Articulos especiales
El espectro de los hallazgos histopatológicos en los pulmones de
Pacientes con enfermedad mortal por coronavirus 2019
(Contagio de COVID-19
Anja C. Roden, MD; Melanie C. Bois, MD; Tucker F. Johnson, MD; Marie Christine Aubry, MD; Mariam P. Alexander, MD; Catalina
E. Hagen, MD; Peter T. Lin, MD; Reade A. Quinton, MD; Joseph J. Maleszewski, MD; Jennifer M. Boland, doctora en medicina
Contexto. - La insuficiencia respiratoria parece ser el
mecanismo final de muerte en la mayoría de los pacientes con
infección grave por coronavirus 2019 (COVID-19). Los estudios
de pulmones COVID-19 post mórtem informan en gran medida
daño alveolar difuso y trombos de fibrina capilar, pero también
hemos observado otros patrones.
Objetivo. - Informar las características demográficas y radiográficas
junto con los hallazgos pulmonares post mortem macroscópicos,
microscópicos y microbiológicos en pacientes con infecciones por
COVID19.
Diseño. - Se incluyeron pacientes con infección confirmada por
COVID-19 y examen post mortem (marzo de 2020 a mayo de 2020).
Los hallazgos clínicos se extrajeron de los registros médicos. Los
pulmones fueron revisados microscópicamente de forma
independiente por 4 patólogos torácicos. Los estudios de imágenes
fueron revisados por un radiólogo torácico.
Resultados. - Ocho pacientes (7 hombres, 87,5%; mediana de edad,
79 años; rango, 69 a 96 años) murieron en una mediana de 17 días
(rango, 6 a 100 días) desde el inicio de los síntomas. El peso medio
de los pulmones fue de 1220 g (rango, 960-1760 g); consolidar
A linda lesión pulmonar
complicación parecerespiratorio
del síndrome ser la más grave
agudo severo
Infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y la enfermedad clínica posterior,
enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), que provocó insuficiencia respiratoria y
muerte en un subconjunto de pacientes. Los estudios epidemiológicos muestran que
el 3,4% de los pacientes con COVID-19 desarrollan síndrome de dificultad respiratoria
aguda (SDRA). 1 Sin embargo, se encontró SDRA en 72% a 93% de los pacientes con
COVID-19 que murieron. 2,3 Además, muchos de estos pacientes tienen complicaciones
tromboembólicas. Aunque tiene
Aceptado para su publicación el 17 de agosto de 2020.
Publicado en línea el 21 de agosto de 2020.
El contenido digital complementario está disponible para este artículo en https: //
meridian.allenpress.com/aplm en la tabla de contenido de enero de 2021.
De los Departamentos de Medicina y Patología de Laboratorio (Roden, Bois,
Aubry, Alexander, Hagen, Lin, Quinton, Maleszewski, Boland) y Radiología
(Johnson), Mayo Clinic, Rochester, Minnesota.
Los autores no tienen ningún interés económico relevante en los productos
o empresas descritos en este artículo.
Autor para correspondencia: Anja C. Roden, MD, Departamento de Medicina
y Patología de Laboratorio, Mayo Clinic Rochester, Hilton
11, 200 First St SW, Rochester, MN 55905 (correo electrónico: roden.anja@mayo. Edu ).
Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
Se encontraron ciones en 5 pacientes (62,5%) y se observaron
tromboembolias macroscópicas en 1 paciente (12,5%).
Histológicamente, todos los pacientes tenían bronconeumonía
aguda; 6 pacientes (75%) también tenían daño alveolar difuso. Dos
pacientes (25%) tenían además neumonía por aspiración. Se
identificaron tromboembolias, habitualmente dispersas y raras, en 5
pacientes (62,5%) en vasos pequeños y en 2 de estos pacientes
también en arterias pulmonares. Cuatro pacientes (50%) tenían
inflamación crónica perivascular. Los cultivos pulmonares
bacterianos post mórtem fueron positivos en 4 pacientes (50%). Los
estudios de imagen (disponibles en 4 pacientes) fueron típicos (n ¼
2, 50%), indeterminado (n ¼ 1, 25%) o negativo (n ¼ 1, 25%) para
la infección por COVID-19.
Conclusiones. - Nuestro estudio muestra que los pacientes
infectados con COVID-19 no solo tienen daño alveolar difuso,
sino que también suelen tener bronconeumonía aguda y
neumonía por aspiración. Estos hallazgos son importantes para
el manejo de estos pacientes.
( Arch Pathol Lab Med. 2021; 145: 11–21; doi: 10.5858 /
arpa.2020-0491-SA)
Se ha demostrado que solo el 0,1% de todos los pacientes con
COVID-19 desarrollan coagulopatía intravascular diseminada, 1 esta
presentación fue nuevamente mucho más común (8%) en pacientes
con COVID-19 que fallecieron. 2 Además, los pacientes de COVID-19
con SDRA tuvieron complicaciones trombóticas (11,7%) en más del
doble de la tasa de pacientes con SDRA de otras causas (4,8%),
comúnmente en forma de tromboembolias pulmonares. 4
Los estudios histopatológicos han con fi rmado la mayor
incidencia de daño alveolar difuso (DAD), la correlación
histomorfológica del SDRA y las complicaciones tromboembólicas en
pacientes con COVID-19. Algunas series de casos e informes de
estudios post mortem han identificado DAD en 67% a 100% de los
pacientes con COVID-19. 5-12 Además, los hallazgos tromboembólicos
se observaron con frecuencia, con un estudio 5 reportando trombos
capilares en todos los casos, trombos arteriales en 57% y trombos
venosos en 71%. Otro estudio informó trombos de fibrina en
pequeñas arterias pulmonares en el 87% de los casos. 6 Sólo se han
descrito casos ocasionales que también muestran bronconeumonía
aguda en el examen post mortem. 9,11,13 Además, aún se desconocen
las consecuencias a largo plazo para los pacientes que sobreviven a
la infección pulmonar por COVID-19. 14
En este documento, informamos los hallazgos pulmonares
macroscópicos, microscópicos y microbiológicos post mórtem en 8
pacientes que dieron positivo para COVID-19 ante mórtem. Además,
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al 11
revisamos los estudios de imágenes que estaban disponibles en el
momento de la prueba COVID y posteriormente.
MATERIALES Y MÉTODOS
Pacientes
Todas las autopsias realizadas en nuestra institución (marzo de 2020 a mayo
2020) en pacientes que dieron positivo al SARS-CoV-2 mediante hisopado
nasofaríngeo u orofaríngeo antemortem, con un examen detallado de los
pulmones. Todos los pacientes se sometieron a otro frotis nasofaríngeo u
orofaríngeo y, si está indicado, a una prueba serológica para anticuerpos de
inmunoglobulina (Ig) G contra el SARS-CoV-2 en el momento de la autopsia. Los
hisopos virales en la autopsia se analizaron para el SARSCoV-2 según la técnica
de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, como se describió
anteriormente. 15 En un solo caso, el suero post mórtem también se analizó para
detectar anticuerpos IgG contra el SARS-CoV-2 mediante un ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas como se describió anteriormente. dieciséis La
información clínica se extrajo de los registros médicos. Las causas inmediatas y
subyacentes de la muerte se registraron a partir del certificado de defunción y
los informes de autopsia.
Los familiares más cercanos legales dieron su consentimiento para todas las
autopsias, proporcionando permisos que permitieron la investigación y la educación.
Debido a la naturaleza post mórtem de los casos, la Junta de Revisión Institucional de
Mayo Clinic Rochester (Rochester, Minnesota) eximió el estudio.
Autopsia
En la autopsia, se extrajeron los pulmones del corazón y la tráquea y se
pesaron individualmente. Con base en los hallazgos generales y el historial
médico, se realizaron cultivos pulmonares a discreción del médico de la
autopsia en un subconjunto de pacientes. Para cultivos de pulmón,
aproximadamente 1 cm 3 Se colocó una pieza de tejido en un recipiente estéril y
se sometió a cultivos bacterianos y fúngicos. Los cultivos se tomaron de áreas
de gran consolidación si estaban presentes. Posteriormente, ambos pulmones
se perfundieron individualmente con formalina. Después de aproximadamente
30 minutos a 1 hora, los pulmones se seccionaron en serie, parasagitalmente,
con un grosor de 1 cm. Se tomaron múltiples secciones (al menos 5) para
microscopía de ambos pulmones, incluidas las áreas de consolidación y las
áreas fibróticas macroscópicas.
Imagen
Un radiólogo torácico (TFJ) que desconocía la información clínica y los
hallazgos histomorfológicos revisó todos los estudios de imágenes
disponibles del tórax entre las pruebas de COVID-19 y la muerte. Los
patrones en las imágenes de tomografía computarizada se clasificaron
como típicos, indeterminados o negativos relacionados con COVID-19
según la reciente declaración de consenso de expertos de la Sociedad
Radiológica de América del Norte. 17 Las radiografías de tórax se evaluaron
utilizando un enfoque similar.
Evaluación de patología
Los hallazgos generales de las muestras de pulmón se extrajeron del
informe de la autopsia. Todas las muestras de pulmón fueron revisadas
morfológicamente por 4 patólogos torácicos (ACR, MCB, MCA y JMB) de forma
independiente y cegadas a los hallazgos radiológicos. En casos seleccionados,
se realizaron pruebas complementarias que incluían tinciones de plata
metenamina de Grocott, Verhoeff-van Gieson, azul de Alcian sulfatado y rojo
Congo en función de los hallazgos morfológicos. Se registraron las
características morfológicas consensuadas.
Análisis estadístico
Para resumir los datos numéricos, se calculó una mediana y se
proporcionó el rango de datos.
RESULTADOS
Datos demográficos y clínicos de pacientes con
Contagio de COVID-19
Se incluyeron ocho pacientes en el estudio. Estos pacientes
dieron positivo para COVID-19 por vía nasofaríngea o
12 Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
hisopado orofaríngeo, murió en menos de 1 a 10 semanas después
del diagnóstico y se sometió a una autopsia completa. Los datos
demográficos de la población del estudio se resumen en la Tabla 1.
La mayoría de los pacientes eran hombres (7 de 8; 87,5%). Todos los
pacientes eran mayores de 69 años, con una mediana de edad de 79
años. La mayoría de los pacientes (5 de 8; 62,5%) eran exfumadores;
el resto nunca fueron fumadores. El tiempo entre el inicio de los
síntomas y la muerte fue de menos de 4 semanas en la mayoría de
los pacientes (6 de 8; 75%). En 1 paciente (12,5%), los síntomas
comenzaron 100 días antes de la muerte. En otro paciente se
desconocía la fecha exacta de aparición de los síntomas. Tres
pacientes (37,5%) fueron intubados antes de la muerte durante una
mediana de 10 días (rango, 7-12 días). Cuatro de 5 pacientes (80%)
recibieron trombolíticos en la semana anterior a la muerte, incluida
heparina (n ¼ 2, 50%), aspirina (n ¼ 1, 25%) y aspirina seguida de
heparina (n ¼ 1, 25%); esa información era desconocida en 3
pacientes.
Todos los pacientes fallecieron por complicaciones de la infección por
COVID-19 (tabla 1).
Seis de los 8 pacientes (75%) dieron positivo para COVID-19
mediante frotis nasofaríngeo u orofaríngeo en la autopsia. Para
1 paciente (12,5%), el frotis nasofaríngeo post mórtem fue
negativo para COVID-19, pero la prueba de inmunoabsorción
enzimática en suero de IgG de SARS-CoV-2 fue positiva. En otro
paciente (12,5%), los frotis bucofaríngeos y bronquiales post
mortem fueron negativos.
La mayoría de los pacientes tenían otras enfermedades
importantes, más comúnmente enfermedad cardiovascular (5 de 8;
62,5%) y / o demencia avanzada (4 de 8; 50%) (Tabla 1). Un paciente
era obeso y un paciente tenía diabetes mellitus tipo II. Un paciente
tenía antecedentes de estenosis esofágica que se había dilatado
varias veces. En la autopsia se observó una ligera estenosis del
esófago en ese paciente. Dos pacientes tenían una enfermedad
pulmonar subyacente conocida en forma de enfermedad pulmonar
intersticial fibrosa que era más compatible con fibrosis pulmonar
combinada y enfisema en la autopsia y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, respectivamente. Se pensó clínicamente que
otro paciente tenía una enfermedad pulmonar intersticial fibrosa
posiblemente debido a una quimioterapia previa para el linfoma
difuso de células B grandes; sin emabargo, un muestreo extenso de
los pulmones post-mortem reveló sólo una fibrosis muy focal que no
pudo ser clasificada con más detalle, en parte debido a la exuberante
lesión pulmonar aguda. Se encontró que un cuarto paciente tenía
cambios arteriales pulmonares en la autopsia que sugerían
hipertensión arterial pulmonar.
Hallazgos macroscópicos en pacientes con infección por COVID-19
Los hallazgos generales de todos los pulmones se resumen en la
Tabla 2. Con un peso combinado medio de los pulmones derecho e
izquierdo de 1220 g (rango, 960-1760 g), todos los pulmones
pesaban más que el peso esperado de 650 a 850 g. 18 La consolidación
se encontró en la mayoría de los pulmones (5 de 8; 62,5%), aunque,
en general, fue parcheada y no afectó a todo el pulmón (Figura 1,
A). Los tromboemboli se observaron sólo de forma macroscópica en
un solo caso en las arterias pulmonares distales (Figura 1, B y C). En 2
casos, parecía haber un proceso fibroso subyacente. En la mitad de
los pacientes se observaron derrames pleurales, generalmente
serosos.
Hallazgos histomorfológicos en pacientes con COVID-19
Infecciones
Se tomaron y revisaron microscópicamente una mediana de
9.5 (rango, 5-15) secciones. Los hallazgos histomorfológicos se
resumen en la Tabla 2 y con más detalle en la Tabla
complementaria 1 (ver contenido digital complementario en
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al
 Tabla 1. Hallazgos clínico-patológicos y causa de muerte por enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19): pacientes del estudio infectados (N ¼ 8)

Tiempo entre Tiempo entre Hora

COVID-19 Inicio de Intubado Otro significativo
De fumar Pruebas y Síntomas y Antes Inmediato Subyacente Enfermedades

No caso. Edad, años / Sexo Estado Muerte, d Muerte, d Muerte, d Causa de la muerte Causa de la muerte Y condiciones

1 71,9 / M Anterior 12 17 12 Complicaciones de Arteriopatía coronaria; Ninguno

COVID-19 estado de la publicación reciente

Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021

injerto de bypass
2 86,7 / M Nunca 6 6 0 Agudo COVID-19 Demencia avanzada
bronconeumonía Amiloidosis cardíaca, ATTR (transtiretina)
tipo, moderado-marcado
Cardiopatía isquémica, con control remoto
infarto de miocardio
3 80,6 / M Nunca 7 7 0 Agudo COVID-19 Aterosclerótico e hipertenso
bronconeumonía enfermedad cardiovascular
Demencia avanzada
Adenocarcinoma de colon
4 74,0 / M Nunca 25 27 7 Agudo COVID-19 Posible enfermedad pulmonar intersticial fibrosante
bronconeumonía Célula B grande difusa
linfoma
5 93,5 / M Anterior 4 desconocido 0 Agudo COVID-19 Urosepsis
bronconeumonía Insuficiencia cardíaca congestiva

Arteriopatía coronaria
Demencia avanzada
Estenosis esofágica leve
6 77,3 / M Anterior 13 15 0 Agudo COVID-19 Demencia avanzada
bronconeumonía Enfermedad cardiovascular hipertensiva
Obesidad
7 94,5 / M Anterior 67 100 0 Agudo COVID-19 Enfermedad pulmonar intersticial
bronconeumonía Hipertensivo y aterosclerótico
enfermedad cardiovascular
Defecto cognitivo leve
8 69,3 / F Anterior 18 22 10 Agudo COVID-19 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
bronconeumonía Hipertensión sistémica
Diabetes mellitus tipo II
Mediana (rango) 79,0 (69,3-94,5) 12,5 (4–67) 17,0 (6–100)

Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al 13

 Tabla 2. Características histomorfológicas y macroscópicas pulmonares post mortem y resultados de cultivos de pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) (N ¼ 8)

No caso.

1 2 3 4 5 6 7 8

Hallazgos brutos
Peso pulmonar, combinado, g 1280 1160 960 1380 1000 1760 1120 1350
Consolidación Parte superior bilateral Bilateral inferior norte Patchy todos los lóbulos Lóbulos inferiores bilaterales norte norte Bilateral inferior
y más bajo y a la derecha lóbulos y derecho
lóbulos lóbulo medio lóbulo medio
Tromboembolia PA norte norte norte norte Superior y unilateral norte norte norte

distal inferior
Otro norte norte norte Áreas sospechosas Induración mal definida Bronquios con Marcado norte

fibrosis con en el lóbulo superior derecho no obstructivo intersticial

calcificación mucopurulento fibrosis y

14 Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021

bases bilaterales y exudado adoquines
lóbulo medio derecho de pleura, todos
Bronquios con lóbulos
no obstructivo
mucopurulento
exudado
Derrame pleural norte Unilateral, 600 N Bilateral, 250 mL norte Unilateral, 45 mL, norte Bilateral, 100 mL
mL, seroso cada uno, seroso serosanguíneo cada uno, seroso

Hallazgos microscópicos
PADRE Y Y norte Y Y Y Y norte

Bronconeumonía aguda Y Y Y Y Y Y Y Y
OP norte norte norte Y norte norte Y Y
CIP norte norte Y norte Y norte norte norte

MNGC Y norte norte Y norte Y Y Y

Tromboemboli, vasos pequeños Y norte Y norte Y Y Y norte

Tromboembolia, PA norte norte Y norte Y norte norte norte

Inflamación crónica perivascular Y norte norte norte norte Y Y Y

Metaplasia escamosa marcada, Y norte Y Y norte Y norte norte

bronquiolitis crónica focal norte norte norte norte Y Y Y Y

Inflamación crónica de los bronquios norte Y Y Y norte Y Y norte

Inflamación aguda de los bronquios norte Y Y norte Y Y norte norte

Otros norte Difuso norte Colágeno temprano en OP Aspiración Aspiración Mucostasis; Agudo
parenquimatoso neumonía neumonía maduro necrosante
amiloide Centrilobulillar Centrilobulillar intersticial epiglotitis
enfisema enfisema fibrosis Ulceración aguda
Íntima marcada Enfisema traqueítis
fibrosis de
arterias pulmonares
Resultados de cultivos de pulmón Candida notario público notario público
Lactobacillus Estafilococo Flora habitual S. aureus 4 þ S. aureus 1 þ
nivariensis, rhamnosus 4 þ aureus 4 þ
pocos Levadura 2 þ Enterococcus
Candida krusei muchos faecium 4 þ
Enterobacter cloacae
complejo 3 þ

Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al

Abreviaturas: CIP, neumonía intersticial crónica; DAD, daño alveolar difuso; MNGC, células gigantes multinucleadas; N, no identificado; NP, no realizado; OP, neumonía organizativa; PA, arteria pulmonar; Sí, presente.
 Figura 2. Bronconeumonía aguda. A y B, los alvéolos están llenos difusamente
por células, principalmente neutrófilos, compatible con bronconeumonía
aguda (hematoxilina-eosina, aumentos originales 3 40 [A] y 3 600 [B]).

https://meridian.allenpress.com/aplm en el índice de enero de

2021). Todos los pacientes tenían una bronconeumonía aguda
superpuesta al DAD (6 de 8 casos; 75%) o como único hallazgo (2
casos; 25%) (Figura 2, A y B). El daño alveolar difuso se identificó
como agudo (es decir, presencia de membranas hialinas; n ¼ 3;
Figura 3, A a C), organizando (es decir, proliferación de
fibroblastos intersticiales; n ¼ 1), u aguda y organizativa (es
decir, membranas hialinas y proliferación de fibroblastos
intersticiales; n ¼ 2; Figura 3, D y E). En 2 pacientes (25%), al
menos parte de la lesión pulmonar aguda fue atribuible a
neumonía por aspiración (Figura 3, F). Ambos pacientes
padecían demencia avanzada; uno también tenía estenosis
esofágicas recurrentes. En un caso, la neumonía organizada se
asoció focalmente con la fibrosis temprana. Se observaron
tromboembolias en 5 pacientes (62,5%) en vasos pequeños, con
afectación arterial pulmonar en 2 de estos pacientes (Figura 4, A
y B). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes,

Figura 1. Hallazgos brutos. A, El pulmón muestra consolidaciones irregulares en los

lóbulos superior e inferior. B y C, los émbolos pulmonares están presentes en las
arterias pulmonares medias y periféricas (flechas).

Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021 Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al 15
Figura 3. Daño alveolar difuso y neumonía por aspiración. A a C, Daño alveolar difuso temprano / agudo. Las membranas hialinas eosinofílicas (flechas) alinean los
tabiques interalveolares ligeramente engrosados. No hay fibroblastos septales. D y E, Daño alveolar difuso agudo y organizado. D, Membranas hialinas gruesas
(flechas) alineadas con septos interalveolares ligeramente engrosados compatibles con daño alveolar difuso agudo. E, Los fibroblastos en proliferación expanden
focalmente el intersticio, de acuerdo con la fase de organización del daño alveolar difuso. F, neumonía por aspiración. Focalmente hay material de cuerpo extraño
(flecha) asociado con el infiltrado neutrofílico. El material del cuerpo extraño es birrefringente bajo luz polarizada (F, recuadro) (hematoxilina-eosina, aumentos
originales 3 100 [A y E], 3 400 [recuadro B, C, F y F] y 3 200 [D]).

dieciséis Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021 Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al
Figura 4. Tromboembolia de fibrina. A. Tromboembolia de fibrina en vasos pequeños. B, Tromboembolus de fibrina en arteria pulmonar. C, Tromboembolus de
fibrina no oclusivo en un vaso pequeño (flecha). D, tromboembolia de fibrina dentro de los pequeños vasos submucosos en la tráquea (flechas); observe el cartílago
en el lado izquierdo y las glándulas submucosas (hematoxilina-eosina, aumentos originales 3 400 [A y C], 3 20 [B], y 3 100 [D]).
estos tromboemboli fibrinosos estaban dispersos y eran raros en lugar de un
hallazgo difuso (Figura 4, C). Sólo un paciente (12,5%) tenía tromboembolia
identificada difusamente en arterias pulmonares de todos los calibres, y
también en venas pulmonares. En este paciente, el examen macroscópico
también reveló tromboembolia arterial pulmonar. Se identificaron
tromboemboli diseminados en pequeños vasos en la submucosa de la tráquea
(Figura 4,
D) y bronquios de otro paciente; sin embargo, el intersticio
pulmonar sólo mostró tromboembolias de fibrina dispersas en
vasos pequeños.
En 4 casos (50%) hubo inflamación crónica perivascular (Figura 5, A
y B). También se observó inflamación crónica alrededor de las vías
respiratorias grandes (3 pacientes; 37,5%), las vías respiratorias
pequeñas (2 pacientes; 25%) o alrededor de las vías respiratorias
grandes y pequeñas (2 pacientes; 25%) (Figura 5, C y D).
Se realizaron cultivos pulmonares post mortem en 6 casos y se detallan
en la Tabla 2. En 3 de 6 casos (50%), los resultados del cultivo indicaron
infección bacteriana definida (4 þ), principalmente debido a Staphylococcus
aureus, mientras que los cultivos en los otros 3 casos (50%) dieron como
resultado hallazgos no concluyentes debido a una posible contaminación.
Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
Además, el parénquima pulmonar mostró amiloide del tabique
alveolar en un paciente que también se encontró que tenía
amiloidosis cardíaca de tipo ATTR (transtiretina). En un paciente, una
enfermedad pulmonar fibrosante intersticial subyacente fue
morfológicamente más compatible con fibrosis pulmonar
combinada y enfisema. Los hallazgos morfológicos adicionales se
detallan en la Tabla complementaria 1.
Hallazgos radiológicos en pacientes con infección por COVID-19
Los estudios de imágenes realizados entre el día de la prueba positiva de
COVID-19 y la muerte estaban disponibles solo en la mitad (4 de 8) de los
pacientes y en su mayoría incluían radiografías de tórax. Todos los hallazgos
por imágenes se resumen en la Tabla 3. Dos casos tuvieron hallazgos por
imágenes que se consideraron típicos de la infección por COVID-19. El caso de
la tomografía computarizada mostró amplias opacidades mixtas en vidrio
deslustrado y consolidación que afectaban a ambos pulmones esencialmente
en todo el pulmón izquierdo y periféricamente en el lóbulo superior derecho. El
caso de la radiografía de tórax mostró opacidades parcheadas en el espacio
aéreo periférico y basilarpredominante con posterior desarrollo de
consolidación dentro de áreas de opacidades del espacio aéreo (Figura 6, A y B).
En otro caso, el patrón fue
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al 17
Figura 5. Inflamación perivascular e inflamación alrededor de las vías respiratorias. A y B, Inflamación crónica perivascular. C. Inflamación crónica marcada en la
submucosa de un bronquio que se extiende hacia áreas de glándulas submucosas (tenga en cuenta que la mucosa se desprende). D, Inflamación crónica en la
submucosa de un bronquiolo (hematoxilina-eosina, aumentos originales 3 400 [A], 3 200 [B], y 3 100 [C y D]).

indeterminado. En ese caso, aunque había opacidades del
espacio aéreo en los pulmones medio e inferior, estas se
superpusieron a la fibrosis intersticial. Este caso mostró
bronconeumonía aguda y DAD en el examen microscópico. Un
cuarto caso no mostró alteraciones en la radiografía de tórax. El
examen macroscópico de los pulmones de ese caso tampoco
mostró consolidación alguna. La microscopía reveló
bronconeumonía aguda focal. Este paciente tenía una
enfermedad cardiovascular aterosclerótica e hipertensiva
subyacente, que podría haber contribuido a su muerte.
DISCUSIÓN
Nuestro estudio de pulmones post mórtem de pacientes que murieron
después de dar positivo para SARS-CoV-2 por hisopado nasofaríngeo u
orofaríngeo encontró que todos los pulmones tenían hallazgos
morfológicos de una lesión pulmonar aguda. Sin embargo, la extensión y
el espectro de los patrones morfológicos de la lesión pulmonar aguda
fueron bastante variables. Todos los casos mostraron bronconeumonía
aguda y la mayoría de los casos también mostraron un patrón de DAD. En
2 casos, al menos parte de la lesión pulmonar aguda fue atribuible a
neumonía por aspiración. Eso se destacó aún más por los resultados de
cultivos pulmonares que confirmaron infecciones bacterianas en
18 Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
al menos la mitad de estos casos, la mayoría de los cuales crecieron S.
aureus. Como era de esperar, la bronconeumonía aguda se consideró la
causa inmediata de muerte en el 87,5% de estos casos. Curiosamente, a
diferencia de otros informes, la tromboembolia no fue un hallazgo
uniforme en la población de nuestro estudio y, si estaba presente, por lo
general no fue una característica difusa o marcada. En los casos con
estudios de imágenes disponibles, los hallazgos radiológicos e
histopatológicos parecieron correlacionarse en la mayoría de los casos.
En un caso, una radiografía de tórax 7 días antes de la muerte no reveló
ninguna anomalía parenquimatosa, mientras que los pulmones sí
mostraron bronconeumonía aguda focal en la autopsia. Esta discrepancia
puede deberse al intervalo de 7 días entre el estudio de imagen y la
muerte del paciente, además de que la bronconeumonía aguda es un
hallazgo focal.
Aunque nuestros resultados confirmaron informes anteriores de
que el DAD es un hallazgo común en los pulmones post mórtem de
pacientes infectados con COVID19, 5-7 el alto porcentaje de
bronconeumonías agudas que observamos no ha sido descrito
previamente. Solo se han informado casos ocasionales de
bronconeumonía aguda en la autopsia, incluido del 25% al 33% en
series de autopsias pequeñas. 9,11 y reporte de un solo caso. 13
Sin embargo, el hallazgo común de bronconeumonía aguda
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al
 Tabla 3. Hallazgos radiológicos de los pacientes con enfermedad pulmonar por coronavirus 2019 (COVID-19) (N ¼ 4) a
Caso
No. Examen
1 Estudio de educación física
3 Radiografía de pecho
4 Radiografía de pecho
8 Radiografía de pecho
Abreviatura: EP, embolia pulmonar.
a Los casos 2 y 5 al 7 no tenían ningún estudio de imágenes reciente disponible para revisión.
Figura 6. Tomografía computarizada. A y B, el estudio de embolia pulmonar
reveló consolidaciones parcheadas y opacidades en vidrio deslustrado en
ambos pulmones (A, pulmón superior; B, pulmón inferior).
Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
Tiempo atrás
Muerte, d Patrón Hallazgos radiológicos
12 Típico Opacidades extensas mixtas en vidrio esmerilado y consolidación que involucran el pulmón izquierdo y
lóbulo superior derecho, con las opacidades del lóbulo superior derecho predominando
periféricamente y las opacidades del pulmón izquierdo de distribución central y periférica
Derrame pleural izquierdo pequeño
7 Negativo Sin opacidades parenquimatosas
26 Indeterminado Opacidades multifocales del espacio aéreo en ambos pulmones compatibles con neumonía multifocal
con antecedentes de fibrosis pulmonar inferior
Exploración de seguimiento el día del fallecimiento (radiografía de tórax): patrón: indeterminado.
Desarrollo de opacidades del espacio aéreo en la parte media e inferior de los pulmones superpuestas a la
fibrosis pulmonar en las bases pulmonares.
Radiografía de tórax pre-infección por COVID-19 (63 d antes de la muerte): patrón: negativo. Leve a
fibrosis pulmonar moderada en la base del pulmón
13 Típico Opacidades parcheadas del espacio aéreo con predominio basilar y periférico
Cardiomegalia
Haga un seguimiento de la radiografía de tórax 1 día antes de la muerte. Patrón: típico. Desarrollo de
consolidación entre áreas de opacidades del espacio aéreo predominantes periféricas y
basilares. Cardiomegalia persistente
no es de extrañar, ya que nuestros pacientes eran ancianos, con una
mediana de edad de 79 años. Además, muchos de nuestros
pacientes tenían demencia avanzada y vivían en un centro de
atención asistida, características que los predisponían a una mayor
probabilidad de bronconeumonía aguda y neumonía por aspiración.
Además, uno de nuestros pacientes tenía una estenosis esofágica
leve y otro paciente era obeso, características que también podrían
haber contribuido a la aspiración. De hecho, la lesión pulmonar
aguda en 2 de nuestros pacientes se atribuyó, al menos en parte, a
neumonía por aspiración.
Existen innumerables explicaciones potenciales para el hallazgo
común de bronconeumonía aguda. Una hipótesis para el alto
porcentaje de bronconeumonía aguda en estos pacientes podría ser
que la infección por COVID-19 de los pulmones aumenta la
susceptibilidad a la sobreinfección bacteriana aguda, posiblemente
al debilitar aún más el sistema inmunológico y alterar los
mecanismos de defensa del tracto respiratorio. Alternativamente,
podría ser que una bronconeumonía bacteriana aguda oculta y / o
una neumonía por aspiración precedieran a la infección por
SARS-CoV-2 en al menos algunos de nuestros pacientes, lo que luego
condujo a una exacerbación de una lesión pulmonar aguda
preexistente. Nos sorprendió que otros estudios 5,6 no encontraron
un mayor número de bronconeumonía aguda a pesar de que sus
poblaciones comprendían pacientes de edades similares, con edades
medias y medias de 69 y 78 años (rango, 32-96 años). Además,
aunque en todos los estudios 5,6,8 Se encontró que los pacientes
tenían diversas comorbilidades, como hipertensión (58% - 100%),
trastornos cardiovasculares (35%), diabetes mellitus (29% -43%),
inmunosupresión (14%) y trastornos pulmonares obstructivos
crónicos leves (10%). ), ninguno de los estudios informó demencia en
ningún paciente. Un caso reportado 13 de bronconeumonía aguda en
la autopsia en el contexto de la infección por COVID-19 fue un
hombre de 42 años con distrofia miotónica que también tenía
neumonía por aspiración.
Una tercera posibilidad podría centrarse en un mayor tiempo entre los
primeros síntomas de la infección por COVID-19 y la muerte. Sin embargo, en
nuestro estudio, la mediana de tiempo entre el inicio de los síntomas y la
muerte fue de 17 días, con un rango de 6 a 100 días, que fue solo un poco más
largo que en el estudio de
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al 19
Carsana y col. 6 ( tiempo medio, 16 días; rango, 5-31 días) y
más que en el estudio de Fox et al. 8 ( mediana, 10,5 días;
rango, 1 a 32 días).
Una cuarta hipótesis podría ser que el virus COVID-19 está
provocando bronconeumonía aguda. Aunque la
bronconeumonía aguda suele ser causada por infecciones
bacterianas, es posible que este virus en particular provoque un
patrón de bronconeumonía aguda, especialmente en los casos
que son negativos por cultivo. De manera similar, se ha descrito
una combinación de DAD y bronconeumonía aguda (con y sin
cultivos positivos) en pulmones post mortem de pacientes que
murieron a causa de la influenza H1N1. 19 Sin embargo, negativo
Los cultivos en casos de bronconeumonía aguda también
pueden deberse al muestreo, ya que los cultivos se tomaron
de la periferia de los pulmones antes de perfundirlos con
formalina y seccionarlos.
En el estudio de Ackermann et al, 5 todas las muestras de pulmón
del grupo de COVID-19 tenían DAD con necrosis de las células del
revestimiento alveolar, hiperplasia de neumocitos de tipo II y
depósito de fibrina intraalveolar lineal (es decir, membranas
hialinas). De manera similar, en el estudio de Carsana et al, 6 El 87%
de los pulmones tenía membranas hialinas. Aunque la mayoría de
los pulmones examinados en nuestro estudio (6 de 8; 75%) también
mostraron DAD, en 1 caso DAD era exclusivamente de la fase
organizativa sin membranas hialinas, y otros 2 casos no mostraron
hallazgos definitivos de DAD. En 3 casos de nuestro estudio hubo
una combinación de DAD aguda y organizada.
La evidencia sugiere que las infecciones por SARS-CoV-2 están asociadas con
la activación frecuente del sistema de coagulación, y la enfermedad por
COVID-19 se ha asociado con altas tasas de tromboembolismo venoso y, en
particular, de embolia pulmonar aguda. 20-22 Además, los estudios de autopsias
han propuesto que el proceso inflamatorio en la microcirculación del pulmón
puede causar inmunotrombos in situ, proporcionando una explicación
alternativa al mecanismo tromboembólico convencional de la embolia
pulmonar. Un estudio 5 sugirió que los pulmones de los pacientes con COVID-19
muestran una lesión endotelial grave asociada con el virus intracelular y las
membranas celulares rotas, y que los microtrombos capilares alveolares son 9
veces más prevalentes en los pacientes con COVID-19 que en los pacientes con
gripe. Además, se ha demostrado que los pulmones de los pacientes con
COVID-19 tienen una mayor cantidad de crecimiento de nuevos vasos,
predominantemente a través de un mecanismo de angiogénesis
intususceptiva, en comparación con los pacientes con gripe. 5
Otro estudio 20 sugirió que el fenotipo de embolia pulmonar en pacientes
infectados con COVID-19 podría diferir del fenotipo en pacientes sin COVID-19.
De hecho, los estudios de imágenes revelaron que la embolia pulmonar en
pacientes con COVID-19 afectaba predominantemente arterias pulmonares
segmentarias (70%) y subsegmentarias (13%), en contraste con la embolia
pulmonar en pacientes sin COVID-19, en quienes la embolia en la parte
principal / lobar las arterias pulmonares (38%) y las arterias pulmonares
segmentarias (41%) ocurrieron con mayor frecuencia. 20 Además, se informó que
el dímero D era más alto en los pacientes con COVID-19 (mediana, 7551 ng /
ml) en comparación con los pacientes sin COVID-19 (mediana, 2637 ng / ml)
mL). 20 Aunque la razón de estos hallazgos no está del todo clara,
los autores 20 sugirió que la embolia pulmonar asociada a
COVID-19 probablemente representa una combinación de
enfermedad tromboembólica e inmunotrombosis in situ.
Apoyando esta literatura, nuestro paciente que se encontró que
tenía una embolia pulmonar macroscópica demostró
tromboembolia en las arterias pulmonares distales.
20 Arch Pathol Lab Med — Vol 145, enero de 2021
Informes anteriores 5,6 mostró que la mayoría, si no todos, los
pulmones de autopsia de pacientes con COVID-19 (87% -100%)
tenían trombos de fibrina dentro de los capilares alveolares. Se
identificaron embolia pulmonar y / o microtrombos en al menos el
58% de los pacientes en otro estudio de autopsia. 9 de los pacientes
infectados con COVID-19, aunque se afirmó que los microtrombos se
encontraban regularmente en los capilares pulmonares y el 33,3%
de los casos presentaba embolia pulmonar en el contexto de una
trombosis venosa profunda. Además, en el estudio de Ackermann et
al, 5 El 57% de los casos presentaba arterias pulmonares de 1 a 2 mm
de diámetro que albergaban trombos sin obstrucción luminal
completa. Nuestra experiencia fue algo diferente. Encontramos un
solo caso con tromboembolias arteriales pulmonares bastante
difusas en arterias pulmonares de distintos tamaños. Otro caso
mostró un tromboembolismo arterial pulmonar fibrinoso único.
Aunque identificamos tromboembolia de fibrina en vasos pequeños,
este hallazgo fue aparente sólo en
62,5% de los casos y en general fue sólo un hallazgo focal,
no difuso.
Podría decirse que los tromboemboli de fibrina son difíciles de
identificar incluso bajo el microscopio. Sin embargo, en nuestro
estudio, 4 patólogos pulmonares evaluaron de forma independiente
todas las láminas con especial énfasis en estos hallazgos descritos
previamente. Por lo tanto, es poco probable que el hecho de que no
se reconozcan los tromboembolismos con fibrina podría explicar el
menor número de casos de tromboembolia capilar en nuestro
estudio. Además, es muy difícil determinar la importancia de los
tromboemboli vasculares pequeños en el contexto del DAD. Es bien
sabido que los tromboemboli en la vasculatura pulmonar pequeña
ocurren con frecuencia en el contexto de DAD debido a una serie de
etiologías, presumiblemente debido a trombosis in situ secundaria a
daño endotelial y posible microambiente hipercoagulable en el
contexto de lesión pulmonar aguda. 23 Por lo tanto, es difícil atribuir
algún significado especial relacionado con COVID-19 a
tromboembolias de vasos pequeños en el pulmón cuando hay un
patrón DAD presente.
Además, notamos una inflamación crónica recurrente ya menudo
bastante prominente alrededor de las vías respiratorias, incluidos los
bronquios y los bronquiolos. De hecho, se identificó inflamación crónica
alrededor de las vías respiratorias en el 87,5% de los casos. Se ha descrito
inflamación crónica alrededor de las vías respiratorias en otros informes
histopatológicos post mórtem de pulmones de pacientes con COVID-19;
sin embargo, su prevalencia es difícil de estimar con base en los estudios
disponibles. Por ejemplo, Barton et al. 13
informaron inflamación crónica leve dentro de los bronquios
y bronquiolos en 1 de 2 casos de autopsia. Carsana y col. 6
mencionaron infiltrados linfocíticos y monocíticos transmurales leves
de los bronquios y bronquiolos principales; sin embargo, no está
claro qué tan común fue este hallazgo. Fox et al 8 describieron un
infiltrado de células inflamatorias compuesto por una mezcla de
linfocitos CD4 positivos y CD8 positivos alrededor de los bronquiolos
más grandes en 2 de 10 pacientes con daño alveolar temprano. En el
estudio de Wichmann et al, 9 La bronquitis crónica se describió como
un hallazgo histológico en 2 de 12 pacientes; sin embargo, los
autores también afirmaron que la infiltración linfocítica de los
bronquios a menudo era visible como una condición preexistente.
Otros informes de autopsias 10,24 de los pacientes infectados con
COVID-19 no comentan sobre la inflamación crónica de las vías
respiratorias. La etiología de la inflamación crónica centrada en las
vías respiratorias no está clara. Aunque la transmisión del
SARS-CoV-2 no se comprende completamente, se cree que el virus se
transmite predominantemente por inhalación de gotitas o contacto
directo y que el virus se puede inhalar y exhalar desde los pulmones. 25,26
Por lo tanto, la inflamación crónica alrededor de las vías respiratorias
podría ser provocada por el propio virus o podría
Histopatología de pulmones en COVID-19 —Roden et al
ser el resultado de una reacción inmunológica a otros cambios
provocados por el virus o las gotitas de aerosol que contienen el
virus.
Similar a las descripciones de Ackermann et al. 5 y Konopka et al, 11 encontramos
inflamación crónica irregular alrededor de los vasos pequeños en el
50% de nuestros casos, que fueron identi fi cados como inflamación
de células T por Ackermann et al. 5
La inflamación perivascular se ha identificado en estudios
previos en asociación con otras infecciones virales como el
citomegalovirus o la infección por hongos como Pneumocystis
jirovecii, 27 aunque el mecanismo exacto para ese hallazgo no
está del todo claro.
Las limitaciones de nuestro estudio incluyeron el pequeño número de
casos y la falta de estudios con fi rmatorios del virus, como estudios
ultraestructurales, inmunohistoquímicos o moleculares. Estos estudios
aún se encuentran en desarrollo en nuestra institución y por lo tanto no
8. Fox SE, Akmatbekov A, Harbert JL, Li G, Quincy Brown J, Vander Heide RS.
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estaban disponibles para nosotros en el momento de este estudio.
Además, muchos de nuestros pacientes carecían de estudios de imágenes
detallados. Por ejemplo, a excepción de una única tomografía
computarizada que se realizó como tomografía computarizada de tórax
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con protocolo de embolia pulmonar, todas las demás imágenes
disponibles fueron radiografías de tórax.
En conclusión, nuestro estudio muestra que los pacientes infectados con
COVID-19 pueden morir por insuficiencia respiratoria debida a afecciones
distintas del DAD. Estas afecciones incluyen bronconeumonía aguda y
neumonía por aspiración, y posiblemente embolia pulmonar. Estos hallazgos
son importantes para el tratamiento y manejo de estos pacientes.
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