. La desensibilización a los medicamentos se analiza en detalle por separado.
(Ver "Desensibilización rápida a medicamentos para reacciones de hipersensibilidad
inmediata" .)
MANEJO A LARGO PLAZO DE PACIENTES PROPENSOS A ALERGIA A

MEDICAMENTOS
Una vez que se ha identificado una alergia a un medicamento, se debe educar al paciente
afectado sobre cómo evitarlo y proporcionarle una lista escrita de los nombres genéricos y
de marca del medicamento culpable, así como también de los posibles medicamentos con
reactividad cruzada. Los pacientes con reacciones potencialmente graves deben llevar
tarjetas en la billetera, usar joyas de identificación o registrarse en un servicio de
información sobre alergias a medicamentos [ 90 ].
Como se analizó anteriormente, algunas personas son vulnerables a reacciones alérgicas a

medicamentos como resultado de anomalías genéticas o metabólicas (p. ej., síndrome de
alergia a múltiples medicamentos), exposición frecuente y recurrente a medicamentos (p. ej.,
antibióticos en la fibrosis quística) o ciertas enfermedades relacionadas con el sistema

inmunológico. disfunción (p. ej., infección por el virus de la inmunodeficiencia humana

[VIH]). En una población propensa a las alergias a los medicamentos, la farmacoterapia
requiere un manejo especial para evitar eventos adversos y prevenir (en la medida de lo
posible) la sensibilización o resensibilización.
Limite el uso de antibióticos : se deben hacer esfuerzos para limitar la exposición

innecesaria a los antibióticos. Estos incluyen el diagnóstico y tratamiento de afecciones
subyacentes que predisponen a infecciones. Por ejemplo, la rinitis y el asma deben tratarse
enérgicamente con inhaladores y aerosoles nasales de glucocorticoides para minimizar las
infecciones sinopulmonares, y la diabetes mellitus debe controlarse estrictamente. Con
menos frecuencia, se presenta una inmunodeficiencia no diagnosticada. Además, es
aconsejable utilizar las dosis efectivas más bajas de fármacos siempre que sea posible [ 37 ].
Se deben administrar y repetir las vacunas apropiadas para la edad a los intervalos
recomendados. Puede resultar útil evitar exposiciones innecesarias a enfermedades
contagiosas, especialmente en niños y pacientes con inmunodeficiencia.
Los esfuerzos proactivos para obtener datos de cultivo antes de iniciar el tratamiento con
antibióticos pueden ayudar a limitar la exposición acumulativa a los antibióticos evitando el
tratamiento de infecciones virales y minimizando los cambios a mitad del tratamiento en los
regímenes de antibióticos. Es importante conseguir la cooperación de otros proveedores del
paciente.
Se debe considerar el tratamiento de reacciones cutáneas leves, como picazón o erupciones

cutáneas leves, especialmente al comienzo del tratamiento, cuando generalmente se
requerirá un antibiótico alternativo. Es posible tratar el exantema de aparición tardía. Por lo
general, esto se considera cuando los tratamientos alternativos son problemáticos y un
especialista en alergias considera que la exposición continua al medicamento es de bajo
riesgo. Es necesaria una vigilancia continua de los signos de peligro clínicos y de laboratorio,
y puede ser necesario el uso concomitante de glucocorticoides ( prednisona 0,5 mg por kg) si
el exantema se intensifica en lugar de mejorar.
Enfoque para iniciar nuevos medicamentos : en pacientes propensos a alergias a

medicamentos, los nuevos medicamentos deben iniciarse en dosis más bajas de lo normal
cuando sea posible. En ocasiones es necesaria la administración bajo observación médica.
A los pacientes con síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/TEN) y

síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos/reacción a fármacos con eosinofilia y
síntomas sistémicos (DIHS/DRESS) se les debe enseñar acerca de los primeros síntomas de
estas reacciones, como fiebre o irritación de las mucosas y sepa que debe suspender los
medicamentos inmediatamente si aparecen. (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica: patogenia, manifestaciones clínicas y diagnóstico", sección sobre

"Síntomas prodrómicos" y "Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos

(DRESS)", sección sobre "Prevención" .)
Muchos pacientes con DIHS/DRESS previo experimentan un período de intolerancia a los

medicamentos durante las semanas posteriores a la reacción inicial, lo que significa que
cualquier medicamento nuevo puede exacerbar los síntomas (exantemas, hepatitis), a
menudo sin pruebas de una nueva sensibilización [ 37 ]. Los síntomas pueden hacer
sospechar una nueva alergia a un medicamento y limitar aún más el tratamiento. Sin
embargo, cuando el sistema inmunológico está menos activado (lo cual está documentado
por los linfocitos activados circulantes), los nuevos medicamentos vuelven a ser tolerados.
Este fenómeno se ha denominado reacción de "brote" [ 40 ]. Sin embargo, algunos pacientes
con DIHS/DRESS previo desarrollan sensibilizaciones genuinas a nuevos compuestos, y
algunos desarrollan hipersensibilidad a múltiples fármacos [ 37,40 ].
Los pacientes con reacciones pasadas a medicamentos mediadas por IgE no deben recibir
premedicación antes de un aumento gradual de la dosis de nuevos medicamentos. Ni los
antihistamínicos ni los glucocorticoides pueden prevenir la anafilaxia mediada por IgE y la
premedicación puede enmascarar los síntomas tempranos y permitir que la dosificación
avance más rápidamente de lo aconsejable.
En contraste con los escenarios anteriores, los pacientes que han reaccionado con
exantemas no complicados, incluida urticaria leve, a una variedad de fármacos diferentes
pueden beneficiarse de la administración de un antihistamínico cuando se inician nuevos
fármacos.
ENLACES DE DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD
Los enlaces a directrices patrocinadas por la sociedad y los gobiernos de países y regiones
seleccionados de todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de las
directrices de la sociedad: alergia e hipersensibilidad a medicamentos" .)
INFORMACIÓN PARA PACIENTES
UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes: "Conceptos básicos" y
"Más allá de lo básico". Los artículos de educación básica para pacientes están escritos en un
lenguaje sencillo, en un nivel de lectura de 5º a 6º grado , y responden a las cuatro o cinco
preguntas clave que un paciente podría tener sobre una afección determinada. Estos
artículos son mejores para pacientes que desean una descripción general y prefieren
materiales breves y fáciles de leer. Los artículos educativos para pacientes de Más allá de lo
básico son más largos, más sofisticados y más detallados. Estos artículos están escritos para

el nivel de lectura de los grados 10.º a 12.º y son mejores para pacientes que desean
información detallada y se sienten cómodos con cierta jerga médica.
Aquí se encuentran los artículos educativos para pacientes que son relevantes para este
tema. Le recomendamos que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus
pacientes. (También puede localizar artículos educativos para pacientes sobre una variedad
de temas buscando "información del paciente" y las palabras clave de interés).
● Tema básico (consulte "Educación del paciente: alergia a medicamentos (conceptos

básicos)" )
RESUMEN Y RECOMENDACIONES
● Factores de riesgo de alergia a medicamentos : los factores de riesgo para

desarrollar alergias a medicamentos incluyen alergia a medicamentos pasada,
exposición recurrente a medicamentos, factores genéticos y ciertas enfermedades (p.
ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH]/síndrome de inmunodeficiencia adquirida
[SIDA]). Se dice que las personas con dos o más reacciones inmunológicas a
medicamentos no relacionados químicamente tienen "síndrome de alergia a múltiples
medicamentos". (Consulte 'Factores de riesgo de alergia a medicamentos' más arriba).
● Enfoque de la historia clínica : es mejor abordar a los pacientes que desarrollan

signos/síntomas de alergia a medicamentos mientras reciben múltiples medicamentos
simultáneamente de manera sistemática. La evaluación implica una historia meticulosa
de las reacciones pasadas y presentes a los medicamentos, la recopilación de
información adicional del historial médico y el análisis de los patrones temporales entre
la administración del medicamento y la aparición de los síntomas. Una vez que se ha
reunido esta información, se combina con el conocimiento sobre los tipos de
reacciones alérgicas causadas con mayor frecuencia por diversas clases de
medicamentos para identificar los posibles agentes culpables. (Consulte 'Abordaje del
paciente' más arriba, 'Historia clínica' más arriba y 'Revisión del registro médico' más
arriba).
● Pruebas objetivas : en general, las pruebas objetivas para el diagnóstico de alergia a

medicamentos son limitadas. Las pruebas cutáneas son útiles para algunos
medicamentos que causan reacciones de hipersensibilidad inmediata tipo I, aunque las
pruebas cutáneas han sido completamente validadas sólo para la penicilina. En algunos
casos, las reacciones de tipo II, III y IV se pueden evaluar con estudios in vitro, aunque
la mayoría de estas pruebas aún están en investigación. (Consulte 'Pruebas objetivas'
más arriba).

● Desafíos graduados : se puede excluir la alergia a un medicamento realizando un

desafío graduado. Sin embargo, la provocación gradual no modifica la respuesta
alérgica al fármaco ni previene reacciones recurrentes. Por lo tanto, las provocaciones
sólo deben realizarse en pacientes en los que se sospecha que no tienen una alergia
verdadera, y todas las provocaciones deben realizarse con precaución y en un entorno
monitorizado. Los pacientes que toleran la exposición a medicamentos demuestran
que no son alérgicos a ese medicamento. (Ver 'Desafío graduado y provocación con
drogas' más arriba).
● Opciones para terapia futura : existen tres opciones para tratamiento futuro en
pacientes con alergia a un medicamento confirmada: administración de un
medicamento no relacionado, administración cuidadosa de un medicamento
relacionado y desensibilización al medicamento culpable. (Consulte 'Opciones para
tratamientos futuros' más arriba).
El uso de UpToDate está sujeto a los Términos de uso .
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Tema 2079 Versión 18.0

GRÁFICOS
Ejemplos comunes de reacciones pseudoalérgicas a medicamentos.
Droga Reacciones clínicas Presunto mecanismo
Aspirina y otros Exacerbaciones de rinitis, asma (en Producción inhibida de prostaglandina

AINE pacientes con enfermedad respiratoria y producción mejorada de leucotrienos
exacerbada por aspirina)
Urticaria/angioedema (NOTA: La
urticaria también puede ser el
resultado de una reacción alérgica tipo
I mediada por IgE)
Opiáceos Prurito, urticaria Estimulación directa de mastocitos y/o

basófilos que provocan la liberación de
mediadores.
vancomicina Enrojecimiento durante la infusión Estimulación directa de mastocitos a

través de MRGPRX2, provocando la
liberación de mediadores.
Medios de Anafilaxia, shock (NOTA: algunas Mecanismo desconocido

radiocontraste pueden ser reacciones alérgicas de tipo
I, mediadas por IgE)
ciprofloxacina Urticaria (la mayoría de las reacciones) Estimulación directa de mastocitos a

través de MRGPRX2, provocando la
liberación de mediadores.
anestésicos Síncope reflejo vasovagal

locales
Protamina Hipotensión, hipertensión pulmonar. Mecanismo desconocido
colina Prurito, urticaria Mecanismo desconocido
isoniazida Hepatitis Mecanismo desconocido
AINE: antiinflamatorios no esteroideos: IgE: inmunoglobulina E; MRGPRX2: Miembro X2 del receptor

acoplado a proteína relacionado con Mas.
Modificado con permiso de: Celik G, Pichler WJ, Adkinson NF Jr. Drug Allergy. En: Principios y práctica de las alergias de
Middleton, 7.ª ed., Adkinson NF, et al (Ed), Mosby Elsevier, Filadelfia 2009. p.1205-1226. Ilustración utilizada con permiso de
Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
Gráfico 79967 Versión 8.0

Clasificación de Gell y Coombs de reacciones inmunológicas a fármacos.
Características
Tipo Descripción Mecanismo
clínicas
I Hipersensibilidad La exposición al antígeno provoca la Anafilaxia
Reacción de tipo inmediato activación de mastocitos y basófilos Angioedema

inmediata (dentro mediada por IgE mediada por IgE, con liberación de
Broncoespasmo
de una hora) sustancias vasoactivas, como
Urticaria (ronchas
histamina, prostaglandinas y
leucotrienos. hipotensión
II Citotoxicidad Un antígeno o hapteno que está Anemia

dependiente de íntimamente asociado con una célula hemolítica
anticuerpos se une a un anticuerpo, lo que provoca Trombocitopenia
una lesión celular o tisular.
Neutropenia
III Enfermedad por El daño es causado por la formación o Enfermedad del

complejos depósito de complejos antígeno- suero
inmunes anticuerpo en vasos o tejidos. El reacción de arthu
depósito de complejos inmunitarios
provoca la activación del complemento
y/o el reclutamiento de neutrófilos
mediante la interacción de los
complejos inmunitarios con los
receptores Fc IgG.
IV Hipersensibilidad La exposición al antígeno activa las Dermatitis de

mediada por células T, que luego median en la lesión contacto
células o tisular. Dependiendo del tipo de Algunas
retardada activación de las células T y de otras reacciones
células efectoras reclutadas, se pueden morbiliformes
diferenciar diferentes subtipos (es Dermatosis
decir, tipos IVa a IVd). exfoliativas grave
(p. ej., SJS/TEN)
AGEP
VESTIDO/DiHS
Nefritis intersticia
Hepatitis inducida
por fármacos
Otras
presentaciones

IgE: inmunoglobulina E; Fc IgG: porción Fc de inmunoglobulina G; SJS/TEN: síndrome de Stevens-

Johnson/necrólisis epidérmica tóxica; AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada;
DRESS/DiHS: erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos/síndrome de
hipersensibilidad inducida por fármacos.
Adaptado de: Weiss ME, Adkinson NF. Reacciones de hipersensibilidad inmediata a la penicilina y antibióticos relacionados.
Clin Alergia 1988; 18:515.

Comparación de reacciones inmunológicas sistémicas a fármacos.
Tipo de
Drogas
reacción
Incidencia Signos y síntomas Momento culpables
inmunológica
comunes
al fármaco.
Mediada por Común Urticaria/angioedema, Inmediato: Antibióticos

IgE, mastocitos y broncoespasmo, segundos a una betalactámicos
basófilos. edema laríngeo, hora después (penicilinas y
de la última
Tipo I Gell y náuseas, vómitos, cefalosporinas),
dosis
Coombs hipotensión, shock relajantes
Puede musculares,
retrasarse un proteínas extrañas
poco más si el
(p. ej., cetuximab,
fármaco se
rituximab),
absorbe
quimioterapia
lentamente.
basada en platino
Más rápido y (p. ej., carboplatino,
más severo tras cisplatino)
la reexposición.
Destrucción Poco común Anemia hemolítica Retrasado: días Antibióticos

celular mediada o semanas betalactámicos,
Trombocitopenia
por anticuerpos después de AINE, quinidina,
(IgG e IgM) Neutropenia o comenzar la
metildopa,
agranulocitosis terapia.
Gell y Coombs ticlopidina
tipo II Puede ocurrir
meses después
de tratamientos
a largo plazo.
Más rápido al
reexponerse
Daño tisular Poco común Enfermedad del Retrasado: Antibióticos

mediado por suero, reacciones semanas o betalactámicos,
complejos similares a la meses después antibióticos
inmunes enfermedad del de comenzar la
sulfonamidas,
suero. terapia.
Tipo III Gell y sirolimus/tacrolimus
Coombs Vasculitis (p. ej., Más rápido en la
cutánea) reexposición
Fiebre de drogas
Glomerulonefritis
aguda

Mediado por Común Hallazgos cutáneos Se retrasa al Antibióticos

células T prominentes +/– menos 24 a 48 betalactámicos,
afectación de otros horas después antibióticos
+/– otros tipos
órganos - Erupción
de células de comenzar la sulfonamidas y
exantemática
(especialmente terapia y puede sulfasalazina,
(morbiliforme)
eosinófilos, comenzar minociclina,
neutrófilos) VESTIDO/DiHS semanas o fenitoína,
Tipo IV Gell y AGEP meses después carbamazepina,
Coombs de que comenzó lamotrigina,
Dermatosis
el tratamiento. alopurinol, abacavir,
exfoliativas (SJS/TEN)
nevirapina.
Desclasificado Lupus inducido por Procainamida,

fármacos fenitoína,
isoniazida,
sulfasalazina,
amiodarona,
minociclina y
penicilamina.
Erupción Sulfonamidas,
medicamentosa fija anticoagulantes,
otros.
IgE: inmunoglobulina E; IgG: inmunoglobulina G; IgM: inmunoglobulina M; AINE: antiinflamatorios no

esteroideos; DRESS/DiHS: erupción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos/síndrome de
hipersensibilidad inducida por fármacos; AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; SJS/TEN:
síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica.
* Aunque las pruebas no están estandarizadas y se consideran de investigación en la mayoría de los

casos, algunos centros realizan pruebas cutáneas e in vitro para detectar reacciones de tipo IV. Por
ejemplo, las reacciones DiHS/DRESS se pueden evaluar con activación de linfocitos in vitro y las
pruebas tienen buena especificidad. Dependiendo del tipo de reacción (más citotoxicidad mediada
por CD8 o más expansión celular), se pueden evaluar diferentes parámetros de lectura (p. ej.,
liberación de citoquinas, citotoxicidad [perforina, granzimaB, granulisina]).

Instrucciones para la recolección y manipulación óptimas de muestras de

sangre para medir la triptasa después de una sospecha de anafilaxia.
Triptasa (suero o plasma)
Cuándo recolectar la muestra:
Después de un episodio de posible anafilaxia, se debe recolectar sangre entre 15 minutos y 3

horas después del inicio de los signos o síntomas y, de manera óptima, entre 30 minutos y 2
horas después del inicio. Es menos probable que las muestras recolectadas <15 minutos o >3
horas después del inicio clínico sean informativas debido a la disminución de la sensibilidad. Sin
embargo, un nivel de triptasa asociado con hipotensión profunda debido a la activación de los
mastocitos puede estar elevado durante 3 a 7 horas (1 a 3 vidas medias después de un pico de 1
hora). Para los niveles iniciales, se puede utilizar sangre recolectada antes del evento (p. ej.,
extraída de una muestra de suero o plasma refrigerada o congelada que se recolectó para una
prueba de laboratorio diferente). Alternativamente, se puede recolectar una muestra al menos 24
horas después de que todos los signos y síntomas hayan desaparecido.
Cómo recolectar la muestra:
La sangre se puede extraer utilizando una técnica estándar. Recoja sangre para suero (tubo con
tapa roja) o plasma (tubo con heparina, citrato o EDTA). Se recomienda un mínimo de 1 ml.
Para muestras post mortem, extraiga sangre de la arteria o vena femoral, no del corazón.
Cómo procesar la muestra:
El suero de plasma debe colocarse en hielo y congelarse lo antes posible. Las muestras deben
enviarse congeladas por mensajería nocturna si el ensayo no se puede realizar en el sitio. Si es
posible, las muestras agudas y de referencia deben analizarse en la misma ejecución del ensayo
para eliminar la variación entre ensayos, aunque si no hay muestras pareadas disponibles, se
pueden usar muestras pasadas o futuras más distantes para el nivel de referencia.
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético.

Divulgaciones del colaborador

Werner J Pichler, MD Consultores/Consejos Asesores: ArgeniX [Efectos secundarios cutáneos de los
medicamentos]; ILC Therapeutics [Efectos secundarios cutáneos de los medicamentos]; Innomedica
[Efectos secundarios de las nanopartículas]. Todas las relaciones financieras relevantes enumeradas
han sido mitigadas. N Franklin Adkinson, Jr, MD Propiedad de acciones/opciones sobre acciones:
AllerQuest [Diagnóstico de alergia a la penicilina]. Consejos consultores/asesores: Aeglea [DSMB para
productos farmacéuticos en desarrollo]; AMAG Pharma [Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia en
fármacos en desarrollo]; ARS Pharma [consulta de revisión de la FDA sobre productos de epinefrina];
BioMarin [Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia en fármacos en desarrollo]; Genzyme/Sanofi
[DSMB para productos farmacéuticos en desarrollo]; IQVIA [DSMB para productos farmacéuticos en
desarrollo]; Merck [Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia en fármacos en desarrollo]; ViiV
Healthcare [Reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia en fármacos en desarrollo]. Todas las
relaciones financieras relevantes enumeradas han sido mitigadas. Anna M Feldweg, MD No hay
relaciones financieras relevantes con empresas no elegibles para revelar.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes para detectar conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante un proceso de revisión de varios niveles y mediante
requisitos de referencias que se deben proporcionar para respaldar el contenido. Se requiere que
todos los autores tengan contenido con las referencias adecuadas y deben cumplir con los estándares
de evidencia de UpToDate.
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18/2/24, 15:39 An approach to the patient with drug allergy - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Un acercamiento al paciente con alergia a

Revisión de la literatura vigente hasta: enero de 2024.

Aquí se presentará un enfoque sistemático para la evaluación de pacientes con sospecha de

● (Ver "Erupciones medicamentosas" .)

● (Ver "Abordaje del paciente con eosinofilia inexplicable" .)

● (Ver "Fiebre y erupción en el paciente inmunocompetente" .)

● (Ver "Fiebre y sarpullido en pacientes inmunocomprometidos sin infección por VIH" .)

"Hipersensibilidad a los medicamentos" es un término general que incluye reacciones

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 1/43

Sistemas de clasificación : existen diferentes sistemas de clasificación para la alergia a

Momento de aparición : la Organización Mundial de Alergias (WAO) ha recomendado

● Reacciones inmediatas , que ocurren dentro de la hora siguiente a la primera dosis

● No inmediatas (también llamadas reacciones retardadas), que ocurren después de una

La distinción WAO entre reacciones farmacológicas inmediatas y retardadas es útil para

● Reacciones inmunes/alérgicas : las reacciones inmunes/alérgicas surgen con

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 2/43

transportadora (complejo hapteno-portador). Se puede desarrollar una respuesta

● Reacciones pi (interacción farmacológica con receptores inmunitarios) : en las

● Reacciones pseudoalérgicas : las reacciones pseudoalérgicas se deben a la unión no

Mecanismos inmunológicos : las reacciones inmunológicas a medicamentos se han

● Tipo I : inicio inmediato y causado por la activación de mastocitos y basófilos mediada

● Tipo IV : inicio tardío y mediado por células T

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 3/43

TRATAMIENTO DE REACCIONES AGUDAS

El tratamiento de varios tipos de reacciones a medicamentos se analiza en revisiones de

Reacciones inmediatas (es decir, urticaria, angioedema o anafilaxia):

● (Ver "Anafilaxia: tratamiento de emergencia" .)

● (Consulte la sección "Urticaria de nueva aparición" sobre "Tratamiento" .)

● (Consulte "Erupción farmacológica exantemática (maculopapular)", sección sobre

● (Ver "Fiebre de las drogas" .)

● (Ver "Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)" .)

● (Consulte "Enfermedad del suero y reacciones similares a la enfermedad del suero",

● (Consulte "Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEAG)", sección sobre

● (Ver "Erupción farmacológica reparada" .)

● (Ver "Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica: tratamiento,

FACTORES DE RIESGO DE ALERGIA A LOS MEDICAMENTOS

Los factores de riesgo para el desarrollo de alergia a medicamentos incluyen el sexo

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 4/43

medicamentos, factores genéticos y ciertos estados patológicos.

● Historial previo de reacciones alérgicas a medicamentos : un historial previo de

● Exposiciones repetidas a medicamentos : los ciclos repetidos de terapia con los

● Exposición a medicamentos con alto potencial alergénico : en la tabla se resumen

● Tipo de antígeno leucocitario humano (HLA) : existe evidencia de una propensión

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 5/43

• El síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SJS/NET) causada por

• SJS/TEN y posiblemente DIHS/DRESS causados ​por alopurinol también muestran

• Un síndrome de hipersensibilidad grave es causado por el inhibidor de la

En la actualidad existen múltiples casos de asociaciones entre los alelos HLA

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 6/43

(Consulte "Alergia a medicamentos: patogénesis", sección sobre "Tipo IV (mediada por

● Ciertos estados patológicos : es mucho más probable que se produzcan algunas

• Las reacciones a las aminopenicilinas ocurren con mayor frecuencia en pacientes

• Un problema común son las reacciones cutáneas exantemáticas en niños pequeños

● Metabolismo de los fármacos : el papel del metabolismo de los fármacos en la

https://www.uptodate.com/contents/an-approach-to-the-patient-with-drug-allergy/print?search=erupcion maculopapular&topicRef=15762&sourc… 7/43

reactivos se unieron rápidamente al glutatión o no estaban inmunológicamente activos

En algunas reacciones pseudoalérgicas, se han descrito diferentes polimorfismos,

En general, la tipificación de la predisposición farmacogenética aún no ha entrado en la

● Atopia : la atopia puede definirse como un fenotipo hereditario que incluye la

Síndrome de alergia a múltiples medicamentos : el término "síndrome de alergia a

Sin embargo, un subgrupo de pacientes desarrolla una verdadera alergia al segundo

El término "síndrome de alergia a múltiples medicamentos" no debe aplicarse a los

• SJS/TEN y posiblemente DIHS/DRESS causados por alopurinol también muestran

● Carboplatino y otros fármacos basados en platino. (Consulte "Reacciones a la infusión