Kuby Inmunologia 8a Edicion

Universidad
del Valle de Mexico
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KUBY. Inmunología, 8e

ERRNVPHGLFRVRUJ
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Después de revisar este capítulo, será capaz de:
1. Trazar una línea de estudio de la inmunología desde el deseo de desarrollar vacunas contra enfermedades infecciosas hasta generar
aplicaciones de gran alcance en investigación básica, medicina y otros campos de estudio.
2. Examinar y cuestionar las suposiciones previas relacionadas con la inmunología y categorizar las características únicas del sistema
inmunológico.
3. Practicar y aplicar vocabulario específico de inmunología, al tiempo de distinguir células, estructuras y conceptos importantes para el campo de
la inmunología.
4. Reconocer la necesidad de equilibrio y regulación de los procesos inmunes y evaluar las consecuencias de la desregulación.
5. Comenzar a integrar los conceptos de la inmunidad en los problemas del mundo real y las aplicaciones médicas.
Un macrófago humano (rojo) que ingiere Mycobacterium tuberculosis (verde), la bacteria que causa la tuberculosis. [Science Photo Library/Science
Source.]
El sistema inmunológico evolucionó para proteger a los organismos multicelulares de los patógenos. Altamente adaptable, defiende el cuerpo contra
invasores tan diversos como el pequeño (∼30 nm) virus intracelular que causa la poliomielitis y tan grandes como el gusano de riñón gigante
Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales
requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los
vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los
reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos.
El sistema inmunológico completamente funcional involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces
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circular que, a menudo, ¡es difícil saber por dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, biología
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celular y molecular, nos han ayudado a comprender muchos de los jugadores individuales, con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en
los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a
estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de
Dioctophyme renale, parásito que puede crecer hasta más de 100 cm de longitud y 10 mm de ancho. Esta diversidad de patógenos potenciales
Universidad del Valle de Mexico
requiere un rango de mecanismos de reconocimiento y destrucción para igualar la multitud de invasores. Para satisfacer esta necesidad, los
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vertebrados han desarrollado una red compleja y dinámica de células, moléculas y vías. Aunque se pueden encontrar elementos de estas redes en los
reinos vegetal y animal, el enfoque de este texto será sobre el sistema inmune altamente evolucionado de los mamíferos.
El sistema inmunológico completamente funcional involucra tantos órganos, moléculas, células y vías en un proceso tan interconectado y a veces
circular que, a menudo, ¡es difícil saber por dónde empezar! Los avances recientes en imagen celular, genética, bioinformática, así como en biología
celular y molecular, nos han ayudado a comprender muchos de los jugadores individuales, con gran detalle molecular. Sin embargo, un enfoque en
los detalles (y hay muchos) puede hacer que sea difícil ver el panorama general, y es, con frecuencia, el panorama más amplio lo que nos motiva a
estudiar inmunología. De hecho, al campo de la inmunología se le puede atribuir la vacuna que erradicó la viruela, la capacidad de trasplantar de
órganos entre humanos y los medicamentos que se usan hoy en día para tratar el asma.
TÉRMINOS CLAVE
Inmunidad
Inmunoglobulina
Anticuerpos
Inmunidad humoral
Inmunidad pasiva
Inmunidad activa
Inmunidad mediada por células
Linfocitos T (células T)
Linfocitos B (células B)
Antígeno
Selección clonal
Patógenos
Receptores de linfocitos B
Receptores de linfocitos T
Tolerancia
Inmunidad innata
Inmunidad adaptativa
Respuesta inflamatoria
Respuesta primaria
Respuesta secundaria
Nuestro objetivo en este capítulo es presentar los antecedentes y los conceptos en inmunología que servirán de base para los detalles celulares y
moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados
en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio
conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación
intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados.
El estudio de la inmunología ha producido historias fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el
microbio se involucran en batallas libradas tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que Page
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, un 2 / 42
componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los
otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su
debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en
moleculares que se abordan en los capítulos siguientes. Las figuras de panorama general y los conceptos específicos de la inmunología presentados
en este capítulo volverán a aparecer en los últimos, donde se describen vías más detalladas. Nuestra esperanza es que, al presentar un andamio
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conceptual aquí, el panorama general pueda permanecer en el foco de los siguientes capítulos, en los que se exponen los detalles de la coordinación
intrincada del sistema inmunológico de los vertebrados.
El estudio de la inmunología ha producido historias fascinantes (algunas de las cuales se encuentran en este texto), en las que el hospedero y el
microbio se involucran en batallas libradas tanto en minutos como en milenios. Pero el sistema inmunológico es también mucho más que un
componente aislado del cuerpo, simplemente responsable de las misiones de búsqueda y destrucción. De hecho, se interrelaciona con muchos de los
otros sistemas corporales, incluidos los sistemas endocrino, nervioso y metabólico, con más conexiones que indudablemente se descubrirán a su
debido tiempo. Se ha hecho cada vez más claro que los elementos de la inmunidad desempeñan un papel clave en la regulación de la homeostasis en
todo el cuerpo, estableciendo un equilibrio saludable. La información obtenida del estudio del sistema inmunológico, así como de sus conexiones con
otros sistemas, probablemente tendrá repercusiones resonantes en muchos campos de la ciencia básica y biomédica, por no mencionar el futuro de
la medicina clínica.
Comenzamos con una perspectiva histórica, trazando los inicios del estudio de la inmunología, en gran medida impulsado por el deseo humano de
sobrevivir a los principales brotes de enfermedades infecciosas. A esto le sigue la presentación de algunos conceptos clave que son distintivos
importantes de la respuesta inmune de los mamíferos, muchos de los cuales pueden no haberse encontrado en otras partes de la genética y la
biología celular. De hecho, un objetivo de este capítulo es abordar malentendidos comunes u obstáculos conceptuales que pueden servir como un
impedimento para comprender este campo único. Esperamos que esta introducción estimule las ansias de conocimiento y prepare al lector para una
discusión más detallada de los componentes específicos de la inmunidad que se presentan en los siguientes capítulos. Concluimos exponiendo
algunas situaciones clínicas desafiantes, como casos en los que el sistema inmunológico no actúa o se convierte en el agresor, y pone sus poderes
asombrosos en contra del hospedero. Una cobertura más profunda de estos y otros aspectos médicos de la inmunología se puede encontrar en los
capítulos finales de este texto.
UNA PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA INMUNOLOGÍA

La disciplina de la inmunología surgió de la observación de que las personas que se habían recuperado de ciertas enfermedades infecciosas estaban
después protegidas contra la enfermedad. El término latino immunis, que significa “exento”, es la fuente de la palabra inmunidad, un estado de
protección contra enfermedades infecciosas. Quizá la referencia escrita más antigua al fenómeno de la inmunidad se remonta a Tucídides, el gran
historiador de la Guerra del Peloponeso. En 430 aC, al describir una epidemia de peste en Atenas, escribió que sólo aquellos que se habían recuperado
podían cuidar a los enfermos, porque no contraerían la enfermedad por segunda vez. Por tanto, Tucídides y sus colegas deben haberse dado cuenta
de que el cuerpo humano era capaz de “aprender” de la exposición, adquiriendo alguna forma de protección contra enfermedades futuras del mismo
tipo. (¡La idea de la enfermedad causada por agentes infecciosos no vistos, o la teoría de los gérmenes, no surgió hasta mucho más tarde!) Aunque las
sociedades tempranas reconocieron el fenómeno de la inmunidad adquirida, pasaron casi 2 000 años antes de que el concepto se difundiera en la
práctica médica común actual de la vacunación.
Los primeros estudios de vacunación trazaron el camino a la inmunología
Los primeros intentos registrados para inducir deliberadamente la inmunidad fueron realizados por los chinos y los turcos en el siglo XV. Intentaban
prevenir la viruela, una enfermedad que es fatal en, aproximadamente, 30% de los casos y que deja a los sobrevivientes desfigurados de por vida
(figura 1–1). Los reportes sugieren que las costras secas derivadas de pústulas de viruela se inhalaron o insertaron en pequeños cortes en la piel
(una técnica llamada variolación) para prevenir esta temida enfermedad. En 1718, Lady Mary Wortley Montagu, la esposa del embajador británico en
Constantinopla, observó los efectos positivos de la variolación en la población turca nativa y realizó la técnica en sus propios hijos.
FIGURA 1–1
Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de
mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Page 3 / 42
FIGURA 1–1
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Niño africano con exantema típico de viruela en cara, tórax y brazos. La viruela, causada por el virus Variola major, tiene una tasa de
mortalidad de 30%. Los sobrevivientes a menudo se quedan con cicatrices desfigurantes. [Centers for Disease Control.]
Más tarde, el médico inglés Edward Jenner logró un gran avance en el desarrollo deliberado de la inmunidad, al elegir nuevamente como objetivo la
viruela. En 1798, intrigado por el hecho de que las lecheras que habían contraído la enfermedad de la viruela bovina fueran posteriormente inmunes a
la viruela, que era mucho más grave, dedujo que la introducción de fluido de una pústula de viruela bovina en las personas (es decir, su inoculación)
podría protegerlas de la enfermedad de la viruela. Para probar esta idea, inoculó a un niño de 8 años con líquido de una pústula de la viruela bovina y
luego lo infectó intencionalmente con la viruela. Como se predijo, el niño no desarrolló la viruela. Aunque esto representó un progreso importante,
como se puede imaginar, este tipo de estudios en humanos no podrían realizarse bajo los estándares actuales de ética médica.
La técnica de Jenner de inocular la viruela bovina para proteger contra la viruela se extendió rápidamente por Europa. Sin embargo, pasaron casi 100
años antes de que esta técnica se aplicara a otras enfermedades. Como a menudo sucede en la ciencia, la casualidad combinada con la observación
astuta llevó al siguiente gran avance en inmunología: la inducción de la inmunidad contra el cólera. Louis Pasteur había tenido éxito en el cultivo y
crecimiento de la bacteria que causa el cólera aviar, y lo confirmó inyectándola en pollos que luego desarrollaron cólera fatal. Después de regresar de
unas vacaciones de verano, él y su colega concluyeron sus experimentos inyectando a algunos pollos un cultivo bacteriano viejo. Los pollos se
enfermaron, pero, para sorpresa de Pasteur, se recuperaron. Interesado, Pasteur desarrolló un nuevo cultivo de la bacteria con la intención de repetir
este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves
previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos con una exposición anterior al cultivo
bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos previamente. Pasteur
formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada
podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”),
en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela.
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune,
Pasteur extendió su descubrimiento a otras enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada Pagecomo
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una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de
ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto
con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no
este experimento nuevamente. Pero, su suministro de pollos era limitado, por lo que probó el nuevo cultivo bacteriano en una mezcla de aves
previamente expuestas a las bacterias “viejas” y algunas aves nuevas no expuestas. Inesperadamente, los pollos conUniversidad del Valle de Mexico
una exposición anterior al cultivo
bacteriano más antiguo estuvieron completamente protegidos contra la enfermedad y sólo murieron los pollos no expuestos previamente. Pasteur
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formuló la hipótesis y luego mostró que el envejecimiento había debilitado la virulencia del patógeno bacteriano y que tal cepa debilitada o atenuada
podría administrarse para proporcionar inmunidad contra la enfermedad. Llamó a esta cepa atenuada vacuna (del latín vacca, que significa “vaca”),
en honor al trabajo de Jenner con la inoculación de la viruela.
Pasteur extendió su descubrimiento a otras enfermedades, demostrando que era posible atenuar un patógeno y administrar la cepa atenuada como
una vacuna. En un experimento, ahora clásico, realizado en el pequeño pueblo de Pouilly-le-Fort en 1881, Pasteur primero vacunó a un grupo de
ovejas con bacterias del ántrax (Bacillus anthracis) que habían sido atenuadas por tratamiento térmico. Luego infectó a las ovejas vacunadas, junto
con algunas ovejas no vacunadas, con un cultivo virulento del bacilo del ántrax. Todas las ovejas vacunadas vivieron y todos los animales no
vacunados murieron.
En 1885, Pasteur administró su primera vacuna a un humano, un joven que había sido mordido repetidamente por un perro rabioso (figura 1–2). El
niño, Joseph Meister, fue inoculado con una serie de preparaciones atenuadas del virus de la rabia. La vacuna contra la rabia es una de las pocas que
puede tener éxito cuando se administra poco después de la exposición, siempre y cuando el virus no haya llegado al sistema nervioso central y haya
comenzado a inducir síntomas neurológicos. Joseph vivió y, más tarde, se convirtió en un cuidador en el Instituto Pasteur, el cual se abrió en 1887
para tratar a las numerosas víctimas de rabia que comenzaron a inundarlo cuando se difundió el éxito de Pasteur. Hasta hoy, sigue siendo un instituto
dedicado a la prevención y tratamiento de enfermedades infecciosas.
FIGURA 1–2
Grabado en madera de Louis Pasteur observando a José Meister recibir la vacuna contra la rabia. [De Harper’s Weekly. 1885; vol. 29:836;
cortesía de National Library of Medicine.]
CONCEPTOS CLAVE
Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este
sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas.
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CONCEPTOS CLAVE
Mucho antes de que entendiéramos bastante sobre el sistema inmunológico, ya se estaban estudiando y aplicando los principios clave de este
sistema para resolver los problemas de salud pública asociados con las enfermedades infecciosas.
El principio detrás de la vacunación es que la exposición a formas seguras de un agente infeccioso puede resultar en una futura protección
adquirida, o inmunidad, al agente infeccioso real y más peligroso.
La vacunación es una empresa en marcha en todo el mundo
La aparición del estudio de la inmunología y el descubrimiento de las vacunas están estrechamente vinculados. El objetivo de la vacunación es
exponer al individuo a un patógeno (o un fragmento de patógeno) de una manera segura, que permita que las células inmunitarias respondan
desarrollando y perfeccionando una estrategia para combatir dicho patógeno u otros que sean similares. Cuando funciona, este proceso de
aprendizaje experiencial puede producir células de memoria extremadamente específicas y de larga vida, capaces de proteger al hospedero del
patógeno durante muchas décadas. Sin embargo, el desarrollo de vacunas efectivas contra algunos patógenos sigue siendo un gran desafío, como se
discute en el capítulo 17. A pesar de muchos obstáculos biológicos y sociales, la vacunación ha producido algunas de las historias de éxito más
profundas en términos de mejorar las tasas de mortalidad en todo el mundo, especialmente en niños muy pequeños.
En 1977, el último caso conocido de viruela adquirida naturalmente se vio en Somalia. Esta temida enfermedad fue erradicada por la aplicación
universal de una vacuna similar a la utilizada por Jenner en la década de 1790. Una consecuencia de la erradicación es que la vacunación universal se
vuelve innecesaria. Este es un beneficio tremendo, ya que la mayoría de las vacunas conllevan, al menos, un riesgo leve para las personas vacunadas.
En muchos casos, cada individuo no necesita ser inmune para proteger a la mayoría de la población. Un conjunto esencial de personas que adquiere
inmunidad protectora, ya sea a través de la vacunación o la recuperación de una infección, puede servir como un amortiguador para el resto. Este
principio, llamado inmunidad del rebaño, funciona al disminuir la cantidad de personas que pueden albergar y diseminar un agente infeccioso,
reduciendo significativamente las posibilidades de que los individuos susceptibles se infecten. Implica una consideración altruista importante:
aunque muchos de nosotros podemos sobrevivir a enfermedades infecciosas para las cuales recibimos una vacuna (como la gripe), no todas las
personas lo logran. Algunas no pueden recibir la vacuna (p. ej., los sujetos muy jóvenes o inmunocomprometidos) y la vacunación nunca es 100%
efectiva. En otras palabras, los individuos susceptibles y no inmunes entre nosotros pueden beneficiarse de la inmunidad generalizada de sus vecinos.
Por una buena razón, el equilibrio entre la elección personal y el bien público es un área de debate exaltado (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).
RECUADRO 1–1
ENFOQUE CLÍNICO: Controversia sobre las vacunas: valorar la evidencia contra el mito y la libertad personal contra el bien
público
A pesar del éxito mundial de las vacunas para mejorar la salud pública, algunos opositores afirman que las vacunas son más dañinas que
beneficiosas, presionando para eliminar o reducir los programas de vacunación infantil. No se discute que las vacunas representan problemas de
seguridad únicos, ya que se administran a personas sanas. Además, existe un acuerdo general de que las vacunas deben probarse y regularse
rigurosamente, y que el público debe tener acceso a información clara y completa. Si bien las reclamaciones de los críticos de vacunas deben
evaluarse, muchas pueden abordarse mediante un examen cuidadoso y objetivo de los registros.
Un ejemplo es la afirmación de que las vacunas administradas a bebés y niños muy pequeños contribuyen a la creciente incidencia del autismo. Esto
comenzó con la sugerencia de que el timerosal, un aditivo a base de mercurio usado para inhibir el crecimiento bacteriano en algunas
preparaciones de vacunas desde la década de 1930, estaba causando autismo en los niños. En 1999, el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos
(USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes
de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo de la máxima exposición
recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento de esta
recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para
construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de
vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles
en 2001, lo cual disipó esta afirmación.
Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo,
publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó
(USPHS, U.S. Public Health Service) y la Academia Americana de Pediatría (AAP, American Academy of Pediatrics) recomendaron que los fabricantes
de vacunas comenzaran a eliminar gradualmente el timerosal con el objetivo de mantener a los niños en o por debajo de la máxima exposición
recomendada al mercurio de la Agencia de Protección Ambiental (EPA, Environmental Protection Agency). Con el lanzamiento de esta
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recomendación, los grupos de defensa pública dirigidos por padres comenzaron una campaña impulsada por los medios de comunicación para
construir un caso que demostrara un vínculo entre las vacunas y una epidemia de autismo, lo que llevó a una disminución en las tasas de
vacunación. Sin embargo, los casos de autismo en niños han seguido aumentando desde que se eliminó el timerosal de todas las vacunas infantiles
en 2001, lo cual disipó esta afirmación.
Un estudio de 1998 que apareció en Lancet, una prestigiosa revista médica británica, impulsó aún más a las organizaciones antivacunas. El artículo,
publicado por Andrew Wakefield, afirmó que la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) causó
trastornos generalizados del desarrollo en niños, incluidos trastornos en el espectro autista. Casi dos décadas de búsquedas posteriores no han
podido fundamentar esta afirmación y 10 de los 13 autores originales del documento retiraron más tarde su apoyo a las conclusiones del estudio.
En 2010, Lancet se retractó del artículo original cuando se demostró que los datos del estudio se habían falsificado para llegar a las conclusiones
deseadas. No obstante, en los años transcurridos entre la publicación original del artículo de Lancet y su retracción, se han acreditado tasas
decrecientes de vacunación MMR desde un máximo de 92 a un mínimo de 60% en ciertas áreas del Reino Unido. La expansión resultante de
individuos susceptibles en la población condujo a un aumento en las tasas de infección por sarampión y paperas, y se le atribuye miles de
hospitalizaciones prolongadas y varias muertes de niños infectados.
¿Por qué ha sido tanta la urgencia de aferrarse a la creencia de que las vacunas están vinculadas al autismo en los niños, a pesar de la evidencia
científica que existe de lo contrario? Una posibilidad reside en el momento de los dos eventos. Según las recomendaciones actuales de la AAP, la
mayoría de los niños recibe 14 vacunas diferentes y un total de hasta 26 vacunas a la edad de los 2 años. En 1983, los niños recibían menos de la
mitad de este número. Combine esto con el inicio de los primeros signos de autismo y otros trastornos del desarrollo en los niños que pueden
aparecer repentinamente y alcanzar su pico máximo alrededor de los 2 años de edad. Además, la competencia científica básica entre el público en
general ha disminuido, mientras que ha aumentado el número de formas de recopilar información médica (precisa o no). A medida que los padres
se preocupan por la búsqueda de respuestas, se puede comenzar a ver cómo incluso los enlaces sin respaldo científico comienzan a hacerse cargo.
Es importante destacar que la vacunación no es sólo una opción de salud personal, es un problema de salud pública. Todos los estados requieren
que los niños estén vacunados antes de matricularse en el sistema escolar público, aunque se permiten exenciones médicas para los que estén
inmunocomprometidos o tengan reacciones alérgicas conocidas a las vacunas. Aproximadamente 20 estados también permiten un rango de
exenciones personales, filosóficas o morales, que varían ampliamente en sus especificaciones y documentación requerida. En junio de 2015,
California se unió a otros dos estados (Mississippi y West Virginia) al promulgar una ley controvertida (SB277) dirigida a eliminar la cláusula de
exención religiosa, que permite a las familias optar por no vacunar a sus hijos por sus creencias religiosas. Las investigaciones han demostrado que
los estados con las exenciones más indulgentes tienen las tasas de vacunación más bajas y que existe una correlación significativa entre la facilidad
para optar por no participar y las tasas de enfermedades prevenibles por vacunación en ese estado.
Esto nos lleva a una pregunta ética importante: ¿cómo trazar una línea entre lo que es una exención permisible y lo que no lo es? En un ejemplo
clásico de “tragedia de los bienes comunes”, ¿cómo ponderamos el bien público contra la libertad personal? Las familias que optan por no
participar de la vacunación por motivos sociales o religiosos tienden a agruparse con otras familias similares. Esta agrupación de individuos
desprotegidos puede aumentar la propagación de la enfermedad y llevar a la erosión de la inmunidad del rebaño, poniendo a toda la comunidad en
riesgo. ¿Cómo ponderamos los derechos de los miembros de la comunidad que no son elegibles para la vacunación, como los muy jóvenes,
gravemente enfermos o inmunocomprometidos, contra la libertad personal?
La historia de la ciencia y la medicina no está exenta de historias de prejuicios y daños, incluidas las vacunas. Sin embargo, si bien puede ser difícil
de encontrar las respuestas a estas preguntas, optar por una exención del debate científico racional no debería ser una de ellas.
REFERENCIAS
Larson HJ, Cooper LZ, Eskola J, Katz SL, Ratzan S. Addressing the vaccine confidence gap. Lancet. 2011;378:526.
Gostin LO. Law, ethics, and public health in the vaccination debates: politics of the measles outbreak. JAMA. 2015;313:1099.
Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la
enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó, en gran parte, a principios o
mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto significa que la viruela,
o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas
nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el
mayor riesgo de una posible exposición.
En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, que
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fueron la causa de muerte para muchos niños pequeños hace apenas 50 años. El sarampión, las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el
tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en
Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de
Ahora, hay un lado más oscuro de la erradicación y la finalidad de la vacunación universal. Con el tiempo, el número de personas sin inmunidad a la
enfermedad comenzará a aumentar, lo que terminará con la inmunidad de grupo. La vacunación contra la viruela finalizó, en gran parte, a principios o
mediados de la década de 1970, lo que deja a más de la mitad de la población mundial actual susceptible a la enfermedad. Esto significa que la viruela,
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o una versión armada, se considera hoy por hoy una amenaza potencial de bioterrorismo. En respuesta, todavía se están desarrollando vacunas
nuevas y más seguras contra la viruela, la mayoría de las cuales se destinan a la vacunación del personal militar de Estados Unidos, que se cree tiene el
mayor riesgo de una posible exposición.
En Estados Unidos y otras naciones industrializadas, las vacunas han eliminado una gran cantidad de portadores de enfermedades infantiles que
fueron la causa de muerte para muchos niños pequeños hace apenas 50 años. El sarampión, las paperas, la varicela, la tos ferina (pertussis), el
tétanos, la difteria y la poliomielitis, que antes se consideraban una parte inevitable de la infancia, son ahora extremadamente raras o inexistentes en
Estados Unidos debido a las prácticas actuales de vacunación (cuadro 1–1). Difícilmente se pueden estimar los ahorros para la sociedad derivados de
la prevención de estas enfermedades. Aparte del sufrimiento y la mortalidad, el costo de tratar las enfermedades y sus efectos posteriores o secuelas
(como parálisis, sordera, ceguera y retrasos en el desarrollo) es inmenso y empequeñece los costos de la inmunización.
CUADRO 1–1
Casos de enfermedades infecciosas seleccionadas en Estados Unidos antes y después de la introducción de vacunas efectivas
Casos anuales/año Casos en 2016
Enfermedad Antes de la vacunación Después de la vacunación Reducción (%)
Viruela 48 164 0 100
Difteria 175 885 0 100
Sarampión 503 282 79^ 99.98
Paperas 152 209 145* 98.90
Pertussis (“tos ferina”) 147 271 964* 99.35
Polio paralítica 16 316 0 100
Rubeola (sarampión alemán) 47 745 0* 100
Tétanos (“trismo”) 1 314 (muertes) 1* (caso) 99.92
Haemophilus influenzae invasivo 20 000 356* 98.22
Datos de CDC Statistics of Notifiable Diseases (a partir de enero, 2017).
El número de casos anuales por año en 2016 aumentó^ o disminuyó* desde 2010.
Aunque estas enfermedades se han erradicado en gran parte de Estados Unidos, los esfuerzos para la vacunación en todo el mundo continúan. En el
año 2000 nació la Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization). El objetivo de esta asociación
internacional pública y privada es aumentar la cobertura de inmunización para niños en países pobres y acelerar el acceso a nuevas vacunas. En sus
primeros 15 años, GAVI afirma haber llegado a 500 millones de niños más, evitando un estimado de 7 millones de muertes. Además de recaudar miles
de millones de dólares para finales de 2015, también puede ser su enfoque único lo que ayude a obtener el mayor éxito a largo plazo. La organización
permite a los países en desarrollo elegibles establecer su propia agenda y monitorear el progreso, al mismo tiempo que requieren un compromiso
financiero. Esto se sustenta mediante el apoyo monetario y no financiero a través de entidades como el Banco Mundial, la Organización Mundial de la
Salud, los países donantes y la Fundación Bill & Melinda Gates. El objetivo de GAVI es crear un acceso equitativo tanto a las vacunas establecidas como
a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas.
A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos desafíos. Quizás el mayor reto
actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que
mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema
inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro
problema es el hecho de que millones de niños en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo
mediante vacunas seguras. Los altos costos de fabricación, la inestabilidad de los productos y la acumulación de algunos problemas de
administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos
mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la
a las nuevas, para que algún día todas las naciones puedan pagar el precio de estas vacunas en dólares en lugar de vidas.
A pesar de los muchos éxitos de los programas de vacunación, como la erradicación de la viruela, aún quedan muchos desafíos. Quizás el mayor reto
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actual sea el diseño de vacunas efectivas para los principales asesinos, como la malaria y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). A medida que
mejoren las herramientas de la biología molecular y celular, la genómica y la proteómica, también crecerá nuestra comprensión del sistema
inmunológico, y estaremos mejor posicionados para avanzar hacia la prevención de estas y otras enfermedades infecciosas emergentes. Otro
problema es el hecho de que millones de niños en los países en desarrollo mueren a causa de enfermedades que pueden prevenirse por completo
mediante vacunas seguras. Los altos costos de fabricación, la inestabilidad de los productos y la acumulación de algunos problemas de
administración impiden que estas vacunas lleguen a las personas que podrían beneficiarse más. Esta situación podría aliviarse en muchos casos
mediante el desarrollo de vacunas de futura generación que sean económicas, estables al calor y que se administren sin una aguja. Finalmente, la
desinformación y el mito que rodea la eficacia de la vacuna y los efectos secundarios continúan obstaculizando muchos programas de vacunación que
pueden salvar vidas (véase Enfoque clínico, recuadro 1–1).
CONCEPTOS CLAVE
Los programas de vacunación en todo el mundo, de una forma efectiva, han erradicado o nos han protegido de muchas enfermedades
infecciosas previamente mortales, especialmente en niños pequeños.
Si muchas personas en un grupo están protegidas de un agente infeccioso, ya sea de forma natural o por medio de la vacunación, es menos
probable que este se disemine, y las personas no vacunadas en el grupo también están protegidas inadvertidamente.
La inmunología es algo más que vacunas y enfermedades infecciosas
Para algunas enfermedades, los programas de inmunización pueden ser la mejor o, incluso, la única defensa efectiva. En la parte superior de esta lista
se encuentran las enfermedades infecciosas que pueden llegar a ser graves o causar la muerte en personas no vacunadas. Las transmitidas por
microbios que se propagan rápidamente entre hospederos son especialmente buenas candidatas para la vacunación. Sin embargo, la vacunación, un
proceso costoso, no es la única forma de prevenir o tratar enfermedades infecciosas. Muchas infecciones se previenen, ante todo, por otros medios.
Por ejemplo, el acceso a agua limpia, buenas prácticas de higiene y dietas ricas en nutrientes contribuyen, en gran medida, a inhibir la transmisión de
agentes infecciosos. Además, algunas enfermedades infecciosas son autolimitadas, fáciles de tratar y no letales para la mayoría de los individuos;
estas enfermedades son objetivos poco probables para los costosos programas de vacunación. Incluyen el resfriado común, causado por la infección
por rinovirus, y los herpes labiales que resultan de la infección por el virus del herpes simple. Por último, algunos agentes infecciosos simplemente no
son susceptibles de vacunación. Esto podría deberse a una variedad de factores, como el número de diferentes variantes moleculares del organismo,
la complejidad del régimen requerido para generar inmunidad protectora o la incapacidad de establecer las respuestas de memoria inmunológica
necesarias (sobre esto volvemos más adelante).
Un gran avance en el tratamiento de enfermedades infecciosas se produjo cuando se introdujeron los primeros antibióticos en la década de 1920. Los
antibióticos son agentes químicos diseñados para destruir ciertos tipos de bacterias. Son ineficaces contra otros tipos de agentes infecciosos, así
como algunas especies bacterianas. En la actualidad, existen más de 100 antibióticos diferentes en el mercado, aunque la mayoría se divide en sólo
seis o siete categorías según su modo de acción. Una tendencia particularmente preocupante es el aumento constante de la resistencia a los
antibióticos entre las cepas bacterianas tradicionalmente susceptibles a estos medicamentos, lo que hace que el diseño de los antibióticos de próxima
generación y las nuevas clases de medicamentos sea cada vez más importante.
Aunque los medicamentos antivirales también están disponibles, la mayoría no son efectivos contra muchos de los virus más comunes, incluido el
virus de la influenza. Esto hace que la vacunación preventiva sea el único recurso real contra muchos agentes infecciosos debilitantes, incluso aquellos
que rara vez causan mortalidad en adultos sanos. Por ejemplo, debido a la alta tasa de mutación del virus de la influenza, cada año debe prepararse
una nueva vacuna contra la gripe basándose en una predicción de los genotipos prominentes que probablemente se encuentren en la próxima
temporada. Algunos años, esta vacuna es más efectiva que otras. Siempre y cuando surja una cepa pandémica más letal e inesperada, habrá una
carrera entre su propagación y la fabricación y administración de una nueva vacuna. Con la facilidad actual de los viajes en todo el mundo, el
surgimiento de una pandemia de influenza hoy en día podría sobrepasar la devastación provocada por la pandemia de gripe de 1918, que dejó hasta
50 millones de muertos.
Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica. Como veremos más
adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios de los cuerpos de sus hospederos
podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que
los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta
inmune de una manera nunca antes posible. Por ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos
de las células inmunitarias para tratar enfermedades autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos.
Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza
interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el
metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección
Sin embargo, la erradicación de las enfermedades infecciosas no es el único objetivo digno de la investigación inmunológica. Como veremos más
adelante, la exposición a agentes infecciosos es parte de nuestra historia evolutiva. Eliminar todos los microbios deAccess Provided by:
los cuerpos de sus hospederos
podría causar más daño que bien, tanto para los hospederos como para el medio ambiente. Gracias a los muchos avances técnicos que permiten que
los descubrimientos científicos se muevan de manera eficiente desde el banco hasta la cabecera, los médicos ahora pueden manipular la respuesta
inmune de una manera nunca antes posible. Por ejemplo, se están aplicando tratamientos para estimular, inhibir o redirigir los esfuerzos específicos
de las células inmunitarias para tratar enfermedades autoinmunes, cáncer, rechazo de trasplantes y alergias, así como otros trastornos crónicos.
Estos esfuerzos ya están extendiendo y salvando vidas. De manera similar, una comprensión más clara de la inmunidad ha destacado la naturaleza
interconectada de los sistemas corporales, proporcionando información única en áreas como la biología celular, la genética humana y el
metabolismo. Por ejemplo, mientras que la cura para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la vacuna para la prevención de la infección
por VIH son aún los objetivos principales para muchos científicos que estudian esta enfermedad, gran parte de los conocimientos científicos básicos
provinieron del estudio de este virus y su interacción con el sistema inmunológico humano.
CONCEPTOS CLAVE
Más allá de la vacunación, se ha vuelto cada vez más claro que los elementos del sistema inmunológico impactan o regulan muchos otros
sistemas corporales y que estos elementos pueden manipularse para el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas.
La inmunidad implica componentes tanto humorales como celulares
Pasteur demostró que la vacunación funcionaba, pero no entendía cómo. Algunos científicos creían que la protección inmunitaria en individuos
vacunados estaba mediada por células, mientras que otros postularon que un agente soluble proporcionaba protección. El trabajo experimental de
Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato en 1890 proporcionó los primeros conocimientos sobre el mecanismo de la inmunidad, con lo cual Von
Behring recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1901 (cuadro 1–2). Von Behring y Kitasato demostraron que el suero —el componente
líquido no celular recuperado de la sangre coagulada— de animales previamente inmunizados con difteria podría transferir el estado inmunitario a
animales no inmunizados.
CUADRO 1–2
Premios Nobel para la investigación inmunológica
Año Destinatario País Investigación
1901 Emil von Alemania Antitoxinas séricas

Behring
1905 Robert Koch Alemania Inmunidad celular a la tuberculosis
1908 Elie Rusia Papel de la fagocitosis (Metchnikoff) y antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad

Metchnikoff Alemania
Paul Ehrlich
1913 Charles Richet Francia Anafilaxia
1919 Jules Bordet Bélgica Bacteriolisis mediada por complemento
1930 Karl Estados Descubrimiento de grupos sanguíneos humanos

Landsteiner Unidos
1951 Max Theiler Sudáfrica Desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla
1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamínicos
1960 F. Macfarlane Australia Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

Burnet Gran
Peter Medawar Bretaña
1972 Rodney R. Gran Estructura química de los anticuerpos
Porter Bretaña
Gerald M. Estados
1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamínicos Universidad del Valle de Mexico
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1960 F. Macfarlane Australia Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

Burnet Gran
Peter Medawar Bretaña
1972 Rodney R. Gran Estructura química de los anticuerpos

Porter Bretaña
Gerald M. Estados
Edelman Unidos
1977 Rosalyn R. Estados Desarrollo de radioinmunoensayo

Yalow Unidos
1980 George Snell Estados Complejo mayor de histocompatibilidad

Jean Dausset Unidos
Baruj Francia
Benacerraf Estados
Unidos
1984 Niels K. Jerne Dinamarca Teorías de regulación inmunitaria (Jerne) y avances tecnológicos en el desarrollo de anticuerpos monoclonales
César Milstein Gran (Milstein y Köhler)
Georges J. F. Bretaña
Köhler Alemania
1987 Susumu Japón Reorganización de genes en la producción de anticuerpos

Tonegawa
1990 E. Donnall Estados Inmunología de trasplante

Thomas Unidos
Joseph Murray Estados
Unidos
1996 Peter C. Australia Papel del principal complejo de histocompatibilidad en el reconocimiento de antígenos por las células T
Doherty Suiza
Rolf M.
Zinkernagel
2002 Sydney Sudáfrica Regulación genética del desarrollo de órganos y muerte celular (apoptosis)
Brenner Estados
H. Robert Unidos
Horvitz Gran
John E. Bretaña
Sulston
2008 Harald zur Alemania Papel de HPV en la causa del cáncer cervical (zur Hausen) y el descubrimiento del VIH (Barré-Sinoussi y
Hausen Francia Montagnier)
Françoise Francia
Barré-Sinoussi
Luc Montagnier
2011 Jules Francia Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann y Beutler) y el papel de las
Hoffmann Estados células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)
Bruce A. Unidos
Beutler Estados
Ralph M. Unidos
Steinman Page 11 / 42
2015 William C. Estados Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices
Campbell Unidos (Campbell y Omura) y malaria (Tu)
Luc Montagnier
2011 Jules Francia Descubrimiento de los principios de activación de la inmunidad innata (Hoffmann y Beutler) y el papel de las
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Hoffmann Estados células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)

Bruce A. Unidos
Beutler Estados
Ralph M. Unidos
Steinman
2015 William C. Estados Descubrimientos sobre terapias novedosas contra enfermedades parasitarias causadas por lombrices
Campbell Unidos (Campbell y Omura) y malaria (Tu)
Satoshi Мmura Japón
Youyou Tu China
2016 Yoshinori Japón Elucidación de los mecanismos subyacentes a la autofagia, implicados en la degradación de las proteínas
Ohsumi intracelulares durante la homeostasis y la infección
En 1883, incluso antes del descubrimiento de que un componente del suero podía transferir inmunidad, Elie Metchnikoff, otro ganador del Premio
Nobel, demostró que las células también contribuyen al estado inmune de un animal. Observó que ciertos leucocitos, que denominó fagocitos,
ingerían (fagocitosis) microorganismos y otros materiales extraños (figura 1–3, izquierda). Al observar que estas células fagocíticas eran más activas
en animales que habían sido inmunizados, Metchnikoff supuso que las células, en lugar de los componentes del suero, eran los principales efectores
de la inmunidad. Las células fagocíticas activas identificadas por Metchnikoff eran probablemente monocitos y neutrófilos de la sangre (véase capítulo
2), de los cuales ahora se pueden obtener imágenes utilizando técnicas microscópicas muy sofisticadas (figura 1–3, derecha).
FIGURA 1–3
Izquierda: Esquema de Elie Metchnikoff de células fagocíticas que rodean una partícula extraña. Derecha: Imagen moderna de un
fagocito que envuelve bacterias que causan tuberculosis. Metchnikoff describió por primera vez el proceso de fagocitosis o ingestión de
materia extraña por parte de los leucocitos. Hoy en día, se pueden tomar imágenes de las células fagocíticas con gran detalle utilizando técnicas
avanzadas de microscopia. [Izquierda: © The British Library Board. Conferencias sobre Patología Comparada de la Inflamación impartidas en el
Instituto Pasteur en 1891. Traducido por F. A. Starling y E. H. Starling con placas de Mechnikov, Il’ya Il’ich, 1893, p. 64, fig. 32. Derecha: Science Photo
Library/Science Source.]
Inmunidad humoral
El debate sobre las células frente a mediadores solubles de inmunidad duró décadas. En busca del agente protector de la inmunidad, varios
investigadores a principios del siglo XX ayudaron a caracterizar el componente inmune activo en el suero sanguíneo. Este componente soluble podría
neutralizar o precipitar toxinas y podría aglutinar (agrupar) las bacterias. En cada caso, el componente fue nombrado por la actividad que exhibía:
antitoxina, precipitina y aglutinina, respectivamente. En un inicio, se pensaba que los diferentes componentes del suero eran responsables de cada
actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero
llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas solubles en la fracción de
inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban contenidos en los fluidos
corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad
humoral.
Las observaciones realizadas por Von Behring y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Page 12Una
anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos. / 42
viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la
transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene
actividad, pero durante la década de 1930, principalmente a través de los esfuerzos de Elvin Kabat, se demostró que una fracción del suero primero
llamado gamma globulina (ahora inmunoglobulina) era responsable de todas estas actividades. Las moléculas activas solubles en la fracción de
inmunoglobulina del suero ahora se conocen comúnmente como anticuerpos. Debido a que estos anticuerpos estaban contenidos en los fluidos
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corporales (conocidos en ese momento como los humores corporales), los eventos inmunológicos en los que participaron se llamaron inmunidad
humoral.
Las observaciones realizadas por Von Behring y Kitasato se aplicaron rápidamente a la práctica clínica. El antisuero, la fracción sérica que contiene
anticuerpos de un individuo expuesto a patógenos, derivado en este caso de caballos, se administró a pacientes que padecían difteria y tétanos. Una
viñeta dramática de esta aplicación se describe en el Enfoque clínico, recuadro 1–2. En la actualidad, todavía existen terapias que dependen de la
transferencia de inmunoglobulinas para proteger a las personas susceptibles, por ejemplo, el uso de emergencia de un suero inmune que contiene
anticuerpos contra el veneno de la serpiente o escorpión, para tratar a las víctimas de ciertas mordeduras o picaduras venenosas. Esta forma de
protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia
respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de
anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial
inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.
RECUADRO 1–2
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod
En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario.
Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales,
inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas
después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control
murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la
infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra
patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un
animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron
desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos
años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2).
Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década
de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a
un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y
los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva
basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes.
También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen
inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la
exposición al virus de la rabia.
La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas
preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos:
un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que
reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el
riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de
IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la
hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas
enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona
protección temporal.
Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces
era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no
había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de
trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos
noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien
cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto.
Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año,
se colocó una estatua de Balto en el Parque Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Pagelos
13 / 42
años en la carrera de perros de trineo Iditarod Trail. En la figura 1, a la derecha, se expone un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de
más de 1 000 millas.
protección inmunitaria que se transfiere entre individuos se denomina inmunidad pasiva, porque el individuo que la recibió no realizó su propia
respuesta inmunitaria contra el patógeno. Los bebés recién nacidos se benefician de la inmunidad pasiva proporcionada por la presencia de
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anticuerpos maternos en su circulación. La inmunidad pasiva también se puede usar como prevención (profilaxis) para estimular el potencial
inmunológico de las personas con inmunidad comprometida o que anticipan una exposición futura a un microbio en particular.
RECUADRO 1–2
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod
En 1890, los inmunólogos Emil Behring y Shibasaburo Kitasato, trabajando juntos en Berlín, informaron sobre un experimento extraordinario.
Después de inmunizar a conejos con una forma atenuada de tétanos y luego recolectar suero sanguíneo (suero inmune) de estos animales,
inyectaron una pequeña cantidad del suero inmune (un líquido libre de células) en la cavidad abdominal de seis ratones. Veinticuatro horas
después infectaron a los ratones tratados y a los controles no tratados con bacterias tetánicas virulentas vivas. Todos los ratones de control
murieron dentro de las 48 horas de la infección, mientras que los ratones tratados no sólo sobrevivieron, sino que no mostraron efectos de la
infección. Este experimento histórico demostró dos puntos importantes. Primero, que las sustancias que podrían proteger a un animal contra
patógenos aparecieron en el suero luego de la inmunización. Segundo, que la inmunidad podría adquirirse pasivamente o transferirse de un
animal a otro tomando suero de un animal inmune e inyectándolo en uno no inmune. Este y otros experimentos posteriores no pasaron
desapercibidos. Ambos hombres finalmente recibieron títulos (Behring se convirtió en Von Behring y Kitasato se convirtió en Baron Kitasato). Unos
años más tarde, en 1901, Von Behring recibió el primer Premio Nobel de Fisiología o Medicina (véase cuadro 1–2).
Estas primeras observaciones, y otras, allanaron el camino para la introducción de la inmunización pasiva en la práctica clínica. Durante la década
de 1930 y 1940, la inmunoterapia pasiva, el fin de la resistencia a patógenos mediante la transferencia de anticuerpos de un donante inmunizado a
un receptor no inmunizado, fue utilizada para prevenir o modificar el curso del sarampión y la hepatitis A. Posteriormente, la experiencia clínica y
los avances en la tecnología de preparación de inmunoglobulinas han hecho de este enfoque una práctica médica estándar. La inmunización pasiva
basada en la transferencia de anticuerpos se usa ampliamente en el tratamiento de la inmunodeficiencia y en algunas enfermedades autoinmunes.
También se utiliza para proteger a las personas contra la exposición anticipada a agentes infecciosos y tóxicos contra los cuales no tienen
inmunidad. Finalmente, la inmunización pasiva puede salvar vidas durante episodios de ciertos tipos de infección aguda, como después de la
exposición al virus de la rabia.
La inmunoglobulina para la inmunización pasiva se prepara a partir del plasma combinado de miles de donantes. En efecto, los receptores de estas
preparaciones de anticuerpos reciben una muestra de los anticuerpos producidos por muchas personas en una amplia diversidad de patógenos:
un gramo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG, intravenous immune globulin) contiene aproximadamente 1018 moléculas de anticuerpos que
reconocen más de 107 antígenos diferentes. Sin embargo, un producto derivado de la sangre de un número tan grande de donantes conlleva el
riesgo de albergar agentes patógenos, particularmente virus. Este riesgo se minimiza con las técnicas de producción modernas. La fabricación de
IVIG implica el tratamiento con solventes, como el etanol, y el uso de detergentes que son altamente efectivos para inactivar virus como el VIH y la
hepatitis. Además del tratamiento contra enfermedades infecciosas, o en situaciones agudas, la IVIG también se usa hoy en día para tratar algunas
enfermedades crónicas, incluidas varias formas de inmunodeficiencia. En todos los casos, la transferencia de inmunidad pasiva sólo proporciona
protección temporal.
Uno de los casos más famosos de terapia con anticuerpos pasivos ocurrió en 1925, cuando se diagnosticó un brote de difteria en lo que entonces
era el puesto remoto de Nome, Alaska. Los anticuerpos específicos para la difteria que salvaban vidas estaban disponibles en Anchorage, pero no
había carreteras abiertas y el clima era demasiado peligroso para el vuelo. La historia nos cuenta que 20 mushers organizaron una carrera de
trineos tirados por perros para cubrir las casi 700 millas entre Nenana, el final del recorrido del ferrocarril, y el remoto Nome. En esta carrera, dos
noruegos y sus perros cubrieron un territorio particularmente crítico y con condiciones de ventisca: Leonhard Seppala (figura 1, izquierda), quien
cubrió el territorio más traicionero, y Gunnar Kaasen, quien condujo las dos etapas finales en condiciones de helada, detrás su perro líder Balto.
Kaasen y Balto llegaron a tiempo para salvar a muchos de los niños de la ciudad. Para conmemorar este evento heroico, más tarde, ese mismo año,
se colocó una estatua de Balto en el Parque Central, en la ciudad de Nueva York, donde aún hoy se conserva. Este viaje se conmemora todos los
años en la carrera de perros de trineo Iditarod Trail. En la figura 1, a la derecha, se expone un mapa que muestra la ruta actual de esta caminata de
más de 1 000 millas.
FIGURA 1
Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta
Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron
vidas. [Corbis.]
FIGURA 1
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Izquierda: Leonhard Seppala, el noruego que condujo un equipo de perros de trineo, en 1925, con el anticuerpo de difteria, desde Nenana hasta
Nome, Alaska. Derecha: Mapa de la ruta actual de Iditarod Trail Sled Dog, carrera que conmemora esta entrega histórica de anticuerpos que salvaron
vidas. [Corbis.]
Si bien la inmunidad pasiva puede proporcionar una solución rápida, es de corta duración y limitada, ya que las células que producen estos
anticuerpos no se transfieren. Por otro lado, se dice que la infección natural, o la administración de una vacuna, genera inmunidad activa en el
hospedero: la producción de la propia inmunidad. La inducción de inmunidad activa puede proporcionar al individuo una protección renovable y
duradera contra el organismo infeccioso específico. Como veremos más adelante, esta protección de larga duración proviene de las células de
memoria, que brindan protección durante años o, incluso, décadas después de la exposición inicial.
Inmunidad mediada por células
Tal como se describió anteriormente, se desarrolló una controversia entre quienes sostuvieron el concepto de inmunidad humoral y aquellos que
estuvieron de acuerdo con el concepto de inmunidad de Metchnikoff impartida por células específicas o inmunidad mediada por células. Las
relativas contribuciones de los dos conceptos fueron ampliamente debatidas en ese momento. Ahora es obvio que ambos son correctos: la respuesta
inmune completa requiere tanto de la acción de las células (mediada por células) como de los componentes de anticuerpos solubles (humoral), los
últimos derivados de los leucocitos. Los primeros estudios de células inmunes se vieron obstaculizados por la falta de modelos animales definidos
genéticamente y técnicas modernas de cultivo de tejidos, mientras que los primeros estudios con suero aprovecharon la disponibilidad de sangre y
establecieron técnicas bioquímicas para purificar proteínas. Por tanto, la información sobre la inmunidad celular quedó rezagada con respecto a la
caracterización de la inmunidad humoral.
En un experimento clave en la década de 1940, Merrill Chase, que trabajaba en el Instituto Rockefeller, logró conferir inmunidad contra la tuberculosis
transfiriendo leucocitos entre cobayas. Hasta ese momento, los intentos de desarrollar una vacuna eficaz o una terapia de anticuerpos contra la
tuberculosis habían fracasado. Por tanto, la demostración de Chase ayudó a reavivar el interés en la inmunidad celular. Con la aparición de técnicas
mejoradas de cultivo celular y transferencia en la década de 1950, el linfocito, un tipo de leucocito, fue identificado como el tipo de célula
responsable de la inmunidad tanto celular como humoral. Poco después, los experimentos con pollos iniciados por Bruce Glick en la Universidad
Estatal de Ohio indicaron la existencia de dos tipos de linfocitos: los linfocitos T (células T), derivados del timo, y los linfocitos B (células B),
derivados de la bolsa de Fabricio en las aves (una consecuencia de la cloaca). El equivalente en los mamíferos de la bolsa de Fabricio es la médula
ósea, el hogar de las células B en desarrollo en los mamíferos. Ahora sabemos que la inmunidad celular es impartida por las células T y que los
anticuerpos producidos por las células B confieren inmunidad humoral. La verdadera controversia sobre el papel de la inmunidad humoral frente a la
celular se resolvió cuando se demostró que los dos sistemas estaban entrelazados y quedó claro que ambos son necesarios para una respuesta
inmune completa contra la mayoría de los patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad humoral consiste en combatir los patógenos a través de los anticuerpos, que son producidos por los linfocitos B y se pueden
encontrar en los fluidos corporales. Los anticuerpos pueden ser transferidos entre individuos para proporcionar protección inmune pasiva.
La inmunidad mediada por células implica el trabajo de los linfocitos T específicos para los patógenos, que pueden actuar directamente para
erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.
¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?
Uno de los grandes enigmas a los que se enfrentaron los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Page
un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más allá15
de/ las
42
enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta
inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas
erradicar el agente infeccioso, así como para ayudar a otras células en su trabajo.
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¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?
Uno de los grandes enigmas a los que se enfrentaron los primeros inmunólogos fue cómo se determina la especificidad de la respuesta inmune para
un patógeno o material extraño en particular. Alrededor de 1900, Jules Bordet, del Instituto Pasteur, amplió el concepto de inmunidad más allá de las
enfermedades infecciosas, demostrando que sustancias no patógenas, como eritrocitos de otras especies, también podrían provocar una respuesta
inmune. El suero de un animal que haya sido inoculado con material no infeccioso, pero de otro modo extraño (no propio), reaccionaría de todas
maneras con el material inyectado de una manera específica. El trabajo de Karl Landsteiner y de aquellos que lo siguieron demostró que inyectar a un
animal con cualquier químico orgánico no propio podría inducir la producción de anticuerpos que se unirían específicamente al producto químico.
Estos estudios demostraron que los anticuerpos tienen un rango de reactividad casi ilimitado, que incluye ser capaz de responder a compuestos que
recientemente se sintetizaron en el laboratorio y que de otra manera no se encuentran en la naturaleza. Además, se demostró que las moléculas que
se diferencian en el detalle más pequeño, como por ejemplo un solo aminoácido, podrían distinguirse por su reactividad con diferentes anticuerpos.
Para explicar este alto grado de especificidad se propuso la teoría selectiva.
La primera concepción de la teoría selectiva se remonta a Paul Ehrlich en 1900. En un intento de explicar el origen del anticuerpo sérico, Ehrlich
propuso que las células en la sangre expresaban una variedad de receptores, a los que llamó receptores de cadena lateral, que podrían unirse a
agentes infecciosos e inactivarlos. Tomando prestado un concepto utilizado por Emil Fischer en 1894 para explicar la interacción entre una enzima y
su sustrato, Ehrlich planteó que la unión del receptor a un agente infeccioso era como el ajuste entre una cerradura y una llave. Ehrlich sugirió que la
interacción entre un agente infeccioso y un receptor unido a la célula induciría a la célula a producir y liberar más receptores con la misma
especificidad o conformación (figura 1–4). Así, acuñó el término antígeno, cualquier sustancia que provoca una respuesta específica de los
linfocitos B o T. En la mente de Ehrlich, las células eran pluripotentes, expresando una serie de receptores diferentes, cada uno de los cuales podría
ser “seleccionado” individualmente por el antígeno. Según la teoría de Ehrlich, la especificidad del receptor se determina en el huésped antes de su
exposición al antígeno extraño y, por tanto, el antígeno selecciona el receptor apropiado. En última instancia, la mayoría de los aspectos de la teoría de
Ehrlich se demostrarían correctos, con el siguiente ajuste menor: en lugar de que una célula produzca muchos receptores, cada célula crea muchas
copias de un solo receptor unido a la membrana (una especificidad). Por tanto, se requiere un ejército de células, cada una con una especificidad de
antígeno diferente. Las células B seleccionadas pueden activarse para proliferar y segregar muchas copias de estos receptores en forma soluble
(ahora llamados anticuerpos) una vez que han sido seleccionadas por la unión del antígeno.
FIGURA 1–4
Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich,
la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si
un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será
liberado. [The Royal Society.]
Representación de la teoría de la cadena lateral de Paul Ehrlich para explicar la formación de anticuerpos. En la teoría inicial de Ehrlich,
la célula es pluripotente en el sentido de que expresa un número de receptores o cadenas laterales diferentes, todos con distintas especificidades. Si
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un antígeno se encuentra con esta célula y tiene un buen ajuste con una de sus cadenas laterales, se activa la síntesis de ese receptor y el receptor será
liberado. [The Royal Society.]
A través de las ideas de F. Macfarlane Burnet, Niels Jerne y David Talmadge, esta hipótesis se reestructuró en un modelo que llegó a conocerse como la
teoría de la selección clonal. Este modelo se ha refinado aún más a lo largo de los años y ahora se acepta como un paradigma subyacente de la
inmunología moderna. De acuerdo con esta teoría, un linfocito B o T individual expresa muchas copias de un receptor de membrana que es específico
para un antígeno único y distinto. Esta especificidad de receptor única se determina en los linfocitos antes de que se exponga al antígeno. La unión del
antígeno a su receptor específico activa la célula, lo que hace que prolifere en un clon de células hijas que tienen la misma especificidad de receptor
que la célula madre.
La Figura panorámica 1–5 presenta un esquema muy básico de selección clonal en las ramas de inmunidad humoral (linfocito B) y celular (linfocito
T). Ahora sabemos que los linfocitos B producen anticuerpos, una versión soluble de su proteína receptora, que se unen a proteínas extrañas,
marcándolas para su destrucción. Los linfocitos T, que vienen en varias formas diferentes, también usan sus receptores de linfocitos T unidos a la
superficie para detectar el antígeno. Estas células pueden realizar una variedad de funciones diferentes una vez seleccionadas por el encuentro con el
antígeno, incluida la secreción de compuestos solubles para ayudar a otros leucocitos (como los linfocitos B) y la destrucción de las células del
huésped infectadas.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad específica de antígeno se basa en moléculas de superficie llamadas receptores de linfocitos B y T, únicas para cada linfocito
individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno.
La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígeno y se clonan para crear una
población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.
FIGURA 1–5
DE PANORAMA GENERAL
individual. Estos receptores se unen a una estructura patógena específica llamada antígeno.
La selección clonal es el proceso mediante el cual los linfocitos T y B individuales se involucran con el antígenoAccess Provided by:
y se clonan para crear una
población de células reactivas al antígeno con una especificidad de antígeno idéntica.
FIGURA 1–5
DE PANORAMA GENERAL
Un esquema para las ramas humorales y mediadas por células (celulares) del sistema inmune
La respuesta humoral implica la interacción de las células B con proteínas extrañas, llamadas antígenos, y su diferenciación en células secretoras de
anticuerpos. El anticuerpo secretado se une a proteínas extrañas o agentes infecciosos, ayudando a eliminarlos del cuerpo. La respuesta mediada por
células involucra varias subpoblaciones de linfocitos T, que pueden realizar muchas funciones, incluidas la secreción de mensajeros solubles que
ayudan a dirigir otras células del sistema inmunológico y la destrucción directa de células infectadas.
CONCEPTOS IMPORTANTES PARA ENTENDER LA RESPUESTA INMUNE DE LOS MAMÍFEROS

Hoy, más que nunca, estamos empezando a comprender a nivel molecular y celular cómo una vacuna o infección conlleva al desarrollo de la
inmunidad. Como se destaca en los estudios históricos descritos anteriormente, esto involucra un complejo sistema de células y compuestos solubles
que ha evolucionado para protegernos contra una enorme variedad de invasores de todas las formas, tamaños y estructuras químicas. En esta
sección, cubrimos el rango de organismos que desafían al sistema inmunológico y varios de los conceptos nuevos e importantes que son distintivos
únicos de cómo el sistema inmunológico lleva a cabo esta tarea.
Los patógenos vienen en muchas formas y primero deben romper las barreras naturales
Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se
denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus,
hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los
grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción.
CUADRO 1–3
Principales categorías de patógenos humanos
Virus Poliovirus Poliomielitis (polio)
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Virus de la viruela Viruela
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Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana Sida
Virus del sarampión Sarampión
Los organismos que causan enfermedades se denominan patógenos, y el proceso mediante el cual inducen la enfermedad en el hospedero se
denomina patogenia. Los patógenos humanos se pueden agrupar en cuatro categorías principales, según las características que comparten: virus,
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hongos, parásitos y bacterias (cuadro 1–3). Como veremos en la siguiente sección, algunas de las características compartidas que son comunes a los
grupos de patógenos, pero no al hospedero, pueden ser explotadas por el sistema inmune para su reconocimiento y destrucción.
CUADRO 1–3
Principales categorías de patógenos humanos
Virus Poliovirus Poliomielitis (polio)

Virus de la viruela Viruela
Virus del síndrome de inmunodeficiencia humana Sida
Virus del sarampión Sarampión
Virus de la influenza Influenza
Rinovirus Resfriado común
Virus del Ébola Fiebre hemorrágica
Virus Zika Fiebre zika/enfermedad vírica
Bacterias Mycobacterium tuberculosis Tuberculosis

Bordetella pertussis Tos ferina (pertussis)
Vibrio cholerae Cólera
Borrelia burgdorferi Enfermedad de Lyme
Neisseria gonorrhoeae Gonorrea
Haemophilus influenzae Meningitis bacteriana
y neumonía
Hongos Candida albicans Candidiasis (candidiasis bucal)

Tinea corporis Tiña
Cryptococcus neoformans Meningitis criptocócica
Aspergillus fumigatus Aspergilosis
Blastomyces dermatitidis Blastomicosis
Parásitos Especies de Plasmodium Malaria

Leishmania major Leishmaniasis
Entamoeba histolytica Colitis amebiana
Schistosoma mansoni Esquistosomiasis
Wuchereria bancrofti Filariasis linfática
Fotografías: (color falso)
Virus: micrografía electrónica de transmisión de viriones de rotavirus múltiples, una de las principales causas de diarrea infantil. El rotavirus representa
aproximadamente 1 millón de muertes infantiles por año en países en desarrollo y la hospitalización de unos 50 000 bebés por año en Estados Unidos. [Dr. Linda M.
Stannard, Universidad de Cape Town/Science Source.]
Bacteria: Mycobacterium tuberculosis (naranja), la bacteria que causa la tuberculosis y es ingerida por un macrófago humano. [Max Planck Institute for Infection
Biology/Dr. Volker Brinkmann.]
Hongo: Candida albicans, una levadura que habita en la boca, garganta, intestinos y tracto genitourinario humanos; C. albicans comúnmente causa una erupción
oral (candidiasis bucal) o vaginitis en personas inmunodeprimidas o en personas que toman antibióticos que matan la flora bacteriana normal. [SPL/ Science
Source.]
Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo
tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]
El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera
diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente
“limitadas” para el sistema inmunológico, porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, Page 19que
venir con señales direccionales inherentes para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños / 42
ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos
compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno
involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate.
Parásito: La forma larvaria de un gusano filarial parásito, siendo atacado por macrófagos (amarillo). Aproximadamente 120 millones de personas en todo el mundo
tienen algún tipo de filariasis [Oliver Meckes/Nicole Ottawa/Eye of Science/Science Source.]
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El microentorno en el que comienza a surgir la respuesta inmune también puede influir en el resultado; el mismo patógeno puede tratarse de manera
diferente dependiendo del contexto en el que se encuentra. Algunas áreas del cuerpo, como el sistema nervioso central o el ojo, están virtualmente
“limitadas” para el sistema inmunológico, porque la respuesta inmunitaria podría hacer más daño que el patógeno. En otros casos, el ambiente puede
venir con señales direccionales inherentes para las células inmunes. Por ejemplo, el sistema inmunológico tolera algunos compuestos extraños que
ingresan a través del tracto digestivo, incluidos los microbios comensales que nos ayudan a digerir los alimentos. Sin embargo, si estos mismos
compuestos extraños ingresan al torrente sanguíneo, por lo general reciben un trato mucho más agresivo. Por tanto, cada encuentro con el patógeno
involucra un conjunto distinto de estrategias que dependen de la naturaleza del invasor y del microentorno en el que se produce el combate.
Vale la pena señalar que las vías inmunitarias no se activan hasta que los organismos extraños rompen las barreras físicas del cuerpo. Las barreras
obvias incluyen la piel y las membranas mucosas. La acidez del contenido del estómago, de la vagina y de la transpiración representa una barrera
adicional para muchos organismos que no pueden crecer en condiciones de pH bajo. Finalmente, las proteínas antimicrobianas solubles secretadas
por las células epiteliales en las superficies del cuerpo ayudan a mantener a raya a los patógenos potenciales. Todas estas barreras se discuten en
detalle en los capítulos 4 y 13. La importancia de estas barreras se hace evidente cuando se superan. Las picaduras de animales pueden transmitir la
rabia o el tétanos, mientras que las heridas por picaduras de insectos pueden transmitir los agentes causantes de enfermedades como la malaria
(mosquitos), la peste (pulgas) y la enfermedad de Lyme (garrapatas). Se observa un ejemplo dramático en las víctimas de quemaduras, que pierden la
piel protectora en el lugar de la quemadura y deben ser tratadas agresivamente con medicamentos para prevenir las infecciones bacterianas y
fúngicas violentas que a menudo siguen.
CONCEPTOS CLAVE
Los patógenos se clasifican en cuatro categorías principales (virus, bacterias, hongos y parásitos) y existen en muchas formas dentro de cada
categoría general.
La respuesta inicial del sistema inmunológico está determinada tanto por la naturaleza del patógeno como por el entorno en el que se produce
este encuentro.
La respuesta inmune se adapta rápidamente al ataque
Con lo anterior en mente, una defensa efectiva es aquella que está diseñada específicamente para abordar la naturaleza de la ofensiva patógena
invasora. Las células y las moléculas que se activan en una respuesta inmune dada han evolucionado para cumplir con los desafíos específicos
planteados por cada patógeno, que incluyen la estructura del patógeno y su ubicación dentro o fuera de las células del hospedero. Esto significa que
las diferentes estructuras químicas y señales microambientales deben ser detectadas y evaluadas adecuadamente, iniciando la estrategia de
respuesta más efectiva. El proceso de reconocimiento de patógenos implica una interacción entre el organismo extraño y una molécula de
reconocimiento (o moléculas) expresada por las células del hospedero. Aunque estas moléculas de reconocimiento son frecuentemente receptores
unidos a la membrana, también pueden administrarse receptores solubles o moléculas de reconocimiento secretadas. Los ligandos para estas
moléculas de reconocimiento pueden incluir patógenos completos, fragmentos antigénicos de patógenos o productos secretados por estos
organismos extraños. El resultado de esta unión al ligando es una cascada de eventos intracelular o extracelular que finalmente conduce al etiquetado
y destrucción del patógeno, simplemente conocido como la respuesta inmune. La culminación de esta respuesta es el compromiso de un complejo
sistema de células que pueden reconocer y matar o engullir un patógeno (inmunidad celular), así como proteínas solubles que ayudan a organizar el
etiquetado y la destrucción de invasores extraños (inmunidad humoral).
La naturaleza de la respuesta inmune variará según el número y el tipo de moléculas de reconocimiento involucradas. Por ejemplo, todos los virus son
patógenos intracelulares pequeños, obligados, que pasan la mayor parte de su ciclo de vida dentro de las células del hospedero. Por tanto, una
estrategia de defensa efectiva debe implicar la identificación de células del hospedero infectadas junto con el reconocimiento de la superficie del
patógeno. Esto significa que algunas células inmunitarias deben ser capaces de detectar cambios que ocurren en una célula hospedera después de
que se infecta. Esto se logra por un rango de células citotóxicas, pero especialmente por los linfocitos T citotóxicos (también conocidos como C T L,
o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas
dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician
un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor.
El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En
general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo,
el VIH infecta un tipo de linfocito T llamado linfocito T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de
otras células inmunitarias, incluidos los linfocitos B, y, por tanto, son fundamentales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una
vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta
inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la
o células TC, cytotoxic T lymphocytes), una parte de la rama celular de la inmunidad. En este caso, las moléculas de reconocimiento posicionadas
dentro de las células son clave para la respuesta inicial. Estos receptores intracelulares se unen a las proteínas virales presentes en el citosol e inician
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un sistema de alerta temprana, advirtiendo a la célula de la presencia de un invasor.
El sacrificio de las células infectadas por virus a menudo se convierte en la única forma de erradicar verdaderamente este tipo de patógeno. En
general, este sacrificio es para el bien de todo el organismo, aunque en algunos casos puede causar interrupciones en la función normal. Por ejemplo,
el VIH infecta un tipo de linfocito T llamado linfocito T helper (linfocito TH). Estas células se llaman helpers porque guían el comportamiento de
otras células inmunitarias, incluidos los linfocitos B, y, por tanto, son fundamentales para seleccionar la vía que toma la respuesta inmunitaria. Una
vez que muchas de estas células se destruyen o se vuelven no funcionales, faltan muchas de las señales direccionales necesarias para una respuesta
inmunitaria saludable, y la lucha contra todo tipo de infecciones se vuelve problemática. Como veremos más adelante en este capítulo, la
inmunodeficiencia resultante permite que las infecciones oportunistas se apoderen y maten potencialmente al paciente.
Se implementan mecanismos inmunes similares, pero distintos, para mediar en el descubrimiento de patógenos extracelulares, como los hongos, la
mayoría de las bacterias y algunos parásitos. Estos se basan principalmente en la superficie celular o moléculas de reconocimiento solubles que
sondean los espacios extracelulares del cuerpo. En este caso, los linfocitos B y los anticuerpos que producen como parte de la inmunidad humoral
desempeñan un papel importante. Por ejemplo, los anticuerpos pueden penetrar en espacios del cuerpo que los linfocitos B pueden no ser capaces
de alcanzar, lo que ayuda a identificar los patógenos que se esconden en estos lugares fuera del alcance. Los parásitos de mayor tamaño presentan
otro problema, son demasiado grandes para que las células fagocíticas los envuelvan. En casos como estos, las células que pueden depositar
sustancias tóxicas o que pueden segregar productos que inducen la expulsión (p. ej., estornudos, tos, vómitos) se convierten en una mejor estrategia.
A medida que estudiamos las complejidades de la respuesta inmune de los mamíferos, vale la pena recordar que no existe una solución única para
todos los patógenos. Al mismo tiempo, estas diversas vías inmunitarias realizan su trabajo con una considerable superposición en la estructura y en la
función.
CONCEPTOS CLAVE
Durante las etapas iniciales de la infección, los receptores que primero reconocen al agente extraño ayudan a la respuesta inmunitaria a
categorizar al agresor y adaptar la respuesta inmunitaria posterior.
Comienzan a surgir vías únicas que son específicas para diferentes tipos de patógenos, como los linfocitos T citotóxicos que matan a las células
hospederas infectadas por virus, los linfocitos T helper que ayudan a otras células inmunitarias y los anticuerpos secretados por los linfocitos
B para combatir la infección extracelular.
Las moléculas de reconocimiento de patógenos pueden codificarse como genes o generarse por reordenamiento
de ADN
Como se puede imaginar, la mayoría de los patógenos expresan, al menos, algunas estructuras químicas que no se encuentran típicamente en los
mamíferos. Los patrones moleculares asociados a patógenos (o PAMP, pathogen-associated molecular patterns) son estructuras extrañas
comunes que caracterizan grupos completos de patógenos. Son estas estructuras antigénicas únicas las que el sistema inmunológico reconoce con
frecuencia primero. Los animales, tanto invertebrados como vertebrados, han evolucionado para expresar varios tipos de superficie celular y
proteínas solubles que reconocen rápidamente muchos de estos PAMP: una forma de perfilado de patógenos. Por ejemplo, las bacterias
encapsuladas poseen un recubrimiento de polisacárido con una estructura química única que no se encuentra en otras células bacterianas o
humanas. Los leucocitos expresan naturalmente una variedad de receptores, denominados colectivamente como receptores de reconocimiento
de patrones (PRR, pattern recognition receptors), que reconocen específicamente estos residuos de azúcar, así como otras estructuras extrañas
comunes. Cuando los PRR detectan estas estructuras químicas, una cascada de eventos marca al patógeno objetivo para su destrucción. Los PRR son
proteínas codificadas en el ADN genómico y siempre son expresados por muchas células inmunes diferentes. Estas proteínas conservadas se
encuentran en una forma u otra en muchos tipos diferentes de organismos, desde las plantas hasta las moscas de la fruta y los humanos, y
representan una primera línea de defensa para la detección rápida de muchos de los identificadores químicos típicos llevados por los invasores más
comunes. En conjunto, estos receptores y los procesos celulares que ayudan a actuar constituyen un sistema de respuesta primitivo y altamente
conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación).
Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno en cuestión. Esto es clave
para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se
desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del
hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se
encuentran dentro de la célula del hospedero. Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la
replicación del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a
protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que
permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa
conservado conocido como inmunidad innata (que se explica con más detalle a continuación).
Un corolario significativo y poderoso de esto es que permite una clasificación temprana o un perfil de los tipos de patógeno en cuestión. Esto es clave
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para las posteriores respuestas inmunitarias que se seguirán y, por tanto, para la adaptación precisa de la respuesta inmunitaria a medida que se
desarrolle. Por ejemplo, los virus frecuentemente exponen estructuras químicas únicas sólo durante su replicación dentro de las células del
hospedero. Muchos de estos pueden detectarse a través de receptores intracelulares que se unen a residuos químicos expuestos mientras se
encuentran dentro de la célula del hospedero. Esto puede desencadenar una respuesta antiviral inmediata en la célula infectada que bloquea la
replicación del virus. Al mismo tiempo, esto inicia la secreción de señales de advertencia química enviadas a las células cercanas para ayudarlas a
protegerse contra la infección (¡un sistema de vigilancia vecinal!). Esta clasificación temprana ocurre a través de un sistema de seguimiento sutil que
permite que la respuesta inmune tome nota de cuál de las moléculas de reconocimiento participaron en el evento de detección inicial y transmiten esa
información a las células inmunitarias que responden posteriormente, lo que permite que la respuesta de seguimiento comience a centrar la atención
en el posible tipo de asalto en curso.
Las interacciones entre el patógeno y el hospedero son una carrera de armamentos en curso; los patógenos evolucionan para expresar estructuras
únicas que evitan la detección del hospedero, y el sistema de reconocimiento del hospedero evoluciona a su vez para enfrentar estos nuevos desafíos.
Sin embargo, debido a que los patógenos generalmente tienen ciclos de vida mucho más cortos que sus hospederos vertebrados, y algunos usan ADN
polimerasas propensas a errores para replicar sus genomas, los patógenos pueden evolucionar rápidamente para evadir los sistemas de
reconocimiento codificados por el hospedero. Si esta fuera nuestra única defensa, la respuesta inmune del hospedero se volvería obsoleta
rápidamente gracias a estas estrategias de prevención de los patógenos en tiempo real. ¿Cómo puede el sistema inmunológico prepararse para esto?
¿Cómo puede nuestro ADN codificar un sistema de reconocimiento para cosas que cambian de manera aleatoria a lo largo del tiempo? Mejor aún,
¿cómo construimos un sistema para reconocer nuevas estructuras químicas que pueden surgir en el futuro?
Afortunadamente, el sistema inmune de los vertebrados ha evolucionado para responder a este dilema, aunque con un uso intensivo de recursos,
para favorecer la aleatoriedad en el diseño de algunas moléculas de reconocimiento. Esta estrategia, llamada generación de diversidad, se emplea
sólo en el desarrollo de linfocitos B y T. El resultado es un grupo de linfocitos B y T en el que cada célula expresa muchas copias de una molécula de
reconocimiento única, colectivamente, una población de células con el potencial teórico de responder a cualquier antígeno que pueda aparecer
(figura 1–6). Esta hazaña se logra reorganizando y editando el ADN genómico que codifica los receptores de antígeno expresados por cada linfocito B
o T. Similar al método de replicación de ADN propenso a errores empleado por los patógenos, este sistema permite que la oportunidad tenga un papel
en la generación de un menú de moléculas de reconocimiento que respondan. Por tanto, los linfocitos B y T hacen que los receptores de superficie
sean únicos para cada individuo, los cuales entonces no se transmiten a la descendencia. Esto contrasta directamente con el ADN que codifica los PRR,
que se heredan y se transmiten a la siguiente generación.
FIGURA 1–6
Generación de diversidad y selección clonal en linfocitos T y B. La maduración de los linfocitos T y B, que se produce en los órganos linfoides
primarios (médula ósea para los linfocitos B y timo para los linfocitos T) en ausencia de antígeno, produce células con una especificidad antigénica
comprometida, cada una de las cuales expresa muchas copias del receptor de superficie que se une a un antígeno particular. En esta figura se ilustran
diferentes clones de linfocitos B (numeradas 1, 2, 3 y 4). Las células que no mueren o se eliminan durante este proceso de maduración y eliminación
pasan a la circulación del cuerpo y están disponibles para interactuar con el antígeno. Allí, se produce la selección clonal específica o relacionada. La
proliferación clonal de una célula activada por antígeno (número 2 o rosa en este ejemplo) conduce a muchas células que pueden participar y destruir
el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una
forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de
linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional
de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.
el antígeno, además de las células de memoria a las que se puede recurrir durante una exposición posterior. Los linfocitos B secretan anticuerpo, una
forma soluble del receptor, reactiva con el antígeno activador. Procesos similares tienen lugar en la población de linfocitos T, resultando en clones de
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linfocitos T de memoria y linfocitos T efectores; las últimas incluyen células TH activadas, que secretan citocinas que ayudan en el desarrollo adicional
de la inmunidad adaptativa, y linfocitos T tóxicos (CTL), que pueden matar las células hospederas infectadas.
Sin embargo, como puede imaginarse, este corte y empalme de cromosomas no está exento de riesgos. Muchos linfocitos B y T no sobreviven a esta
cirugía de ADN ni a los procesos de control de calidad que siguen, todos los cuales tienen lugar en órganos linfoides primarios: el timo para linfocitos T
y la médula ósea para linfocitos B. Las células que sobreviven se mueven hacia la circulación del cuerpo, donde están disponibles si se encuentra su
antígeno específico o afín. Cuando los antígenos se unen a los receptores de la superficie en estas células, activan la selección clonal (véase figura 1–
6). La consiguiente proliferación del clon de células seleccionado crea un ejército de células, todas con el mismo receptor y responsables de la unión
de más del mismo antígeno, con el objetivo final de destruir el patógeno en cuestión. En los linfocitos B, estas moléculas de reconocimiento son
receptores de linfocitos B cuando son estructuras de superficie y anticuerpos en su forma secretada. En los linfocitos T, donde existe una forma
soluble, son receptores de linfocitos T. En 1976, Susumu Tonegawa, entonces en el Instituto de Inmunología de Basilea en Suiza, descubrió el
mecanismo molecular detrás de los eventos de recombinación de ADN que generan anticuerpos y receptores de linfocitos B (el capítulo 6 trata esto en
detalle). Este fue un verdadero punto de inflexión en la comprensión inmunológica; por este descubrimiento recibió un amplio reconocimiento,
incluido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1987 (véase cuadro 1–2).
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas inmunitarias iniciales dependen de las moléculas de reconocimiento que se conservan y reconocen estructuras patógenas
comunes. Estas son heredadas.
A medida que avanza la respuesta inmune, las moléculas de reconocimiento específicas de antígeno que se generaron aleatoriamente en cada
linfocito T y B individual a través de la reorganización del ADN dirigen la mayor parte de la respuesta. Estas no son heredadas.
La tolerancia asegura que el sistema inmunológico evite destruir al hospedero
Una consecuencia de la generación de receptores de reconocimiento aleatorios es que algunos podrían reconocer y apuntar al hospedero. Para que la
estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente
los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la
respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida
podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al
exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más
adelante en la vida. A ambos, Burnet y Medawar, se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que
caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2). Page 23 / 42
Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no
respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados
estrategia de diversidad del sistema inmunológico funcione de manera efectiva, se debe evitar de algún modo reconocer y destruir accidentalmente
los tejidos del hospedero. Este principio, que se basa en la discriminación de lo no propio/de lo propio, se llama tolerancia, otra característica de la
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respuesta inmune. Sir Frank Macfarlane Burnet fue el primero en proponer que la exposición a antígenos no propios durante ciertas etapas de la vida
podría resultar en un sistema inmunológico que ignoraría estos antígenos más tarde. Sir Peter Medawar probó después la validez de esta teoría al
exponer los embriones de ratones a antígenos extraños y al demostrar que estos ratones desarrollaron la capacidad de tolerar estos antígenos más
adelante en la vida. A ambos, Burnet y Medawar, se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1960 por su trabajo fundamental que
caracteriza la tolerancia inmune (véase cuadro 1–2).
Para establecer la tolerancia, los receptores de antígenos presentes en los linfocitos B y T en desarrollo primero deben pasar una prueba de no
respuesta contra las estructuras del hospedero. Este proceso, que comienza poco después de que se producen estos receptores generados
aleatoriamente, se logra mediante la destrucción o inhibición de cualquier célula que haya generado receptores inadvertidamente con la capacidad de
dañar al hospedero. El mantenimiento exitoso de la tolerancia garantiza que el hospedero siempre sepa la diferencia entre lo propio y lo no propio
(generalmente denominado “extraño”).
Una reciente consideración de cómo se mantiene operativamente la tolerancia es el modelo de peligro o daño. Esta teoría, propuesta por Polly
Matzinger en los Institutos Nacionales de la Salud, sugiere que el sistema inmunológico evalúa constantemente cada nuevo encuentro más por su
potencial de ser peligroso versus la seguridad para el hospedero, que por si es propio versus no propio. Por ejemplo, la muerte celular puede tener
muchas causas, que incluyen procesos homeostáticos naturales, daño mecánico o infección. La primera es una parte normal de los eventos biológicos
cotidianos en el cuerpo (“buena muerte”) y sólo requiere una respuesta de depuración para eliminar los desechos. Esto no debería activar, y
normalmente no lo hace, una respuesta inmunitaria. Sin embargo, los dos últimos (“muerte adversa”) vienen con signos de advertencia que incluyen
la liberación de contenido sólo intracelular, la expresión de proteínas de estrés celular y, en ocasiones, también productos específicos de patógenos.
Los compuestos asociados al daño o peligro del hospedero liberados en estas situaciones, denominados colectivamente alarminas, pueden
involucrar moléculas de reconocimiento del hospedero específicas (p. ej., los mismos PRR que reconocen los PAMP) que envían una señal a las células
inmunitarias para que participen durante estas causas no naturales de muerte celular. En otras palabras, ver “lo no propio” en algunos casos (sin
señales de peligro) puede no conducir a una respuesta inmune, mientras que ver “lo propio” en el contexto incorrecto (con señales de peligro) puede
llevar a una ruptura en la tolerancia. De hecho, hay un apoyo significativo para esta teoría, incluida la coincidencia entre la exposición a algunos
agentes infecciosos y el desarrollo de la autoinmunidad (reactividad inmunitaria contra las estructuras del hospedero).
Como se puede imaginar, las fallas en el establecimiento o el mantenimiento de la tolerancia pueden tener resultados clínicos devastadores. Una
consecuencia involuntaria de la tolerancia propia es que el sistema inmunológico ignora con frecuencia las células cancerosas que surgen en el
cuerpo, siempre y cuando estas células continúen autoexpresando estructuras que el sistema inmunológico ha sido entrenado para ignorar. La
tolerancia disfuncional se encuentra en la raíz de la mayoría de las enfermedades autoinmunes, se analiza más adelante al final de este capítulo y con
mayor detalle en el capítulo 16.
CONCEPTOS CLAVE
El fenómeno de la autotolerancia, que prohíbe las respuestas inmunes al tejido del hospedero, se mantiene mediante la eliminación o
inhibición de las células o receptores que podrían responder a las autoestructuras.
El modelo de peligro o daño de la tolerancia propia postula que la respuesta inmune no se activa cuando la muerte de la célula del hospedero
ocurre de manera segura, sino sólo cuando esta muerte está acompañada por señales asociadas a daños o peligros producidos por las células
del hospedero.
La respuesta inmunitaria se compone de dos ramas interconectadas: inmunidad innata e inmunidad adaptativa
Si bien se hace referencia al “sistema inmunológico”, es importante comprender que en realidad existen dos sistemas de respuesta interconectados:
innato y adaptativo. Estos dos sistemas colaboran para proteger el cuerpo contra invasores externos. La inmunidad innata incluye mecanismos
moleculares y celulares incorporados que son evolutivamente primitivos y están dirigidos a prevenir la infección o eliminar rápidamente a los
invasores comunes. Esto incluye barreras físicas y químicas a la infección, así como los receptores codificados por el ADN que reconocen las
estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una
respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno. La inmunidad innata también
incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen a estructuras asociadas con
patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita
que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de
reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy
específicos y, por tanto, son incapaces de distinguir entre pequeñas diferencias en antígenos extraños.
Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta
parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una
respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una
estructuras químicas comunes de muchos patógenos (véase PRR, más arriba, y capítulo 4). Estos son heredados de nuestros padres y constituyen una
respuesta mala y rápida; el resultado es el reconocimiento veloz y la posterior fagocitosis o destrucción del patógeno. La inmunidad innata también
incluye una serie de proteínas séricas preexistentes, denominadas colectivamente como complemento, que se unen a estructuras asociadas con
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patógenos comunes e inician una cascada de eventos de etiquetado y destrucción (capítulo 5). Esta primera línea de defensa altamente efectiva evita
que la mayoría de los patógenos se afiancen, o elimina los agentes infecciosos en las primeras horas después del encuentro. Los elementos de
reconocimiento del sistema inmunológico innato son rápidos, algunos se producen a los pocos segundos tras la ruptura de barrera, pero no son muy
específicos y, por tanto, son incapaces de distinguir entre pequeñas diferencias en antígenos extraños.
Una segunda forma de inmunidad, conocida como inmunidad adaptativa, está mucho más en sintonía con las diferencias moleculares sutiles. Esta
parte del sistema, que se basa en los linfocitos B y T, tarda más en incorporarse, pero es mucho más específica del antígeno. Por lo general, existe una
respuesta inmune adaptativa contra un patógeno dentro de los 5 o 6 días posteriores a la ruptura de la barrera y la exposición inicial, seguida de una
resolución gradual de la infección. La inmunidad adaptativa es más lenta, en parte, porque menos células poseen el receptor perfecto para el trabajo:
los receptores específicos de antígeno en los linfocitos T y B que se generan a través del reordenamiento del ADN, mencionado anteriormente.
También es más lento porque partes de la respuesta adaptativa se basan en el encuentro previo y la “categorización” de antígenos emprendida por
procesos innatos. Después del encuentro con el antígeno, los linfocitos T y B se someten a selección y proliferación, de acuerdo con la teoría de
selección clonal de la especificidad antigénica descrita anteriormente (véase figura 1–5). Aunque son lentos para actuar, una vez que estos linfocitos B
y T han sido seleccionados, replicados y han perfeccionado su estrategia de ataque, se convierten en oponentes formidables que normalmente
pueden resolver la infección.
La rama adaptativa de la respuesta inmune evoluciona en tiempo real en respuesta a la infección y se adapta (de ahí el nombre) para reconocer,
eliminar y recordar mejor al patógeno invasor. Las respuestas adaptativas implican un sistema complejo e interconectado de células y señales
químicas que se unen para finalizar el trabajo iniciado durante la respuesta inmune innata. El objetivo de todas las vacunas contra enfermedades
infecciosas es provocar el desarrollo de respuestas adaptativas específicas y de larga duración, para que el individuo vacunado esté protegido en el
futuro cuando aparezca el patógeno real. Esta rama de la inmunidad se organiza principalmente a través de los linfocitos B y T luego de la interacción
de sus receptores de reconocimiento de antígenos generados al azar. La forma en que se generan estos receptores es una historia fascinante, que se
trata en detalle en el capítulo 6 de este texto. Una explicación de cómo estas células se desarrollan hasta la madurez (capítulos 8 y 9), se activan
durante una respuesta inmunitaria (capítulos 10 y 11) y luego trabajan en el cuerpo para protegernos de la infección (capítulos 12 a 14) o, a veces,
fallarnos (capítulos 15 a 19) ocupa la gran mayoría de este texto.
El número de páginas dedicadas a analizar la respuesta adaptativa no debe dar la impresión de que esta rama de la respuesta inmunitaria es más
importante o puede funcionar independientemente de la inmunidad innata. De hecho, el desarrollo completo de la respuesta adaptativa depende de
vías innatas anteriores. Las complejidades de sus interconexiones siguen siendo un área de intenso estudio. El Premio Nobel de Fisiología o Medicina
de 2011 fue otorgado a tres científicos que ayudaron a aclarar estas dos ramas de la respuesta: Bruce Beutler y Jules Hoffmann, por descubrimientos
relacionados con los eventos de activación importantes para la inmunidad innata, y Ralph Steinman, por su descubrimiento del papel de las células
dendríticas en la activación de respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro 1–2). Debido a que las vías innatas hacen el primer contacto con los
patógenos, las células y las moléculas involucradas en esta rama de la respuesta utilizan la información recopilada de su primer encuentro con el
patógeno para ayudar a dirigir el proceso de desarrollo inmunitario adaptativo. La inmunidad adaptativa proporciona así una segunda y más
completa línea de defensa, informada por las luchas emprendidas por el sistema innato. Vale la pena señalar que algunas infecciones, de hecho, se
eliminan sólo con mecanismos inmunitarios innatos, especialmente aquellos que permanecen localizados e involucran un número muy bajo de
invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de
la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el
sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos
involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad.
CUADRO 1–4
Comparación de inmunidad innata y adaptativa
Innata Adaptativa
Tiempo de respuesta Minutos a horas Días
Especificidad Limitada y fija Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la
respuesta inmune
Respuesta a la repetición de la Igual cada vez Más rápida y efectiva con cada exposición posterior
infección
Componentes mayores Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno;
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reconocimiento de patrones anticuerpos
invasores extraños bastante benignos. (¡Piense en todas esas picaduras de insectos o astillas que a lo largo de la vida introducen bacterias debajo de
la piel!) El cuadro 1–4 compara las características principales que distinguen la inmunidad innata y la adaptativa. Aunque para facilitar la discusión, el
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sistema inmunológico se divide típicamente en estas dos ramas de la respuesta, hay una superposición considerable de las células y los mecanismos
involucrados en cada una de estas ramas de la inmunidad.
CUADRO 1–4
Comparación de inmunidad innata y adaptativa
Innata Adaptativa
Tiempo de respuesta Minutos a horas Días
Especificidad Limitada y fija Muy diversa; se adapta para mejorar durante el curso de la
respuesta inmune
Respuesta a la repetición de la Igual cada vez Más rápida y efectiva con cada exposición posterior
infección
Componentes mayores Barreras (p. ej., piel); fagocitos; moléculas de Linfocitos T y B; receptores específicos de antígeno;
reconocimiento de patrones anticuerpos
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune de los vertebrados se puede dividir en dos ramas de inmunidad interconectadas: innata y adaptativa. Las respuestas
innatas son rápidas, pero menos específicas de patógenos, utiliza moléculas de reconocimiento heredadas y células fagocíticas. Las
respuestas adaptativas son más lentas (tardan días en desarrollarse), pero están altamente especializadas para el patógeno y se basan en
receptores de reconocimiento generados aleatoriamente por los linfocitos B y T.
La inmunidad innata y adaptativa operan de manera asociada; la activación de los indicadores de respuesta inmunitaria innatos que se
requieren estimulan y dirigen el comportamiento de las vías inmunitarias adaptativas posteriores.
Las células y moléculas inmunes pueden encontrarse en muchos lugares
Para que una respuesta inmune sea efectiva, las células y moléculas requeridas deben estar donde sea que esté el patógeno. Esto significa que, a
diferencia de muchos otros sistemas del cuerpo, que se pueden concentrar en uno o unos pocos órganos especializados (p. ej., los sistemas digestivo
y reproductor), el sistema inmunológico está muy disperso. Los depósitos especializados de actividad inmunológica están ubicados en lugares
estratégicos del cuerpo, y se puede encontrar que las células inmunitarias residen como centinelas en la mayoría de los otros tejidos. Los leucocitos o
sus productos circulan constantemente por el cuerpo visitando estos depósitos en busca de patógenos.
Los leucocitos, que median las respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas, vienen en muchos tipos diferentes, y uno o más de sus
miembros se pueden encontrar en la mayoría de los espacios del cuerpo. Algunos espacios contienen más que otros, como el intestino en
comparación con el sistema nervioso, y esto es a menudo acorde con la amenaza potencial en términos de la cantidad total de exposiciones íntimas
diarias a los posibles invasores. Las células inmunitarias residentes en el tejido, a veces denominadas células centinelas, suelen permanecer en
lugares visibles y relativamente inactivos, a menos que surja una amenaza. Su trabajo es servir como sistema local de alarma y como primeros
respondedores, iniciando una cascada de eventos inmunes innatos para activar el sistema. Esa cascada puede comenzar en el sitio de la infección,
pero para que se inicie la inmunidad adaptativa, es necesario encontrar los raros linfocitos con receptores específicos para un patógeno en particular.
Esto significa que los linfocitos perfectos para el trabajo necesitan terminar de algún modo en el lugar correcto en el momento adecuado.
Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como los ganglios linfáticos (capítulo
2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros tejidos se canaliza y se filtra a
través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a
estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente
rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este
encuentro es la selección clonal y el inicio de una respuesta adaptativa.
Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas
en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta
comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se
Para resolver este problema de lugar y tiempo, el sistema inmunológico ha desarrollado órganos especializados como los ganglios linfáticos (capítulo
2), donde ocurre la transición de la inmunidad innata a la adaptativa. A través de una vía, el líquido que baña nuestros tejidos se canaliza y se filtra a
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través de estas estructuras similares a un tamiz antes de ser devuelto a la sangre. A través de otra vía, los linfocitos específicos de antígeno ingresan a
estos órganos linfoides, buscando antígenos extraños. Este patrón de recirculación de fluidos y células permite una convergencia relativamente
rápida de antígeno y linfocitos específicos de antígeno en la misma ubicación y en un microambiente diseñado para la tarea. El resultado de este
encuentro es la selección clonal y el inicio de una respuesta adaptativa.
Tener un sistema que se propaga por todo el cuerpo crea desafíos con respecto a la coordinación y la comunicación. Para que las células involucradas
en la inmunidad innata y adaptativa trabajen juntas, estos dos sistemas deben poder comunicarse entre sí y coordinar un plan de ataque. Esta
comunicación se logra tanto por la comunicación directa de célula a célula como por las proteínas mensajeras que normalmente se secretan y se
conocen con el nombre general de citocinas (capítulo 3). Ya sean solubles o unidas a la membrana, estos mensajeros se unen a receptores en las
células que responden, induciendo cascadas de señalización intracelular que pueden resultar en la activación, proliferación y diferenciación de las
células blanco. Esto suele ser, pero no siempre, mediado por cambios en la transcripción de genes que inducen nuevas funciones en la población de
células blanco. Las células blanco ahora pueden tener la capacidad de crear nuevos factores o ligandos propios, o migrar a nuevas ubicaciones con
base en un nuevo conjunto de moléculas de adhesión.
Un subconjunto de estas señales solubles se llama quimiocinas, porque tienen actividad quimiotáctica, lo que significa que pueden reclutar células
específicas para el sitio, como un rastro de migas de pan molecular. De esta manera, las citocinas, las quimiocinas y otros factores solubles producidos
por las células inmunes reclutan células y atraen el líquido al sitio de la infección, lo que brinda ayuda para la erradicación de patógenos.
Probablemente, todos hemos sentido esta convergencia en forma de tumefacción, calor y sensibilidad en el lugar de la infección. Estos eventos
forman parte de un proceso más amplio denominado colectivamente respuesta inflamatoria, la cual se trata a lo largo de este texto en el contexto
de una respuesta inmunitaria normal, y en detalle en los capítulos 4 y 15. Con frecuencia, más de un tipo de citocina o quimiocina participa en estas
sesiones de comunicación entre células, y el conjunto único de receptores activados por esta combinación de señales ayuda a afinar el mensaje y la
respuesta celular resultante.
La Figura de panorama general 1–7 destaca los principales eventos de una respuesta inmune. En este ejemplo, se muestra que las bacterias
rompen una barrera mucosa o de la piel, donde son reconocidas y envueltas por una célula fagocítica local (paso 1). Como parte de la respuesta
inmune innata, la célula fagocítica local libera citocinas y quimiocinas que atraen a otros leucocitos de la sangre al sitio de la infección, iniciando la
inflamación (paso 2). Una célula fagocítica que tiene el patógeno engullido o el propio agente infeccioso luego migra a un ganglio linfático local u otra
estructura linfoide secundaria a través de los vasos linfáticos (paso 3). Los linfocitos (células B y T) que se han desarrollado en los órganos linfoides
primarios, como la médula ósea y el timo, se abren camino hacia estas estructuras linfoideas secundarias (paso 4), donde ahora pueden unirse al
patógeno. Los linfocitos con receptores que son específicos para el patógeno se seleccionan, proliferan y comienzan la fase adaptativa de la respuesta
inmune, como se muestra en un ejemplo de ganglio linfático (paso 5). Esto da como resultado muchos linfocitos T y B específicos del antígeno
(llamados células efectoras), los últimos liberan anticuerpos que son específicos para el patógeno. Muchas de estas células saldrán del órgano linfoide
secundario y se unirán a la sangre que circula por el cuerpo (paso 6). En los sitios del cuerpo que experimentan los efectos de las respuestas innatas o
la inflamación, estas células y moléculas efectoras saldrán de los vasos sanguíneos y entrarán en el tejido inflamado (paso 7), migrando hacia el
patógeno siendo las células fagocíticas las primeras en responder. Los anticuerpos y las células T ahora pueden unirse o atacar al intruso, dirigiendo
su destrucción (paso 8). En la conclusión, la respuesta adaptativa deja atrás los linfocitos T y B de memoria que recuerdan la estrategia utilizada para
erradicar el patógeno y pueden emplear esta estrategia nuevamente durante los encuentros subsiguientes. Vale la pena señalar que la memoria es
una capacidad única que surge de las respuestas adaptativas; no hay ningún componente de memoria de la inmunidad innata (véase más abajo).
FIGURA 1–7
DE PANORAMA GENERAL
Colaboración entre la inmunidad innata y adaptativa en la resolución de una infección
Este esquema muy básico muestra la secuencia de eventos que ocurren durante una respuesta inmune, destacando las interacciones entre la
inmunidad innata y la adaptativa. 1 ) Los patógenos (p. ej., bacterias) pueden ingresar al cuerpo a través de las superficies de la mucosa (p. ej., los
pulmones o los intestinos) o una herida en la piel. Después de romper las barreras de las células epiteliales 2 ), las células fagocíticas residentes
(amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios
que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas (puntos negros)
que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 ) El patógeno libre y algunas
células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios
linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides
secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor
adecuada se unen al patógeno y se seleccionan por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas
células especializadas T y B, junto con sus productos (p. ej., los anticuerpos generados por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y
finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección
(representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden
(amarillas) detectan el patógeno y comienza la etapa innata de la respuesta inmunitaria. Las células fagocíticas que responden experimentan cambios
que les permiten combatir la infección localmente a través de la liberación de compuestos antimicrobianos, quimiocinas Universidad del Valle de Mexico
y citocinas (puntos negros)
que también causan la entrada de fluidos que ayuda a reclutar otras células inmunitarias en el sitio (inflamación). 3 )Access Provided by:
El patógeno libre y algunas
células fagocíticas que han fagocitado al patógeno migran a través de los vasos linfáticos hacia estructuras linfoides secundarias (p. ej., ganglios
linfáticos), 4 ) donde se intersectan con los linfocitos que ingresan desde la sangre. La inmunidad adaptativa se inicia en estructuras linfoides
secundarias, donde los linfocitos T helper (azules), los linfocitos T citotóxicos (rojos) y los linfocitos B (verdes) con la especificidad de receptor
adecuada se unen al patógeno y se seleccionan por clonación, lo que da como resultado muchas rondas de proliferación y diferenciación. 5 ) Estas
células especializadas T y B, junto con sus productos (p. ej., los anticuerpos generados por los linfocitos B), migran fuera del ganglio linfático y
finalmente se unen al torrente sanguíneo, siendo bombeadas por el corazón a través del cuerpo. 6 ) Como identifican áreas de infección
(representadas por la inflamación de respuestas innatas anteriores) salen de los vasos sanguíneos y 7 ) migran hacia la infección, donde pueden
ayudar a etiquetar y destruir cualquier patógeno restante (la fase efectora). La memoria residual a largo plazo de los linfocitos T y B establece
residencias en diferentes lugares del cuerpo (no se muestran), a partir de los cuales estarán disponibles si este patógeno se encuentra nuevamente y
puede iniciar una respuesta secundaria más rápida y específica para el antígeno. Se anotan los capítulos relevantes para cada etapa de estas
respuestas. (Abreviaturas: TC = célula citotóxica T, TH = linfocito T helper, B = linfocito B, P = fagocito).
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes del sistema inmunológico se pueden encontrar en todo el cuerpo, como células centinelas en la mayoría de los tejidos, en la
forma de órganos linfoides especializados, y mediante el reclutamiento específico de células inmunitarias y líquido en los sitios de infección.
La figura panorámica 1–7 describe el esquema básico de una respuesta inmune y sirve como una vista previa de conceptos esenciales a las
etapas de la respuesta inmunitaria, que se analizan en detalle en los capítulos posteriores.
Las respuestas inmunitarias adaptativas generan normalmente memoria
Un atributo particularmente significativo y único de la rama adaptativa de la respuesta inmune es la memoria inmunológica. Esta es la capacidad del
sistema inmunológico para responder de manera mucho más rápida y con mayor eficiencia durante una segunda exposición al mismo patógeno. A
diferencia de casi cualquier otro sistema biológico, la respuesta inmune de los vertebrados ha desarrollado no sólo la capacidad de aprender de
(adaptarse a) sus encuentros con antígenos extraños en tiempo real, sino también la capacidad de almacenar esta información para uso futuro.
Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual
los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como
se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno
específico.
Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8).
Durante una respuesta secundaria, las células de memoria, parientes de los linfocitos B y T finales y más eficientes sometidos a tensiónPage
CAPÍTULO 1: Visión general del sistema inmune, durante
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respuesta primaria, se vuelven a alistar para luchar nuevamente. Estas células comienzan casi de inmediato y se retoman justo donde las dejaron, y
continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del
antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos
Durante un primer encuentro con un antígeno extraño, la inmunidad adaptativa sufre lo que se denomina una respuesta primaria, durante la cual
los linfocitos clave que se utilizarán para erradicar el patógeno se seleccionan de forma clónica, se afilan y se alistan para resolver la infección. Como
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se mencionó anteriormente, estas células incorporan mensajes recibidos de los mediadores innatos en su respuesta personalizada al patógeno
específico.
Todos los encuentros subsiguientes con el mismo antígeno o patógeno generalmente se conocen como la respuesta secundaria (figura 1–8).
Durante una respuesta secundaria, las células de memoria, parientes de los linfocitos B y T finales y más eficientes sometidos a tensión durante la
respuesta primaria, se vuelven a alistar para luchar nuevamente. Estas células comienzan casi de inmediato y se retoman justo donde las dejaron, y
continúan aprendiendo y mejorando su estrategia de erradicación durante los siguientes encuentros con el mismo antígeno. Dependiendo del
antígeno en cuestión, las células de memoria pueden permanecer durante décadas después de la conclusión de la respuesta primaria. Los linfocitos
de memoria proporcionan los medios para las respuestas subsiguientes, las cuales son tan rápidas, específicas de antígeno y efectivas, que cuando el
mismo patógeno infecta el cuerpo por segunda vez o más, la llegada del organismo ofensivo a menudo ocurre sin síntomas. Es la propiedad notable
de la memoria que nos impide contraer muchas enfermedades por segunda vez. La memoria inmunológica albergada por los linfocitos B y T
residuales es la base de la vacunación, que utiliza patógenos fragmentados o muertos como una forma segura de “educar” al sistema inmunológico
para prepararlo contra ataques posteriores de patógenos que amenazan la vida. Las células de memoria guardan la estrategia utilizada, no el
patógeno (o la vacuna), para su posterior referencia durante los encuentros repetidos con el mismo agente infeccioso.
FIGURA 1–8
Las diferencias en la respuesta inmune adaptativa primaria y secundaria al antígeno inyectado refleja el fenómeno de la memoria
inmunológica. Cuando a un animal se le inyecta un antígeno, produce una respuesta primaria de anticuerpos (azul oscuro) de baja magnitud y corta
duración, que alcanza un máximo de aproximadamente 10 a 20 días. En algún momento posterior, una segunda exposición al mismo antígeno da
como resultado una respuesta secundaria de mayor magnitud, picos en menos tiempo (1–4 días) y más específica para el antígeno que la respuesta
primaria. Las respuestas inmunes innatas (azul claro), que no tienen ningún elemento de memoria y ocurren cada vez que se encuentra un antígeno,
no se modifican, independientemente de la frecuencia con la que se haya encontrado este antígeno en el pasado.
A veces, como es el caso de algunas vacunas, una ronda de encuentro y adaptación de antígenos no es suficiente para impartir inmunidad protectora
contra el patógeno en cuestión. En muchos de estos casos, la inmunidad puede desarrollarse después de una segunda o, incluso, una tercera ronda
de exposición a un antígeno. Es contra este tipo de patógenos que se requiere el uso de inyecciones de refuerzo de la vacuna. Las inyecciones de
refuerzo no son más que un segundo o tercer episodio de exposición al antígeno, cada uno de los cuales genera una nueva ronda de eventos
adaptativos (respuesta secundaria) y purificación en la población de linfocitos que responden. El objetivo es perfeccionar estas respuestas a un nivel
suficiente para ofrecer protección contra el patógeno real en una fecha futura.
CONCEPTOS CLAVE
La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o
linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese
mismo patógeno (una respuesta secundaria).
LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE
La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al
hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener
La primera exposición a un patógeno resulta en una respuesta inmune primaria, que culmina con la creación de células de memoria o
linfocitos B y T que permanecen después de la erradicación del patógeno y que pueden activarse durante una exposición posterior a ese
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mismo patógeno (una respuesta secundaria).
LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE

La imagen que hemos presentado hasta ahora muestra la respuesta inmune como un sistema interactivo multicomponente que siempre protege al
hospedero de la invasión de todo tipo de patógenos. Sin embargo, se producen fallos de este sistema. Pueden ser dramáticos y, a menudo, obtener
una gran atención, a pesar de que en general son poco frecuentes. Ciertas situaciones clínicas también plantean desafíos únicos para el sistema
inmunológico, incluidos los trasplantes de tejidos entre individuos (¡probablemente no sean parte de ningún plan evolutivo!) y el desarrollo del
cáncer. En esta sección describimos brevemente algunos ejemplos de fallas y desafíos comunes para el desarrollo de respuestas inmunitarias
saludables. Cada una de estas manifestaciones clínicas se cubre con mucho mayor detalle en los capítulos finales de este texto (capítulos 15, 16, 17, 18,
19).
Las respuestas inmunes inadecuadas o disfuncionales pueden dar lugar a una variedad de trastornos
La mayoría de los casos de disfunción inmune o falla se encuentran en una de las siguientes tres categorías generales:
Hipersensibilidad (alergia): Ataques excesivamente intensos a antígenos benignos comunes, pero extraños.
Enfermedad autoinmune: Objetivo erróneo de proteínas o tejidos propios por las células inmunitarias.
Inmunodeficiencia: Insuficiencia de la respuesta inmune para proteger contra agentes infecciosos.
Desequilibrio inmunológico: Desregulación en el sistema inmunológico que conduce a una actividad aberrante de las células inmunitarias,
especialmente inflamación aumentada y/o inhibición inmunitaria reducida.
A continuación se presenta una breve descripción de estas situaciones y algunos ejemplos de cada una. En su nivel más básico, la disfunción
inmunológica se produce como resultado de una regulación inadecuada que permite al sistema inmunológico atacar algo que no debería o no atacar
algo que debería. Las hipersensibilidades, incluida la alergia, y las enfermedades autoinmunes son casos de lo primero, en que el sistema
inmunológico ataca a un objetivo inadecuado. Consecuentemente, los síntomas pueden manifestarse como una inflamación patológica: una afluencia
de células y moléculas inmunes que produce síntomas perjudiciales, incluida la inflamación crónica y la destrucción desenfrenada de tejidos. En
contraste, las deficiencias inmunitarias, causadas por una falla en la implementación adecuada de la respuesta inmunitaria, generalmente resultan en
respuestas inmunitarias debilitadas o desreguladas que pueden permitir que los patógenos tengan ventaja. El desequilibrio inmune, un fenómeno
que no se ha caracterizado tan bien, puede ser el resultado de cambios en el medio ambiente que interrumpen la homeostasis inmune. Las
manifestaciones de esto se presentan normalmente como condiciones alérgicas o autoinmunes, ambos ejemplos de estados muy activos de respuesta
inmune.
Reacciones de hipersensibilidad
Las alergias y el asma son ejemplos de reacciones de hipersensibilidad. Estos resultan de respuestas inmunitarias inadecuadas y excesivamente
activas a antígenos ambientales inocuos comunes, como el polen, los alimentos o la caspa de los animales. La posibilidad de que ciertas sustancias
induzcan una mayor sensibilidad (hipersensibilidad) en lugar de protección fue reconocida en 1902 por Charles Richet, quien intentó inmunizar a los
perros contra las toxinas de un tipo de medusa. Junto a su colega Paul Portier observó que los perros expuestos a dosis subletales de la toxina
reaccionaron casi instantáneamente, y de manera fatal, a un desafío posterior con cantidades mínimas de la misma toxina. Richet llegó a la conclusión
de que una vacunación exitosa generalmente da como resultado la filaxis (protección), mientras que, en algunos casos en los que la exposición al
antígeno se repite, puede ocurrir la anafilaxis (antiprotección), una reacción exagerada extrema, rápida y a menudo letal de la respuesta inmune a
algo que ha encontrado antes. Richet recibió el Premio Nobel en 1913 por su descubrimiento de la respuesta anafiláctica (véase cuadro 1–2). El
término se usa hoy para describir una respuesta alérgica grave y potencialmente mortal.
Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de
hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase capítulo 15). Sin embargo, la
mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de la IgE a su antígeno
específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando
una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma),
dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación
extrema. Una fracción significativa de nuestros recursos de salud se gasta para atender a quienes padecen alergias y asma. En el Enfoque clínico,
recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada hipótesis
de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico.
FIGURA 1–9
Por fortuna, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en humanos no son fatales. Hay varios tipos diferentes de reacciones de
hipersensibilidad; algunas son causadas por anticuerpos y otras son el resultado de la actividad de los linfocitos T (véase capítulo 15). Sin embargo, la
mayoría de las respuestas alérgicas o anafilácticas involucran un tipo de anticuerpo llamado inmunoglobulina E (IgE). La unión de la IgE a su antígeno
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específico (alergeno) induce la liberación de sustancias que causan irritación e inflamación, o la acumulación de células y líquidos en el sitio. Cuando
una persona alérgica está expuesta a un alergeno, los síntomas pueden incluir estornudos (figura 1–9), sibilancias y dificultad para respirar (asma),
dermatitis o erupciones cutáneas (urticaria) y, en casos más graves, ahogamiento debido a vías respiratorias constreñidas después de una inflamación
extrema. Una fracción significativa de nuestros recursos de salud se gasta para atender a quienes padecen alergias y asma. En el Enfoque clínico,
recuadro 1–3, se analiza una razón particularmente interesante para explicar el aumento inesperado de la enfermedad alérgica, llamada hipótesis
de la higiene, que está relacionada con el desequilibrio inmunológico.
FIGURA 1–9
Paciente que sufre de fiebre del heno como resultado de una reacción alérgica. Tales reacciones de hipersensibilidad resultan de la
sensibilización causada por la exposición previa a un antígeno en algunos individuos. En el individuo alérgico, las histaminas se liberan como parte de
la respuesta de hipersensibilidad y causan estornudos, secreción nasal, ojos llorosos, entre otras reacciones, durante cada exposición posterior al
antígeno (en este contexto, un alergeno). [Chris Rout/Alamy.]
RECUADRO 1–3
ENFOQUE CLÍNICO: Hipótesis de la higiene
A partir de 2012, alrededor de 334 millones de personas en todo el mundo tenían asma y aproximadamente 14% de los niños del mundo sufrían
síntomas (véase capítulo 15). En Estados Unidos, la razón más frecuente para una visita a la sala de emergencias (ER, emergency room) de un
hospital es un ataque de asma, que representa hasta un tercio de todas las visitas. El asma se ve con más frecuencia en los jóvenes y afecta de
manera desproporcionada a las minorías. Entre los afroamericanos, 15% de los adultos y más de 18% de los niños en Estados Unidos reportan
haber padecido asma.
En los últimos 25 años, la prevalencia del asma en los países industrializados se ha duplicado, y también han aumentado otros tipos de
enfermedades alérgicas. ¿Qué explica este aumento en el asma y la alergia en las últimas décadas? Una idea, llamada hipótesis de la higiene, sugiere
que una disminución de la exposición humana a microbios ambientales previamente comunes ha tenido efectos adversos en el sistema
inmunológico humano. La hipótesis sugiere que varias categorías de trastornos causados por un exceso de activación inmune se han vuelto más
prevalentes en los países industrializados debido a la menor exposición a clases particulares de microbios, luego del uso generalizado de
antibióticos y las prácticas de higiene en general. Esta idea fue propuesta por primera vez por D. P. Strachan en un artículo publicado en 1989, que
sugiere un vínculo entre la fiebre del heno y la higiene del hogar. Más recientemente, esta hipótesis se ha ampliado para incluir la opinión de
algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más
recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal.
¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación
positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de
alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a
guarderías en las primeras etapas de la vida o crecer en una nación en desarrollo se ha relacionado con una menor probabilidad de desarrollar
alergias. Si bien las exposiciones virales durante la infancia no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y
organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos),
que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a
algunos de que la higiene puede ser un factor contribuyente en muchas enfermedades alérgicas, varios trastornos autoinmunes y, más
recientemente, la enfermedad inflamatoria intestinal.
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¿Cuál es la evidencia que apoya la hipótesis de la higiene? El apoyo clínico principal proviene de estudios que han demostrado una correlación
positiva entre condiciones ambientales que favorecen los entornos ricos en microbios (a veces llamados “sucios”) y una menor incidencia de
alergias, especialmente el asma. Hasta la fecha, la exposición infantil a establos y animales de granja, tener varios hermanos mayores, asistir a
guarderías en las primeras etapas de la vida o crecer en una nación en desarrollo se ha relacionado con una menor probabilidad de desarrollar
alergias. Si bien las exposiciones virales durante la infancia no parecen favorecer la protección, la exposición a ciertas clases de bacterias y
organismos parásitos sí. En los últimos tiempos, el foco principal de atención ha sido clases específicas de gusanos parásitos (llamados helmintos),
que generan terapias de alergia en la Nueva Era que involucran exposición intencional. Esto le da un significado totalmente nuevo a la frase “¡ve a
comer gusanos!”.
¿Cuáles son los mecanismos inmunológicos propuestos que podrían subyacer a este vínculo entre la falta de exposición microbiana a una edad
temprana y la enfermedad alérgica? El dogma actual que apoya esta hipótesis postula que millones de años de coevolución de microbios y
humanos han favorecido un sistema en el que la exposición temprana a una variedad de insectos ambientales comunes ayuda a ajustar el sistema
inmunológico para lograr el equilibrio ideal entre la agresión y la inhibición. Estos microbios han desempeñado un papel de larga permanencia en
nuestra historia evolutiva, como patógenos y como microbios inofensivos que conforman nuestra microbiota histórica. Conocidos como “viejos
amigos”, estos organismos pueden interactuar con los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) presentes en las células de nuestro sistema
inmunológico innato, lo que lleva a estos últimos a advertir a las células involucradas en las respuestas adaptativas para atenuar dichos
organismos. Esta hipótesis postula que, sin la exposición temprana y regular de nuestras células inmunitarias a antígenos derivados de estos viejos
amigos, el desarrollo de respuestas homeostáticas o reguladoras inmunitarias “normales” se desorganiza, configurándonos para un sistema
inmunológico preparado para reaccionar de forma exagerada en el futuro.
Los modelos animales de enfermedades prestan cierto apoyo a esta hipótesis y han ayudado a los inmunólogos a investigar esta línea de
pensamiento. Por ejemplo, ciertos animales criados en ambientes parcial o totalmente libres de patógenos son más propensos a la diabetes tipo 1
o insulinodependiente, una enfermedad autoinmune causada por un ataque inmunitario de las células pancreáticas (véase capítulo 16). Cuanto
menor sea la carga infecciosa de la exposición en estos ratones, mayor será la incidencia de diabetes. Los animales criados específicamente para
llevar una susceptibilidad genética mejorada que favorece el desarrollo espontáneo de dia-betes (llamados ratones NOD [non-obese diabetic], por
diabéticos no obesos) y tratados con una variedad de agentes infecciosos pueden protegerse de la diabetes. Mientras tanto, los ratones NOD
mantenidos en viviendas libres de patógenos desarrollan de manera casi uniforme diabetes. Al igual que en este modelo experimental, se sabe que
la susceptibilidad al asma y a la mayoría de las otras alergias es común en las familias, lo que sugiere que los genes y el medio ambiente tienen un
papel importante. Mientras que el jurado puede no estar todavía de acuerdo sobre el veredicto detrás de la hipótesis de la higiene, los estudios en
animales y humanos señalan claramente que tanto los genes como el medio ambiente desempeñan un rol fundamental en la susceptibilidad a la
alergia. A medida que el respaldo de la hipótesis en cuestión continúa creciendo, el viejo dicho de que un niño sucio “es bueno para su sistema
inmunológico”, ¡puede ser cierto!
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REFERENCIAS
Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ. 1989;299(6710):1259–60.
Liu AH, Murphy JR. Hygiene hypothesis: fact or fiction? Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;111:471.
Sironi M, Clerici M. The higiene hypothesis: an evolutionary perspective. Microbes and Infection. 2010;12:421.
Enfermedad autoinmune
A veces se produce un mal funcionamiento del sistema inmunológico y se produce una falla en la autotolerancia. Esto podría deberse a una repentina
incapacidad para distinguir entre lo propio y lo no propio o por una mala interpretación de un componente propio como peligroso, que causa un
ataque inmunitario en los tejidos del hospedero. Esta afección, llamada autoinmunidad, puede provocar una serie de enfermedades crónicas
debilitantes. Los síntomas de la autoinmunidad difieren en dependencia de qué tejidos u órganos estén bajo ataque. Por ejemplo, la esclerosis
múltiple se debe a un ataque autoinmune a una proteína en las vainas nerviosas en el cerebro y el sistema nervioso central que da como resultado una
disfunción neuromuscular. La enfermedad de Crohn es un ataque a los tejidos intestinales que conduce a la destrucción de los epitelios intestinales y
la malabsorción de los alimentos. Uno de los trastornos autoinmunes más comunes, la artritis reumatoide, se debe a un ataque inmunitario en las
articulaciones de las manos, pies, brazos y piernas.
Tanto los factores genéticos como los ambientales están probablemente involucrados en el desarrollo de la mayoría de las enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, la combinación exacta de genes y exposiciones ambientales que favorecen el desarrollo de cada enfermedad autoinmune
en particular es difícil de precisar; la investigación inmunológica en esta área es muy activa. Los descubrimientos recientes y la búsqueda de
tratamientos mejorados se tratan con mayor detalle en el capítulo 16.
Inmunodeficiencia
En la mayoría de los casos, cuando un componente de la inmunidad innata o adaptativa está ausente o es defectuoso, el hospedero sufre alguna
forma de inmunodeficiencia. Algunas de estas deficiencias producen efectos clínicos importantes, incluida la muerte, mientras que otras son más
leves o, incluso, más difíciles de detectar. La inmunodeficiencia puede surgir debido a factores genéticos hereditarios (denominada
inmunodeficiencia primaria) o como resultado de la interrupción/daño por agentes químicos, físicos o biológicos (denominada
inmunodeficiencia secundaria). Ambas formas de inmunodeficiencia se discuten con mayor detalle en el capítulo 18.
La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes de respuesta inmunitaria
afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en la que sólo falta un tipo de
anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar
desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe
combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia
causa la muerte por infección a una edad temprana. El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga
duración y salvar vidas. Page 33 / 42
La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas
como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es
La gravedad de la enfermedad resultante de la deficiencia inmunológica depende de la cantidad y el tipo de componentes de respuesta inmunitaria
afectados. Un tipo común de inmunodeficiencia primaria en América del Norte es una inmunodeficiencia selectiva en la que sólo falta un tipo de
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anticuerpo, llamado inmunoglobulina A; los síntomas pueden ser un aumento en ciertos tipos de infecciones, o la deficiencia puede, incluso, pasar
desapercibida. En contraste, una deficiencia más rara, pero mucho más extrema, llamada inmunodeficiencia combinada severa (SCID, severe
combined immunodeficiency), afecta a ambos linfocitos T y básicamente elimina la inmunidad adaptativa. Cuando no se trata, la SCID con frecuencia
causa la muerte por infección a una edad temprana. El tratamiento más efectivo para la SCID es el trasplante de médula ósea, que puede ser de larga
duración y salvar vidas.
La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser causada por una serie de factores, entre ellos, la malnutrición grave, enfermedades crónicas
como la diabetes y las infecciones. Por mucho, la causa más común de inmunodeficiencia adquirida en todo el mundo es la malnutrición grave, es
decir, la insuficiencia calórica proteica y de micronutrientes. Se estima que entre 30 y 50% de la población mundial sufre algún tipo de malnutrición,
todo lo cual puede afectar la potencia de la respuesta inmunitaria. La neumonía, la diarrea y la malaria se encuentran entre las causas infecciosas más
frecuentes de muerte en las poblaciones que sufren de desnutrición. Estas enfermedades, mientras que son causadas por agentes infecciosos, son
mucho más propensas a ocasionar la muerte cuando se combinan con la desnutrición y la supresión inmunológica resultante. Seleccionar como
objetivo esta condición altamente prevenible podría tener mayor alcance que cualquier otra iniciativa global para combatir la morbilidad y la
mortalidad por enfermedades infecciosas, especialmente en niños muy pequeños.
Si bien la malnutrición encabeza la lista en términos de número de individuos afectados, la causa más conocida de inmunodeficiencia secundaria es el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) que resulta de la infección crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Como se analiza
con más detalle en el capítulo 18, los humanos no reconocen y erradican este virus de manera efectiva, que se instala en las células TH. A lo largo de la
infección, muchas células TH se destruyen o se vuelven disfuncionales, de modo que se produce un colapso gradual del sistema inmunológico, lo que
resulta en un diagnóstico de SIDA. La administración de medicamentos contra el VIH ha aumentado enormemente la esperanza de vida de las
personas infectadas, pero el acceso a estos es desigual y más limitado sobre todo en los países más afectados por el SIDA, como los de África oriental y
meridional.
Es importante tener en cuenta que muchos patógenos generalizados en nuestro entorno no causan problemas para las personas sanas gracias a la
inmunidad que se desarrolla después de la exposición inicial. Sin embargo, los individuos con deficiencias primarias o secundarias en la función
inmune se vuelven altamente susceptibles a la enfermedad causada por estos microbios ubicuos. Por ejemplo, el hongo Candida albicans, presente en
casi todas partes, que no representa un problema para la mayoría de los individuos, puede causar una erupción irritante y una infección que se
propaga en la superficie de la mucosa de la boca y la vagina en pacientes con deficiencia inmunológica. La erupción resultante, llamada aftas, a veces
puede ser el primer signo de disfunción inmune (figura 1–10). Si no se controla, C. albicans se puede diseminar, causando candidiasis sistémica, una
afección potencialmente mortal. Dichas infecciones por microorganismos ubicuos que no causan daño en un hospedero inmunocompetente, pero
que a menudo se observan en casos de deficiencia inmunitaria subyacente, se denominan infecciones oportunistas. Varias de las infecciones
oportunistas que rara vez se identificaron en los pacientes al inicio de la epidemia de SIDA fueron los primeros signos de que estos pacientes tenían
un sistema inmunológico seriamente comprometido y ayudaron a los científicos a identificar la causa subyacente.
FIGURA 1–10
Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del
Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]
FIGURA 1–10
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Un paciente inmunodeficiente que sufre de candidiasis bucal debido a una infección oportunista con Candida albicans. [Cortesía del
Dr. James Heilman (Wikipedia, CC BY SA).]
Desequilibrio inmune
La respuesta inmune se describe tan a menudo en términos de “guerra” que es difícil apreciar el lado más amable de este sistema. El sistema
inmunológico sano implica un acto de equilibrio constante entre las vías inmunitarias que conducen a la agresión y las que requieren inhibición. Si
bien rara vez dejamos de calificar los ataques erróneos (como la autoinmunidad) o los fallos para participar (como la deficiencia inmunológica) como
disfuncionales, a veces olvidamos considerar la importancia del lado inhibidor de la respuesta inmunitaria. Las imperfecciones en la rama inhibidora
de la respuesta inmune, presentes como un balance para equilibrar todos los ataques inmunes que iniciamos con regularidad, pueden ser igualmente
profundos. Por tanto, las respuestas inmunitarias saludables deben considerarse como un equilibrio delicado, que pasa gran parte del tiempo con un
pie en el freno y otro en el acelerador.
Muchas enfermedades, tal vez la mayoría de ellas, no transmisibles (no contagiosas) ahora se han relacionado con una inflamación incontrolada,
como un pedal de gas atascado (figura 1–11). Entre estas se incluyen las sospechosas habituales, como los trastornos alérgicos y autoinmunes más
comunes. Más sorprendente es que algunas de las principales afecciones médicas crónicas que ponen en peligro la vida, como las enfermedades
cardiovasculares, la resistencia a la insulina y la obesidad, también se han relacionado con la inflamación. Las adiciones recientes a esta lista incluyen
trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando
la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatos incluyen el microbioma, la dieta y
el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora hay pruebas claras, tanto en
ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la
ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la
dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado!
FIGURA 1–11 Page 35 / 42
El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los
factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su
trastornos neurológicos y del comportamiento, como autismo, depresión y trastorno bipolar. Si estas observaciones son ciertas, ¿qué está inclinando
la balanza hacia la inflamación descontrolada sobre la regulación inmune o la homeostasis? Los posibles candidatosUniversidad del Valle de Mexico
incluyen el microbioma, la dieta y
el estrés, todos los cuales han demostrado afectar los sistemas inmunológico, digestivo, endocrino y nervioso. Ahora hay pruebas claras, tanto en
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ratones como en humanos, de una interacción multidireccional entre la dieta, el microbioma y la función inmunológica. En particular, parece que la
ausencia de ciertos organismos comensales intestinales, los microbios que viven en nosotros y que no causan daño, y los cambios modernos en la
dieta pueden estar vinculados a una escasez de “frenos” en la ecuación del equilibrio inmunológico, ¡dejando el pedal de gas inflamatorio pegado!
FIGURA 1–11
El papel propuesto del microbioma que regula la función inmune, metabólica y neurológica. La dieta, el ejercicio, el genotipo y los
factores ambientales como el estrés y la microbiota del cuerpo tienen una influencia significativa en la composición del microbioma intestinal. A su
vez, esta comunidad de microbios ayuda a mantener la integridad intestinal y a “ajustar” el extenso sistema inmunológico intestinal para crear una
homeostasis sistémica. Los cambios en la dieta y otros factores del estilo de vida pueden llevar a la interrupción de esta comunidad, o disbiosis, lo que
resulta en desequilibrios inmunitarios que alimentan un estado de sobreestimulación inmune (inflamación crónica, autoinmunidad y enfermedad
alérgica). Este estado da como resultado una mayor permeabilidad intestinal y trastornos propuestos a otros sistemas del cuerpo (metabólicos y
neurológicos) y se cree que contribuye a condiciones como la diabetes tipo 2, la enfermedad inflamatoria intestinal y los trastornos del estado de
ánimo, así como otros.
CONCEPTOS CLAVE
Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la
inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune).
La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la
inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo).
La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante
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CONCEPTOS CLAVE
Las disfunciones del sistema inmunológico pueden incluir el bajo rendimiento (deficiencia inmunitaria), así como la actividad excesiva o la
inflamación descontrolada (alergia y enfermedad autoinmune).
La creciente evidencia sugiere que los cambios ambientales y de comportamiento recientes han inclinado el equilibrio inmunológico hacia la
inflamación descontrolada y contribuyen a muchas enfermedades crónicas modernas (p. ej., diabetes, enfermedades del corazón, autismo).
La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante
Normalmente, cuando el sistema inmunológico se encuentra con células extrañas, responde fuertemente para librar al hospedero del presunto
invasor. Sin embargo, en el caso de un trasplante, estas células o tejidos de un donante pueden ser el único tratamiento posible para una enfermedad
potencialmente mortal. Por ejemplo, se estima que más de 70 000 personas sólo en Estados Unidos se beneficiarían de un trasplante de riñón. El
hecho de que el sistema inmunológico ataque y rechace cualquier órgano trasplantado que no sea propio o que no tenga una coincidencia genética
plantea una barrera formidable para este tratamiento que puede salvar vidas, y representa un desafío único para los médicos que tratan a estos
pacientes. Si bien el rechazo de un trasplante por parte del sistema inmunológico de un receptor puede verse como un “fracaso”, en realidad es sólo
una consecuencia de que el sistema inmunológico funcione correctamente. Los procesos normales de tolerancia que gobiernan la discriminación de
lo propio/no-propio y el compromiso inmune causado por señales de peligro (en parte el resultado del trauma causado por el trasplante quirúrgico)
conducen a la rápida afluencia de células inmunes y ataques coordinados a las nuevas células residentes. Algunas de estas respuestas de rechazo al
trasplante se pueden suprimir con medicamentos inhibidores de la inmunidad, pero el tratamiento con estos medicamentos también suprime la
función inmunitaria general, lo que deja al hospedero susceptible a infecciones oportunistas.
La investigación relacionada con los estudios de trasplante ha desempeñado un papel importante en el desarrollo del campo de la inmunología. Karl
Landsteiner recibió un Premio Nobel en 1930 (mencionado anteriormente por sus contribuciones al concepto de especificidad inmunológica) por el
descubrimiento de los grupos sanguíneos ABO humanos, un hallazgo que permitió que las transfusiones de sangre se realizaran de manera segura.
En 1980, George Snell, Jean Dausset y Baruj Benacerraf fueron reconocidos por el descubrimiento del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC,
major histocompatibility complex). Estos son los antígenos tisulares que difieren más entre individuos no genéticamente idénticos y, por tanto, son
uno de los objetivos principales del rechazo inmunitario de los tejidos trasplantados. Finalmente, en 1990, a E. Donnall Thomas y Joseph Murray se les
otorgó el Premio Nobel por los avances en el tratamiento que allanaron el camino para más trasplantes de tejidos clínicamente exitosos (véase cuadro
1–2). El desarrollo de procedimientos que permitan que se acepte un órgano o células extrañas sin suprimir la inmunidad a todos los antígenos sigue
siendo un objetivo importante y un desafío para los inmunólogos actuales (véase capítulo 16).
CONCEPTOS CLAVE
El rechazo de un trasplante de tejido es un ejemplo del funcionamiento correcto del sistema inmunológico, que identifica el injerto como
alógeno.
El cáncer representa un desafío único a la respuesta inmune
Así como el rechazo de injerto es la respuesta esperada de un sistema inmunológico saludable a la adición de tejidos alógenos (si son benignos), la
tendencia a ignorar las células cancerosas también podría verse como una respuesta normal a lo que pertenece y se acepta como “propio”. El cáncer,
o malignidad, ocurre en las células del hospedero cuando comienzan a dividirse fuera de control. Dado que estas células son de origen propio, los
mecanismos de autotolerancia pueden inhibir el desarrollo de una respuesta inmune, lo que hace que la detección y erradicación de las células
cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo,
lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención
terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división
le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación.
Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad
de trastornos malignos que surgen en individuos con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores,
destaca el grado en que el sistema inmunológico normalmente controla el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos
como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin
embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse
cancerosas sea un desafío continuo. Dicho esto, está claro que muchas células tumorales expresan proteínas únicas o inadecuadas para el desarrollo,
lo que las convierte en posibles blancos para el reconocimiento y eliminación de células inmunitarias, así como en blancos para la intervención
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terapéutica. Sin embargo, al igual que con muchos patógenos microbianos, el aumento de la inestabilidad genética de estas células en rápida división
le da una ventaja en términos de evadir la detección inmune y la maquinaria de eliminación.
Ahora sabemos que el sistema inmunológico participa activamente en la detección y el control del cáncer en el cuerpo (véase capítulo 19). La cantidad
de trastornos malignos que surgen en individuos con inmunidad comprometida, como aquellos que toman medicamentos inmunosupresores,
destaca el grado en que el sistema inmunológico normalmente controla el desarrollo del cáncer. Se ha demostrado que tanto los elementos innatos
como los adaptativos están involucrados en este proceso, aunque la inmunidad adaptativa probablemente tiene un papel más importante. Sin
embargo, las asociaciones entre la inflamación y el desarrollo del cáncer, así como el grado en que las células cancerosas evolucionan para volverse
más agresivas y evasivas bajo la presión del sistema inmunológico, han demostrado que la respuesta inmune al cáncer puede tener efectos curativos e
inductores de la enfermedad. A medida que los mecanismos de estos elementos se resuelven con mayor detalle, existe la esperanza de que las
terapias puedan diseñarse para aumentar o maximizar los efectos antitumorales de las células inmunitarias al mismo tiempo que disminuyen sus
actividades de aumento de tumores.
Nuestra comprensión del sistema inmunológico claramente ha avanzado mucho en un tiempo bastante corto. Sin embargo, aún queda mucho por
aprender acerca de la respuesta inmune de los mamíferos y las formas en que este sistema interactúa con otros sistemas del cuerpo. Si aumentamos
nuestro conocimiento, podremos estar mejor capacitados para diseñar formas de modular estas vías inmunitarias a través de la intervención. Esto nos
permitiría desarrollar estrategias de prevención y tratamiento más eficaces para el cáncer y otras enfermedades que afectan a la sociedad actual, sin
mencionar que nos prepararía para responder rápidamente a las nuevas enfermedades o agentes infecciosos que sin duda surgirán en el futuro.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunológico sano tolera o ignora las células identificadas como “propias”, que a menudo incluyen aquellas que se vuelven
cancerosas.
CONCLUSIÓN
La respuesta inmune de los mamíferos consiste en una red complicada e interconectada de moléculas, células y órganos capaces de protegernos de
un conjunto igualmente complejo y cada vez más diverso de invasores microbianos. Como campo básico de estudio, la inmunología es relativamente
joven, aunque las sociedades han aplicado principios inmunológicos fundamentales para combatir los agentes infecciosos durante más de un
milenio. Si bien estamos en el buen camino para comprender el funcionamiento interno del sistema inmunológico, sólo recientemente se ha hecho
evidente que este sistema hace frente a una cuerda floja diaria de desafíos al equilibrio inmune de la agresión frente a la regulación. Asimismo, en
contraste con las percepciones comunes y las suposiciones anteriores, hemos llegado a apreciar el sistema inmunológico como una red altamente
evolucionada que es sensible a nuestro entorno, así como a otros sistemas corporales. Con este nuevo conocimiento, surge la posibilidad de
tratamientos médicos innovadores y una gran cantidad de preguntas nuevas, muchas de las cuales podrían no haber sido reconocidas como parte del
ámbito de la respuesta inmune hace sólo una década.
REFERENCIAS
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Descour L. Pasteur and His Work (traducido por A. F. y B. H. Wedd). London, England: T. Fisher Unwin; 1922.
Kimbrell DA, Beutler B. The evolution and genetics of innate immunity. Nat. Rev. Genet . 2001;2:256. [PubMed: 11283698]
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Matzinger P. The evolution of the danger theory: interview by Lauren Constable, Commissioning Editor. Expert Rev. Clin. Immu . 2012;8:311.
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Clin. Immunol . 2013; 131:23. [PubMed: 23265694]
Silverstein AM. History of immunology: cellular versus humoral immunity: determinants and consequences of an epic 19th century battle. Cell
Immunol . 1979; 4 8:208. [PubMed: 389439]
RECURSOS EN LÍNEA
www.aai.org El sitio web de la Asociación Americana de Inmunólogos contiene una gran cantidad de información de interés para estos especialistas.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed La base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 9 millones de publicaciones, es la base
de datos bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. También es un sitio muy fácil de usar.
www.aaaai.org El sitio de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología incluye una extensa biblioteca de información sobre enfermedades
alérgicas.
www.who.int/en La Organización Mundial de la Salud dirige y coordina las iniciativas relacionadas con la salud y recopila datos de estadísticas de
salud en todo el mundo en beneficio del sistema de las Naciones Unidas.
www.cdc.gov Como parte del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, los Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades coordinan los esfuerzos de salud y proporcionan estadísticas sobre la salud y la enfermedad en este país.
www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates Sitio web oficial del Premio Nobel de Fisiología o Medicina.
www.historyofvaccines.org Sitio web dirigido por el Colegio de Médicos de Filadelfia con datos, artículos y líneas de tiempo relacionados con el
desarrollo de vacunas.
www.niaid.nih.gov El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas es una rama de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos
que se ocupa específicamente de la investigación, la financiación y las estadísticas relacionadas con la inmunología básica, las alergias y las amenazas
de enfermedades infecciosas.
www.gavi.org La Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, o Vaccine Alliance) es una iniciativa internacional dirigida a reunir a los sectores
públicos y privados involucrados en el acceso y la entrega de vacunas. Comenzó en el 2000 con el objetivo de asegurarse de que haya un acceso
equitativo, en todas las naciones, a las vacunas que salvan vidas, especialmente para los niños que viven en países pobres.
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Haga click para ver las respuestas
1. ¿Por qué la vacuna de Jenner era superior a los métodos anteriores para conferir resistencia a la viruela?
2. ¿El tratamiento para la rabia utilizado por Pasteur confirió inmunidad activa o pasiva al virus de la rabia? ¿Hay alguna manera de atestiguar esto?
3. Los bebés inmediatamente después del nacimiento a menudo corren el riesgo de contraer la infección por el Streptococcus del grupo B. Se
propone una vacuna para su administración a mujeres en edad fértil. ¿Cómo puede la inmunización a las madres ayudar a los bebés?
4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la rama humoral y CM para la rama
mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B).
a. Involucra a las células B
b. Involucra a los linfocitos T

c. Responde a la infección bacteriana extracelular
d. Involucra anticuerpos secretados

4. Indique a qué rama(s) del sistema inmunológico se aplican las siguientes afirmaciones, utilizando H para la ramaUniversidad del Valle de Mexico
humoral y CM para la rama
mediada por células. Algunas declaraciones pueden aplicar a ambas ramas (B). Access Provided by:
a. Involucra a las células B
b. Involucra a los linfocitos T
c. Responde a la infección bacteriana extracelular
d. Involucra anticuerpos secretados
e. Mata células propias infectadas por virus
5. La inmunidad adaptativa exhibe varios atributos característicos, que están mediados por linfocitos. Enumere cuatro atributos de inmunidad
adaptativa y explique brevemente cómo surgen.
6. Nombre tres características de una respuesta inmune secundaria que la distingan de una respuesta inmune primaria.
7. Mencione ejemplos de las consecuencias leves y graves de la disfunción inmune. ¿Cuál es la causa más común de inmunodeficiencia en todo el
mundo hoy en día?
8. Para cada una de las siguientes afirmaciones, indique si la afirmación es verdadera o falsa. Si cree que la afirmación es falsa, explique por qué.
a. Se requieren vacunas de refuerzo porque la exposición repetida a un antígeno genera una respuesta inmunitaria más fuerte.
b. El gen para el receptor de linfocitos T debe cortarse y unirse para que pueda expresarse.
c. Nuestros cuerpos se enfrentan al mayor ataque de invasores extraños a través de nuestra piel.
d. El aumento de la producción de anticuerpos en el sistema inmune es impulsado por la presencia de antígeno.
e. La inmunidad innata se implementa sólo durante la respuesta primaria, y la inmunidad adaptativa comienza durante una respuesta
secundaria.
f. Autoinmunidad e inmunodeficiencia son dos términos diferentes para el mismo conjunto de trastornos generales.
g. Si recibe inmunoglobulina intravenosa para tratar una mordedura de serpiente, en el futuro estará protegido contra el veneno de este tipo de
serpiente, pero no contra el veneno de otros tipos de serpientes.
h. La inmunidad innata y adaptativa trabaja en colaboración para organizar una respuesta inmune contra los patógenos.
i. Las secuencias genómicas en nuestros linfocitos T circulantes para codificar un receptor de linfocitos T son las mismas que las que llevan
nuestros padres en sus linfocitos T.
j. Tanto las ramas innatas como las adaptativas de la respuesta inmune serán capaces de responder de manera más eficiente durante una
respuesta secundaria.
k. Las células de memoria guardan partes del patógeno que encuentran para su uso posterior durante una respuesta secundaria.
9. ¿Cuál fue el significado de que volvieran a inocularse de manera accidental algunos pollos que Pasteur había expuesto previamente a la bacteria
que causa el cólera? ¿Por qué crees que estos pollos no murieron después de la primera exposición a esta bacteria?
10. Describa brevemente las cuatro categorías principales de patógenos. ¿Cuáles son, probablemente, las formas más homogéneas y cuáles las más
diversas? ¿Por qué?
11. Describa cómo funciona el principio de inmunidad del rebaño para proteger a las personas no vacunadas. ¿Qué características del agente
patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse?
12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa muchos receptores
específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado
de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble
(inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de
Ehrlich con la observación anterior de inmunidad humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación?
13. Compare y contraste la inmunidad innata y adaptativa combinando las siguientes características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I
para la innata y A para la adaptativa.
patógeno o del hospedero cree que impactarían más en el grado en que este principio comienza a afianzarse?
12. La idea original de Ehrlich de la teoría selectiva para la especificidad de los linfocitos postulaba que un linfocito expresa muchos receptores
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específicos de antígeno diferentes, con un antígeno extraño o patógeno que “selecciona” un receptor específico. Ahora sabemos que el resultado
de la selección clonal para las células B es la secreción de muchas copias del mismo receptor de células B en forma de un anticuerpo soluble
(inmunidad humoral). ¿De qué manera específica se depuró la teoría original de Ehrlich? ¿Cuáles son los desafíos para un modelo original de
Ehrlich con la observación anterior de inmunidad humoral? ¿Nuestro modelo actual de selección clonal encaja mejor con esta observación?
13. Compare y contraste la inmunidad innata y adaptativa combinando las siguientes características con la rama correcta de inmunidad, utilizando I
para la innata y A para la adaptativa.
a. Es el primero en participar en un encuentro inicial con antígeno.
b. Es el patógeno más específico.
c. Emplea linfocitos T y B.
d. Se adapta durante la respuesta.
e. Responde de manera idéntica durante una primera y segunda exposiciones al mismo antígeno.
f. Responde más efectivamente durante una exposición posterior.
g. Incluye un componente de memoria.
h. Es el blanco de la vacunación.
i. Puede implicar el uso de receptores PAMP.
j. Implica la unión de receptores específicos de antígeno a patógenos.
k. Puede estar mediado por anticuerpos.
14. ¿Qué se entiende por el término tolerancia? ¿Cómo nos hacemos tolerantes a las estructuras en nuestros propios cuerpos?
15. ¿Qué es un antígeno? ¿Un anticuerpo? ¿Cuál es su relación entre sí?
16. ¿En qué se diferencian los PRR de los receptores de linfocitos B o T? ¿Cuál es más probable que esté involucrado en la inmunidad innata y cuál en la
inmunidad adaptativa?
17. En términos generales, ¿qué papel desempeñan las citocinas en el desarrollo de la inmunidad? ¿Cómo se compara esto con las quimiocinas?
18.
a. La siguiente declaración es un refrán común en la mayoría de los textos genéticos: “Cada célula de su cuerpo contiene la misma secuencia de
ADN y el mismo conjunto de genes”. ¿Hay algo en esta declaración que contradiga específicamente su comprensión del sistema inmunológico?
b. Del mismo modo, todos los textos genéticos le dirán que las dos copias de cada uno de sus genes fueron heredadas de sus padres biológicos.
¿Esta declaración está en conflicto con su comprensión de alguna célula específica involucrada en la respuesta inmune? ¿Por qué o por qué
no?
19. Si fuera a utilizar la guerra como una metáfora o pensara en la respuesta inmune y el desarrollo de la memoria, ¿cree que la memoria
inmunológica es más como cargar una fotografía del enemigo para una rápida identificación futura, o hacer réplicas de las armas más efectivas de
la batalla anterior para tener a mano si fueran necesarias, o ambas cosas?
20. ¿Hereda la memoria inmunológica? ¿Por qué o por qué no? ¿Qué tipos de células son responsables de impartir memoria?
21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características
microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que
se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué?
22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que
se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios?
23. ¿Qué tipo de síntomas podría esperar si el sistema inmunológico no aplicara los frenos después de erradicar un patógeno?
24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación
21. La rama innata de la inmunidad es responsable de la clasificación inicial de los patógenos peligrosos en categorías basadas en características
microbianas comunes y señales microambientales. Durante la respuesta inmune innata, ¿cuál de los siguientes tipos de patógenos esperaría que
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se tratara de manera más similar: helmintos y virus o bacterias y hongos extracelulares? ¿Por qué?
22. ¿Espera que se produzca una selección clonal en el sitio de una infección o en otro lugar? Explique su respuesta. ¿Hay sitios en el cuerpo en los que
se espera poca o ninguna respuesta inmune, incluso si hay un patógeno peligroso presente? ¿Qué tienen en común estos sitios?
23. ¿Qué tipo de síntomas podría esperar si el sistema inmunológico no aplicara los frenos después de erradicar un patógeno?
24. Se pueden usar antibióticos para erradicar infecciones bacterianas que a veces amenazan la vida. Sin embargo, su uso excesivo o su aplicación
liberal, especialmente en bebés y niños pequeños, se ha relacionado con la enfermedad más adelante en la vida. Específicamente, ¿qué tipos de
trastornos inmunológicos esperaría ver en personas con exposición frecuente a los antibióticos cuando eran niños?
25. Hay dos teorías diferentes, pero no necesariamente exclusivas, de lo que desencadena una reacción inmune: la teoría de lo propio/no propio y la
teoría del peligro o daño. ¿En qué se diferencian estas dos teorías en términos de cómo explican, o no, nuestra respuesta a los microbios
comensales que residen en nuestros intestinos?
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO
1. A pesar de décadas de vacunas seguras y efectivas para tratar algunas de las enfermedades infecciosas más fatales en los niños, el uso de vacunas
varía mucho de un país a otro. ¿Qué barreras (físicas, sociales, culturales, logísticas, de moral, etc.) se interponen en el camino de un uso más
generalizado de estas vacunas establecidas en los países en desarrollo? ¿Estas mismas barreras influyen en las diferencias regionales que existen
en la aplicación de vacunas en los países desarrollados, donde es más probable que se experimenten vacíos de vacunación en las comunidades
adineradas? Compare y contraste estas dos situaciones.
2. En 2015, el virus del Zika, transmitido a través de mosquitos infectados, fue identificado como la causa probable de microcefalia en los niños
nacidos de madres que se infectaron durante el embarazo. Esta correlación aterradora ha planteado muchas preguntas importantes y urgentes.
¿Cuánto tiempo ha estado presente este virus? ¿Es este un fenómeno nuevo y/o la cepa actual de zika es una nueva variante genética más virulenta
de las cepas anteriores? ¿En qué momento, durante el embarazo, las mujeres y sus hijos por nacer son más vulnerables? ¿Las mujeres y sus
parejas necesitan protegerse de la infección antes de la concepción y, en caso afirmativo, cuánto tiempo antes? ¿Desarrollamos inmunidad contra
el zika después de recuperarnos de una infección? ¿Las mujeres que han desarrollado respuestas de memoria natural deben preocuparse si
quedan embarazadas? Usando el reciente brote del virus del Zika como ejemplo, explique brevemente cómo la inmunoterapia pasiva podría, o no,
usarse para proteger a las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad de este virus. ¿Qué cree que limita este procedimiento en
términos de su uso más generalizado para combatir esta enfermedad infecciosa en particular?
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CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune
1. Describir los tipos de células sanguíneas que forman el sistema inmunológico y comprender los principales eventos que ocurren durante la
hematopoyesis, proceso que da lugar a las células inmunes.
2. Identificar los órganos inmunitarios primarios, secundarios y terciarios en vertebrados y describir su función.
3. Reconocer y describir los microambientes en los que las células inmunitarias maduran y cómo desarrolla la respuesta inmune.
4. Identificar varios enfoques experimentales utilizados para comprender cómo se desarrollan las células sanguíneas y las respuestas
inmunológicas.
Micrografía electrónica de barrido de los vasos sanguíneos en un ganglio linfático. [Susumu Nishinaga/Science Source.]
Una respuesta inmune exitosa a un patógeno depende de las interacciones coreografiadas finamente entre los diversos tipos de células (véase figura
1–7): células inmunes innatas que constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos, células presentadoras de antígenos que comunican la
infección a las células linfoides, las cuales coordinan la respuesta inmune adaptativa y generan las células de memoria que previenen futuras
infecciones. La coordinación necesaria para una respuesta inmunológica completa es posible gracias a la anatomía y microanatomía especializada del
sistema inmunitario, que se dispersa por todo el cuerpo y organiza las células en el tiempo y el espacio. Los órganos linfoides primarios, que
incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 1 / 55
Hematopoyesis
Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)

incluyen la médula ósea y el timo, son sitios donde las células inmunitarias se desarrollan a partir de precursores inmaduros. Los órganos linfoides
secundarios, incluidos el bazo, los ganglios linfáticos y los sitios especializados en el intestino y otros tejidos de la mucosa, son zonas donde los
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linfocitos maduros específicos para un antígeno primero se encuentran con el antígeno y después comienzan su diferenciación en células efectoras y
de memoria. Dos sistemas circulatorios, el sanguíneo y los vasos linfáticos, conectan estos órganos, uniéndolos en un todo funcional.
TÉRMINOS CLAVE
Hematopoyesis
Células troncales hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells)
Células de linaje mieloide
Células de linaje linfoide
Órganos linfoides primarios
Médula ósea
Timo
Órganos linfoides secundarios
Ganglios linfáticos
Bazo
Tejidos de barrera (tejido linfoide asociado a mucosa [MALT, mucosaassociated lymphoid tissue] y piel)
Sistema linfático
Tejido linfoide terciario
Zona de linfocitos T
Folículo de linfocitos B
Centros germinales
Sistema de conductos de células reticulares fibroblásticas (FRCC, fibroblastic reticular cell conduit)
Células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells)
Cabe destacar que todas las células sanguíneas maduras, incluidos los eritrocitos, granulocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos, surgen de
un tipo de célula única, la célula troncal hematopoyética (HSC, hematopoietic stem cell) (figura 2–1). Comenzamos este capítulo con una
descripción de la hematopoyesis, el proceso mediante el cual las HSC se diferencian en las células sanguíneas maduras. Describiremos las
características y la función de los diversos tipos de células que surgen de las HSC y luego analizaremos la anatomía y microanatomía de los principales
órganos linfoides primarios donde se produce la hematopoyesis. Conoceremos los ganglios linfáticos y el bazo en nuestra descripción de los órganos
linfoides secundarios. El tejido linfoide secundario de la mucosa distintivo del sistema inmunitario se describe en el capítulo 13.
FIGURA 2–1
Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
Hematopoyesis. Las células troncales hematopoyéticas las cuales se renuevan automáticamente dan lugar a células progenitoras linfoides y
mieloides. La mayoría de las células inmunitarias maduran en la médula ósea y luego viajan a los órganos periféricos a través de la sangre. Algunos,
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incluidos los mastocitos y los macrófagos, experimentan una maduración adicional fuera de la médula ósea. Los linfocitos T se desarrollan hasta la
madurez en el timo.
En este capítulo también se incluyen cuatro discusiones con distintos enfoques. En dos Recuadros de Experimentos Clásicos describimos el
descubrimiento de un segundo timo y la historia que está detrás de la identificación de células troncales hematopoyéticas. En un Recuadro de Enfoque
Clínico, se comentan el uso clínico y lo que prometen las células troncales hematopoyéticas, y finalmente, en un Recuadro de Evolución, describimos
algunas variaciones interesantes en la anatomía del sistema inmunitario entre nuestros parientes vertebrados.
HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Las células troncales se definen por dos capacidades: 1) la capacidad de regenerarse o “autorrenovarse”, y 2) la capacidad de diferenciarse en
diversos tipos de células. Las células troncales embrionarias tienen la capacidad de generar casi todos los tipos de células especializadas en un
organismo (en otras palabras, son pluripotentes). Las células troncales adultas, en contraste, tienen la capacidad de dar origen a los diversos tipos de
células que especifican un tejido en particular (son multipotentes). Varios órganos adultos albergan células troncales que pueden dar lugar a células
específicas para ese tejido (células troncales específicas del tejido). La HSC fue la primera célula troncal específica de tejido identificada y es la fuente
de todos nuestros eritrocitos y leucocitos.
Las células troncales hematopoyéticas se diferencian en eritrocitos y leucocitos
Las HSC se originan en los tejidos fetales y residen principalmente en la médula ósea de los vertebrados adultos. Se puede encontrar un pequeño
número en el bazo y el hígado de los adultos. Independientemente de dónde residan, las HSC son un subconjunto raro: menos de una HSC está
presente por 5 × 104 células en la médula ósea. Su cantidad es estrictamente controlada por un equilibrio de división, muerte y diferenciación celular.
Su desarrollo está estrechamente regulado por las señales que reciben en los microambientes de los órganos linfoides primarios.
Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las
características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran Page
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una enorme
capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
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Bajo condiciones en las que el sistema inmunológico no está siendo atacado por algún patógeno (estado en reposo o condiciones homeostáticas), la
mayoría de las HSC son quiescentes; sólo un pequeño número se divide, generando células hijas. Algunas de las células hijas conservan las
características de las células troncales, es decir, se mantienen renovadas y pueden dar origen a todos los tipos de células sanguíneas. Otras células
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hijas se diferencian en células progenitoras que tienen una capacidad limitada de autorrenovación y se comprometen progresivamente con un linaje
de células sanguíneas en particular. A medida que un organismo envejece, el número de HSC disminuye, lo que demuestra que existen límites para el
potencial de autorrenovación de una HSC.
Cuando hay una mayor demanda de hematopoyesis, por ejemplo, durante una infección o después de la quimioterapia, las HSC muestran una enorme
capacidad proliferativa. Esto puede ser demostrado en ratones cuyo sistema hematopoyético ha sido completamente destruido por una dosis letal de
rayos X (950 rads). Tales ratones irradiados mueren dentro de 10 días a menos que estén infundidos con células de la médula ósea normales de un
ratón genéticamente idéntico. Aunque un ratón normal tiene 3 × 108 células de la médula ósea, la infusión de menos de 104 células de la médula ósea
de un donante es suficiente para terminar de restaurar el sistema hematopoyético. Nuestra capacidad para identificar y purificar esta pequeña
subpoblación ha mejorado considerablemente, y en teoría es posible rescatar los sistemas inmunológicos de los animales irradiados con sólo unas
pocas células troncales purificadas, que dan lugar a progenitores que proliferan rápidamente y repueblan el sistema sanguíneo.
Debido a su rareza, a los investigadores inicialmente les resultó muy difícil identificar y aislar las HSC. El Recuadro de experimento clásico 2–1
describe los enfoques experimentales que llevaron al primer aislamiento exitoso de las HSC. De manera breve, para estos experimentos se utilizaron
ingeniosas estrategias de proceso de eliminación. Los investigadores razonaron que las HSC no diferenciadas no expresarían marcadores de
superficie específicos para las células maduras como aquellas pertenecientes a los múltiples linajes sanguíneos (marcadores “Lin”). Utilizaron varios
métodos para eliminar las células de la médula ósea que expresaban estos marcadores (células Lin+) y luego examinaron la población restante (Lin−)
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y Page 4 / 55
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
para determinar su potencial de generar continuamente células sanguíneas a largo plazo. Otros investigadores aprovecharon dos desarrollos
tecnológicos que revolucionaron la investigación inmunológica, los anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20), e
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identificaron proteínas de superficie, incluidas CD34, Sca-1 y c-Kit, que fueron expresadas por la rara población de HSC y permitió que fueran aisladas
directamente.
RECUADRO 2–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Aislamiento de células troncales hematopoyéticas
En la década de 1960 los investigadores sabían que las HSC existían y eran una población rara en la médula ósea. Sin embargo, no tenían la
tecnología o el conocimiento necesarios para aislar las HSC para estudios clínicos y aplicaciones. ¿Cómo encuentras algo que es muy raro, cuya
única característica distintiva es su función, su capacidad para dar lugar a todas las células sanguíneas? Los investigadores adoptaron ingeniosas
estrategias para encontrar a la escurridiza HSC y debieron mucho a las tecnologías que evolucionaron muy rápido, incluida la aparición de
anticuerpos monoclonales y la citometría de flujo (véase capítulo 20).
Los investigadores reconocieron que era poco probable que las HSC expresaran proteínas específicas que se encuentran normalmente en las
células sanguíneas maduras. Usando los anticuerpos monoclonales producidos contra varias células maduras, atraparon y eliminaron las células
maduras de las suspensiones de células de la médula ósea. Comenzaron con un proceso llamado paneo (figura 1), en el que el grupo heterogéneo
de células de la médula ósea se incubaba con anticuerpos unidos al plástico de la placa. Las células maduras se adhirieron a los anticuerpos y las
células que no expresaron estos marcadores de superficie se desprendieron y recolectaron suavemente. Los investigadores demostraron que las
células que no se pegaban fueron enriquecidas en células troncales por varios miles de veces con este enfoque. En la figura 1 se muestra una de las
primeras imágenes de células troncales humanas aisladas por barrido. Esta estrategia de selección negativa sigue siendo muy útil hoy en día, y las
células madre enriquecidas mediante la eliminación de células sanguíneas maduras se denominan células “Lin−”, lo que refleja su falta de
marcadores de superficie específicos del linaje.
Una vez que los investigadores pudieron identificar las proteínas de superficie expresadas específicamente por las HSC, como CD34, se pudieron
usar técnicas para seleccionar positivamente a las células de las poblaciones heterogéneas de células de la médula ósea. El citómetro de flujo
ofreció la forma más poderosa de extraer una rara población de un grupo diverso de células. Este instrumento, inventado por el laboratorio
Herzenberg y su equipo interdisciplinario de desarrolladores, ha revolucionado la inmunología y la medicina clínica. En pocas palabras, es un
instrumento que puede identificar, separar y recuperar células individuales en función de sus patrones de expresión de proteínas y/o genes únicos.
Estos patrones son revelados por reactivos fluorescentes incluyendo anticuerpos. Irv Weissman y sus colegas aprovecharon cada uno de estos
avances y, utilizando una combinación de selección positiva y negativa, desarrollaron un enfoque eficiente para aislar las HSC (figura 2).
En la actualidad, los investigadores están de acuerdo en que las HSC están enriquecidas entre las células que no tienen marcadores maduros
(específicos del linaje), pero expresan tanto las proteínas de superficie Sca-1 como c-kit. Estos se denominan células Lin− Sca-1+c-kit+ o células LSk.
Incluso este subgrupo, que representa menos del 1% de las células de la médula ósea, son fenotípica y funcionalmente heterogéneas y los
investigadores evalúan de forma rutinaria 10 o más marcadores de proteínas adicionales para clasificar los múltiples tipos de células que tienen la
capacidad de las células troncales. Este avance es sólo uno de los muchos que surgen de una combinación de creatividad tecnológica y
experimental, una sinergia que sigue impulsando avances experimentales.
REFERENCIAS
Emerson, S. G., et al. 1985. Purification of fetal hematopoietic progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony-stimulating
activity. Journal of Clinical Investigation 76:1286.
Spangrude, G. J., Heimfeld S., and Weissman I. L.. 1988. Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells. Science 241:58.
Shizuru, J. A., Negrin R. S., and Weissman I. L.. 2005. Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the
hematolymphoid system. Annual Review of Medicine 56:509.
FIGURA 1
Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se
generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células
de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito.Page
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, 5 / 55
[Publicado
con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
Paneo de células troncales. Los primeros enfoques para aislar las células troncales hematopoyéticas (HSC) aprovecharon los anticuerpos que se
generaron contra las células sanguíneas maduras y un proceso llamado paneo. Brevemente, los investigadores colocaron una suspensión de células
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de la médula ósea en placas de plástico recubiertas con anticuerpos que se unirían a múltiples células de la sangre maduras. (“linaje positivo” [Lin+].)
Las células que no se pegaron fueron por tanto enriquecidas para HSC (las células de “linaje negativo” [Lin−] deseadas). Se muestra una de las
primeras imágenes de HSC aisladas de esta manera. Abreviaturas: S (stem cell): célula troncal; P (progenitor cell): célula progenitora; M (monocyte):
monocito; B (basophil): basófilo; N (neutrophil): neutrófilo; Eo (eosinophil): eosinófilo; L (lymphocyte): linfocito; E (erythrocyte): eritrocito. [Publicado
con permiso de The American Society for Clinical Investigation, from Emerson SG, et al. Purification and demonstration of fetal hematopoietic
progenitors and demonstration of recombinant multipotential colony- stimulating activity. J. Clin. Invest. Sept 1985;76: 1286–1290, Figura 3. Permiso
transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
FIGURA 2
Enfoques actuales para el enriquecimiento de las células troncales pluripotenciales en la médula ósea. En el esquema se muestra un
enfoque actual empleado con frecuencia para enriquecer las células troncales de la médula ósea, originado por Irv Weissman y sus colegas. a) El
enriquecimiento se realiza primero por selección negativa: con el uso de anticuerpos para eliminar las células que no queremos. En este caso, las
células indeseadas son las células hematopoyéticas más maduras (indicadas por las letras circuladas en blanco), que se unen a anticuerpos marcados
con fluorescencia (anticuerpos Fl). El siguiente paso es la selección positiva: el uso de anticuerpos para aislar las células que queremos (las células
troncales y células progenitoras, indicadas por las letras circulares azules y grises). En este caso, los anticuerpos Fl son específicos para Sca-1 y c-kit.
Abreviaturas: S: célula troncal; P: célula progenitora; M: monocito; B: basófilo; N: neutrófilo; Eo: eosinófilo; L: linfocito; E: eritrocito. b) El
enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
− + +
enriquecimiento de las preparaciones de células madre se mide por su capacidad para restaurar la hematopoyesis en ratones irradiados letalmente
(inmunodeficientes). Sólo los animales que reciben células troncales pluripotenciales sobreviven. El enriquecimiento progresivo de las células madre
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(hacia la médula ósea completa a las células Lin−, a las células Lin−Sca-1+c-Kit+ [LSK]) se revela por la disminución en el número de células necesarias
para restaurar la hematopoyesis. Un enriquecimiento de alrededor de 1 000 veces es posible por este procedimiento.
Hoy en día, reconocemos varios tipos diferentes de Lin− Sca-1+ c-Kit+ (LSK) HSC, que varían en su capacidad para la autorrenovación y su capacidad
para dar lugar a todas las poblaciones de células sanguíneas (pluripotencia). Las HSC a largo plazo (LT-HSC, long-term HSC) son las más inactivas y
retienen la pluripotencia a lo largo de la vida de un organismo. Esto da lugar a las HSC a corto plazo (ST-HSC, short-term HSC), que también son
predominantemente inactivas, pero se dividen con más frecuencia y tienen una capacidad limitada de autorrenovación. Además de ser un marcador
útil para identificar a las HSC, c-Kit es un receptor para la citocina SCF, que promueve el desarrollo de las células progenitoras multipotentes (MPP,
multipotent progenitors). Estas células tienen una capacidad mucho más limitada de autorrenovación, pero proliferan rápidamente y pueden dar
lugar a linajes de células linfoides y mieloides.
CONCEPTOS CLAVE
Todos los eritrocitos y leucocitos se desarrollan a partir de las HSC pluripotentes durante un proceso altamente regulado llamado
hematopoyesis. En el vertebrado adulto se produce la hematopoyesis principalmente en la médula ósea, un órgano linfoide primario que
apoya la autorrenovación de las células troncales y su diferenciación en varios tipos de células sanguíneas.
Las HSC son un tipo raro de células que se renuevan a sí mismas y es multipotente. Las HSC tienen la capacidad para diferenciar y reemplazar
rápidamente a las células de la sangre. Primero fueron aisladas por técnicas de selección negativa en donde se enriquecieron para generar
células troncales indiferenciadas, pero ahora se aíslan mediante potentes técnicas de clasificación.
Las HSC incluyen varias subpoblaciones que varían en su quiescencia y capacidad de autorrenovación. Las HSC de largo plazo son las más
inactivas y duraderas. Dan lugar a HSC de corto plazo, las cuales pueden convertirse en MPP más proliferativas, lo que da lugar a tipos de
células linfoides y mieloides.
Las HSC se diferencian en linajes de células de la sangre mieloide y linfoide
Una HSC que se induce a la diferenciación finalmente pierde su capacidad de autorrenovación a medida que avanza en el proceso de convertirse en
una LT-HSC a una ST-HSC y luego a MPP (figura 2–2). En esta etapa, una célula realiza una de las dos opciones de compromiso de linaje. Puede
convertirse en una célula progenitora mieloide (a veces denominada progenitor mieloide común o CMP), lo que da lugar a los eritrocitos, las
plaquetas y las células mieloides (granulocitos, monocitos, macrófagos y algunas poblaciones de células dendríticas). Las células mieloides son
miembros del sistema inmune innato, y son las primeras células en responder a una infección u otras agresiones. Alternativamente, puede convertirse
en una célula progenitora linfoide (a veces conocida como un progenitor linfoide común o CLP, common lymphoid progenitor), lo que da
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad Page
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, de las7 / 55
células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
lugar a los linfocitos B, linfocitos T, células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), así como a poblaciones específicas de células dendríticas. Los
linfocitos B y T son miembros de la respuesta inmune adaptativa y generan una refinada respuesta inmune específica al antígeno que también da lugar
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a la memoria inmunológica. Los ILC tienen características de células tanto innatas como adaptativas.
FIGURA 2–2
Regulación de la hematopoyesis por factores de transcripción. Una gran variedad de factores de transcripción regula la actividad de las
células troncales hematopoyéticas (quiescencia, autorrenovación, multipotencia), así como la diferenciación de los varios linajes que surgen de las
HSC. Aquí se muestran varios factores clave. Tenga en cuenta que los eritrocitos y los megacariocitos pueden surgir no sólo de los progenitores
mieloides, sino también de las primeras poblaciones de células troncales hematopoyéticas. La regulación hematopoyética es un área activa de
investigación. Este es un posible esquema basado en la información actual.
Datos recientes sugieren que los precursores de los eritrocitos y las plaquetas pueden surgir directamente de las primeras subpoblaciones de LT y ST-
HSC (véase figura 2–2). De hecho, los detalles que están detrás de las opciones de linaje todavía están siendo dilucidadas por los investigadores,
quienes continúan identificando poblaciones de células intermedias dentro de estas amplias categorías de progenitores.
A medida que los descendientes de las HSC avanzan a lo largo de sus linajes elegidos, también pierden progresivamente la capacidad de contribuir a
otros linajes celulares. Por ejemplo, las MPP que se inducen para expresar el receptor Flt-3 pierden la capacidad de convertirse en eritrocitos y
plaquetas y se denominan progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP, lymphoid-primed multipotent progenitors) (figura
2 – 3). A medida que los LMPP se comprometen aún más con el linaje linfoide, los niveles de los antígenos de las células troncales c-Kit y Sca-1 caen, y
las células comienzan a expresar RAG1/2 y TdT, enzimas involucradas en la generación de receptores de los linfocitos. La expresión de RAG1/2 define
la célula como un progenitor linfoide temprano (ELP, early lymphoid progenitor). Algunos ELP migran fuera de la médula ósea para poblar el timo
como progenitores de linfocitos T. El resto de los ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de linfocitos B. Sus niveles del receptor de
interleucina-7 (IL-7R, interleukin-7 receptor) aumentan, y el ELP ahora se convierte en un CLP, un progenitor que ahora es c-KitlowSca-1lowIL-7R+ y ha
perdido su potencial mieloide. Sin embargo, todavía tiene el potencial de madurar en cualquiera de los linajes de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B o
ILC.
FIGURA 2–3
Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 8B./ 55
pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos
Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
FIGURA 2–3
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Un ejemplo de compromiso de linaje durante la hematopoyesis: el desarrollo de linfocitos B a partir de las HSC. La maduración de las
HSC en los progenitores linfoides, y la pérdida progresiva de la capacidad de diferenciarse en otros linajes de células sanguíneas, se ejemplifica en
esta figura, que rastrea específicamente el desarrollo de los linfocitos B a partir de progenitores multipotentes (MPP, multipotent progenitors). A
medida que las células maduran de MPP a progenitores multipotentes de pre-instrucción linfoide (LMPP) a progenitores linfoides comunes (CLP),
pierden progresivamente la capacidad de diferenciarse en otros leucocitos. Las células pre-B y pro-B se comprometen a convertirse en linfocitos B.
Estos cambios también están acompañados por cambios en la expresión de los marcadores de la superficie celular, así como por la adquisición de la
actividad RAG y TdT.
Regulación genética del compromiso de linaje durante la hematopoyesis
Cada paso que da una célula troncal hematopoyética hacia el compromiso de un linaje particular de células sanguíneas se acompaña de cambios
genéticos. Las HSC mantienen un número relativamente grande de genes en un estado “preparado”, lo que significa que son accesibles a la
maquinaria transcripcional. Señales ambientales que inducen la diferenciación de las HSC regulan los distintos conjuntos de factores de la
transcripción que conducen a la célula a una de varias posibles vías de desarrollo. A medida que las células avanzan por una vía de linaje, las regiones
de cromatina cebada que contienen los genes que no son necesarios para la vía de desarrollo seleccionada se apagan. Se han identificado muchos
factores de transcripción que regulan la hematopoyesis y las opciones de linaje. Algunos tienen funciones distintas, pero muchos están involucrados
en varias etapas de desarrollo y participan en redes reguladoras complejas. Algunos factores de transcripción asociados con la hematopoyesis se
ilustran en la figura 2–2. Sin embargo, nuestra comprensión de sus roles continúa evolucionando.
Un conjunto de factores parece regular la quiescencia de la HSC, la proliferación y la diferenciación (véase figura 2–2). Recientes técnicas de
secuenciación han identificado los “diez mejores” que incluye GATA-2, RUNX1, Scl/Tal-1, Lyl1, Lmo2, Meis1, PU.1, ERG, Fli-1 y Gfi1b, aunque otros están
obligados a desempeñar un papel en este proceso. Otros reguladores de la transcripción regulan las opciones de linaje de las células mieloides frente
a las linfoides. Por ejemplo, Ikaros es necesario para el desarrollo linfoide pero no para el mieloide; los animales sobreviven en su ausencia, aunque
no pueden montar una respuesta inmunológica completa (es decir, están inmunocomprometidos). Los niveles bajos de PU.1 también favorecen la
diferenciación linfoide, mientras que los niveles altos de PU.1 dirigen las células a un destino mieloide. La actividad de Notch1, uno de los cuatro
miembros de la familia Notch, induce a los progenitores linfoides a convertirse en linfocitos T en lugar de B (véase capítulo 8). El GATA-1 dirige los
progenitores mieloides hacia el desarrollo de eritrocitos en lugar de a los linajes de granulocitos/monocitos. El PU.1 también regula la elección entre
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
yCAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune,
eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de célulasPageen frotis de
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sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
células eritroides y otros linajes de células mieloides.
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Distinguir las células sanguíneas
Históricamente, los investigadores clasificaron las células según su apariencia bajo un microscopio, a menudo con la ayuda de tinciones. Sus
observaciones fueron especialmente útiles para distinguir el linaje mieloide del linfoide, los granulocitos de macrófagos y los neutrófilos de basófilos
y eosinófilos. Las tinciones sensibles al pH, hematoxilina y eosina (H&E) todavía se usan en combinación para distinguir los tipos de células en frotis de
sangre y tejidos. La tinción básica hematoxilina se une a los ácidos nucleicos basófilos, tiñéndolos de azul, y la tinción ácida eosina (llamada así por
Eos, la diosa del alba) se une a las proteínas eosinófilas en los gránulos y el citoplasma, tiñéndolos de rosa.
Los microscopistas hicieron inferencias ingeniosas sobre la función celular mediante un examen detallado de las células teñidas y no teñidas. La
microscopia de fluorescencia mejoró nuestra capacidad para identificar más detalles moleculares, y en la década de 1980, inspiraron el desarrollo del
citómetro de flujo. Esta invención revolucionó el estudio de la inmunología al permitirnos medir rápidamente la presencia de múltiples proteínas
internas y de superficie en las células individuales. Las técnicas de imágenes de las células in vivo ahora nos permiten penetrar en las complejidades
de la respuesta inmune en el tiempo y el espacio. Junto con nuestra capacidad cada vez mayor de editar genomas animales y celulares, estas
tecnologías han revelado una diversidad imprevista de tipos de células hematopoyéticas, funciones e interacciones. Si bien nuestra comprensión de
las subpoblaciones celulares es impresionante, de ninguna manera está completa. El cuadro 2–1 enumera los principales tipos de células mieloides y
linfoides, así como su esperanza de vida y representación en nuestra sangre.
Cuadro 2–1
Características de las células en la sangre humana
Tipo de célula Células/mm3 Total de leucocitos (%) Esperanza de vida*
Células mieloides
Eritrocitos 5.0 × 106 120 días
Plaquetas 2.5 × 105 5–10 días
Neutrófilos 3.7–5.1 × 103 50–70 6 horas a 2 días
Monocitos 1–4.4 × 102 2–12 Días a meses
Eosinófilos 1–2.2 × 102 1–3 5–12 días
Basófilos < 1.3 × 102 <1 Horas a días
Mastocitos < 1.3 × 102 <1 Horas a días
Linfocitos 1.5–3.0 × 103 20–40 Días a años
Linfocitos T 0.54–1.79 × 103 7–24
Linfocitos B 0.07–0.53 × 103 1–10
Leucocitos totales 7.3 × 103
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones de células son heterogéneas (los
linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de los tejidos, etc.) y las mediciones
dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
* La esperanza de vida de los tipos de células en humanos se expresa en rangos. La duración de la vida varía, las poblaciones deUniversidad del Valle de Mexico
células son heterogéneas (los
linfocitos incluyen las células de memoria y las naïve, los monocitos que circulan en la sangre podrían ser nuevos o provenir de Access Provided by:
los tejidos, etc.) y las mediciones
dependen de las condiciones experimentales.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC que son inducidas a diferenciarse llevan a cabo una de dos amplias opciones de linaje. Pueden dar lugar a CMP que se desarrollan en
tipos de células mieloides o pueden dar lugar a CLP que se convierten en tipos de células linfoides. Como los progenitores se diferencian,
pierden progresivamente su capacidad de autorrenovación, así como su capacidad para dar origen a otros linajes celulares.
Las opciones de la hematopoyesis y las opciones de linaje están reguladas por una red de factores de transcripción incluyendo GATA-2, Ikaros,
PU.1 y Notch. Las señales ambientales influyen en el conjunto de factores de transcripción expresados por las HSC y de ese modo determinan
el destino de la HSC, permitiendo a un organismo desarrollar subpoblaciones de células inmunitarias según la demanda.
Las células hematopoyéticas se pueden distinguir a simple vista usando tinciones de hematoxilina y eosina o marcadores fluorescentes. La
citometría de flujo aprovecha los anticuerpos monoclonales para distinguir las células individuales sobre la base de las muchas proteínas
superficiales e internas que expresan.
Las células del linaje mieloide son las primeras en responder a la infección
Las células del linaje mieloide incluyen todos los eritrocitos, granulocitos, monocitos y macrófagos. Los leucocitos de este linaje son células
inmunes innatas que responden rápidamente a la invasión de un patógeno y comunican la presencia de una agresión a las células del linaje linfoide (a
continuación). Como veremos en el capítulo 15, también contribuyen a las enfermedades inflamatorias (asma y alergia).
Granulocitos
Los granulocitos son a menudo los primeros en responder durante una respuesta inmune y se dividen en cuatro categorías principales: neutrófilos,
eosinófilos, basófilos y mastocitos. Todos los granulocitos tienen núcleos multilobulados que los hacen visualmente distintivos y fácilmente
distinguibles de los linfocitos, cuyos núcleos son redondos. Las subpoblaciones de los granulocitos difieren por las características de tinción de sus
gránulos citoplasmáticos, los cuales son vesículas unidas a la membrana que liberan su contenido hacia la respuesta a los patógenos (figura 2–4).
Estos gránulos contienen una variedad de proteínas con distintas funciones: algunos dañan los patógenos directamente; algunos regulan el tráfico y
la actividad de otros leucocitos, incluidos los linfocitos; y algunos contribuyen a la remodelación de los tejidos en el sitio de la infección. Véase el
cuadro 2–2 para obtener una lista parcial de las proteínas granulares y sus funciones.
FIGURA 2–4
Ejemplos de granulocitos. a) Neutrófilos, b) Eosinófilos, c) Basófilos, y d) Mastocitos, que se muestran por medio de tinciones de hematoxilina y
eosina (H&E) en frotis de sangre (izquierda); microscopia electrónica de barrido (SEM, centro) y como esquema de la morfología típica del granulocito
indicado (derecha). Observe las diferencias en la forma del núcleo y en el número, color y forma de los gránulos citoplasmáticos. [a) Fotos de
neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
neutrófilos de Science Source/Getty Images (izquierda) y del Instituto Max Planck de Biología de las Infecciones/Dr. Volker Brinkmann. b) Fotografías
de eosinófilos de Ed Reschke/Getty Images (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). c) Fotografías de basófilos de Michael
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Ross/Science Source (izquierda) y Steve Gschmeissner/Science Source (centro). d) Fotos de mastocitos de Biophoto Associates/Science Source
(izquierda) y Eye of Science/Science Photo Library (centro).]
Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función
Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa α1-antitripsina Regulación de las proteasas.
Histamina Vasodilatación, inflamación
Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS
MBP Vasodilatación, desgranulación basófila
Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral
Citocinas IL-4, IL-10, IL-13, TNF-α Modulación de respuestas inmunes adaptativas
Quimiocinas RANTES, MIP-1α Atrae leucocitos
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Cuadro 2–2
Ejemplos de proteínas contenidas en gránulos de neutrófilos, eosinófilos y basófilos
Tipo de célula Molécula dentro del gránulo Ejemplos Función
Neutrófilo Proteasas Elastasa, colagenasa Remodelación de tejidos
Proteínas antimicrobianas Defensinas, lisozima Daño directo a patógenos
Inhibidores de proteasa α1-antitripsina Regulación de las proteasas.
Histamina Vasodilatación, inflamación
Eosinófilo Proteínas catiónicas EPO Induce la formación de ROS
MBP Vasodilatación, desgranulación basófila
Ribonucleasas ECP, EDN Actividad antiviral
Citocinas IL-4, IL-10, IL-13, TNF-α Modulación de respuestas inmunes adaptativas
Quimiocinas RANTES, MIP-1α Atrae leucocitos
Basófilos/mastocitos Citocinas IL-4, IL-13 Modulación de la inmunidad adaptativa
Mediadores lipídicos Leucotrienos Regulación de la inflamación
Histamina Vasodilatación, activación del músculo liso
Los neutrófilos constituyen la mayoría (50 a 70%) de los leucocitos circulantes (véase figura 2–4a) en humanos adultos y son mucho más numerosos
que los eosinófilos (1–3%), basófilos (< 1%) o mastocitos (< 1%). Después de la diferenciación en la médula ósea, los neutrófilos se liberan en la sangre
periférica y circulan durante 7 a 10 horas antes de migrar a los tejidos, donde tienen una vida útil de unos pocos días. En respuesta a muchos tipos de
infección, las células inmunes innatas generan moléculas inflamatorias (p. ej., quimiocinas) que promueven el desarrollo de los neutrófilos en la
médula ósea. Este aumento transitorio en el número de neutrófilos circulantes se denomina leucocitosis y se usa médicamente como indicio de una
infección.
Los neutrófilos se agrupan en grandes cantidades en el sitio de la infección en respuesta a las moléculas inflamatorias. Una vez en el tejido infectado,
fagocitan (engullen) las bacterias y secretan una gama de proteínas que tienen efectos antimicrobianos y potencial para la remodelación de los
tejidos. Los neutrófilos son los principales componentes celulares del pus, donde se acumulan al final de su corta vida. Una vez fue considerada una
célula efectora simple y “desechable”, ahora se piensa que los neutrófilos desempeñan un papel regulador en la configuración de la respuesta
inmune adaptativa.
Los eosinófilos contienen gránulos que se tiñen de un rosa brillante en los protocolos estándar de tinción con H&E. Se cree que son importantes
para coordinar nuestra defensa contra los organismos parásitos multicelulares, incluidos los helmintos (gusanos parásitos). Los eosinófilos se
agrupan alrededor de la invasión de los gusanos, y dañan sus membranas mediante la liberación del contenido de sus gránulos eosinofílicos. Como
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
estándar de tinción H&E. Los basófilos son relativamente raros en la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos,
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 13 se/ cree
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que los basófilos desempeñan un papel en nuestra respuesta a los parásitos, particularmente a
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility los helmintos (gusanos parásitos). Cuando se unen a
los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
los neutrófilos, los eosinófilos son células móviles (véase figura 2–4b) que migran de la sangre a los espacios de los tejidos. Son más abundantes en el
intestino delgado, donde su papel es todavía investigado. En zonas donde los parásitos no son un problema de salud, los eosinófilos se aprecian
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mejor como contribuyentes al asma y a los síntomas de la alergia. Al igual que los neutrófilos, los eosinófilos también pueden secretar citocinas que
regulan los linfocitos B y T, lo que influye en la respuesta inmune adaptativa.
Los basófilos son granulocitos no fagocíticos (véase figura 2–4c) que contienen gránulos basófilos grandes que se tiñen de azul en los protocolos
estándar de tinción H&E. Los basófilos son relativamente raros en la circulación, pero responden de forma potente. Al igual que los eosinófilos, se cree
que los basófilos desempeñan un papel en nuestra respuesta a los parásitos, particularmente a los helmintos (gusanos parásitos). Cuando se unen a
los complejos circulantes de anticuerpo/antígeno, los basófilos liberan el contenido de sus gránulos. La histamina, uno de los compuestos mejor
conocidos en los gránulos de los basófilos, aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la actividad del músculo liso, y permite el acceso de
las células inmunitarias al sitio de la infección. Los basófilos también liberan citocinas que pueden reclutar otras células inmunes, incluidos los
eosinófilos y los linfocitos. En áreas donde la infección parasitaria por gusanos es menos frecuente, las histaminas se aprecian mejor como causa de
los síntomas de alergia.
Los mastocitos (véase figura 2–4d) también desempeñan un papel en la lucha contra los gusanos parásitos y contribuyen a las alergias. Son
liberados de la médula ósea a la sangre como células indiferenciadas. Maduran sólo después de dejar la sangre para una amplia variedad de tejidos,
incluidos la piel, los tejidos conectivos de diversos órganos y el tejido epitelial de la mucosa del tracto respiratorio, genitourinario y digestivo. Al igual
que los basófilos circulantes, estas células tienen un gran número de gránulos citoplasmáticos que contienen histamina y otras sustancias
farmacológicamente activas.
Los basófilos y los mastocitos comparten muchas características, y los basófilos se consideraron alguna vez la versión transmitida por la sangre de los
mastocitos. Sin embargo, los datos recientes sugieren que los basófilos y los mastocitos tienen distintos orígenes y funciones.
Células mieloides presentadoras de antígenos
Los progenitores mieloides también dan lugar a tres grupos de células fagocíticas: monocitos, macrófagos y células dendríticas: las células de cada
uno de estos grupos tienen función de célula presentadora de antígeno profesional (pAPC, professional antigen-presenting cell) (figura 2–5).
FIGURA 2–5
Ejemplos de monocitos, macrófagos, células dendríticas, y megacariocitos. a) Monocitos, b) macrófagos, c) células dendríticas, y d)
megacariocitos, se muestra a través de tinción con H&E de frotis de sangre (izquierda), SEM (centro) y como un esquema que representa la morfología
típica de la célula indicada (derecha). Tenga en cuenta que los macrófagos son de 5 a 10 veces más grandes que los monocitos y contienen más
orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia- Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
orgánulos, especialmente lisosomas. [a) Fotografías de monocitos de Michael Ross/Science Source (izquierda) y Eye of Science/Science Source
(centro). b) Fotos de macrófagos del Dr. Thomas Caceci, Virginia- Maryland Regional College of Veterinary Medicine, Blacksburg, Virginia (izquierda) y
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SPL/Science Source (centro). c) Foto de una célula dendrítica de David Scharf/Science Source. d) Fotos de megacariocitos de Science Source/Getty
Images (izquierda) y Dr. Amar/Science Source (centro).]
Las APC profesionales forman importantes puentes celulares entre los sistemas inmunes innatos y adaptativos. Estas se activan después de hacer
contacto con un patógeno en el sitio de la infección. Posteriormente, comunican este encuentro a los linfocitos T en los ganglios linfáticos mediante la
exposición de los péptidos del patógeno a los linfocitos, un proceso llamado presentación del antígeno (discutida en el capítulo 7). Todas las células
tienen la capacidad de presentar péptidos a partir de las proteínas internas utilizando las moléculas MHC de clase I. Sin embargo, los pAPC también
tienen la capacidad de presentar los péptidos de fuentes externas utilizando moléculas de MHC de clase II (también discutidas en el capítulo 7). Sólo
las moléculas MHC de clase II pueden ser reconocidas por los linfocitos T cooperadores, que inician la respuesta inmune adaptativa. (Véase “Células
del linaje linfoide” a continuación y en el capítulo 7 para obtener más información sobre las moléculas MHC.)
Las APC profesionales llevan a cabo tres procesos principales cuando encuentran patógenos (y por tanto se activan):
1. Secretan proteínas que atraen y activan otras células inmunes.
2. Internalizan patógenos a través de la fagocitosis, digieren las proteínas patógenas en péptidos, y luego presentan estos antígenos peptídicos en
sus superficies de membrana a través de las moléculas MHC de clase II.
3. Aumentan las moléculas coestimuladoras necesarias para la activación óptima de los linfocitos T cooperadores.
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su capacidad para responder a los
patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los linfocitos T naïve (linfocitos que
aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
subpoblaciones están bajo investigación. Algunos se describirán con más detalle en los próximos capítulos.
Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
Cada variedad de pAPC desempeña un papel distinto durante la respuesta inmune, dependiendo de su localidad y su capacidad para responder a los
patógenos. Las células dendríticas, por ejemplo, juegan un papel primordial en la presentación de los antígenos a los linfocitos T naïve (linfocitos que
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aún no han sido activados por el antígeno de unión) y a su activación. Los macrófagos son fagocitos profesionales y son especialmente eficientes en la
eliminación del patógeno y las células dañadas del hospedador en un sitio de infección. Los monocitos regulan las respuestas inflamatorias en los
sitios del daño tisular y la infección. Los investigadores han identificado más variedades de APC de lo que nunca se anticipó, y las funciones de estas
subpoblaciones están bajo investigación. Algunos se describirán con más detalle en los próximos capítulos.
Los monocitos constituyen de 2 a 12% de los leucocitos. Son un grupo heterogéneo de células que migran en los tejidos y se diferencian en una
amplia gama de células fagocíticas residentes en el tejido (véase figura 2–5a). Se han identificado dos amplias categorías de monocitos. Los monocitos
inflamatorios entran rápido en los tejidos en respuesta a la infección. Los monocitos que patrullan se arrastran lentamente a lo largo de los vasos
sanguíneos, controlando su reparación. Estos vasos también proporcionan un reservorio para los monocitos residentes en el tejido en ausencia de
infección, y pueden reprimir en lugar de iniciar las respuestas inmunológicas.
Los monocitos que migran a los tejidos en respuesta a la infección pueden diferenciarse en macrófagos (figura 2–5b). Estos macrófagos
inflamatorios son fagocitos expertos y suelen participar en la respuesta inmune innata. Se someten a una serie de cambios clave cuando son
estimulados por el daño tisular o los patógenos y tienen un doble papel en la respuesta inmune: 1) contribuyen directamente a la eliminación de los
patógenos de un tejido, y 2) actúan como pAPC para los linfocitos T.
Curiosamente, un trabajo reciente indica que la mayoría de los macrófagos residentes en los tejidos en realidad surgen en las primeras etapas de la
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células B-B1
peritoneal
Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa Regula la peristalsis

intestinal
Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de
neutrófilos
Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas
Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas
Datos de Lavin Y, et al. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, etPage
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, al. 16 / 55
Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
vida de las células embrionarias en lugar de los monocitos circulantes activados. Estos macrófagos residentes, que incluyen células de Kupffer en el
hígado, microglía en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones, tienen la capacidad de autorrenovarse y formar una parte comprometida del
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microambiente tisular. Coexisten con macrófagos circulantes y comparten su función como pAPC. Sin embargo, también asumen funciones
específicas del tejido. El cuadro 2–3 incluye una lista más completa de los macrófagos residentes en los tejidos y sus funciones.
Cuadro 2–3
Macrófagos específicos del tejido
Tejido Nombre Función específica en el tejido (además de la actividad como pAPC)
Cerebro Microglía Desarrollo del circuito neuronal (poda sináptica)
Pulmón Macrófagos alveolares Elimina contaminantes y microbios, depuración de surfactante
Hígado Célula de Kupffer Purga de eritrocitos, depuración de partículas
Riñón Macrófago residente en el riñón Regula las respuestas inflamatorias al antígeno filtrado de la sangre
Piel Célula de Langerhans Inmunidad y tolerancia cutáneas
Bazo Macrófago de pulpa roja Eliminación de eritrocitos, recicla el hierro
Cavidad Macrófago de la cavidad peritoneal Mantiene la producción de IgA por las células B-B1
peritoneal
Intestino Macrófago de la lámina propia Inmunidad intestinal y tolerancia
Macrófago de la lámina muscular de la mucosa Regula la peristalsis

intestinal
Médula ósea Macrófago de médula ósea Mantiene un nicho para el desarrollo de las células sanguíneas, depuración de
neutrófilos
Ganglio linfático Macrófago del seno subcapsular Captura de partículas antigénicas
Corazón Macrófago cardiaco Depuración de células cardiacas moribundas
Datos de Lavin Y, et al. Regulation of macrophage development and function in peripheral tissues. Nature Reviews Immunology. 2015;15:731; y Mass E, et al.
Specification of tissue-resident macrophages during organogenesis. Science. 2016;353:aaf4238.
Muchos macrófagos expresan receptores para ciertas clases de anticuerpos. Si un patógeno (p. ej., una bacteria) se recubre con el anticuerpo
apropiado, el complejo de antígeno y anticuerpo se une a los receptores de anticuerpos en la membrana de los macrófagos y aumenta su fagocitosis.
En un estudio, la tasa de fagocitosis de un antígeno fue 4 000 veces mayor en presencia de un anticuerpo específico para el antígeno que en su
ausencia. Por tanto, un anticuerpo es un ejemplo de una opsonina, una molécula que se une a un antígeno y aumenta su reconocimiento e ingestión
por los fagocitos. A la modificación de los antígenos con las opsoninas se llama opsonización, un término del griego que literalmente significa
“suministrar alimentos” o “hacerlos agradables al paladar”. La opsonización tiene múltiples propósitos que se analizarán en los capítulos siguientes.
Ralph Steinman fue galardonado con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2011 por su descubrimiento de la célula dendrítica (D C) a
mediados de la década de 1960. Las células dendríticas (figura 2–5c) son críticas para el inicio de la respuesta inmune y adquirieron su nombre porque
extienden y retraen largas extensiones membranosas que se asemejan a las neuronas de las células nerviosas. Estos procesos aumentan el área de
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
linfáticos, las formas inmaduras de estas células monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
respuesta inmune adaptativa.
superficie disponible para la interacción con los linfocitos. Las células dendríticas son una población de células más diversa de lo que se creía, y
parecen surgir de los linajes mieloide y linfoide de las células hematopoyéticas. Las distinciones funcionales entre las poblaciones de las células
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dendríticas aún se están clarificando, y cada subpoblación es de vital importancia para adaptar las respuestas inmunes a distintos patógenos y para
dirigir las células que responden a distintos tejidos.
Las células dendríticas realizan las distintas funciones de captura del antígeno en un lugar y la presentación del antígeno en otro. Fuera de los ganglios
linfáticos, las formas inmaduras de estas células monitorean el cuerpo en busca de signos de invasión por los patógenos y capturan los antígenos
intrusos o extraños. Procesan estos antígenos y migran hacia los ganglios linfáticos, donde presentan el antígeno a las células T naïve, iniciando la
respuesta inmune adaptativa.
Cuando actúan como centinelas en la periferia, las células dendríticas inmaduras capturan el antígeno de tres maneras. Lo engullen por fagocitosis, lo
internalizan por endocitosis mediada por receptores o lo embeben por pinocitosis. De hecho, las células dendríticas inmaduras pinocitan volúmenes
de líquido de 1 000 a 1 500 mm3 por hora, un volumen que rivaliza con el de la propia célula. Después del contacto con el antígeno, maduran desde un
fenotipo que captura el antígeno hasta uno que está especializado para la presentación del antígeno a los linfocitos T. Al hacer esta transición,
algunos atributos se pierden y otros se ganan. Las células dendríticas que han capturado el antígeno pierden la capacidad para la fagocitosis y la
pinocitosis a gran escala. Estas mejoran su capacidad para presentar el antígeno y expresar moléculas coestimuladoras esenciales para la activación
de células T naïve. Después de la maduración, las células dendríticas entran en la sangre o en la circulación linfática y migran a las regiones que
contienen órganos linfoides, donde presentan los antígenos a los linfocitos T circulantes.
Es importante señalar que las células dendríticas foliculares (FDC) no surgen de las células troncales hematopoyéticas y son funcionalmente
distintas de las células dendríticas. Las FDC fueron nombradas no sólo porque sus procesos son similares a los de las neuronas, sino también por su
ubicación exclusiva en los folículos, estructuras organizadas en el tejido linfoide secundario que son ricas en linfocitos B. A diferencia de las células
dendríticas, las FDC no son pAPC y no activan las células T naïve. En cambio, regulan la activación de los linfocitos B, como se explica en los capítulos 11
y 14.
Células eritroides
Las células del linaje eritroide —eritrocitos— también surgen de los progenitores mieloides. Los eritrocitos contienen altas concentraciones de
hemoglobina, y circulan a través de los vasos sanguíneos y capilares que suministran oxígeno a las células y tejidos circundantes. Los eritrocitos
dañados también liberan señales que inducen la actividad inmune innata. En los mamíferos, los eritrocitos son anucleares; sus precursores
nucleados, los eritroblastos, extruyen sus núcleos en la médula ósea. Sin embargo, los eritrocitos de los vertebrados no mamíferos (aves, peces,
anfibios y reptiles) conservan sus núcleos. El tamaño y la forma de los eritrocitos varían considerablemente en todo el reino animal: los eritrocitos más
grandes se pueden encontrar entre algunos anfibios y los más pequeños entre algunas especies de ciervos.
Aunque la función principal de los eritrocitos es el intercambio gaseoso, también pueden desempeñar un papel más directo en la inmunidad.
Expresan los receptores de superficie para los anticuerpos y se unen a complejos de anticuerpos que luego pueden ser eliminados por los muchos
macrófagos que eliminan los eritrocitos. También generan compuestos, como el óxido nítrico (NO), que causan daño directo a los microbios.
Megacariocitos
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
Los eritrocitos son anucleares y funcionan principalmente en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Los megacariocitos son células mieloides grandes que residen en la médula ósea y dan lugar a miles de plaquetas, células muy pequeñas (o
fragmentos de células) que circulan en la sangre y participan en la formación de los coágulos de sangre (figura 2–5d). Los coágulos no sólo evitan la
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pérdida de sangre, sino que cuando se producen en las barreras epiteliales, también proporcionan una barrera contra la invasión de patógenos.
Aunque las plaquetas tienen algunas de las propiedades de las células independientes, no tienen núcleos propios.
CONCEPTOS CLAVE
Los granulocitos, incluidos los neutrófilos, eosinófilos y basófilos, y los mastocitos, responden a múltiples patógenos extracelulares,
incluyendo bacterias y gusanos parásitos Cuando se activan, liberan los contenidos de los gránulos, que afectan directa e indirectamente la
actividad del patógeno. Estas células inmunes innatas también liberan citocinas que influyen en la respuesta inmune adaptativa y son potentes
contribuyentes a las respuestas alérgicas.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas son células mieloides que, cuando son activadas por el antígeno, son presentadoras
profesionales de antígeno (pAPC) que activan los linfocitos T. Los macrófagos se pueden encontrar en todos los tejidos y tienen dos orígenes
principales. Algunos se diferencian de los monocitos circulantes y continúan circulando entre los tejidos. Otros, conocidos como macrófagos
residentes en el tejido, se originan a partir de células embrionarias y no circulan. Adoptan una variedad de funciones específicas del tejido,
además de su papel como pAPC. Las células dendríticas son las células más potentes presentadoras de antígeno para células T naïve.
Los eritrocitos son anucleares y funcionan principalmente en el transporte de oxígeno a las células y a los tejidos. También pueden jugar un
papel directo en la inmunidad regulando la depuración de los complejos inmunes y generando compuestos antimicrobianos.
Los megacariocitos dan lugar a las plaquetas, que ayudan a generar coágulos cuando los vasos están dañados.
Las células del linaje linfoide regulan la respuesta inmune adaptativa
Las células del linaje linfoide, o linfocitos (figura 2–6), son los principales protagonistas celulares en la respuesta inmune adaptativa y la fuente
de la memoria inmunológica. Representan de 20 hasta 40% de los leucocitos circulantes y 99% de las células en la linfa. Los linfocitos se subdividen
ampliamente en tres poblaciones principales sobre la base de las diferencias funcionales y fenotípicas: linfocitos B (células B), linfocitos T (células T) y
células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), que incluyen los bien conocidos citolíticos NK. En los seres humanos, aproximadamente un trillón
(1012) de los linfocitos circulan continuamente a través de la sangre y la linfa y migran hacia los espacios de los tejidos y los órganos linfoides. Un gran
número de los linfocitos residen también en los tejidos que recubren nuestros intestinos, vías respiratorias y tractos reproductivos. A continuación
revisamos brevemente las características y funciones generales de cada grupo de linfocitos y sus subconjuntos.
FIGURA 2–6
Ejemplos de linfocitos. a) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra un linfocito típico, con esquemas que representan a los linfocitos TH,
TC y B naïve. Téngase en cuenta que los linfocitos B naïve y los linfocitos T se ven idénticas al microscopio. b) SEM de un linfocito con eritrocito. c)
Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula plasmática, con un esquema que representa la morfología típica de las células
plasmáticas. El citoplasma de la célula plasmática se agranda porque está ocupado por una extensa red de retículos endoplásmicos, una indicación de
la actividad de la célula para la producción de anticuerpos. d) Tinción con H&E de un frotis de sangre que muestra una célula linfoide innata, citolítica
natural (NK, natural killer). Las células NK tienen más citoplasma que un linfocito virgen o naïve, esta está llena de gránulos que se utilizan para matar
las células blanco. e) Diagrama de ramificación que representa la relación básica entre las subpoblaciones de linfocitos descritos en el texto.
(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
(Abreviaturas: CLP: progenitor linfoide común; ILC: célula linfoide innata; TH1, TH2, TH17: células T cooperadoras tipo 1, 2 y 17 células,
respectivamente; TREG: célula T reguladora.) [a) Foto de H&E de linfocitos de Science Source/Getty Images. b) Linfocitos SEM de Steve
Access Provided by:
Gschmeissner/Science Source. c) Foto de células plasmáticas © Benjamin Koziner/Phototake. d) Foto NK de Ira Ames, Ph.D., Department of Cell &
Developmental Biology, SUNY Upstate Medical University.]
Pequeños, redondos, y dominados por sus núcleos, los linfocitos son células relativamente indescriptibles. Los linfocitos T y B, de hecho, se ven
idénticos al microscopio. Por tanto, dependemos en gran medida del perfil que expresan las proteínas de superficie para diferenciar las
subpoblaciones de linfocitos.
Las proteínas de superficie expresadas por las células del sistema inmune (así como algunas otras células) a menudo son referidas por la
nomenclatura del cúmulo de diferenciación (C D, cluster of differentiation). Esta nomenclatura fue establecida en 1982 por un grupo internacional
de investigadores que reconocieron que muchos de los nuevos anticuerpos producidos por laboratorios de todo el mundo (en gran parte en
respuesta a la llegada de la tecnología de los anticuerpos monoclonales) se unieron a las mismas proteínas, y por tanto algunas proteínas recibieron
varios nombres por diferentes laboratorios. Por tanto, el grupo definió grupos de anticuerpos que parecían estar unidos a la misma proteína y se le
asignó un nombre, un grupo de diferenciación o CD, para cada proteína. Aunque originalmente fue diseñado para categorizar los múltiples
anticuerpos, la nomenclatura de CD ahora está firmemente asociada con las proteínas de superficie específicas encontradas en muchos tipos de
células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
referirse al marcador de las células pan-T como “Thy-1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B7-1” y “B7-2”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación Célula
Función Célula B C é l u l a TH C é l u l a TC
de CD NK*
CD2 Molécula de adhesión; transducción de señales − + + +
CD3 Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T − + + −
CD4 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II; − + + −
señal de transducción (generalmente) (generalmente)
CD5 Desconocido + + + +
(subpoblación)
CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable
transducción de señales (generalmente) (generalmente)
CD16 (FcγRIII) Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG − − − +
CD19 Transducción de señales; correceptor CD21 + − − −

CD20 Transducción de señales; regula el transporte de Ca2+ a través de + − −
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−
la membrana
células. El cuadro 2–4 enumera algunas moléculas comunes de CD encontradas en los linfocitos humanos y de ratón. Tenga en cuenta que el cambio
de uso de un nombre “común” al nombre más estándar de “CD” se ha llevado a cabo lentamente. Por ejemplo, los investigadores todavía suelen
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referirse al marcador de las células pan-T como “Thy-1” en lugar de CD90, y las moléculas coestimuladoras como “B7-1” y “B7-2”, en lugar de CD80 y
CD86. El apéndice I enumera más de 300 marcadores de CD expresados por las células inmunológicas.
Cuadro 2–4
Marcadores de CD comunes utilizados para distinguir las subpoblaciones de linfocitos funcionales
Designación Célula
Función Célula B C é l u l a TH C é l u l a TC
de CD NK*
CD2 Molécula de adhesión; transducción de señales − + + +
CD3 Elemento de transducción de señal del receptor de linfocitos T − + + −
CD4 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase II; − + + −
señal de transducción (generalmente) (generalmente)
CD5 Desconocido + + + +
(subpoblación)
CD8 Molécula de adhesión que se une a las moléculas MHC de clase I; − − + Variable
transducción de señales (generalmente) (generalmente)
CD16 (FcγRIII) Receptor de baja afinidad para la región Fc de IgG − − − +
CD19 Transducción de señales; correceptor CD21 + − − −
CD20 Transducción de señales; regula el transporte de Ca2+ a través de + − − −
la membrana
CD21 (CR2) Receptor para complemento (C3d) y para virus de Epstein-Barr + − − −
CD28 Receptor para la molécula coestimulante B7 en células − + + −

presentadoras de antígeno
CD32 (FcγRII) Receptor para la región Fc de IgG + − − −
CD35 (CR1) Receptor para complemento (C3b) + − − −
CD40 Transducción de señales + − − −
CD45 Transducción de señales + + + +
CD56 Molécula de adhesión − − − +
CD161 (NK1.1) Receptor tipo lectina − − − +
Los sinónimos se muestran entre paréntesis.
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
millones), todos los receptores específicos de antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
* Las células NK ahora se consideran un miembro citotóxico de la familia de células linfoides innatas (ILC). Las ILC incluyen tres grupos de células que se diferencian
por las citocinas que producen. Algunos clasifican las células NK dentro del grupo ILC1; otros las han definido como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
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Los linfocitos B y T expresan muchas proteínas CD diferentes en su superficie, dependiendo de su etapa de desarrollo y su estado de activación.
Además, cada célula B o T también expresa un receptor específico para el antígeno (el receptor de linfocitos B o el receptor de linfocitos T,
respectivamente) en su superficie. Aunque las poblaciones de linfocitos B y T expresan una notable diversidad de receptores de antígeno (más de mil
millones), todos los receptores específicos de antígeno en la superficie de una célula individual son idénticos en estructura y, por tanto, son idénticos
en especificidad para el antígeno. Cuando una célula T o B particular se divide, toda su progenie también expresará este receptor de antígeno
específico. La población resultante de linfocitos, todos ellos derivados del mismo linfocito fundador, es un clon (véase figura 1–6).
En un momento dado, decenas de miles, tal vez cien mil, clones de linfocitos B y T maduros distintos circulan en un humano o ratón, cada uno de los
cuales se distingue por su receptor de antígeno único. Los linfocitos B recién formados y los linfocitos T se consideran naïve o vírgenes. El contacto
con el antígeno induce a los linfocitos naïve a proliferar y diferenciarse tanto en células efectoras como en células de memoria. Las células
efectoras realizan funciones específicas para combatir el patógeno, mientras que las células de memoria persisten en el hospedero y, cuando
vuelven a atacarlas con el mismo antígeno, responden de manera más rápida y eficiente. Como se aprendió en el capítulo 1, el primer encuentro con el
antígeno genera una respuesta primaria y el reencuentro una respuesta secundaria (véase figura 1–8).
Linfocitos B
El linfocito B (célula B) deriva la denominación de la letra a partir de su sitio de maduración, es decir, en la bolsa de Fabricio en las aves; el nombre
resultó ser apto, ya que la médula ósea (bone marrow) es su principal sitio de maduración en humanos, ratones y otros mamíferos. Los linfocitos B
maduros se distinguen definitivamente de otros linfocitos y todas las demás células por la expresión del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell
receptor), una molécula de inmunoglobulina (anticuerpo) la cual se une al antígeno y que está unida a la membrana celular (véase figura 2–7a y
capítulo 3). Cada célula B expresa un anticuerpo de superficie con una especificidad única, y cada una de las aproximadamente 1.5-3 × 105 moléculas
de anticuerpo de superficie en una célula B tiene sitios de unión idénticos para el antígeno. Los linfocitos B también mejoran su capacidad para unirse
al antígeno a través de un proceso conocido como hipermutación somática y pueden generar anticuerpos de varias clases funcionales diferentes a
través de un proceso conocido como cambio de clase o de isotipo. La hipermutación somática y el cambio de clase se tratan en detalle en el capítulo
11.
FIGURA 2–7
Estructura de los receptores de antígeno de los linfocitos B y los linfocitos T. a) Los receptores de células B reconocen antígenos solubles.
b) Los receptores de linfocitos T (TCR, T-cell receptors) reconocen los complejos MHC-péptido unidos a la membrana. Esta figura muestra un TCR de
una célula T cooperadora que reconoce el MHC de clase II (con ayuda de la molécula CD4). Un TCR de una célula T citotóxica (no se muestra)
reconocería MHC clase I con la asistencia de una molécula CD8. (Abreviaturas: APC: célula presentadora de antígeno; BCR: receptor de linfocitos B; MHC
(major histocompatibility complex): complejo principal de histocompatibilidad).
Los linfocitos B activados son la única célula no mieloide que puede actuar como una pAPC. Internalizan el antígeno de manera muy eficiente a través
de su receptor específico de antígeno, y procesan y presentan péptidos antigénicos en la superficie celular. Los linfocitos B activados también
expresan moléculas coestimuladoras necesarias para activar los linfocitos T. Al presentar el antígeno directamente a los linfocitos T, los linfocitos B
también reciben ayuda de los linfocitos T, en forma de citocinas que inducen su diferenciación en células productoras de anticuerpos (células
plasmáticas) y células de memoria.
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 22 /un
Los linfocitos T (células T) derivan la designación literal de su sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan 55
receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
En última instancia, las células B activadas se diferencian en células efectoras conocidas como células plasmáticas (véase figura 2–6c). Las células
plasmáticas pierden la expresión de la inmunoglobulina de superficie y se convierten en células muy especializadas para la secreción de anticuerpos.
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Una sola célula es capaz de segregar desde unos pocos cientos hasta más de mil moléculas de anticuerpo por segundo. Las células plasmáticas no se
dividen y, aunque algunas viajan a la médula ósea y viven por años, otras mueren dentro de 1 o 2 semanas.
Linfocitos T
Los linfocitos T (células T) derivan la designación literal de su sitio de maduración en el timo. Al igual que las células B, los linfocitos T expresan un
receptor único de unión al antígeno llamado receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor; véase figura 2–7b y capítulo 3). Sin embargo, a
diferencia de los anticuerpos unidos a la membrana en los linfocitos B, que pueden reconocer antígenos solubles o particulados, los receptores de los
linfocitos T reconocen sólo los fragmentos procesados del antígeno (típicamente péptidos) unidas a las proteínas de la membrana celular llamadas
moléculas del complejo de histocompatibilidad principal (MHC). Las moléculas de MHC son glucoproteínas genéticamente diversas que se
encuentran en las membranas celulares. Fueron identificadas como la causa del rechazo al tejido trasplantado, y su estructura y función se describen
con detalle en el capítulo 7. La capacidad de las moléculas MHC para formar complejos con el antígeno permite a las células decorar sus superficies
con proteínas internas (extrañas y propias), exponiéndolas a los linfocitos T. El MHC se presenta en dos versiones: las moléculas del MHC de clase
I, que se expresan en casi todas las células nucleadas de especies de vertebrados, y las moléculas del MHC de clase II, que se expresan
principalmente en las pAPC.
Los linfocitos T se dividen en dos tipos de células principales: linfocitos T cooperadores (T H) y linfocitos T citotóxicos (T C, T cytotoxic), que
pueden ser distinguidas entre sí por la presencia de una de las dos glucoproteínas de membrana CD4 o CD8 en sus superficies. Los linfocitos T que
muestran CD4 generalmente funcionan como linfocitos cooperadores (TH) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase II, mientras que las
que muestran CD8 generalmente funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen el antígeno en el complejo con MHC clase I (veáse figura 2–8 y
capítulo 12). La proporción de linfocitos T CD4+ a CD8+ es de aproximadamente 2:1 en ratones sanos y sangre periférica humana. Un cambio en esta
relación es a menudo una indicación de una posible enfermedad de inmunodeficiencia (p. ej., infección por VIH), enfermedad autoinmunitaria,
envejecimiento e inflamación.
FIGURA 2–8
Reconocimiento del antígeno por los linfocitos T. Los linfocitos T que poseen el co-receptor CD4 generalmente funcionan como células T
cooperadoras (TH) y reconocen el antígeno peptídico asociado con MHC de clase II, mientras que las que poseen el co-receptor CD8 generalmente
funcionan como células T citotóxicas (TC) y reconocen al antígeno peptídico asociado con el MHC de clase I.
Las células CD8+ TC naïve exploran con sus receptores de linfocitos T las superficies de las células presentadoras de antígenos. Si y cuando se unen a
un complejo MHC-péptido, se activan, proliferan y se diferencian en un tipo de célula efectora llamada linfocito T citotóxico (C T L, cytotoxic T
lymphocyte). El CTL tiene una función vital en el monitoreo de las células del cuerpo y la eliminación de células que no presentan antígenos propios
cargados en el MHC de clase I, como las células infectadas con virus, las células tumorales y las células de un injerto de tejido alógeno. Para proliferar y
diferenciar de manera óptima, los linfocitos T CD8+ naïve también necesitan ayuda de los linfocitos T CD4+ maduros.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores de linfocitos T. Si y cuando
reconocen un complejo MHC-péptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad de subconjuntos de linfocitos T
efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL-17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores foliculares (TFH, T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
gusanos parásitos. Cada subpoblación de los linfocitos TH CD4+ produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
Las células CD4+ TH naïve también exploran las superficies de las células presentadoras de antígeno con sus receptores de linfocitos T. Si y cuando
reconocen un complejo MHC-péptido, se convierten en activadas y proliferan y se diferencian en uno de una variedad de subconjuntos de linfocitos T
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efectores (véase figura 2–6e). En términos generales, los linfocitos T cooperadores tipo 1 (TH1) y los linfocitos T cooperadores tipo 17 (TH17)
(esta última llamada así porque segrega IL-17) regulan nuestra respuesta a los patógenos intracelulares, y los linfocitos T auxiliares tipo 2 (TH2) y
linfocitos T cooperadores foliculares (TFH, T folicular helper) regulan nuestra respuesta a los patógenos extracelulares, como las bacterias y
gusanos parásitos. Cada subpoblación de los linfocitos TH CD4+ produce un conjunto diferente de citocinas que permiten o “ayudan” a la
activación de los linfocitos B, linfocitos TC, macrófagos y otras células que participan en la respuesta inmune.
La subpoblación cooperadora que domine una respuesta inmune dependerá en gran medida de qué tipo de patógeno (intracelular frente a
extracelular, viral, bacteriano, fúngico, helminto) ha infectado a un animal. La red de citocinas que regulan y son producidas por estas células
efectoras se describe en detalle en el capítulo 10.
Otro tipo de célula T CD4+, la célula T reguladora (TREG, regulatory T cell), tiene la capacidad única de inhibir las respuestas inmunes. Estas células,
llamadas células TREG naturales, surgen durante la maduración en el timo a partir de células que reconocen proteínas propias con alta afinidad
(células autorreactivas). También pueden inducirse en el sitio de una respuesta inmune en una forma dependiente del antígeno (células iTREG). Los
linfocitos T reguladores se identifican por la presencia de CD4 y CD25 en sus superficies, así como por la expresión del factor de transcripción interno
FoxP3. Los linfocitos TREG inhiben las respuestas autorreactivas y desempeñan un papel en la limitación de las respuestas normales de los linfocitos T
ante los patógenos.
Las subpoblaciones de linfocitos T tanto CD4+ como CD8+ pueden ser aún más diversas que lo descrito actualmente, y en el futuro otros subtipos de
funciones adicionales podrían ser identificados.
Células NKT
Otro tipo de célula en el linaje linfoide, la célula NKT, comparte características con las células inmunitarias tanto adaptativas como innatas. Al igual
que los linfocitos T, las células NKT tienen receptores de linfocitos T (TCR) y algunos expresan CD4. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de los
linfocitos T, los TCR de las células NKT no son diversos. En lugar de reconocer los péptidos proteicos, reconocen los lípidos y glucolípidos específicos
presentados por una molécula relacionada con proteínas MHC conocidas como CD1. Las células NKT también tienen receptores asociados
clásicamente con las células inmunes innatas, incluidas las células NK que se analizan a continuación. Las células NKT activadas liberan gránulos
citotóxicos que matan a las células blanco, pero también liberan grandes cantidades de citocinas que pueden aumentar y suprimir la respuesta
inmune. Estas células están involucradas en el asma humana, pero también pueden inhibir el desarrollo de la autoinmunidad y el cáncer. Comprender
el papel exacto de las células NKT en la inmunidad es una prioridad de investigación.
Células linfoides innatas (ILC)
Los investigadores reconocen ahora un grupo de células derivadas de progenitores linfoides comunes, pero que no expresan receptores específicos
para el antígeno: las células linfoides innatas (ILC). Actualmente se subdividen en tres grupos (ILC1, ILC2 e ILC3), que se distinguen por las citocinas
que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

ILC
linfocitos T ambos ambas
Grupo 1 ILC
Célula CTL IFN-γ, perforina, granzima T-bet

NK
T H1 IFN-γ, TNF
ILC1
Grupo 2 ILC
ILC2 T 2 IL-4, IL-5, IL-13 y anfirregulina GATA-3

que secretan, y simulan las producidas por distintas subpoblaciones de linfocitos T cooperadores (cuadro 2–5). Muchas de ellas proporcionan una
primera línea de defensa contra los patógenos en la piel y en los tejidos de la mucosa (capítulo 13). Las subpoblaciones de ayuda de la ILC son el foco
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de la investigación activa, y la nomenclatura que describe los subtipos de la ILC todavía está en movimiento, mientras los investigadores trabajan para
determinar sus orígenes y sus relaciones entre sí y con otras células sanguíneas.
Cuadro 2–5
Citocinas secretadas por las ILC y por las subpoblaciones de linfocitos T
Subpoblación de Citocinas características secretadas por Factores transcripcionales reguladores de

ILC
linfocitos T ambos ambas
Grupo 1 ILC
Célula CTL IFN-γ, perforina, granzima T-bet

NK
ILC1 T H1 IFN-γ, TNF
Grupo 2 ILC
ILC2 T H2 IL-4, IL-5, IL-13 y anfirregulina GATA-3
Grupo 3 ILC
Célula T H17, TH22 IL-17A, IL-22, LTα, LTβ, RORγt

LTi
ILC3 IL-22, IFN-γ
Datos de Walker JA, Barlow JL, McKenzie ANJ. Innate lymphoid cells—how did we miss them? Nature Reviews Immunology. 2013;13:75; and Gasteiger G, Rudensky
AY. Interactions between innate and adaptive lymphocytes. Nature Reviews Immunology. 2014;14:631.
Las células citotóxicas natural killer (NK) son los miembros fundadores de la categoría de células linfoides innatas y las mejor estudiadas.
Muchos investigadores clasifican las células NK dentro del grupo ILC1. Algunos las definen como un linaje citotóxico distinto de las ILC.
Independientemente de su clasificación, las células NK se identifican por la expresión de la proteína de superficie NK1, y constituyen de 5 a 10% de los
linfocitos en la sangre periférica humana.
Los citolíticos NK efectoras utilizan dos estrategias diferentes para atacar una variedad de células anormales. La primera estrategia es atacar a las
células que carecen de moléculas MHC de clase I. La infección por ciertos virus o las mutaciones que ocurren en las células tumorales a menudo hacen
que esas células reduzcan la MHC de clase I. Las células NK expresan una variedad de receptores para la auto-MHC de clase I que, cuando se activan,
inhiben su capacidad para matar. Sin embargo, cuando las células NK se encuentran con células que han perdido su MHC de clase I, estos receptores
inhibitorios ya no se activan y las células NK pueden liberar sus gránulos citotóxicos, y así liquidar a la célula blanco.
Segundo, las células NK expresan receptores (llamados receptores Fc o FcR) para algunos anticuerpos. Al vincular estos receptores a los anticuerpos,
las células NK pueden armarse con anticuerpos específicos para las proteínas patógenas, en particular proteínas virales presentes en las superficies
de las células infectadas. Una vez que dichos anticuerpos que se encuentran en las células blanco se ponen en contacto con células NK liberan sus
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12.
Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones de expresión de las proteínas CD de superficie.
Los linfocitos B y T expresan clonalmente un único receptor de antígeno en sus superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
gránulos e inducen la muerte celular, un proceso conocido como citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell
cytotoxicity). Los mecanismos de la citotoxicidad de las células NK se describen con más detalle en el capítulo 12. Universidad del Valle de Mexico
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Nuestra comprensión de las ILC está aún en su infancia, y las investigaciones en curso generan continuamente nuevos conocimientos sobre su origen
y función.
CONCEPTOS CLAVE
Los linfocitos incluyen a los linfocitos B, linfocitos T y las células linfoides innatas y vienen en muchas variedades que pueden distinguirse por
patrones de expresión de las proteínas CD de superficie.
Los linfocitos B y T expresan clonalmente un único receptor de antígeno en sus superficies: el receptor de linfocitos B (BCR) y el receptor de
linfocitos T (TCR), respectivamente. Antes de encontrar al antígeno son nombradas como linfocitos naïve o vírgenes. Después de encontrar al
antígeno se diferencian en linfocitos efectores y de memoria.
El BCR es una versión de membrana de un anticuerpo. En la activación por la unión del antígeno, la especificidad para el antígeno puede
mejorar en encuentros posteriores.
Los linfocitos B activados pueden operar como pAPC, presentando el antígeno a linfocitos T; los linfocitos T entonces proporcionan
directamente a los linfocitos B la ayuda que necesitan para diferenciarse.
Los linfocitos B finalmente se diferencian en células productoras de anticuerpos llamadas células plasmáticas.
Los linfocitos T expresan receptores para el antígeno únicos (TCR), e incluyen linfocitos T cooperadores CD4+ (CD4+ o TH), que reconocen el
péptido unido a MHC clase II, y linfocitos T citotóxicos CD8+ (CD8+ TC), que reconocen el péptido unido a MHC clase I.
Los linfocitos T cooperadores vienen en una variedad de subpoblaciones que ayudan a adaptar nuestra respuesta inmunológica a distintos
patógenos.
Una pequeña población de células T, llamadas células NKT, expresa los TCR con menor diversidad y comparte características con las células
inmunes innatas.
Las células linfoides innatas incluyen células citotóxicas natural killer y varias subpoblaciones de células cooperadoras (ILC1, ILC2, ILC3); estas
células no sintetizan receptores específicos de antígeno, sino que regulan el sistema inmunológico a través de la producción de citocinas que
se parecen a las generadas por los linfocitos T cooperadores.
Las células NK tienen la capacidad de matar algunas células infectadas y a las células tumorales.
ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: DONDE SE DESARROLLAN LAS CÉLULAS INMUNITARIAS

Las HSC residen en microambientes especializados o nichos. Los nichos de las células troncales son regiones secuestradas revestidas por células
que regulan la supervivencia, proliferación, diferenciación y tráfico de las células troncales. Los microambientes que nutren las HSC cambian a lo largo
del curso del desarrollo embrionario. Desde la mitad de la gestación tardía, las HSC se instalan en la médula ósea, que sigue siendo el sitio primario de
la hematopoyesis en la vida adulta. La médula ósea favorece la maduración de todas las células eritroides y otras células mieloides y, en humanos y
ratones, la maduración de los linfocitos B (como se describe en el capítulo 9).
Las HSC también se encuentran en la sangre y pueden recircularse naturalmente entre la médula ósea y otros tejidos. Esta observación ha simplificado
el proceso de trasplante de células progenitoras sanguíneas de donantes a pacientes que son deficientes (p. ej., pacientes que han sido sometidos a
quimioterapia). Mientras que siempre fue necesario aspirar la médula ósea del donante, un proceso doloroso que requiere anestesia, ahora es
posible utilizar en algunos casos precursores hematopoyéticos enriquecidos de la sangre del donante, que se obtiene más fácilmente (véase
Recuadro de enfoque clínico 2–2).
RECUADRO 2–2
ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para restaurar la función hematopoyética y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas Page 26 / 55
rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
RECUADRO 2–2 Access Provided by:
ENFOQUE CLÍNICO: Células troncales: usos clínicos y potenciales
El trasplante de células troncales o madre se muestra muy promisorio para la regeneración del tejido enfermo, dañado o defectuoso. Las HSC ya
se utilizan para restaurar la función hematopoyética y su uso en la clínica se describe a continuación. Sin embargo, el rápido avance en la
investigación con células troncales ha aumentado la posibilidad de que otros tipos de células troncales puedan pronto ser empleadas
rutinariamente para el reemplazo de una variedad de células y tejidos. Dos propiedades de las células troncales fundamentan su utilidad y
promesa. Ellas tienen la capacidad para dar origen a linajes de células diferenciadas y se autorrenuevan; cada división de una célula troncal crea al
menos una célula troncal. Si las células troncales se clasifican de acuerdo con su ascendencia y potencial de desarrollo, tres niveles de células
troncales pueden ser reconocidas: pluripotentes, multipotentes y unipotentes.
Las células troncales pluripotentes pueden dar lugar a todo un organismo. Un huevo fertilizado, el cigoto, es un ejemplo de esta célula. En los
humanos, las divisiones iniciales del cigoto y sus descendientes producen células que también son pluripotentes. De hecho, los gemelos idénticos
se desarrollan cuando las células pluripotentes se separan y se desarrollan en fetos genéticamente idénticos. Las células troncales multipotentes
surgen de las células madre embrionarias y pueden dar lugar a una gama más limitada de tipos de células. La diferenciación adicional de las células
troncales multipotentes conduce a la formación de células troncales unipotentes, que pueden generar sólo el mismo tipo de célula que ellas
mismas. (Tenga en cuenta que “pluripotente” se usa a menudo para describir a la HSC. En el contexto de los linajes de células sanguíneas, esto es
posiblemente cierto; sin embargo, probablemente sea estrictamente exacto denominar a la HSC una célula troncal multipotente.)
Las células pluripotentes, llamadas células madre embrionarias (ES, embryonic stem), se pueden aislar de embriones tempranos, y durante muchos
años ha sido posible cultivar en el laboratorio células ES de ratón como líneas celulares. Sorprendentemente, estas células pueden ser inducidas a
generar muchos tipos diferentes de células, incluyendo células musculares, células nerviosas, células hepáticas, células pancreáticas, células
epiteliales intestinales y células hematopoyéticas.
Los avances han hecho posible el crecimiento de líneas de células troncales pluripotentes humanas y, más recientemente, inducir a células
humanas diferenciadas para convertirse en células troncales pluripotentes. Estos son desarrollos de considerable importancia para la
comprensión del desarrollo humano y también tienen un gran potencial terapéutico. Los estudios in vitro de factores que determinan o influyen en
el desarrollo de las células troncales pluripotentes humanas a lo largo de las rutas de desarrollo específicas proporcionan una visión considerable
de cómo se diferencian las células en tipos de células especializadas. Esta investigación se debe en parte al gran potencial del uso de células
troncales pluripotentes para generar células y tejidos que podrían reemplazar el tejido enfermo o dañado. El éxito en este esfuerzo sería un gran
avance porque la medicina de trasplante ahora depende totalmente de los órganos y tejidos donados, sin embargo, la necesidad supera con creces
el número de donaciones, y su requerimiento está aumentando. El éxito en derivar células, tejidos y órganos a partir de las células troncales
pluripotentes podría proporcionar un reemplazo de la piel para los pacientes quemados, células del músculo cardiaco para las personas con
enfermedad cardiaca crónica, células de los islotes pancreáticos para pacientes con diabetes y neuronas para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
El trasplante de HSC es una terapia importante para los pacientes cuyos sistemas hematopoyéticos deben ser reemplazados. Tiene múltiples
aplicaciones, que incluyen:
Proporcionar un sistema inmunológico funcional a individuos con inmunodeficiencias genéticamente determinadas, como la
inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency).
Sustitución de un sistema hematopoyético defectuoso con uno funcional para curar pacientes con peligro de muerte por trastornos genéticos
no malignos en la hematopoyesis, como la anemia falciforme o la talasemia.
Restauración del sistema hematopoyético de pacientes con cáncer después del tratamiento con dosis de agentes quimioterapéuticos y
radiación. Este enfoque es particularmente aplicable a las leucemias, incluyendo la leucemia mieloide aguda, que sólo se puede curar
destruyendo el propio sistema hematopoyético del paciente, la fuente de las células leucémicas. De hecho, cualquier paciente que reciba una
terapia basada en la irradiación o regímenes quimioterapéuticos que destruyan el sistema inmunológico se beneficiará del trasplante de
células troncales.
Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC puede restaurar por completo
la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumen total de un donante de médula
ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
recolección, se tratan las células con un crioconservador, se congelan y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
congelada se descongela y es infundida en el paciente, donde se reconstituye el sistema hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
Las HSC tienen poderes extraordinarios de regeneración. Los experimentos en ratones indican que tan sólo una HSC puede restaurar por completo
la población de eritroide y el sistema inmunológico. En los humanos, por ejemplo, tan poco como 10% del volumenAccess Provided by:
total de un donante de médula
ósea puede proporcionar suficientes HSC para restaurar completamente el sistema hematopoyético del receptor. Una vez inyectadas en una vena,
las HSC entran en la circulación y algunas encuentran su camino hacia la médula ósea, donde comienzan el proceso de injerto. Además, las HSC se
pueden conservar por congelación. Esto significa que las células hematopoyéticas pueden ser “almacenadas en bancos”. Después de la
recolección, se tratan las células con un crioconservador, se congelan y almacenan para su uso posterior. Cuando sea necesario, la preparación
congelada se descongela y es infundida en el paciente, donde se reconstituye el sistema hematopoyético. Esta tecnología de congelación de células
incluso hace posible que las personas almacenen sus propias células hematopoyéticas para autotrasplante en un momento posterior. Actualmente,
este procedimiento se utiliza para permitir a los pacientes de cáncer donar las células antes de someterse a los tratamientos de quimioterapia y
radiación, y luego reconstituir su sistema hematopoyético utilizando sus propias células.
El trasplante de poblaciones de células troncales puede ser autólogo (el destinatario es también el donante), singénico (el donante es
genéticamente idéntico; es decir, un gemelo idéntico del destinatario), o alogénico (el donante y el receptor no son genéticamente idéntico). En
cualquier procedimiento de trasplante, las diferencias genéticas entre el donante y el receptor pueden llevar a reacciones de rechazo mediadas por
el sistema inmune. Además del rechazo del tejido trasplantado por el hospedero (hospedero contra injerto), los linfocitos transportados al receptor
a través del injerto pueden atacar los tejidos del receptor, lo que causa la enfermedad de injerto contra el huésped (GVHD, graft-versus-host
disease; véase capítulo 16), una condición que amenaza la vida del paciente. Con el fin de suprimir las reacciones de rechazo, deben utilizarse
potentes fármacos inmunosupresores. Desafortunadamente, estos medicamentos tienen efectos secundarios graves, y la inmunosupresión
aumenta el riesgo de infección y la susceptibilidad a los tumores del paciente. En consecuencia, el trasplante de HSC tiene menos complicaciones
cuando existe una identidad genética entre el donante y el receptor.
Hubo un tiempo en que el trasplante de médula ósea era la única forma de restaurar el sistema hematopoyético. Sin embargo, tanto la sangre
periférica como la sangre del cordón umbilical son ahora también fuentes comunes de HSC. Estas fuentes alternativas de HSC son atractivas porque
el donante no tiene que someterse a anestesia o al procedimiento altamente invasivo utilizado para extraer la médula ósea. Aunque la sangre
periférica puede reemplazar la médula ósea como una fuente importante de HSC para muchas aplicaciones, el trasplante de médula ósea aún tiene
algunas ventajas (p. ej., la médula ósea puede incluir importantes subpoblaciones de células troncales que no son tan frecuentes en la sangre). Para
obtener preparaciones enriquecidas con HSC a partir de sangre periférica, se utilizan agentes para inducir un aumento de los números de HSC
circulantes, y luego la fracción que contiene HSC se separa del plasma y los eritrocitos en un proceso llamado leucaféresis. Si es necesario, más
adelante se puede hacer la purificación para eliminar los linfocitos T y enriquecer la población de CD34+.
La sangre del cordón umbilical contiene una inusualmente alta frecuencia de HSC y se obtiene a partir del tejido placentario que es normalmente
desechado. En consecuencia, la sangre del cordón umbilical se ha convertido en una atractiva fuente de células para el trasplante de HSC. Sin
embargo, por razones que aún no se comprenden completamente, los trasplantes de células troncales de la sangre del cordón umbilical no se
injertan tan confiablemente como los trasplantes de sangre periférica o células troncales de la médula ósea.
Más allá de sus aplicaciones actuales en el tratamiento del cáncer, el trasplante autólogo de células troncales también puede ser útil para la terapia
génica, la introducción de un gen normal para corregir un trastorno causado por un gen defectuoso. Uno de los esfuerzos de terapia génica más
publicados, la introducción del gen de la adenosina desaminasa (ADA, adenosine deaminase) para corregir una forma de inmunodeficiencia
combinada grave (SCID; véase capítulo 18), se realizó con éxito en las HSC (figura 1). Desafortunadamente, en varios pacientes, el retrovirus
utilizado para introducir el gen de la ADA corregido se integró en partes del genoma que causó leucemia. Los investigadores continúan trabajando
para mejorar la seguridad y la eficiencia en la inserción de los genes y se han obtenido éxitos más recientes. Las nuevas técnicas de edición de
genes, incluidas aquellas que involucran el sistema CRISPR/Cas9 (véase capítulo 20), pueden ser parte del futuro para el trasplante de HSC.
FIGURA 1
La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
La estrategia general utilizada para corregir un gen defectuoso mediante trasplante autólogo de HSC. Los CD34+ HSC de un paciente se
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eliminan e infectan con un vector viral (p. ej., un retrovirus) que lleva una versión corregida del gen. Las células con el gen corregido son
reintroducidas en el paciente, que ha sido tratado con quimioterapia o radiación para eliminar las células sanguíneas defectuosas.
A diferencia de los linfocitos B, los linfocitos T no completan su maduración en la médula ósea. En su lugar, los precursores de los linfocitos T salen de
la médula ósea y viajan a un microambiente único en el otro órgano linfoide primario, el timo. La estructura y función del timo se discutirá brevemente
a continuación y con más detalle en el capítulo 8.
El sitio de cambios en la hematopoyesis durante el desarrollo embrionario
El nicho de la médula ósea se desarrolla de manera tardía durante el desarrollo del embrión. Sin embargo, el feto aún necesita generar eritrocitos y
leucocitos necesarios para la supervivencia después del nacimiento. ¿Dónde sucede esto? Durante la embriogénesis, el sitio de la generación de
células sanguíneas cambia varias veces antes de mudarse a su hogar final (figura 2–9).
FIGURA 2–9
Sitios de hematopoyesis durante el desarrollo fetal. a) Los precursores de las células sanguíneas se encuentran inicialmente en el saco vitelino
(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aorta-gónada-mesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
(amarillo) y luego se propagan a la placenta (salmón), hígado fetal (rosa) y la región aorta-gónada-mesonefros (AGM) (verde), antes de encontrar su
hogar de adulto en la médula ósea. El embrión de ratón se muestra a los 11 días de gestación; el equivalente en el embrión humano a 5 semanas de
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gestación. b) La secuencia de cambios en los sitios de hematopoyesis durante la embriogénesis en ratones y humanos. Las barras debajo de las líneas
de tiempo indican cuándo y dónde están formadas las HSC funcionales.
La hematopoyesis comienza cuando las células precursoras en el saco vitelino se diferencian en células eritroides primitivas y nucleadas que
transportan el oxígeno que el embrión necesita para el desarrollo temprano (7 días después de la fertilización en el ratón y 3 semanas después de la
fertilización en el ser humano). Las HSC fetales capaces de generar todos los tipos de células sanguíneas se pueden detectar cerca del riñón en
desarrollo, específicamente en la región aorta-gónada-mesonefros (AGM, aorta-gonad-mesonephros), cuando el corazón fetal comienza a latir. Las
HSC maduras capaces de repoblar completamente el sistema hematopoyético de los animales irradiados pueden aislarse de múltiples tejidos,
incluidos el AGM, el saco vitelino, la placenta y el hígado fetal. El conjunto placentario de HSC placentario prolifera rápidamente y, en última instancia,
contiene más HSC que el AGM o el saco vitelino. Sin embargo, el número de HSC en la placenta disminuye a medida que se expande el fondo de HSC en
el hígado fetal. A medida que un embrión completa su desarrollo, el hígado fetal es el sitio predominante de la generación de HSC.
Dentro del hígado fetal, las HSC forman células progenitoras. En los primeros momentos, la hematopoyesis en el hígado fetal está dominada por los
progenitores eritroides que dan origen a los eritrocitos maduros enucleados que aseguran un suministro constante de oxígeno al embrión en
crecimiento. Los progenitores mieloides y linfoides emergen de manera gradual. Las HSC primero son sembradas la médula ósea en etapas tardías del
desarrollo fetal, y la médula ósea finalmente se convierte en el sitio principal de la hematopoyesis, donde permanecerá durante toda la vida posnatal.
Antes de la pubertad en humanos, la mayoría de los huesos del esqueleto son hematopoyéticamente activos, pero a la edad de 18 años sólo las
vértebras, las costillas, el esternón, el cráneo, la pelvis y partes del húmero y el fémur conservan el potencial hematopoyético.
La médula ósea es el sitio principal de la hematopoyesis en el adulto
La médula ósea es el nicho paradigmático de las células troncales adultas (figura 2–10). Es responsable de mantener el pool de HSC durante la vida
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
FIGURA 2–10
El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
transversal representa los nichos perivasculares y endosteales con más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Pagegeneran
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un nicho que apoya la autorrenovación y diferenciación de las HSC. Las células perivasculares secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
de un vertebrado adulto y regular su diferenciación en todos los tipos de células sanguíneas.
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FIGURA 2–10
El microambiente de la médula ósea. a) Múltiples huesos llevan a cabo la hematopoyesis en el adulto, incluyendo la cadera (ilión), el fémur, el
esternón y el húmero. b) Esta figura muestra un corte transversal de un hueso (fémur) con una cavidad medular (médula). c) Un esquema del corte
transversal representa los nichos perivasculares y endosteales con más detalle. Varias células asociadas con los vasos sanguíneos centrales generan
un nicho que apoya la autorrenovación y diferenciación de las HSC. Las células perivasculares secretan citocinas y factores de crecimiento, y expresan
las moléculas de superficie que regulan la quiescencia y diferenciación de las HSC. Los osteoblastos recubren el hueso y proporcionan un nicho para
el desarrollo de linfocitos B (no se muestra). Las células diferenciadas salen de la médula a través de los vasos sanguíneos, que están revestidos por
células endoteliales. [Foto cortesía de la Indiana University School of Medicine, Medical Sciences Program.]
Aunque la superficie exterior de un hueso es dura, el interior o la médula, también conocida como la cavidad medular, es similar a una esponja y está
llena de células. El corte transversal de un fémur (véase figura 2–10b) revela células hematopoyéticas en cada etapa de diferenciación. La cavidad
medular se puede dividir en el nicho endosteal, que recubre el hueso, y el nicho perivascular, que recubre los vasos sanguíneos que atraviesan el
centro del hueso. Estos nichos contienen células estromales que brindan estructura y orientación para la hematopoyesis.
Las células estromales en la médula que regulan la quiescencia, la proliferación, el tráfico y la diferenciación de las HSC incluyen las siguientes:
1. Células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos
2. Células perivasculares que son diversas en función e interactúan con las células endoteliales
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
Algunas HSC permanecen inactivas, mientras que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
Aún no se han identificado nichos específicos que apoyen el desarrollo mieloide. Sin embargo, los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
bien conocidos.
3. Nervios simpáticos que transmiten señales a otros nichos celulares
4. Macrófagos, que influyen en la actividad de otros nichos celulares Access Provided by:
5. Osteoblastos, que generan el hueso y regulan la diferenciación de las células linfoides.
Las HSC inactivas y de larga vida se encuentran en el nicho perivascular, nutridas por células perivasculares y endoteliales (véase figura 2–10c).
Algunas HSC permanecen inactivas, mientras que otras se dividen y se diferencian en progenitores que se desarrollan en linajes mieloides o linfoides.
Aún no se han identificado nichos específicos que apoyen el desarrollo mieloide. Sin embargo, los principales sitios de diferenciación de linfocitos son
bien conocidos.
Los linfocitos B completan la mayor parte de su desarrollo en la médula ósea. Se encuentran progenitores de linfocitos B en el nicho endosteal en
asociación con los osteoblastos (figura 2–10c). Los linfocitos B más maduros se encuentran en los senos centrales de la médula ósea y salen de la
médula ósea para completar las etapas finales de su maduración en el bazo. Los progenitores de los linfocitos T surgen a partir de las HSC de médula
ósea, pero salen en una etapa muy inmadura y completan su desarrollo en el timo, el órgano linfoide primario para la maduración de los linfocitos T.
Finalmente, es importante reconocer que la médula ósea no sólo es un sitio para el desarrollo linfoide y mieloide, sino que es donde las células
mieloides y linfoides completamente maduras pueden regresar. Muchos linfocitos B maduros secretores de anticuerpos (células plasmáticas) se
convierten en residentes a largo plazo en la médula ósea. Algunos linfocitos T maduros también residen en la médula ósea. Por tanto, los trasplantes
de médula ósea completa no incluyen simplemente células troncales, sino que también incluyen células maduras y funcionales que pueden ayudar y
perjudicar el éxito del trasplante.
Con la edad, los adipositos reemplazan gradualmente 50% o más del compartimento de la médula ósea, y la eficacia de la hematopoyesis disminuye.
CONCEPTOS CLAVE
Las HSC residen principalmente en la médula ósea, donde las células estromales regulan su quiescencia, proliferación y tráfico. Las HSC
residen a largo plazo en el nicho perivascular, en asociación con células que recubren los vasos sanguíneos.
En la médula ósea, las HSC se diferencian en progenitores, que pueden convertirse en linajes de células mieloides o linfoides. Los linfocitos B
completan su maduración en la médula ósea, pero los progenitores que pueden diferenciarse en linfocitos T salen y completan su maduración
en el timo.
El timo es el órgano linfoide primario donde los linfocitos T maduran
El desarrollo de linfocitos T no está completo hasta que las células se someten a la selección en el timo (figura 2–11). La importancia del timo en el
desarrollo de los linfocitos T no fue reconocido hasta principios de la década de 1960, cuando J. F. A. P. Miller, un biólogo australiano, luchó contra la
fuerza que tenían las suposiciones populares para promover su idea de que el timo era algo más que un cementerio de células. Era un órgano poco
apreciado, muy grande en animales prepúberes, que algunos pensaban que era perjudicial para un organismo y otros, que era un callejón sin salida
evolutivo. Las células que lo poblaron, células pequeñas, delgadas y sin bordes, parecían opacas e inactivas. Sin embargo, Miller demostró que el timo
era el sitio más importante para la maduración de los linfocitos T (véase Recuadro de Experimento Clásico 2–3).
FIGURA 2–11
Estructura del timo. El timo se encuentra justo encima del corazón (a y b) y es más grande antes de la pubertad, cuando comienza a disminuir. c)
Corte histológico teñido del timo, que muestra la corteza y la médula. d) Esquema de los microambientes: la corteza, que está poblada densamente
con timocitos inmaduros (DP) (doble positivo) y la médula, que está poblada escasamente con timocitos maduros, únicos positivos (SP). Estas
regiones principales están separadas por la unión corticomedular (CMJ, corticomedullary junction), donde las células entran y salen al torrente
sanguíneo. El área entre la corteza y la cápsula tímica, la corteza subcapsular, es un sitio de mucha proliferación de los timocitos más jóvenes, doble
negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
negativo (DN). La vía tomada por un timocito típico durante su desarrollo se muestra desde las etapas DN a DP a SP. Los timocitos se seleccionan
positivamente en la corteza. Los timocitos autorreactivos se seleccionan negativamente en la médula. Algunos también pueden ser seleccionados
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negativamente en la corteza. (Abreviaturas: cTEC: células epiteliales tímicas corticales; mTEC: células epiteliales tímicas medulares.) [Foto c) de José
Luis Calvo/Shutterstock.]
RECUADRO 2–3
EXPERIMENTO CLÍNICO: El descubrimiento de un timo... y dos
J.F.A.P. Miller descubrió la función del timo En 1961, Miller, quien había investigado el papel del timo en la leucemia, publicó un conjunto de
observaciones en The Lancet que desafiaba nociones sobre que, en el mejor de los casos, el timo era un órgano que servía como cementerio de los
linfocitos y, en el peor de los casos, era perjudicial para la salud (figura 1). Miller señaló que cuando este órgano se extirpaba en ratones muy
jóvenes (en un proceso conocido como timectomía), los animales se volvieron susceptibles a una variedad de infecciones, no rechazaban injertos
cutáneos y morían prematuramente. En el examen minucioso de las células sanguíneas circulantes, también parecía faltar un tipo de célula que otro
investigador, James Gowans, había asociado con la respuesta inmune celular y humoral. Miller concluyó que el timo produce células inmunes
funcionales.
Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller. Algunos especularon que la
cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
reivindicada. Los experimentos de Miller, James Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
funcionales.
Varios investigadores argumentaron que los datos no se pudieron reproducir y cuestionaron las conclusiones de Miller. Algunos especularon que la
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cepa de ratón que usaba era peculiar, otros que sus ratones estaban expuestos a demasiados patógenos y sus problemas eran secundarios a la
infección. Miller respondió a cada una de estas críticas experimentales, evaluando el impacto de la timectomía en diferentes cepas de ratón y en
instalaciones libres de gérmenes. Sus resultados fueron inequívocos, y su opinión de que este órgano generaba linfocitos funcionales fue
reivindicada. Los experimentos de Miller, James Gowans, y otros, posteriormente mostraron que el timo producía un tipo diferente de linfocitos a
los de la médula ósea. Esta célula encontrada no produjo anticuerpos directamente, sino que, en cambio, era necesaria para la producción óptima
de los anticuerpos. Fue llamada célula T por la inicial del timo, su órgano de origen. Los linfocitos T inmaduros se conocen como timocitos. Miller es
uno de los pocos científicos acreditados con el descubrimiento de la función de un órgano completo.
UN SEGUNDO TIMO
Nadie esperaba un nuevo descubrimiento anatómico en inmunología en el siglo veintiuno. Sin embargo, en 2006, Hans Reimer Rodewald y sus
colegas informaron la existencia de un segundo timo en ratones. El timo convencional es un órgano bilobulado que se encuentra en el tórax, justo
encima del corazón. Rodewald y sus colaboradores descubrieron tejido tímico que se encuentra en el cuello, cerca de las vértebras cervicales de los
ratones. Este tejido tímico cervical es más pequeño en masa que el timo convencional, consiste en un solo lóbulo o agrupaciones de lóbulos
individuales y está poblado por timocitos relativamente más maduros. Sin embargo, contribuye al desarrollo de los linfocitos T de manera muy
efectiva y claramente contribuye al repertorio de linfocitos T maduros. Los hallazgos de Rodewald plantean la posibilidad de que algunas de
nuestras observaciones y suposiciones más antiguas sobre la función tímica deban reexaminarse. En particular, los estudios basados en la
timectomía que indicaron que los linfocitos T podrían desarrollarse fuera del timo pueden necesitar una reevaluación. Las células encontradas
pueden provenir de este tejido tímico más escondido pero funcional. Las implicaciones evolutivas de este timo también son interesantes: los timos
se encuentran en el cuello en varias especies, incluyendo el koala y el canguro.
REFERENCIAS
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
Miller JF. Immunological function of the thymus. Lancet. 1961;278:748.
Miller JFAP. The discovery of thymus function and of thymus-derived lymphocytes. Immunological Reviews. 2002;185:7.
Access Provided by:
Rodewald HR. A second chance for the thymus. Nature. 2006;441:942.
FIGURA 1
a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
FIGURA 1
a) J.F.A.P. Miller en 1961 y b) la primera página del artículo de The Lancet (1961) que describe su descubrimiento de la función del timo. [a) © The
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Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. b) Publicado con permiso de Elsevier, de J.F.A.P. Miller. Immunological function of the thymus.
Lancet. 1961 Sept;2(7205):748–749. Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los progenitores de linfocitos T, que aún conservan la capacidad de dar lugar a múltiples tipos de células hematopoyéticas, viajan a través de la sangre
desde la médula ósea hasta el timo. El timo es un entorno especializado donde los linfocitos T inmaduros, conocidos como timocitos, se convierten
en linfocitos T funcionales al pasar a través de etapas de desarrollo bien definidas en microambientes bien definidos. Los timocitos en última instancia
generan receptores únicos para el antígeno (receptores de linfocitos T o TCR) y se seleccionan para madurar en función de la reactividad del TCR con
los complejos de MHC-péptidos propios expresados en la superficie de las células epiteliales del timo. Los timocitos cuyos TCR se unen a complejos de
MHC-péptidos con afinidad demasiado alta se inducen a morir (selección negativa), y los timocitos que se unen a MHC-péptidos con afinidad
intermedia experimentan una selección positiva y maduran, migrando a la médula tímica antes de entrar en la circulación. La mayoría de los
timocitos no navegan con éxito el viaje a través del timo. De hecho, más de 95% de los timocitos mueren en el tránsito. La mayoría de las células
mueren porque tienen una afinidad demasiado baja para reconocer las combinaciones de MHC-péptidos propios que encuentran en la superficie de
las células epiteliales del timo y por lo que no se someten a una selección positiva, un proceso llamado muerte por negligencia. El desarrollo de los
linfocitos T se discute con mayor detalle en el capítulo 8.
El desarrollo de los linfocitos T tiene lugar en microambientes tímicos distintos poblados por subtipos de células epiteliales (figura 2–11d). Los
precursores de los linfocitos T entran en el timo mediante los vasos sanguíneos en la unión corticomedular entre la corteza tímica, la porción externa
del órgano y la médula tímica, la porción interna del órgano. Los timocitos primero viajan a la corteza subcapsular, justo debajo de la cápsula del timo,
donde proliferan. Luego viajan a la corteza, donde primero expresan TCR maduros e interactúan con las células tímicas corticales (cTEC, cortical
thymic epithelial cells). Los timocitos que se seleccionan positivamente en la corteza continúan madurando y viajan a la médula, donde interactúan
con las células epiteliales tímicas medulares (mTEC, medullary thymic epithelial cells). La selección negativa puede ocurrir en cualquiera de los
microambientes del timo, aunque los timocitos se analizan en la médula para determinar la reactividad a los antígenos específicos del tejido en la
médula.
Los timocitos también se distinguen por su expresión de dos antígenos CD, CD4 y CD8 (figura 2–11d). Los timocitos más inmaduros no expresan y son
referidos como doble negativo (DN, double negative). Después de entrar en la corteza, los timocitos regulan tanto los antígenos CD4 como CD8,
convirtiéndose en doble positivo (DP, double positive). A medida que maduran, pierden uno u otro antígeno CD, volviéndose simple positivo (SP,
single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células T en desarrollo (timocitos) se analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
reconocer las moléculas de autoMHH (selección positiva). Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
single positive). Los linfocitos T CD4+ son células cooperadoras y los linfocitos T CD8+ son células citotóxicas (natural killers). Las células SP maduras
salen del timo como entraron: a través de los vasos sanguíneos de la unión corticomedular. La maduración se finaliza en la periferia, donde estos
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nuevos linfocitos T (emigrantes tímicos recientes) exploran los antígenos que se presentan en el tejido linfoide secundario, incluidos el bazo y los
ganglios linfáticos. El desarrollo de los linfocitos T y la selección positiva y negativa se discuten con más detalle en el capítulo 8.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de linfocitos T en la médula ósea circulan hacia el timo, donde progresan a través de múltiples microambientes y múltiples
etapas de desarrollo, y maduran para convertirse en linfocitos T CD4+ cooperadores y linfocitos T citotóxicos CD8+.
Las células T en desarrollo (timocitos) se analizan para evitar a la autorreactividad (selección negativa) y para evaluar su capacidad para
reconocer las moléculas de autoMHH (selección positiva). Sólo un pequeño porcentaje sobrevive y alcanza la madurez.
ÓRGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: DONDE SE INICIA LA RESPUESTA INMUNE

Como se describió anteriormente, los linfocitos y las células mieloides se desarrollan hasta la madurez en el sistema linfoide primario: los linfocitos T
en el timo, y los linfocitos B, monocitos, células dendríticas y granulocitos en la médula ósea. Sin embargo, todos ellos encuentran el antígeno e inician
una respuesta inmune en el microambiente de los órganos y los tejidos linfoides secundarios.
Los órganos linfoides secundarios se distribuyen por todo el cuerpo y comparten algunas características
anatómicas
Los ganglios linfáticos y el bazo son los órganos linfoides secundarios más organizados y están compartimentados del resto del cuerpo por una
cápsula fibrosa. Los tejidos linfoides secundarios menos organizados están asociados con los revestimientos de múltiples sistemas de órganos,
incluidos la piel y el tracto reproductivo, respiratorio y gastrointestinal, todos los cuales nos protegen contra los patógenos externos. Estos se conocen
colectivamente como tejidos de barrera.
Aunque los tejidos linfoides secundarios varían en la localización y grado de organización, comparten características clave. Todas las estructuras
linfoides secundarias contienen regiones anatómicamente distintas de actividad de los linfocitos T y los linfocitos B. También generan folículos
linfoides, microambientes altamente organizados responsables del desarrollo y selección de linfocitos B que producen anticuerpos de alta afinidad.
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune al antígeno se inicia y organiza en órganos linfoides secundarios, que incluyen los ganglios linfáticos y el bazo, que están
altamente organizados, así como sitios organizados más libremente distribuidos en nuestros tejidos de barrera, como la piel y las membranas
mucosas.
La sangre y el sistema linfático conectan los órganos linfoides y el tejido infectado
Las células inmunitarias son altamente móviles y utilizan dos sistemas diferentes para transitar a través de los tejidos: la sangre y los sistemas
linfáticos (figura 2–12). Los vasos sanguíneos tienen acceso a prácticamente todos los órganos y tejidos y están revestidos por células endoteliales
que responden muy bien a las señales inflamatorias. Tanto los eritrocitos como los leucocitos transitan por la sangre, que fluye del corazón a través de
las redes de bombeo activas (arterias) y regresan al corazón a través de sistemas pasivos basados en válvulas (venas), en minutos. Las arterias tienen
paredes musculosas gruesas y dependen de los latidos del corazón para impulsar las células a través de los vasos. Las venas tienen paredes más finas
y se basan en una combinación de válvulas internas y la actividad de los músculos para devolver las células al corazón.
FIGURA 2–12
El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no se muestran) y los vasos
linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía en la vena subclavia izquierda. Los
vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
El sistema linfático humano. Los órganos primarios (médula ósea y timo) se muestran en rojo; los órganos secundarios y tejidos, en azul. Estos
órganos y tejidos linfoides, estructural y funcionalmente diversos, están interconectados por los vasos sanguíneos (no se muestran) y los vasos
linfáticos (púrpura). La mayoría de los linfáticos del cuerpo finalmente drenan en el conducto torácico, que se vacía Access Provided by:
en la vena subclavia izquierda. Los
vasos que drenan el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza (sombreado en azul) convergen a formar el conducto linfático derecho, que se vacía
en la vena subclavia derecha. La parte b) muestra los vasos linfáticos con más detalle, y c) muestra la relación entre la sangre y los capilares linfáticos
en el tejido. Los capilares linfáticos recogen el líquido intersticial, las partículas y las proteínas solubles, y las células inmunitarias del tejido que rodea
a los capilares sanguíneos (véanse flechas).
Las células endoteliales cooperan con las células inmunes innatas para reclutar los leucocitos circulantes en el tejido infectado. Estas células salen de
la sangre al comprimirse entre las células endoteliales y siguen los gradientes de quimiocinas hasta el sitio de la infección (véase capítulo 14).
Sólo los leucocitos tienen acceso al sistema linfático, una red de vasos llenos de un líquido rico en proteínas (linfa) derivado del componente
líquido de la sangre (plasma). Estos vasos sirven, o drenan, a muchos tejidos y proporcionan una ruta para que las células inmunitarias activadas y el
antígeno viajen desde los sitios de la infección a los órganos linfoides secundarios, donde se encuentran y activan los linfocitos. La mayoría de los
tejidos linfoides secundarios están, de hecho, situados a lo largo de los vasos del sistema linfático. El bazo es una excepción y parece ser apoyado
principalmente por los vasos sanguíneos.
Los vasos linfáticos también devuelven el líquido que se filtra de la sangre. Los capilares regresan al sistema circulatorio (véase figura 2–12c). Según el
tamaño y la actividad de un adulto, la filtración puede generar 2.9 litros o más durante un periodo de 24 horas. Este líquido intersticial impregna
todos los tejidos y baña todas las células. Si este líquido no regresara a la circulación, los tejidos se hincharían, lo que resultaría en un edema
(específicamente llamado linfedema) que podría ser potencialmente mortal. Algunos individuos están genéticamente predispuestos al linfedema y
otros lo experimentan como resultado del daño a los vasos linfáticos por la cirugía o el trauma.
Las paredes de los vasos linfáticos primarios son más delgadas que las de los vasos sanguíneos y más porosas. Consisten en una sola capa de células
endoteliales de consistencia flexible y permiten que los fluidos y las células entren en la red linfática con relativa facilidad. Dentro de estos vasos, el
fluido, ahora llamado linfa, fluye en una serie de vasos colectores progresivamente más grandes llamados vasos linfáticos.
Todas las células y fluidos que circulan en la linfa finalmente regresan al sistema sanguíneo. El vaso linfático más grande de nuestro cuerpo, el
conducto torácico, se vacía en la vena subclavia izquierda. Este conducto recoge la linfa de todo el cuerpo, excepto del brazo derecho y del lado
derecho de la cabeza. La linfa de estas áreas se acumula en el conducto linfático derecho, el cual drena en la vena subclavia derecha (figura 2–12a). Al
devolver el líquido perdido de la sangre, el sistema linfático garantiza niveles constantes de líquido dentro del sistema circulatorio.
Al igual que las venas, los vasos linfáticos se basan en una serie de válvulas unidireccionales y la actividad de los músculos circundantes para
establecer un flujo lento y de baja presión de las células y los linfocitos. Por tanto, la actividad mejora no sólo el retorno venoso, sino también la
circulación de la linfa.
Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas conocidas como
quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes,
incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
Todas las células inmunitarias que circulan a través de la linfa, la sangre y los tejidos son guiadas por pequeñas moléculas conocidas como
quimiocinas (véase capítulo 3 y apéndice II). Las quimiocinas son quimioatrayentes que son secretados por muchos tipos de células diferentes,
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incluidas las células epiteliales, las células estromales, las células presentadoras de antígenos, los linfocitos y los granulocitos. Los gradientes de
quimiocinas son detectados por las células inmunitarias, que expresan un conjunto igualmente diverso de receptores de quimiocinas y migran hacia
la fuente de producción de las quimiocinas.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los vasos sanguíneos como los linfáticos transportan células a través de y entre los tejidos. Los eritrocitos y los leucocitos viajan desde el
corazón en las arterias y retornan por las venas. Algunos leucocitos y junto con el fluido salen de la sangre para entrar en los tejidos. Pueden
ser recogidos por el sistema linfático, que fluye en una dirección y en última instancia se conecta de vuelta al torrente sanguíneo a través del
conducto torácico.
El sistema linfático también transporta células inmunes y antígenos extraños de los sitios de la infección a los tejidos y órganos linfoides
secundarios, donde se activa la respuesta inmune adaptativa.
El ganglio linfático es un órgano linfoide secundario altamente especializado
Los ganglios linfáticos (figura 2–13) son los órganos linfoides secundarios más especializados. A diferencia del bazo, que también regula el flujo y
el destino de los eritrocitos, los ganglios linfáticos están totalmente comprometidos a regular una respuesta inmunitaria. Son estructuras
encapsuladas en forma de frijol que incluyen redes de células estromales (es decir, tejido de soporte) llenas de linfocitos, macrófagos y células
dendríticas. Los ganglios linfáticos están conectados tanto a los vasos sanguíneos como a los linfáticos, y son la primera estructura linfoide
organizada que encuentra los antígenos que ingresan a los espacios de los tejidos. El ganglio linfático proporciona los microambientes ideales para
los encuentros entre el antígeno y los linfocitos y las respuestas inmunes productivas y organizadas tanto celulares como humorales.
FIGURA 2–13
Estructura de un ganglio linfático. Los microambientes de los ganglios linfáticos soportan distintas actividades celulares. a) El esquema de las
características principales de un ganglio linfático muestra los vasos principales que irrigan al órgano: los vasos linfáticos de entrada (aferentes) y de
salida (eferentes), y las arterias y venas. También muestra las tres capas principales de tejido: la corteza, la paracorteza y la región más interna, la
médula. Los macrófagos y las células dendríticas, que atrapan el antígeno, están presentes en la corteza y la paracorteza. Los linfocitos T se
concentran en la paracorteza. Los linfocitos B se encuentran principalmente en la corteza, dentro de los folículos y centros germinales. La médula está
poblada en gran parte por células plasmáticas productoras de anticuerpos y es el sitio donde las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes.
Los linfocitos naïve que circulan en la sangre ingresan al ganglio linfático a través de las vénulas del endotelio altas (HEV, high endothelial venules), en
un proceso llamado extravasación (véase capítulo 14). El antígeno y algunos leucocitos, incluidas las células presentadoras de antígeno (APC), entran a
través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
través de los vasos linfáticos aferentes. Todas las células salen a través de los vasos linfáticos eferentes. b) Esta sección histiológica de ganglios
linfáticos teñidos muestra la corteza con una serie de folículos ovoides, que rodean la paracorteza rica en linfocitos T. c) Otra sección de ganglios
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linfáticos teñidos a mayor aumento, donde se muestra la zona de linfocitos T y un folículo de linfocitos B que incluye un centro germinal (también
conocido como un folículo secundario). [Foto b) de José Luis Calvo/Shutterstock. Foto c) Imágenes de Source/Alamy.]
Estructuralmente, un ganglio linfático se puede dividir en tres regiones aproximadamente concéntricas: la corteza, la paracorteza y la médula, cada
una de las cuales soporta un microambiente distinto (véase figura 2–13a). La capa más externa, la corteza, contiene linfocitos (en su mayoría
linfocitos B), macrófagos y células dendríticas foliculares organizadas en folículos. Debajo de la corteza se encuentra la paracorteza, que está
poblada en gran parte por linfocitos T, pero también contiene células dendríticas que han migrado desde los tejidos circundantes hacia el ganglio
linfático (figuras 2–13b y c). La médula es la capa más interna y el sitio (egreso) donde los linfocitos salen del ganglio linfático a través de los vasos
linfáticos salientes (eferentes). Está poblada más escasamente con células del linaje linfoide, que incluyen células plasmáticas que secretan
activamente moléculas de anticuerpos.
El antígeno viaja desde el tejido infectado a la corteza del ganglio linfático a través de los vasos linfáticos de entrada (aferentes), que perforan la
cápsula de un ganglio linfático en numerosos sitios y la linfa es vaciada en el seno subcapsular (véase figura 2–13a). El antígeno se introduce en forma
de partículas o se procesa y se presenta como péptidos en la superficie de las células presentadoras de antígenos migrantes. El antígeno fraccionado
puede ser atrapado por las células residentes presentadoras de antígenos en el seno subcapsular o la corteza, donde se pasa a otras células
presentadoras de antígenos, incluidos los linfocitos B en los folículos. Alternativamente, el antígeno fraccionado puede procesarse y presentarse
como complejos MHC-péptidos en las superficies celulares de las células dendríticas residentes que ya se encuentran en la paracorteza rica en
linfocitos T.
Células T en el ganglio linfático
Cada linfocito T naïve tarda entre 16 y 24 horas en explorar con las combinaciones de MHC-péptidos presentadas por las células presentadoras de
antígeno (APC, antigen-presenting cells) en un solo ganglio linfático. Los linfocitos naïve suelen entrar en la corteza del ganglio linfático a través de las
vénulas del endotelio alto (HEV) del torrente sanguíneo. Estas venas especializadas están recubiertas con células endoteliales inusualmente altas
que les dan un aspecto engrosado (figura 2–13a; y véase figura 14–2). Luego, los linfocitos se comprimen entre las células endoteliales del HEV, en el
tejido funcional del ganglio linfático.
Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHC-péptido en las superficies de las APC en la
paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor de los conductos, lo que brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, Page 40 /con
que son guiadas a través de la red. La presencia de esta red especializada aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan 55
su combinación específica con el MHC-péptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
FIGURA 2–14
Una vez que los linfocitos T naïve ingresan al ganglio linfático, reconocen los complejos de antígeno MHC-péptido enUniversidad del Valle de Mexico
las superficies de las APC en la
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paracorteza, la zona de los linfocitos T del ganglio linfático. Las APC se posicionan en una red de fibras que surgen de las células estromales
llamadas células reticulares fibroblásticas (FRC) (figura 2–14a). Este sistema de conductos de las células reticulares fibroblásticas (FRCC)
guía los movimientos de los linfocitos T a través de las moléculas de adhesión asociadas y de quimiocinas. Las células presentadoras de antígenos se
envuelven alrededor de los conductos, lo que brinda a los linfocitos T circulantes una amplia oportunidad de navegar por sus superficies a medida
que son guiadas a través de la red. La presencia de esta red especializada aumenta elegantemente la probabilidad de que los linfocitos T cumplan con
su combinación específica con el MHC-péptido (véase también figura de apertura del capítulo 14, figura 14–6.
FIGURA 2–14
Redes de células estromales en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T y B viajan a lo largo de distintas estructuras en microambientes
linfoides secundarios. a) La paracorteza está entrecruzada por procesos y conductos formados por células reticulares fibroblásticas (FRC), que guían
la migración de las células presentadoras de antígeno y los linfocitos T, facilitando sus interacciones. Izquierda: imagen de microscopia de
inmunofluorescencia con los FRC en rojo y los linfocitos T en verde. Derecha: un esquema de la red y los participantes celulares. (Abreviaturas: DC:
célula dendrítica.) b) El folículo de linfocitos B contiene una red de células dendríticas foliculares (FDC), que se muestran como una imagen SEM
(izquierda) y como un esquema (derecha). Los FDC guían los movimientos e interacciones de los linfocitos B. [Parte a) foto cortesía de Stephanie Favre
y Sanjiv A. Luther, University of Lausanne, Switzerland. Parte b) foto cortesía de Mohey Eldin M. El Shikh.]
Aunque los linfocitos T naïve ingresan a través de la sangre, si no encuentran su respectivo MHC-péptido, estos saldrán a través de los vasos linfáticos
eferentes en la médula de los ganglios linfáticos (figura 2–13a). Los linfocitos T que expresan un TCR que pueda reconocer a un complejo de MHC-
péptido dejarán de migrar y permanecerán en el ganglio durante varios días. Aquí proliferan y, dependiendo de las señales de la propia célula
presentadora de antígeno, se diferenciarán en células efectoras con una variedad de funciones distintas. Los linfocitos T CD8+ ganan la capacidad de
matar las células blanco. Los linfocitos T CD4+ se diferenciarán en varios tipos diferentes de células efectoras, incluidas aquellas que activan aún más
los macrófagos, los linfocitos T CD8+ y los linfocitos B.
Linfocitos B en el ganglio linfático
El ganglio linfático es también el sitio donde los linfocitos B se activan y se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos de alta
afinidad. La activación óptima de los linfocitos B requiere el reconocimiento del antígeno por el receptor de linfocitos B (BCR) y el contacto directo con
una célula TH CD4+ activada. Ambos eventos son facilitados por la anatomía del ganglio linfático. Al igual que los linfocitos T, los linfocitos B circulan a
través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden a señales específicas y
quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden tomar ventaja del sistema
FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se diferencian de los linfocitos T en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático o folículo de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse caminoPage 41 / 55
directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
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través de la sangre y la linfa y visitan los ganglios linfáticos a diario, ingresando a través de los HEV. Estos linfocitos responden a señales específicas y
quimiocinas que las atraen no a la paracorteza sino a los folículos de los ganglios linfáticos. Aunque inicialmente pueden tomar ventaja del sistema
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FRCC para su orientación, en última instancia cambian a los tractos generados por las células dendríticas foliculares (FDC) (figura 2–14b). Las FDC
mantienen la estructura del centro folicular y germinal y presentan el antígeno particulado a los linfocitos B que se están diferenciando.
Las células B se diferencian de los linfocitos T en que sus receptores pueden reconocer el antígeno libre y sin procesar. Una célula B normalmente
encuentra su antígeno en un folículo de ganglio linfático o folículo de linfocitos B. Los antígenos solubles pequeños pueden abrirse camino
directamente hacia el folículo, mientras que los antígenos más grandes se transmiten a las células dendríticas foliculares mediante los macrófagos
subcapsulares y los linfocitos B no específicas de antígeno (véase capítulo 14). Si su BCR se une al antígeno, los linfocitos B se activan parcialmente y
envuelven el antígeno y lo procesan, preparándolo para su presentación como un complejo MHC-péptido a las células CD4+ TH.
Los linfocitos B que han reconocido y procesado con éxito el antígeno cambian sus patrones de migración y se mueven a la paracorteza rica en
linfocitos T, donde pueden encontrar una célula CD4+ TH activada previamente. Si esta célula T cooperadora reconoce el complejo de MHC antígeno
presentado por la célula B, ambas mantendrán el contacto varias horas, durante las cuales la célula B recibe señales de la célula T induciendo la
proliferación y diferenciación de los linfocitos B (véase figura 14–4 y videos que la acompañan).
Algunos linfocitos B activados se diferencian directamente en células productoras de anticuerpos (células plasmáticas), pero otras vuelven a entrar en
el folículo para formar un centro germinal. Un folículo que desarrolla un centro germinal se conoce como un folículo secundario; un folículo sin un
centro germinal se conoce como un folículo primario. En los centros germinales, los linfocitos B proliferan y se someten a una selección clonal
(véase figura 1–6) para producir una colonia de linfocitos B con la mayor afinidad por un antígeno particular. Algunas de estas células viajan a la
médula del ganglio linfático y liberan anticuerpos en el torrente sanguíneo; otras salen a través de los linfáticos eferentes y ocupan una residencia
prolongada en la médula ósea, donde continuarán liberando anticuerpos hacia la circulación.
Los centros germinales se establecen dentro de los 4 a 7 días de la infección inicial, pero permanecen activos durante tres semanas o más (capítulo
11). Los ganglios linfáticos se inflaman de manera visible y en ocasiones dolorosa durante los primeros días después de la infección a medida que las
células inmunes migran hacia el ganglio y los linfocitos T y B proliferan.
Generación de linfocitos T y B de memoria en el ganglio linfático
Las interacciones entre los linfocitos T y las APC, y entre los linfocitos TH activados y los linfocitos B activados, dan como resultado la generación de
linfocitos T y B de memoria. Los linfocitos T y B de memoria se establecen en los tejidos linfoides secundarios o salen del ganglio linfático y circulan
hacia y entre otros tejidos, incluidos aquellos en donde se encontraron por primera vez con el patógeno. Los linfocitos T de memoria que residen en
los órganos linfoides secundarios se denominan células de memoria central y son distintas en su fenotipo y potencial funcional de los linfocitos T de
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHC-péptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de los vasos linfáticos eferentes para examinar otro tejido linfoide secundario.
Los linfocitos B activados se someten a una maduración adicional en células productoras de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
memoria efectores que circulan entre los tejidos. Una tercera población, las células de memoria residentes en el tejido, se asientan en los tejidos
periféricos a largo plazo y parecen ser las primeras células en responder cuando una persona se vuelve a infectar con un patógeno. El fenotipo de las
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células de memoria, la ubicación y los requisitos de activación son áreas de investigación muy activas y se analizarán con más detalle en los capítulos
10 y 11.
CONCEPTOS CLAVE
Los ganglios linfáticos organizan la respuesta inmune a los antígenos que ingresan a través de los vasos linfáticos. Los linfocitos T y los
linfocitos B están compartimentados en diferentes microambientes en el tejido linfoide secundario. Los linfocitos T se encuentran en la
paracorteza de los ganglios linfáticos, mientras que los linfocitos B se organizan en folículos en la corteza.
Los linfocitos T naïve exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la zona de linfocitos T o la paracorteza del ganglio
linfático, guiados por la red FRC. Si reconocen a la combinación MHC-péptido, se activan y experimentan expansión y diferenciación clonal en
células efectoras en los órganos linfoides secundarios. Si no lo hacen, salen a través de los vasos linfáticos eferentes y continúan recorriendo
otros ganglios linfáticos.
Los linfocitos T se convierten en citolíticos (NK) maduros CD8+ y células CD4+ cooperadoras en los órganos linfoides secundarios. Algunos
linfocitos T CD4+ ayudan a los linfocitos B a diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos; otras activan los macrófagos y los
linfocitos T citotóxicos CD8+.
Los linfocitos B naïve que ingresan a los ganglios linfáticos viajan a los folículos de los linfocitos B, donde se encuentran con su antígeno en la
red de FDC. Los que reconozcan al antígeno se activan, se dividen y buscan ayuda de los linfocitos T. Si no lo hacen, salen del ganglio linfático a
través de los vasos linfáticos eferentes para examinar otro tejido linfoide secundario.
Los linfocitos B activados se someten a una maduración adicional en células productoras de anticuerpos de alta afinidad en microambientes
especializados llamados centros germinales, subestructuras que se desarrollan dentro de los folículos de los linfocitos B.
Los linfocitos B y T se convierten en células de memoria de larga vida en los órganos linfoides secundarios. Algunas células de memoria
permanecen en el tejido linfático, otras circulan y otras residen en otros tejidos, listas para responder rápidamente al reencuentro con un
patógeno.
El bazo organiza la respuesta inmune contra patógenos transmitidos por la sangre
El bazo, situado en la parte alta del lado izquierdo de la cavidad abdominal, es un órgano linfoide secundario ovoide grande que desempeña un papel
importante en el aumento de las respuestas inmunes a los antígenos en el torrente sanguíneo (figura 2–15). Mientras que los ganglios linfáticos
están especializados para los encuentros entre los linfocitos y el antígeno drenado de los tejidos locales, el bazo se especializa en atrapar y responder
a los antígenos transmitidos por la sangre; por tanto, es particularmente importante en la respuesta a las infecciones sistémicas. A diferencia de los
ganglios linfáticos, al bazo no lo suministran por los vasos linfáticos. En cambio, los antígenos y los linfocitos transmitidos por la sangre se
transportan al bazo a través de la arteria esplénica y se extienden a través de la vena esplénica. Los experimentos con linfocitos marcados
radiactivamente muestran que cada día pasan más linfocitos en recirculación a través del bazo que a través de todos los ganglios linfáticos
combinados.
FIGURA 2–15
Estructura del bazo. a) El bazo, que tiene alrededor de 5 pulgadas de largo en adultos humanos, es el órgano linfoide secundario más grande. Está
especializado para atrapar antígenos transportados por la sangre. b) Corte histiológico teñido del bazo humano, que muestra la pulpa roja, la pulpa
blanca y los folículos. Estos microambientes se esquematizan en c). La arteria esplénica perfora la cápsula y se divide en arteriolas cada vez más
pequeñas, que terminan en sinusoides vasculares que drenan hacia la vena esplénica. La pulpa roja llena de eritrocitos rodea las sinusoides. La pulpa
blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
blanca forma un brazo, la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath), que rodea las arteriolas; esta vaina está poblada por
linfocitos T. En estrecha relación con la PALS están los folículos linfoides ricos en linfocitos B que pueden convertirse en folículos secundarios que
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contienen centros germinales. La zona marginal, un sitio de macrófagos especializados y linfocitos B, rodea la PALS y la separa de la pulpa roja. [Foto
b) cortesía Dr. Keith Wheeler/Science Source.]
El bazo está rodeado por una cápsula que se extiende hasta el interior, dividiendo el bazo en lóbulos, todos los cuales funcionan de manera similar. Se
pueden distinguir dos compartimentos microambientales principales en cada lóbulo esplénico: la pulpa roja y la pulpa blanca, que están
separadas por una región especializada llamada zona marginal (véase figura 2–15c). La pulpa roja esplénica consiste en una red de sinusoides
poblados por eritrocitos, macrófagos y algunos linfocitos. Es el sitio donde se destruyen y se eliminan los eritrocitos viejos y defectuosos. Muchos de
los macrófagos dentro de la pulpa roja contienen eritrocitos engullidos o pigmentos que contienen hierro de la hemoglobina degradada. También es
el sitio donde los patógenos primero obtienen acceso a las regiones ricas en tejido linfoide del bazo, conocidas como pulpa blanca. La pulpa blanca
esplénica rodea las ramas de la arteria esplénica y consta de folículos de linfocitos B y la vaina linfoide periarteriolar (P A L S), que está poblada por
linfocitos T. Al igual que en los ganglios linfáticos, los centros germinales se generan dentro de estos folículos durante una respuesta inmune. El bazo
también mantiene una red reticular fibroblástica que proporciona vías para la migración de linfocitos T y linfocitos B.
La zona marginal (MZ, marginal zone) es un borde celular especializado entre la sangre y la pulpa blanca. Este desarrollo relativamente reciente en la
historia evolutiva del sistema inmune está poblado por células dendríticas especializadas, macrófagos y linfocitos B únicos, conocidos como linfocitos
de la zona marginal B (linfocitos B MZ). Estos linfocitos son la primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre, que atrapan
los antígenos que ingresan a través de la arteria esplénica. Las células de la zona marginal B expresan receptores inmunes innatos (p. ej., TLR) y
receptores únicos de los linfocitos B que reconocen patrones moleculares conservados en los patógenos. Una vez que se unen al antígeno, los
linfocitos B MZ se diferencian rápidamente y segregan altos niveles de anticuerpos. Aunque algunos linfocitos B MZ requieren la ayuda de los
linfocitos T para la activación, otros pueden estimularse de manera independiente de los linfocitos T. Curiosamente, la anatomía del ratón y la zona
marginal humana difieren, al igual que el fenotipo y el comportamiento de sus células de la zona marginal B. La base y la importancia de esta
diferencia específica de especie están bajo investigación.
Los eventos que inician la respuesta inmune adaptativa en el bazo son análogos a los que ocurren en el ganglio linfático. Brevemente, los linfocitos B
naïve encuentran en la circulación los antígenos en los folículos, y los linfocitos T naïve CD8+ y CD4+ circulantes reconocen al antígeno como complejo
MHC-péptido en la superficie de las células dendríticas en la zona de linfocitos T (PALS). Una vez activadas, las células CD4+ TH brindan ayuda a los
linfocitos, incluidas algunas células B de la zona marginal y los linfocitos T CD8+ que también han encontrado antígeno. Algunos linfocitos B activados,
junto con algunos linfocitos TH, migran de nuevo a los folículos y generan centros germinales. Al igual que en el ganglio linfático, los linfocitos B del
centro germinal pueden convertirse en células de memoria o células plasmáticas, que circulan a una variedad de tejidos, incluida la médula ósea.
Los niños que se han sometido a una esplenectomía (la cirugía de extirpación del bazo) son vulnerables a una abrumadora infección
posesplenectomía (OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos
adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas por la sangre, lo que
subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
CONCEPTOS CLAVE
El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
posesplenectomía (OPSI, overwhelming post-splenectomy infection) caracterizada por infecciones bacterianas sistémicas (sepsis) causadas
principalmente por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae. Aunque los adultos experimentan menos efectos
adversos, la esplenectomía todavía puede conducir a una mayor vulnerabilidad a las infecciones bacterianas transmitidas por la sangre, lo que
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subraya el papel que desempeña el bazo en nuestra respuesta inmune a los patógenos que entran en la circulación. Debido a que el bazo también
cumple otras funciones en el metabolismo del hierro, el almacenamiento de plaquetas y la hematopoyesis, estas funciones se comprometen si se
extirpa.
CONCEPTOS CLAVE
El bazo organiza la primera respuesta inmune a los patógenos transmitidos por la sangre.
El bazo está compartimentado en la pulpa blanca, que contiene linfocitos B y T, y en la pulpa roja, que contiene eritrocitos circulantes.
La vaina linfoide periarteriolar de la pulpa blanca incluye folículos de linfocitos B y zonas de linfocitos T.
La zona marginal esplénica, una región especializada de macrófagos y linfocitos B, forma un límite entre la pulpa roja y la pulpa blanca y juega
un papel importante en la captura y respuesta de la sangre a los antígenos.
Los órganos de barrera también tienen tejido linfoide secundario
Los ganglios linfáticos y el bazo no son los únicos órganos con microambientes linfoides secundarios. Las zonas de linfocitos T y los folículos linfoides
también se encuentran en los tejidos de barrera, que incluyen la piel y las membranas mucosas del aparato digestivo, y los tractos respiratorio y
urogenital. Cada uno de estos órganos es revestido por células epiteliales. Nuestras membranas mucosas están revestidas con una sola capa epitelial,
mientras que nuestra piel está protegida por muchas capas de células epiteliales. En conjunto, la piel y las membranas mucosas representan un área
de superficie de más de 400 m2 (casi del tamaño de una cancha de baloncesto) y son los principales sitios de entrada para la mayoría de los patógenos.
Estas superficies de membrana vulnerables son defendidas por un grupo de tejidos linfoides organizados conocidos colectivamente como tejido
linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosaassociated lymphoid tissue). Los tejidos linfoides asociados con diferentes áreas de la mucosa a
veces reciben nombres más específicos: por ejemplo, tejido linfoide asociado a los bronquios (BALT, bronchus- associated lymphoid tissue),
tejido linfoide asociado al nasofaringe (NALT, nasal-associated lymphoid tissue), tejido linfoide asociado al intestino (GALT, gut-associated
lymphoid tissue) y tejido linfoide asociado a la piel (SALT, skin-associated lymphoid tissue).
Cada uno de estos tejidos juega un papel importante en nuestras defensas inmunes innatas y recluta muchos tipos diferentes de células para el
esfuerzo. Las capas de células epiteliales proporcionan más que sólo protección física; también responden activamente a los patógenos secretando
citocinas, quimiocinas e incluso compuestos antimicrobianos. Muchos tipos diferentes de células inmunitarias residen en las capas más profundas de
los tejidos de barrera y generan folículos de linfocitos B. Los linfocitos B que se desarrollan en estos folículos tienden a secretar IgA, que tiene la
capacidad de atravesar las barreras epiteliales e interactuar con los microbios en el lumen de las vías mucosas.
Las células inmunes innatas y adaptativas en los órganos de barrera no sólo organizan nuestra primera respuesta a los patógenos invasores, también
desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de la tolerancia a los diversos y abundantes microbios comensales que contribuyen
positivamente a la salud. Las distintas funciones inmunes y las células residentes de cada tejido barrera se describen con más detalle en el capítulo 13,
pero en la figura 2–16 se representa una vista previa de la organización del tejido linfoide secundario en el intestino (GALT).
FIGURA 2–16
Ejemplo de tejido linfoide secundario en los órganos de barrera: tejido linfoide asociado al intestino (GALT). a) Las placas de Peyer
son un ejemplo del extenso sistema GALT que se encuentra en el intestino. b) Corte histiológico transversal teñido de un tejido de los nódulos
linfoides de placa de Peyer en la submucosa intestinal. La capa única de células epiteliales incluye células especializadas, llamadas células M, que
transportan antígenos desde el lumen intestinal a las capas internas (lámina propia) de la pared intestinal. Aquí provocan la formación de folículos de
linfocitos B, que generan células plasmáticas productoras de anticuerpos. Los anticuerpos regresan al lumen intestinal y se unen a los patógenos,
protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
protegiendo la pared intestinal de la inflamación y la invasión. Otras células, incluidos macrófagos, células dendríticas y linfocitos intraepiteliales,
muestrean los antígenos del lumen y, con la ayuda de linfocitos T reguladores, trabajan para distinguir entre bacterias comensales beneficiosas y los
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patógenos más peligrosos. Las células y linfocitos presentadores de antígenos pueden viajar a los ganglios linfáticos locales, donde provocan una
respuesta inmunitaria más sistémica a los antígenos. [Parte b) foto de Ed Reschke/Getty Images.]
CONCEPTOS CLAVE
Los órganos inmunes de barrera, que incluyen la piel y los tejidos mucosos, contienen tejido linfoide secundario y montan una importante
primera defensa contra los patógenos que penetran en nuestras capas epiteliales. Las células epiteliales juegan un papel activo e inducen la
respuesta de las células inmunes innatas y adaptativas, que pueden organizar en los folículos de linfocitos B.
Los sistemas inmunes de barrera también nos ayudan a mantener la tolerancia a los microbios comensales que conviven en las superficies del
cuerpo.
Los tejidos linfoides terciarios también organizan y mantienen una respuesta inmune
Un sitio de infección activa y actividad inmune es a menudo referido como un tejido linfoide terciario. Los linfocitos activados por los antígenos en
el tejido linfoide secundario vuelven a estas áreas (p. ej., pulmón, hígado, cerebro, piel) como células efectoras y también pueden residir allí como
células de memoria residentes en el tejido. Los tejidos linfoides terciarios pueden generar nuevos microambientes que organizan las respuestas de
los linfocitos. El cerebro, por ejemplo, establece sistemas reticulares que guían a los linfocitos para que respondan a una infección crónica por el
protozoo que causa la toxoplasmosis. Las agregaciones organizadas de células linfoides son especialmente prominentes en los sitios de infección
crónica y destacan la relación íntima entre las células inmunes y no inmunes, así como la plasticidad de la anatomía del tejido. Esta plasticidad también
se ilustra por las relaciones evolutivas entre los sistemas inmunes y los órganos (véase Recuadro de Evolución 2–4).
RECUADRO 2–4
EVOLUCIÓN: Variaciones sobre temas anatómicos
Todos los organismos multicelulares se defienden de los patógenos, y todos tienen sistemas de inmunidad innatos (véase capítulo 4). El sistema
inmune adaptativo apareció hace unos 500 millones de años, con el surgimiento de los animales vertebrados. Sólo los vertebrados generan
receptores de antígeno específico. Sin embargo, curiosamente la localización, organización y función de los tejidos varía ampliamente entre los
subphilum de los vertebrados.
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primeros linajes de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos como parte de una progresión
evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pero sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
vertebrados tienen dos diferentes poblaciones de células linfoides (B y T), esto sugiere que estuvieron presentes en nuestro antepasadoPage
CAPÍTULO 2: Células, órganos y microambientes del sistema inmune, común.
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Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
Los vertebrados van desde peces sin mandíbulas (Agnatha, los primeros linajes, que están representados por la lamprea y los mixinos), a peces
cartilaginosos (p. ej., los tiburones y las rayas, también llamados elasmobranquios), que representan los primerosUniversidad del Valle de Mexico
linajes de vertebrados con
mandíbulas (Gnathosomata), a los peces óseos, anfibios, reptiles, aves y los mamíferos. Si estos grupos son vistos Access Provided by:
como parte de una progresión
evolutiva, se observa que, en general, los tejidos y órganos inmunitarios adquiridos por evolución por órdenes anteriores se han conservado a
medida que han aparecido nuevos órganos de inmunidad, como los ganglios linfáticos (figura 1). Todos los vertebrados, por ejemplo, tienen
tejido linfoide asociado al intestino (GALT), pero sólo vertebrados con mandíbulas tienen el timo y el bazo bien desarrollados. Todos los
vertebrados tienen dos diferentes poblaciones de células linfoides (B y T), esto sugiere que estuvieron presentes en nuestro antepasado común.
Los linfocitos T fueron la primera población celular en expresar un repertorio diverso de receptores de antígeno, y su apariencia está directa e
inextricablemente vinculada a la aparición del órgano inmunitario primario, el timo. Esta dependencia se refleja en los organismos actuales: todos
los vertebrados con mandíbulas tienen un timo, y el timo es absolutamente necesario para el desarrollo de los linfocitos T. Estudios recientes
indican que incluso los vertebrados sin mandíbulas, incluida la lamprea, albergan un tejido tímico (timo) distinto en sus regiones branquiales
(figura 2).
En contraste, el desarrollo de los linfocitos B no está unido a un órgano en particular. En muchos mamíferos adultos, incluidos los ratones y los
humanos, los linfocitos B se desarrollan principalmente en la médula ósea y maduran aún más en el bazo. En los ganados bovino y ovino la
maduración de los linfocitos B se desplaza desde el bazo fetal a una placa de tejido embebido en la pared del intestino llamado placa de Peyer ileal.
El conejo también usa tejidos asociados con el intestino, especialmente el apéndice, como tejido linfoide primario para pasos importantes en la
proliferación y diversificación de los linfocitos B. Los datos recientes sugieren que el intestino puede actuar como un órgano linfoide primario para
generar linfocitos B maduros en la mayoría de los vertebrados, incluso en aquellos que dependen en gran medida de la médula ósea.
Los sitios de desarrollo de linfocitos B también varían entre los vertebrados no mamíferos. En los vertebrados sin mandíbulas, las células similares
a los linfocitos B se desarrollan en distintas regiones (llamadas tiflosoles) en el riñón y el intestino. En los tiburones, el desarrollo de los linfocitos B
pasa del hígado al riñón y al bazo, y en los anfibios y reptiles pasa del hígado y el bazo a la médula ósea. El desarrollo de linfocitos B en peces óseos
ocurre principalmente dentro del riñón. En las aves, los linfocitos B completan su desarrollo en un órgano linfoide único asociado con el intestino,
la bolsa de Fabricio (figura 3).
Los tejidos linfoides secundarios parecen haber aumentado en complejidad a lo largo de la evolución de los vertebrados. El bazo es el órgano
linfoide secundario más antiguo y los ganglios linfáticos son los de más reciente adaptación inmune. Los ganglios linfáticos probablemente
surgieron de tejidos asociados con vasos linfáticos y aparecieron primero en reptiles y aves. Los mamíferos tienen los ganglios linfáticos más
altamente organizados, que centralizan a los participantes en la respuesta inmune adaptativa. Las estructuras linfoides secundarias también se
encuentran a lo largo de los tejidos epiteliales en los vertebrados y varían ampliamente en el lugar (p. ej., aunque los roedores no tienen amígdalas,
sí tienen tejido linfoide bien desarrollado en la base de la nariz). La estructura general y las características funcionales del tejido linfoide secundario
son compartidas por la mayoría de los vertebrados, con al menos una excepción interesante: los ganglios linfáticos del cerdo presentan una
particularidad sorprendente: están “invertidos” anatómicamente, de modo que la médula del órgano, donde los linfocitos salen del órgano, está en
el exterior y la corteza, donde los linfocitos se encuentran con su antígeno y proliferan, está en el interior. Los linfocitos salen a través de los vasos
sanguíneos, en lugar de a través de los linfáticos eferentes. Las ventajas adaptativas, si las hay, de estas extrañas variaciones estructurales son
desconocidas, pero el ejemplo nos recuerda la notable plasticidad de las relaciones estructura-función dentro de las estructuras biológicas y el
oportunismo creativo de los procesos evolutivos.
REFERENCIAS
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Philadelphia.
FIGURA 1
Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
FIGURA 1
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Distribución evolutiva de los tejidos linfoides. La aparición y presencia de los tejidos linfoides primarios y secundarios en los vertebrados a lo
largo del tiempo evolutivo. (Abreviaturas: GALT: tejido linfoide asociado al intestino; Ma (million years ago): millones de años.)
FIGURA 2
Tejido tímico en la anguila lamprea. a) Se llegó a pensar que los vertebrados sin mandíbulas, como la anguila de lamprea, no tenían un timo.
Trabajos recientes sugieren, sin embargo, que generan dos tipos de linfocitos análogos a los linfocitos B y T, y tienen tejido tímico en la punta de sus
branquias. b) El tejido tímico mostrado en c) se tiñe para la expresión de CDA1, un gen específico para los linfocitos que se encuentran en la lamprea.
[Izquierda: © Breck P. Kent/Animals Animals-Earth Scenes; todos los derechos reservados. Centro: Dr. Keith Wheeler/Science Source. Derecha:
Cortesía de Thomas Boehm.]
FIGURA 3
La bolsa aviar. a) Como la mayoría de los vertebrados, las aves tienen un timo, bazo, y ganglios linfáticos. Aunque se produce hematopoyesis en su
médula ósea, el desarrollo de los linfocitos B se realiza en un órgano especializado, conocido como bolsa, la cual es una eventración del intestino
ubicada cerca de la cloaca, el extremo común del tracto intestinal y genital en aves. Un corte histiológico teñido de la bolsa y la cloaca se muestra en b).
[Foto cortesía Dr. Thomas Caceci, Associate Professor of Biomedical Sciences at the Virginia Tech/Carilion School of Medicine, Roanoke, VA.]
CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados, incluidos los folículos de linfocitos B.
CONCLUSIÓN
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CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos que son sitios de infección se conocen como tejidos terciarios. Estos sitios también pueden desarrollar microambientes linfoides
organizados, incluidos los folículos de linfocitos B.
CONCLUSIÓN
Todas las células sanguíneas se originan a partir de células troncales hematopoyéticas, las cuales residen principalmente en la médula ósea del
adulto. Las células inmunitarias se diferencian en los órganos linfoides primarios, que incluyen la médula ósea y, en el caso de los linfocitos T, el timo.
Las células inmunitarias se diferencian en la médula ósea y el timo (órganos linfoides primarios), y luego viajan a través de la sangre y los vasos
linfáticos hasta los ganglios linfáticos y el bazo (órganos linfoides secundarios), donde buscan al antígeno.
Las células linfoides circulan hacia los ganglios linfáticos y el bazo, órganos linfoides secundarios donde se inicia la respuesta inmune adaptativa. Las
células inmunes innatas, incluidas las APC y los neutrófilos, constituyen la primera defensa contra los patógenos que penetran las barreras epiteliales.
Las células presentadoras de antígeno y el antígeno viajan desde el sitio de la infección a los ganglios linfáticos, donde se encuentran y activan la
exploración de los linfocitos T y B. Los linfocitos T y B activados se diferencian en células efectoras de vida corta que ayudan a eliminar la infección y
células de memoria de larga vida que nos protegen contra infecciones repetidas.
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RECURSOS EN LÍNEA
www.bio-alive.com/animations/anatomy.htm Una colección de las animaciones públicamente disponibles relevantes para la biología. Permite
desplazarse por la lista de contenidos para encontrar videos de la sangre y las células inmunes, las respuestas inmunes y los enlaces de sitios
interactivos que refuerzan la comprensión de la anatomía inmune.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072579/ Un sitio accesible desde la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos que cubre
los fundamentos de la anatomía del sistema inmunológico.
www.niaid.nih.gov/ Un sitio accesible desde el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas sobre el sistema inmune, su función y
estructura.
www.hematologyatlas.com/principalpage.htm Un atlas interactivo sobre células sanguíneas humanas tanto normales como patológicas.
https://stemcells.nih.gov Enlaces a información sobre células madre, incluyendo información básica y clínica, y registros disponibles de células
madre embrionarias. Enlace directo a la información sobre las células madre de la sangre:
https://stemcells.nih.gov/info/Regenerative_Medicine/2006Chapter2.htm
www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/hematologic-system-diseases-2/leukemia/v/hematopoiesis The Khan

Academy’s mini-lecture on hematopoiesis.
www.immunity.com/cgi/content/full/21/3/341/DC1 Un par de simulaciones que rastrean las actividades de los linfocitos T, linfocitos B y células
dendríticas en un ganglio linfático. Estas películas se discuten con más detalle en el capítulo 14.
www.hhmi.org/research/investigators/cyster.html El sitio web público del investigador Jason Cyster que incluye muchos videos de la actividad
de los linfocitos B en el tejido inmune.
1. Cada una de las siguientes afirmaciones es falsa. Por favor corríjalas.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea.
c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación de los macrófagos aumenta su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
mayor eficacia. Page 51 / 55
e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
a. Los linfocitos T maduros se encuentran sólo en los ganglios linfáticos y el bazo.
b. Las células troncales pluripotentes son uno de los más abundantes tipos de células en la médula ósea. Access Provided by:
c. No hay células troncales en la sangre.
d. La activación de los macrófagos aumenta su expresión de moléculas MHC clase I, permitiéndoles presentar el antígeno a las células TH CD4+ con
mayor eficacia.
e. Los linfocitos B se desarrollan en el timo.
f. Los folículos linfoides están presentes sólo en el bazo y los ganglios linfáticos.
g. El FRC guía los linfocitos B a los folículos.
h. La infección no tiene influencia en la tasa de la hematopoyesis.
i. Las células dendríticas foliculares pueden procesar y presentar el antígeno a los linfocitos T.
j. Las células dendríticas surgen sólo del linaje mieloide.
k. Todas las células linfoides tienen receptores específicos de antígeno en su membrana.
l. Todos los vertebrados generan linfocitos B en la médula ósea.
m. Sólo los mamíferos tienen un timo.
n. Los vertebrados sin mandíbulas no tienen linfocitos.
2. Identifique cuáles de las siguientes células son mieloides y cuáles son linfoides.
a. Células dendríticas
b. Neutrófilos
c. Células NK
d. Basófilos
e. Macrófagos
f. Linfocitos T citotóxicos
g. Linfocitos B
h. ILC
3. Enumere dos órganos linfoides primarios y dos secundarios y resuma sus funciones en la respuesta inmune.
4. ¿Cuáles son las dos características que distinguen a las HSC de las células sanguíneas maduras?
5. ¿Cómo nos ayuda el timo a evitar respuestas autoinmunes?
6. ¿A qué edad alcanza el timo su tamaño máximo?
a. Durante el primer año de vida
b. Adolescencia (pubertad)
c. Entre los 40 y 50 años de edad
d. Después de los 70 años de edad
7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
8. Explique la diferencia entre un monocito y un macrófago. Page 52 / 55
9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
c. Entre los 40 y 50 años de edad Universidad del Valle de Mexico
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d. Después de los 70 años de edad
7. Las preparaciones enriquecidas con HSC son útiles para la investigación y la práctica clínica. ¿Cuál es el papel de los ratones inmunodeficientes (es
decir, los ratones a los que les falta uno o más tipos de células inmunitarias) para demostrar el éxito del enriquecimiento con HSC?
8. Explique la diferencia entre un monocito y un macrófago.
9. ¿Qué efecto tendría la eliminación de la bolsa de Fabricio (bursectomía) en los pollos?
10. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones sobre el ganglio linfático y el bazo es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, por
favor explique.
a. El ganglio linfático es el primer lugar donde las células inmunes encuentran a los antígenos transmitidos por la sangre.
b. La paracorteza en el ganglio linfático es rica en linfocitos T, y la vaina linfoide periarteriolar esplénica (PALS) es rica en linfocitos B.
c. Sólo el ganglio linfático contiene centros germinales.
d. Los conductos de células reticulares fibroblásticas aumentan la probabilidad de interacciones de APC-células T.
e. Los vasos linfáticos aferentes que drenan los espacios de tejido entran en el bazo.
f. La función del ganglio linfático, pero no del bazo, se ve afectada por una eliminación del gen Ikaros.
11. Para cada descripción a continuación (1–15), seleccione el tipo de célula apropiada (a–o). Cada tipo de célula se puede usar una vez, más de una
vez, o ninguna.
DESCRIPCIONES
1. Célula principal que presenta antígeno a células T naïve.
2. Célula fagocítica del sistema nervioso central.
3. Células granulocíticas importantes en la defensa del organismo contra organismos parásitos.
4. Da lugar a los eritrocitos.
5. Generalmente las primeras células en llegar al sitio de la inflamación.
6. Apoya el mantenimiento de HSC.
7. Da lugar a los timocitos.
8. Células sanguíneas circulantes que se diferencian en macrófagos en los tejidos.
9. Una célula presentadora de antígeno que surge del mismo precursor que una célula T pero no es igual que un macrófago.
10. Células que son importantes en el muestreo de antígenos del lumen intestinal.
11. Células granulocíticas que liberan diversas sustancias farmacológicamente activas.
12. Leucocitos que desempeñan un papel importante en el desarrollo de las alergias.
13. Células que pueden usar anticuerpos para reconocer sus blancos.
14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de antígeno.
Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes

b. Monocitos Page 53 / 55
c. Eosinófilos
14. Células que expresan receptores específicos para el antígeno.
15. Células que comparten un progenitor común con las células T y B, pero que no tienen receptores específicos de Access Provided by:
antígeno.
Tipos de células
a. Células progenitoras mieloides comunes
b. Monocitos
c. Eosinófilos
d. Células dendríticas
e. Células linfoides innatas
f. Mastocitos
g. Neutrófilos
h. Células M
i. Osteoblastos
j. Linfocitos
k. Células NKT
l. Células microgliales
m. Células dendríticas mieloides
n. HSC
o. Células dendríticas linfoides
PREGUNTAS DE ENFOQUE DE INVESTIGACIÓN Notch es una proteína de superficie que regula el destino celular. Cuando se une a su ligando,
libera y activa su región intracelular, que regula la nueva transcripción de genes. Los investigadores encontraron que el fenotipo de las células en
desarrollo en la médula ósea difería dramáticamente cuando se sobreexpresaba la porción activa e intracelular de Notch. En particular, la frecuencia
de las células BCR+ se desplomó, y la frecuencia de las células TCR+ aumentó notablemente. Curiosamente otros investigadores encontraron que
cuando Notch fue eliminado, el fenotipo de las células en el timo cambió: la frecuencia de las células BCR+ aumentó y la frecuencia de las células TCR+
disminuyó dramáticamente.
Proponga un modelo molecular para explicar estas observaciones y un enfoque experimental para comenzar a probar su modelo.
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO Las células T y B que se diferencian de las HSC reconocen como propio a los cuerpos en los cuales se
diferencian. Supongamos que una mujer dona HSC a un hombre genéticamente no relacionado cuyo sistema hematopoyético fue totalmente
destruido por una combinación de radiación y quimioterapia. Además, suponga que, aunque la mayoría de las HSC del donante se diferencian en
células hematopoyéticas, algunas se diferencian en células del páncreas, el hígado y el corazón. Recuerde del Recuadro de Enfoque Clínico 2–2 que los
linfocitos trasplantados pueden atacar los tejidos del receptor, causando una reacción de injerto contra el huésped (GVH). Decida cuál de los
siguientes resultados es probable y justifique su elección.
a. Las células T que surgen de las HSC donantes no atacan las células pancreáticas, cardiacas ni hepáticas que surgieron de las células donantes,
pero presentan una respuesta GVH contra todas las otras células hospederas.
b. Las células T que surgen de las HSC del donante presentan una respuesta GVH contra todas las células hospederas.
c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.
c. Las células T que surgen de las HSC del donante atacan las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del donante,
pero no logran montar una respuesta GVH contra todas las otras células del hospedero.
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d. Las células T que surgen de las HSC del donante no atacan a las células pancreáticas, del corazón y del hígado que surgieron de las células del
donante y no logran montar una respuesta GVH contra todas las demás células hospederas.
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CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta
1. Explicar cómo la agrupación de receptores y la secreción localizada mejoran la señalización de moléculas pequeñas entre las células
inmunitarias.
2. Ofrecer un ejemplo de cada receptor inmune adaptativo, un receptor inmune innato y un receptor de citocina en el que una cadena de proteína
del receptor puede usarse en combinación con más de una cadena asociada para alterar la naturaleza de la especificidad del ligando.
3. Indicar dónde esperaría encontrar receptores del sistema inmunitario adaptativo e innato dentro del contexto de la célula y correlacionar los
ligandos y receptores de los dos tipos de células inmunitarias con sus resultados de señalización.
4. Dibujar, comparar y contrastar las características estructurales de los complejos de receptores de células T y B, lo que indica la presencia de
dominios de inmunoglobulina, correceptores y mediadores de transducción de señales.
5. Explicar las características comunes de las vías de señalización celular utilizadas por los receptores innatos, adaptativos y de citocinas.
En la estimulación (derecha), la cadena alfa (IL-2Ra) del receptor de interleucina-2 (amarilla) está regulada al alza en las células T (azul), lo que
aumenta la afinidad del receptor de IL-2 por IL-2. [Cortesía de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN.]
Todas las células en un organismo multicelular deben recibir y responder a señales derivadas de otras células para saber cuándo crecer, dividir,
diferenciar, conectar, dispersar o morir, pero las células del sistema inmunológico enfrentan desafíos particulares: 1) también deben interactuar con y
eliminar un amplio espectro de toxinas y organismos infecciosos potencialmente peligrosos y 2) debido a la distribución ampliamente separada de las
células inmunitarias entre todos los demás órganos del cuerpo, deben poder comunicarse entre sí a través de largas distancias. En cada tipo de
estimulación inmunológica, la célula del sistema inmunitario debe recibir una señal molecular, que se traduce en la recepción de esa señal en una
respuesta celular significativa, como la división o diferenciación celular.
En este capítulo, revisaremos brevemente las características comunes de los receptores celulares y resaltaremos cómo esas propiedades compartidas
de los receptores han sido adaptadas por el sistema inmunológico para su uso particular. A continuación, nos centraremos en la estructura y función
de los receptores de antígenos de la respuesta inmune adaptativa, los receptores de células B y T (BCR y TCR, B- and T-cell receptors) y las moléculas
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, Page 1 / 64
con las que interactúan. Discutiremos brevemente los receptores inmunitarios innatos y describiremos algunas de las propiedades que son
compartidas por los receptores inmunitarios innatos y adaptativos. La sección de receptores de este capítulo se cerrará con una discusión de los
receptores de citocinas y sus ligandos y presentará una familia especializada de citocinas, las quimiocinas, cuya función es facilitar el movimiento de
células inmunitarias entre todos los demás órganos del cuerpo, deben poder comunicarse entre sí a través de largas distancias. En cada tipo de
estimulación inmunológica, la célula del sistema inmunitario debe recibir una señal molecular, que se traduce en la recepción de esa señal en una
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respuesta celular significativa, como la división o diferenciación celular.
En este capítulo, revisaremos brevemente las características comunes de los receptores celulares y resaltaremos cómo esas propiedades compartidas
de los receptores han sido adaptadas por el sistema inmunológico para su uso particular. A continuación, nos centraremos en la estructura y función
de los receptores de antígenos de la respuesta inmune adaptativa, los receptores de células B y T (BCR y TCR, B- and T-cell receptors) y las moléculas
con las que interactúan. Discutiremos brevemente los receptores inmunitarios innatos y describiremos algunas de las propiedades que son
compartidas por los receptores inmunitarios innatos y adaptativos. La sección de receptores de este capítulo se cerrará con una discusión de los
receptores de citocinas y sus ligandos y presentará una familia especializada de citocinas, las quimiocinas, cuya función es facilitar el movimiento de
las células inmunes a las regiones donde se necesitan.
TÉRMINOS CLAVE
Receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors)
Receptores de células B (BCR)
Receptores de células T (TCR)
Kd, constante de disociación
Multivalencia
Avidez
Superfamilia de inmunoglobulina
Regiones variables (V, variable)
Regiones constantes (C, constant)
Regiones determinantes de complementariedad (CDR, complementarity-determining regions)
Isotipos
Clases
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-asociated molecular patterns)
Citocinas
Quimiocinas
Quimioatractivos
Transducción de señales
Balsas lipídicas
Cinasas de la familia src
Proteínas adaptadoras
La siguiente sección abordará el concepto de transducción de señales. Después de una interacción de unión entre un receptor y su ligando afín
(coincidente), la célula que responde debe comunicar el conocimiento de esta interacción receptor-ligando a los miembros de las vías de señalización
molecular que pueden evocar la respuesta celular apropiada. Este proceso se conoce como transducción de señales. Los resultados finales de las
vías de transducción de señales son cambios en el comportamiento de la célula que responde. Estos cambios, que representan colectivamente el
resultado de (o la respuesta a) el encuentro del receptor con su ligando, podrían incluir alguna combinación de división celular, diferenciación,
movimiento, estado metabólico alterado, alteración en la expresión de moléculas superficiales o citoplásmicas, o secreción de nuevos compuestos
como quimiocinas o citocinas.
La sección final del capítulo resumirá algunos de los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmune, estableciendo el escenario para los
capítulos que siguen.
La siguiente sección abordará el concepto de transducción de señales. Después de una interacción de unión entre un receptor y su ligando afín
(coincidente), la célula que responde debe comunicar el conocimiento de esta interacción receptor-ligando a los miembros de las vías de señalización
molecular que pueden evocar la respuesta celular apropiada. Este proceso se conoce como transducción de señales. Los resultados finales de las
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vías de transducción de señales son cambios en el comportamiento de la célula que responde. Estos cambios, que representan colectivamente el
resultado de (o la respuesta a) el encuentro del receptor con su ligando, podrían incluir alguna combinación de división celular, diferenciación,
movimiento, estado metabólico alterado, alteración en la expresión de moléculas superficiales o citoplásmicas, o secreción de nuevos compuestos
como quimiocinas o citocinas.
La sección final del capítulo resumirá algunos de los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmune, estableciendo el escenario para los
capítulos que siguen.
PROPIEDADES GENERALES DE LAS INTERACCIONES DEL RECEPTOR INMUNOLÓGICO-

LIGANDO
Las células del sistema inmunológico deben reconocer y responder constantemente a una gran cantidad de señales moleculares del entorno externo.
Las células del sistema inmunológico utilizan utilizan diversos receptores para reconocer los ligandos. Los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) se encuentran en células inmunes innatas (p. ej., macrófagos, células dendríticas, neutrófilos y otros), así como en células inmunes
adaptativas (linfocitos T y B) y también se han definido en tipos de células que no son parte del sistema inmunitario formal, como las células
neuronales, las células epiteliales y otras. En contraste, los receptores de células B (BCR) específicos para el antígeno y los receptores de células
T (TCR) se encuentran exclusivamente en los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo. Todas estas células y muchas otras pueden expresar
citocinas, quimiocinas y receptores para comunicarse entre sí cuando responden a los encuentros con antígenos. Debido a que las células B y T
expresan moléculas de receptores inmunes tanto adaptativas como innatas, así como muchos receptores de citocinas y quimiocinas, deben
interpretar constantemente múltiples señales simultáneas o secuenciales. Es la integración de estas muchas interacciones receptor-ligando a nivel
celular lo que finalmente determinará el resultado biológico de cualquier estímulo inmune.
Las interacciones de los ligandos con las moléculas receptoras del sistema inmune pueden ser extremadamente complejas. La mayoría de los
estudiantes están familiarizados con el concepto de interacciones de unión enzima-sustrato. Dichas interacciones son generalmente monovalentes
(una molécula de enzima se une a una molécula de sustrato) y de afinidad moderada, y sólo una pequeña cantidad de enzimas tendrá la capacidad de
interactuar con cualquier sustrato. En contraste, las interacciones entre los antígenos y sus moléculas receptoras pueden ser de una afinidad
extremadamente alta y la diversidad de receptores capaces de reconocer cualquier antígeno dado es simplemente impresionante. Además, la afinidad
de los receptores de citocinas por sus citocinas afines, así como el nivel de expresión y la colocación de los receptores en la membrana celular pueden
variar de acuerdo con el estado de activación de la célula en la que se expresa (véase la fotografía de apertura del capítulo).
La unión del receptor-ligando se produce a través de múltiples enlaces no covalentes
Una molécula receptora se adhiere a su ligando por los mismos tipos de enlaces químicos no covalentes que las enzimas utilizan para unirse a sus
sustratos. Estos incluyen hidrógeno y enlaces iónicos, e interacciones hidrofóbicas y Van der Waals. La clave para una interacción significativa entre el
receptor y el ligando es que la suma total de las interacciones de enlace mantiene las dos superficies que interactúan entre sí con suficiente energía de
enlace, y durante un tiempo suficiente, para permitir que la célula reciba una señal molecular que significa que el receptor tiene unido a su ligando
correspondiente. Debido a que estas interacciones no covalentes son individualmente débiles, se requieren muchas de tales interacciones para
formar una conexión receptor-ligando biológicamente relevante. Además, dado que cada una de estas interacciones no covalentes opera sólo en una
distancia muy corta, generalmente alrededor de 1 angstrom (1 Å = 10−10 m), una interacción receptor-ligando de alta afinidad depende de un “ajuste”
muy cercano, o grado de complementariedad, entre el receptor y el ligando (figura 3–1).
FIGURA 3–1
La unión del receptor-ligando obedece a las reglas de la química. Los receptores se unen a los ligandos utilizando el rango completo de
interacciones de enlaces no covalentes, incluidos los enlaces iónicos e hidrógeno y las interacciones de Van der Waals e hidrófobas. Para que se
produzca la señalización, los enlaces deben ser lo bastante fuertes para mantener el ligando y el receptor en una proximidad lo suficientemente larga
como para que se inicien los eventos posteriores. En la señalización de células B y T, las interacciones de activación también requieren la agrupación
de receptores. En un ambiente acuoso, las interacciones no covalentes son débiles y dependen de la estrecha complementariedad de las formas del
receptor y el ligando.
produzca la señalización, los enlaces deben ser lo bastante fuertes para mantener el ligando y el receptor en una proximidad lo suficientemente larga
como para que se inicien los eventos posteriores. En la señalización de células B y T, las interacciones de activación también requieren la agrupación
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de receptores. En un ambiente acuoso, las interacciones no covalentes son débiles y dependen de la estrecha complementariedad de las formas del
receptor y el ligando.
CONCEPTOS CLAVE
Los enlaces no covalentes múltiples permiten que las interacciones receptor-ligando alcancen suficiente energía de enlace y tiempo de
interacción para activar una respuesta molecular.
¿Cómo describimos la fuerza de las interacciones receptor-ligando?
Podemos describir la fuerza de la interacción de unión entre un sitio de unión del receptor, S (receptor binding site), y un ligando, L (ligand), con la
siguiente expresión:
donde K d , la constante de disociación de la reacción, define la relación entre la concentración del par receptor-ligando [SL, receptor-ligand pair] y
el producto de la concentración de sitios receptores libres [S] y la concentración de ligando libre [L]. Las unidades de la constante de disociación están
en molaridad (M, molarity). Cuanto menor sea Kd, mayor será la afinidad de la interacción. Tenga en cuenta que cuando 50% de los sitios de unión
están ocupados, [SL] = [S] y Kd = la concentración de ligando libre.
Para fines de comparación, es útil considerar que los valores de Kd, de muchas interacciones enzima-sustrato se encuentran en el rango de 10−3 a 10−5
M, que son análogos a los valores de Kd de las interacciones antígeno-anticuerpo de baja afinidad al comienzo de una respuesta inmune. Sin embargo,
dado que los genes de anticuerpos que se expresan en la estimulación inicial del antígeno se mutan y se seleccionan a lo largo del curso de una
respuesta inmunitaria, las interacciones antígeno-anticuerpo tardías en una respuesta inmunitaria pueden lograr una Kd tan baja como 10−12 M. Esto
es una interacción extraordinariamente fuerte incluso si la concentración de antígeno es tan baja como 10−12 M, la mitad de las moléculas de antígeno
se unirán al receptor. El trabajo reciente con receptores innatos tipo Toll coloca la Kd, de interacción de estos receptores con sus respectivos ligandos
en el rango de 10−7 a 10−8 M.

La afinidad de las interacciones receptor-ligando se puede medir mediante diálisis de equilibrio o resonancia de plasmón de superficie (SPR, surface
plasmon resonance). Ambos métodos se describen en el capítulo 20.
dado que los genes de anticuerpos que se expresan en la estimulación inicial del antígeno se mutan y se seleccionan a lo largo del curso de una
respuesta inmunitaria, las interacciones antígeno-anticuerpo tardías en una respuesta inmunitaria pueden lograr una Kd tan baja como 10−12 M. Esto
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es una interacción extraordinariamente fuerte incluso si la concentración de antígeno es tan baja como 10−12 M, la mitad de las moléculas de antígeno
se unirán al receptor. El trabajo reciente con receptores innatos tipo Toll coloca la Kd, de interacción de estos receptores con sus respectivos ligandos
en el rango de 10−7 a 10−8 M.
La afinidad de las interacciones receptor-ligando se puede medir mediante diálisis de equilibrio o resonancia de plasmón de superficie (SPR, surface
plasmon resonance). Ambos métodos se describen en el capítulo 20.
CONCEPTOS CLAVE
La constante de disociación, Kd, proporciona una medida cuantitativa de la fuerza de unión del ligando. Cuanto menor sea Kd, mayor será la
afinidad de la interacción. Cuando la concentración de ligando libre es igual a la Kd, 50% del ligando está unido al receptor.
Las interacciones entre los receptores y los ligandos pueden ser multivalentes
Muchos receptores biológicos, incluidos los receptores de células B, tienen más de un sitio de unión a ligando por molécula y, por tanto, se
caracterizan como multivalentes. Cuando ambos receptores y ligandos son multivalentes, como ocurre cuando un receptor de células B bivalentes
se une a dos ligandos idénticos en una superficie bacteriana, la interacción de unión global es marcadamente más fuerte que la de receptores y
ligandos idénticos, pero univalentes. (Sin embargo, tenga en cuenta que la fuerza de la unión a través de dos sitios receptores idénticos en una
molécula a dos ligandos idénticos en la misma célula puede ser algo menor que el doble de la fuerza de la unión a través de un sitio receptor único.
Esto se debe a que la unión bivalente puede forzar la geometría del receptor o ligando y, por tanto, interferir ligeramente con el “ajuste” de las
interacciones individuales.)
Gran parte del beneficio de la multivalencia se debe al hecho de que las interacciones de enlace no covalentes son inherentemente reversibles; el
ligando pasa parte de su tiempo en unirse al receptor, y parte de su tiempo en un estado no unido o “apagado”. Cuando está involucrado más de un
sitio de unión, es menos probable que todos los sitios del receptor estén simultáneamente en el estado “apagado” y, por tanto, que el receptor libere
el ligando. Compare la interacción univalente en la figura 3–2a) con la interacción bivalente en la figura 3–2b). El término avidez se usa para describir
la fuerza general de las interacciones de unión colectiva que se producen durante la unión multivalente.
FIGURA 3–2
Unión univalente y bivalente (o multivalente). a) Un receptor univalente se acerca a un antígeno multivalente. El receptor existe en equilibrio con
su ligando, representado aquí como un círculo rojo. Parte del tiempo que está vinculado (el enlace está en el estado “encendido”), y parte del tiempo
que está sin vincular (el enlace está en el estado “apagado”). La relación del tiempo pasado en el estado “encendido” frente al estado “apagado”
determina la afinidad de la interacción receptor-ligando y está relacionada con la fuerza de la suma de las interacciones de unión no covalentes entre
el receptor y el ligando. b) La unión bivalente o multivalente ayuda a garantizar que cuando un sitio libera momentáneamente el ligando, la interacción
entre las dos moléculas (o, de hecho, dos células) no se pierde, como ocurre con la unión monovalente.
que está sin vincular (el enlace está en el estado “apagado”). La relación del tiempo pasado en el estado “encendido” frente al estado “apagado”
determina la afinidad de la interacción receptor-ligando y está relacionada con la fuerza de la suma de las interacciones de unión no covalentes entre
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el receptor y el ligando. b) La unión bivalente o multivalente ayuda a garantizar que cuando un sitio libera momentáneamente el ligando, la interacción
entre las dos moléculas (o, de hecho, dos células) no se pierde, como ocurre con la unión monovalente.
Debido a la naturaleza fluida de la membrana celular, la mayoría de los receptores de antígenos unidos a la membrana funcionan de manera
multivalente, incluso si las moléculas receptoras individuales son de naturaleza monovalente. La figura 3–3 ilustra cómo un antígeno multivalente,
que interactúa con un receptor unido a la membrana de manera reversible, estabiliza incrementalmente los grupos de receptores cada vez más
grandes en la membrana celular. Esto se debe a que, a medida que se realizan una o dos conexiones estables, otros receptores que se difunden
aleatoriamente en el entorno fluido de la membrana celular quedan atrapados en el grupo de receptores, que crece en consecuencia. Como veremos
en breve, estos grupos de receptores facilitan las interacciones intramoleculares en el lado citoplasmático del grupo que conducen al paso de las
señales de activación celular a través del núcleo.
FIGURA 3–3
Los receptores de la superficie celular se agrupan en la unión de antígenos multivalentes. a) Los receptores en una superficie celular
encuentran ligandos en una matriz multivalente, por ejemplo, en la superficie de una célula bacteriana. b) Los receptores migran en el plano de la
membrana para formar grupos de receptores ocupados.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones de unión multivalente aumentan la avidez en comparación con las interacciones monovalentes, lo que lleva a un mayor
tiempo de ocupación del ligando en el receptor.
Incluso los receptores monovalentes pueden formar grupos multivalentes cuando interactúan con un ligando multivalente unido a la
membrana.
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CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones de unión multivalente aumentan la avidez en comparación con las interacciones monovalentes, lo que lleva a un mayor
tiempo de ocupación del ligando en el receptor.
Incluso los receptores monovalentes pueden formar grupos multivalentes cuando interactúan con un ligando multivalente unido a la
membrana.
La expresión combinatoria de cadenas de proteínas puede aumentar la diversidad de unión a ligandos
Se requiere que los receptores inmunes se unan a un rango increíblemente diverso de antígenos y moléculas de señalización, y el sistema inmune ha
desarrollado un número impresionante de estrategias que le permiten hacerlo dentro de las limitaciones de un número finito de secuencias
codificadoras de receptores en el ADN del organismo. Una de esas estrategias consiste en reutilizar una sola cadena de proteínas en combinación con
múltiples parejas para crear una variedad de sitios de unión diferentes.
Algunos receptores de citocinas están formados por dos cadenas de proteínas y, en la mayoría de los casos, ambas cadenas contribuyen al sitio de
unión al ligando. Por ejemplo, tres cadenas alfa (α) del receptor de citocinas de clase 1 diferentes se unen a la misma cadena beta (β) para formar
receptores para las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor), respectivamente (véase figura 3–4). Dado que la forma tridimensional del sitio de unión al ligando depende de la manera
en que las dos cadenas interactúan entre sí, esto significa que la cadena β puede unirse a múltiples citocinas, dependiendo de la cadena α con la que
está emparejada. La familia de receptores de citocinas IL-17 une múltiples ligandos utilizando una estrategia similar, y un número limitado de
productos genéticos.
FIGURA 3–4
La combinación de una cadena de receptores con diferentes patrones permite una mayor diversidad y afinidad de receptores al
tiempo que minimiza la necesidad de nueva información genética. Se muestra un diagrama esquemático de los receptores de baja afinidad y
alta afinidad para las citocinas de clase 1, las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Las subunidades del receptor de citocinas α exhiben una unión de baja afinidad y no pueden transducir una señal de activación de la citocina al
interior de la célula. La asociación no covalente de cada subunidad con una subunidad β común produce un receptor dimérico de alta afinidad que
puede transducir una señal a través de la membrana en la unión de citocinas.
Una estrategia análoga es adoptada por los receptores de células B y T (BCR y TCR) de la respuesta inmune adaptativa, así como los receptores tipo
Toll (TLR, Toll-like receptors) de la respuesta inmune innata cuando se unen antígenos. Los miembros de estas tres familias de receptores Page
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, están7 / 64
formados por dos cadenas de proteínas por cada molécula receptora. En el caso del BCR, las dos cadenas se denominan cadena pesada (H, heavy) y
cadena ligera (L, light). Ambas cadenas contactan con el antígeno, y por tanto contribuyen a la especificidad del antígeno. Una diversidad similar de los
sitios de combinación de antígenos se puede generar por pares de cadenas TCR o de monómeros TLR.
alta afinidad para las citocinas de clase 1, las interleucinas 3 y 5 (IL-3 e IL-5) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF).
Las subunidades del receptor de citocinas α exhiben una unión de baja afinidad y no pueden transducir una señal de activación de la citocina al
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interior de la célula. La asociación no covalente de cada subunidad con una subunidad β común produce un receptor dimérico de alta afinidad que
puede transducir una señal a través de la membrana en la unión de citocinas.
Una estrategia análoga es adoptada por los receptores de células B y T (BCR y TCR) de la respuesta inmune adaptativa, así como los receptores tipo
Toll (TLR, Toll-like receptors) de la respuesta inmune innata cuando se unen antígenos. Los miembros de estas tres familias de receptores están
formados por dos cadenas de proteínas por cada molécula receptora. En el caso del BCR, las dos cadenas se denominan cadena pesada (H, heavy) y
cadena ligera (L, light). Ambas cadenas contactan con el antígeno, y por tanto contribuyen a la especificidad del antígeno. Una diversidad similar de los
sitios de combinación de antígenos se puede generar por pares de cadenas TCR o de monómeros TLR.
CONCEPTOS CLAVE
Al usar diferentes combinaciones de cadenas de proteínas, el sistema inmunológico puede aumentar la variedad de diferentes sitios de unión
a receptores.
Los genes adaptativos del receptor inmunitario se reordenan en linfocitos individuales
Hasta ahora nuestras discusiones no han abordado las sorprendentes diferencias en la extensión de la diversidad entre los sistemas de receptores
inmunitarios innatos y los adaptativos. Describiremos estos dos tipos de sistemas receptores en detalle en los capítulos 4 y 6, respectivamente. Sin
embargo, debemos tener en cuenta que mientras que el número de receptores inmunes innatos de todos los tipos totaliza alrededor de 100 o menos,
los números de cada una de las dos clases de receptores inmunes adaptativos, BCR y TCR, se miden en unidades de miles de millones.
La gran diversidad de sitios de unión a antígeno expresados por receptores inmunes adaptativos se habilita mediante las formas únicas en que los
receptores de células T y B se codifican en el genoma. Las secuencias de ADN que especifican los sitios de unión al antígeno en las cadenas de
proteínas BCR y TCR se codifican en fragmentos cortos en el ADN de la línea germinal. Estos fragmentos se unen luego en combinaciones aleatorias en
cada célula B o T diferente. Una metáfora útil para pensar acerca de la creación del gen que codifica todo el sitio de unión al antígeno es la de crear una
comida completa al seleccionar un elemento de cada sección de un menú y vincularlos entre sí.
Por tanto, la diversidad de receptores inmunitarios adaptativos se genera por las combinaciones aleatorias de cadenas de proteínas (cadenas pesadas
y ligeras) y las combinaciones aleatorias de segmentos de genes que codifican cada cadena. Estos segmentos de ADN se unen mediante
recombinación de ADN en diferentes combinaciones en cada célula creando secuencias de codificación únicas para cada cadena pesada o ligera. La
diversidad adicional en las uniones se genera durante el proceso de recombinación de ADN. Un proceso muy similar genera genes de TCR y BCR
maduros y este mecanismo se describe completamente en el capítulo 6. Por ahora, el punto a comprender es que el grado extraordinario de la
diversidad de receptores en el sistema inmune adaptativo se genera en parte por eventos de recombinación en el nivel de ADN (nota: ¡esto no es un
empalme de ARN!), cuyos detalles ¡son diferentes en cada célula inmune adaptativa!
CONCEPTOS CLAVE
El número de receptores diferentes en el sistema inmune adaptativo es sorprendentemente grande y se mide en miles de millones, en
comparación con el repertorio de receptores inmunes innatos que cuenta con alrededor de 100.
recombinación de ADN en diferentes combinaciones en cada célula creando secuencias de codificación únicas para cada cadena pesada o ligera. La
diversidad adicional en las uniones se genera durante el proceso de recombinación de ADN. Un proceso muy similarUniversidad del Valle de Mexico
genera genes de TCR y BCR
maduros y este mecanismo se describe completamente en el capítulo 6. Por ahora, el punto a comprender es que elAccess Provided by:
grado extraordinario de la
diversidad de receptores en el sistema inmune adaptativo se genera en parte por eventos de recombinación en el nivel de ADN (nota: ¡esto no es un
empalme de ARN!), cuyos detalles ¡son diferentes en cada célula inmune adaptativa!
CONCEPTOS CLAVE
El número de receptores diferentes en el sistema inmune adaptativo es sorprendentemente grande y se mide en miles de millones, en
comparación con el repertorio de receptores inmunes innatos que cuenta con alrededor de 100.
La diversidad en el repertorio de receptores adaptativos se logra mediante la estrategia única de recombinación entre secuencias de ADN que
codifican pequeños segmentos de cadenas de receptores que se recombinan de diferentes maneras en células individuales.
Los niveles de expresión de receptores y ligandos pueden variar durante una respuesta inmune
Una de las características más sorprendentes de la lógica molecular de las respuestas inmunes es que el nivel de expresión de la superficie celular de
muchos receptores inmunes está acoplado al estado de activación de la célula. Un ejemplo muy claro de este fenómeno es el receptor de la citocina
interleucina 2 (IL-2), que fue una de las primeras citocinas en ser descubierta y que proporciona una señal crítica a los linfocitos para iniciar la
proliferación y diferenciación.
La mayoría de los linfocitos en reposo (es decir, no activados por antígeno) expresan una forma heterodimérica (de dos cadenas) de afinidad
intermedia del receptor de IL-2, IL-2Rβγ. La afinidad de la forma IL-2Rβγ del receptor es demasiado baja para permitirle unirse a la IL-2 en
concentraciones fisiológicas de citocinas. Sin embargo, una vez que un linfocito se ha activado al unirse al antígeno a través de su BCR o TCR, la señal
del receptor de unión al antígeno provoca un aumento en la expresión de la superficie celular de una tercera cadena del receptor de IL-2, IL-2Rα, que
luego se combina con las otras dos cadenas de receptores en la superficie celular (figura 3–5 y foto de apertura del capítulo).
FIGURA 3–5
Comparación de las tres formas del receptor de IL-2. La transducción de señales está mediada por las cadenas β y γc, pero las tres cadenas son
necesarias para la unión de alta afinidad de IL-2. Las constantes de disociación reflejan una afinidad incrementada de la IL-2R de tres cadenas para la
IL-2.
La adición de esta tercera cadena convierte la forma de afinidad intermedia del receptor de IL-2 en una forma de alta afinidad, capaz de responder a
los niveles de citocinas que se encuentran en los órganos linfoides. Por lo tanto, se puede concluir que sólo aquellos linfocitos que ya han sido
activados por la unión al antígeno tienen receptores de citocinas de afinidad suficientemente alta para responder a las concentraciones fisiológicas de
IL-2. De esta manera, el sistema inmunológico conserva la energía y evita el inicio accidental de una respuesta inmunitaria a un antígeno irrelevante.
La expresión de algunos receptores de antígeno también se altera en la activación celular. Aprenderemos que las células B expresan dos tipos de
receptores de antígeno de inmunoglobulina en sus membranas celulares, IgM e IgD, que difieren en las secuencias de aminoácidos de sus regiones de
unión sin antígeno. En la activación celular, la expresión de IgD disminuye significativamente, mientras que la de IgM permanece constante. Algunos
receptores inmunes innatos también aumentan sus patrones de expresión en la activación celular.
CONCEPTOS CLAVE
activados por la unión al antígeno tienen receptores de citocinas de afinidad suficientemente alta para responder a las concentraciones fisiológicas de
IL-2. De esta manera, el sistema inmunológico conserva la energía y evita el inicio accidental de una respuesta inmunitaria a un antígeno irrelevante.
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La expresión de algunos receptores de antígeno también se altera en la activación celular. Aprenderemos que las células B expresan dos tipos de
receptores de antígeno de inmunoglobulina en sus membranas celulares, IgM e IgD, que difieren en las secuencias de aminoácidos de sus regiones de
unión sin antígeno. En la activación celular, la expresión de IgD disminuye significativamente, mientras que la de IgM permanece constante. Algunos
receptores inmunes innatos también aumentan sus patrones de expresión en la activación celular.
CONCEPTOS CLAVE
Los patrones de expresión del receptor pueden cambiar cuando se activa una célula, lo que la hace más o menos sensible a señales
particulares.
Las concentraciones locales de ligandos pueden ser extremadamente altas durante las interacciones célula-
célula
Cuando se considera la fuerza de las interacciones entre los receptores y sus ligandos, es importante considerar el entorno anatómico en el que se
producen estas interacciones. Esta consideración se vuelve particularmente importante en el contexto del sistema inmune adaptativo, donde las
células alteran sus ubicaciones y sus parejas de enlace varias veces durante la inducción y expresión de una respuesta inmune. En particular, durante
la activación de una célula T helper (TH, helper T), la célula TH y una célula dendrítica presentadora de antígeno pueden permanecer en un complejo
entre sí durante 12 horas o más (véase figura 14–17). Durante este tiempo, las dos células intercambian señales de citocinas.
La unión de la célula T a la célula dendrítica induce la redistribución del centro organizador de microtúbulos de la célula dendrítica. Eso, a su vez,
provoca la redistribución de los organelos secretores que contienen citocinas (el cuerpo de Golgi y las vesículas secretoras) dentro del citoplasma de
células dendríticas, de modo que la citocina se libera directamente en la interfaz entre las dos células antes de difundirse en el líquido del tejido
circundante (figura 3–6). En la interacción de células T/células dendríticas, la activación es mutua y en el transcurso de las 12 horas de contacto, la
célula T también redistribuirá su aparato secretor y liberará citocinas directamente en esta estrecha interfaz intercelular que activará aún más la célula
dendrítica. Una célula TH activada puede entonces disociarse de la célula dendrítica y participar en una interacción similar con una célula B o una
célula T citotóxica, redistribuyendo nuevamente su aparato secretor para liberar citocinas directamente en la nueva unión intercelular.
FIGURA 3–6
Secreción polarizada de IL-12 (rosa) por células dendríticas (azul) en la dirección de una célula T unida (verde). La micrografía de
mayor aumento muestra la secreción de paquetes de IL-12 a través de la membrana de la célula dendrítica. [Publicado con permiso de Rockefeller
University Press de Pulecio, et al. Cdc42- mediated MTOC polarization in dendritic cells controls targeted delivery of cytokines at the immune synapse.
Journal of Experimental Medicine. 2010;207:2719–2732; figura 3.]
Las asociaciones célula-célula son comunes en la respuesta inmune, donde la concentración local de citocinas en la interfaz celular puede ser
extremadamente alta, mucho más alta que en los fluidos tisulares en general. Esta concentración de citocinas activadoras en la unión entre las células
es un mecanismo importante para asegurar su entrega eficiente y precisa.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones célula-célula permiten la liberación direccional de ligandos, creando concentraciones localmente altas y aumentando la
intensidad de la señal.
Muchos receptores inmunitarios incluyen dominios de inmunoglobulina
Las asociaciones célula-célula son comunes en la respuesta inmune, donde la concentración local de citocinas en la interfaz celular puede ser
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extremadamente alta, mucho más alta que en los fluidos tisulares en general. Esta concentración de citocinas activadoras en la unión entre las células
es un mecanismo importante para asegurar su entrega eficiente y precisa.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones célula-célula permiten la liberación direccional de ligandos, creando concentraciones localmente altas y aumentando la
intensidad de la señal.
Muchos receptores inmunitarios incluyen dominios de inmunoglobulina
Existen pocas estructuras macromoleculares en biología para las cuales la relación entre estructura y función es tan evidente como en el dominio de
inmunoglobulina. Primero descrito como una unidad de repetición en moléculas de anticuerpos secretados (inmunoglobulina), este dominio se ha
caracterizado desde entonces por una legión de moléculas involucradas en las funciones de reconocimiento y adhesión (figura 3–7).
FIGURA 3–7
Algunos ejemplos de proteínas portadoras de dominios de inmunoglobulina. Cada dominio de inmunoglobulina está representado por un
bucle azul. Tenga en cuenta la presencia del espaciado característico de los enlaces disulfuro, alrededor de 67 aminoácidos separan los dos residuos
de cisteína, que se muestran en la base de cada bucle de dominio de aminoácido.
Dentro de cada dominio de inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin), varias cadenas β paralelas están dispuestas para formar un par de hojas β. A lo
largo de la secuencia de aminoácidos de cada cadena β, los aminoácidos hidrófobos e hidrófilos se alternan de modo que los aminoácidos hidrófobos
en una hoja estén orientados hacia los de la hoja opuesta y los residuos hidrófilos interactúen con el ambiente. Las dos hojas β forman un “sándwich
hidrofóbico” extremadamente estable (véase figura 3–8) en el que cada dominio está estabilizado por las interacciones hidrófobas entre las hojas y
la proteína en general es notablemente soluble.
FIGURA 3–8
El dominio de inmunoglobulina está formado por residuos de aminoácidos dispuestos en hojas β que están conectados por bucles
variables. Las dos hojas β plegadas se muestran en dos tonos de azul. Se mantienen unidos por interacciones hidrófobas y por un enlace disulfuro
conservado (no se muestra). Los tres bucles de cada dominio variable, que se muestran en rojo, varían considerablemente en longitud y secuencia de
aminoácidos y constituyen el sitio de unión al antígeno. Por tanto, se les conoce como regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
FIGURA 3–8
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El dominio de inmunoglobulina está formado por residuos de aminoácidos dispuestos en hojas β que están conectados por bucles
variables. Las dos hojas β plegadas se muestran en dos tonos de azul. Se mantienen unidos por interacciones hidrófobas y por un enlace disulfuro
conservado (no se muestra). Los tres bucles de cada dominio variable, que se muestran en rojo, varían considerablemente en longitud y secuencia de
aminoácidos y constituyen el sitio de unión al antígeno. Por tanto, se les conoce como regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
La mayoría de los dominios de inmunoglobulina contiene aproximadamente 110 aminoácidos, y cada hoja β contiene de tres a seis cadenas. El
emparejamiento de hojas β dentro de cada dominio se estabiliza mediante enlaces disulfuro intracadena. Los dominios vecinos están conectados
entre sí por un tramo de cadena polipeptídica relativamente no estructurada.
Entonces, ¿cómo facilita esta estructura de dominio las funciones de reconocimiento de las muchas proteínas que lo incorporan? En los extremos de
cada una de las hojas β, las regiones polipeptídicas más dobladas (bucles) enlazan una cadena β a la siguiente. Estas regiones poco plegadas pueden
acomodar una variedad de longitudes y estructuras de secuencias de proteínas sin alterar el esqueleto general de la molécula. Por ejemplo, en el BCR,
las partes de la molécula que hacen contacto con el antígeno, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), están ubicadas en
estas regiones poco plegadas y se destacan en rojo en la figura 3–8. Está claro que las CDR pueden adoptar una multitud de conformaciones sin
interrumpir la estructura esencial de la estructura de sándwich β de la molécula.
En otras proteínas, como las que se ilustran en la figura 3–7, el mismo marco estructural también se puede usar para soportar bucles que contienen
aminoácidos importantes en la adhesión celular, o que funcionan como correceptores. Estas propiedades explican por qué el dominio de
inmunoglobulina se encuentra en tantas proteínas con funciones de reconocimiento o adhesión. Juntas, estas proteínas relacionadas Page 12 / 64
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta,
estructuralmente comprenden la superfamilia de inmunoglobulinas, un término que se usa para denotar proteínas derivadas de un gen
primordial común que codifica la estructura del dominio de inmunoglobulina básica.
las partes de la molécula que hacen contacto con el antígeno, las regiones determinantes de la complementariedad (CDR), están ubicadas en
estas regiones poco plegadas y se destacan en rojo en la figura 3–8. Está claro que las CDR pueden adoptar una multitud de conformaciones sin
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interrumpir la estructura esencial de la estructura de sándwich β de la molécula.
En otras proteínas, como las que se ilustran en la figura 3–7, el mismo marco estructural también se puede usar para soportar bucles que contienen
aminoácidos importantes en la adhesión celular, o que funcionan como correceptores. Estas propiedades explican por qué el dominio de
inmunoglobulina se encuentra en tantas proteínas con funciones de reconocimiento o adhesión. Juntas, estas proteínas relacionadas
estructuralmente comprenden la superfamilia de inmunoglobulinas, un término que se usa para denotar proteínas derivadas de un gen
primordial común que codifica la estructura del dominio de inmunoglobulina básica.
Tenga en cuenta que los diferentes tipos de proteínas de reconocimiento pueden contener distintos números de dominios de inmunoglobulina. Por
ejemplo, las cadenas pesadas de anticuerpos contienen cuatro o cinco dominios, mientras que las cadenas ligeras contienen sólo dos. En cada caso, la
función de unión al antígeno se encuentra dentro del dominio amino (N)-terminal de la proteína.
CONCEPTOS CLAVE
La superfamilia de proteínas de inmunoglobulina incluye BCR, TCR, moléculas de adhesión y otros receptores que funcionan en el sistema
inmunológico. El pliegue de inmunoglobulina está compuesto por un par de hojas β formadas a partir de cadenas β, que están conectadas por
bucles que definen la especificidad de unión a la proteína.
Los receptores de antígenos inmunitarios pueden ser transmembrana, citosólicos o secretados
Para la mayoría de los biólogos, la palabra “receptor” evoca imágenes de una proteína transmembrana, esperando diligentemente la difusión de un
ligando soluble en su proximidad para que pueda responder a la señal del ligando. Y de hecho, los receptores de antígenos del sistema inmunitario
adaptativo, el BCR y el TCR, son proteínas transmembrana, al igual que muchos de los receptores innatos y de citocinas. Sin embargo, este no es
siempre el caso.
Primero, se debe tener en cuenta que el receptor de células B existe en formas tanto unidas a la membrana como secretadas, que se describirán con
más detalle en la siguiente sección. La forma soluble del BCR se denomina anticuerpo y se sintetiza sólo después de la estimulación antigénica de la
célula B relevante. Tanto los anticuerpos solubles como los BCR unidos a la membrana pertenecen a la familia de proteínas de la inmunoglobulina y
consisten en dos cadenas pesadas (H) idénticas y dos cadenas ligeras (L) idénticas. En la forma unida a la membrana, los residuos hidrófobos en el
extremo carboxilo (C, carboxyl) de la cadena pesada anclan el receptor en la membrana plasmática (figura 3–9a). Después de la estimulación con
antígeno, las células hijas de la célula B original comienzan a secretar anticuerpos solubles en los que los residuos hidrófobos en el extremo C-
terminal de la cadena pesada del anticuerpo se intercambian por más residuos de aminoácidos hidrófilos (figura 3–9b).
FIGURA 3–9
El BCR existe en formas unidas a la membrana a ) y formas solubles b ) . Cuando se estimula una célula B, secreta una forma soluble de su
receptor que difiere en secuencia del BCR unido a la membrana en el extremo C, pero tiene el mismo sitio de unión al antígeno que el receptor de la
membrana. La región hidrófoba que ancla la forma unida a la membrana en la superficie de la célula B se reemplaza, mediante empalme de ARNm
diferencial, con una secuencia de aminoácidos soluble (hidrófila) en el anticuerpo secretado.
A diferencia de sus contrapartes de células B, los TCR siempre se encuentran en forma unida a la membrana y nunca se secretan en forma soluble.
Además, como veremos, los antígenos que se unen a los TCR normalmente no son solubles, pero generalmente se encuentran en la superficie
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, Page de
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células presentadoras de antígenos en forma de un complejo con moléculas del sistema inmunitario.
Las ubicaciones de los receptores de antígeno del sistema inmune innato son significativamente más variables que las de sus primos del sistema
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A diferencia de sus contrapartes de células B, los TCR siempre se encuentran en forma unida a la membrana y nunca se secretan en forma soluble.
Además, como veremos, los antígenos que se unen a los TCR normalmente no son solubles, pero generalmente se encuentran en la superficie de las
células presentadoras de antígenos en forma de un complejo con moléculas del sistema inmunitario.
Las ubicaciones de los receptores de antígeno del sistema inmune innato son significativamente más variables que las de sus primos del sistema
inmune adaptativo. Algunos receptores innatos, como la lectina de unión a manosa (MBL, mannose-binding lectin), son completamente solubles,
circulando en los fluidos tisulares. Otros, como los miembros de la familia TLR de receptores innatos, pueden unirse a la membrana plasmática o
encontrarse en asociación con la membrana que se enfrenta al citosol de endosomas intracelulares y lisosomas. Sin embargo, otros se encuentran
dentro del citosol, no asociados con ninguna estructura de membrana intracelular. Estas ubicaciones coinciden con las funciones de los receptores
innatos correspondientes: los TLR unidos a la membrana plasmática se unen a antígenos como los lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas,
mientras que los ubicados en las membranas endosómicas son específicos para las moléculas que se encuentran sólo en el citosol, como las ricas en
CpG ADN bacteriano o ARN viral (véase capítulo 4).
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores inmunitarios pueden localizarse en la membrana plasmática, en las membranas intracelulares, en el citosol o incluso flotando
en los fluidos tisulares.
SISTEMA INMUNE DE RECEPTOR DE ANTÍGENO

La función principal del sistema inmunológico es reconocer y responder a amenazas patógenas. Los receptores de la inmunidad adaptativa, el TCR y el
BCR, se encuentran en la superficie de las células eucarióticas (linfocitos) que pueden crecer en suspensión y activarse fácilmente in vitro. La facilidad
con la que se pudieron estudiar estos receptores en el laboratorio significó que muchos de los conceptos generales de transducción de señales
eucarióticas, así como de bioquímica de receptores, se describieron por primera vez para los sistemas de receptores de linfocitos. Debido al lugar
central ocupado por el estudio de BCR y TCR en inmunología, así como a las características estructurales comunes que comparten con muchas
moléculas de receptores inmunitarios, las describimos primero, y con más detalle que los receptores que analizamos más adelante.
La caracterización de los receptores inmunes innatos todavía está en curso. Aunque son menos diversos en número que los receptores de inmunidad
adaptativa, son mucho más diversos en su ubicación celular, como se describió en la sección anterior. Más adelante, en este capítulo, exploraremos
brevemente sus especificidades antigénicas y su alcance, abriendo el apetito del lector para una discusión más detallada en el capítulo 4.
El receptor de células B tiene la misma especificidad de antígeno que sus anticuerpos secretados
El BCR es único entre los receptores de inmunidad innata y adaptativa, ya que la misma célula B es capaz de producir formas unidas a la membrana y
solubles de un receptor de inmunoglobulina que comparten el mismo sitio de unión al antígeno y están codificadas por el mismo gen.
En el capítulo 1 describimos cómo los experimentos dirigidos a determinar si la inmunidad residía en los componentes celulares o solubles de la
sangre dieron como resultado el descubrimiento de moléculas de anticuerpos, proteínas que confieren inmunidad a virus, bacterias y toxinas, como
las secretadas por los bacilos de la difteria. Sin embargo, no fue sino hasta las décadas de 1960 y 1970 que los experimentos demostraron que estas
moléculas de anticuerpos solubles fueron secretadas por linfocitos B portadores de receptores unidos a la membrana que compartían el mismo sitio
de unión al antígeno que el anticuerpo secretado (véase figura 3–9). Como se describió anteriormente, la diferencia bioquímica entre el receptor
unido a la membrana y la forma secretada del anticuerpo se encuentra en el extremo carboxilo de las cadenas pesadas. Los anticuerpos secretados
tienen una secuencia de aminoácidos hidrófilos de varias longitudes en el término carboxilo. En los receptores de inmunoglobulina unidos a la
membrana, esta región hidrofílica se reemplaza por tres regiones dispuestas secuencialmente (véase figura 3–9a):
Una secuencia “espaciadora” hidrófila extracelular de aproximadamente 26 aminoácidos
Un segmento transmembrana hidrófobo de aproximadamente 25 aminoácidos.
Una cola citoplásmica muy corta.
¿Cómo es posible generar un anticuerpo en dos formas diferentes que, sin embargo, comparten la misma región variable y por tanto su especificidad
de antígeno? En el caso de la membrana frente a la inmunoglobulina secretada, este rompecabezas se resuelve mediante un empalme de Page
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, ARNm14 / 64
diferencial. La misma célula B produce dos tipos diferentes de ARNm que codifican la cadena pesada de Ig. Una especie de ARNm expresa la
información de codificación para el terminal C hidrofílico del anticuerpo secretado y la otra forma de ARNm expresa la del terminal C hidrofóbico del
receptor unido a la membrana. Cuando la célula B está en reposo, hace que el ARNm codifique sólo la forma unida a la membrana. En la activación por
Una secuencia “espaciadora” hidrófila extracelular de aproximadamente 26 aminoácidos
Un segmento transmembrana hidrófobo de aproximadamente 25 aminoácidos. Access Provided by:
Una cola citoplásmica muy corta.
¿Cómo es posible generar un anticuerpo en dos formas diferentes que, sin embargo, comparten la misma región variable y por tanto su especificidad
de antígeno? En el caso de la membrana frente a la inmunoglobulina secretada, este rompecabezas se resuelve mediante un empalme de ARNm
diferencial. La misma célula B produce dos tipos diferentes de ARNm que codifican la cadena pesada de Ig. Una especie de ARNm expresa la
información de codificación para el terminal C hidrofílico del anticuerpo secretado y la otra forma de ARNm expresa la del terminal C hidrofóbico del
receptor unido a la membrana. Cuando la célula B está en reposo, hace que el ARNm codifique sólo la forma unida a la membrana. En la activación por
antígeno, las señales del receptor de antígeno ordenan a la maquinaria de empalme de ARN que produzca ambos tipos de ARNm de cadena pesada.
Experimentalmente la capacidad de purificar grandes cantidades de anticuerpos solubles del suero de vertebrados facilitó el aislamiento y la
caracterización del BCR unido a la membrana. Esos experimentos fueron de los primeros en emplear la técnica común de inmunoprecipitación, que
aprovecha la capacidad de las moléculas de anticuerpos para unirse específicamente a una proteína blanco. Debido a que los anticuerpos son
bivalentes, un anticuerpo puede unirse a más de una molécula objetivo, que a su vez puede unirse a más de un anticuerpo, formando una red de alto
peso molecular que se puede aislar como un precipitado (véase capítulo 20 para una descripción detallada de inmunoprecipitación).
En los experimentos para purificar el BCR, los investigadores primero inyectaron animales de una especie (p. ej., cabra) con anticuerpos purificados
solubles de una segunda especie (p. ej., ratón), generando anticuerpos de cabra para inmunoglobulinas de ratón. Estos anticuerpos antirratón de
cabra reconocieron todas las partes de la molécula de inmunoglobulina (anticuerpo). Los anticuerpos antirratón de cabra se purificaron y luego se
agregaron a preparaciones de membrana solubilizada de linfocitos B de ratón que contenían el BCR. Debido a que los anticuerpos comparten todas
las estructuras extracelulares del BCR, estos anticuerpos antirratón de cabra se unen al BCR del ratón, que luego podría aislarse.
Tenga en cuenta que, debido a que el TCR no se libera en una forma soluble y secretada, no se pudo purificar e inyectar en otra especie para generar
anticuerpos contra el TCR, que luego podrían usarse en la purificación de su forma unida a la membrana. Por tanto, la bioquímica básica del TCR no se
describió hasta principios de la década de 1980, casi 20 años después de que se hubiera definido la estructura del BCR.
La estructura tridimensional de una molécula de anticuerpo
Los experimentos ganadores del Premio Nobel que revelaron por primera vez la estructura de anticuerpos de cuatro cadenas se describen en el
Recuadro de experimento clásico 3–1.
Todos los anticuerpos y receptores de células B comparten una estructura común de cuatro cadenas polipeptídicas (figura 3–10a), que consta de
dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera está conectada a su cadena pesada asociada mediante un
enlace disulfuro entre los residuos de cisteína correspondientes. Las dos cadenas pesadas también están conectadas entre sí a través de enlaces
disulfuro ubicados fuera de las regiones de unión al antígeno. Los sitios de unión al antígeno están formados por componentes de las cadenas pesada
y ligera, y la molécula de anticuerpo de cuatro cadenas tiene dos sitios de unión al antígeno. Cada cadena ligera está formada por dos dominios de
inmunoglobulina, mientras que cada cadena pesada contiene cuatro o cinco dominios de Ig.
FIGURA 3–10
La estructura de los anticuerpos. a) Cada cadena pesada (azul oscuro) y cadena ligera (azul claro) en una molécula de inmunoglobulina contiene
una región variable (V) aminoterminal que difiere de un anticuerpo al siguiente. El resto de cada cadena en la molécula, las regiones constantes (C),
muestra una variación limitada que define dos tipos de cadenas ligeras y las cinco clases de cadenas pesadas. Algunas cadenas pesadas (γ, λ y α)
también contienen una región de bisagra rica en prolina que es flexible. Las porciones amino-terminales, correspondientes a las regiones V, se unen al
antígeno; las funciones efectoras están mediadas por los dominios carboxilo-terminales. Las cadenas pesadas µ y ε, que carecen de una región
bisagra, contienen un dominio adicional en el centro de la molécula. El CHO denota un grupo de carbohidratos ligados a la cadena pesada. b)
Claramente visibles en esta representación son los dominios de inmunoglobulina individuales, junto con la estructura de bisagra abierta en el centro
de la molécula. Como en la figura 3–8, la ubicación expuesta a la superficie de los CDR en la cadena pesada y ligera se resalta en rojo. (Abreviaturas:
Fab (antigen-binding portion of the antibody; contains paired VL/VH and CL/CH1 domains): porción de unión al antígeno al anticuerpo; contiene los
dominios VL/VH y CL/CH1 pareados. Fc (non-antigen-binding region of the antibody, with paired CH2/CH2 and CH3/CH3 domains): región de no unión del
antígeno al anticuerpo, con dominios CH2/CH2 y CH3/CH3 pareados.)
de la molécula. Como en la figura 3–8, la ubicación expuesta a la superficie de los CDR en la cadena pesada y ligera se resalta en rojo. (Abreviaturas:
Fab (antigen-binding portion of the antibody; contains paired VL/VH and CL/CH1 domains): porción de unión al antígeno al anticuerpo; contiene los
dominios VL/VH y CL/CH1 pareados. Fc (non-antigen-binding region of the antibody, with paired CH2/CH2 and CH3/CHAccess Provided by:
3 domains): región de no unión del
antígeno al anticuerpo, con dominios CH2/CH2 y CH3/CH3 pareados.)
La secuencia de aminoácidos de cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos reveló que el dominio aminoterminal de cada cadena es extremadamente
variable, mientras que la secuencia de las secciones carboxiloterminales se puede clasificar en uno de los pocos tipos de secuencia principales. Los
dominios aminoterminales se denominan así como variable, o regiones V, y las regiones carboxiloterminales, menos variables, se denominan
regiones constantes o C. Los subíndices se utilizan para identificar las regiones de cadena ligera (VL y CL) y de cadena pesada (VH y CH). Dado que las
cadenas pesadas son significativamente más largas que las cadenas ligeras, la región variable de la cadena pesada ocupa sólo entre un cuarto y un
quinto de la secuencia completa, mientras que el segmento VL ocupa la mitad de la cadena ligera.
Visualizada en tres dimensiones, la molécula de anticuerpo tiene una forma de Y con sus dos sitios de unión a antígenos idénticos en las puntas de la Y
(figura 3–10b). Cada sitio de unión a antígeno está formado por aminoácidos derivados de los dominios variables tanto de la cadena pesada como de
la cadena ligera (VH y VL). Los dominios CH1 y CL sirven para extender los brazos de unión al antígeno del anticuerpo, maximizando la capacidad del
anticuerpo para unirse a más de un sitio en un antígeno multivalente. Un enlace disulfuro de cadenas entre estos dos dominios estabiliza las
interacciones no covalentes entre las dos cadenas. La figura 3–10b) también muestra cómo cada una de las cadenas está formada por una serie de
dominios de inmunoglobulina, y destaca la ubicación de la región glucosilada de la molécula. La glucosilación es importante para mantener la
solubilidad del anticuerpo secretado y para preservar la estructura general y la flexibilidad de la molécula.
El análisis de la secuencia de aminoácidos de las cadenas ligeras de anticuerpos reveló además que, dentro de la región variable de la cadena ligera,
había tres regiones de hipervariabilidad. Se encontraron regiones similares de hipervariabilidad en las secuencias de la región variable de la cadena
pesada (figura 3–11a). Estas regiones hipervariables corresponden a los bucles polipeptídicos plegados de manera flexible al final de los dominios
de la región variable Ig (véase figura 3–9), y mediante el análisis cristalográfico de rayos X se ha demostrado que estos bucles hacen contacto directo
con el antígeno unido (figura 3–11b). Por tanto, se les ha cambiado el nombre de regiones determinantes de complementariedad o CDR. De
estas CDR, las secuencias CDR3 de las cadenas pesada y ligera son más variables que las CDR1 y 2, siendo la CDR3 de la cadena pesada la más variable
en secuencia de todas las CDR de Ig. La base genética de este hallazgo se encuentra en el corazón de una de las historias más fascinantes de la
inmunología (capítulo 6).
FIGURA 3–11
La presencia de regiones hipervariables en las secuencias de aminoácidos de las regiones determinantes de la complementariedad
(CDR) del anticuerpo del dominio VL y VH . a) Tres regiones hipervariables están presentes en los dominios V de las cadenas pesada y ligera. La
variabilidad (en el eje y) se define como el número de aminoácidos diferentes en cada posición dividido entre la frecuencia del aminoácido más común
en esa posición. b) El análisis de rayos X de la unión del anticuerpo al antígeno de la hemaglutinina de influenza muestra que las regiones
hipervariables del anticuerpo representan los puntos de contacto del anticuerpo con el antígeno. [PDB ID 4HLZ.]
(CDR) del anticuerpo del dominio VL y VH . a) Tres regiones hipervariables están presentes en los dominios V de las cadenas pesada y ligera. La
variabilidad (en el eje y) se define como el número de aminoácidos diferentes en cada posición dividido entre la frecuencia del aminoácido más común
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en esa posición. b) El análisis de rayos X de la unión del anticuerpo al antígeno de la hemaglutinina de influenza muestra que las regiones
hipervariables del anticuerpo representan los puntos de contacto del anticuerpo con el antígeno. [PDB ID 4HLZ.]
RECUADRO 3–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: El esclarecimiento de la estructura del anticuerpo
PRIMER CONJUNTO DE EXPERIMENTOS
Arne Tiselius, Kai O. Pedersen, Michael Heidelberger y Elvin Kabat
Desde finales del siglo XIX se sabe que los anticuerpos residen en el suero sanguíneo, es decir, en ese componente de la sangre que permanece una
vez que se eliminan las células y las proteínas de la coagulación. Sin embargo, la naturaleza química de esos anticuerpos siguió siendo un misterio
hasta que los experimentos de Tiselius y Pedersen de Suecia y de Heidelberger y Kabat, en Estados Unidos, se publicaron en 1939. Hicieron uso del
hecho de que, cuando los anticuerpos reaccionan con una variedad de proteínas antigénicas, forman un complejo multimolecular reticulado que se
sale de la solución. Este proceso se conoce como inmunoprecipitación (véase capítulo 20 para los usos modernos de esta técnica). Inmunizaron
conejos con la proteína ovoalbúmina (el principal componente de las yemas de huevo), extrajeron sangre de los conejos para obtener un antisuero
antiovoalbúmina, y después dividieron su antisuero en dos alícuotas. Sometieron la primera alícuota a electroforesis, midiendo la cantidad de
proteína que se movía a diferentes distancias del origen en un campo eléctrico. La gráfica azul en la figura 1 muestra las cuatro subpoblaciones de
proteínas principales resueltas por la técnica. El primero, y el más grande, es el pico de albúmina, la proteína más abundante en el suero, con la
responsabilidad de transportar los lípidos a través de la sangre. Nombraron los otros picos globulinas. Los dos picos más pequeños indicaron los
picos de globulina α y β; el tercer pico de globulina, globulina-γ, representó claramente un conjunto de proteínas en alta concentración en el suero.
Sin embargo, la parte más notable del experimento ocurrió cuando los investigadores mezclaron la segunda alícuota de suero con ovoalbúmina, el
antígeno. Los anticuerpos en el suero se unieron a la ovoalbúmina en un complejo multivalente, que se desprendió de la solución (es decir,
precipitó). El precipitado se eliminó luego por centrifugación. Ahora que han logrado eliminar los anticuerpos del antisuero, pueden preguntar qué
pico de proteína se vio afectado.
La trama negra en la figura 1 ilustra sus resultados. Se perdió muy poca proteína del pico de albúmina o de los picos de globulina α y β. Sin
embargo, la inmunoprecipitación resultó en una disminución dramática en el tamaño del pico de γ-globulina, lo que demuestra que la mayoría de
sus anticuerpos antiovoalbúmina podrían clasificarse como γ-globulinas.
Ahora sabemos que la mayoría de los anticuerpos de la clase IgG se encuentran efectivamente en la clase de γ-globulina. Sin embargo, los
anticuerpos de otras clases se encuentran en los picos de globulina α y β, lo que puede explicar la ligera disminución en la concentraciónPage
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, de 17 / 64
proteína encontrada después de la inmunoprecipitación de estos otros picos de proteína.
SEGUNDO CONJUNTO DE EXPERIMENTOS

pico de proteína se vio afectado.
La trama negra en la figura 1 ilustra sus resultados. Se perdió muy poca proteína del pico de albúmina o de los picos de globulina α y β. Sin
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embargo, la inmunoprecipitación resultó en una disminución dramática en el tamaño del pico de γ-globulina, lo que demuestra que la mayoría de
sus anticuerpos antiovoalbúmina podrían clasificarse como γ-globulinas.
Ahora sabemos que la mayoría de los anticuerpos de la clase IgG se encuentran efectivamente en la clase de γ-globulina. Sin embargo, los
anticuerpos de otras clases se encuentran en los picos de globulina α y β, lo que puede explicar la ligera disminución en la concentración de
proteína encontrada después de la inmunoprecipitación de estos otros picos de proteína.
SEGUNDO CONJUNTO DE EXPERIMENTOS
Rodney Porter, Gerald Edelman y Alfred Nisonoff
Saber la clase de proteína sérica en la que se encuentran los anticuerpos fue un comienzo, pero los inmunoquímicos luego necesitaron descubrir
cómo se veían los anticuerpos. El hecho de que pudieran formar complejos multivalentes precipitables sugirió que cada anticuerpo era capaz de
unirse a más de un sitio en un antígeno multivalente. Pero los científicos aún no sabían cuántas cadenas polipeptídicas formaban una molécula de
anticuerpo ni cuántos sitios de unión a antígeno estaban presentes en cada molécula.
Dos líneas de experimentación realizadas en un marco de tiempo similar en ambos lados del Atlántico se combinaron para proporcionar las
respuestas a estas dos preguntas. Los experimentos de ultracentrifugación habían colocado la masa molecular de las moléculas de anticuerpo IgG
en aproximadamente 150 000 daltons (Da). La digestión de IgG con la enzima papaína produjo tres fragmentos, dos de los cuales eran idénticos y un
tercero claramente diferente (figura 2). El tercer fragmento, de aproximadamente 50 000 Da, formó cristales de forma espontánea y, por tanto, se
denominó Fragmento cristalizable o Fc (fragment crystallizable). Al demostrar que podían inhibir competitivamente la unión de anticuerpos a su
antígeno, se demostró que los otros dos fragmentos retienen la capacidad de unión a antígeno del anticuerpo original. Por tanto, estos fragmentos
se denominaron Fab (fragments antigen binding), o fragmentos de unión a antígeno. Este experimento indicó que una única molécula de
anticuerpo contenía dos sitios de unión a antígeno y una tercera parte de la molécula que no participó en la reacción de unión pero que podía
formar cristales fácilmente, por lo que probablemente sería muy similar entre los diferentes anticuerpos.
El uso de otra enzima proteolítica, la pepsina, dio como resultado la formación de un fragmento único de 100 000 Da, que contenía dos sitios de
unión a antígeno que aún se mantenían unidos en una molécula bivalente. Debido a que la molécula actuó como si contuviera dos fragmentos Fab,
pero claramente tenía un componente adicional que facilitó la combinación de los dos fragmentos en una molécula, se llamó F(ab′)2. La digestión
con pepsina no produce un fragmento de Fc recuperable, que aparentemente es digerido por la enzima. Sin embargo, los derivados de anticuerpos
F(ab′)2 a menudo se usan en experimentos en los que los científicos desean evitar los artefactos resultantes de la unión de anticuerpos a los
receptores Fc en las superficies celulares.
En el segundo conjunto de experimentos, los investigadores redujeron la molécula de IgG completa, usando betamercaptoetanol, para romper los
enlaces disulfuro y alquilaron el producto reducido de modo que los enlaces disulfuro no pudieran reformarse espontáneamente. Luego utilizaron
una técnica llamada filtración por gel para separar y medir el tamaño de los fragmentos de proteínas generados por esta reducción y alquilación.
(Hoy en día usaríamos geles de dodecil sulfato de sodio [SDS, sodium dodecyl sulfate]-poliacrilamida para hacer este experimento.) De esta
manera, se demostró que cada molécula de IgG contenía dos cadenas pesadas con pesos moleculares (MW) de 50 000 y dos cadenas ligeras de MW
22 000.
Ahora el desafío era combinar los resultados de estos experimentos para crear un modelo consistente de la molécula de anticuerpo. Para hacer
esto, los científicos tuvieron que determinar cuál de las cadenas estaba implicada en la unión al antígeno, y qué cadenas contribuyeron a los
fragmentos cristalizables. Los inmunólogos a menudo usan medios inmunológicos para responder a sus preguntas, y esto no fue una excepción.
Eligieron usar fragmentos Fab y Fc purificados de anticuerpos IgG de conejo para inmunizar dos cabras separadas. De estas cabras, generaron
anticuerpos anti-Fab y anti-Fc, que reaccionaron, en experimentos separados, con las cadenas pesada y ligera de los experimentos de reducción y
alquilación. La respuesta fue inmediatamente clara.
Los anticuerpos anti-Fab se unieron tanto a las cadenas pesadas como a las ligeras y, por tanto, el sitio de unión al antígeno de la IgG de conejo
original estaba formado por componentes de las cadenas pesadas y ligeras. Sin embargo, los anticuerpos anti-Fc se unieron sólo a las cadenas
pesadas, no a las cadenas ligeras de la molécula de IgG, lo que demuestra que la parte Fc de la molécula estaba formada sólo por cadenas pesadas.
Finalmente, la cuidadosa química de las proteínas demostró que los extremos amino de las dos cadenas residían en la porción Fab de la molécula.
De esta forma, la familia estructural de cuatro cadenas, con los sitios de unión en el extremo amino de los pares de cadenas pesadas y ligeras, se
dedujo de algunos experimentos clásicamente elegantes.
En 1972 Rodney Porter y Gerald Edelman fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en el descubrimiento y la
estructura de las inmunoglobulinas.
REFERENCIAS
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Edelman GM, et al. The covalent structure of an entire γG immunoglobulin molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 1969;63:78.
Finalmente, la cuidadosa química de las proteínas demostró que los extremos amino de las dos cadenas residían en la porción Fab de la molécula.
De esta forma, la familia estructural de cuatro cadenas, con los sitios de unión en el extremo amino de los pares de cadenas pesadas y ligeras, se
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dedujo de algunos experimentos clásicamente elegantes.
En 1972 Rodney Porter y Gerald Edelman fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su trabajo en el descubrimiento y la
estructura de las inmunoglobulinas.
REFERENCIAS
Edelman GM, et al. The covalent structure of an entire γG immunoglobulin molecule. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America. 1969;63:78.
Fleishman JB, Pain RH, Porter RR. Reduction of gamma-globulins. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1962;Suppl 1:174.
Heidelberger M, Pedersen KO. The molecular weight of antibodies. Journal of Experimental Medicine. 1937;65:393.
Nisonoff A, Wissler FC, Lipman LN. Properties of the major component of a peptic digest of rabbit antibody. Science. 1960;132:1770.
Porter RR. Lecture for the Nobel Prize for Physiology or Medicine 1972: structural studies of immunoglobulins. Scandinavian Journal of
Immunology. 1972;34:381.
Tiselius A, Kabat EA. An electrophoretic study of immune sera and purified antibody preparations. Journal of Experimental Medicine. 1939;69:119.
FIGURA 1
Demostración experimental de que la mayoría de los anticuerpos se encuentran en la fracción de γ-globulina de las proteínas
séricas. Después de que los conejos fueron inmunizados con ovoalbúmina (OVA, ovalbumin), sus antisueros se agruparon y se sometieron a
electroforesis, que separaron las proteínas del suero según su carga eléctrica y su masa. La línea azul muestra el patrón electroforético de antisuero
no tratado. La línea negra muestra el patrón de antisuero que primero se incubó con OVA para eliminar el anticuerpo anti-OVA y luego se sometió a
electroforesis. [Datos de Tiselius A y Kavat EA. An electrophoretic study of immune sera and purified antibody preparations. Journal of Experimental
Medicine. 1939;69:119.]
FIGURA 2
Estructura prototipo de IgG, que muestra la estructura de la cadena y los enlaces disulfuro entre cadenas. Se indican los fragmentos
producidos por digestión enzimática con pepsina o papaína o por escisión de los enlaces disulfuro con mercaptoetanol. Las cadenas ligeras (L) están
en azul claro y las cadenas pesadas (H) están en azul oscuro.
FIGURA 2
Estructura prototipo de IgG, que muestra la estructura de la cadena y los enlaces disulfuro entre cadenas. Se indican los fragmentos
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producidos por digestión enzimática con pepsina o papaína o por escisión de los enlaces disulfuro con mercaptoetanol. Las cadenas ligeras (L) están
en azul claro y las cadenas pesadas (H) están en azul oscuro.
¿Hasta qué punto la variabilidad de la secuencia de aminoácidos que caracteriza el sitio de unión al antígeno se extiende a las porciones de no unión
de antígeno de la cadena pesada y las cadenas ligeras? El análisis de secuencia nos ha enseñado que sólo hay dos clases principales de secuencias de
región constante de cadena ligera, que se denominan kappa (κ) y lambda (λ). Un análisis genético más extenso demostró además que hay cuatro
subtipos de cadenas ligeras λ, aunque la gran mayoría de las cadenas ligeras pertenecen al subtipo λ1. (Revisaremos las clases de anticuerpos en el
capítulo 6.)
De manera similar, a diferencia de la extrema diversidad de las secuencias de la región variable, el resto de la cadena pesada del anticuerpo se puede
clasificar en uno de los cinco principales tipos de secuencia constante, o isotipos (figura 3–12). Cada isotipo se designa por una letra griega
particular: mu (μ), delta (δ), gamma (γ), alfa (α) y épsilon (ε). Dos moléculas de anticuerpos que difieren en su expresión de isotipo se conocen como
pertenecientes a diferentes clases de anticuerpos. Por ejemplo, los anticuerpos que llevan cadenas pesadas de isotipo μ pertenecen a la clase IgM; las
cadenas pesadas δ definen un anticuerpo como perteneciente a la clase IgD; γ, clase IgG; α, clase IgA, y ε, clase IgE. Al igual que las cadenas ligeras λ, las
cadenas pesadas γ se dividen en cuatro subclases diferentes (figura 3–13), y la mayoría de las cadenas γ pertenecen a la subclase γ1. Cada una de
estas regiones constantes de anticuerpos es capaz de unirse a uno o más receptores de la superficie celular u otras moléculas inmunes y mediar en las
funciones efectoras de esa clase de anticuerpos.
FIGURA 3–12
Estructuras generales de las cinco clases principales de anticuerpos. Las cadenas ligeras se muestran en tonos más claros, y los enlaces
disulfuro se indican mediante líneas negras gruesas. Tenga en cuenta que las cadenas pesadas IgG, IgA e IgD contienen cuatro dominios y una región
bisagra, mientras que las cadenas pesadas IgM e IgE contienen cinco dominios, pero no una región bisagra. Las formas poliméricas de IgM e IgA
contienen un polipéptido, llamado la cadena J, que está unido por dos enlaces disulfuro a la región Fc en dos monómeros diferentes. El suero IgM es
siempre un pentámero; la mayor parte de la IgA sérica existe como monómero, aunque a veces se encuentran presentes dímeros, trímeros e incluso
tetrámeros.
bisagra, mientras que las cadenas pesadas IgM e IgE contienen cinco dominios, pero no una región bisagra. Las formas poliméricas de IgM e IgA
contienen un polipéptido, llamado la cadena J, que está unido por dos enlaces disulfuro a la región Fc en dos monómeros diferentes. El suero IgM es
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siempre un pentámero; la mayor parte de la IgA sérica existe como monómero, aunque a veces se encuentran presentes dímeros, trímeros e incluso
tetrámeros.
FIGURA 3–13
Estructura general de las cuatro subclases de IgG humana. Las subclases de IgG difieren en el número y la disposición de los enlaces disulfuro
entre cadenas (líneas negras gruesas) que unen las cadenas pesadas. Una característica notable de la IgG3 humana es el alto número de enlaces
disulfuro entre cadenas.
Por tanto, cada molécula de anticuerpo es capaz de unirse a una gran variedad de antígenos en su extremo N y mediar en un número restringido de
diferentes funciones efectoras, como la fagocitosis (capítulo 4) o la activación del complemento (capítulo 5), a través de la parte de la terminal C de la
proteína. Las funciones efectoras específicas mediadas por cada isotipo de anticuerpo se discuten en el capítulo 12.
Las células B expresan diferentes clases de inmunoglobulinas de membrana en etapas de desarrollo particulares y bajo diferentes condiciones
estimulantes. Las células B inmaduras expresan sólo la membrana IgM. Las células B maduras, sin estimular, expresan tanto la membrana IgD como la
IgM. Curiosamente, después de la estimulación con antígeno, se pierde IgD de la superficie celular. La expresión diferencial de las formas solubles y
unidas a la membrana de IgM e IgD está mediada a través de un empalme de ARN alternativo.
Sin embargo, la expresión de cada una de las otras clases de anticuerpos (IgG, IgA e IgE) requiere un paso de recombinación de ADN adicional e
irreversible. La regulación de la expresión de determinadas clases de cadenas pesadas depende de las citocinas liberadas por las células T y las células
presentadoras de antígenos próximas a las células B activadas y se analizará con mayor detalle en el capítulo 11.
BCR correceptores
Cuando el complejo BCR se aisló de la membrana de linfocitos B, usando anticuerpos antiinmunoglobulina de una especie diferente, las moléculas
adicionales se coinmunodeprecitaron con las cadenas pesada y ligera del BCR. (La co-inmunoprecipitación indica que estas moléculas se asociaron no
covalentemente con el receptor en la membrana de las células B.) Investigaciones adicionales demostraron que el BCR estaba asociado no
unidas a la membrana de IgM e IgD está mediada a través de un empalme de ARN alternativo.
Sin embargo, la expresión de cada una de las otras clases de anticuerpos (IgG, IgA e IgE) requiere un paso de recombinación de ADN adicional e
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irreversible. La regulación de la expresión de determinadas clases de cadenas pesadas depende de las citocinas liberadas por las células T y las células
presentadoras de antígenos próximas a las células B activadas y se analizará con mayor detalle en el capítulo 11.
BCR correceptores
Cuando el complejo BCR se aisló de la membrana de linfocitos B, usando anticuerpos antiinmunoglobulina de una especie diferente, las moléculas
adicionales se coinmunodeprecitaron con las cadenas pesada y ligera del BCR. (La co-inmunoprecipitación indica que estas moléculas se asociaron no
covalentemente con el receptor en la membrana de las células B.) Investigaciones adicionales demostraron que el BCR estaba asociado no
covalentemente en la membrana con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81 (esta última también llamada TAPA-1) (figura 3–14). El
análisis funcional de estas moléculas definió la molécula CD21 como participante en la actividad de unión a antígeno del complejo BCR. El CD21, por
tanto, se conoce como un correceptor.
FIGURA 3–14
Los correceptores de células B requieren moléculas asociadas al receptor y correceptores para la transducción de señales. El
correceptor CD21, que está asociado con CD19, se une a la molécula de complemento C3d, que está unida covalentemente al antígeno. La interacción
entre CD21 en las células B y el C3d asociado al antígeno, aumenta la avidez de la unión del antígeno a las células B. Los BCR requieren Igα, moléculas
asociadas al receptor de Igβ para la transducción de señales. La fosforilación de residuos de tirosina en los ITAM (bandas amarillas) de mediadores de
transducción de señales BCR permite la unión de moléculas en sentido descendente y facilita la transducción de señales desde los receptores. Igα e Igβ
llevan ITAM intracitoplásmicos y, junto con CD81 (TAPA-1), participan en eventos de señalización en sentido descendente.
La unión cooperativa del antígeno por el BCR y el correceptor CD21 ocurre cuando los antígenos se identifican por primera vez como extraños por los
componentes del sistema inmunitario innato, antes de su interacción con las células B. El sistema inmunitario innato puede etiquetar un patógeno
para la eliminación mediante la unión covalente de un fragmento de proteína C3d al patógeno. El C3d es un componente del sistema del complemento
(descrito en detalle en el capítulo 5). El correceptor de células B, CD21, se une específicamente a C3d. Por tanto, el mismo antígeno se une
simultáneamente de forma directa a través del BCR e indirectamente a través de la unión de CD21 a C3d, lo que aumenta la avidez de la unión del
antígeno a la célula. El CD19 y CD81 no se unen específicamente a antígenos; más bien, participan en el paso de una señal de antígeno a través de la
membrana de la célula B.
Mediadores de transducción de señales de BCR
Recuerde que la cola citoplásmica de la cadena pesada de BCR es extremadamente corta: para la IgM, sólo tres aminoácidos. ¿Cómo puede una cola
citoplásmica tan corta pasar una señal al citoplasma? Esta pregunta fue respondida cuando se reveló que cada molécula de BCR unida a la membrana
también estaba asociada no covalentemente con un heterodímero, Igα, Igβ (CD79α, β; véase figura 3–14), que es responsable de la transducción de la
señal del antígeno hacia el interior de la célula.
La Igα e Igβ son proteínas transmembrana con regiones cortas, N-terminales y largas colas intracitoplasmáticas que contienen regiones denominadas
antígeno a la célula. El CD19 y CD81 no se unen específicamente a antígenos; más bien, participan en el paso de una señal de antígeno a través de la
membrana de la célula B.
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Mediadores de transducción de señales de BCR
Recuerde que la cola citoplásmica de la cadena pesada de BCR es extremadamente corta: para la IgM, sólo tres aminoácidos. ¿Cómo puede una cola
citoplásmica tan corta pasar una señal al citoplasma? Esta pregunta fue respondida cuando se reveló que cada molécula de BCR unida a la membrana
también estaba asociada no covalentemente con un heterodímero, Igα, Igβ (CD79α, β; véase figura 3–14), que es responsable de la transducción de la
señal del antígeno hacia el interior de la célula.
La Igα e Igβ son proteínas transmembrana con regiones cortas, N-terminales y largas colas intracitoplasmáticas que contienen regiones denominadas
diseños de activación inmunorreceptoras basados en tirosina o I T A M (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs). Los ITAM son
secuencias cortas de aminoácidos que incluyen dos residuos de tirosina separados aproximadamente 10 residuos. Estos residuos de tirosina se
fosforilan cuando la molécula de BCR asociada se activa al unirse a su ligando. Los residuos de tirosina fosforilados (pY, phosphorylated tyrosine
residues) pueden servir como ubicaciones de acoplamiento para la unión de moléculas de señalización corriente abajo. Dos tipos diferentes de
dominios de proteínas o motivos se unen específicamente a los dominios pY: los dominios SH2 y los PTB. Las proteínas que llevan estos dos dominios
a menudo participarán la transducción de señales.
Por tanto, podemos describir el complejo receptor de células B como estructural y funcionalmente dividido en dos componentes: un componente de
reconocimiento (BCR y CD21) y un componente de transducción de señal (Igα, Igβ). Tenga en cuenta que la señalización antigénica de una célula B no
requiere que el antígeno (el ligando del receptor) pase a través de la membrana. El receptor altera su conformación en la unión del ligando, y este
cambio conformacional permite el paso de la señal a través de la membrana a la maquinaria molecular posterior. Sin embargo, después de que la
señal mediada por el receptor inicial se haya transducido al interior de las células, la unión del antígeno por el BCR a menudo también resulta en una
endocitosis mediada por el receptor. Después de la introducción en el sistema endosomal, el antígeno se descompone en péptidos que se presentan
en asociación con las moléculas del sistema inmunitario para la cooperación y el reconocimiento por parte de las células T (véase capítulo 7).
CONCEPTOS CLAVE
El receptor de antígeno en las células B (BCR) consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. Las cadenas pesadas contienen un
dominio variable y cuatro o cinco dominios constantes. Las cadenas ligeras contienen un dominio variable y un dominio constante. Las
regiones determinantes de complementariedad (CDR) en los dominios variables hacen contacto con el antígeno. Tras la estimulación con
antígeno, las células B secretan inmunoglobulinas, también llamadas anticuerpos, que llevan el mismo sitio de unión a antígeno que el BCR
original.
Las clases de anticuerpos están definidas por la secuencia de sus regiones constantes de cadena pesada. Los anticuerpos de diferentes clases
realizan distintas funciones durante una respuesta inmune.
El complejo BCR incluye correceptores, como CD21, que mejora la capacidad de la célula para unirse al antígeno que está formada con los
componentes del complemento. El complejo BCR también incluye Igα e Igβ, proteínas portadoras de ITAM que transducen señales desde la
unión del antígeno al interior de la célula; y CD19 y CD81.
Receptores de antígenos de células T reconocen el antígeno en el contexto de las proteínas MHC
Como se discutió en el capítulo 1, la función de las células B y los anticuerpos es librar al cuerpo de toxinas, virus y bacterias solubles o libres. En
contraste, la función de las células T es monitorear el estado de las células del hospedero para detectar signos de infección viral, transformación
maligna o captación de proteínas extrañas por pinocitosis y fagocitosis. Esta disparidad en las funciones de las células B y T se refleja en las diferencias
en la manera en que las células B y T reconocen sus antígenos. Mientras que las células B y los anticuerpos pueden unirse a los antígenos en solución o
en la superficie de los patógenos, la mayoría de las células T naïve están especializadas para reconocer sus antígenos sólo después de que hayan sido
procesados por la célula del hospedero y presentados, en forma de péptidos cortos, en la superficie de una célula presentadora de antígeno
profesional (pAPC, professional antigen-presenting cell).
La mayoría de los TCR se unen a los antígenos sólo cuando están en un complejo con proteínas plasmáticas-complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) unida a las proteínas, garantizando que las células T se especialicen en la unión de las células, en lugar de los
antígenos solubles (véase figura 2–7). Recuérdese en el capítulo 2 que las APC y otras células nucleadas expresan moléculas de MHC, formadas por
complejos externos con autopéptidos, en su superficie. Esto permite que las células T exploren esas células en busca de su antígeno MHC-péptido
complementario.
Las células T que reconocen los péptidos MHC presentados pertenecen a la subclase mayoritaria de células T que tienen un receptor heterodimérico
formado por una cadena α y una cadena β. Otras células T tienen un receptor γδ heterodimérico y reconocen clases especializadas de antígenos que
pueden o no presentarse en un complejo con proteínas MHC.
La mayoría de los TCR se unen a los antígenos sólo cuando están en un complejo con proteínas plasmáticas-complejo mayor de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex) unida a las proteínas, garantizando que las células T se especialicen en la unión de las células, en lugar de los
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antígenos solubles (véase figura 2–7). Recuérdese en el capítulo 2 que las APC y otras células nucleadas expresan moléculas de MHC, formadas por
complejos externos con autopéptidos, en su superficie. Esto permite que las células T exploren esas células en busca de su antígeno MHC-péptido
complementario.
Las células T que reconocen los péptidos MHC presentados pertenecen a la subclase mayoritaria de células T que tienen un receptor heterodimérico
formado por una cadena α y una cadena β. Otras células T tienen un receptor γδ heterodimérico y reconocen clases especializadas de antígenos que
pueden o no presentarse en un complejo con proteínas MHC.
Cuando el TCR entra en contacto con su complejo de antígeno MHC-péptido en la superficie de una célula, las dos membranas celulares se ponen en
estrecha relación entre sí, lo que mejora la unión de otras moléculas en las dos superficies celulares. Las consecuencias biológicas de esta interacción
de unión se describen en el capítulo 10. Aquí describimos brevemente la estructura del receptor de células T. En el Recuadro de experimento
clásico 3–2, proporcionamos una descripción de los experimentos que dieron como resultado el aislamiento y caracterización de los TCR αβ.
TCR α β y γ δ
Hay dos tipos de TCR, los cuales son heterodímeros. La mayoría de las células T recirculantes tienen receptores heterodiméricos formados por una
cadena α y una cadena β y, por tanto, se llaman TCR αβ. Los TCR αβ se unen a antígenos complejos formados por un fragmento de péptido antigénico
presentado en una hendidura molecular en la superficie de una molécula MHC de clase I o clase II. Un segundo subconjunto de células T expresa un
par diferente de cadenas de proteínas de estructura global similar que generan el receptor heterodimérico de células T γδ. Muchas células T que
tienen receptores de γδ tienen patrones de localización distintivos, y muchas de estas células albergan tejidos en la mucosa y la piel. Algunas células T
γδ pueden activarse a través de antígenos no tradicionales que pueden localizarse en plataformas MHC (véase capítulo 7). A menos que se especifique,
la discusión posterior de los TCR se enfoca en los TCR αβ.
Estructura del TCR
Al igual que las cadenas ligeras de anticuerpos, todas las cadenas de los TCR tienen dos dominios de inmunoglobulina (figura 3–15a): un dominio
variable (V) en el extremo N que sirve como sitio de unión al antígeno y un dominio constante (C) que eleva el sitio de unión al antígeno lejos de la
membrana plasmática. Las cadenas de los TCR se mantienen juntas mediante un enlace disulfuro que une dos residuos de cisteína entre el dominio C
y la membrana plasmática. El terminal C para este disulfuro es una región transmembrana de 21 o 22 aminoácidos, que ancla cada cadena en la
membrana plasmática. Tanto la cadena α como la β tienen regiones cortas e intracelulares de cinco y nueve residuos, respectivamente.
FIGURA 3–15
La estructura tridimensional del TCR αβ. Las partes a) y b) muestran la estructura del dominio de un TCR αβ, que ilustra la manera en que
interactúan los dominios de las dos cadenas. La parte c) muestra la ubicación relativa de los CDR de las cadenas α y β. [PDB ID 4GKZ.]
En cuanto a los BCR, los dominios TCR V exhiben típicamente una marcada variación de secuencia, conservándose las secuencias de aminoácidos del
resto de cada cadena. De nuevo, análogos a las inmunoglobulinas, cada uno de los dominios TCR V tiene tres CDR que hacen contacto con el complejo
antigénico (figuras 3–15b y c). Los análisis cristalográficos de rayos X de los complejos de antígeno de los TCR muestran que las regiones CDR1 y CDR2
del TCR αβ entran en contacto principalmente con las proteínas MHC, mientras que el péptido antigénico parece interactuar principalmente con las
regiones CDR3.
La extensión de la diversidad de sitios de unión a antígeno en los TCR αβ rivaliza con la de las inmunoglobulinas, mientras que el número de diferentes
regiones de unión a antígeno expresadas por los TCR de γδ puede ser más limitado. De nuevo, al igual que los anticuerpos, estas diversas regiones de
unión a antígeno se generan por recombinación de fragmentos de ADN que codifican segmentos cortos de las regiones del receptor V en diferentes
combinaciones para crear una amplia gama de secuencias de proteínas de sitios de unión diferentes (capítulo 6).
Un punto de contraste importante entre los TCR αβ y γδ se encuentra en la longitud relativa de la CDR3 de la cadena de TCRδ, que es significativamente
más variable y, en promedio, considerablemente más larga que la CDR3 en las cadenas TCR α, β y γ. A este respecto, la cadena de TCR δ se parece más a
del TCR αβ entran en contacto principalmente con las proteínas MHC, mientras que el péptido antigénico parece interactuar principalmente con las
regiones CDR3.
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La extensión de la diversidad de sitios de unión a antígeno en los TCR αβ rivaliza con la de las inmunoglobulinas, mientras que el número de diferentes
regiones de unión a antígeno expresadas por los TCR de γδ puede ser más limitado. De nuevo, al igual que los anticuerpos, estas diversas regiones de
unión a antígeno se generan por recombinación de fragmentos de ADN que codifican segmentos cortos de las regiones del receptor V en diferentes
combinaciones para crear una amplia gama de secuencias de proteínas de sitios de unión diferentes (capítulo 6).
Un punto de contraste importante entre los TCR αβ y γδ se encuentra en la longitud relativa de la CDR3 de la cadena de TCRδ, que es significativamente
la CDR3 notablemente hipervariable de la cadena pesada de Ig.
Al igual que el BCR, el TCR también está glucosilado y experimentos recientes han indicado que el nivel de glucosilación puede alterarse según el grado
de activación de las células T.
RECUADRO 3–2
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento del receptor de las células T α β
Una vez que los científicos habían establecido que el BCR era simplemente una forma unida a la membrana del anticuerpo secretado, la elucidación
de la estructura del BCR se convirtió en un problema significativamente más difícil de tratar. Sin embargo, los investigadores que se dedicaron a
caracterizar el receptor de células T (TCR) no disfrutaron de la misma ventaja, ya que el TCR no se secreta en forma soluble. Por tanto, la
comprensión de la bioquímica del TCR quedó por detrás de la del BCR hasta la década de 1980, cuando un importante avance científico, la
capacidad de producir anticuerpos monoclonales a partir de tumores de células B construidos artificialmente, o hibridomas, hizo el análisis del TCR
más técnicamente factible.
Un hibridoma es un producto de fusión de dos células. Los hibridomas de células B se generan fusionando linfocitos B de corta duración que
producen anticuerpos con células tumorales de mieloma de larga duración (tumores de células plasmáticas productoras de anticuerpos) para
generar células hijas de larga vida que secretan grandes cantidades de anticuerpos monoclonales. El término monoclonal se refiere al hecho de
que todas las células en un cultivo de hibridoma dado se derivan de un solo clon de células y, por tanto, llevan el mismo ADN y producen el mismo
anticuerpo; los detalles de la tecnología se describen en el capítulo 20. Aunque esta técnica se desarrolló por primera vez para la generación de
células B de larga duración, los científicos que trabajan en el laboratorio de John Kappler y Philippa Marrack también la aplicaron a los linfocitos T.
Los investigadores comenzaron inmunizando a un ratón con la proteína ovoalbúmina (OVA), permitiendo que las células T específicas de OVA se
dividieran y se diferenciaran durante unos días, y luego recolectaran los ganglios linfáticos del animal inmunizado. Para enriquecer su población
inicial con tantas células T específicas de OVA como sea posible, cultivaron las células de los ganglios linfáticos recolectadas in vitro con OVA
durante varias horas (figura 1, paso 1). Después de algún tiempo en el cultivo, fusionaron estas células T específicas de OVA activadas con células
derivadas de un tumor de células T (figura 1, paso 2), generando así una serie de cultivos de hibridomas de células T de larga vida que
reconocieron los péptidos OVA unidos a las proteínas MHC del ratón original, que tenía un alelo MHC llamado H-2d. Luego, diluyeron las células
fusionadas en cada cultivo, generando varias líneas de hibridoma de células T en las que todas las células de una línea de hibridoma individual se
derivaron del producto de un evento de fusión único (figura 1, paso 3). Esto se conoce como clonación por dilución limitante. De esta manera,
aislaron un hibridoma de células T que expresaba un TCR capaz de reconocer un péptido de OVA, en el contexto de proteínas de MHC de clase II de
ratones de la cepa H-2d.
Estas células T ahora podrían usarse como antígenos e inyectarse en un ratón (figura 1, paso 4). El bazo de este ratón se retiró unos días más tarde,
y las células B de ratón se fusionaron con células tumorales de mieloma B (figura 1, paso 5). Los investigadores clonaron los hibridomas de células B
e identificaron una línea de hibridoma de células B que producía anticuerpos monoclonales que se unían específicamente al hibridoma de células T
(figura 1, paso 6). Lo más importante es que estos anticuerpos interfirieron con la capacidad de las células T para reconocer su antígeno afín (figura
1, paso 7). El hecho de que este anticuerpo monoclonal inhibiera la unión del antígeno TCR sugería que el anticuerpo se unía directamente al
receptor y competía con el antígeno por la unión del TCR. Luego utilizaron estos anticuerpos para inmunoprecipitar el TCR de preparaciones de
membrana solubilizadas con detergente y purificar la proteína TCR (figura 1, paso 8).
Al mismo tiempo que estos experimentos, los laboratorios de Stephen Hedrick y Mark Davis en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, National
Institutes of Health) y el laboratorio de Tak Mak en Toronto, habían estado avanzando en la búsqueda de los genes que codifican el receptor de
células T. Estos experimentos, así como el trabajo posterior de Susumu Tonegawa, que completó la identificación de los genes TCR, se describen en
detalle en el capítulo 6.
REFERENCIAS
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal antibody. Journal of
Experimental Medicine. 1983;157:1149.
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2:51.
la CDR3 notablemente hipervariable de la cadena pesada de Ig. Universidad del Valle de Mexico
Access Provided by:
Al igual que el BCR, el TCR también está glucosilado y experimentos recientes han indicado que el nivel de glucosilación puede alterarse según el grado
de activación de las células T.
RECUADRO 3–2
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento del receptor de las células T α β
Una vez que los científicos habían establecido que el BCR era simplemente una forma unida a la membrana del anticuerpo secretado, la elucidación
de la estructura del BCR se convirtió en un problema significativamente más difícil de tratar. Sin embargo, los investigadores que se dedicaron a
caracterizar el receptor de células T (TCR) no disfrutaron de la misma ventaja, ya que el TCR no se secreta en forma soluble. Por tanto, la
comprensión de la bioquímica del TCR quedó por detrás de la del BCR hasta la década de 1980, cuando un importante avance científico, la
capacidad de producir anticuerpos monoclonales a partir de tumores de células B construidos artificialmente, o hibridomas, hizo el análisis del TCR
más técnicamente factible.
Un hibridoma es un producto de fusión de dos células. Los hibridomas de células B se generan fusionando linfocitos B de corta duración que
producen anticuerpos con células tumorales de mieloma de larga duración (tumores de células plasmáticas productoras de anticuerpos) para
generar células hijas de larga vida que secretan grandes cantidades de anticuerpos monoclonales. El término monoclonal se refiere al hecho de
que todas las células en un cultivo de hibridoma dado se derivan de un solo clon de células y, por tanto, llevan el mismo ADN y producen el mismo
anticuerpo; los detalles de la tecnología se describen en el capítulo 20. Aunque esta técnica se desarrolló por primera vez para la generación de
células B de larga duración, los científicos que trabajan en el laboratorio de John Kappler y Philippa Marrack también la aplicaron a los linfocitos T.
Los investigadores comenzaron inmunizando a un ratón con la proteína ovoalbúmina (OVA), permitiendo que las células T específicas de OVA se
dividieran y se diferenciaran durante unos días, y luego recolectaran los ganglios linfáticos del animal inmunizado. Para enriquecer su población
inicial con tantas células T específicas de OVA como sea posible, cultivaron las células de los ganglios linfáticos recolectadas in vitro con OVA
durante varias horas (figura 1, paso 1). Después de algún tiempo en el cultivo, fusionaron estas células T específicas de OVA activadas con células
derivadas de un tumor de células T (figura 1, paso 2), generando así una serie de cultivos de hibridomas de células T de larga vida que
reconocieron los péptidos OVA unidos a las proteínas MHC del ratón original, que tenía un alelo MHC llamado H-2d. Luego, diluyeron las células
fusionadas en cada cultivo, generando varias líneas de hibridoma de células T en las que todas las células de una línea de hibridoma individual se
derivaron del producto de un evento de fusión único (figura 1, paso 3). Esto se conoce como clonación por dilución limitante. De esta manera,
aislaron un hibridoma de células T que expresaba un TCR capaz de reconocer un péptido de OVA, en el contexto de proteínas de MHC de clase II de
ratones de la cepa H-2d.
Estas células T ahora podrían usarse como antígenos e inyectarse en un ratón (figura 1, paso 4). El bazo de este ratón se retiró unos días más tarde,
y las células B de ratón se fusionaron con células tumorales de mieloma B (figura 1, paso 5). Los investigadores clonaron los hibridomas de células B
e identificaron una línea de hibridoma de células B que producía anticuerpos monoclonales que se unían específicamente al hibridoma de células T
(figura 1, paso 6). Lo más importante es que estos anticuerpos interfirieron con la capacidad de las células T para reconocer su antígeno afín (figura
1, paso 7). El hecho de que este anticuerpo monoclonal inhibiera la unión del antígeno TCR sugería que el anticuerpo se unía directamente al
receptor y competía con el antígeno por la unión del TCR. Luego utilizaron estos anticuerpos para inmunoprecipitar el TCR de preparaciones de
membrana solubilizadas con detergente y purificar la proteína TCR (figura 1, paso 8).
Al mismo tiempo que estos experimentos, los laboratorios de Stephen Hedrick y Mark Davis en los Institutos Nacionales de la Salud (NIH, National
Institutes of Health) y el laboratorio de Tak Mak en Toronto, habían estado avanzando en la búsqueda de los genes que codifican el receptor de
células T. Estos experimentos, así como el trabajo posterior de Susumu Tonegawa, que completó la identificación de los genes TCR, se describen en
detalle en el capítulo 6.
REFERENCIAS
Haskins K, et al. The major histocompatibility complex–restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal antibody. Journal of
Experimental Medicine. 1983;157:1149.
FIGURA 1
La generación de anticuerpos específicos para el TCR. [Foto de gel publicada con permiso de Rockefeller University Press de Haskins K., et al.
The major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal Antibody. Journal of Experimental
Medicine. 1983;157:1149–1169; figura 5.]
Access Provided by:
FIGURA 1
La generación de anticuerpos específicos para el TCR. [Foto de gel publicada con permiso de Rockefeller University Press de Haskins K., et al.
The major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells. I. Isolation with a monoclonal Antibody. Journal of Experimental
Medicine. 1983;157:1149–1169; figura 5.]
Correceptores TCR
Al igual que el BCR, el TCR αβ también está unido de manera no covalente con una serie de moléculas accesorias en la superficie celular (cuadro 3–1).
Dada la complejidad bioquímica del antígeno reconocido por las células T, tiene sentido que las moléculas en la célula T cargadas con la unión a la
célula presentadora de antígeno deban ser igualmente complejas. Sin embargo, sólo dos de estas moléculas accesorias, CD4 y CD8 (figura 3–16),
tienen participación directa en el reconocimiento de antígenos.
CUADRO 3–1
Moléculas accesorias de células T seleccionadas que participan en la transducción de señales de células T Page 27 / 64
Función
Al igual que el BCR, el TCR αβ también está unido de manera no covalente con una serie de moléculas accesorias en Universidad del Valle de Mexico
la superficie celular (cuadro 3–1).
Dada la complejidad bioquímica del antígeno reconocido por las células T, tiene sentido que las moléculas en la célula T cargadas con la unión a la
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célula presentadora de antígeno deban ser igualmente complejas. Sin embargo, sólo dos de estas moléculas accesorias, CD4 y CD8 (figura 3–16),
tienen participación directa en el reconocimiento de antígenos.
CUADRO 3–1
Moléculas accesorias de células T seleccionadas que participan en la transducción de señales de células T
Función
Nombre Ligando Adhesión Transducción de señales Miembro de la superfamilia de Ig
CD4 Clase II MHC + + +
CD8 Clase I MHC + + +
CD2 (LFA-2) CD58 (LFA-3) + + +
CD28 CD80, CD86 ? + +
CTLA-4 CD80, CD86 ? + −
CD45R CD22 + + +
CD5 CD72 ? + −
FIGURA 3–16
Estructura de los correceptores CD4 y CD8. La molécula CD4 monomérica contiene cuatro dominios de plegamiento de Ig; cada cadena en la
molécula CD8 contiene uno. La CD8 toma la forma de un heterodímero αβ o un homodímero αα.
FIGURA 3–16
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Estructura de los correceptores CD4 y CD8. La molécula CD4 monomérica contiene cuatro dominios de plegamiento de Ig; cada cadena en la
molécula CD8 contiene uno. La CD8 toma la forma de un heterodímero αβ o un homodímero αα.
La CD4 es una glucoproteína de membrana monomérica que contiene cuatro dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (D1-D4), una región
transmembrana hidrófoba y una larga cola citoplásmica. La CD8 toma la forma de una glucoproteína homodimérica αα o heterodimérica αβ unida por
disulfuro. Cada cadena consta de un único dominio extracelular similar a la inmunoglobulina, una región del tallo, una región transmembrana y una
cola citoplásmica. Los dominios extracelulares de CD4 y CD8 se unen a regiones conservadas de MHC de clase II y MHC de clase I, respectivamente. El
compromiso de una única molécula MHC tanto por el TCR como por su corrector de CD4 o CD8 sirve para aumentar la avidez de la unión del TCR a su
objetivo celular.
Sin embargo, la unión del antígeno a través del TCR αβ, incluso cuando se combina con la unión por CD4 o CD8, todavía es insuficiente para activar una
célula T naïve que no ha tenido contacto previo con el antígeno. Para que se produzca la activación completa, el correceptor CD28 también debe atraer
su ligando, CD80 o CD86, en la célula presentadora de antígeno (figura 3–17). El estado de CD28 como un correceptor depende de su capacidad para
atraer un ligando en la célula presentadora de antígeno simultáneamente con el compromiso del TCR con el complejo péptido MHC. Sin embargo,
tenga en cuenta que el CD28 no interactúa con el complejo de antígeno péptido MHC.
FIGURA 3–17
El receptor de células T y el complejo correceptor. a) Los receptores de células T utilizan CD3, un complejo que consta de tres dímeros (un par
δε, un par γε y un par ζζ o ζη) para transducir la señal al interior de la célula. Los correceptores CD4 y CD8 se unen a las moléculas MHC de clase II y MHC
de clase I, respectivamente. Esta figura muestra la unión de CD4 a MHC clase II. La unión de CD4 a la clase II del MHC asegura la conexión entre la célula
T y la célula presentadora de antígeno, y también inicia una señal a través del correceptor CD4. El correceptor CD28 proporciona un componente
crítico de la señal de activación al unirse a CD80 o CD86.
El receptor de células T y el complejo correceptor. a) Los receptores de células T utilizan CD3, un complejo que Universidad del Valle de Mexico
consta de tres dímeros (un par
δε, un par γε y un par ζζ o ζη) para transducir la señal al interior de la célula. Los correceptores CD4 y CD8 se unen a las moléculas MHC de clase II y MHC
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de clase I, respectivamente. Esta figura muestra la unión de CD4 a MHC clase II. La unión de CD4 a la clase II del MHC asegura la conexión entre la célula
T y la célula presentadora de antígeno, y también inicia una señal a través del correceptor CD4. El correceptor CD28 proporciona un componente
crítico de la señal de activación al unirse a CD80 o CD86.
Los mecanismos celulares que cargan los péptidos en las moléculas MHC no discriminan entre proteínas propias y extrañas. Por tanto, a medida que la
célula T navega a través del tejido linfoide secundario, se encontrará con una gran cantidad de autopéptidos presentados en moléculas de MHC, y es
sumamente importante que no se active de manera inapropiada para inducir una respuesta autoinmune. El requisito de que CD28 debe atraer su
ligando en una célula presentadora de antígeno forma parte de la protección contra tal activación inadvertida. ¿Cómo funciona esto?
Los ligandos CD28, CD80 y CD86 están presentes sólo en células presentadoras de antígenos profesionales, como células dendríticas, macrófagos y
células B activadas. Es más, los niveles de su expresión aumentan significativamente después de la captación de antígeno resultante del
reconocimiento del receptor inmune innato por parte de las células dendríticas. Por tanto, las células T sólo reconocerán CD80 o CD86 en un grado
significativo en las células presentadoras de antígenos profesionales que han sido activadas y presentan niveles biológicamente significativos de
péptidos extraños formados con MHC.
Los eventos de señalización mediados a través de CD28, que incluyen la estimulación de la síntesis de IL-2 por parte de las células T, se explican en
detalle en el capítulo 10. Dado que la señalización inadvertida de células T puede tener consecuencias fisiológicas tan drásticas, muchos controles y
equilibrios en la actividad de las células T han evolucionado y requieren la integración de múltiples vías de señalización para lograr la función
completa de las células T. El capítulo 10 describirá cómo algunas de las mismas moléculas de señalización que están en juego durante la activación de
las células T también se usan cuando la respuesta de las células T ha terminado y debe estar regulada a la baja.
Mediadores de transducción de señal TCR
De nuevo, al igual que su primo BCR, el TCR está emparejado con un complejo de transducción de señales moleculares. En las células T, esto está
compuesto por el complejo CD3, que se encarga de transportar las señales recibidas por el receptor hacia el interior de la célula (véase figura 3–17). El
complejo CD3 se compone de tres dímeros: un par delta épsilon (δε), un par gamma épsilon (γε) y un tercer par que se compone de un homodímero
zeta zeta (ζζ) o un zeta eta (ζη) heterodímero.
Al igual que Igα e Igβ, las colas citoplásmicas de las moléculas CD3 están marcadas con motivos ITAM. Tras la fosforilación de la tirosina inducida por la
activación, estos ITAM sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que transducen la señal antigénica hacia el interior de la célula.
Cada una de las cadenas γ, δ y ε tiene una sola unidad ITAM y las cadenas ζ y η tienen tres cada una. Como veremos más adelante, la variabilidad en la
extensión de la fosforilación de estos residuos de tirosina puede dar como resultado una variabilidad en la intensidad de la señal que se produce.
CONCEPTOS CLAVE
La mayoría de las células T tienen un receptor heterodimérico de células T αβ, que reconoce un ligando complejo constituido por un péptido
zeta zeta (ζζ) o un zeta eta (ζη) heterodímero.
Al igual que Igα e Igβ, las colas citoplásmicas de las moléculas CD3 están marcadas con motivos ITAM. Tras la fosforilación de la tirosina inducida por la
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activación, estos ITAM sirven como sitios de acoplamiento para proteínas adaptadoras que transducen la señal antigénica hacia el interior de la célula.
Cada una de las cadenas γ, δ y ε tiene una sola unidad ITAM y las cadenas ζ y η tienen tres cada una. Como veremos más adelante, la variabilidad en la
extensión de la fosforilación de estos residuos de tirosina puede dar como resultado una variabilidad en la intensidad de la señal que se produce.
CONCEPTOS CLAVE
La mayoría de las células T tienen un receptor heterodimérico de células T αβ, que reconoce un ligando complejo constituido por un péptido
unido a una proteína MHC. Algunas células T en cambio expresan receptores heterodiméricos de γδ, que reconocen antígenos no
tradicionales. Cada cadena TCR (α, β, γ o δ) tiene un dominio variable y un dominio constante. Las regiones hipervariables en los dominios
variables (CDR) hacen contacto con el complejo péptido MHC.
Los correceptores de TCR, CD4 y CD8 interactúan con las regiones invariables de las moléculas MHC de clase II y clase I, respectivamente. El
correceptor de TCR, CD28, se une a sus ligandos, CD80 y/o CD86, en células presentadoras de antígenos. Esta unión es necesaria para la
activación de células T naïve.
El complejo CD3 está asociado de manera no covalente con el TCR y es responsable de transducir la señal de unión al antígeno al interior de la
célula. Al igual que el Igα, el complejo Igβ en las células B, los miembros del complejo CD3 soportan ITAM, que se fosforilan en los residuos de
tirosina cuando se activan.
Los receptores de inmunidad innata se unen a las moléculas conservadas en los patógenos
Uno de los principales puntos de contraste entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas es la velocidad con la que ocurren (véase cuadro 1–4).
La rápida respuesta inmunitaria innata le permite lograr dos cosas: primero, en muchos encuentros con antígenos, el sistema inmunitario innato
elimina el patógeno invasor por fagocitosis o citotoxicidad antes de que las células del sistema inmunitario adaptativo sean conscientes de la
incursión. En segundo lugar, dependiendo de la naturaleza de los receptores que participan en las células inmunitarias innatas, las células de
inmunidad innata secretan diferentes familias de citocinas, mensajeros moleculares que aconsejan al sistema inmunitario adaptativo sobre qué tipo
de respuesta inmunitaria adaptativa, si la hubiera, podría ser necesaria.
El capítulo 1 describió cómo el sistema inmunitario adaptativo adapta su respuesta para que se ajuste a la naturaleza del patógeno invasor; las células
B generan anticuerpos que neutralizan las toxinas y los virus y opsonizan las bacterias para la fagocitosis, mientras que las células T citotóxicas
destruyen las células hospederas infectadas por virus y las células T helper activadas secretan citocinas que instruyen al sistema inmunitario sobre
qué células u otras defensas se necesitan para eliminar un invasor particular.
Como se describe con más detalle en el capítulo 4, las células del sistema inmunitario innato desempeñan un papel fundamental en la adaptación de la
naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa para enfrentar mejor los desafíos de un patógeno en particular. Por ejemplo, dependiendo de qué
PRR se involucren con el patógeno, las células dendríticas, los macrófagos y las células linfoides innatas secretarán diferentes citocinas que aconsejan
al sistema inmunitario adaptativo sobre la estrategia óptima.
Además, si una célula dendrítica secreta una citocina que instruye a una célula T helper, habrá dos capas de citocinas involucradas en el relé de
señalización; una secretada por la célula dendrítica que le dice a la célula T helper qué citocinas secretan, y otra por la célula T que le dice a B y a las
células efectoras citotóxicas cuál de ellas es necesaria y cuál debe ser su función. Los detalles de estas “instrucciones” moleculares que son tan
fundamentales para la diferenciación de las células inmunitarias se revelarán en capítulos posteriores. Por ahora, es importante comprender el
concepto de que la inmunidad innata proporciona el diseño mecánico que permite a la inmunidad adaptativa lidiar de la mejor manera con cada
patógeno.
En contraste con las respuestas inmunitarias innatas, las respuestas inmunitarias adaptativas no se optimizan hasta 7–10 días después del encuentro
con el antígeno, y los refinamientos adicionales continúan hasta lo más profundo de la respuesta (véase capítulo 11). En gran medida, esto se debe a
las diferencias en la expresión de los receptores del sistema inmunitario innatos frente a los adaptativos. Específicamente:
A diferencia de los receptores del sistema inmunitario innato, los BCR y los TCR se expresan por clonación (una célula, un receptor). La naturaleza
clonal de los receptores inmunitarios adaptativos junto con la enorme diversidad de los repertorios de receptores inmunitarios adaptativos
significa que cualquier receptor inmunitario adaptativo dado se expresará raramente. Para generar suficientes células de cualquier especificidad
particular, las células B y T primero deben dividirse varias veces antes de diferenciar y expresar sus funciones efectoras. En contraste, las células
del sistema inmunitario innato no necesitan tiempo para dividirse y diferenciarse rápidamente a un estado completamente activado.
Una sola célula inmunitaria innata puede expresar múltiples tipos de receptores innatos, y muchas células innatas pueden expresar el mismo
receptor inmunitario innato. Esto significa que cada antígeno que es capaz de unirse a un receptor innato particular puede unirse de manera
inmediata por muchas células.
las diferencias en la expresión de los receptores del sistema inmunitario innatos frente a los adaptativos. Específicamente:
A diferencia de los receptores del sistema inmunitario innato, los BCR y los TCR se expresan por clonación (una célula, un receptor). La naturaleza
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clonal de los receptores inmunitarios adaptativos junto con la enorme diversidad de los repertorios de receptores inmunitarios adaptativos
significa que cualquier receptor inmunitario adaptativo dado se expresará raramente. Para generar suficientes células de cualquier especificidad
particular, las células B y T primero deben dividirse varias veces antes de diferenciar y expresar sus funciones efectoras. En contraste, las células
del sistema inmunitario innato no necesitan tiempo para dividirse y diferenciarse rápidamente a un estado completamente activado.
Una sola célula inmunitaria innata puede expresar múltiples tipos de receptores innatos, y muchas células innatas pueden expresar el mismo
receptor inmunitario innato. Esto significa que cada antígeno que es capaz de unirse a un receptor innato particular puede unirse de manera
inmediata por muchas células.
Muchos tipos de células diferentes, además de las poblaciones inmunes innatas reconocidas clásicamente, expresan receptores inmunes
innatos, incluidos queratinocitos, células epiteliales e incluso linfocitos B y T.
Cada receptor inmune innato reconoce las moléculas que se comparten entre clases enteras de microorganismos, mientras que cada BCR o TCR se
une a formas antigénicas únicas específicas de los antígenos individuales. Las moléculas reconocidas por los receptores innatos son generalmente
esenciales para la supervivencia microbiana y, por tanto, no pueden cambiarse para evadir una respuesta inmune. Su reconocimiento por las
respuestas inmunitarias del hospedero vertebrado probablemente refleja la selección evolutiva de estas especificidades, lo que permite al hospedero
protegerse contra amplias clases de patógenos.
Curiosamente los linfocitos B y T expresan receptores inmunes innatos de una manera no clonada de forma simultánea con el BCR o TCR expresados
clonalmente. Por tanto, los linfocitos deben integrar las señales de ambos conjuntos de receptores antes de emprender una respuesta.
Otra distinción importante entre el reconocimiento del sistema inmunitario innato y el adaptativo ha surgido del análisis detallado de los objetivos de
unión de los receptores inmunitarios innatos. Mientras que los BCR y los TCR reconocen todos los antígenos expresados en solución o en las
superficies de las células, algunos receptores innatos se expresan en las membranas celulares internas, como las del sistema endosomal, o incluso en
la parte soluble del citosol, y son capaces de reconocer antígenos, como el ARN viral, que nunca podrían expresarse en el entorno extracelular. El
capítulo 4 describe los receptores inmunes innatos y las moléculas que reconocen con más detalle.
Las moléculas reconocidas por las células inmunes innatas se conocen como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP).
Bioquímicamente muchos PAMP están compuestos por diseños moleculares recurrentes (patrones) de moléculas patógenas, como los carbohidratos
de la pared celular de hongos o bacterias, los diseños proteicos repetitivos de la flagelina y secuencias ricas en CpG no metiladas en el ADN. (Estos
patrones pueden ser expresados por microorganismos, ya sean o no patógenos, por lo que a veces se los denomina patrones moleculares asociados a
microorganismos [MAMP, microbe-associated molecular patterns].) Algunos receptores inmunes innatos también son capaces de reconocer
antígenos asociados con células muertas o moribundas, referidos como patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated
molecular patterns).
Los receptores que reconocen PAMP, MAMP y DAMP se denominan colectivamente receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Varias familias de
PRR celulares contribuyen a la activación de respuestas inmunes innatas, incluidos los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo Toll, los
receptores tipo RIG y los receptores tipo NOD (descritos en el capítulo 4). Cada PRR tiene un repertorio distinto de especificidades para los PAMP
conservado; las familias PRR y algunos de sus ligandos conocidos se enumeran en el cuadro 3–2.
CUADRO 3–2
Familias de receptores de reconocimiento de patrones
Ubicación(es) Funciones
Nombre completo Ligandos Icono
celular(es) celulares
TLR Receptor tipo Toll Membrana Carbohidratos microbianos, lipoproteínas, Producción de

plasmática, mananos fúngicos, flagelina bacteriana, antimicrobianos,
endosomas, ARN viral, autocomponentes del tejido antivirales y citocinas;
lisosomas dañado, etc. inflamación
CLR Receptor de lectina tipo C Membrana Componentes de carbohidratos de hongos, Fagocitosis,

plasmática micobacterias, virus, parásitos y algunos producción de
alergenos antimicrobianos y
citocinas; inflamación
RLR Receptor similar al gen-I (RIG-I, Citosol ARN viral Producción de
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retinoic acid-inducible gene-I) interferones y
inducible por ácido retinoico citocinas
Los receptores que reconocen PAMP, MAMP y DAMP se denominan colectivamente receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Varias familias de
PRR celulares contribuyen a la activación de respuestas inmunes innatas, incluidos los receptores de lectina tipo C, los receptores tipo Toll, los
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receptores tipo RIG y los receptores tipo NOD (descritos en el capítulo 4). Cada PRR tiene un repertorio distinto de especificidades para los PAMP
conservado; las familias PRR y algunos de sus ligandos conocidos se enumeran en el cuadro 3–2.
CUADRO 3–2
Familias de receptores de reconocimiento de patrones
Ubicación(es) Funciones
Nombre completo Ligandos Icono
celular(es) celulares
TLR Receptor tipo Toll Membrana Carbohidratos microbianos, lipoproteínas, Producción de

plasmática, mananos fúngicos, flagelina bacteriana, antimicrobianos,
endosomas, ARN viral, autocomponentes del tejido antivirales y citocinas;
lisosomas dañado, etc. inflamación
CLR Receptor de lectina tipo C Membrana Componentes de carbohidratos de hongos, Fagocitosis,

plasmática micobacterias, virus, parásitos y algunos producción de
alergenos antimicrobianos y
citocinas; inflamación
RLR Receptor similar al gen-I (RIG-I, Citosol ARN viral Producción de

retinoic acid-inducible gene-I) interferones y
inducible por ácido retinoico citocinas
NLR Receptor de tipo dominio de Citosol Fragmentos de peptidoglucanos de la Producción de

oligomerización de nucleótidos pared celular de bacterias intracelulares o antimicrobianos y
(NOD, nucleotide oligomerization extracelulares citocinas; inflamación
domain)
ALR Ausente en el melanoma (AIM, Citosol y ADN virales y bacterianos Producción de

absent-in-melanoma) tipo núcleo interferones y
receptor citocinas
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de inmunidad innata se expresan de una manera no clonal, mientras que los de inmunidad adaptativa se expresan de forma
clónica. Mientras que los receptores inmunes innatos se expresan en una diversidad de células, tanto inmunes como no inmunes en sus
funciones primarias, los BCR y los TCR sólo son soportados por las células B y T, respectivamente.
La recepción de señales de receptores inmunes innatos instruye a la célula inmune innata para destruir al invasor, así como para secretar
citocinas que informan la respuesta inmune adaptativa posterior.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que funcionan en inmunidad innata, reconocen patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP) que son comunes a clases enteras de microorganismos, tanto de patógenos como de no patógenos. Algunos receptores
inmunes innatos reconocen las moléculas liberadas por células hospederas dañadas, moribundas o muertas, patrones moleculares asociados
al daño (DAMP).
LAS CITOCINAS Y SUS RECEPTORES

Los cientos de millones de células que forman el sistema inmunitario de vertebrados se distribuyen por todo el cuerpo del hospedero (véase capítulo
2). En un sistema de órganos tan ampliamente disperso, los diversos componentes deben poder comunicarse entre sí de manera eficiente, de modo
que las respuestas inmunitarias puedan regularse y las células adecuadas puedan albergar los lugares apropiados donde puedan tomar las medidas
necesarias para destruir los patógenos invasores.
Las proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico se conocen como citocinas. La interacción de una citocina con su
receptor en una célula blanco puede inducir una amplia variedad de respuestas. Las citocinas pueden causar cambios en la expresión de moléculas de
LAS CITOCINAS Y SUS RECEPTORES
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Los cientos de millones de células que forman el sistema inmunitario de vertebrados se distribuyen por todo el cuerpo del hospedero (véase capítulo
2). En un sistema de órganos tan ampliamente disperso, los diversos componentes deben poder comunicarse entre sí de manera eficiente, de modo
que las respuestas inmunitarias puedan regularse y las células adecuadas puedan albergar los lugares apropiados donde puedan tomar las medidas
necesarias para destruir los patógenos invasores.
Las proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico se conocen como citocinas. La interacción de una citocina con su
receptor en una célula blanco puede inducir una amplia variedad de respuestas. Las citocinas pueden causar cambios en la expresión de moléculas de
adhesión y receptores de quimiocinas en la membrana objetivo, lo que permite que la célula se mueva de un lugar a otro. Las citocinas también
pueden indicar a una célula inmunitaria que aumente o disminuya la actividad de enzimas particulares o que cambie su programa transcripcional,
activándola para proliferar y diferenciar, o para modular sus funciones efectoras. Finalmente, las citocinas pueden instruir a una célula sobre cuándo
sobrevivir y cuándo morir.
La sensibilidad de una célula blanco a una citocina particular está determinada por la presencia de receptores de citocinas específicos. En general, las
citocinas y sus receptores completamente ensamblados exhiben una alta afinidad entre sí, con constantes de disociación que varían de 10−28 a 10−12 M.
Debido a que sus afinidades de receptores pueden ser tan altas y porque las citocinas a menudo se secretan muy cerca de sus receptores, la secreción
de muy pocas moléculas de citocinas pueden mediar poderosos efectos biológicos.
En esta sección, presentamos brevemente las seis familias principales de citocinas y sus receptores describiendo sus células de origen, sus células
blanco, sus receptores y alguna información fundamental sobre sus efectos principales (véase cuadro 3–3). Se encontrará información adicional
sobre muchas de las citocinas y sus efectos fisiológicos en los capítulos siguientes en el contexto de tipos específicos de respuestas inmunitarias, así
como en el apéndice II.
CUADRO 3–3
Las seis principales familias de citocinas
Nombre de la Icono de
Miembros representativos de la familia Comentarios
familia receptor
Familia de IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33 La IL-1 fue la primera citocina no interferona identificada. Los
interleucina-1 miembros de esta familia incluyen importantes mediadores
inflamatorios
Familia de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL- Los miembros de esta gran familia de pequeñas moléculas
citocinas de clase 21, IL-23, GM-CSF, G-CSF, hormona del de citocinas exhiben una secuencia sorprendente y una
1 crecimiento, prolactina, diversidad funcional
(hematopoyetina) eritropoyetina/hematopoyetina
Familia de IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 Si bien los IFN tienen roles importantes en las respuestas
citocinas de clase antivirales, todos son moduladores importantes de las
2 (interferón) respuestas inmunitarias
Familia del factor TNF-α, TNF-β, CD40L, Fas (CD95), BAFF, ABRIL, LT-β Los miembros de esta familia pueden ser solubles o unidos a
de necrosis la membrana; están involucrados en el desarrollo del
tumoral sistema inmunológico, las funciones efectoras y la
homeostasis
Familia IL-17 (IL-17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F Esta es la familia más recientemente descubierta; los
interleucina-17 miembros funcionan para promover la acumulación y
activación de neutrófilos, y son proinflamatorios
Quimiocinas IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3 Todos sirven en la función quimioatrayente
(véase apéndice (MIP-1α)
III)
Las citocinas se describen por sus funciones y las distancias a las que actúan
En esta sección, presentamos brevemente las seis familias principales de citocinas y sus receptores describiendo sus células de origen, sus células
blanco, sus receptores y alguna información fundamental sobre sus efectos principales (véase cuadro 3–3). Se encontrará información adicional
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sobre muchas de las citocinas y sus efectos fisiológicos en los capítulos siguientes en el contexto de tipos específicos de respuestas inmunitarias, así
como en el apéndice II.
CUADRO 3–3
Las seis principales familias de citocinas
Nombre de la Icono de
Miembros representativos de la familia Comentarios
familia receptor
Familia de IL-1α, IL-1β, IL-1Ra, IL-18, IL-33 La IL-1 fue la primera citocina no interferona identificada. Los
interleucina-1 miembros de esta familia incluyen importantes mediadores
inflamatorios
Familia de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-13, IL-15, IL- Los miembros de esta gran familia de pequeñas moléculas
citocinas de clase 21, IL-23, GM-CSF, G-CSF, hormona del de citocinas exhiben una secuencia sorprendente y una
1 crecimiento, prolactina, diversidad funcional
(hematopoyetina) eritropoyetina/hematopoyetina
Familia de IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 Si bien los IFN tienen roles importantes en las respuestas
citocinas de clase antivirales, todos son moduladores importantes de las
2 (interferón) respuestas inmunitarias
Familia del factor TNF-α, TNF-β, CD40L, Fas (CD95), BAFF, ABRIL, LT-β Los miembros de esta familia pueden ser solubles o unidos a
de necrosis la membrana; están involucrados en el desarrollo del
tumoral sistema inmunológico, las funciones efectoras y la
homeostasis
Familia IL-17 (IL-17A), IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17F Esta es la familia más recientemente descubierta; los
interleucina-17 miembros funcionan para promover la acumulación y
activación de neutrófilos, y son proinflamatorios
Quimiocinas IL-8, CCL19, CCL21, RANTES, CCL2 (MCP-1), CCL3 Todos sirven en la función quimioatrayente
(véase apéndice (MIP-1α)
III)
Las citocinas se describen por sus funciones y las distancias a las que actúan
En un intento inicial de clasificar las citocinas, los inmunólogos comenzaron a numerarlas en el orden de su descubrimiento y a nombrarlas
interleucinas. Este nombre refleja el hecho de que las interleucinas se comunican entre los leucocitos (latinos, inter). Desafortunadamente muchas
citocinas que fueron nombradas antes de este intento de racionalizar la nomenclatura se han resistido a la reclasificación. Los estudiantes
encontrarán una lista completa de citocinas conocidas en el apéndice II. Las quimiocinas son citocinas que atraen a las células con los receptores de
quimiocinas apropiados a las regiones donde la concentración de quimiocinas es más alta. La clasificación y nomenclatura de las quimiocinas es más
lógica que la de las interleucinas, y se basa en sus estructuras bioquímicas. En el apéndice III se puede encontrar una lista de las quimiocinas
conocidas y sus receptores.
Las citocinas se pueden describir de acuerdo con la distancia entre la célula secretora y la célula receptora. Las citocinas que deben pasar por el
torrente sanguíneo antes de alcanzar su objetivo se conocen como endocrinas. Aquellas que actúan sobre las células cerca de la célula secretora, de
manera que la citocina simplemente tiene que difundir unos pocos angstroms a una célula cercana, se denominan paracrinas. A veces, una célula
necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de membrana de una citocina que ella misma ha secretado. Este tipo de señalización se
conoce como autocrina. Muchas citocinas actúan a corta distancia de manera autocrina o paracrina.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas son proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico.
Las citocinas pueden ser descritas de acuerdo con sus funciones y las distancias a las que actúan.
torrente sanguíneo antes de alcanzar su objetivo se conocen como endocrinas. Aquellas que actúan sobre las células cerca de la célula secretora, de
manera que la citocina simplemente tiene que difundir unos pocos angstroms a una célula cercana, se denominan paracrinas. A veces, una célula
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necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de membrana de una citocina que ella misma ha secretado. Este tipo de señalización se
conoce como autocrina. Muchas citocinas actúan a corta distancia de manera autocrina o paracrina.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas son proteínas que se comunican entre las células del sistema inmunológico.
Las citocinas pueden ser descritas de acuerdo con sus funciones y las distancias a las que actúan.
Las citocinas exhiben los atributos de la pleiotropía, la redundancia, el sinergismo, el antagonismo y la

inducción en cascada
Se dice que una citocina que induce diferentes efectos biológicos dependiendo de la naturaleza de las células blanco tiene actividad pleiotrópica,
mientras que dos o más citocinas que median funciones similares son redundantes. La sinergia de citocinas ocurre cuando el efecto combinado de
dos citocinas sobre la actividad celular es mayor que los efectos aditivos de las citocinas individuales. En algunos casos, los efectos de una citocina
inhiben o antagonizan los efectos de otra. La inducción en cascada se produce cuando la acción de una citocina en una célula blanco induce a esa
célula a producir una o más citocinas adicionales (figura 3–18).
FIGURA 3–18
Atributos de citocinas de a ) pleiotropía, redundancia, sinergismo, antagonismo, y b ) inducción en cascada.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas exhiben las propiedades de redundancia, pleiotropía, sinergia, antagonismo e inducción en cascada.
Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinflamatorias

Las citocinas de la familia de la interleucina 1 (IL-1, interleukin 1) se secretan típicamente muy temprano en la respuesta inmune por células
dendríticas, monocitos y macrófagos después del reconocimiento por receptores innatos de antígenos virales, parasitarios o bacterianos. Los
miembros de la familia IL-1 son generalmente proinflamatorios. La IL-1 también tiene efectos sistémicos (en todo el cuerpo) e induce la producción
CONCEPTOS CLAVE
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Las citocinas exhiben las propiedades de redundancia, pleiotropía, sinergia, antagonismo e inducción en cascada.
Las citocinas de la familia IL-1 promueven señales proinflamatorias
Las citocinas de la familia de la interleucina 1 (IL-1, interleukin 1) se secretan típicamente muy temprano en la respuesta inmune por células
dendríticas, monocitos y macrófagos después del reconocimiento por receptores innatos de antígenos virales, parasitarios o bacterianos. Los
miembros de la familia IL-1 son generalmente proinflamatorios. La IL-1 también tiene efectos sistémicos (en todo el cuerpo) e induce la producción
hepática de otras citocinas, como los interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β), la IL-6 y la quimiocina CXCL8. Estas proteínas inducen aún más los efectos
protectores, incluida la destrucción del ARN viral y la generación de una respuesta sistémica a la fiebre (que ayuda a eliminar muchas cepas
bacterianas sensibles a la temperatura). Además, la IL-1 sirve como un intermediario entre los sistemas inmunológicos innato y adaptativo al ayudar a
activar tanto las células T como las B.
Los miembros de la familia de citocinas IL-1 incluyen IL-1α e IL-1β, que se sintetizan a la vez como precursores de 31-kDa (pro-IL-1α y pro-IL-1β). El pro-
IL-1α es biológicamente activo y con frecuencia ocurre en forma unida a la membrana, mientras que el pro-IL-1β requiere un procesamiento hasta su
forma soluble madura antes de que pueda funcionar. La enzima proteolítica caspasa-1 es responsable de recortar ambos precursores de IL-1 a sus
formas maduras. La caspasa-1 activa se encuentra a menudo como parte de un complejo de proteínas llamado inflamasoma (véase capítulo 4).
Además de IL-1α e IL-1β, la familia IL-1 también incluye IL-18 e IL-33.
La familia de receptores de IL-1 incluye receptores monoméricos y ligandos inhibitorios, así como receptores heterodiméricos (figura 3–19). Sin
embargo, para cada una de las tres citocinas de la familia IL-1, IL-1, IL-18 e IL-33, sólo un receptor heterodimérico es competente para transducir una
señal de la citocina relacionada. Al alterar la proporción de receptores funcionales a receptores inhibitorios y/o moléculas inhibitorias solubles, el
sistema inmune es capaz de modular la fuerza de la señalización de la citocina.
FIGURA 3–19
Ligandos y receptores de la familia IL-1. Los dos ligandos agonistas, IL-1α e IL-1β, están representados por IL-1 y el ligando antagonista por IL-
1Ra. El receptor de IL-1, IL-1RI, tiene un largo dominio citoplásmico y, junto con IL-1RAcP, activa las vías de transducción de señales. El IL-1Ra actúa
como un inhibidor de IL-1. El IL-1RII es un receptor de IL-1 no activador. El IL-1RAcP también puede inhibir las señales de IL-1 cooperando con IL-1RII
en la unión de IL-1 en la membrana plasmática o como una molécula soluble (sIL-1RAcP).
CONCEPTOS CLAVE
Los miembros de la familia IL-1 interactúan con receptores diméricos induciendo respuestas que son principalmente proinflamatorias. Las
respuestas fisiológicas a algunos miembros de la familia de IL-1 están moduladas por la presencia de formas solubles de los receptores y
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CONCEPTOS CLAVE
Los miembros de la familia IL-1 interactúan con receptores diméricos induciendo respuestas que son principalmente proinflamatorias. Las
respuestas fisiológicas a algunos miembros de la familia de IL-1 están moduladas por la presencia de formas solubles de los receptores y
proteínas solubles de unión a citocinas.
Las citocinas de clase 1 comparten un diseño estructural común pero tienen funciones variadas
Los orígenes celulares y las células blanco de las citocinas de clase 1 son extremadamente diversos. Por ejemplo, las citocinas de clase 1 señalan el
inicio de la proliferación de las células T y B (p. ej., IL-2), regulan las funciones de las células T helper (p. ej., IL-4), exigen la diferenciación de las células
B a las células plasmáticas y la secreción de anticuerpo (p. ej., IL-6), o inician la diferenciación de líneas de leucocitos particulares (p. ej., GM-CSF, G-
CSF). Una homología significativa en la estructura tridimensional de las citocinas de la familia de clase 1 las define como miembros de una familia de
proteínas única. La característica estructural definitoria de esta clase de citocinas es un diseño de haz de cuatro hélices, organizado en cuatro hélices
antiparalelas (figura 3–20).
FIGURA 3–20
El paquete de cuatro hélices es la característica estructural definitoria de la familia de citocinas de clase 1. Representación en cinta de
la estructura cristalográfica de la IL-2 humana, el miembro definidor de la familia de clase 1, que muestra las cuatro hélices α de las citocinas de clase 1
apuntando en direcciones alternas. [PDB ID 1M47.]
FIGURA 3–20
El paquete de cuatro hélices es la característica estructural definitoria de la familia de citocinas de clase 1. Representación en cinta de
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la estructura cristalográfica de la IL-2 humana, el miembro definidor de la familia de clase 1, que muestra las cuatro hélices α de las citocinas de clase 1
apuntando en direcciones alternas. [PDB ID 1M47.]
La mayoría de los receptores de citocinas de clase 1 (y los receptores de clase 2 que se analizan a continuación) están formados por subunidades
múltiples (véase cuadro 3–4). Dentro de la familia de receptores de citocinas de clase 1 hay tres subfamilias, cada una de las cuales se define por una
subunidad común: βc, gp130 o γc. Cada una de las subunidades del receptor común se combina con varias cadenas α diferentes para formar
receptores de citocinas específicos. En general, la unión de citocinas está mediada principalmente por la subunidad α, y la señalización del receptor se
realiza principalmente por la cadena que lo acompaña, aunque las subunidades βc, gp130 y γc contribuyen de manera variable a la afinidad de las
citocinas.
CUADRO 3–4
Subunidades comunes de las subfamilias de receptores de citocinas de la familia de clase 1
Subunidad del receptor de citocinas comunes Citocinas reconocidas por receptores que llevan esa subunidad común
γc IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-12
βc IL-3, IL-5, GM-CSF
gp130 IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, IL-27
La inmunodeficiencia combinada grave vinculada a X (X-SCID, X-linked severe combined immunodeficiency) congénita derivada de un defecto
en el gen de la cadena γc, que se encuentra en el cromosoma X, destaca la importancia crítica de las señales de citocinas mediadas por la cadena
subunidad común: βc, gp130 o γc. Cada una de las subunidades del receptor común se combina con varias cadenas α diferentes para formar
receptores de citocinas específicos. En general, la unión de citocinas está mediada principalmente por la subunidad α, y la señalización del receptor se
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realiza principalmente por la cadena que lo acompaña, aunque las subunidades βc, gp130 y γc contribuyen de manera variable a la afinidad de las
citocinas.
CUADRO 3–4
Subunidades comunes de las subfamilias de receptores de citocinas de la familia de clase 1
Subunidad del receptor de citocinas comunes Citocinas reconocidas por receptores que llevan esa subunidad común
γc IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-12
βc IL-3, IL-5, GM-CSF
gp130 IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, IL-27
La inmunodeficiencia combinada grave vinculada a X (X-SCID, X-linked severe combined immunodeficiency) congénita derivada de un defecto
en el gen de la cadena γc, que se encuentra en el cromosoma X, destaca la importancia crítica de las señales de citocinas mediadas por la cadena
común de γc. La cadena γc es parte del receptor de las citocinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 e IL-15. Dado que se requiere IL-7 durante etapas particulares
en el desarrollo linfoide, la pérdida de la cadena γc tiene un efecto devastador en la generación de inmunidad adaptativa.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas de clase 1 es la familia más grande de citocinas, y los miembros median diversos efectos, que incluyen la proliferación, la
diferenciación y la secreción de anticuerpos. Los miembros de la familia de citocinas de clase 1 comparten una estructura común de cuatro
hélices.
Los receptores para citocinas de la familia de citocinas de clase 1 están formados por al menos dos cadenas. En todos los casos, la
especificidad de las citocinas está mediada por la unión a la cadena α y la señalización está mediada por una de las tres cadenas alternativas:
γc, βc o gp130.
Las citocinas de clase 2 se agrupan en tres familias de interferones
Hay tres subfamilias de interferones. La familia de interferón tipo I está compuesta por miembros del interferón-α (IFN-α, interferon-α), un
conjunto de aproximadamente 20 proteínas relacionadas y el interferón-β (IFN-β, interferon-β). El IFN-α y -β son proteínas diméricas, helicoidales de
18 a 20 kDa. Se secretan por macrófagos activados y células dendríticas y también por células infectadas por virus después del reconocimiento de
componentes virales mediado por PRR. Los interferones de tipo I se unen a los receptores de interferón de la membrana plasmática en muchos tipos
de células diferentes, lo que induce la producción de ribonucleasas que destruyen el ARN viral e inhibe la síntesis de proteínas celulares. De esta
manera, los interferones evitan que las células infectadas con virus se repliquen o produzcan nuevas partículas virales, lo que limita la propagación de
la infección viral. Los interferones de tipo I se utilizan en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas, especialmente las infecciones por
hepatitis (véase Recuadro de enfoque clínico 3–3).
El interferón tipo II, más conocido como interferón-γ (IFN-γ, interferon-γ), es producido por las células T activadas y las células citotóxicas natural
killer (NK, natural killer) y también se libera como un dímero. El IFN-γ induce la activación de macrófagos, con la posterior destrucción de patógenos
intracelulares, y estimula la diferenciación de las células T citotóxicas. El IFN-γ también es la citocina clave producida por las células T helper del
subconjunto TH1, que generalmente apoya la inmunidad mediada por células. El IFN-γ se usa clínicamente para desviar el sistema inmunológico
adaptativo hacia una respuesta citotóxica en enfermedades como la lepra y la toxoplasmosis, en las que las respuestas de anticuerpos son menos
efectivas que las que destruyen las células infectadas. Si se hace en exceso o de manera inapropiada, también puede estimular la hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity), lo que puede provocar daños en los tejidos (véase capítulo 15). La familia de citocinas interferón
tipo II también incluye IL-10, que es secretada por monocitos y por células T, B y dendríticas. La IL-10 actúa generalmente para regular las respuestas
inmunes. Comparte similitudes estructurales con IFN-γ, y estas similitudes le permiten unirse a la misma clase de receptores.
Una tercera clase de interferones, el interferón de tipo III o la familia de interferón-λ (IFN-λ), se descubrió en el 2003. Esta clase de interferones es
secretada por células dendríticas de un tipo especial llamadas células plasmocitoides dendríticas. Al igual que los interferones de tipo I, los
interferones de tipo III aumentan la expresión de los genes que controlan la replicación viral y la proliferación de la célula del hospedero. Los tres tipos
de interferón aumentan la expresión de las proteínas MHC en la superficie de las células, mejorando así sus capacidades de presentación de
antígenos.
efectivas que las que destruyen las células infectadas. Si se hace en exceso o de manera inapropiada, también puede estimular la hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity), lo que puede provocar daños en los tejidos (véase capítulo 15). La familia de citocinas interferón
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tipo II también incluye IL-10, que es secretada por monocitos y por células T, B y dendríticas. La IL-10 actúa generalmente para regular las respuestas
inmunes. Comparte similitudes estructurales con IFN-γ, y estas similitudes le permiten unirse a la misma clase de receptores.
Una tercera clase de interferones, el interferón de tipo III o la familia de interferón-λ (IFN-λ), se descubrió en el 2003. Esta clase de interferones es
secretada por células dendríticas de un tipo especial llamadas células plasmocitoides dendríticas. Al igual que los interferones de tipo I, los
interferones de tipo III aumentan la expresión de los genes que controlan la replicación viral y la proliferación de la célula del hospedero. Los tres tipos
de interferón aumentan la expresión de las proteínas MHC en la superficie de las células, mejorando así sus capacidades de presentación de
antígenos.
Los miembros de la familia de receptores de interferón son heterodímeros que comparten residuos de cisteína conservados en lugares similares con
miembros de la familia de receptores de citocinas de clase 1. Trabajos recientes han demostrado que la familia de receptores del interferón consiste
en 12 cadenas de receptores que, en sus diversos surtidos, se unen a no menos de 27 citocinas de clase 2 diferentes.
Los miembros de las familias de receptores de citocinas de clases 1 y 2 comparten una modalidad de transducción de señales que se describirá a
continuación (véase figura 3–25).
RECUADRO 3–3
ENFOQUE CLÍNICO: Terapias basadas en citocinas
La disponibilidad de citocinas clonadas purificadas, anticuerpos monoclonales que se unen y neutralizan citocinas, y receptores de citocinas
solubles que inhiben la unión de citocinas a células blanco, ofrece la posibilidad de terapias clínicas específicas que modulan la respuesta inmune
modificando la señalización de citocinas. En la clínica se están empleando varias estrategias que interfieren con la señalización de las citocinas.
Algunas abordan las deficiencias de citocinas causadas por enfermedades o relacionadas con enfermedades al complementar las propias citocinas
del hospedero. Por ejemplo, las citocinas de la familia del interferón (IFN) se han utilizado clínicamente de esta manera.
Las altas concentraciones de IFN-α (también conocidas por sus nombres comerciales Roferon-A e Intron A) se han utilizado durante varios años
para tratar la hepatitis C y la hepatitis B. El tratamiento de la hepatitis C comúnmente implica el uso de IFN-α en combinación con un medicamento
antiviral como la ribavirina. El tiempo de eliminación de IFN-α se alarga al usarlo en una forma compleja con polietilenglicol (PEG, polyethylene
glycol), llamado interferón pegilado.
El IFN-β se ha convertido en el primer fármaco capaz de producir una mejoría clínica en la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis). Los adultos
jóvenes son el objetivo principal de esta enfermedad neurológica autoinmune, en la cual los nervios en el sistema nervioso central (CNS, central
nervous system) sufren desmielinización. Esto da lugar a una disfunción neurológica progresiva, que conduce a una discapacidad significativa y, en
muchos casos, grave. La enfermedad se caracteriza a menudo por periodos de no progresión y remisión que alternan con periodos de recaída. El
tratamiento con IFN-β proporciona periodos más largos de remisión y reduce la gravedad de las recaídas. Los estudios de resonancia magnética
(MRI, magnetic resonance imaging) del daño del CNS en pacientes tratados y no tratados revelaron que el daño inducido por la MS fue menos grave
en un grupo de pacientes tratados con IFN-β que en pacientes no tratados.
Una aplicación clínica particularmente exitosa de IFN-γ es en el tratamiento de la inmunodeficiencia hereditaria, la enfermedad granulomatosa
crónica (CGD, chronic granulomatous disease). En estos pacientes, hay una falla para generar oxidantes microbicidas (H2O2, superóxido y otros). La
CGD presenta un grave deterioro de la capacidad de las células fagocíticas para matar los microorganismos ingeridos, y los pacientes con CGD
sufren infecciones recurrentes con una serie de bacterias (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Pseudomonas y otras) y hongos como Aspergillus y
Candida. La administración de IFN-γ revierte significativamente este defecto. Antes de la terapia con interferón, el tratamiento estándar para la CGD
incluía intentos de evitar la infección, la administración agresiva de antibióticos y el drenaje quirúrgico de los abscesos. La administración de IFN-γ a
pacientes con CGD reduce significativamente la incidencia de infecciones, las infecciones que se contraen son menos graves y se reduce el
promedio de días que pasan los pacientes en el hospital.
Es probable que el uso de interferones en la práctica clínica se expanda a medida que se aprende más sobre sus efectos en combinación con otros
agentes terapéuticos. Si bien los interferones, al igual que otras citocinas, son potentes modificadores de las respuestas biológicas, los efectos
secundarios que acompañan su uso son, por fortuna, relativamente leves. Los efectos secundarios típicos incluyen síntomas similares a los de la
gripe, como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos y fatiga.
Además de los programas de tratamiento en los que la administración de citocinas alivia los síndromes clínicos, los reactivos relacionados con
citocinas son ahora de uso frecuente para tratar patologías que resultan de una sobreabundancia de citocinas. Estos reactivos se clasifican en dos
categorías principales: los anticuerpos monoclonales que bloquean la unión de las citocinas a sus receptores y los receptores solubles que
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, evitan
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unión de las citocinas a los receptores activos unidos a las células.
Por ejemplo, el receptor de TNF-α soluble (etanercept [Enbrel]) y los anticuerpos monoclonales contra el TNF-α (infliximab [Remicade] y
agentes terapéuticos. Si bien los interferones, al igual que otras citocinas, son potentes modificadores de las respuestas biológicas, los efectos
secundarios que acompañan su uso son, por fortuna, relativamente leves. Los efectos secundarios típicos incluyen síntomas similares a los de la
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gripe, como dolor de cabeza, fiebre, escalofríos y fatiga.
Además de los programas de tratamiento en los que la administración de citocinas alivia los síndromes clínicos, los reactivos relacionados con
citocinas son ahora de uso frecuente para tratar patologías que resultan de una sobreabundancia de citocinas. Estos reactivos se clasifican en dos
categorías principales: los anticuerpos monoclonales que bloquean la unión de las citocinas a sus receptores y los receptores solubles que evitan la
unión de las citocinas a los receptores activos unidos a las células.
Por ejemplo, el receptor de TNF-α soluble (etanercept [Enbrel]) y los anticuerpos monoclonales contra el TNF-α (infliximab [Remicade] y
adalimumab [Humira]) se han utilizado para tratar la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante en más de un millón de pacientes. Estos
medicamentos anti-TNF-α reducen las cascadas de citocinas proinflamatorias, ayudan a aliviar el dolor, la rigidez y la hinchazón de las
articulaciones y promueven la curación y reparación de tejidos.
Por más poderosos que puedan ser estos reactivos, interferir con el curso normal de la respuesta inmune no deja de tener sus propios riesgos
intrínsecos. La actividad reducida de las citocinas conlleva un mayor riesgo de infección y malignidad, y la frecuencia de linfoma es ligeramente
mayor en pacientes que son usuarios a largo plazo de la primera generación de fármacos bloqueadores de TNF-α.
Además, los problemas técnicos encontrados en la adaptación de citocinas para un uso médico seguro y rutinario están lejos de ser triviales. Como
se describió anteriormente, durante una respuesta inmune, las células que interactúan pueden producir concentraciones locales extremadamente
altas de citocinas en la proximidad de las células blanco, pero lograr concentraciones tan altas durante un periodo clínicamente significativo,
cuando las citocinas deben administrarse sistémicamente, es difícil. Además, muchas citocinas tienen una semivida muy corta, por lo que puede ser
necesaria una administración frecuente. Finalmente, las citocinas son modificadores de la respuesta biológica extremadamente potentes y pueden
causar efectos secundarios impredecibles e indeseables.
El uso de citocinas y terapias anticitocinas en la medicina clínica es muy prometedor, y los esfuerzos para desarrollar estrategias seguras y efectivas
relacionadas con las citocinas continúan, particularmente en aquellas áreas de la medicina que hasta ahora han sido resistentes a los enfoques más
convencionales, como la inflamación, el cáncer, el trasplante de órganos y la enfermedad alérgica crónica.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas (interferón) de clase 2 incluye lo siguiente:
Los interferones de tipo I (IFN-α e IFN-β), que median las respuestas antivirales tempranas.
Los interferones de tipo II (como el IFN-γ), que activan los macrófagos, interactúan con las células del sistema inmunitario adaptativo y
apoyan la generación de células TH1.
Los interferones de tipo III (IFN-λ), que son secretados por las células dendríticas plasmocitoides y regulan la replicación viral y la
proliferación de la célula hospedera.
La familia de receptores de citocinas de clase 2 incluye 12 cadenas de receptores que pueden reacomodarse para unirse a al menos 27
citocinas de clase 2 diferentes.
Las citocinas de la familia TNF pueden ser solubles o unidas a membrana
Se ha demostrado que los miembros de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) regulan el desarrollo, la
función efectora y la homeostasis de las células de los sistemas esquelético y neuronal, así como el sistema inmunológico. Aunque algunos miembros
de la familia de TNF son proteínas solubles, otros son proteínas transmembrana, con regiones N-terminales cortas intracitoplasmáticas y regiones C-
terminales extracelulares más largas. La región extracelular contiene típicamente un dominio de homología de TNF canónico responsable de la
interacción con los receptores de citocinas. En algunos casos, la misma citocina existe tanto en forma soluble como en forma de membrana.
El TNF-α y la linfotoxina-α (LT-α, también conocida como TNF-β) se secretan como proteínas solubles. El TNF-α (a menudo referido simplemente como
TNF) es una citocina proinflamatoria, producida en respuesta a la infección, inflamación y factores de estrés ambiental por macrófagos activados, y
también por linfocitos, fibroblastos y queratinocitos (células de la piel). La LT-α es producida por linfocitos activados y puede entregar una variedad
de señales. Al unirse a los neutrófilos, las células endoteliales y los osteoclastos (células óseas), la LT-α emite señales de activación; en otras células, la
unión de LT-α puede conducir a un aumento de la expresión de glucoproteínas MHC y de moléculas de adhesión.
También nos encontraremos con cinco miembros inmunológicamente significativos, unidos a la membrana, de la familia de citocinas TNF a lo largo de
este libro. La linfotoxina-β es importante en la diferenciación de linfocitos. El BAFF y APRIL emiten señales importantes en el contexto del desarrollo
interacción con los receptores de citocinas. En algunos casos, la misma citocina existe tanto en forma soluble como en forma de membrana.
El TNF-α y la linfotoxina-α (LT-α, también conocida como TNF-β) se secretan como proteínas solubles. El TNF-α (a menudo referido simplemente como
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TNF) es una citocina proinflamatoria, producida en respuesta a la infección, inflamación y factores de estrés ambiental por macrófagos activados, y
también por linfocitos, fibroblastos y queratinocitos (células de la piel). La LT-α es producida por linfocitos activados y puede entregar una variedad
de señales. Al unirse a los neutrófilos, las células endoteliales y los osteoclastos (células óseas), la LT-α emite señales de activación; en otras células, la
unión de LT-α puede conducir a un aumento de la expresión de glucoproteínas MHC y de moléculas de adhesión.
También nos encontraremos con cinco miembros inmunológicamente significativos, unidos a la membrana, de la familia de citocinas TNF a lo largo de
este libro. La linfotoxina-β es importante en la diferenciación de linfocitos. El BAFF y APRIL emiten señales importantes en el contexto del desarrollo
de las células B y la homeostasis. El ligando CD40 (CD40L) es una citocina expresada en la superficie de las células T que se une a su receptor, CD40 en
las células B, que proporciona una señal de diferenciación a las células B. El ligando de Fas (FasL), o CD95L, induce la muerte celular (apoptosis) al
unirse a su receptor relacionado, Fas o CD95. De este modo, los miembros de la familia de citocinas TNF unidas a la membrana regulan las funciones
de los linfocitos desde el desarrollo hasta la muerte y todo lo demás, destacando su importancia tanto en la inmunología básica como en la clínica. Por
tanto, no es sorprendente que las rutas de citocinas del TNF sean los objetivos de algunos de los medicamentos más efectivos (p. ej., adalimumab
[Humira] y etanercept [Enbrel]) que se han desarrollado para contrarrestar enfermedades del sistema inmunológico.
Ya sea unida a la membrana o en forma soluble, las citocinas de la familia TNF se ensamblan en trímeros, que pueden ser homo o heterotriméricos. La
figura 3–21 muestra cómo la interacción de una molécula de TNF trimérico con sus receptores induce la trimerización y activación del receptor.
FIGURA 3–21
La unión de TNF a TNFR-1 induce la trimerización y activación de eventos posteriores. La naturaleza precisa de los eventos posteriores
que se estimulan depende de la constelación de proteínas adaptadoras y transductoras de señales que están disponibles en el tipo de célula
particular.
Aunque la mayoría de los receptores de TNF son proteínas de membrana de tipo 1 (sus extremos N están fuera de la célula), algunos miembros de la
familia se escinden de la membrana formando variantes de receptores solubles. Alternativamente, algunos carecen de un dominio de anclaje a la
membrana, o están vinculados a la membrana sólo mediante anclajes de glucolípidos unidos covalentemente. Estas formas solubles de receptores de
la familia de TNF se conocen como “receptores señuelo”, ya que son capaces de interceptar la señal del ligando antes de que pueda alcanzar una
célula, bloqueando efectivamente la señal. Este es un tema que hemos encontrado antes en nuestra
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CONCEPTOS CLAVE
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Aunque la mayoría de los receptores de TNF son proteínas de membrana de tipo 1 (sus extremos N están fuera de la célula), algunos miembros de la
familia se escinden de la membrana formando variantes de receptores solubles. Alternativamente, algunos carecen de un dominio de anclaje a la
membrana, o están vinculados a la membrana sólo mediante anclajes de glucolípidos unidos covalentemente. Estas formas solubles de receptores de
la familia de TNF se conocen como “receptores señuelo”, ya que son capaces de interceptar la señal del ligando antes de que pueda alcanzar una
célula, bloqueando efectivamente la señal. Este es un tema que hemos encontrado antes en nuestra consideración de la familia de receptores IL-1.
CONCEPTOS CLAVE
Los miembros de la familia de citocinas TNF actúan como trímeros y pueden aparecer en formas solubles o unidas a la membrana.
Varios miembros de la familia de citocinas TNF inducen diferenciación, supervivencia, proliferación y apoptosis.
La familia IL-17 de citocinas y receptores es la identificada más recientemente
La IL-17A, el primer miembro de la familia IL-17 que se detecta, es liberada por las células T activadas y sus receptores se encuentran en los
neutrófilos, queratinocitos y otros tipos de células no linfoides. La unión de IL-17A a una célula le indica que secrete citocinas que apoyan un estado
proinflamatorio. Las células T que secretan estas citocinas pertenecen a una línea única, el subconjunto de células TH17, que parece ocupar un lugar
en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa (véanse capítulos 4 y 10).
El cuadro 3–5 muestra los homólogos de IL-17A actualmente conocidos, la mayoría de los cuales promueven la liberación de citocinas
proinflamatorias y de movilización de neutrófilos. Sin embargo, IL-17E (IL-25) proporciona una excepción a esta regla general, en lugar de promover la
diferenciación de la subclase de células TH2 antiinflamatorias, mientras que suprime las respuestas de las células TH17.
CUADRO 3–5
Expresión y funciones conocidas de los miembros de la familia de citocinas IL-17 extendida
Miembro Otros
Tipos de células que expresan
de la nombres Receptor(es) Funciones principales
citocinas de la familia IL-17
familia comunes
IL-17A IL-17 y IL-17RA y IL- Células T 17, células T CD8+, células Induce la expresión de citocinas proinflamatorias, el reclutamiento
H
CTL-8 17RC de neutrófilos y la inducción de péptidos antimicrobianos;
T γδ, células NKT, células similares a
promoción de gama de células T y producción de anticuerpos
LTi, neutrófilos, células Paneth
IL-17B NA IL-17RB Condrocitos, neuronas Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento

de neutrófilos
IL-17C NA IL-17RE Células TH17, CD, macrófagos, Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
queratinocitos de neutrófilos
IL-17D NA Desconocido Células TH17, células B Producción de citocinas proinflamatorias
IL-17E IL-25 IL-17RA e IL- Células TH17, células T CD8+, Induce respuestas TH2 y TH9; suprime las respuestas TH1 y TH17;
17RB reclutamiento de eosinófilos
mastocitos: eosinófilos, células
epiteliales, células endoteliales
IL-17F NA Células IL- Células TH17, células T CD8+, células Reclutamiento de neutrófilos e inmunidad a patógenos
17RA e IL- extracelulares; induce la expresión de citocinas proinflamatorias
T γδ, células NK, células NKT, células
17RC
similares a LTi, células epiteliales
Datos de Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nature Reviews Immunology. 2009;9:556; e Iwakura Y, Ishigame H, Saijo S, Nakae S.
Functional specialization of interleukin-17 family members. Immunity. 2011;34:149.
En general, los miembros de la familia IL-17 existen como homodímeros, aunque se han descrito heterodímeros de IL-17A e IL-17F. La familia de
en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa (véanse capítulos 4 y 10).
El cuadro 3–5 muestra los homólogos de IL-17A actualmente conocidos, la mayoría de los cuales promueven la liberación de citocinas
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proinflamatorias y de movilización de neutrófilos. Sin embargo, IL-17E (IL-25) proporciona una excepción a esta regla general, en lugar de promover la
diferenciación de la subclase de células TH2 antiinflamatorias, mientras que suprime las respuestas de las células TH17.
CUADRO 3–5
Expresión y funciones conocidas de los miembros de la familia de citocinas IL-17 extendida
Miembro Otros
Tipos de células que expresan
de la nombres Receptor(es) Funciones principales
citocinas de la familia IL-17
familia comunes
IL-17A IL-17 y IL-17RA y IL- Células T 17, células T CD8+, células Induce la expresión de citocinas proinflamatorias, el reclutamiento
H
CTL-8 17RC de neutrófilos y la inducción de péptidos antimicrobianos;
T γδ, células NKT, células similares a
promoción de gama de células T y producción de anticuerpos
LTi, neutrófilos, células Paneth
IL-17B NA IL-17RB Condrocitos, neuronas Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento

de neutrófilos
IL-17C NA IL-17RE Células TH17, CD, macrófagos, Induce la expresión de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento
queratinocitos de neutrófilos
IL-17D NA Desconocido Células TH17, células B Producción de citocinas proinflamatorias
IL-17E IL-25 IL-17RA e IL- Células TH17, células T CD8+, Induce respuestas TH2 y TH9; suprime las respuestas TH1 y TH17;
17RB reclutamiento de eosinófilos
mastocitos: eosinófilos, células
epiteliales, células endoteliales
IL-17F NA Células IL- Células TH17, células T CD8+, células Reclutamiento de neutrófilos e inmunidad a patógenos
17RA e IL- extracelulares; induce la expresión de citocinas proinflamatorias
T γδ, células NK, células NKT, células
17RC
similares a LTi, células epiteliales
Datos de Gaffen SL. Structure and signalling in the IL-17 receptor family. Nature Reviews Immunology. 2009;9:556; e Iwakura Y, Ishigame H, Saijo S, Nakae S.
Functional specialization of interleukin-17 family members. Immunity. 2011;34:149.
En general, los miembros de la familia IL-17 existen como homodímeros, aunque se han descrito heterodímeros de IL-17A e IL-17F. La familia de
receptores de IL-17 está compuesta por cinco cadenas de proteínas (IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE) que están dispuestas de forma
diversa en unidades homo, heterodiméricas y triméricas para formar moléculas receptoras completas (figura 3–22). Los miembros de la familia del
receptor IL-17 son todas proteínas transmembrana.
FIGURA 3–22
La familia de citocinas IL-17 y sus receptores asociados. Las citocinas que forman la familia IL-17 comparten una estructura dimérica
altamente conservada y estrechamente plegada, con cuatro cisteínas conservadas. Las cinco proteínas que forman la familia del receptor IL-17 son IL-
17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE, que se organizan en homo, heterodímeros y trímeros. Observe la presencia de fibronectina (FN, fibronectin),
SEF/IL-17R (SEFIR), dominio de bucle similar a TIR (TILL, tir-like loop domain) y dominios de activación C/EBP β (CBAD) que son importantes para
mediar los eventos de señalización en sentido descendente.
CONCEPTOS CLAVE
altamente conservada y estrechamente plegada, con cuatro cisteínas conservadas. Las cinco proteínas que forman la familia del receptor IL-17 son IL-
17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD e IL-17RE, que se organizan en homo, heterodímeros y trímeros. Observe la presencia de fibronectina (FN, fibronectin),
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SEF/IL-17R (SEFIR), dominio de bucle similar a TIR (TILL, tir-like loop domain) y dominios de activación C/EBP β (CBAD) que son importantes para
mediar los eventos de señalización en sentido descendente.
CONCEPTOS CLAVE
La familia de citocinas IL-17 se ha definido bastante recientemente, y sus miembros son proinflamatorios en acción.
Las citocinas de la familia IL-17 se secretan como dímeros. Sus receptores pueden ser diméricos o triméricos, y pueden estar formados por
unidades homo, hetero-di o triméricas.
Las quimiocinas inducen el movimiento dirigido de los leucocitos
Las quimiocinas son una familia relacionada estructuralmente de pequeñas citocinas que se unen a los receptores de la superficie celular e inducen
el movimiento de los leucocitos hacia un gradiente de concentración de quimiocinas y hacia la fuente de quimiocinas. Este movimiento celular dirigido
por el factor soluble se conoce como quimiotaxis, y las moléculas que provocan dicho movimiento se conocen como quimioatrayentes. Algunas
quimiocinas también muestran una afinidad innata por los carbohidratos llamados glicosaminoglicanos, ubicados en las membranas de las células
endoteliales. Esta propiedad les permite unirse a las superficies internas de los vasos sanguíneos y establecer un gradiente de quimioatrayente a lo
largo de las paredes de los vasos sanguíneos, dirigiendo el movimiento de leucocitos hacia el sitio de una infección.
Los leucocitos cambian su patrón de expresión de los receptores de quimiocinas durante el curso de una respuesta inmune. La estimulación de
antígenos induce la expresión de receptores de quimiocinas en los leucocitos activados que los dirigen a los órganos inmunes secundarios, en los que
experimentan una diferenciación a células efectoras maduras. Los leucocitos también alteran la expresión de los receptores de quimiocinas durante el
curso de una respuesta inmune para facilitar el movimiento dentro de los órganos secundarios. Por ejemplo, el capítulo 11 describe cómo las células B
se mueven de los folículos de los ganglios linfáticos a la zona interfolicular bajo la influencia de las quimiocinas durante la activación de las células B.
Una vez que se completa la diferenciación, los leucocitos se desplazan hacia los tejidos afectados para combatir la infección, respondiendo a
diferentes gradientes de quimiocinas con cada movimiento.
Las quimiocinas tienen un peso molecular relativamente bajo (7.5–12.5 kDa) y son homólogas estructuralmente. La estructura terciaria de las
quimiocinas está limitada por un conjunto de enlaces disulfuro altamente conservados; las posiciones de los residuos de cisteína determinan la
clasificación de las quimiocinas en cuatro categorías estructurales diferentes (figura 3–23). Dentro de cualquier categoría, las quimiocinas pueden
compartir entre 30 y 99% de identidad de secuencia. El agrupamiento de las quimiocinas en las subclases que se muestran en la figura 3–23 tiene un
significado funcional, así como estructural. Por ejemplo, siete de las quimiocinas CXC humanas comparten el mismo receptor (CXCR2), atraen
neutrófilos, son angiogénicas (promueven la formación de nuevos vasos sanguíneos) y tienen una identidad de secuencia superior a 40%. Véase el
apéndice III para una tabulación más completa de las quimiocinas y las células que expresan receptores para ellas y que pueden responder a ellas.
FIGURA 3–23
Puentes disulfuro en las estructuras de las quimiocinas. Las quimiocinas son proteínas pequeñas que comparten dos o cuatro residuos de
cisteína conservados en puntos particulares de su secuencia que forman enlaces disulfuro intracadena. El número de cisteínas así como las
posiciones de los enlaces disulfuro determinan la subclase de estas citocinas, como se muestra. Las puntuaciones excesivas indican las cisteínas entre
las que se forman los enlaces disulfuro. El nombramiento de quimiocinas en parte refleja la clase determinada por la cisteína (véase apéndice III).
Puentes disulfuro en las estructuras de las quimiocinas. Las quimiocinas son proteínas pequeñas que comparten dos o cuatro residuos de
cisteína conservados en puntos particulares de su secuencia que forman enlaces disulfuro intracadena. El número de cisteínas así como las
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posiciones de los enlaces disulfuro determinan la subclase de estas citocinas, como se muestra. Las puntuaciones excesivas indican las cisteínas entre
las que se forman los enlaces disulfuro. El nombramiento de quimiocinas en parte refleja la clase determinada por la cisteína (véase apéndice III).
Los receptores de quimiocinas llevan una homología estructural con los receptores de las hormonas adrenalina y glucagón. Esta clase de receptores
atraviesa la membrana siete veces y transduce la señal del ligando a través de interacciones con una “proteína G” de unión a GTP/PIB polimérica. Los
receptores de este tipo se conocen como receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein–coupled receptors) o de siete pases de
receptores transmembrana. Los GPCR de las quimiocinas se clasifican de acuerdo con el tipo de quimiocinas a las que se unen. Por ejemplo, los
receptores CC (CCR, CC receptors) reconocen las quimiocinas CC, los CXCR reconocen las quimiocinas CXC, etc. Los receptores de quimiocinas se unen
a sus respectivos ligandos de forma bastante fuerte (Kd ≃ 10−9 M). Curiosamente se ha demostrado que muchos receptores de quimiocinas se unen a
más de una quimiocina de una familia particular, y varias quimiocinas son capaces de unirse a más de un receptor. Por ejemplo, el receptor CXCR2
reconoce siete quimiocinas diferentes, y la quimiocina CC CCL5 puede unirse tanto a CCR3 como a CCR5.
CONCEPTOS CLAVE
Las quimiocinas actúan sobre los receptores acoplados a la proteína G para promover la quimioatracción, el movimiento de las células del
sistema inmunitario hacia dentro y fuera de los órganos linfoides.
UN MARCO CONCEPTUAL PARA ENTENDER LA SEÑALIZACIÓN CELULAR

Si la unión del ligando a un receptor conduce a un cambio en la función celular, la energía de unión de la interacción ligando-receptor debe traducirse,
o transducirse, en un cambio bioquímico en el comportamiento, la ubicación o el metabolismo de la célula. Los cambios inducidos por la unión al
ligando pueden incluir variaciones en la actividad de los factores de transcripción en esa célula, que a su vez causan cambios en la expresión de
proteínas intracelulares, unidas a la membrana o secretadas; iniciación de programas celulares conducentes a la diferenciación y división;
alteraciones en la actividad de los proteasomas que inducen la destrucción de proteínas particulares; fluctuaciones en la actividad secretora o
fagocítica de la célula blanco y/o cambios en la actividad metabólica de la célula que la preparan para la división, diferenciación o incluso para la
muerte.
El proceso mediante el cual la unión del ligando a un receptor celular se traduce en una modificación en la actividad celular se denomina
transducción de señales. Debido a que la actividad del sistema inmunológico depende completamente de las alteraciones inducidas por el ligando
en las células inmunitarias, no debería sorprender que muchos de los avances en nuestra comprensión de la bioquímica de la transducción de señales
se hayan realizado utilizando el sistema inmunológico como modelo.
En la última década, más o menos, hemos llegado a comprender que las estrategias comunes, que se manifiestan como secuencias de eventos
bioquímicos, se comparten a través de muchas vías de transducción de señalización. Por ejemplo, la unión del ligando usualmente inducirá una
alteración en la conformación o en el estado de polimerización de la molécula receptora. Como se discutió anteriormente en nuestra descripción de la
unión del receptor de células B y T, el receptor primario puede ser unido por correceptores para fortalecer los enlaces entre el ligando y el receptor, o
entre las células receptoras y portadoras del ligando. También hemos llegado a apreciar el papel vital de la fosforilación de la tirosina de las regiones
intracitoplásmicas de los receptores o de las moléculas asociadas al receptor en el paso de las señales desde el exterior al interior de la célula, así
como la función de las proteínas adaptadoras que transmiten la señal al juntar otras proteínas sin que se alteren covalentemente.
Desarrollar una comprensión de estos temas compartidos ayuda a proporcionar un andamio en el que se pueden colgar los detalles de las vías de
transducción de señales específicas que se describirán en los capítulos siguientes. En esta sección, por tanto, ofrecemos un marco conceptual para
que los estudiantes lo utilicen cuando aprendan sobre las muchas vías de transducción de señales que encontrarán en su estudio de la inmunología y,
más ampliamente, de la biología celular. Cuando sea apropiado, se extraerán ejemplos de interacciones particulares entre el receptor inmunitario y el
ligando (figura de panorama general 3–24).
FIGURA 3–24
DE PANORAMA GENERAL
Desarrollar una comprensión de estos temas compartidos ayuda a proporcionar un andamio en el que se pueden colgar los detalles de las vías de
transducción de señales específicas que se describirán en los capítulos siguientes. En esta sección, por tanto, ofrecemos un marco conceptual para
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que los estudiantes lo utilicen cuando aprendan sobre las muchas vías de transducción de señales que encontrarán en su estudio de la inmunología y,
más ampliamente, de la biología celular. Cuando sea apropiado, se extraerán ejemplos de interacciones particulares entre el receptor inmunitario y el
ligando (figura de panorama general 3–24).
FIGURA 3–24
DE PANORAMA GENERAL
Conceptos en la señalización de linfocitos
La unión del ligando a los receptores en una célula induce una variedad de efectos posteriores, muchos de los cuales culminan en la activación del
factor de transcripción. Aquí ilustramos algunas de las vías que se abordan en esta sección. La unión del receptor al ligando induce la agrupación de
receptores y moléculas de señalización en regiones de la membrana, a las que se hace referencia como balsas lipídicas (rojo). La unión al receptor del
ligando puede ir acompañada de la unión de los correceptores asociados a sus propios ligandos, y provoca la activación de las tirosina cinasas
asociadas al receptor, que fosforilan las proteínas asociadas al receptor. La unión de las moléculas adaptadoras posteriores a los grupos fosfato en
las proteínas adaptadoras crea un andamiaje en la membrana que luego permite la activación de una variedad de enzimas que incluyen fosfolipasa Cγ
(PLCγ, phospholipase Cγ), PI3 cinasa y tirosina cinasas adicionales. El PLCγ escinde el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2, phosphatidylinositol
bisphosphate) para producir trisfosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate), que interactúa con los receptores en las vesículas del retículo
endoplásmico para provocar la liberación de iones de calcio. Estos a su vez se unen a la calmodulina, que se une y activa la calcineurina fosfatasa. La
calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, permitiéndole ingresar al núcleo. El diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) que permanece en la
membrana después de la escisión de PIP2 por PLCγ, se une y activa a la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C), que fosforila y activa las enzimas que
conducen a la destrucción del inhibidor del factor de transcripción NF-κB. Con la liberación del inhibidor, el NF-κB ingresa al núcleo y activa una serie
de genes importantes para el sistema inmunológico. La unión de las dos proteínas GEF, Ras-GRP y SOS al complejo de señalización permite la
activación de Ras, que a su vez inicia la cascada de fosforilación de las vías de la MAP cinasa. Esto lleva a la entrada de un tercer conjunto de factores de
transcripción en el núcleo, y la activación del factor de transcripción AP-1.
Tenga en cuenta que los componentes en sentido ascendente de una vía de señalización son los más cercanos al receptor; los componentes
posteriores son los más cercanos a las moléculas efectoras que determinan el resultado de la vía, por ejemplo, los factores de transcripción o
enzimas cuyas actividades se modifican al recibir la señal.
La unión de ligandos puede inducir la dimerización o multimerización de los receptores
La región de un receptor que hace contacto molecular con un ligando se conoce como el sitio de unión del receptor. El sitio de unión de la mayoría de
los receptores representa sólo una pequeña fracción del tamaño de la molécula receptora, y otras partes de la molécula receptora son responsables
de transmitir la señal inducida por la unión del ligando a través de la membrana celular hacia el interior de la célula. Con este fin, la unión de un
ligando a un sitio de unión del receptor a menudo inducirá un cambio conformacional en las partes distales de la molécula receptora quePage
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, altera48su/ 64
capacidad de unirse a otras moléculas receptoras. Por ejemplo, en el caso de algunos receptores de citocinas, como los que se unen a moléculas de
interferón, la dimerización del receptor inducida por interferón es el primer paso en la cascada de transducción de señales. Para los receptores de
células B y T, la unión del receptor al antígeno facilita la formación de agrupaciones de moléculas receptoras en la superficie celular.
enzimas cuyas actividades se modifican al recibir la señal.
La unión de ligandos puede inducir la dimerización o multimerización de los receptores
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La región de un receptor que hace contacto molecular con un ligando se conoce como el sitio de unión del receptor. El sitio de unión de la mayoría de
los receptores representa sólo una pequeña fracción del tamaño de la molécula receptora, y otras partes de la molécula receptora son responsables
de transmitir la señal inducida por la unión del ligando a través de la membrana celular hacia el interior de la célula. Con este fin, la unión de un
ligando a un sitio de unión del receptor a menudo inducirá un cambio conformacional en las partes distales de la molécula receptora que altera su
capacidad de unirse a otras moléculas receptoras. Por ejemplo, en el caso de algunos receptores de citocinas, como los que se unen a moléculas de
interferón, la dimerización del receptor inducida por interferón es el primer paso en la cascada de transducción de señales. Para los receptores de
células B y T, la unión del receptor al antígeno facilita la formación de agrupaciones de moléculas receptoras en la superficie celular.
CONCEPTOS CLAVE
La unión del ligando puede causar un cambio conformacional en una molécula receptora que induce al receptor a unirse a otros receptores.
La unión del ligando puede inducir la fosforilación de residuos de tirosina en receptores o moléculas asociadas
a receptores
Las regiones citoplasmáticas de algunos receptores de ligando, como c-Kit, que reconoce el factor de células madre crítico para el desarrollo
temprano de linfocitos, tienen una actividad intrínseca de tirosina cinasa que se activa en la unión del ligando. Dichos receptores son conocidos como
RTK o receptores tirosina cinasas (RTK, receptor tyrosine kinases). En las RTK, la unión del ligando induce la dimerización del receptor, lo que hace
que los residuos de tirosina de un receptor estén dentro del rango de la actividad cinasa de la molécula asociada. A esto le sigue la fosforilación
recíproca de las regiones citoplasmáticas de cada una de las moléculas receptoras por su compañero de dimerización.
Otros receptores de citocinas, como los que reconocen los interferones, se asocian de manera no covalente con las enzimas tirosina cinasas a través
de las regiones citoplásmicas de las moléculas receptoras. Estas tirosina cinasas, como las RTK, se activan en la unión al ligando-receptor y la
fosforilación; luego fosforilan los factores de transcripción que dimerizan y entran en el núcleo, lo que permite la transmisión de la señal de citocinas
(figura 3–25).
FIGURA 3–25
Modelo general de transducción de señales mediada por la mayoría de los receptores de citocinas de clases 1 y 2. La unión de una
citocina induce la dimerización de las subunidades del receptor, lo que conduce a la activación de las tirosina cinasas JAK asociadas a la subunidad del
receptor por fosforilación recíproca. Posteriormente, los JAK activados fosforilan varios residuos de tirosina, lo que resulta en la creación de sitios de
acoplamiento para STAT en el receptor y la activación de uno o más factores de transcripción de STAT. Las STAT fosforiladas se dimerizan y se
desplazan al núcleo, donde activan la transcripción de genes específicos. (Abreviaturas: JAK (janus kinase): Janus cinasa; STAT (signal transducer and
activator of transcription): transductor de señal y activador de la transcripción. La JAK y el STAT existen en múltiples formas isoméricas, y cada
receptor de citocinas se comunica a través de un par de Janus cinasas que pueden ser homo o heterodiméricas. Un cuadro que ilustra los receptores
de citocinas que usan las combinaciones JAK/STAT se proporcionan en el apéndice II.)
desplazan al núcleo, donde activan la transcripción de genes específicos. (Abreviaturas: JAK (janus kinase): Janus cinasa; STAT (signal transducer and
activator of transcription): transductor de señal y activador de la transcripción. La JAK y el STAT existen en múltiples formas isoméricas, y cada
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receptor de citocinas se comunica a través de un par de Janus cinasas que pueden ser homo o heterodiméricas. Un cuadro que ilustra los receptores
de citocinas que usan las combinaciones JAK/STAT se proporcionan en el apéndice II.)
Los receptores, como el BCR y el TCR, tienen regiones intracitoplásmicas que son demasiado pequeñas para permitir la asociación directa con las
enzimas cinasas. En cambio, la unión de ligandos por TCR o BCR induce a los receptores a asociarse de manera no covalente (oligomerizar) en la
superficie de la membrana y luego moverse a regiones especializadas de la membrana de linfocitos conocidas como balsas lipídicas (figura 3–26).
Estas balsas son regiones de membrana altamente ordenadas, insolubles en detergentes, ricas en colesterol y esfingolípidos, pobladas por muchas
moléculas críticas para la señalización del receptor. Mover receptores y correceptores en las balsas lipídicas los hace susceptibles a la acción de las
enzimas enzimas asociadas. Por ejemplo, la tirosina cinasa Lyn asociada con la balsa inicia la cascada de señalización de las células B mediante la
fosforilación de los residuos de tirosina en los ITAM de las moléculas Igα e Igβ asociadas al receptor (véase figura 3–14). La Lck realiza una función
análoga en las células T mediante la fosforilación de los ITAM en CD3. Estas reacciones de fosforilación facilitan la unión de las moléculas de
transducción de señal en sentido descendente a los residuos de tirosina fosforilados en las moléculas asociadas al receptor.
FIGURA 3–26
El papel de las regiones de la balsa lipídica dentro de las membranas. En las células B en reposo, el receptor de células B (BCR, B-cell
receptor) se excluye de las balsas lipídicas, que son regiones de la membrana con alto contenido de colesterol y ricas en glucoesfingolípidos. Las
balsas contienen moléculas de señalización de tirosina cinasa, como Lyn. La unión al antígeno induce a los BCR a oligomerizarse (formar
agrupaciones), y aumenta su afinidad por las balsas lipídicas. El movimiento de los BCR en una balsa lipídica los pone en contacto con la tirosina
cinasa Lyn, que fosforila las proteínas asociadas a receptores Igα, Igβ, iniciando así la cascada de activación. Un movimiento similar de TCR en balsas
lipídicas ocurre en la activación de las células T. Aquí sólo se muestran dos receptores para mayor claridad.
balsas contienen moléculas de señalización de tirosina cinasa, como Lyn. La unión al antígeno induce a los BCR a oligomerizarse (formar
agrupaciones), y aumenta su afinidad por las balsas lipídicas. El movimiento de los BCR en una balsa lipídica los pone en contacto con la tirosina
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cinasa Lyn, que fosforila las proteínas asociadas a receptores Igα, Igβ, iniciando así la cascada de activación. Un movimiento similar de TCR en balsas
lipídicas ocurre en la activación de las células T. Aquí sólo se muestran dos receptores para mayor claridad.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de la tirosina cinasa es un paso temprano frecuente en la transducción de señales. La fosforilación puede ocurrir en los dominios
citoplásmicos de las proteínas receptoras o en las proteínas de señalización asociadas al receptor.
La agrupación de receptores en la membrana celular es un paso integral en muchas vías de señalización. Los BCR y los TCR, sus correceptores y
sus proteínas accesorias se agrupan en balsas lipídicas, áreas de la membrana que tienen una alta concentración de enzimas citosólicas.
Las cinasas de la familia Src realizan importantes roles tempranos en la activación de muchas células inmunes
Una familia particular de tirosina cinasas, las cinasas de la familia Src, que incluyen las enzimas Lck y Lyn, desempeñan un importante papel inicial
en la activación de muchas células inmunitarias. Dado que la activación inadvertida de estas enzimas puede llevar a una proliferación descontrolada —
un precursor de la formación de tumores—, no es sorprendente que su actividad esté estrechamente regulada por la fosforilación no en una, sino en
dos formas diferentes e interconectadas.
Las enzimas tirosina cinasas inactivas de la familia Src existen en una conformación cerrada, en la que una tirosina inhibitoria fosforilada está
estrechamente unida a un dominio interno SH2 (dominio de homología 2 de Src) (figura 3–27). (Los dominios SH2 en las proteínas se unen a
residuos de tirosina fosforilados.) En los linfocitos, la enzima tirosina cinasa Csk es responsable de mantener la fosforilación de la tirosina inhibitoria,
Y508. En la activación celular, una tirosina fosfatasa elimina el fosfato y la cinasa de la familia Src se abre en una conformación parcialmente activa. Las
enzimas fosfatasas asociadas a la balsa lipídica ayudan a mantenerla abierta y no fosforilada. La actividad completa se logra cuando la Src cinasa se
fosforila sobre un segundo residuo activador de tirosina, Y397. Paradójicamente, por tanto, el primer paso en la activación de los linfocitos no es una
fosforilación de tirosina, sino más bien una reacción de desfosforilación de tirosina, a la que siguen muchas reacciones de fosforilación.
FIGURA 3–27
Activación de cinasas de la familia Src. Las cinasas de la familia Src se mantienen en una configuración cerrada inactiva mediante la unión de un
residuo de tirosina inhibidoria fosforilada (pY508 en este ejemplo) con un dominio SH2 en la misma proteína. La desfosforilación de esta tirosina abre
la molécula, permitiendo el acceso del sustrato al sitio enzimático. La apertura de la cinasa también permite la fosforilación de una tirosina interna
diferente (pY397), que estimula aún más la actividad de la cinasa Src.
La fosforilación de la tirosina generalmente da como resultado uno o ambos resultados. Puede inducir un cambio conformacional en la proteína
fosforilada, activando o desactivando su actividad enzimática. Alternativamente la fosforilación de tirosina puede permitir que otras proteínas se unan
Activación de cinasas de la familia Src. Las cinasas de la familia Src se mantienen en una configuración cerrada inactiva mediante la unión de un
residuo de tirosina inhibidoria fosforilada (pY508 en este ejemplo) con un dominio SH2 en la misma proteína. La desfosforilación de esta tirosina abre
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la molécula, permitiendo el acceso del sustrato al sitio enzimático. La apertura de la cinasa también permite la fosforilación de una tirosina interna
diferente (pY397), que estimula aún más la actividad de la cinasa Src.
La fosforilación de la tirosina generalmente da como resultado uno o ambos resultados. Puede inducir un cambio conformacional en la proteína
fosforilada, activando o desactivando su actividad enzimática. Alternativamente la fosforilación de tirosina puede permitir que otras proteínas se unan
a la proteína fosforilada a través de sus dominios SH2 o PTB como se describió anteriormente.
CONCEPTOS CLAVE
Los dominios citosólicos de los receptores pueden ser fosforilados por las tirosina cinasas de la familia Src, que tienen mecanismos duales de
regulación que involucran tanto una desfosforilación como una reacción de autofosforilación diferente y posterior.
Proteínas adaptadoras intracelulares reúnen a miembros de vías de señalización
El citoplasma, lejos de ser una sopa de proteínas al azar, es de hecho un entorno intrincadamente organizado en el que se forman y se dispersan
matrices tridimensionales de proteínas según lo indiquen los eventos de señalización celular. Muchas de estas interacciones reversibles entre
proteínas están mediadas por proteínas adaptadoras.
Las proteínas adaptadoras no tienen una función enzimática o receptora intrínseca, ni actúan como factores de transcripción. Se caracterizan por
tener múltiples dominios de superficie, cada uno de los cuales poseen una especificidad de unión precisa para una estructura molecular particular,
como los residuos de fosfotirosina mencionados anteriormente, o las secuencias ricas en prolina reconocidas por los dominios SH3. Sus funciones
son unirse a motivos o dominios específicos en proteínas o lípidos y mediar en una redistribución de moléculas inducida por señales dentro de la
célula. Esta redistribución puede, por ejemplo, traer sustratos dentro del rango de enzimas o inducir un cambio conformacional en la proteína unida
que altera su actividad, la estabiliza o la desestabiliza.
Tenga en cuenta que múltiples proteínas adaptadoras pueden participar en la formación de un andamio de proteínas (véase figura panorámica 3–
24) que proporciona un marco estructural para la interacción de los miembros de una cascada de señalización. Por ejemplo, durante la señalización
de las células T, la fosforilación de la tirosina inducida por el receptor de las proteínas adaptadoras LAT y SLP76 permite la formación de un complejo
extenso de al menos cinco proteínas adaptadoras diferentes. Este complejo luego facilita la agrupación y activación de importantes enzimas
intracelulares que incluyen la fosfolipasa Cγ1 y la proteína cinasa C, así como las proteínas de la cascada de la MAP cinasa. La activación de todas estas
enzimas conduce finalmente a alteraciones en el programa transcripcional de la célula.
CONCEPTOS CLAVE
Las secuencias comunes efectoras descendentes pasan la señal al núcleo
Muchas de las moléculas efectoras posteriores en las vías de señalización del receptor inmune serán familiares como componentes de las vías
generales de señalización celular. En la figura 3–24 mostramos cómo tres vías de transducción de señales en los linfocitos pasan una señalPage 52 / 64
molecular
desde el receptor de antígeno al núcleo, lo que resulta en alteraciones mediadas por el antígeno en el programa de transcripción celular.
Aquellas enzimas que escinden los fosfolípidos de la membrana en el glicerol y los componentes del grupo principal fosforilado se denominan
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Las secuencias comunes efectoras descendentes pasan la señal al núcleo
Muchas de las moléculas efectoras posteriores en las vías de señalización del receptor inmune serán familiares como componentes de las vías
generales de señalización celular. En la figura 3–24 mostramos cómo tres vías de transducción de señales en los linfocitos pasan una señal molecular
desde el receptor de antígeno al núcleo, lo que resulta en alteraciones mediadas por el antígeno en el programa de transcripción celular.
Aquellas enzimas que escinden los fosfolípidos de la membrana en el glicerol y los componentes del grupo principal fosforilado se denominan
colectivamente fosfolipasas, y las enzimas que escinden la membrana específica fosfolípido fosfatidil inositol bisfosfato se denominan fosfolipasas C.
Hay varios miembros de la familia de la fosfolipasa C, pero los más importantes en la activación de los linfocitos pertenecen a la clasificación de
fosfolipasa Cγ, siendo activa con la fosfolipasa Cγ1 en las células T y la fosfolipasa Cγ2 asumiendo el mismo papel en las células B.
La activación de la fosfolipasa Cγ como se describió anteriormente facilitará la descomposición del fosfatidil inositol bisfosfato en el trifosfato de
inositol soluble y el lípido unido a la membrana, diacilglicerol. El diacilglicerol se une y activa la serina/treonina cinasa, proteína cinasa C, causando
que fosforile a IκB, el componente inhibitorio del factor de transcripción NF-κB. Una vez fosforilado, el IκB libera el factor de transcripción NF-κB
activo, que ahora puede moverse hacia el núcleo con la activación resultante de la transcripción.
Simultáneamente el trisfosfato de inositol se une a los receptores en vesículas de membrana intracelulares que contienen calcio, lo que resulta en la
liberación de Ca2+ de los almacenes intracelulares. Esto induce la activación de moléculas dependientes de calcio como la calmodulina. La unión al
calcio induce una dramática alteración conformacional en la calmodulina, de modo que ahora es capaz de unirse y activar la calcineurina, una
fosfatasa. La calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT, que normalmente no puede ingresar al núcleo desde el citoplasma debido a la
presencia de su grupo fosfato cargado. La desfosforilación de NFAT por la calcineurina, por tanto, permite la migración nuclear de NFAT y la activación
de la transcripción controlada por NFAT. Por tanto, la activación de la fosfolipasa Cγ1 por las señales inducidas por el antígeno en sentido ascendente
conduce a cambios en el programa transcripcional de la célula mediado por los dos factores de transcripción, NF-κB y NFAT.
La activación mediada por el receptor de la vía de la cinasa Ras/MAP se inicia de manera similar. La fosforilación de las moléculas asociadas al receptor
en las células B y T induce la unión de moléculas adaptadoras que, a su vez, se unen y activan la proteína del factor de intercambio de nucleótidos SOS.
El SOS se une a Ras, una pequeña proteína G en la membrana de los linfocitos, lo que lo induce a intercambiar GDP en su sitio de unión de nucleótidos
para GTP. Este intercambio da como resultado un cambio conformacional activador en la proteína Ras. El complejo Ras-GTP puede entonces unirse y
activar la cinasa Raf citoplasmática, que fosforila y activa la MEK. Este, a su vez, fosforila la cinasa ERK. En la fosforilación, el ERK puede ingresar al
núcleo, donde es responsable de la fosforilación y activación de otros factores de transcripción, incluido Fos, que es uno de los componentes de un
importante factor de transcripción, el AP-1. La activación de AP-1, NFAT y NF-κB altera el programa transcripcional de la célula.
Sin embargo, si la señalización de células a través de una variedad de receptores puede aumentar la actividad de vías de señalización descendentes
similares, debemos preguntarnos cómo diferentes células logran distintas funciones biológicas mediante la intervención de cascadas de enzimas
similares. Por ejemplo, cada vez que una célula aumenta la actividad de la fosfolipasa Cγ, ¿es el mismo punto final biológico de esta regulación
positiva?
La respuesta a esta pregunta es definitivamente no. En primer lugar, muchas de estas enzimas de la vía de transducción de señales existen como
múltiples isoformas diferentes que se expresan diferencialmente en varios tipos de células; están sujetos a distintos medios de regulación y actúan
sobre diferentes poblaciones objetivo.
En segundo lugar, incluso cuando las células utilizan rutas compartidas para mediar funciones esenciales similares, como la inducción de la división o
la muerte celular, los factores de transcripción que especifican funciones tan diferenciadas como la secreción de anticuerpos o citocinas varían entre
los distintos tipos de células. También, además de la señalización para la producción de ARNm que se traducirán en proteínas, otras alteraciones en la
programación transcripcional que se producen en la señalización pueden dar lugar a secuencias de ARN cortas y no codificantes que varían de una
célula a otra, y que pueden tener poderosos efectos reguladores sobre la diferenciación de la célula activada.
Tercero, aunque cuando se trabaja en un entorno de laboratorio, uno se acostumbra a pensar que la transcripción está “encendida” o “apagada” en
la situación in vivo, las células son capaces de niveles finos de modulación de la actividad génica. Por ejemplo, las células T y B pueden activarse en
mayor o menor medida después de la unión del ligando. Tanto el complejo CD3 en las células T como el par Igα, Igβ en las células B tienen múltiples
residuos de tirosina fosforilables, y estos pueden ser más o menos completamente fosforilados, dependiendo de la intensidad del evento inicial de
unión ligando-receptor, lo que lleva a una señal de transducción más fuerte o más débil, esto se conoce como “señalización escalable”. Esta permite la
activación de diferentes objetivos dependiendo de la intensidad de la señal recibida.
Finalmente, cada célula estará sujeta a cascadas de transducción de señales interactivas que comienzan con múltiples interacciones ligando-receptor.
Recuerde que las células B, por ejemplo, expresan un BCR y varios receptores inmunes innatos similares a Toll. Una célula B cuyo receptorPage
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, es 53 / 64
específico para una bacteria gramnegativa deberá integrar las señales recibidas a través de sus receptores BCR y TLR4, además de las recibidas a
través de los receptores y receptores de señales moduladoras, como las citocinas.
mayor o menor medida después de la unión del ligando. Tanto el complejo CD3 en las células T como el par Igα, Igβ en las células B tienen múltiples
residuos de tirosina fosforilables, y estos pueden ser más o menos completamente fosforilados, dependiendo de la intensidad del evento inicial de
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unión ligando-receptor, lo que lleva a una señal de transducción más fuerte o más débil, esto se conoce como “señalización escalable”. Esta permite la
activación de diferentes objetivos dependiendo de la intensidad de la señal recibida.
Finalmente, cada célula estará sujeta a cascadas de transducción de señales interactivas que comienzan con múltiples interacciones ligando-receptor.
Recuerde que las células B, por ejemplo, expresan un BCR y varios receptores inmunes innatos similares a Toll. Una célula B cuyo receptor es
específico para una bacteria gramnegativa deberá integrar las señales recibidas a través de sus receptores BCR y TLR4, además de las recibidas a
través de los receptores y receptores de señales moduladoras, como las citocinas.
A medida que lea sobre la activación de las células de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos en capítulos futuros, aprenderá dónde se usa
cada una de las estrategias descritas anteriormente, por separado y en combinación, para inducir respuestas inmunitarias en determinados tipos de
células. La descripción general en la figura 3–24 ilustra cómo la activación de las vías analizadas en esta sección, todas señalizadas a través de los
receptores de células B y T, se combinan para cambiar el programa transcripcional de la célula.
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes de una vía de señalización transducen una señal molecular de la unión del receptor-ligando en la superficie celular a los
cambios en la actividad enzimática y del factor de transcripción. La especificidad de la señal es generada por la combinación específica de
receptores, cinasas y moléculas efectoras posteriores activadas por la unión del ligando.
No todas las señales del receptor de ligando dan como resultado alteraciones de la transcripción
Aunque la mayoría de los eventos de señalización en una célula inmunitaria resultarán en alteraciones en el transcriptoma de la célula, es importante
recordar que algunas señales inmunitarias, particularmente aquellas que interactúan con las células del sistema inmunitario innato, dan lugar a
respuestas celulares inmediatas que no requiere nueva transcripción. Por ejemplo, en las células de Paneth del intestino, la detección de bacterias en
la luz intestinal provoca la liberación de péptidos antimicrobianos preformados de las vesículas intracelulares. Otro ejemplo: la señalización a través
de receptores de superficie de neutrófilos puede inducir la activación inmediata de las enzimas involucradas en la producción de superóxidos.
Curiosamente, en este último caso, la activación de un miembro de la familia de fosfolipasa Cγ por el receptor de neutrófilos todavía está implicada, lo
que demuestra que se puede utilizar una vía similar en la transducción de señales mediada o no por la transcripción.
Otros eventos que pueden ser inducidos por señales inmunes incluyen un aumento en la destrucción de proteínas particulares. Por ejemplo, la
iniciación de la cascada apoptótica es inducida por la escisión proteolítica de procaspasas a caspasas activas, cuya actividad conduce finalmente a la
destrucción celular.
Finalmente, a veces, la señalización inmune conduce a modificaciones en la estabilidad del ARNm que afecta los niveles de proteínas particulares en la
célula. Por ejemplo, el ARNm que codifica IL-2 es bastante inestable en las células T en reposo. En la activación de células T, el mensaje de IL-2 se
estabiliza por la unión de proteínas al extremo 3’ del ARNm, lo que lleva a un aumento en la traducción y, por tanto, en los niveles de IL-2 secretada.
CONCEPTOS CLAVE
Las vías de transducción de señales pueden culminar en funciones celulares como la liberación de moléculas efectoras de vesículas
preformadas, la destrucción o modificación de proteínas particulares, la alteración de la estabilidad del ARNm o el inicio de la apoptosis.
RESPUESTAS INMUNES: LOS RESULTADOS DEL RECONOCIMIENTO DEL SISTEMA INMUNE

Los resultados biológicos del reconocimiento del sistema inmunitario se describen en detalle en muchos de los capítulos que siguen. En esta sección,
ofrecemos un marco que los estudiantes pueden usar para clasificar estos resultados de manera biológicamente significativa, utilizando ejemplos de
tipos de células específicos.
Los cambios en la expresión de proteínas facilitan la migración de leucocitos a tejidos infectados
Las células del sistema inmunológico se distribuyen por todo el cuerpo, y uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es
llevar las células relevantes a los lugares requeridos de manera oportuna. El sistema inmunológico utiliza una serie de estrategias para lograr esto. Por
ejemplo, las células en los tejidos infectados, o en los ganglios linfáticos cercanos, secretan quimiocinas que alertan a las células dendríticas que
llevan los receptores de quimiocinas relevantes para que salgan de la sangre y entren en los tejidos. Simultáneamente, las células epitelialesPage 54 / 64
que
recubren los capilares sanguíneos en las áreas lesionadas alteran la expresión de las moléculas de adhesión en sus superficies celulares para
disminuir el flujo sanguíneo y facilitar la eferencia de los leucocitos a los tejidos. Ambos eventos son señalados por el reconocimiento de PAMP por
tipos de células específicos.
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Los cambios en la expresión de proteínas facilitan la migración de leucocitos a tejidos infectados
Las células del sistema inmunológico se distribuyen por todo el cuerpo, y uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es
llevar las células relevantes a los lugares requeridos de manera oportuna. El sistema inmunológico utiliza una serie de estrategias para lograr esto. Por
ejemplo, las células en los tejidos infectados, o en los ganglios linfáticos cercanos, secretan quimiocinas que alertan a las células dendríticas que
llevan los receptores de quimiocinas relevantes para que salgan de la sangre y entren en los tejidos. Simultáneamente, las células epiteliales que
recubren los capilares sanguíneos en las áreas lesionadas alteran la expresión de las moléculas de adhesión en sus superficies celulares para
disminuir el flujo sanguíneo y facilitar la eferencia de los leucocitos a los tejidos. Ambos eventos son señalados por el reconocimiento de PAMP por
receptores inmunes innatos.
Una vez que la célula dendrítica ha entrado en los tejidos y se activa mediante la unión del antígeno a uno de sus receptores inmunes innatos, su tarea
inmediata es migrar al ganglio linfático más cercano, donde puede activar una célula T. Esta migración se ve facilitada por la regulación al alza del
receptor de quimiocinas CCR7 en la superficie de las células dendríticas. Los receptores CCR7 se unen a las quimiocinas que se secretan en las
regiones de células T del ganglio linfático. Una vez que la célula dendrítica expresa CCR7, se vuelve susceptible a las propiedades quimioatrayentes de
las quimiocinas de los ganglios linfáticos y migra a las regiones de células T de ese ganglio linfático.
Así que vemos que la señalización altera la expresión de moléculas de adhesión en los capilares sanguíneos y la expresión del receptor de quimiocinas
en células dendríticas; esto sucede de manera secuencial, de modo que las células abandonan el torrente sanguíneo, entran en los tejidos y luego
llevan su antígeno al ganglio linfático relevante. Dentro del ganglio linfático, la activación de las células T y B induce nuevas alteraciones de las
moléculas del receptor de quimiocinas que hacen que las células T y B se muevan dentro y fuera de las áreas relevantes dentro del ganglio linfático
para maximizar la cooperación entre estas células en la respuesta inmune.
CONCEPTOS CLAVE
Las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas facilitan el movimiento de las células inmunes a
los sitios de actividad inmune.
Los macrófagos y los neutrófilos activados pueden eliminar los patógenos sin invocar la inmunidad adaptativa
Cuando los macrófagos y los neutrófilos reconocen sus ligandos a través de los receptores inmunes innatos, las células se activan y su capacidad para
eliminar patógenos aumenta. La estimulación de ambos tipos de células aumenta tanto su capacidad fagocítica como su capacidad para destruir
patógenos invasores mediante la digestión en las vesículas lisosomales. Además, los neutrófilos y los macrófagos comparten la capacidad de generar
una respuesta conocida como estallido oxidativo, en el cual el metabolismo celular se desplaza para producir grandes cantidades de químicos
nocivos, como el ácido hipocloroso, los radicales peróxido y superóxido, y las especies reactivas de nitrógeno. Estas especies químicas se encuentran
en los fagolisosomas de los macrófagos y neutrófilos y son altamente tóxicas para los microorganismos fagocitados.
Ambos tipos de células también secretan citocinas como IL-1, IL-6 y TNF-α en la activación que actúan juntas induciendo la vasodilatación local
(ensanchamiento de los vasos sanguíneos aumentando el flujo sanguíneo) y un mayor movimiento de células y fluidos fuera de los vasos sanguíneos y
en los tejidos. El TNF-α también promueve la coagulación en los capilares cercanos, lo que minimiza la tendencia de las infecciones a propagarse
desde el área inmediata de la lesión inmunológica. Los mastocitos locales, que también se acumulan dentro del entorno inflamatorio, liberan otros
mediadores, incluidas las prostaglandinas y las histaminas, que se suman a la vasodilatación y la fuga capilar e inducen la fiebre.
La combinación de vasodilatación, pérdida capilar, secreción de citocinas y movimiento de células en el tejido dañado da lugar a los cuatro signos
cardinales de la inflamación: calor, rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón) y dolor. La inflamación es un signo de una respuesta inmune innata
local en curso. Sin embargo, a veces la destrucción localizada del tejido que puede acompañar a una respuesta inmunitaria vigorosa en sí misma se
convierte en un problema y el hospedero se convierte en víctima de una inflamación crónica (véase capítulo 15).
CONCEPTOS CLAVE
Los macrófagos y neutrófilos del sistema inmunitario innato facilitan la destrucción de los organismos invasores al regular la actividad de los
fagolisosomas y la secreción de citocinas.
La activación de antígenos optimiza la presentación de antígenos por las células dendríticas

Como se describe en el capítulo 10, las células dendríticas son los únicos tipos de células capaces de presentar antígenos de manera que activen las
células T naïve. Las células dendríticas absorben el antígeno a través de los receptores inmunes innatos (PRR) y lo procesan internamente creando
segmentos peptídicos cortos que se cargan en las plataformas de las proteínas de MHC de clase I y de clase II. Estos antígenos complejos, formados
CONCEPTOS CLAVE
Los macrófagos y neutrófilos del sistema inmunitario innato facilitan la destrucción de los organismos invasores al regular la actividad de los
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fagolisosomas y la secreción de citocinas.
La activación de antígenos optimiza la presentación de antígenos por las células dendríticas
Como se describe en el capítulo 10, las células dendríticas son los únicos tipos de células capaces de presentar antígenos de manera que activen las
células T naïve. Las células dendríticas absorben el antígeno a través de los receptores inmunes innatos (PRR) y lo procesan internamente creando
segmentos peptídicos cortos que se cargan en las plataformas de las proteínas de MHC de clase I y de clase II. Estos antígenos complejos, formados
por proteínas MHC más los péptidos que transportan, son reconocidos por las células T. Al activarse mediante la unión del ligando a los PRR, las
células dendríticas también expresan otras moléculas coestimuladoras que se unen a los correceptores en las células T, facilitando la función de las
células T.
Los proteasomas son organelos de forma cilíndrica que contienen proteasas ubicadas en la superficie interna del cilindro. Estas proteasas
normalmente rompen las proteínas celulares que han dejado de ser útiles. Sin embargo, cuando se activa una célula dendrítica, las proteasas que
residen en sus proteasomas favorecen a aquellas proteasas suceptibles a crear péptidos adecuados para cargar en las plataformas de presentación de
antígenos de las moléculas MHC de clase I y MHC de clase II. De este modo, la señalización de las células dendríticas mejora su capacidad de
presentación de antígenos.
CONCEPTOS CLAVE
La secreción de citocinas por las células dendríticas y las células T puede dirigir la respuesta inmune
subsiguiente
La señalización antigénica de las células dendríticas a través de receptores innatos las induce a secretar citocinas, y se secretan diferentes mezclas de
citocinas dependiendo de las identidades de los PRR que se estimulan, así como el entorno de citocinas en el que se produce la estimulación. La
naturaleza de las citocinas secretadas por las células dendríticas presentadoras de antígeno afecta a su vez al tipo de respuesta de las células T que se
estimula cuando la célula dendrítica presenta el antígeno a los receptores que llevan las células T.
Por ejemplo, aprenderemos en el capítulo 10 que una célula T que interactúa con una célula dendrítica presentadora de antígeno que secreta
simultáneamente IL-12 será inducida a diferenciarse en un tipo de célula T helper llamada célula TH1. Esta célula TH1 activará de manera preferencial
los macrófagos y las células T citotóxicas, así como también inducirá la secreción de clases particulares de anticuerpos por parte de las células B.
CONCEPTOS CLAVE
La naturaleza del receptor inmune innato involucrado en una célula dendrítica determina qué citocinas secretan las células dendríticas. Estos a
su vez determinan el tipo de respuesta de células T que inicia.
La estimulación de antígenos por las células T y B promueve su supervivencia a más largo plazo
Las células T y B naïve tienen semividas relativamente cortas en la circulación. Sin embargo, uno de los resultados más importantes de la activación
por el antígeno es la transmisión de señales antiapoptóticas que prolongan la vida celular permitiendo que las células puedan mediar sus funciones
respectivas de la secreción de citocinas y anticuerpos. Un subconjunto de estas células activadas se convierte en células T y B de memoria, y estas
células pueden sobrevivir durante toda la vida del organismo. ¿Cómo se logra esta mayor vida útil?
Una de las enzimas que se activa después de la unión al antígeno es la fosfatidilinositol-3-cinasa (cinasa PI3), cuya actividad se modula después de que
se une a un complejo de proteína adaptadora generado por la señalización del antígeno. La PI3 cinasa agrega un grupo fosfato a un fosfolípido de
membrana interna que luego es capaz de unirse y participar en la activación de la proteína cinasa Akt. La Akt desempeña una serie de funciones en la
activación celular, pero una de las más importantes es la fosforilación y la inactivación resultante de las moléculas que promueven la apoptosis, lo que
lleva a un aumento de la vida útil de los linfocitos activados por antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del antígeno aumenta la vida útil de los linfocitos T y B al inhibir la apoptosis.
Una de las enzimas que se activa después de la unión al antígeno es la fosfatidilinositol-3-cinasa (cinasa PI3), cuya actividad se modula después de que
se une a un complejo de proteína adaptadora generado por la señalización del antígeno. La PI3 cinasa agrega un grupo fosfato a un fosfolípido de
membrana interna que luego es capaz de unirse y participar en la activación de la proteína cinasa Akt. La Akt desempeña una serie de funciones en la
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activación celular, pero una de las más importantes es la fosforilación y la inactivación resultante de las moléculas que promueven la apoptosis, lo que
lleva a un aumento de la vida útil de los linfocitos activados por antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del antígeno aumenta la vida útil de los linfocitos T y B al inhibir la apoptosis.
La unión de antígenos por las células T induce su división y diferenciación
La activación de una célula T con CD4 por la unión al antígeno induce una serie de eventos de transducción de señales que culminan en la división y
diferenciación de las células T. Ambos procesos están mediados por vías que alteran el programa transcripcional de la célula, como se describió
anteriormente.
En el caso de las células T helper, el resultado final de la diferenciación es una capacidad mejorada para segregar una matriz de citocinas. El conjunto
preciso de citocinas que se secreta por la célula T diferenciada está determinado por el antígeno y (como se indicó anteriormente) por las citocinas
secretadas por la célula presentadora de antígeno. Las diferentes subclases de células T helper segregan varias combinaciones de citocinas que a su
vez facilitan diferentes aspectos de la respuesta inmune. Por ejemplo, diferentes citocinas promueven la secreción de distintas clases de anticuerpos,
la actividad de las células T citotóxicas, la activación de macrófagos, etcétera.
La activación de los precursores citotóxicos de células T que contienen CD8 también conduce a la división celular, la diferenciación celular y la
secreción de citocinas. Sin embargo, estas células también sintetizan gránulos que contienen moléculas que inducen la apoptosis. Cuando la célula T
citotóxica madura se une a su célula objetivo, los contenidos de los gránulos se liberan en la unión entre la célula T citotóxica y su objetivo, con la
consiguiente muerte de la célula objetivo.
CONCEPTOS CLAVE
Las diferentes subclases de células T secretan distintas citocinas que dirigen diversos aspectos de las respuestas de los efectores inmunes.
La unión de antígenos por las células B induce su división y diferenciación
La activación de las células B conduce, en cuanto a las células T, a la división celular y la diferenciación celular. Las células B usan vías de señalización
similares a las de las células T pero, como se describió anteriormente, algunas de las enzimas de las vías de transducción de señales son isozimas que
son específicas de los linfocitos B, en lugar de los linfocitos T. A medida que la célula B se diferencia, el nivel de síntesis de anticuerpos aumenta y la
célula comienza a sintetizar la forma soluble, así como la forma de la molécula de anticuerpo, unida a la membrana. Durante los primeros días
después del contacto con el antígeno, las células T específicas del antígeno dirigen a sus parejas de células B permitiendo que realicen modificaciones
genéticas en los genes de los anticuerpos que den como resultado la generación de moléculas de anticuerpos más eficientes. Específicamente estos
cambios dan como resultado la síntesis de anticuerpos de diferentes clases (véase figura 3–12) y, además, los sitios de unión a antígeno de estos
anticuerpos acumulan mutaciones que se seleccionan para la unión anticuerpo-antígeno mejorada. Los defectos en las proteínas de señalización que
participan en esta vía pueden tener graves consecuencias, como se demuestra en el Recuadro de enfoque clínico 3–4. A lo largo de la respuesta
inmune, emergen células B de memoria de larga vida y células plasmáticas de memoria, que se establecen en los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Estos procesos se describen con más detalle en el capítulo 11.
CONCEPTOS CLAVE
La diferenciación de células B da como resultado la diferenciación de células secretoras de anticuerpos y células B de memoria y la producción
de anticuerpos de diferentes clases y afinidad de unión mejorada.
RECUADRO 3–4
ENFOQUE CLÍNICO: Defectos en la proteína Btk de señalización de las células B que conducen a la agammaglobulinemia ligada a X
La caracterización de las proteínas necesarias para la señalización de las células B y T abrió nuevas vías de exploración para los médicosPage
CAPÍTULO 3: Reconocimiento y respuesta, que 57 / 64
trabajan con pacientes que sufren trastornos de inmunodeficiencia. Los clínicos e inmunogenetistas ahora trabajan en estrecha colaboración para
diagnosticar y tratar a los pacientes con inmunodeficiencias, en beneficio tanto de la ciencia clínica como de la básica.
de anticuerpos de diferentes clases y afinidad de unión mejorada.
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RECUADRO 3–4
ENFOQUE CLÍNICO: Defectos en la proteína Btk de señalización de las células B que conducen a la agammaglobulinemia ligada a X
La caracterización de las proteínas necesarias para la señalización de las células B y T abrió nuevas vías de exploración para los médicos que
trabajan con pacientes que sufren trastornos de inmunodeficiencia. Los clínicos e inmunogenetistas ahora trabajan en estrecha colaboración para
diagnosticar y tratar a los pacientes con inmunodeficiencias, en beneficio tanto de la ciencia clínica como de la básica.
La caracterización de los genes responsables de los trastornos del sistema inmunitario se complica por el hecho de que las deficiencias de
anticuerpos pueden resultar de genes defectuosos que codifican proteínas de células T o B (ya que las células T proporcionan factores helper
necesarios para la producción de anticuerpos de células B), o incluso a partir de mutaciones en genes que codifican proteínas en células estromales
importantes para el desarrollo saludable de células B en la médula ósea. Sin embargo, no importa cuál sea la causa, todas las deficiencias de
anticuerpos se manifiestan clínicamente en una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas, en particular las de los pulmones, los
intestinos y (en los niños más pequeños) el oído.
En 1952 un pediatra, Ogden Bruton, informó en la revista Pediatrics el caso de un niño de 8 años que sufrió múltiples episodios de neumonía.
Cuando el suero del niño fue sometido a electroforesis, se demostró que carecía por completo de globulinas séricas, por lo que su enfermedad se
denominó agammaglobulinemia. Esta fue la primera enfermedad de inmunodeficiencia en la que un hallazgo de laboratorio explicó los síntomas
clínicos, y el tratamiento que Bruton aplicó, administrar inyecciones subcutáneas de gammaglobulina, todavía se usa en la actualidad. Como
posteriormente se informaron casos similares, se observó que la mayoría de los casos pediátricos de agammaglobulinemia ocurrieron en niños,
mientras que cuando se reportó la enfermedad en adultos, tanto hombres como mujeres parecían estar afectados de manera similar. El mapeo
cuidadoso de la susceptibilidad de la enfermedad al cromosoma X dio como resultado que la forma pediátrica de la enfermedad se llamara XLA,
para la agammaglobulinemia ligada al X.
Con la caracterización de los componentes de la ruta de transducción de señales BCR en los años 80 y 90, se presentó la oportunidad de definir qué
proteínas están dañadas o no en los síndromes de inmunodeficiencia particulares. En 1993, 41 años después de la descripción inicial de la
enfermedad, dos grupos informaron de manera independiente que muchos casos de XLA resultaron de mutaciones en una tirosina cinasa
citoplásmica llamada tirosina cinasa de Bruton, o Btk; en este punto, ahora sabemos que 85% de los pacientes afectados con XLA tienen mutaciones
en el gen Btk.
Btk es un miembro de la familia Tec de tirosina cinasas citoplásmicas, que se expresa predominantemente en las células hematopoyéticas. Las
cinasas de la familia Tec comparten un dominio de cinasa C-terminal, precedido por los dominios SH2 y SH3, un dominio rico en prolina y un
dominio de homología de pleckstrina amino-terminal, que se une al fosfatidilinositol trisfosfato (PIP3), un fosfolípido generado por la actividad
cinasa PI3. El Btk es expresado tanto en células B como en plaquetas y se activa después de la señalización a través del BCR, el pre-BCR (que se
expresa en células B en desarrollo), los receptores IL-5 e IL-6, y también el receptor de quimiocinas CXCR4. Su participación en la señalización pre-
BCR explica por qué los niños con XLA sufren un desarrollo defectuoso de las células B.
Tras la activación de las células B, el Btk se mueve hacia el lado interno de la membrana plasmática, donde interactúa con la proteína adaptadora,
BLNK y PIP3. Allí es fosforilada por la familia cinasa Lyn Src y parcialmente activada. La activación se completa cuando se autofosforila en un
segundo sitio de fosforilación. El Btk activo fosforila y activa la fosfolipasa Cγ2, lo que lleva, como se describió anteriormente, al flujo de calcio y la
activación de las vías NF-κB y NFAT. Por tanto, el Btk ocupa una posición central en la activación de las células B, y no es sorprendente que las
mutaciones en su gen tengan consecuencias tan devastadoras.
Se han identificado más de 600 mutaciones diferentes en el gen btk, la mayoría de las cuales se derivan de sustituciones de un solo par de bases, o
la inserción o eliminación de menos de cinco pares de bases. En cuanto a otras mutaciones ligadas a X que son letales sin intervención médica, la
enfermedad XLA se mantiene en la población por la generación de nuevas mutaciones.
Los pacientes con XLA generalmente están sanos en el periodo neonatal (inmediatamente después del nacimiento), cuando aún se benefician de
los anticuerpos maternos. Sin embargo, las infecciones bacterianas recurrentes comienzan entre los 3 y los 18 meses, y actualmente la edad media
al momento del diagnóstico en América del Norte es de 3 años. El XLA es un defecto llamado en casi todos los niños con mutaciones en btk tienen
alguna inmunoglobulina sérica y algunas células B en la circulación periférica. El pronóstico para los pacientes tratados con dosis regulares de
gammaglobulina ha mejorado dramáticamente en los últimos 25 años.
Las células B en pacientes con XLA tienen un fenotipo distintivo que se puede utilizar para fines de diagnóstico. La expresión de CD19 es baja y
variable en pacientes con XLA, mientras que la expresión de IgM de membrana, normalmente variable en células B maduras, es relativamente alta y
consistente en pacientes con XLA. Este fenotipo se puede observar en la figura 1, que muestra los perfiles de citometría de flujo de un individuo de
control normal (dos gráficas a la izquierda) y un paciente con un gen btk defectuoso (dos gráficas a la derecha). En las dos gráficas superiores,
observamos que el paciente con XLA tiene muy pocas células B CD19+ en comparación con el individuo control, y que los niveles de CD19 en la
los anticuerpos maternos. Sin embargo, las infecciones bacterianas recurrentes comienzan entre los 3 y los 18 meses, y actualmente la edad media
al momento del diagnóstico en América del Norte es de 3 años. El XLA es un defecto llamado en casi todos los niños con mutaciones en btk tienen
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alguna inmunoglobulina sérica y algunas células B en la circulación periférica. El pronóstico para los pacientes tratados con dosis regulares de
gammaglobulina ha mejorado dramáticamente en los últimos 25 años.
Las células B en pacientes con XLA tienen un fenotipo distintivo que se puede utilizar para fines de diagnóstico. La expresión de CD19 es baja y
variable en pacientes con XLA, mientras que la expresión de IgM de membrana, normalmente variable en células B maduras, es relativamente alta y
consistente en pacientes con XLA. Este fenotipo se puede observar en la figura 1, que muestra los perfiles de citometría de flujo de un individuo de
control normal (dos gráficas a la izquierda) y un paciente con un gen btk defectuoso (dos gráficas a la derecha). En las dos gráficas superiores,
observamos que el paciente con XLA tiene muy pocas células B CD19+ en comparación con el individuo control, y que los niveles de CD19 en la
superficie de las células B que existen son más bajos que los de las células control. En las dos gráficas inferiores observamos que, aunque hay
menos células CD19+ B en general en el paciente comprometido con btk, todas esas células CD19+ B tienen niveles relativamente altos de IgM de
superficie, mientras que los niveles de IgM de membrana son mucho más variables en las células sanas de control.
REFERENCIAS
Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics. 1952;9:722.
Conley ME, et al. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annual Review of Immunology. 2009;27:199.
Tsukuda S, et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia. Cell. 1993;72:279.
Vetrie D, et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinemia is a member of the src family of protein tyrosine kinases. Nature. 1993;361:226.
FIGURA 1
Perfiles de clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) de un individuo normal y un paciente con XLA. [Datos de Conley
ME, et al. Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annual Review of Immunology. 2009;27:199.]
CONCLUSIÓN
Como señalamos al comienzo de este capítulo, uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es la coordinación que debe
ocurrir entre las células en ubicaciones dispares, a menudo separadas entre sí por barreras físicas como las capas de células endoteliales. Esta
comunicación está mediada por pequeñas moléculas, como las quimiocinas, que atraen a las células a los lugares donde se necesitan y por las
citocinas que inducen a las células correctas a diferenciarse de tal manera que generen una respuesta inmune que se dirija adecuadamente
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patógeno. Las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión de la superficie celular, inducidas por el reconocimiento del receptor inmune
innato, permiten que las células abandonen la circulación y entren en áreas de lesión para mediar una respuesta inmune.
CONCLUSIÓN Universidad del Valle de Mexico
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Como señalamos al comienzo de este capítulo, uno de los mayores desafíos para desarrollar una respuesta inmunitaria es la coordinación que debe
ocurrir entre las células en ubicaciones dispares, a menudo separadas entre sí por barreras físicas como las capas de células endoteliales. Esta
comunicación está mediada por pequeñas moléculas, como las quimiocinas, que atraen a las células a los lugares donde se necesitan y por las
citocinas que inducen a las células correctas a diferenciarse de tal manera que generen una respuesta inmune que se dirija adecuadamente al
patógeno. Las alteraciones en la expresión de las moléculas de adhesión de la superficie celular, inducidas por el reconocimiento del receptor inmune
innato, permiten que las células abandonen la circulación y entren en áreas de lesión para mediar una respuesta inmune.
La interacción de las células T con las células presentadoras de antígenos está mediada a través de receptores de antígenos y correceptores que deben
ocuparse simultáneamente para que se produzca la activación. Esta necesidad de reconocimiento dual tanto del antígeno (por el receptor del
antígeno) como del ligando correceptor (por el correceptor) reduce la posibilidad de que una célula T reconozca un autoantígeno en una célula
presentadora de antígeno no activada y, por tanto, induzca una respuesta autoinmune.
Hemos aprendido que las células efectoras inmunitarias vienen en diferentes variedades que incluyen los neutrófilos y macrófagos (así como las
células linfoides innatas) del sistema inmunitario innato, las células T helper, las citotóxicas y las células B de la inmunidad adaptativa. La activación de
las células inmunitarias innatas ocurre rápidamente, mientras que la activación de las células del sistema inmunitario adaptativo requiere división y
diferenciación celular, y sus efectos tardan más en manifestarse. También hemos aprendido que, tan dispares como los receptores de la superficie
celular y las funciones efectoras posteriores de diferentes células, el sistema inmune ha evolucionado para reciclar estrategias de transducción de
señales, de modo que se utilizan tipos similares de molécula de señalización para transducir una variedad de diferentes estímulos en los cambios en la
función celular. Secciones enteras de vías de señalización y moléculas de señalización se repiten en muchos tipos de células diferentes, pero en cada
célula están conectadas a distintos receptores en sentido ascendente y/o moléculas efectoras en sentido descendente.
Finalmente hemos aprendido que las células que participan en el acto de montar una respuesta inmunitaria deben integrar señales de una variedad
de receptores diferentes y vías de transducción de señales para montar la respuesta inmunitaria apropiada para la eliminación de un patógeno en
particular. Cómo un organismo tiene éxito en esta tarea desalentadora es el tema de los capítulos que siguen.
REFERENCIAS
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Stull D, Gillis S. Constitutive production of interleukin 2 activity by a T cell hybridoma. Journal of Immunology . 1981;126:1680.
RECURSOS EN LÍNEA
https://portal.genego.com/ Este sitio ofrece una base de datos de búsqueda de rutas metabólicas y regulatorias.
www.nature.com/subjects/cell-signalling/research Esta es una colección de artículos de investigación originales, revisiones y comentarios

relacionados con la señalización celular.
www.signalinggateway.org/molecule/ Esta puerta de entrada es impulsada por la Universidad de California en San Diego y cuenta con el apoyo de
Genentech y Nature. Un excelente recurso, completo con artículos destacados.
www.cellsignallingbiology.org/csb/002/csb002.htm Este es un sitio completo, desarrollado y mantenido por el profesor Sir Michael Berridge en
la Universidad de Cambridge.
https://www.qiagen.com/us/shop/genes-and-pathways/pathway-central/ Qiagen Un sitio web comercial muy útil.
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www.youtube.com Muchos excelentes videos y animaciones de sitios web de señalización están disponibles en YouTube, demasiados para
mencionarlos aquí. Simplemente escriba sus rutas en un navegador web, y listo. Pero tenga en cuenta la derivación de su video. No todos los videos
son precisos, así que verifique sus datos con la literatura publicada. Del mismo modo, YouTube tiene algunas excelentes animaciones de quimiotaxis.
www.abcam.com/pathways/chemokine-signaling-Interactive-pathway Un sitio web comercial muy útil que ofrece acceso a vías actuales Page 61de/ 64
señalización de quimiocinas.
www.hhmi.org/biointeractive/immunology/tcell.html Película del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI): Cloning an Army of T Cells for
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www.youtube.com Muchos excelentes videos y animaciones de sitios web de señalización están disponibles en YouTube, demasiados para
mencionarlos aquí. Simplemente escriba sus rutas en un navegador web, y listo. Pero tenga en cuenta la derivación de su video. No todos los videos
son precisos, así que verifique sus datos con la literatura publicada. Del mismo modo, YouTube tiene algunas excelentes animaciones de quimiotaxis.
www.abcam.com/pathways/chemokine-signaling-Interactive-pathway Un sitio web comercial muy útil que ofrece acceso a vías actuales de
señalización de quimiocinas.
www.hhmi.org/biointeractive/immunology/tcell.html Película del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI): Cloning an Army of T Cells for
Immune Defense.
Muchas compañías que venden citocinas recombinantes o productos relacionados con citocinas proporcionan información útil en sus sitios web o en
copia impresa. Los siguientes son algunos particularmente útiles.
www.miltenyibiotec.com/cytokines
www.prospecbio.com/cytokines
www.peprotech.com
www.rndsystems.com
www.netpath.org Un conjunto seleccionado de vías, con información sobre proteínas que interactúan. Se incluyen muchas vías de interleucina.
1. La familia NFAT es una familia ubicua de factores de transcripción.
a. En condiciones de reposo, ¿dónde se localiza el NFAT en una célula?
b. En condiciones activadas, ¿dónde se localiza el NFAT en la celda?
c. ¿Cómo se libera de su estado de reposo y se le permite reubicar?
d. Los fármacos inmunosupresores, como la ciclosporina, actúan mediante la inhibición de la calcineurina fosfatasa. Si el NFAT es ubicuo, ¿cómo
cree que estos medicamentos podrían actuar con tan pocos efectos secundarios en otros procesos de señalización dentro del cuerpo?
2. En los primeros días de los experimentos diseñados para detectar el receptor de células T, varios grupos de investigación diferentes encontraron
que los anticuerpos dirigidos contra las proteínas de inmunoglobulina parecían unirse al receptor de células T. Dado lo que sabe sobre la
estructura de las inmunoglobulinas y el receptor de células T, ¿por qué esto no es completamente sorprendente?
3. ¿Verdadero o falso? Explique sus respuestas.
Interacciones entre receptores y ligandos en la superficie celular:
a. Están mediadas por interacciones covalentes.
b. Pueden resultar en la creación de nuevas interacciones covalentes dentro de la célula.
4. Describa cómo se utilizaron las siguientes manipulaciones experimentales para determinar la estructura del anticuerpo.
a. Reducción y alquiler de la molécula de anticuerpo.
b. Digestión enzimática de la molécula de anticuerpo.
c. Detección de anticuerpos de fragmentos de inmunoglobulina.
5. ¿Qué es un ITAM y qué proteínas modifican los ITAM en Igα e Igβ?
6. Defina una proteína adaptadora. Describa cómo una interacción entre proteínas que llevan SH2 y grupos de tirosina fosforilada (pY,
phosphorylated tyrosine) ayuda a transducir una señal desde el receptor de células T a los componentes de la vía de transducción de señal en
sentido descendente.
b. Digestión enzimática de la molécula de anticuerpo. Universidad del Valle de Mexico
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c. Detección de anticuerpos de fragmentos de inmunoglobulina.
5. ¿Qué es un ITAM y qué proteínas modifican los ITAM en Igα e Igβ?
6. Defina una proteína adaptadora. Describa cómo una interacción entre proteínas que llevan SH2 y grupos de tirosina fosforilada (pY,
phosphorylated tyrosine) ayuda a transducir una señal desde el receptor de células T a los componentes de la vía de transducción de señal en
sentido descendente.
7. La IgM tiene 10 sitios de unión a antígeno por molécula, mientras que la IgG sólo tiene dos. ¿Esperaría que la IgM pueda unirse cinco veces más a
los sitios antigénicos en un antígeno multivalente que la IgG? ¿Por qué/por qué no?
8. Usted y otro estudiante están estudiando un receptor de citocinas en una célula B que tiene una Kd de 10–6 M. Usted sabe que los sitios de
receptores de citocinas en la superficie celular deben estar ocupados al menos en 50% para que la célula B reciba una señal de citocina de una
célula T helper. Su compañero de laboratorio mide la concentración de citocinas en la sangre del animal experimental y detecta una concentración
de 10–7 M. Ella le dice que el efecto que ha estado midiendo no puede ser el resultado de la citocina que está estudiando. No está de acuerdo. ¿Por
qué?
9. La activación de las cinasas de la familia Src es el primer paso en varios tipos diferentes de vías de señalización. Por tanto, tiene sentido biológico
que la actividad de esta familia de tirosina cinasas se regule de manera extremadamente estricta. Describa cómo la fosforilación de las cinasas de la
familia Src puede transmitir señales de activación e inhibitorias a las cinasas Src.
10. Ha generado un clon de células T en el que la tirosina cinasa Lck de la familia Src está inactiva. Usted estimula ese clon con su péptido antigénico
afín, presentado en la plataforma MHC apropiada, y prueba la secreción de interleucina-2 como una medida de la activación de las células T.
¿Espera ver la secreción de IL-2 o no? Explique.
11. Nombre una proteína que se demuestre que es defectuosa en muchos casos de agammaglobulinemia ligada al X, y describa cómo una reducción
en la actividad de esta proteína podría conducir a la inmunodeficiencia.
12. Las proteínas receptoras de las células B y T tienen regiones intracitoplasmáticas notablemente cortas de sólo unos pocos aminoácidos. ¿Cómo
puede conciliar esta característica estructural con la necesidad de señalar la presencia de antígeno unido al interior de la célula?
13. Describa una forma en que la estructura de los anticuerpos se adapta perfectamente a su función.
14. Su asesor le ha entregado (un estudiante graduado) un clon de células T que parece estar activado constitutivamente (es decir, siempre), aunque a
un nivel bajo, incluso en ausencia de estimulación antigénica, y le ha pedido que calcule por qué. Su compañero de clase le sugiere que comience
por verificar la secuencia de su gen lck o el estado de la actividad Csk en la célula. Está de acuerdo en que esas son buenas ideas. ¿Cuál es su
razonamiento?
15. Defina los términos pleiotropía, sinergia, redundancia, antagonismo e inducción en cascada según se apliquen a la acción de la citocina.
16. ¿Cómo podría la recepción de una señal de citocina dar lugar a la alteración de la ubicación de un linfocito?
17. Describa un mecanismo por el cual los interferones de tipo I “interfieren” con la producción de nuevas partículas virales.
18. La citocina IL-2 es capaz de activar todas las células T para que proliferen y se diferencien.
a. ¿Cómo garantiza el sistema inmunológico que sólo las células T que han sido estimuladas por el antígeno sean susceptibles a la señalización de
IL-2?
El siguiente diagrama representa los resultados de un experimento de citometría de flujo en el que las células de bazo de ratón se tiñeron con
anticuerpos dirigidos contra diferentes componentes del receptor de IL-2 (IL-2R). Cuanto más anticuerpo se une a las células, más se mueven a
lo largo del eje relevante. El número de células teñidas con anticuerpos anti-IL-2Rβγ conjugados con fluoresceína se muestra a lo largo del eje x
de la gráfica de citometría de flujo, y las células que se tiñen con anticuerpos marcados con ficoeritrina en la subunidad α del receptor de IL-2 se
mueven a lo largo del eje y. Hemos dibujado para su referencia un círculo que representa células que no se tiñen con ningún anticuerpo.
b. En esta gráfica dibuje, como círculos, y etiquete dónde esperaría encontrar las poblaciones que representan las células T no estimuladas y las
células T después de la activación del antígeno, después del tratamiento con las dos etiquetas fluorescentes descritas anteriormente.
de la gráfica de citometría de flujo, y las células que se tiñen con anticuerpos marcados con ficoeritrina en la subunidad α del receptor de IL-2 se
mueven a lo largo del eje y. Hemos dibujado para su referencia un círculo que representa células que no se tiñen Universidad del Valle de Mexico
con ningún anticuerpo.
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b. En esta gráfica dibuje, como círculos, y etiquete dónde esperaría encontrar las poblaciones que representan las células T no estimuladas y las
células T después de la activación del antígeno, después del tratamiento con las dos etiquetas fluorescentes descritas anteriormente.
19. Los linfocitos derivados de un paciente con una enfermedad de inmunodeficiencia grave que se sabe afecta sólo a una sola cadena de proteína no
pueden responder a las citocinas IL-2, IL-4, IL-7 e IL-15, además de otras. Teniendo en cuenta lo que sabe sobre la especificidad de los receptores
de citocinas, explique cómo un defecto en una sola cadena de proteína puede prevenir la unión de tantas citocinas diferentes a sus receptores
celulares.
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CAPÍTULO 4: Inmunidad innata
1. Identificar y describir los componentes y características de las dos líneas de defensa que comprenden el sistema inmunitario innato.
2. Clasificar los receptores de reconocimiento de los patrones en términos de los tipos de componentes de los patógenos a los que se unen, los mecanismos
básicos por los cuales estimulan las respuestas y los tipos de respuestas protectoras que resultan.
3. Describir los mecanismos efectores utilizados por el sistema inmune innato, las células y moléculas involucradas en cada mecanismo y el tipo de patógeno
destruido por cada mecanismo.
4. Explicar por qué el sistema inmunitario innato está tan altamente regulado, con muchos tipos de regulación de las respuestas tanto positivas como negativas.
5. Conectar elementos de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo y describir cómo las respuestas innatas ayudan a garantizar que se genere una
respuesta inmunitaria adaptativa efectiva para un patógeno específico.
Un macrófago (amarillo) se une y fagocita la bacteria E. coli (roja). [Science Source, coloreado por: Mary Martin.]
Los vertebrados están protegidos tanto por la inmunidad innata como por la inmunidad adaptativa. En contraste con las respuestas inmunitarias adaptativas,
que tardan días en aparecer después de la exposición a los antígenos, la inmunidad innata consiste en las defensas contra la infección que están listas para la
acción inmediata o se inducen rápidamente cuando un hospedero es atacado por un patógeno (virus, bacterias, hongos o parásitos, véase cuadro 1–3). El sistema
inmunitario innato incluye las barreras anatómicas contra la infección, tanto físicas como químicas, así como las respuestas celulares (figura de panorama
general 4–1). Las principales barreras físicas, la primera línea de defensa del cuerpo, son las capas epiteliales de la piel y de las superficies del tejido mucoso y
glandular conectadas a las aberturas del cuerpo; estas barreras epiteliales previenen la infección al bloquear la entrada de los patógenos en el cuerpo. Las
barreras químicas en estas superficies incluyen sustancias solubles especializadas que poseen actividad antimicrobiana, así como el pH ácido.
FIGURA 4–1
DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata,
Los
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elementos clave de la inmunidad innata incluyen las barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de células epiteliales
de la piel, los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival, lagrimal y las glándulas mamarias).
Estas barreras constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una vez que los patógenos ingresan al cuerpo, por ejemplo, a través de una
brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda línea de defensa, una serie de células con receptores en la superficie celular e intracelulares, que reconocen
barreras químicas en estas superficies incluyen sustancias solubles especializadas que poseen actividad antimicrobiana, así como el pH ácido.
FIGURA 4–1 Access Provided by:
DE PANORAMA GENERAL
Inmunidad innata
Los elementos clave de la inmunidad innata incluyen las barreras físicas y químicas que previenen la infección, proporcionadas por las capas de células epiteliales
de la piel, los tejidos mucosos (p. ej., los tractos gastrointestinal, respiratorio y urogenital) y los tejidos glandulares (p. ej., salival, lagrimal y las glándulas mamarias).
Estas barreras constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunitario innato. Una vez que los patógenos ingresan al cuerpo, por ejemplo, a través de una
brecha en una capa epitelial, se enfrentan a la segunda línea de defensa, una serie de células con receptores en la superficie celular e intracelulares, que reconocen
los componentes del patógeno y activan una variedad de respuestas celulares. El reconocimiento de los patógenos por estos receptores activa algunas células para
fagocitar y degradar al patógeno, y muchas células se activan a través de sus receptores para producir una variedad de sustancias antimicrobianas que matan a los
patógenos, así como las citocinas y las quimiocinas, proteínas que reclutan las células, las moléculas y los fluidos al sitio de la infección, lo que lleva a la hinchazón y
otros síntomas conocidos colectivamente como inflamación. Las células linfoides innatas (ILC) son activadas por mediadores solubles de las células cercanas para
producir también citocinas y quimiocinas. Un tipo de ILC, los citolíticos NK (NK, natural killer), reconoce y mata algunas células infectadas por los virus. Las citocinas
y las quimiocinas pueden causar efectos sistémicos que ayudan a eliminar una infección y también contribuyen, junto con las células dendríticas que transportan y
presentan los patógenos a los linfocitos, a la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas, la tercera línea de defensa en los vertebrados. Véase figura 1–7
para ver cómo se integran estos procesos en todo el sistema inmunitario.
TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
Barreras químicas
Respuestas inmunes celulares innatas
Fagocitosis
Inflamación
Proteínas y péptidos antimicrobianos
Defensinas
Catelicidina
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page 2 / 69
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)

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TÉRMINOS CLAVE
Barreras físicas
Barreras químicas
Respuestas inmunes celulares innatas
Fagocitosis
Inflamación
Proteínas y péptidos antimicrobianos
Defensinas
Catelicidina
Patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns)
Patrones moleculares asociados al daño (DAMP, damage-associated molecular patterns)
Receptores tipo Toll (TLR, toll-like receptors)
Receptores de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors)
Receptores de tipo NOD (NLR, NOD-like receptors)
Autofagia
Inflamosomas
Piroptosis
Receptores tipo AIM2 (ALR, AIM2-like receptors)
Receptores tipo RIG-I (RLR, RIG-I-like receptors)
cGAS
STING
Interferones tipo I
Opsoninas
Especies reactivas de oxígeno (ROS, reactive origen species) y especies reactivas de nitrógeno (RNS, reactive nitrogen species)
Muerte celular regulada
Células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells)
Septicemia
Adyuvantes
Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
de proteínas y otras sustancias que tienen una variedad de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y
ayudan a activar las respuestas inmunitarias adaptativas.
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Si un agente infeccioso supera las barreras físicas y químicas epiteliales iniciales, las respuestas inmunes celulares innatas se activan rápidamente, por lo
general comenzando a los pocos minutos de la invasión. Estas respuestas, que constituyen la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, son
activadas por los receptores de la superficie celular o intracelulares que reconocen los componentes moleculares conservados de los patógenos. Algunos tipos de
leucocitos se activan para engullir y destruir rápidamente los microbios extracelulares a través del proceso de fagocitosis. Otros receptores inducen la producción
de proteínas y otras sustancias que tienen una variedad de efectos beneficiosos, incluida la actividad antimicrobiana directa, así como el reclutamiento de fluidos,
células y moléculas en los sitios de la infección. Esta afluencia causa hinchazón y otros cambios fisiológicos que colectivamente se denominan inflamación. Tales
respuestas locales innatas e inflamatorias usualmente son beneficiosas porque eliminan los patógenos y las células dañadas o muertas, promueven la curación y
ayudan a activar las respuestas inmunitarias adaptativas.
Como miembros del linaje de las células linfoides innatas (ILC), los citolíticos NK reclutados en el sitio pueden reconocer y matar las células estresadas, alteradas o
infectadas por virus. Sin embargo, en algunas situaciones estas respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas, lo que lleva a consecuencias locales o
sistémicas que pueden causar daños en los tejidos y, en ocasiones, la muerte. Para evitar estas respuestas potencialmente dañinas, los mecanismos reguladores
han evolucionado y, por lo general, limitan dichos efectos adversos.
A pesar de las múltiples capas del sistema inmunitario innato, algunos patógenos pueden evadir los mecanismos efectores de la inmunidad innata, los
diversos mecanismos químicos y celulares mediante los cuales el sistema inmunitario innato elimina los patógenos. En los vertebrados está disponible el sistema
inmune adaptativo, que contrarresta la infección con respuestas específicas para el patógeno atacante. Estas poderosas respuestas, que se describirán en detalle
más adelante en este texto, consisten en anticuerpos derivados de linfocitos B y linfocitos T efectores que específicamente reconocen y neutralizan o eliminan a los
invasores, pero tardan más en desarrollarse.
En muchos sentidos, la inmunidad innata y adaptativa son sistemas complementarios (cuadro 4–1). La inmunidad innata es la forma de defensa más antigua, que
se encuentra en todas las plantas y animales multicelulares, mientras que la inmunidad adaptativa es una invención evolutiva mucho más reciente, surgida en los
vertebrados. En estos animales, la inmunidad adaptativa complementa un sistema bien desarrollado de mecanismos inmunitarios innatos que comparten
características importantes con los de nuestros ancestros invertebrados. Un creciente cuerpo de investigación ha revelado que a medida que la inmunidad innata y
adaptativa ha evolucionado en los vertebrados, ha surgido un alto grado de interacción e interdependencia entre los dos sistemas. El reconocimiento por parte del
sistema inmunitario innato no sólo inicia la respuesta inmunitaria adaptativa, sino que también ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz para el patógeno invasor.
CUADRO 4–1
Inmunidad innata y adaptativa
Atributo Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Tiempo de Minutos/horas Días

respuesta
Especificidad Específico para moléculas y patrones moleculares asociados con agentes Muy específico; discrimina incluso las diferencias menores en la
patógenos y moléculas producidas por células muertas/dañadas estructura molecular de las moléculas microbianas o no microbianas
Diversidad Un número limitado de receptores conservados codificados en la línea Muy diverso; un gran número de receptores derivados de la
germinal recombinación genética de los genes receptores en cada individuo
Respuestas de Algunas (observados en respuestas innatas de invertebrados y células NK Memoria persistente, con una respuesta más rápida y de mayor
memoria de ratón/humano) magnitud en la exposición posterior
Discriminación Muy buena; ningún patrón autoespecífico del microbio/patrones no Muy buena; fallos ocasionales de discriminación resultan en las
propio/no propio propios en el hospedero enfermedades autoinmunes
Componentes Muchos péptidos antimicrobianos, proteínas y otros mediadores, Anticuerpos y citocinas

solubles de la incluidas las citocinas
sangre
Tipos de células Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), Linfocitos T, linfocitos B
principales citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
la inmunidad innata en plantas e invertebrados.
BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN Page 4 / 69
Los componentes más obvios de la inmunidad innata son las barreras externas a la invasión microbiana: las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los
patógenos del mundo exterior. Estas barreras epiteliales incluyen la piel y las superficies del tejido conectadas a las aberturas del cuerpo: las capas epiteliales
Tipos de células Fagocitos (monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas), Linfocitos T, linfocitos B
principales citolíticos NK, otros leucocitos, células epiteliales y endoteliales
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Este capítulo describe los componentes del sistema inmunitario innato (barreras físicas y químicas, una batería de respuestas celulares protectoras llevadas a cabo
por numerosos tipos de células y respuestas inflamatorias) e ilustra cómo actúan juntas para defenderse de las infecciones. Concluimos con una visión general de
la inmunidad innata en plantas e invertebrados.
BARRERAS ANATÓMICAS A LA INFECCIÓN

Los componentes más obvios de la inmunidad innata son las barreras externas a la invasión microbiana: las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los
patógenos del mundo exterior. Estas barreras epiteliales incluyen la piel y las superficies del tejido conectadas a las aberturas del cuerpo: las capas epiteliales
mucosas que recubren los tractos respiratorio, gastrointestinal y urogenital y los conductos de las glándulas secretoras, como las glándulas salivares, lagrimales y
mamarias (que producen saliva, lágrimas y leche, respectivamente) (figura 4–2). La piel y otros epitelios proporcionan un tipo de “envoltura plástica” viva que
encierra y protege los dominios internos del cuerpo de las infecciones. Pero estas barreras anatómicas son más que simples envolturas pasivas. Contribuyen a los
procesos físicos y mecánicos que ayudan al cuerpo a eliminar patógenos y también generan defensas químicas y bioquímicas activas al sintetizar y desplegar
moléculas, incluidos péptidos y proteínas, que tienen la actividad antimicrobiana o la inducen.
FIGURA 4–2
La piel y otras barreras epiteliales a la infección. Además de servir como barreras físicas, la piel, la mucosa y las capas epiteliales glandulares se defienden
contra la colonización microbiana mediante una variedad de mecanismos: mecánicos (cilios, flujo de líquido, contracción del músculo liso), químicos (pH, enzimas,
péptidos antimicrobianos) y celulares (macrófagos residentes y células dendríticas).
Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo

La piel, la barrera física más externa, consta de dos capas distintas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis
contiene varios niveles de células epiteliales compactas; su capa externa consiste principalmente en células muertas rellenas con una proteína impermeabilizante
llamada queratina. La dermis está compuesta por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y
leucocitos mieloides dispersos, como células dendríticas, macrófagos y mastocitos. Las superficies epiteliales de las vías respiratorias, gastrointestinales y
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Las barreras epiteliales impiden la entrada de patógenos al interior del cuerpo
La piel, la barrera física más externa, consta de dos capas distintas: una capa externa delgada, la epidermis, y una capa más gruesa, la dermis. La epidermis
contiene varios niveles de células epiteliales compactas; su capa externa consiste principalmente en células muertas rellenas con una proteína impermeabilizante
llamada queratina. La dermis está compuesta por tejido conectivo y contiene vasos sanguíneos, folículos pilosos, glándulas sebáceas, glándulas sudoríparas y
leucocitos mieloides dispersos, como células dendríticas, macrófagos y mastocitos. Las superficies epiteliales de las vías respiratorias, gastrointestinales y
urogenitales y los conductos de las glándulas salivales, lagrimales y mamarias están revestidas por fuertes capas de barrera de células epiteliales unidas entre sí por
uniones estrechas que impiden que los patógenos entren a través de ellas para ingresar al cuerpo.
Varios mecanismos inespecíficos de defensa físicos y químicos también contribuyen a prevenir la entrada de patógenos a través del epitelio en estos tejidos
secretores. Por ejemplo, las secreciones de estos tejidos (moco, orina, saliva, lágrimas y leche) eliminan a los posibles invasores y también contienen sustancias
antibacterianas y antivirales. El moco, el líquido viscoso secretado por las células especializadas de las capas epiteliales de la mucosa, atrapa a los microorganismos
extraños; las mucinas, glucoproteínas que se encuentran en el moco, pueden prevenir la adherencia de los patógenos a las células epiteliales. En el tracto
respiratorio inferior, los cilios, protuberancias en forma de vello de la membrana celular, cubren las células epiteliales. El movimiento sincrónico de los cilios
impulsa a los microorganismos atrapados en la mucosidad de estos tractos. La tos es una respuesta mecánica que nos ayuda a eliminar el exceso de moco, con los
microorganismos atrapados, lo que se produce en muchas infecciones respiratorias. El flujo de la orina barre muchas bacterias del tracto urinario.
Con cada comida ingerimos una gran cantidad de microorganismos, pero deben resistir el desafío de las defensas en el tracto gastrointestinal que comienza con los
compuestos antimicrobianos en la saliva y en el epitelio de la boca e incluye la mezcla hostil de las enzimas digestivas y el ácido que se encuentra en el estómago. Si
se produce una infección en el tracto gastrointestinal, los vómitos y la diarrea ayudan a eliminar a los patógenos del estómago y el intestino. El moco y el pH ácido de
las secreciones vaginales son importantes para brindar protección contra los patógenos bacterianos y fúngicos. Además de estas barreras químicas, algunas capas
epiteliales de la mucosa, como en el intestino y el tracto reproductivo, tienen microorganismos comensales beneficiosos (microbiota normal) que limitan la
infección con los patógenos. Esto se puede lograr controlando el microambiente local; un ejemplo es el mantenimiento del pH ácido en la vagina por la liberación
del ácido láctico por las lactobacterias comensales.
Algunos organismos han desarrollado formas de evadir estas defensas de las barreras epiteliales. Por ejemplo, el virus de la gripe tiene una molécula de superficie
que le permite unirse firmemente a las células en las membranas mucosas del tracto respiratorio, lo que evita que el virus sea barrido por las células epiteliales
ciliadas. La Neisseria gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea, se une a las células epiteliales en la membrana mucosa del tracto urogenital. La adherencia de
estas y otras bacterias a las membranas mucosas generalmente está mediada por las protuberancias en forma de vellos en las bacterias, llamadas fimbrias o pili,
que han desarrollado la capacidad de unirse a ciertas glucoproteínas o glucolípidos expresados sólo por las células epiteliales de la membrana mucosa de los
tejidos particulares (figura 4–3).
FIGURA 4–3
Micrografía electrónica de la bacteria Escherichia coli que se adhiere a la superficie de las células epiteliales del tracto urinario. La E. coli es una
especie bacteriana intestinal que causa infecciones del tracto urinario que afectan la vejiga y los riñones. [a) Cortesía de Kazuhiko Fujita, Juntendo University
School of Medicine, Tokyo. b) Matthew A. Mulvey, et al. Bad bugs and beleaguered bladders: Interplay between uropathogenic Escherichia coli and innate host
defenses. PNAS USA. 2000 August 1;97(16):8829–8835. Copyright 2000 National Academy of Sciences, USA.]
CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas
secretoras) constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo.
Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores
Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos
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CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales que aíslan el interior del cuerpo de los patógenos externos (la piel y las capas epiteliales de los tractos de la mucosa y las glándulas
secretoras) constituyen una barrera física anatómica que es altamente efectiva para evitar que los patógenos ingresen al resto del cuerpo.
Proteínas y péptidos antimicrobianos que matan a posibles invasores
Para proporcionar una fuerte defensa en estas capas de la barrera, las células epiteliales secretan un amplio espectro de proteínas y péptidos antimicrobianos
que brindan protección contra los patógenos. La capacidad de la piel y otros epitelios para producir una amplia variedad de agentes antimicrobianos en forma
continua es importante para controlar las poblaciones microbianas en estas superficies, ya que las rupturas por heridas en estas barreras físicas proporcionan
rutas de infección que serían fácilmente explotadas por los microbios patógenos si no se defiende por medios bioquímicos.
Proteínas antimicrobianas
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimas y proteínas de unión que matan o
inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y los líquidos del tracto
respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva, Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio) las bacterias, lo que lleva a la lisis
Lactoferrina Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital) rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos, Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria tractos respiratorios y urogenitales, leche)
secretora
Proteínas S100: Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas, - Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y - Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina urogenital) crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
SP-A, SP-D
Proteínas regIII Epitelio intestinal Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β) Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital) efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Catelicidina (LL-37)† Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital) adicionales; mata las células
Histatina Saliva Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos y entran al
citoplasma, donde tienen varios efectos nocivos
Dermicidina Piel (de las glándulas sudoríparas) Antibacteriano y antifúngico; produce canales en las membranas que alteran los
gradientes de iones
Entre las proteínas antimicrobianas producidas por la piel y otros epitelios en los humanos (cuadro 4–2), varias son enzimasUniversidad del Valle de Mexico
y proteínas de unión que matan o
inhiben el crecimiento de las células bacterianas y fúngicas. La lisozima es una enzima que se encuentra en la saliva, las lágrimas y los líquidos del tracto
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respiratorio que rompe los componentes peptidoglucanos de las paredes celulares bacterianas. La lactoferrina y la calprotectina son dos proteínas que se unen y
secuestran los iones metálicos que necesitan las bacterias y los hongos, lo que limita su crecimiento.
CUADRO 4–2
Algunas proteínas y péptidos antimicrobianos humanos en las superficies epiteliales
Proteína/péptido Ubicación* Actividades antimicrobianas
Proteínas
Lisozima Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., lágrimas, saliva, Rompe enlaces glucosídicos de los peptidoglucanos en las paredes celulares de
tracto respiratorio) las bacterias, lo que lleva a la lisis
Lactoferrina Secreciones mucosas/glandulares (p. ej., leche, moco Se une y secuestra el hierro, limitando el crecimiento de las bacterias y hongos;
intestinal, tracto nasal/respiratorio y urogenital) rompe las membranas microbianas; limita la infectividad de algunos virus
Inhibidor de la Piel, secreciones de la mucosa/glandular (p. ej., intestinos, Bloquea la infección epitelial por bacterias, hongos, virus; antimicrobiano
proteasa leucocitaria tractos respiratorios y urogenitales, leche)
secretora
Proteínas S100: Piel, mucosa/secreciones glandulares (p. ej., lágrimas, - Deteriora las membranas, matando las células
- Psoriasina saliva/lengua, intestino, tracto nasal/respiratorio y - Se une y secuestra cationes divalentes (p. ej., manganeso y zinc), limitando el
- Calprotectina urogenital) crecimiento de bacterias y hongos
Proteínas surfactantes Secreciones del tracto respiratorio, otros epitelios mucosos Bloquean los componentes de la superficie bacteriana; promueven la fagocitosis
SP-A, SP-D
Proteínas regIII Epitelio intestinal Se unen los carbohidratos de la pared celular y previenen la unión bacteriana a
las células epiteliales; producen poros de membrana que matan las células
Péptidos
Defensinas (α y β) Piel, epitelios mucosos (p. ej., boca, intestino, tracto Deteriora las membranas de bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus;
nasal/respiratorio, tracto urogenital) efectos tóxicos adicionales intracelulares; matan células y desactivan virus
Catelicidina (LL-37)† Epitelios de la mucosa (p. ej., tracto respiratorio, tracto Deteriora las membranas de las bacterias; efectos tóxicos intracelulares
urogenital) adicionales; mata las células
Histatina Saliva Lectinas que se unen a las paredes celulares de los hongos y entran al
citoplasma, donde tienen varios efectos nocivos
Dermicidina Piel (de las glándulas sudoríparas) Antibacteriano y antifúngico; produce canales en las membranas que alteran los
gradientes de iones
* Los ejemplos enumerados en esta tabla son todos producidos por células en los epitelios de la piel y tejidos de la mucosa y glandular; se enumeran ejemplos de sitios epiteliales
prominentes.
La mayoría de las proteínas y péptidos se producen de forma constitutiva en estos sitios, pero su producción también puede aumentar por estímulos microbianos o inflamatorios.
Muchos también se producen de forma constitutiva en neutrófilos y se almacenan en gránulos. Además, la síntesis y secreción de muchas de estas moléculas puede ser inducida
por componentes microbianos durante las respuestas inmunes innatas por varias poblaciones de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, células dendríticas y mastocitos).
† Mientras que algunos mamíferos tienen múltiples catelicidinas, los humanos sólo tienen una.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 con una potente actividad antibacteriana
contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada calprotectina mata al S. aureus pero no a la E. coli.
FIGURA 4–4
La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
La piel humana produce varias proteínas antimicrobianas, incluida la psoriasina, una proteína pequeña de la familia S-100 conUniversidad del Valle de Mexico
una potente actividad antibacteriana
contra la Escherichia coli, una especie bacteriana entérica (intestinal). Este hecho respondió a una pregunta de larga data: ¿por qué la piel humana es resistente a la
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colonización por E. coli a pesar de la exposición a esta por la materia fecal que resulta de la falta de depuración o de un saneamiento deficiente? Como se muestra
en la figura 4–4, la incubación de E. coli en la piel humana por tan sólo 30 minutos mata a las bacterias, pero no mata al Staphylococcus aureus (una de las
principales causas de intoxicación alimentaria e infecciones de la piel), lo que demuestra la especificidad de la psoriasina para E. coli. En contraste, la proteína
relacionada calprotectina mata al S. aureus pero no a la E. coli.
FIGURA 4–4
La psoriasina previene la colonización de la piel por Escherichia coli (E. coli) . La piel secreta la psoriasina, una proteína antimicrobiana que mata la E.
coli. Las yemas de los dedos de un ser humano sano se inocularon con Staphylococcus aureus (S. aureus) y E. coli. Después de 30 minutos, las yemas de los dedos
se presionaron sobre una placa de agar nutriente y se determinó el número de colonias de S. aureus y E. coli. Casi toda la E. coli inoculada fue eliminada; la mayoría
de los S. aureus sobrevivieron. [Reimpresa con permiso de Nature Publishing Group, de Gläser R, et al. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from
Escherichia coli infection. Nature Immunology. 2004 November;6:57–64, figura suplementaria 1, a & b. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center,
Inc.]
Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios
intestinales incluyen miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las
paredes de las células bacterianas, evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino. Las proteínas RegIII también son directamente
bactericidas; generan poros en la membrana que matan a las células.
El epitelio del tracto respiratorio secreta una variedad de lípidos y proteínas lubricantes llamados surfactantes. Dos proteínas surfactantes, SP-A y SP-D, que están
presentes en los pulmones, así como en las secreciones de algunos otros epitelios de la mucosa, son miembros de una clase de proteínas de unión a los microbios
llamadas colectinas. Las SP-A y SP-D se unen diferencialmente a los patrones moleculares asociados a patógenos ya sean carbohidratos, lípidos o proteínas y
ayudan a prevenir la infección al bloquear y modificar los componentes de la superficie y promover la eliminación de los patógenos. Por ejemplo, se unen
diferencialmente a dos estados alternativos del patógeno pulmonar Klebsiella pneumoniae que difieren entre sí por estar o no recubiertos con una cápsula de
Las proteínas antimicrobianas adicionales son fabricadas por los tejidos epiteliales de la mucosa. Las proteínas antimicrobianas producidas por los epitelios
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intestinales incluyen miembros de una familia de las lectinas (proteínas de unión a los carbohidratos), las proteínas RegIII, que se unen a los carbohidratos en las
paredes de las células bacterianas, evitan que entren en contacto con las células epiteliales del intestino. Las proteínas RegIII también son directamente
bactericidas; generan poros en la membrana que matan a las células.
El epitelio del tracto respiratorio secreta una variedad de lípidos y proteínas lubricantes llamados surfactantes. Dos proteínas surfactantes, SP-A y SP-D, que están
presentes en los pulmones, así como en las secreciones de algunos otros epitelios de la mucosa, son miembros de una clase de proteínas de unión a los microbios
llamadas colectinas. Las SP-A y SP-D se unen diferencialmente a los patrones moleculares asociados a patógenos ya sean carbohidratos, lípidos o proteínas y
ayudan a prevenir la infección al bloquear y modificar los componentes de la superficie y promover la eliminación de los patógenos. Por ejemplo, se unen
diferencialmente a dos estados alternativos del patógeno pulmonar Klebsiella pneumoniae que difieren entre sí por estar o no recubiertos con una cápsula de
polisacárido gruesa: SP-A se une a los polisacáridos complejos que recubren muchas de las formas encapsuladas, mientras que SP-D sólo se une al lipopolisacárido
de la pared celular expuesta de la forma no encapsulada.
Péptidos antimicrobianos
Los péptidos antimicrobianos difieren de las proteínas antimicrobianas en que generalmente tienen menos de 100 aminoácidos de longitud. Estos péptidos son
una forma antigua de la inmunidad innata presente en los vertebrados, los invertebrados, las plantas e incluso algunos hongos. El descubrimiento de que la piel de
los vertebrados produce proteínas antimicrobianas provino de los estudios en las ranas, donde se demostró que las glándulas de la piel secretan péptidos
llamados magaininas que tienen una potente actividad antimicrobiana contra las bacterias, las levaduras y los protozoos. Los péptidos antimicrobianos
generalmente son ricos en cisteína, catiónicos y anfipáticos (que contienen regiones hidrófilas e hidrófobas). Debido a su carga positiva y su naturaleza anfipática,
interactúan con los fosfolípidos ácidos en las bicapas lipídicas, formando poros y rompiendo las membranas de las bacterias, los hongos, los parásitos y los virus.
Luego, los péptidos pueden entrar en los microbios, donde tienen otros efectos tóxicos, como la inhibición de la síntesis de ADN, ARN o de las proteínas, y la
activación de las enzimas antimicrobianas, lo que resulta en la muerte celular.
Los principales tipos de péptidos antimicrobianos que se encuentran en los seres humanos son las defensinas α y β, la catelicidina y las histatinas. Las defensinas
humanas matan una amplia variedad de bacterias, como E. coli, S. aureus, Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa y Haemophilus influenzae. Los
péptidos antimicrobianos también atacan la envoltura lipoproteica de los virus envueltos, como el virus de la influenza y algunos herpesvirus. Las defensinas y la
catelicidina LL-37 (la única catelicidina expresada en humanos) se secretan constitutivamente (es decir, de manera continua, sin activación) por las células
epiteliales en muchos tejidos, y se almacenan también en gránulos en los neutrófilos, donde contribuyen a matar los microbios fagocitados. Estudios recientes han
demostrado que los péptidos antimicrobianos humanos defensina α secretados en el intestino por las células intestinales epiteliales de Paneth, ubicadas en los
valles profundos (criptas) entre las vellosidades, son importantes para mantener la microbiota bacteriana beneficiosa que es necesaria para las funciones normales
del sistema inmunitario intestinal. Como veremos más adelante, la producción de estos péptidos antimicrobianos también puede inducirse en muchos tipos de
células epiteliales y de otros tipos por la unión de los componentes microbianos a los receptores celulares.
Las histatinas, que se encuentran en la saliva humana, son potentes péptidos antifúngicos. Se unen a los componentes de la superficie en las membranas celulares
de los hongos y entran al citoplasma, donde interfieren con la producción del ATP mitocondrial y tienen varios otros efectos dañinos. Otro péptido antimicrobiano,
la dermcidina, es secretado por las glándulas sudoríparas de la piel, donde tiene actividades antibacterianas y antifúngicas.
A pesar de las fuertes barreras físicas y químicas de nuestras capas epiteliales protectoras, pueden ser interrumpidas por las heridas, las abrasiones y las picaduras
de los insectos que pueden permitir que los patógenos pasen a través de la barrera epitelial. Los patógenos también pueden infectar las células epiteliales,
permitiéndoles pasar a través de esta capa normalmente sólida. Los patógenos que sobreviven a su tránsito hacia los tejidos debajo de las capas epiteliales son
atacados por la segunda línea de defensa del sistema inmunitario innato, una matriz de células que expresan receptores de membrana que reconocen los
componentes microbianos y activan una variedad de mecanismos de defensa celular contra los invasores. Las siguientes secciones describen los receptores, las
respuestas celulares que ellos activan y sus funciones en la lucha contra las infecciones.
CONCEPTOS CLAVE
Las capas epiteliales proporcionan una barrera química a la infección, produciendo una variedad de sustancias protectoras, que incluyen pH ácido,
enzimas, proteínas de unión y proteínas y péptidos antimicrobianos.
RECEPTORES CELULARES DE RESPUESTA INNATA Y SEÑALIZACIÓN

Varias familias de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) celulares tienen funciones esenciales en la detección de la presencia de un patógeno y en
la activación de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Como se introdujo en el capítulo 3, los PRR se unen a patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) que desencadenan respuestas celulares. Algunos de estos PRR se expresan en la membrana plasmática, donde se unen y se
activan por los patógenos extracelulares. Otros se encuentran dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los PAMP liberados
por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus replicantes. Este
rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular
como por los PRR intracelulares.
Muchos tipos de células en el cuerpo expresan estos PRR, incluidos todos los tipos de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y células NK). Los PRR también se expresan por
algunos otros tipos de células, especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos; los ejemplos incluyen las células epiteliales de la piel y los
la activación de las respuestas inmunitarias innatas que combaten la infección. Como se introdujo en el capítulo 3, los PRR se unen a patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMP) que desencadenan respuestas celulares. Algunos de estos PRR se expresan en la membrana plasmática, donde se unen y se
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activan por los patógenos extracelulares. Otros se encuentran dentro de nuestras células, ya sea en los endosomas/lisosomas donde se unen a los PAMP liberados
por los patógenos endocitosados, o en el citosol, donde responden a los PAMP como las bacterias citoplásmicas y los ácidos nucleicos de virus replicantes. Este
rango de ubicaciones de los PRR garantiza que las células puedan reconocer los PAMP de prácticamente cualquier patógeno, tanto extracelular como intracelular.
Los patrones moleculares asociados con el daño (DAMP) liberados por el daño celular y tisular también pueden ser reconocidos tanto por la superficie celular
como por los PRR intracelulares.
Muchos tipos de células en el cuerpo expresan estos PRR, incluidos todos los tipos de leucocitos mieloides (monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos,
mastocitos, basófilos, células dendríticas) y las subpoblaciones de tres tipos de linfocitos (linfocitos B, linfocitos T y células NK). Los PRR también se expresan por
algunos otros tipos de células, especialmente aquellas expuestas comúnmente a los agentes infecciosos; los ejemplos incluyen las células epiteliales de la piel y los
tejidos mucosos y glandulares, las células endoteliales vasculares que recubren los vasos sanguíneos, y los fibroblastos y otras células de soporte estromal en
diversos tejidos. Los sensores citosólicos de los ácidos nucleicos virales se expresan en la mayoría de las células del cuerpo, si no en todas, lo que es importante,
dado que la mayoría de los tipos de células son susceptibles a la infección por virus. Si bien es poco probable que una sola célula exprese todos estos PRR, las
subpoblaciones de células expresan subconjuntos de los receptores.
Esta sección se centrará en las familias de PRR, los PAMP que unen y las vías de señalización que luego se activan y que inducen las respuestas de protección. Los
mecanismos efectores celulares de la inmunidad innata que resultan, incluida la producción de una variedad de péptidos y proteínas beneficiosas, la fagocitosis y la
muerte celular regulada, se describirán en secciones posteriores.
Los receptores tipo Toll inician las respuestas a muchos tipos de moléculas de los patógenos extracelulares
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos de su estructura, cómo se
unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsal-
ventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
7). En los seres humanos, la acumulación de endotoxinas a partir de una infección bacteriana grave puede inducir una respuesta inmune innata demasiado
fuerte, causando un choque séptico, una afección potencialmente mortal en la que pueden fallar los órganos vitales como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado. Cada año alrededor de 20 000 personas mueren en Estados Unidos por el choque séptico causado por las infecciones bacterianas gramnegativas, por lo
que fue sorprendente que algunas cepas mutantes de ratones fueran resistentes a dosis fatales de LPS. Beutler descubrió que el gen lps defectuoso del ratón
codificaba una forma mutante de un TLR, TLR4, que difería de la forma normal en un solo aminoácido, de modo que el LPS ya no lo activaba. Este trabajo
proporcionó una demostración inequívoca de que TLR4 es el receptor celular innato de reconocimiento de los patrones que reconoce el LPS y le ganó a Beutler
una parte del Premio Nobel 2011.
Por tanto, esta serie histórica de experimentos mostró en rápida sucesión que los invertebrados responden a los patógenos, que usan receptores que también
se encuentran en los vertebrados y que uno de estos receptores es responsable de las respuestas inmunes innatas inducidas por LPS.
FIGURA 1
Inmunidad innata deteriorada en moscas de la fruta con una mutación en la vía Toll. La infección grave con el hongo Aspergillus fumigatus (amarillo) se
Los receptores tipo Toll (TLR) fueron la primera familia de PRR descubiertos y siguen siendo los mejor caracterizados en términos de su estructura, cómo se
unen a las PAMP y activan las células, y el extenso y variado conjunto de respuestas inmunes innatas que inducen. La historia de su descubrimiento (véase
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Recuadro de experimento clásico 4–1) muestra cómo los resultados de la investigación en diversos organismos pueden contribuir a revelar conocimientos
fundamentales sobre las respuestas inmunitarias humanas.
RECUADRO 4–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de los receptores tipo Toll en los invertebrados y los vertebrados
En la década de 1980 los investigadores en Alemania descubrieron que en los embriones de la mosca de la fruta Drosophila no podían establecer un eje dorsal-
ventral adecuado (de atrás hacia delante) si el gen que codifica la proteína de la membrana Toll estaba mutado. (El nombre “Toll” viene de una jerga alemana que
significa “raro”, que se refiere a la extraña anatomía de las moscas mutantes.) Para la posterior caracterización del toll y de los genes homeobox relacionados y
de los roles de estos genes, que regulan el desarrollo embrionario, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus y Edward B. Lewis recibieron el Premio Nobel de
Fisiología o Medicina en 1995. Pero, ¿qué tiene esto que ver con los receptores del sistema inmunitario innato? Se generaron muchas mutaciones del gen toll y,
en 1996, Jules Hoffmann y Bruno Lemaitre descubrieron que las mutaciones en toll hacían que las moscas fueran altamente susceptibles a la infección letal por
Aspergillus fumigatus, un hongo para el cual las moscas de tipo salvaje eran inmunes (figura 1). Esta observación sorprendente llevó a otros estudios que
demostraron que Toll y las proteínas relacionadas están involucradas en la activación de las respuestas inmunes innatas en los invertebrados. Por sus
contribuciones fundamentales al estudio de la inmunidad innata en Drosophila, Jules Hoffmann fue uno de los ganadores del Premio Nobel de Fisiología o
Medicina de 2011.
La caracterización de la proteína Toll reveló sorprendentemente que su dominio de señalización citoplásmica era homólogo al del receptor de los vertebrados
para la citocina IL-1 (IL-1R). En 1997, Charles Janeway y Ruslan Medzhitov descubrieron en una búsqueda de las proteínas humanas con dominios citoplásmicos
homólogos a los de Toll e IL-1R (ahora denominados dominio Toll/IL-1R [TIR, toll IL-1R]; véase figura 4–5a) un gen humano para una proteína similar a Toll que
activó la expresión de los genes de inmunidad innata en las células humanas. Apropiadamente este y otros relacionados con Toll en los vertebrados,
descubiertos poco después, se llamaron receptores tipo Toll (TLR).
A través de estudios con ratones mutantes, en 1998, Bruce Beutler obtuvo la importante prueba de que los TLR contribuyen a las funciones inmunitarias
normales en los mamíferos. Los ratones homocigotos para una forma mutante de un gen llamado lps fueron resistentes a las respuestas dañinas inducidas por
el lipopolisacárido (LPS; también conocido como endotoxina), un componente principal de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas (véase figura 4–
7). En los seres humanos, la acumulación de endotoxinas a partir de una infección bacteriana grave puede inducir una respuesta inmune innata demasiado
fuerte, causando un choque séptico, una afección potencialmente mortal en la que pueden fallar los órganos vitales como el cerebro, el corazón, los riñones y el
hígado. Cada año alrededor de 20 000 personas mueren en Estados Unidos por el choque séptico causado por las infecciones bacterianas gramnegativas, por lo
que fue sorprendente que algunas cepas mutantes de ratones fueran resistentes a dosis fatales de LPS. Beutler descubrió que el gen lps defectuoso del ratón
codificaba una forma mutante de un TLR, TLR4, que difería de la forma normal en un solo aminoácido, de modo que el LPS ya no lo activaba. Este trabajo
proporcionó una demostración inequívoca de que TLR4 es el receptor celular innato de reconocimiento de los patrones que reconoce el LPS y le ganó a Beutler
una parte del Premio Nobel 2011.
Por tanto, esta serie histórica de experimentos mostró en rápida sucesión que los invertebrados responden a los patógenos, que usan receptores que también
se encuentran en los vertebrados y que uno de estos receptores es responsable de las respuestas inmunes innatas inducidas por LPS.
FIGURA 1
debe a una mutación en la vía de señalización corriente abajo de la vía Toll en Drosophila que normalmente activa la producción del péptido antimicrobiano
drosomicina. [Republicado con permiso de Elsevier, de Lemaitre B, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sept;86(6):973–983, figura 5. Cortesía de Hoffman JA, University of Strasbourg. Permiso otorgado a través de
Copyright Clearance Center, Inc.]
debe a una mutación en la vía de señalización corriente abajo de la vía Toll en Drosophila que normalmente activa la producción del péptido antimicrobiano
drosomicina. [Republicado con permiso de Elsevier, de Lemaitre B, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette spätzle/Toll/cactus controls the potent
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antifungal response in Drosophila adults. Cell. 1996 Sept;86(6):973–983, figura 5. Cortesía de Hoffman JA, University of Strasbourg. Permiso otorgado a través de
TLR y sus ligandos
El trabajo intensivo realizado durante las últimas dos décadas ha identificado 13 TLR que funcionan como PRR en humanos y ratones. Los TLR son proteínas de
membrana que comparten un elemento estructural común en su región extracelular llamados repeticiones ricas en leucina (LRR, leucine-rich repeats); las LRR
múltiples forman el dominio de unión al ligando extracelular en forma de herradura de la cadena del polipéptido TLR (figura 4–5a). Cuando los TLR se unen a sus
ligandos PAMP o DAMP a través de sus dominios LRR extracelulares, se les induce a dimerizar, ya sea como un homodímero (p. ej., TLR3/3) o como un heterodímero
(p. ej., TLR2/1) (figura 4–5b).
FIGURA 4–5
Estructura del receptor tipo Toll (TLR) y unión de los ligandos PAMP. a) Estructura de una cadena polipeptídica de TLR. Cada cadena de polipéptido TLR
está formada por un dominio exterior de unión al ligando que contiene muchas repeticiones ricas en leucina (LRR, segmentos repetitivos de 24 a 29 aminoácidos
que contienen la secuencia LxxLxLxx, donde L es leucina y x es cualquier aminoácido), dominio que atraviesa la membrana (azul), y un dominio Toll/IL-1R (TIR)
interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia del ligando). b) Estructuras
cristalinas de dímeros de TLR (sólo dominios extracelulares de LRR) con ligandos de PAMP unidos. Parte superior: TLR2/1 dímero con una molécula de lipopéptido
unida. Parte inferior: TLR3/3 dímero con molécula de ARN de doble hebra (ARNds, double-stranded RNA) unida. [Parte b) de los datos de Jin MS, Lee JO. Structures
of the Toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008;29:182. PDB IDs 2Z7X (top) and 3CIY (bottom).]
interior (amarillo), que interactúa con los dominios TIR de otros miembros de la ruta de transducción de señales TLR. En presencia de los ligandos, dos de estas
cadenas polipeptídicas hacen pareja para formar dímeros de TLR (excepto para TLR8, que existe en forma de dímero en ausencia del ligando). b) Estructuras
cristalinas de dímeros de TLR (sólo dominios extracelulares de LRR) con ligandos de PAMP unidos. Parte superior: TLR2/1 dímero con una molécula de lipopéptido
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unida. Parte inferior: TLR3/3 dímero con molécula de ARN de doble hebra (ARNds, double-stranded RNA) unida. [Parte b) de los datos de Jin MS, Lee JO. Structures
of the Toll-like receptor family and its ligand complexes. Immunity. 2008;29:182. PDB IDs 2Z7X (top) and 3CIY (bottom).]
Como se muestra en la figura 4–6, los TLR existen tanto en la membrana plasmática como en las membranas de los endosomas y lisosomas; su ubicación celular
está diseñada para permitirles responder de manera óptima a los ligandos microbianos particulares que reconocen. Los TLR pueden unirse a través de sus
dominios LRR a una gran variedad de PAMP de las bacterias que han sido conservados, incluidos los lipopolisacáridos de la pared celular (LPS) de las bacterias
gramnegativas y los peptidoglucanos de las bacterias grampositivas (figura 4–7), así como la flagelina y los ácidos nucleicos bacterianos. Los TLR también
reconocen los PAMP de los virus (ARN, ADN y proteínas), hongos (polisacáridos de la pared celular) y parásitos (proteínas y otros componentes), así como los DAMP
de las células y los tejidos dañados.
FIGURA 4–6
Ubicación celular de los TLR. Los TLR que interactúan con los ligandos extracelulares residen en la membrana plasmática; los TLR que se unen a los ligandos
liberados por los microbios endocitados se localizan en los endosomas y/o los lisosomas. En la unión del ligando, el dímero TLR4/4 se mueve desde la membrana
plasmática al compartimento endosomal/lisosomal, donde activa diferentes componentes de señalización.
FIGURA 4–7
Componentes de la pared celular de las bacterias gramnegativas y grampositivas. Las estructuras de la pared celular difieren para las bacterias
gramnegativas (a) y grampositivas (b). Debido a su gruesa capa de peptidoglucano, las bacterias grampositivas retienen el precipitado formado por los reactivos del
cristal violeta y yodo de la tinción de Gram, mientras que la tinción se elimina fácilmente de las paredes celulares menos densas de las bacterias gramnegativas. Por
tanto, la tinción de Gram identifica dos conjuntos distintos de géneros bacterianos que también difieren significativamente en otras propiedades. [a) Dr. Kari
Lounatmaa/Science Source. b) Eye of Science/Science Source.]
Componentes de la pared celular de las bacterias gramnegativas y grampositivas. Las estructuras de la pared celular difieren para las bacterias
gramnegativas (a) y grampositivas (b). Debido a su gruesa capa de peptidoglucano, las bacterias grampositivas retienen el precipitado formado por los reactivos del
cristal violeta y yodo de la tinción de Gram, mientras que la tinción se elimina fácilmente de las paredes celulares menos densas de las bacterias gramnegativas. Por
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tanto, la tinción de Gram identifica dos conjuntos distintos de géneros bacterianos que también difieren significativamente en otras propiedades. [a) Dr. Kari
Lounatmaa/Science Source. b) Eye of Science/Science Source.]
Cada TLR tiene un repertorio distinto de especificidades (véase cuadro 4–3). Estos PAMP son generalmente de patógenos extracelulares; los TLR de membrana
plasmática reconocen componentes de los patógenos en el exterior (p. ej., LPS, peptidoglucano y flagelina), mientras que los TLR endosomales reconocen
componentes liberados durante la degradación endosomal/lisosomal (p. ej., ácidos nucleicos virales y bacterianos). De manera similar, los DAMP extracelulares
pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR* Ligando(s) Microbios
TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias
Zimosan Levaduras y otros hongos
Fosfatidilserina Esquistosomas
TLR3 ARN de doble cadena (ARNbc) Virus
TLR4 LPS Bacterias gramnegativas
Proteína F Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)
Glucoproteína G Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)
Mananos Hongos
TLR5 Flagelina Bacteria
TLR6 Diacil lipopolipéptidos Micobacterias y bacterias grampositivas

Zimosan Levaduras y otros hongos Page 15 / 69
TLR7 ARN monocatenario (ARNss) Virus
pueden ser reconocidos por los TLR de membrana plasmática o los TLR endosómicos después de la degradación. El TLR4 es único porque se puede encontrar tanto
en la membrana plasmática como después de la endocitosis en los endosomas, donde puede unirse al PAMP en el exterior y en el interior de los patógenos.
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CUADRO 4–3
Receptores tipo Toll y sus ligandos microbianos
TLR* Ligando(s) Microbios
TLR1 Lipopéptidos triacil Micobacterias y bacterias gramnegativas
TLR2 Peptidoglucanos Bacterias grampositivas
Proteínas ligadas a GPI Tripanosomas
Lipomanano, lipoproteínas Micobacterias y otras bacterias
Fosfatidilserina Esquistosomas
TLR3 ARN de doble cadena (ARNbc) Virus
TLR4 LPS Bacterias gramnegativas
Proteína F Virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus)
Glucoproteína G Virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus)
Mananos Hongos
TLR5 Flagelina Bacteria
TLR6 Diacil lipopolipéptidos Micobacterias y bacterias grampositivas
TLR9 Dinucleótidos CpG no metilados ADN bacteriano
Dinucleótidos
Componentes del herpesvirus Algunos herpesvirus
Hemozoína Subproducto del hemo del parásito de la malaria
TLR10 Desconocido Desconocido
TLR11 Desconocido Bacteria uropatogénica
Profilina 2x Toxoplasma gondii
TLR12 Profilin Toxoplasma gondii
TLR13 rRNA Bacteria grampositiva
Desconocido Virus de la estomatitis vesicular
* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
en los ratones; TLR11, TLR12 y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
Vías de señalización TLR
TLR13 rRNA Bacteria grampositiva
Desconocido Virus de la estomatitis vesicular
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* Todos funcionan como homodímeros, excepto TLR1, TLR2 y TLR6, que forman los heterodímeros TLR2/1 y TLR2/6. Los ligandos indicados para TLR2 se unen a ambos; los
ligandos indicados para TLR1 se unen a los dímeros de TLR2/1, y los ligandos indicados para TLR6 se unen a los dímeros de TLR2/6. TLR10 está presente en los humanos, pero no
en los ratones; TLR11, TLR12 y TLR13 se encuentran en los ratones, pero no en los humanos.
Vías de señalización TLR
Dada la amplia variedad de patógenos potenciales que el sistema inmunitario innato necesita reconocer y combatir, ¿cómo la unión de un patógeno específico
evoca una respuesta adecuada para ese patógeno? La señalización a través de los TLR utiliza muchos de los principios y algunas de las moléculas de señalización
descritas en el capítulo 3, junto con algunas rutas únicas activadas por los TLR (y por otros PRR, que se describen a continuación).
Los estudios de las vías de señalización en sentido descendente de todos los TLR han revelado que incluyen algunos componentes compartidos y activan la
expresión de muchos de los mismos genes. Un ejemplo importante de un componente compartido es el factor de transcripción NF-κB, que es de importancia clave
para activar la expresión de muchos genes innatos e inflamatorios. También hay vías de señalización y componentes activados sólo por algunos TLR que inducen la
expresión de subconjuntos de proteínas, algunos de los cuales son particularmente efectivos para combatir el tipo de patógeno reconocido por él o los TLR en
particular.
Un ejemplo importante es la expresión de los potentes interferones tipo I antivíricos, IFN-α e IFN-β, inducidos por las vías corriente abajo de los TLR que se unen
a los componentes virales. Como veremos, la activación de los factores reguladores del interferón (IRF, interferon regulatory factors) es esencial para inducir
la transcripción de los genes que codifican el IFN-α y el IFN-β. Las combinaciones de los factores de transcripción contribuyen a inducir la expresión de muchos de
estos genes; los ejemplos incluyen combinaciones de NF-κB, IRF y/o factores de transcripción corriente abajo de las vías de la MAP cinasa (MAPK, MAP kinase), como
AP-1, que pueden activarse mediante intermediarios de señalización corriente abajo de ciertos TLR.
La señalización del TLR se inicia después de la dimerización del TLR inducida por ligando. La(s) vía(s) particular(es) de transducción de señales activada por un
dímero TLR después de la unión del PAMP o DAMP al dominio extracelular LRR está determinada en gran medida por el adaptador de proteína que se une al
dominio TIR (receptor Toll/IL-1) del TLR (véase figura 4–5a). Como se describe en el Recuadro de experimento clásico 4–1, al dominio de señalización de TLR se le
dio este nombre porque es común tanto para los TLR como para el receptor de la citocina IL-1. Los dos adaptadores clave que se reclutan para los dímeros TLR son
el factor de diferenciación mieloide 88 (MyD88, myeloid differentiation factor 88) y el factor TRIF-β (TRIF, TIR domain–containing adaptor-inducing IFN-β factor). El
MyD88 es el adaptador utilizado por la mayoría de los TLR, todos los TLR de la membrana plasmática y la mayoría de los que se encuentran en los endosomas. El
TRIF se asocia de forma única con TLR3 y también con TLR4 cuando se localiza en los endosomas.
Vías de señalización dependientes de MyD88
Las vías de señalización activadas por la membrana plasmática TLR2/1 después de unirse a un PAMP, como la lipoproteína, son típicas de otras TLR de
membrana plasmática, todas las cuales utilizan el adaptador MyD88 (figura 4–8). Después de asociarse con los dominios TIR ahora dimerizados, el MyD88 inicia
una ruta de señalización que activa las rutas NF-κB y MAPK (véase figura 3–24). Como se muestra en la figura 4–8, el MyD88 recluta a la cinasa 1 asociada al receptor
IL-1 (IRAK1, IL-1 receptor–associated kinase 1) e IRAK4. La IRAK1 se fosforila y el factor 6 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6, tumor necrosis
factor receptor–associated factor 6) lo activa. El TRAF6 crea una base que sirve como centro organizador para los componentes de señalización posteriores. Las
proteínas adaptadoras TAB1 y TAB2 (proteínas de unión a TAK1 1 y 2) ponen a TAK1 asociado (transformando el factor de crecimiento cinasa-1 β activado) en
proximidad con el IRAK1, que fosforila y activa TAK1.
FIGURA 4–8
Señalización TLR de la membrana de plasma a través del adaptador MyD88. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de TLR2/1, que se une a
un PAMP de tipo triacil lipopéptido bacteriano, representativo de la señalización por otros TLR de la membrana plasmática. Después de la dimerización de TLR
inducida por PAMP, el adaptador de unión a TIR MyD88 inicia la señalización reclutando las cinasas IRAK1 e IRAK4. Se reclutan proteínas adicionales, que incluyen
TRAF6 y el complejo de cinasa TAK1, lo que lleva a la fosforilación de TAK1 y la activación de las vías de la MAP cinasa, que activan factores de transcripción como AP-
1, y el complejo IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB. Nota: No se muestran todos los componentes de la señalización.
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El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essential modifier), IKKα e IKKα β se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y activar IKKβ.
Esto conduce a los pasos finales que resultan en la activación de NF-κB. El NF-κB inactivo se retiene en el citoplasma por su subunidad IκB (inhibidoro Page
de NF-κB). El
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, 18 / 69
IKK activado fosforila a IκB, lo que lleva a su degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le
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El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
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El complejo IKK (inhibitor of κB kinase), que consiste en NEMO (NF-κB essential modifier), IKKα e IKKα β se recluta, lo que permite a TAK1 fosforilar y activar IKKβ.
Esto conduce a los pasos finales que resultan en la activación de NF-κB. El NF-κB inactivo se retiene en el citoplasma por su subunidad IκB (inhibidoro de NF-κB). El
IKK activado fosforila a IκB, lo que lleva a su degradación y la liberación de NF-κB, lo cual le permite ingresar al núcleo y activar la expresión génica.
El TAK1 realiza una doble función en esta cascada de señalización TLR. Después de separarse del complejo IKK, activa las vías de señalización de MAPK que dan
como resultado la activación de factores de transcripción, incluidos Fos y Jun, que forman el dímero AP-1. Tanto NF-κB como AP-1 son esenciales para activar las
proteínas y los péptidos antimicrobianos claves, así como las citocinas proinflamatorias y las quimiocinas que son de importancia clave en la respuesta inmune
innata.
Procesos similares iniciados por MyD88 activan las vías NF-κB y MAPK corriente abajo de los TLR endosómicos, TLR7 (figura 4–9), así como TLR8 y TLR9, todos los
cuales se unen a los ácidos nucleicos microbianos. Además, la señalización corriente abajo de estos TLR también activa las vías que inducen la producción de IFN-α
e IFN-β, agentes antivirales potentes. Cuando es desencadenado por estos TLR, el IRAK1 asociado a MyD88 fosforila directamente el IRF7. Esto permite la
dimerización, activación, translocación nuclear e inducción de IRF7 de la expresión del gen IFN.
FIGURA 4–9
Señalización TLR endosomal a través de los adaptadores MyD88 y TRIF. El TLR7, que se une al ARN viral de cadena sencilla, activa la señalización a través
de MyD88. La ruta para activar NF-κB es similar a la que se muestra para los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8; no se muestran todos los pasos).
Además, el IRAK1 fosforila directamente el IRF7, que dimeriza y entra en el núcleo, donde activa la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. El TLR3, que se une al
ARN de doble cadena viral, señala a través del adaptador TRIF. El TRIF recluta y activa TRAF3, que activa un complejo IKK que fosforila y activa tanto IRF3 como IRF7.
Más adelante en la respuesta, el TRIF también activa TRAF6, lo que lleva a la activación de NF-κB (línea discontinua).
Vías de señalización dependientes de TRIF

Como se mencionó anteriormente, después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario viral, se asocia con el adaptador TRIF en lugar
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, de con
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MyD88 (figura 4–9). El TRIF se une y activa a TRAF3, que genera un andamio que recluta un complejo de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK
(activador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1). El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7,
cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo posterior, el TRIF también puede
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Vías de señalización dependientes de TRIF
Como se mencionó anteriormente, después de que el dímero endosomal TLR3 se une al ARN bicatenario viral, se asocia con el adaptador TRIF en lugar de con
MyD88 (figura 4–9). El TRIF se une y activa a TRAF3, que genera un andamio que recluta un complejo de cinasa que contiene los adaptadores NEMO y TANK
(activador de NF-κB asociado al miembro de la familia TRAF) y las proteínas cinasas IKKε y TBK1 (cinasa de unión al TANK1). El TBK1 fosforila y activa IRF3 e IRF7,
cada uno de los cuales dimeriza e ingresa al núcleo, induciendo la transcripción de los genes IFN-α e IFN-β. Como respuesta algo posterior, el TRIF también puede
activar TRAF6, iniciando eventos de señalización que conducen a cierta activación de NF-κB y producción de citocinas inflamatorias.
El mensaje principal de la descripción anterior de las vías de señalización de TLR es que varios TLR pueden activar de manera diferente distintos factores de
transcripción (en particular, IRF frente a NF-κB y AP-1), lo que lleva a variaciones en los genes que están activados. En general, las proteínas que se producen nos
protegerán mejor contra los patógenos invasores. En particular, los TLR que se unen a los PAMP bacterianos estimulan la producción de proteínas y péptidos
antimicrobianos, enzimas y citocinas proinflamatorias que incluyen IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), y las quimiocinas importantes
para las respuestas antibacterianas. En contraste, todos los TLR intracelulares que se unen a los PAMP virales después de la internalización y la liberación
endosomal de los ácidos nucleicos virales inducen la síntesis y secreción de interferones de tipo I, que inhiben la replicación del virus en las células infectadas.
CONCEPTOS CLAVE
La unión entre un TLR y uno de los PAMP de muchos tipos de patógenos activa varias vías de señalización. La(s) ruta(s) particular(es) activada(s) depende(n)
del TLR y la proteína adaptadora (MyD88 o TRIF) que se une al dominio TIR citoplásmico del TLR.
Las vías de señalización activan los factores de transcripción NF-κB, los factores reguladores del interferón (IRF) y corriente abajo los factores de
transcripción (como el AP-1) de las vías de MAP cinasa (MAPK). Estos factores de transcripción activan los genes de importantes proteínas de inmunidad
innata.
Los receptores de lectina de tipo C se unen a los carbohidratos en las superficies de los patógenos extracelulares
La segunda familia de PRR de la superficie celular que activan respuestas innatas e inflamatorias es la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR). Los CLR
son receptores de membrana expresados de forma variable en monocitos, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, linfocitos B y subpoblaciones de linfocitos
T. Los CLR generalmente reconocen los componentes de los carbohidratos de los hongos, las micobacterias, los virus, los parásitos y algunos alergenos (proteínas
del cacahuate y del ácaro del polvo). Los humanos tienen al menos 15 CLR que funcionan como PRR, la mayoría de los cuales reconoce uno o más restos de
azúcares específicos, como la manosa (p. ej., el receptor de manosa y DC-SIGN), la fucosa (p. ej., dectina-2 y DC-SIGN) y los glucanos (p. ej., dectina-1).
Los CLR desencadenan vías de señalización que activan los factores de transcripción, que a su vez inducen la expresión del gen efector. Como se ilustra para la
dectina-1, que une sus PAMP glucanos como un dímero (figura 4–10), la mayoría de los CLR inician la señalización a través de la fosforilación mediada por la
proteína cinasa de los residuos de tirosina en sus dominios citoplásmicos o las cadenas de señalización asociadas. La dectina-1 tiene una tirosina, en lo que es un
motivo de activación del inmunorreceptor basado en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motif) relacionado con los ITAM en las cadenas de
señalización del receptor de linfocitos B (BCR, B-cell receptor) o del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor) que se fosforilan por las tirosinas cinasas. Después
de la unión del ligando las tirosinas cinasas activadas activan cascadas de señalización que activan la fosfolipasa Cδ (PLCδ, phospholipase Cδ), que activa varios
complejos que contienen CARD. Estos a su vez conducen a través de un aumento en la activación del Ca2+ intracelular a NFAT, la activación de NF-κB y las rutas MAPK
que dan como resultado la formación del factor de transcripción AP-1.
FIGURA 4–10
Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a los glucanos fúngicos como un dímero.
La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
transcripción NFAT, NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran todos los componentes de señalización.
FIGURA 4–10
Vías de señalización CLR. Se muestran las vías de señalización corriente abajo de la LCR dectina-1. La dectina-1 se une a losAccess Provided by:
glucanos fúngicos como un dímero.
La tirosina en el medio ITAM, ubicada en el dominio citoplásmico de cada dectina-1, es fosforilada, iniciando vías de señalización que activan los factores de
transcripción NFAT, NF-κB, IRF5 y AP-1. Nota: No se muestran todos los componentes de señalización.
Estos factores de transcripción cooperan para inducir la expresión de los genes para las citocinas proinflamatorias como IL-1β y TNF, así como IL-23, que promueve
la producción de IL-17, por linfocitos, es una citocina inflamatoria que es importante para las respuestas antifúngicas. La dectina-1 también activa IRF5, lo que lleva
a la producción de IFN-β, que mejora las respuestas innatas antifúngicas. Como se explicará más adelante, los eventos de señalización temprana corriente abajo de
la dectina-1 y varios otros CLR también activan tanto la fagocitosis de las células micobacterianas o fúngicas unidas y la producción de especies reactivas de oxígeno
que matan al patógeno fagocitado (véase más abajo).
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de lectina de tipo C (CLR) se unen a los componentes de la pared celular de los hongos y las bacterias, principalmente azúcares y
polisacáridos. La unión de estos PAMP desencadena una variedad de vías de señalización distintas que activan factores de transcripción que inducen la
expresión de citocinas inflamatorias.
Los receptores similares a NOD se unen a los PAMP de los patógenos citosólicos
NLR es un acrónimo que significa receptor de tipo NOD y dominio de oligomerización de nucleótidos/receptor que contiene repeticiones ricas en
leucina. Los NLR son una gran familia de proteínas citosólicas activadas por PAMP intracelulares y sustancias que alertan a las células del daño o el peligro (DAMP y
otras sustancias dañinas). Desempeñan funciones importantes en la activación de las respuestas inmunes e inflamatorias beneficiosas innatas, pero, como
veremos, algunos NLR también desencadenan una inflamación que causa un daño tisular extenso y una enfermedad.
El genoma humano contiene aproximadamente 23 genes NLR, y el genoma del ratón hasta 34. Las proteínas NLR se dividen en tres grupos principales, en gran parte
según su estructura de dominio, como se muestra en la figura 4–11: NLRC (algunos de los cuales tienen dominios de reclutamiento de caspasa, o CARD, caspase
recruitment domains), NLRB (que tienen dominios de repetición inhibitorios de baculovirus, BIR, baculovirus inhibitory repeat) y NLRP (que tienen dominios de
pirina o PYD, pyrin domains). Las funciones de muchos NLR aún no han sido bien caracterizadas; a continuación, se describen varios NLR y sus funciones.
FIGURA 4–11
Dominios de la proteína NLR. Los NLR se caracterizan por distintos dominios de proteínas. La mayoría de los NLR tienen un dominio de repetición rico en
leucina (LRR), similar a los de los TLR, que funciona en la unión del ligando en al menos algunos NLR y un dominio de unión a los nucleótidos (NBD, nucleotide-
binding domain). Las tres clases principales se distinguen por su dominio N-terminal (los dominios iniciales [izquierda] en la figura): los receptores NLRC tienen
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición
de baculovirus (BIR). Estos dominios funcionan en las interacciones proteína-proteína, en gran parte a través de las interacciones homotípicas del dominio.
según su estructura de dominio, como se muestra en la figura 4–11: NLRC (algunos de los cuales tienen dominios de reclutamiento de caspasa, o CARD, caspase
recruitment domains), NLRB (que tienen dominios de repetición inhibitorios de baculovirus, BIR, baculovirus inhibitory repeat) y NLRP (que tienen dominios de
pirina o PYD, pyrin domains). Las funciones de muchos NLR aún no han sido bien caracterizadas; a continuación, se describenAccess Provided by:
varios NLR y sus funciones.
FIGURA 4–11
Dominios de la proteína NLR. Los NLR se caracterizan por distintos dominios de proteínas. La mayoría de los NLR tienen un dominio de repetición rico en
leucina (LRR), similar a los de los TLR, que funciona en la unión del ligando en al menos algunos NLR y un dominio de unión a los nucleótidos (NBD, nucleotide-
binding domain). Las tres clases principales se distinguen por su dominio N-terminal (los dominios iniciales [izquierda] en la figura): los receptores NLRC tienen
dominios de reclutamiento de caspasa (CARD), los receptores NLRP tienen dominios pirina (PYD) y los receptores NLRB tienen dominios inhibitorios de repetición
de baculovirus (BIR). Estos dominios funcionan en las interacciones proteína-proteína, en gran parte a través de las interacciones homotípicas del dominio.
NOD1 y NOD2
El NOD1 y NOD2 son NLR citosólicos bien caracterizados que se unen a los productos de degradación de los peptidoglucanos de la pared celular bacteriana. Estos
PAMP, el ácido diaminopimélico y los dipéptidos de muramilo, que se unen a NOD1 y NOD2, respectivamente, se generan durante la síntesis o la degradación de los
peptidoglucanos de las bacterias citosólicas o endocitosadas. Los péptidos de esta última deben ingresar al citosol para activar los NOD. Los estudios en ratones
han demostrado que el NOD1 también brinda protección contra el protozoo parásito intracelular Trypanosoma cruzi, que causa la enfermedad de Chagas en los
seres humanos, y que el NOD2 activa las respuestas a algunos virus, incluida la influenza.
Estos PRR NOD se asocian con la membrana de los endosomas, donde se unen eficazmente a los componentes bacterianos transportados a través de las
membranas endosómicas. La unión de PAMP a las regiones LRR de los NOD inicia la señalización activando la unión de NOD a RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor) a través de las interacciones entre las CARD de NOD y RIP2 (figura 4–12). El RIP2 luego se une al complejo TAK1/TAB, lo que lleva a su activación de
las vías MAPK y del complejo IKK, que inicia la ruta de activación NF-κB, como se describió anteriormente. El AP-1 y el NF-κB activados inducen la transcripción de las
citocinas inflamatorias y los mediadores antimicrobianos y otros. Además, en algunas células, el RIP2 activa el complejo TRAF3, lo que lleva a la fosforilación de IRF3
e IRF7 y a la producción de interferones de tipo I.
FIGURA 4–12
Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico (DAP, un fragmento de
peptidoglucanos celulares) de las bacterias citosólicas o endocíticas. Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
con el receptor), que luego se une al complejo TAK1/TAB, activando las rutas de MAPK y también el complejo NEMO/IKK, que inicia la ruta de activación de NF-κB. En
las células dendríticas, la unión a NOD1 de RIP2 también activa TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y activación de la producción de IRF3 e IRF7 e IFN-β.
Señalización desde el NOD1 NLR. El NOD1 se asocia con los endosomas, donde puede unirse a PAMP como el ácido diaminopimélico Universidad del Valle de Mexico
(DAP, un fragmento de
peptidoglucanos celulares) de las bacterias citosólicas o endocíticas. Después de la dimerización, los dímeros NOD1 reclutan RIP2 (proteína cinasa 2 que interactúa
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con el receptor), que luego se une al complejo TAK1/TAB, activando las rutas de MAPK y también el complejo NEMO/IKK, que inicia la ruta de activación de NF-κB. En
las células dendríticas, la unión a NOD1 de RIP2 también activa TRAF3, lo que lleva a la fosforilación y activación de la producción de IRF3 e IRF7 e IFN-β.
Además de inducir la expresión de los genes que codifican proteínas y péptidos antimicrobianos, el NOD1 y el NOD2 contribuyen a la eliminación de las bacterias
citosólicas al iniciar la autofagia, en la cual una membrana del retículo endoplásmico rodea a las bacterias, formando un autofagosoma, que luego se fusiona con
los lisosomas, matando a las bacterias.
Inflamasomas NLR
Algunos NLR contienen dominios que les permiten ensamblarse con otras proteínas en complejos grandes. Un ejemplo es el PYD de NLRP (véase figura 4–11). Tras
la unión del PAMP o las proteínas celulares, estos complejos activan proteasas asociadas llamadas caspasas, que convierten las formas precursoras grandes
inactivas (procitocinas) de las citocinas importantes IL-1β e IL-18 en formas más pequeñas y maduras que son secretadas por las células activadas. La activación de
la caspasa también puede inducir la muerte del macrófago activado a través de la piroptosis, permitiendo la liberación de IL-1β e IL-18 maduros. Debido a los
efectos inflamatorios muy potentes de la IL-1β secretada (y también en cierta medida de la IL-18), que se analizarán más adelante, estos grandes complejos de NLR
con las caspasas y otras proteínas se conocen como inflamasomas. El descubrimiento y las propiedades de los inflamasomas, que continúan sorprendiendo a los
investigadores a medida que se aprende más, se describen en el Recuadro de avances 4–2.
RECUADRO 4–2
AVANCES: Inflamasomas
La citocina interleucina (IL, interleukin)-1 ha sido reconocida como uno de los inductores más potentes de la inflamación. (Tenga en cuenta que en realidad hay
dos citocinas IL-1, IL-1α e IL-1β, codificadas por diferentes genes. La IL-1β es la citocina principal producida durante las respuestas innatas e inflamatorias, y la
mayor parte de lo que sigue se centra en cómo se produce la IL-1β activa.) Aunque se sabía que el gen IL-1β se activaba transcripcionalmente después de la
exposición a PAMP y DAMP (moléculas asociadas a los patógenos, los daños y peligros), claramente se necesitaron pasos adicionales para generar la IL-1β
madura desde su gran precursor pro-IL-1β dentro de la célula. Se demostró que una enzima, inicialmente llamada enzima convertidora de IL-1 (ICE, IL-1–
converting enzyme), ahora conocida como caspasa-1, realiza la escisión de pro-IL-1β, pero la enzima en sí misma existía en la mayoría de las células como un
RECUADRO 4–2 Universidad del Valle de Mexico
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AVANCES: Inflamasomas
La citocina interleucina (IL, interleukin)-1 ha sido reconocida como uno de los inductores más potentes de la inflamación. (Tenga en cuenta que en realidad hay
dos citocinas IL-1, IL-1α e IL-1β, codificadas por diferentes genes. La IL-1β es la citocina principal producida durante las respuestas innatas e inflamatorias, y la
mayor parte de lo que sigue se centra en cómo se produce la IL-1β activa.) Aunque se sabía que el gen IL-1β se activaba transcripcionalmente después de la
exposición a PAMP y DAMP (moléculas asociadas a los patógenos, los daños y peligros), claramente se necesitaron pasos adicionales para generar la IL-1β
madura desde su gran precursor pro-IL-1β dentro de la célula. Se demostró que una enzima, inicialmente llamada enzima convertidora de IL-1 (ICE, IL-1–
converting enzyme), ahora conocida como caspasa-1, realiza la escisión de pro-IL-1β, pero la enzima en sí misma existía en la mayoría de las células como un
gran precursor inactivo. El avance en la comprensión de cómo se produce la IL-1β madura se produjo en 2002, cuando Jurg Tschopp y otros publicaron estudios
bioquímicos que muestran que la activación de células por lipopolisacáridos bacterianos (LPS) indujo la formación de un gran agregado multiproteico que
contiene un NLR y una caspasa-1 madura que escindió el pro-IL-1β en IL-1β maduro, permitiendo su liberación desde la célula. Debido a la importancia de la IL-
1β en la promoción de la inflamación, Tschopp y sus colegas acuñaron el término inflamasoma para el complejo de proteína grande que activa la caspasa-1 para
generar IL-1β. Se ha demostrado que tres NLR (NLRP1, NLRP3 y NLRC4) forman inflamasomas que activan la caspasa-1 para escindir los precursores grandes de
IL-1β e IL-18, generando las citocinas proinflamatorias maduras.
El inflamasoma NLRP3 ha sido de gran interés, ya que las mutaciones en el gen NLRP3 se asocian con varias enfermedades autoinflamatorias en las cuales los
NLRP mutantes estimulan la actividad excesiva continua de la caspasa-1, la producción de IL-1β y la inflamación a menudo debilitante. Este inflamasoma, que se
expresa en monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y algunos linfocitos y células epiteliales, es un gran complejo que contiene múltiples copias
de NLRP3, la proteína adaptadora ASC (que se une a NLRP3 mediante interacciones homotípicas PYD-PYD) y la caspasa-1 (que se une a ASC a través de las
interacciones homotípicas CARD-CARD) (figura 1).
Los inflamasomas NLRP3 se pueden activar en las células por una variedad de componentes de las bacterias (incluidas las toxinas formadoras de poros que
permiten el flujo de iones a través de la membrana plasmática), hongos y algunos virus. Además de estos componentes patógenos, el NLRP3 también puede
activarse por sustancias no microbianas (“estériles”), incluidas varias DAMP liberadas por los tejidos y las células dañadas, como el hialuronano, el betaamiloide
(asociado con las placas de Alzheimer), el ATP y la glucosa extracelular. Investigaciones recientes también han implicado al NLRP3 en la mediación de las
afecciones inflamatorias graves causadas por una clase inusual de sustancias nocivas: los cristales de urato monosódico en individuos con hiperuricemia causan
la gota, una afección articular inflamatoria, y la inhalación de sílice ambiental o los cristales de asbesto causan afecciones pulmonares inflamatorias graves, a
menudo mortales, la silicosis y la asbestosis. Cuando estos cristales son fagocitados, dañan las membranas lisosomales, liberando componentes lisosomales en
el citosol. Efectos similares pueden ser responsables del debilitamiento (osteólisis aséptica) de las articulaciones artificiales, causadas por pequeñas partículas
de aleación de metal de la prótesis que también activan la inflamación mediada por NLRP3.
La forma en que estos PAMP, DAMP, cristales y partículas metálicas dispares activan el inflamasoma NLRP3 está bajo intensa investigación. Hasta la fecha, no hay
evidencia concluyente para la unión de cualquiera de estas sustancias directamente al NLRP3; por tanto, es posible que no actúe como un PRR para los PAMP y
los DAMP per se, sino que puede detectar cambios en el medio intracelular como resultado de la exposición a estos materiales. El modelo actual es que se
requieren dos señales para activar los inflamasomas NLRP3 y la generación de IL-1β e IL-18 maduros. La unión de PAMP o DAMP a TLR, CLR, o NLR NOD estimula
la respuesta inflamatoria mediante la inducción de la transcripción de los genes para pro-IL-1β y pro-IL-18 y también para NLRP3 por las vías de señalización
descritas anteriormente (señal 1 en figura 2).
Sin embargo, se requiere una segunda señal para activar la formación y función del inflamasoma. Las pistas sobre la naturaleza de la señal 2 provienen de un
conjunto común de señales intracelulares activadas por muchos o todos estos activadores, como el flujo de iones de potasio, las especies reactivas de oxígeno
(ROS) y/o la filtración de contenidos lisosomales, todos los cuales aparecen para inducir el ensamblaje del inflamasoma NLRP3 y la activación de la caspasa-1.
Pero, ¿cómo estos agentes variados conducen a la activación del inflamasoma NLRP3? Estudios recientes han demostrado que todos pueden actuar a través de
ROS, lo que parece inducir la interacción de una proteína cinasa llamada NEK7 con NLRP3, lo cual desencadena la formación y activación de los inflamasomas
(figura 2). Las células de ratones defectuosos en NEK7 no generan IL-1β madura en las respuestas a los activadores enumerados en la figura 1.
Se han identificado otros inflamasomas que también son agregados multiproteínicos grandes que contienen NLR o proteínas y caspasas relacionadas que
generan IL-1 e IL-18 maduras. Algunos se activan directamente mediante la unión de componentes bacterianos.
El reciente descubrimiento de los inflamasomas y sus funciones ha proporcionado una respuesta parcial a una pregunta de larga data: ¿cómo se produce la IL-1β
madura en respuesta a los estímulos innatos e inflamatorios? Un rompecabezas restante es cómo las citocinas IL-1β e IL-18 maduras se liberan de la célula
después de que se generan a partir de sus precursores grandes, ya que están en el citosol y no en las vesículas secretoras. La piroptosis, la destrucción inducida
de las células como los macrófagos por la gasterina D activada por la caspasa-1 (véase figura 2), es un mecanismo para la liberación de las citocinas, pero aún hay
dudas sobre si existen otras.
REFERENCIA
Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.
FIGURA 1
Inflamasoma NLRP3 y sus activadores. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe a la agregación y las interacciones del dominio homotípicoPage
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, entre24
las/ 69
proteínas de tres componentes. a) Dominios de NLRP3, ASC y caspasa-1. b) Estructura de un inflamasoma NLRP3 ensamblado, con sus activadores. Los activadores
se dividen en dos categorías: los activadores estériles incluyen moléculas autoconservadas y moléculas no microbianas; los activadores asociados a patógenos
incluyen PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos. (Abreviaturas: ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
REFERENCIA
Davis BK, et al. Annual Review of Immunology. 2011;2 9:707.
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FIGURA 1
Inflamasoma NLRP3 y sus activadores. El ensamblaje del inflamasoma NLRP3 se debe a la agregación y las interacciones del dominio homotípico entre las
proteínas de tres componentes. a) Dominios de NLRP3, ASC y caspasa-1. b) Estructura de un inflamasoma NLRP3 ensamblado, con sus activadores. Los activadores
se dividen en dos categorías: los activadores estériles incluyen moléculas autoconservadas y moléculas no microbianas; los activadores asociados a patógenos
incluyen PAMP derivados de bacterias, virus, hongos y protozoos. (Abreviaturas: ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment
domain): proteína tipo mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio de reclutamiento de caspasa; para otros, véase leyenda de la figura 4–11 y el texto.
[Republicado con permiso de Annual Reviews, de Netea MG, et al. Inflammasome-independent regulation of IL-1-family cytokines. Annual Review of Immunology.
2015 March;33:49–77, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
FIGURA 2
Activación de los inflamasomas. Izquierda: La unión de un PAMP a un PRR (p. ej., un TLR) activa las vías de señalización NF-κB y MAPK que inducen la
transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto constituye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL-
18 maduros. Derecha: Activación del inflamasoma NLRP3. Varios activadores estériles y derivados de patógenos (véase figura 1) inician cambios que constituyen la
señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASC y la procaspasa-1 en el inflamasoma
NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.
transcripción y la síntesis de los precursores de citocinas grandes pro-IL-1β y pro-IL-18, y de la NLR NLRP3. Esto constituye la señal 1 para la generación de IL-1β e IL-
18 maduros. Derecha: Activación del inflamasoma NLRP3. Varios activadores estériles y derivados de patógenos (véase figura 1) inician cambios que constituyen la
señal 2, lo que finalmente conduce a la unión de la proteína cinasa NEK7 al NLRP3, lo que desencadena su ensamblaje con ASCAccess Provided by:
y la procaspasa-1 en el inflamasoma
NLRP3 (esquematizado aquí). La procaspasa-1 se escinde, generando caspasa-1 activa, que escinde pro-IL-1β y pro-IL-18 en las citocinas maduras. La caspasa-1
también genera un fragmento de gasdermina que induce a las células a someterse a la piroptosis.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo NOD (NLR) son una gran familia de PRR citosólicos activados por PAMP intracelulares, DAMP y otras sustancias nocivas. Los NLR se unen
a los componentes microbianos intracelulares como los fragmentos de la pared celular e inician vías de señalización que activan las vías NF-κB, MAPK e IRF.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas
proinflamatorias IL-1β e IL-18.
Los ALR se unen al ADN citosólico
Los receptores tipo AIM2 (A L R) son receptores citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de las bacterias y los virus. Al igual que los miembros de la familia
NLRP, los ALR contienen un PYD amino (N) terminal. Sin embargo, en lugar de tener dominios LRR, los ALR contienen una o dos copias del dominio HIN
hematopoietic expression, interferon inducibility, nuclear localization) de unión a los oligonucleótidos en el extremo carboxilo (C, carboxyl), que actúa como la
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unidad de unión al ADN del receptor. Por tanto, a veces se hace referencia a los ALR como la familia PYHIN.
Algunos NLR se ensamblan en inflamasomas, grandes complejos de proteínas que escinden y activan los grandes precursores de las citocinas
proinflamatorias IL-1β e IL-18. Universidad del Valle de Mexico
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Los ALR se unen al ADN citosólico
Los receptores tipo AIM2 (A L R) son receptores citosólicos que se unen a las moléculas de ADN de las bacterias y los virus. Al igual que los miembros de la familia
NLRP, los ALR contienen un PYD amino (N) terminal. Sin embargo, en lugar de tener dominios LRR, los ALR contienen una o dos copias del dominio HIN
(hematopoietic expression, interferon inducibility, nuclear localization) de unión a los oligonucleótidos en el extremo carboxilo (C, carboxyl), que actúa como la
unidad de unión al ADN del receptor. Por tanto, a veces se hace referencia a los ALR como la familia PYHIN.
Tanto en los NLR como en los ALR, el PYD sirve como el dominio efector que transmite señales descendentes a la maquinaria celular. El prototipo ALR, AIM2, se une
al ADN bicatenario largo (ADNds) de bacterias y virus citosólicos a través de sus dominios HIN. La unión de múltiples ALR a la misma hebra de ADNds permite que sus
PYD se asocien, lo que lleva al ensamblaje a los filamentos largos que, junto con la proteína ASC y procaspase-1, forman inflamasomas y generan IL-1β e IL-18
maduros (véase Recuadro de avances 4–2). Un segundo ALR, IFI16, también se une al ADN viral en el citosol o en el núcleo. Sus vías de señalización aún se
caracterizan, pero pueden incluir la activación de inflamasomas de las citocinas inflamatorias, así como otras vías que activan las IRF y la producción de interferón.
CONCEPTOS CLAVE
Los ALR se activan al unir el ADN de cadena larga de las bacterias y los virus citosólicos. Al unirse, forman inflamasomas que promueven la inflamación;
algunos ALR también pueden inducir la producción de interferón.
Los RLR se unen al ARN viral citosólico
Los miembros de receptores RIG-I (RLR), de la familia de PRR, RIG-I y MDA5, se unen al ARNds viral en el citosol. Los RIG-I se unen a ARNds a través de un terminal
5′-trifosfato (figura 4–13a), mientras que MDA5 se une al cuerpo de las moléculas de ARNds. En la unión del ARN viral, los RLR experimentan un cambio
conformacional, de modo que su dominio helicasa puede unirse al ARN. Cuatro RLR forman un tetrámero y luego los conjuntos más grandes forman un filamento
en el ARN (figura 4–13b). Los RLR reclutan múltiples copias de su molécula adaptadora, la proteína MAVS (mitochondrial antiviral signaling) asociada a la membrana
mitocondrial, a través de la asociación de sus CARD compartidas. Las proteínas MAVS se agregan y reclutan proteínas adicionales como las TRAF, lo que lleva a la
activación de NEMO/IKKα/IKKβ y TBK1/IKKε. Como en otras vías de señalización de PRR, estos dos complejos de proteína cinasa intermedias activan NF-κB e IRF3 e
IRF7, respectivamente, induciendo la expresión de las potentes proteínas antivirales IFN-α y IFN-β, así como las citocinas.
FIGURA 4–13
Señalización del RIG-I RLR. a) El reconocimiento de las moléculas de ARN viral por RIG-I. El dominio C-terminal (CTD, C-terminal domain) interactúa con los
extremos 5′ de las hélices de ARN cortas y dúplex que contienen 5′ nucleósidos trifosfatos, lo que induce un cambio conformacional que permite que el dominio de
la helicasa (HEL, helicase) se una, como se muestra. b) Múltiples RIG-I RLR asociados con el ARN, formando un filamento. Sus CARD se unen a las CARD de las
proteínas MAVS asociadas con la membrana mitocondrial, reclutando y activando TRAF, TBK1 e IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB e IRF3 e IRF7.
CONCEPTOS CLAVE
Señalización del RIG-I RLR. a) El reconocimiento de las moléculas de ARN viral por RIG-I. El dominio C-terminal (CTD, C-terminal domain) interactúa con los
extremos 5′ de las hélices de ARN cortas y dúplex que contienen 5′ nucleósidos trifosfatos, lo que induce un cambio conformacional que permite que el dominio de
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la helicasa (HEL, helicase) se una, como se muestra. b) Múltiples RIG-I RLR asociados con el ARN, formando un filamento. Sus CARD se unen a las CARD de las
proteínas MAVS asociadas con la membrana mitocondrial, reclutando y activando TRAF, TBK1 e IKK, lo que lleva a la activación de NF-κB e IRF3 e IRF7.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores tipo RIG-I (RLR) son ARN helicasas que funcionan como PRR citosólicos que reconocen los ARN virales de doble cadena. Después de la unión
de los PAMP, los RLR desencadenan vías de señalización que activan IRF y NF-κB, induciendo la expresión de interferones y citocinas.
El cGAS y el STING son activados por el ADN citosólico y los dinucleótidos
Un PRR citosólico recientemente descubierto, el cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), reconoce el ADN citosólico, generalmente de origen viral o bacteriano. El cGAS es
una nucleotidiltransferasa; después de unirse al ADNds, se activa para sintetizar cGAMP (dinucleótido GMP-AMP de 2′,5′-cíclico) a partir de GTP y ATP (figura 4–14).
El cGAMP luego sirve como un segundo mensajero, que se une al retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) incorporado a la proteína asociada a la
membrana STING (stimulator of interferon genes). La STING había sido identificada previamente debido a su capacidad para unirse a los productos dinucleotídicos
cíclicos c-di-GMP y c-di-AMP liberados de bacterias intracelulares. Por tanto, la STING es también un PRR citosólico. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la
conformación de los dímeros STING, que se trasladan a las membranas del complejo de Golgi y reclutan y activan TBK1. Al igual que en otras vías de señalización de
PRR, el TBK1 fosforila y activa IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de tipo IIFN y citocinas.
FIGURA 4–14
La vía de señalización cGAS/STING. Después de que cGAS se une a ADNds, generalmente de origen viral o bacteriano, se activa para sintetizar el dinucleótido
cGAMP a partir de GTP y ATP. El cGAMP luego se une a la proteína STING asociada a ER. La STING también puede unir los productos dinucleótidos cíclicos c-di-GMP
(y c-di-AMP, no mostrados) liberados de las bacterias intracelulares. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la conformación de los dímeros STING, que
reclutan y activan TBK1. Este fosforila y activa IRF3 e IKK, que activa NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I y citocinas.
La vía de señalización cGAS/STING. Después de que cGAS se une a ADNds, generalmente de origen viral o bacteriano, se activa para sintetizar el dinucleótido
cGAMP a partir de GTP y ATP. El cGAMP luego se une a la proteína STING asociada a ER. La STING también puede unir los productos dinucleótidos cíclicos c-di-GMP
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(y c-di-AMP, no mostrados) liberados de las bacterias intracelulares. La unión de los dinucleótidos cíclicos altera la conformación de los dímeros STING, que
reclutan y activan TBK1. Este fosforila y activa IRF3 e IKK, que activa NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I y citocinas.
CONCEPTOS CLAVE
El ADN citosólico de los virus o las bacterias activa el sensor de ADN cGAS (GMP-AMP sintasa cíclica), una nucleotidiltransferasa que sintetiza cGAMP
(dinucleótido GMP-AMP 2′,5′ cíclico). Este dinucleótido derivado del ADN, u otros dinucleótidos liberados por bacterias intracelulares, activa la proteína
STING asociada a la membrana del ER. Luego, la STING desencadena las vías de señalización que activan IRF3 y NF-κB, lo que lleva a la síntesis de IFN de tipo I
y citocinas.
MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD INNATA INDUCIDA

Hasta ahora, en este capítulo, hemos analizado las barreras anatómicas que proporcionan la primera línea de defensa contra la infección y hemos introducido las
seis familias de receptores de reconocimiento de patrones y las vías de señalización que activan e inducen las respuestas inmunes innatas celulares que constituyen
la segunda línea de defensa. Ahora presentaremos los mecanismos efectores inducidos por los cuales las respuestas inmunes innatas nos protegen. Algunas son
moléculas directamente antimicrobianas, mientras que otras son respuestas celulares que eliminan patógenos o células infectadas. En general, estos mecanismos
efectores son efectivos contra el patógeno invasor que los induce, como los interferones antivirales para los virus, la fagocitosis para las bacterias extracelulares o
la muerte celular para células infectadas, pero, por supuesto, no son específicos para patógenos individuales, como son las respuestas adaptativas inmunes. La
descripción general en la figura de panorama general 4–15 resume estos mecanismos de efectores de la inmunidad innata.
FIGURA 4–15
DE PANORAMA GENERAL
Efectores de las respuestas inmunes innatas a la infección
La invasión microbiana pone en juego muchos efectores de inmunidad innata. La entrada de invasores microbianos a través de las lesiones en las barreras
epiteliales expone a los invasores al ataque de varias moléculas y células efectoras e induce procesos más complejos de inflamación y la activación de las respuestas
adaptativas. La expresión de una variedad de moléculas antimicrobianas y proinflamatorias se induce por los patógenos extracelulares que son reconocidos por
PRR de la membrana plasmática o endosomales, y por los patógenos intracelulares reconocidos por los PRR citosólicos en las células infectadas. Los patógenos
extracelulares con componentes de superficie reconocidos directamente por ciertos PRR o por las opsoninas solubles (p. ej., proteína C reactiva [CRP], la lectina de
unión a la manosa [MBL], componentes del complemento o proteínas surfactantes A o D [SP-A y SP-D]) se eliminan por fagocitosis. Los PRR activan la producción de
proteínas proinflamatorias, incluidas las citocinas y las quimiocinas; aumentan la permeabilidad vascular, permitiendo que el flujo de fluidos y células (neutrófilos y
macrófagos) crucen las paredes de los vasos sanguíneos hacia el sitio de la infección y activen aún más las células inmunitarias innatas. El reconocimiento de los
patógenos por PRR también inicia las respuestas inmunitarias adaptativas (véase cuadro). Las células dendríticas se unen a los microbios a través de los receptores
y se activan para madurar. También internalizan y degradan los microbios. Estas células dendríticas migran a través de los vasos linfáticos a los ganglios linfáticos
cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
inmunitarias adaptativas a la infección.
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cercanos, donde presentan los péptidos derivados de los antígenos en sus proteínas MHC a los linfocitos T. Los linfocitos T activados por el antígeno luego inician
respuestas inmunitarias adaptativas contra el patógeno. Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas apoyan y dirigen las respuestas
inmunitarias adaptativas a la infección.
La expresión de las proteínas de inmunidad innata es inducida por la señalización de PRR
Las vías de señalización activadas por PRR descritas anteriormente activan factores de transcripción que activan los genes, los cuales codifican un arsenal de
proteínas que nos ayudan a montar las respuestas protectoras. Algunas de las proteínas inducidas son antimicrobianas y combaten directamente los patógenos,
mientras que otras cumplen funciones clave en la activación y mejoran las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Existe una tremenda variación en qué
proteínas son formadas en respuesta a los diferentes patógenos, reflejando sus PAMP, así como los tipos de células a que responden y sus matrices de los PRR.
Algunas de las proteínas y péptidos más comunes que son secretados por las células después de la activación de los PRR por los PAMP y que contribuyen a las
respuestas innatas e inflamatorias se enumeran en el cuadro 4–4.
CUADRO 4–4
Péptidos y proteínas secretados inducidos por señalización a través del reconocimiento de patrones de los receptores
Efectos
Péptidos/proteínas Producido por Actúan sobre
inmunes/inflamatorios
Antimicrobianos Defensinas y Epitelios (p. ej., oro/nasal, vías respiratorias, Patógenos Inhiben, matan
catelicidina* intestinales, tractos reproductivos; queratinocitos de
la piel, riñones); neutrófilos, células NK Monocitos, células Quimioatrayentes; activan la
dendríticas inmaduras producción de citocina
Células T
Mastocitos Activan la degranulación
Interferones α y β Células infectadas por virus, macrófagos, células Células infectadas por Inhiben la replicación del virus
dendríticas, células NK virus
Células NK Se activan
Macrófagos, linfocitos T Regulan la actividad
Citocinas IL-1 Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Linfocitos Mejoran la actividad

queratinocitos, células epiteliales, células endoteliales
vasculares Médula ósea Promueven la producción de
neutrófilos
Downloaded 2021420 10:54 A Your IP is 187.188.243.23 Endotelio vascular Se activa; aumenta la

CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, permeabilidad vascular Page 30 / 69
Hígado Induce respuesta de fase aguda
Citocinas IL-1 Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Linfocitos Universidad del Valle de Mexico
Mejoran la actividad
queratinocitos, células epiteliales, células endoteliales Access Provided by:
vasculares Médula ósea Promueven la producción de

neutrófilos
Endotelio vascular Se activa; aumenta la

permeabilidad vascular
Hipotálamo Fiebre
IL-6 Monocitos, macrófagos, células dendríticas, células NK, Linfocitos Aumenta la actividad
células epiteliales, células endoteliales vasculares
Médula ósea Promueve la hematopoyesis →
neutrófilos
Endotelio vascular Se activa, aumenta la

permeabilidad vascular
Hipotálamo Fiebre
TNF-α Monocitos, macrófagos, células dendríticas, Macrófagos Se activa

mastocitos, células NK, células epiteliales
Endotelio vascular Se activa, aumenta la
permeabilidad vascular, pérdida
de fluidos, sangre local coagulada
Hipotálamo Fiebre
Tumores Citotóxico para muchas células

tumorales
GM-CSF Macrófagos, células endoteliales vasculares Médula ósea Estimula la hematopoyesis →

células mieloides
IL-12, IL-18 Monocitos, macrófagos, células dendríticas Células naïve T CD4 Induce el fenotipo TH1,
producción IFN-γ
Células naïve T CD8, Se activa

células NK
IL-10 Macrófagos, células dendríticas, y mastocitos; células Macrófagos, células Antagoniza la respuesta
NK, T y B dendríticas inflamatoria, incluyendo la
producción de IL-12 y células TH1
Quimiocinas Ejemplo: IL-8 (CXCL8)† Macrófagos, células dendríticas, células endoteliales Neutrófilos, basófilos, Células quimioatrayentes para el
vasculares células dendríticas sitio de la infección
inmaduras, linfocitos T
* Las defensinas y la catelicidina LL-37 varían entre los tejidos en la expresión y según si son constitutivos o inducibles.
† Otras quimiocinas que son inducidas por la activación de los PRR de las células en ciertos tejidos, incluidas varias capas epiteliales, también pueden reclutar específicamente
ciertas células linfoides y mieloides a ese sitio. Véase texto, capítulo 14 y apéndice III.
Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la
mucosa conectadas a las aberturas del cuerpo (véase cuadro 4–2). Algunas células y tejidos expresan constitutivamente estos péptidos. Por ejemplo, las células de
Paneth epiteliales intestinales humanas expresan constitutivamente las alfa defensinas y algunas las beta defensinas. Además, algunas defensinas y la catelicidina
LL-37 se sintetizan y empaquetan de forma constitutiva en los gránulos de los neutrófilos, listos para matar bacterias fagocitadas, hongos, virus y parásitos
* Las defensinas y la catelicidina LL-37 varían entre los tejidos en la expresión y según si son constitutivos o inducibles.
† Otras quimiocinas que son inducidas por la activación de los PRR de las células en ciertos tejidos, incluidas varias capas epiteliales, también pueden reclutar específicamente
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ciertas células linfoides y mieloides a ese sitio. Véase texto, capítulo 14 y apéndice III.
Las defensinas y las catelicidinas se mencionaron anteriormente como importantes en la protección de la barrera, como en la piel y las capas epiteliales de la
mucosa conectadas a las aberturas del cuerpo (véase cuadro 4–2). Algunas células y tejidos expresan constitutivamente estos péptidos. Por ejemplo, las células de
Paneth epiteliales intestinales humanas expresan constitutivamente las alfa defensinas y algunas las beta defensinas. Además, algunas defensinas y la catelicidina
LL-37 se sintetizan y empaquetan de forma constitutiva en los gránulos de los neutrófilos, listos para matar bacterias fagocitadas, hongos, virus y parásitos
protozoarios.
Sin embargo, en algunos otros tipos de células, como las células epiteliales mucosas y glandulares, los queratinocitos de la piel y las células NK, la expresión de
estos péptidos antimicrobianos se induce o mejora mediante la señalización a través de los PRR, en particular TLR y NLR. Los macrófagos no producen estos
péptidos antimicrobianos después de la activación de los PRR; sin embargo, hay una ruta indirecta por la cual los microbios inducen LL-37 en los macrófagos. La
unión de los ligandos microbianos a los TLR de los macrófagos induce una mayor expresión de los receptores para la vitamina D; la unión de la vitamina D a estos
receptores activa a los macrófagos para producir LL-37, que luego puede ayudar a los macrófagos a matar a los patógenos.
Interferones tipo I
Otra clase importante de proteínas antimicrobianas inducidas transcripcionalmente de manera directa por los PRR son los interferones de tipo I, de los cuales los
principales representantes son IFN-α e IFN-β. Como se resume en el cuadro 4–4, los interferones de tipo I se producen en dos situaciones. Muchos tipos de células,
cuando están infectados con un virus, se inducen para que produzcan IFN-α y/o IFN-β luego de la unión de los PAMP virales citosólicos, generalmente ácidos
nucleicos, a los PRR intracelulares como ALR, RLR y cGAS. Estos PRR activan los factores de transcripción IRF que inducen la expresión de los genes IFN. Además,
muchas células no infectadas expresan TLR de superficie celular que reconocen los PAMP virales extracelulares y/o internalizan el virus sin estar necesariamente
infectadas, lo que permite que los TLR endosomales reconozcan los componentes virales. La señalización de estos TLR activa los IRF y la producción de IFN-α e IFN-
β.
Un tipo de célula dendrítica, llamada célula plasmitoide dendrítica (pDC, plasmacytoid dendritic cell) debido a su forma, es un productor particularmente efectivo
de IFN tipo I (y también IFN tipo III como IFN-λ, que tienen funciones similares). Las pDC endocitan al virus que se ha unido a varias proteínas de la superficie celular
(incluidas las CLR, como DC-SIGN, que, por ejemplo, se une al VIH). El TLR7 y el TLR9 en los endosomas luego se activan mediante los PAMP virales (ARNss y ADN
viral, respectivamente), lo que lleva a la activación de IRF y la producción de IFN de tipo I.
El IFN-α y el IFN-β ejercen sus efectos antivirales y otros mediante la unión a un receptor específico llamado IFNAR (IFN-alpha receptor) que se expresa en la mayoría
de los tipos de células. Como muchas citocinas, los IFN son dímeros. La unión del dímero IFN a IFNAR induce la dimerización del receptor y la activación de la vía de
señalización JAK/STAT, utilizada por muchas citocinas para activar respuestas específicas, como se introdujo en el capítulo 3 (véase figura 3–25). El dímero IFNAR
activa las Janus cinasas JAK1 y TYK2, que reclutan y fosforilan los factores de transcripción STAT inactivos (figura 4–16). El STAT1 y STAT2 fosforilados dimerizan y
cambian de conformación, revelando una señal de localización nuclear que permite que el dímero ingrese al núcleo, donde inicia la transcripción de los genes
específicos.
FIGURA 4–16
Inducción de actividades antivirales por los interferones de tipo I. Los interferones α y β se unen y dimerizan a IFNAR, que luego recluta y activa las
proteínas cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los
efectos antivirales. Cuatro se muestran en esta figura. La proteína cinasa R (PKR) se une al ARNbc viral e inhibe la actividad del factor de iniciación de la traducción
de eIF2a. La 2′,5′ oligoadenilato sintetasa sintetiza el 2′,5′ oligoadenilato, que activa una ribonucleasa. El RNasa L degrada los ARNm virales y celulares. Las proteínas
Mx se autoensamblan en estructuras en forma de anillo que inhiben la replicación viral y la formación de nuevas partículas virales. Las proteínas IFIT inhiben la
traducción de las proteínas virales al unirse al ARN viral y a eIF3, un factor de iniciación de la traducción.
proteínas cinasas JAK1 y TYK2. Se unen y fosforilan STAT1 y STAT2, que dimerizan, entran en el núcleo y estimulan la expresión de las proteínas que activan los
efectos antivirales. Cuatro se muestran en esta figura. La proteína cinasa R (PKR) se une al ARNbc viral e inhibe la actividad del Universidad del Valle de Mexico
factor de iniciación de la traducción
de eIF2a. La 2′,5′ oligoadenilato sintetasa sintetiza el 2′,5′ oligoadenilato, que activa una ribonucleasa. El RNasa L degrada los ARNm virales y celulares. Las proteínas
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Mx se autoensamblan en estructuras en forma de anillo que inhiben la replicación viral y la formación de nuevas partículas virales. Las proteínas IFIT inhiben la
traducción de las proteínas virales al unirse al ARN viral y a eIF3, un factor de iniciación de la traducción.
Los genes activados por IFN se conocen como genes estimulados por interferón (ISG, interferon-stimulated genes). En la figura 4–16 se muestran cuatro ISG
importantes para inhibir la replicación viral:
La proteína cinasa R (PKR, protein kinase R) se une y se activa mediante el ARNds; luego bloquea la síntesis de las proteínas virales (y celulares) al inhibir el
factor de iniciación de la traducción eIF2α.
La 2′,5′-oligoadenilato A sintetasa (OAS, oligoadenylate A synthetase) es una nucleotidiltransferasa estructuralmente relacionada con cGAS. Después de que su
expresión es inducida por IFN, la OAS se une al ARNbc citosólico, que lo activa para generar 2′,5′-oligoadenilato a partir del ATP. El oligoadenilato se une a la
ARNasa L y lo induce a degradar el ARN viral.
Las proteínas del grupo Mx inhiben tanto la transcripción de genes virales en msARN como el ensamblaje de partículas de virus.
Las proteínas inducidas por IFN con repeticiones de tetratricopéptidos (IFIT, IFN-induced proteins with tetratricopeptide repeats) se unen al ARNbc,
bloqueando la traducción del ARN viral. Varias IFIT también se unen e inactivan el factor de iniciación de la traducción de eIF3.
Como reflejo de las potentes actividades antivirales de los interferones de tipo I, se usan para tratar algunas infecciones virales, como la hepatitis B y la C. Además
de sus funciones claves en el control de las infecciones virales, los interferones de tipo I tienen otras actividades benéficas relacionadas con el sistema inmunitario.
Aumentan la expresión de las proteínas MHC de clase I, lo que hace que las células sean mejores blancos para la muerte mediada por los linfocitos T; activan las
células NK, y regulan las actividades de los macrófagos y los linfocitos T. Se ha demostrado que el tratamiento con IFN-β tiene efectos beneficiosos en algunas
formas de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T con afectación inflamatoria, probablemente al inhibir la producción de las
citocinas proinflamatorias, incluida la IL-1 y otras producidas por los linfocitos T (véase capítulo 16).
Citocinas
Entre las proteínas transcripcionalmente inducidas por la activación de los PRR se encuentran varias citocinas clave que, aunque no son directamente
antimicrobianas, activan y regulan una amplia variedad de células y tejidos involucrados en las respuestas innatas, inflamatorias y adaptativas. Las citocinas
funcionan como las hormonas proteicas del sistema inmunitario, producidas en respuesta a los estímulos y actuando en una variedad de objetivos celulares. Varios
ejemplos clave de las citocinas inducidas por la activación de los PRR durante las respuestas inmunes innatas se enumeran en el cuadro 4–4, junto con sus efectos
en las células y los tejidos blancos.
Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
De la IL-1 existen dos formas, IL-1α e IL-1β; esta última es más común y es lo que llamamos IL-1. Su gen se activa por factores de transcripción corriente abajo de
muchos PRR; como se discutió en el Recuadro de avances 4–2, el gran precursor inicial de pro-IL-1 debe procesarse en la forma más pequeña mediante Page
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caspasas, generalmente parte de los inflamasomas activados. El receptor de IL-1 (véase figura 3–19) tiene dos cadenas que tienen dominios similares a la
inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) y un dominio TIR citoplasmático (recuérdese que TIR significa TLR e IL-1R). Debido a su dominio TIR, después de unirse a IL-
1, el IL-1R recluta el MyD88 al receptor y activa las mismas vías de señalización, factores de transcripción y genes para proteínas antimicrobianas y proinflamatorias,
en las células y los tejidos blancos.
Tres de las citocinas más importantes son IL-1, TNF-α e IL-6, las principales citocinas proinflamatorias. Actúan localmente en los Universidad del Valle de Mexico
vasos sanguíneos para aumentar la
permeabilidad vascular y también en otras células, incluidos los linfocitos, para reclutarlos y activarlos en los sitios de la infección. También tienen efectos
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sistémicos (véase más abajo), que incluyen la inducción de la fiebre y la retroalimentación de la hematopoyesis de la médula ósea para aumentar la producción de
neutrófilos y otras células mieloides que contribuirán a la eliminación del patógeno.
De la IL-1 existen dos formas, IL-1α e IL-1β; esta última es más común y es lo que llamamos IL-1. Su gen se activa por factores de transcripción corriente abajo de
muchos PRR; como se discutió en el Recuadro de avances 4–2, el gran precursor inicial de pro-IL-1 debe procesarse en la forma más pequeña mediante las
caspasas, generalmente parte de los inflamasomas activados. El receptor de IL-1 (véase figura 3–19) tiene dos cadenas que tienen dominios similares a la
inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) y un dominio TIR citoplasmático (recuérdese que TIR significa TLR e IL-1R). Debido a su dominio TIR, después de unirse a IL-
1, el IL-1R recluta el MyD88 al receptor y activa las mismas vías de señalización, factores de transcripción y genes para proteínas antimicrobianas y proinflamatorias,
como lo hacen los TLR de la membrana plasmática (véase figura 4–8). La IL-1 induce su propia síntesis, un ejemplo de un bucle de retroalimentación
proinflamatoria positiva.
El TNF-α (a menudo llamado simplemente TNF) activa las células a través del receptor de TNF trimérico (figura 4–17). Aunque puede inducir la apoptosis de
algunas células, como algunos tumores, activa a los macrófagos para que sean más activos en la inmunidad innata, volviéndose más eficientes en la fagocitosis y
generando moléculas antimicrobianas y citocinas. Como se muestra en la figura 4–17a), la unión del TNF-α a su receptor desencadena pasos únicos de proximidad
al receptor que activan TAK1 y las vías de señalización corriente abajo y los factores de transcripción comunes a las vías de señalización TLR e IL-1R.
FIGURA 4–17
Señalización a través de receptores TNF. La señalización a través de los receptores de TNF (TNFR, TNF receptors) puede conducir a diferentes resultados,
dependiendo de las células y su entorno. a) La unión de TNF, que es un trímero, al receptor activa el receptor de la región citoplásmica DD (death domain) y recluta
el adaptador TRADD (TNF receptor-associated death). Luego, el TRADD se une a la cinasa RIP1, TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y otras proteínas. El
complejo recluta y activa TAK1, así como el complejo IKK de la ruta NF-κB y las rutas MAPK. El NF-κB y el AP-1 pueden activar los mismos genes que en las vías de
señalización de TLR e IL-1. Entre otros efectos de prosupervivencia, el NF-κB activa la transcripción de la proteína cFLIP, que inhibe la apoptosis inducida por TNF. b)
En ciertas células el complejo RIP1/TRADD/TRAF2 se disocia del receptor y migra al citoplasma, donde se une a la proteína adaptadora FADD, que a su vez se une a la
procaspasa-8. Su agrupación activa la formación de la proteasa caspasa-8 activa, que escinde otras enzimas e inicia la apoptosis.
En contraste, la IL-6, una citocina de clase 1, estimula diferentes respuestas. Como sucede con otras citocinas e interferones de clase 1, la unión de IL-6 a su receptor
activa una vía JAK/STAT y otras más, incluida la de MAPK. La IL-6 contribuye a las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, como se explicará más adelante.
el adaptador TRADD (TNF receptor-associated death). Luego, el TRADD se une a la cinasa RIP1, TRAF2 (TNF receptor-associated factor 2) y otras proteínas. El
complejo recluta y activa TAK1, así como el complejo IKK de la ruta NF-κB y las rutas MAPK. El NF-κB y el AP-1 pueden activar losUniversidad del Valle de Mexico
mismos genes que en las vías de
señalización de TLR e IL-1. Entre otros efectos de prosupervivencia, el NF-κB activa la transcripción de la proteína cFLIP, que inhibe la apoptosis inducida por TNF. b)
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En ciertas células el complejo RIP1/TRADD/TRAF2 se disocia del receptor y migra al citoplasma, donde se une a la proteína adaptadora FADD, que a su vez se une a la
procaspasa-8. Su agrupación activa la formación de la proteasa caspasa-8 activa, que escinde otras enzimas e inicia la apoptosis.
En contraste, la IL-6, una citocina de clase 1, estimula diferentes respuestas. Como sucede con otras citocinas e interferones de clase 1, la unión de IL-6 a su receptor
activa una vía JAK/STAT y otras más, incluida la de MAPK. La IL-6 contribuye a las respuestas inflamatorias locales y sistémicas, como se explicará más adelante.
La activación de los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas por la unión de algunos PAMP a ciertos TLR también induce la producción de IL-12 e IL-18,
citocinas que desempeñan un papel clave en la conducción de la respuesta adaptativa posterior al influir en la diferenciación de los linfocitos T activados hacia las
respuestas adaptativas proinflamatorias. La IL-10 es otra citocina importante inducida específicamente por algunos TLR en los macrófagos, células dendríticas,
otras células mieloides y en subconjuntos de linfocitos T, B y NK. La IL-10 es antiinflamatoria, ya que inhibe la activación de los macrófagos y la producción de
citocinas proinflamatorias por otras células mieloides. Los niveles de IL-10 aumentan con el tiempo y contribuyen a controlar la extensión del daño tisular causado
por la inflamación. Las funciones de las citocinas inducidas por los patógenos en la regulación de las respuestas adaptativas de los linfocitos T se tratarán más
adelante en este capítulo.
Quimiocinas
Estas proteínas pequeñas quimioatrayentes (agentes que inducen a las células a moverse hacia concentraciones más altas del agente) reclutan células en, dentro
y fuera de los tejidos (véase capítulo 14 y apéndice III). Algunas quimiocinas son responsables de la migración constitutiva (homeostática) de los leucocitos en todo
el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el daño como a amplificar la respuesta.
La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad
de células en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.
Una de las funciones clave de la IL-8 ocurre en las etapas iniciales de la infección o el daño tisular; sirve como un quimioatrayente para los neutrófilos, reclutándolos
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
tejidos de la mucosa y sirven para reclutar células específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
invasor.
Enzimas: iNOS y COX2
el cuerpo. Otras quimiocinas, producidas en respuesta a la activación de los PRR, tienen funciones clave en las etapas iniciales de las respuestas inmunes e
inflamatorias, ya que atraen a las células que contribuyen tanto a eliminar la infección o el daño como a amplificar la respuesta.
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La primera quimiocina que se clonó, IL-8 (también llamada CXCL8), se produce en respuesta a la activación (por PAMP, DAMP o algunas citocinas) de una variedad
de células en los sitios de la infección o el daño tisular, incluidos los macrófagos, las células dendríticas, las células epiteliales y las células endoteliales vasculares.
Una de las funciones clave de la IL-8 ocurre en las etapas iniciales de la infección o el daño tisular; sirve como un quimioatrayente para los neutrófilos, reclutándolos
desde la sangre hasta los sitios de la infección. Otras quimiocinas son inducidas específicamente por la activación de los PRR de las células epiteliales en ciertos
tejidos de la mucosa y sirven para reclutar células específicamente a esos sitios, donde generan respuestas inmunitarias apropiadas para eliminar el patógeno
invasor.
Enzimas: iNOS y COX2
Dos enzimas producidas en respuesta a las vías de señalización activadas por los PRR (óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase) y
ciclooxigenasa-2 (COX2, cyclooxygenase-2) tienen funciones clave en la generación de los mediadores antimicrobianos y proinflamatorios. La enzima iNOS
cataliza un paso importante en la formación de óxido nítrico, que mata a los microbios fagocitados como se explicará más adelante. La COX2, cuya síntesis es
inducida por la activación de los PRR en los monocitos, macrófagos, neutrófilos y mastocitos, es clave para convertir el ácido lipídico araquidónico intermedio en
prostaglandinas, potentes mediadores proinflamatorios.
CONCEPTOS CLAVE
Las vías de señalización corriente abajo de los PRR activan la expresión de una variedad de genes, incluidos los de los péptidos antimicrobianos, los
interferones de tipo I (IFN-α y IFN-β, que inducen potentes respuestas antivíricas), las citocinas (incluidas las proinflamatorias IL-1β, TNF-α e IL-6), las
quimiocinas y las enzimas que ayudan a generar mediadores antimicrobianos (incluidas especies reactivas del oxígeno y especies reactivas del nitrógeno) y
las respuestas inflamatorias.
La fagocitosis es un mecanismo importante para la eliminación de los patógenos
Las células fagocíticas constituyen una importante línea de defensa contra los patógenos que han penetrado las barreras de las células epiteliales. Los monocitos
en la sangre y los macrófagos, los neutrófilos y las células dendríticas en los tejidos son los principales tipos de células que llevan a cabo la fagocitosis, la captación
celular (alimentación) y la destrucción de partículas de más de 0.5 micrones (μm) de tamaño, como las bacterias. Este importante papel de las células fagocíticas en
el sitio de los organismos invasores es evolutivamente antiguo, está presente en los invertebrados y los vertebrados. Elie Metchnikoff describió inicialmente el
proceso de fagocitosis en la década de 1880, utilizando células de estrellas de mar (invertebrados de equinodermo), que son similares a los leucocitos de los
vertebrados (véase figura 1–3a). A partir de estas observaciones, concluyó que la fagocitosis tiene un papel importante en la inmunidad. Tenía razón en esta
conclusión; ahora sabemos que los defectos en la fagocitosis conducen a una inmunodeficiencia grave.
Como se describe en el capítulo 2, la mayoría de los tejidos contienen poblaciones residentes de macrófagos que funcionan como centinelas para el sistema
inmunitario innato. Estos macrófagos se derivan de precursores embrionarios que sembraron los tejidos durante el desarrollo temprano. Durante una infección,
los monocitos (que circulan en la sangre y pueden fagocitar patógenos transmitidos por la sangre) se reclutan en el sitio de la infección, donde se diferencian en
macrófagos maduros para combatir la infección. A través de varios receptores de la superficie celular, los macrófagos reconocen los microbios, como las bacterias.
Este reconocimiento activa las vías de señalización que inducen la polimerización de los microfilamentos de actina, extendiendo la membrana plasmática del
fagocito para engullir e internalizar los microbios en fagosomas (endosomas resultantes de la fagocitosis; véase figura 4–18). Luego, los lisosomas se fusionan
con los fagosomas y liberan agentes que matan y degradan los microbios. Estos agentes letales incluyen las enzimas hidrolíticas que se activan por la creciente
acidez de los lisosomas a medida que se bombean protones en su interior.
FIGURA 4–18
Fagocitosis. a) Micrografía electrónica de barrido de macrófagos en la fagocitosis de las bacterias. b) Pasos en la fagocitosis de una bacteria. Los PRR en el
macrófago reconocen directamente los PAMP en una célula bacteriana, o los receptores de la opsonina reconocen las opsoninas unidas a la célula bacteriana. Los
receptores entonces activan la internalización mediada por filamentos de actina y la formación de un fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma; el pH
ácido activa las enzimas hidrolíticas lisosomales, que junto con otros mecanismos contribuyen a matar la bacteria (véase texto). Los productos de la digestión
pueden ser liberados desde el macrófago. [Science Source, coloreada por: Mary Martin.]
Fagocitosis. a) Micrografía electrónica de barrido de macrófagos en la fagocitosis de las bacterias. b) Pasos en la fagocitosis de una bacteria. Los PRR en el
macrófago reconocen directamente los PAMP en una célula bacteriana, o los receptores de la opsonina reconocen las opsoninas unidas a la célula bacteriana. Los
receptores entonces activan la internalización mediada por filamentos de actina y la formación de un fagosoma. El fagosoma se fusiona con un lisosoma; el pH
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ácido activa las enzimas hidrolíticas lisosomales, que junto con otros mecanismos contribuyen a matar la bacteria (véase texto). Los productos de la digestión
pueden ser liberados desde el macrófago. [Science Source, coloreada por: Mary Martin.]
Los neutrófilos son un segundo tipo importante de fagocitos, generalmente reclutados temprano desde la sangre hasta los sitios de la infección. Sus gránulos
contienen proteínas y péptidos antimicrobianos preempaquetados, que se fusionan con los fagosomas. Finalmente las células dendríticas también pueden unirse y
fagocitar microbios.
Como se describirá más adelante en este capítulo y más ampliamente en los capítulos 7 y 10, la captación y degradación de los microbios por las células dendríticas
desempeñan un papel clave en el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas. Además de desencadenar la fagocitosis, varios receptores en los fagocitos
reconocen los microbios y activan la producción de una variedad de moléculas que contribuyen de otras maneras a eliminar la infección.
Receptores fagocíticos
¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
fagocitosis son componentes de la pared celular, incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), otras
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
CUADRO 4–5
Receptores humanos que desencadenan la fagocitosis
Receptores fagocíticos
¿Cómo reconoce una célula fagocítica a los microbios, desencadenando su fagocitosis? Los fagocitos expresan en sus superficies una variedad de receptores,
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muchos de los cuales son PRR que reconocen directamente los PAMP en las superficies de los microbios, como los componentes de la pared celular de las bacterias
y los hongos. Algunos, pero no todos los PRR, inducen fagocitosis; los TLR son una clase importante de PRR que no inducen fagocitosis. Los PRR que se unen a los
microbios y desencadenan la fagocitosis se enumeran en la parte superior del cuadro 4–5, junto con los PAMP que reconocen. Como veremos más adelante, hay
otros PRR que, después de la unión de los PAMP, no activan la fagocitosis, sino que desencadenan otros tipos de respuestas. La mayoría de los PAMP que inducen la
fagocitosis son componentes de la pared celular, incluidos los carbohidratos complejos como los mananos y los betaglucanos, los lipopolisacáridos (LPS), otras
moléculas que contienen lípidos, los peptidoglucanos y las proteínas de superficie.
CUADRO 4–5
Receptores humanos que desencadenan la fagocitosis
Tipo de receptor en los fagocitos Ejemplo Ligando
Receptores de reconocimiento de patrón Ligandos microbianos (que se encuentran en los microbios)
Receptores de lectina de tipo C (CLR) Receptor de manosa Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
Dectina-1 Betaglucanos (hongos, algunas bacterias)
DC-SIGN Mananos (bacterias, hongos, parásitos)
Receptores carroñeros SR-A Lipopolisacárido (LPS), ácido lipoteicoico (LTA, lipoteichoic acid) (bacterias)
SR-B LTA, lipopéptidos, diacilglicéridos (bacterias), betaglucanos (hongos)
Receptores de opsonina Opsoninas de unión a microbios (solubles; se unen a los microbios)
Receptor de colágeno CD91/calreticulina Colectinas SP-A, SP-D, MBL; L-ficolina; C1q
Receptores de complemento CR1, CR3, CR4, CRIg, C1qRp Componentes y fragmentos del complemento*
Receptores de inmunoglobulina Fc FcαRs Anticuerpos IgA específicos unidos al antígeno†
FcγRs Anticuerpos IgG específicos unidos al antígeno†
Proteína C-reactiva
* Véase cuadro 5–5 para conocer los componentes o fragmentos específicos del complemento que están unidos por receptores individuales.
† La opsonización de los antígenos unidos a los anticuerpos es un mecanismo de eliminación de la respuesta inmune adaptativa.
La activación de la fagocitosis también puede ocurrir indirectamente, mediante el reconocimiento de los fagocitos de las proteínas solubles que se han unido a las
superficies microbianas, mejorando así la fagocitosis; este proceso se denomina opsonización (de la palabra griega que significa “dar sabor”) (véase figura
panorámica 4–15). Muchas de estas proteínas solubles que mejoran la fagocitosis (llamadas opsoninas) también se unen a componentes conservados y
repetitivos en las superficies de los microbios, como las estructuras de los carbohidratos, los lipopolisacáridos y las proteínas virales; por tanto, a veces se les
conoce como proteínas solubles de reconocimiento de patrones. Una vez que se unen a las superficies de los microbios, las opsoninas son reconocidas por los
receptores de membrana de la opsonina en los fagocitos, activando la fagocitosis (véase cuadro 4–5, abajo).
Variedades de proteínas solubles funcionan como opsoninas; muchos también desempeñan otros papeles en la inmunidad innata. La lectina de unión a
manosa (MBL), una colectina con actividad opsonizante, se encuentra en la sangre (donde también puede activar la vía del complemento) y los fluidos
respiratorios (figura 4–19a). El componente del complemento C1q también funciona como una opsonina, que se une a los componentes de la pared celular
bacteriana, como los lipopolisacáridos y algunas proteínas virales (véase figura 4–19b); el C1q es reconocido por el receptor de opsonina CR1, que desencadena la
fagocitosis. Otro ejemplo interesante son las dos proteínas colectivas de surfactante, SP-A y SP-D, mencionadas anteriormente en el contexto de sus funciones
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras poblaciones de macrófagos. Esta
función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
FIGURA 4–19
Estructuras de las opsoninas. a) La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina, es un complejo de múltiples cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
protectoras en las secreciones de la mucosa en los pulmones y en otros lugares. Se encuentran en la sangre, donde funcionan como opsoninas. Después de unirse
a los microbios, son reconocidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y promueven la fagocitosis alveolar y otras poblaciones de macrófagos. Esta
función de SP-A y SP-D contribuye a la eliminación del patógeno fúngico respiratorio Pneumocystis jirovecii, una de las principales causas de neumonía en
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personas con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La MBL (y otras colecciones), ficolinas y C1q comparten características estructurales, incluidas
estructuras poliméricas similares con ejes similares al colágeno, pero tienen regiones de reconocimiento con diferentes especificidades de unión (véase figura 4–
19). Como resultado de sus similitudes estructurales, todos están unidos por el receptor de opsonina CD91 (véase cuadro 4–5) y activan la fagocitosis de los
patógenos.
FIGURA 4–19
Estructuras de las opsoninas. a) La lectina de unión a manosa (MBL), una colectina, es un complejo de múltiples cadenas polipeptídicas, cada una de las cuales
contiene una región rica en cisteína N-terminal seguida de una región similar a un colágeno, una región del cuello helicoidal (no visible) y un dominio de
reconocimiento. Enlazadas a la MBL están las serinas proteasas asociadas a la MBL (MASP, MBL-associated serine proteases), que se activan después de que los
dominios de reconocimiento se unen a los residuos de carbohidratos específicos en las superficies del patógeno. Las MASP entonces pueden activar la ruta del
complemento. b) C1, el primer componente del complemento, tiene una estructura multimérica similar a la de MBL. La porción C1q se une a LPS en las paredes
celulares bacterianas. El MBL y el C1q unidos a los microbios son reconocidos por los receptores de opsonina, lo que desencadena la fagocitosis.
Otra opsonina, la proteína C reactiva (CRP), reconoce la fosfocolina y los carbohidratos en las bacterias, los hongos y los parásitos (y algunas células muertas del
cuerpo) y luego se une a los receptores Fc (FcR, Fc receptors), que también se unen a la región constante (Fc, constant) de los anticuerpos, la cual se encuentra en la
mayoría de los fagocitos. Los receptores Fc son importantes para la actividad opsonizante de varias clases de anticuerpos, un importante mecanismo de inmunidad
adaptativa. Como se mencionó anteriormente, entre las opsoninas más efectivas se encuentran varios componentes del sistema del complemento, que se
describen en detalle en el capítulo 5. Presentes en los invertebrados y los vertebrados, el complemento se extiende a ambos sistemas inmunes (innato y adaptativo),
lo que indica que es antiguo e importante. Como veremos en el capítulo 5, la fagocitosis es uno de los muchos efectos antimicrobianos importantes que resultan de
la activación del complemento.
La importancia de la MBL como opsonina y activador del complemento se ha indicado por los efectos de las deficiencias de la MBL, que afectan a aproximadamente
25% de la población. Las personas con deficiencias de MBL están predispuestas a infecciones graves del tracto respiratorio, especialmente neumonía neumocócica.
Curiosamente las deficiencias de MBL pueden proteger contra la tuberculosis, probablemente reflejando el papel opsonizante de la MBL en el aumento de la
fagocitosis de Mycobacterium tuberculosis, la vía por la cual infecta a los macrófagos, lo que podría conducir a la tuberculosis.
Procesos que matan los microbios fagocitados
La unión de los microbios (bacterias, hongos, parásitos protozoarios y virus) a los fagocitos a través de los receptores de reconocimiento de patrones, o a través de
opsoninas y receptores de opsonina, activa las vías de señalización que inician la fagocitosis. Luego, los fagosomas se fusionan con los lisosomas y, en los
neutrófilos, con los gránulos primarios y secundarios preformados (véase figura 2–4a). Los fagolisosomas resultantes contienen un arsenal de agentes
antimicrobianos que luego matan y degradan los microbios internalizados. Estos agentes incluyen proteínas y péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas y
catelicidinas), pH bajo (debido a la actividad de una bomba de protones de ATPasa vacuolar), enzimas hidrolíticas que incluyen la lisozima y proteasas activadas por
la acidez creciente de los fagolisosomas y moléculas especializadas que median el ataque oxidativo.
El ataque oxidativo a los microbios fagocitados, que ocurre en los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, emplea especies de oxígeno reactivo (R O S)
altamente tóxicas y especies de nitrógeno reactivo (RNS), que dañan las membranas microbianas y los componentes intracelulares (figura 4–20). Las especies
reactivas del oxígeno son generadas por el exclusivo complejo enzimático NADPH oxidasa de los fagocitos (también llamado fagosoma NADPH oxidasa), que
se activa cuando los microbios se unen a los receptores fagocíticos. El oxígeno consumido por los fagocitos para apoyar la producción de ROS por la NADPH oxidasa
se obtiene mediante un proceso metabólico conocido como estallido respiratorio, durante el cual la absorción de oxígeno por parte de la célula aumenta varias
veces. La NADPH oxidasa convierte el oxígeno en ion superóxido (•O2−), otros ROS generados por la acción de las enzimas adicionales son el peróxido de hidrógeno
(H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO), el componente activo del blanqueador doméstico.
FIGURA 4–20
Generación de especies antimicrobianas reactivas al oxígeno y nitrógeno. En el citoplasma de los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, varias
enzimas, incluida la fagosoma NADPH oxidasa, transforman el oxígeno molecular en especies de oxígeno altamente reactivas (ROS) que tienen actividad
antimicrobiana. Uno de los productos de esta vía, el anión superóxido, puede interactuar con una especie de nitrógeno reactivo ([RNS]; en este caso, óxido nítrico
[NO, nitric oxide]) generado por la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS); el resultado es peroxinitrito (ONOO–), otro RNS. El NO también puede sufrir oxidación
para generar el dióxido de nitrógeno RNS (NO2).
(H2O2) y el ácido hipocloroso (HClO), el componente activo del blanqueador doméstico.
FIGURA 4–20
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Generación de especies antimicrobianas reactivas al oxígeno y nitrógeno. En el citoplasma de los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, varias
enzimas, incluida la fagosoma NADPH oxidasa, transforman el oxígeno molecular en especies de oxígeno altamente reactivas (ROS) que tienen actividad
antimicrobiana. Uno de los productos de esta vía, el anión superóxido, puede interactuar con una especie de nitrógeno reactivo ([RNS]; en este caso, óxido nítrico
[NO, nitric oxide]) generado por la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS); el resultado es peroxinitrito (ONOO–), otro RNS. El NO también puede sufrir oxidación
para generar el dióxido de nitrógeno RNS (NO2).
La generación de RNS requiere la activación transcripcional del gen para la enzima óxido nítrico sintasa inducible (iNOS o NOS2), que se denomina para
distinguirla de las sintasas del óxido nítrico relacionadas en otros tejidos. La expresión de iNOS se activa por la unión de los PAMP microbianos a varios PRR. El iNOS
oxida la L-arginina para producir L-citrulina y óxido nítrico (NO), un potente agente antimicrobiano (véase figura 4–20). En combinación con el ion superóxido (•O2−)
generado por la NADPH oxidasa, el NO produce una especie de nitrógeno reactivo adicional, peroxinitrito (ONOO−) y tóxico S-nitrosotioles. En conjunto, ROS y RNS
son altamente tóxicos para los microbios fagocitados debido a la alteración de las moléculas microbianas a través de la oxidación, hidroxilación, cloración,
nitración y S-nitrosilación, junto con la formación de ácidos sulfónicos y la destrucción de grupos de hierro-azufre en las proteínas. Un ejemplo de cómo estas
especies oxidativas pueden ser tóxicas para los patógenos es la oxidación por ROS y RNS de los grupos sulfidrilos de la cisteína que están presentes en los sitios
activos de muchas enzimas, inactivando las enzimas. El ROS y el RNS también pueden ser liberados de los neutrófilos y los macrófagos activados para matar a los
patógenos extracelulares.
La evidencia de los defectos genéticos en humanos y ratones resalta los roles críticos de estas especies químicas reactivas en la eliminación microbiana por parte de
las células fagocíticas. La importancia para la defensa antimicrobiana de la NADPH oxidasa fagosomal y sus productos, ROS y RNS, se ilustra en la enfermedad
granulomatosa crónica (CGD, chronic granulomatous disease). Los pacientes afectados por esta enfermedad tienen una susceptibilidad aumentada
dramáticamente a algunas infecciones fúngicas y bacterianas, causadas por defectos en las subunidades de la NADPH oxidasa que destruyen su capacidad para
generar especies oxidantes. Además, estudios con ratones en los que los genes que codifican iNOS fueron “eliminados” han demostrado que el óxido nítrico y las
sustancias derivadas de él representan gran parte de la actividad antimicrobiana de los macrófagos contra las bacterias, los hongos y los parásitos. Estos ratones
perdieron gran parte de su capacidad habitual de controlar las infecciones causadas por los patógenos intracelulares como M. tuberculosis y Leishmania major, el
parásito protozoario intracelular que causa la leishmaniasis.
Eliminación de patógenos intracelulares por autofagia
Algunos patógenos bacterianos, como la Listeria, escapan a los mecanismos efectores inmunes como la fagocitosis al replicarse en el citosol. Sin embargo, no
pueden escapar a una forma intracelular de fagocitosis llamada autofagia, en la cual la membrana derivada del retículo endoplásmico envuelve a las bacterias,
formando un autofagosoma. Esta vesícula luego se fusiona con los lisosomas, lo que lleva a la destrucción de los patógenos como se discutió anteriormente. Como
se mencionó antes, la autofagia es una función efectora innata activada por los NLR NOD1 y NOD2.
Rotación de células y la eliminación de las células muertas
Nuestra discusión de la fagocitosis hasta ahora se ha centrado en sus funciones esenciales para matar los patógenos. Como las células eliminadoras principales del
cuerpo, los macrófagos también usan sus receptores fagocíticos para atrapar y eliminar los desechos celulares, las células que murieron por daño o por estímulos
tóxicos (muerte celular necrótica) o por la apoptosis (muerte celular programada) y los eritrocitos envejecidos.
En los últimos años se han logrado avances considerables en la comprensión de los marcadores y receptores específicos que desencadenan la fagocitosis de los
macrófagos sobre las células muertas, moribundas y envejecidas. En conjunto, los componentes de las células muertas/moribundas y los tejidos dañados que son
reconocidos por los PRR, lo que lleva a su eliminación, a veces se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Como la presencia de estos
componentes también puede ser un indicador de condiciones dañinas para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias dañinas (como enfermedades
autoinmunes), la “D” (danger) en DAMP también puede referirse a una señal de “peligro”. La fagocitosis es el principal modo de eliminación de las células que se
han sometido a apoptosis como parte de la remodelación del desarrollo de los tejidos, el recambio normal de las células o la muerte de las células infectadas por
los patógenos o tumorales mediante las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.
Las células apoptóticas atraen a los fagocitos liberando el ácido lisofosfatídico mediador de los lípidos, que funciona como un quimioatrayente. Estas células
moribundas facilitan su propia fagocitosis al expresar en sus superficies una serie de moléculas que no se expresan en las células sanas, incluidos los fosfolípidos
(como la fosfatidilserina y la lisofosfatidilcolina), proteínas (anexina I) y carbohidratos alterados. Estas DAMP son reconocidas directamente por los receptores
fagocíticos, como el receptor de la fosfatidilserina y el receptor del eliminador SR-A1. Otras DAMP son aceptadas por moléculas de reconocimiento de patrones
solubles que funcionan como opsoninas, incluidas las colectinas MBL, SP-A y SP-D mencionadas anteriormente; varios componentes del complemento; y las
pentraxinas, proteína C reactiva y proteína amiloide sérica. Estas opsoninas son reconocidas por los receptores de la opsonina, activando la fagocitosis y la
reconocidos por los PRR, lo que lleva a su eliminación, a veces se denominan patrones moleculares asociados al daño (DAMP). Como la presencia de estos
componentes también puede ser un indicador de condiciones dañinas para el cuerpo o puede contribuir a consecuencias dañinas (como enfermedades
autoinmunes), la “D” (danger) en DAMP también puede referirse a una señal de “peligro”. La fagocitosis es el principal modo de eliminación de las células que se
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han sometido a apoptosis como parte de la remodelación del desarrollo de los tejidos, el recambio normal de las células o la muerte de las células infectadas por
los patógenos o tumorales mediante las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas.
Las células apoptóticas atraen a los fagocitos liberando el ácido lisofosfatídico mediador de los lípidos, que funciona como un quimioatrayente. Estas células
moribundas facilitan su propia fagocitosis al expresar en sus superficies una serie de moléculas que no se expresan en las células sanas, incluidos los fosfolípidos
(como la fosfatidilserina y la lisofosfatidilcolina), proteínas (anexina I) y carbohidratos alterados. Estas DAMP son reconocidas directamente por los receptores
fagocíticos, como el receptor de la fosfatidilserina y el receptor del eliminador SR-A1. Otras DAMP son aceptadas por moléculas de reconocimiento de patrones
solubles que funcionan como opsoninas, incluidas las colectinas MBL, SP-A y SP-D mencionadas anteriormente; varios componentes del complemento; y las
pentraxinas, proteína C reactiva y proteína amiloide sérica. Estas opsoninas son reconocidas por los receptores de la opsonina, activando la fagocitosis y la
degradación de las células apoptóticas.
Una actividad adicional importante de los macrófagos en el bazo y en el hígado (conocidas como células de Kupffer) es reconocer, fagocitar y degradar los
eritrocitos envejecidos y dañados. A medida que estas células envejecen, nuevas moléculas que son reconocidas por los fagocitos se acumulan en su membrana
plasmática. La fosfatidilserina voltea desde la capa interna hacia la capa externa de la membrana celular y es reconocida por los receptores de la fosfatidilserina en
los fagocitos. También se han detectado modificaciones de las proteínas de la membrana de los eritrocitos que pueden promover la fagocitosis.
Obviamente es importante que las células normales no sean fagocitadas, y la evidencia acumulada indica que el hecho de que una célula sea o no fagocitada se
controla mediante conjuntos de señales de “cómeme”: los componentes de la membrana alterados (DAMP) descritos anteriormente, y señales de “no me comas”
expresadas por las células normales. Los eritrocitos jóvenes y sanos evitan ser fagocitados al no expresar señales de “comerme”, como la fosfatidilserina, y también
al expresar una señal de “no me comas”, la proteína CD47. La CD47, expresada en muchos tipos de células en todo el cuerpo, es reconocida por el receptor SIRPα
(signal regulatory protein α) en los macrófagos, que transmite señales que inhiben la fagocitosis. Estudios recientes han demostrado que los tumores utilizan la
expresión elevada de CD47 para evadir la inmunovigilancia contra tumores y la eliminación fagocítica por parte del sistema inmunitario. El aumento de la expresión
de CD47 en todos o la mayoría de los cánceres humanos se correlaciona con la progresión del tumor, probablemente porque el CD47 activa la inhibición mediada
por SIRPα de la fagocitosis de las células tumorales por los macrófagos. Esta comprensión del papel del CD47 en la prevención de la fagocitosis se está utilizando
para desarrollar terapias novedosas para ciertos cánceres, como el uso de anticuerpos para bloquear el CD47 en las células tumorales, que luego deberían permitir
que se fagociten y eliminen.
CONCEPTOS CLAVE
La fagocitosis (engullimiento e internalización de los materiales particulados como los microbios) está mediada por los receptores en los fagocitos que
reconocen directamente los PAMP en la superficie de los microbios o reconocen las proteínas solubles (opsoninas) que se unen a los microbios. La unión
del PAMP desencadena la captación de los microbios en fagosomas, que se fusionan con los lisosomas o gránulos preenvasados, lo que lleva a su
destrucción a través de las acciones de las enzimas lisosomales, proteínas y péptidos antimicrobianos, efectos tóxicos de pH bajo, especies reactivas del
oxígeno (ROS) y reactivas de nitrógeno (RNS).
Las bacterias intracelulares pueden ser eliminadas por el proceso de autofagia, en el cual las bacterias se rodean con una membrana para formar un
autofagosoma que luego se fusiona con los lisosomas.
Las células muertas y moribundas expresan patrones moleculares asociados al daño (DAMP), moléculas de superficie que indican “cómeme” a los fagocitos.
Los receptores en los fagocitos los reconocen y eliminan las células muertas o moribundas.
Las células tumorales pueden escapar de la fagocitosis al expresar la proteína CD47, que proporciona una señal de “no me comas”, lo que inhibe la
fagocitosis de los macrófagos.
La muerte celular regulada contribuye a la eliminación de los patógenos
Además de la expresión inducida de las proteínas y los péptidos proinflamatorios y antimicrobianos, los PAMP también inducen respuestas inusuales, que resultan
en la muerte celular y puede ser beneficiosa en el control de las infecciones. La muerte celular inducida por las vías de señalización activadas por el receptor se
denomina muerte celular regulada. Una forma, la apoptosis, es la muerte celular programada; su inducción por la unión de TNF al receptor de TNF y por las células
NK y los linfocitos T citotóxicos es un mecanismo esencial de la inmunidad mediada por células contra las autocélulas alteradas (véase capítulo 12). Existen varias
formas adicionales de muerte celular regulada; dos de ellas, la NETosis y la piroptosis, son formas de respuesta inmune innata.
NET y NETosis
Hace varios años se demostró que los neutrófilos activados a través de varios PRR expulsaban los filamentos de la cromatina (el ADN compactado con proteínas
unidas, incluidas las histonas, que forman los cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con la muerte de los neutrófilos en el
proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas extracelulares de
neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), y la muerte celular que se genera se llama NETosis (figuras 4–21 a y b). La formación de las NET requiere la
activación de la NADPH oxidasa y la generación de ROS como los superóxidos, que inician el daño de los componentes intracelulares, como se mencionó
anteriormente (véase figura 4–21c). Las enzimas, incluidas la elastasa de los neutrófilos y la mieloperoxidasa, ingresan al núcleo, modifican las histonas
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, y 41 / 69
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desencadenan la descondensación de los cromosomas. Las membranas celulares se desintegran, y los contenidos citoplásmicos y nucleares se expulsan para
formar redes. Las NET, que contienen ADN y otros componentes de la cromatina, atrapan las células bacterianas, fúngicas y parasitarias, evitando su propagación.
Además, junto con las fibrillas de las NET hay una variedad de proteínas neutrófilas antimicrobianas, que incluyen la lisozima, proteasas, péptidos antimicrobianos,
NET y NETosis
Hace varios años se demostró que los neutrófilos activados a través de varios PRR expulsaban los filamentos de la cromatina (el ADN compactado con proteínas
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unidas, incluidas las histonas, que forman los cromosomas) y otros desechos celulares que atrapan y matan a los patógenos, con la muerte de los neutrófilos en el
proceso. Estos filamentos, que pueden extenderse de 10 a 15 veces el tamaño de la célula de la que se originan, se llaman trampas extracelulares de
neutrófilos (NET, neutrophil extracellular traps), y la muerte celular que se genera se llama NETosis (figuras 4–21 a y b). La formación de las NET requiere la
activación de la NADPH oxidasa y la generación de ROS como los superóxidos, que inician el daño de los componentes intracelulares, como se mencionó
anteriormente (véase figura 4–21c). Las enzimas, incluidas la elastasa de los neutrófilos y la mieloperoxidasa, ingresan al núcleo, modifican las histonas y
desencadenan la descondensación de los cromosomas. Las membranas celulares se desintegran, y los contenidos citoplásmicos y nucleares se expulsan para
formar redes. Las NET, que contienen ADN y otros componentes de la cromatina, atrapan las células bacterianas, fúngicas y parasitarias, evitando su propagación.
Además, junto con las fibrillas de las NET hay una variedad de proteínas neutrófilas antimicrobianas, que incluyen la lisozima, proteasas, péptidos antimicrobianos,
quelantes de iones, componentes del complemento e histonas (cuyas propiedades catiónicas les confieren actividad antimicrobiana). Las NET también contribuyen
indirectamente a la inmunidad innata, ya que el ADN y otros componentes de la cromatina liberados pueden servir como DAMP, activando aún más las respuestas
locales innatas e inflamatorias. Estudios recientes han demostrado que otros granulocitos (eosinófilos, mastocitos y basófilos) también pueden formar trampas
extracelulares.
FIGURA 4–21
Trampas extracelulares de neutrófilos (NET) y NETosis. a) Fibras de NET con la bacteria Salmonella atrapada. b) Una NET producida por un neutrófilo
humano activado (que muere debido a la NETosis) y cuatro neutrófilos no activados. Tinción roja: histonas en la cromatina descondensada de la NET. Tinción verde:
elastasa de neutrófilos (visible en gránulos de neutrófilos no activados y débilmente en la RED). Tinción azul: ADN. c) Formación de NET y NETosis. [Republicado con
permiso de The Rockefeller University Press, de Brinkmann V, Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps: is immunity the second function of chromatin? J Cell Biol.
2012;198:773–783, figura 2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Piroptosis
Un segundo tipo de muerte celular regulada que funciona en la inmunidad innata, la piroptosis (típicamente de los macrófagos), es inducida por la activación del
inflamasoma, descrita anteriormente en el Recuadro de avances 4–2. La piroptosis contribuye a la eliminación de los patógenos de varias maneras. En primer lugar,
la muerte de los macrófagos infectados evita una mayor propagación de bacterias intracelulares, como Salmonella y Listeria, que se replican en estas células. En
segundo lugar, como se mencionó anteriormente, la piroptosis parece ser un mecanismo importante para la liberación de IL-1β e IL-18 maduras, generada por la
escisión mediada por la caspasa-1 o caspasa-11 asociada al inflamasoma de los precursores grandes. Estas son citocinas importantes para promover respuestas
inflamatorias beneficiosas.
CONCEPTOS CLAVE
La muerte celular inducida por las vías de señalización PRR activadas por PAMP se denomina muerte celular regulada.
Los neutrófilos activados liberan filamentos formados por cromatina con proteínas y péptidos antimicrobianos asociados, llamados trampas extracelulares
de neutrófilos (NET), que atrapan y matan a las bacterias y las células fúngicas.
La muerte celular regulada de células mieloides activadas durante la formación de NET (NETosis) o inducida por inflamasomas activados (piroptosis) puede
ser beneficiosa, ya que elimina las células infectadas y permite la liberación de IL-1β e IL-18 maduras y de DAMP que pueden aumentar las respuestas
inflamatorias locales.
La inflamación local es provocada por las respuestas inmunes innatas
Cuando las barreras externas del sistema inmunitario innato, la piel y otras capas epiteliales se dañan, las respuestas innatas resultantes a la infección o lesión
tisular pueden inducir una cascada compleja de eventos conocida como respuesta inflamatoria. La inflamación puede ser aguda (efectos a corto plazo que
contribuyen a combatir la infección, seguida de curación), por ejemplo, en la respuesta al daño tisular local, o puede ser crónica (a largo plazo, no resuelta), lo que
contribuye a las afecciones como la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2.
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Las características de una respuesta inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por el médico romano Celsus en el primer siglo d.C. como rubor y
tumor cum calore et dolore (enrojecimiento e hinchazón con calor y dolor). Una característica adicional de la inflamación agregada en el siglo II d.C. por el médico
inflamatorias locales.
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La inflamación local es provocada por las respuestas inmunes innatas
Cuando las barreras externas del sistema inmunitario innato, la piel y otras capas epiteliales se dañan, las respuestas innatas resultantes a la infección o lesión
tisular pueden inducir una cascada compleja de eventos conocida como respuesta inflamatoria. La inflamación puede ser aguda (efectos a corto plazo que
contribuyen a combatir la infección, seguida de curación), por ejemplo, en la respuesta al daño tisular local, o puede ser crónica (a largo plazo, no resuelta), lo que
contribuye a las afecciones como la artritis o la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2.
Las características de una respuesta inflamatoria localizada fueron descritas por primera vez por el médico romano Celsus en el primer siglo d.C. como rubor y
tumor cum calore et dolore (enrojecimiento e hinchazón con calor y dolor). Una característica adicional de la inflamación agregada en el siglo II d.C. por el médico
Galen es la pérdida de la función (functio laesa). Hoy sabemos que estos síntomas reflejan un aumento en el diámetro vascular (vasodilatación), lo que resulta en un
aumento del volumen de sangre en el área. Un mayor volumen de sangre calienta el tejido y lo enrojece. La permeabilidad vascular también aumenta, lo que
provoca una fuga de líquido de los vasos sanguíneos, lo que produce una acumulación de líquido (edema) que hincha el tejido. En unas pocas horas, los leucocitos
también entran en el tejido de los vasos sanguíneos locales. Estas características distintivas de las respuestas inflamatorias resultan de la activación de las
respuestas inmunes innatas en la vecindad de la infección o herida.
Cuando hay infección local, daño tisular o exposición a algunas sustancias nocivas (como el asbesto o los cristales de sílice en los pulmones), las células centinelas
que residen en la capa epitelial (macrófagos, mastocitos y células dendríticas) se activan mediante PAMP, DAMP, cristales, y así sucesivamente para comenzar a
fagocitar a los invasores infractores (figura 4–22). Las células también se activan mediante las vías de señalización de PRR que se analizaron anteriormente en este
capítulo para liberar mediadores de la inmunidad innata, incluidas las citocinas y las quimiocinas, que desencadenan una serie de procesos que colectivamente
constituyen la respuesta inflamatoria.
FIGURA 4–22
Inicio de una respuesta inflamatoria local. La entrada bacteriana a través de heridas activa los mecanismos inmunes innatos iniciales, incluida la activación de
la fagocitosis por parte de las células residentes, como los macrófagos y las células dendríticas. El reconocimiento de las bacterias por los receptores de los
patrones celulares inicia la producción de citocinas, quimiocinas y otros mediadores, lo que desencadena cambios en las células endoteliales vasculares que
conducen a una afluencia de líquido desde la sangre (que contiene sustancias antimicrobianas) y fagocitos (primero neutrófilos y luego monocitos) al sitio de la
infección. Estos y los eventos subsiguientes causan el enrojecimiento, la hinchazón, el calor y el dolor característicos de las respuestas inflamatorias locales.
El reclutamiento de varias poblaciones de leucocitos desde la sangre hacia el sitio de la infección o el daño es un componente temprano crítico de las respuestas
inflamatorias. La señalización de PRR activa los macrófagos residentes, las células dendríticas y los mastocitos para liberar los componentes iniciales de las
respuestas inmunes innatas celulares, incluidas las citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas; las prostaglandinas (siguiendo la expresión
inducida de la enzima COX2), y la histamina y otros mediadores liberados por los mastocitos. Estos factores actúan sobre las células endoteliales vasculares de los
vasos sanguíneos locales, aumentando la permeabilidad vascular y la expresión de las moléculas de adhesión celular (C A M, cell adhesion molecules) y las
quimiocinas, como la IL-8. Se dice que el epitelio afectado está inflamado o activado. El líquido entra en el tejido y libera las moléculas antimicrobianas como los
componentes del complemento y causa la hinchazón. Las células que fluyen a través de los capilares locales son inducidas por las quimiocinas y las interacciones
de la molécula de adhesión celular para adherirse a las células endoteliales vasculares en la región inflamada y pasar a través de las paredes de los capilares hacia
los espacios del tejido, un proceso llamado extravasación que se describirá en el capítulo 14. Los neutrófilos son los primeros en ser reclutados en un sitio de
infección, donde aumentan las respuestas innatas locales, seguidos de los monocitos que se diferencian en macrófagos; los macrófagos participan en la
eliminación de los patógenos y los desechos celulares y ayudan a iniciar la curación de las heridas.
Además de estos eventos clave en el sitio de la infección o el daño, las citocinas clave creadas en la respuesta temprana a los estímulos innatos e inflamatorios (TNF-
α, IL-1β e IL-6) también tienen efectos sistémicos, que se describirán con más detalles en el capítulo 15. Inducen la fiebre (una respuesta protectora, ya que la
temperatura corporal elevada inhibe la replicación de algunos patógenos) al inducir la expresión de COX2, que activa la síntesis de las prostaglandinas, como se
mencionó anteriormente. La prostaglandina E2 (PGE2) actúa sobre el hipotálamo (el centro del cerebro que controla la temperatura corporal) y causa la fiebre. Las
tres citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6) también actúan sobre el hígado, induciendo la respuesta de fase aguda, que implica la producción por el
hígado de proteínas que contribuyen a la eliminación de los patógenos (incluidas las opsoninas y las proteínas que activan el sistema del complemento, como MBL)
y la resolución de la respuesta inflamatoria.
infección, donde aumentan las respuestas innatas locales, seguidos de los monocitos que se diferencian en macrófagos; los macrófagos participan en la
eliminación de los patógenos y los desechos celulares y ayudan a iniciar la curación de las heridas. Universidad del Valle de Mexico
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Además de estos eventos clave en el sitio de la infección o el daño, las citocinas clave creadas en la respuesta temprana a los estímulos innatos e inflamatorios (TNF-
α, IL-1β e IL-6) también tienen efectos sistémicos, que se describirán con más detalles en el capítulo 15. Inducen la fiebre (una respuesta protectora, ya que la
temperatura corporal elevada inhibe la replicación de algunos patógenos) al inducir la expresión de COX2, que activa la síntesis de las prostaglandinas, como se
mencionó anteriormente. La prostaglandina E2 (PGE2) actúa sobre el hipotálamo (el centro del cerebro que controla la temperatura corporal) y causa la fiebre. Las
tres citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β e IL-6) también actúan sobre el hígado, induciendo la respuesta de fase aguda, que implica la producción por el
hígado de proteínas que contribuyen a la eliminación de los patógenos (incluidas las opsoninas y las proteínas que activan el sistema del complemento, como MBL)
y la resolución de la respuesta inflamatoria.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas inflamatorias son iniciadas por las respuestas inmunes innatas a una infección local o daño tisular, en particular, por las citocinas
proinflamatorias IL-1β, TNF e IL-6.
Los componentes tempranos clave de las respuestas inflamatorias son el aumento de la permeabilidad vascular, lo que permite que los mediadores innatos
solubles alcancen el sitio infectado o dañado, y el reclutamiento, a través de la acción de las quimiocinas, de los neutrófilos y los monocitos desde la sangre
al sitio.
CÉLULAS LINFOIDES INNATAS

Además de los mecanismos de la inmunidad innata descritos anteriormente, que son en gran parte responsabilidad de los tipos de células no linfoides,
especialmente las células mieloides y epiteliales, una familia de linfocitos también se activa por la infección, el daño o el estrés para mejorar y regular las respuestas
innatas e inflamatorias. En conjunto, estas células se llaman células linfoides innatas (ILC). Recuerde del capítulo 2 que las ILC carecen de los receptores
antigénicos altamente diversos de los linfocitos B y T; en cambio, responden a otras señales que incluyen la infección, el daño o el estrés, para mejorar y regular las
respuestas innatas e inflamatorias.
A continuación, se describen varios ejemplos de ILC.
Los citolíticos NK son ILC con actividad citotóxica
Los citolíticos NK se descubrieron a principios de la década de 1970 como una población de células que podrían matar algunas células tumorales sin una exposición
previa. Fueron los primeros ILC en ser descubiertos.
A diferencia de los linfocitos B y T, cuyos receptores tienen una enorme diversidad para los antígenos extraños, las células NK expresan un conjunto limitado de
receptores que permiten que las células se activen por los indicadores de la infección, del cáncer o del daño expresado por otras células. Nuevamente, a diferencia
de los linfocitos B y T, que requieren días de activación, proliferación y diferenciación para generar sus respuestas inmunitarias protectoras, las células NK están
preprogramadas para responder inmediatamente a los estímulos apropiados, liberando de las proteínas mediadoras de los gránulos secretores preformados
(perforina y granzimas) que matan las células alteradas induciendo la apoptosis. Este mecanismo de la citotoxicidad mediada por células también se lleva a cabo
por los linfocitos T citotóxicos, como parte de la respuesta adaptativa que se produce días después (véase capítulo 12).
La actividad citotóxica mediada por las células NK se ve aumentada por el IFN-α producido en forma temprana durante las infecciones de los virus, un ejemplo de la
regulación de retroalimentación positiva en la inmunidad innata. Además de liberar mediadores citotóxicos, algunas células NK activadas también secretan
citocinas, más comúnmente la citocina proinflamatoria TNF-α, e IFN-γ (también conocida como interferón de tipo II), un potente activador de los macrófagos que
también ayuda a activar y dar forma a la respuesta adaptativa. Así, junto con los IFN de tipo I producidos por las células infectadas por los virus o inducidas durante
las respuestas innatas por los PAMP virales, las células NK son una parte importante de la respuesta innata temprana a infecciones virales (así como a la malignidad
y otros indicadores de peligro). Estas respuestas innatas tempranas controlan la infección durante los días de la semana que son necesarios para que se genere la
respuesta adaptativa (anticuerpos y linfocitos T citotóxicos).
¿Cómo perciben las células NK que nuestras células se han infectado, son malignas o potencialmente dañinas de otras maneras? Como se describirá más
detalladamente en el capítulo 12, las células NK expresan una variedad de nuevos receptores (colectivamente llamados receptores NK). Los miembros de un grupo
sirven como receptores activadores (de los cuales más de 20 se han descrito en humanos y ratones) que tienen especificidad por varios ligandos de la superficie
celular que sirven como indicadores de la infección, el cáncer o el estrés. Si bien se ha demostrado que uno de estos ligandos activadores en ratones es un
componente proteico de un virus (citomegalovirus del ratón), la mayoría de los receptores activadores de NK aparentemente tienen especificidad no por un
componente asociado a los patógenos sino por proteínas específicamente sobrerreguladas en las células infectadas, malignas o estresadas, que sirven como
señales de peligro percibidas por las células NK.
Para limitar la posible destrucción de las células normales en nuestro cuerpo, las células NK también expresan receptores inhibitorios que reconocen las proteínas
de la membrana (generalmente las proteínas MHC convencionales) en las células sanas normales e inhiben la destrucción citotóxica mediada por las células NK de
esas células. Muchas células tumorales o infectadas por virus pierden la expresión de sus proteínas MHC y, por tanto, no envían estas señales inhibitorias. Recibir
un exceso de señales de activación en relación con el nivel de las señales inhibitorias le dice a una célula NK que una célula objetivo es anormal y la célula NK se
activa para matar a la célula objetivo. Por tanto, las células NK son parte de nuestros mecanismos de detección innatos que brindan protección inmediata,
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Pageen44este
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caso reconociendo y eliminando las células de nuestro cuerpo que se han vuelto dañinas.
Estudios recientes han demostrado que algunas células NK también pueden expresar algunos TLR y otros PRR (incluidos RIG-I y STING). Estos estudios han sugerido
componente asociado a los patógenos sino por proteínas específicamente sobrerreguladas en las células infectadas, malignas o estresadas, que sirven como
señales de peligro percibidas por las células NK. Universidad del Valle de Mexico
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Para limitar la posible destrucción de las células normales en nuestro cuerpo, las células NK también expresan receptores inhibitorios que reconocen las proteínas
de la membrana (generalmente las proteínas MHC convencionales) en las células sanas normales e inhiben la destrucción citotóxica mediada por las células NK de
esas células. Muchas células tumorales o infectadas por virus pierden la expresión de sus proteínas MHC y, por tanto, no envían estas señales inhibitorias. Recibir
un exceso de señales de activación en relación con el nivel de las señales inhibitorias le dice a una célula NK que una célula objetivo es anormal y la célula NK se
activa para matar a la célula objetivo. Por tanto, las células NK son parte de nuestros mecanismos de detección innatos que brindan protección inmediata, en este
caso reconociendo y eliminando las células de nuestro cuerpo que se han vuelto dañinas.
Estudios recientes han demostrado que algunas células NK también pueden expresar algunos TLR y otros PRR (incluidos RIG-I y STING). Estos estudios han sugerido
que la estimulación con los TLR puede desempeñar un papel en la activación de la producción de citocinas (como IFN-γ) en las células NK y la citotoxicidad. Además
de las señales de los PRR, es posible que se requiera estimulación adicional, a menudo administrada por las citocinas (incluidos los IFN de tipo I y la IL-12) producida
por las células dendríticas, los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos en respuesta a las señales de sus propios PRR.
CONCEPTOS CLAVE
Las células linfoides innatas (ILC), que carecen de los receptores específicos de antígeno de los linfocitos B y T, desempeñan funciones importantes en las
respuestas inmunitarias e inflamatorias innatas.
Los citolíticos NK, la primera ILC descubierta, tienen la función única de matar las células que se han alterado debido a una infección o el estrés. Las células
NK inducen la apoptosis de las células blanco si sus receptores activadores, que reconocen los marcadores de la infección o el estrés en las células, envían
señales más fuertes que sus receptores inhibitorios, que reconocen los marcadores de las células normales, como las proteínas MHC.
Las poblaciones de ILC producen citocinas distintas y tienen diferentes roles
Los estudios recientes de los linfocitos que carecen de marcadores de linfocitos B, T y NK han revelado varias poblaciones distintas de ILC. Todas se derivan de los
progenitores linfoides comunes en la médula ósea (véase figura 2–1). Mientras que las células NK continúan generándose durante toda la vida, como ocurre con los
linfocitos B y T, las otras ILC que se encuentran en los adultos derivan de la división de los precursores que sembraron tejidos periféricos durante el desarrollo
embrionario. Se han identificado al menos seis poblaciones de ILC, divididas en tres grupos basados en gran medida en los tipos de proteínas que producen y sus
funciones (cuadro 4–6).
CUADRO 4–6
Células linfoides innatas (ILC)
Grupo de Poblaciones de
Mediadores Funciones
ILC ILC
1 Células NK IFN-γ, TNF, perforina, granzimas Inmunidad a virus y patógenos intracelulares, vigilancia de tumores, incluyendo
citotoxicidad
Células ILC1 IFN-γ, TNF Inmunidad a patógenos extracelulares: virus, bacterias, parásitos
2 Células ILC2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-13; Inmunidad a los helmintos, cicatrización de heridas
anfirregulina
3 Células LTi LT-α, LT-β, IL-17A, IL-22 Desarrollo del tejido linfoide, homeostasis intestinal, inmunidad a las bacterias
extracelulares
Células ILC17 IL-17, IFN-γ Inmunidad a las bacterias extracelulares
Células ILC22 IL-22 Inmunidad a las bacterias extracelulares, homeostasis del epitelio
Mientras que muchas células NK se encuentran en los tejidos linfoides y recirculan en la sangre, las otras poblaciones de ILC se encuentran principalmente en los
tejidos de la barrera epitelial, incluidos los tejidos de la mucosa como el intestino y los pulmones, y los tejidos glandulares como las glándulas salivales, donde
tienen importantes funciones en las respuestas inmunes innatas. El grupo 1 de ILC incluye tanto células NK como células ILC1, ya que comparten la producción de
IFN-γ y TNF-α; sin embargo, la actividad citotóxica significativa está restringida a las células NK. Reflejando los roles de IFN-γ y TNF-α en la activación de los
macrófagos y en las respuestas inmunes innatas, se ha demostrado que las ILC intestinales protegen a los ratones contra la infección por el protozoo parásito
intracelular Toxoplasma gondii y la bacteria Clostridium difficile.
Las citocinas producidas por las células ILC2, IL-4, -5, −9 y −13, son importantes para la protección innata contra los gusanos parásitos (helmintos). La IL-5 activa los
eosinófilos para liberar mediadores tóxicos para los parásitos, mientras que la IL-13 promueve la contracción del músculo liso, la producción de moco, el
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reclutamiento de los macrófagos activados y otras actividades que estimulan la expulsión de los gusanos. Las ILC2 también secretan anfirregulina, que media la
reparación del tejido durante la resolución de las infecciones.
tejidos de la barrera epitelial, incluidos los tejidos de la mucosa como el intestino y los pulmones, y los tejidos glandulares como las glándulas salivales, donde
tienen importantes funciones en las respuestas inmunes innatas. El grupo 1 de ILC incluye tanto células NK como células ILC1, ya que comparten la producción de
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IFN-γ y TNF-α; sin embargo, la actividad citotóxica significativa está restringida a las células NK. Reflejando los roles de IFN-γ y TNF-α en la activación de los
macrófagos y en las respuestas inmunes innatas, se ha demostrado que las ILC intestinales protegen a los ratones contra la infección por el protozoo parásito
intracelular Toxoplasma gondii y la bacteria Clostridium difficile.
Las citocinas producidas por las células ILC2, IL-4, -5, −9 y −13, son importantes para la protección innata contra los gusanos parásitos (helmintos). La IL-5 activa los
eosinófilos para liberar mediadores tóxicos para los parásitos, mientras que la IL-13 promueve la contracción del músculo liso, la producción de moco, el
reclutamiento de los macrófagos activados y otras actividades que estimulan la expulsión de los gusanos. Las ILC2 también secretan anfirregulina, que media la
reparación del tejido durante la resolución de las infecciones.
Como se indica en el cuadro 4–6, las poblaciones de ILC3 varían algo en los mediadores que producen y las funciones que realizan. La población LTi (inductor del
tejido linfoide) fue identificada hace varias décadas como esencial para el desarrollo de los órganos linfoides secundarios, en particular los ganglios linfáticos y las
placas de Peyer. Este es un papel importante de la linfotoxina (LT)-α y betacitocinas producidas por LTi (miembros de la familia TNF). La IL-22 producida por las
poblaciones de LTi e ILC22 induce a las células epiteliales intestinales a producir péptidos antimicrobianos y otras moléculas que les ayudan a resistir la infección
por bacterias como Salmonella typhimurium así como por rotavirus, una de las principales causas de diarrea. La IL-17 producida por algunas de las poblaciones de
ILC3 promueve respuestas inflamatorias locales que son importantes en la protección contra las levaduras y otros hongos.
Curiosamente, las citocinas creadas por estas poblaciones de ILC son similares a las de los subconjuntos de linfocitos T auxiliares particulares, que originalmente se
introdujeron en el capítulo 2 y se analizarán con más detalle en el capítulo 10. Al igual que las células ILC1, las células TH1 producen IFN-γ y TNF; como las células
ILC2, las células TH2 producen IL-4, IL-5 e IL-13; como algunas células ILC3, las células TH17 producen IL-17 e IL-22. Esto sugiere que es ventajoso para los linfocitos
individuales, tanto TH como ILC, producir conjuntos específicos de citocinas en las respuestas inmunes tanto innatas como adaptativas en respuesta a patógenos
específicos.
¿Cómo se activan estas poblaciones de ILC para producir sus respuestas? Sólo las células NK y las ILC3 en humanos expresan TLR, por lo que, en general, otras ILC
no responden directamente a los patógenos, y la mayoría de las ILC no expresan la activación de los receptores NK. En general, la producción de ILC de los
mediadores enumerados en el cuadro 4–6 parece estar inducida por factores creados por las células locales como las células epiteliales, los macrófagos y las
células dendríticas en respuesta a la activación directa por la unión de los PAMP a sus PRR. Estos factores producidos localmente incluyen citocinas como la IL-12,
que activa las ILC1; IL-25, IL-33 y otras citocinas y prostaglandinas D2, que activan las ILC2, e IL-1α (producida por células epiteliales) y otras citocinas, la
prostaglandina E2 y el leucotrieno D4, que activan las ILC3. La dilucidación de los mecanismos mediante los cuales se activan las distintas respuestas de la ILC
debería facilitar los tratamientos para las afecciones, como la colitis inducida por infección, la enfermedad inflamatoria intestinal, las alergias, el asma y la
autoinmunidad.
CONCEPTOS CLAVE
Las ILC se asignan a uno de tres grupos (ILC1, ILC2 o ILC3), en función de las citocinas que producen. Las ILC del grupo 1, que incluyen las células NK,
producen citocinas y otros mediadores que contribuyen a la inmunidad mediada por células. Las ILC del grupo 2 producen citocinas que apoyan la
inmunidad contra los parásitos helmintos y la cicatrización de las heridas. Las ILC del grupo 3 producen citocinas que apoyan el desarrollo del tejido
linfoide, la integridad epitelial y la homeostasis, y la inmunidad a las bacterias y los hongos extracelulares.
A excepción de algunas células NK e ILC3, la mayoría de las ILC no tienen PRR y, por tanto, no se activan directamente por los patógenos. En su lugar, son
activadas por las citocinas y otros mediadores producidos por las células epiteliales locales, los macrófagos y las células dendríticas después de la
estimulación del PRR por PAMP.
REGULACIÓN Y EVASIÓN DE LAS RESPUESTAS INNATAS E INFLAMATORIAS

La importancia de algunas de las moléculas individuales involucradas en la generación de las respuestas innatas e inflamatorias se demuestra dramáticamente por
el impacto en la salud humana de los defectos genéticos y polimorfismos (variantes genéticas) que alteran la expresión o función de estas moléculas (véase
Recuadro de enfoque clínico 4–3). Como lo ilustran estas condiciones y los muchos roles conocidos (citados en este capítulo) de los mecanismos innatos e
inflamatorios que nos protegen contra los patógenos, estas respuestas son esenciales para mantenernos sanos. Algunos trastornos muestran que las respuestas
innatas e inflamatorias también pueden ser perjudiciales, ya que la sobreproducción de varios mediadores normalmente beneficiosos y las respuestas locales o
sistémicas no controladas pueden causar enfermedades e incluso la muerte. Por tanto, es importante que la aparición y el alcance de las respuestas innatas e
inflamatorias se regulen cuidadosamente para optimizar las respuestas beneficiosas y minimizar las respuestas dañinas.
RECUADRO 4–3
ENFOQUE CLÍNICO: Mutaciones en componentes de las respuestas innatas e inflamatorias asociadas con la enfermedad
En combinación con nuestra comprensión en la rápida expansión de los mecanismos por los cuales las respuestas innatas e inflamatorias contribuyen a la
susceptibilidad y resistencia de la enfermedad, en los últimos años los avances en genética humana han ayudado a identificar una serie de defectos genéticos
que confieren una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Los efectos adversos de las mutaciones en los genes que codifican los
componentes esenciales de los procesos innatos e inflamatorios resaltan los roles críticos de estas proteínas para mantenernos saludables.
Desde el año 2003, cuando se descubrieron las primeras mutaciones en los componentes inmunitarios innatos que predisponen a los individuos a las
inflamatorias se regulen cuidadosamente para optimizar las respuestas beneficiosas y minimizar las respuestas dañinas.
RECUADRO 4–3 Access Provided by:
ENFOQUE CLÍNICO: Mutaciones en componentes de las respuestas innatas e inflamatorias asociadas con la enfermedad
En combinación con nuestra comprensión en la rápida expansión de los mecanismos por los cuales las respuestas innatas e inflamatorias contribuyen a la
susceptibilidad y resistencia de la enfermedad, en los últimos años los avances en genética humana han ayudado a identificar una serie de defectos genéticos
que confieren una mayor susceptibilidad a las enfermedades infecciosas e inflamatorias. Los efectos adversos de las mutaciones en los genes que codifican los
componentes esenciales de los procesos innatos e inflamatorios resaltan los roles críticos de estas proteínas para mantenernos saludables.
Desde el año 2003, cuando se descubrieron las primeras mutaciones en los componentes inmunitarios innatos que predisponen a los individuos a las
infecciones bacterianas recurrentes, se han identificado varias mutaciones que interfieren con la generación de las respuestas inmunitarias innatas protectoras.
Dos ejemplos se mencionaron anteriormente en este capítulo: defectos en la NADPH oxidasa, que causan la enfermedad granulomatosa crónica, y deficiencias de
MBL, que predisponen a infecciones respiratorias. También causan defectos en la inmunidad innata las mutaciones en dos proteínas, MyD88 e IRAK4, requeridas
por la vía de señalización dependiente de MyD88 corriente abajo de todos los TLR, excepto TLR3 (véanse figuras 4–8 y 4–9). Los niños con estos defectos sufren
infecciones severas invasivas por Streptococcus pneumoniae, algunas fatales, y también son susceptibles a Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa
(figura 1a). Las mutaciones de MyD88 impiden completamente la inducción de citocinas y quimiocinas por los ligandos para los TLR 2/1, 2/6, 5, 7 y 8. No es
sorprendente que los efectos de estas mutaciones sean menos significativos para TLR3 (que activa las vías de señalización TRIF en lugar de MyD88) y TLR4 (que
activa las vías de señalización MyD88 y TRIF). El hecho de que las mutaciones MyD88 no dejen a estos niños más susceptibles a una variedad más amplia de
patógenos probablemente refleja la inducción de la inmunidad protectora por parte de otros PRR, así como por el sistema inmunitario adaptativo. De hecho, los
niños se vuelven menos susceptibles a las infecciones a medida que envejecen (véase figura 1b), en consonancia con la acumulación de la memoria inmunológica
adaptativa para estos patógenos.
Otros defectos genéticos con consecuencias clínicas se han identificado en las vías por las cuales los interferones de tipo I (IFN-α, IFN-β) son inducidos por los
PAMP del ácido nucleico viral y luego bloquean la replicación del virus en las células infectadas. Como se destaca en la figura 2, se han encontrado mutaciones
que bloquean total o parcialmente estas rutas (símbolos rojos) en TLR3 y otros componentes de la ruta que inducen IFN-α e IFN-β (véase figura 4–9). También se
han encontrado mutaciones en TYK2 y STAT1, componentes clave que activan los efectos antivirales de los interferones en las células infectadas (véase figura 4–
16). Curiosamente, todas estas mutaciones se descubrieron en niños que presentaban encefalopatía por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus),
una infección grave por HSV en el sistema nervioso central. Las células en el CNS expresan TLR3, y puede ser que las mutaciones en estas vías deshabiliten
severamente las respuestas innatas que son críticas para la protección contra la infección del CNS por este virus. Los niños con mutaciones de TYK2 y STAT1
también son muy susceptibles a otras infecciones, especialmente con micobacterias, probablemente porque los macrófagos deben ser activados por IFN-γ (que
también usa TYK2 y STAT1 en su vía de señalización) para poder matar estas bacterias intracelulares.
El conjunto final de los defectos genéticos asociados con los estados de la enfermedad que se discutirán aquí implica los efectos de las variantes genéticas en los
NLR (incluidos los inflamasomas) en la promoción de las enfermedades inflamatorias. Los estudios de asociación genética en todo el genoma han indicado que
varias variantes alélicas de TLR y NLR están asociadas con trastornos inflamatorios. Varias variantes están asociadas con la enfermedad inflamatoria intestinal,
que incluye la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La asociación genética más impresionante fue la enfermedad de Crohn con mutaciones en NOD2 en o
cerca de su región LRR de unión al ligando. Como NOD2 es activado por fragmentos de la pared celular bacteriana, los investigadores han planteado la hipótesis
de que las células epiteliales intestinales con los PRR NOD2 mutantes no pueden activar las respuestas protectoras adecuadas a las bacterias intestinales y/o
mantener un equilibrio apropiado entre los comensales normales y las bacterias patógenas, y que estas funciones inmunes innatas defectuosas contribuyen a la
patogenia de la enfermedad de Crohn. De acuerdo con esta hipótesis, estudios recientes han encontrado que las células intestinales de Paneth de individuos con
NOD2 defectuoso secretan cantidades reducidas de defensinas, que, como se mencionó anteriormente, son esenciales para mantener la microbiota intestinal
comensal normal.
Las variantes genéticas del inflamasoma NLRP3 también han demostrado estar asociadas con la enfermedad de Crohn y otros trastornos inflamatorios. De
hecho, se ha demostrado que las mutaciones en la NLRP3 (originalmente llamada criopirina) son responsables de un conjunto de enfermedades
autoinflamatorias (es decir, enfermedades inflamatorias no infecciosas que afectan los tejidos del cuerpo) colectivamente conocidas como CAPS (cryopyrin-
associated periodic fever syndromes); un ejemplo es el trastorno inflamatorio multisistémico de aparición neonatal (NOMID, neonatal onset multisystem
inflammatory disorder). Estos síndromes devastadores incluyen muchos signos de inflamación sistémica, como fiebre, erupciones, artritis, dolor e inflamación
que afectan al sistema nervioso, con efectos adversos en la visión y la audición.
Se han identificado más de 70 mutaciones heredadas y nuevas en NLRP3 asociadas con CAPS. La mayoría están en el elemento NBD NRLP3, aunque algunas están
en el dominio LRR (véase figura 4–11). Lo que muchas tienen en común es su efecto desregulador en la activación NLRP3 de la caspasa-1, que puede volverse
constitutivamente activa. Se ha demostrado recientemente que las células de los pacientes con NOMID secretan niveles más altos de IL-1 e IL-18, tanto
espontáneamente como cuando son inducidas por PAMP y DAMP, promoviendo la inflamación crónica. Otra consecuencia de la activación constitutiva de NLRP3
es la muerte de los macrófagos activados por piroptosis, liberando DAMP que conducen a una mayor inflamación. Afortunadamente, los nuevos enfoques
terapéuticos que inhiben la actividad de IL-1 parecen aliviar estos síntomas en algunos pacientes.
REFERENCIAS
Casanova JL, Abel L, Quintana-Murci L. Human TLRs and IL-1Rs in host defense: natural insights from evolutionary, epidemiological, and clinical genetics. Annual
Review of Immunology. 2011;2 9:447.
Bustamante J, et al. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, . 47 / 69
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2008;2 0:39.
espontáneamente como cuando son inducidas por PAMP y DAMP, promoviendo la inflamación crónica. Otra consecuencia de la activación constitutiva de NLRP3
es la muerte de los macrófagos activados por piroptosis, liberando DAMP que conducen a una mayor inflamación. Afortunadamente, los nuevos enfoques
terapéuticos que inhiben la actividad de IL-1 parecen aliviar estos síntomas en algunos pacientes.
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REFERENCIAS
Casanova JL, Abel L, Quintana-Murci L. Human TLRs and IL-1Rs in host defense: natural insights from evolutionary, epidemiological, and clinical genetics. Annual
Review of Immunology. 2011;2 9:447.
Bustamante J, et al. Novel primary immunodeficiencies revealed by the investigation of paediatric infectious diseases. Current Opinion in Immunology.
2008;2 0:39.
FIGURA 1
Infección bacteriana grave y mortalidad entre 60 niños con deficiencias de MyD88 o IRAK4. a) La disminución en el porcentaje de niños con estas
deficiencias que son asintomáticos revela la incidencia de la primera infección bacteriana grave durante los primeros 50 meses de vida. b) La curva de supervivencia
de los niños con deficiencias muestra una mortalidad reducida después de los 5 años de edad. [Datos de Picard C, et al. Clinical features and outcome of patients
with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine. 2010;89:403.]
FIGURA 2
Defectos genéticos que reducen la producción y los efectos antivirales de IFN-α y IFN-β. Este esquema muestra algunos componentes proteicos
involucrados en la producción de IFN de tipo I por células dendríticas y la respuesta de IFN de tipo I en las células infectadas por virus. Las proteínas en las que se
han identificado mutaciones genéticas que dan como resultado funciones defectuosas y se asocian con una mayor susceptibilidad a las enfermedades virales se
muestran en rojo. Los virus son captados por las células dendríticas a través de receptores específicos, y los ácidos nucleicos virales son detectados por los diversos
TLR expresados en los endosomas. El transporte a los endosomas de los TLR 3, 7, 8 y 9 depende de la proteína ER UNC93B. Los componentes de señalización
citoplásmicos activan los factores de transcripción, incluidos los IRF y NF-κB, que conducen a la síntesis y secreción de IFN-α e IFN-β. En los humanos las deficiencias
de TLR3, UNC93B, TRAF3, NEMO e IRF7 se asocian con una producción deficiente de IFN en la respuesta a ciertos virus. La unión de IFN-α e IFN-β a su receptor,
IFNAR, induce la fosforilación de JAK1 y TYK2, activando las proteínas de transducción de señales STAT1, STAT2 e IRF9. Este complejo se traslada como un
heterotrímero al núcleo, donde actúa como un activador transcripcional, que se une a los elementos de respuesta específicos del ADN en la región promotora de los
genes inducibles por IFN. Las deficiencias de TYK2 y STAT1 están asociadas con las respuestas de IFN deterioradas.
Las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser dañinas
Para ser óptimamente efectivos en mantenernos sanos, las respuestas innatas e inflamatorias deben usar sus mecanismos destructivos para eliminar los
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
embargo, esto no siempre ocurre; una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o crónicas.
La más peligrosa de estas afecciones es la sepsis, una respuesta sistémica a la infección que incluye fiebre, ritmo cardiaco y ritmo respiratorio elevados, presión
arterial baja y función comprometida del órgano debido a los defectos circulatorios. Varios cientos de miles de casos de sepsis se producen anualmente en Estados
Unidos, con tasas de mortalidad que van de 20 a 50%, pero la sepsis puede provocar un choque séptico: colapso circulatorio y respiratorio que tiene una tasa de
mortalidad de 90%. La sepsis es el resultado de una septicemia, infecciones de la sangre, en particular aquellas que involucran bacterias gramnegativas como
Salmonella y E. coli, aunque otros patógenos también pueden causar sepsis.
La causa principal de la sepsis por las bacterias gramnegativas es el componente de la pared celular LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos
aprendido anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas
proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas activan los PRR en las células sanguíneas,
patógenos y otras sustancias dañinas de manera rápida y eficiente, sin causar daño a los tejidos o inhibir el funcionamiento normal de los sistemas del cuerpo. Sin
embargo, esto no siempre ocurre; una variedad de condiciones resulta de las respuestas innatas e inflamatorias excesivas o crónicas.
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La más peligrosa de estas afecciones es la sepsis, una respuesta sistémica a la infección que incluye fiebre, ritmo cardiaco y ritmo respiratorio elevados, presión
arterial baja y función comprometida del órgano debido a los defectos circulatorios. Varios cientos de miles de casos de sepsis se producen anualmente en Estados
Unidos, con tasas de mortalidad que van de 20 a 50%, pero la sepsis puede provocar un choque séptico: colapso circulatorio y respiratorio que tiene una tasa de
mortalidad de 90%. La sepsis es el resultado de una septicemia, infecciones de la sangre, en particular aquellas que involucran bacterias gramnegativas como
Salmonella y E. coli, aunque otros patógenos también pueden causar sepsis.
La causa principal de la sepsis por las bacterias gramnegativas es el componente de la pared celular LPS (también conocido como endotoxina), que, como hemos
aprendido anteriormente, es un ligando de TLR4. Como hemos visto, el LPS es un inductor muy potente de los mediadores inmunes innatos, incluidas las citocinas
proinflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6; las quimiocinas y los componentes antimicrobianos. Las infecciones sistémicas activan los PRR en las células sanguíneas,
incluidos los monocitos y los neutrófilos, las células endoteliales vasculares y los macrófagos residentes y otras células en el bazo, el hígado y otros tejidos, para
liberar estos mediadores solubles. A su vez, activan sistémicamente las células endoteliales vasculares, induciéndolas a producir citocinas, quimiocinas, moléculas
de adhesión y factores de coagulación que amplifican la respuesta inflamatoria. Las enzimas y las especies oxidativas reactivas liberadas por los neutrófilos
activados y otras células dañan la vasculatura. Este daño, junto con la vasodilatación inducida por el TNF-α y el aumento de la permeabilidad vascular, da como
resultado la pérdida de líquido en los tejidos que disminuye la presión arterial. El TNF también estimula la liberación de factores de coagulación por las células
endoteliales vasculares; localmente, esto ayuda a limitar la propagación de las infecciones, pero, de manera sistémica, produce coagulación de la sangre en los
capilares. Estos efectos en los vasos sanguíneos son particularmente dañinos para los riñones y los pulmones, que están altamente vascularizados. Los niveles
elevados de TNF-α e IL-1 también afectan negativamente al corazón. Por tanto, la respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la septicemia puede
conducir a insuficiencia circulatoria y respiratoria, lo que resulta en el choque séptico y la muerte.
Como los altos niveles de TNF-α e IL-1β en la circulación están altamente correlacionados con la morbilidad, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en
desarrollar tratamientos que bloqueen los efectos adversos de estas moléculas normalmente beneficiosas. La neutralización de estas citocinas en la sepsis
temprana puede ser útil, pero 24 horas después de la aparición de la sepsis, otros factores, como la IL-6 y las quimiocinas, se vuelven más importantes. Aún queda
mucho por aprender sobre la sepsis y el choque séptico para permitir el desarrollo de tratamientos efectivos.
Si bien no es tan peligroso como el choque séptico, las respuestas inflamatorias crónicas resultantes de la activación continua de las respuestas inmunes innatas
pueden tener consecuencias adversas para nuestra salud. Por ejemplo, una toxina de la bacteria Helicobacter pylori daña el estómago al interrumpir las uniones
entre las células epiteliales gástricas y también induce una inflamación crónica que se ha relacionado con las úlceras pépticas y el cáncer de estómago. Las citocinas
producidas por las ILC intestinales en respuesta a una infección pueden causar colitis. Además, cada vez hay más evidencia que sugiere que el colesterol DAMP no
infeccioso (como agregados o cristales insolubles) y los betaamiloides contribuyen, respectivamente, a la aterosclerosis (endurecimiento de las arterias) y la
enfermedad de Alzheimer. Otros ejemplos de respuestas inflamatorias estériles (no infecciosas) dañinas analizadas anteriormente, que incluyen la gota,
asbestosis, silicosis y osteólisis aséptica, son inducidos, respectivamente, por cristales de urato monosódico, asbesto y sílice, y por partículas de aleaciones
metálicas de las prótesis articulares artificiales. Estas sustancias variadas son todos estímulos inflamatorios potentes debido a su capacidad compartida para
activar el inflamasoma NLRP3, lo que resulta en la liberación de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-18. En el capítulo 15 se presentarán ejemplos adicionales de
afecciones inflamatorias crónicas.
CONCEPTOS CLAVE
La infección de la sangre puede causar sepsis y la expresión sistémica de las citocinas proinflamatorias. Si no se controla, la inflamación sistémica conduce a
un choque séptico, una condición altamente mortal.
Las respuestas innatas e inflamatorias están reguladas tanto positiva como negativamente
Las respuestas inmunes innatas desempeñan un papel esencial en la eliminación de las infecciones, pero también pueden ser dañinas cuando no se controlan
adecuadamente. Por tanto, no es sorprendente que hayan evolucionado muchos procesos reguladores que mejoran o inhiben las respuestas innatas e
inflamatorias. Estos mecanismos controlan la inducción, el tipo y la duración de estas respuestas, en la mayoría de los casos resultan en la eliminación de una
infección sin dañar los tejidos ni causar enfermedades.
Mecanismos regulatorios positivos
Las respuestas innatas e inflamatorias se incrementan por una variedad de mecanismos para mejorar sus funciones protectoras. Las vías de señalización corriente
abajo de múltiples PRR pueden trabajar juntas para generar respuestas intensificadas. Por ejemplo, en respuesta a la levadura, las vías de señalización corriente
abajo de TLR2 y CLR dectina-1 sinergizan para mejorar la producción protectora de las citocinas. El ARN del virus del dengue es reconocido por TLR3, RIG-I y MDA5, y
las señales de estas tres vías se sinergizan para aumentar la producción de citocinas e IFN. Un ejemplo importante, descrito anteriormente en este capítulo, es la
amplificación de la producción de IL-1β y TNF-α, dos de las citocinas iniciales inducidas por la unión de PAMP o DAMP a los PRR. Como se mencionó anteriormente,
activan vías similares a las que están corriente abajo de los TLR y, por tanto, inducen más de sí mismas, un ejemplo de regulación de retroalimentación positiva.
Mecanismos regulatorios negativos
En el otro lado de la ecuación, como las respuestas innatas e inflamatorias no controladas pueden tener consecuencias adversas, muchos mecanismos de
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page 49 de
retroalimentación negativa se activan para limitar estas respuestas. Existen varias proteínas cuya expresión o actividad aumenta después de la realimentación / 69la
señalización de PRR para inhibir los pasos en las vías de señalización corriente abajo de la PRR. Los ejemplos incluyen la producción de una forma corta del
adaptador MyD88 que inhibe la función normal de MyD88; la activación de las fosfatasas de proteínas que eliminan grupos de fosfato de la activación clave en los
intermediarios de señalización, y el aumento de la síntesis de IκB, la subunidad inhibitoria que mantiene NF-κB en el citoplasma. La activación de estos y otros
las señales de estas tres vías se sinergizan para aumentar la producción de citocinas e IFN. Un ejemplo importante, descrito anteriormente en este capítulo, es la
amplificación de la producción de IL-1β y TNF-α, dos de las citocinas iniciales inducidas por la unión de PAMP o DAMP a los PRR. Como se mencionó anteriormente,
activan vías similares a las que están corriente abajo de los TLR y, por tanto, inducen más de sí mismas, un ejemplo de regulación de retroalimentación positiva.
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Mecanismos regulatorios negativos
En el otro lado de la ecuación, como las respuestas innatas e inflamatorias no controladas pueden tener consecuencias adversas, muchos mecanismos de
retroalimentación negativa se activan para limitar estas respuestas. Existen varias proteínas cuya expresión o actividad aumenta después de la realimentación de la
señalización de PRR para inhibir los pasos en las vías de señalización corriente abajo de la PRR. Los ejemplos incluyen la producción de una forma corta del
adaptador MyD88 que inhibe la función normal de MyD88; la activación de las fosfatasas de proteínas que eliminan grupos de fosfato de la activación clave en los
intermediarios de señalización, y el aumento de la síntesis de IκB, la subunidad inhibitoria que mantiene NF-κB en el citoplasma. La activación de estos y otros
mecanismos de retroalimentación negativa intracelular puede hacer que las células se vuelvan menos receptivas, lo que limita la extensión de la respuesta inmune
innata. En un ejemplo bien estudiado, cuando los macrófagos se exponen continuamente al LPS del ligando TLR4, su producción inicial de mediadores
antimicrobianos y proinflamatorios es seguida por la inducción de inhibitorios (incluidos IκB y la forma corta de MyD88) que impiden que los macrófagos continúen
la respuesta al LPS. Este estado de falta de respuesta, llamado tolerancia a LPS (o tolerancia a endotoxinas), reduce la posibilidad de que la exposición continua
al LPS por una infección bacteriana cause un choque séptico.
Otras vías de retroalimentación inhiben los efectos inflamatorios de TNF-α e IL-1β. Cada una de estas citocinas induce la producción de una versión soluble de su
receptor o una proteína similar a un receptor que se une a las moléculas de citocina circulantes, evitando que las citocinas actúen sobre otras células. Además, la
citocina antiinflamatoria IL-10 se produce tarde en la respuesta de los macrófagos a PAMP; inhibe la producción y los efectos de las citocinas inflamatorias y
promueve la cicatrización de heridas.
En un ejemplo recientemente descrito, la producción inducida de IFN-β protege a los ratones de los efectos hiperinflamatorios letales de IL-1β durante la infección
por Streptococcus pyogenes. Después de la endocitosis por las células dendríticas, el S. pyogenes libera ARN ribosomal, que se une al TLR13 endosomal y activa la
producción de IFN-β. El IFN-β se une al IFNAR en células dendríticas, macrófagos y neutrófilos que han sido activados por los PAMP de S. pyogenes y reduce la
transcripción del gen IL-1. Esto permite que se produzca suficiente IL-1 para proporcionar efectos beneficiosos mientras se evita niveles excesivos que podrían
causar respuestas hiperinflamatorias dañinas.
Sin embargo, estas interacciones reguladoras negativas a veces pueden ser desventajosas. Un ejemplo puede explicar cómo la infección por el virus de la influenza
provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas que causan neumonía. El IRF3 activado por las vías de señalización de RLR desencadenadas por la
unión del ARN de la gripe reduce la transcripción de algunas citocinas inducidas normalmente por la señalización de TLR que promueven respuestas protectoras de
los linfocitos T antibacterianos.
CONCEPTOS CLAVE
Como las respuestas innatas e inflamatorias pueden ser tanto dañinas como útiles, están altamente reguladas por vías de retroalimentación positiva y
negativa que generalmente mantienen las respuestas en el nivel apropiado.
Los patógenos han desarrollado mecanismos para evadir las respuestas innatas e inflamatorias
Muchos agentes patógenos han desarrollado mecanismos que les permiten evadir su eliminación por parte del sistema inmunitario al inhibir varias vías de
señalización innata e inflamatoria y mecanismos efectores que, de otra manera, los eliminarían del cuerpo. La mayoría de las bacterias, virus y hongos se replican a
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos. Una estrategia empleada
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias. En el cuadro 4–7 se
describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión Ejemplos
Evitar la detección por PRR La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
Las bacterias Helicobacter, Coxiella y Legionella han alterado el LPS que no es reconocido por TLR4
La proteína p30 del virus HTLV-1 inhibe la transcripción y la expresión de TLR4
Varios virus (Ébola, influenza, vaccinia) codifican proteínas que se unen al ARNds citosólico viral y evitan que se unan
y activen el RLR
Bloquear vías de señalización PRR, evitando la La proteína A46R del virus vaccinia y varias proteínas bacterianas tienen dominios TIR que bloquean MyD88 y TRIF
activación de las respuestas del enlace a TLR
altas tasas y, a través de la mutación, pueden generar variantes que no son reconocidas o eliminadas por los mecanismos innatos efectores inmunes. Otros agentes
patógenos han desarrollado mecanismos complejos que bloquean los mecanismos de eliminación innatos normalmente efectivos. Una estrategia empleada
especialmente por los virus es adquirir genes de sus anfitriones que funcionan como inhibitorios de las respuestas innatas e inflamatorias. En el cuadro 4–7 se
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describen ejemplos de la amplia gama de mecanismos por los cuales los patógenos evitan la detección por los PRR, la activación de las respuestas innatas e
inflamatorias o la eliminación por esas respuestas, y los mecanismos de evasión adicionales se presentan en el capítulo 17.
CUADRO 4–7
Evasión patógena de respuestas innatas e inflamatorias
Tipo de evasión Ejemplos
Evitar la detección por PRR La flagelina de las proteobacterias tiene una mutación que impide que sea reconocida por TLR5
Las bacterias Helicobacter, Coxiella y Legionella han alterado el LPS que no es reconocido por TLR4
La proteína p30 del virus HTLV-1 inhibe la transcripción y la expresión de TLR4
Varios virus (Ébola, influenza, vaccinia) codifican proteínas que se unen al ARNds citosólico viral y evitan que se unan
y activen el RLR
Bloquear vías de señalización PRR, evitando la La proteína A46R del virus vaccinia y varias proteínas bacterianas tienen dominios TIR que bloquean MyD88 y TRIF
activación de las respuestas del enlace a TLR
Varios virus bloquean la activación TBK1/IKK de IRF3 e IRF7, necesaria para la producción de IFN
La proteína NS1 del virus del Nilo occidental inhibe el transporte de NF-κB e IRF hacia el núcleo
Las bacterias Yersinia producen proteínas Yop que inhiben la actividad del inflamasoma; la proteína YopP inhibe la
transcripción del gen IL-1
Prevenir la inhibición de matar o de la Las bacterias Listeria rompen la membrana del fagosoma y escapan al citosol
replicación
La Mycobacterium tuberculosis bloquea la fusión de los fagosomas con los lisosomas e inhibe la acidificación de los
fagosomas
La M. tuberculosis y el Staphylococcus aureus producen proteínas que los protegen de ROS y RNS
El virus vaccinia codifica una proteína que se une a los IFN de tipo I y evita que se unan al receptor de IFN
El virus del Ébola bloquea los efectos antivirales del IFN al prevenir la translocación nuclear de STAT1 fosforilado
La proteína NS3-4A del virus de la hepatitis C y la proteína E3L del virus vaccinia se unen a la proteína cinasa R y
bloquea la inhibición mediada por IFN de la síntesis de proteínas
El herpesvirus y el poxvirus codifican versiones de la citocina antiinflamatoria IL-10 que reduce la respuesta
inflamatoria local y la activación de los linfocitos T
CONCEPTOS CLAVE
Para escapar de la eliminación mediante respuestas inmunitarias innatas, los patógenos han desarrollado una amplia gama de estrategias para bloquear las
respuestas antimicrobianas.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO

Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
bien nuestros linfocitos B y T son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada
CAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Pagepor51células
/ 69
(véase capítulo 12), cada vez es más claro que nuestro sistema inmunitario innato desempeña funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
INTERACCIONES ENTRE LOS SISTEMAS INMUNES INNATO Y ADAPTATIVO
Las muchas capas de la inmunidad innata son importantes para nuestra salud, como lo ilustran las enfermedades observadas en los individuos con ciertas
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mutaciones en los genes de uno u otro componente del sistema inmunitario innato (véase Recuadro de enfoque clínico 4–3 y otros ejemplos mencionados
anteriormente en este capítulo). Sin embargo, la inmunidad innata no es suficiente para protegernos por completo de enfermedades infecciosas, en parte porque
muchos patógenos tienen características que les permiten evadir las respuestas inmunitarias innatas, como se explicó anteriormente. Por tanto, las respuestas
específicas al antígeno generadas por nuestro poderoso sistema inmunitario adaptativo generalmente son necesarias para resolver las infecciones con éxito. Si
bien nuestros linfocitos B y T son los productores clave de los mecanismos efectores de la respuesta adaptativa, los anticuerpos y la inmunidad mediada por células
(véase capítulo 12), cada vez es más claro que nuestro sistema inmunitario innato desempeña funciones importantes para ayudar a iniciar y regular las respuestas
inmunitarias adaptativas para que sean óptimamente eficaces. Además, el sistema inmunitario adaptativo ha adoptado varios mecanismos mediante los cuales el
sistema inmunitario innato elimina los patógenos, modificándolos para permitir que los anticuerpos eliminen los patógenos.
El sistema inmune innato activa las respuestas inmunes adaptativas
Cuando los patógenos invaden nuestro cuerpo, generalmente al penetrar nuestras barreras epiteliales, el sistema inmunitario innato no sólo reacciona
rápidamente para comenzar a eliminar a los invasores, sino que también desempeña un papel clave en la activación de las respuestas inmunitarias adaptativas. Ya
hemos visto que las células inmunes innatas en el sitio de la infección (células epiteliales y macrófagos residentes, células dendríticas y mastocitos, y neutrófilos y
monocitos recién reclutados) detectan los patógenos invasores a través de sus PRR y generan respuestas antimicrobianas y proinflamatorias que disminuirán la
velocidad de la infección. Al mismo tiempo, también inician pasos para llamar la atención de los linfocitos B y T sobre los patógenos y ayudan a activar respuestas
que, días más tarde, generarán un anticuerpo específico fuerte para el antígeno y las respuestas mediadas por células que resolverán la infección.
El primer paso en la generación de las respuestas inmunitarias adaptativas a los patógenos es la entrega del patógeno a los tejidos linfoides, donde los linfocitos T y
los linfocitos B pueden reconocerlo y responder. Como se explica con más detalle en los capítulos posteriores, las células dendríticas (generalmente inmaduras)
que sirven como centinelas en los tejidos epiteliales se unen a los microbios a través de varios receptores de reconocimiento de patrones. Las células dendríticas
transportan los microbios unidos, ya sea adheridos a la superficie celular o en fagosomas, a través de los vasos linfáticos a los tejidos linfoides secundarios
cercanos, como los ganglios linfáticos drenantes y las placas de Peyer. Allí las células dendríticas pueden transferir o presentar los microbios o los componentes
microbianos a otras células. En muchos casos, la célula dendrítica internaliza y degrada los microbios fagocitados, y los péptidos derivados de los microbios llegan
a la superficie celular unidos a las proteínas MHC de clase II. Los patógenos que se replican en el citoplasma (virus y algunas bacterias y parásitos protozoarios) se
procesan en el citosol; sus péptidos salen a la superficie unidos a proteínas MHC de clase I. (El procesamiento y la presentación del antígeno en las proteínas MHC se
describen en detalle en el capítulo 7.) La unión de las PAMP microbianas a los PRR de las células dendríticas activa la célula dendrítica a madurar para que se
convierta en una mejor célula presentadora de antígenos; por ejemplo, la célula dendrítica madura expresa los niveles más altos de la MHC de clase II. Además, la
célula dendrítica madura ha activado la expresión de las proteínas de la membrana coestimuladoras, como CD80 o CD86 (véase capítulo 3), que son reconocidas por
los receptores en las células TH y contribuyen a su activación, como se describirá con más detalle en el capítulo 10.
Como resultado de estos procesos de unión, procesamiento y maduración de los microbios, las células dendríticas maduras son las células presentadoras de
antígenos más efectivas, particularmente para la activación de los linfocitos T naïve (no activados previamente). En contraste, la evidencia reciente indica que las
células dendríticas inmaduras que no han sido activadas por el reconocimiento de los PRR de los PAMP pueden inducir un estado de falta de respuesta, en el que
los linfocitos T no pueden responder, como se analizará en capítulos futuros.
CONCEPTOS CLAVE
Las células dendríticas son un puente celular clave entre la inmunidad innata y la adaptativa. Los microbios unidos por las células dendríticas a través de sus
PRR se mueven del sitio de la infección a los ganglios linfáticos. La activación de una célula dendrítica por los PAMP estimula a la célula a madurar, por lo que
adquiere la capacidad de iniciar la activación de los linfocitos T naïve que eventualmente se convertirán en linfocitos T citotóxicos y auxiliares maduras.
El reconocimiento de los patógenos por las células dendríticas influye en la diferenciación de los linfocitos T auxiliares
La activación de las células dendríticas mediante la unión de ciertos PAMP a los PRR tiene consecuencias adicionales importantes para las respuestas inmunitarias
adaptativas. Dependiendo del tipo particular de célula dendrítica y su ubicación, la naturaleza del patógeno, los PRR y las vías de señalización corriente abajo que se
activan, las células dendríticas se estimulan para secretar citocinas específicas que regulan la diferenciación de los linfocitos T. Estos procesos son esenciales para
que el sistema inmunitario genere el tipo de respuesta más adecuado para combatir cada patógeno invasor.
El mejor ejemplo de este papel crítico de las células dendríticas es su influencia sobre la diferenciación de los linfocitos T naïve en varias subpoblaciones de células
T auxiliares. Como se ilustra en la figura 4–23, varios componentes patógenos interactúan con diferentes PRR, lo que induce vías de señalización que activan la
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen y, por tanto, en sus funciones
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógeno que activó la célula dendrítica.
FIGURA 4–23
Los patógenos inducen la señalización diferencial a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
TCAPÍTULO 4: Inmunidad innata, Page
auxiliares. Los linfocitos T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros. 52 / 69
Las
células dendríticas se activan mediante la unión de los patógenos a los PRR para degradar los microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
producción de citocinas que inducen a los linfocitos T naïve a diferenciarse en una de varias subpoblaciones de linfocitos T: TH1, TH2, TH17 y células reguladoras
(TREG) son los subconjuntos que se muestran en la figura. Estas poblaciones de linfocitos T varían en las citocinas que producen y, por tanto, en sus funciones
inmunes. Lo más importante es que las funciones de cada subpoblación T están diseñadas para ayudar a eliminar el patógenoAccess Provided by:
que activó la célula dendrítica.
FIGURA 4–23
Los patógenos inducen la señalización diferencial a través de los PRR de las células dendríticas, que influyen en las funciones de los linfocitos
T auxiliares. Los linfocitos T naïve reciben múltiples señales de las células dendríticas que inducen su diferenciación en linfocitos T auxiliares maduros. Las
células dendríticas se activan mediante la unión de los patógenos a los PRR para degradar los microbios internalizados en péptidos que son presentados por las
proteínas MHC de clase II de las células dendríticas, reconocidas por el TCR de los linfocitos T. Tenga en cuenta que la señalización PRR activa la expresión
aumentada de la MHC de clase II y las proteínas CD80 y CD86 coestimuladoras que proporcionan señales estimulantes adicionales al linfocito. Las distintas vías de
señalización activadas por la unión de los PAMP a los diferentes PRR inducen diferencialmente la producción de diferentes citocinas y otros mediadores, como el
ácido retinoico (RA, retinoic acid; derivado de la vitamina A, por ejemplo, de los alimentos en el intestino). La(s) citocina(s) particular(es) a las que está expuesto un
linfocito T naïve induce a esa célula a activar los genes de ciertas citocinas, lo que determina las funciones de esa célula en la eliminación de los patógenos (véase
texto).
Como se muestra en la figura 4–23, las bacterias extracelulares y los ácidos nucleicos endosómicos de las bacterias y virus internalizados activan las células
dendríticas para secretar la IL-12, lo que induce la diferenciación de los linfocitos T en la subpoblación TH1. Las células TH1 secretan IFN-γ, que entre otras
actividades activa los macrófagos y las células NK para eliminar estos patógenos y las células infectadas. En contraste, las células dendríticas activadas por los PAMP
de los helmintos (gusanos parásitos) y algunas bacterias y hongos que se unen a la membrana plasmática y los PRR citosólicos están bloqueados para producir IL-
12 y en su lugar producen IL-10, lo que ayuda (junto con la IL-4 e IL-13 de otras células cercanas, como los basófilos e ILC2) a inducir a los linfocitos T naïve a
convertirse en células TH2. Las citocinas producidas por las células TH2 activan otros leucocitos para liberar mediadores que ayudan a eliminar estos patógenos. En
un tercer ejemplo que se muestra en la figura 4–23, los PAMP fúngicos se unen y activan la dectina-1 de CLR para producir citocinas que inducen la diferenciación de
los linfocitos T a células TH17. La IL-17 secretada por estos linfocitos T activa la producción de mediadores que reclutan células inflamatorias en el sitio y ayudan a
destruir y eliminar las infecciones fúngicas.
Finalmente, la activación de TLR como TLR2/6 en presencia de la vitamina A (como en el intestino, de donde proviene el alimento) induce a las células dendríticas a
convertir la vitamina A en ácido retinoico y producir citocinas, incluidas IL-10 y TGF-β. Juntos, estos factores inducen la formación de los linfocitos T reguladores,
que inhiben otras respuestas inmunitarias. Este es un mecanismo por el cual desarrollamos tolerancia a las sustancias alimenticias y la microbiota beneficiosa de
nuestro intestino.
Es importante reconocer que el esquema que se muestra en la figura 4–23 está simplificado en exceso, ya que no muestra algunas subpoblaciones de células TH y
muchas complejidades por las cuales el reconocimiento de los patógenos por el sistema inmunitario innato regula la diferenciación de los linfocitos T. Tampoco se
muestran en esta figura las contribuciones de varias poblaciones de ILC al medio de las citocinas en los tejidos que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
(véase más arriba y en cuadro 4–6). Los mecanismos moleculares por los cuales las células TH naïve se influencian para diferenciarse en varios subconjuntos de TH
maduros se describirán con más detalle en el capítulo 10.
CONCEPTOS CLAVE
Varios patógenos se unen a distintos PRR en las células dendríticas y activan vías de señalización que controlan qué citocinas secretarán las células
dendríticas. Estas citocinas inducen la diferenciación de las células TH naïve en subconjuntos de TH maduras que producen diferentes citocinas y que tienen
distintas funciones en las respuestas inmunes. Este papel de las células dendríticas ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz contra el patógeno invasor.
Algunos Page 53 / 69
antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares
Por lo general, las células B naïve requieren múltiples señales: la unión del antígeno al BCR, más las señales de los linfocitos T auxiliares (contacto con las células y
las citocinas derivadas de los linfocitos T) para activarse, madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Sin embargo, las células B
muchas complejidades por las cuales el reconocimiento de los patógenos por el sistema inmunitario innato regula la diferenciación de los linfocitos T. Tampoco se
muestran en esta figura las contribuciones de varias poblaciones de ILC al medio de las citocinas en los tejidos que influyen en la diferenciación de los linfocitos T
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(véase más arriba y en cuadro 4–6). Los mecanismos moleculares por los cuales las células TH naïve se influencian para diferenciarse en varios subconjuntos de TH
maduros se describirán con más detalle en el capítulo 10.
CONCEPTOS CLAVE
Varios patógenos se unen a distintos PRR en las células dendríticas y activan vías de señalización que controlan qué citocinas secretarán las células
dendríticas. Estas citocinas inducen la diferenciación de las células TH naïve en subconjuntos de TH maduras que producen diferentes citocinas y que tienen
distintas funciones en las respuestas inmunes. Este papel de las células dendríticas ayuda a garantizar que el tipo de respuesta adaptativa generada sea
eficaz contra el patógeno invasor.
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares
Por lo general, las células B naïve requieren múltiples señales: la unión del antígeno al BCR, más las señales de los linfocitos T auxiliares (contacto con las células y
las citocinas derivadas de los linfocitos T) para activarse, madurar y convertirse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Sin embargo, las células B
expresan TLR y la unión de los PAMP a estos TLR activa las vías de señalización que pueden agregar o sustituir las señales que normalmente se requieren para la
activación de las células B.
Un ejemplo ha sido bien estudiado en células B de ratón. En combinación con las señales del BCR de las células B después de la unión al antígeno, la unión de TLR4
al LPS (a bajas concentraciones) puede activar señales suficientes para inducir a las células B a proliferar y diferenciarse en células plasmáticas secretoras de
anticuerpos sin ayuda de las células TH (a través del contacto célula a célula y las citocinas). A altas concentraciones de LPS, las señales activadas con TLR4 son
suficientes para activar todas las células B (activación policlonal), independientemente de su especificidad de unión al antígeno; por tanto, durante muchos años, el
LPS se ha denominado antígeno T-independiente (véase capítulo 11). Las células B humanas no expresan TLR4 y, por tanto, no responden al LPS; sin embargo,
expresan TLR9 y pueden ser activadas por el ADN CpG microbiano.
La capacidad de las señales TLR para reemplazar las señales TH es a menudo beneficiosa; la covinculación de las bacterias con BCR y TLR en una célula B puede
activar esa célula más rápidamente que si tuviera que esperar señales de una célula TH. Algunos linfocitos T también expresan TLR, que funcionan de manera
similar como receptores coestimuladores para mejorar las respuestas protectoras.
CONCEPTOS CLAVE
Algunos antígenos que contienen PAMP pueden activar las células B independientemente de los linfocitos T auxiliares. Las señales de los TLR pueden
sustituir las señales coestimuladoras de los linfocitos T al activar las células B para diferenciarlas en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Por
tanto, el reconocimiento de los patógenos ayuda a activar estas células para generar respuestas inmunitarias adaptativas.
Los adyuvantes activan las respuestas inmunes innatas que aumentan la eficacia de las inmunizaciones
Dados estos efectos activadores y potenciadores de los ligandos de PRR en las respuestas inmunitarias adaptativas, ¿pueden usarse para mejorar la eficacia de las
vacunas en la promoción de la inmunidad protectora contra varios patógenos? De hecho, los coadyuvantes, materiales empleados para mejorar las respuestas
inmunitarias tanto en animales de laboratorio como en humanos, contienen ligandos para los TLR u otros PRR (véase capítulo 17). Por ejemplo, el adyuvante
completo de Freund, quizás el adyuvante más potente para las inmunizaciones en los animales de experimentación, es una combinación de aceite mineral y
micobacterias muertas. La emulsión del aceite mineral produce un depósito de antígeno que se dispersa lentamente, una propiedad de muchos adyuvantes
efectivos, mientras que los fragmentos de peptidoglucanos de la pared celular de la bacteria sirven como PAMP activadores. Se usa alumbre (un precipitado de
hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio) como adyuvante en algunas vacunas humanas; recientemente se ha demostrado que activa el inflamasoma NLRP3, lo
que mejora la secreción de IL-1β e IL-18 y promueve procesos inflamatorios que mejoran las respuestas inmunitarias adaptativas. Las inmunizaciones con alumbre
generalmente llevan a los linfocitos T activados a convertirse en células TH2, que mejoran las respuestas de los anticuerpos.
Si bien muchas vacunas consisten en virus o bacterias inactivadas o muertas y, por tanto, contienen sus propios PAMP que funcionan como adyuvantes
incorporados, algunas vacunas nuevas consisten en antígenos proteicos que, en sí mismos, no son muy estimulantes para el sistema inmunitario. Los antígenos
tumorales también tienden a inducir respuestas débiles. Por tanto, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en el desarrollo de nuevos adyuvantes basados en
el conocimiento actual sobre los PRR. Un enfoque para generar una vacuna eficaz para una proteína patógena es fusionar la proteína con un ligando TLR, mediante
ingeniería genética. Por ejemplo, actualmente se están probando las fusiones de proteínas patógenas a la flagelina del ligando TLR5. En otro ejemplo, el LPS es un
adyuvante muy potente, pero genera demasiada inflamación como para usarlo; se están desarrollando versiones menos dañinas del LPS como adyuvantes
potenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las vacunas modernas hacen uso de la conexión entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al incluir, en las vacunas adyuvantes, sustancias que
se ha demostrado que activan la respuesta inmunitaria innata y mejoran la respuesta inmunitaria adaptativa.
tumorales también tienden a inducir respuestas débiles. Por tanto, se está invirtiendo un esfuerzo considerable en el desarrollo de nuevos adyuvantes basados en
el conocimiento actual sobre los PRR. Un enfoque para generar una vacuna eficaz para una proteína patógena es fusionar la proteína con un ligando TLR, mediante
ingeniería genética. Por ejemplo, actualmente se están probando las fusiones de proteínas patógenas a la flagelina del ligando TLR5. En otro ejemplo, el LPS es un
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adyuvante muy potente, pero genera demasiada inflamación como para usarlo; se están desarrollando versiones menos dañinas del LPS como adyuvantes
potenciales.
CONCEPTOS CLAVE
Las vacunas modernas hacen uso de la conexión entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas al incluir, en las vacunas adyuvantes, sustancias que
se ha demostrado que activan la respuesta inmunitaria innata y mejoran la respuesta inmunitaria adaptativa.
Algunos mecanismos de eliminación de patógenos son comunes a las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas
Las respuestas inmunitarias adaptativas, en particular las respuestas de los anticuerpos, han adoptado y modificado varias funciones efectoras mediante las cuales
el sistema inmunitario innato elimina el antígeno, de modo que también se activan por la unión del anticuerpo a los antígenos. Si bien algunos se discutirán con
más detalle en los capítulos 5 y 12, varios ejemplos se mencionan brevemente aquí como ilustraciones de las interacciones importantes entre las respuestas
inmunes innatas y adaptativas.
Como se mencionó anteriormente en este capítulo, varias proteínas solubles que reconocen los componentes de la superficie microbiana, incluidos SP-A, SP-D y
MBL, funcionan como opsoninas; cuando se unen a las superficies microbianas, son reconocidos por los receptores en los fagocitos, lo que lleva a una fagocitosis
mejorada. Algunas clases de anticuerpos también sirven como opsoninas; después de unirse a las superficies microbianas, estos anticuerpos pueden ser
reconocidos por los receptores de las regiones Fc de la inmunoglobulina que se expresan en macrófagos y otros leucocitos, lo que desencadena la fagocitosis
(véase capítulo 12).
La vía del complemento puede activarse por mecanismos tanto innatos como mediados por los anticuerpos. Los componentes en las superficies de los microbios
pueden ser reconocidos directamente por las proteínas de reconocimiento de patrones solubles, incluyendo MBL y el componente del complemento C1, lo que
lleva a la activación de la cascada del complemento (véase figura 4–19). De manera similar, cuando ciertas clases de anticuerpos se unen a las superficies de los
microbios, pueden ser reconocidos por el componente C1 del complemento, lo que también desencadena la cascada del complemento. La activación del sistema
del complemento mediante mecanismos innatos y adaptativos se tratará en detalle en el capítulo 5. Una vez que la vía del complemento se activa por cualquiera de
estas proteínas de unión a los microbios, genera un conjunto común de actividades protectoras. Varios componentes y fragmentos del complemento promueven la
opsonización, la lisis de los microbios unidos a la membrana y la generación de fragmentos que tienen actividades proinflamatorias y quimioatrayentes. Por tanto,
el sistema inmunitario adaptativo hace un buen uso de los mecanismos que inicialmente evolucionaron para contribuir a la inmunidad innata, cooptándolos para la
eliminación de los patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario adaptativo ha optado por varios mecanismos de eliminación de los patógenos, como la opsonización y la activación del
complemento, para que contribuyan a la eliminación de los patógenos mediada por los anticuerpos.
LA UBICUIDAD DE LA INMUNIDAD INNATA

Las búsquedas determinadas entre los filos de las plantas y los invertebrados de las proteínas características del sistema inmune adaptativo de los vertebrados
altamente eficiente (anticuerpos, receptores de linfocitos T y proteínas MHC) no han logrado encontrar homólogos. Sin embargo, sin ellos los organismos
multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. Estudios cuidadosos de estos y muchos otros
representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas inmunes innatas. La evidencia
acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
inducida de Receptores
Inmunidad Inmunidad Patrones de
Grupo enzimas Péptidos de
innata (no adaptiva Fagocitosis reconocimiento Linfocitos Anticuerpos
taxonómico protectoras antimicrobianos linfocitos
específica) (específica) de receptores
y enzimas variables
en cascada
Plantas + − + − + + − − −
superiores
multicelulares han logrado sobrevivir durante cientos de millones de años. Los espacios interiores de organismos tan diversos como el tomate, la mosca de la fruta
y el chorro de mar (un cordado inicial, sin columna vertebral) no contienen poblaciones microbianas no controladas. EstudiosUniversidad del Valle de Mexico
cuidadosos de estos y muchos otros
representantes de los filos no vertebrados han encontrado matrices de los procesos bien desarrollados que llevan a cabo respuestas inmunes innatas. La evidencia
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acumulada lleva a la conclusión de que múltiples mecanismos inmunitarios protegen a todos los organismos multicelulares de la infección y la utilización
microbiana (cuadro 4–8).
CUADRO 4–8
Inmunidad en organismos multicelulares
Invasión
inducida de Receptores
Inmunidad Inmunidad Patrones de
Grupo enzimas Péptidos de
innata (no adaptiva Fagocitosis reconocimiento Linfocitos Anticuerpos
taxonómico protectoras antimicrobianos linfocitos
específica) (específica) de receptores
y enzimas variables
en cascada
Plantas + − + − + + − − −
superiores
Animales invertebrados
Poríferas + − ? + + + − − −
(esponjas)
Anélidos + − ? + + + − − −
(lombrices de
tierra)
Artrópodos + − + + + + − − −
(insectos,
crustáceos)
Animales vertebrados
Peces sin + + + + + + + + −
mandíbula
(mixinas,
lamprea)
+ + + + + + + − +
Elasmobranquios
(peces
cartilaginosos; p.
ej., tiburones,
rayas)
Peces óseos (p. + + + + + + + − +

ej., salmón, atún)
Anfibios + + + + + + + − +
Reptiles + + + + + + + − +
Aves + + + + + + + − +
Mamíferos + + + + + + + − +
Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
review of defensins of diverse origins. Current Protein and Peptide Science. 2007;8:446.
Algunos componentes innatos del sistema inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
En contraste con el sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
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Datos de Flajnik MF, Du Pasquier L. Evolution of the immune system. En: Paul WE, ed. Fundamental Immunology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott; 2008 y Wong JH, Xia L, Ng TB. A
review of defensins of diverse origins. Current Protein and Peptide Science. 2007;8:446.
Algunos componentes innatos del sistema inmunitario ocurren en los reinos de las plantas y los animales
En contraste con el sistema inmunitario adaptativo, los componentes del sistema inmunitario innato son evolutivamente antiguos, como lo demuestra su presencia
en prácticamente todos los organismos multicelulares estudiados. Por ejemplo, como se mencionó anteriormente en este capítulo, casi todas las especies de
plantas y animales, e incluso algunos hongos, tienen péptidos antimicrobianos similares a las defensinas. La mayoría de los organismos multicelulares tienen
receptores de reconocimiento de patrones que contienen repeticiones ricas en leucina (LRR), aunque muchos organismos también tienen otras familias de PRR. Si
bien las respuestas inmunes innatas activadas por estos receptores en las plantas y los invertebrados muestran similitudes y diferencias en comparación con las de
los vertebrados, los mecanismos de la respuesta inmune innata son esenciales para la salud y la supervivencia de estos variados organismos.
A pesar de las resistentes capas protectoras externas de las plantas, como la corteza y la cutícula, y las paredes celulares que rodean a cada célula, las plantas
pueden ser infectadas por una amplia variedad de bacterias, hongos y virus, todos los cuales deben ser combatidos por el sistema inmune innato de la planta. Las
plantas no tienen fagocitos ni otras células circulantes que puedan ser reclutadas en los sitios de infección para montar las respuestas protectoras. En su lugar,
confían en las respuestas inmunes innatas locales para la protección contra la infección. Como se describe en el Recuadro de evolución 4–4, algunos se
asemejan a las respuestas innatas de los animales, mientras que otros son bastante distintos.
RECUADRO 4–4
EVOLUCIÓN: Respuestas inmunes innatas de la planta
En la membrana plasmática debajo de la pared celular, las células vegetales expresan receptores de reconocimiento de patrones con dominios LRR que
recuerdan a los TLR animales. Estos PRR reconocen lo que los biólogos de las plantas denominan patrones moleculares asociados a los microbios (MAMP,
microbe-associated molecular patterns), incluida la flagelina bacteriana, un factor de elongación de la traducción bacteriana altamente conservado y varios
componentes de la pared celular bacteriana y fúngica (figura 1). Como ocurre con los TLR de los animales, algunos PRR de las plantas responden a los patrones
moleculares asociados con el peligro (DAMP), que generalmente son creados por las enzimas patógenas que atacan y fragmentan los componentes de la pared
celular. Algunos patógenos bacterianos y fúngicos inyectan directamente en las células vegetales las proteínas efectoras de la toxina que inhiben la señalización
a través de los PRR de la membrana plasmática. Estas toxinas son reconocidas por una clase distinta de receptores LRR en el citoplasma llamado proteínas R, que,
como las proteínas NLR animales, tienen elementos tanto de LRR como del dominio de unión a los nucleótidos (NBD). Después de la unión del ligando, los PRR de
las plantas activan vías de señalización y factores de transcripción distintos a los de las células de los vertebrados (las plantas no tienen homólogos de NF-κB o
IRF), lo que desencadena respuestas innatas.
Los mecanismos primarios de la respuesta inmunitaria de protección de las plantas a la infección son la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno,
la elevación del pH interno y la inducción de una variedad de péptidos antimicrobianos (incluidas las defensinas) y enzimas antimicrobianas que pueden digerir
las paredes de los hongos invasores (quitinasas) o las bacterias (β-1,3-glucanasa). Las plantas también pueden activarse para producir moléculas orgánicas,
como las fitoalexinas, que tienen actividad antibiótica. En algunos casos, las respuestas de las plantas a los patógenos incluso van más allá de estas sustancias
protectoras para incluir respuestas estructurales. Por ejemplo, para limitar la infección de las hojas, la unión de los PAMP a los PRR induce el cierre de las células
de la epidermis que forman las aberturas (estomas) involucradas en el intercambio de gases de la hoja, lo que evita una mayor invasión (figura 2). Otros
mecanismos de protección incluyen el aislamiento de las células en el área infectada al fortalecer las paredes de las células circundantes no infectadas y la
muerte inducida (necrosis) de las células en las inmediaciones de la infección para evitar que la infección se propague al resto de la planta. Las mutaciones que
interrumpen cualquiera de estos procesos generalmente resultan en la pérdida de la resistencia de la planta a una variedad de patógenos.
REFERENCIA
Boller T, Felix G. A renaissance of elicitors: perception of microbeassociated molecular patterns and danger signals by pattern-recognition receptors. Annual
Review of Plant Biology. 2009;6 0:379.
FIGURA 1
Activación de las respuestas inmunes innatas de la planta. Los patrones moleculares asociados con los microbios (MAMP), los patrones moleculares
asociados con el peligro (DAMP) generados por las enzimas microbianas (como la degradación de la pared celular) y los efectores microbianos (como las toxinas)
son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP, DAMP y los efectores por parte de
los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los animales, los dominios
citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
son reconocidos por los receptores de reconocimiento de los patrones (PRR) LRR de la membrana plasmática. Los efectores microbianos que ingresan al
citoplasma son reconocidos por una clase de PRR llamados proteínas de resistencia (R, resistance). El reconocimiento de MAMP, DAMP y los efectores por parte de
los PRR induce las respuestas inmunes innatas protectoras. Si bien hay homologías entre los LRR de las plantas y los TLR de los animales, los dominios
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citoplasmáticos son muy diferentes. Por ejemplo, algunas PRR de las plantas tienen dominios citoplásmicos con actividad de tirosina cinasa y activan diferentes vías
de señalización.
FIGURA 2
Cierre inducido de los estomas de la hoja luego de la exposición a los PAMP bacterianos. En condiciones normales de luz, las aberturas (estomas)
formadas por pares de células protectoras en la epidermis de la hoja están abiertas (visibles como las aberturas en forma de balón de fútbol en el par superior de
las fotografías de las hojas), lo que permite el intercambio normal de gases. Sin embargo, como se muestra en los paneles inferiores, la exposición de la hoja del
tabaco al patógeno bacteriano de la planta Pseudomonas syringae y la exposición de la hoja del tomate al LPS bacteriano inducen el cierre de los estomas (no hay
aberturas visibles). [Republicado con permiso de Springer Science+Business Media, de Melotto M, et al. Role of stomata in plant innate immunity and foliar bacterial
diseases. Annual Review Phytopathology. 2008 Sept;46:101–122, Fig. 3a. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad innata apareció temprano durante la evolución de los organismos multicelulares.
Algunas funciones efectoras de la inmunidad innata, como los péptidos antimicrobianos, se encuentran en animales invertebrados y vertebrados, plantas e
incluso algunos hongos.
Las defensas inmunitarias innatas en las plantas incluyen barreras anatómicas y PRR que activan las respuestas inmunitarias innatas antimicrobianas,
algunas de las cuales son similares a las que se encuentran en los animales.
Las respuestas inmunes innatas de los invertebrados y los vertebrados muestran similitudes y diferencias
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CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad innata apareció temprano durante la evolución de los organismos multicelulares.
Algunas funciones efectoras de la inmunidad innata, como los péptidos antimicrobianos, se encuentran en animales invertebrados y vertebrados, plantas e
incluso algunos hongos.
Las defensas inmunitarias innatas en las plantas incluyen barreras anatómicas y PRR que activan las respuestas inmunitarias innatas antimicrobianas,
algunas de las cuales son similares a las que se encuentran en los animales.
Las respuestas inmunes innatas de los invertebrados y los vertebrados muestran similitudes y diferencias
Se desarrollaron mecanismos inmunes innatos adicionales en los animales, y los vertebrados compartimos una serie de características de la inmunidad innata con
los invertebrados (cuadro 4–8). Los PRR (incluidos los parientes de Drosophila Toll y los vertebrados TLR) que tienen especificidades por los PAMP de los
carbohidratos microbianos y los peptidoglucanos se encuentran en organismos tan primitivos como las esponjas. Junto con las proteínas opsoninas solubles
(incluidas algunas relacionadas con los componentes del complemento), algunos de estos PRR tempranos de los invertebrados funcionan en la promoción de la
fagocitosis. La señalización innata ha sido bien estudiada en Drosophila, y se han identificado proteínas de señalización en las moscas que son homólogas a varios
de las de los TLR de los vertebrados (incluidos los homólogos de MyD88 e IRAK).
Una diferencia significativa es que el Toll de la mosca no se enlaza directamente con los PAMP. En cambio, la unión del patógeno a las proteínas de reconocimiento
de los patrones solubles activa una cascada enzimática, cuyo producto final activa el Toll de la mosca. Las vías de señalización corriente abajo de Toll son similares a
las activadas por los TLR de la membrana plasmática de los vertebrados. Así, a través de la vía Toll, las infecciones bacterianas y fúngicas conducen a la degradación
de un homólogo de IκB y la activación de los miembros de la familia NF-κB Dif y Dorsal, que inducen la producción de drosomicina, una defensina del insecto y otros
péptidos antimicrobianos.
Además de estas y otras vías activadas por los PRR, el Drosophila y otros artrópodos emplean otras estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los
vertebrados, incluida la activación de las cascadas de la fenoloxidasa que dan como resultado la melanización, la deposición de un coágulo de melanina alrededor
de los organismos invasores que impide su propagación. Por tanto, los invertebrados y los vertebrados tienen mecanismos de respuestas inmunes innatas
comunes y distintas.
CONCEPTOS CLAVE
Los invertebrados y los vertebrados comparten algunos mecanismos innatos de la respuesta inmune, como la fagocitosis y la producción de proteínas y
péptidos antimicrobianos, como las defensinas.
Las respuestas inmunes de los invertebrados se entienden mejor en Drosophila melanogaster, donde la proteína Toll responde a los patógenos activando
vías similares a las de corriente abajo de los TLR de los vertebrados, lo que lleva a la producción de péptidos antimicrobianos.
Los invertebrados también usan estrategias inmunes innatas que no se encuentran en los vertebrados, como la melanización.
CONCLUSIÓN
Es apropiado que la introducción de este texto a la naturaleza y los mecanismos de las respuestas inmunitarias comience con la inmunidad innata, ya que las
células, los tejidos y las moléculas del sistema inmunitario innato tienen la responsabilidad de brindar protección inicial contra las infecciones. La primera línea de
defensa es proporcionada por las capas epiteliales que impiden que la gran mayoría de los patógenos en nuestro entorno entren en el cuerpo. Las células
epiteliales estrechamente unidas de la piel y de las mucosas que revistan los lúmenes del cuerpo así como los tejidos glandulares impiden la entrada fácil al cuerpo.
También están recubiertos por una variedad de sustancias químicas, desde el pH ácido hasta péptidos y proteínas antimicrobianas (incluidas las enzimas) que
controlan las poblaciones de los patógenos en esos sitios. ¡Consistente con su gran tamaño y su papel crítico como barrera, muchos llaman a la piel el órgano
inmunológico más importante del cuerpo!
Sin embargo, a pesar de esta primera línea de defensa normalmente efectiva, las infecciones pueden establecerse dentro del cuerpo, ya sea a través de una herida
en la piel, una infección epitelial respiratoria con el virus de la influenza o una infección intestinal. Luego, depende de la segunda línea de defensa, las células del
sistema inmunitario innato, especialmente los leucocitos mieloides macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas, reconocer la infección a través de sus
PRR y generar una respuesta efectiva que sea apropiada para el patógeno en particular. Dada la gran diversidad de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos)
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su capacidad para evolucionar a través de la mutación y la adquisición de genes del hospedero para evadir las respuestas innatas, no es sorprendente que los
PRR, sus vías de señalización y las respuestas que estimulan sean muchas y complejas. A través de la evolución animal durante millones de años, hemos Page 59 / 69
heredado
genes que codifican un arsenal limitado pero efectivo de PRR, incluidos aquellos para TLR, que se remontan a la evolución animal muy temprana. Estos receptores
están ubicados en el exterior de la célula, en los compartimentos de la membrana intracelular y en el citosol, listos para reconocer múltiples PAMP en y dentro de los
patógenos individuales y estimular las respuestas.
controlan las poblaciones de los patógenos en esos sitios. ¡Consistente con su gran tamaño y su papel crítico como barrera, muchos llaman a la piel el órgano
inmunológico más importante del cuerpo! Universidad del Valle de Mexico
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Sin embargo, a pesar de esta primera línea de defensa normalmente efectiva, las infecciones pueden establecerse dentro del cuerpo, ya sea a través de una herida
en la piel, una infección epitelial respiratoria con el virus de la influenza o una infección intestinal. Luego, depende de la segunda línea de defensa, las células del
sistema inmunitario innato, especialmente los leucocitos mieloides macrófagos, monocitos, neutrófilos y células dendríticas, reconocer la infección a través de sus
PRR y generar una respuesta efectiva que sea apropiada para el patógeno en particular. Dada la gran diversidad de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos)
y su capacidad para evolucionar a través de la mutación y la adquisición de genes del hospedero para evadir las respuestas innatas, no es sorprendente que los
PRR, sus vías de señalización y las respuestas que estimulan sean muchas y complejas. A través de la evolución animal durante millones de años, hemos heredado
genes que codifican un arsenal limitado pero efectivo de PRR, incluidos aquellos para TLR, que se remontan a la evolución animal muy temprana. Estos receptores
están ubicados en el exterior de la célula, en los compartimentos de la membrana intracelular y en el citosol, listos para reconocer múltiples PAMP en y dentro de los
patógenos individuales y estimular las respuestas.
Estas respuestas locales innatas e inflamatorias pueden ser eficaces para eliminar los patógenos en cuestión de horas o unos pocos días. Así, muchas heridas en la
piel se curan solas en un par de días y, sin duda, inhalamos continuamente muchos virus respiratorios sin enfermarnos. Desde la fagocitosis y la NETosis para
complementar la activación hasta la producción de muchas proteínas y péptidos antimicrobianos hasta la activación de las células NK y otras ILC, las respuestas
innatas pueden ser suficientes para eliminar o al menos controlar una infección. En los primeros días después de la infección viral, los IFN de tipo I y las células NK
limitan la replicación y propagación del virus. Pero cuando las respuestas innatas e inflamatorias no son suficientes, tal vez porque los patógenos han evolucionado
para evadir las respuestas innatas, nosotros, los mamíferos, tenemos nuestras poderosas respuestas inmunitarias adaptativas, nuestra tercera y última línea de
defensa.
Como se describirá en los próximos capítulos, los receptores de las células B y los linfocitos T, altamente diversos y generados de manera aleatoria, son capaces de
responder a prácticamente cualquier elemento extraño que ingrese al cuerpo. Pero aquí, también, el sistema inmunitario innato desempeña un papel crítico: ayuda
a garantizar que el anticuerpo adaptativo y las respuestas inmunitarias mediadas por las células sean adecuadas para el tipo particular de patógeno. Esto se debe a
la activación selectiva a través de ciertos PRR de las células dendríticas y otras células inmunitarias innatas para generar citocinas que influyen en la diferenciación
de los linfocitos T en aquellas que activarán el tipo de respuesta adaptativa que funcionará contra el patógeno. ¡Sin nuestro sistema inmunitario innato, nuestro
sistema inmunitario adaptativo no sería tan poderoso! A medida que vaya aprendiendo sobre la inmunidad adaptativa, recuerde las muchas maneras en que
nuestro sistema inmunitario innato contribuye a las respuestas mediadas por los anticuerpos y las células.
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RECURSOS EN LÍNEA
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RECURSOS EN LÍNEA
www.biolegend.com/basic_immunology Presenta resúmenes de los componentes clave de la inmunidad innata, incluidas las células del sistema inmunitario
innato (con la inclusión de las células linfoides innatas), las funciones de las células dendríticas, los receptores de reconocimiento de los patrones y sus vías de
activación, y los productos para la investigación.
portal.systemsimmunology.org Enfoque de sistemas para la inmunología (systemsimmunology.org) es un gran programa de investigación colaborativa
formado para estudiar los mecanismos mediante los cuales el sistema inmunitario responde a las enfermedades infecciosas incitando reacciones inflamatorias
innatas e instruyendo respuestas inmunitarias adaptativas.
www.bmcimmunol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2172-9-7 Sitio web de la base de datos de la inmunidad innata, un proyecto

multiinstitucional que reunió datos de micromatrices sobre los niveles de expresión de más de 200 genes en los macrófagos estimulados con un panel de ligandos
de TLR. La base de datos está destinada a respaldar los estudios de biología de sistemas de respuestas innatas a los patógenos.
www.immgen.org El Proyecto del Genoma Inmunológico es un nuevo esfuerzo cooperativo para el perfil transcripcional profundo de todos los tipos de células
inmunitarias.
www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed PubMed, la base de datos de la Biblioteca Nacional de Medicina, con más de 15 millones de publicaciones, es la base de datos
bibliográfica más completa del mundo sobre literatura biológica y biomédica. Es altamente fácil de usar, se puede buscar por temas generales o específicos,
autores, reseñas, etc. Es el mejor recurso a utilizar para encontrar los últimos artículos de investigación sobre inmunidad innata u otros temas en las ciencias
biomédicas.
wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system El sitio web de Wikipedia presenta un resumen detallado del sistema inmunitario innato en animales y plantas;
contiene numerosas figuras y fotografías que ilustran diversos aspectos de la inmunidad innata, además de enlaces a muchas referencias.
www.primaryimmune.org/about-primary-immunodeficiencies/specific-disease-types/innate-immune-defects/ Página en el sitio web de la

Fundación para la Inmunodeficiencia; presenta información sobre las deficiencias del sistema inmune innato.
1. Use la lista que se presenta a continuación para completar las siguientes afirmaciones. Algunos términos se pueden usar más de una vez o no se usan en
absoluto.
Anticuerpos
Arginina
CARD
Caspasa-1
Proteína C reactiva (CRP)
cGAS
Complemento
Moléculas coestimuladoras
Citocinas
Defensinas
Células dendríticas
Ficolinas
Proteínas IFIT
IL-1
Citocinas Universidad del Valle de Mexico
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Defensinas
Células dendríticas
Ficolinas
Proteínas IFIT
IL-1
Inflamasomas
iNOS
Interferones-α, β
IRF
Lisozima
Lectina de unión a manosa (MBL)
Proteínas Mx
MyD88
NADPH
TLR3
TLR4
TLR7
Fagosoma NADPH oxidasa
NF-kB
Células NK
NLR
NO
O2
OAS
2′,5′-Oligoadenilato Una sintetasa
PAMP
Fagocitosis
Citocinas proinflamatorias
Proteína cinasa R
PRR
Psoriasina
Piroptosis
RLR
ROS
RNS
Proteínas surfactantes (SP-A, SP-D)
STING
Piroptosis Universidad del Valle de Mexico
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RLR
ROS
RNS
Proteínas surfactantes (SP-A, SP-D)
STING
TRIF
Receptores de linfocitos T
TLR2
TLR9
TNF-α
a. Ejemplos de proteínas y péptidos con actividad antimicrobiana directa que están presentes en las superficies epiteliales son ______, ______ y______.
b. Las proteínas de reconocimiento de los patrones solubles que funcionan como opsoninas, que mejoran ______, incluyen ______, ______, ______ y ______;
de estos, los que también actúan como complemento son ______ y______.
c. La enzima ______ utiliza ______ para generar la muerte de los microbios ______; uno de estos, más el gas antimicrobiano ______ generado por la enzima
______ del aminoácido ______, se utilizan para generar ______, que también son antimicrobianos.
d. Como componentes de las respuestas inmunes innatas, tanto ______ (proteínas secretadas) como ______ (un tipo de linfocito T) se defienden contra la
infección viral.
e. ______, los receptores de la inmunidad innata que detectan ______, están codificados por los genes de la línea germinal, mientras que los receptores
característicos de la inmunidad adaptativa ______, y______ están codificados por los genes que requieren la reordenación de los genes durante el
desarrollo de los linfocitos T para expresarse.
f. Entre los TLR ______ de la superficie celular, se detectan infecciones bacterianas grampositivas mientras que ______ detecta infecciones gramnegativas.
g. Algunas células utilizan los TLR ______ intracelulares y ______ para detectar infecciones por virus de ARN y ______ para detectar infecciones por bacterias y
algunos virus de ADN.
h. ________es único entre los PRR, ya que funciona tanto en la membrana plasmática como en los endosomas y se une a la ______ y ______ como a las
proteínas adaptadoras.
i. ______ incluyen receptores citosólicos que detectan componentes de la pared celular bacteriana intracelular.
j. ______ es un PRR citosólico que reconoce los ADN virales y bacterianos.
k. ______ es una proteína citosólica que reconoce dinucleótidos cíclicos inducidos por virus o derivados de las bacterias e inicia vías de activación de IRF y NF-
κB.
l. Los factores de transcripción clave para inducir la expresión de las proteínas involucradas en las respuestas inmunes innatas son ______ y ______.
m. La producción de la citocina proinflamatoria clave ______ es compleja, ya que requiere la activación transcripcional mediante la señalización de las vías
corriente debajo de ______ y luego la escisión de su gran proteína precursora por ______, que es activada por ______ miembros de la ______ familia de
receptores innatos.
n. Cuatro proteínas inducidas por los IFN tipo I que median su actividad antiviral son ______, ______, ______ y ______.
o. Después de la maduración inducida por la unión de ______ a sus ______, las células conocidas como ______ se convierten en activadores eficaces de los
linfocitos T naïve auxiliares y citotóxicas.
p. ______ producido por ______ en respuesta a los componentes del patógeno que se unen a sus PRR, controlan la diferenciación de los linfocitos T naïve en
un subconjunto específico de células T que contribuirá a la eliminación del patógeno.
q. ______ y ______ son componentes innatos del sistema inmunitario comunes tanto para las plantas como para los animales.
2. ¿Cuáles son las dos líneas de defensa que conforman el sistema inmunitario innato? Por cada una dé tres ejemplos de mecanismos de protección.
3. Dé tres ejemplos de receptores que inducen la fagocitosis de las bacterias y cómo desencadenan la fagocitosis.
4. ¿Cuáles fueron las dos observaciones experimentales que primero vincularon los TLR a la inmunidad innata en los vertebrados?
linfocitos T naïve auxiliares y citotóxicas.
p. ______ producido por ______ en respuesta a los componentes del patógeno que se unen a sus PRR, controlan la diferenciación de los linfocitos T naïve en
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un subconjunto específico de células T que contribuirá a la eliminación del patógeno.
q. ______ y ______ son componentes innatos del sistema inmunitario comunes tanto para las plantas como para los animales.
2. ¿Cuáles son las dos líneas de defensa que conforman el sistema inmunitario innato? Por cada una dé tres ejemplos de mecanismos de protección.
3. Dé tres ejemplos de receptores que inducen la fagocitosis de las bacterias y cómo desencadenan la fagocitosis.
4. ¿Cuáles fueron las dos observaciones experimentales que primero vincularon los TLR a la inmunidad innata en los vertebrados?
5. ¿Cuáles son las características distintivas de una respuesta inflamatoria localizada? ¿Cómo son inducidas por la respuesta inmune innata temprana en el sitio de
la infección y cómo contribuyen estas características a una respuesta inmune innata efectiva?
6. ¿Qué es la muerte celular regulada? Dé dos ejemplos y explique cómo estas formas de muerte celular pueden ser beneficiosas.
7. Describa las funciones de las células linfoides innatas (ILC). ¿Cómo se activan?
8. En los vertebrados la inmunidad innata colabora con la inmunidad adaptativa para proteger al hospedero. Discuta esta colaboración, nombrando los puntos
clave de la interacción entre los dos sistemas. Incluya al menos un ejemplo en el que la respuesta inmune adaptativa contribuye a mejorar la inmunidad innata.
9. A medida que la inmunidad adaptativa evolucionó en los vertebrados, se conservó el sistema más antiguo de la inmunidad innata. ¿Puede pensar en alguna
desventaja de tener un sistema dual de inmunidad? ¿Diría que alguno de los dos sistemas es más esencial?
¿Qué infecciones son inusualmente frecuentes en individuos con defectos genéticos en los TLR o en la vía de señalización de los TLR dependientes de MyD88? ¿En
individuos con defectos en las vías que activan la producción o actividades antivirales de IFN-α y IFN-β? ¿Por qué se piensa que estos individuos no son susceptibles
a una gama más amplia de enfermedades, y qué evidencia apoya esta hipótesis?
ANALICE LOS DATOS
Como inmunólogo veterinario, usted es un experto en el papel de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en las enfermedades infecciosas de los
animales, por lo que cuando los residentes locales de su ciudad empezaron a encontrar un gran número de ratones salvajes enfermos en sus patios, se le pidió que
investigara. Después de algunos meses de investigación, descubre que los ratones están infectados con un nuevo virus de ratón, al que llama virus del mapache (RV,
raccoon virus), ya que los ratones se infectan por el contacto con la orina que contiene el virus de los mapaches infectados que viven en la misma área.
Mientras un colega virólogo está caracterizando el virus, usted inicia estudios de la respuesta inmune al RV, utilizando ratones puros de su colonia. Encuentra que el
RV infecta el epitelio de la vejiga, lo que lleva rápidamente a un infiltrado inflamatorio de neutrófilos y monocitos. El virus se puede propagar a los riñones, y en la
colonia aproximadamente un tercio de los ratones infectados mueren, a causa de los daños en la vejiga y los riñones, en una semana; los otros regresan
gradualmente a la salud.
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones que ya están disponibles en su
laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminado (indicado por “−/−”, que
significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje 67
TLR3 −/− 62
TLR4−/− 63
TLR7−/− 5
TLR9−/− 66
MyD88−/− 3
TRIF−/− 65
a. De los datos de la tabla, ¿qué puede concluir sobre el papel de la respuesta innata en la protección contra la respuesta inmune innata en la protección contra el
virus? ¿Qué sugieren estos datos sobre cuál es el componente viral que induce la respuesta protectora? Justifique su respuesta.
Usted investiga qué aspectos de la respuesta inmunitaria brindan protección en los ratones que se recuperan, utilizando ratones que ya están disponibles en su
laboratorio, en los cuales los genes que codifican algunos TLR y algunas proteínas en las vías de señalización de TLR se han eliminado (indicado por “−/−”, que
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significa que los ratones son homocigotos para esa mutación knock out). Usted infecta grupos de varias docenas de ratones de tipo salvaje y knock out con el virus y
supervisa su supervivencia durante 21 días. El porcentaje de ratones en cada grupo que sobreviven a 21 días se tabula a continuación.
Ratón Porcentaje de ratones que sobreviven a los 21 días
Tipo salvaje 67
TLR3 −/− 62
TLR4−/− 63
TLR7−/− 5
TLR9−/− 66
MyD88−/− 3
TRIF−/− 65
a. De los datos de la tabla, ¿qué puede concluir sobre el papel de la respuesta innata en la protección contra la respuesta inmune innata en la protección contra el
virus? ¿Qué sugieren estos datos sobre cuál es el componente viral que induce la respuesta protectora? Justifique su respuesta.
b. Otros estudios demuestran que el infiltrado inflamatorio es necesario para la protección de los ratones contra las infecciones letales con el virus. Explique el
proceso probable mediante el cual se induce la respuesta inmune innata al RV y proporciona protección contra este virus.
c. Su colega virólogo muestra que el virus se replica en el citosol de las células epiteliales infectadas de la vejiga, con un ARN de doble cadena (ARNbc)
intermediario en el ciclo de replicación. ¿Esperaría que las células epiteliales infectadas produzcan su propia respuesta protectora innata? Explique cómo
podría generarse tal respuesta. El hecho de que se requiera el infiltrado inflamatorio indica que las células epiteliales no están generando su propia respuesta
protectora. ¿Por qué cree que esto podría ser?
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CAPÍTULO 5: El sistema del complemento
1. Comparar y contrastar las tres vías principales de activación del complemento con respecto a los factores que inician las vías, las enzimas
convertasa que actúan en ellas y los factores reguladores que aseguran que la activación se produzca sólo en superficies microbianas.
2. Explicar cómo las proteínas del complemento median la fagocitosis de las células apoptóticas y la eliminación de complejos inmunes en la fase
de contracción de una respuesta inmune.
3. Describir tres formas diferentes en las que los microbios han evolucionado para evadir las acciones antimicrobianas del sistema del
complemento.
4. Mostrar por qué los pacientes deficientes en los primeros componentes del complemento sufren un mayor riesgo de enfermedades
autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico.
5. Explicar la clasificación de los componentes del sistema del complemento en familias relacionadas por evolución.
El fragmento del complemento C3d se revela por el tinte verde, que indica rechazo activo de un aloinjerto de corazón. [Vuelto a publicar con permiso
de la American Society of Nephrology, de Collins B, et al. Complement activation in acute humoral renal allograft rejection: diagnostic significance of
C4d deposits in peritubular capillaries. Journal of the American Society of Nephrology. 1999 Oct;10(10):2208–2214. Figura 2. Permiso otorgado a través
de Copyright Clearance Center, Inc.]
El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema inmunológico innato como
con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
capacidad de las proteínas del complemento para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, Page 1 / 59
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
El término complemento se refiere a un conjunto de más de 50 proteínas de suero que cooperan, tanto con el sistema inmunológico innato como
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con el adaptativo, eliminando patógenos, células moribundas y complejos inmunes del cuerpo. Las proteínas del complemento se descubrieron por
primera vez gracias a su capacidad para formar complejos con los anticuerpos y destruir las membranas de las células unidas a los anticuerpos. Por
tanto, inicialmente se clasificaron como parte de la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, desde entonces nos hemos dado cuenta de que la
capacidad de las proteínas del complemento para perforar agujeros en las membranas celulares representa sólo una pequeña fracción del papel del
complemento en la inmunidad. La importancia de las proteínas del complemento para el funcionamiento eficaz de ambas ramas, innata y adaptativa
del sistema inmune, y la diversidad de sus roles en ellas se enfatizan por el número de estrategias de evasión que ha evolucionado en los patógenos
microbianos. De hecho, los papeles de las proteínas del complemento son tan diversos que, a más de un siglo del descubrimiento inicial del
complemento, aún estamos aprendiendo sobre aspectos novedosos de sus funciones.
TÉRMINOS CLAVE
Zimógenos
Opsoninas
Anafilatoxinas
Complejo de ataque a membrana (MAC, membrane attack complex)
Convertasas C3
Convertasas C5
Vía clásica de activación del complemento
Vía lectina de activación del complemento
Vía alternativa de activación del complemento
Complejo inmune
Lectina
Properdina o factor P
La investigación sobre el complemento comenzó en la década de 1890, cuando Jules Bordet demostró que el antisuero de oveja causó lisis bacteriana
en la bacteria Vibrio cholerae (destrucción de membrana), y que al calentar el antisuero se destruía su actividad bacteriolítica. Sorprendentemente, la
capacidad de lisar las bacterias del suero calentado se restauró agregando suero fresco que no contenía anticuerpos antibacterianos. Bordet razonó
que la bacteriólisis requería dos sustancias diferentes: los anticuerpos específicos para el cólera, estables al calor, que se unían a la superficie
bacteriana, y un segundo componente, sensible al calor, responsable de la actividad lítica.
En un esfuerzo por purificar este segundo y no específico componente, Bordet desarrolló anticuerpos específicos para los eritrocitos, y usó estos en
combinación con fracciones purificadas del suero, para identificar aquellas proteínas del suero que cooperaron con los anticuerpos para inducir la
hemólisis (lisis de los eritrocitos sanguíneos). El famoso inmunólogo Paul Ehrlich, quien trabajaba en Berlín de forma independiente, realizó
experimentos similares y acuñó el término complemento que definió como “la actividad del suero sanguíneo que completa la acción de anticuerpo”.
En los años siguientes, los investigadores han descubierto que las actividades atribuidas al complemento están mediadas por más de 50 proteínas y
glucoproteínas. La mayor parte de los componentes del complemento se sintetiza en el hígado por los hepatocitos, aunque algunos también son
producidos por monocitos sanguíneos, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos gastrointestinal y genitourinario. Los
componentes del complemento constituyen casi 15% de la fracción de la proteína globulina en el plasma. Además, dado que varios de los
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares o a moléculas enlazadas a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
generan cambios en su actividad biológica.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
componentes reguladores del sistema existen en las membranas celulares, el término complemento abarca ahora proteínas y glucoproteínas
distribuidas entre el plasma sanguíneo y las membranas celulares. Los componentes del complemento se pueden clasificar en siete categorías
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funcionales (figura de panorama general 5–1):
1. Componentes iniciadores del complemento. Estas proteínas inician sus respectivas reacciones complementarias mediante el enlace a moléculas
solubles particulares o a moléculas enlazadas a la membrana. Una vez activadas por su ligando, sufren alteraciones conformacionales que
generan cambios en su actividad biológica.
2. Mediadores enzimáticos. Varios componentes del complemento son enzimas proteolíticas que escinden y activan el siguiente miembro de una
secuencia de reacción del complemento. Zimógenos se les llama a las proteínas que están inactivas hasta que son escindidas por las proteasas.
Algunas de estas se activan y se enlazan a otras macromoléculas y experimentan un cambio conformacional. Otras son zimógenos ellas mismas,
inactivas hasta que son escindidas por otra proteasa “corriente arriba”. Los dos complejos enzimáticos que escinden los componentes del
complemento C3 y C5 se denominan convertasas C3 y C5, respectivamente, y ocupan lugares de importancia central en la biología del
complemento. La secuencia de proteínas en una vía del complemento desde la proteína iniciadora hasta el efector biológico se conoce como una
“cascada de complemento”.
3. Componentes que mejoran la fagocitosis u opsoninas. En la activación de la cascada del complemento varias proteínas del complemento se
dividen en dos fragmentos, cada uno de ellos luego asume un papel particular. Para C3 y C4, los fragmentos mayores, C3b y C4b, sirven como
opsoninas, se enlazan en forma covalente a las células microbianas y sirven como ligandos para células fagocíticas con receptores para los C3b o
C4b.
4. Mediadores inflamatorios. Algunos pequeños fragmentos del complemento actúan como mediadores inflamatorios. Estos fragmentos se enlazan
a los receptores sobre las células endoteliales que recubren pequeños vasos sanguíneos e inducen un aumento en el diámetro capilar. Así se
mejora el flujo de sangre al área afectada. Dichos fragmentos también atraen otras células al sitio del daño tisular. Como estos efectos en exceso
pueden ser dañinos (incluso letales), estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, término derivado de la frase griega que significa “en contra de la
protección”. Los C3a y C5a son ejemplos de anafilatoxinas.
5. Proteínas de ataque a membrana. Proteínas del complejo de ataque a membrana (MAC) se insertan en las membranas celulares de
microorganismos invasores y hacen perforaciones que resultan en la lisis del patógeno. El MAC ha sido ampliamente registrado por microscopia
electrónica. El complejo en sí mismo forma un multímero en forma de anillo de proteínas del complemento, con un orificio central a través del cual
pueden escapar los contenidos citoplasmáticos. Los MAC también se pueden formar en las células hospederas infectadas, aunque el sistema del
complemento debe primero superar los mecanismos reguladores cuyo diseño protege las células hospederas del ataque del complemento.
6. Proteínas receptoras del complemento. Moléculas receptoras en las superficies celulares se enlazan a las proteínas del complemento y señalizan
funciones celulares específicas. Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como el enlace CR1, se enlazan a componentes del
complemento, como el C3b, que tiene patógenos opsonizados que desencadenan la fagocitosis del patógeno unido al C3b. El enlace del
componente del complemento anafilatoxina C5a a los receptores C5a (C5aR, C5a receptors) estimula la desgranulación de los neutrófilos y la
inflamación.
7. Componentes del complemento normativo. Las células hospederas están protegidas contra el daño no intencionado, mediado por el
complemento, gracias a la presencia de proteínas reguladoras. Estas proteínas reguladoras incluyen el factor I, que degrada el C3b, y la CD59
(protectina), que inhibe la formación del MAC en las células hospederas.
FIGURA 5–1
DE PANORAMA GENERAL
Categorías funcionales de las proteínas del complemento
(1) Las vías del complemento son iniciadas por proteínas que se enlazan a agentes patógenos, ya sea directamente o a través de un anticuerpo u otra
proteína específica de patógeno. Después de un cambio conformacional, (2) los mediadores enzimáticos activan otras enzimas que generan las
proteínas centrales de la cascada del complemento, las convertasas C3 y C5, que escinden C3 y C5, hasta liberar componentes activos que median
todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígeno-anticuerpo para la fagocitosis (opsoninas), iniciar la inflamación
(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de (6) receptores complementarios
en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
todas las funciones del complemento, incluidas (3) opsonización, (4) inflamación y (5) generación del complejo de ataque a membrana (MAC). Las
proteínas efectoras del complemento pueden marcar un complejo antígeno-anticuerpo para la fagocitosis (opsoninas), Universidad del Valle de Mexico
iniciar la inflamación
(anafilatoxinas) o unirse a un patógeno y nuclear la formación del MAC. A menudo, estos efectores actúan a través de (6) receptores complementarios
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en células fagocíticas, granulocitos o eritrocitos. (7) Las proteínas reguladoras limitan los efectos del complemento al promover su degradación o al
evitar su enlace a las células hospederas. (Tenga en cuenta que un número limitado de ejemplos de cada tipo de proteína se muestra en esta figura.
Véase texto para una descripción más completa de cada clase de efector o proteína reguladora del complemento.)
Este capítulo describe los componentes del sistema del complemento, su activación a través de tres vías principales, las funciones efectoras de las
moléculas de la cascada del complemento y sus interacciones con otros componentes celulares y moleculares de la inmunidad innata y adaptativa.
Además, aborda los mecanismos que regulan la actividad de estos componentes del complemento, las estrategias evasivas desarrolladas por
patógenos que evitan la destrucción por el complemento y la evolución de diversas proteínas del complemento. El Experimento clásico de este
capítulo relata la trágica historia del científico que descubrió la vía alternativa del complemento. En el Recuadro de avances describimos algunas
interacciones entre el complemento y el sistema nervioso. Finalmente, un segmento del Enfoque clínico aborda diversas terapias que apuntan a
elementos de las cascadas del complemento.
VÍAS PRINCIPALES DE LA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Los componentes del complemento representan algunos de los participantes evolutivamente más antiguos en el sistema de respuesta inmune de los
vertebrados. Como virus, parásitos y bacterias han infectado a los hospederos vertebrados y han aprendido a evadir aspectos de la función del
sistema del complemento, nuevos mecanismos de inmunidad del hospedero han evolucionado en una danza sinfin de ataque microbiano y respuesta
del hospedero.
Hay tres vías principales por las cuales se puede iniciar la cascada del complemento: la vía clásica, la vía lectina y la vía alternativa, que se muestran en
la figura 5–2. Aunque el evento iniciador de cada una de las tres vías de activación del complemento es diferente, todas convergen en la generación
de un complejo de enzimas que escinde la molécula C3. Las enzimas que dividen C3 en dos fragmentos, C3a y C3b, se denominan convertasas C3.
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
FIGURA 5–2
Generación de convertasas C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuandoPage
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, el C1q
4 /se59
enlaza a los complejos antígeno-anticuerpo. El antígeno se muestra aquí en rojo oscuro y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
Las vías clásica y lectina utilizan el dímero C4b2a para su actividad de convertasa C3, mientras que la vía alternativa utiliza el C3bBb (véase figura 5–2).
Sin embargo, el resultado final de ambas actividades de la convertasa C3 es el mismo: un aumento espectacular en la concentración de C3b, una
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proteína del complemento multifuncional de importancia crítica.
FIGURA 5–2
Generación de convertasas C3 y C5 por las tres vías principales de activación del complemento. La vía clásica se inicia cuando el C1q se
enlaza a los complejos antígeno-anticuerpo. El antígeno se muestra aquí en rojo oscuro y el anticuerpo iniciador en verde. El componente enzimático
C1r de C1 (mostrado en azul) se activa y corta el C1s, que a su vez escinde el C4 en C4a y C4b. El C4b se adhiere a la membrana y se enlaza a C2, que
luego es escindido por el C1s formando C2a y C2b. (El C2b es activado más adelante convirtiéndose en un mediador inflamatorio.) El C2a permanece
unido a C4b y forma la convertasa C3 de la vía clásica (C4b2a). En la vía lectina, la lectina de unión a la manosa (MBL, mannose-binding lectin, verde) se
enlaza específicamente a matriz de carbohidratos conservados sobre patógenos y activa las proteasas de serina asociadas a MBL (MASP, MBL-
associated serine proteases, azul). Las MASP escinden los C2 y C4, generan la convertasa C3, como en la vía clásica. En la vía alternativa, C3
experimenta hidrólisis espontánea a C3(H2O), que se enlaza al factor B del suero. Al unirse a C3(H2O), B es escindido por el factor D del suero, y el
complejo C3(H2O)Bb resultante forma una convertasa C3 en fase líquida. Algo de C3b, liberado después de la escisión de C3 por este complejo, se
enlaza a las superficies microbianas. Allí se enlaza al factor B, que es escindido por el factor D, y forma la vía alternativa de enlace a la célula convertasa
C3, C3bBb. La properdina estabiliza este complejo. Las convertasas C5 se forman mediante la adición de un fragmento C3b a cada una de las
convertasas C3.
Hay un segundo conjunto de enzimas convertasas generadas en las primeras etapas de la activación del complemento. Las convertasas C5 se
forman mediante la adición de un componente C3b a cada una de las dos convertasas C3. Las convertasas C5 dividen el C5 en C5a, un mediador
inflamatorio —anafilatoxina— y en C5b, que es el factor iniciador del complejo de ataque a membrana.
Ahora describiremos las tres vías del complemento de activación con más detalle. Las proteínas involucradas en cada una de estas vías se enumeran
en los cuadros 5–1, 5 – 2 y 5 – 3.
CUADRO 5–1
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías del complemento clásica y mediada por lectina
Fragmentos ¿En cuál

Molécula biológicamente Función biológica vía está
activos activa?
IgM, IgG Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento Vía
clásica
Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía
a la manosa lectina
(MBL), o ficolinas
C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

activos activa?
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IgM, IgG Se enlaza a la superficie del patógeno e inicia la cascada del complemento Vía
clásica
Lectina de unión Se enlaza a carbohidratos en la superficie microbiana e inicia la cascada del complemento Vía
a la manosa lectina
(MBL), o ficolinas
C1 C1q Inicio de la vía clásica mediante el enlace a Ig Vía

Se enlaza a las ampollas apoptóticas e inicia la fagocitosis de las células apoptóticas clásica
(C1r)2 Proteasa de serina, escindiendo C1r y C1s
(C1s)2 Proteasa de serina, escindiendo C4 y C2
MASP-1 Proteasa de serina 1 asociada a MBL. La MASP-2 parece ser la proteína MASP funcionalmente más Vía
relevante lectina
MASP-2 Proteasa de serina. En complejo con MBL/ficolina divide C4 y C2 Vía

lectina
C2 C2a* Proteasa de serina. Con C4b es una convertasa C3 Vías

clásica y
C2b* Inactivo en la vía del complemento. La escisión de C2b por plasmina libera C2 cinina, un péptido lectina
que estimula la vasodilatación
C4 C4b Enlaza la membrana celular microbiana a través del enlace tioéster Con C2a es una convertasa C3 Vías
clásica y
C4c, C4d Productos proteolíticos de escisión generados por factor I lectina
C3 C3a Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR Vías

clásica y
C3b Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para lectina
la fagocitosis
Con C4b y C2a forma la convertasa C5
iC3b y C3f Fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I
El iC3b se enlaza a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se enlaza débilmente
C3d y C3dg Fragmentos proteolíticos de iC3b generados por factor I y proteasas tipo tripsina que incluyen
plasmina, trombina, etc. C3d y C3dg se enlazan a CR2, y cuando se enlazan tanto al antígeno como
al CR2 se facilita el enlace del antígeno a las células B
C3c Fragmento proteolítico de iC3b generado por factor I y proteasas tipo tripsina. El C3c se enlaza a
CRIg en macrófagos de tejidos fijos
* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
Fragmentos
Molécula biológicamente Función biológica
activos
* C2a en este texto se refiere al fragmento activo más grande de C2. Algunos autores han tratado de alterar la nomenclatura para hacer que C2 se ajuste a la
convención de que el fragmento activo más grande de los componentes escindidos del complemento se designa con una “b”, mientras que el fragmento más
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pequeño se indica con una “a”. Sin embargo, este esfuerzo no parece progresar. Tenga en cuenta que el fragmento más pequeño de C2, que llamamos C2b, es
inactivo en la vía del complemento.
CUADRO 5–2
Proteínas iniciadoras y amplificadoras de las vías alternativas del complemento
Fragmentos
Molécula biológicamente Función biológica
activos
C3 C3a Anafilatoxina. Media las señales inflamatorias a través de C3aR
C3b Potente en la opsonización, señalizando complejos inmunes, patógenos y células apoptóticas para fagocitosis
Con Bb, forma la convertasa C3
Con Bb y una molécula más de C3b (C3bBb3b), actúa como una convertasa C5
C3(H2O) Molécula C3 en la que el enlace tioéster interno ha sufrido hidrólisis. Con Bb actúa como una convertasa C3 en fase
líquida
iC3b y C3f Los fragmentos proteolíticos de C3b, generados por el factor I iC3b, enlazan a los receptores CR3, CR4 y CRIg; el CR2 se
enlaza débilmente
C3d y C3dg Los fragmentos proteolíticos de iC3b generados por el factor I y proteasas tipo tripsina incluyen plasmina, trombina,
etc. Tanto C3d como C3dg se enlazan a CR2 Cuando cada uno está unido a ambos, antígeno y CR2, aumenta la fuerza
del enlace del antígeno a las células B
C3c Fragmento proteolítico de iC3b generado por el factor I y proteasas tipo tripsina El C3c se enlaza a CRIg en macrófagos
de tejido fijo
Factor B Se enlaza a C3(H2O) y luego el factor D lo divide en dos fragmentos: Ba y Bb
Ba Fragmento menor de la escisión del factor B mediada por el factor D

Puede inhibir la proliferación de células B activadas
Bb Fragmento mayor de la escisión del factor B mediada por el factor D

Con la C3(H2O), actúa como la convertasa C3 en fase líquida
Con C3b, actúa como convertasa C3 enlazada a célula

Con dos moléculas de C3b, actúa como convertasa C5
Factor D Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
Properdina Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Fragmentos
Molécula Función biológica
biológicamente activos
C5 C5a Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
enlace de otros componentes del MAC
C6 Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
Factor D Enzima proteolítica que divide el factor B en Ba y Bb sólo cuando está enlazada a C3(H2O) o a C3b
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Properdina Estabiliza el complejo C3bBb en la superficie de las células microbianas
CUADRO 5–3
Proteínas del complemento del complejo de ataque a membrana (MAC)
Fragmentos
Molécula Función biológica
biológicamente activos
C5 C5a Anafilatoxina; el enlace a C5aR induce inflamación
C5b Componente del complejo de ataque a membrana (MAC). Se enlaza a la membrana celular y facilita el
enlace de otros componentes del MAC
C6 Componente del MAC. Estabiliza a C5b. En ausencia de C6, el C5b se degrada rápidamente
C7 Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6 e induce un cambio conformacional que permite al C7 insertarse
en el interior de la membrana
C8 Componente del MAC. Se enlaza al C5bC6C7 y crea un pequeño poro en la membrana
C9 Componente del MAC. De 10 a 19 moléculas de C9 se enlazan al C5bC6C7C8 y crean un gran poro en la

membrana
La vía clásica se inicia con el enlace del anticuerpo a los antígenos
La vía clásica de la activación del complemento se considera parte de la respuesta inmune adaptativa desde su inicio con la formación de
complejos antígeno-anticuerpo. Estos complejos pueden ser solubles o se pueden formar cuando un anticuerpo se enlaza a determinantes
antigénicos o epítopos, situados en las membranas de células virales, fúngicas, parasitarias o bacterianas. Los complejos solubles anticuerpo-
antígeno a menudo se denominan complejos inmunes. Sólo los complejos formados por antígenos con anticuerpos de la clase IgM o ciertas
subclases de anticuerpos IgG son capaces de activar la vía clásica del complemento (véase capítulo 12). La activación inicial implica interacción de
estos complejos anticuerpo-antígeno con los componentes del complemento C1, C2 y C4, normalmente encontrados en el plasma como precursores
inactivos o zimógenos.
La formación de un complejo antígeno-anticuerpo provoca cambios conformacionales en la porción no enlazante antigénica (Fc) de la molécula
anticuerpo. Este cambio conformacional expone un sitio de unión en el anticuerpo para el componente C1 del complemento. En el suero, C1 existe
como un complejo macromolecular, que consiste de una molécula de C1q y dos moléculas de las proteasas de serina C1r y C1s, mantenidas juntas en
un complejo Ca2+ estabilizado (C1qr2s2) (figura 5–3). La propia molécula C1q está compuesta por 18 cadenas polipeptídicas que se asocian para
formar seis brazos helicoidales triples, similares al colágeno, cuyas puntas se enlazan al dominio CH2 (véase figura 3–10a) del enlace antígeno de la
molécula anticuerpo.
FIGURA 5–3
Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
FIGURA 5–3
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Estructura del complejo macromolecular C1. La C1q interactúa con dos moléculas, C1r y C1s, para crear el complejo C1. La molécula C1q consiste
en cadenas de 18 en seis hélices triples tipo colágeno.
Cada complejo macromolecular C1 se debe enlazar, al menos, a dos regiones constantes de anticuerpos para que ocurra una interacción C1q-
anticuerpo estable. En el suero, el IgM existe como un pentámero con la estructura básica de la inmunoglobulina de cuatro cadenas. En el IgM
circulante, no unido a antígeno, los brazos de unión a antígeno sobresalen en forma de estrella desde el ligeramente elevado núcleo central. La figura
5–4a) muestra la unidad pentamérica con los residuos del enlace C1q indicados en blanco. La figura 5–4b) muestra una proyección lateral de la misma
molécula, que ilustra la ligera protuberancia en el centro de esta. (Tenga en cuenta que el monómero azul oscuro se ha eliminado en esta figura para
permitir una mejor visualización del resto de la molécula.) En esta conformación relativamente plana, los sitios de enlace C1q no son fácilmente
accesibles para el ligando C1q. Sin embargo, cuando la IgM pentamérica está unida a un antígeno multivalente, sufre un cambio conformacional
sustancial, asumiendo una configuración de “presilla” (figura 5–4c) y revelando al menos tres sitios de unión para el C1q. Por tanto, una molécula de
IgM comprometida en un complejo anticuerpo-antígeno se puede unir al C1q, mientras que el IgM circulante, no unido a antígeno, no puede.
FIGURA 5–4
Modelos de IgM pentamérica e IgG hexamérica derivados de datos cristalográficos de rayos X. a) La forma de estrella de IgM pentamérica,
mostrando las ubicaciones de los sitios de unión para C1q (en blanco), que no son accesibles con facilidad en esta conformación planar. b) Visto de
lado, la forma de IgM pentamérica, en ausencia de antígeno, es cuasiplanar, en forma de hongo. Nótese la protuberancia ligeramente elevada en el
centro, lo cual impide que la molécula en forma de estrella de mar adopte una configuración completamente plana. En las partes b) y c), el monómero
azul oscuro de la parte a) se ha eliminado digitalmente para permitir una imagen más clara de la molécula. c) Cuando la IgM se enlaza a más de un
epítopo de un antígeno multivalente (puntos rojos) cambia su conformación de forma espectacular a una forma de “presilla” y expone los sitios de
unión para la C1q. d) Se muestra la forma de un complejo hexamérico de IgG. La línea de puntos encierra sólo un monómero IgG y se resalta en rojo el
residuo de lisina de unión a C1q, ubicado en la región CH2 de la molécula de IgG. [Partes a), b) y c) de Czajkowsky DM, Shao Z. The human IgM
pentamer is a mushroom-shaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
pentamer is a mushroom-shaped molecule with a flexural bias. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2009;106:14960. Figuras 4a), b),
y 5. Copyright (2009) National Academy of Sciences, USA. Parte d) vuelta a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of
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Science, de Diebolder C, Beurskens F, de Jong RN, et al. Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface. Science. 2014 Mar
14;343(6176):1260–1263. Figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
En contraste con la IgM pentamérica, la IgG monomérica contiene sólo un sitio por molécula de enlace al C1q. A pesar de que este sitio de unión C1q
está expuesto, su afinidad es demasiado baja para permitir la activación del complemento en ausencia de polimerización de anticuerpos.
Recientemente, los análisis estructurales han demostrado que cuando los anticuerpos IgG se enlazan a su antígeno hay residuos en la porción Fc del
anticuerpo antígeno-complejado que participan en el enlace Fc-Fc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
También se puede enlazar a elementos de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas,
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, Page 10 lo
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que resulta en la opsonización y envolvimiento. Como veremos más adelante, en el Recuadro de
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility avances 5–2, también parece que se enlaza a
moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
anticuerpo antígeno-complejado que participan en el enlace Fc-Fc a moléculas de IgG adyacentes, lo que lleva a la formación de hexámeros de IgG que
se enlazan al C1q con alta afinidad y activan el complemento (figura 5–4d). Aunque los complejos de IgG más pequeños son capaces de algún grado de
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activación del complemento, en correspondencia con su menor afinidad por el C1q, se reducirá la extensión de la actividad del complemento.
El C1q también es capaz de enlazarse directamente a una serie de ligandos, con independencia de IgM o IgG. Esto conduce a la activación de la cascada
del complemento. Por ejemplo, se puede enlazar al complejo de proteína C reactiva con residuos de fosfocolina, expuestos sobre las bacterias.
También se puede enlazar a elementos de daño tisular como el ADN, las anexinas A2 y A5 y las histonas en la superficie de las células apoptóticas, lo
que resulta en la opsonización y envolvimiento. Como veremos más adelante, en el Recuadro de avances 5–2, también parece que se enlaza a
moléculas aún no definidas en sinapsis incompleta y facilita su destrucción.
Los intermediarios en la vía de activación clásica están representados esquemáticamente en la figura de panorama general 5–5. Las proteínas de
la vía clásica están enumeradas en el orden en que se descubrieron. Esto no se corresponde exactamente con el orden en que las proteínas actúan en
la vía (una desconexión que ha preocupado a generaciones de estudiantes de inmunología). Tenga en cuenta que el enlace de un componente al
siguiente siempre induce ya sea un cambio conformacional o una escisión enzimática, que permite la siguiente reacción en la secuencia.
FIGURA 5–5
DE PANORAMA GENERAL
Intermediarios en la vía clásica de activación del complemento hasta la formación de la convertasa C5
Los determinantes antigénicos están en rojo oscuro, los componentes iniciadores (anticuerpos con C1q) se muestran en verde, las enzimas activas, en
azul y las anafilatoxinas, en rojo brillante.
El enlace de C1q a los dominios CH2 de las regiones Fc de la molécula del complejo antígeno-anticuerpo provoca un cambio conformacional en una de
las moléculas C1r. Este cambio conformacional en la molécula C1r la convierte en una enzima proteasa de serina activa, que luego escinde y activa a su
molécula pareja C1r. Las dos proteasas C1r escinden y activan las dos moléculas C1s (véase figura de panorama general 5–5, parte 1).
Los C1 activados tienen dos sustratos, C4 y C2. El C4 se activa cuando el C1 hidroliza un pequeño fragmento (C4a) del término amino de una de sus
cadenas (véase figura de panorama general 5–5, parte 2). El fragmento C4b se enlaza en forma covalente a la superficie de la membrana objetivo en la
vecindad de C1, y luego se enlaza a C2. El enlace de C4b a la membrana se produce cuando un tioéster interno inestable en C4b se expone en la
escisión en C4 y reacciona con grupos hidroxilo o amino de proteínas o carbohidratos sobre la membrana celular. Esta reacción debe ocurrir
rápidamente, antes de que el tioéster inestable se hidrolice aún más y ya no pueda formar un enlace covalente con la superficie celular (figura 5–6).
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígeno-anticuerpo.
FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
hidroxilo o amino en las proteínas y carbohidratos de la membrana celular. b) La rotura del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
De hecho, casi 90% del C4b se hidroliza antes de que pueda unirse a la superficie celular. El C4b también es capaz de formar enlaces covalentes con las
regiones constantes de las moléculas de anticuerpo involucradas en los complejos antígeno-anticuerpo.
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FIGURA 5–6
El enlace del C4b a la superficie de la membrana microbiana se produce a través de un enlace tioéster por vía de un grupo amino o
hidroxilo expuesto. a) Tanto el C3b como el C4b contienen enlaces tioéster altamente reactivos, sometidos a ataque nucleofílico por grupos
hidroxilo o amino en las proteínas y carbohidratos de la membrana celular. b) La rotura del enlace tioéster conduce a la formación de enlaces
covalentes entre las macromoléculas de la membrana y los componentes del complemento. c) Si esta formación de enlace covalente no se produce
con rapidez después de la generación de los fragmentos C3b y C4b, el enlace tioéster se hidrolizará como se muestra.
Al enlazarse al C4b en la superficie de la membrana o en un complejo inmune, el C2 se vuelve susceptible a la escisión por la enzima C1 vecina. Un
fragmento C2b más pequeño se difunde lejos y deja atrás un complejo C4b2a enzimáticamente activo (figura de panorama general 5–5, parte 2). En
este complejo, C2a es el fragmento enzimáticamente activo, pero está activo sólo cuando está enlazado por el C4b. Este complejo C4b2a, como
aprendimos antes, es la convertasa C3 que convierte al C3 en su forma enzimáticamente activa.
Esta enzima convertasa C3 ligada a la membrana o ligada al complejo inmune C4b2a, ahora hidroliza al C3 y genera dos fragmentos desiguales: la
pequeña anafilatoxina C3a y el importante fragmento de pivote C3b. Una sola molécula convertasa C3 puede generar más de 200 moléculas de C3b,
dando como resultado una tremenda amplificación en este paso de la vía clásica.
La generación de C3b es un precursor esencial para muchas de las reacciones posteriores del sistema del complemento. Las deficiencias de los
componentes del complemento que actúan antes de la escisión de C3 dejan al hospedero extremadamente vulnerable, tanto a las enfermedades
infecciosas como a las autoinmunes, mientras que las deficiencias de los componentes posteriores en la vía son, por lo general, de menor
importancia. En particular, los pacientes con deficiencias en el propio C3 son inusualmente susceptibles a infecciones con bacterias grampositivas y
gramnegativas. Esto es porque el C3b actúa de tres formas importantes y diferentes para proteger al anfitrión:
De una manera muy similar al C4b, el C3b se enlaza en forma covalente a las superficies microbianas y proporciona una “señalización” molecular
que permite a las células fagocíticas con receptores C3b engullir los microbios señalizados. Este proceso se llama opsonización.
Tanto el C3b como el C4b se pueden unir a las porciones Fc de los anticuerpos, para participar en los complejos solubles antígeno-anticuerpo.
Estos complejos inmunes, señalizados con el C3b, son enlazados por receptores C3b sobre los fagocitos o eritrocitos. Son fagocitados o
transportados al hígado donde se destruyen.
Algunas moléculas de C3b se enlazan a la enzima C4b2a, localizada en la membrana, para formar el complejo trimolecular C4b2a3b convertasa
C5, enlazado a la membrana (véase figura de panorama general 5–5, partes 3 y 4). Como se verá más adelante, el componente C3b de este
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica.
El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
fragmentos C2b, C4a y C4b. Los C2a y C4b se combinan para formar una proteasa de serina activa, llamada convertasa C3, que divide a C3 en
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
que divide a C5 en C5a y C5b.
complejo se enlaza a C5, y el complejo escinde luego a C5 en los dos fragmentos: C5b y C5a. La C4b2a3b es, por tanto, la convertasa C5 de la vía
clásica. Universidad del Valle de Mexico
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El trío de tareas realizadas por la molécula C3b la coloca justo en el centro de las vías de ataque del complemento. Así, el C3b es un componente central
en las tres vías de activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La activación del complemento se produce por tres vías —clásica, lectina y alternativa— que convergen en una secuencia común de eventos y
conducen a la lisis de la membrana.
La vía clásica se inicia por anticuerpos de la clase IgM o IgG enlazados a un antígeno multivalente. A continuación, el C1 se enlaza a un
anticuerpo, activa las proteasas de serina asociadas a C1 que escinden el segundo y cuarto componentes del complemento, liberando C2a y los
fragmentos C2b, C4a y C4b. Los C2a y C4b se combinan para formar una proteasa de serina activa, llamada convertasa C3, que divide a C3 en
C3a y C3b. El complejo C2a4b después se combina con una molécula C3b y forma una enzima proteasa de serina activa llamada convertasa C5,
que divide a C5 en C5a y C5b.
La vía lectina se inicia cuando las proteínas solubles reconocen a los antígenos microbianos
La vía lectina de la activación del complemento, igual que la vía clásica, procede a través de la activación de una convertasa C3, compuesta de
C4b y C2a. Sin embargo, en lugar de depender de los anticuerpos para reconocer la amenaza microbiana e iniciar el proceso de activación del
complemento, esta vía utiliza lectinas —proteínas que reconocen componentes particulares de carbohidratos— como moléculas receptoras
específicas (figura 5–7). Como no se basa en anticuerpos del sistema inmune adaptativo, la vía lectina se considera un brazo de la inmunidad innata y
no de la adaptativa.
FIGURA 5–7
El inicio de la vía de lectina descansa en el reconocimiento del receptor de lectina de los carbohidratos en la superficie de las
células microbianas. Los receptores de lectina, como la MBL, se enlazan a los carbohidratos de la superficie de las células microbianas. Se enlazan a
las proteasas de serina de la familia MASP, que escinden el C2 y C4 para mediar en la formación de una convertasa C3 de la vía lectina.
La lectina de unión a la manosa (MBL), la primera lectina que demostró ser capaz de iniciar la activación del complemento, se enlaza a matriz de
residuos muy unidos de manosa (azúcar), que se encuentran en las superficies de microbios, como las bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria,
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, Page 13los
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hongos Cryptococcus neoformans, Candida albicans e, incluso, en las membranas de algunos virus como el VIH-1 y el virus sincitial respiratorio (RSV,
respiratory syncytial virus).
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La lectina de unión a la manosa (MBL), la primera lectina que demostró ser capaz de iniciar la activación del complemento, se enlaza a matriz de
residuos muy unidos de manosa (azúcar), que se encuentran en las superficies de microbios, como las bacterias Salmonella, Listeria y Neisseria, los
hongos Cryptococcus neoformans, Candida albicans e, incluso, en las membranas de algunos virus como el VIH-1 y el virus sincitial respiratorio (RSV,
respiratory syncytial virus).
La caracterización más detallada de la MBL demostró que también reconoce la N-acetilglucosamina, D-glucosa y polímeros de L-fucosa en las
superficies microbianas. Todos estos azúcares, incluida la manosa, presentan sus grupos hidroxilo asociados en matrices tridimensionales definidas.
Por tanto, la MBL actúa como un receptor clásico de reconocimiento de patrones (véase capítulo 3). De acuerdo con el emplazamiento de la MBL al
inicio de una cascada inmune importante, las personas con niveles bajos de MBL sufren infecciones bacterianas graves y repetidas.
La MBL se expresa de forma constitutiva en el hígado y pertenece a la subclase de lectinas conocidas como colectinas. Recientemente, otros receptores
de lectina han sido reconocidos como iniciadores de la vía lectina de la activación del complemento. Estos incluyen la colectina-10 y colectina-11, así
como varios miembros de la familia ficolina: ficolina-1, ficolina-2 y ficolina-3. Estas proteínas comparten un “tallo” común que consiste en una triple
hélice tipo colágeno, acoplada a una estructura de reconocimiento de carbohidratos. La naturaleza de la estructura de reconocimiento define la
lectina como perteneciente a la colectina o la familia ficolina. En esta sección utilizaremos la MBL como ejemplo del receptor iniciador para la vía
lectina.
En la sangre, la MBL está asociada con las proteasas de serina asociadas a MBL, o proteínas MASP. Se han identificado tres proteínas MASP, MASP-1,
MASP-2 y MASP-3, pero la mayoría de los estudios de la función MASP apuntan a que la proteína MASP-2 es el actor más importante en el próximo paso
de la vía MBL. Resulta curioso que los experimentos realizados en animales con genes deficientes que codifican la MASP-1 y MASP-3 indican que estas
proteasas pudieran desempeñar un papel importante en la vía alternativa, el cual se discutirá en breve.
La MASP-2 está relacionada estructuralmente con la proteasa de serina C1s. Cuando la MBL se enlaza a una superficie microbiana, las moléculas
asociadas de la MASP-2 escinden tanto a C2 como a C4, dando lugar a la convertasa C3 C4b2a que encontramos en nuestra discusión de la vía clásica
(véase figura 5–2). A partir de este punto en adelante, la vía lectina utiliza los mismos componentes corriente abajo que la vía clásica. Al comparar la
lectina y las vías clásicas, se observa que el receptor soluble de lectina reemplaza al anticuerpo como el componente detector de antígeno. Las
proteínas MASP toman el lugar de C1r y C1s en la división de C2 y C4, y activan la convertasa C3. Una vez que se forma la convertasa C3, las reacciones
de la vía lectina son las mismas que en la vía clásica. La convertasa C5 de la vía lectina es C4b2a3b, al igual que en la vía clásica.
CONCEPTOS CLAVE
La vía lectina se inicia mediante el enlace de lectinas, como la lectina de unión a la manosa o los miembros de la familia ficolina, a los
carbohidratos en la superficie microbiana.
La lectina proporciona la función de reconocimiento y enlaza los residuos de carbohidratos en una superficie microbiana. Esta unión activa
una molécula de proteasa de serina asociada (MASP-2) que escinde a C4 y C2 creando la convertasa C3, C2a4b.
En cuanto a la vía clásica, el resultado final de la secuencia de inicio de la vía lectina es la generación de enzimas que dividen a C3 en C3a y C3b, y
a C5 en C5a y C5b.
La vía alternativa se inicia de tres maneras distintas
El inicio de la vía alternativa de activación del complemento, como la vía lectina, es independiente de las interacciones anticuerpo-antígeno. Por
tanto, esta vía también se considera parte del sistema inmune innato. Sin embargo, a diferencia de la vía lectina, la vía alternativa utiliza un conjunto
distinto de convertasas C3 y C5 (véase figura 5–2). Como se verá, la convertasa C3 de la vía alternativa, C3bBb, está formada por una molécula del
fragmento de proteína C3b y un fragmento molecular exclusivo de la vía alternativa, Bb. Luego se agrega un segundo C3b para formar la convertasa C5
de la vía alternativa, C3bBbC3b.
Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa se puede iniciar de tres maneras distintas. El primer modo, la vía “latente”, utiliza los
cuatro componentes del suero C3, factor B, factor D y properdina (o factor P) (véase cuadro 5–2). También se han identificado dos modos adicionales
de activación para la vía alternativa: uno es iniciado por la properdina y el otro por proteasas, como la trombina y la calicreína. La historia del
descubrimiento de la properdina se aborda en el Experimento clásico, recuadro 5–1.
RECUADRO 5–1
fragmento de proteína C3b y un fragmento molecular exclusivo de la vía alternativa, Bb. Luego se agrega un segundo C3b para formar la convertasa C5
de la vía alternativa, C3bBbC3b.
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Investigaciones recientes han revelado que la vía alternativa se puede iniciar de tres maneras distintas. El primer modo, la vía “latente”, utiliza los
cuatro componentes del suero C3, factor B, factor D y properdina (o factor P) (véase cuadro 5–2). También se han identificado dos modos adicionales
de activación para la vía alternativa: uno es iniciado por la properdina y el otro por proteasas, como la trombina y la calicreína. La historia del
descubrimiento de la properdina se aborda en el Experimento clásico, recuadro 5–1.
RECUADRO 5–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento de la properdina (factor P)
El estudio de la historia de la ciencia nos muestra que los científicos, como cualquier otro profesional, a menudo se sienten tentados a pensar en los
problemas sólo en formas que ya son trilladas y familiares. La ciencia, al igual que el arte y la moda, tiene sus estilos y sus “multitudes”. Algunas
veces, aquellos cuyo trabajo se mueve en direcciones muy diferentes a las de la corriente principal en su campo tienen dificultades para ganar
credibilidad, hasta que el pensamiento del resto de sus colegas se pone al día con el suyo propio. Tal fue el caso de Louis Pillemer, el descubridor
de la properdina. Cuando otros en el campo creciente de la inmunoquímica apreciaron el poder de su descubrimiento, ya era demasiado tarde.
Louis Pillemer (figura 1) nació en 1908 en Johannesburgo, Sudáfrica. En 1909, la familia emigró a Estados Unidos y se estableció en Kentucky.
Completó su licenciatura en la Universidad de Duke y comenzó la Escuela de Medicina en la misma institución. Pero a mediados de su tercer año
abandonó la carrera debido a que surgieron, por primera vez, los problemas emocionales que lo acosarían por el resto de su vida. En ese momento,
en lo más profundo de la Depresión, se alentaba a las personas en Kentucky a pasar un examen de rudimentos de atención médica para cuidar a
pacientes que no eran atendidos por médicos. Pillemer cumplió con diligencia este examen y comenzó a viajar a través de Kentucky a caballo.
Visitaba a los enfermos y dispensaba los tratamientos disponibles. En 1935 abandonó esta vida errante e ingresó en la escuela de posgrado en lo
que entonces era la Universidad de Western Reserve (ahora la Universidad de Case Western Reserve).
Allí, Pillemer obtuvo su Ph.D. y, a excepción de algún tiempo en Harvard y una gira de servicio en la Escuela de Medicina del Ejército, en Washington
DC, permaneció en la Case Western Reserve por el resto de su vida. En esta institución desarrolló una reputación de excelente bioquímico. Entre sus
logros más notables se encuentran las primeras purificaciones de toxinas, tanto del tétanos como de la difteria, que se utilizaron, junto a
organismos muertos por tos ferina, en el desarrollo de la vacuna DPT estándar.
Tras estos éxitos, Pillemer dirigió su atención a la bioquímica del sistema del complemento, que había encontrado inicialmente durante el trabajo
de grado. La vía clásica mediada por anticuerpos ya había sido establecida. Sin embargo, a Pillemer le intrigaron algunos experimentos más
recientes que demostraron que mezclar suero humano con zimosán, un extracto de carbohidrato insoluble de las paredes celulares de la levadura,
generaba la pérdida selectiva del tercer componente vital del complemento, C3 (figura 2). Sentía curiosidad por el mecanismo de esta pérdida de
C3, e inicialmente interpretó el resultado para sugerir que el C3 se absorbía selectivamente en la superficie del zimosán. Razonó que, si esto fuera
cierto, la absorción del zimosán podría usarse como un método para purificar C3 del plasma. Sin embargo, la idea inicial de Pillemer fue incorrecta.
A continuación, comenzó a investigar si la pérdida de C3 se debía a la escisión de C3 que se estaba produciendo en la superficie del zimosán.
Pillemer tuvo éxito en demostrar que el C3 se había escindido, efectivamente, en la superficie del zimosán, y continuó demostrando que la escisión
de C3 había ocurrido sólo cuando sus experimentos se realizaron a pH 7.0 y a 37 °C. Esto le sugirió que, tal vez, una enzima en el suero se unía al
zimosán y causaba la inactivación del componente C3. Consistente con esta hipótesis, cuando mezcló el suero y el zimosán a 17 °C no se produjo
escisión. Sin embargo, cuando permitió que el suero y el zimosán se mezclaran a 17 °C y luego calentó la mezcla a 37 °C, el C3 se escindió de manera
tan efectiva como si hubiera sido incubado a 37 °C todo el tiempo.
Luego, incubó el suero y el zimosán juntos a 17 °C. Giró y retiró el zimosán de la mezcla, y después agregó zimosán fresco al suero restante que
contenía el C3. Aunque elevó la temperatura a 37 °C, no pasó nada. El C3 estaba intacto. Cualquiera que fuese la actividad enzimática en el suero
responsable de la ruptura de C3 había sido adsorbida por el suero expuesto al zimosán y removida cuando se retiró este.
Pillemer concluyó que un factor presente en el suero y adsorbido en el zimosán era necesario para la escisión de C3. Con sus estudiantes y
colaboradores purificó este componente y lo llamó properdina, del latín perdere que significa “destruir”. Su hoja de flujo para estos experimentos
iniciales, como se publicó en una parte de su histórico artículo de Science de 1954, se muestra en la figura 2. Además de la properdina, Pillemer
también identificó un factor termoinestable en el suero que hacía falta para producir la escisión del C3.
Pillemer y sus colegas continuaron caracterizando a la properdina como una proteína que representaba menos de 0.03% de las proteínas séricas y
cuya actividad dependía absolutamente de la presencia de iones de magnesio. En una brillante serie de experimentos, Pillemer demostró la
importancia de su factor recién descubierto en las reacciones antibacterianas y antivirales relacionadas con el complemento, así como su papel en
la enfermedad conocida como hemoglobinuria paroxística nocturna.
A la luz del conocimiento de hoy, podemos interpretar exactamente lo que estaba sucediendo en sus experimentos. La properdina se enlaza al
zimosán y estabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa, resultando en la escisión del C3. De hecho, los experimentos realizados en 2007 muestran
que la properdina se enlaza al zimosán de una manera similar a su enlace a las membranas de Neisseria.
también identificó un factor termoinestable en el suero que hacía falta para producir la escisión del C3.
Pillemer y sus colegas continuaron caracterizando a la properdina como una proteína que representaba menos deAccess Provided by:
0.03% de las proteínas séricas y
cuya actividad dependía absolutamente de la presencia de iones de magnesio. En una brillante serie de experimentos, Pillemer demostró la
importancia de su factor recién descubierto en las reacciones antibacterianas y antivirales relacionadas con el complemento, así como su papel en
la enfermedad conocida como hemoglobinuria paroxística nocturna.
A la luz del conocimiento de hoy, podemos interpretar exactamente lo que estaba sucediendo en sus experimentos. La properdina se enlaza al
zimosán y estabiliza la convertasa C3 de la vía alternativa, resultando en la escisión del C3. De hecho, los experimentos realizados en 2007 muestran
que la properdina se enlaza al zimosán de una manera similar a su enlace a las membranas de Neisseria.
El descubrimiento de Pillemer de la properdina, junto con su purificación de las toxinas del tétanos y la difteria, debería haber sellado su reputación
como un bioquímico de clase mundial. De hecho, sus hallazgos fueron considerados de suficiente interés general en el momento en que se
publicaron en la prensa no especializada, así como en los medios científicos. Artículos y editoriales aparecieron en el New York Times, la revista
Time y Collier’s. Pillemer no sobrevendió su caso. Los científicos que han escrito sobre este periodo se esfuerzan por observar que Pillemer no hizo
ni transmitió declaración alguna de su molécula más allá de lo que apareció en la literatura científica revisada.
Sin embargo, en 1957 y 1958, el científico Robert Nelson ofreció una explicación alternativa para los hallazgos de Pillemer. Señaló que lo que
Pillemer había descrito como una nueva proteína podría ser simplemente una mezcla de anticuerpos naturales específicos para el zimosán. Si ese
era el caso, entonces todo en lo que Pillemer había tenido éxito era en describir la vía clásica por segunda vez. Los experimentos bioquímicos
sensibles demostraron la presencia de niveles bajos de anticuerpos contra el zimosán en las preparaciones de properdina. La comunidad
inmunológica comenzó a dudar de la relevancia de la properdina para la activación del complemento descrita por Pillemer.
Pillemer quedó devastado. Nunca logró la completa estabilidad emocional. El comportamiento de Pillemer “se convirtió en errático, en ocasiones
abusaba del alcohol y parecía estar experimentando con drogas”, de acuerdo con lo expresado por su ex estudiante graduado, Irwin H. Lepow,
quien se convirtió en un distinguido inmunólogo por derecho propio. El 31 de agosto de 1957, justo en medio de la controversia sobre la
properdina, Pillemer murió de una intoxicación aguda por barbitúricos. Su muerte fue declarada suicidio, aunque nadie puede saber si él
simplemente buscaba alivio del estrés a corto plazo. Por tanto, no puede afirmarse si su muerte fue accidental o si realmente tenía la intención de
poner fin a su vida.
Experimentos posteriores demostraron que los anticuerpos contra el zimosán podrían eliminarse de la properdina parcialmente purificada sin
perder la capacidad de la preparación para catalizar la escisión del C3, lo que confirmó el hallazgo de Pillemer. Además, el factor termoinestable
identificado por los primeros experimentos de Pillemer se reconoció como una molécula previamente desconocida, que tiempo después se
denominó factor B. A fines de la década de 1960, otros laboratorios entraron en la contienda, y lentamente el descubrimiento de Pillemer se
confirmó y se extendió a lo que ahora conocemos como vía alternativa de activación del complemento. Una de las grandes tragedias de la
inmunología es que Pillemer muriera antes de que se validara su elegante obra.
REFERENCIAS
Lepow IH. Presidential address to the American Association of Immunologists in Anaheim, California, April 16, 1980: Louis Pillemer, properdin, and
scientific controversy. Journal of Immunology. 1980;125:471.
Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum protein, properdin, and its role in immune
phenomena. Science. 1954;120:279.
FIGURA 1
Louis Pillemer, el descubridor de la properdina. [Vuelto a publicar con el permiso de la American Association of Immunologists, Inc., tomado de
Presidential Address to the AAI, por Lepow IH. Journal of Immunology. 1980; 125:471. Figura 1.]
FIGURA 1
Access Provided by:
Louis Pillemer, el descubridor de la properdina. [Vuelto a publicar con el permiso de la American Association of Immunologists, Inc., tomado de
Presidential Address to the AAI, por Lepow IH. Journal of Immunology. 1980; 125:471. Figura 1.]
FIGURA 2
Diagrama de flujo de los experimentos de Pillemer que mostraron que una sustancia en suero que se adsorbe en zimosán, el
extracto de la pared celular de la levadura, es capaz de catalizar la escisión del C3. [Vuelto a publicar con permiso de la American
Association for the Advancement of Science, de Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum
protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science. 1954 Aug 20;120(3112):279–85. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance
Center, Inc.]
La vía latente alternativa
El término latente se refiere al hecho de que C3 se fabrica constantemente y se desactiva de forma espontánea y, por tanto, se considera que está
extracto de la pared celular de la levadura, es capaz de catalizar la escisión del C3. [Vuelto a publicar con permiso de la American
Association for the Advancement of Science, de Pillemer L, et al. The properdin system and immunity. I. Demonstration and isolation of a new serum
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protein, properdin, and its role in immune phenomena. Science. 1954 Aug 20;120(3112):279–85. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance
Center, Inc.]
La vía latente alternativa
El término latente se refiere al hecho de que C3 se fabrica constantemente y se desactiva de forma espontánea y, por tanto, se considera que está
“marcando en el tiempo”. La vía latente alternativa se inicia cuando el C3, que se encuentra en altas concentraciones en el suero, experimenta una
reacción espontánea de hidrólisis en su enlace tioéster interno (véase figura 5–6), produciendo la molécula C3(H2O). La conformación de C3(H2O) es
diferente a la de la proteína parental C3. La C3(H2O) representa cerca de 0.5% del C3 en plasma. En presencia de Mg2+ sérico, la C3(H2O) se enlaza a otra
proteína sérica, el factor B (figura 5–8a). Cuando se enlaza a la C3(H2O), el factor B se convierte en susceptible a la escisión por una proteasa en el
suero, el factor D. El factor D escinde el factor B, libera una subunidad Ba más pequeña que se difunde y deja una subunidad Bb catalíticamente activa
unida a la C3(H2O). El complejo C3(H2O)Bb se conoce como la “convertasa C3 en fase líquida” porque permanece en el plasma sanguíneo y no está
unido a ninguna célula.
FIGURA 5–8
Inicio de la vía latente alternativa del complemento. a) La hidrólisis espontánea del C3 soluble a C3(H2O) permite que la conformación alterada
de C3(H2O) se una al factor B y lo hace susceptible a la escisión por el factor D. El complejo resultante C3(H2O)Bb forma una convertasa en fase líquida
capaz de escindir C3 a C3a y C3b. b) Algunas de las moléculas de C3b formadas por la convertasa en fase líquida se enlazan a las membranas celulares.
La C3b, al igual que la C3(H2O), se enlaza al factor B de tal manera que hace que B sea susceptible a la escisión mediada por el factor D. c) El C3bBb
unido a la membrana se estabiliza con properdina (factor P), que se enlaza al complejo C3bBb en la membrana. La adición de una segunda molécula
C3b al complejo C3bBb forma la convertasa C5, que también es estabilizada por la properdina.
capaz de escindir C3 a C3a y C3b. b) Algunas de las moléculas de C3b formadas por la convertasa en fase líquida se enlazan a las membranas celulares.
La C3b, al igual que la C3(H2O), se enlaza al factor B de tal manera que hace que B sea susceptible a la escisión mediada por el factor D. c) El C3bBb
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unido a la membrana se estabiliza con properdina (factor P), que se enlaza al complejo C3bBb en la membrana. La adición de una segunda molécula
C3b al complejo C3bBb forma la convertasa C5, que también es estabilizada por la properdina.
En el plasma, la convertasa en fase líquida escinde muchas moléculas de C3 en C3a y C3b (figura 5–8b). El complejo C3(H2O)Bb no es muy estable en un
hospedero saludable y se degrada rápidamente. De ahí que se emplee el término “latente” para esta vía. Sin embargo, si hay una infección presente,
algunas de las moléculas de C3b recién formadas se enlazan a las superficies microbianas cercanas a través de sus enlaces tioéster (véase figura 5–6).
Resulta que el factor B es capaz de unirse no sólo a la C3(H2O) para formar la convertasa en fase líquida, sino también al fragmento C3b. En presencia
de una infección microbiana, el factor B se enlaza a las moléculas C3b recién adheridas en la superficie de la célula microbiana (véase figura 5–8b) y se
vuelve susceptible a la escisión por el factor D, con la generación de complejos C3bBb. Estos complejos C3bBb se encuentran en la superficie de la
membrana microbiana. Al igual que los complejos C4b2a de la vía clásica, los complejos C3bBb unidos a las células tienen actividad de convertasa C3.
Este complejo ahora toma el relevo de la C3(H2O)Bb en fase líquida, como la convertasa C3 predominante.
Para ser claros, hay dos convertasas C3 en la vía alternativa latente: una C3(H2O)Bb en fase líquida, que inicia la vía, y una convertasa C3 C3bBb unida a
membrana que la amplifica y produce destrucción microbiana.
La convertasa C3 de la vía alternativa enlazada a la célula es inestable hasta que es enlazada por la properdina (también conocida como factor P), una
proteína sérica (figura 5–8c). Una vez estabilizados por la properdina, estos complejos de convertasa C3 C3bBb asociados a las células generan
rápidamente grandes cantidades de moléculas de C3b en la superficie microbiana. Muchos de estos se enlazan al factor B, que a su vez se escinde por
el factor D. De ese modo se facilita la escisión de muchas más moléculas de C3 y se aumenta la velocidad de generación de C3b. Esta vía dePage 19 / 59
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento,
amplificación es rápida. Una vez iniciada la vía alternativa se pueden depositar más de 2 × 106 moléculas de C3b en una superficie microbiana en
menos de 5 minutos.
Para ser claros, hay dos convertasas C3 en la vía alternativa latente: una C3(H2O)Bb en fase líquida, que inicia la vía, yUniversidad del Valle de Mexico
una convertasa C3 C3bBb unida a
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membrana que la amplifica y produce destrucción microbiana.
La convertasa C3 de la vía alternativa enlazada a la célula es inestable hasta que es enlazada por la properdina (también conocida como factor P), una
proteína sérica (figura 5–8c). Una vez estabilizados por la properdina, estos complejos de convertasa C3 C3bBb asociados a las células generan
rápidamente grandes cantidades de moléculas de C3b en la superficie microbiana. Muchos de estos se enlazan al factor B, que a su vez se escinde por
el factor D. De ese modo se facilita la escisión de muchas más moléculas de C3 y se aumenta la velocidad de generación de C3b. Esta vía de
amplificación es rápida. Una vez iniciada la vía alternativa se pueden depositar más de 2 × 106 moléculas de C3b en una superficie microbiana en
menos de 5 minutos.
Todas las moléculas de C3b unidas a la superficie microbiana son capaces de reclutar el factor B y amplificar la concentración de la convertasa C3, con
independencia de si el C3b se generó originalmente a través de la vía clásica, lectina o alternativa. Experimentos recientes indican que, con
independencia de la vía de inicio, hasta 90% de las moléculas de C3b depositadas se generan a través de la activación de la vía alternativa.
Así como la convertasa C5 de las vías clásica y de lectina se forma mediante la adición de C3b al complejo convertasa C3 C3b2a, la convertasa C5 de la
vía alternativa se forma mediante la adición de C3b al complejo convertasa C3 C3bBb de la vía alternativa. El complejo alternativo convertasa C5 tiene,
por tanto, la composición C3bBbC3b y, como la convertasa C3 alternativa, también se estabiliza al ligarse a la properdina. Al igual que la convertasa C5
de las vías clásica y lectina, el C3bBbC3b divide a C5, que sigue a formar el MAC (véase cuadro 5–3 y figura 5–8c).
La vía alternativa activada por la properdina
En la sección anterior se introdujo la properdina como un factor regulador que estabiliza la C3bBb, la convertasa C3 unida a la membrana. Sin
embargo, datos recientes sugieren que, además de estabilizar la actividad en curso de la vía alternativa, la properdina también puede servir para
iniciarla.
Los experimentos in vitro demostraron que si las moléculas de properdina se unían a una superficie artificial y se permitía que interactuaran con los
componentes del complemento purificados en presencia de Mg2+, la properdina inmovilizada se unía a C3b y al factor B (figura 5–9). Este factor B
unido demostró ser susceptible a la escisión por el factor D. El complejo C3bPBb resultante actuó como una convertasa C3 efectiva. Esto llevó al
proceso de amplificación descrito antes. Por tanto, parece ser que la properdina podría iniciar la activación de la vía alternativa en un sustrato
artificial.
FIGURA 5–9
Inicio de la vía alternativa por el enlace específico, no covalente, de la properdina a la membrana objetivo. La properdina (factor P) se
enlaza a los componentes de las membranas microbianas y estabiliza el enlace de los complejos C3bBb de la vía alternativa del complemento. La
diferencia entre esta y la vía latente es que la properdina se enlaza primero e inicia la deposición del complemento sobre la membrana.
Sin embargo, demostrar que un conjunto de reacciones puede ocurrir in vitro no significa que en realidad ocurra in vivo. A continuación se investigó la
capacidad de la properdina para unirse específicamente a ciertos microbios, como Chlamydia pneumoniae, así como a la superficie de células
apoptóticas y necróticas. Una vez enlazada, la properdina fue capaz de iniciar la vía alternativa, como se indicó antes.
Tenga en cuenta que esta vía se basa en la preexistencia de niveles bajos de C3b, que deben ser generados por mecanismos como la vía latente. Sin
embargo, el enlace específico de properdina a las membranas de Chlamydia muestra cómo la vía de properdina puede proporcionar una mayor
selectividad que la disponible a partir del enlace C3b inespecífico de la vía latente.
La vía alternativa activada por proteasa
La vía bioquímica que conduce a la activación del complemento es similar en concepto a la vía de coagulación de la sangre. Ambas utilizan la escisión
de proteasas y las alteraciones conformacionales de proteínas clave para modificar las actividades de las enzimas, así como la amplificación de varios
pasos de las vías por medio de bucles de retroalimentación positivos. Recientemente, algunos trabajos elegantes han revelado la existencia de
interacciones funcionales, así como paralelos teóricos entre estas dos cascadas proteolíticas. Page 20 / 59
Hace varias décadas se demostró que los factores proteicos involucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, podían dividir los
componentes del complemento C3 y C5 in vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. Dado que estas reacciones de escisión
selectividad que la disponible a partir del enlace C3b inespecífico de la vía latente.
La vía alternativa activada por proteasa
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La vía bioquímica que conduce a la activación del complemento es similar en concepto a la vía de coagulación de la sangre. Ambas utilizan la escisión
de proteasas y las alteraciones conformacionales de proteínas clave para modificar las actividades de las enzimas, así como la amplificación de varios
pasos de las vías por medio de bucles de retroalimentación positivos. Recientemente, algunos trabajos elegantes han revelado la existencia de
interacciones funcionales, así como paralelos teóricos entre estas dos cascadas proteolíticas.
Hace varias décadas se demostró que los factores proteicos involucrados en la coagulación de la sangre, como la trombina, podían dividir los
componentes del complemento C3 y C5 in vitro, con la liberación de las anafilatoxinas activas C3a y C5a. Dado que estas reacciones de escisión
requerían concentraciones de trombina relativamente altas, al principio se pensó que no eran fisiológicamente significativas. Sin embargo,
recientemente se ha demostrado, en un modelo de enfermedad de ratón, que el inicio de la cascada de coagulación puede resultar en la escisión de
cantidades fisiológicamente relevantes de C3 y C5 para producir C3a y C5a.
En específico, en un modelo inmunocomplejo de inflamación pulmonar aguda, la trombina escindió a C5, con la liberación de C5a activo, que
interactuó con sus receptores para inducir la liberación de mediadores inflamatorios. Esta escisión de C5 mediada por la trombina también se
demostró en ratones knockout para C3, en los que las convertasas C5 posiblemente no podrían haberse generado de la manera habitual. Dado el
papel proinflamatorio de esta anafilatoxina, la generación de C5a resultaría en una mayor amplificación del estado inflamatorio. A partir de ese
momento, experimentos adicionales han revelado que otras enzimas de la vía de coagulación, como la plasmina, son capaces de generar tanto C3a
como C5a. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, aunque las concentraciones clínicamente relevantes de C5a se forman después de la escisión de
C5 por enzimas de coagulación sanguínea, las concentraciones de C5b funcionalmente significativas no se generan por esta vía.
Resulta interesante que cuando las plaquetas de la sangre se activan durante una reacción de coagulación, liberan altas concentraciones de ATP y Ca2+
junto con serina/treonina cinasas. Estas enzimas actúan para fosforilar las proteínas extracelulares, incluyendo a C3b. El C3b fosforilado es menos
susceptible a la degradación proteolítica que su forma no fosforilada. Por tanto, la activación de la cascada de coagulación por esta vía mejora todas
las vías del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
La vía alternativa latente se inicia cuando la C3(H2O) se enlaza al factor B, que luego se vuelve susceptible a la división por el factor D en Ba y Bb.
El fragmento Bb continúa a enlazarse al C3 hidrolizado (H2O) y juntos forman una convertasa C3 en fase líquida. Algunos de los C3b generados
por esta convertasa se adhieren a las superficies microbianas. Allí se enlazan al factor B que se escinde nuevamente, en presencia del factor D.
Esto da como resultado la formación de la convertasa C3 unida a la membrana, C3bBb. Este complejo es estabilizado por la properdina.
La vía alternativa también se puede activar mediante el enlace inicial de properdina a una superficie bacteriana.
La generación de la anafilatoxina C5a también se puede efectuar mediante la escisión del C5 con trombina, relacionando las cascadas de
coagulación y complemento.
El resultado final de la secuencia de inicio de la vía alternativa es la generación de enzimas que dividen el C3 en C3a y C3b, y el C5 en C5a y C5b.
Las tres vías del complemento convergen en la formación de la convertasa C5 y la generación del MAC
Las tres vías de inicio culminan en la formación de la convertasa C5. Para las vías clásica y lectina, la convertasa C5 tiene la composición C4b2a3b. Para
la vía alternativa, la convertasa C5 tiene la formulación C3bBbC3b. Sin embargo, el resultado final de todos los tipos de actividad de la convertasa C5 es
el mismo: escisión de la molécula C5 en dos fragmentos, C5a y C5b.
El gran fragmento C5b se genera en la superficie de la célula objetivo o en el complejo inmune, y proporciona un sitio de unión para los componentes
subsiguientes del complejo de ataque a membrana (MAC). Sin embargo, el componente C5b es extremadamente inestable y no está unido de forma
covalente a la membrana, como lo están los C3b y C4b. Por tanto, se inactiva rápidamente, a menos que se estabilice por el enlace a C6.
Todas las reacciones del complemento que hemos descrito hasta ahora tienen lugar en la superficie de las células microbianas o en complejos
inmunes en la fase líquida de la sangre, la linfa o los tejidos. Pero el MAC, en realidad, penetra la membrana celular.
Cuando el C5b se enlaza a la proteína sérica C6, el complejo resultante interactúa de manera reversible con la membrana celular a través de enlaces
iónicos e hidrófobos. El enlace de C7 a C5bC6 induce un cambio conformacional en C7 que expone regiones hidrófobas en su superficie, capaces de
insertarse en el interior de la membrana microbiana (figura 5–10a). La inserción de C7 en la membrana celular es el evento que desencadena la
formación del complejo de ataque a membrana, que, en última instancia, causará la muerte celular. Sin embargo, si el enlace de C6 y C7 sePage
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, 21 / 59
produce en
un complejo antígeno-anticuerpo (inmune) u otra superficie no celular, entonces los sitios de unión hidrófobos no podrán anclar el complejo y es
liberado. A veces estos complejos se enlazan a C8 o, incluso, a C9 antes de ser liberados. Los complejos de ataque a membrana liberados pueden,
covalente a la membrana, como lo están los C3b y C4b. Por tanto, se inactiva rápidamente, a menos que se estabilice por el enlace a C6.
Todas las reacciones del complemento que hemos descrito hasta ahora tienen lugar en la superficie de las células microbianas o en complejos
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inmunes en la fase líquida de la sangre, la linfa o los tejidos. Pero el MAC, en realidad, penetra la membrana celular.
Cuando el C5b se enlaza a la proteína sérica C6, el complejo resultante interactúa de manera reversible con la membrana celular a través de enlaces
iónicos e hidrófobos. El enlace de C7 a C5bC6 induce un cambio conformacional en C7 que expone regiones hidrófobas en su superficie, capaces de
insertarse en el interior de la membrana microbiana (figura 5–10a). La inserción de C7 en la membrana celular es el evento que desencadena la
formación del complejo de ataque a membrana, que, en última instancia, causará la muerte celular. Sin embargo, si el enlace de C6 y C7 se produce en
un complejo antígeno-anticuerpo (inmune) u otra superficie no celular, entonces los sitios de unión hidrófobos no podrán anclar el complejo y es
liberado. A veces estos complejos se enlazan a C8 o, incluso, a C9 antes de ser liberados. Los complejos de ataque a membrana liberados pueden,
potencialmente, insertarse en la membrana de células cercanas y mediar en la lisis de “espectadores inocentes”. Sin embargo, bajo condiciones
fisiológicas, esa lisis, por lo general, está minimizada por proteínas reguladoras. La proteína reguladora S (también llamada vitronectina) enlaza los
complejos “huérfanos” que luego se destruyen.
FIGURA 5–10
Formación del complejo de ataque a membrana (MAC). a) Formación del MAC, que muestra la adición de componentes C6, C7, C8 y C9 al
componente C5b. b) Fotomicrografía del complejo de poliC9 formado por la polimerización in vitro de C9 y lesiones inducidas por el complemento en
la membrana de un eritrocito. Estas lesiones resultan de la formación de complejos de ataque a membrana. c) Ubicaciones relativas de los miembros
del complejo de ataque a membrana: C5b, C6, C7, C8 y C9. [Parte b) publicada con permiso de Elsevier, de Humphrey J y Dourmashkin R. The lesions in
cell membranes caused by complement. Reimpreso de Advances in Immunology. 1969;11:75–115. Parte c) Drs. Robert Liddington y Alex Aleshin, SBP
Medical Discovery Institute, La Jolla, CA.]
El C8 está formado por dos cadenas peptídicas: C8β y C8αγ. El enlace de C8β al complejo C5b67 induce un cambio conformacional en el dímero C8αγ,
de modo que el dominio hidrofóbico de C8αγ se puede insertar en el interior de la membrana de fosfolípido. El complejo C5b678 es capaz de crear un
pequeño poro de membrana de diámetro 10 Å. El paso final en la formación del MAC es el enlace y polimerización de C9 al complejo C5b678. De 10 a 19
moléculas de C9 se pueden enlazar y polimerizar sólo mediante un complejo C5b678. Durante la polimerización, las moléculas C9 experimentan una
transición conformacional, de modo tal que también se pueden insertar en la membrana. El MAC completado, que tiene una forma tubular y un
diámetro de poro funcional de 70 a 100 Å, consiste en un complejo C5b678 rodeado por un complejo poli-C9 (figuras 5–10b y 5–10c). La pérdida de
integridad de la membrana plasmática conduce irreversiblemente a la muerte celular.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de los componentes terminales de la cascada del complemento C5b, C6, C7, C8 y C9 da como resultado la deposición de un
complejo de ataque a membrana (MAC) sobre la membrana de la célula microbiana. Este complejo introduce poros grandes en la membrana,
impidiendo que mantenga la integridad osmótica y generando la muerte de la célula.
LAS DIVERSAS FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
moléculas de C9 se pueden enlazar y polimerizar sólo mediante un complejo C5b678. Durante la polimerización, las moléculas C9 experimentan una
transición conformacional, de modo tal que también se pueden insertar en la membrana. El MAC completado, que tiene una forma tubular y un
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diámetro de poro funcional de 70 a 100 Å, consiste en un complejo C5b678 rodeado por un complejo poli-C9 (figuras 5–10b y 5–10c). La pérdida de
integridad de la membrana plasmática conduce irreversiblemente a la muerte celular.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de los componentes terminales de la cascada del complemento C5b, C6, C7, C8 y C9 da como resultado la deposición de un
complejo de ataque a membrana (MAC) sobre la membrana de la célula microbiana. Este complejo introduce poros grandes en la membrana,
impidiendo que mantenga la integridad osmótica y generando la muerte de la célula.
LAS DIVERSAS FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

El cuadro 5–4 enumera las principales categorías de la función del complemento, cada una de las cuales se analiza en esta sección. Además de su
papel en la lisis de microbios inducida por anticuerpos, el complemento también desempeña funciones importantes en la inmunidad innata. La
importancia vital de las respuestas mediadas por el C3b, como la opsonización, se ha demostrado claramente en animales knockout en C3, que
muestran una mayor susceptibilidad a las infecciones virales y bacterianas. Además, experimentos recientes han explorado los roles de varios
componentes del complemento en la interfaz de la inmunidad innata y adaptativa, y han identificado múltiples mecanismos por los que la liberación
de fragmentos del complemento activo actúa para regular el sistema inmunitario adaptativo. El complemento también desempeña un papel
importante en la fase de contracción de la respuesta inmune adaptativa. Trabajos recientes sugieren, incluso, que es importante en la eliminación de
las sinapsis excesiva durante el desarrollo del sistema nervioso (véase Avances, recuadro 5–2). Las diversas funciones del complemento se
describen aquí.
CUADRO 5–4
Las tres clases principales de la actividad del complemento al servicio de la defensa del hospedero
Actividad Componente responsable del complemento
Defensa innata contra la infección
Lisis de bacterias y membranas celulares Complejo de ataque a membrana (C5b-C9)
Opsonización Enlace covalente C3b, C4b
Inducción de la inflamación y quimiotaxis C3a y C5a (anafilotoxinas) y sus receptores en los leucocitos
por anafilotoxinas
Interfaz entre inmunidad innata y adaptativa
Aumento de respuestas de anticuerpos C3b y C4b y sus fragmentos proteolizados unidos a complejos inmunes y antígenos; receptores C3 en células
inmunes
Mejora de la memoria inmunológica C3b y C4b y sus fragmentos unidos a complejos inmunes y antígeno; receptores para componentes del
complemento en células dendríticas foliculares
Mejora de la presentación del antígeno MBL, C1q, C3b, C4b y C5a
Efectos potenciales en las células T C3, C3a, C3b, C5a
Complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
Eliminación de complejos inmunitarios de C1, C2, C4; fragmentos enlazados de forma covalente de C3 y C4
los tejidos
Eliminación de células apoptóticas C1q; fragmentos enlazados en forma covalente de C3 y C4. La pérdida de CD46 desencadena eliminación
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, inmune Page 23 / 59
Inducción de células T reguladoras CD46
de fragmentos del complemento activo actúa para regular el sistema inmunitario adaptativo. El complemento también desempeña un papel
importante en la fase de contracción de la respuesta inmune adaptativa. Trabajos recientes sugieren, incluso, que es importante en la eliminación de
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las sinapsis excesiva durante el desarrollo del sistema nervioso (véase Avances, recuadro 5–2). Las diversas funciones del complemento se
describen aquí.
CUADRO 5–4
Las tres clases principales de la actividad del complemento al servicio de la defensa del hospedero
Actividad Componente responsable del complemento
Defensa innata contra la infección
Lisis de bacterias y membranas celulares Complejo de ataque a membrana (C5b-C9)
Opsonización Enlace covalente C3b, C4b
Inducción de la inflamación y quimiotaxis C3a y C5a (anafilotoxinas) y sus receptores en los leucocitos
por anafilotoxinas
Interfaz entre inmunidad innata y adaptativa
Aumento de respuestas de anticuerpos C3b y C4b y sus fragmentos proteolizados unidos a complejos inmunes y antígenos; receptores C3 en células
inmunes
Mejora de la memoria inmunológica C3b y C4b y sus fragmentos unidos a complejos inmunes y antígeno; receptores para componentes del
complemento en células dendríticas foliculares
Mejora de la presentación del antígeno MBL, C1q, C3b, C4b y C5a
Efectos potenciales en las células T C3, C3a, C3b, C5a
Complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
Eliminación de complejos inmunitarios de C1, C2, C4; fragmentos enlazados de forma covalente de C3 y C4
los tejidos
Eliminación de células apoptóticas C1q; fragmentos enlazados en forma covalente de C3 y C4. La pérdida de CD46 desencadena eliminación
inmune
Inducción de células T reguladoras CD46
Esta tabla se ha modificado considerablemente con respecto a la excelente formulación de Walport M. Complement. First of two parts. New England Journal of
Medicine. 2001;3 4 4:1058 [cuadro 1].
RECUADRO 5–2
AVANCES: El complemento y el sistema visual
Generaciones de estudiantes de inmunología han visto el complemento como una cascada biológica compleja para ser memorizada rápidamente y
que luego se olvida. Resulta de gran interés sólo para los inmunólogos con una inclinación decididamente bioquímica. Sin embargo, en la última
década hemos aprendido que las acciones de varios componentes del complemento pueden ser fundamentales en el desarrollo y mantenimiento
de elementos del sistema nervioso central. Estos resultados iniciales han estimulado preguntas adicionales sobre el papel del complemento en la
patogénesis de enfermedades del sistema nervioso tan devastadoras como el glaucoma, la degeneración macular, la miastenia gravis, la
enfermedad de Alzheimer, el autismo y la esquizofrenia. Esta área de investigación es extremadamente activa en la actualidad. En este Recuadro de
avances abordaremos en específico el papel del complemento en el desarrollo y patogénesis del sistema visual.
Una de las primeras pistas de que el complemento puede ser importante fuera del estudio del sistema inmunológico llegó hace más de dos
décadas, cuando se reconoció que las células en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), ahora conocidas como microglía, son
capaces de sintetizar componentes del complemento. Sin embargo, no fue hasta 2007 que los investigadores en el laboratorio de Ben Barres, en la
que luego se olvida. Resulta de gran interés sólo para los inmunólogos con una inclinación decididamente bioquímica. Sin embargo, en la última
década hemos aprendido que las acciones de varios componentes del complemento pueden ser fundamentales enUniversidad del Valle de Mexico
el desarrollo y mantenimiento
de elementos del sistema nervioso central. Estos resultados iniciales han estimulado preguntas adicionales sobre el papel del complemento en la
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patogénesis de enfermedades del sistema nervioso tan devastadoras como el glaucoma, la degeneración macular, la miastenia gravis, la
enfermedad de Alzheimer, el autismo y la esquizofrenia. Esta área de investigación es extremadamente activa en la actualidad. En este Recuadro de
avances abordaremos en específico el papel del complemento en el desarrollo y patogénesis del sistema visual.
Una de las primeras pistas de que el complemento puede ser importante fuera del estudio del sistema inmunológico llegó hace más de dos
décadas, cuando se reconoció que las células en el sistema nervioso central (CNS, central nervous system), ahora conocidas como microglía, son
capaces de sintetizar componentes del complemento. Sin embargo, no fue hasta 2007 que los investigadores en el laboratorio de Ben Barres, en la
Universidad de Stanford, demostraron que las proteínas del complemento desempeñan un papel fundamental en la organización del sistema
nervioso naciente.
Estaban estudiando el camino tomado por las señales neuronales provenientes de los ojos de los ratones en desarrollo. Las células ganglionares
retinales, o RGC (retinal ganglion cells), son células en la retina que reciben información de los fotorreceptores. Las RGC, a su vez, envían fuera
largas protuberancias llamadas axones que se conectan con las neuronas en el núcleo geniculado lateral dorsal (dLGN, dorsal lateral geniculate
nucleus) del cerebro. Cuando estas conexiones se establecen por primera vez, una célula del dLGN se pone en contacto con muchos axones de las
RGC. Alrededor de 8 días después del nacimiento, antes de que los animales neonatos abran los ojos, cada neurona del dLGN puede recibir
entradas de hasta 10 RGC. Sin embargo, se hace poca distinción en estos contactos iniciales entre las RGC y una célula particular del dLGN, en
cuanto a si las RGC están enviando señales desde el ojo derecho o el izquierdo (figura 1, izquierda).
En contraste, en el sistema nervioso maduro, los axones en las RGC hacen contacto sólo con las células del dLGN en el lado opuesto del cerebro. Es
decir, las RGC que reciben entradas del ojo izquierdo contactan células del dLGN en el lado derecho del cerebro, y las RGC de las sinapsis del ojo
derecho lo hacen con las células del dLGN del lado izquierdo del cerebro. La figura 1 describe la posición de las RGC en relación con una célula
particular del dLGN, ya bien “ipsilateral” (en el mismo lado del cuerpo) o “contralateral” (en lados opuestos del cuerpo). En la figura 1, los axones en
las RGC se visualizan como emanando desde la parte inferior de la figura y están haciendo contacto con las células del dLGN en la parte superior.
Note que, en el animal de 1 semana de edad, una sola célula del dLGN puede recibir señales entrantes de las RGC, tanto ipsilaterales como
contralaterales. En un animal maduro, las conexiones correctas a una célula particular del dLGN provienen de las RGC contralaterales del ojo, y las
conexiones con las RGC ipsilaterales del ojo se han perdido. ¿Cómo pasa esto?
Durante la segunda y tercera semanas después del nacimiento, las neuronas del sistema visual se someten a un proceso conocido como “poda
sináptica”. Se identifican las RGC que vienen de cada ojo e intentan hacer sinapsis con las neuronas del dLGN y se eliminan las sinapsis ipsilaterales
inadecuadas. Alrededor de 30 días después del nacimiento, cada célula del dLGN está inervada por sólo uno o dos nervios retinianos del ojo
contralateral (figura 1, derecha).
Los investigadores del grupo de Barres investigaron qué moléculas eran responsables de la pérdida de las neuronas ipsilaterales “incorrectas”
durante este proceso de poda. Su observación clave fue que células cerebrales particulares, llamadas astrocitos, hacen su primera aparición en el
periodo durante el cual se produce la poda. Demostraron que las señales moleculares liberadas por estos astrocitos indujeron la síntesis de C1q
por las RGC y, además, las proteínas C1q parecieron colocalizarse con proteínas marcadoras sinápticas (proteínas encontradas en los sitios de
conexiones neuronales) en el dLGN. Después de señalizar con marcadores fluorescentes las terminaciones nerviosas pre y postsinápticas, junto
con los C1q, realizaron un análisis microscópico de su trabajo utilizando una técnica sofisticada llamada tomografía de matriz. Estos experimentos
mostraron que el C1q se encontró en asociación con señalizadores pre y postsinápticos, pero no con sinapsis completas (donde las terminaciones
nerviosas pre y postsinápticas se ubican en una aposición cercana entre sí) (figura 2). Esto les sugirió que el C1q podría estar involucrado en el
proceso de poda.
A continuación, utilizando animales knockout de C1q, los investigadores demostraron que, en ausencia de C1q, la poda sináptica se inhibía de
forma significativa. En estos ratones knockout, las proyecciones retinales de sus ojos mostraron un solapamiento no característico de la edad
adulta. Resulta interesante que los ratones knockout de C3 mostraran un fenotipo similar.
Un trabajo más reciente ha identificado la citocina TGF-β como la señal molecular liberada por los astrocitos y recibida por los receptores en las
RGC, que conduce a la producción de C1q por los RGC. (Sin embargo, se debe tener en cuenta que la mayoría de los C1q dentro del sistema nervioso
central se sintetizan y liberan de las células microgliales, y que no se puede descartar que algunos C1q derivados de la microglía también puedan
participar en la poda sináptica de las RGC.)
Aunque estos experimentos han enseñado mucho sobre el papel del complemento en la poda sináptica en el sistema visual, todavía hay mucho que
aún se desconoce. En primer lugar, la eliminación mediada por el complemento es la responsable de la pérdida de sólo una fracción de la sinapsis
en el cerebro en desarrollo. En otros eventos de refinamiento del circuito neural en otras partes del CNS, los astrocitos han mostrado participar
directamente en procesos independientes del complemento, que culminan en un engrosamiento sináptico. Otros procesos serán sin duda
revelados con más investigación. De aquí que aún esté por determinar la frecuencia con la que el complemento participa en la poda sináptica.
Además, dentro del sistema de poda sináptica retiniana, aún no se sabe qué moléculas estimulan a los astrocitos para comenzar a secretar TGF-β.
central se sintetizan y liberan de las células microgliales, y que no se puede descartar que algunos C1q derivados de la microglía también puedan
participar en la poda sináptica de las RGC.)
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Aunque estos experimentos han enseñado mucho sobre el papel del complemento en la poda sináptica en el sistema visual, todavía hay mucho que
aún se desconoce. En primer lugar, la eliminación mediada por el complemento es la responsable de la pérdida de sólo una fracción de la sinapsis
en el cerebro en desarrollo. En otros eventos de refinamiento del circuito neural en otras partes del CNS, los astrocitos han mostrado participar
directamente en procesos independientes del complemento, que culminan en un engrosamiento sináptico. Otros procesos serán sin duda
revelados con más investigación. De aquí que aún esté por determinar la frecuencia con la que el complemento participa en la poda sináptica.
Además, dentro del sistema de poda sináptica retiniana, aún no se sabe qué moléculas estimulan a los astrocitos para comenzar a secretar TGF-β.
Aún más, el objetivo del enlace C1q todavía tiene que ser identificado. Y aunque está claro que la generación de un contacto activo y adecuado
protege una sinapsis de futuras podas, no tenemos una imagen clara de cómo está mediada esa protección.
Con la apreciación de la importancia del complemento en la eliminación de las sinapsis no funcionales, en animales sanos y en desarrollo, se ha
llamado la atención sobre la posibilidad de que el complemento pueda desempeñar un papel en la pérdida sináptica inadecuada en los estados
patológicos.
Las primeras observaciones que implicaron mecanismos de poda mediados por el complemento en la enfermedad se realizaron durante las
investigaciones de la enfermedad ocular glaucoma. Se ha demostrado que el aumento de la regulación de la secreción de C1q es un evento
temprano en modelos del glaucoma en ratones. El momento del incremento en la concentración de C1q en la retina, en relación con el inicio de la
enfermedad, sugiere que los pacientes con glaucoma pueden experimentar una reactivación inadecuada de la destrucción sináptica mediada por el
complemento. Esta hipótesis está respaldada por el hecho de que, desde entonces, los estudios genómicos han demostrado que los individuos con
una mutación en el gen que codifica la proteína C1q (C1qa) están protegidos contra el glaucoma.
La activación inadecuada del complemento también se ha relacionado con la degeneración macular, una enfermedad ocular que es la tercera causa
principal de ceguera, y que afecta principalmente a los individuos que envejecen. Dentro del ojo, las células epiteliales del pigmento retiniano (RPE,
retinal pigment epithelial) son responsables de la fagocitosis de los componentes desgastados, en particular los discos fotorreceptores usados.
Debido a la rotación constante de estos discos fotorreceptores, las células RPE se encuentran entre las células fagocíticas más activas del cuerpo y, a
medida que envejecen, comienzan a perder su eficacia. Esto es particularmente cierto en el caso de las células RPE que están más cerca de la fóvea
(el centro de la retina), ya que esta es el área donde la luz que entra en el ojo es enfocada por el cristalino. A medida que los desechos celulares se
acumulan debajo de la capa de RPE, comienzan a activar el sistema del complemento, que a su vez daña aún más las células RPE, lo que lleva a una
pérdida de función localizada. Los estudios de imágenes, bioquímicos y genéticos, han confirmado la participación del sistema del complemento en
establecer y mantener los procesos patológicos de la degeneración macular.
Incluso, fuera del sistema visual, los investigadores han demostrado que la expresión de los componentes del complemento está regulada al alza en
una variedad de enfermedades que afectan al sistema nervioso. De hecho, en la actualidad, los investigadores están buscando la posibilidad de
que, en el cerebro que envejece, pudiera estar reactivada la eliminación de sinapsis mediadas por el complemento, con una potencial contribución
en las patologías degenerativas asociadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer.
En conclusión, una comprensión clara de los mecanismos y componentes del sistema del complemento es cada vez más relevante para el
entendimiento de la fisiología y patología del sistema nervioso.
Mientras este libro se encontraba en las etapas finales de producción, nos entristeció profundamente la muerte prematura del profesor Ben Barres,
de la Universidad de Stanford.
REFERENCIAS
Bialas AR, Stevens B. TGF-β signaling regulates neuronal C1q expression and developmental synaptic refinement. Nature Neuroscience.
2013;1 6:1773.
Shi Q, et al. Complement C3–deficient mice fail to display age-related hippocampal decline. Journal of Neuroscience. 2013;3 5:13029.
Stephan AH, Barres BA, Stevens B. The complement system: an unexpected role in synaptic pruning during development and disease. Annual Review
of Neuroscience. 2012;3 5:369.
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131:1164.
FIGURA 1
Durante la primera semana después del nacimiento, los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) crecen hacia el núcleo geniculado
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, lateral
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dorsal en el tálamo, guiados por gradientes moleculares. Entonces, la matriz difusa de la sinapsis se recorta en el curso de las 2 semanas siguientes, de
modo que sólo permanecen entradas contralaterales del ojo. Tras envolver la sinapsis inapropiada, las propias neuronas se pierden después. [De ©
Benjumeda, et al. Flowers and weeds: cell-type specific pruning in the developing visual thalamus. BMC Biology. 2014;12(3):1741–7007. Licensee
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131:1164. Universidad del Valle de Mexico
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FIGURA 1
Durante la primera semana después del nacimiento, los axones de las células ganglionares de la retina (RGC) crecen hacia el núcleo geniculado lateral
dorsal en el tálamo, guiados por gradientes moleculares. Entonces, la matriz difusa de la sinapsis se recorta en el curso de las 2 semanas siguientes, de
modo que sólo permanecen entradas contralaterales del ojo. Tras envolver la sinapsis inapropiada, las propias neuronas se pierden después. [De ©
Benjumeda, et al. Flowers and weeds: cell-type specific pruning in the developing visual thalamus. BMC Biology. 2014;12(3):1741–7007. Licensee
BioMed Central Ltd. 2014. Figura 1.]
FIGURA 2
Imágenes de fluorescencia del núcleo geniculado lateral, analizadas por tomografía de matriz. El C1q se marca en verde, las neuronas
presinápticas se marcan en rojo utilizando anticuerpos en la proteína SV2, y las neuronas postsinápticas se marcan en azul usando anticuerpos en la
proteína PSD-95. Tenga en cuenta que, aunque el C1q se encuentra a menudo en asociación con neuronas pre o postsinápticas, cuando se forman
sinapsis completas (las señales rojas y azules se encuentran en una posición cercana), el C1q está ausente. [Publicado con permiso de Elsevier, de
Stevens B, et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. Cell. 2007;131(6):1164–1178, Figura 3b. Permiso otorgado a
través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Receptores del complemento conectan patógenos complementarios señalizados con células efectoras
Muchas de las actividades biológicas del complemento dependen del enlace de los fragmentos del complemento a los receptores superficiales de la
célula hospedera para los componentes del complemento. Los niveles de un conjunto de receptores del complemento están sujetos a la regulación
por aspectos de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de células fagocíticas por diversos
agentes, incluidas las anafilatoxinas del sistema del complemento, aumenta el número de receptores del complemento en la superficie celular hasta
10 veces. Además, algunos receptores del complemento desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad del complemento al mediar
la proteólisis de los componentes del complemento biológicamente activos.
Por tanto, antes de adentrarnos en una discusión de las funciones biológicas del complemento, primero debemos familiarizarnos con los receptores
para los componentes del complemento, así como con sus actividades. Los receptores del complemento y sus ligandos primarios se enumeran en el
cuadro 5–5. Los receptores tienen más de un nombre, como hemos expresado en la primera introducción. Luego nos referimos a ese receptor por el
nombre más común.
célula hospedera para los componentes del complemento. Los niveles de un conjunto de receptores del complemento están sujetos a la regulación
por aspectos de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Por ejemplo, se ha demostrado que la activación de células fagocíticas por diversos
agentes, incluidas las anafilatoxinas del sistema del complemento, aumenta el número de receptores del complemento en la superficie celular hasta
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10 veces. Además, algunos receptores del complemento desempeñan un papel importante en la regulación de la actividad del complemento al mediar
la proteólisis de los componentes del complemento biológicamente activos.
nombre más común.
CUADRO 5–5
Receptores que se enlazan a los componentes del complemento y sus productos de descomposición
Otro(s)
Receptor Ligando Patrón de expresión celular Función
nombre(s)
CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,
C1q, iC3b macrófagos, eosinófilos, FDC, células B, regulación de la división de C3
algunas células T
CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y
receptor virus C3dg, retención de complejos inmunes C3d-marcados
de Epstein- C3d, iC3b
Barr
CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la
Mac-1 factor H células NK, eosinófilos, FDC, células T extravasación; el enlace a iC3b mejora la opsonización de
complejos inmunes
CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b
células dendríticas, células NK, células T
CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa
iC3b, C3c
C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis
endoteliales, plaquetas, células T
SIGN-R1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ
ganglios linfáticos
C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación
C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL-1β y/o
monocitos, macrófagos, plaquetas, TNF-α para inducir la respuesta de fase aguda; induce andanada
células endoteliales, células T respiratoria en neutrófilos
C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos
inmaduras proinflamatorios de C5a
Datos de Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Reviews Immunology. 2009;10:729; Kemper C, Atkinson JP. T-cell regulation:
with complements from innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2007;7 :9; Eggleton P, Tenner AJ, Reid KBM. C1q receptors. Clinical and Experimental
Immunology. 2000;120:406; Ohno M, et al. A putative chemoattractant receptor, C5L2, is expressed in granulocyte and immature dendritic cells, but not in mature
dendritic cells. Molecular Immunology. 2000;37:407; y Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA. Kuby Immunology. 6th ed. New York: Freeman WH; 2006 [cuadro 7–4].
El CR1 (CD35) se expresa en ambos, leucocitos y eritrocitos, y se enlaza con alta afinidad al C3b y productos más pequeños de la desintegración del
C3b —C4b, C1q y MBL— (cuadro 5–5). Los eritrocitos se enlazan a los complejos inmunes a través de sus receptores CR1 y transportan los complejos al
hígado, donde son captados por los fagocitos y eliminados del cuerpo. Los receptores CR1 en los fagocitos se enlazan a células microbianas
opsonizadas del complemento. Esto induce la fagocitosis mediada por receptores y la secreción de moléculas proinflamatorias como la IL-1 y las
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nombre más común.
CUADRO 5–5
Receptores que se enlazan a los componentes del complemento y sus productos de descomposición
Otro(s)
Receptor Ligando Patrón de expresión celular Función
nombre(s)
CR1 CD35 C3b, C4b, Eritrocitos, neutrófilos, monocitos, Eliminación de complejos inmunes, mejora de la fagocitosis,
C1q, iC3b macrófagos, eosinófilos, FDC, células B, regulación de la división de C3
algunas células T
CR2 CD21, C3d, Células B, FDC Mejora de la activación de células B, correceptor de células B y
receptor virus C3dg, retención de complejos inmunes C3d-marcados
de Epstein- C3d, iC3b
Barr
CR3 CD11b/CD18, iC3b y Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Enlace a moléculas de adhesión sobre leucocitos, facilita la
Mac-1 factor H células NK, eosinófilos, FDC, células T extravasación; el enlace a iC3b mejora la opsonización de
complejos inmunes
CR4 CD11c/CD18 iC3b Monocitos, macrófagos, neutrófilos, Fagocitosis mediada por iC3b
células dendríticas, células NK, células T
CRIg VSIG4 C3b, Macrófagos de tejido fijo Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa
iC3b, C3c
C1qRp CD93 C1q, MBL Monocitos, neutrófilos, células Provoca la activación de células T, mejora la fagocitosis
endoteliales, plaquetas, células T
SIGN-R1 CD209 C1q Zona marginal del bazo, macrófagos de Mejora la opsonización de bacterias por macrófagos MZ
ganglios linfáticos
C3aR (Ninguno) C3a Células mástil, basófilos, granulocitos Induce desgranulación
C5aR CD88 C5a Mastocitos, basófilos, granulocitos, Induce desgranulación, quimioatracción, actúa con IL-1β y/o
monocitos, macrófagos, plaquetas, TNF-α para inducir la respuesta de fase aguda; induce andanada
células endoteliales, células T respiratoria en neutrófilos
C5L2 (Ninguno) C5a Mastocitos, basófilos, células dendríticas Incierto, pero muy probablemente regula a la baja los efectos
inmaduras proinflamatorios de C5a
Datos de Zipfel PF, Skerka C. Complement regulators and inhibitory proteins. Nature Reviews Immunology. 2009;10:729; Kemper C, Atkinson JP. T-cell regulation:
with complements from innate immunity. Nature Reviews Immunology. 2007;7 :9; Eggleton P, Tenner AJ, Reid KBM. C1q receptors. Clinical and Experimental
Immunology. 2000;120:406; Ohno M, et al. A putative chemoattractant receptor, C5L2, is expressed in granulocyte and immature dendritic cells, but not in mature
dendritic cells. Molecular Immunology. 2000;37:407; y Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA. Kuby Immunology. 6th ed. New York: Freeman WH; 2006 [cuadro 7–4].
prostaglandinas. El CR1 en las células B media la captación de antígeno enlazado a C3b, lo que lleva a su degradación en el sistema lisosomal de células
B, y la posterior presentación de péptidos antigénicos a las células T. Además, se ha demostrado que los receptores del complemento en las células B
son importantes en el transporte de antígenos y fragmentos antigénicos hacia los folículos de los ganglios linfáticos y el bazo, donde se transfieren a
macrófagos o células dendríticas foliculares para su presentación a otras células B. Por tanto, el CR1 es un actor en la respuesta inmune adaptativa, así
como en la innata. Como se verá más adelante, el CR1 también sirve como cofactor en la protección de las células hospederas en contra de los estragos
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prostaglandinas. El CR1 en las células B media la captación de antígeno enlazado a C3b, lo que lleva a su degradación en el sistema lisosomal de células
B, y la posterior presentación de péptidos antigénicos a las células T. Además, se ha demostrado que los receptores del complemento en las células B
son importantes en el transporte de antígenos y fragmentos antigénicos hacia los folículos de los ganglios linfáticos y el bazo, donde se transfieren a
macrófagos o células dendríticas foliculares para su presentación a otras células B. Por tanto, el CR1 es un actor en la respuesta inmune adaptativa, así
como en la innata. Como se verá más adelante, el CR1 también sirve como cofactor en la protección de las células hospederas en contra de los estragos
del ataque del complemento.
El fragmento C3b está sujeto a división por las proteasas endógenas, ya sea en disolución o unido a la superficie celular. Los productos de la división
de C3b —iC3b, C3d y C3dg— están unidos específicamente por el receptor del complemento CD21 (CR2), que se expresa en las células B en asociación
no covalente con el receptor de las células B. Ya que el C3b puede formar enlaces covalentes con antígenos, y estos enlaces no se ven afectados por la
desintegración de C3b a iC3b, C3d y C3dg, la estrecha asociación del CD21 con el receptor de células B permite que las células B se unan
simultáneamente al antígeno a través de ambos, el receptor de células B y CD21 (figura 5–11). Esto tiene el efecto de reducir la concentración de
antígeno necesaria para la activación de las células B en aproximadamente 100 veces. Se han identificado deficiencias en CD21 en pacientes que
padecen enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico.
FIGURA 5–11
Coligación del antígeno a las células B vía receptor de células B y correceptor de células B. El correceptor de células B es un complejo de
tres moléculas de membrana celular: CD21 (CR2), CD81 (TAPA-1) y CD19. El antígeno que se ha unido en forma covalente a los fragmentos del
componente del complemento C3 está unido, tanto por la inmunoglobulina BCR, como por el receptor del complemento CD21, lo que aumenta
significativamente la avidez de los receptores celulares para el antígeno y permite que concentraciones más bajas de antígeno desencadenen la
activación de las células B. El componente CD19 es importante en la señalización de las células B por el antígeno.
El CR3 (un complejo de CD11b y CD18) y el CR4 (un complejo de CD11c y CD18) son importantes en la fagocitosis de antígenos recubiertos del
complemento. Ambos, CR3 y CR4, se enlazan al iC3b, el producto de la escisión de C3b que resulta de la descomposición por el factor del complemento
I. El CR3 también se enlaza a C3dg y, curiosamente, al factor H.
El CRIg, expresado en macrófagos residentes en los tejidos (es decir, macrófagos de tejidos fijos), se enlaza a C3b. Su importancia para eliminar los
antígenos opsonizados con C3b facilitando su remoción de la circulación en el hígado se enfatiza por el hecho de que los ratones deficientes en CRIg
no pueden eliminar de manera eficaz las partículas opsonizadas con C3. Los animales con esta deficiencia están, por tanto, sujetos a mayores tasas de
mortalidad durante las infecciones.
El C3aR, el C5aR y el C5L2 son todos miembros del receptor acoplado a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled
receptor). El C3aR y el C5aR median funciones inflamatorias tras enlazar las pequeñas anafilatoxinas C3a y C5a, respectivamente (figura 5–12). El
receptor C5L2 también enlaza a C5a, es estructuralmente similar al C5aR y se expresa en algunas de las mismas células. Sin embargo, el C5L2 no está
I. El CR3 también se enlaza a C3dg y, curiosamente, al factor H.
El CRIg, expresado en macrófagos residentes en los tejidos (es decir, macrófagos de tejidos fijos), se enlaza a C3b. Su importancia para eliminar los
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antígenos opsonizados con C3b facilitando su remoción de la circulación en el hígado se enfatiza por el hecho de que los ratones deficientes en CRIg
no pueden eliminar de manera eficaz las partículas opsonizadas con C3. Los animales con esta deficiencia están, por tanto, sujetos a mayores tasas de
mortalidad durante las infecciones.
El C3aR, el C5aR y el C5L2 son todos miembros del receptor acoplado a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GPCR, G-protein coupled
receptor). El C3aR y el C5aR median funciones inflamatorias tras enlazar las pequeñas anafilatoxinas C3a y C5a, respectivamente (figura 5–12). El
receptor C5L2 también enlaza a C5a, es estructuralmente similar al C5aR y se expresa en algunas de las mismas células. Sin embargo, el C5L2 no está
acoplado funcionalmente a la vía de señalización de la proteína G utilizada por C5aR. En cambio, la señalización a través de C5L2 parece modular
negativamente la señalización de C5a a través de C5aR. Como uno podría predecir, los animales knockout para C5L2 expresan respuestas
inflamatorias mejoradas en la liberación de C5a.
FIGURA 5–12
Enlace de las anafilatoxinas C3a y C5a a los receptores C3aR y C5aR acoplados a la proteína G. El C3aR y el C5aR son receptores acoplados
a la proteína G. El enlace de las anafilatoxinas a estos receptores estimula la liberación de mediadores proinflamatorios de macrófagos, neutrófilos,
basófilos, eosinófilos y mastocitos.
El C1qRp se expresa en monocitos, neutrófilos, células endoteliales, plaquetas y células T, y se ha demostrado que se enlaza a C1q y MBL, y aumenta la
fagocitosis de esas proteínas, así como de cualquier molécula (o célula) a la que está unido.
Recientemente, la lectina transmembrana SIGN-R1, capaz de enlazarse a C1q, ha mostrado que se expresa en la superficie de macrófagos ubicados en
la zona marginal del bazo. La SIGN-R1 existe en la superficie de la célula macrófaga en forma de agregados y también es capaz de unirse a los
carbohidratos presentes en el recubrimiento de la bacteria grampositiva Streptococcus pneumoniae. El enlace de la SIGN-R1 a los estreptococos activa
la capacidad de unión a C1q de las moléculas SIGN-R1 cercanas, lo que resulta en una opsonización de las bacterias mediada por el complemento.
Entonces, las bacterias opsonizadas se liberan de estos macrófagos y se enlazan a fagocitos cercanos, células B o células dendríticas. Este mecanismo
inusual explica un problema observado durante mucho tiempo con los pacientes que se han sometido a una esplenectomía: un aumento de la
susceptibilidad a la infección por S. pneumoniae.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas receptoras del complemento median las funciones de los componentes del complemento al actuar como puentes entre los
componentes del complemento y las células a las que se enlazan.
la capacidad de unión a C1q de las moléculas SIGN-R1 cercanas, lo que resulta en una opsonización de las bacterias mediada por el complemento.
Entonces, las bacterias opsonizadas se liberan de estos macrófagos y se enlazan a fagocitos cercanos, células B o células dendríticas. Este mecanismo
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inusual explica un problema observado durante mucho tiempo con los pacientes que se han sometido a una esplenectomía: un aumento de la
susceptibilidad a la infección por S. pneumoniae.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas receptoras del complemento median las funciones de los componentes del complemento al actuar como puentes entre los
componentes del complemento y las células a las que se enlazan.
El complemento mejora la defensa del hospedero contra la infección
Las proteínas del complemento participan activamente en la defensa del hospedero contra la infección al formar el MAC, opsonizando microbios
potencialmente patógenos e induciendo una respuesta inflamatoria que ayuda a guiar a los leucocitos hacia el sitio de la infección.
Muerte celular inducida por el MAC
La primera función del complemento que se describirá es su papel en la inducción de la muerte celular después de la inserción del MAC en las
membranas celulares objetivo. Los primeros experimentos sobre la formación del MAC utilizaron eritrocitos como células blanco. En este sistema
celular se reportaron poros grandes que involucraban de 17 a 19 moléculas de C9. La formación de estos orificios en la membrana celular (véanse
figuras 5–10b y 5–10c) facilita el movimiento libre de pequeñas moléculas e iones a través de la membrana. Las membranas de los eritrocitos
penetrados son incapaces de mantener la integridad osmótica. Las células lisan después de la entrada masiva de agua desde el fluido extracelular.
Sin embargo, estudios posteriores con células eucariotas nucleadas indicaron que los poros más pequeños pueden ser generados por sólo unas
pocas moléculas de C9, y que la muerte en estas circunstancias se produce a través de un tipo de apoptosis (muerte celular programada), luego del
influjo de calcio en el citoplasma. La fragmentación nuclear, un sello distintivo de la muerte apoptótica, se observó durante la lisis de células
nucleadas inducida por el MAC, lo que respaldó aún más la idea de que, al menos, algunas células señalizadas con MAC sucumben a la apoptosis.
Experimentos adicionales indicaron que la apoptosis inducida por el MAC no comparte todas las características bioquímicas normalmente asociadas
con la muerte celular programada. Por tanto, esta apoptosis inducida por el MAC se ha denominado necrosis apoptótica.
Matar células eucariotas con el complemento es en realidad bastante difícil, ya que las membranas plasmáticas de esas células tienen una serie de
factores que inactivan las proteínas del complemento, y así protegen a las células hospederas del daño colateral durante un ataque mediado por el
complemento a microorganismos infecciosos. Sin embargo, cuando hay altas concentraciones de componentes del complemento, los MAC pueden
abrumar las defensas del hospedero contra el ataque del MAC. Los fragmentos celulares resultantes, si están presentes en concentraciones
suficientemente altas, pueden inducir autoinmunidad. De hecho, el daño mediado por el complemento es un problema en varias enfermedades
autoinmunes, y el sistema del complemento se considera un objetivo para la intervención terapéutica en los síndromes autoinmunes.
¿Puede una célula eucariota recuperarse de un ataque del MAC? Estudios bien documentados han demostrado que los MAC pueden eliminarse de la
superficie celular, ya sea mediante la supresión de vesículas de membrana que contienen MAC en el líquido extracelular o mediante la internalización y
degradación de las vesículas que contienen MAC en lisosomas intracelulares. Si el MAC se elimina o se internaliza lo suficientemente rápido después
de su expresión inicial en la membrana, la célula puede reparar cualquier daño de la membrana y restaurar su estabilidad osmótica.
Un corolario desafortunado de esta capacidad para recuperarse de un ataque del MAC es que la lisis mediada por el complemento, dirigida por
anticuerpos específicos de tumores, se puede volver inefectiva por endocitosis o desprendimiento del MAC. Un trabajo reciente ha sugerido que el
ensamblaje de un número sublítico (es decir, no suficiente como para causar lisis) de complejos MAC, en la superficie de una célula eucariota, puede
conducir a la inducción de la progresión del ciclo celular y a la inhibición de la apoptosis. Esto parece una aplicación desafortunada de la vieja máxima
de que “lo que no te mata te hace más fuerte”, e ilustra los peligros de intentar usar la inmunoterapia en el tratamiento del cáncer sin una apreciación
completa de todos los mecanismos subyacentes.
Diferentes tipos de microorganismos son susceptibles a la lisis inducida por el complemento en diversos grados. El anticuerpo y el complemento
desempeñan un papel importante en la defensa del hospedero contra los virus y pueden ser cruciales, tanto para contener la propagación viral
durante la infección aguda, como para proteger contra la reinfección. La mayoría de los virus implicados, incluidos los herpesvirus, los ortomixovirus
—como los que causan el sarampión y las paperas—, los paramixovirus que incluyen la influenza y los retrovirus, son susceptibles de lisis mediada por
el complemento.
Aunque muchas bacterias son susceptibles al ataque del MAC, algunas no lo son. En particular, las bacterias grampositivas repelen con eficiencia el
asalto del complemento, ya que las proteínas del complemento no pueden penetrar en la pared celular bacteriana para acceder a la membrana
posterior. Se ha encontrado que cuando el MAC se enlaza a las membranas bacterianas gramnegativas, se ubica en regiones de aposiciónPage
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, de las32 / 59
membranas celulares internas y externas, donde las rompe simultáneamente. La Neisseria meningitidis es una bacteria gramnegativa que es
susceptible a la lisis inducida por MAC, y los pacientes con deficiencia en cualquiera de los componentes del complemento del MAC son
desempeñan un papel importante en la defensa del hospedero contra los virus y pueden ser cruciales, tanto para contener la propagación viral
durante la infección aguda, como para proteger contra la reinfección. La mayoría de los virus implicados, incluidos los herpesvirus, los ortomixovirus
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—como los que causan el sarampión y las paperas—, los paramixovirus que incluyen la influenza y los retrovirus, son susceptibles de lisis mediada por
el complemento.
Aunque muchas bacterias son susceptibles al ataque del MAC, algunas no lo son. En particular, las bacterias grampositivas repelen con eficiencia el
asalto del complemento, ya que las proteínas del complemento no pueden penetrar en la pared celular bacteriana para acceder a la membrana
posterior. Se ha encontrado que cuando el MAC se enlaza a las membranas bacterianas gramnegativas, se ubica en regiones de aposición de las
membranas celulares internas y externas, donde las rompe simultáneamente. La Neisseria meningitidis es una bacteria gramnegativa que es
susceptible a la lisis inducida por MAC, y los pacientes con deficiencia en cualquiera de los componentes del complemento del MAC son
particularmente vulnerables a la meningitis, potencialmente mortal, causada por estas bacterias.
Trabajos recientes también han mostrado que el ensamblaje sublítico del MAC es capaz de facilitar la activación del inflamasoma y la producción de IL-
1β (véase capítulo 4). Esto ocurre a través del aumento inducido por el MAC en la concentración de iones de Ca2+ intracelular, que a su vez conduce a
un incremento en la concentración de iones de Ca2+ en la matriz mitocondrial, lo que facilita el ensamblaje del inflamasoma.
Promoción de la opsonización
Como hemos aprendido, el término opsonización se refiere a la capacidad de los anticuerpos y componentes del complemento (así como otras
proteínas) para recubrir antígenos peligrosos que luego pueden ser reconocidos por los receptores Fc (para anticuerpos) o los receptores del
complemento (para componentes del complemento) sobre células fagocíticas. El enlace del antígeno recubierto del complemento por las células
fagocíticas da como resultado la fagocitosis, mediada por el receptor del complemento, y la destrucción del antígeno (figura 5–13). Además, los
receptores del complemento en los eritrocitos también sirven para unir complejos inmunes, que luego son transportados al hígado para la fagocitosis
por los macrófagos. Aunque menos motivante visualmente que la formación del MAC, la opsonización puede ser la función más importante
fisiológicamente asumida por los componentes del complemento.
FIGURA 5–13
Opsonización de células microbianas por componentes del complemento y anticuerpos. La fagocitosis está mediada por muchos
receptores del complemento diferentes en la superficie de los macrófagos y los neutrófilos, incluidos CR1, SIGN-R1 y C1qRp. Los fagocitos, usando sus
receptores Fc, también se enlazan a los antígenos opsonizados por el enlace de anticuerpos.
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La opsonización con anticuerpo y complemento también proporciona una protección crítica contra la infección viral. El anticuerpo y el complemento
pueden crear una capa de proteína gruesa alrededor de un virus, neutralizando la infectividad viral al evitar que el virus se una a los receptores de la
célula hospedera. Después promueven la fagocitosis mediante macrófagos activados a través de los receptores Fc y del complemento, seguidos de la
destrucción intracelular de la partícula digerida.
Trabajos recientes también han sugerido un mecanismo adicional mediante el cual el complemento puede proteger las células contra la infección
intracelular por algunos virus, como los adenovirus. Los virus que ingresan a la célula recubierta con el complemento, en presencia o ausencia de
anticuerpos, escapan del sistema endosomal y entran al citosol. Allí, la capa de moléculas C3 y/o C4 que rodea cada partícula viral activa el sistema de
degradación proteasomal, conduciendo a la destrucción del virus. Además, el complemento señala a la célula que sus defensas han sido violadas, y
activa la síntesis de proteínas protectoras mediante la regulación positiva de los factores de transcripción NF-κB, AP-1 e IRF3/5/7.
Promoción de la inflamación
Hasta el momento, nos hemos centrado en el desempeño de los productos más grandes de la fragmentación del factor del complemento, C3b y C4b en
la opsonización y C5b en la formación del MAC. Sin embargo, los fragmentos más pequeños de la escisión de C3 y C5, C3a y C5a, también median
eventos de importancia crítica en las respuestas inmunitarias, que actúan como anafilatoxinas o inductores de la inflamación.
La C3a y la C5a son proteínas pequeñas, estructuralmente similares (con un tamaño de casi 9 kDa) que promueven la inflamación y también sirven
como quimioatrayentes para ciertas clases de leucocitos. La C3a y la C5a se enlazan a los GPCR (C3aR para la C3a, C5aR para la C5a) sobre granulocitos,
monocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales y algunas células dendríticas (véase figura 5–12). El enlace de estas anafilatoxinas a sus
receptores desencadena una cascada de señalización, que conduce a la secreción de mediadores solubles y proinflamatorios como IL-6 y TNF-α. Estas
citocinas inducen aumentos localizados en la permeabilidad vascular que facilitan la migración de leucocitos al sitio de la infección y un alza
concomitante en la motilidad del músculo liso que ayuda a impulsar el fluido liberado al sitio del daño. Además, el enlace del receptor de anafilatoxina
promueve la fagocitosis de los patógenos ofensores mediante la desgranulación localizada —señalizada por la anafilatoxina— de los granulocitos
(neutrófilos, basófilos y eosinófilos), con la liberación resultante de una segunda ronda de mediadores inflamatorios, como las histaminas y
prostaglandinas. Los mediadores inflamatorios aceleran el movimiento de linfocitos hacia los ganglios linfáticos vecinos, donde son activados
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, por/ el
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patógeno. Esta respuesta inflamatoria localizada está respaldada por efectos sistémicos, como la fiebre, que disminuyen la viabilidad microbiana.
monocitos, macrófagos, mastocitos, células endoteliales y algunas células dendríticas (véase figura 5–12). El enlace de estas anafilatoxinas a sus
receptores desencadena una cascada de señalización, que conduce a la secreción de mediadores solubles y proinflamatorios como IL-6 y TNF-α. Estas
citocinas inducen aumentos localizados en la permeabilidad vascular que facilitan la migración de leucocitos al sitioAccess Provided by:
de la infección y un alza
concomitante en la motilidad del músculo liso que ayuda a impulsar el fluido liberado al sitio del daño. Además, el enlace del receptor de anafilatoxina
promueve la fagocitosis de los patógenos ofensores mediante la desgranulación localizada —señalizada por la anafilatoxina— de los granulocitos
(neutrófilos, basófilos y eosinófilos), con la liberación resultante de una segunda ronda de mediadores inflamatorios, como las histaminas y
prostaglandinas. Los mediadores inflamatorios aceleran el movimiento de linfocitos hacia los ganglios linfáticos vecinos, donde son activados por el
patógeno. Esta respuesta inflamatoria localizada está respaldada por efectos sistémicos, como la fiebre, que disminuyen la viabilidad microbiana.
CONCEPTOS CLAVE
Los componentes del complemento ayudan a la defensa del hospedero contra la infección, al formar complejos de ataque a membrana que
conducen a la muerte de microbios infectantes.
El papel del complemento en opsonizar células por envolvimiento de los macrófagos puede ser su función más importante.
Las anafilatoxinas, C3a y C5a, promueven una respuesta inflamatoria localizada que acelera el movimiento de los leucocitos hacia las áreas de
infección.
Actos complementarios en la interfaz entre las inmunidades innatas y adaptativas
Hay múltiples mecanismos por los cuales los componentes del sistema del complemento modulan la inmunidad adaptativa. Muchos de estos se han
descrito muy recientemente. Aún se encuentra en sus fases iniciales el estudio de cómo el enlace de los componentes del complemento y las proteínas
reguladoras pueden afectar a las células presentadoras de antígenos, las células T y las células B.
El complemento y las células presentadoras de antígenos
Las células dendríticas (DC, dendritic cells), las células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells) y los macrófagos, expresan muchos de los
receptores del complemento conocidos. Cuando se enlazan a antígenos MBL, C1q, C3b y C4b, son capaces de unir sus respectivos receptores sobre
células presentadoras de antígeno durante el proceso de reconocimiento del antígeno y, al señalarlas mediante sus respectivos receptores, actúan
para mejorar la captación del antígeno.
Además, se ha demostrado que la señalización de las células presentadoras del antígeno a través de C5aR, el receptor de anafilatoxina C5a, modula su
migración y afecta su producción de interleucinas, particularmente la de la citocina IL-12. La producción de IL-12 por una célula presentadora de
antígeno normalmente sesga la respuesta de las células T hacia el fenotipo TH1 (véase capítulo 10). Dado que tanto la inducción como la supresión de
la producción de IL-12 se ha detectado después de la activación del receptor de anafilatoxina, en dependencia de la vía de administración del antígeno,
la naturaleza del antígeno y el estado de maduración de la célula presentadora de antígeno, debemos inferir que muchas vías de señalización se están
integrando para llegar a la respuesta biológica eventual a los componentes del antígeno y del complemento.
Complemento e inmunidad humoral mediada por células B
Los primeros experimentos demostraron que el agotamiento de C3 en los ratones deteriora sus respuestas de células B antígeno-específicas
dependientes de células T, lo que implica que el complemento puede participar en el inicio de la respuesta de las células B. Ahora parece que esta
observación original fue la primera descripción del complemento receptor CD21, que actúa como un correceptor en el reconocimiento de antígenos
descrito con anterioridad (véase sección “Receptores del complemento conectan patógenos complementarios señalizados con células efectoras”).
Complemento e inmunidad mediada por células T
Se ha demostrado recientemente una función del complemento en el control de calidad de las células T recién liberadas del timo. Una pequeña
fracción de los anticuerpos IgM secretados constitutivamente en el suero se enlazan a patrones recurrentes de carbohidratos. Estos anticuerpos son
secretados por una subclase particular de células B, que se encuentra en la interfaz de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y se conocen
como “anticuerpos naturales” (véase capítulo 11). A medida que las células T maduran en el timo (véase capítulo 8), aumenta el número de residuos
de ácido siálico en los carbohidratos de la superficie celular. En circunstancias normales, la superficie celular de los recientes emigrantes tímicos, o
RTE (recent thymic emigrants), se recubre con estos residuos cargados negativamente de ácido siálico, que protegen los RTE contra el enlace de los
anticuerpos naturales IgM. Los residuos de ácido siálico también facilitan el enlace de inhibidores solubles de la actividad del complemento, como el
factor H (que se discutirá en breve). Este cambio en la densidad del ácido siálico en la superficie celular está regulado por un represor transcripcional,
el NKAP.
Los RTE con NKAP deficiente y niveles bajos de ácido siálico resultante, dejan el timo a la velocidad habitual, pero no sobreviven para completar la
maduración en la periferia. Se demostró que estas células T estaban unidas por el IgM sérico y eran lisadas por el complemento. Un análisis más
secretados por una subclase particular de células B, que se encuentra en la interfaz de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y se conocen
como “anticuerpos naturales” (véase capítulo 11). A medida que las células T maduran en el timo (véase capítulo 8),Universidad del Valle de Mexico
aumenta el número de residuos
de ácido siálico en los carbohidratos de la superficie celular. En circunstancias normales, la superficie celular de los Access Provided by:
recientes emigrantes tímicos, o
RTE (recent thymic emigrants), se recubre con estos residuos cargados negativamente de ácido siálico, que protegen los RTE contra el enlace de los
anticuerpos naturales IgM. Los residuos de ácido siálico también facilitan el enlace de inhibidores solubles de la actividad del complemento, como el
factor H (que se discutirá en breve). Este cambio en la densidad del ácido siálico en la superficie celular está regulado por un represor transcripcional,
el NKAP.
Los RTE con NKAP deficiente y niveles bajos de ácido siálico resultante, dejan el timo a la velocidad habitual, pero no sobreviven para completar la
maduración en la periferia. Se demostró que estas células T estaban unidas por el IgM sérico y eran lisadas por el complemento. Un análisis más
detallado mostró que los bajos niveles de NKAP afectaron su supervivencia a través de tres vías diferentes, pero interrelacionadas. No sólo eran
susceptibles al enlace del anticuerpo IgM natural sino que, en ausencia del NKAP, estos RTE tampoco logran expresar una proteína inhibitoria del
complemento de la membrana celular, CD55. Finalmente, en ausencia de suficiente ácido siálico en sus carbohidratos de superficie, los RTE
defectuosos no se pueden unir a los inhibidores solubles de la activación del complemento, como el factor H. Esto significa que, una vez que la
cascada del complemento está implicada por el enlace del anticuerpo natural IgM, en ausencia de proteínas inhibitorias solubles o unidas a la
membrana, se ejecuta rápidamente hasta completarse. Así, el complemento se utiliza para proporcionar un control de calidad que garantice que las
células T que están a punto de abandonar el timo estén totalmente maduras.
Además, los ratones que carecen del gen que codifica la proteína C3 tienen respuestas reducidas de las células T a CD4+ y CD8+. Hallazgos recientes
han proporcionado pistas sobre un mecanismo inusual por el cual esto puede ocurrir. Las células T CD4+ y TH1 producen continuamente niveles bajos
de C3a y C3b intracelulares. Se ha demostrado que esta producción de C3a es esencial para la supervivencia de las células T. Cuando una célula T se
activa a través de su receptor de antígeno, secreta tanto fragmentos C3a como C3b. La pequeña anafilatoxina C3a se enlaza a los receptores en la
membrana de las células T e induce a estas células T a segregar citocinas proinflamatorias que apoyan una respuesta TH1 (véase capítulo 10). Aún más,
también se ha demostrado que el crecimiento y la supervivencia de las células T TH1 dependen de la interacción de los fragmentos C3b con la molécula
de superficie celular CD46. Resulta interesante que, al final de una respuesta inmune TH1, también haya evidencia de que la producción sostenida de
estos componentes del complemento por parte de las células T es importante en la fase de contracción de una respuesta inmune (véase siguiente
sección). Se ha demostrado que los fragmentos del complemento inducen la formación de IL-10 en la población de células T TH1 a medida que
comienzan a cerrarse y acercarse a la apoptosis.
El C5 también se ha implicado en las respuestas de las células T ya que, tras una infección de influenza, los ratones tratados con inhibidores de la
señalización de C5aR produjeron menos células T antígeno-específicas CD8+ que los ratones no tratados. Esto sugiere que C5a puede actuar como un
coestimulador durante la activación de las células T CD8+, posiblemente al aumentar la producción de IL-12 por las células presentadoras de
antígenos. Estos experimentos demuestran que la señalización a través de componentes del complemento puede tener efectos positivos en
respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por células T.
Por tanto, además de desempeñar un papel de vigilancia durante el desarrollo de las células T, y ayudar en la eliminación de aquellas células T que no
logran completar su maduración, también se ha demostrado que el complemento afecta la activación de las células T maduras.
CONCEPTOS CLAVE
El enlace de los componentes del complemento a las células presentes en el antígeno mejora su capacidad fagocítica y modula la secreción de
citocinas.
Los componentes del complemento mejoran la respuesta inmune mediada por los linfocitos B, al aumentar la avidez con la que un linfocito B
se enlaza a un antígeno unido al complemento.
Las células T inmaduras están protegidas del anticuerpo natural y la lisis mediada por el complemento mediante la provisión de residuos
adicionales de ácido siálico en sus glucoproteínas de la superficie celular. Las células T defectuosas no tienen esta capa protectora, y así el
complemento participa en los mecanismos de control de calidad durante el desarrollo de las células T.
El enlace de C3a, C5a y C3b a sus respectivos receptores en las células T maduras facilita su crecimiento, diferenciación y supervivencia.
Ayuda del complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
En el cierre de una respuesta inmunitaria adaptativa, la mayoría de los linfocitos que se generaron en la fase proliferativa inicial experimentan
apoptosis (muerte celular programada), dejando sólo unas pocas células específicas de antígeno para proporcionar memoria inmunológica
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, (véanse
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capítulos 10 y 11). Nos referimos a esta etapa como la fase de contracción de una respuesta inmune. En esta etapa los complejos solubles antígeno-
anticuerpo aún pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y en los órganos inmunitarios. Para evitar la enfermedad autoinmune, estos
linfocitos y complejos inmunitarios en exceso se deben eliminar de manera segura, sin la inducción de una inflamación adicional, y los componentes
El enlace de C3a, C5a y C3b a sus respectivos receptores en las células T maduras facilita su crecimiento, diferenciación y supervivencia.
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Ayuda del complemento en la fase de contracción de la respuesta inmune
En el cierre de una respuesta inmunitaria adaptativa, la mayoría de los linfocitos que se generaron en la fase proliferativa inicial experimentan
apoptosis (muerte celular programada), dejando sólo unas pocas células específicas de antígeno para proporcionar memoria inmunológica (véanse
capítulos 10 y 11). Nos referimos a esta etapa como la fase de contracción de una respuesta inmune. En esta etapa los complejos solubles antígeno-
anticuerpo aún pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y en los órganos inmunitarios. Para evitar la enfermedad autoinmune, estos
linfocitos y complejos inmunitarios en exceso se deben eliminar de manera segura, sin la inducción de una inflamación adicional, y los componentes
del complemento desempeñan un papel importante en estos procesos.
Eliminación de las células y cuerpos apoptóticos
Las células apoptóticas expresan el fosfolípido fosfatidilserina en la superficie exterior de sus membranas plasmáticas. En las células sanas, este
fosfolípido normalmente está restringido al lado citoplásmico de la membrana, y el cambio en su ubicación cuando la célula entra en apoptosis sirve
para indicar al sistema inmunológico que la célula está muriendo. La fosfatidilserina expuesta se enlaza luego a la proteína sérica, la anexina A5, que a
su vez es reconocida por el C1q. La fragmentación nuclear, la escisión del ADN y la expresión del ADN en la superficie celular también son
característicos de la apoptosis, y trabajos recientes han demostrado que el C1q se enlaza específicamente al ADN, así como a las glucoproteínas y
fosfolípidos expuestos en las superficies de las células moribundas y a los fragmentos apoptóticos (figura 5–14). Una vez que comienza la apoptosis,
la célula moribunda se descompone en vesículas unidas a la membrana denominadas cuerpos apoptóticos, que también expresan fosfatidilserina y/o
ADN en sus superficies exteriores de membrana.
FIGURA 5–14
El C1q se localiza con la anexina A5 en la superficie de las células apoptóticas. Esta figura muestra que tanto el C1q como la anexina A5 se
depositan sobre la superficie de las células HeLa humanas tratadas con dosis letales de luz ultravioleta. Las tres imágenes de la izquierda exponen la
ubicación de las células, teñidas de púrpura para resaltar el material nuclear. Algunas de estas células también se pueden ver en las imágenes
combinadas en el extremo derecho. Las células también se tiñeron de verde para la anexina A5 (que se enlaza a los residuos expuestos de
fosfatidilserina) y de rojo para el C1q, antes de recibir dosis letales de luz ultravioleta. La segunda y tercera filas muestran tinciones similares, 2 horas y
24 horas después del tratamiento, respectivamente. A las 2 horas, el enlace C1q y la anexina A5 son claramente visibles. A las 20 horas, se puede ver la
fragmentación nuclear y la disgregación nuclear, características de la muerte celular apoptótica. Las barras de escala representan 20 μm. [Vuelto a
publicar con permiso de la American Association of Immunologists, Inc. De Darnault C, et al. C1q binds phosphatidylserine and likely acts as a
multiligand-bridging molecule in apoptotic cell recognition. Journal of Immunology. 2008;180:2329. Figura 8.]
El enlace a C1q promueve la fagocitosis de ambos, células apoptóticas y cuerpos apoptóticos, mediante el reconocimiento por el receptor C1q (C1qR)
sobre las células fagocíticas. También puede conducir a iniciar la cascada del complemento clásico, lo que conduce a la deposición de C3b en las
células moribundas y fragmentos. La fagocitosis también está mediada mediante el reconocimiento del C3b depositado por los receptores CR1 en los
macrófagos.
En ausencia de C1q, las células moribundas liberan ampollas apoptóticas de la membrana como cuerpos apoptóticos, que luego pueden actuar como
antígenos e iniciar respuestas autoinmunes. Como consecuencia, los ratones deficientes en C1q muestran una mayor mortalidad y mayores
valoraciones de autoanticuerpos que los ratones de control. También muestran una mayor frecuencia de glomerulonefritis, una enfermedad renal
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El enlace a C1q promueve la fagocitosis de ambos, células apoptóticas y cuerpos apoptóticos, mediante el reconocimiento por el receptor C1q (C1qR)
sobre las células fagocíticas. También puede conducir a iniciar la cascada del complemento clásico, lo que conduce a la deposición de C3b en las
células moribundas y fragmentos. La fagocitosis también está mediada mediante el reconocimiento del C3b depositado por los receptores CR1 en los
macrófagos.
En ausencia de C1q, las células moribundas liberan ampollas apoptóticas de la membrana como cuerpos apoptóticos, que luego pueden actuar como
antígenos e iniciar respuestas autoinmunes. Como consecuencia, los ratones deficientes en C1q muestran una mayor mortalidad y mayores
valoraciones de autoanticuerpos que los ratones de control. También muestran una mayor frecuencia de glomerulonefritis, una enfermedad renal
autoinmune. El análisis de los riñones de ratones knockout de C1q revela la deposición de complejos inmunes, así como un número significativo de
cuerpos apoptóticos.
Eliminación de complejos inmunes
Como se mencionó antes, el recubrimiento de complejos inmunes solubles con C3b facilita su enlace por el CR1 en los eritrocitos. Aunque los
eritrocitos expresan niveles más bajos de CR1 (100–1 000 moléculas por célula, en dependencia de la edad de la célula y la constitución genética del
hospedero) que los granulocitos (5 × 104 por célula), hay casi 1 000 eritrocitos por cada leucocito. Por tanto, los eritrocitos representan casi 90% del
CR1 en sangre. De aquí que los eritrocitos también desempeñen un papel importante en la eliminación de los complejos inmunitarios recubiertos con
C3b, al transportarlos al hígado y al bazo, donde los complejos inmunitarios son extraídos de los eritrocitos y se fagocitan (figura 5–15).
FIGURA 5–15
Eliminación de los complejos inmunitarios circulantes mediante el enlace a receptores del complemento eritrocitario y la posterior
extracción de estos receptores mediante receptores del complemento macrófago en el hígado y el bazo. Como los eritrocitos tienen
menos receptores CR1 que los macrófagos, estos últimos pueden extraer los complejos de los eritrocitos a medida que pasan a través del hígado o el
bazo. La deficiencia en este proceso puede conducir a daño renal debido a la acumulación de complejos inmunes.
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La importancia del papel del complemento en el enlace a complejos inmunes se ilustra por el hallazgo de que los pacientes con la enfermedad
autoinmune lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) tienen altas concentraciones de complejos inmunes en su suero, que se
depositan en los tejidos en vez de depurarse. El complemento se activa por estos complejos inmunes depositados en el tejido y se induce una
inflamación patológica en los tejidos afectados (véase capítulo 15).
Como la activación del complemento está implicada en la patogénesis del SLE, puede parecer paradójico que la incidencia del SLE esté altamente
correlacionada con la deficiencia de C4. De hecho, 90% de los individuos que carecen de C4 desarrollan SLE. La solución de esta paradoja radica en
que las deficiencias en los componentes tempranos del complemento conducen a una reducción en los niveles de C3b que se depositan en los
complejos inmunes. Esta reducción, a su vez, inhibe su eliminación mediante la opsonización mediada por el C3b y permite la activación de las fases
inflamatorias y citolíticas posteriores de la activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
Durante la fase de contracción de la respuesta inmunitaria se eliminan por apoptosis los linfocitos en exceso que fueron producto de la
expansión inducida por antígeno. El componente del complemento C1q reconoce la presencia de ADN y proteínas de la superficie celular en las
Como la activación del complemento está implicada en la patogénesis del SLE, puede parecer paradójico que la incidencia del SLE esté altamente
correlacionada con la deficiencia de C4. De hecho, 90% de los individuos que carecen de C4 desarrollan SLE. La solución de esta paradoja radica en
que las deficiencias en los componentes tempranos del complemento conducen a una reducción en los niveles de C3b que se depositan en los
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complejos inmunes. Esta reducción, a su vez, inhibe su eliminación mediante la opsonización mediada por el C3b y permite la activación de las fases
inflamatorias y citolíticas posteriores de la activación del complemento.
CONCEPTOS CLAVE
Durante la fase de contracción de la respuesta inmunitaria se eliminan por apoptosis los linfocitos en exceso que fueron producto de la
expansión inducida por antígeno. El componente del complemento C1q reconoce la presencia de ADN y proteínas de la superficie celular en las
membranas externas de las células y cuerpos apoptóticos y media la fagocitosis, ya sea directamente a través del C1qR o indirectamente
después del inicio de la vía del complemento.
Los complejos antígeno-anticuerpo generados durante el curso de una respuesta inmune son opsonizados por el C3b y eliminados de la
circulación tras el reconocimiento por los receptores CR1 en los eritrocitos.
REGULACIÓN DE LA ACTIVIDAD DEL COMPLEMENTO

Todos los sistemas biológicos con el potencial de dañar al hospedero están sujetos a rigurosos mecanismos de regulación, y el sistema del
complemento no es una excepción a esta regla. Especialmente a la luz de los potentes mecanismos de retroalimentación positiva y a la ausencia de
especificidad antigénica de la vía alternativa, deben existir mecanismos para garantizar que el potencial destructivo de las proteínas del complemento
se limite a las superficies apropiadas de los patógenos y que se minimice el daño colateral a los tejidos sanos del hospedero.
Aquí se discuten los diferentes mecanismos por los cuales el hospedero se protege contra la activación inadvertida del complemento. La protección de
las células hospederas de los vertebrados contra el daño mediado por el complemento se logra mediante mecanismos reguladores pasivos generales
y mecanismos reguladores activos específicos.
La actividad del complemento está regulada pasivamente por la corta semivida de las proteínas y la
composición superficial de la célula hospedera
La inestabilidad relativa de muchos componentes del complemento es el primer medio por el cual el hospedero se protege a sí mismo contra largos
periodos de activación involuntaria del complemento. Por ejemplo, la convertasa C3 de la vía alternativa C3bBbC3b tiene una semivida de sólo 5
minutos, a menos que se estabilice por reacción con la properdina. Un segundo mecanismo regulador pasivo depende de la diferencia en la
composición de carbohidratos de la superficie celular de las células hospederas frente a las microbianas. Por ejemplo, las proteasas en fase líquida
que destruyen el C3b se enlazan de manera mucho más efectiva a las células hospederas que tienen altos niveles de ácido siálico, que a los microbios
que tienen niveles significativos más bajos de este azúcar. (Encontramos este mecanismo en la sección “Complemento e inmunidad mediada por
células T”, donde se describe el papel del complemento para garantizar la destrucción de las células T mal desarrolladas.) De aquí que es probable
que cualquier molécula C3b que se active en una célula hospedera se degrade antes de que pueda causar un daño significativo.
Además de estos frenos ambientales más pasivos en la activación inadecuada del complemento, una serie de proteínas reguladoras activas trabajan
para inhibir, degradar o reducir la actividad de las proteínas del complemento y sus fragmentos en las células del hospedero. Las etapas en las que la
actividad del complemento está sujeta a regulación se ilustran en la figura 5–16 y las proteínas reguladoras se enumeran en el cuadro 5–6.
FIGURA 5–16
Regulación de la actividad del complemento. Se muestran las diversas etapas en las que la actividad del complemento está sujeta a regulación
(véase texto para obtener detalles).
FIGURA 5–16
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Regulación de la actividad del complemento. Se muestran las diversas etapas en las que la actividad del complemento está sujeta a regulación
(véase texto para obtener detalles).
CUADRO 5–6
Proteínas involucradas en la regulación de la actividad del complemento
Soluble o unida a
Proteína Vía(s) afectada(s) Función
la membrana
Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la
proteasa de serina
Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb
degradación (DAF; CD55) lectina
CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas
lectina C3, C4b2a y C3bBb, por enlace a C4b o C3b
Cofactor para el factor I en la degradación de C3b y C4b en la
superficie de la célula hospedera
C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

C3C4b2a
Cofactor para factor I en la degradación de C4b
Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, C3bBb Page 41 / 59
Todas las vías Cofactor para factor I en la degradación de C3b
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CUADRO 5–6
Proteínas involucradas en la regulación de la actividad del complemento
Soluble o unida a
Proteína Vía(s) afectada(s) Función
la membrana
Inhibidor de C1 (C1INH) Soluble Clásica y lectina Induce la disociación e inhibición de C1r2s2 del C1q; inhibidor de la
proteasa de serina
Factor acelerador de la Unida a la membrana Clásica, alternativa y Acelera la disociación de las convertasas C3 C4b2a y C3bBb
degradación (DAF; CD55) lectina
CR1 (CD35) Unida a la membrana Clásica, alternativa y Bloquea la formación, o acelera la disociación, de las convertasas
lectina C3, C4b2a y C3bBb, por enlace a C4b o C3b
Cofactor para el factor I en la degradación de C3b y C4b en la
superficie de la célula hospedera
C4BP Soluble Clásica y lectina Bloquea la formación, o acelera la disociación, de la convertasa

C3C4b2a
Cofactor para factor I en la degradación de C4b
Factor H Soluble Alternativa Bloquea la formación o acelera la disociación de la convertasa C3

C3bBb
Todas las vías Cofactor para factor I en la degradación de C3b
Factor I Soluble Clásica, alternativa y Proteasa de serina: escinde a C4b y C3b usando cofactores
lectina mostrados en la figura 5–16
Cofactor de membrana de Enlazada a la Clásica, alternativa y Cofactor para factor I en la degradación de C3b y C4b
proteólisis, MCP (CD46) membrana lectina
Proteína S (vitronectina) Soluble Todas las vías Se enlaza al C5b67 soluble y evita la inserción en la membrana de
la célula hospedera
CD59 (protectina) Enlazada a la Todas las vías Se enlaza a C5b678 en las células hospederas, bloqueando el
membrana enlace de C9 y la formación del MAC
Carboxipeptidasas N, B y R Solubles Anafilatoxinas producidas Escinde e inactiva las anafilatoxinas C3a y C5a
por todas las vías
CONCEPTOS CLAVE
La actividad del complemento está regulada por mecanismos tanto pasivos como activos.
La semivida de muchos componentes clave del complemento en los fluidos tisulares es corta.
El inhibidor del C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes del C1

El C1INH, el inhibidor del C1, es una proteína plasmática que se enlaza al sitio activo de las proteasas de serina, envenenándolas de manera efectiva. El
C1INH pertenece a la clase de proteínas llamadas inhibitorias de la proteasa de serina (serpinas) y actúa formando un complejo con la proteasa C1r2s2,
haciendo que se disocie del C1q y evitando la activación adicional de C4 o C2 (véase figura 5–16a). El C1INH inhibe tanto la proteasa de serina de la vía
La actividad del complemento está regulada por mecanismos tanto pasivos como activos.
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La semivida de muchos componentes clave del complemento en los fluidos tisulares es corta.
El inhibidor del C1, C1INH, promueve la disociación de los componentes del C1
El C1INH, el inhibidor del C1, es una proteína plasmática que se enlaza al sitio activo de las proteasas de serina, envenenándolas de manera efectiva. El
C1INH pertenece a la clase de proteínas llamadas inhibitorias de la proteasa de serina (serpinas) y actúa formando un complejo con la proteasa C1r2s2,
haciendo que se disocie del C1q y evitando la activación adicional de C4 o C2 (véase figura 5–16a). El C1INH inhibe tanto la proteasa de serina de la vía
clásica, como la de la vía lectina, MASP-2. Es la única proteína reguladora capaz de inhibir el inicio de las vías clásica y lectina del complemento. Su
presencia en el plasma sirve para limitar el periodo durante el cual pueden permanecer activas.
CONCEPTOS CLAVE
El C1INH es un inhibidor de la proteasa de serina que inhibe tanto la proteasa de serina C1r2s2 de la vía clásica como la proteasa MASP-2 de la
vía lectina, inhibiendo la activación adicional de C4 y C2 y la formación de la convertasa C3.
El factor acelerador de la degradación promueve la degradación de la convertasa C3
Puesto que la reacción catalizada por las enzimas convertasa C3 es la etapa de amplificación más importante en la activación del complemento, la
generación y tiempos de vida de las dos convertasa C3, C4b2a y C3bBb, están sujetos a un control particularmente riguroso. El factor acelerador de la
degradación enlazado a la membrana, o DAF (decay-accelerating factor) (CD55), acelera la descomposición de la convertasa C3 C4b2a en la superficie
de las células hospederas. Para completar su trabajo, el DAF requiere de los cofactores CR1 y C4BP (proteína de unión a C4) (véase figura 5–16b). Estas
proteínas aceleradoras-degradantes cooperan para acelerar la degradación del complejo C4b2a en sus componentes separados. El C2a, inactivo en
ausencia de C4b, se difunde lejos, y el C4b residual enlazado a la membrana es degradado por otra proteína reguladora, el factor I (véase figura 5–16c).
En la vía alternativa, el DAF y el CR1 funcionan de manera similar. Sin embargo, en lugar de la C4BP, están unidos por el factor H para separar el
componente C3b de la convertasa C3 de la vía alternativa de su compañero, Bb (véase figura 5–16b). Nuevamente, el Bb inactivo se difunde y el C3b
residual se degrada (véase figura 5–16c).
Mientras que el DAF y el CR1 son componentes unidos a la membrana, y su expresión está restringida a las células hospederas, el factor H y la C4BP son
cofactores solubles de componentes reguladores del complemento. La función específica hospedera del factor H está asegurada por su unión a los
carbohidratos de la superficie celular cargados negativamente, como el ácido siálico y la heparina, que son componentes esenciales de las superficies
celulares eucariotas, pero no procariotas. De manera similar, la C4BP está enlazada preferentemente por los proteoglicanos de la membrana de la
célula hospedera, como el heparán sulfato. De esta manera, las células hospederas están protegidas de la deposición de componentes del
complemento. En contraste, los invasores microbianos que carecen de expresión de DAF y CR1, y fracasan en enlazarse al factor H o a C4BP, son
completamente vulnerables al ataque mediado por el complemento. No obstante, como se verá, a veces los microbios secuestran estos mecanismos
que garantizan la especificidad de la protección de las células hospederas y, en su lugar, acaban protegiéndolos a ellos.
CONCEPTOS CLAVE
Cualquiera de los complejos de convertasa C3 de las vías clásica y de lectina (C4b2a) —o de la vía alternativa (C3bBb)— que se posan en las
células hospederas, se degradan por la proteína de la membrana de la célula hospedera DAF, actuando concertadamente con cofactores que
se expresan en las membranas de las células hospederas o se unen a ellas específicamente.
El factor I degrada C3b y C4b
Los factores H, C4BP y CR1 también figuran como cofactores en un segundo mecanismo de regulación del complemento: el catalizado por el factor I,
un factor soluble, constitutivamente (siempre) activo de la proteasa de serina, que puede escindir el C3b y el C4b asociados a la membrana en
fragmentos inactivos (véase figura 5–16c).
Sin embargo, si el factor I es, de hecho, soluble, constitutivamente activo y está diseñado para destruir C3b y C4b, uno se podría preguntar ¿cómo las
cascadas del complemento logran destruir los microbios invasores? La respuesta, una vez más, es que el factor I requiere de la presencia de estos
mismos cofactores específicos de la célula hospedera para poder funcionar. De aquí que la escisión del C3b, enlazado a la membrana en las células
hospederas, se realice mediante el factor I, en colaboración con las proteínas de la célula hospedera
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soluble factor H. De manera similar, la escisión del C4b ligado a la membrana se logra, nuevamente, mediante el factor I, esta vez en colaboración con
el MCP y el CR1 unidos a la membrana y el cofactor soluble C4BP. Dado que estos cofactores ligados a la membrana, o enlazados a la membrana, no se
Los factores H, C4BP y CR1 también figuran como cofactores en un segundo mecanismo de regulación del complemento: el catalizado por el factor I,
un factor soluble, constitutivamente (siempre) activo de la proteasa de serina, que puede escindir el C3b y el C4b asociados a la membrana en
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fragmentos inactivos (véase figura 5–16c).
Sin embargo, si el factor I es, de hecho, soluble, constitutivamente activo y está diseñado para destruir C3b y C4b, uno se podría preguntar ¿cómo las
cascadas del complemento logran destruir los microbios invasores? La respuesta, una vez más, es que el factor I requiere de la presencia de estos
mismos cofactores específicos de la célula hospedera para poder funcionar. De aquí que la escisión del C3b, enlazado a la membrana en las células
hospederas, se realice mediante el factor I, en colaboración con las proteínas de la célula hospedera unidas a la membrana MCP y CR1, y el cofactor
soluble factor H. De manera similar, la escisión del C4b ligado a la membrana se logra, nuevamente, mediante el factor I, esta vez en colaboración con
el MCP y el CR1 unidos a la membrana y el cofactor soluble C4BP. Dado que estos cofactores ligados a la membrana, o enlazados a la membrana, no se
encuentran en las células microbianas, el C3b y el C4b se destruyen si se posan en las células hospederas, pero les es posible permanecer en las
células microbianas y ejercer sus funciones específicas.
En fecha reciente se han identificado seis proteínas relacionadas con el factor H con niveles variables de actividad de regulación del complemento. Sus
actividades y regulaciones están actualmente bajo cuidadosa investigación. Resulta interesante que las variaciones genéticas del factor H y sus
proteínas relacionadas se han asociado con enfermedades inflamatorias crónicas como la degeneración macular relacionada con la edad.
La variación en la expresión del MCP se ha implicado recientemente como un factor en el control de la apoptosis, seguida de la fagocitosis de las
células T moribundas. Cuando una célula T se compromete con la apoptosis, expresa el ADN en su membrana celular que enlaza al C1q circulante,
como se describió antes. Comienza entonces a desprenderse del MCP de la superficie de la célula. Sólo después que se pierde el MCP puede ocurrir la
progresión a la vía clásica, lo que resulta en la opsonización por el C3b y la fagocitosis final de las células T apoptóticas.
CONCEPTOS CLAVE
El factor I es una proteasa de serina activa soluble, que se forma continuamente (constitutiva) y escinde C3b y C4b en fragmentos inactivos sólo
cuando está asociado a las membranas de las células hospederas con los cofactores necesarios.
El cofactor MCP desaparece cuando los linfocitos entran en la apoptosis, permitiendo, por tanto, la disposición del C3b sobre la superficie de la
célula moribunda y la consiguiente fagocitosis.
La CD59 (protectina) inhibe el ataque MAC
En el caso de una respuesta de anticuerpos, particularmente robusta, o de una respuesta inflamatoria acompañada de una extensa activación del
complemento, puede ocurrir el ensamblaje inadecuado del MAC en células hospederas sanas. Los mecanismos han evolucionado para prevenir la
destrucción inadvertida de la célula hospedera. Una proteína de la superficie de la célula hospedera, la CD59 (protectina), se enlaza a cualquier
complejo C5b678 que pueda depositarse sobre la célula hospedera y evita su inserción en la membrana de la célula hospedera (véase figura 5–16d). La
CD59 también bloquea la adición de C9 al desarrollo del MAC. Además, la proteína S del complemento soluble, también conocida como vitronectina, se
enlaza a cualquier complejo C5b67 en fase líquida liberado por las células microbianas, evitando su inserción en las membranas de la célula
hospedera.
Ambas, CD59 y DAF, son moléculas asociadas a la membrana que se enlazan a la bicapa lipídica a través de anclajes de glucosilfosfatidilinositol. Las
raras mutaciones en el gen PIGA evitan que los individuos afectados adhieran estos anclajes, por lo que estos pacientes sufren una desregulación de la
actividad del complemento. El desarrollo de medicamentos que se dirigen específicamente a los componentes del complemento y ayudan a tratar los
síntomas de las personas que padecen enfermedades relacionadas con el complemento se describen en el Enfoque clínico, recuadro 5–3.
RECUADRO 5–3
ENFOQUE CLÍNICO: El sistema del complemento como blanco terapéutico
La participación en la inflamación de las anafilatoxinas derivadas del complemento hace de este último un objetivo terapéutico interesante en el
tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis. Además, las enfermedades autoinmunes, que potencialmente resultan en daños
mediados por el complemento a las células hospederas, como la esclerosis múltiple y la degeneración macular relacionada con la edad, son
también posibles candidatos para intervenciones terapéuticas enfocadas en el complemento.
Las últimas tres décadas han visto la cristalización y caracterización molecular de varios componentes del complemento, un precursor necesario
para el desarrollo de fármacos de diseño dirigidos a proteínas específicas. Al momento de escribir este artículo, tres terapias dirigidas a interferir
con los componentes del complemento están aprobadas para uso clínico, mientras que varias más se encuentran en ensayos clínicos o preclínicos.
Las terapias que ya están en uso clínico son, o bien anticuerpos, o partes de anticuerpos que apuntan específicamente a las proteínas del
complemento C5 (dos fármacos diferentes) o al factor D, y los regulan.
tratamiento de enfermedades inflamatorias como la artritis. Además, las enfermedades autoinmunes, que potencialmente resultan en daños
mediados por el complemento a las células hospederas, como la esclerosis múltiple y la degeneración macular relacionada con la edad, son
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también posibles candidatos para intervenciones terapéuticas enfocadas en el complemento.
Las últimas tres décadas han visto la cristalización y caracterización molecular de varios componentes del complemento, un precursor necesario
para el desarrollo de fármacos de diseño dirigidos a proteínas específicas. Al momento de escribir este artículo, tres terapias dirigidas a interferir
con los componentes del complemento están aprobadas para uso clínico, mientras que varias más se encuentran en ensayos clínicos o preclínicos.
Las terapias que ya están en uso clínico son, o bien anticuerpos, o partes de anticuerpos que apuntan específicamente a las proteínas del
complemento C5 (dos fármacos diferentes) o al factor D, y los regulan.
Hasta ahora, el tratamiento más exitoso relacionado con el complemento se dirige específicamente a una enfermedad que se deriva de una
desregulación de la cascada del complemento. La hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) se manifiesta
como un aumento de la fragilidad de los eritrocitos, que conduce a la anemia hemolítica crónica, pancitopenia (pérdida de células sanguíneas de
todos los tipos) y trombosis venosa (formación de coágulos sanguíneos). El nombre hemoglobinuria paroxística nocturna se deriva de la presencia
de hemoglobina en la orina, que se observa con mayor frecuencia en la primera orina que es evacuada después de una noche de sueño. La causa de
la PNH es un defecto general en la síntesis de proteínas de la superficie celular, que afecta la expresión de dos reguladores del complemento: el DAF
(CD55) y la CD59 (protectina).
El DAF y la CD59 son proteínas de la superficie celular que funcionan como inhibidores de la lisis celular mediada por el complemento, actuando en
diferentes etapas del proceso. El DAF induce la disociación y la inactivación de las convertasas C3 de las vías clásica, lectina y alternativa (véase
figura 5–16). La CD59 actúa más adelante en la vía al unirse al complejo C5b678 e inhibir el enlace a C9, evitando así la formación de los poros en la
membrana que destruyen la célula bajo ataque. La deficiencia en estas proteínas conduce a una mayor sensibilidad de las células hospederas a la
lisis mediada por el complemento y se asocia con un alto riesgo de trombosis.
La CD59 y el DAF se enlazan a la membrana celular mediante anclajes de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) en lugar de
estiramientos de aminoácidos hidrofóbicos, como es el caso de muchas proteínas de membrana. La mayoría de los pacientes con PNH carecen de
una subunidad de enzimas, llamada fosfatidilinositol glucano clase A (PIG-A, phosphatidylinositol glycan class A), que une los anclajes de GPI a las
proteínas apropiadas. El gen que codifica el PIG-A se encuentra en el cromosoma X. Esta parte del cromosoma X se silencia en las hembras, lo que
significa que cada célula tiene sólo una copia del gen. Por tanto, un defecto en esta copia significa que los pacientes carecen de la expresión tanto
de DAF como de CD59, necesarios en la protección de los eritrocitos contra la lisis. El término paroxístico se refiere al hecho de que los episodios de
lisis de eritrocitos a menudo son desencadenados por el estrés o la infección, lo que resulta en una mayor deposición del C3b en las células
hospederas. Los episodios de hemoglobinuria dan como resultado una orina de color rojo oscuro, y como la orina se concentra a primera hora de
la mañana, se aplicó el término nocturno para indicar que la liberación de hemoglobina en la orina se producía durante la noche.
El defecto identificado en la PNH ocurre temprano en la vía enzimática, conduciendo a la formación de un anclaje de GPI, y reside en el gen PIGA. La
transfección de células de pacientes con PNH con un gen PIGA intacto restaura la resistencia de las células hospederas a la lisis del complemento.
Un análisis genético adicional reveló que el defecto no está codificado en el genoma de la línea germinal (y por tanto no es transmisible a la
descendencia), sino que es el resultado de mutaciones que se producen dentro de las células madre hematopoyéticas, de manera que cualquier
individuo puede tener tanto células sanas como afectadas. Aquellos pacientes que se ven afectados más adversamente muestran una expansión
preferencial de la población de células afectadas.
La PNH es una enfermedad crónica con un tiempo medio de supervivencia posterior al diagnóstico de entre 10 y 15 años. Las causas más comunes
de mortalidad en la PNH son los coágulos de sangre que afectan las venas en el hígado y la insuficiencia progresiva de la médula ósea.
Un avance importante en el tratamiento de la PNH se informó en 2004. Se usó un anticuerpo monoclonal humanizado, que se dirige al componente
C5 del complemento, para inhibir los pasos terminales de la cascada del complemento y la formación del complejo de ataque a membrana. Este
anticuerpo —eculizumab (Soliris)— se aplicó por infusión en pacientes que luego fueron monitoreados para detectar la pérdida de eritrocitos. Se
observó una mejoría espectacular en los pacientes durante un periodo de 12 semanas de tratamiento con eculizumab (figura 1). El tratamiento de
los pacientes con PNH mediante el eculizumab alivia la hemoglobinuria, revierte el daño renal resultante de los altos niveles de proteína en la orina
y reduce de forma significativa la frecuencia de trombosis. En 2007 se aprobó el eculizumab para el tratamiento de la PNH en la población general.
Como el control de las infecciones por bacterias meningocócicas (Neisseria meningitidis) se basa en un complejo de ataque a membrana (MAC)
intacto y funcional, los pacientes tratados con eculizumab se vacunan de forma rutinaria contra el meningococo.
La patología de la PNH subraya el peligro potencial para el hospedero que es inherente a la activación del sistema del complemento. Los sistemas
complejos de regulación son necesarios para proteger las células hospederas de los complejos activados del complemento generados para lisar a
los intrusos, y las alteraciones en la expresión o efectividad de estos reguladores tienen el potencial de resultar en una salida patológica.
La centralidad de C3, dentro de las cascadas del complemento, puede sugerir que sería un objetivo excelente para la intervención terapéutica en la
enfermedad mediada por el complemento. Sin embargo, su posición en la encrucijada de las tres vías significa que la interferencia con la actividad
de C3 coloca a los pacientes en mayor riesgo de enfermedades infecciosas, que normalmente se ven restringidas por las actividades del sistema
inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo, por lo que los medicamentos sistémicos dirigidos en específico a C3 podrían demostrar una
intacto y funcional, los pacientes tratados con eculizumab se vacunan de forma rutinaria contra el meningococo.
La patología de la PNH subraya el peligro potencial para el hospedero que es inherente a la activación del sistema del complemento. Los sistemas
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complejos de regulación son necesarios para proteger las células hospederas de los complejos activados del complemento generados para lisar a
los intrusos, y las alteraciones en la expresión o efectividad de estos reguladores tienen el potencial de resultar en una salida patológica.
La centralidad de C3, dentro de las cascadas del complemento, puede sugerir que sería un objetivo excelente para la intervención terapéutica en la
enfermedad mediada por el complemento. Sin embargo, su posición en la encrucijada de las tres vías significa que la interferencia con la actividad
de C3 coloca a los pacientes en mayor riesgo de enfermedades infecciosas, que normalmente se ven restringidas por las actividades del sistema
inmunitario innato y el sistema inmunitario adaptativo, por lo que los medicamentos sistémicos dirigidos en específico a C3 podrían demostrar una
relación riesgo-beneficio demasiado alta.
No obstante, los científicos han tenido éxito recientemente en el desarrollo de fármacos dirigidos a C3 que abordan específicamente las
enfermedades mediadas por el complemento que atacan órganos particulares. Un medicamento, la compstatina, se desarrolló como resultado de
experimentos diseñados para descubrir compuestos que se unían específicamente al C3. Siguieron refinamientos químicos basados en estudios
estructurales y computacionales, y un derivado de la compstatina, el POT-4, se encuentra ahora en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de
la degeneración macular relacionada con la edad, una enfermedad ocular progresiva y debilitante que conduce de manera inexorable y rápida a la
ceguera total. Debido a que el POT-4 se puede administrar directamente en el humor vítreo del ojo, los efectos secundarios sistémicos sobre el
sistema inmunológico del paciente se minimizan. Un segundo fármaco dirigido a C3, el AMY-101, se encuentra actualmente en ensayos preclínicos y
se le ha otorgado el estatus de medicamento huérfano —tanto por la Agencia Europea de Medicina como por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos— para el tratamiento de la glomerulonefropatía por C3 (C3G), una enfermedad rara que afecta los glomérulos del
riñón y es causada por la desregulación de la activación de la vía alternativa del complemento.
FIGURA 1
El tratamiento de pacientes que sufren PNH con eculizumab alivia la hemoglobinuria. Se muestra el número de días con paroxismos
(inicios repentinos) por paciente, mensual, en el mes anterior al tratamiento (columna izquierda) y durante un periodo de 12 semanas de tratamiento
con eculizumab (columna derecha). [Datos de Hillmen P, et al. Eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New England
Journal of Medicine. 2004;350:552.]
CONCEPTOS CLAVE
Una proteína llamada CD59 (protectina) evita la deposición del MAC en la superficie de las células hospederas.
Las carboxipeptidasas pueden inactivar a las anafilatoxinas C3a y C5a

La actividad de la anafilatoxina se regula por la escisión de los residuos de arginina C-terminal de C3a y C5a por las carboxipeptidasas séricas.
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, PageEsto
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provoca una rápida inactivación de su actividad de anafilatoxina (véase figura 5–16e). Las carboxipeptidasas son una clase general de enzimas que
eliminan los aminoácidos de los extremos carboxilo de las proteínas. Las enzimas específicas que median el control de la actividad de la anafilatoxina
son las carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan los residuos de arginina de los extremos carboxilo de C3a y C5a formando los llamados des-
CONCEPTOS CLAVE
Una proteína llamada CD59 (protectina) evita la deposición del MAC en la superficie de las células hospederas.Access Provided by:
Las carboxipeptidasas pueden inactivar a las anafilatoxinas C3a y C5a
La actividad de la anafilatoxina se regula por la escisión de los residuos de arginina C-terminal de C3a y C5a por las carboxipeptidasas séricas. Esto
provoca una rápida inactivación de su actividad de anafilatoxina (véase figura 5–16e). Las carboxipeptidasas son una clase general de enzimas que
eliminan los aminoácidos de los extremos carboxilo de las proteínas. Las enzimas específicas que median el control de la actividad de la anafilatoxina
son las carboxipeptidasas N, B y R. Estas enzimas eliminan los residuos de arginina de los extremos carboxilo de C3a y C5a formando los llamados des-
Arg (“sin arginina”), formas inactivas de las moléculas. Además, como se mencionó antes, el enlace del C5a por el C5L2 también sirve para modular la
actividad inflamatoria del C5a.
CONCEPTOS CLAVE
Las anafilatoxinas se desactivan mediante carboxipeptidasas específicas del hospedero.
DEFICIENCIAS DEL COMPLEMENTO

Se han descrito deficiencias genéticas para cada uno de los componentes del complemento. Las deficiencias homocigóticas en cualquiera de los
componentes tempranos de la vía clásica (C1q, C1r, C1s, C4 y C2) dan como resultado síntomas similares, notablemente un aumento señalado en las
enfermedades del complejo inmune como el SLE, la glomerulonefritis y la vasculitis. Los efectos de estas deficiencias destacan la importancia del
papel del C3b en la eliminación de los complejos inmunes. Además, como se describió antes, se ha demostrado que el C1q se enlaza a células
apoptóticas y fragmentos de células. En ausencia de unión al C1q, las células apoptóticas pueden actuar como autoantígenos y conducir al desarrollo
de enfermedades autoinmunes como el SLE. Las personas con deficiencias tempranas en los componentes del complemento también pueden sufrir
infecciones recurrentes con bacterias gramnegativas y grampositivas, y piógenas (formadoras de pus) como los estreptococos y estafilococos. Estos
últimos organismos son, normalmente, resistentes a los efectos líticos del MAC, pero los componentes tempranos del complemento son importantes
para controlar tales infecciones, al mediar una respuesta inflamatoria localizada y opsonizar las bacterias.
Se ha demostrado que una deficiencia de MBL, el primer componente de la vía lectina, es relativamente común y da como resultado infecciones
pirogénicas graves (que provocan fiebre) en bebés y niños. Los niños con deficiencia de MBL sufren de infecciones respiratorias recurrentes. La
deficiencia de MBL también se encuentra con una frecuencia de dos a tres veces mayor en pacientes con SLE que en sujetos normales, y se encuentra
que ciertas formas mutantes de MBL son prevalentes en portadores crónicos de hepatitis B. Las deficiencias en el factor D y la properdina,
componentes tempranos de la vía alternativa, parecen estar asociadas con infecciones por Neisseria, pero no con una enfermedad compleja inmune.
Las personas con deficiencias de C3 muestran serias manifestaciones clínicas. Esto evidencia el papel central de C3 en la opsonización y en la
formación del MAC. La primera persona identificada con una deficiencia de C3 fue un niño que sufría infecciones bacterianas frecuentes y graves, que
dieron lugar a meningitis, bronquitis y neumonía. Fue diagnosticado inicialmente con agammaglobulinemia. Después de que las pruebas revelaron
niveles normales de inmunoglobulina se descubrió una deficiencia en el C3. Este caso hizo resaltar el papel crítico del sistema del complemento en
convertir una respuesta humoral de anticuerpos en un mecanismo de defensa eficaz del hospedero. La mayoría de las personas con deficiencia de C3
tienen infecciones bacterianas recurrentes y también se pueden presentar con enfermedades del complejo inmune.
Los niveles de C4 varían considerablemente en la población. Los genes que codifican C4 se encuentran en el locus principal de histocompatibilidad
(véase capítulo 7), y el número de genes C4 varía entre los individuos desde dos a seis. Los números bajos de copias de genes están asociados con
niveles más bajos de C4 en plasma y con una incidencia mayor correspondiente de SLE, por las razones descritas antes. Los pacientes con deficiencias
completas de uno o más componentes de la vía clásica, como C4, contraen infecciones más frecuentes con bacterias como S. pneumoniae,
Haemophilus influenzae y N. meningitidis. Sin embargo, incluso los pacientes con números de copia bajos del gen C4, parecen estar relativamente
bien protegidos contra tales infecciones. Resulta interesante que el C4 existe en dos isoformas: C4A y C4B. Este último es más eficaz en enlazarse a las
superficies de las tres especies bacterianas antes mencionadas.
Los individuos con deficiencias en los componentes de la cascada terminal del complemento son más propensos que los miembros de la población
general a sufrir meningitis, lo que indica que la citólisis por los componentes del complemento C5 a C9 es de particular relevancia para el control de N.
meningitidis. Esto ha dado lugar a la publicación de guías de salud pública que resaltan la necesidad de vacunaciones contra la N. meningitidis para
personas con deficiencia en los componentes terminales del complemento.
También se han reportado deficiencias de proteínas reguladoras del complemento. Como se describió antes, el C1INH, el inhibidor de C1,Page
CAPÍTULO 5: El sistema del complemento, regula47la/ 59
activación de la vía clásica al prevenir la activación excesiva de C4 y C2 por parte de C1. Sin embargo, como inhibidor de la proteasa de serina, también
controla dos proteasas de serina en el sistema de coagulación de la sangre. Los pacientes con deficiencia de C1INH sufren de un trastorno complejo
que incluye una producción excesiva de mediadores vasoactivos (moléculas que controlan el diámetro y la integridad de los vasos sanguíneos), lo que
superficies de las tres especies bacterianas antes mencionadas.
Los individuos con deficiencias en los componentes de la cascada terminal del complemento son más propensos que los miembros de la población
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general a sufrir meningitis, lo que indica que la citólisis por los componentes del complemento C5 a C9 es de particular relevancia para el control de N.
meningitidis. Esto ha dado lugar a la publicación de guías de salud pública que resaltan la necesidad de vacunaciones contra la N. meningitidis para
personas con deficiencia en los componentes terminales del complemento.
También se han reportado deficiencias de proteínas reguladoras del complemento. Como se describió antes, el C1INH, el inhibidor de C1, regula la
activación de la vía clásica al prevenir la activación excesiva de C4 y C2 por parte de C1. Sin embargo, como inhibidor de la proteasa de serina, también
controla dos proteasas de serina en el sistema de coagulación de la sangre. Los pacientes con deficiencia de C1INH sufren de un trastorno complejo
que incluye una producción excesiva de mediadores vasoactivos (moléculas que controlan el diámetro y la integridad de los vasos sanguíneos), lo que
a su vez conduce a la inflamación del tejido y la acumulación de líquido extracelular. La condición clínica resultante se conoce como angioedema
hereditario. Esto se presenta clínicamente como un edema tisular localizado, que a menudo sigue a un traumatismo, pero a veces ocurre sin una causa
conocida. El edema puede estar en tejidos subcutáneos; dentro del intestino, donde causa dolor abdominal, o en el tracto respiratorio superior,
donde puede provocar una obstrucción fatal de la vía aérea. La deficiencia de C1INH es una condición autosómica dominante con una frecuencia de 1
en 1 000 en la población humana.
Los estudios en humanos y animales de experimentación con deficiencias homocigóticas en los componentes del complemento han proporcionado
información importante sobre los roles de los componentes individuales del complemento en la inmunidad. Estas observaciones iniciales se han
mejorado en forma significativa mediante estudios que utilizan ratones knockout, diseñados genéticamente para que carezcan de la expresión de
componentes específicos del complemento. Las investigaciones de la actividad del complemento in vivo en estos animales han permitido la disección
del complejo sistema de proteínas del complemento y la asignación de roles biológicos precisos a cada uno.
CONCEPTOS CLAVE
Los pacientes que sufren de deficiencias del complemento, a menudo presentan trastornos del complejo inmunitario y sufren infecciones de
forma desproporcionada por bacterias encapsuladas como la Neisseria meningitidis.
Existen modelos animales para la mayoría de las deficiencias del complemento, y los animales knockout, que carecen de componentes
particulares del complemento, han sido esenciales para la disección de las funciones de los componentes individuales en las respuestas
inmunitarias.
ESTRATEGIAS MICROBIANAS DE EVASIÓN DEL COMPLEMENTO

La importancia del complemento en la defensa del hospedero se ilustra claramente por la cantidad y variedad de estrategias que han evolucionado en
los microbios, lo que les permite evadir el ataque del complemento (cuadro 5–7). Las bacterias grampositivas han desarrollado paredes celulares
gruesas y cápsulas que les permiten liberarse de la inserción de los MAC, mientras que otras especies bacterianas migran hacia las vacuolas
intracelulares para escapar de la detección inmune. Sin embargo, estas dos estrategias generales son intensivas en energía para el microbio, y muchos
microbios han adoptado tácticas de evasión del complemento más específicas para escapar de la destrucción. En esta sección abordamos la evasión
microbiana del complemento a nivel conceptual, categorizando los diversos enfoques en que han evolucionado los microbios para eludir a este brazo
efector de la respuesta inmune. Se debe enfatizar, no obstante, que diferentes microbios usarán distintas selecciones de este menú de estrategias.
CUADRO 5–7
Algunas estrategias microbianas de evasión del complemento
Estrategia de evasión del

Ejemplo
complemento
Interferencia con la interacción Agotamiento de anticuerpos por la proteína estafilocócica A

anticuerpo-complemento Eliminación de IgG por la estafilocinasa
Enlace e inactivación de las proteínas del La proteína SCIN de S. aureus se enlaza e inactiva la convertasa C3 C3bBb
complemento La proteína trispanning del receptor C2 proteína parásita interrumpe el enlace entre C2 y C4
Destrucción mediada por la proteasa del La elastasa y la fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q y C3/C3b ScpA y ScpB del Streptococcus
componente del complemento degradan C5a
Imitación microbiana de componentes Las proteínas M del Streptococcus pyogenes se enlazan a C4BP y el factor H a la superficie celular, acelerando
reguladores del complemento la descomposición de las convertasas C3 enlazadas a la superficie bacteriana
intracelulares para escapar de la detección inmune. Sin embargo, estas dos estrategias generales son intensivas en energía para el microbio, y muchos
microbios han adoptado tácticas de evasión del complemento más específicas para escapar de la destrucción. En esta sección abordamos la evasión
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microbiana del complemento a nivel conceptual, categorizando los diversos enfoques en que han evolucionado los microbios para eludir a este brazo
efector de la respuesta inmune. Se debe enfatizar, no obstante, que diferentes microbios usarán distintas selecciones de este menú de estrategias.
CUADRO 5–7
Algunas estrategias microbianas de evasión del complemento
Estrategia de evasión del

Ejemplo
complemento
Interferencia con la interacción Agotamiento de anticuerpos por la proteína estafilocócica A

anticuerpo-complemento Eliminación de IgG por la estafilocinasa
Enlace e inactivación de las proteínas del La proteína SCIN de S. aureus se enlaza e inactiva la convertasa C3 C3bBb
complemento La proteína trispanning del receptor C2 proteína parásita interrumpe el enlace entre C2 y C4
Destrucción mediada por la proteasa del La elastasa y la fosfatasa alcalina de Pseudomonas degradan C1q y C3/C3b ScpA y ScpB del Streptococcus
componente del complemento degradan C5a
Imitación microbiana de componentes Las proteínas M del Streptococcus pyogenes se enlazan a C4BP y el factor H a la superficie celular, acelerando
reguladores del complemento la descomposición de las convertasas C3 enlazadas a la superficie bacteriana
Los virus Variola y Vaccinia expresan proteínas que actúan como cofactores para el factor I en la degradación
de C3b y C4b
Muchas clases de virus interfieren con la vía clásica del complemento antes de que pueda iniciarse, sintetizando proteínas y glucoproteínas que se
enlazan específicamente a las regiones Fc de los anticuerpos, evitando así el enlace del complemento. Algunos virus también producen proteínas que
mejoran la eliminación de los complejos antígeno-anticuerpo de las superficies de las células infectadas por el virus y/o fabrican proteínas que
inducen una rápida internalización de los complejos virales proteína-anticuerpo.
Dado que las interacciones proteína-proteína altamente específicas entre los componentes del complemento son fundamentales para el
funcionamiento de la cascada, es lógico que los microbios hayan desarrollado mecanismos que interfieran con algunas de estas reacciones de enlace.
Los mecanismos adoptados por la S. aureus para protegerse del ataque por el complemento han sido particularmente bien estudiados, pero la
estrategia de inhibir las interacciones entre las proteínas del complemento no se limita a las bacterias. La producción de moléculas que inhiben las
interacciones entre los componentes del complemento también se ha detectado en ciertos parásitos humanos. Por ejemplo, una proteína generada
por algunas especies de Schistosoma y Trypanosoma, la proteína trispanning del receptor del complemento C2, interrumpe la interacción entre C2a y
C4b. Por tanto, evita la generación de la convertasa C3 de la vía clásica.
Algunos microbios producen proteasas que destruyen los componentes del complemento. Esta estrategia es usada principalmente por bacterias.
Existen numerosas proteasas bacterianas capaces de digerir una variedad de componentes del complemento. Por ejemplo, las proteínas alcalina
elastasa y proteasa de Pseudomonas aeruginosa están dirigidas a la degradación del C1q y C3/C3b, y dos proteasas derivadas de bacterias
estreptocócicas, ScpA y ScpB, atacan específicamente la anafilatoxina C5a. Se encontró que la exotoxina B pirogénica estreptocócica degrada el
regulador del complemento properdina, con la desestabilización resultante de la convertasa C3 de la vía alternativa en la superficie bacteriana.
Los hongos también pueden inactivar proteínas del complemento. El patógeno humano oportunista Aspergillus fumigatus secreta una proteasa
alcalina, la Alp1, que es capaz de escindir C3, C4, C5 y C1q, así como el IgG. Dado que este patógeno tiende a atacar a pacientes que ya están
inmunocomprometidos, su capacidad para dañar aún más el sistema inmunológico es particularmente preocupante en lo clínico.
Varias especies microbianas han explotado la presencia de la superficie celular o los reguladores solubles de la actividad del complemento para sus
propios fines, ya sea imitando los efectos de estos reguladores o adquiriéndolos directamente. De hecho, trabajos recientes sugieren que uno de los
mecanismos microbianos más utilizados para la evasión del complemento puede ser el secuestro de los reguladores de la actividad del complemento
que se derivan del hospedero.
Muchos microbios han desarrollado la capacidad de unirse a uno u otro de los inhibidores de la fase líquida del complemento, C4BP o el factor H. Por
ejemplo, el Streptococcus pyogenes, un patógeno humano importante, expresa una familia de proteínas llamadas “proteínas M”, capaces de unirse a
C4BP y al factor H. La expresión de estas proteínas reguladoras en la superficie bacteriana resulta en la inhibición de los pasos posteriores de la
fijación del complemento.
Más sorprendente, algunos microbios parecen adquirir reguladores enlazados a la membrana desde las células hospederas. Se encontró que la
Helicobacter pylori, obtenida de pacientes con úlceras gástricas, se tiñe positivamente para la CD59. La CD59 normalmente se enlaza a la membrana de
mecanismos microbianos más utilizados para la evasión del complemento puede ser el secuestro de los reguladores de la actividad del complemento
que se derivan del hospedero.
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Muchos microbios han desarrollado la capacidad de unirse a uno u otro de los inhibidores de la fase líquida del complemento, C4BP o el factor H. Por
ejemplo, el Streptococcus pyogenes, un patógeno humano importante, expresa una familia de proteínas llamadas “proteínas M”, capaces de unirse a
C4BP y al factor H. La expresión de estas proteínas reguladoras en la superficie bacteriana resulta en la inhibición de los pasos posteriores de la
fijación del complemento.
Más sorprendente, algunos microbios parecen adquirir reguladores enlazados a la membrana desde las células hospederas. Se encontró que la
Helicobacter pylori, obtenida de pacientes con úlceras gástricas, se tiñe positivamente para la CD59. La CD59 normalmente se enlaza a la membrana de
la hospedera mediante un anclaje de glucosilfosfatidilinositol, por lo que este anclaje parece ser transferible de alguna manera desde la hospedera a
la membrana de la célula bacteriana.
Muchos virus han desarrollado la capacidad de producir proteínas que imitan estrechamente la estructura y función de las proteínas reguladoras del
complemento. Por ejemplo, los virus Variola (viruela) y Vaccinia (viruela de vaca) expresan proteínas inhibitorias del complemento que se enlazan al
C3b y al C4b, y sirven como cofactores del factor I, lo que evita la activación del complemento en la membrana viral. Además de codificar proteínas
reguladoras del complemento dentro del genoma viral, algunos virus inducen activamente su síntesis dentro de las células hospederas que albergan
los virus. Otros virus se camuflan durante el brote de la célula hospedera ocultándose dentro de regiones de la membrana hospedera donde se
expresan los elementos reguladores del complemento. Y finalmente, algunos virus imitan las membranas eucariotas incorporando altos niveles de
ácido siálico en la membrana viral, lo que facilita el enlace de los cofactores para el factor I, que normalmente se enlaza sólo a las membranas de la
célula hospedera. Por tanto, esto resulta en la inhibición de la activación del complemento en la superficie viral.
CONCEPTOS CLAVE
Una amplia variedad de estrategias de evasión del complemento han evolucionado en virus, bacterias, hongos y parásitos. El número de las
diferentes estrategias de evasión del complemento utilizadas por los microbios subraya la importancia del complemento como mecanismo de
defensa del hospedero, y muchos microbios utilizan más de una estrategia de evasión.
Algunos patógenos interfieren con el primer paso de la activación del complemento mediada por la inmunoglobulina, al unirse a las regiones
Fc de los anticuerpos. Algunos virus incrementan la velocidad de eliminación de los complejos de anticuerpos antigénicos desde la superficie
de las células infectadas por virus.
Algunos microbios producen proteasas que destruyen específicamente proteínas del complemento. Otros producen proteínas que se enlazan
a los componentes del complemento, enmascarando sus sitios de interacción. Algunos microbios imitan, o adquieren directamente, proteínas
reguladoras del complemento para evadir la destrucción mediada por el complemento. Y algunos inducen la síntesis de proteínas reguladoras
por las células que los albergan.
ORÍGENES EVOLUTIVOS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Aunque el sistema del complemento se caracterizó inicialmente por su habilidad para convertir el enlace del anticuerpo en lisis patógena, los estudios
de la evolución del complemento han identificado los componentes del MAC lítico (C5b a C9) como adiciones relativamente tardías al genoma animal.
Por tanto, la activación de las cascadas del complemento en invertebrados y vertebrados primitivos, muy probablemente culminaron en la
opsonización y fagocitosis por los hemocitos primitivos. Parece probable que, entre los componentes del complemento no MAC, las proteínas de la vía
alternativa fueron las primeras en aparecer, seguidas por aquellas de los sistemas de reconocimiento de lectina. Un MAC completamente desarrollado
surgió casi al mismo tiempo que la aparición del sistema inmunitario adaptativo (figura 5–17 y cuadro 5–8).
FIGURA 5–17
Evolución de los componentes del complemento. Las tres flechas grises muestran la evolución temporal de la aparición de cada una de las tres
vías. Las flechas de colores reflejan el momento de la primera aparición de los primeros miembros de cada una de las familias de proteínas del
complemento. El momento de las duplicaciones genéticas que dieron lugar a la vía clásica del complemento se indica mediante flechas de doble
cabeza. [Reimpreso con permiso de Springer-Verlag, de Nonaka M, Kimura A. Genomic view of the evolution of the complement system.
Immunogenetics. 2006;5 8:701. Figura 4. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
vías. Las flechas de colores reflejan el momento de la primera aparición de los primeros miembros de cada una de las familias de proteínas del
complemento. El momento de las duplicaciones genéticas que dieron lugar a la vía clásica del complemento se indica mediante flechas de doble
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cabeza. [Reimpreso con permiso de Springer-Verlag, de Nonaka M, Kimura A. Genomic view of the evolution of the complement system.
Immunogenetics. 2006;5 8:701. Figura 4. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CUADRO 5–8
Vías del sistema de complemento en los principales grupos de animales deuteróstomos
Grupo animal Vía alternativa Vía clásica Vía lectina Complejo de ataque a membrana ¿Anticuerpos presentes?
Mamíferos + + + + +
Aves + + + + +
Reptiles + + + + +
Anfibios + + + + +
Pez teleósteo + + + + +
Pez cartilaginoso + + + + +
Pez agnato + − + ? −
Tunicados + − + ? −
Equinodermos + − ? ? −
Datos de Sunyer JO, et al. Evolution of complement as an effector system in innate and adaptive immunity. Immunologic Research. 2003;27:549 [figura 2].
El análisis genómico ha clasificado los componentes del complemento en cinco familias de genes, cada una de las cuales posee estructuras de
dominio únicas, que han permitido a los investigadores rastrear sus orígenes filogenéticos.
La primera de estas familias de genes codifica el C1q, la lectina de unión a la manosa (MBL), y las ficolinas. Los genes para las moléculas prototípicas
C1q se han identificado en especies tan primitivas como las lampreas (un vertebrado tipo pez sin mandíbula), los erizos de mar y las ascidias (chorros
marinos). El análisis de los grupos de genes C1q en diferentes especies ha mostrado que los genes C1q aparecieron antes de la generación de genes de
inmunoglobulina, y que al menos algunas de estas proteínas C1q se enlazan a carbohidratos específicos, lo que sugiere que potencialmente pueden
discriminar entre la hospedera y el patógeno. Por tanto, el C1q puede haber expresado la capacidad de reconocer moléculas extrañas en un momento
muy temprano, con independencia del anticuerpo vinculante, y de una manera similar a la de la MBL y las ficolinas. Las lectinas de unión a la manosa
se han identificado en lampreas, lo que sitúa el origen de la MBL al menos tan atrás como los primeros vertebrados. De hecho, las vías de lectina
funcional se han caracterizado en ascidias. No obstante, aunque los genes que codifican las proteínas de tipo MBL se han caracterizado en los
genomas ascidianos, la naturaleza de su relación con las proteínas MBL de los vertebrados aún no está clara.
La primera de estas familias de genes codifica el C1q, la lectina de unión a la manosa (MBL), y las ficolinas. Los genes para las moléculas prototípicas
C1q se han identificado en especies tan primitivas como las lampreas (un vertebrado tipo pez sin mandíbula), los erizos Universidad del Valle de Mexico
de mar y las ascidias (chorros
marinos). El análisis de los grupos de genes C1q en diferentes especies ha mostrado que los genes C1q aparecieron Access Provided by:
antes de la generación de genes de
inmunoglobulina, y que al menos algunas de estas proteínas C1q se enlazan a carbohidratos específicos, lo que sugiere que potencialmente pueden
discriminar entre la hospedera y el patógeno. Por tanto, el C1q puede haber expresado la capacidad de reconocer moléculas extrañas en un momento
muy temprano, con independencia del anticuerpo vinculante, y de una manera similar a la de la MBL y las ficolinas. Las lectinas de unión a la manosa
se han identificado en lampreas, lo que sitúa el origen de la MBL al menos tan atrás como los primeros vertebrados. De hecho, las vías de lectina
funcional se han caracterizado en ascidias. No obstante, aunque los genes que codifican las proteínas de tipo MBL se han caracterizado en los
genomas ascidianos, la naturaleza de su relación con las proteínas MBL de los vertebrados aún no está clara.
De las tres siguientes familias de genes a ser consideradas, todas codifican proteínas que, de alguna manera, están involucradas en la escisión de los
componentes C3, C4 y C5 del complemento. La primera de estas familias está compuesta por el factor B y la proteasa de serina C2. La segunda familia
comprende las proteasas de serina MASP-1, MASP-2, MASP-3, C1r y C1s, y la tercera incluye los miembros de la familia C3 –C3, C4 y C5– que no son en sí
mismos proteasas, pero que están sujetos a la escisión y activación por proteasas.
Los estudios de varias especies de invertebrados han indicado que el genoma de la mayoría, o de todos los invertebrados, contiene sólo una copia
representativa de cada una de estas tres familias de genes. En contraste, se han producido uno o más eventos de duplicación de genes dentro de cada
familia de genes en la mayoría de los vertebrados, lo que sugiere que las duplicaciones de genes encontradas en los vertebrados probablemente
ocurrieron en las etapas iniciales de la evolución de los vertebrados con mandíbulas. Se han identificado genes para cada una de las familias de los
factores B, C3 y MASP de todos los deuterostomas de invertebrados que se han analizado hasta ahora, con la única excepción del gen de la familia
MASP, que falta en el genoma del erizo de mar.
Resulta interesante que, mientras que los miembros de las familias C3 y factor B se han identificado en algunos protoestomas muy antiguos —por
ejemplo, en el cangrejo herradura y la almeja de concha de alfombra—, los análisis de las secuencias del genoma completo de Drosophila
melanogaster o el nematodo Caenorhabditis elegans han fracasado en localizar cualquier secuencia de proteínas protocomplemento. Esto contrasta
claramente con la presencia de las tres familias de genes en las anémonas marinas y los corales, y sugiere que la habilidad para codificar proteínas del
sistema del complemento se ha perdido específicamente del genoma de los organismos del sistema modelo comunes D. melanogaster y C. elegans. La
ausencia de genes que codifican cualquiera de los componentes citolíticos posteriores de la cascada del complemento en protoestomos y cnidarios
(p. ej., medusas, corales) apoya la hipótesis de que los sistemas de protocomplemento de cnidarios y protoestomos funcionan por opsonización.
Las proteínas codificadas por la quinta familia de genes, C6, C7, C8α, C8βγ y C9, juntas forman el complejo del complemento terminal. Comparten una
estructura de dominio única que permite el análisis filogenético molecular. En particular, los componentes de mamíferos C6, C7, C8α, C8βγ y C9
comparten el dominio MAC/perforina (MACPF), además de otros dominios comunes entre dos o más miembros de este grupo de proteínas. Los
mamíferos, las aves y los anfibios comparten todos estos genes (con la excepción del gen C9 de las aves, que falta en la secuencia del genoma del
pollo). A pesar de que el conjunto completo de proteínas MAC aún no se ha documentado en peces cartilaginosos como los tiburones (los primeros
organismos conocidos que poseen un sistema inmune adaptativo), un gen que codifica una subunidad C8α ortóloga a la C8α de mamíferos se ha
clonado y caracterizado. Además, se sabe desde hace décadas que el suero de los tiburones expresa actividad hemolítica, y el análisis microscópico de
los poros formados en las superficies de las células objetivo revela una estructura de poros transmembrana indistinguible de la inducida por un
ataque de MAC. Es por esto que parece probable que la funcionalidad del MAC surgió poco después del sistema inmune adaptativo.
El análisis genómico ha rastreado el origen de esta familia de genes hasta antes de la divergencia de los urocordados, cefalocordados y vertebrados
(véase figura 5–17), ya que las ascidias (urocordados) y los anfioxos (cefalocordados) poseen copias primitivas. Sin embargo, las proteínas MAC de
ascidias y anfioxos no podrían haber funcionado de manera similar a la de las especies de vertebrados posteriores, porque carecen del dominio
responsable de la interacción con la proteína C5. Resulta intrigante que las toxinas de la anémona de mar venenosa, que expresan un potencial
hemolítico muy alto, estén más cercanas en estructura a las proteínas complejas de ataque a membrana de la vía del complemento.
En resumen, la evolución del complemento se basa en la diversificación y las duplicaciones sucesivas de miembros de cinco familias de genes, que
evolucionaron primero en respuesta a la necesidad de reconocimiento microbiano y opsonización, y luego en respuesta a la aparición del sistema
inmunitario adaptativo, mediante duplicación adicional de genes y la adaptación funcional para formar el sistema del complemento, como lo
conocemos hoy.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes que codifican los componentes del complemento pertenecen a cinco familias.
Los genes de los componentes de la vía alternativa aparecieron primero en la evolución, y los que codificaron los componentes terminales del
complemento aparecieron en último lugar. Por tanto, antes de la aparición de la inmunidad adaptativa, el complemento cumplía sus funciones
protectoras mediando la fagocitosis.
CONCLUSIÓN
En resumen, la evolución del complemento se basa en la diversificación y las duplicaciones sucesivas de miembros de cinco familias de genes, que
evolucionaron primero en respuesta a la necesidad de reconocimiento microbiano y opsonización, y luego en respuesta a la aparición del sistema
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inmunitario adaptativo, mediante duplicación adicional de genes y la adaptación funcional para formar el sistema del complemento, como lo
conocemos hoy.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes que codifican los componentes del complemento pertenecen a cinco familias.
Los genes de los componentes de la vía alternativa aparecieron primero en la evolución, y los que codificaron los componentes terminales del
complemento aparecieron en último lugar. Por tanto, antes de la aparición de la inmunidad adaptativa, el complemento cumplía sus funciones
protectoras mediando la fagocitosis.
CONCLUSIÓN
El sistema del complemento comprende un conjunto de proteínas séricas, muchas de las cuales circulan en formas inactivas, que primero deben ser
escindidas o sufrir cambios conformacionales antes de la activación. Las proteínas del complemento incluyen moléculas iniciadoras, mediadores
enzimáticos, componentes de unión a la membrana u opsoninas, mediadores inflamatorios, proteínas de ataque a membrana, proteínas receptoras
del complemento y componentes reguladores.
Aunque los genes que codifican las proteínas del complemento aparecieron antes de los que codifican los receptores del sistema inmunitario
adaptativo, las proteínas del complemento funcionan tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Quizá las funciones efectoras más
importantes mediadas por el complemento son las de las proteínas del complemento C1q y C3b, que actúan como opsoninas en la fagocitosis. Estas
proteínas recubren la superficie de los microbios y son reconocidas por los receptores fagocíticos específicos del complemento en los macrófagos.
Otras proteínas del complemento sirven como anafilatoxinas, lo que mejora el flujo sanguíneo y la permeabilidad capilar características de los sitios
de respuesta inflamatoria. Sin embargo, otras proteínas del complemento forman el complejo de ataque a membrana que hace agujeros en las
membranas de las células microbianas, y a veces en las células hospederas infectadas con microbios, lo que lleva a su lisis y muerte.
Debido al potencial destructivo del sistema del complemento, un sistema riguroso de proteínas reguladoras ha evolucionado conjuntamente con las
proteínas efectoras. Estas proteínas reguladoras actúan para restringir el daño mediado por el complemento a objetivos microbianos, y para
minimizar el daño colateral a las células hospederas.
La importancia del sistema del complemento para la defensa del hospedero no se ilustra más claramente en ninguna parte que en la gran cantidad de
estrategias desarrolladas por los microbios para evadir la actividad mediada por el complemento. Diversos microbios imitan o se apropian de
proteínas reguladoras del hospedero, destruyen específicamente las proteínas del complemento, o interfieren con las interacciones de las proteínas
del complemento entre sí o con moléculas de anticuerpos, y a medida que surgen nuevos microbios, nuevas estrategias de evasión continúan
evolucionando.
Es apropiado que este capítulo, que describe el complemento, se ubique en la frontera entre las descripciones que se hacen en este libro de los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, ya que las proteínas del complemento actúan como Janus, el dios de dos caras, trabajando con el
antiguo sistema inmunitario innato y el más reciente evolucionado sistema inmune adaptativo con igual fluidez y potencia.
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RECURSOS EN LÍNEA
www.complement-genetics.uni-mainz.de La página de inicio de Genética del Complemento de la Universidad de Maguncia brinda ubicaciones
cromosómicas e información sobre las deficiencias genéticas de las proteínas del complemento.
www.youtube.com/watch?v=XSjN_rq2tIE Una visión general del sistema del complemento.
www.youtube.com/watch?v=mCNaHKnYhZu Una conferencia cuidadosamente construida sobre las tres vías.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=23 Este es el primero de una serie de “tutoriales escritos a mano” sobre el complemento (como
la academia Khan, pero no). Ofrece una introducción general.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=22 Un tutorial escrito a mano sobre la vía alternativa.
www.handwrittentutorials.com/videos.php?id=24 Un tutorial escrito a mano sobre las vías clásicas y las iniciadas por MBL.
www.youtube.com/watch?v=9ezkuJ08jMU Un tutorial escrito a mano sobre la generación del MAC.
www.youtube.com/watch?v=rBNzS5x_ok0 Una breve animación (acompañada por una sección de ritmo) sobre la formación de un MAC. Nota: no
muestra las dos unidades monoméricas del C8.
1. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si usted cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. Una sola molécula de enlace IgM puede activar el componente C1q de la vía clásica del complemento.
b. Las enzimas que escinden C3 y C4 se denominan convertasas.
c. El C3a y el C3b son fragmentos de C3 que se generan por escisión proteolítica mediada por dos complejos enzimáticos diferentes.
d. Las células nucleadas tienden a ser más resistentes a la lisis mediada por el complemento que los eritrocitos.
e. Los virus envueltos no pueden ser lisados por el complemento porque sus envolturas externas son resistentes a la formación de poros por el
complejo de ataque a membrana (MAC).
f. La MBL tiene una función en la vía lectina análoga a la de la IgM en la vía clásica, y la MASP-1 y la MASP-2 asumen funciones análogas a los
componentes C1.
b. Las enzimas que escinden C3 y C4 se denominan convertasas.
c. El C3a y el C3b son fragmentos de C3 que se generan por escisión proteolítica mediada por dos complejos enzimáticos diferentes.
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d. Las células nucleadas tienden a ser más resistentes a la lisis mediada por el complemento que los eritrocitos.
e. Los virus envueltos no pueden ser lisados por el complemento porque sus envolturas externas son resistentes a la formación de poros por el
complejo de ataque a membrana (MAC).
f. La MBL tiene una función en la vía lectina análoga a la de la IgM en la vía clásica, y la MASP-1 y la MASP-2 asumen funciones análogas a los
componentes C1.
2. Explique por qué la IgM sérica no puede activar el complemento antes del enlace al antígeno.
3. Se han descrito deficiencias genéticas en pacientes para todos los componentes del complemento, excepto el factor B. Las consecuencias
particularmente graves se deben a una deficiencia en el C3. Describa las consecuencias de una ausencia de C3 para cada una de las siguientes
opciones:
a. Inicio de las vías clásica y alternativa
b. Eliminación de complejos inmunes
c. Fagocitosis de bacterias infecciosas
4. Describa tres formas en que el complemento actúa para proteger al hospedero durante una infección.
5. La activación del complemento puede ocurrir a través de la vía clásica, alternativa o lectina.
a. ¿Cómo difieren las tres vías en las sustancias que pueden iniciar la activación?
b. ¿Qué partes de la secuencia de activación general difieren en las tres vías y qué partes son similares?
c. ¿Cómo garantiza el hospedero que la activación inadvertida de la vía alternativa en sus propias células sanas no conduzca a la destrucción
autoinmune?
6. Explique brevemente el mecanismo de acción de las siguientes proteínas reguladoras del complemento. Indique qué vía(s) regula cada proteína.
a. Inhibidor C1 (C1INH)
b. Proteína de unión a C4b (C4bBP)
c. Factor acelerador de la degradación (DAF)
d. Cofactor de membrana de proteólisis (MCP; CD46)
e. CD59 (protectina)
f. Carboxipeptidasa N
7. La importancia del sistema del complemento, como un conjunto de maquinaria de defensa del hospedero, se destaca por la cantidad de formas en
que los microbios han evolucionado para combatirlo. Describa tres mecanismos utilizados por los microbios para evadir las acciones del
complemento, dando ejemplos de especies bacterianas, virales o micóticas, que usan ese mecanismo.
8. Explique por qué las deficiencias del complemento en sus componentes iniciales dan lugar a trastornos mediados por complejos inmunitarios
como el lupus eritematoso sistémico.
9. ¿Son verdaderas o falsas las siguientes afirmaciones sobre la evolución del sistema del complemento? Explique su razonamiento.
a. El sistema del complemento evolucionó primero como un componente del sistema inmunitario adaptativo.
b. El análisis genómico ha clasificado los genes del complemento, y las proteínas que codifican, en cinco familias de genes en función de la
cantidad de dominios de inmunoglobulina que poseen.
c. Los genes C1q aparecieron antes que los genes de inmunoglobulina, y algunas proteínas C1q se enlazan específicamente a carbohidratos
particulares.
d. Se han producido eventos de duplicación de genes, en invertebrados, en cada una de las cinco familias de genes de componentes del
complemento.
a. El sistema del complemento evolucionó primero como un componente del sistema inmunitario adaptativo. Universidad del Valle de Mexico
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b. El análisis genómico ha clasificado los genes del complemento, y las proteínas que codifican, en cinco familias de genes en función de la
cantidad de dominios de inmunoglobulina que poseen.
c. Los genes C1q aparecieron antes que los genes de inmunoglobulina, y algunas proteínas C1q se enlazan específicamente a carbohidratos
particulares.
d. Se han producido eventos de duplicación de genes, en invertebrados, en cada una de las cinco familias de genes de componentes del
complemento.
10. Usted ha preparado ratones knockout con mutaciones en los genes que codifican varios componentes del complemento. Cada cepa de
eliminación directa no puede expresar uno de los componentes del complemento enumerados en la parte superior de la tabla siguiente. Prediga el
efecto de cada mutación en los pasos de la activación del complemento y en las funciones efectoras del complemento indicadas en la tabla,
utilizando los siguientes símbolos: NE (no effect): sin efecto; D: proceso/función disminuido(a), pero no abolido(a); A: proceso/función abolido(a).
Componente del complemento inactivado génicamente
C1q C4 C3 C5 C9 Factor B MASP-2
Formación de la convertasa C3 de la vía clásica
Formación de la convertasa C3 de la vía alternativa
Formación de la convertasa C5 de la vía clásica
Formación de la convertasa C3 de la vía lectina
Opsonización mediada por C3b
Quimiotaxis de neutrófilos e inflamación
Lisis celular
Como se muestra en la figura siguiente, dos histogramas citométricos de flujo se obtuvieron de los eritrocitos de un paciente, teñidos con anticuerpos
hacia la CD59 (protectina) (parte a) y el CD55 (factor acelerador de la desintegración o DAF) (parte b). A la derecha de cada histograma hay una gran
población de células que expresan niveles relativamente altos de CD59 (protectina) o antígenos CD55 (población I). Las poblaciones II expresan niveles
de rango medio de los dos antígenos, y las poblaciones III expresan niveles de antígeno por debajo del nivel de detección estadística. (La detección de
voltajes de láser en los citómetros de flujo normalmente se establece de modo que las poblaciones con tinción negativa muestren niveles de
fluorescencia por debajo de 101 en la parte inferior de la escala logarítmica. Nótese también el desplazamiento de las células hasta el eje 100 en cada
gráfico.)
a. ¿Puede usted ofrecer una explicación de por qué este paciente puede tener eritrocitos que expresan niveles bajos de estos dos antígenos en
particular? ¿Qué enfermedad cree que padece este paciente?
b. ¿Por qué cree usted que un solo paciente puede generar eritrocitos que expresan tres niveles diferentes de CD59 y CD55?
a. ¿Puede usted ofrecer una explicación de por qué este paciente puede tener eritrocitos que expresan niveles bajos de estos dos antígenos en
particular? ¿Qué enfermedad cree que padece este paciente? Access Provided by:
b. ¿Por qué cree usted que un solo paciente puede generar eritrocitos que expresan tres niveles diferentes de CD59 y CD55?
c. Mire ahora las partes c) y d) de la misma figura, que muestran la expresión de otros dos marcadores en los eritrocitos del mismo paciente. En estos
perfiles de citometría de flujo, los investigadores han introducido para usted señalizadores de cuadrantes, que indican si las células que están
investigando se consideran positivas o negativas para las proteínas marcadas en los ejes. Por ejemplo, se considera que la población celular alta y
hacia la derecha en la parte c) expresa ambos, CD66abce y CD16, mientras que la población celular baja y hacia la izquierda es negativa para ambos
señalizadores.
Usando su respuesta para la parte a) como punto de partida, ¿qué puede deducir acerca de la bioquímica de las proteínas de membrana CD16,
CD66abce, CD46 y CD14?
ANALICE LOS DATOS
1. En la figura siguiente, un histograma de citometría de flujo describe los números de células Jurkat T humanas que expresan niveles bajos y altos de
CD46 después del tratamiento con un reactivo que induce la apoptosis. En la figura, marque la población celular que usted piensa está pasando
por una apoptosis, y explique su razonamiento.
2. En la gráfica de puntos de citometría de flujo que se muestra a continuación, indique lo siguiente y explique su marcado:
a. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T sanas?
b. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T en apoptosis?
por una apoptosis, y explique su razonamiento.
2. En la gráfica de puntos de citometría de flujo que se muestra a continuación, indique lo siguiente y explique su marcado:
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a. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T sanas?
b. ¿Dónde esperaría encontrar una población de células T en apoptosis?
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CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos
1. Trazar la disposición de los elementos génicos (las regiones V, D y J) de los receptores de las células B y T en el ADN de la línea germinal y
mostrar cómo esa disposición se altera en las células B y T maduras, respectivamente.
2. Diferenciar entre las funciones del complejo enzimático RAG1/2, la desoxirribonucleotidil transferasa terminal y las enzimas complejas de
reparación de ADN en la recombinación V(D)J.
3. Explicar los mecanismos mediante los cuales se controlan los reordenamientos génicos de la región V y el papel desempeñado por la
reorganización de la cromatina en el momento en que se reordena el gen de la región V.
4. Mostrar cómo se controla la expresión de los anticuerpos IgM e IgD unidos a la membrana y secretados a nivel de empalme de ARN.
En las células T (izquierda), el locus de la cadena pesada de inmunoglobulina (rojo) se encuentra en el entorno represivo alrededor de la lámina
nuclear (verde), mientras que en las células B en desarrollo (derecha), el mismo locus génico se coloca en una posición más central y activa dentro de
la matriz nuclear. [Vuelto a publicar con permiso de la American Association for the Advancement of Science, de Kosak, et al. Subnuclear
compartmentalization of inmunoglobulin loci during de lymphocyte development. Science. 2002 Abr 5;296(5565):158–62, figura 2. Permiso otorgado a
Para proteger a sus hospederos, el sistema inmunológico debe reconocer una amplia gama de microorganismos que evolucionan rápidamente. Por
tanto, debe generar un repertorio diverso y flexible de moléculas receptoras capaces de reconocer patógenos microbianos. Al mismo tiempo, debe
minimizar la expresión de los receptores que se unen a los autoantígenos (receptores autorreactivos). Como se describe en el capítulo 3, cada linfocito
B o T expresa un receptor específico de antígeno único. Cuando estos receptores se unen a sus antígenos correspondientes en las condiciones
apropiadas (descritas en los capítulos 10 y 11), los linfocitos T y B proliferan y se diferencian en células efectoras que eliminan la amenaza microbiana
(capítulo 12).
TÉRMINOS CLAVE
Receptor de células B (BCR, B-cell receptor)
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Page 1 / 60
Región variable (V, variable region)
minimizar la expresión de los receptores que se unen a los autoantígenos (receptores autorreactivos). Como se describe en el capítulo 3, cada linfocito
B o T expresa un receptor específico de antígeno único. Cuando estos receptores se unen a sus antígenos correspondientes en las condiciones
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apropiadas (descritas en los capítulos 10 y 11), los linfocitos T y B proliferan y se diferencian en células efectoras que eliminan la amenaza microbiana
(capítulo 12).
TÉRMINOS CLAVE
Receptor de células B (BCR, B-cell receptor)
Región variable (V, variable region)
Región constante (C, constant region)
Cadena pesada o ligera de inmunoglobulina
Unión del segmento génico (J, joining gene segment)
Diversidad del segmento génico (D, diversity gene segment)
Cadenas ligeras kappa (κ)
Cadenas ligeras lambda (λ)
Secuencias de señal de recombinación (RSS, recombination signal sequences)
Nonámero
Heptámero
Gen activador de la recombinación 1 (RAG1, recombination activating gen 1)
Gen activador de la recombinación 2 (RAG2, recombination activating gen 2)
Desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT, terminal deoxyribonucleotidyl transferase)
Unión codificadora
Uniones de señal
Nucleótidos palindrómicos (P, palindromic nucleotides)
Nucleótidos no templados (N, nontemplated nucleotides)
Receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor)
En el capítulo 3 describimos la bioquímica de los receptores de linfocitos T y B, así como la de los anticuerpos secretados producidos por las células B
después de la estimulación antigénica. En este capítulo abordamos cómo un organismo puede utilizar una cantidad finita de información genética
para codificar receptores capaces de reconocer un universo de patógenos potenciales en constante evolución y numéricamente abrumador. Dado que
los mecanismos que dan lugar a la diversidad de receptores de células B y T son casi idénticos, este capítulo se centrará primero en la generación de
diversidad entre los genes de inmunoglobulina y luego destacará aquellas estructuras y mecanismos que difieren entre la generación de receptores de
células B y T.
La producción de receptores de linfocitos específicos emplea mecanismos genéticos exclusivos del sistema inmunológico. Susumu Tonegawa ganó en
1987 el Premio Nobel de Fisiología o Medicina “por su descubrimiento del principio genético para la generación de diversidad de anticuerpos”, un
hallazgo que desafió el precepto fundamental de que un gen codifica una cadena polipeptídica. Fue revolucionario su descubrimiento de que, en el
ADN, los linfocitos B y T en desarrollo se escinden y se recombinan para ensamblar los genes intactos del anticuerpo y del receptor de linfocitos T,
creando así un conjunto diverso de genes del receptor de antígeno. Los experimentos que llevaron a esta conclusión se describen más adelante en
este capítulo.
Además de describir la organización de los segmentos génicos del receptor de células T y B en células de la línea germinal, también abordamos los
mecanismos empleados para reorganizarlos y expresarlos en linfocitos T y B maduros. Sin embargo, tenga en cuenta que en este capítulo trataremos
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos,
sólo los mecanismos que dan forma a los repertorios de receptores de células B y T de ratones y humanos antes de la exposición al antígeno, Page
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llamados repertorios de receptores naïve. Se genera una mayor diversidad de receptores en las células B después de que se hayan activado por la
unión del antígeno. En el capítulo 11 describiremos estas modificaciones adicionales a los genes del receptor de células B, que incluyen la generación
hallazgo que desafió el precepto fundamental de que un gen codifica una cadena polipeptídica. Fue revolucionario su descubrimiento de que, en el
ADN, los linfocitos B y T en desarrollo se escinden y se recombinan para ensamblar los genes intactos del anticuerpo y del receptor de linfocitos T,
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creando así un conjunto diverso de genes del receptor de antígeno. Los experimentos que llevaron a esta conclusión se describen más adelante en
este capítulo.
Además de describir la organización de los segmentos génicos del receptor de células T y B en células de la línea germinal, también abordamos los
mecanismos empleados para reorganizarlos y expresarlos en linfocitos T y B maduros. Sin embargo, tenga en cuenta que en este capítulo trataremos
sólo los mecanismos que dan forma a los repertorios de receptores de células B y T de ratones y humanos antes de la exposición al antígeno, los
llamados repertorios de receptores naïve. Se genera una mayor diversidad de receptores en las células B después de que se hayan activado por la
unión del antígeno. En el capítulo 11 describiremos estas modificaciones adicionales a los genes del receptor de células B, que incluyen la generación
de anticuerpos de diferentes clases de cadenas pesadas mediante el proceso de recombinación de cambio de clase (CSR, class switch recombination),
así como la mejora de la afinidad de anticuerpos por hipermutación somática seguida de selección dirigida por antígeno. Las diversas funciones de los
anticuerpos que tienen diferentes segmentos de región constante se explicarán en el capítulo 12.
EL ROMPECABEZAS DE LA ESTRUCTURA GÉNICA DE LA INMUNOGLOBULINA

El sistema inmunológico se basa en una amplia gama de receptores de células B (BCR, B-cell receptors) que poseen la capacidad de unirse
específicamente a un gran número de patógenos potenciales. La primera indicación del inmenso tamaño del repertorio de anticuerpos fue
proporcionada por inmunólogos que utilizaron moléculas orgánicas sintéticas para estimular la producción de anticuerpos. Cambiar la posición de
un grupo amino o nitro en un anillo de fenilo fue suficiente para alterar la capacidad de un anticuerpo para unirse. Los investigadores razonaron que,
si el sistema inmunitario puede discriminar de esta manera específica entre pequeñas moléculas que tal vez nunca había encontrado durante la
selección evolutiva, entonces la cantidad de anticuerpos potenciales debe ser muy grande. Una serie de experimentos realizados a fines de la década
de 1970 y principios de la década de 1980 estimaron que el número de BCR diferentes generados en un sistema inmunitario de ratón normal es de, al
menos, 107. Ahora sabemos que la estimación fue de una magnitud demasiado pequeña.
Los investigadores que intentaron comprender la genética de las inmunoglobulinas (Ig, immunoglobulin) también se enfrentaron con un
rompecabezas adicional: la secuenciación de proteínas de las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos de ratón y humano reveló que
aproximadamente los primeros 110 aminoácidos aminoterminales de las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos son muy variables entre distintas
moléculas de anticuerpos. Por tanto, esta región se definió como la región variable (V) de las cadenas pesada y ligera. En contraste, el resto de las
cadenas ligeras y pesadas podrían clasificarse en una de las pocas secuencias y, por tanto, se le denominó región constante (C) (figura 6–1a). Así
que los inmunólogos de esta era enfrentaban dos problemas en apariencia intratables. Primero, ¿cómo puede una cantidad finita de información
genética codificar un gran número de sitios de unión a antígenos diferentes? Y segundo, ¿cómo puede una cadena pesada o ligera de
inmunoglobulina ser idéntica a muchas otras cadenas pesadas o ligeras en una parte de su secuencia, pero ser extraordinariamente variable en
otra? En relación con el último punto, los genetistas señalaron en aquel momento que, si cada cadena de anticuerpo se codificaba por separado en el
genoma, el proceso de deriva evolutiva daría lugar a la acumulación de mutaciones silenciosas en las regiones constantes, incluso en ausencia de
cualquier presión evolutiva hacia la diversidad.
FIGURA 6–1
Los primeros estudios de secuenciación indicaron que las regiones variable y constante de las cadenas pesada y ligera de las
inmunoglobulinas se codifican por separado en el genoma de la línea germinal. a) Una molécula de anticuerpo IgG consiste en dos cadenas
pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena consta de una región variable (V) aminoterminal y una región constante (C) carboxiterminal. b) Para
cualquier región constante, hay millones de regiones variables que pueden asociarse a ella. c) Para cualquier región variable dada, sólo hay unas
pocas regiones constantes que pueden asociarse con ella. CH: región constante de la cadena pesada; CL (light-chain constant region): región constante
de la cadena ligera; VH: región variable de la cadena pesada; VL (light-chain variable region): región variable de la cadena ligera.
pesadas y dos cadenas ligeras. Cada cadena consta de una región variable (V) aminoterminal y una región constante (C) carboxiterminal. b) Para
cualquier región constante, hay millones de regiones variables que pueden asociarse a ella. c) Para cualquier regiónUniversidad del Valle de Mexico
variable dada, sólo hay unas
pocas regiones constantes que pueden asociarse con ella. CH: región constante de la cadena pesada; CL (light-chain Access Provided by:
constant region): región constante
de la cadena ligera; VH: región variable de la cadena pesada; VL (light-chain variable region): región variable de la cadena ligera.
Otros estudios de secuenciación descubrieron más complejidad. No sólo se encontró que diferentes regiones variables estaban asociadas con las
mismas regiones constantes, como se describió anteriormente (figura 6–1b), sino que estudios adicionales identificaron anticuerpos en los que la
misma región variable de la cadena pesada (VH, heavy-chain variable region) estaba asociada con más de una región constante de la cadena pesada
(CH, heavy-chain constant region) (figura 6–1c). En conjunto, estos hallazgos implicaron que, para cada cadena de anticuerpo, la expresión de la región
variable y la expresión de las regiones constantes se controlan independientemente.
Los investigadores propusieron dos modelos teóricos tempranos de la genética de anticuerpos
Las teorías más tempranas de cómo los genes de cadena ligera y pesada del anticuerpo se organizaban en el genoma se denominaron teorías de la
línea germinal. Estas sugieren, como su nombre lo indica, que la información genética de cada anticuerpo se codifica por separado dentro del
genoma de la línea germinal (heredada). Sin embargo, un cálculo rápido demuestra que si hay 107 o más anticuerpos, cada uno de los cuales necesita
aproximadamente 2 000 nucleótidos para especificar sus cadenas pesadas y ligeras, codificar cada anticuerpo individualmente requeriría 2 × 1010
nucleótidos. Esto resulta imposible en el ratón porque el tamaño de su genoma es de 2.8 × 109 nucleótidos. Además, a medida que se disponía de
estimaciones más precisas del tamaño del repertorio de anticuerpos, rápidamente se hacía evidente que 107 era una estimación mínima de la cantidad
de anticuerpos que podría producir un ratón individual. Los inmunólogos tuvieron que enfrentar el hecho de que simplemente no había suficiente
ADN para codificar todos los receptores de células B relevantes, utilizando el gen clásico de un gen y la regla de la cadena de un polipéptido.
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Por 4tanto,
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había que encontrar nuevas ideas.
En 1965, William Dreyer y J. Claude Bennett propusieron que las cadenas pesada y ligera del anticuerpo estuvieran codificadas en dos segmentos
genoma de la línea germinal (heredada). Sin embargo, un cálculo rápido demuestra que si hay 107 o más anticuerpos, cada uno de los cuales necesita
aproximadamente 2 000 nucleótidos para especificar sus cadenas pesadas y ligeras, codificar cada anticuerpo individualmente requeriría 2 × 1010
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nucleótidos. Esto resulta imposible en el ratón porque el tamaño de su genoma es de 2.8 × 109 nucleótidos. Además, a medida que se disponía de
estimaciones más precisas del tamaño del repertorio de anticuerpos, rápidamente se hacía evidente que 107 era una estimación mínima de la cantidad
de anticuerpos que podría producir un ratón individual. Los inmunólogos tuvieron que enfrentar el hecho de que simplemente no había suficiente
ADN para codificar todos los receptores de células B relevantes, utilizando el gen clásico de un gen y la regla de la cadena de un polipéptido. Por tanto,
había que encontrar nuevas ideas.
En 1965, William Dreyer y J. Claude Bennett propusieron que las cadenas pesada y ligera del anticuerpo estuvieran codificadas en dos segmentos
separados en el genoma de la línea germinal (figura 6–2a). Para especificar un polipéptido completo de cadena pesada o ligera, uno de cada tipo de
segmentos que codifican la región V y la región C deben unirse en el ADN de las células B para formar un gen que codifica el polipéptido completo
(figura 6–2b). La idea de que el ADN en las células somáticas podría participar en la recombinación fue revolucionaria. Antes sólo se había demostrado
que las células en la meiosis experimentaban recombinación. Sin embargo, la teoría de Dreyer y Bennett se ajustó a los datos con tanta elegancia que
los teóricos de la línea germinal comenzaron a modificar sus ideas y razonaron que podrían ser necesarios dos genes para codificar una cadena
polipeptídica de anticuerpo.
FIGURA 6–2
Hipótesis de Dreyer y Bennett. a) Dreyer y Bennett sugirieron que existía un gen de región constante (C) en el genoma de la línea germinal junto
con muchos genes de región variable (V) diferentes. b) En las células productoras de anticuerpos (células B), plantearon la hipótesis de que existía un
mecanismo para reunir uno de los genes de la región variable y el gen de la región constante. Diferentes células B generarían distintos genes de región
variable contiguos con el gen de la región constante para crear un repertorio diverso de receptores de células B y anticuerpos secretados.
A principios de la década de 1970, otros investigadores sugirieron la innovadora teoría de la hipermutación somática para explicar el tamaño del
repertorio de anticuerpos maduros. El término “somático” se refiere a todas las células del cuerpo con la excepción del espermatozoide y los óvulos
de la línea germinal. Por tanto, la teoría de la hipermutación somática sugirió que se produjo un proceso mutacional sólo en las células B para alterar
los anticuerpos en un animal individual y así aumentar el número total de diferentes anticuerpos disponibles para él. Dado que estas mutaciones no
afectan a los genes de la línea germinal, tales mutaciones no se transmitirían a la descendencia. De acuerdo con la hipótesis de la mutación somática,
un número limitado de genes de anticuerpos de la línea germinal actúa mediante mecanismos de mutación desconocidos para generar un repertorio
diverso de receptores, sólo en linfocitos B maduros. Esta teoría tenía la ventaja de explicar cómo se generaría un gran repertorio de anticuerpos a
partir de un número relativamente pequeño de genes. Sin embargo, la desventaja de tal proceso nunca se había observado antes.
Los acalorados debates continuaron entre los defensores de la línea germinal modificada frente a las teorías de mutación somática a principios de la
década de 1970, hasta que un conjunto seminal de experimentos reveló que ambas partes eran correctas. Ahora sabemos que varios segmentos
génicos de la línea germinal codifican una parte de las regiones variables del anticuerpo, y que estos segmentos se reorganizan de manera distinta en
la formación de cada célula B naïve para producir un repertorio de receptores primarios extremadamente diverso. En seres humanos y ratones, estos
genes reordenados se activan luego de encontrarse con el antígeno mediante hipermutación somática y selección antigénica, lo que resulta en una
población expandida y sumamente perfeccionada de células B específica de antígeno. Describiremos el proceso de reordenamiento del gen del
anticuerpo en este capítulo, pero dejaremos para el capítulo 11 la descripción de la hipermutación somática, ya que esta ocurre después de la
estimulación antigénica.
CONCEPTOS CLAVE
El número de moléculas de anticuerpos diferentes que puede crear un solo ratón o humano individual es enorme: aproximadamente 1013–14.
Las teorías clásicas de la línea germinal no fueron suficientes para explicar el inmenso tamaño del repertorio génico variable de anticuerpo.
la formación de cada célula B naïve para producir un repertorio de receptores primarios extremadamente diverso. En seres humanos y ratones, estos
genes reordenados se activan luego de encontrarse con el antígeno mediante hipermutación somática y selección antigénica, lo que resulta en una
población expandida y sumamente perfeccionada de células B específica de antígeno. Describiremos el proceso de reordenamiento
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del gen del
anticuerpo en este capítulo, pero dejaremos para el capítulo 11 la descripción de la hipermutación somática, ya que esta ocurre después de la
estimulación antigénica.
CONCEPTOS CLAVE
El número de moléculas de anticuerpos diferentes que puede crear un solo ratón o humano individual es enorme: aproximadamente 1013–14.
Las teorías clásicas de la línea germinal no fueron suficientes para explicar el inmenso tamaño del repertorio génico variable de anticuerpo.
Dreyer y Bennett propusieron que podrían requerirse dos genes, en lugar de uno, para codificar cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos, con
el objetivo de explicar la diferencia en la diversidad de secuencias entre los genes de región variable y constante.
Los inmunogenetistas sugirieron, además, que la hipermutación somática puede aumentar el tamaño del repertorio de anticuerpos después
de la estimulación antigénica.
Experimentos innovadores revelaron que múltiples segmentos génicos codifican la cadena ligera de la
inmunoglobulina
Desde mediados de la década de 1970 hasta mediados de la década de 1980, un pequeño grupo de brillantes inmunólogos completó una serie de
experimentos que alteraron fundamentalmente la forma en que los científicos piensan acerca de la genética. El primer avance se produjo cuando
Nobumichi Hozumi y Susumu Tonegawa demostraron que, como Dreyer y Bennett habían predicho, múltiples segmentos de genes codifican las
cadenas de proteínas del anticuerpo.
Tonegawa y sus colegas demostraron que las regiones variable y constante del gen de la cadena ligera del anticuerpo estaban codificadas en
segmentos ubicados en dos lugares distintos en la línea germinal. Estos segmentos se juntaron por recombinación de ADN sólo en células maduras
productoras de anticuerpos.
Las familias de segmentos de genes de las regiones variable (V) y constante (C) están ubicadas a kilobases separadas en el ADN de la línea germinal. El
trabajo de Tonegawa y sus colegas demostraron que estos dos segmentos de ADN, uno que contiene información de codificación para la región
variable de la cadena ligera kappa (Vκ, kappa light-chain variable) y el otro que contiene información de codificación para las familias de segmentos de
genes de la región Cκ, se unen, sólo en linfocitos B, para crear el gen completo de la cadena ligera κ. Cada célula B contiene una combinación funcional
de segmentos del gen κ, y se utilizan diferentes segmentos del gen Vκ en cada célula B.
¿Cómo se hicieron estos descubrimientos innovadores? La figura 6–3 describe el experimento. Hicieron uso de la capacidad de la endonucleasa de
restricción BamH1 para cortar el ADN en una secuencia de nucleótidos precisa. (Cada endonucleasa de restricción corta el ADN en una secuencia de
nucleótidos característica.) Hozumi y Tonegawa demostraron que en el ADN de células hepáticas embrionarias no productoras de anticuerpos (usadas
en lugar del ADN de la línea germinal por razones técnicas) hay un sitio de endonucleasa de restricción BamHI entre el ADN que codifica las regiones
constante y variable de la molécula de anticuerpo. Lo sabemos porque las sondas de nucleótidos marcadas para las regiones constante y variable
reconocieron cada una un fragmento de ADN diferente en el ADN de línea germinal digerido con BamHI. Sin embargo, en una célula B productora de
anticuerpos de la misma cepa de ratón, los segmentos de genes que codifican las regiones constante y variable parecían combinarse en un único
fragmento (confirmado luego por secuenciación de ADN). Esto demuestra que el reordenamiento del ADN debe haber ocurrido durante la formación
de un gen de cadena ligera de anticuerpos. Tenga en cuenta que en la figura 6–3 su resultado se presenta como una transferencia Southern, donde los
fragmentos de ADN cortados por la enzima se agotan en un gel, se secan en papel de nitrocelulosa para evitar una mayor difusión del fragmento de
nucleótido y se sondean con una secuencia corta de nucleótidos marcada. Para obtener una descripción más detallada de su experimento real y los
métodos originales que utilizaron, véase Recuadro de experimento clásico 6–1.
FIGURA 6–3
El gen de la cadena ligera κ se forma por recombinación de ADN entre segmentos génicos de región variable y constante. El ADN de
células hepáticas embrionarias se usó como fuente de ADN de tipo de línea germinal, y el ADN de una línea celular de tumor de células B se usó como
un ejemplo de ADN de células productoras de anticuerpos. Cada muestra de ADN se digirió con la endonucleasa de restricción BamHI. Los fragmentos
de ADN se separaron mediante electroforesis en gel, y la ubicación de los fragmentos que contenían regiones V y C se detectaron con sondas
específicas para toda la cadena ligera de κ (región V y C) y para la región C sola. En el hígado embrionario, las secuencias de ADN que codifican las
regiones V y C, respectivamente, se ubicaron en diferentes fragmentos de endonucleasas de restricción. En contraste, estas dos secuencias se
colocaron en un solo fragmento de restricción en el ADN del mieloma.
El gen de la cadena ligera κ se forma por recombinación de ADN entre segmentos génicos de región variable y constante. El ADN de
células hepáticas embrionarias se usó como fuente de ADN de tipo de línea germinal, y el ADN de una línea celular deUniversidad del Valle de Mexico
tumor de células B se usó como
un ejemplo de ADN de células productoras de anticuerpos. Cada muestra de ADN se digirió con la endonucleasa de restricción BamHI. Los fragmentos
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de ADN se separaron mediante electroforesis en gel, y la ubicación de los fragmentos que contenían regiones V y C se detectaron con sondas
específicas para toda la cadena ligera de κ (región V y C) y para la región C sola. En el hígado embrionario, las secuencias de ADN que codifican las
regiones V y C, respectivamente, se ubicaron en diferentes fragmentos de endonucleasas de restricción. En contraste, estas dos secuencias se
colocaron en un solo fragmento de restricción en el ADN del mieloma.
RECUADRO 6–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: La recombinación de ADN ocurre en genes que codifican para inmunoglobulina en células somáticas
El experimento de cambio de paradigma de Hozumi y Tonegawa se diseñó para determinar si el ADN que codifica las regiones constante y variable
de la cadena ligera de inmunoglobulina existía en segmentos separados en células que no producen anticuerpos y se reúne en células productoras
de anticuerpos. Los estudiantes están acostumbrados a pensar en el concepto de empalme de ARN alternativo. Sin embargo, este experimento
abordó un concepto radicalmente diferente (y algo desconcertante). ¿Puede un pedazo de ADN cambiar su lugar en un cromosoma en una célula
somática?
Para servir como su fuente de “ADN de línea germinal”, Hozumi y Tonegawa utilizaron ADN de un órgano donde los genes de inmunoglobulina
normalmente no se expresan, en este caso, el hígado embrionario. (El ADN del esperma y el óvulo hubiera sido mucho más difícil de obtener.) Para
EXPERIMENTO CLÁSICO: La recombinación de ADN ocurre en genes que codifican para inmunoglobulina en células somáticas
El experimento de cambio de paradigma de Hozumi y Tonegawa se diseñó para determinar si el ADN que codifica las regiones constante y variable
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de la cadena ligera de inmunoglobulina existía en segmentos separados en células que no producen anticuerpos y se reúne en células productoras
de anticuerpos. Los estudiantes están acostumbrados a pensar en el concepto de empalme de ARN alternativo. Sin embargo, este experimento
abordó un concepto radicalmente diferente (y algo desconcertante). ¿Puede un pedazo de ADN cambiar su lugar en un cromosoma en una célula
somática?
Para servir como su fuente de “ADN de línea germinal”, Hozumi y Tonegawa utilizaron ADN de un órgano donde los genes de inmunoglobulina
normalmente no se expresan, en este caso, el hígado embrionario. (El ADN del esperma y el óvulo hubiera sido mucho más difícil de obtener.) Para
el “ADN de células B” utilizaron el ADN de una línea celular tumoral productora de anticuerpos, MOPC 321, que secreta cadenas ligeras κ
completamente funcionales. Cortaron por separado ambos conjuntos de ADN con la misma enzima de restricción y utilizaron sondas radiactivas
para determinar los tamaños de los fragmentos de ADN en los que se encontraron las regiones variable y constante del gen de la cadena ligera en
los dos conjuntos de células.
A continuación, describimos cómo Hozumi y Tonegawa realizaron su experimento. Se indica cómo se modificaría el protocolo experimental hoy en
día utilizando los reactivos y técnicas disponibles para un biólogo molecular moderno.
Hozumi y Tonegawa:
a. ADN genómico purificado de células hepáticas embrionarias y de la línea celular de tumor MOPC 321.
b. Cortaron los dos conjuntos de ADN genómico con una endonucleasa de restricción (BamHI) que ellos mismos habían purificado y separaron los
fragmentos de ADN mediante electroforesis. (Hoy usaríamos un gel de poliacrilamida y cantidades de muestras de submicrogramos por
electroforesis en el transcurso de unas pocas horas; ellos usaron un gel de agarosa de un pie de largo que necesitaba 2 L de agarosa. Cargaron 5
mg de ADN y corrieron el gel durante 3 días.)
c. Se fabricaron sondas de ARNm marcadas con 125I específicas para las dos regiones de la cadena ligera kappa de ratón. Una de las sondas de
Tonegawa era un fragmento de ARNm radiomarcado de longitud completa que codifica la secuencia completa de la cadena κ. La otra sonda se
diseñó para detectar sólo la mitad 3′ de la secuencia, que hibridaría con la región constante –no con la región variable– del gen de la cadena κ.
(Hoy la realización de sondas de ADN estables y etiquetadas enzimáticamente para una secuencia particular es una tarea segura y relativamente
sencilla, gracias al advenimiento de la PCR. La tarea de Hozumi y Tonegawa fue significativamente más difícil. La PCR aún no se había inventado y
los segmentos largos de ARNm son notoriamente inestables.)
d. Se probaron los fragmentos de ADN generados por nucleasas para determinar el tamaño de los fragmentos que llevan las secuencias de región
variable y constante. Normalmente utilizaríamos un procedimiento de transferencia Southern, corriendo los fragmentos en un gel,
transfiriendo el gel con papel de nitrocelulosa y luego sondeando el papel con fragmentos marcados con enzimas complementarios de las
secuencias de interés. Luego desarrollaríamos las transferencias con sustratos cuya digestión produce productos fluorescentes o
luminiscentes. El enfoque de Hozumi y Tonegawa fue mucho más lento. Cortaron el gel en aproximadamente 30 cortes, fundieron la agarosa y
eluyeron por separado el ADN de cada corte. A cada muestra de ADN, agregaron ARN radiomarcado, lo dejaron recocer y eliminaron el ARN no
recocido utilizando ARNasa. La radiactividad restante en cada fracción se representó en función del tamaño del ADN en el corte (figura 1).
La figura 6–3 muestra el tipo de resultados que se obtendrían hoy en día de una transferencia Southern de los fragmentos de Tonegawa.
Al analizar las transferencias del tumor de células B, primero notamos que el fragmento grande que contiene el ADN de la región constante y el
fragmento de tamaño mediano que lleva el ADN de la región variable han desaparecido. Los segmentos génicos de las regiones variable y constante
ahora se encuentran en fragmentos más pequeños. Esto implica que un nuevo par de sitios de restricción de endonucleasas ahora forma los límites
de cada una de las regiones constante y variable. De inmediato, podemos decir que el entorno de la secuencia de ADN alrededor de los genes de la
cadena ligera cambia a medida que las células B se diferencian.
A continuación, observamos que los tamaños de los fragmentos de ADN en los que se ubican los segmentos génicos de las regiones constante y
variable son aparentemente los mismos. Esto implica, aunque todavía no lo demuestra, que el movimiento de los segmentos génicos de la región
constante y/o variable los ha llevado a una estrecha proximidad entre sí, de modo que los segmentos génicos de la región constante y variable se
ubican en el mismo fragmento. (Una explicación alternativa es que cada uno ha alterado sus ubicaciones, pero de diferentes maneras, y la similitud
en el tamaño de los fragmentos es una coincidencia.) Los experimentos de secuenciación de ADN apoyaron la primera interpretación: a medida que
las células B se diferencian, los segmentos génicos de la región variable y constante se mueven de regiones distantes del cromosoma a una
aposición cercana entre sí.
Es muy fácil, con las tecnologías modernas que se aplican actualmente en la biología molecular, olvidar la proeza que representó realmente este
experimento. Pocos de los reactivos o piezas de aparatos que comúnmente encontramos en el laboratorio de biología molecular hoy en día Page 8 / 60
estaban
disponibles para Hozumi y Tonegawa; tenían que fabricar los suyos. Fue un trabajo extraordinario y, por ello, Susumu y Tonegawa recibieron el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1987.
ubican en el mismo fragmento. (Una explicación alternativa es que cada uno ha alterado sus ubicaciones, pero de diferentes maneras, y la similitud
en el tamaño de los fragmentos es una coincidencia.) Los experimentos de secuenciación de ADN apoyaron la primera interpretación: a medida que
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las células B se diferencian, los segmentos génicos de la región variable y constante se mueven de regiones distantes del cromosoma a una
aposición cercana entre sí.
Es muy fácil, con las tecnologías modernas que se aplican actualmente en la biología molecular, olvidar la proeza que representó realmente este
experimento. Pocos de los reactivos o piezas de aparatos que comúnmente encontramos en el laboratorio de biología molecular hoy en día estaban
disponibles para Hozumi y Tonegawa; tenían que fabricar los suyos. Fue un trabajo extraordinario y, por ello, Susumu y Tonegawa recibieron el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1987.
¿Qué sucedió con el ADN en el alelo alternativo que no codificó la cadena ligera secretada por células tumorales? El análisis posterior del ADN de
este tumor mostró que el ADN de ambos cromosomas había sufrido un reordenamiento. Hozumi y Tonegawa tuvieron la suerte de que las regiones
variables utilizadas por ambos reordenamientos estaban cerca unas de otras y, por tanto, los patrones de fragmentos se superponían; de lo
contrario, el análisis de este experimento podría haber tomado más años en descifrar los misterios de la recombinación de genes de anticuerpos.
REFERENCIAS
Hozumi N, Tonegawa S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA. 1976;73:3628.
FIGURA 1
Datos originales del experimento clásico de Hozumi y Tonegawa que demuestran que la recombinación del gen de inmunoglobulina
se produce en las células B. El ADN de las fuentes mostradas se corrió en un gel de agarosa durante 3 días a 4 °C. El gel se cortó en rodajas, el ADN
se eluyó y, a continuación, cada muestra se hibridó con sondas radiomarcadas para la región constante de la cadena ligera kappa o la cadena
completa. La gráfica muestra la cantidad de radiactividad en cada fracción en función del número de muestra, que refleja el peso molecular del
fragmento de ADN. Véase el texto para más detalles. [De Hozumi N, Tonegawa S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding
for variable and constant regions. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1976;73:3628.]
Este experimento demostró que, de acuerdo con la hipótesis de Dreyer-Bennett, las regiones V y C de los genes de anticuerpos se encontraban en
diferentes lugares en el ADN de las células productoras de anticuerpos en comparación con las que no producen anticuerpos. Sin embargo, no
proporcionó información sobre la relación física de los segmentos V y C en el ADN del animal. De hecho, el experimento inicial no descartó la
posibilidad de que los fragmentos V y C pudieran codificarse en diferentes cromosomas en las células embrionarias. Los experimentos de
secuenciación posteriores demostraron que los segmentos que codifican los segmentos V y C de las cadenas ligeras κ están en el mismo cromosoma y
que, en las células no B, los segmentos V y C están separados por una larga secuencia no codificadora de ADN.
El impacto de este resultado en la comunidad biológica fue relevante. Por primera vez, se demostró que el ADN de los mamíferos se corta y se
recombina durante el proceso de diferenciación celular. Además, este hallazgo allanó el camino para la próxima sorpresa.
Los científicos en el grupo de Tonegawa secuenciaron los segmentos de ADN de la línea germinal que hibridaban con sus sondas y analizaron las
secuencias en busca de marcos de lectura abiertos que codifican secuencias de proteínas. Encontraron que el segmento de la región V del hígado
proporcionó información sobre la relación física de los segmentos V y C en el ADN del animal. De hecho, el experimento inicial no descartó la
posibilidad de que los fragmentos V y C pudieran codificarse en diferentes cromosomas en las células embrionarias. Los experimentos de
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secuenciación posteriores demostraron que los segmentos que codifican los segmentos V y C de las cadenas ligeras κ están en el mismo cromosoma y
que, en las células no B, los segmentos V y C están separados por una larga secuencia no codificadora de ADN.
El impacto de este resultado en la comunidad biológica fue relevante. Por primera vez, se demostró que el ADN de los mamíferos se corta y se
recombina durante el proceso de diferenciación celular. Además, este hallazgo allanó el camino para la próxima sorpresa.
Los científicos en el grupo de Tonegawa secuenciaron los segmentos de ADN de la línea germinal que hibridaban con sus sondas y analizaron las
secuencias en busca de marcos de lectura abiertos que codifican secuencias de proteínas. Encontraron que el segmento de la región V del hígado
embrionario (no reorganizado) tenía una secuencia líder corta y codificadora de proteínas en su extremo 5′. Esta es una característica común de las
proteínas de membrana. Las secuencias líder aminoterminales (también conocidas como péptidos de señal) guían la cadena polipeptídica naciente a
la membrana del retículo endoplásmico durante la traducción (figura 6–4). Una secuencia no codificadora de 93 pares de bases (pb) de ADN separó la
secuencia líder de un largo tramo de ADN que codificaba los primeros 97 aminoácidos de la región V. Pero el dominio de la región V de la cadena ligera
tiene casi 110 aminoácidos de longitud. ¿Dónde estaba la información de codificación para los 13 aminoácidos restantes de la región variable de la
cadena ligera?
FIGURA 6–4
El locus de la cadena ligera del anticuerpo κ está compuesto por tres familias de segmentos de ADN. En el ADN de línea germinal, una
gran familia de segmentos Vκ se encuentra corriente arriba de un grupo más pequeño de segmentos Jκ. Un único segmento Cκ se ubica a 2.5 kb
corriente abajo desde el segmento Jκ más 3′. Durante el desarrollo de las células B, los eventos de recombinación de ADN se unen a un segmento Vκ y
un segmento Jκ en cada célula B.
La secuenciación del fragmento de la región constante de la cadena ligera a partir del ADN embrionario proporcionó la respuesta a esta pregunta.
Corriente arriba (hacia el extremo 5′) de la secuencia codificadora de la región constante, y separados de ella por un segmento no codificador de ADN
de 2.5 kilobases (kb), estaban los 39 pb que codifican los 13 aminoácidos restantes de la región V. Este segmento adicional de codificación de la cadena
ligera se denominó unión del segmento génico (J) (mostrado en rojo en la figura 6–4), ya que era el sitio de unión del segmento del gen V con el
fragmento que contiene la región constante durante el reordenamiento.
La secuenciación adicional de los genes de región variable y constante de la cadena ligera humana y de ratón confirmó este segundo sorprendente
hallazgo del grupo de Tonegawa. No sólo habían probado que las regiones variable y constante de las cadenas ligeras del anticuerpo están codificadas
por segmentos de ADN separados, como Dreyer y Bennett habían predicho. También demostraron, de forma inesperada, que las propias regiones
variables de la cadena ligera están codificadas por dos segmentos génicos separados, los segmentos V y J, y que se hacen contiguas sólo después de
los reordenamientos génicos que ocurren durante el desarrollo de las células B. Experimentos análogos realizados más tarde demostraron que los
segmentos génicos de la cadena ligera lambda estaban dispuestos de manera similar, aunque no idénticamente (véase más adelante).
Si la región variable de la cadena ligera kappa se codifica en dos segmentos que se recombinan en cada célula productora de anticuerpos para crear
una nueva combinación de secuencias, ¿qué ocurre con la cadena pesada? Al clonar y secuenciar los genes de la cadena pesada de inmunoglobulina
(Ig), el grupo de Lee Hood demostró que la región variable de la cadena pesada no estaba codificada en dos, sino en tres segmentos génicos
separados en la línea germinal. Estos segmentos se recombinaron durante el desarrollo de células B para crear la información de codificación
contigua para la región variable de la cadena pesada (figura 6–5).
FIGURA 6–5
La región variable de las cadenas pesadas de anticuerpos se codifica en tres segmentos: V, D y J. Durante el desarrollo de las células B,
los eventos de recombinación de ADN reúnen tres segmentos de ADN: un segmento VH, uno D y un segmento JH, para formar la región variable de la
cadena pesada de Ig.
contigua para la región variable de la cadena pesada (figura 6–5).
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FIGURA 6–5
La región variable de las cadenas pesadas de anticuerpos se codifica en tres segmentos: V, D y J. Durante el desarrollo de las células B,
los eventos de recombinación de ADN reúnen tres segmentos de ADN: un segmento VH, uno D y un segmento JH, para formar la región variable de la
cadena pesada de Ig.
Específicamente, se encontró que la región variable de la cadena pesada estaba codificada por un fragmento génico de la región variable de la
cadena pesada (VH ) de la línea germinal que codifica los residuos de aminoácidos 1 a 101 de la cadena pesada del anticuerpo y un segundo
fragmento que incluía segmento génico de la región de unión de cadena pesada (J H , heavy-chain joining region) que determinó la secuencia de
los residuos de aminoácidos 107–123. La secuencia de ADN necesaria para codificar los residuos 102–106 (aproximadamente) de la cadena pesada se
descubrió en último lugar. Se ubicó a 5′ de la región J en el ADN embrionario de ratón (véase figura 6–5). Una de las características de la región D es
que es bastante variable en su longitud. La importancia de la contribución hecha por esta secuencia, el segmento del gen D, a la diversidad de
especificidades de anticuerpos se denota por su nombre: la región de diversidad (D, diversity region). (Debido a que no hay una región D en la
cadena ligera, los inmunólogos, por lo general, descartan el subíndice que denota la cadena pesada.)
De manera significativa, el ADN en el segmento del gen D codifica la mayoría de los residuos de aminoácidos que se muestran como parte de la tercera
región determinante de la complementariedad de la cadena pesada del anticuerpo, CDR3 (complementarity-determining region third) (véase figura 3–
11a). Esta región proporciona residuos de aminoácidos que entran en contacto con el antígeno para la unión de la mayoría de los antígenos. En la
cadena ligera, la porción CDR3 de la secuencia del anticuerpo se encuentra en la unión V-J.
Por tanto, la región variable de la cadena pesada de la molécula de anticuerpo está codificada por tres segmentos génicos discretos y la región variable
de la cadena ligera, por dos segmentos. Estos se unen en el genoma de la línea germinal mediante un proceso de recombinación de ADN que se
produce sólo en las células de las líneas de los linfocitos B para crear la información de codificación completa y contigua para las regiones variables de
las cadenas pesada y ligera.
La clave para comprender el significado de estos hallazgos es que existen múltiples copias de cada uno de estos segmentos de genes separados en la
línea germinal. Por tanto, al crear un gen para la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de ratón, una enzima recombinasa
específica de linfoides puede seleccionar uno de 100 segmentos génicos VH diferentes, uno de 12 a 14 segmentos génicos de la región D y uno de los
cuatro segmentos génicos JH. Estos segmentos se seleccionan al azar por la recombinasa a medida que las células B se desarrollan en la médula ósea y
diferentes combinaciones de segmentos V, D y J se ligan (es decir, se unen) en cada célula B para formar la secuencia de codificación completa para
una región VH. Esto conduce a una considerable diversidad recombinante en los genes de la región variable del anticuerpo. A continuación,
describiremos los loci de los genes de inmunoglobulina con más detalle. Además, nos referiremos a los mecanismos responsables de los
reordenamientos del gen Ig y la generación de una mayor diversidad genética en las uniones entre los segmentos V, D y J mediante procesos
adicionales exclusivos del sistema inmunológico.
CONCEPTOS CLAVE
El experimento clave de Tonegawa mostró que dos segmentos de genes que codifican regiones de cadena ligera V y C, separados en la línea
germinal, se unen por recombinación al nivel de ADN en las células B, para formar un gen de cadena ligera intacto. La diversidad de la región V
de la cadena ligera se logra, en parte, mediante la asociación combinatoria de múltiples segmentos génicos denominados segmentos V
(variable) y segmentos J (de unión), que en conjunto codifican la región variable de la cadena ligera de la molécula de Ig. La región de mayor
diversidad en la cadena ligera está codificada en la unión del gen V-J.
Se requiere la recombinación entre tres segmentos génicos —los segmentos VH, D (diversidad) y JH— para codificar la región variable de la
cadena pesada de la molécula de Ig. La región D y las uniones V-D y D-J codifican las regiones de mayor diversidad de secuencias en la cadena
pesada del anticuerpo, correspondientes a las regiones CDR3 de las cadenas pesadas del anticuerpo.
ORGANIZACIÓN MULTIGÉNICA DE GENES DE INMUNOGLOBULINA

una región VH. Esto conduce a una considerable diversidad recombinante en los genes de la región variable del anticuerpo. A continuación,
describiremos los loci de los genes de inmunoglobulina con más detalle. Además, nos referiremos a los mecanismos responsables de los
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reordenamientos del gen Ig y la generación de una mayor diversidad genética en las uniones entre los segmentos V, D y J mediante procesos
adicionales exclusivos del sistema inmunológico.
CONCEPTOS CLAVE
El experimento clave de Tonegawa mostró que dos segmentos de genes que codifican regiones de cadena ligera V y C, separados en la línea
germinal, se unen por recombinación al nivel de ADN en las células B, para formar un gen de cadena ligera intacto. La diversidad de la región V
de la cadena ligera se logra, en parte, mediante la asociación combinatoria de múltiples segmentos génicos denominados segmentos V
(variable) y segmentos J (de unión), que en conjunto codifican la región variable de la cadena ligera de la molécula de Ig. La región de mayor
diversidad en la cadena ligera está codificada en la unión del gen V-J.
Se requiere la recombinación entre tres segmentos génicos —los segmentos VH, D (diversidad) y JH— para codificar la región variable de la
cadena pesada de la molécula de Ig. La región D y las uniones V-D y D-J codifican las regiones de mayor diversidad de secuencias en la cadena
pesada del anticuerpo, correspondientes a las regiones CDR3 de las cadenas pesadas del anticuerpo.
ORGANIZACIÓN MULTIGÉNICA DE GENES DE INMUNOGLOBULINA

Recuerde que las proteínas Ig consisten en dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas (véase capítulo 3). Las cadenas ligeras
pueden ser cadenas ligeras kappa (κ) o cadenas ligeras lambda (λ). Las familias de los genes de cadena pesada κ y λ están codificadas en
cromosomas separados. Las ubicaciones relativas (o loci; singular, locus) de los diversos segmentos de genes se ilustran en la figura 6–6a).
FIGURA 6–6
Organización de los segmentos del gen de la línea germinal de inmunoglobulina en el ratón. a) Las cadenas ligeras κ y λ están codificadas
por los segmentos de los genes V, J y C. La cadena pesada está codificada por los segmentos de los genes V, D, J y C. b) Los segmentos de los genes de
las cadenas κ, λ y H en el genoma del ratón se ilustran de tal manera que indican tanto el gran número de segmentos del gen V como el tamaño total de
cada uno de los loci del gen V. Note las barras de escala que describen el tamaño total de cada locus. [Datos de Jhunjhunwala S, Van Zelm MC, Peak
MM, Murre C. Chromatin architecture and the generation of antigen receptor diversity. Cell. 2009;138:435; Martínez-Jean C, Folch G, Lefranc MP.
Nomenclature and overview of the mouse (Mus musculus y Mus sp.) immunoglobulin kappa (IGK) genes. Experimental and Clinical Inmunogenetics.
2001;18:255; y Lefranc MP, Lefranc G. Immunoglobulin lambda (IGL) genes of human and mouse. En: Honjo T, Alt FW, Neuberger MS (eds.). Molecular
Biology of B cells. Academic Press, Elsevier Science; 2004:37–59.]
MM, Murre C. Chromatin architecture and the generation of antigen receptor diversity. Cell. 2009;138:435; Martínez-Jean C, Folch G, Lefranc MP.
Nomenclature and overview of the mouse (Mus musculus y Mus sp.) immunoglobulin kappa (IGK) genes. Experimental and Clinical Inmunogenetics.
Access Provided by:
2001;18:255; y Lefranc MP, Lefranc G. Immunoglobulin lambda (IGL) genes of human and mouse. En: Honjo T, Alt FW, Neuberger MS (eds.). Molecular
Biology of B cells. Academic Press, Elsevier Science; 2004:37–59.]
Los genes κ de cadena ligera incluyen segmentos V, J y C
El locus de cadena ligera de κ de inmunoglobulina de ratón (Igκ) abarca aproximadamente 3.2 megabases (Mb) y, dependiendo de la cepa de ratón,
incluye de 120 a 140 genes Vκ, de los cuales aproximadamente 94–96 son funcionalmente capaces de codificar un segmento de proteína Vκ (figura 6–
6b). Tenga en cuenta que los números precisos de los segmentos génicos varían según la cepa en los ratones y el individuo en los humanos, por lo que
estos números deben considerarse como aproximaciones. Los segmentos Vκ individuales en ambas especies están separados por brechas no
codificadoras de 5 a 100 kb.
La orientación transcripcional de segmentos Vκ particulares puede estar en la misma dirección o en dirección opuesta al segmento de región
constante. Las orientaciones relativas de los segmentos de región variable y constante no afectan la frecuencia de uso de los segmentos, pero alteran
algunos detalles del mecanismo de recombinación que crea el gen completo de la cadena ligera, como se explicará más adelante.
Corriente abajo del grupo de la región Vκ del ratón hay cuatro segmentos Jκ funcionales y un gen del segmento pseudo-Jκ que contiene un codón de
parada y, por tanto, no se puede usar. Una disposición similar se encuentra en el locus Vκ humano, aunque el número de segmentos funcionales del
gen Vκ en humanos, 41, es un poco menor que en ratones (cuadro 6–1). Un único segmento Cκ se encuentra corriente abajo de la región J, y todas las
regiones constantes de la cadena ligera κ están codificadas por este segmento.
CUADRO 6–1
Diversidad de anticuerpos combinatorios en humanos
Naturaleza del Número de segmentos de cadena Número de segmentos de Número de segmentos de

segmento pesada (estimado) cadena κ (estimado) cadena λ (estimado)
V 45 41 33
D 23
Corriente abajo del grupo de la región Vκ del ratón hay cuatro segmentos Jκ funcionales y un gen del segmento pseudo-Jκ que contiene un codón de
parada y, por tanto, no se puede usar. Una disposición similar se encuentra en el locus Vκ humano, aunque el número de segmentos funcionales del
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gen Vκ en humanos, 41, es un poco menor que en ratones (cuadro 6–1). Un único segmento Cκ se encuentra corriente abajo de la región J, y todas las
regiones constantes de la cadena ligera κ están codificadas por este segmento.
CUADRO 6–1
Diversidad de anticuerpos combinatorios en humanos
Naturaleza del Número de segmentos de cadena Número de segmentos de Número de segmentos de

segmento pesada (estimado) cadena κ (estimado) cadena λ (estimado)
V 45 41 33
D 23
J 6 5 5
Posible número de 45 × 23 × 6 = 6 210 41 × 5 = 205 33 × 5 = 165

combinaciones
Posible número de combinaciones de cadena pesada y ligera en el humano = 6 210 × (205 + 165) = 2.3 × 106
CONCEPTOS CLAVE
Los loci de la cadena κ del humano y del ratón se organizan en grupos de segmentos V y J que se encuentran en la parte superior de un
segmento Cκ.
El número preciso de segmentos Vκ varía según la cepa en ratones y por individuo en humanos.
Algunas secuencias Vκ se transcriben en una dirección opuesta a la del segmento del gen Cκ.
Los genes de cadenas ligeras λ forman pares de cada segmento J con un segmento C particular
El locus de la cadena ligera λ de inmunoglobulina de ratón (Igλ) abarca una región mucho más pequeña de, aproximadamente, 240 kb (observe la
escala en la figura 6–6b). Las cadenas ligeras λ se encuentran en sólo 5% de los anticuerpos del ratón, debido a un evento de deleción en el genoma
del ratón que ha eliminado la mayoría de los segmentos de genes variables λ. Por tanto, no fue sorprendente descubrir que sólo hay tres segmentos
génicos Vλ completamente funcionales en ratones de laboratorio y sólo algunos más en ratones salvajes. Sorprendentemente, también hay tres
regiones constantes de la cadena λ totalmente funcionales, cada una asociada con su propio segmento de la región J (véase figura 6–6a). Los
segmentos Jλ4-Cλ4 no se expresan como proteínas debido a un defecto del sitio de empalme de ARN.
Como la recombinación de los segmentos del gen Ig siempre se produce en la dirección corriente abajo (V a J), la ubicación de la secuencia de la región
variable Vλ1 corriente arriba de los segmentos Jλ3-Cλ3 y Jλ1-Cλ1, pero corriente abajo de los segmentos Jλ2-Cλ2, significa que Vλ1 siempre está
expresado con Jλ3-Cλ3 o Jλ1-Cλ1, pero nunca con Jλ2-Cλ2. Por la misma razón, Vλ2 generalmente se asocia con Jλ2-Cλ2, aunque se ha observado una
recombinación ocasional de Vλ2 con el segmento Jλ1-Cλ1 distante 190 kb.
En los seres humanos, 40% de las cadenas ligeras son del tipo λ, y se utilizan alrededor de 33 segmentos génicos de la cadena Vλ en cadenas ligeras de
anticuerpos maduros. Corriente abajo del locus Vλ humano hay una serie de siete pares Jλ-Cλ, de los cuales cuatro o cinco pares son completamente
funcionales.
CONCEPTOS CLAVE
El locus de la cadena ligera del anticuerpo λ del ratón ha sufrido un evento de deleción, de manera que hay menos Vλ que segmentos del gen Vκ.
En consecuencia, las cadenas ligeras λ del ratón son significativamente menos diversas que sus contrapartes de la cadena κ.
En ratones, 5% de las cadenas ligeras son del isotipo λ, mientras que en los humanos, 40% de las cadenas ligeras son portadoras de la región
En los seres humanos, 40% de las cadenas ligeras son del tipo λ, y se utilizan alrededor de 33 segmentos génicos de Universidad del Valle de Mexico
la cadena Vλ en cadenas ligeras de
anticuerpos maduros. Corriente abajo del locus Vλ humano hay una serie de siete pares Jλ-Cλ, de los cuales cuatro oAccess Provided by:
cinco pares son completamente
funcionales.
CONCEPTOS CLAVE
El locus de la cadena ligera del anticuerpo λ del ratón ha sufrido un evento de deleción, de manera que hay menos Vλ que segmentos del gen Vκ.
En consecuencia, las cadenas ligeras λ del ratón son significativamente menos diversas que sus contrapartes de la cadena κ.
En ratones, 5% de las cadenas ligeras son del isotipo λ, mientras que en los humanos, 40% de las cadenas ligeras son portadoras de la región
constante λ.
La recombinación entre los segmentos del gen Vλ y Jλ puede ocurrir sólo entre las secuencias Vλ que se encuentran corriente arriba de sus
compañeros Jλ.
La organización de genes de cadena pesada incluye los segmentos VH, D, JH y CH
Múltiples segmentos del gen VH están ubicados en una región de aproximadamente 2.4 Mb en ratones (véase figura 6–6b). Los ratones expresan
aproximadamente 100 segmentos VH diferentes, todos los cuales están dispuestos en la misma orientación transcripcional. A una distancia de 100 kb
corriente abajo desde el grupo de segmentos de la región VH del ratón hay una región de 80 kb que contiene aproximadamente 14 segmentos D. A sólo
0.7 kb corriente abajo de la mayoría del segmento 3’D está el grupo de regiones JH, que contiene cuatro regiones JH funcionales. Un espacio adicional
separa el último segmento JH de la primera región constante que codifica el exón Cμ1. Dentro de la brecha de 100 kb entre las regiones VH y DH, hay un
elemento regulador crítico denominado región de control intergénico 1 (IGCR1, intergenic control region 1). El IGCR1 suprime la transcripción y
reorganización de VH en la etapa de unión de DH a JH (véase más adelante).
El locus VH humano tiene una disposición similar con aproximadamente 45 segmentos VH funcionales, 23 segmentos D funcionales y 6 segmentos JH
funcionales. Algunas regiones D humanas se pueden leer en los tres marcos de lectura, mientras que las regiones D del ratón se leen principalmente
en el marco de lectura 1, debido a la presencia de codones de parada en sus marcos de lectura 2 y 3.
Las ocho regiones constantes de las cadenas pesadas de anticuerpos se codifican en un intervalo de 200 kb de ADN corriente abajo desde el locus JH
en el orden μ, δ, γ3, γ1, γ2b, γ2a, ε, α. Recuerde que las regiones constantes de anticuerpos determinan su clase de cadena pesada y, en última
instancia, sus funciones efectoras (véanse capítulos 3 y 12).
CONCEPTOS CLAVE
Tres grupos de segmentos de genes, los grupos VH, D y JH, codifican la región variable de la cadena pesada y se ubican en la parte superior de
un conjunto de ocho segmentos de genes de la región constante.
Los números precisos de los segmentos V, D y J varían en diferentes individuos (en humanos) y en distintas cepas (en ratones).
Todos los segmentos del gen VH se transcriben en la misma dirección que el segmento del gen de la región constante.
Los genes de anticuerpos encontrados en las células B maduras son producto de la recombinación de ADN
A estas alturas, debería quedar claro que el enigma de la enorme diversidad del repertorio de anticuerpos se resuelve, al menos parcialmente, por la
capacidad de las células B en desarrollo de recombinar los segmentos de los genes V, D y J que codifican las regiones variables de la cadena pesada y
ligera en muchas combinaciones diferentes en células B en desarrollo. Específicamente, cada célula B usa un Vκ o un Vλ junto con un Jκ o un Jλ,
respectivamente, para crear un único gen de región variable de cadena ligera. También recombina un segmento VH, uno D y un segmento JH para
formar un gen de región variable de cadena pesada. Como veremos más adelante, el gran número de combinaciones diferentes de segmentos V y J
para cadenas ligeras y segmentos V, D y J para cadenas pesadas proporciona una fuente importante de la diversidad en las regiones variables que
determina la especificidad de unión al antígeno. Las pistas sobre algunos de los mecanismos adicionales para generar diversidad en las regiones de
unión a antígeno de los anticuerpos provienen directamente de estudios del mecanismo de recombinación V(D)J.
CONCEPTOS CLAVE
A estas alturas, debería quedar claro que el enigma de la enorme diversidad del repertorio de anticuerpos se resuelve, al menos parcialmente, por la
capacidad de las células B en desarrollo de recombinar los segmentos de los genes V, D y J que codifican las regionesUniversidad del Valle de Mexico
variables de la cadena pesada y
ligera en muchas combinaciones diferentes en células B en desarrollo. Específicamente, cada célula B usa un Vκ o unAccess Provided by:
Vλ junto con un Jκ o un Jλ,
respectivamente, para crear un único gen de región variable de cadena ligera. También recombina un segmento VH, uno D y un segmento JH para
formar un gen de región variable de cadena pesada. Como veremos más adelante, el gran número de combinaciones diferentes de segmentos V y J
para cadenas ligeras y segmentos V, D y J para cadenas pesadas proporciona una fuente importante de la diversidad en las regiones variables que
determina la especificidad de unión al antígeno. Las pistas sobre algunos de los mecanismos adicionales para generar diversidad en las regiones de
unión a antígeno de los anticuerpos provienen directamente de estudios del mecanismo de recombinación V(D)J.
CONCEPTOS CLAVE
La recombinación entre los diversos segmentos génicos de la región V genera un repertorio diverso de sitios de combinación de anticuerpos.
EL MECANISMO DE RECOMBINACIÓN V(D)J

En la recombinación V(D)J, el ADN que codifica una región V del anticuerpo completo se ensambla a partir de V, D y J (cadena pesada) o de los
segmentos V y J (cadena ligera) que están inicialmente separados por muchas kilobases de ADN. Cada célula B en desarrollo genera un nuevo par de
secuencias codificadoras de región variable de cadena pesada y ligera mediante la recombinación de su ADN genómico. Este evento de recombinación
es catalizado por un conjunto de enzimas (cuadro 6–2), muchas de las cuales también están involucradas en las funciones de reparación de ADN de
unión final no homóloga (NHEJ, nonhomologous end-joining) que ocurren en todas las células. Debido a que la recombinación V(D)J implica el corte
del ADN en ambas cadenas, y debido a que la recombinación inadecuada es potencialmente catastrófica para la célula, han evolucionado mecanismos
que restringen los eventos de recombinación del gen del receptor de antígeno a los sitios apropiados en los genes Ig y aseguran que ocurran sólo
durante periodos definidos de desarrollo de células B y T.
CUADRO 6–2
Proteínas involucradas en la recombinación V(D)J
Consecuencias inmunológicas de la
Proteína Función en la recombinación V(D)J
deficiencia de proteínas
Proteínas linfoides específicas
RAG1/2 Antígeno receptor del gen de la recombinasa compleja. La escisión del ADN está Inmunodeficiencia combinada severa
mediada por RAG1. La orientación epigenética está dirigida por RAG2 (SCID, severe combined immuno-
deficiency)
Desoxirribonucleotidil Agrega nucleótidos (N) no contemplados a las uniones V-D y D-J de la cadena La reducción de la adición de N-
transferasa terminal pesada de Ig y todas las uniones de las cadenas TCR de una plantilla de manera nucleótidos se ve en las uniones
(TdT) independiente codificadoras
Proteínas no linfoides específicas
Proteínas de grupo B Estabiliza la unión de RAG1/2 a secuencias de señal de recombinación (RSS). No hay información disponible
de alta movilidad 1 y Estabiliza la introducción de la curva en 23 RSS ADN por RAG1/2
2 (HMGB1/2)
Proteínas no linfoides específicas de la vía de reparación del ADN de unión final no homóloga (NHEJ)
Ku70/80 El complejo es reclutado para las roturas de ADN de doble cadena (DS, double- La SCID se produce en ausencia de una o
strand). Estabiliza y alinea los extremos del ADN antes de la reparación. Esencial ambas proteínas Ku. Los ratones knockout
para la reparación tanto de la unión codificadora como de la unión de señal en los también son pequeños en tamaño y
genes Ig y TCR. Recluta la proteína ADN-PKcs estériles
ADN-PKcs Una proteína cinasa que forma un complejo con Ku70/80. Fosforila y activa a Se produce SCID. Los ratones knockout se
Artemis. Recluta la maquinaria de ligadura
Downloaded 2021420 10:57 A Your IP is 187.188.243.23 desarrollan normalmente
Artemis Una vez que Artemis ha sido fosforilada por ADN-PKcs, abre la horquilla en las Las células B y T deficientes en Artemis
uniones del final de codificación han bloqueado la formación de uniones
codificadoras y la acumulación de
strand). Estabiliza y alinea los extremos del ADN antes de la reparación. Esencial ambas proteínas Ku. Los ratones knockout
para la reparación tanto de la unión codificadora como de la unión de señal en los también son pequeños en tamaño y
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genes Ig y TCR. Recluta la proteína ADN-PKcs estériles
ADN-PKcs Una proteína cinasa que forma un complejo con Ku70/80. Fosforila y activa a Se produce SCID. Los ratones knockout se
Artemis. Recluta la maquinaria de ligadura desarrollan normalmente
Artemis Una vez que Artemis ha sido fosforilada por ADN-PKcs, abre la horquilla en las Las células B y T deficientes en Artemis
uniones del final de codificación han bloqueado la formación de uniones
codificadoras y la acumulación de
extremos codificadores sellados. Los
ratones que carecen de Artemis tienen un
deterioro severo en el desarrollo de las
células B y T
Complejo de ligadura XRCC4 mantiene la estabilidad de la ADN ligasa IV y estimula su actividad catalítica. La falta de ADN ligasa IV o de XRCC4 causa
de ADN: ADN ligasa IV, XRCC4 también puede ayudar a alinear los extremos del ADN. La ADN ligasa IV es un bloqueo completo en el desarrollo
XRCC4 y XLF necesaria para la ligadura de los extremos cortados del ADN, tanto en la linfoide (SCID). Los ratones que carecen de
(Cernunnos) codificación como en las uniones de señal XLF muestran una mayor sensibilidad al
daño del ADN inducido por la radiación,
pero no desarrollan una
inmunodeficiencia significativa
ADN polimerasas Estas polimerasas agregan nucleótidos en la cadena pesada de Ig y en los loci del Defectos en el desarrollo de células
inusuales, como ADN receptor de antígeno TCR. En ausencia de actividad de TdT, se observa cierta hematopoyéticas
Pol μ y ADN Pol λ adición de N-nucleótidos, que se cree que es el resultado principalmente de la
acción de ADN Pol μ. Mientras que ADN Pol λ requiere una cadena de plantilla, ADN
Pol μ, como TdT, puede actuar de plantilla de manera independiente. Pol μ
participa principalmente en cadenas pesadas y Pol λ en reordenamientos de
cadenas ligeras
Ataxia telangiectasia Una cinasa que se une a las roturas de doble cadena en el ADN y bloquea la Linfopenia y predisposición a los linfomas
mutada (ATM, ataxia entrada al ciclo celular hasta que las roturas puedan repararse. La proteína ATM es tímicos caracterizados por traslocaciones
telangiectasia reclutada para las roturas de doble cadena por el complejo MRN (Mre11 Rad50 que involucran genes TCR
mutated) Nbs1)
Este grado de precisión se logra, en parte, por el hecho de que las enzimas de recombinación reconocen motivos específicos de secuencias de ADN
denominadas secuencias de señal de recombinación (RSS). Estas secuencias también aseguran que uno de cada tipo de segmento (V y J para la
cadena ligera, o V, D y J para la cadena pesada) se incluya en los genes de cadena pesada y ligera recombinados. Durante la escisión y la ligadura de los
segmentos, el ADN se edita de varias maneras, lo que agrega una mayor variabilidad al gen recombinado. Como se verá más adelante en este capítulo,
mecanismos similares, aunque no idénticos, operan para generar genes de receptores de linfocitos T completos en el desarrollo de timocitos.
También analizaremos las funciones de las modificaciones epigenéticas y la estructura de la cromatina para restringir la recombinación a las regiones
relevantes de los genes receptores de antígenos.
La recombinación V(D)J en linfocitos es un proceso secuencial altamente regulado
Diferentes segmentos génicos de la región variable de inmunoglobulina se recombinan en etapas específicas del desarrollo linfoide (véase capítulo 9,
figura 9–4). A medida que las células B se desarrollan en la médula ósea, el primer paso en la creación de un receptor de inmunoglobulina maduro es
la recombinación que reúne un segmento de genes D y JH. Este paso ocurre en una etapa muy temprana de desarrollo, denominada etapa celular pre-
proB a la etapa proB temprana, mientras que la célula aún se encuentra en la médula ósea y apenas comienza su viaje de diferenciación hacia una
célula B madura (véase capítulo 9). La recombinación entre los segmentos VH y D-JH sigue durante la etapa de células proB.
Si la recombinación V(D)J es exitosa y se genera una región variable de cadena pesada, la proteína de cadena pesada resultante se coloca en la
superficie celular en combinación con un par de proteínas no variables, VpreB y λ5 (llamada cadena ligera sustituta), para formar un receptor de
células preB (figura 6–7a). La señalización del receptor de células preB detiene la recombinación de la cadena pesada, inicia varias rondas de
proliferación y luego solicita el comienzo de la recombinación de la cadena ligera. La recombinación de la cadena ligera se produce en el estadioPage 17de
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, / 60
células B preB pequeñas del desarrollo de las células B. La recombinación de la cadena ligera
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility en el ratón se inicia en el locus κ. Si esto no tiene éxito,
continúa en el locus λ. En cada caso, la recombinación ocurre en un alelo a la vez. En los seres humanos, la recombinación de la cadena ligera puede
comenzar en el locus κ o λ. La expresión de un receptor de células B IgM de membrana intacta (figura 6–7b) apaga el reordenamiento del gen de la
proB a la etapa proB temprana, mientras que la célula aún se encuentra en la médula ósea y apenas comienza su viaje de diferenciación hacia una
célula B madura (véase capítulo 9). La recombinación entre los segmentos VH y D-JH sigue durante la etapa de células proB.
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Si la recombinación V(D)J es exitosa y se genera una región variable de cadena pesada, la proteína de cadena pesada resultante se coloca en la
superficie celular en combinación con un par de proteínas no variables, VpreB y λ5 (llamada cadena ligera sustituta), para formar un receptor de
células preB (figura 6–7a). La señalización del receptor de células preB detiene la recombinación de la cadena pesada, inicia varias rondas de
proliferación y luego solicita el comienzo de la recombinación de la cadena ligera. La recombinación de la cadena ligera se produce en el estadio de
células B preB pequeñas del desarrollo de las células B. La recombinación de la cadena ligera en el ratón se inicia en el locus κ. Si esto no tiene éxito,
continúa en el locus λ. En cada caso, la recombinación ocurre en un alelo a la vez. En los seres humanos, la recombinación de la cadena ligera puede
comenzar en el locus κ o λ. La expresión de un receptor de células B IgM de membrana intacta (figura 6–7b) apaga el reordenamiento del gen de la
cadena ligera.
FIGURA 6–7
Complejos preBCR y BCR. a) El preBCR: la cadena pesada μ se expresa en la superficie celular antes de la reorganización de la cadena ligera, en
concierto con la cadena ligera sustituta, compuesta por VpreB y λ5, y los componentes de señalización CD19 e Igα e Igβ (Igα, Igβ). El complejo preBCR
señala, a través de Igα, Igβ, que se completa el reordenamiento de la cadena pesada e inicia varias rondas de proliferación, después de lo cual
comienza el reordenamiento de la cadena ligera. b) El complejo BCR maduro se muestra aquí para comparación.
Complejos preBCR y BCR. a) El preBCR: la cadena pesada μ se expresa en la superficie celular antes de la reorganización de la cadena ligera, en
concierto con la cadena ligera sustituta, compuesta por VpreB y λ5, y los componentes de señalización CD19 e Igα e Igβ (Igα, Igβ). El complejo preBCR
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señala, a través de Igα, Igβ, que se completa el reordenamiento de la cadena pesada e inicia varias rondas de proliferación, después de lo cual
comienza el reordenamiento de la cadena ligera. b) El complejo BCR maduro se muestra aquí para comparación.
CONCEPTOS CLAVE
El reordenamiento del gen de la cadena pesada ocurre temprano en el desarrollo de las células B, y la cadena pesada resultante se expresa con
una cadena ligera sustituta formada por proteínas VpreB y λ5 para formar un receptor de células preB. La señalización del receptor de células
preB instruye a la célula a detener la recombinación de la cadena pesada y comenzar la recombinación de la cadena ligera.
La recombinación se produce secuencialmente en cada alelo de la cadena ligera, hasta que la reorganización da como resultado una cadena
ligera funcional. Un receptor intacto de células B de IgM de membrana previene un reordenamiento adicional del gen de inmunoglobulina.
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CONCEPTOS CLAVE
El reordenamiento del gen de la cadena pesada ocurre temprano en el desarrollo de las células B, y la cadena pesada resultante se expresa con
una cadena ligera sustituta formada por proteínas VpreB y λ5 para formar un receptor de células preB. La señalización del receptor de células
preB instruye a la célula a detener la recombinación de la cadena pesada y comenzar la recombinación de la cadena ligera.
La recombinación se produce secuencialmente en cada alelo de la cadena ligera, hasta que la reorganización da como resultado una cadena
ligera funcional. Un receptor intacto de células B de IgM de membrana previene un reordenamiento adicional del gen de inmunoglobulina.
La recombinación está dirigida por secuencias de señal
A fines de la década de 1970, los investigadores que secuenciaron los genes de la cadena ligera describieron por primera vez dos bloques de
secuencias conservadas: un nonámero (un conjunto de 9 pb) y un heptámero (un conjunto de 7 pb), que están altamente conservados y se
producen en las regiones no codificadoras corriente arriba de cada segmento J. El heptámero pareció terminar exactamente en la secuencia de
codificación de la región J. La secuenciación adicional mostró que el mismo motivo se repitió de manera invertida en el lado corriente abajo de las
secuencias codificadoras de la región V, nuevamente con la secuencia del heptámero terminando a ras con el segmento del gen de la región V (figura
6–8a).
FIGURA 6–8
Dos secuencias conservadas en el ADN de cadena ligera y cadena pesada funcionan como secuencias de señal de recombinación
(RSS). a) Ambas secuencias de señal consisten en un heptámero conservado y un nonámero rico en AT conservado, separados por espaciadores no
conservados de 12 o 23 pb. b) Los dos tipos de RSS tienen ubicaciones características dentro del ADN de línea germinal de cadena λ, cadena κ y cadena
pesada. Durante el reordenamiento del ADN de las cadenas pesada y ligera de Ig, los segmentos de genes adyacentes al RSS de 12 pb sólo pueden
unirse a los segmentos adyacentes al RSS de 23 pb.
Entre las secuencias de nonámero y heptámero, los investigadores describieron una secuencia espaciadora de 12 o 23 pb de longitud. Aunque la
secuencia de nucleótidos de las RSS espaciadoras no está bien conservada, el significado de las longitudes del espaciador quedó inmediatamente
claro; 12 nucleótidos es aproximadamente la longitud de un giro de la doble hélice, y 23 nucleótidos son aproximadamente dos giros. De esta manera,
la secuencia espaciadora asegura que los extremos del nonámero y el heptámero más cercanos a los espaciadores queden en el mismo lado de la
doble hélice y, por tanto, sean accesibles a la unión por la misma enzima. Los investigadores concluyeron acertadamente que habían descubierto la
secuencia de señal de ADN que dirige la recombinación entre los segmentos de los genes V y J. Por tanto, denominaron a este motivo “heptámero-
espaciador-nonámero” la secuencia de señal de recombinación o RSS.
La secuenciación de nucleótidos del RSS demostró que consta de tres elementos:
Una secuencia de consenso de 7 pb (heptámero) absolutamente conservada: 5′-CACAGTG-3′.

Un espaciador de 12 o 23 pb en el que la secuencia no está bien conservada.
Una segunda secuencia de consenso conservada, de 9 pb (nonámero): 5′-ACAAAAACC-3′.
doble hélice y, por tanto, sean accesibles a la unión por la misma enzima. Los investigadores concluyeron acertadamente que habían descubierto la
secuencia de señal de ADN que dirige la recombinación entre los segmentos de los genes V y J. Por tanto, denominaron a este motivo “heptámero-
espaciador-nonámero” la secuencia de señal de recombinación o RSS. Access Provided by:
La secuenciación de nucleótidos del RSS demostró que consta de tres elementos:
Una secuencia de consenso de 7 pb (heptámero) absolutamente conservada: 5′-CACAGTG-3′.
Un espaciador de 12 o 23 pb en el que la secuencia no está bien conservada.
Una segunda secuencia de consenso conservada, de 9 pb (nonámero): 5′-ACAAAAACC-3′.
En los segmentos de genes de cadena pesada se observó un patrón similar. Las regiones espaciadoras que separan los pares de heptámeros y
nonámeros tenían una longitud de 23 pb siguiendo los segmentos V y precediendo a los segmentos J, y una longitud de 12 pb antes y después de los
segmentos D. Las ubicaciones relativas de los espaciadores de 12 y 23 pb (figura 6–8b) sugirieron que la enzima VDJ recombinasa está diseñada para
emparejar un RSS con un espaciador de 12 pb con un segundo RSS que incluye un espaciador de 23 pb, algo que ahora se sabe que es el caso. Esto se
conoce como la regla 12/23.
Las figuras 6–9a) y b) ilustran la manera en que los RSS actúan para reunir los segmentos de genes apropiados durante la generación de genes
completos de cadena ligera y de región variable de cadena pesada.
FIGURA 6–9
La recombinación entre segmentos de gen se requiere para generar un gen que codifica para cadena ligera completa. a) La
recombinación entre una región V (en este caso, V3) y una región J (en este caso, J3) genera un único gen de cadena ligera V-J en cada célula B. Las
enzimas recombinasas reconocen la RSS corriente abajo de la región V (triángulo naranja) y la corriente arriba de la región J (triángulo marrón). En
todos los casos, una RSS con un espaciador de 12 pb (una vuelta) se empareja con una RSS con un espaciador de 23 pb (dos vueltas). Esto asegura que
no haya una unión inadvertida de V-V o J-J en los genes Ig. b) La recombinación de los segmentos V (azul), D (púrpura) y J (rojo) crea un gen completo
de región variable de cadena pesada. De nuevo, la enzima recombinasa reconoce las secuencias RSS corriente abajo de la región V, corriente arriba y
abajo de la región D, y corriente arriba de la región J, emparejando con espaciadores de 23 pb con espaciadores de 12 pb.
CONCEPTOS CLAVE
Las secuencias de señal de recombinación (RSS) contiguas con cada uno de los segmentos génicos de la región variable sirven para guiar la
maquinaria de recombinación a las ubicaciones correctas en el genoma.
Los RSS consisten en secuencias heptaméricas y nonaméricas conservadas separadas por 12 o 23 pb. De acuerdo con la regla de 12/23, la
recombinación ocurre entre una región con un espaciador de 12 pb y una segunda región con un espaciador de 23 pb.
Los segmentos de genes están unidos por un grupo diverso de proteínas

A principios de la década de 1990 se mostró que dos proteínas, codificadas por RAG1 (gen activador de la recombinación 1) y RAG2 (gen
activador de la recombinación 2), se requerían para la recombinación de los segmentos génicos de la región variable del anticuerpo. Los genes
RAG1 y RAG2 están separados por sólo 8 kb y se transcriben en direcciones opuestas. La expresión del gen RAG se produce sólo en las células del
maquinaria de recombinación a las ubicaciones correctas en el genoma.
Los RSS consisten en secuencias heptaméricas y nonaméricas conservadas separadas por 12 o 23 pb. De acuerdo con la regla de 12/23, la
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recombinación ocurre entre una región con un espaciador de 12 pb y una segunda región con un espaciador de 23 pb.
Los segmentos de genes están unidos por un grupo diverso de proteínas
A principios de la década de 1990 se mostró que dos proteínas, codificadas por RAG1 (gen activador de la recombinación 1) y RAG2 (gen
activador de la recombinación 2), se requerían para la recombinación de los segmentos génicos de la región variable del anticuerpo. Los genes
RAG1 y RAG2 están separados por sólo 8 kb y se transcriben en direcciones opuestas. La expresión del gen RAG se produce sólo en las células del
sistema inmunológico, está regulada por el desarrollo tanto en los linfocitos T como en las células B, y coincide con los periodos durante el desarrollo
linfoide, cuando los genes receptores se están ensamblando (véanse capítulos 8 y 9). El complejo de proteínas RAG1/2 es necesario para el
reconocimiento de RSS y la segmentación dirigida del ADN en la unión entre el RSS y los respectivos segmentos de codificación de región variable.
El RAG1/2 funcional se presenta como un tetrámero y cada proteína se representa dos veces en el complejo de proteína activa. El reciente análisis
cristalográfico de rayos X ha arrojado luz sobre las ubicaciones relativas de los dos monómeros RAG1 y los dos monómeros RAG2 dentro del complejo
tetramérico (figuras 6–10a) y b).
FIGURA 6–10
Características estructurales de las proteínas de la recombinasa RAG1/2. a) Las proteínas RAG1/2 tetraméricas se muestran en tres
dimensiones extraídas del análisis cristalográfico de rayos X, en complejo con los RSS, colocando las secuencias espaciadoras de 12 y 23 pb para
permitir la escisión en el límite de la secuencia de codificación y heptámeros del RSS. b) Un modelo hipotético de cómo dos regiones codificadoras,
para unirse, se pueden organizar espacialmente, estabilizadas por el complejo RAG1 y RAG2 recombinasa. c) La proteína RAG1 tiene una longitud de 1
040 aminoácidos. La región de RAG1 que se une al nonámero RSS se encuentra en el lado aminoterminal del sitio catalítico, que contiene tres
aminoácidos ácidos, D600, D708 y E962, necesarios para la escisión del ADN. El sitio de unión al heptámero y varios residuos que interactúan con RAG2
también se encuentran dentro de la región central. La región ZnA es importante para la homodimerización con su compañero RAG1 en la proteína
tetramérica funcional. Los 383 aminoácidos aminoterminales en RAG1 mejoran su actividad catalítica. La actividad de la ubiquitina ligasa ubiquitinila
la histona H3 y puede ayudar a liberar la unión estrecha inicial de RAG1 y permitir que la catálisis proceda. RAG2 interactúa con RAG1 y, como RAG1,
también existe como dímero en el tetrámero RAG1/2. La región central aminoterminal de RAG2 mejora la unión de RAG1 al ADN y se requiere para que
se produzca la escisión del ADN. Un dedo de homeodominio de la planta (PHD) (llamado así porque se descubrió originalmente en las plantas) se une
específicamente a un residuo de lisina trimetilado en la posición 4 en la histona H3 (H3K4me3) y es fundamental para guiar RAG1/2 a regiones de
cromatina activa. En el extremo carboxilo terminal de RAG2 hay un residuo de treonina, T490, que se fosforila durante las fases S, G2 y M del ciclo
celular, que induce la proteólisis de RAG2. Por tanto, RAG2 está activo sólo en células no divisorias.
La figura 6–10c) muestra la ubicación de secuencias funcionalmente importantes en las estructuras primarias de RAG1 y RAG2. El sitio activo del
complejo de recombinasa está ubicado en la subunidad RAG1 y contiene dos residuos de ácido aspártico y un residuo de ácido glutámico (D600, D708
y E962, respectivamente). Este sitio activo “motivo DDE” se encuentra en muchas enzimas que escinden el ADN, como las endonucleasas, transposasas
se produzca la escisión del ADN. Un dedo de homeodominio de la planta (PHD) (llamado así porque se descubrió originalmente en las plantas) se une
específicamente a un residuo de lisina trimetilado en la posición 4 en la histona H3 (H3K4me3) y es fundamental para guiar RAG1/2 a regiones de
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cromatina activa. En el extremo carboxilo terminal de RAG2 hay un residuo de treonina, T490, que se fosforila durante las fases S, G2 y M del ciclo
celular, que induce la proteólisis de RAG2. Por tanto, RAG2 está activo sólo en células no divisorias.
La figura 6–10c) muestra la ubicación de secuencias funcionalmente importantes en las estructuras primarias de RAG1 y RAG2. El sitio activo del
complejo de recombinasa está ubicado en la subunidad RAG1 y contiene dos residuos de ácido aspártico y un residuo de ácido glutámico (D600, D708
y E962, respectivamente). Este sitio activo “motivo DDE” se encuentra en muchas enzimas que escinden el ADN, como las endonucleasas, transposasas
y recombinasas. La figura 6–10c) también identifica los dominios en RAG1 que se unen a las regiones nonamérica y heptamérica de la RSS y muestra
que la región de unión al heptámero se superpone con la parte de RAG1 que interactúa con RAG2. ZnA y ZnB en RAG1 son regiones de las proteínas
que forman dedos de zinc, dominios de proteínas alargados estabilizados por la coordinación de un ion Zn2+.
La región ZnA de la proteína ayuda a la unión inicial de RAG1 a la cromatina activa a través de su capacidad para interactuar con la histona H3. Sin
embargo, una vez que el complejo RAG1/2 está en su lugar, esta unión inhibe la escisión del ADN por RAG1/2. Se cree que la actividad de la ubiquitina
ligasa, ubicada en la misma región de la proteína, ubiquitinila la proteína H3, permitiendo que la liberación de RAG1 medie en su función de escisión
del ADN. Más recientemente, se ha demostrado que esta misma actividad de la ubiquitina ligasa activa automáticamente la actividad de la recombinasa
RAG1.
La región central necesaria para la actividad de RAG2 se encuentra en el extremo aminoterminal de la molécula de RAG2, mientras que la región del
homeodominio de la planta (PHD, plant homeodomain) ayuda a guiar el complejo hacia el ADN activo que lleva la marca de histonas H3K4me3. El
residuo de treonina T490 en RAG2 se fosforila durante las fases S, G2 y M del ciclo celular, y esta fosforilación desencadena la destrucción de RAG2.
Esto asegura que el complejo no corta el ADN mientras la célula está en división.
Los experimentos bioquímicos han demostrado que las actividades esenciales del complejo RAG1/2 pueden realizarse mediante el llamado “complejo
central”, que consiste en los residuos 384–1008 de RAG1 y los residuos 1–383 de RAG2.
Sólo tres de las proteínas implicadas en la recombinación V(D)J son exclusivas de los linfocitos: RAG1, RAG2 y desoxinucleotidil transferasa
terminal (T d T, terminal deoxynucleotidyl transferase). Al igual que RAG1/2, la TdT también se expresa sólo en los linfocitos en desarrollo. Agrega
nucleótidos (“N”) no contemplados a los extremos 3′ libres de los extremos codificadores de los segmentos V, D y J de la cadena pesada después de su
escisión por las recombinasas RAG1/2. (Estos nucleótidos se designan como “no contemplados” porque no están presentes en la línea germinal, sino
que se agregan al ADN de una célula somática.) La actividad TdT, por tanto, contribuye a la generación de diversidad de genes de receptores
adicionales en la región CDR3 del anticuerpo de cadena pesada.
Otras proteínas que participan en el proceso de recombinación no son específicas del tejido linfoide. Las proteínas 1 y 2 del grupo B de alta movilidad
(HMGB1 y HMGB2) actúan de manera intercambiable para mejorar la unión de RAG1/2 a la RSS y también pueden facilitar la flexión del ADN en el sitio
de recombinación. Mientras que la unión de los RSS por RAG1/2 requiere sólo las proteínas RSS y HMGB, otros factores celulares, la mayoría
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Pagede23
los/ 60
cuales son parte de la vía de reparación de ADN de la unión final no homóloga (NHEJ), son necesarios para lograr la recombinación V(D)J. La
participación de proteínas particulares en varios pasos en este proceso se dedujo de las observaciones de la recombinación V(D)J en sistemas
naturales y generados artificialmente que carecen de una o más de las proteínas. Las proteínas que se sabe que participan en la unión V(D)J se
escisión por las recombinasas RAG1/2. (Estos nucleótidos se designan como “no contemplados” porque no están presentes en la línea germinal, sino
que se agregan al ADN de una célula somática.) La actividad TdT, por tanto, contribuye a la generación de diversidad de genes de receptores
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adicionales en la región CDR3 del anticuerpo de cadena pesada.
Otras proteínas que participan en el proceso de recombinación no son específicas del tejido linfoide. Las proteínas 1 y 2 del grupo B de alta movilidad
(HMGB1 y HMGB2) actúan de manera intercambiable para mejorar la unión de RAG1/2 a la RSS y también pueden facilitar la flexión del ADN en el sitio
de recombinación. Mientras que la unión de los RSS por RAG1/2 requiere sólo las proteínas RSS y HMGB, otros factores celulares, la mayoría de los
cuales son parte de la vía de reparación de ADN de la unión final no homóloga (NHEJ), son necesarios para lograr la recombinación V(D)J. La
participación de proteínas particulares en varios pasos en este proceso se dedujo de las observaciones de la recombinación V(D)J en sistemas
naturales y generados artificialmente que carecen de una o más de las proteínas. Las proteínas que se sabe que participan en la unión V(D)J se
describen en el cuadro 6–2. El Recuadro de enfoque clínico 6–2 describe con más detalle algunas de las inmunodeficiencias sufridas por
individuos con actividades mutadas o insuficientes de las enzimas involucradas en la recombinación V(D)J. Se pueden encontrar descripciones
adicionales de estos síndromes de inmunodeficiencia en el capítulo 18.
RECUADRO 6–2
ENFOQUE CLÍNICO: Algunas inmunodeficiencias resultan de la recombinación del gen del receptor deteriorado
Dado que las enzimas RAG1/2 son responsables de los reordenamientos de los genes BCR y TCR, las mutaciones en los genes que codifican RAG1 o
RAG2 tienen consecuencias catastróficas para el sistema inmunológico, lo que resulta en pacientes con inmunodeficiencia combinada grave o SCID.
Los genes que codifican RAG1/2 están ubicados en el cromosoma humano 11 (es decir, un autosoma, no un cromosoma sexual). Por tanto, tales
mutaciones se heredan de una manera autosómica recesiva.
Los bebés que nacen con un gen RAG1 o RAG2 no funcional no tienen esencialmente células B o T circulantes, aunque sí expresan niveles normales
de los citolíticos NK y sus células mieloides y eritroides son normales en número y función. Debido a que los bebés reciben anticuerpos de manera
pasiva de la circulación materna, la primera manifestación de esta enfermedad es la ausencia completa de la función de los linfocitos T. Por tanto,
estos niños sufren infecciones severas y recurrentes con hongos y virus que normalmente serían combatidos por los linfocitos T en un neonato
saludable. La SCID solía ser inevitablemente fatal en los primeros meses de vida, a menos que los bebés fueran situados directamente en un
ambiente estéril y permanecieran allí. La vida útil de un paciente con SCID podría prolongarse al prevenir el contacto con todos los
microorganismos potencialmente dañinos. El aire tenía que ser filtrado, todos los alimentos esterilizados, y no podían tener contacto directo con
otras personas. Ese aislamiento era factible sólo como una medida temporal, pendiente de tratamiento.
Hoy en día, los bebés diagnosticados tempranamente con deficiencia de RAG1/2 se pueden tratar con éxito mediante trasplante de médula ósea. Si
se puede encontrar un donante adecuado, y el trasplante se realiza temprano en el primer año de vida del paciente, las probabilidades de que el
paciente sobreviva a una vida normal son de 97% o más.
Los pacientes que portan mutaciones que resultan en un gen RAG1 o RAG2 parcialmente activo o deteriorado se diagnostican con el síndrome de
Omenn. Los pacientes con síndrome de Omenn no tienen células B circulantes y una arquitectura anormal de los ganglios linfáticos con deficiencias
en las zonas de células B de los ganglios linfáticos. Aunque algunos linfocitos T están presentes, son oligoclonales (derivados de muy pocos
precursores y, por tanto, tienen muy pocos receptores diferentes). Estos linfocitos T tienden a activarse de manera inadecuada. No responden
normalmente a los mitógenos ni a los antígenos in vitro. Esta afección, al igual que la deficiencia de RAG1/2, es invariablemente fatal, a menos que
se corrija con un trasplante de médula ósea.
Si la deficiencia en los genes RAG1/2 causa una pérdida tan catastrófica de la función inmune, tiene sentido que la pérdida de cualquiera de los
otros genes que codifican las proteínas implicadas en la recombinación V(D)J también resultaría en un fenotipo SCID. Algunas de estas proteínas se
describen en el cuadro 6–2. En 1998 se determinó que la deficiencia de la enzima reparadora del ADN de Artemis también provocaba la pérdida de la
función de las células T y B frente a la actividad normal de las células NK. (Artemis, como se describe en el texto, abre la horquilla que se forma
después de que RAG1/2 crea la rotura de doble cadena en el ADN del gen receptor.) La pérdida de Artemis da lugar a un síndrome de SCID conocido
como SCID de Athabascan. Dado que Artemis es necesaria para la reparación normal del ADN, así como para la recombinación V(D)J, los pacientes
con SCID de Athabascan también sufren una mayor sensibilidad a la radiación de los fibroblastos de la piel y las células de la médula ósea. De
manera similar, los pacientes que sufren una deficiencia en la ADN ligasa IV presentan una inmunodeficiencia que afecta a las células T, B y NK.
Como en el caso de las deficiencias en la actividad de Artemis, la ADN ligasa IV también está implicada en las funciones de reparación del ADN fuera
del sistema inmunológico, por lo que estos pacientes también sufren de inestabilidad cromosómica generalizada, radiosensibilidad y retraso en el
desarrollo y crecimiento.
Un defecto de la SCID en ratones, primero señalado y caracterizado por Melvin Bosma y sus colegas, resulta de una mutación sin sentido en el gen
que codifica ADN-PKcs. Aunque se ha encontrado una mutación recesiva similar en los caballos árabes, se han reportado pocos casos humanos de
SCID, si es que hubiera alguno, que portara esta mutación.
REFERENCIAS
Mombaerts P, et al. RAG-1-deficient mice have no mature B and T lymphocytes. Cell. 1992;68:869.
Como en el caso de las deficiencias en la actividad de Artemis, la ADN ligasa IV también está implicada en las funciones de reparación del ADN fuera
del sistema inmunológico, por lo que estos pacientes también sufren de inestabilidad cromosómica generalizada, radiosensibilidad y retraso en el
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desarrollo y crecimiento.
Un defecto de la SCID en ratones, primero señalado y caracterizado por Melvin Bosma y sus colegas, resulta de una mutación sin sentido en el gen
que codifica ADN-PKcs. Aunque se ha encontrado una mutación recesiva similar en los caballos árabes, se han reportado pocos casos humanos de
SCID, si es que hubiera alguno, que portara esta mutación.
REFERENCIAS
Mombaerts P, et al. RAG-1-deficient mice have no mature B and T lymphocytes. Cell. 1992;68:869.
Abe T, et al. Evidence for defects in V(D)J rearrangements in patients with severe combined immunodeficiency. Journal of Immunology.
1994;152:5504.
Villa A, et al. Partial V(D)J recombination leads to Omenn syndrome. Cell. 1998;93:885.
Li L, et al. A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans. Journal of Immunology.
2002;168:6323.
Bosma GC, Custer RP, Bosma MJ. A severe combined immunodeficiency mutation in the mouse. Nature. 1983;301:527.
CONCEPTOS CLAVE
La recombinación V(D)J se produce a nivel del ADN y es catalizada por las enzimas RAG1 y RAG2 recombinasas específicas de los linfocitos que
actúan en concierto con la TdT y las enzimas de la vía de unión final no homóloga.
El complejo RAG1/2 contiene dos moléculas, cada una de RAG1 y RAG2, y es responsable de reconocer y cortar el ADN en la unión precisa entre
las regiones que codifican la inmunoglobulina y el RSS.
La recombinación V(D)J ocurre en una serie de pasos bien regulados
El proceso de recombinación V(D)J ocurre en varias etapas bien definidas (figura de panorama general 6–11). El producto final de cada
reordenamiento exitoso es un gen de Ig intacto, en el que los segmentos V y J (cadena ligera) o los segmentos V, D y J (cadena pesada) se hacen
contiguos (enrasados) entre sí, para crear un gen de cadena pesada o de cadena ligera completo. Las nuevas articulaciones en el gen de la región V del
anticuerpo, creadas por este proceso de recombinación se denominan uniones codificadoras. Durante el proceso de recombinación V(D)J de la
región variable de la cadena pesada, o de la recombinación V-J de la región variable de la cadena λ, el ADN intermedio se elimina y se pierde como un
círculo de escisión o episoma (figura 6–11a). En el caso del gen de la cadena ligera de κ, aproximadamente 50% de los segmentos del gen Vκ en la línea
germinal se encuentran en la orientación transcripcional opuesta a los segmentos del gen Jκ. En estos casos, el ADN intermedio se invierte y las
secuencias escindidas se retienen en el cromosoma corriente arriba del gen recombinado (véase figura 6–11b). Independientemente de si las
articulaciones entre los dos heptámeros RSS se pierden como círculos de escisión o se retienen en el ADN corriente arriba, se les denomina uniones
de señal.
FIGURA 6–11
DE PANORAMA GENERAL
Recombinación de genes de región variable de inmunoglobulina
El complejo RAG1/2 tetramérico (representado por los óvalos acuosos) se une a los RSS (generalmente se une primero al RSS de 12 pb) y cataliza la
recombinación. Otras enzimas que pertenecen a la vía de unión final no homóloga (NHEJ) ligan la señal y las uniones codificadoras. En esta figura no
se muestran los mecanismos adicionales que generan diversidad en las uniones V-D y D-J del gen de la cadena pesada de Ig. Véase el texto para más
detalles. a) La recombinación entre los segmentos Vκ y Jκ dispuestos en la misma orientación transcripcional en el genoma de la línea germinal da
como resultado la escisión de un episoma de ADN circular. b) La recombinación entre los segmentos Vκ y Jκ dispuestos en la orientación
transcripcional opuesta en el genoma de la línea germinal da como resultado la inversión del ADN intermedio.
se muestran los mecanismos adicionales que generan diversidad en las uniones V-D y D-J del gen de la cadena pesada de Ig. Véase el texto para más
detalles. a) La recombinación entre los segmentos Vκ y Jκ dispuestos en la misma orientación transcripcional en el genoma de la línea germinal da
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como resultado la escisión de un episoma de ADN circular. b) La recombinación entre los segmentos Vκ y Jκ dispuestos en la orientación
transcripcional opuesta en el genoma de la línea germinal da como resultado la inversión del ADN intermedio.
La primera fase del proceso de recombinación, el reconocimiento de ADN y la escisión, es catalizada por las proteínas RAG1/2 que actúan con una
proteína HMGB1/2. La segunda fase, el procesamiento final y la unión, requiere, además de RAG1/2, un conjunto más complejo de actividades
enzimáticas: Artemis, otras proteínas NHEJ y TdT (sólo para la combinación de cadenas pesadas). Los pasos individuales involucrados en el proceso
de recombinación entre los segmentos Vκ y Jκ se muestran secuencialmente en la figura 6–12.
FIGURA 6–12
Mecanismo de recombinación V(D)J, ilustrado para la unión de Vκ a Jκ. El tetrámero RAG1/2 (óvalos acuosos) y las proteínas HMGB1/2 se
unen a los RSS y catalizan la formación de sinapsis. La cadena de codificación (5′ → 3′) de ADN se dibuja como una línea gruesa, y la cadena no
codificadora (3′ → 5′), como una línea delgada. Para los pasos 2 a 5 mostramos sólo los eventos asociados con el segmento génico de la región Vκ,
aunque la división de una sola hebra, la formación de horquilla y la adición de nucleótidos no contemplados se producen simultáneamente en los
bordes de los segmentos Vκ y Jκ. En este ejemplo, las regiones V y J se codifican en la misma dirección en el cromosoma, por lo que el ADN que codifica
los RSS y el ADN intermedio se libera en el núcleo como un episoma circular y se perderá en la división celular. El ADN que estaba en la hebra de
codificación de la región V antes de la reordenación está envalentonado. La unión de la señal se encuentra entre los residuos que estaban en
contigüidad con las regiones V y J, respectivamente. Sólo se escribe la secuencia de heptámero para preservar la claridad. Los nucleótidos codificados
en el genoma de la línea germinal se muestran en negro; los nucleótidos P están en azul. Los nucleótidos no contemplados añadidos por Page
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, TdT en26las
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uniones VD y DJ de cadena pesada se muestran en rojo. Los pasos 8, 9 y 10 ocurren sólo en loci de cadena pesada. Véase texto para más detalles.
unen a los RSS y catalizan la formación de sinapsis. La cadena de codificación (5′ → 3′) de ADN se dibuja como una línea gruesa, y la cadena no
codificadora (3′ → 5′), como una línea delgada. Para los pasos 2 a 5 mostramos sólo los eventos asociados con el segmento génico de la región Vκ,
aunque la división de una sola hebra, la formación de horquilla y la adición de nucleótidos no contemplados se producen simultáneamente en los
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bordes de los segmentos Vκ y Jκ. En este ejemplo, las regiones V y J se codifican en la misma dirección en el cromosoma, por lo que el ADN que codifica
los RSS y el ADN intermedio se libera en el núcleo como un episoma circular y se perderá en la división celular. El ADN que estaba en la hebra de
codificación de la región V antes de la reordenación está envalentonado. La unión de la señal se encuentra entre los residuos que estaban en
contigüidad con las regiones V y J, respectivamente. Sólo se escribe la secuencia de heptámero para preservar la claridad. Los nucleótidos codificados
en el genoma de la línea germinal se muestran en negro; los nucleótidos P están en azul. Los nucleótidos no contemplados añadidos por TdT en las
uniones VD y DJ de cadena pesada se muestran en rojo. Los pasos 8, 9 y 10 ocurren sólo en loci de cadena pesada. Véase texto para más detalles.
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Paso 1 Reconocimiento de la secuencia de señal de recombinación (RSS) por el complejo enzimático RAG1/RAG2. El tetrámero de recombinasa
RAG1/2 forma un complejo con el RSS junto a uno de los dos segmentos de genes que se unirán. El enlace generalmente se inicia en el RSS que
contiene el espaciador de 12 pb. La unión del complejo RAG1/2 se ve reforzada por las proteínas HMGB1/2, que también pueden servir para inducir y
estabilizar la flexión del ADN, facilitando su escisión. El segundo RSS está vinculado por el complejo RAG1/2 y los dos segmentos génicos que se unen
se ponen en contacto (sinapsis). Los modelos actuales basados en estudios cristalográficos recientes sugieren que la unión de un tipo de espaciador
induce un cambio conformacional en el sitio de unión al ADN de RAG1/2 que acomoda específicamente el tipo opuesto de espaciador, lo que hace
cumplir la regla 12/23.
Paso 2 Escisión de una hebra en la unión de las secuencias de codificación y señal. La proteína RAG1 crea entonces hebras monocatenarias, 5′ de la
secuencia de señal heptamérica en la hebra codificadora de cada segmento V (es decir, en la unión entre el segmento V y el heptámero) y en la unión
región heptámero-J. (La figura 6–12 muestra este proceso sólo para el segmento V.)
Paso 3 Formación de las horquillas de las regiones V y J y señal de extremos romos. El grupo 3′-hidroxilo libre al final de la cadena codificadora del
segmento V ahora ataca al grupo fosfato en la cadena V opuesta, no codificadora, formando un nuevo enlace fosfodiéster covalente a través de la
doble hélice y produciendo una estructura de ADN en forma de horquilla en el segmento V lateral de la rotura. Esto se llama el final de codificación.
Simultáneamente, se forma un extremo romo de ADN en el borde de la secuencia de señal heptamérica como resultado de hacer un corte limpio a
través de ambas cadenas de ADN, sin que sobresalga. Este es el final de la señal. El mismo proceso ocurre simultáneamente en el lado J de la
articulación incipiente. En esta etapa, las proteínas RAG1/2 y las proteínas HMGB1/2 todavía están asociadas con los finales de codificación y señal de
los segmentos V y J en un complejo posterior a la escisión. Se cree que la proteína serina treonina cinasa, ataxia telangiectasia mutada (ATM),
desempeña un papel importante en la estabilización de este complejo y minimiza los eventos de recombinación aberrantes en este punto del proceso.
Paso 4 Finaliza la ligadura de la señal. La proteína NHEJ, la ADN ligasa IV, luego liga los extremos romos libres para formar la unión de señal.
Paso 5 Escisión de la horquilla. A continuación, la endonucleasa, Artemis, abre las horquillas en los extremos de las regiones V y J de una de las tres
maneras. El enlace idéntico que se formó por la reacción descrita en el paso 3 se puede reabrir para crear un extremo romo en la unión codificadora.
Alternativamente, la horquilla se puede abrir de forma asimétrica, ya sea en la “parte superior” o en la “parte inferior”, para producir un saliente de 5′
o 3′, respectivamente. Artemis es un miembro de la ruta NHEJ y requiere la activación de la cinasa NHEJ, ADN-PKcs, que se une a los extremos de las
horquillas de ADN a través de sus subunidades de proteínas de unión al ADN Ku70/80. El saliente más común creado por la escisión mediada por
Artemis en las uniones de genes de inmunoglobulina es un saliente de 3′ que deja dos residuos no pareados. Además de la apertura de la horquilla, el
complejo Artemis-ADN-PKcs también posee actividad de endonucleasa de ADN de cadena simple y doble que es capaz de eliminar varias bases
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Page de
28 ADN
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o pares de bases en cada lado de la unión naciente. Esta actividad rara vez se observa en la unión de señal, pero ocurre a menudo en la unión
codificadora. El número de nucleótidos que pueden perderse en cada lado de la unión varía de 0 a 14.
Paso 5 Escisión de la horquilla. A continuación, la endonucleasa, Artemis, abre las horquillas en los extremos de las regiones V y J de una de las tres
maneras. El enlace idéntico que se formó por la reacción descrita en el paso 3 se puede reabrir para crear un extremo Universidad del Valle de Mexico
romo en la unión codificadora.
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Alternativamente, la horquilla se puede abrir de forma asimétrica, ya sea en la “parte superior” o en la “parte inferior”, para producir un saliente de 5′
o 3′, respectivamente. Artemis es un miembro de la ruta NHEJ y requiere la activación de la cinasa NHEJ, ADN-PKcs, que se une a los extremos de las
horquillas de ADN a través de sus subunidades de proteínas de unión al ADN Ku70/80. El saliente más común creado por la escisión mediada por
Artemis en las uniones de genes de inmunoglobulina es un saliente de 3′ que deja dos residuos no pareados. Además de la apertura de la horquilla, el
complejo Artemis-ADN-PKcs también posee actividad de endonucleasa de ADN de cadena simple y doble que es capaz de eliminar varias bases de ADN
o pares de bases en cada lado de la unión naciente. Esta actividad rara vez se observa en la unión de señal, pero ocurre a menudo en la unión
codificadora. El número de nucleótidos que pueden perderse en cada lado de la unión varía de 0 a 14.
Paso 6 La extensión de la proyección puede llevar a la adición de nucleótidos palindrómicos. En los reordenamientos de la cadena ligera de Ig, los
salientes de nucleótidos resultantes de los pasos descritos anteriormente pueden actuar como sustratos para las enzimas reparadoras de ADN NHEJ,
lo que lleva a los nucleótidos palindrómicos (P) de doble cadena en la unión codificadora. Por ejemplo, en la fila superior de bases en la región V
que se muestra en la figura 6–12, paso 6, leyendo en la dirección de 5′ a 3′, se lee TCGA. La lectura hacia atrás en la cadena inferior desde el punto de
ligadura también produce TCGA. La naturaleza palindrómica de las bases en esta unión es una función directa de una reacción de apertura de
horquilla asimétrica. La adición de nucleótido P también puede ocurrir en las uniones V-D y D-J de los segmentos génicos de la cadena pesada pero,
como se describe a continuación, otros procesos pueden intervenir para agregar una mayor diversidad en las uniones VH-D y D-JH.
Paso 7 Ligadura de los segmentos V y J de cadenas ligeras. La ADN ligasa IV repara las uniones de señal, así como las uniones codificadoras. La ADN
ligasa IV generalmente se encuentra en un complejo con XRCC4, lo que ayuda a activarlo. Sin embargo, mientras que en las uniones de señal, la
ligadura casi siempre ocurre sin la adición o deleción de cualquier nucleótido, la situación puede ser más compleja en las uniones codificadoras. Las
enzimas de la vía NHEJ incluyen polimerasas, así como Artemis y ADN ligasa. Como se mencionó anteriormente, la actividad endonucleasa de Artemis a
veces mordisquea los finales de codificación después de la apertura de la horquilla (véase cuadro 6–2). Además, las ADN polimerasas asociadas con la
ruta NHEJ, en particular la ADN polimerasa (Pol) λ y la ADN Pol μ, son menos fieles que la ADN polimerasa convencional, incluso cuando actúan de una
manera dependiente de la plantilla. Aún más dramáticamente, el ADN Pol μ, como TdT, es capaz de polimerizar el ADN de una manera no dependiente
de la plantilla y, por tanto, es capaz de agregar nucleótidos aleatorios en la unión codificadora.
Por tanto, los mecanismos de reparación NHEJ pueden generar una diversidad significativa de nucleótidos en la unión codificadora de la cadena
ligera, incluso en ausencia de TdT, que actúa principalmente en las uniones de cadena pesada.
El análisis comparativo de la secuencia de los genes de Ig de la línea germinal y de las células B maduras demostró que una adición particularmente
extensa de nucleótidos no contemplados podría identificarse en secuencias de cadena pesada. Estas secuencias de nucleótidos adicionales
ocurrieron tanto en las uniones VH-D como en las D-JH. La secuenciación comparativa cuidadosa de las secuencias de la cadena pesada de la línea
germinal frente a la de las células B somáticas reveló que los nucleótidos a menudo se perdían en estas uniones. Dos tipos distintos de actividades
catalizadas por enzimas son responsables de estos hallazgos en las secuencias VH.
Paso 8 Recorte de exonucleasa. La actividad exonucleasa recorta los bordes de las uniones del ADN de la región V. Dado que las proteínas RAG
pueden recortar el ADN cerca de un colgajo 3′, es posible que las proteínas RAG puedan cortar algunos de los nucleótidos perdidos. Alternativamente,
como se describe en el paso 5, el complejo Artemis-ADN-PKcs podría ser la enzima responsable de la función de endonucleasa asociada a V(D)J. El
recorte extenso de exonucleasa es más común en las dos uniones del gen V de cadena pesada (V-D y D-J) que en la unión V-J de la cadena ligera. En los
casos en que el recorte es extenso, puede conducir a la pérdida de toda la región D, así como a la eliminación de cualquier nucleótido P formado como
resultado de la escisión asimétrica de la horquilla.
Paso 9 Adición de nucleótidos N. (Lo más probable es que ocurra simultáneamente con el paso 8.) La TdT agrega nucleótidos no contemplados
(N) a las uniones codificadoras de los genes de cadena pesada después de la escisión de la horquilla. Esta enzima puede agregar hasta 20 nucleótidos
a cada lado de la unión. Los dos extremos se mantienen unidos a lo largo de este proceso por el complejo de enzimas RAG1/2. La adición de
nucleótido N mediada por TdT en las uniones codificadoras de los genes de la cadena pesada se observa más comúnmente que en las uniones de la
cadena ligera, porque la TdT se expresa en las fases más tempranas de la recombinación V(D)J cuando los genes de la cadena pesada, pero no de la
cadena ligera, se están reorganizando. La actividad de TdT generalmente se apaga antes de que comiencen los reordenamientos de la cadena ligera
en ratones, aunque la actividad residual de TdT se encuentra durante el reordenamiento de la cadena ligera en los seres humanos. Además, como se
describió antes, algunas adiciones de nucleótidos no contemplados en las uniones de cadenas ligeras pueden estar mediadas por la Pol μ de ADN
NHEJ.
Paso 10 Ligadura y reparación del gen de la cadena pesada. Este paso final es idéntico a la ligadura y reparación de los genes de la cadena ligera y está
mediado por la ADN ligasa IV que actúa en concierto con XRCC4.
Al considerar la creación de un gen de región variable de inmunoglobulina, siempre debemos tener en cuenta el hecho de que la adición de
nucleótidos y/o el recorte de exonucleasa en las uniones V(D)J no se produce necesariamente en grupos de tres nucleótidos, por lo que puede
conducir a unión fuera de fase. Las secuencias del segmento V recombinado, en las que el recorte ha causado la pérdida del marco de lectura correcto
para el proceso de transcripción, no pueden codificar moléculas de anticuerpos, y se dice que tales reordenamientos son improductivos. Si la
recombinación en un locus de cadena pesada no es productiva, la reorganización en el otro alelo se inicia de inmediato. El reordenamiento no
describió antes, algunas adiciones de nucleótidos no contemplados en las uniones de cadenas ligeras pueden estar mediadas por la Pol μ de ADN
NHEJ. Universidad del Valle de Mexico
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Paso 10 Ligadura y reparación del gen de la cadena pesada. Este paso final es idéntico a la ligadura y reparación de los genes de la cadena ligera y está
mediado por la ADN ligasa IV que actúa en concierto con XRCC4.
Al considerar la creación de un gen de región variable de inmunoglobulina, siempre debemos tener en cuenta el hecho de que la adición de
nucleótidos y/o el recorte de exonucleasa en las uniones V(D)J no se produce necesariamente en grupos de tres nucleótidos, por lo que puede
conducir a unión fuera de fase. Las secuencias del segmento V recombinado, en las que el recorte ha causado la pérdida del marco de lectura correcto
para el proceso de transcripción, no pueden codificar moléculas de anticuerpos, y se dice que tales reordenamientos son improductivos. Si la
recombinación en un locus de cadena pesada no es productiva, la reorganización en el otro alelo se inicia de inmediato. El reordenamiento no
productivo en ambos alelos conduce a la apoptosis de la célula en desarrollo, ya que no recibe las señales de supervivencia necesarias del preBCR
(véase capítulo 9). Una vez que comienzan los reordenamientos de la cadena ligera, se produce un reordenamiento secuencial de los alelos de la
cadena ligera, si los reordenamientos anteriores no tienen éxito.
La escisión y el reordenamiento de los segmentos de ADN dentro de las células somáticas de un genoma de mamífero es un hecho inusual y llevó a los
científicos a cuestionarse cómo podría haber evolucionado este mecanismo. La evidencia convincente ahora apoya el origen evolutivo de los genes
que codifican el complejo RAG1/2 como una unidad de transposón que saltó en un gen receptor del antígeno primitivo. Esto se discute más adelante
en el Recuadro de evolución 6–3.
RECUADRO 6–3
EVO LUCIÓN: Un mecanismo central del sistema inmune adaptativo tiene un origen evolutivo sorprendente
La característica distintiva del sistema inmune adaptativo es la existencia de receptores de antígenos altamente diversos generados por los
reordenamientos del gen V(D)J efectuados por la RAG1/2 recombinasa. Por tanto, comprender cómo evolucionó la RAG1/2 recombinasa es clave
para comprender la formación del sistema inmunitario adaptativo durante la evolución de los vertebrados. Una serie de observaciones seminales
realizadas a principios de la década de 1990 dio origen a la idea de que el proceso de recombinación V(D)J puede tener sus inicios en la inserción de
un gen transposasa en un gen receptor de antígeno ancestral. La transposición y la recombinación V(D)J comparten un marco conceptual en el
sentido de que ambos son sistemas en los que los segmentos de ADN “se sujetan” mediante secuencias de señal cortas y luego se mueven
alrededor del genoma por mecanismos que escinden y vuelven a unirse al ADN. A medida que se han realizado más experimentos, esta idea se ha
ido ampliando de manera progresiva, y ahora parece extremadamente probable que el sistema RAG haya evolucionado a partir de un antiguo
transposón.
Estructuralmente, los RSS tienen todas las características de una unidad de reconocimiento para la actividad transposasa. Todos los transposones
llevan secuencias que actúan en cis (secuencias en la misma cadena de ADN que serán atacadas) que deben ser reconocidas por una enzima
transposasa. Estas secuencias suelen ser secuencias cortas (repeticiones invertidas terminales o TIR [terminal inverted repeats]) en cualquiera de
los extremos del transposón. La presencia de los RSS a cada lado de cada uno de los segmentos de genes variables en las células T y B sugiere su
origen como secuencias de reconocimiento para los elementos transponibles. El análisis de secuencia de los RSS de vertebrados demostró una
homología de secuencia considerable con las secuencias TIR de la familia Transib de transposones. Esta homología es más aguda en la secuencia
heptamérica conservada. Además, se ha demostrado que la enzima RAG1 en sí misma tiene una considerable homología de secuencia con la enzima
transposasa Transib, lo que brinda un apoyo adicional al origen evolutivo de la recombinación V(D)J como una forma de transposición. Sin
embargo, no se encontró ningún homólogo para RAG2 en el sistema de transposasa Transib.
Apoyando aún más la idea de que la recombinación V(D)J tiene sus orígenes en la transposición, la recombinación V(D)J y la escisión y reparación
del transposón han demostrado ser muy similares, mecánicamente. Durante el movimiento de un transposón, los dos extremos del transposón se
mantienen juntos en un complejo de nucleoproteínas, perfectamente análogo al complejo sináptico generado durante la recombinación V(D)J. En
el sitio catalítico de RAG1, la recombinación V(D)J utiliza tres residuos ácidos: DDE (dos residuos de ácido aspártico y un residuo de ácido
glutámico). Esta misma tríada de aminoácidos ácidos es característica de los sitios de escisión del ADN de la familia de transposasas DDE. La tríada
ácida coordina los iones metálicos (lo más probable es que sean iones de magnesio in vivo) tanto en las transposasas DDE como en RAG1. Los
investigadores demostraron que tanto las transposasas DDE como RAG1 catalizan el corte de hebra simple seguido de la formación de horquilla
mediada por transesterificación.
Si RAG1 evolucionó a partir de una transposasa Transib, la siguiente pregunta obvia era si la transposasa Transib podría mediar la recombinación
del segmento del gen Ig. Para investigar esto, los científicos establecieron un sistema de prueba en el que los fibroblastos 3T3 de ratón se
transfectaron por primera vez con un sustrato de recombinación RAG1/2 (figura 1). Tenga en cuenta que, en este sustrato, la dirección
transcripcional del segmento del gen Vκ es opuesta a la del sustrato Jκ; recuerde que esto requiere que la secuencia de intervención se invierta
durante el proceso de recombinación V-J (figura 6–11b). La inversión de esta secuencia en el sustrato de recombinación de prueba utilizado en este
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Page 30), / 60
experimento permitiría entonces la expresión del gen de la xantina-guanina fosforribosiltransferasa (GPT, guanine phosphoribosyltransferase
que confiere resistencia de la célula al antibiótico ácido micofenólico (MPA, mycophenolic acid). Los eventos de recombinación podrían, por tanto,
ser fácilmente analizados simplemente buscando las células que sobrevivieron en cultivo con MPA.
Si RAG1 evolucionó a partir de una transposasa Transib, la siguiente pregunta obvia era si la transposasa Transib podría mediar la recombinación
del segmento del gen Ig. Para investigar esto, los científicos establecieron un sistema de prueba en el que los fibroblastos 3T3 de ratón se
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transfectaron por primera vez con un sustrato de recombinación RAG1/2 (figura 1). Tenga en cuenta que, en este sustrato, la dirección
transcripcional del segmento del gen Vκ es opuesta a la del sustrato Jκ; recuerde que esto requiere que la secuencia de intervención se invierta
durante el proceso de recombinación V-J (figura 6–11b). La inversión de esta secuencia en el sustrato de recombinación de prueba utilizado en este
experimento permitiría entonces la expresión del gen de la xantina-guanina fosforribosiltransferasa (GPT, guanine phosphoribosyltransferase),
que confiere resistencia de la célula al antibiótico ácido micofenólico (MPA, mycophenolic acid). Los eventos de recombinación podrían, por tanto,
ser fácilmente analizados simplemente buscando las células que sobrevivieron en cultivo con MPA.
Los experimentos de control iniciales mostraron que la transfección con genes que codifican RAG1 y RAG2 dio lugar a la alta frecuencia esperada de
eventos de recombinación que se ajustaron a la regla 12/23. La transfección con los genes RAG1 solos mostró un número menor de eventos de
recombinación, pero, sorprendentemente, la transfección con los genes RAG1 solos continuó permitiendo la recombinación de los segmentos Vκ y
Jκ, incluso cuando ambos segmentos estaban flanqueados con el mismo RSS. Por tanto, parece que una de las funciones de la proteína RAG2 en el
sistema inmune de los vertebrados es hacer cumplir la regla 12/23 en la recombinación del gen Ig.
El siguiente conjunto de experimentos probó si la transposasa Transib de Helicoverpa zea, Hztransib, podría provocar una recombinación guiada
por las secuencias de señal RSS de 12 pb y RSS de 23 pb. La transfección de células 3T3 con el sustrato de recombinación y el gen de la enzima
transposasa Hztransib solo no produjo actividad de recombinación. Sin embargo, de manera notable, cuando el gen Hztransib se transfectó
simultáneamente junto con el gen RAG2 de ratón, se produjo una recombinación a un tercio del nivel de la catalizada por el complejo RAG1/2 de
ratón. El análisis de secuencia confirmó que esta recombinación produjo uniones codificadoras y de señal perfectamente normales.
Estos y otros hallazgos han conducido a un modelo de evolución de RAG en el que un gen transposasa Transib servía como el precursor evolutivo
de RAG1, y el gen RAG2 adquirió el gen RAG2 por separado para formar el transposón RAG1-RAG2 de vertebrado (figura 2). Los orígenes evolutivos
de RAG2 son actualmente desconocidos, aunque puede haber existido como un factor del hospedero en el genoma del organismo en el que surgió
el transposón por primera vez.
Una vez que se ensambla el transposón RAG primitivo, no es difícil imaginar que pueda insertarse en los exones de los genes receptores de la
superficie celular primitiva. Esta inserción podría seguirse de diversas maneras por los eventos de duplicación de genes y la separación genética de
la actividad de la recombinasa entre las repeticiones RSS invertidas terminales a otras partes del genoma. Esto daría lugar a una rápida evolución de
los genes receptores y conduciría a la compleja estructura génica de receptores que conocemos hoy en día.
REFERENCIAS
Carmona LM, Fugmann SD, Schatz DG. Collaboration of RAG2 with RAG1-like proteins during the evolution of V(D)J recombination. Genes and
Development. 2016;30:909.
Thompson CB. New insights into V(D)J recombination and its role in the evolution of the immune system. Immunity. 1995;3 :531.
Koonin EV, Krupovic M. Evolution of adaptive immunity from transposable elements combined with innate immune systems. Nature Reviews
Genetics. 2015;16:184.
FIGURA 1
Elementos del sustrato de recombinación utilizado por Carmona y colegas. El sustrato de recombinación que se usó para probar la
viabilidad del transposón Hztransib como una recombinasa incluía un elemento Vκ flanqueado por un RSS de 12 pb y dos elementos Jκ, cada uno
flanqueado por RSS de 23 pb. La transcripción se produce de izquierda a derecha. En términos de transcripción, el elemento Vκ y el elemento de
secuencia Jκ1 están orientados en direcciones opuestas, de modo que la recombinación entre el segmento Vκ y Jκ1 conduce a la inversión de la
secuencia intermedia. La secuencia intermedia contiene un gen invertido que codifica la enzima xantina-guanina fosforribosiltransferasa (GPT), que
escinde e inactiva el antibiótico ácido micofenólico (MPA). Por tanto, la recombinación exitosa permite que la célula que contiene los elementos
recombinados sobreviva en un medio que contiene MPA y permite una evaluación rápida de la frecuencia de recombinación.
secuencia Jκ1 están orientados en direcciones opuestas, de modo que la recombinación entre el segmento Vκ y Jκ1 conduce a la inversión de la
secuencia intermedia. La secuencia intermedia contiene un gen invertido que codifica la enzima xantina-guanina fosforribosiltransferasa (GPT), que
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escinde e inactiva el antibiótico ácido micofenólico (MPA). Por tanto, la recombinación exitosa permite que la célula que contiene los elementos
recombinados sobreviva en un medio que contiene MPA y permite una evaluación rápida de la frecuencia de recombinación.
FIGURA 2
Un modelo para la evolución de la RAG1/2 recombinasa. Un modelo reciente para la evolución de RAG1/2, desarrollado por el laboratorio
Schatz, sugiere que un elemento transponible de la familia Transib adquirió un gen RAG2 ancestral. El origen de este gen RAG2 es actualmente
desconocido. La combinación de los genes RAG1 y RAG2 en un solo transposón transcrito de manera convergente permitió que todo el transposón
“saltara” a la mitad de un gen receptor del antígeno primordial. Un evento posterior separó los genes que codifican la enzima del gen del receptor
ahora dividido, lo que permite la duplicación de genes de los genes receptores y la recombinación catalizada por RAG1/2. Las TIR del transposón se
convirtieron en los RSS.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas RAG1/2 y TdT son específicas del tejido linfoide. Sin embargo, las proteínas de la vía NHEJ estabilizan el complejo de
recombinación (Ku70/80) y participan en la apertura de la horquilla de ADN (Artemis). La ADN ligasa IV cierra tanto la señal como las uniones
codificadoras durante la recombinación. Las ADN polimerasas μ y λ también pueden introducir diversidad adicional en las uniones
codificadoras.
En los sitios de recombinación, la escisión del ADN en horquilla puede ser asimétrica, lo que resulta en la generación de nucleótidos P y en los
genes de la cadena pesada. La adición de nucleótidos no contemplados por TdT puede dar como resultado nucleótidos N. La reducción de
exonucleasas puede reducir el número de nucleótidos N y P en los productos génicos del receptor final.
Cinco mecanismos generan diversidad de anticuerpos en las células B naïve
La descripción anterior nos permite entender cómo se puede generar un repertorio de anticuerpos inmensamente diversificado a partir de una
cantidad finita de material génico. Para resumir, la diversidad del repertorio de BCR naïve está formada por los siguientes mecanismos (cuadro 6–3,
primeras dos columnas):
1. Existen múltiples segmentos de genes en los loci de cadenas pesada (V, D y J) y ligera (V y J). Estos pueden combinarse entre sí para proporcionar
una amplia diversidad combinatoria. Page 32 / 60
2. Diversidad combinatoria de cadena pesada/cadena ligera: la misma cadena pesada puede combinarse con diferentes cadenas ligeras, y viceversa.
La combinación de diferentes pares de cadenas pesada y ligera para formar una molécula de anticuerpo completa brinda oportunidades
Cinco mecanismos generan diversidad de anticuerpos en las células B naïve
La descripción anterior nos permite entender cómo se puede generar un repertorio de anticuerpos inmensamente diversificado a partir de una
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cantidad finita de material génico. Para resumir, la diversidad del repertorio de BCR naïve está formada por los siguientes mecanismos (cuadro 6–3,
primeras dos columnas):
1. Existen múltiples segmentos de genes en los loci de cadenas pesada (V, D y J) y ligera (V y J). Estos pueden combinarse entre sí para proporcionar
una amplia diversidad combinatoria.
2. Diversidad combinatoria de cadena pesada/cadena ligera: la misma cadena pesada puede combinarse con diferentes cadenas ligeras, y viceversa.
La combinación de diferentes pares de cadenas pesada y ligera para formar una molécula de anticuerpo completa brinda oportunidades
adicionales para aumentar el número de sitios de combinación de anticuerpos disponibles.
3. La adición de nucleótido P se produce cuando la horquilla de ADN en la unión codificadora de las cadenas pesada y ligera se escinde de forma
asimétrica. Rellenar la pieza de ADN de una sola hebra que resulta de esta división asimétrica genera una secuencia palindrómica corta.
4. El recorte de exonucleasa a veces ocurre en las uniones V-D-J y V-J, causando la pérdida de nucleótidos.
5. La adición de nucleótido (N) no contemplado por TdT en las uniones V-D y D-J de cadenas pesadas y de ADN polimerasa μ en cadenas tanto
pesadas como ligeras.
CUADRO 6–3
Comparación de los mecanismos para la generación y expresión de la diversidad entre las moléculas receptoras de células B y linfocitos T
Mecanismo Utilizado en células B Utilizado en linfocitos T Comentarios
Múltiples genes de Sí Sí El locus Vλ del ratón ha sufrido una

línea germinal V(D)J contracción severa y, por tanto, sólo 5% de
las cadenas ligeras del ratón son del tipo λ. El
locus de la cadena γ de TCR también tiene
pocos genes V
La diversidad de la región J es notablemente
mayor en los genes de cadena α de TCR que
en otros genes TCR o Ig
Uso del segmento de Regiones variables κ y λ Regiones variables α y γ codificadas por

cadena ligera codificadas por los segmentos V y segmentos V y J
J
Uso del segmento de Regiones VH codificadas por los Regiones variables β y δ codificadas por
cadena pesada segmentos V, D y J los segmentos V, D y J
Dependencia Sí Sí
absoluta de la
expresión RAG1/2
Diversidad de unión: Sí Sí Se encuentran muchos menos nucleótidos N

nucleótido P y en las cadenas ligeras de Ig debido a la
adición de nucleótido regulación del desarrollo de TdT
N
Múltiples regiones D No Presente sólo en TCR δ La presencia de dos segmentos D permite un

por cadena sitio adicional para la adición de nucleótidos
recombinada N
Exclusión alélica de la Absoluto La exclusión alélica de los genes TCR α no

expresión génica del es absoluta
receptor
Al activarse, secreta Sí No
un producto con el
mismo sitio de unión
por cadena sitio adicional para la adición de nucleótidos
recombinada N
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Exclusión alélica de la Absoluto La exclusión alélica de los genes TCR α no

expresión génica del es absoluta
receptor
Al activarse, secreta Sí No
un producto con el
mismo sitio de unión
que el receptor
La naturaleza de la Sí. La región constante del Ningún producto secretado. La región

región constante producto de anticuerpo secretado constante del receptor de membrana
determina la función determina su función. ancla el receptor en la membrana y se
La región constante del receptor conecta con el complejo de transducción
de membrana ancla el receptor en de señales
la membrana y se conecta con el
complejo de transducción de
señales
Los genes receptores Sí No

se someten a
hipermutación
somática tras la
estimulación
antigénica
Los mecanismos 3, 4 y 5 dan lugar a una sorprendente diversidad de secuencias en las uniones entre segmentos de genes, y dan como resultado la
formación de regiones CDR3 altamente variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo.
Juntos, estos cinco mecanismos son responsables de la creación del repertorio de BCR que está disponible para los organismos antes de que se
produzca cualquier contacto con patógenos u otros antígenos, el llamado repertorio naïve de BCR.
Tenga en cuenta que hemos descrito el proceso de generación del repertorio de la región variable de Ig primaria como ocurre en humanos y roedores.
Aunque los mismos principios se aplican a la mayoría de las especies de vertebrados, diferentes especies han desarrollado sus propias variaciones.
Por ejemplo, el proceso de conversión génica se utiliza en pollos y conejos, y algunas especies, como las ovejas y las vacas, utilizan la hipermutación
somática en la generación del repertorio primario y en el de antígeno experimentado.
CONCEPTOS CLAVE
Los mecanismos que generan un repertorio de BCR naïve diverso incluyen la aparición de muchas copias alternativas de los segmentos de
genes V, D y J Ig, la asociación combinatoria de estos segmentos de genes dentro de cada cadena receptora, la asociación combinatoria de
cadenas pesada y ligera entre sí y modificaciones de secuencias de ADN en las uniones entre los segmentos génicos de la región variable.
La regulación de la recombinación del gen V(D)J implica la alteración de la cromatina
Al tratar de comprender el complejo proceso de recombinación V(D)J y su regulación, los investigadores deben abordar la cuestión de cómo se
produce la recombinación del gen Ig sólo en etapas particulares del desarrollo de las células B y cómo dos RSS, ubicadas muchas kilobases o incluso
megabases en la secuencia de ADN lineal, se colocan en una posición suficientemente cercana para que la recombinación precisa tenga éxito.
Debido a su capacidad para inducir la inestabilidad del genoma mediante la introducción de roturas de doble cadena en el ADN, la expresión del
complejo RAG1/2 debe regularse estrechamente. El complejo enzimático se expresa sólo en las células linfoides en periodos específicos en el
desarrollo del tejido linfoide (véanse capítulos 8 y 9). Además, como se describió anteriormente, se inactiva antes de la entrada de la célula en la fase S,
cuando las rupturas de doble cadena en el ADN podrían interferir con la distribución regulada de la cromatina en las células hijas. Las cinasas
acopladas al ciclo celular fosforilan RAG2 antes de la transición del ciclo celular G1-S, dirigidas a RAG2 para la degradación de la proteína dependiente
de la ubiquitina antes de la entrada en la fase S (véase figura 6–10c).
Sin embargo, una vez que se expresa RAG1/2, ¿cómo se asegura la célula de que su actividad se restringe adecuadamente a los sitios correctos en la
megabases en la secuencia de ADN lineal, se colocan en una posición suficientemente cercana para que la recombinación precisa tenga éxito.
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Debido a su capacidad para inducir la inestabilidad del genoma mediante la introducción de roturas de doble cadena en el ADN, la expresión del
complejo RAG1/2 debe regularse estrechamente. El complejo enzimático se expresa sólo en las células linfoides en periodos específicos en el
desarrollo del tejido linfoide (véanse capítulos 8 y 9). Además, como se describió anteriormente, se inactiva antes de la entrada de la célula en la fase S,
cuando las rupturas de doble cadena en el ADN podrían interferir con la distribución regulada de la cromatina en las células hijas. Las cinasas
acopladas al ciclo celular fosforilan RAG2 antes de la transición del ciclo celular G1-S, dirigidas a RAG2 para la degradación de la proteína dependiente
de la ubiquitina antes de la entrada en la fase S (véase figura 6–10c).
Sin embargo, una vez que se expresa RAG1/2, ¿cómo se asegura la célula de que su actividad se restringe adecuadamente a los sitios correctos en la
cromatina? Aunque el complejo de recombinasa RAG nativa es bastante difícil de aislar, un heterodímero RAG1/2 catalíticamente activo y central
puede purificarse con bastante facilidad, y se ha utilizado para determinar la especificidad de unión y la orientación de la recombinasa.
En fragmentos de ADN aislados, la recombinasa RAG central se une específicamente a secuencias de señal de recombinación (RSS), aunque también se
une a otros sitios en el genoma que carecen de una extensa homología de secuencia con el RSS. Los dominios unidos a nonámero de RAG1
interactúan con el tracto A-rico del nonámero RSS. Las regiones adicionales en el núcleo de RAG1 también interactúan con el heptámero RSS y con el
final de la secuencia codificadora V, D o J, además de mediar en la reacción catalítica. En general, la recombinasa de núcleo aislado que opera en
fragmentos de ADN purificados tolera una variación de secuencia más considerable en el espaciador RSS, el heptámero e incluso el nonámero que se
observa in vivo.
In vivo, la actividad catalítica de RAG1/2 ocurre en un entorno cromosómico extraordinariamente complejo, y el análisis de los mecanismos
reguladores de la recombinación V(D)J en el contexto cromosómico nativo ha requerido el perfeccionamiento de técnicas capaces de analizar las
interacciones entre las proteínas y el ADN nuclear plegado dentro de su estructura de cromatina nativa. Tres técnicas en particular:
inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, chromatin immunoprecipitation), hibridación in situ de fluorescencia tridimensional multicolor (FISH 3-D,
three-dimensional fluorescence in situ hybridization) y los métodos que identifican secuencias de ADN que interactúan entre sí en el contexto de la
cromatina activa (p. ej., Hi-C), se describen en el capítulo 20. Todos estos enfoques se utilizaron para generar la información descrita en esta sección.
Cambios en las marcas de histonas
La unión de RAG1/2 se ve afectada por modificaciones epigenéticas particulares en las histonas asociadas con secuencias blanco. Recuerde que el ADN
eucariótico se enrolla alrededor de octámeros de histonas para formar nucleosomas. El ADN central que está directamente asociado con cada
nucleosoma tiene una longitud de 147 nucleótidos, y los nucleosomas están separados unos de otros por secuencias de ADN enlazadoras de hasta 80
nucleótidos de longitud que interactúan con la histona H1. Estas “perlas en una cuerda” de ADN nucleosomal se enrollan en estructuras de
complejidad creciente. Las modificaciones de la histona, como la metilación o la acetilación, pueden afectar el grado en que el ADN en la cromatina
asociada es accesible a actividades enzimáticas, como la recombinación o la transcripción, al alterar la extensión del empaquetamiento del
nucleosoma. La naturaleza de las modificaciones de histonas o marcas epigenéticas asociadas con un conjunto de genes se conoce como su “código
de histonas”. Las alteraciones en el código de histonas de la cromatina asociada con el ADN de inmunoglobulina durante el desarrollo de las células B
señalan el inicio de la receptividad del locus de Ig a transcripción y recombinación.
El análisis de la base bioquímica para la unión de la RAG recombinasa a la cromatina muestra que la región del homeodominio de la planta RAG2
(véase figura 6–10c) interactúa con la histona H3 que se ha trimetilado en la lisina en la posición 4 de la secuencia de aminoácidos de la histona
(H3K4me3). Esta modificación H3K4me3 se encuentra típicamente en los sitios de inicio de la transcripción en la cromatina activa. La interrupción de
esta interacción RAG2-histona inhibe la recombinación V(D)J. Los experimentos bioquímicos han demostrado que la unión de RAG2 a H3K4me3
aumenta la afinidad del complejo RAG por sus sustratos de ADN, posiblemente al inducir un cambio conformacional activador en RAG1.
Además, hace tiempo que se sabe que uno de los primeros pasos en la recombinación del gen Ig es la transcripción de ARN no codificador de
promotores en regiones de ADN cerca de los segmentos del gen Ig. Esta transcripción de línea germinal, independientemente de la naturaleza del
producto de ARN, confirma que el ADN ahora es accesible para la manipulación enzimática. La ARN polimerasa II, la enzima que transcribe los genes de
inmunoglobulina e inicia el proceso de transcripción de la línea germinal aludido anteriormente, a menudo viaja con las histonas metiltransferasas, lo
que sugiere que las modificaciones de histonas que señalan a la cromatina activa están vinculadas mecánicamente al evento de transcripción de la
línea germinal y que en conjunto, señalan la preparación del ADN de inmunoglobulina de línea germinal para la recombinación.
En los genes de inmunoglobulina, tanto la modificación de la histona con lisina trimetilada como la acetilación de los residuos de histonas, que
también indican una cromatina abierta, se concentran en las regiones del segmento J del ADN que codifica las cadenas ligeras y pesadas, con algunas
histonas trimetiladas encontradas en asociación con segmentos del gen J proximal a D. Por tanto, la naturaleza del código de histonas dirige el
aparato de recombinación primero a las regiones J de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina.
Cambios en la estructura de la cromatina de orden superior
Debido a que los segmentos de los genes V, D y J están tan dispersos a lo largo del cromosoma, la estructura de la cromatina de orden superior
también debe desempeñar un papel en la regulación de la recombinación V(D)J. Las técnicas de visualización de la cromatina han demostrado que la
cromatina se pliega extensamente en asas de diversas longitudes que se agrupan en forma de rosetas (figura 6–13a). La agrupación está regulada
En los genes de inmunoglobulina, tanto la modificación de la histona con lisina trimetilada como la acetilación de los residuos de histonas, que
también indican una cromatina abierta, se concentran en las regiones del segmento J del ADN que codifica las cadenas ligeras y pesadas, con algunas
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histonas trimetiladas encontradas en asociación con segmentos del gen J proximal a D. Por tanto, la naturaleza del código de histonas dirige el
aparato de recombinación primero a las regiones J de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina.
Cambios en la estructura de la cromatina de orden superior
Debido a que los segmentos de los genes V, D y J están tan dispersos a lo largo del cromosoma, la estructura de la cromatina de orden superior
también debe desempeñar un papel en la regulación de la recombinación V(D)J. Las técnicas de visualización de la cromatina han demostrado que la
cromatina se pliega extensamente en asas de diversas longitudes que se agrupan en forma de rosetas (figura 6–13a). La agrupación está regulada
por la unión de proteínas a sitios específicos en el ADN. Notable entre estas proteínas de unión al ADN específicas del sitio es el factor CTCF, que se une
específicamente a las regiones con la secuencia de ADN CCCTC. Experimentos recientes han demostrado que la estructura tridimensional de estas asas
se altera en tiempo real de una manera sorprendentemente ordenada y afecta a la recombinación de la región variable.
FIGURA 6–13
Organización tridimensional de las regiones cromosómicas que contienen los segmentos de V, D y J durante el desarrollo de las
células B. a) En la etapa más temprana del desarrollo de las células B, la etapa pre-pro, la región del cro-mosoma que codifica la cadena pesada de la
proteína Ig se pliega en tres rosetas claramente demarcadas. Uno de estos incluye asas de ADN que codifican las regiones VH distales (las más alejadas
del complejo CH), el segundo es el conjunto más proximal de regiones VH y la tercera las regiones D, JH y CH. Dado que la recombinación ocurre sólo
dentro de las rosetas, pero no entre ellas, esto restringe funcionalmente la recombinación para que se produzca en las uniones D-JH, pero no en las
VH-D, durante la etapa más temprana del desarrollo. En la etapa de células proB, la estructura de la roseta se altera y se permite la recombinación VH-D.
b) Los cromosomas se marcaron con sondas cromosómicas artificiales de baculovirus que incluyen toda la región de Ig. En las células pre-proB, los
genes de Ig se pueden ver agrupados en dos o tres regiones, mientras que en las células proB, en las que se produce un reordenamiento de la cadena
H, la contracción cromosómica y la relocalización llevan al cromosoma de la cadena H a un solo grupo. [La parte b) se volvió a publicar con permiso de
Elsevier, Jhunjhunwala, et al. The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus: Implications for long-range genomic interactions. Cell.
2008;133(2):265–79. Figura 6b. Permiso transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
genes de Ig se pueden ver agrupados en dos o tres regiones, mientras que en las células proB, en las que se produce un reordenamiento de la cadena
H, la contracción cromosómica y la relocalización llevan al cromosoma de la cadena H a un solo grupo. [La parte b) se volvió a publicar con permiso de
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Elsevier, Jhunjhunwala, et al. The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus: Implications for long-range genomic interactions. Cell.
2008;133(2):265–79. Figura 6b. Permiso transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
El análisis detallado de la estructura tridimensional del locus del gen de la cadena pesada de Ig ha indicado que inicialmente parece estar dispuesto en
el espacio en tres regiones de cromatina que contienen una roseta. Una de estas regiones contiene los genes VH distales (los más alejados de la región
D), un segundo contiene los genes VH proximales (los más cercanos a la región D) y el tercero contiene los segmentos génicos de las regiones D, JH y
CH. Dado que los eventos de recombinación están limitados topológicamente para incluir sólo genes dentro de una roseta, el asa de roseta que
contiene las regiones D, JH y CH define el alcance de la actividad de RAG en los primeros precursores linfoides B, las células pre-proB. Una vez que se ha
producido la recombinación DH-JH, la estructura del asa se altera para permitir la recombinación VH-DH en la etapa de células proB. La figura 6–13a)
ilustra el cambio en la estructura de los loci de Ig a medida que avanza el desarrollo.
La alteración en la topología de la cromatina se puede visualizar microscópicamente como un evento de contracción del locus (figura 6–13b) y se ha
demostrado que depende de la unión de los factores de transcripción, incluida Pax-5, a la cromatina. Se cree que Pax-5, un factor de transcripción
clave que induce la formación de linfocitos B (véase capítulo 9), interactúa con las proteínas que controlan la formación de la base de las asas. Una vez
que la recombinación V(D)J se ha producido con éxito en un alelo, el cromosoma inactivo se retrae.
Aunque es tentador especular que la colocación selectiva de las marcas de histonas y la contracción regulada de las regiones cromosómicas que llevan
los genes de Ig pueden explicar el ordenamiento exquisitamente controlado de los reordenamientos del gen de Ig, ahora está claro que hay otros
producido la recombinación DH-JH, la estructura del asa se altera para permitir la recombinación VH-DH en la etapa de células proB. La figura 6–13a)
ilustra el cambio en la estructura de los loci de Ig a medida que avanza el desarrollo.
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La alteración en la topología de la cromatina se puede visualizar microscópicamente como un evento de contracción del locus (figura 6–13b) y se ha
demostrado que depende de la unión de los factores de transcripción, incluida Pax-5, a la cromatina. Se cree que Pax-5, un factor de transcripción
clave que induce la formación de linfocitos B (véase capítulo 9), interactúa con las proteínas que controlan la formación de la base de las asas. Una vez
que la recombinación V(D)J se ha producido con éxito en un alelo, el cromosoma inactivo se retrae.
Aunque es tentador especular que la colocación selectiva de las marcas de histonas y la contracción regulada de las regiones cromosómicas que llevan
los genes de Ig pueden explicar el ordenamiento exquisitamente controlado de los reordenamientos del gen de Ig, ahora está claro que hay otros
factores involucrados. Específicamente, las observaciones del locus Igκ demostraron que se contrae tanto en células proB como en células preB y tiene
el potencial de niveles similares de interacciones de largo alcance en ambas etapas celulares. Sin embargo, los reordenamientos Vκ no se producen en
la etapa de desarrollo de las células proB, sino que se retrasan hasta que se completan los reordenamientos de IgH, en la etapa de las células preB. Si
el locus Vκ se contrae tan pronto como en la etapa de células proB, ¿qué es lo que impide que se produzca una reorganización de Vκ?
La localización intranuclear de la cromatina del receptor de antígeno
Un aspecto adicional de la regulación de la actividad de RAG se refiere a la manera en que se altera la localización intranuclear de la cromatina del
receptor de antígeno con el fin de poner a disposición los genes relevantes para la recombinasa. Dentro del núcleo, la cromatina inactiva se encuentra
en regiones asociadas con la lámina nuclear, que se encuentra inmediatamente dentro de la membrana nuclear. De hecho, se puede demostrar que
algunas partes de la cromatina están atadas a la lámina nuclear. Dicha cromatina inactiva no puede participar en la transcripción ni en la
recombinación.
En contraste, la cromatina localizada en el nucleoplasma general tiende a ser más activa. Una cantidad considerable de datos ahora sugiere que los
loci del receptor de antígeno se alejan de la envoltura nuclear antes de la recombinación y que los alelos que están excluidos del reordenamiento
productivo se vuelven a asociar con la envoltura una vez que termina la recombinación. El movimiento que se aleja de la lámina nuclear se produce
después de un aumento de la acetilación de histonas en los loci de Ig.
La figura 6–14 ilustra la secuencia de movimiento de los cromosomas dentro del núcleo durante el desarrollo de las células B. El locus IgH en las
células progenitoras hematopoyéticas y las células pre-proB tempranas está asociado con la lámina nuclear interna. Por tanto, la colocalización con la
lámina nuclear y la naturaleza física de las asas de cromatina aseguran que los únicos eventos transcripcionales y recombinantes asociados que
pueden ocurrir estén restringidos a las regiones D y J de la cadena pesada. A medida que la célula B ingresa en el estadio de la célula proB, el locus del
gen V se aleja de la lámina nuclear y todo el locus se contrae bajo la influencia de Pax-5, lo que facilita los reordenamientos con los segmentos del gen
VH tanto distal como proximal.
FIGURA 6–14
La posición nuclear de los loci IgH e Igκ se altera durante el desarrollo de las células B. En las células pre-proB, los loci de
inmunoglobulina tanto de la cadena ligera como de la pesada se localizan cerca de la lámina nuclear, en regiones de heterocromatina. Las regiones
cromosómicas de Ig están extendidas y no permiten la recombinación. En las células proB, en las que se ha iniciado la recombinación de la cadena
pesada de Ig, los cromosomas de cadena pesada se pueden encontrar en el interior del núcleo y las regiones cromosómicas de la Ig se contraen, para
acercar las regiones de recombinación. El cromosoma de la cadena ligera también se contrae, pero permanece en la periferia por la envoltura nuclear.
En las células preB, se produce la recombinación de la cadena ligera. En estas células, nuevamente, los cromosomas de cadena pesada y ligera se
contraen, pero esta vez, los cromosomas de cadena pesada se ubican en la periferia del núcleo y las cadenas ligeras se colocan en una ubicación más
central. Véase texto para obtener detalles y foto de apertura del capítulo para datos de microscopia de fluorescencia.
En consecuencia, el movimiento del locus Igκ en la región nucleoplásmica central también se ha demostrado en la etapa de células preB, cuando se
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Page
produce un reordenamiento de la cadena ligera, lo que indica que el posicionamiento de los loci de inmunoglobulina en el entorno nuclear, así38 / 60
como
la extensión de la contracción del locus en los genes Ig, juntos, determinan la capacidad de recombinación.
Después de una recombinación productiva en un alelo del receptor de Ig, el potencial de recombinación en el alelo correspondiente se apaga, un
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En consecuencia, el movimiento del locus Igκ en la región nucleoplásmica central también se ha demostrado en la etapa de células preB, cuando se
produce un reordenamiento de la cadena ligera, lo que indica que el posicionamiento de los loci de inmunoglobulina en el entorno nuclear, así como
la extensión de la contracción del locus en los genes Ig, juntos, determinan la capacidad de recombinación.
Después de una recombinación productiva en un alelo del receptor de Ig, el potencial de recombinación en el alelo correspondiente se apaga, un
proceso conocido como exclusión alélica (que se describe más adelante). En este punto, sigue sin estar claro si la exclusión alélica se correlaciona con
el movimiento del alelo excluido hacia la lámina nuclear. Sin embargo, en el caso del locus IgH, la supresión del alelo inactivo se ha asociado con la
reubicación en regiones heterocromáticas del núcleo bajo la influencia de la acción de la proteína ataxia telangiectasia mutada (ATM).
CONCEPTOS CLAVE
La actividad de la recombinasa RAG depende de la disponibilidad de receptores RSS dentro de la cromatina accesible.
La accesibilidad RSS depende de su ubicación dentro del núcleo y dentro de las asas de cromatina de nivel superior, así como de la naturaleza
de las modificaciones epigenéticas de la cromatina cercana.
EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE CÉLULAS B

Como hemos visto, la expresión de un receptor de Ig completo en la superficie de una célula B es el resultado final de una serie de eventos complejos y
estrechamente regulados. Primero, como se describió antes, la célula debe garantizar que los diversos eventos de recombinación de genes culminen
en reordenamientos productivos en los loci de las cadenas pesada y ligera. Segundo, sólo un alelo de cadena pesada y un alelo de cadena ligera deben
expresarse en cada célula B. Finalmente, se debe probar el receptor para asegurarse de que no se una a los antígenos propios, a fin de proteger al
hospedero contra la generación de una respuesta autoinmune. Este último proceso se describirá con mayor detalle en el capítulo 9.
Cada célula B sintetiza sólo una cadena pesada y una cadena ligera
Si los cuatro alelos que codifican los dos genes del receptor de inmunoglobulina de cadena pesada y sus socios de la cadena ligera de κ fueron
sometidos a un reordenamiento exitoso, la célula B hospedera podría expresar hasta cuatro sitios diferentes de unión a antígeno, con cada cadena
pesada unida a cada κ de cadena ligera para crear un nuevo tipo de receptor. Extendiendo esa idea, si se produjeran reordenamientos exitosos en
ambos loci κ y λ, podrían expresarse incluso más sitios de unión a antígeno en cada superficie de las células B. La oportunidad de aumentar el número
de receptores disponibles por célula B puede parecer inicialmente ventajosa para el organismo. Sin embargo, en la práctica, la presencia de más de un
receptor por célula B dificultaría al organismo la prevención de la expresión de receptores que reconocen los antígenos propios. Por tanto, los
organismos han desarrollado un mecanismo mediante el cual las células B aseguran que sólo un alelo de cadena pesada y un alelo de cadena ligera
sean transcritos y traducidos. Este mecanismo se conoce como exclusión alélica.
El reordenamiento de los genes de Ig se produce de forma ordenada, y comienza, como se describió anteriormente, con la recombinación en uno de
los dos cromosomas homólogos que llevan los loci de cadena pesada. La producción de una cadena pesada completa y su expresión en la superficie
de las células B en concierto con una cadena ligera sustituta como preBCR (véase figura 6–7a) señala el final de la reorganización del gen de la cadena
pesada. En este punto del desarrollo de las células B, las células B nacientes experimentan varias rondas de división celular antes de iniciar el
reordenamiento de la cadena ligera. Esto asegura el uso máximo de los reordenamientos génicos de la cadena pesada que pueden codificar con éxito
las cadenas pesadas de inmunoglobulina. Por tanto, no es inusual encontrar múltiples células B que tengan la misma región variable de cadena
pesada, pero diferentes cadenas ligeras. Las células T utilizan una estrategia similar, como veremos más adelante.
Sólo se permite que una cadena pesada de anticuerpo complete el proceso de reorganización. Si el primer intento de un reordenamiento de cadena
pesada es improductivo (es decir, da como resultado la formación de uniones fuera del marco), el reordenamiento se iniciará en el segundo alelo de
cadena pesada. Si este segundo intento tampoco tiene éxito, la célula B morirá (véase capítulo 9). La elección de qué alelo se reorganiza primero
parece ser aleatoria. Los detalles del mecanismo por el cual la célula B evita la reorganización de la segunda cadena pesada, si la primera se ha
reorganizado con éxito, todavía se está investigando. Sin embargo, sí sabemos que, una vez que se ha logrado un reordenamiento exitoso en un locus
VH, el locus del gen VH en el cromosoma no reordenado o reordenado sin éxito se recluta en las regiones heterocromáticas del núcleo, donde
permanece inactivo.
Una vez que se expresa una cadena pesada completa, comienza el reordenamiento de la cadena ligera. En los ratones, la reorganización de Page 39 / 60
la cadena
ligera siempre comienza en uno de los alelos κ y continúa hasta que se completa una reorganización productiva de la cadena ligera. En los seres
humanos, la recombinación de la cadena ligera puede comenzar en un κ o en un locus de la cadena ligera λ. Debido a que se pueden realizar
pesada es improductivo (es decir, da como resultado la formación de uniones fuera del marco), el reordenamiento se iniciará en el segundo alelo de
cadena pesada. Si este segundo intento tampoco tiene éxito, la célula B morirá (véase capítulo 9). La elección de quéUniversidad del Valle de Mexico
alelo se reorganiza primero
parece ser aleatoria. Los detalles del mecanismo por el cual la célula B evita la reorganización de la segunda cadenaAccess Provided by:
pesada, si la primera se ha
reorganizado con éxito, todavía se está investigando. Sin embargo, sí sabemos que, una vez que se ha logrado un reordenamiento exitoso en un locus
VH, el locus del gen VH en el cromosoma no reordenado o reordenado sin éxito se recluta en las regiones heterocromáticas del núcleo, donde
permanece inactivo.
Una vez que se expresa una cadena pesada completa, comienza el reordenamiento de la cadena ligera. En los ratones, la reorganización de la cadena
ligera siempre comienza en uno de los alelos κ y continúa hasta que se completa una reorganización productiva de la cadena ligera. En los seres
humanos, la recombinación de la cadena ligera puede comenzar en un κ o en un locus de la cadena ligera λ. Debido a que se pueden realizar
reordenamientos sucesivos (utilizando las regiones Vκ corriente arriba y las regiones Jκ corriente abajo) en el mismo cromosoma de la cadena κ (véase
más adelante) y, en última instancia, hay cuatro alelos (dos κ y dos λ) para elegir, una vez que una célula B ha hecho una cadena pesada completa, por
lo general, podrá reorganizar una cadena ligera y progresar hasta la madurez. La finalización exitosa de la reorganización de la cadena ligera da como
resultado la expresión del BCR en la superficie celular, y esto señala el final de otros eventos de reorganización del gen del receptor de Ig (figura 6–
1 5).
FIGURA 6–15
La generación de un receptor de inmunoglobulina funcional requiere un reordenamiento productivo de los segmentos génicos de
las cadenas pesada y ligera. Los segmentos génicos de cadena pesada se reorganizan primero, y una vez que se produce un reordenamiento
productivo de genes de cadena pesada, el preBCR que contiene el producto de proteína μ evita el reordenamiento del otro alelo de cadena pesada e
inicia el reordenamiento de cadenas ligeras. En el ratón, el reordenamiento de los genes de la cadena ligera κ precede al reordenamiento de los genes
λ, como se muestra aquí. En los seres humanos, el reordenamiento κ o λ puede proceder una vez que se haya producido un reordenamiento
productivo de la cadena pesada. La formación de IgM inhibe el reordenamiento del gen de la cadena ligera. Si se produce un reordenamiento no
productivo para un alelo, entonces la célula intenta un reordenamiento del otro alelo.
El proceso de generar un conjunto totalmente funcional de células B es energéticamente costoso para el organismo debido a que una fracción tan alta
de las células B no puede sufrir reordenamientos productivos de cadenas pesadas. En promedio, dos de cada tres intentos en el primer locus
cromosómico de cadena pesada darán como resultado una cadena pesada no reorganizada de manera productiva porque dos tercios de las
secuencias reorganizadas están fuera de marco, y lo mismo es cierto para el proceso de reordenamiento en el segundo locus de cadena pesada. Por
tanto, la probabilidad de generar con éxito una cadena pesada funcional es sólo de 1/3 (en el primer alelo) + (2/3 [probabilidad de que la primera
reorganización no fuera exitoso] × 1/3 [probabilidad de que la segunda reorganización sea exitosa]) = 0.55 o 55%.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B expresan los genes de cadena pesada y ligera de Ig de sólo un alelo (exclusión alélica) y una familia de genes de cadena ligera.
El reordenamiento de la cadena pesada precede al reordenamiento de la cadena ligera, y en los ratones (pero no en los humanos) el
reordenamiento de la cadena κ precede al de las cadenas λ.
La generación de un BCR funcional es energéticamente costosa debido al considerable desperdicio involucrado, como resultado de una
frecuencia significativa de reordenamientos de genes no productivos.
La edición del receptor de receptores potencialmente autorreactivos se produce en cadenas ligeras

cromosómico de cadena pesada darán como resultado una cadena pesada no reorganizada de manera productiva porque dos tercios de las
secuencias reorganizadas están fuera de marco, y lo mismo es cierto para el proceso de reordenamiento en el segundo locus de cadena pesada. Por
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tanto, la probabilidad de generar con éxito una cadena pesada funcional es sólo de 1/3 (en el primer alelo) + (2/3 [probabilidad de que la primera
reorganización no fuera exitoso] × 1/3 [probabilidad de que la segunda reorganización sea exitosa]) = 0.55 o 55%.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B expresan los genes de cadena pesada y ligera de Ig de sólo un alelo (exclusión alélica) y una familia de genes de cadena ligera.
El reordenamiento de la cadena pesada precede al reordenamiento de la cadena ligera, y en los ratones (pero no en los humanos) el
reordenamiento de la cadena κ precede al de las cadenas λ.
La generación de un BCR funcional es energéticamente costosa debido al considerable desperdicio involucrado, como resultado de una
frecuencia significativa de reordenamientos de genes no productivos.
La edición del receptor de receptores potencialmente autorreactivos se produce en cadenas ligeras
Una célula B dada todavía puede hacer algunos cambios en su receptor, incluso después de que se expresa en la superficie celular. Si se encuentra que
el receptor es autorreactivo, la célula puede intercambiarlo por otro diferente, en un proceso denominado edición de receptor. Dado que el sitio de
unión del receptor contiene elementos tanto de la cadena pesada como de la cadena ligera, cambiar sólo uno de estos a menudo es suficiente para
alterar la especificidad, y se ha demostrado que la edición del receptor de la cadena ligera ocurre con bastante frecuencia.
En este proceso, si se encuentra que el primer receptor completado en las células B inmaduras tiene especificidad autoinmune, la maquinaria de
reordenamiento del ADN (es decir, la expresión de RAG1/2) se vuelve a encender. En el ejemplo, que se muestra en la figura 6–16, estipulamos que el
reordenamiento inicial de V3 a J3 ha dado como resultado un BCR que pudo unirse a un autoantígeno expresado en la médula ósea y, por tanto, se
consideró inaceptable. Esta célula B ahora puede editar el reordenamiento de la cadena κ original utilizando un segmento Vκ corriente arriba (en este
caso Vκ2) y un segmento Jκ corriente abajo (Jκ4). Alternativamente, la célula podría reorganizar un gen de cadena ligera en el segundo alelo de la
cadena κ o puede reorganizar un alelo de la cadena λ. Todas estas opciones se han demostrado en diferentes células B. Sin embargo, el término
edición de receptor generalmente se refiere al proceso en el cual una célula B reorganiza el mismo alelo más de una vez, como en la figura 6–16.
FIGURA 6–16
Edición del receptor de cadena ligera κ. En el caso de un reordenamiento productivo de la cadena ligera que lleve a la formación de un
anticuerpo autorreactivo, pueden ocurrir rondas adicionales de reordenamiento entre los segmentos de los genes Vκ corriente arriba y Jκ corriente
abajo. Aquí la reorganización primaria entre V3 y J3 se edita con una reorganización secundaria entre V2 y J4.
La edición del receptor de los segmentos VH reordenados es menos común que con los genes Vκ. Dado que la reorganización de la región variable de la
cadena pesada elimina los RSS a cada lado de las secuencias de la región D, al principio se pensó que era imposible. Sin embargo, los avances
recientes han demostrado que existen secuencias cortas de ADN que son imperfectamente homólogas a los RSS (RSS crípticos) (p. ej., en los extremos
3′ de algunos segmentos del gen V) y se pueden usar en la edición de cadenas pesadas, por lo que algunos producen una pequeña medida de la
edición del receptor de cadena pesada.
CONCEPTOS CLAVE
La edición del receptor se produce con mayor frecuencia en las cadenas κ y se utiliza para crear una región de unión a antígeno de cadena
ligera alternativa en el caso de que el segmento Vκ inicial dé lugar a un anticuerpo autorreactivo. La edición del receptor utiliza un
cadena pesada elimina los RSS a cada lado de las secuencias de la región D, al principio se pensó que era imposible. Sin embargo, los avances
recientes han demostrado que existen secuencias cortas de ADN que son imperfectamente homólogas a los RSS (RSS crípticos) (p. ej., en los extremos
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3′ de algunos segmentos del gen V) y se pueden usar en la edición de cadenas pesadas, por lo que algunos producen una pequeña medida de la
edición del receptor de cadena pesada.
CONCEPTOS CLAVE
La edición del receptor se produce con mayor frecuencia en las cadenas κ y se utiliza para crear una región de unión a antígeno de cadena
ligera alternativa en el caso de que el segmento Vκ inicial dé lugar a un anticuerpo autorreactivo. La edición del receptor utiliza un
reordenamiento secundario que emplea segmentos Vκ y Jκ corriente arriba y corriente abajo, respectivamente, a partir del reordenamiento
original.
El empalme del ARNm regula la expresión de la membrana unida frente a la Ig secretada
Como se describió anteriormente, la misma región variable de la cadena pesada de Ig se puede expresar en asociación con más de una región
constante de la cadena pesada. Además, cada una de las regiones constantes de la cadena pesada puede sintetizarse como proteínas unidas a la
membrana y secretadas. Las células B inmaduras y los linfocitos B maduros (ambas células B naïve que aún no han encontrado su antígeno y las
células B de memoria) expresan proteína de inmunoglobulina de membrana en su superficie celular. Estas células B sólo producen ARNm que codifica
la forma de inmunoglobulina unida a la membrana. En contraste, las células plasmáticas, el tipo de célula en etapa terminal que surge de la
diferenciación de las células B inducidas por antígeno, segregan grandes cantidades de proteína de inmunoglobulina soluble y, por tanto, producen
grandes cantidades de ARNm que codifica la forma secretada de la proteína.
Las células B inmaduras en la médula ósea expresan sólo receptores de IgM unidos a la membrana. Sin embargo, a medida que las células B maduran,
también colocan receptores de IgD en la superficie celular. Estos receptores de IgD llevan la región variable de unión a antígeno idéntica a los
receptores de IgM en esa misma célula, pero llevan una región constante de δ, en lugar de una μ. Tras la estimulación antigénica de una célula B
madura, la célula puede expresar una forma secretada de IgM. Las células cambian de la síntesis de la membrana unida a formas secretadas de IgM e
IgD por empalme de ARN. Sin embargo, tenga en cuenta que la generación de anticuerpos que pertenecen a cualquier clase de cadena pesada distinta
de IgM e IgD se produce mediante un proceso de recombinación de ADN adicional, denominado recombinación de cambio de clase (CSR). A
diferencia del empalme de ARN, la CSR da como resultado la pérdida del ADN que codifica los segmentos génicos de las regiones constantes μ y δ. El
proceso de CSR se describe en el capítulo 11.
El transcrito de ARN de cadena pesada de Ig en una célula B naïve madura codifica la región V reorganizada y las regiones constantes de Cμ y Cδ. Ambas
regiones constantes están codificadas en una serie de exones separados por intrones. La transcripción no empalmada es de aproximadamente 15 kb
de longitud.
El análisis de este transcrito de Ig primario reveló que el exón Cμ4 (el exón más 3′ de la cadena pesada μ) termina en una secuencia de nucleótidos
llamada S (secretada), que codifica el extremo carboxilo terminal hidrófilo del dominio CH4 de la IgM secretada. La porción S de la secuencia de ARNm
también incluye un sitio de poliadenilación, sitio de poliadenilación 1. Dos exones adicionales, M1 y M2 (M para la membrana), están ubicados 1.8 kb
corriente abajo del extremo 3′ del exón Cμ4. M1 codifica la región que abarca la membrana de la cadena pesada y M2 codifica los tres aminoácidos
citoplásmicos en el extremo carboxilo de IgM, seguido de un segundo sitio, el sitio de poliadenilación 2 (figura 6–17).
FIGURA 6–17
La expresión diferencial de las formas secretada y unida a membrana de las cadenas μ y δ de inmunoglobulina está regulada por un
procesamiento de ARN alternativo. a) Estructura del transcrito primario de la cadena H que muestra los exones de Cμ y Cδ y los sitios de
poliadenilación. La poliadenilación del transcrito primario en el sitio 2 o en el sitio 4, seguido de un empalme del ADN intermedio, da lugar a la
membrana Ig de la clase IgM o IgD, respectivamente. b) La poliadenilación del transcrito primario en el sitio 1 o en el sitio 2, y el subsiguiente empalme,
genera los ARNm que codifican las cadenas μ secretadas o de membrana respectivamente, como se muestra. c) Secuencias de aminoácidos de los
extremos carboxilo terminales de las cadenas pesadas secretadas y de la membrana μ. Los residuos se describen mediante el código de aminoácidos
de una sola letra. Se muestran los residuos y las regiones hidrófilas (rosadas) e hidrófobas (amarillas), los aminoácidos cargados se indican con un
signo + o −, y el sitio de unión de carbohidratos en un sitio de glucosilación unido a N en la forma secretada está marcado como “CHO”.
genera los ARNm que codifican las cadenas μ secretadas o de membrana respectivamente, como se muestra. c) Secuencias de aminoácidos de los
extremos carboxilo terminales de las cadenas pesadas secretadas y de la membrana μ. Los residuos se describen mediante el código de aminoácidos
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de una sola letra. Se muestran los residuos y las regiones hidrófilas (rosadas) e hidrófobas (amarillas), los aminoácidos cargados se indican con un
signo + o −, y el sitio de unión de carbohidratos en un sitio de glucosilación unido a N en la forma secretada está marcado como “CHO”.
La producción de ARNm que codifica la forma unida a la membrana de la cadena μ ocurre cuando la escisión del transcrito primario y la adición de la
cola poli-A se produce en el sitio 2 de poliadenilación (véase figura 6–17a). El empalme de ARN luego elimina la secuencia S en el extremo 3′ del exón
Cμ4 y el ARN de los dos intrones, y une el resto del exón Cμ4 a los exones M1 y M2. Este es el único patrón de empalme que ocurre en las células B
inmaduras, que expresan sólo IgM unida a la membrana.
A medida que la célula B madura, comienza a expresarse la membrana IgD además de la membrana IgM. Los exones que codifican las formas de IgD
unidas a la membrana y secretadas están dispuestas de manera similar a las de la IgM, con los sitios de poliadenilación 3 y 4 en los extremos 3′ de las
secuencias que codifican las formas secretadas y unidas a la membrana de la IgD, respectivamente. Si se produce una poliadenilación en el sitio 4, el
ARN Cμ se empalma y el segmento J de la región variable se une al ARN Cδ que se procesa para crear el ARNm maduro que codifica la cadena pesada de
la IgD unida a la membrana (véase figura 6–17a) . Dado que las células B maduras soportan tanto IgMm como IgDm, está claro que estos dos patrones
de empalme pueden ocurrir simultáneamente. La transcripción de IgD está asociada con la expresión de la proteína ZFP318.
CAPÍTULO 6: Organización y expresión de los genes receptores de linfocitos, Page 43 /al60
Después de la estimulación antigénica, las células B comienzan a generar la forma secretada de IgM (figura 6–17b). La poliadenilación se desplaza
sitio 1, y las secuencias de ARNm que se encuentran corriente abajo del sitio 1 se degradan. De manera similar, el uso del sitio de empalme 3 genera IgD
secretada (no se muestra).
A medida que la célula B madura, comienza a expresarse la membrana IgD además de la membrana IgM. Los exones que codifican las formas de IgD
unidas a la membrana y secretadas están dispuestas de manera similar a las de la IgM, con los sitios de poliadenilación 3 y 4 en los extremos 3′ de las
secuencias que codifican las formas secretadas y unidas a la membrana de la IgD, respectivamente. Si se produce una poliadenilación en el sitio 4, el
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ARN Cμ se empalma y el segmento J de la región variable se une al ARN Cδ que se procesa para crear el ARNm maduro que codifica la cadena pesada de
la IgD unida a la membrana (véase figura 6–17a) . Dado que las células B maduras soportan tanto IgMm como IgDm, está claro que estos dos patrones
de empalme pueden ocurrir simultáneamente. La transcripción de IgD está asociada con la expresión de la proteína ZFP318.
Después de la estimulación antigénica, las células B comienzan a generar la forma secretada de IgM (figura 6–17b). La poliadenilación se desplaza al
sitio 1, y las secuencias de ARNm que se encuentran corriente abajo del sitio 1 se degradan. De manera similar, el uso del sitio de empalme 3 genera IgD
secretada (no se muestra).
A nivel de la proteína, el término carboxilo de la forma unida a la membrana de la cadena Ig μ consiste en una secuencia de aproximadamente 40
aminoácidos, que se compone de un segmento hidrófilo que se extiende fuera de la célula, un segmento transmembrana hidrófobo y un segmento
hidrófilo muy corto en el extremo carboxilo que se extiende hacia el citoplasma (figura 6–17c). En la forma secretada, estos 40 aminoácidos se
reemplazan por una secuencia hidrofílica de aproximadamente 20 aminoácidos en el dominio carboxilo terminal.
¿Qué mecanismos determinan qué sitios de empalme se utilizan? Esta pregunta aún no está completamente resuelta. Sin embargo, el trabajo con
construcciones artificiales que contienen diferentes combinaciones de los diversos sitios de empalme sugiere que existe una “fuerza” intrínseca en
cada uno de los sitios de empalme que determina la frecuencia con la que se utiliza, y que esta fuerza refleja la afinidad de unión entre la secuencia de
ADN en el sitio de empalme y la maquinaria de empalme. El análisis de las secuencias del sitio de empalme sugiere que el sitio de empalme 2 es
considerablemente “más fuerte” que el sitio de empalme 1, lo que ayuda a explicar por qué las células B inmaduras forman predominantemente la
forma unida a la membrana de la cadena μ. La estimulación de las células B parece causar un aumento en la concentración de las proteínas de
reconocimiento del sitio de empalme, así como la terminación temprana de la transcripción antes de las secuencias M1 y M2, facilitando así el uso del
sitio de empalme 1 y la generación de la forma secretada de la proteína. Un mecanismo similar puede controlar el empalme diferencial de las formas
unidas a la membrana y secretadas de la cadena δ.
Los experimentos actuales están abordando cuestiones de la regulación del empalme del ARNm de Ig mediante metodologías como colocar los
distintos sitios de empalme en trozos separados de ADN para diseccionar cualquier mecanismo de competencia intracromosomal entre los sitios de
empalme potenciales y realizar experimentos de mutagénesis específicos del sitio en el empalme y sitios de reconocimiento poli-A. Una búsqueda de
proteínas reguladas diferencialmente en las etapas de desarrollo de células B maduras y células plasmáticas también puede producir reguladores
potenciales de la unión del ARNm.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B maduras expresan simultáneamente la IgM de membrana y los receptores de IgD unidos a la membrana que tienen el mismo sitio
de unión. Las regiones variables y constantes de estas dos clases de cadena pesada se sintetizan en un preARNm largo, y el empalme de ARN
diferencial se utiliza para generar formas de membrana de cadenas pesadas μ y δ.
Tras la estimulación antigénica, las células que se diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos generan formas secretadas de
IgM (o IgD). El cambio de la síntesis de la unión a la membrana a la IgM secretada se controla a nivel del empalme del ARN y es uno de los
muchos cambios que se producen durante la diferenciación de las células B en células plasmáticas.
La expresión de las regiones constantes de las clases de cadenas pesadas distintas de μ o δ requiere un evento de recombinación de ADN, en el
que se eliminan los genes de la región constante corriente arriba. Este evento se denomina recombinación de cambio de clase (CSR).
GENES RECEPTORES DE LINFOCITOS T Y SU EXPRESIÓN

La caracterización inicial de la molécula de BCR se facilitó por el hecho de que el producto de Ig secretado de las células B comparte la región de unión
a antígeno con el receptor de membrana. Las proteínas de Ig secretadas podrían usarse como antígenos para generar anticuerpos en otras especies
que reconocen el receptor de superficie de células B. Estos anticuerpos antirreceptores podrían luego emplearse como reactivos para aislar y
caracterizar el BCR. Además, los investigadores que estudiaban la estructura de BCR tenían disponible un número significativo de tumores secretores
de anticuerpos naturales y generados artificialmente.
Los investigadores que intentaron purificar y analizar el receptor de linfocitos T (TCR) no disfrutaron de tales ventajas, y pasaron varias décadas
entre la caracterización del BCR y la de su contraparte de linfocitos T. En el capítulo 3 describimos la estructura de la proteína TCR y sus correceptores.
A continuación, describimos la historia del descubrimiento de los genes TCR.
La comprensión de la estructura proteica del TCR fue fundamental para el proceso de descubrimiento de los
genes
En el capítulo 3 describimos cómo los investigadores caracterizaron el TCR como una proteína heterodimérica αβ (figura 3–15). Cada cadena del
caracterizar el BCR. Además, los investigadores que estudiaban la estructura de BCR tenían disponible un número significativo de tumores secretores
de anticuerpos naturales y generados artificialmente.
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Los investigadores que intentaron purificar y analizar el receptor de linfocitos T (TCR) no disfrutaron de tales ventajas, y pasaron varias décadas
entre la caracterización del BCR y la de su contraparte de linfocitos T. En el capítulo 3 describimos la estructura de la proteína TCR y sus correceptores.
A continuación, describimos la historia del descubrimiento de los genes TCR.
La comprensión de la estructura proteica del TCR fue fundamental para el proceso de descubrimiento de los
genes
En el capítulo 3 describimos cómo los investigadores caracterizaron el TCR como una proteína heterodimérica αβ (figura 3–15). Cada cadena del
receptor consta de un dominio de región constante y de una variable, y ambas cadenas contienen regiones dispuestas en el plegamiento característico
de Ig de doble hoja β. La presencia de estas regiones variables y constantes proporcionó pistas sobre la posible disposición de los genes que codifican
las proteínas TCR, y permitió a los investigadores diseñar los experimentos que finalmente condujeron a la caracterización de los genes TCR.
CONCEPTOS CLAVE
El conocimiento limitado de la estructura de TCR permitió a los investigadores desarrollar estrategias para el descubrimiento del gen TCR.
El gen de la cadena β se descubrió simultáneamente en dos laboratorios diferentes
Dos grupos de investigación diferentes publicaron artículos en el mismo número de Nature en 1984 que describían el descubrimiento de los genes
TCR en ratones y en humanos, respectivamente. Stephen Hedrick, Mark Davis y sus colaboradores utilizaron un enfoque único y creativo, que
describimos a continuación, para aislar los genes del receptor de la cadena β de varias líneas celulares de hibridoma de linfocitos T de ratón. El otro
grupo, dirigido por Tak Mak, usó métodos más clásicos de análisis genético molecular, pero logró la misma medida de éxito en el aislamiento del gen
de la cadena β del TCR humano.
La estrategia del grupo de Davis-Hedrick se basó en cuatro suposiciones sobre los genes TCR:
Los genes TCR se expresarán en linfocitos T, pero no en células B.
Dado que los genes codifican un receptor unido a la membrana, el ARNm transcrito se encontrará asociado con los polirribosomas unidos a la
membrana.
Al igual que los genes Ig, los genes TCR codificarán una región variable y una región constante.
Al igual que los genes Ig, los genes que codifican el TCR sufrirán un reordenamiento en los linfocitos T.
Experimentos previos habían revelado que sólo alrededor de 2% de los genes expresados por los linfocitos diferían entre células T y B. Además, sólo
una pequeña proporción (casi 3%) de ARNm de linfocitos T había demostrado estar asociada con polirribosomas unidos a la membrana. Davis y
Hedrick razonaron que, si pudieran generar copias de ADN marcadas con 32P (ADNc) de la fracción polirribosómica unida a membrana del ARNm de
células T específicas de antígeno, y eliminar de esa población aquellas secuencias que también se expresaban en células B, lo harían con ADNc
derivado de linfocitos T que se enriquecería enormemente en secuencias que codifican el TCR (figura 6–18).
FIGURA 6–18
Producción e identificación de un clon de ADNc que codifica el gen β del receptor de células T. El diagrama de flujo describe el
procedimiento utilizado por Hedrick, Davis y colegas para obtener clones de ADNc marcados con 32P correspondientes a los ARNm específicos de
células T. La hibridación sustractiva de ADN se usó para aislar fragmentos de ADNc específicos de células T que se clonaron y marcaron con 32P. Los
clones de ADNc marcados se usaron para sondear clones de una biblioteca de células T de ADNc, confirmando el origen de las células T del ADNc y
proporcionando ADN clonado con el que posteriormente sondearon transferencias Southern de ADN aislado de hígado embrionario (los genes TCR
deben estar en la configuración de la línea germinal), de un linfoma de células B (los genes TCR también deben estar en la configuración de la línea
germinal) y de un panel de clones de células T (los genes TCR deben organizarse de manera diferente en cada clon). Se demostró que un clon, TM86,
codifica un gen que se reorganiza de manera diferente en cada clon de células T analizado. La comparación de su secuencia con la de la secuencia
proteica del TCR αβ aislada por Kappler y Marrack reveló TM86 para codificar la cadena β del TCR. El ADNc de TM90 identificó el gen para otra molécula
de membrana de células T que no se reordena. (Para obtener más información, véanse las siguientes referencias: Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA,
Davis MM. Isolation of ADNc clones ecoding T cell-specific membrane associated proteins. Nature. 1984;308:149; y Haskins K, Kappler J, Marrack P. The
major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2 :51.) Page 45 / 60
deben estar en la configuración de la línea germinal), de un linfoma de células B (los genes TCR también deben estar en la configuración de la línea
germinal) y de un panel de clones de células T (los genes TCR deben organizarse de manera diferente en cada clon). Se demostró que un clon, TM86,
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codifica un gen que se reorganiza de manera diferente en cada clon de células T analizado. La comparación de su secuencia con la de la secuencia
proteica del TCR αβ aislada por Kappler y Marrack reveló TM86 para codificar la cadena β del TCR. El ADNc de TM90 identificó el gen para otra molécula
de membrana de células T que no se reordena. (Para obtener más información, véanse las siguientes referencias: Hedrick SM, Cohen DI, Nielsen EA,
Davis MM. Isolation of ADNc clones ecoding T cell-specific membrane associated proteins. Nature. 1984;308:149; y Haskins K, Kappler J, Marrack P. The
major histocompatibility complex-restricted antigen receptor on T cells. Annual Review of Immunology. 1984;2 :51.)
Por tanto, realizaron los siguientes pasos:

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Por tanto, realizaron los siguientes pasos:
ARNm polirribosómico unido a membrana extraído (secuencias de ARN que codificaron proteínas unidas a membrana) de una línea de hibridoma
de linfocitos T.
Transcripción inversa del ARNm polirribosómico en presencia de nucleótidos marcados con 32P, para generar copias de ADNc radiactivas del
ARNm.
Se mezcló el ADNc de linfocitos T marcado con 32P con el ARNm de células B y se eliminó todo el ADNc que se hibridó con el ARNm de células B,
dejando sólo el ARNm de linfocitos T que codificaba proteínas no expresadas en las células B.
Recuperó los ADNc específicos de las células T y los usó para identificar los clones de ADN hibridantes de una biblioteca específica de linfocitos T.
Esta etapa confirmó el origen de las células T de las secuencias de ADNc y permitió a los investigadores obtener ADNc clonado para usar como
sondas reproducibles en experimentos futuros.
Etiquetó radiactivamente las secuencias de ADN clonadas que hibridaron con los ADNc específicos de los linfocitos T. Se utilizaron estas sondas
clonadas, individualmente, para sondear transferencias Southern de ADN de células hepáticas y linfomas de células B (que no se esperaría que
reorganizaran los genes TCR), así como ADN de diferentes líneas celulares de hibridomas de linfocitos T helper (que se espera que muestre
diferentes patrones de reordenamientos en diferentes clones de linfocitos T).
La prueba con la sonda de ADNc TM90 específica para linfocitos T (véase parte inferior de figura 6–18) dio como resultado un patrón de bandas que no
varió según el origen del ADN celular. Esto indicó que, aunque la sonda TM90 se derivó de secuencias de ARNm que se expresan específicamente en
linfocitos T, está reconociendo una secuencia de ADN que no se altera de diferentes maneras en distintas células, y por tanto probablemente no sea
complementaria a un gen TCR. (Más tarde se supo que TM90 se hibridaba con el gen Thy-1, expresado en células T de ratón, testículos y cerebro.)
En contraste, la sonda de ADNc TM86 mostró diferentes patrones de hibridación cuando se probó contra el ADN derivado de diferentes hibridomas de
células T. Esto indicó que la secuencia reconocida por la sonda TM86 se encuentra en contextos de secuencia variables dentro del ADN de diferentes
células T. Además, todos estos patrones fueron diferentes de las bandas detectadas por esta sonda en el hígado o en el ADN de las células B. Este
patrón de bandas es consistente con lo que se esperaría de una secuencia de ADN que codificara un gen receptor de células T, ya que, en cada
hibridoma de células T, el reordenamiento del gen V(D)J alteraría el ADN de TCR de una manera distinta, lo que lleva a diferentes patrones de banda en
una transferencia Southern. Esto demostró la suposición de Davis y Hedrick de que los genes que codifican el TCR se recombinan en las células T, pero
no en ningún otro tipo de célula, y demostraron que habían clonado un gen TCR. De esta manera, se aisló el gen TCR de ratón que codifica la cadena β
del receptor.
La comparación de la secuencia de ADN del clon humano de Mak con la secuencia de aminoácidos de un hibridoma humano confirmó que Mak y sus
colegas, como Davis, Hedrick y sus colaboradores, aislaron el gen que codifica el gen TCR β.
CONCEPTOS CLAVE
Dos grupos identificaron los primeros genes de cadena β de TCR en ratones y humanos, respectivamente. Uno de estos grupos utilizó un
enfoque que se basaba en el hecho de que la reorganización de estos genes es exclusiva de las células T.
Una búsqueda del gen de la cadena α condujo en su lugar al gen de la cadena γ
El enfoque ahora cambió a la búsqueda de la cadena TCR α. Pero aquí, la ciencia de la inmunología tomó uno de sus extraños y maravillosos giros.
El laboratorio de Tonegawa, utilizando el enfoque de hibridación sustractiva iniciado por Hedrick y Davis, logró clonar un gen que al principio parecía
tener todas las características del gen de la cadena α de TCR. Se expresó en células T, pero no en células B, se reorganizó en clones de células T, y, en la
secuenciación, reveló regiones correspondientes a un péptido señal, dos dominios de la familia Ig, una región transmembrana y un péptido
citoplásmico corto. Además, el peso molecular predicho de la cadena codificada parecía ser muy cercano al de la proteína de cadena α. El laboratorio
de Tonegawa inicialmente sugirió que: “Por tanto, aunque aún no se ha producido evidencia directa, se trata muy probablemente de los códigos de
pHDS4/203 para la subunidad α del receptor de células T”.
Una búsqueda del gen de la cadena α condujo en su lugar al gen de la cadena γ Universidad del Valle de Mexico
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El enfoque ahora cambió a la búsqueda de la cadena TCR α. Pero aquí, la ciencia de la inmunología tomó uno de sus extraños y maravillosos giros.
El laboratorio de Tonegawa, utilizando el enfoque de hibridación sustractiva iniciado por Hedrick y Davis, logró clonar un gen que al principio parecía
tener todas las características del gen de la cadena α de TCR. Se expresó en células T, pero no en células B, se reorganizó en clones de células T, y, en la
secuenciación, reveló regiones correspondientes a un péptido señal, dos dominios de la familia Ig, una región transmembrana y un péptido
citoplásmico corto. Además, el peso molecular predicho de la cadena codificada parecía ser muy cercano al de la proteína de cadena α. El laboratorio
de Tonegawa inicialmente sugirió que: “Por tanto, aunque aún no se ha producido evidencia directa, se trata muy probablemente de los códigos de
pHDS4/203 para la subunidad α del receptor de células T”.
Sin embargo, el análisis bioquímico de las proteínas de las cadenas α y β del TCR en otro laboratorio demostró claramente que tanto las cadenas α
como las β del heterodímero TCR estaban glucosiladas. La búsqueda de posibles secuencias correspondientes a los sitios de unión de carbohidratos
en la secuencia putativa de la cadena α se quedó corta. Por tanto, parecía que el gen que el laboratorio de Tonegawa había aislado no codificaba la
cadena α, como habían pensado, sino algo muy similar. El trabajo adicional demostró que habían descubierto un gen que codificaba una cadena de
receptores hasta ahora desconocida que contenía regiones tanto constantes como variables y se recombinaba sólo en las células T. Llamaron a este
gen (y la cadena del receptor que codificó) γ.
Davis y sus colegas aislaron a continuación una secuencia genómica expresada en células T y no en B que codificaba una proteína con cuatro sitios
potenciales de glucosilación unidos a N, y un peso molecular consistente con el de la cadena α de TCR.
Con los genes de las cadenas α y β del TCR completamente caracterizados, aquellos que intentan comprender la genética del TCR se quedaron con una
serie de preguntas interesantes. ¿Se expresó la cadena γ por las mismas células T que expresaban el receptor αβ? ¿Existía también la cadena γ que
Tonegawa había descubierto como un heterodímero? Si es así, ¿cuál era su compañero y quién lo encontraría primero?
Después de 3 años de búsqueda, Chien, Davis y sus colegas describieron un cuarto gen TCR que llamaron δ. Curiosamente, se encontró que el gen de
la cadena Vδ se encuentra corriente abajo de los genes Vα descritos anteriormente y sólo 5′ a las regiones codificadoras de Jα y Cα. Esta ubicación
inusual dictó que si un linfocito T reorganizase la cadena α, los genes Vδ intermedios se perderían (figura 6–19). Se encontró que el reordenamiento
del locus se producía muy temprano en la diferenciación tímica, y la expresión del ARN de la cadena δ parecía ocurrir en las mismas células T en las que
se expresaba el ARN de la cadena γ. El estudio de las células T que expresan estos receptores γδ demostró que las células T portadoras γδ
representaban un subconjunto de células T completamente nuevo, con un repertorio de antígenos distinto del de las células T αβ y una distribución
anatómica diferente dentro del sistema linfoide en el hospedero.
FIGURA 6–19
Organización de la línea germinal de los segmentos génicos de las cadenas α, β, γ y δ de TCR de ratón. Cada segmento del gen C se
compone de una serie de exones e intrones, que no se muestran. La organización de los segmentos del gen TCR en humanos es similar. a)
Representación esquemática de los segmentos V, D y J de las cuatro familias de segmentos de genes TCR, que muestran sus orientaciones relativas
entre sí en los tres cromosomas de ratón. b) Los segmentos V, D y J de las cuatro familias de genes TCR se ilustran para indicar tanto el número
aproximado de segmentos de genes como el tamaño total de cada uno de los loci de genes V. Note las barras de escala que describen el tamaño total
de cada locus. [Datos de Jhunjhunwala S, et al. Chromatin architecture and the generation of antigen receptor diversity. Cell. 2008;138:435.]
Representación esquemática de los segmentos V, D y J de las cuatro familias de segmentos de genes TCR, que muestran sus orientaciones relativas
entre sí en los tres cromosomas de ratón. b) Los segmentos V, D y J de las cuatro familias de genes TCR se ilustran para indicar tanto el número
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aproximado de segmentos de genes como el tamaño total de cada uno de los loci de genes V. Note las barras de escala que describen el tamaño total
de cada locus. [Datos de Jhunjhunwala S, et al. Chromatin architecture and the generation of antigen receptor diversity. Cell. 2008;138:435.]
CONCEPTOS CLAVE
Las tres cadenas restantes de TCR (α, γ y δ) se identificaron y revelaron que dos clases de TCR, formadas por dímeros αβ y γδ, se expresan en
poblaciones distintas de células T.
Los genes de TCR están dispuestos en grupos V, D y J de segmentos génicos
La figura 6–19a) muestra la disposición de los genes TCR en el genoma del ratón. Los cuatro loci TCR están organizados en la línea germinal de una
manera notablemente similar a la organización multigénica de los loci Ig, que se muestra en la figura 6–6; y como en el caso de los genes de Ig, los
genes de TCR funcionales se producen por reordenamientos de los segmentos V y J en las familias de cadenas α y γ y entre los segmentos V, D y J en
los genes de las cadenas β y δ.
Como se muestra en la figura 6–19b), el locus β del TCR del ratón ocupa aproximadamente 450 kb de ADN genómico que incluye cerca de 35 segmentos
Vβ, de los cuales aproximadamente 22 son funcionales. Estos se ubican a más o menos a 250 kb corriente arriba a partir de dos grupos de segmentos
de genes Dβ, Jβ y Cβ. Existen otros dos segmentos Vβ, uno de los cuales se coloca a 115 kb corriente arriba de la mayoría de los segmentos Vβ mientras
que el otro se encontró en la cadena inversa, corriente abajo de Cβ2. Cada uno de los grupos Dβ y Jβ contiene sólo un Dβ y seis segmentos de genes Jβ.
El locus α del TCR del ratón está compuesto por casi 128 segmentos génicos Vα, de los cuales cerca de 115 son funcionales. Estos se encuentran en una
región del gen de aproximadamente 1.5 Mb. Una brecha de alrededor de 200 kb separa el grupo Vα de un grupo Jα particularmente extenso de
aproximadamente 40 segmentos génicos Jα funcionales (y marcos de lectura abiertos adicionales o segmentos génicos pseudo-Jα). La figura 6–19
también ilustra el hecho de que intercalados dentro de los segmentos génicos Vα están los segmentos génicos que comprenden el locus TCR δ, que
contiene aproximadamente 15 segmentos Vδ, dos segmentos Dδ, dos segmentos Jδ y una región Cδ. Curiosamente, también se ha demostrado Page 49 / 60
que
nueve de los segmentos Vα se utilizan con los segmentos génicos de las regiones constantes Dδ, Jδ y Cδ, lo que mejora el número de opciones para
generar un repertorio de TCR diverso. A diferencia de los otros tres loci, el locus TCR γ es relativamente pequeño (aproximadamente 175 kb; figura 6–
β β β β β
El locus α del TCR del ratón está compuesto por casi 128 segmentos génicos Vα, de los cuales cerca de 115 son funcionales. Estos se encuentran en una
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región del gen de aproximadamente 1.5 Mb. Una brecha de alrededor de 200 kb separa el grupo Vα de un grupo Jα particularmente extenso de
aproximadamente 40 segmentos génicos Jα funcionales (y marcos de lectura abiertos adicionales o segmentos génicos pseudo-Jα). La figura 6–19
también ilustra el hecho de que intercalados dentro de los segmentos génicos Vα están los segmentos génicos que comprenden el locus TCR δ, que
contiene aproximadamente 15 segmentos Vδ, dos segmentos Dδ, dos segmentos Jδ y una región Cδ. Curiosamente, también se ha demostrado que
nueve de los segmentos Vα se utilizan con los segmentos génicos de las regiones constantes Dδ, Jδ y Cδ, lo que mejora el número de opciones para
generar un repertorio de TCR diverso. A diferencia de los otros tres loci, el locus TCR γ es relativamente pequeño (aproximadamente 175 kb; figura 6–
19b) y contiene pocos segmentos Vγ (siete) y cuatro grupos Jγ-Cγ.
Al igual que los loci de inmunoglobulina, entonces, cada región variable de TCR consta de una cadena que está codificada por los segmentos V, D y J
(cadenas de receptores β y δ) y una que está codificada sólo por los segmentos V y J (cadenas de receptores α y γ).
CONCEPTOS CLAVE
Al igual que los genes BCR, los genes TCR se organizan en grupos de segmentos V, D y J.
Los genes receptores β y δ incluyen múltiples segmentos V, D y J; los genes de los receptores α y γ, como los genes de la cadena ligera de Ig,
incluyen sólo los segmentos V y J, de los cuales nuevamente hay múltiples segmentos diferentes.
La recombinación de los segmentos génicos de TCR se produce a una velocidad diferente y se produce en
distintas etapas de desarrollo en células T α β versus γδ
El desarrollo de células T a partir de progenitores linfoides comunes ocurre principalmente en el timo, y las dos líneas principales de linfocitos T, las
células T αβ y γδ se desarrollan allí a partir de los linfocitos T progenitores. Este proceso se describirá en detalle en el capítulo 8. Sin embargo, para
comprender los principios de la recombinación del segmento del gen TCR, es útil presentar brevemente las etapas del desarrollo de las células T aquí.
Cuando la célula progenitora linfoide común sale de la médula ósea y entra en el timo, se le conoce como un timocito “doble negativo” (DN). Esto se
debe a que no tiene ninguno de los dos antígenos de diferenciación de linfocitos T, CD4 o CD8, en su superficie celular. La etapa DN se subdivide en
cuatro pasos secuenciales, DN1-4, sobre la base de la expresión de varios marcadores de superficie celular (véase capítulo 8). Al final de DN4, el
timocito adquiere el primer CD8, y luego rápidamente el CD4, para convertirse en un timocito doble positivo (DP).
Las células T γδ son la primera población que aparece en el timo durante el desarrollo de un ratón y se pueden encontrar en el timo fetal del ratón tan
pronto como a los 14 días de gestación, disminuyendo en frecuencia después del nacimiento, por lo que, en un animal adulto, las células T γδ
representan sólo aproximadamente 0.5% de los timocitos maduros. Muchos TCR γδ reconocen antígenos inusuales como lípidos y glucolípidos. No
necesitan reconocer los péptidos presentados como un complejo molecular con proteínas del sistema inmune, específicamente las proteínas
codificadas por el complejo principal de histocompatibilidad, que es una característica definitoria del reconocimiento de TCR αβ (véase capítulo 7).
Las células T que tienen receptores γδ completan su diferenciación y dejan el timo en la etapa DN. Muchos de ellos encuentran sus sitios eventuales en
los tejidos de la mucosa y la piel.
Las células destinadas a convertirse en linfocitos T αβ pasan a la etapa de DP, donde se analiza su capacidad para reconocer el antígeno mostrado por
las células del sistema inmunitario (selección positiva) sin inducir autoinmunidad (selección negativa). Noventa por ciento o más de los timocitos en
desarrollo morirán en el timo debido a su incapacidad para recombinar moléculas de receptores funcionales, no autorreactivos. El proceso de
reordenamiento y evaluación del receptor en los linfocitos T, como en las células B, es, por tanto, extremadamente costoso.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T que tienen receptores γδ completan su diferenciación en la etapa DN, mientras que las células destinadas a convertirse en
linfocitos T αβ pasan a la etapa DP y se someten a una selección positiva y negativa.
A diferencia de los genes de cadena ligera de células B, la edición de receptores no parece desempeñar un papel en el proceso de selección tímica.
Aunque muchos linfocitos T parecen reorganizar sus genes TCR α más de una vez durante el desarrollo, la frecuencia de reordenamientos adicionales
no aumenta en presencia de un autoantígeno, lo que indica que la edición no se usa como una estrategia para rescatar linfocitos T de la generación de
receptores de autoinmunidad.
El proceso de reorganización del segmento del gen TCR es muy similar a la recombinación del gen de
inmunoglobulina
linfocitos T αβ pasan a la etapa DP y se someten a una selección positiva y negativa.
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A diferencia de los genes de cadena ligera de células B, la edición de receptores no parece desempeñar un papel en el proceso de selección tímica.
Aunque muchos linfocitos T parecen reorganizar sus genes TCR α más de una vez durante el desarrollo, la frecuencia de reordenamientos adicionales
no aumenta en presencia de un autoantígeno, lo que indica que la edición no se usa como una estrategia para rescatar linfocitos T de la generación de
receptores de autoinmunidad.
El proceso de reorganización del segmento del gen TCR es muy similar a la recombinación del gen de
inmunoglobulina
En los timocitos DN, las regiones de cromatina en las que residen los segmentos génicos de región variable TCR α/δ y β se vuelven accesibles para la
recombinasa RAG1/2, y se inicia la contracción del locus. En este punto del desarrollo, la recombinación del segmento génico de la región variable
comienza simultáneamente en los tres loci. Los mecanismos y las reglas para estos eventos de recombinación parecen ser similares a los establecidos
para las células B. Los animales deficientes en RAG1/2 u otras enzimas que afectan la recombinación del gen Ig, como Artemis, son igualmente
deficientes en la generación de sus BCR y sus TCR (véase Enfoque clínico, recuadro 6–2). Los RSS de heptámero-nonámero se encuentran en los
extremos 3′ de las secuencias V, los extremos 5′ y 3′ de las secuencias D, y los extremos 5′ de las secuencias J, al igual que para los segmentos génicos
de la región variable de Ig.
Sin embargo, existe una diferencia importante entre el control de la recombinación del segmento del gen receptor en las células B y T. Recuerde que la
regla 12/23 para el movimiento del segmento del gen Ig especifica que la recombinación sólo puede ocurrir entre segmentos génicos flanqueados en
un caso con un RSS que contiene un espaciador de 12 bp (una vuelta) y en la otra con un RSS que contiene un espaciador de 23 bp (dos vueltas) (véase
figura 6–8). Por esta regla, la recombinación entre los segmentos génicos de inmunoglobulina VH y JH no están permitidos y, por tanto, todas las
regiones V de cadena pesada correctamente reorganizadas deben incluir los segmentos V, D y J.
En contraste, las regiones D de los genes de las cadenas β y δ de TCR están flanqueadas en el lado corriente arriba por un espaciador de 12 pb y
corriente abajo por un espaciador de 23 pb (figura 6–20). Corriente abajo de Vβ hay un espaciador de 23 pb y un espaciador de 12 pb se encuentra
corriente arriba de la región Jβ. El mismo patrón se repite en el locus δ. Por tanto, de acuerdo con la regla 12/23, los segmentos V y J de las familias de
genes β y δ de TCR podrían teóricamente recombinarse directamente, sin un segmento D intermedio. Además, la regla también permite la
recombinación del segmento D-D. ¿Estos eventos de recombinación inusuales ocurren in vivo?
FIGURA 6–20
Ubicaciones de los espaciadores RSS de 12 pb y 23 pb en los genes TCR. Tenga en cuenta que los espaciadores a cada lado de los segmentos
de los genes Dβ y Dδ son diferentes, lo que permite la aparición de genes recombinados que llevan cero, una o dos copias de los segmentos del gen Dδ.
La duplicación de segmentos Dβ no se ha observado in vivo.
En el caso del gen de la cadena β, la respuesta es que no lo hacen. La evidencia obtenida a partir de la secuenciación de fragmentos de ADNc que
contienen secuencias V, D y J conocidas con precisión ha demostrado que los genes de la cadena β del TCR en funcionamiento siempre contienen uno
de cada uno de los segmentos V, D y J. Los mecanismos que prohíben la aparición de la recombinación Dβ-Dβ, a pesar del hecho de que tales uniones
obedecerían la regla 12/23 en este locus, aún no se conocen completamente. Sin embargo, los investigadores han sugerido que la secuencia Page 51 / 60
precisa
de los RSS relevantes, la aparición de la transcripción de la línea germinal sólo en loci Dβ limitados, y potencialmente la unión de factores de
transcripción particulares a los RSS de Dβ con un aumento resultante en su uso en la recombinación Dβ-Jβ pueden ser factores en la selección de
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En el caso del gen de la cadena β, la respuesta es que no lo hacen. La evidencia obtenida a partir de la secuenciación de fragmentos de ADNc que
contienen secuencias V, D y J conocidas con precisión ha demostrado que los genes de la cadena β del TCR en funcionamiento siempre contienen uno
de cada uno de los segmentos V, D y J. Los mecanismos que prohíben la aparición de la recombinación Dβ-Dβ, a pesar del hecho de que tales uniones
obedecerían la regla 12/23 en este locus, aún no se conocen completamente. Sin embargo, los investigadores han sugerido que la secuencia precisa
de los RSS relevantes, la aparición de la transcripción de la línea germinal sólo en loci Dβ limitados, y potencialmente la unión de factores de
transcripción particulares a los RSS de Dβ con un aumento resultante en su uso en la recombinación Dβ-Jβ pueden ser factores en la selección de
regiones Dβ individuales para recombinación.
En contraste, la situación es más compleja para los genes de la cadena δ de TCR. Los científicos notaron desde el principio que muchos genes TCR Vδ
eran considerablemente más largos que los genes TCR Vβ; además, el aumento de la longitud de la secuencia parece ocurrir principalmente en
aquellas partes del gen que codifica los residuos de CDR3 que hacen contacto con el antígeno. El análisis posterior mostró que muchos genes TCR Vδ
han incorporado no uno, sino dos, segmentos de la región D, y demostraron que este segmento adicional es el principal responsable del aumento
observado en la longitud del gen, un aumento que coloca la longitud de las regiones Vδ cerca de la de las regiones variables de la cadena pesada de
inmunoglobulina. En algunos genes Vδ, se agrega una mayor longitud al gen de la cadena δ de TCR mediante la adición de nucleótido N en la unión D-
D.
Una pregunta importante adicional se refiere a la vía de la diferenciación de las células T nacientes: si los genes de las regiones variables β, γ y δ se
están reorganizando al mismo tiempo en estos primeros timocitos, ¿cómo determina la célula si va a diferenciarse en uno de los linfocitos T, la
mayoría (90%) con αβ, o en su lugar se convierte en un linfocito T γδ?
Parece que una célula T en desarrollo permite a la recombinasa RAG sólo un ciclo de intentos de reordenación que involucra los segmentos del gen Vδ.
Si esto tiene éxito, y si la célula también genera una cadena γ recombinada, la funcionalidad del receptor γδ resultante se prueba en el timo. Si se
encuentra que el receptor es aceptable (es decir, no da lugar a una especificidad autoinmune de células T), la célula se fija como un linfocito T γδ doble
negativa y deja el timo en este punto.
Sin embargo, si el reordenamiento del gen β tiene éxito, se produce un destino diferente. En este caso, el timocito en desarrollo transcribe y traduce el
gen Vβ, expresando la proteína en la superficie del timocito en combinación con la proteína preTα para formar el receptor de células preT, o preTCR
(figura 6–21). Esto es directamente análogo a la expresión de la cadena pesada de inmunoglobulina completada en la superficie de las células B
como la preBCR, con las proteínas VpreB y λ5 (véase figura 6–7). La señalización del complejo preTCR a través de CD3 desactiva la recombinación en los
loci β, γ y δ al inducir la regulación negativa de la expresión de RAG1/2 y la degradación de RAG2. La señalización previa al TCR también da como
resultado el inicio de varias rondas de proliferación que maximizan el uso del gen de la cadena β reordenado con éxito. De nuevo, esto es
funcionalmente paralelo a la actividad proliferativa que marca la exitosa recombinación del gen de la cadena pesada de Ig y la expresión del preBCR. Al
final de varias rondas de proliferación, la célula naciente realiza la transición a la etapa DP e inicia el reordenamiento de la cadena α.
FIGURA 6–21
El preTCR: la cadena β de TCR se expresa en la superficie de las células T en combinación con la cadena preTα. La señalización a través
del preTCR detiene el reordenamiento de la cadena β adicional y las señales durante varias rondas de proliferación, seguido por el reordenamiento de
la cadena α.
FIGURA 6–21
El preTCR: la cadena β de TCR se expresa en la superficie de las células T en combinación con la cadena preTα. La señalización a través
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del preTCR detiene el reordenamiento de la cadena β adicional y las señales durante varias rondas de proliferación, seguido por el reordenamiento de
la cadena α.
El reordenamiento del gen de la cadena α está notablemente bien ordenado. El reordenamiento se inicia en los segmentos Vα más proximales y, si
estos reordenamientos no tienen éxito, son seguidos por reordenamientos que involucran segmentos Vα localizados distalmente. Las estimaciones de
modelado computarizado sugieren que un alelo TCR α individual experimenta un promedio de tres a cinco ciclos de reordenamiento Vα a Jα. Si el TCR
αβ resultante se prueba con éxito contra antígenos intratímicos durante el proceso de selección negativa (véase capítulo 8), se termina el
reordenamiento, se termina la expresión del gen RAG y se completa el desarrollo de timocitos. En este punto, el timocito DP pierde la expresión de CD4
o CD8 y se convierte en un timocito maduro, único positivo (CD4+ CD8− o CD4− CD8+). Si el linfocito T falla en la selección positiva, o expresa un fenotipo
autorreactivo y, por tanto, falla en la selección negativa, sufrirá una muerte celular programada.
La prueba de los TCR lleva tiempo, ya que los genes receptores reordenados deben transcribirse y traducirse y los receptores resultantes deben
expresarse en la superficie celular antes de que se pueda evaluar su reactividad. Esto sugiere que hay un mecanismo que detiene la recombinación Vα-
Jα después de cada ciclo para permitir que esto ocurra. La proteína ataxia telangiectasia mutada (ATM) se ha implicado en la supresión temporal de la
expresión del gen V(D)J RAG en las células B, y puede estar operando de la misma manera en los linfocitos T.
Se deben considerar dos puntos adicionales de comparación entre los eventos de reorganización en las células B y T. Recuerde que en el ratón, las
cadenas ligeras de Ig incorporan pocos nucleótidos N debido a la regulación negativa del desarrollo de la expresión de TdT en las células B en el
momento del reordenamiento de la cadena ligera. En contraste, los nucleótidos N se ven en frecuencias similares en las cuatro cadenas TCR. Es
tentador especular que esta medida adicional de diversidad en el TCR compensa la ausencia de hipermutación somática después del contacto con el
antígeno en los linfocitos T. Tenga en cuenta que la presencia de múltiples segmentos del gen Dδ en algunos TCR γδ proporciona más uniones a las
que se pueden agregar nucleótidos N, aumentando dramáticamente la diversidad de la secuencia y la longitud de las regiones CDR3 en contacto con el
antígeno del TCR γδ.
En segundo lugar, las familias de TCR no tienen un conjunto de regiones C funcionalmente diverso. Hay un gen de región constante para cada una de
las familias de genes α y δ, y aunque hay más de un gen que codifica cada una de las regiones Cβ y Cγ, son altamente homólogas y no parecen diferir en
su función.
El cuadro 6–3 compara los mecanismos de generación y expresión de la diversidad en las moléculas de BCR versus TCR.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes TCR utilizan los mismos RSS que los genes BCR, pero la disposición de estos permite la reorganización D-D en los genes TCR (sólo en
las cadenas δ), lo que mejora la diversidad en las regiones δ CDR3.
Los segmentos de los genes TCR Vα y Vδ están intercalados en una sola región cromosómica. La reorganización de una cadena α funcional
provoca la deleción de los segmentos de los genes δ D, J y C, lo que impide la reorganización de la cadena δ.
El reordenamiento de los genes β, δ y γ del TCR comienza al mismo tiempo en la etapa DN del desarrollo de timocitos. Si se producen
las familias de genes α y δ, y aunque hay más de un gen que codifica cada una de las regiones Cβ y Cγ, son altamente homólogas y no parecen diferir en
su función. Access Provided by:
El cuadro 6–3 compara los mecanismos de generación y expresión de la diversidad en las moléculas de BCR versus TCR.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes TCR utilizan los mismos RSS que los genes BCR, pero la disposición de estos permite la reorganización D-D en los genes TCR (sólo en
las cadenas δ), lo que mejora la diversidad en las regiones δ CDR3.
Los segmentos de los genes TCR Vα y Vδ están intercalados en una sola región cromosómica. La reorganización de una cadena α funcional
provoca la deleción de los segmentos de los genes δ D, J y C, lo que impide la reorganización de la cadena δ.
El reordenamiento de los genes β, δ y γ del TCR comienza al mismo tiempo en la etapa DN del desarrollo de timocitos. Si se producen
reordenamientos exitosos de los genes γ y δ V, el linfocito T abandona el timo como un linfocito T γδ. Si el reordenamiento del gen δ no tiene
éxito, pero la célula genera un gen funcional de la cadena β, la célula experimenta varias rondas de proliferación y luego intenta un
reordenamiento del gen α. Si este paso tiene éxito y el receptor pasa a través de la selección tímica, deja el timo como un linfocito T αβ.
La expresión de TCR está controlada por la exclusión alélica
La exclusión alélica en los loci de las cadenas β y γ de TCR se produce casi tan eficientemente como entre los genes de cadena pesada y ligera de Ig. Por
el contrario, aproximadamente 30% de los linfocitos T αβ tienen más de una cadena α de TCR recombinada con éxito (véase capítulo 8). Sin embargo,
sería improbable, aunque no imposible, que un linfocito T que tenga dos cadenas α pueda reconocer más de un antígeno, dada la complejidad del
reconocimiento de antígeno de linfocito T. Y debe notarse que la presencia de, incluso, un TCR αβ capaz de unirse a antígenos propios con alta
afinidad resultaría en la eliminación de la célula, independientemente de la especificidad del receptor formado usando una cadena α alternativa.
CONCEPTOS CLAVE
La exclusión alélica no es tan completa en las células T como en las células B, ya que algunos linfocitos T llevan más de una cadena α.
CONCLUSIÓN
Desde principios del siglo XX, cuando se observó por primera vez que las moléculas de anticuerpos eran capaces de reconocer y unirse
específicamente a una variedad enormemente diversa de antígenos, los inmunólogos han tratado de comprender cómo una cantidad limitada de
información genética puede codificar un número tan grande de moléculas receptoras específicas en los linfocitos de la respuesta inmune adaptativa.
Ahora entendemos que las moléculas del receptor de células B y T están codificadas en familias de segmentos génicos cortos, cuyos miembros se
recombinan de forma única en diferentes linfocitos para codificar el repertorio de receptores del sistema inmunitario adaptativo.
Los receptores en los linfocitos T y las células B están formados por dos cadenas diferentes, que pueden recombinarse de diferentes maneras.
Además, cuando se juntan dos segmentos de genes receptores, se genera una diversidad adicional mediante la adición no contemplada de números
variables de nucleótidos en las uniones entre los segmentos. Estas secuencias extremadamente variables en las uniones de segmentos de genes
corresponden a las regiones en los receptores de antígeno que entran en contacto con el antígeno, las regiones determinantes de la
complementariedad. Debido a la adición y deleción aleatorias de nucleótidos en las uniones del segmento génico, muchos genes receptores
recombinados no codifican proteínas viables y, cuando esto sucede, las células B y T nacientes se destruyen. La extraordinaria variabilidad del
receptor que es el sello distintivo del sistema inmune adaptativo, por tanto, requiere un sacrificio considerable en términos de energía celular. El
momento de estos eventos de recombinación se regula de manera exquisita durante el desarrollo de los linfocitos T y las células B. Aunque el
esquema general del proceso de generación de los genes del receptor es el mismo en las células B y T, las diferencias sutiles en los detalles adaptan los
receptores a las funciones de las células específicas.
REFERENCIAS
Chien Y, Becker DM, Lindsten T, Okamura M, Cohen DI, Davis MM. A third type of murine T-cell receptor gene. Nature. 1984;312:31.
Deng Z, Liu J, Liu X. RAG1-mediated ubiquitylation of histone H3 is required for chromosomal V(D)J recombination. Cell Research. 2015;25:181.
receptores a las funciones de las células específicas.
REFERENCIAS Access Provided by:
Chien Y, Becker DM, Lindsten T, Okamura M, Cohen DI, Davis MM. A third type of murine T-cell receptor gene. Nature. 1984;312:31.
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1984;311:752.
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and JH. Cell. 1980;19:981.
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1984;308:149.
Hozumi N, Tonegawa S. Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA. 1976;73:3628.
Jhunjhunwala S, et al. The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus : implications for long-range genomic interactions. Cell.
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Kavaler J, Davis MM, Chien Y. Localization of a T-cell receptor diversity-region element. Nature . 1984;310:421.
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nonhomologous end joining and V(D)J recombination. Cell. 2002;108:781.
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Shimazaki N, Tsai AG, Lieber MR. H3K4me3 stimulates the V(D)J RAG complex for both nicking and hairpinning in trans in addition to tethering in cis :
implications for translocations. Molecular Cell. 2009;34:535.
Teng G, Schatz DG. Regulation and evolution of the RAG recombinase. Advances in Immunology . 2015;128:1.
Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW. A human T cell–specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to
Schatz DG, Ji Y. Recombination centers and the orchestration of V(D)J recombination. Nature Reviews Immunology . 2011;11:251.
Access Provided by:
Shetty K, Schatz DG. Recruitment of RAG1 and RAG2 to chromatinized DNA during V(D)J recombination. Molecular and Cellular Biology . 2015;35:3701.
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implications for translocations. Molecular Cell. 2009;34:535.
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Yanagi Y, Yoshikai Y, Leggett K, Clark SP, Aleksander I, Mak TW. A human T cell–specific cDNA clone encodes a protein having extensive homology to
immunoglobulin chains. Nature . 1984;308:145.
RECURSOS EN LÍNEA
http://imgt.org “IMGT” significa el sistema de información internacional ImMuno-GeneTics. Los creadores de este sitio web controlan la literatura
para obtener información sobre la cantidad de genes que codifican Ig y TCR en una variedad de especies, y actualizan periódicamente la información
sobre la cantidad de segmentos de genes que se han secuenciado. También incluye información sobre otras familias de genes relacionados con el
sistema inmunológico, como el MHC. Se proporcionan mapas actualizados de genes relacionados con el sistema inmunológico, incluidos los genes Ig
y TCR, para varias especies.
www.imgt.org/IMGTeducation Este es un subconjunto del sitio anterior que proporciona una gran cantidad de recursos de enseñanza sobre
inmunogenética en varios idiomas.
www.cdc.gov/bam/diseases/immune/ Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades tienen un sitio web completamente dedicado
al sistema inmunológico. Es bueno para obtener información actualizada sobre cómo el sistema inmunológico responde a las enfermedades
infecciosas.
www.cellular-immunity.blogspot.com/2007/12/vdj-recombination.html Una explicación clara y breve de la recombinación V(D)J, con enlaces

en los que se puede hacer clic.
www.hhmi.org/biointeractive El Instituto Médico Howard Hughes tiene una gran cantidad de materiales educativos disponibles en su sitio web,
que incluyen algunas magníficas conferencias sobre inmunología básica.
www.ncbi.nlm.nih.gov El sitio del Centro Nacional de Información sobre Biotecnología (NCBI, National Center for Biotechnology Information) ofrece
herramientas de biblioteca, así como numerosos recursos de análisis de secuencias y estructura de proteínas (en la pestaña “Recursos“) pertinentes a
la inmunología. En particular, se puede encontrar información detallada sobre los loci génico de la cadena pesada, la cadena κ y la cadena λ de
inmunoglobulina del ratón en https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/111507, -243469, y -111519, respectivamente. Se puede obtener información
actualizada similar sobre los loci TCR α/δ, β y γ en la misma URL, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/21473, -21577 y -110067, respectivamente.
http://what-when-how.com/molecular-biology/generearrangement-molecular-biology/ Una explicación útil y muy clara, con diagramas,

de la recombinación V(D)J.
1. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que un enunciado es falso, explique por qué.
a. Al generar un gen receptor de células B, los segmentos Vκ a veces se unen a los segmentos Cλ.
b. Al generar un gen receptor de células T, los segmentos Vα a veces se unen a Cδ.
c. El cambio en el uso de la región constante de IgM a IgD está mediado por el reordenamiento del ADN.
d. Aunque cada célula B lleva dos alelos que codifican las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina, sólo se expresa un alelo.
e. Al igual que las regiones variables de la cadena pesada del receptor de Ig de células B, los genes de TCR variables están codificados en tres
segmentos.
2.
b. Al generar un gen receptor de células T, los segmentos Vα a veces se unen a Cδ.
c. El cambio en el uso de la región constante de IgM a IgD está mediado por el reordenamiento del ADN. Access Provided by:
d. Aunque cada célula B lleva dos alelos que codifican las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina, sólo se expresa un alelo.
e. Al igual que las regiones variables de la cadena pesada del receptor de Ig de células B, los genes de TCR variables están codificados en tres
segmentos.
2.
a. Para la cadena ligera κ de inmunoglobulina, haga un bosquejo de la disposición de sus elementos génicos (segmentos V, J y C) y muestre cómo
esa disposición se altera en la célula B madura.
b. Haga lo mismo con la cadena pesada de inmunoglobulina.
c. Ahora repita para la cadena β de TCR, asegurándose de indicar las posiciones de ambos segmentos del gen Cβ en relación con sus unidades Dβ
corriente arriba.
d. Para la cadena α de TCR, repita el boceto, asegurándose de demostrar el efecto del reordenamiento de los segmentos génicos de la región
variable de la cadena α de TCR sobre el potencial de expresión de la cadena δ de TCR.
3. Explique por qué un segmento VH no puede unirse directamente con un segmento JH en el reordenamiento del gen de cadena pesada.
4. Para cada declaración incompleta a continuación, seleccione la(s) frase(s) que complete(n) correctamente la declaración. Más de una opción
puede ser correcta.
a. La recombinación de los segmentos génicos de Ig sirve para:
1. Promover la diversificación de Ig
2. Ensamblar una secuencia codificadora completa de Ig
3. Permitir cambios en la información de codificación durante la maduración de las células B
4. Aumenta la afinidad de la Ig por el anticuerpo
5. Todas las anteriores
b. Los genes κ y λ de cadena ligera:
1. Se ubican en el mismo cromosoma
2. Asociado con un solo tipo de cadena pesada
3. Puede ser expresado por la misma célula B
4. Todos los anteriores
5. Ninguno de los anteriores
c. La generación de diversidad combinatoria dentro de las regiones variables de Ig implica:
1. Empalme de ARNm
2. Reordenamiento de ADN
3. Secuencias de señal de recombinación
4. Regla de unión 12/23
5. Cambiar sitios
d. El mecanismo que permite que la Ig se sintetice en forma de membrana o secretada es:

1. Exclusión alélica Page 57 / 60
2. Expresión codominante
3. Secuencias de señal de recombinación
4. Regla de unión 12/23 Access Provided by:
5. Cambiar sitios
d. El mecanismo que permite que la Ig se sintetice en forma de membrana o secretada es:
1. Exclusión alélica
2. Expresión codominante
3. Recombinación de cambio de clase
4. La regla de unión 12/23
5. Procesamiento de ARN diferencial
e. Durante la recombinación Ig VH, los procesos que contribuyen a la diversidad adicional en la tercera región determinante de
complementariedad de las regiones variables de Ig incluyen:
1. Introducción de los segmentos del gen D en el gen V de la cadena pesada
2. Empalme de ARNm de la forma de membrana de la región C de la cadena constante
3. Escisión por exonucleasa de los extremos de los segmentos génicos
4. Adición de nucleótido P
5. Adición de nucleótido N
5. Compare y contraste los roles de las siguientes enzimas/complejos de enzimas en la recombinación V(D)J:
RAG1/2
TdT
Artemis
ADN PKcs
ADN ligasa IV
6. Se le ha administrado una línea celular de mieloma de ratón clonada que secreta IgG con la fórmula molecular γ2λ2. Tanto la cadena pesada como
la ligera en esta línea celular están codificadas por genes derivados del alelo 1 (es decir, el primero de los dos alelos homólogos que codifican cada
tipo de cadena). Indique la(s) forma(s) en que cada uno de los genes enumerados a continuación ocurriría en esta línea celular, utilizando los
siguientes símbolos: G (germ-line form): forma de línea germinal; P (productively rearranged form): forma reorganizada productivamente; NP
(nonproductively rearranged form): forma reorganizada no productivamente. Indique el motivo de su elección en cada caso.
a. Alelo de cadena pesada 1
b. Alelo de cadena pesada 2
c. Alelo de la cadena κ 1
d. Alelo de la cadena κ 2
e. Alelo de la cadena λ 1
f. Alelo de la cadena λ 2
7. Ha identificado un linfoma de células B que ha realizado reordenamientos no productivos para ambos alelos de cadena pesada. ¿Cuál es la
disposición de su ADN de cadena ligera? ¿Por qué?
8. La adición aleatoria de nucleótidos por TdT es una estrategia evolutiva inútil y potencialmente arriesgada. Indique por qué puede ser desventajoso
para el organismo y por qué, por tanto, cree que es lo suficientemente útil como para haberlo conservado durante la evolución de los vertebrados.
9. Describa tres formas en que la estructura y organización de los genes de inmunoglobulina y de región variable de TCR en la cromatina nativa
ayudan a regular el orden en que se reordenan esos genes.
f. Alelo de la cadena λ 2 Universidad del Valle de Mexico
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7. Ha identificado un linfoma de células B que ha realizado reordenamientos no productivos para ambos alelos de cadena pesada. ¿Cuál es la
disposición de su ADN de cadena ligera? ¿Por qué?
8. La adición aleatoria de nucleótidos por TdT es una estrategia evolutiva inútil y potencialmente arriesgada. Indique por qué puede ser desventajoso
para el organismo y por qué, por tanto, cree que es lo suficientemente útil como para haberlo conservado durante la evolución de los vertebrados.
9. Describa tres formas en que la estructura y organización de los genes de inmunoglobulina y de región variable de TCR en la cromatina nativa
ayudan a regular el orden en que se reordenan esos genes.
10. ¿Existen diferencias en las estrategias genéticas utilizadas para generar genes V completos en los TCR en comparación con los BCR? Si es así,
¿cuáles son?
11. En el reordenamiento V(D)J, describimos cómo se mueven segmentos de ADN dentro del cromosoma para crear una inmunoglobulina activa o un
gen TCR. ¿Puede pensar en un caso donde la expresión de un gen de inmunoglobulina se controle a nivel de empalme de ARN? Describa uno de
esos casos. ¿Cuáles son los resultados alternativos en términos de expresión de proteínas de inmunoglobulina y cómo se generan mediante el
empalme de ARN?
12. ¿Qué características conocidas del TCR utilizaron Hedrick, Davis y sus colegas en su búsqueda para aislar los genes del TCR?
13. La siguiente figura describe el final de una secuencia de la región V y el comienzo de la secuencia de la región D a la que está a punto de unirse. Las
flechas marcan los puntos de escisión donde el complejo RAG1/RAG2 hará el corte y la recombinación será el objetivo.
a. ¿Es esta una cadena pesada o una secuencia de cadena ligera? ¿Cómo lo sabe?
b. ¿Qué estructura de secuencia de ADN encontraría corriente abajo de la secuencia de AGCATC inmediatamente adyacente al extremo 3′ del
segmento V?
c. Aquí hay una posible estructura de unión V-D formada después de la recombinación entre estos dos segmentos génicos:
1. ¿Qué residuo(s) puede ser nucleótido(s) P?
2. ¿Se puede saber con seguridad que este residuo es un nucleótido P?
3. ¿Qué residuos deben haber sido agregados por TdT, y por tanto, deben ser nucleótidos N?
4. ¿Se puede saber con certeza si un residuo es un nucleótido N?
14. ¿Cuál de las dos afirmaciones siguientes es verdadera? Por favor, explique la razón biológica que subyace en su respuesta:
a. Después de la recombinación de los genes de la cadena pesada de Ig, las células B se dividen varias veces antes de comenzar el reordenamiento
del gen de la cadena ligera.
b. Después de la recombinación de los genes de la cadena ligera de Ig, las células B se dividen varias veces antes de comenzar el reordenamiento
del gen de la cadena pesada.
15. Sólo 55% de los reordenamientos génicos de la cadena pesada de Ig tienen éxito. Explique.
16. En el siguiente cuadro, ponga un “+” en cualquier espacio donde el descriptor en la parte superior del cuadro describa con precisión el proceso o
las moléculas que se muestran en el lado izquierdo, y un “−” donde la descripción no se aplica.
Reordenamiento Reordenamiento U n i ó n Regla 12/23 Adición de Más de una Exclusión alélica
V(D)J V-J D-D obedecida nucleótidos N región C perfecta
b. Después de la recombinación de los genes de la cadena ligera de Ig, las células B se dividen varias veces antes de comenzar el reordenamiento
del gen de la cadena pesada. Universidad del Valle de Mexico
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15. Sólo 55% de los reordenamientos génicos de la cadena pesada de Ig tienen éxito. Explique.
16. En el siguiente cuadro, ponga un “+” en cualquier espacio donde el descriptor en la parte superior del cuadro describa con precisión el proceso o
las moléculas que se muestran en el lado izquierdo, y un “−” donde la descripción no se aplica.
Reordenamiento Reordenamiento Unión Regla 12/23 Adición de Más de una Exclusión alélica
V(D)J V-J D-D obedecida nucleótidos N región C perfecta
Cadena
pesada de Ig
Cadena ligera
de Ig
TCR α
TCR β
TCR γ
TCR δ
ANALICE LOS DATOS
En el Recuadro de experimento clásico 6–1, figura 1, vemos el patrón de bandas que el experimento de Hozumi y Tonegawa habrían revelado, usando
la línea celular particular que utilizaron. A continuación, vea un par de geles que representan los resultados de un experimento hipotético realizado
utilizando el mismo protocolo general. En este experimento hipotético, nuestras sondas corresponden a la región V o la región C. Además, los
investigadores utilizaron una línea celular de tumor diferente y una endonucleasa de restricción diferente.
a. ¿Por qué hay dos bandas de región C en la transferencia de la línea germinal?
b. ¿Por qué estas dos bandas siguen presentes en la mancha de mieloma y por qué hay dos bandas reconocidas por la sonda de la región V en la
mancha de mieloma?
c. A partir de esta gráfica, ¿podría usted suponer que la célula había logrado un arreglo exitoso en el primer alelo κ? ¿Por qué o por qué no?
d. ¿Cómo probaría la respuesta que usted dio en el inciso c)?
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CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno
1. Ilustrar y categorizar las estructuras, patrones de expresión y fuentes de antígeno para las clases I y II de moléculas MHC, identificando las
conexiones entre estas moléculas y los receptores de las células T que las reconocen.
2. Describir cómo se heredan los genes MHC en grupos (haplotipos) que codifican un conjunto de alelos exclusivos de cada individuo, y utilizar
esta información para predecir el resultado del trasplante de tejidos entre individuos que no son completamente compatibles con el MHC.
3. Reconocer las formas en que la diversidad se integra al locus MHC, cómo esta variedad complementa la diversidad de moléculas de unión al
MHC (receptores de células T; capítulo 6) y cómo influirá en la selección de células T en el timo (desarrollo de células T; capítulo 8).
4. Predecir cómo las variaciones en el surco de enlace del MHC influyen en el arreglo de fragmentos de antígeno que serán presentados al sistema
inmune y, por tanto, cómo la diversidad del MHC contribuye a la supervivencia del individuo y de la especie.
Diagrama de cinta de una molécula humana del MHC clase I (azul claro y oscuro) con un espacio ocupado por un péptido (naranja), que se mantiene en
el surco de enlace.
image
Aunque tanto las células T como las B utilizan moléculas de su superficie para reconocer el antígeno, lo logran de maneras muy diferentes. En
contraste con los anticuerpos o receptores de células B, que pueden reconocer antígenos libres, los receptores de células T solamente reconocen
fragmentos de antígeno que primero se presenten en la superficie de otras células. Estos fragmentos de antígeno, o péptidos antigénicos, se
mantienen dentro del surco de unión de una proteína de la superficie celular llamada molécula del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC, major histocompatibility complex). Las moléculas MHC están codificadas por un grupo de genes estrechamente asociados, llamados
colectivamente locus MHC, o simplemente el MHC. Los fragmentos peptídicos que se unen a las moléculas MHC se generan dentro de la célula
después de la digestión del antígeno, y el complejo del péptido antigénico más las moléculas MHC se transportan a la superficie celular. Las moléculas
MHC actúan así como contenedores de la superficie celular para sostener y mostrar fragmentos de antígeno, de manera que las células T que se
aproximan puedan engranarse con estos complejos moleculares mediante sus receptores de células T. Esto puede ser sorprendente, pero como
veremos, estos complejos péptido-moléculas MHC se pueden encontrar en todo el cuerpo, y las células T deben hacer constantes valoraciones sobre
si deben reaccionar, y cómo cuando se encuentran con estos complejos.
TÉRMINOS CLAVE
Molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Locus MHC
Moléculas MHC clase I
Moléculas MHC clase II
Células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells)

CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page 1 / 47
Procesamiento del antígeno
Presentación del antígeno

MHC actúan así como contenedores de la superficie celular para sostener y mostrar fragmentos de antígeno, de manera que las células T que se
aproximan puedan engranarse con estos complejos moleculares mediante sus receptores de células T. Esto puede ser sorprendente, pero como
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veremos, estos complejos péptido-moléculas MHC se pueden encontrar en todo el cuerpo, y las células T deben hacer constantes valoraciones sobre
si deben reaccionar, y cómo cuando se encuentran con estos complejos.
TÉRMINOS CLAVE
Molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
Locus MHC
Moléculas MHC clase I
Moléculas MHC clase II
Células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells)
Procesamiento del antígeno
Presentación del antígeno
β2-microglobulina
Residuos de anclaje
Antígenos de histocompatibilidad
Complejo antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen)
Complejo H2
Polimórfico
Haplotipo
Codominante
Poligénico
Células presentadoras de antígeno profesionales (pAPC, professional antigen-presenting cells)
Vía endógena (de procesamiento/presentación de antígeno)
Vía exógena (de procesamiento/presentación de antígeno)
Inmunoproteasoma
Transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP, transporter associated with antigen processing)
Cadena invariante (Ii, invariant chain)
Presentación cruzada
El MHC obtuvo su nombre del hecho de que los genes en esta región codifican proteínas que determinan si un tejido trasplantado entre dos individuos
será aceptado o rechazado. La obra pionera de Benacerraf, Dausset y Snell ayudó a caracterizar las funciones controladas por el locus MHC, en
específico, el destino del trasplante de órganos y las respuestas inmunes al antígeno. Este trabajo resultó en el Premio Nobel de Fisiología o Medicina
de 1980 para el trío (véase cuadro 1–2). Estudios de seguimiento realizados por Rolf Zinkernagel y Peter Doherty ilustraron que las proteínas
codificadas por estos genes desempeñan un papel fundamental en la inmunidad adaptativa, al demostrar que las células T necesitan reconocer las
proteínas del MHC al igual que el antígeno. Estudios estructurales realizados por Don Wiley y otros mostraron que diferentes proteínas MHC se
enlazan y presentan diferentes fragmentos de antígeno. La mayoría de los genes MHC en la población existen en múltiples formas alternativas
llamadas alelos, y los alelos específicos que uno hereda pueden tener un papel significativo en la respuesta a la infección, la susceptibilidad a la
enfermedad y el desarrollo de la autoinmunidad. Esta familia de moléculas ejerce una fuerte influencia en el desarrollo de la inmunidad a casi
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page todos
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los tipos de antígenos. De hecho, el estudio del locus MHC se ha convertido en un tema importante en inmunología, mucho más allá de sus orígenes en
el campo de la biología del trasplante.
específico, el destino del trasplante de órganos y las respuestas inmunes al antígeno. Este trabajo resultó en el Premio Nobel de Fisiología o Medicina
de 1980 para el trío (véase cuadro 1–2). Estudios de seguimiento realizados por Rolf Zinkernagel y Peter Doherty ilustraron que las proteínas
codificadas por estos genes desempeñan un papel fundamental en la inmunidad adaptativa, al demostrar que las células T necesitan reconocer las
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proteínas del MHC al igual que el antígeno. Estudios estructurales realizados por Don Wiley y otros mostraron que diferentes proteínas MHC se
enlazan y presentan diferentes fragmentos de antígeno. La mayoría de los genes MHC en la población existen en múltiples formas alternativas
llamadas alelos, y los alelos específicos que uno hereda pueden tener un papel significativo en la respuesta a la infección, la susceptibilidad a la
enfermedad y el desarrollo de la autoinmunidad. Esta familia de moléculas ejerce una fuerte influencia en el desarrollo de la inmunidad a casi todos
los tipos de antígenos. De hecho, el estudio del locus MHC se ha convertido en un tema importante en inmunología, mucho más allá de sus orígenes en
el campo de la biología del trasplante.
Hay tres clases de moléculas MHC: clase I, clase II y clase III. Los miembros de las dos primeras clases tienen una forma similar y ambas son
responsables de mostrar el antígeno a las células T, aunque difieren en sus papeles y en la forma en que se generan sus estructuras cuaternarias o
tridimensionales finales. Otras moléculas clasificadas como MHC clase III también desempeñan funciones en la respuesta inmune, aunque estas
funciones son más variadas y, por lo general, no implican la presentación directa de fragmentos de antígeno a las células T.
Este capítulo comenzará discutiendo la estructura de las moléculas MHC clases I y II, para seguir con los patrones de herencia y la organización
genética de la región del ADN que codifica estas proteínas. Luego nos dirigiremos a la función del MHC en la regulación de la inmunidad, y la
regulación de la expresión genética del MHC, mientras se exploran varios estudios originales en estas áreas. A esto le seguirá una discusión detallada
de las vías celulares que conducen a la degradación del antígeno con cada tipo de moléculas MHC (procesamiento de antígenos) y a la apariencia de
estos complejos péptido-molécula MHC en la superficie celular para el reconocimiento por parte las células T (presentación de antígenos). En algunas
de estas vías, así como en capítulos posteriores, las muy diversas proteínas MHC clase III también harán su aparición. Por supuesto, el papel particular
de las células presentadoras de antígenos (APC) en estos procesos también será presentado (¡sin intentar un juego de palabras!). El capítulo
concluye con una discusión de algunos procesos y vías de presentación especiales, como la presentación cruzada y el manejo de antígenos no
peptídicos por el sistema inmune.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS MHC DE CLASES I Y II

Las moléculas MHC clase I y las moléculas MHC clase II son glucoproteínas unidas a la membrana que están estrechamente relacionadas en
estructura y función (figura de panorama general 7–1). Ambas clases de moléculas MHC se han aislado y purificado y las estructuras
tridimensionales de sus dominios extracelulares se han resuelto por cristalografía de rayos X. Estas glucoproteínas de membrana funcionan como
moléculas presentadoras de antígenos altamente especializadas, con surcos que forman complejos inusualmente estables con ligandos peptídicos,
mostrándolos en la superficie celular para el reconocimiento vía unión al receptor de células T (TCR, T-cell receptor). En contraste, las moléculas MHC
clase III son un grupo de proteínas no relacionadas que no comparten similitud estructural o función con las moléculas de clases I y II, aunque muchas
de ellas sí participan en otros aspectos de la respuesta inmune.
FIGURA 7–1
DE PANORAMA GENERAL
Diagrama de moléculas MHC clase I (a) y MHC clase II (b) que muestra los dominios externos, los segmentos transmembranales, las colas
citoplasmáticas y el surco de enlace a péptidos
Arriba: El surco de enlace a péptidos está formado por dominios de la membrana distal (azul claro y oscuro) tanto en las moléculas de clase I como de
clase II. Los dominios proximales a la membrana (azul-verdoso y salmón) poseen la estructura de dominios de la inmunoglobulina, así ambas, las
moléculas MHC tipo I y II, así como la β2-microglobulina, se clasifican como miembros de la superfamilia de inmunoglobulina. Centro: Vista lateral de
diagramas de cinta basados en cristalografía de rayos X de moléculas MHC clase I (izquierda) y MHC clase II (derecha), donde se muestran las hebras β
como flechas gruesas y las hélices α como cintas en espiral. Cada enlace disulfuro se muestra como dos esferas amarillas interconectadas. Los
dominios α1 y α2 de clase I y los dominios α1 y β1 de clase II interaccionan para formar el surco de enlace a péptidos. Abajo: El surco de enlace a
péptidos del MHC clase I (izquierda) y MHC clase II (derecha), visto desde arriba, consiste en una base de hebras β antiparalelas y laterales de hélices α
para cada molécula. Este surco puede alojar los péptidos de 8 a 10 residuos de la clase I y 13–18 residuos de la clase II.
image
Las moléculas de clase I consisten en una cadena grande y pesada de glucoproteína más una cadena pequeña y
ligera de proteína
Dos polipéptidos se ensamblan para formar una sola molécula MHC clase I: una cadena α de 45 kilodalton (kDa) y una cadena β mucho más pequeña
de 12 kDa, llamada β 2 -microglobulina (véase figura panorámica 7–1a, arriba y centro). La cadena α está organizada en tres dominios externos (α1,
α2 y α3), cada uno de aproximadamente 90 aminoácidos de longitud; un dominio transmembrana de aproximadamente 25 aminoácidos hidrófobos,
seguido de un corto tramo de aminoácidos cargados (hidrófilos), y un segmento de anclaje citoplasmático de 30 aminoácidos. Su compañera, la β2-
microglobulina, es similar en tamaño y organización al dominio α3. La β2-microglobulina no contiene una región transmembrana y se une de forma no
image
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Las moléculas de clase I consisten en una cadena grande y pesada de glucoproteína más una cadena pequeña y
ligera de proteína
Dos polipéptidos se ensamblan para formar una sola molécula MHC clase I: una cadena α de 45 kilodalton (kDa) y una cadena β mucho más pequeña
de 12 kDa, llamada β 2 -microglobulina (véase figura panorámica 7–1a, arriba y centro). La cadena α está organizada en tres dominios externos (α1,
α2 y α3), cada uno de aproximadamente 90 aminoácidos de longitud; un dominio transmembrana de aproximadamente 25 aminoácidos hidrófobos,
seguido de un corto tramo de aminoácidos cargados (hidrófilos), y un segmento de anclaje citoplasmático de 30 aminoácidos. Su compañera, la β2-
microglobulina, es similar en tamaño y organización al dominio α3. La β2-microglobulina no contiene una región transmembrana y se une de forma no
covalente a la cadena del MHC clase I. Los datos secuenciales revelan una fuerte homología entre el dominio α3 del MHC clase I, la β2-microglobulina y
los dominios de región constante que se encuentran en las inmunoglobulinas.
Los dominios α1 y α2 interactúan para formar un piso de ocho hebras β antiparalelas bordeadas por dos hélices α largas (véase figura panorámica 7–
1a, abajo). La estructura forma un surco o hendidura, con las largas hélices α en los lados y las hebras β como fondo. Este surco de enlace a péptidos
está ubicado en la superficie superior de la molécula MHC clase I, y es suficientemente grande como para unir un péptido de 8 a 10 aminoácidos.
Durante el análisis cristalográfico por rayos X de moléculas de clase I, se encontraron en el surco pequeños péptidos asociados no covalentes, que
habían cocristalizado con la proteína. La gran sorpresa llegó cuando se descubrió después que estos péptidos eran fragmentos de proteínas propias
procesadas, y no los antígenos foráneos que se esperaban. Veremos más adelante en este capítulo, así como en los capítulos siguientes, que los
complejos molécula MHC/autopéptido son ubicuos, y también desempeñan un papel esencial en la regulación de la tolerancia a las proteínas propias.
El dominio α3 y la β2-microglobulina comparten una estructura similar, característica de los dominios de inmunoglobulina (véase capítulo 3): ambos
forman dos láminas plegadas β antiparalelas (verde azulado y salmón en la figura 7–1a, centro). Debido a esta similitud estructural (no sorprendente,
dada la considerable similitud de secuencia con la región constante de la inmunoglobulina), la cadena α MHC clase I y la β2-microglobulina se clasifican
como miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas (véase figura 3–7). El dominio α3 parece ser altamente conservado entre las moléculas MHC
clase I, y contiene una secuencia que interactúa fuertemente con la superficie celular de la molécula CD8 que se encuentra en las células TC.
Estas tres moléculas (cadena α de clase I, β2-microglobulina y péptido), asociadas únicamente a través de interacciones no covalentes, son todas
esenciales para el correcto plegamiento y expresión del complejo MHC-péptido en la superficie celular. Esto se demostró in vitro utilizando células
tumorales de Daudi, que son incapaces de sintetizar β2-microglobulina. Estas células tumorales producen cadenas α MHC clase I, pero no las expresan
en la membrana celular. Sin embargo, si las células de Daudi son transfectadas con un gen funcional que codifique la β2-microglobulina, las moléculas
de clase I con péptido aparecerán en la superficie celular.
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clase I consisten en una cadena α larga, transmembranal de glucoproteína, con una cavidad de enlace inherente que aloja
péptidos de aproximadamente 8 a 10 aminoácidos, más una cadena β más pequeña, no asociada de forma covalente, llamada β2-
microglobulina.
Las moléculas de clase II consisten en dos cadenas de glucoproteína no idénticas unidas a la membrana
Las moléculas MHC clase II contienen dos cadenas diferentes de glucoproteínas de tamaño similar, una cadena α de 33 kDa y una cadena β de 28 kDa,
que se asocian por interacciones no covalentes (véase figura panorámica 7–1b, arriba y centro). Al igual que la cadena α de clase I, ambas cadenas MHC
clase II son glucoproteínas unidas a la membrana que contienen dominios externos, un segmento transmembrana y un segmento de anclaje
citopolasmático. Cada cadena en una molécula de clase II contiene dos dominios externos: dominios α1 y α2 en una cadena, y dominios β1 y β2 en la
otra. El α2 proximal en la membrana y los dominios β2, al igual que el α3 proximal a la membrana y los dominios de β2-microglobulina de las moléculas
MHC clase I, se caracterizan por una similitud de secuencia con la estructura de pliegues de la inmunoglobulina (véase figura panorámica 7–1b,
medio). Por esta razón, las moléculas MHC clase II también se clasifican como pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los dominios α1
y β1 distales de la membrana forman el surco de enlace a péptidos para el antígeno procesado (véase figura panorámica 7–1b, centro y abajo). Aunque
es similar al surco de enlace a péptidos de las MHC clase I, el surco en las moléculas MHC clase II se forma por la asociación de dos cadenas separadas;
una distinción importante entre las estructuras de clase I y clase II.
El análisis cristalográfico de rayos X revela la similitud entre estas dos clases de moléculas, claramente sorprendente cuando las moléculas de clases I y
II se superponen (figura 7–2). Resulta interesante que, a pesar del hecho de que estas dos estructuras están codificadas de manera bastante
diferente (una cadena frente a dos), la estructura cuaternaria final es similar y conserva la misma función general: la capacidad de unir el antígeno y
presentarlo a las células T. El surco de enlace a péptidos de las moléculas de clase II, como el que se encuentra en las moléculas de clase I, se compone
MHC clase I, se caracterizan por una similitud de secuencia con la estructura de pliegues de la inmunoglobulina (véase figura panorámica 7–1b,
medio). Por esta razón, las moléculas MHC clase II también se clasifican como pertenecientes a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los dominios α1
y β1 distales de la membrana forman el surco de enlace a péptidos para el antígeno procesado (véase figura panorámica 7–1b, centro y abajo). Aunque
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es similar al surco de enlace a péptidos de las MHC clase I, el surco en las moléculas MHC clase II se forma por la asociación de dos cadenas separadas;
una distinción importante entre las estructuras de clase I y clase II.
El análisis cristalográfico de rayos X revela la similitud entre estas dos clases de moléculas, claramente sorprendente cuando las moléculas de clases I y
II se superponen (figura 7–2). Resulta interesante que, a pesar del hecho de que estas dos estructuras están codificadas de manera bastante
diferente (una cadena frente a dos), la estructura cuaternaria final es similar y conserva la misma función general: la capacidad de unir el antígeno y
presentarlo a las células T. El surco de enlace a péptidos de las moléculas de clase II, como el que se encuentra en las moléculas de clase I, se compone
de un piso de ocho hebras β antiparalelas y dos lados de hélices α antiparalelas. Los péptidos asociados a la clase II, con frecuencia, son un poco
mayores que los péptidos de clase I, con una variación típica de 13 a 18 aminoácidos.
FIGURA 7–2
El surco de unión a péptidos de una molécula humana del MHC clase II (azul), superpuesta sobre las regiones correspondientes de
una molécula humana del MHC clase I (roja). Las regiones superpuestas se muestran en blanco. Estas dos moléculas crean surcos de enlace muy
similares, de manera que la mayor parte de las diferencias de estructura (tramos largos, torceduras, dobleces, etc.) se encuentran fuera de las
regiones de enlace del péptido. [Permiso de Macmillan Publishers Ltd: de Brown JH, et al. Three-dimensional structure of the human class II
histocompatibility antígeno HLA-DR1. Nature. 1993;364:33, Fig 2B. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
image
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clase II están compuestas por dos glucoproteínas transmembrana asociadas de forma no covalente (una cadena α y una
cadena β) con estructuras similares, donde sus dominios extracelulares juntos forman un bolsillo de unión, el cual aloja a péptidos de
aproximadamente 13 a 18 residuos de longitud.
Las moléculas MHC clases I y II son estructural y funcionalmente similares, a pesar de estar codificadas en forma diferente.
Las moléculas de clases I y II exhiben polimorfismo en la región que une a los péptidos
Varios cientos de variantes alélicas diferentes de moléculas MHC clases I y II se han identificado en la población humana. Sin embargo, como se
describe en la siguiente sección de este capítulo, cualquier individuo expresa sólo un pequeño subconjunto de estas moléculas, hasta seis moléculas
diferentes de clase I y aproximadamente 12 moléculas diferentes de clase II. No obstante, sabemos que esta limitada variedad de moléculas MHC
dentro de un individuo es capaz de presentar un rango enorme de diferentes péptidos antigénicos a las células T, permitiendo que el sistema
inmunitario responda específicamente a una amplia variedad de desafíos antigénicos. Así, los péptidos enlazados por moléculas de clases I y II no
muestran la alta especificidad característica de los receptores específicos de antígeno discutida en el capítulo 6 (receptores de células T y B, así como
anticuerpos). En cambio, cualquier molécula MHC dada puede unirse a numerosos péptidos diferentes, y algunos péptidos pueden unirse a varias
moléculas MHC diferentes. Debido a esta amplia especificidad, el enlace entre un péptido y una molécula MHC a menudo se denomina “promiscuo”.
Esta promiscuidad del enlace de péptidos permite que muchos péptidos diferentes coincidan con el surco de enlace del MHC, y también permite que,
en ocasiones, ocurra el intercambio de péptidos, a diferencia de las interacciones específicas relativamente estables y de alta afinidad de anticuerpos,
receptores de células B y receptores de células T (receptores específicos de antígeno) con sus ligandos.
Dadas las similitudes en las estructuras de los surcos de enlace a péptidos en moléculas MHC clases I y II, no es de extrañar que exhiban algunas
características comunes de enlace a péptidos (cuadro 7–1). En ambos tipos de moléculas MHC, los ligandos peptídicos se mantienen en una
conformación muy extendida, que corre a lo largo del surco. En las moléculas de clase I, el surco de unión a péptidos está bloqueado en ambos
extremos, mientras que en las moléculas de clase II, los extremos del surco están abiertos (figura 7–3). Como resultado de esta diferencia, las
moléculas de clase I se enlazan a péptidos más cortos que las moléculas de clase II.
CUADRO 7–1
Unión de péptidos por moléculas MHC clases I y II
Moléculas de clase I Moléculas de clase II
Dominio de unión al péptido α1/α2
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, α1/β1 Page 5 / 47
Naturaleza del surco de unión Cerrado en ambos extremos Abierto en ambos extremos
a péptidos
características comunes de enlace a péptidos (cuadro 7–1). En ambos tipos de moléculas MHC, los ligandos peptídicos se mantienen en una
conformación muy extendida, que corre a lo largo del surco. En las moléculas de clase I, el surco de unión a péptidos está bloqueado en ambos
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extremos, mientras que en las moléculas de clase II, los extremos del surco están abiertos (figura 7–3). Como resultado de esta diferencia, las
moléculas de clase I se enlazan a péptidos más cortos que las moléculas de clase II.
CUADRO 7–1
Unión de péptidos por moléculas MHC clases I y II
Moléculas de clase I Moléculas de clase II
Dominio de unión al péptido α1/α2 α1/β1
Naturaleza del surco de unión Cerrado en ambos extremos Abierto en ambos extremos
a péptidos
Tamaño general de los 8–10 aminoácidos 13–18 aminoácidos

péptidos unidos
Motivos peptídicos implicados Residuos de anclaje en ambos extremos del péptido; por lo general Residuos conservados distribuidos a lo largo
en la unión a la molécula del hidrófobo en el carboxilo terminal del anclaje peptídico
MHC
Naturaleza del péptido unido Estructura extendida en la que ambos extremos interactúan con el Estructura extendida que se mantiene a una
surco MHC, pero el medio se arquea hacia arriba y lejos de la molécula elevación constante sobre el piso del surco
MHC MHC
FIGURA 7–3
Surco de unión a péptidos de moléculas MHC clase I y clase II, con péptidos unidos. a) Modelo de cintas de una molécula humana del MHC
clase I (dominio α1 en azul oscuro, dominio α2 en azul claro) con un péptido de la proteína GP120 de la envoltura del VIH-1 (espacio relleno, naranja)
en el surco de enlace. b) Modelo de cintas de una molécula MHC clase II humana, con el dominio α1 mostrado en azul oscuro y el dominio β1 en azul
claro. El péptido (espacio relleno, naranja) en el surco de enlace es de hemaglutina del virus de influenza (residuos de aminoácidos 306–318). [a)
PDBID 1HHG; b) PDBID 1DLH.]
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MHC clase I–interacción peptídica
Las moléculas MHC clase I se unen a los péptidos desde fuentes intracelulares y los presentan a las células T CD8+. Los péptidos enlazados, aislados de
varias moléculas de clase I, tienen dos características distintivas: tienen de 8 a 10 aminoácidos de longitud (la mayoría tienen 9, y se llaman
nonámeros) y contienen residuos de aminoácidos específicos en lugares clave en la secuencia. La capacidad de una molécula MHC clase I individual
para unirse a un espectro diverso de péptidos se debe a la presencia de residuos de aminoácidos iguales, o similares, en estas posiciones clave a lo
largo de los péptidos (figura 7–4). Como estos residuos de aminoácidos anclan el péptido en el surco de la molécula MHC, se llaman residuos de
anclaje. Las cadenas laterales de los residuos de anclaje en los péptidos son complementarias a las características superficiales del surco de enlace
de la molécula MHC clase I. Los residuos de aminoácidos que recubren los sitios de enlace varían entre diferentes variantes alélicas de clase I, y esto es
lo que determina la identidad química de los residuos de anclaje que pueden interactuar con una determinada molécula de clase I.
FIGURA 7–4
Ejemplos de residuos de anclaje (azul) en péptidos nonaméricos eluídos a partir de dos clases diferentes de moléculas del MHC
clase I. Los residuos de anclaje en las posiciones 2 (y/o 3) y 9, que interactúan con las moléculas del MHC clase I, tienden a ser aminoácidos
hidrófobos. Las dos proteínas del MHC mostradas se unen a péptidos con diferentes residuos de anclaje. [Datos de Engelhard VH. Structure of
peptides associated with MHC class I molecules. Current Opinion in Immunology. 1994;6:13.]
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Cada célula humana o de ratón puede expresar varias moléculas únicas MHC de clase I, cada una de ellas con reglas ligeramente diferentesPage
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, para 6la/ 47
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unión a péptidos en estos residuos de anclaje. Como una sola célula con núcleo expresa unas 10 copias de cada una de estas moléculas únicas de
clase I, cada una con sus propias reglas de promiscuidad con péptidos, un amplio intervalo de péptidos diferentes se puede expresar
simultáneamente sobre la superficie de una célula nucleada. Esto significa que, aunque muchos de los fragmentos de péptidos de un antígeno extraño
Ejemplos de residuos de anclaje (azul) en péptidos nonaméricos eluídos a partir de dos clases diferentes de moléculas del MHC
clase I. Los residuos de anclaje en las posiciones 2 (y/o 3) y 9, que interactúan con las moléculas del MHC clase I, tienden a ser aminoácidos
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hidrófobos. Las dos proteínas del MHC mostradas se unen a péptidos con diferentes residuos de anclaje. [Datos de Engelhard VH. Structure of
peptides associated with MHC class I molecules. Current Opinion in Immunology. 1994;6:13.]
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Cada célula humana o de ratón puede expresar varias moléculas únicas MHC de clase I, cada una de ellas con reglas ligeramente diferentes para la
unión a péptidos en estos residuos de anclaje. Como una sola célula con núcleo expresa unas 105 copias de cada una de estas moléculas únicas de
clase I, cada una con sus propias reglas de promiscuidad con péptidos, un amplio intervalo de péptidos diferentes se puede expresar
simultáneamente sobre la superficie de una célula nucleada. Esto significa que, aunque muchos de los fragmentos de péptidos de un antígeno extraño
serán presentados a las células T CD8+, el conjunto particular de alelos MHC clase I heredados por cada individuo determinará cuál conjunto específico
de fragmentos de péptidos de una proteína mayor serán presentados.
En un estudio crítico referente a la unión de péptidos por moléculas MHC, los péptidos unidos por dos diferentes proteínas del MCH clase I (dos
variantes alélicas) se extrajeron por medios químicos y se analizaron por espectrometría de masa de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC,
high-performance liquid chromatography). Se encontraron más de 2 000 péptidos distintos entre los ligandos peptídicos liberados de estas dos
moléculas MHC clase I. Dado que hay aproximadamente 105 copias de cada proteína de clase I por célula, se estima que cada uno de los 2 000
diferentes péptidos se presentan con una frecuencia de entre 100 y 4 000 copias por célula. La evidencia sugiere que, incluso, un solo complejo MHC-
péptido puede ser suficiente para apuntar a una célula para su reconocimiento y lisis por un linfocito T citotóxico, con un receptor específico para esa
estructura blanco.
Todos los péptidos examinados hasta la fecha que se unen a las moléculas de clase I contienen un anclaje carboxilo terminal (véase posición 9 en
figura 7–4). Estos anclajes son, por lo general, residuos hidrofóbicos (p. ej., leucina, isoleucina), aunque se han reportado unos pocos aminoácidos
cargados. Además del resto de anclaje encontrado en el carboxilo terminal, a menudo se encuentra otro anclaje en la segunda, o segunda y tercera,
posición, en el extremo aminoterminal del péptido. En general, cualquier péptido de la longitud correcta que contenga el mismo residuo de anclaje, o
uno químicamente similar, se unirá a la misma molécula MHC clase I. El conocimiento de estas posiciones clave, y las restricciones químicas para los
aminoácidos en estas posiciones, puede permitir estudios de diseño clínico más diferenciados, tal como el de futuras vacunas dirigidas a provocar
inmunidad protectora para patógenos particulares.
Los análisis cristalográficos de rayos X de los complejos de péptidos del MHC clase I han revelado cómo el surco de enlace a péptidos, en una molécula
MHC dada, puede interactuar de manera estable con un amplio espectro de péptidos diferentes. Los residuos anclados en ambos extremos del
péptido están enterrados dentro del surco de enlace, manteniendo así el péptido firmemente en lugar (véase figura 7–3a). Entre los anclajes, el
péptido se puede arquear en el medio, lejos del piso del surco (figura 7–5), permitiendo que péptidos un poco más largos o más cortos se puedan
acomodar. Los aminoácidos en el centro del péptido que se alejan de la molécula MHC están más expuestos, y probablemente que puedan interactuar
más directamente con el receptor de células T.
FIGURA 7–5
Conformación de péptidos unidos a moléculas MHC clase I. Diagrama que representa, en una vista lateral, la variación conformacional de los
péptidos unidos a moléculas MHC clase I de diferentes longitudes. Los péptidos más largos se abultan en el medio, presumiblemente interactuando
más con los receptores de células T, mientras que los péptidos más cortos quedan planos en el surco. El contacto con la molécula MHC es por enlaces
de hidrógeno a residuos de anclaje 2 (y/o 3) y 9.
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MHC clase II–interacción peptídica
Las moléculas MHC clase II también se unen a una variedad de péptidos, presentando estos a las células T CD4+. Los péptidos recuperados de
complejos MHC clase II-péptido por lo general contienen de 13 a 18 residuos de aminoácidos y son mayores que los péptidos nonaméricos, que
usualmente se unen a las moléculas de clase I. El surco de unión a péptidos en las moléculas de clase II está abierto en ambos extremos (véase figura
7–3b), permitiendo que los péptidos más largos se extiendan más allá de los extremos, como un hot dog extralargo en un pan redondo. Los péptidos
unidos a las moléculas MHC clase II mantienen una elevación aproximadamente constante sobre el piso del surco de unión, otra característica que
distingue al enlace del péptido en las moléculas de clase I y clase II.
Los extremos abiertos y la naturaleza menos protegida del surco de unión clase II, en comparación con la de clase I, permiten una mayor variabilidad
en la secuencia y longitud de los péptidos enlazados a la clase II. Estudios de unión a péptidos y datos estructurales de las moléculas clase II indican
que un núcleo central de 13 aminoácidos determina la capacidad de un péptido para unirse a la clase II. Los péptidos más largos se pueden acomodar
dentro del surco de clase II, pero las características de enlace están determinadas por los 13 residuos centrales. Los péptidos que se unen aPage
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particular de molécula de clase II a menudo tienen motivos internos de secuencia conservados, pero a diferencia de los péptidos de enlace de clase I,
parecen carecer de residuos de anclaje protegidos (véase cuadro 7–1). En su lugar, enlaces hidrógeno entre la columna vertebral del péptido y las
moléculas de clase II se distribuyen en todo el sitio de enlace, en lugar de agruparse con predominio en los extremos del sitio, como se ve en los
unidos a las moléculas MHC clase II mantienen una elevación aproximadamente constante sobre el piso del surco de unión, otra característica que
distingue al enlace del péptido en las moléculas de clase I y clase II.
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Los extremos abiertos y la naturaleza menos protegida del surco de unión clase II, en comparación con la de clase I, permiten una mayor variabilidad
en la secuencia y longitud de los péptidos enlazados a la clase II. Estudios de unión a péptidos y datos estructurales de las moléculas clase II indican
que un núcleo central de 13 aminoácidos determina la capacidad de un péptido para unirse a la clase II. Los péptidos más largos se pueden acomodar
dentro del surco de clase II, pero las características de enlace están determinadas por los 13 residuos centrales. Los péptidos que se unen a una clase
particular de molécula de clase II a menudo tienen motivos internos de secuencia conservados, pero a diferencia de los péptidos de enlace de clase I,
parecen carecer de residuos de anclaje protegidos (véase cuadro 7–1). En su lugar, enlaces hidrógeno entre la columna vertebral del péptido y las
moléculas de clase II se distribuyen en todo el sitio de enlace, en lugar de agruparse con predominio en los extremos del sitio, como se ve en los
péptidos enlazados a clase I. Los péptidos que se enlazan a las moléculas MHC clase II contienen una secuencia interna de 7 a 10 aminoácidos, que
proporcionan los principales puntos de contacto. En general, esta secuencia tiene un residuo aromático (en forma de anillo) o hidrófobo en el término
amino, y tres residuos hidrófobos adicionales en la porción media y extremo carboxilo terminal del péptido. Además, más de 30% de los péptidos
extraídos por las moléculas de clase II por elución, contienen un residuo de prolina en la posición 2, y otro grupo de prolinas en el extremo carboxilo
terminal. Esta flexibilidad relativa contribuye a la promiscuidad de la unión a péptidos.
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clases I y II vienen en muchas formas alélicas y exhiben uniones de péptidos semipromiscuos, permitiendo que se formen
interacciones estables, no covalentes, dentro de un intervalo de ligandos peptídicos diferentes.
El bolsillo de unión MHC clase I es más pequeña, más cerrada en los extremos, y muestra preferencias por algunos residuos de anclaje de
aminoácidos en los péptidos unidos, mientras que el bolsillo de clase II puede acomodar péptidos más largos, y muestra preferencias menos
restringidas a la secuencia de aminoácidos.
ORGANIZACIÓN Y HERENCIA DE GENES MHC

Cada especie de vertebrados estudiada hasta la fecha posee el grupo estrechamente vinculado de genes que constituyen el MHC. Como acabamos de
discutir, las moléculas MHC tienen el importante trabajo de decidir qué fragmentos de un antígeno, tanto extraño como propio, será “visto” por las
células T del hospedero. En términos generales, las moléculas MHC se enfrentan a un desafío de enlace al ligando similar al que se enfrentaron,
colectivamente, los receptores de células B y de células T: se deben poder enlazar a una amplia variedad de antígenos y deben hacerlo con afinidad
relativamente fuerte. Sin embargo, estas moléculas, relevantes desde el punto de vista inmunológico, acometen este desafío usando estrategias muy
diferentes. Aunque la variedad de receptores de células B y T se genera a través del reordenamiento genómico y la edición de genes (descrita en
capítulo 6), las moléculas MHC usan una combinación de promiscuidad de unión a péptidos (discutida previamente) y la expresión de varias variantes
diferentes de moléculas MHC en cada célula (descrito en esta sección). Utilizando esta inteligente estrategia combinada, el sistema inmunológico ha
desarrollado una forma de maximizar las posibilidades de que muchas regiones diferentes, o epítopos, de un antígeno sean reconocidas.
Los estudios del grupo de genes MHC se originaron a partir de dos observaciones relacionadas con el estudio de trasplantes, los cuales se
incorporaron a principios del siglo XX. La primera observación fue que los eritrocitos humanos (RBC, red blood cells) llevaban marcadores
bioquímicos de superficie que diferían entre los individuos, y estas moléculas podían ser detectadas por anticuerpos en el suero de otros. La segunda
fue que las células cancerosas trasplantadas entre animales de diferentes orígenes genéticos fueron rechazadas con rapidez. Los marcadores
bioquímicos en los eritrocitos fueron identificados por Karl Landsteiner como los antígenos del grupo sanguíneo ABO, un descubrimiento que allanó
la vía para un avance médico en las transfusiones sanguíneas y dio lugar a un Premio Nobel para Landsteiner en 1930 (véase cuadro 1–2).
Los antígenos del grupo sanguíneo también eran estudiados por científicos interesados en por qué algunas transferencias de tumores entre animales
se rechazaron y otras no. Como la suerte y el experimento riguroso lo determinaron, el científico británico Peter Gorer se ocupó de esta cuestión y
sucedió que contaba con tres cepas de ratones endogámicos a su disposición. Identificó cuatro grupos de genes que codificaban antígenos de células
en la sangre, designados I a IV. El trabajo llevado a cabo en las décadas de 1940 y 1950 por Gorer y George Snell estableció que los antígenos
codificados por los genes del grupo II fueron los responsables del rechazo de los tumores y otros tejidos trasplantados, ya que estos antígenos
estaban presentes en todo el cuerpo (con otro Premio Nobel, esta vez para Snell en 1980, véase cuadro 1–2). Snell los llamó genes de
histocompatibilidad, lo que condujo a su designación actual como genes de histocompatibilidad-2 (H2). Así, los antígenos de células sanguíneas del
grupo original de Gorer se denominan hoy, en forma sinónima, antígenos de histocompatibilidad, antígenos MHC o moléculas MHC, con
independencia de la especie.
El locus MHC codifica las tres clases principales de moléculas del MHC
El complejo mayor de histocompatibilidad es una colección de genes dispuestos dentro de un largo tramo continuo de ADN, en el cromosoma 6 en los
humanos, y en el cromosoma 17 en ratones. El MHC también se conoce como el complejo antígeno leucocitario humano (HLA) en los humanos, y
como el complejo H2 (anteriormente H-2) en ratones, las dos especies en las que estas regiones han sido más estudiadas. Aunque el arreglo de genes
estaban presentes en todo el cuerpo (con otro Premio Nobel, esta vez para Snell en 1980, véase cuadro 1–2). Snell los llamó genes de
histocompatibilidad, lo que condujo a su designación actual como genes de histocompatibilidad-2 (H2). Así, los antígenos de células sanguíneas del
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grupo original de Gorer se denominan hoy, en forma sinónima, antígenos de histocompatibilidad, antígenos MHC o moléculas MHC, con
independencia de la especie.
El locus MHC codifica las tres clases principales de moléculas del MHC
El complejo mayor de histocompatibilidad es una colección de genes dispuestos dentro de un largo tramo continuo de ADN, en el cromosoma 6 en los
humanos, y en el cromosoma 17 en ratones. El MHC también se conoce como el complejo antígeno leucocitario humano (HLA) en los humanos, y
como el complejo H2 (anteriormente H-2) en ratones, las dos especies en las que estas regiones han sido más estudiadas. Aunque el arreglo de genes
es algo diferente en las dos especies, en ambos casos los genes MHC se organizan en regiones que codifican tres clases de moléculas (figura 7–6).
Dentro de estas regiones hay genes que se consideran ejemplos prototípicos de cada clase, llamados genes MHC clásicos, así como algunos que se
consideran genes MHC no clásicos. Se describen cada uno de ellos en las siguientes secciones.
FIGURA 7–6
Comparación de la organización del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) en ratones y humanos. El MHC se conoce como el
complejo H2 (anteriormente H-2) en ratones y como el complejo HLA en los humanos. En ambas especies, el MHC está organizado en una serie de
regiones que codifican la clase I (rosa), la clase II (azul) y productos genéticos de clase III (verde). Los productos genéticos de clases I y II mostrados en
esta figura se consideran las moléculas MHC clásicas. Los productos genéticos de clase III incluyen otros compuestos relacionados con la función
inmune, tales como las proteínas del complemento (C’) y los factores de necrosis tumoral (TNF, [tumor necrosis factors] y linfotoxinas).
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Genes MHC clásicos
El primero de los grupos identificados y caracterizados de genes MHC, y aquellos que recibirán la mayor atención en cualquier libro de texto de
inmunología, son los genes MHC clásicos. Estos se dividen en tres grupos o clases:
Genes MHC clase I, que codifican las glucoproteínas expresadas en la superficie de casi todas las células nucleadas; la función principal de los
productos génicos de clase I es la presentación de antígenos peptídicos endógenos (citosólicos) a las células T CD8+.
Genes MHC clase II, que codifican las glucoproteínas expresadas de preferencia en APC (macrófagos, células dendríticas y células B), donde
principalmente presentan antígenos peptídicos exógenos (extracelulares) a las células T CD4+.
Genes MHC clase III, que codifican un conjunto diverso de proteínas, algunas de las cuales tienen funciones inmunes, pero que no
desempeñan un papel directo en la presentación del antígeno a las células T.
Las moléculas MHC clase I fueron las primeras en ser descubiertas, y se expresan en la más amplia gama de tipos de células. Los productos proteicos
de esta región del MHC se pueden encontrar en prácticamente todas las células nucleadas en humanos y ratones. A diferencia de los humanos, en los
ratones esta región no es continua, sino interrumpida por las regiones de clases II y III (figura 7–7; véase también figura 7–6). Recuerde que hay dos
cadenas en la molécula MHC clase I: la cadena α, más variable y de enlace a antígeno, y la cadena común de β2-microglobulina. Las moléculas de la
cadena α están codificadas por los genes H2-K y H2-D en ratones, con un locus H2-L adicional encontrado en algunas cepas. Del mismo modo, los
diversos loci HLA-A, HLA-B y HLA-C en los humanos codifican genes MHC clase I. La β2-microglobulina se codifica fuera del locus MHC, en un
cromosoma separado por completo (cromosoma 15 en humanos y cromosoma 2 en ratones). En conjunto, estas cadenas α se denominan moléculas
clásicas de clase I; todas poseen la capacidad funcional de presentar fragmentos de proteína de antígeno a las células T CD8+.
FIGURA 7–7
Mapa simplificado de los loci MHC humanos y de ratón. Los genes MHC clásicos clase I son de color rojo, los genes MHC clásicos clase II son de
color azul y los genes MHC clase III son de color verde. Los genes MHC no clásicos están marcados en negro. Nota: El concepto de clásico y no clásico no
se aplica a la clase III. Sólo se muestran algunos de los genes de clase I no clásicos; sólo se conocen las funciones de algunas de sus proteínas.
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Las proteínas MHC clase II muestran una distribución tisular más limitada y niveles de expresión más variados (como veremos en breve). En general,
las moléculas de clase II se encuentran principalmente en la superficie de las APC profesionales, células con la capacidad única de alertar a las células
T de la presencia de un antígeno específico. Recuerde que las moléculas MHC clase II están compuestas por dos cadenas polimórficas, α y β, y que
ambas contribuyen a crear un sitio de unión a péptidos. La región de clase II del MHC contiene tres loci en humanos, llamados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page 9hay
DR. Dentro de cada uno de estos tres loci se encuentra la secuencia de codificación, tanto para la cadena α como para la cadena β. En los ratones / 47
dos loci que codifican las cadenas α y β del MHC clase II, llamadas H2-A y H2-E. En algunos casos, están presentes múltiples genes en una o ambas
cadenas dentro de un locus. Por ejemplo, los individuos pueden poseer más de un gen DR de la cadena β en uno o ambos cromosomas, y todos se
se aplica a la clase III. Sólo se muestran algunos de los genes de clase I no clásicos; sólo se conocen las funciones de algunas de sus proteínas.
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Las proteínas MHC clase II muestran una distribución tisular más limitada y niveles de expresión más variados (como veremos en breve). En general,
las moléculas de clase II se encuentran principalmente en la superficie de las APC profesionales, células con la capacidad única de alertar a las células
T de la presencia de un antígeno específico. Recuerde que las moléculas MHC clase II están compuestas por dos cadenas polimórficas, α y β, y que
ambas contribuyen a crear un sitio de unión a péptidos. La región de clase II del MHC contiene tres loci en humanos, llamados HLA-DP, HLA-DQ y HLA-
DR. Dentro de cada uno de estos tres loci se encuentra la secuencia de codificación, tanto para la cadena α como para la cadena β. En los ratones hay
dos loci que codifican las cadenas α y β del MHC clase II, llamadas H2-A y H2-E. En algunos casos, están presentes múltiples genes en una o ambas
cadenas dentro de un locus. Por ejemplo, los individuos pueden poseer más de un gen DR de la cadena β en uno o ambos cromosomas, y todos se
expresan simultáneamente en la célula. Además, cualquier producto génico DR de la cadena α se puede parear con cualquier producto DR de la
cadena β. Dado que el surco de enlace a antígeno clase II está formado por una combinación de las cadenas α y β, esto puede crear sobre la célula
varias moléculas MHC clase II presentadoras de antígeno únicas.
Las moléculas MHC clase III no presentan similitud estructural o funcional con las moléculas clásicas de clases I y II, todas las cuales (por ahora)
parecen tener participación directa en el procesamiento y presentación de antígenos. Las proteínas codificadas en la región de clase III están
involucradas en otras funciones inmunitarias críticas. Por ejemplo, los componentes del complemento C4, C2 y el factor B (véase capítulo 5), y varias
citocinas inflamatorias como las proteínas del factor de necrosis tumoral (TNF y linfotoxina), se encuentran dentro de la región de clase III. Si bien los
genes en la región clase III son mucho menos polimórficos que los de las regiones de clase I y de clase II, las variantes alélicas de algunos genes de
clase III se han relacionado con ciertas enfermedades. Por ejemplo, los polimorfismos dentro del gen TNF, que codifica una citocina involucrada en
muchos procesos inmunes (véase capítulo 3), se ha relacionado con la susceptibilidad a ciertas enfermedades infecciosas y con algunas formas de
autoinmunidad, incluida la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide. A pesar de sus diferencias con respecto a los genes de clase I y clase II, el
grupo de genes de clase III se conserva en todas las especies con un locus MHC, lo que sugiere que presiones de evolución similares han llegado a
influir en este grupo de genes.
Finalmente, vale la pena notar que la nomenclatura del locus MHC es un asunto complicado y siempre cambiante. Por ejemplo, las regiones del MHC
clase II de ratón llamadas H2-A y H2-E antes se designaban H2-IA y H2-IE. Las regiones humanas MHC clase II se denominan DP, DQ y DR, pero el locus D
en ratones codifica las moléculas MHC clase I. Del mismo modo, la región clase II de ratón tiene un locus A (antes llamado IA), que se confunde
fácilmente con el locus A en la región clase I de los humanos (véase figura 7–6). Está claro que, al igual que la evolución biológica, ¡la evolución de la
nomenclatura es un asunto complicado!
Genes MHC no clásicos
Genes adicionales dentro del locus MHC codifican moléculas no clásicas. Estas tienen una expresión tisular más restringida, menos diversidad y
funciones más variadas en la inmunidad. A diferencia de las moléculas clásicas, las proteínas de clase I no clásicas se expresan sólo en la superficie de
tipos celulares específicos, con funciones más especializadas. En algunos casos, estas moléculas desempeñan un papel discriminación de lo propio y
lo no propio. Un ejemplo es la molécula HLA-G clase I en humanos (véase figura 7–7). Estas se encuentran presentes en la superficie de las células
fetales en la interfaz materno-fetal, y se les atribuye la inhibición del rechazo por parte de las células T CD8+ maternas al proteger al feto de ser
identificado como extraño, lo que puede ocurrir cuando comienzan a aparecer antígenos derivados paternos en el feto en desarrollo.
Como ocurre con la región de clase I, las moléculas de clase II no clásicas adicionales, que exhiben poco polimorfismo y funciones inmunitarias
especializadas, están codificadas dentro de la región de clase II. Por ejemplo, los genes DM humanos se expresan en todas las células presentadoras
de antígenos, y codifican una molécula tipo clase II (HLA-DM) que facilita el cargamento intracelular de péptidos antigénicos en las moléculas MHC
clase II. De igual forma, las moléculas DO clase II también participan en el procesamiento y la presentación de antígenos. Estas moléculas tienen un
perfil de expresión más limitado, que se encuentra sólo en regiones específicas del timo, en las células B durante ciertas etapas de desarrollo y
(encontrado más reciente) en subconjuntos de células dendríticas. En todos los casos se cree que las moléculas DO sirven como un regulador
intracelular del procesamiento y presentación de antígenos de clase II. De hecho, se sabe que DM y DO se asocian entre sí y parecen presentarse sólo
en ubicaciones intracelulares. Ahora se cree que DO puede participar en la inhibición o la modificación de la función de DM, en las células que
expresan ambas proteínas. Volveremos a encontrar estas moléculas MHC no clásicas en breve, cuando pasemos al procesamiento y presentación de
antígenos.
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clásicas clase I (cadena α) y MHC clase II (cadenas α y β) están codificadas dentro del locus MHC, funcionan como
presentadoras de antígeno y tienen estructuras de proteínas similares, pero una distribución tisular diferente; la clase I se puede encontrar en
todas las células nucleadas, mientras que la clase II está restringida a las APC.
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page
La región MHC clase III codifica un conjunto diverso de proteínas con poco polimorfismo y sin similitud estructural o funcional con las 10 / I47
clases y
II, aunque estas proteínas desempeñan un papel en varias vías inmunitarias importantes.
Dentro del locus MHC hay genes que codifican proteínas MHC no clásicas con estructuras similares a la clase I y clase II, pero que muestran
intracelular del procesamiento y presentación de antígenos de clase II. De hecho, se sabe que DM y DO se asocian entre sí y parecen presentarse sólo
en ubicaciones intracelulares. Ahora se cree que DO puede participar en la inhibición o la modificación de la función de DM, en las células que
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expresan ambas proteínas. Volveremos a encontrar estas moléculas MHC no clásicas en breve, cuando pasemos al procesamiento y presentación de
antígenos.
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clásicas clase I (cadena α) y MHC clase II (cadenas α y β) están codificadas dentro del locus MHC, funcionan como
presentadoras de antígeno y tienen estructuras de proteínas similares, pero una distribución tisular diferente; la clase I se puede encontrar en
todas las células nucleadas, mientras que la clase II está restringida a las APC.
La región MHC clase III codifica un conjunto diverso de proteínas con poco polimorfismo y sin similitud estructural o funcional con las clases I y
II, aunque estas proteínas desempeñan un papel en varias vías inmunitarias importantes.
Dentro del locus MHC hay genes que codifican proteínas MHC no clásicas con estructuras similares a la clase I y clase II, pero que muestran
mucho menos polimorfismo, están más limitados en la distribución tisular (tanto en el tiempo como en el espacio) y muestran funciones más
complejas en el procesamiento y presentación de antígenos.
Las formas alélicas de los genes MHC se heredan en grupos vinculados llamados haplotipos
Como ya hemos mencionado, los genes que residen dentro del locus MHC son altamente polimórficos, es decir, existen muchas formas alternativas
de cada gen, o alelos, dentro de la población. Este polimorfismo se agrupa en las regiones de ADN que codifican los aminoácidos que probablemente
se encuentran en el surco de unión al antígeno y que, por tanto, entran en contacto con el péptido. Las variaciones genéticas fuera de esta región, por
ejemplo, en los dominios de membrana proximal o transmembranal, son muy raras.
Los genes individuales del locus MHC (clases I, II y III) se encuentran tan juntos que su herencia está vinculada. El cruce, o recombinación entre genes,
es más probable cuando los genes están muy separados. La frecuencia de recombinación dentro del complejo H2 del ratón (es decir, la frecuencia de
eventos de cruce de cromosomas durante la meiosis, indicativa de la distancia entre los genes dados) es sólo de 0.5%. De aquí que el cruce se produce
sólo una vez por cada 200 ciclos meióticos. Por esta razón, la mayoría de los individuos heredan todos los alelos codificados por estos genes como un
conjunto (conocido como desequilibrio de asociación). Este conjunto de alelos asociados se conoce como un haplotipo. Un individuo hereda un
haplotipo de la madre y un haplotipo del padre, o dos conjuntos de alelos.
En las poblaciones no endogámicas, como los humanos, los descendientes son, por lo general, heterocigotos en el locus MHC, con alelos diferentes
heredados por cada uno de los padres. Sin embargo, si una población es altamente endogámica, la descendencia puede volverse homocigótica,
expresando moléculas MHC idénticas porque los haplotipos maternos y paternos son idénticos. Ciertas cepas de ratón se han producido
intencionalmente de esta manera (para ser homocigotos en el MHC) y se emplean como cepas prototipo, es decir, conjuntos o cepas de ratones que
son homocigotos en el locus MHC para alelos particulares. El haplotipo MHC único (en este caso, también el genotipo) expresado por cada una de
estas cepas se designa mediante un superíndice en cursiva arbitrario, tras la designación H2 para la región MHC de ratones (p. ej., H2a, H2b, etc.). Estas
designaciones de haplotipos son abreviadas para el conjunto completo de alelos H2 heredados dentro de una cepa, sin tener que listar
individualmente el alelo específico en cada locus (cuadro 7–2). Diferentes cepas de ratones endogámicos pueden compartir el mismo conjunto de
alelos, o haplotipo MHC, con otra cepa (p. ej., CBA, AKR y C3H), pero diferirán en genes fuera del complejo H2.
CUADRO 7–2
Haplotipos H2 de algunas cepas de ratón
ALELOS H2
Cepa prototipo Otras cepas con el mismo haplotipo Haplotipo K A E D
CBA AKR, C3H, B10.BR, C57BR k k k k k
DBA/2 BALB/c, NZB, SEA, YBR d d d d d
C57BL/10 B10) C57BL/6, C57L, C3H.SW, LP, 129 b b b b b
A A/He, A/Sn, A/Wy, B10.A

Downloaded 2021420 10:58 A Your IP is 187.188.243.23 a k k k d
B10.A(2R)* h2 k k k b
B10.A(3R) i3 b b k d
estas cepas se designa mediante un superíndice en cursiva arbitrario, tras la designación H2 para la región MHC de ratones (p. ej., H2a, H2b, etc.). Estas
designaciones de haplotipos son abreviadas para el conjunto completo de alelos H2 heredados dentro de una cepa, sin tener que listar
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individualmente el alelo específico en cada locus (cuadro 7–2). Diferentes cepas de ratones endogámicos pueden compartir el mismo conjunto de
alelos, o haplotipo MHC, con otra cepa (p. ej., CBA, AKR y C3H), pero diferirán en genes fuera del complejo H2.
CUADRO 7–2
Haplotipos H2 de algunas cepas de ratón
ALELOS H2
Cepa prototipo Otras cepas con el mismo haplotipo Haplotipo K A E D
CBA AKR, C3H, B10.BR, C57BR k k k k k
DBA/2 BALB/c, NZB, SEA, YBR d d d d d
C57BL/10 B10) C57BL/6, C57L, C3H.SW, LP, 129 b b b b b
A A/He, A/Sn, A/Wy, B10.A a k k k d
B10.A(2R)* h2 k k k b
B10.A(3R) i3 b b k d
B10.A(4R) h4 k k b b
A.SW B10.S, SJL s s s s s
A.TL t1 s k k d
DBA/1 STOLI, B10.Q, BDP q q q q q
* La “R” designa un haplotipo recombinante, en este caso entre los tipos H2a y H2b. La contribución de genes desde la cepa a se muestra en amarillo, y la de la cepa
b en rojo.
Se dice que los ratones en una cepa de ratones endogámicos tradicionales son singénicos, o idénticos en todos los loci genéticos. Dos cepas son
congénicas si se crían para que sean genéticamente idénticas en todas partes, excepto en una sola región genética. Por ejemplo, las cepas
congénicas MHC tienen el mismo genotipo en todas partes, excepto en el locus MHC, donde difieren. Estos ratones se producen mediante una serie de
cruzamientos y retrocruzamientos entre cepas endogámicas que difieren en el locus MHC, con la selección de alelos MHC particulares en la progenie.
Por ejemplo, una cepa congénica de uso frecuente, designada B10.A, se deriva de ratones B10 (normalmente H2b) manipulados genéticamente para
poseer el haplotipo H2a en el locus MHC. Con la excepción del locus MHC, los ratones B10 y B10.A son genéticamente idénticos. Por tanto, cualquier
diferencia fenotípica entre estas cepas congénicas debe provenir de los productos proteicos del locus MHC. En la lista del cuadro 7–2 se muestran
ejemplos de cepas de ratones congénicas H2 comunes.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes MHC son tanto altamente polimórficos como estrechamente vinculados, de modo que el conjunto de alelos dentro de todo el locus
MHC por lo general se transmite como una unidad; uno de esos conjuntos vinculados de alelos MHC heredados de un progenitor se llama un
haplotipo.
Las moléculas MHC se expresan de forma codominante
Los genes dentro del locus MHC exhiben una forma de expresión codominante. Esto significa que tanto los productos genéticos maternos como los
paternos (ambos haplotipos) se expresan al mismo tiempo y en las mismas células. Por tanto, si se aparean dos ratones de cepas endogámicas que
poseen diferentes haplotipos MHC, la generación F1 hereda ambos haplotipos parentales y expresará todos estos alelos MHC; el doble que cualquiera
de los padres. Por ejemplo, si una cepa H2b se cruza con una cepa H2k, entonces la generación F hereda ambos conjuntos parentales de alelos y se
1
dice que es H2b/k (figura 7–8a).

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Las moléculas MHC se expresan de forma codominante
Los genes dentro del locus MHC exhiben una forma de expresión codominante. Esto significa que tanto los productos genéticos maternos como los
paternos (ambos haplotipos) se expresan al mismo tiempo y en las mismas células. Por tanto, si se aparean dos ratones de cepas endogámicas que
poseen diferentes haplotipos MHC, la generación F1 hereda ambos haplotipos parentales y expresará todos estos alelos MHC; el doble que cualquiera
de los padres. Por ejemplo, si una cepa H2b se cruza con una cepa H2k, entonces la generación F1 hereda ambos conjuntos parentales de alelos y se
dice que es H2b/k (figura 7–8a).
FIGURA 7–8
Ilustración de la herencia de haplotipos MHC en cepas de ratones endogámicos y en humanos. a) Las letras b/b designan un ratón
homocigoto para el haplotipo MHC de H2b, k/k a un ratón homocigoto para el haplotipo H2k y b/k a un heterocigoto. Como los genes MHC están
estrechamente vinculados y se heredan como un conjunto, se puede predecir fácilmente el haplotipo MHC de la progenie F1 del apareamiento de dos
cepas endogámicas diferentes. b) La aceptación o el rechazo (indicado por la gran X azul) de los injertos de piel se controla mediante el tipo MHC de los
ratones endogámicos. La progenie del cruce entre dos cepas endogámicas con diferentes haplotipos MHC (H2b y H2k) expresará ambos haplotipos
(H2b/k) y aceptará injertos de cualquiera de los padres, y uno de otro. Sin embargo, ninguna cepa parental aceptará injertos de la descendencia. c)
Herencia de haplotipos HLA en una familia humana hipotética. Para mayor facilidad, los haplotipos de HLA paternos humanos se designan
arbitrariamente A y B; los maternos como C y D. Tenga en cuenta que un nuevo haplotipo R (recombinante) puede surgir de una rara recombinación de
un haplotipo parental (uno materno se muestra aquí).
image
Debido a que dicha generación F1 expresa las proteínas MHC de ambas cepas parentales en sus células, se dice que es histocompatible, o MHC
emparejados, con ambas cepas parentales. Esto significa que los descendientes pueden aceptar injertos de cualquiera de las fuentes parentales, cada
una de las cuales expresa alelos MHC que se ven como “propios” (figura 7–8b). Sin embargo, ninguna de las cepas parentales endogámicas puede
aceptar un injerto de su descendencia F1, porque la mitad de las moléculas MHC (las que provienen del otro progenitor) se verán como “no propias” o
extrañas, y por tanto, estarán sujetas a reconocimiento y rechazo por parte del sistema inmune.
En una población no endogámica, como la de los humanos, cada individuo es, por lo general, heterocigoto en cada locus, y todos los alelos se
expresan simultáneamente. Al igual que en los ratones, el complejo HLA humano es altamente polimórfico, los genes MHC están estrechamente
relacionados y los alelos se heredan como un haplotipo. Cuando el padre y la madre tienen diferentes haplotipos, como en el ejemplo que se muestra
en la figura 7–8c, existe una posibilidad de uno en cuatro de que dos hermanos heredarán los mismos haplotipos paternos y maternos, lo que los hace
histocompatibles entre sí (es decir, genéticamente idénticos en los loci MHC o MHC emparejados).
Aunque la relación de recombinación por cruce es baja dentro del complejo HLA, aún contribuye de forma significativa a la variedad de los loci en las
poblaciones humanas. La recombinación genética puede generar nuevas combinaciones alélicas y, por tanto, nuevos haplotipos (véase haplotipo R en
figura 7–8c), y el gran número de generaciones intermedias desde la aparición de los humanos como una especie ha permitido una recombinación
extensa. Como resultado de la recombinación y otros mecanismos para generar mutaciones, es raro que dos individuos no relacionados tengan
conjuntos idénticos de alelos HLA. ¡Esto hace que el trasplante entre individuos que no son gemelos idénticos sea todo un reto! Para abordar esto, los
clínicos comienzan a buscar miembros de la familia que sean, al menos, parcialmente histocompatibles con el paciente, o se apoyan en las bases de
datos de los donantes. Incluso con coincidencias parciales, los médicos aún necesitan administrar dosis elevadas de medicamentos
inmunosupresores para inhibir las fuertes respuestas de rechazo que, por lo general, siguen al trasplante de tejidos (véase capítulo 16).
CONCEPTOS CLAVE
Los genes MHC muestran patrones de expresión codominantes, lo que significa que cualquier célula que exprese esa clase de moléculas MHC
transcribe el ADN de ese locus genético de ambos cromosomas en el par (materno y paterno) simultáneamente.
Las moléculas de clase I y clase II exhiben diversidad tanto a nivel individual como de especie
Como se señaló anteriormente, cualquier molécula MHC en particular se puede unir a muchos péptidos diferentes (llamado promiscuidad), lo que le
da al hospedero una ventaja para responder a los patógenos. En lugar de depender de un solo gen para esta tarea, la región MHC ha evolucionado
para incluir múltiples loci genéticos que codifican proteínas con la misma función. En los seres humanos, las moléculas clase I HLA-A, -B o -C, pueden
todas presentar péptidos a las células T CD8+, y las moléculas clases II HLA-DP, -DQ o -DR, presentar a las células T CD4+. Se dice entonces que la región
MHC es poligénica porque contiene múltiples genes con la misma función, pero con estructuras ligeramente diferentes. Dado que los alelos MHC
también se expresan de forma codominante, los individuos heterocigotos expresarán los productos génicos codificados por ambos alelos en cada
Las moléculas de clase I y clase II exhiben diversidad tanto a nivel individual como de especie
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Como se señaló anteriormente, cualquier molécula MHC en particular se puede unir a muchos péptidos diferentes (llamado promiscuidad), lo que le
da al hospedero una ventaja para responder a los patógenos. En lugar de depender de un solo gen para esta tarea, la región MHC ha evolucionado
para incluir múltiples loci genéticos que codifican proteínas con la misma función. En los seres humanos, las moléculas clase I HLA-A, -B o -C, pueden
todas presentar péptidos a las células T CD8+, y las moléculas clases II HLA-DP, -DQ o -DR, presentar a las células T CD4+. Se dice entonces que la región
MHC es poligénica porque contiene múltiples genes con la misma función, pero con estructuras ligeramente diferentes. Dado que los alelos MHC
también se expresan de forma codominante, los individuos heterocigotos expresarán los productos génicos codificados por ambos alelos en cada
locus del gen MHC. En un individuo completamente heterocigoto, esto equivale a seis moléculas clásicas únicas de clase I en cada célula nucleada. Un
ratón F1, por ejemplo, expresa las moléculas clases I H2-K, -D y -L, de cada progenitor (seis moléculas MHC clase I diferentes) en la superficie de cada
una de sus células nucleadas (figura 7–9). La expresión de tantas moléculas individuales del MHC clase I, cada una con su propia promiscuidad de
enlace, permite a una célula mostrar o presentar una gran cantidad de péptidos diferentes.
FIGURA 7–9
Diagrama que ilustra las diversas moléculas MHC expresadas en células presentadoras de antígeno de un ratón heterocigoto H2k / d.
Tanto los genes MHC maternos como los paternos se expresan (expresión codominante). Debido a que las moléculas de clase II son heterodímeras,
también se producen nuevas moléculas que contienen una cadena derivada de la madre y otra derivada del padre, lo que aumenta la variedad de las
moléculas MHC clase II en la superficie celular. El componente β2-microglobulina de las moléculas de clase I (salmón) está codificado por un gen no
polimórfico en un cromosoma separado, y puede ser derivado de cualquier progenitor.
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Las moléculas MHC clase II tienen un potencial de diversidad aún mayor. Cada una de las moléculas MHC clase II clásico está compuesta por dos
cadenas polipeptídicas diferentes codificadas por diferentes loci, que se enlazan para formar una bolsillo de unión clase II. Por tanto, un individuo
heterocigoto puede expresar combinaciones α-β que se originan en el mismo cromosoma (sólo materno o paterno), así como moléculas de clase II
que surgen de un par de cadenas únicas derivado de cromosomas separados (nuevas combinaciones α-β maternas-paternas). Por ejemplo, un ratón
H2k expresa moléculas de clase II Ak y Ek, mientras que un ratón H2d expresa moléculas Ad y Ed. La progenie F1 que resulta de los cruces de estas dos
cepas expresa cuatro moléculas parentales de clase II (idénticas a sus progenitores), y también cuatro nuevas moléculas que son mezclas de sus
progenitores, conteniendo la cadena α de un progenitor y la cadena β del otro (como se muestra en la figura 7–9). Dado que el MHC humano contiene
tres loci clase II clásicos (DP, DQ y DR), un individuo heterocigoto expresa seis moléculas clase II idénticas a las progenitoras, y seis moléculas que
contienen nuevas combinaciones de cadenas α y β, lo que permite la construcción de un total de 12 moléculas clase II diferentes. En algunos casos, el
número de diferentes moléculas clase II expresadas por un individuo puede incrementarse aún más, por la presencia ocasional de un gen adicional de
cadena α o β dentro de un locus dado. La diversidad generada por estas nuevas moléculas MHC probablemente aumenta el número de diferentes
péptidos antigénicos que se pueden presentar, y por tanto es ventajoso para el organismo en la lucha contra la infección.
La variedad de péptidos mostrada por las moléculas MHC refleja la diversidad de antígenos unidos por anticuerpos y receptores de células T. Esta
presión evolutiva para diversificar proviene del hecho de que ambos necesitan poder interactuar con fragmentos de antígenos que nunca antes han
visto, o que pueden no haber evolucionado aún. No obstante, la estrategia para generar diversidad dentro de las moléculas MHC y los receptores
antigénicos en las células T y B no es la misma. Los anticuerpos y los receptores de células T se generan mediante varios procesos somáticos, incluidos
el reordenamiento genético y la mutación somática de los genes reordenados (véanse capítulos 6 y 11). Por tanto, la generación de receptores de
células T y B es dinámica, cambiando con el tiempo dentro de un individuo. Por el contrario, las moléculas MHC expresadas por un individuo son fijas.
Sin embargo, la promiscuidad del enlace al antígeno garantiza que incluso las proteínas “nuevas” puedan contener, al menos, algunos fragmentos
que se pueden asociar con cualquier molécula MHC dada. En conjunto, esto crea una enorme flexibilidad dentro del hospedero para responder a
cambios ambientales inesperados que podrían surgir en el futuro, una elegante estrategia evolutiva.
Contrarrestando esta limitación en el conjunto de péptidos que pueden ser presentados por cualquier individuo, está la amplia gama de péptidos que
se pueden presentar a nivel de especie, gracias a la diversidad del MHC en cualquier población no endogámica. El MHC posee un número
extraordinariamente grande de alelos diferentes en cada locus, y es uno de los complejos genéticos más polimórficos conocidos en los vertebrados
superiores. Estos alelos difieren en sus secuencias de ADN de 5 a 10%. Esto significa que el número de diferencias de aminoácidos entre los alelos MHC
puede ser bastante significativo, con hasta 20 residuos de aminoácidos que contribuyen a la naturaleza estructural única de cada alelo. A partir de
enero de 2017, el análisis del locus HLA humano ha identificado más de 15 000 alelos (el cuadro 7–3 muestra el número de productos de proteínas
para cada gen; no todos los alelos codifican proteínas expresadas). En los ratones, el polimorfismo es igualmente enorme. Ha habido un aumento
significativo en el número de alelos HLA reconocidos en los últimos 5 años. Esto puede deberse a los esfuerzos recientes para recopilar datos de una
gama más amplia de poblaciones en todo el mundo. Las estimaciones anteriores de alelos HLA se basaban principalmente en individuos de
ascendencia europea. Hay un esfuerzo en curso para recopilar conjuntos de datos más representativos, específicamente de la India y África, regiones
donde los datos del genoma actualmente disponibles no son representativos del tamaño de la población.
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contemporáneos de la variedad en el HLA humano pueden ser una mejor aproximación a la diversidad, todavía pueden subestimar significativamente
el verdadero grado de polimorfismo en el locus del MHC humano.
superiores. Estos alelos difieren en sus secuencias de ADN de 5 a 10%. Esto significa que el número de diferencias de aminoácidos entre los alelos MHC
puede ser bastante significativo, con hasta 20 residuos de aminoácidos que contribuyen a la naturaleza estructural única de cada alelo. A partir de
enero de 2017, el análisis del locus HLA humano ha identificado más de 15 000 alelos (el cuadro 7–3 muestra el número de productos de proteínas
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para cada gen; no todos los alelos codifican proteínas expresadas). En los ratones, el polimorfismo es igualmente enorme. Ha habido un aumento
significativo en el número de alelos HLA reconocidos en los últimos 5 años. Esto puede deberse a los esfuerzos recientes para recopilar datos de una
gama más amplia de poblaciones en todo el mundo. Las estimaciones anteriores de alelos HLA se basaban principalmente en individuos de
ascendencia europea. Hay un esfuerzo en curso para recopilar conjuntos de datos más representativos, específicamente de la India y África, regiones
donde los datos del genoma actualmente disponibles no son representativos del tamaño de la población. Por tanto, aunque los cálculos
contemporáneos de la variedad en el HLA humano pueden ser una mejor aproximación a la diversidad, todavía pueden subestimar significativamente
el verdadero grado de polimorfismo en el locus del MHC humano.
CUADRO 7–3
Diversidad genética del loci MHC en la población humana
Región MHC Locus HLA Número de alotipos (proteínas)
Clase I A 2 480
B 3 221
C 2 196
E 8
F 4
G 18
Clase II DMα 4
DMβ 7
DOα 3
DOβ 5
DPα1 22
DPβ1 591
DQα1 34
DQβ1 678
DRα 2
DRβ1 1 440
DRβ3 106
DRβ4 42
DRβ5 39
Datos de http://hla.alleles.org, un sitio web mantenido por HLA Informatics Group con sede en el Anthony Nolan Trust en Reino Unido, con información actualizada
sobre los números de alelos y proteínas del antígeno leucocitario humano HLA. Datos de enero de 2017.
La disparidad en los datos disponibles puede tener impactos significativos en el ámbito clínico. Por ejemplo, los negros estadounidenses esperan más
tiempo por el trasplante de riñón, y después tienen porcentajes de éxito más bajos, que sus contrapartes caucásicas. Además del sesgo racial y los
factores socioeconómicos, pueden contribuir a estas discrepancias las diferencias en los por cientos de polimorfismo del HLA entre la población
afroamericana, así como las pautas clínicas utilizadas habitualmente por los médicos para el emparejamiento del HLA. Los cambios importantes en la
política y la práctica pueden provenir de una mayor apreciación y la implementación de directrices más inclusivas.
Este enorme polimorfismo da como resultado una tremenda variedad de moléculas MHC dentro de una especie. Incluso considerando sólo el más
polimórfico de los genes HLA clase I (A, B y C), el número teórico de haplotipos potenciales de clase I en la población humana es de más de 40 mil
millones (véase cuadro 7–3). Si se consideran los loci más polimórficos de clase II, los números son aún más asombrosos, con más de 1013 posibles
haplotipos de clase II. Debido a que cada haplotipo HLA contiene ambos genes, clase I y clase II, en teoría podría haber tantos como 1023 formas
posibles para combinar los alelos HLA de clases I y II dentro de la población humana. Combinado con la promiscuidad de la unión del péptido para
cada una de estas moléculas MHC, esto representa una enorme cantidad de diferentes puntos de vista para que los TCR se acoplen con el antígeno.
Algunas evidencias sugieren que una reducción en el polimorfismo MHC dentro de una especie puede predisponer a esa especie a la enfermedad
(véase Evolución, recuadro 7–1). En un ejemplo, los guepardos en cautiverio y otros gatos salvajes, como las panteras de Florida, muestran una
diversidad genómica muy limitada, en teoría debido a episodios pasados de cuellos de botella genéticos. Un aumento aparente en la susceptibilidad
de los guepardos en cautiverio a varios virus, a los cuales las especies de primos cercanos de gatos muestran una mortalidad muy baja, puede resultar
de una reducción en el número de diferentes moléculas MHC y de una limitación correspondiente en el rango de antígenos procesados con los que
estas moléculas MHC pueden interactuar. Resulta interesante que esto se descubrió por primera vez cuando los veterinarios notaron que los
haplotipos de clase II. Debido a que cada haplotipo HLA contiene ambos genes, clase I y clase II, en teoría podría haber tantos como 1023 formas
posibles para combinar los alelos HLA de clases I y II dentro de la población humana. Combinado con la promiscuidad de la unión del péptido para
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cada una de estas moléculas MHC, esto representa una enorme cantidad de diferentes puntos de vista para que los TCR se acoplen con el antígeno.
Algunas evidencias sugieren que una reducción en el polimorfismo MHC dentro de una especie puede predisponer a esa especie a la enfermedad
(véase Evolución, recuadro 7–1). En un ejemplo, los guepardos en cautiverio y otros gatos salvajes, como las panteras de Florida, muestran una
diversidad genómica muy limitada, en teoría debido a episodios pasados de cuellos de botella genéticos. Un aumento aparente en la susceptibilidad
de los guepardos en cautiverio a varios virus, a los cuales las especies de primos cercanos de gatos muestran una mortalidad muy baja, puede resultar
de una reducción en el número de diferentes moléculas MHC y de una limitación correspondiente en el rango de antígenos procesados con los que
estas moléculas MHC pueden interactuar. Resulta interesante que esto se descubrió por primera vez cuando los veterinarios notaron que los
guepardos en cautiverio podían recibir injertos de piel, de miembros no relacionados de su especie, sin rechazo. Las poblaciones de guepardos
salvajes no parecen mostrar este mismo grado de homogeneidad MHC, y también son menos susceptibles a las enfermedades infecciosas. Esto
sugiere que la conservación de altos niveles de polimorfismo MHC en la mayoría de las especies no endogámicas, incluidos los humanos, puede
proporcionar una ventaja de supervivencia. Aunque algunos individuos dentro de una especie pueden no ser capaces de desarrollar una respuesta
inmune robusta a un patógeno dado, y por tanto serán susceptibles a la infección, el polimorfismo en la población asegura que, al menos, algunos
miembros de una especie serán resistentes a esa enfermedad. Así, la diversidad del MHC, a nivel de la población, puede ayudar a proteger a la especie
en su totalidad de la extinción a causa de enfermedades infecciosas.
RECUADRO 7–1
EVOLUCIÓN: El dulce aroma de la diversidad
Desde mediados de la década de 1970 se demostró que la elección de pareja en los ratones estaba influenciada por los genes en el locus MHC (H2).
La investigación en una variedad de especies de vertebrados, incluyendo aves, reptiles, anfibios y algunos peces, ha revelado que, además de la
selección de pareja, la detección del tipo MHC puede influir en otros comportamientos sociales como la cooperación de parentesco, la detección de
padres-progenie y el bloqueo del embarazo. Gracias a los resultados de varios estudios realizados en los últimos 20 años, parece que los humanos
podrían agregarse a esta lista de vertebrados.
En términos de presión evolutiva, los patógenos locales desempeñan una labor importante en el mantenimiento de la diversidad del MHC en la
población y en la selección de alelos específicos. Como ahora apreciamos, esto se debe a que el MHC influye en la capacidad de respuesta inmune.
Debido a su papel en la selección de los fragmentos de péptidos que se presentarán, la herencia de alelos específicos en loci particulares puede
predisponer a los individuos a una mayor susceptibilidad o resistencia a agentes infecciosos específicos y trastornos inmunitarios (véase Enfoque
Clínico, Recuadro 7–2). Durante largos espacios de tiempo, los patógenos locales endémicos ejercen presiones evolutivas que impulsan fracciones
más altas o más bajas de lo esperado de ciertos alelos MHC en una población, así como una representación en exceso de otros genes asociados a la
resistencia.
El grado de diversidad en el locus MHC influye claramente en la susceptibilidad a las enfermedades en las poblaciones; lo testimonia la mayor
susceptibilidad viral que se observa en los guepardos (véase El polimorfismo del MHC se limita principalmente al surco de unión al antígeno) y
algunas historias humanas devastadoras. Por ejemplo, a la introducción europea del virus de la viruela en las poblaciones del Nuevo Mundo se le
atribuye la eliminación de grandes grupos de nativos americanos. Esto pudiera deberse a una falta de presión evolutiva en el pasado para la
conservación de los alelos MHC asociados a la resistencia, que, por tanto, serían raros o inexistentes en esta población, así como a la falta de
individuos con inmunidad de una infección anterior.
Pero, ¿cómo evalúa un individuo qué tan bien un compañero(a) potencial contribuirá con “nuevos” alelos MHC a su descendencia, conduciendo a
una mayor diversidad y al potencial de mejorar la condición física? El candidato principal es el olor: se sabe que el MHC influye en el olor en muchas
especies de vertebrados. Por ejemplo, la orina de ratones de distintas líneas congénicas MHC se puede distinguir tanto por humanos como por
roedores. Los ratones muestran una clara preferencia por aparearse con animales que portan alelos MHC que son diferentes a los suyos. En
términos de maximizar el rango de péptidos que se pueden presentar, esto tiene un claro sentido evolutivo, ya que el aumento de la diversidad en el
MHC debería aumentar el número de diferentes péptidos patógenos que el sistema inmunitario puede “ver”, aumentando la probabilidad de
respuestas efectivas antipatógenas. Para respaldar esto, la ventaja de la diversidad global del MHC se ha demostrado experimentalmente en
ratones, donde la mayoría de los experimentos epidémicos simulados han encontrado una ventaja de supervivencia para los animales
heterocigotos H2 sobre sus homólogos homocigotos. En los seres humanos, la investigación en individuos infectados por el VIH ha mostrado que
una supervivencia prolongada y una progresión más lenta hacia el sida se correlacionan con la heterocigosidad completa en el locus HLA clase I, así
como con la ausencia de ciertos alelos HLA-B y HLA-C asociados al sida. Este enlace específico al MHC clase I no es sorprendente a la luz del papel
clave de las células T CD8+ en la lucha contra las infecciones virales.
Los estudios de atracción y apareamiento en humanos también apuntan a las preferencias de individuos con alelos MHC diferentes. En un estudio
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page 16 que
clave relacionado con lo que se conoce comúnmente como la “prueba de la camiseta sudorosa”, se pidió a los voluntarios de edad universitaria / 47
calificaran su preferencia o atracción sexual por el olor de las camisetas que usan las personas del sexo opuesto. En general, tanto hombres como
mujeres prefirieron el olor de las camisetas usadas por individuos con diferentes tipos de HLA. La única excepción clave se observó en mujeres que
usaban simultáneamente una píldora anticonceptiva a base de estrógeno; ellas, en cambio, mostraron una preferencia por los olores de individuos
heterocigotos H2 sobre sus homólogos homocigotos. En los seres humanos, la investigación en individuos infectados por el VIH ha mostrado que
una supervivencia prolongada y una progresión más lenta hacia el sida se correlacionan con la heterocigosidad completa en el locus HLA clase I, así
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como con la ausencia de ciertos alelos HLA-B y HLA-C asociados al sida. Este enlace específico al MHC clase I no es sorprendente a la luz del papel
clave de las células T CD8+ en la lucha contra las infecciones virales.
Los estudios de atracción y apareamiento en humanos también apuntan a las preferencias de individuos con alelos MHC diferentes. En un estudio
clave relacionado con lo que se conoce comúnmente como la “prueba de la camiseta sudorosa”, se pidió a los voluntarios de edad universitaria que
calificaran su preferencia o atracción sexual por el olor de las camisetas que usan las personas del sexo opuesto. En general, tanto hombres como
mujeres prefirieron el olor de las camisetas usadas por individuos con diferentes tipos de HLA. La única excepción clave se observó en mujeres que
usaban simultáneamente una píldora anticonceptiva a base de estrógeno; ellas, en cambio, mostraron una preferencia por los olores de individuos
con MHC similares, lo que sugiere que esta hormona no sólo interfiere con esta respuesta sino que potencialmente cambia el resultado. (Hasta la
fecha somos conscientes de que no hay estudios de este tipo realizados en parejas del mismo sexo, o con personas transgénero, lo que deja al MHC
de atracción como una pregunta abierta en estos casos.)
Pero, ¿cómo funciona esto? Se han encontrado formas solubles de moléculas MHC en muchos fluidos corporales, incluyendo orina, saliva, sudor y
plasma. Sin embargo, es poco probable que estas moléculas sean lo suficientemente pequeñas o volátiles como para explicar la detección olfativa
directa. La hipótesis actual de cómo el MHC influye en el olor es a través del reconocimiento olfativo de los ligandos naturales transportados por las
moléculas MHC. En esencia, la forma del surco de unión del MHC se detecta sobre la base de la forma de los péptidos antigénicos de imagen
especular liberados de esta cavidad. Los estudios en ratones han demostrado que las neuronas sensoriales en su órgano vomeronasal, que
funcionan como un sistema olfativo auxiliar y detectan estímulos químicos, son sensibles, de una manera diferenciada, a los péptidos propios y no
propios. De hecho, los patrones de reconocimiento imitan la especificidad de enlace en la respuesta inmune; las sustituciones de aminoácidos en
los sitios de residuos de anclaje dieron como resultado una respuesta modificada, pero no las sustituciones hechas a residuos no anclados.
Como se podría imaginar, los factores sociales y culturales también influyen en el resultado. No obstante, parece que nosotros, los humanos,
también podemos usar el olfato como una estrategia evolutiva para promover una respuesta inmune diversa y robusta en nuestra descendencia.
REFERENCIAS
Ruff JS, Nelson AC, Kubinak JL, Potts WK. MHC signaling during social communication. Advances in Experimental Medicine and Biology.
2012;738:290.
Leinders-Zufall T, et al. MHC class I peptides as chemosensory signals in the vomeronasal organ. Science. 2004;306:1033.
Wedekind C, Füri S. Body odour preferences in men and women: do they aim for specific MHC combinations or simply heterozygosity? Proceedings
Biological Sciences. 1997;264:1471.
CONCEPTOS CLAVE
Los genes MHC son polimórficos (existen muchos alelos para cada gen en la población), poligénicos (existen varios genes MHC diferentes para
las moléculas MHC clases I y II en un individuo) y se expresan de forma codominante (copias maternas y paternas).
La diversidad de especies en el locus MHC imparte una ventaja de supervivencia evolutiva contra la mortalidad por enfermedades infecciosas.
El polimorfismo del MHC se limita principalmente al surco de unión al antígeno
Aunque la divergencia de secuencia entre los alelos del MHC dentro de una especie es muy alta, esta variación no se distribuye aleatoriamente a lo
largo de toda la cadena polipeptídica. En su lugar, el polimorfismo en el MHC se agrupa en tramos cortos, en gran medida dentro de los dominios α1 y
α2 distales de la membrana de las moléculas de clase I (figura 7–10a). Patrones similares de diversidad se observan en los dominios α1 y β1 de las
moléculas de clase II.
FIGURA 7–10
Variabilidad en las secuencias de aminoácidos de las moléculas alélicas de HLA clase I. a) La mayor parte de la variabilidad entre las
moléculas MHC clase I se encuentra en los dominios α1 y α2 distales de la membrana. b) Residuos de aminoácidos polimórficos (rojo) en el dominio
α1/α2 de una molécula humana del MHC clase I en el bolsillo de unión al péptido. [Datos de Sodoyer R, et al. Complete nucleotide sequence of a gene
encoding a functional human class I histocompatibility antigen (HLA-CW3). EMBO Journal. 1984;3:879.]
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno,
image Page 17 / 47
Comparaciones estructurales han localizado los residuos polimórficos dentro de la estructura tridimensional de los dominios de membrana-distal en
moléculas MHC clases I y II, y han relacionado diferencias alélicas con diferencias funcionales (figura 7–10b). Por ejemplo, de los 17 aminoácidos
FIGURA 7–10
Variabilidad en las secuencias de aminoácidos de las moléculas alélicas de HLA clase I. a) La mayor parte de la variabilidad entre las
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moléculas MHC clase I se encuentra en los dominios α1 y α2 distales de la membrana. b) Residuos de aminoácidos polimórficos (rojo) en el dominio
α1/α2 de una molécula humana del MHC clase I en el bolsillo de unión al péptido. [Datos de Sodoyer R, et al. Complete nucleotide sequence of a gene
encoding a functional human class I histocompatibility antigen (HLA-CW3). EMBO Journal. 1984;3:879.]
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Comparaciones estructurales han localizado los residuos polimórficos dentro de la estructura tridimensional de los dominios de membrana-distal en
moléculas MHC clases I y II, y han relacionado diferencias alélicas con diferencias funcionales (figura 7–10b). Por ejemplo, de los 17 aminoácidos
presentados anteriormente, que mostraban un polimorfismo significativo entre las moléculas de HLA-A, se demostró mediante análisis cristalográfico
de rayos X que 15 se encuentran en el surco de unión a péptidos de esta molécula. La ubicación de tantos aminoácidos polimórficos, dentro del sitio
de unión para el antígeno procesado, sugiere fuertemente que las diferencias alélicas contribuyen a las diferencias observadas en la capacidad de las
moléculas MHC para interactuar con un ligando peptídico dado. Los polimorfismos que se encuentran fuera de estas regiones y pueden afectar el
plegamiento de dominios básicos son raros. Esta agrupación de polimorfismos, alrededor de las regiones que hacen contacto con el antígeno,
también sugiere posibles razones por las cuales ciertos genes o haplotipos del MHC se pueden asociar con ciertas enfermedades (véase Enfoque
clínico, recuadro 7–2).
RECUADRO 7–2
ENFOQUE CLÍNICO: Alelos del MHC y susceptibilidad a ciertas enfermedades
Algunos alelos HLA se producen con una frecuencia mucho mayor en personas que padecen ciertas enfermedades que en la población general. Las
enfermedades asociadas con alelos MHC particulares incluyen trastornos autoinmunes, ciertas enfermedades virales, trastornos del sistema del
complemento, algunos trastornos neurológicos y varias alergias diferentes. En los seres humanos, la asociación entre un alelo HLA y una
enfermedad dada se puede cuantificar determinando la frecuencia de ese alelo, expresado por individuos afectados por la enfermedad, y luego
comparando estos datos con la frecuencia del mismo alelo en la población general. Tal comparación permite el cálculo del riesgo relativo de un
individuo (R R, relative risk):
Un valor de RR de 1 significa que el alelo HLA se expresa con la misma frecuencia en las poblaciones afectadas por la enfermedad y en la población
general, lo que indica que este alelo no confiere un mayor riesgo para la enfermedad. Un valor de RR sustancialmente superior a 1 indica una
asociación entre el alelo HLA y la enfermedad. Por ejemplo, los individuos con el alelo HLA-B27 son 90 veces más propensos (RR = 90), que los
individuos que carecen de este alelo HLA-B, a desarrollar la enfermedad autoinmune espondilitis anquilosante, una enfermedad inflamatoria de las
articulaciones vertebrales, caracterizada por la destrucción del cartílago. Otras asociaciones de enfermedades con un RR significativo alto incluyen
el HLA-DQB1 y la narcolepsia (RR = 130), y el HLA-DQ2 con la enfermedad celiaca (RR = 50), esta última implica una alergia al gluten. Algunos alelos
HLA también se han relacionado con la protección relativa de la enfermedad o su progresión clínica. Esto se observa en el caso de individuos que
heredan el HLA-B57, que se asocia con un mayor control viral, y una progresión más lenta hacia el sida en individuos infectados con VIH.
Cuando las asociaciones entre los alelos del MHC y la enfermedad son débiles, reflejadas por valores bajos de RR, es posible que múltiples genes
influyan en la susceptibilidad, de los cuales sólo uno se encuentra dentro del locus MHC. Los orígenes genéticos de varias enfermedades
autoinmunes, como la esclerosis múltiple (asociada a DR2, RR = 5) y la artritis reumatoide (asociada a DR4, RR = 10), se han estudiado en
profundidad. La observación de que estas enfermedades no son heredadas por la simple segregación mendeliana de los alelos MHC se puede ver
con claridad en gemelos idénticos, donde ambos heredan el mismo factor de riesgo del MHC, pero con frecuencia sólo uno desarrolla la
enfermedad. Estos y otros hallazgos sugieren que múltiples factores genéticos, más uno o más factores ambientales, están en juego en el desarrollo
de esta enfermedad. Como se destacó en el capítulo 16, este papel combinado de los genes y el medio ambiente no es infrecuente en el desarrollo
de la autoinmunidad.
La existencia de una asociación entre un alelo MHC y una enfermedad no se debe interpretar como que implica que la expresión del alelo ha
causado la enfermedad. La relación entre los alelos MHC y el desarrollo de la enfermedad son más complejos, gracias en parte al fenómeno
genético del desequilibrio del ligamiento. El hecho de que algunos de los alelos MHC clase I estén en desequilibrio de ligamiento con los alelos de
clase II y clase III puede hacer que su contribución a la susceptibilidad de la enfermedad parezca más pronunciada de lo que realmente es. Si, por
ejemplo, el DR4 contribuye al riesgo de una enfermedad, y también aparece con frecuencia en combinación con el HLA-A3 debido al desequilibrio
del ligamiento, entonces A3 incorrectamente podría parecer estar asociado a esa enfermedad. Las técnicas mejoradas de mapeo genómico
permiten analizar más detalladamente el vínculo fino entre los genes dentro del MHC y diversas enfermedades, y evaluar las contribuciones de
otros loci. En el caso de la espondilitis anquilosante, por ejemplo, se ha sugerido que los alelos de TNF y la linfotoxina pueden producir variantes de
de la autoinmunidad.
La existencia de una asociación entre un alelo MHC y una enfermedad no se debe interpretar como que implica queAccess Provided by:
la expresión del alelo ha
causado la enfermedad. La relación entre los alelos MHC y el desarrollo de la enfermedad son más complejos, gracias en parte al fenómeno
genético del desequilibrio del ligamiento. El hecho de que algunos de los alelos MHC clase I estén en desequilibrio de ligamiento con los alelos de
clase II y clase III puede hacer que su contribución a la susceptibilidad de la enfermedad parezca más pronunciada de lo que realmente es. Si, por
ejemplo, el DR4 contribuye al riesgo de una enfermedad, y también aparece con frecuencia en combinación con el HLA-A3 debido al desequilibrio
del ligamiento, entonces A3 incorrectamente podría parecer estar asociado a esa enfermedad. Las técnicas mejoradas de mapeo genómico
permiten analizar más detalladamente el vínculo fino entre los genes dentro del MHC y diversas enfermedades, y evaluar las contribuciones de
otros loci. En el caso de la espondilitis anquilosante, por ejemplo, se ha sugerido que los alelos de TNF y la linfotoxina pueden producir variantes de
proteínas que están involucradas en la destrucción del cartílago, y estos alelos están vinculados a ciertos alelos HLA-B. En el caso del HLA-B57 y la
progresión del sida, el alelo se ha vinculado más directamente. Se cree que este alelo de clase I es particularmente eficaz en la presentación de
componentes importantes del virus a las células TC en circulación, lo que conduce a una mayor destrucción de las células infectadas por virus, y
retrasa la progresión de la enfermedad.
También se han ofrecido otras hipótesis para explicar un papel directo de alelos MHC particulares en la susceptibilidad a la enfermedad. En algunos
casos raros, ciertas formas alélicas de los genes MHC pueden codificar moléculas que son reconocidas como receptores, por virus o toxinas
bacterianas, lo que lleva a una mayor susceptibilidad de los individuos que heredan estos alelos. Como se explorará con más detalle en los
capítulos 15 al 19, en muchos casos se requieren interacciones complejas entre múltiples genes, que incluyen con frecuencia el MHC, y factores
ambientales particulares para crear un sesgo hacia el desarrollo de ciertas enfermedades.
REFERENCIAS
Miyadera H, Tokunaga K. Associations of human leukocyte antigens with autoimmune diseases: challenges in identifying the mechanism. Journal of
Human Genetics. 2015;6 0:697.
Trowsdale J, Knight JC. Major histocompatibility complex genomics and human disease. Annual Review of Genomics and Human Genetics.
2013;1 4:301.
La discusión anterior apunta a paralelos adicionales entre las moléculas MHC y los receptores de antígenos de linfocitos. Las hipermutaciones
somáticas observadas en los genes de los receptores de células B tampoco están dispuestas aleatoriamente dentro de la molécula, sino que se
agrupan en las regiones con mayor probabilidad de interactuar directamente con el péptido (véase capítulo 11), lo que proporciona otro ejemplo más
de cómo ha resuelto el sistema inmunológico un dilema funcional similar usando una estrategia muy diferente.
CONCEPTOS CLAVE
Los residuos polimórficos en los alelos MHC se agrupan en el bolsillo de unión al péptido, lo que influye en los fragmentos de antígeno que se
presentan al sistema inmunitario, y por tanto influyen en la susceptibilidad a varias enfermedades.
EL DESEMPEÑO Y EL PATRÓN DE EXPRESIÓN DE LAS MOLÉCULAS MHC

Como se acaba de analizar, varias características genéticas ayudan a asegurar una variedad de moléculas MHC en poblaciones no endogámicas, que
incluyen poligenia, polimorfismo y expresión codominante. Toda esta atención prestada a maximizar el número de diferentes surcos de enlace
sugiere que la diversidad dentro del MHC desempeña un papel importante en la supervivencia (véase Enfoque clínico, recuadro 7–2). De hecho,
además de combatir las infecciones, la expresión del MHC en todo el cuerpo desempeña un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis y la
salud, incluso cuando no hay un antígeno extraño presente.
Aunque la presentación de antígenos extraños a los linfocitos T por las moléculas MHC granjea mucha atención (¡y espacio en este libro!), la mayoría
de las moléculas MHC pasan toda su vida presentando péptidos propios. Hay varias razones por las que una molécula del MHC péptido cargado en la
superficie de una célula es importante. En general, estas incluyen las siguientes:
Para hacer visible una molécula del MHC propia clase I y péptidos propios que demuestran que la célula está sana.
Para hacer visible un péptido extraño en la clase I, demostrar que la célula está infectada y vincularse con las células TC.
Para hacer visible un péptido extraño en la clase II y mostrar que el cuerpo está infectado y activar las células TH.
Para hacer visible un péptido propio en las clases I y II para examinar el desarrollo de células T para evitar la autorreactividad (en órganos
linfoides primarios).
superficie de una célula es importante. En general, estas incluyen las siguientes:
Para hacer visible una molécula del MHC propia clase I y péptidos propios que demuestran que la célula está sana.
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Para hacer visible un péptido extraño en la clase I, demostrar que la célula está infectada y vincularse con las células TC.
Para hacer visible un péptido extraño en la clase II y mostrar que el cuerpo está infectado y activar las células TH.
Para hacer visible un péptido propio en las clases I y II para examinar el desarrollo de células T para evitar la autorreactividad (en órganos
linfoides primarios).
Para hacer visible un péptido propio en las clases I y II para mantener la tolerancia a proteínas propias (en órganos linfoides secundarios).
Vale la pena señalar que, aunque algunos de estos eventos conducen a la activación inmune, muchos no lo hacen. También es importante tener en
cuenta que el tipo de célula, la ubicación del tejido y el tiempo de expresión varían para cada una de estas situaciones. Por ejemplo, las células T en
desarrollo primero encuentran moléculas MHC clases I y II que presentan péptidos propios en el timo, donde estas señales están diseñadas para
inhibir la capacidad de las células T para atacar más adelante a los propios tejidos (véase capítulo 8). Otras ocurren sólo después de ciertos tipos de
exposición, como durante una respuesta inmune a patógenos extracelulares, o cuando las células del cuerpo están infectadas con invasores virales, y
están diseñadas para activar las células T a actuar contra el patógeno (véase capítulo 10).
Para ayudar a preparar el escenario para esta discusión, pasamos ahora al dónde, cuándo y por qué de la expresión MHC. Esto es seguido de una
descripción del cómo, que detalla las vías que conducen a la colocación de péptidos en el surco de unión de cada clase de molécula MHC. Como se verá
con mayor detalle en las siguientes secciones, el tipo de molécula(s) MHC expresada por una célula dada está relacionada con el papel de la célula y la
función de cada clase de molécula.
Las moléculas MHC presentan ambos antígenos intracelulares y extracelulares
En términos muy generales, la tarea de las moléculas MHC clase I es recolectar y presentar antígenos que provienen de ubicaciones intracelulares. Esta
es una forma de vigilancia continua de los acontecimientos internos de la célula, en esencia, una ventana para mostrar en la superficie de los
fragmentos de la célula lo que está ocurriendo en su interior. Casi todas las células en el cuerpo necesitan esta forma de control y equilibrio, y esto se
refleja en la naturaleza ubicua de la expresión del MHC clase I en el cuerpo (hay algunas excepciones notables, que veremos más adelante). A menudo
sólo los procesos celulares normales están ocurriendo en el citosol, y en estos casos nuestras células presentan autopéptidos en los surcos de las
moléculas MHC clase I. La expresión del MHC propio clase I con autopéptidos normalmente señala que una célula está sana, mientras que la ausencia
del MHC propio clase I (como puede ocurrir en células tumorales e infectadas por virus) puede apuntar a esa célula para su destrucción por citolíticos
NK (véase capítulo 12). Cuando están presentes en el citosol proteínas extrañas, y comienzan a aparecer en los surcos de las moléculas MHC clase I en
la superficie celular, esto alerta a las células T CD8+ de la presencia de un visitante no deseado, apuntando a esa célula para su destrucción. En este
caso, la célula se denomina célula blanco porque se convierte en un objetivo para la lisis de las células T citotóxicas.
A la inversa, las moléculas MHC clase II muestran principalmente péptidos que provienen de los espacios extracelulares del cuerpo. Dado que esta
muestra de contenido extracelular no es una forma de vigilancia que todas las células necesitan realizar, sólo los leucocitos especializados poseen
esta capacidad. Estas células se denominan colectivamente células presentadoras de antígenos (APC), ya que su trabajo consiste en presentar el
antígeno extracelular a las células T CD4+, asignándoles la tarea final de coordinar la eliminación de los invasores extracelulares.
CONCEPTOS CLAVE
En la mayoría de los casos, las moléculas clase I presentan antígenos endógenos procesados (intracelulares) a las células TC CD8+, y las
moléculas clase II presentan antígenos exógenos procesados (extracelulares) a las células TH CD4+.
La expresión del MHC clase I se encuentra en todo el cuerpo
Las moléculas clásicas del MHC clase I se expresan constitutivamente en casi todas las células nucleadas del cuerpo. Sin embargo, el nivel de expresión
difiere entre los diferentes tipos de células; los niveles más altos de moléculas de clase I se encuentran en la superficie de los linfocitos. En estas
células, las moléculas de clase I pueden constituir aproximadamente 1% de las proteínas de la membrana plasmática total, o aproximadamente 5 × 105
moléculas de MHC clase I por célula. En contraste, las células como los fibroblastos, las células musculares, los hepatocitos del hígado y algunas
células neurales expresan niveles muy bajos o indetectables de moléculas MHC clase I. Esta expresión de bajo nivel en las células hepáticas puede
contribuir al éxito relativo de los trasplantes de hígado, reduciendo la probabilidad de rechazo del injerto cuando las células TC del receptor
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, Page 20de/ 47
reconocen el tejido alógeno del donante. Unos pocos tipos de células (p. ej., subconjuntos de neuronas y células espermáticas en ciertas etapas
diferenciación) parecen carecer de moléculas MHC clase I por completo. Sin embargo, las células nucleadas sin las expresiones del MHC clase I son
muy raras. Las células no nucleadas, como los eritrocitos en los mamíferos, por lo general no expresan ninguna molécula MHC, lo que las convierte en
Las moléculas clásicas del MHC clase I se expresan constitutivamente en casi todas las células nucleadas del cuerpo. Sin embargo, el nivel de expresión
difiere entre los diferentes tipos de células; los niveles más altos de moléculas de clase I se encuentran en la superficie de los linfocitos. En estas
total, o aproximadamente 5 × 105
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células, las moléculas de clase I pueden constituir aproximadamente 1% de las proteínas de la membrana plasmática
moléculas de MHC clase I por célula. En contraste, las células como los fibroblastos, las células musculares, los hepatocitos del hígado y algunas
células neurales expresan niveles muy bajos o indetectables de moléculas MHC clase I. Esta expresión de bajo nivel en las células hepáticas puede
contribuir al éxito relativo de los trasplantes de hígado, reduciendo la probabilidad de rechazo del injerto cuando las células TC del receptor
reconocen el tejido alógeno del donante. Unos pocos tipos de células (p. ej., subconjuntos de neuronas y células espermáticas en ciertas etapas de
diferenciación) parecen carecer de moléculas MHC clase I por completo. Sin embargo, las células nucleadas sin las expresiones del MHC clase I son
muy raras. Las células no nucleadas, como los eritrocitos en los mamíferos, por lo general no expresan ninguna molécula MHC, lo que las convierte en
blancos pobres para las células TC.
En células normales y sanas, las moléculas MHC clase I en la superficie de la célula mostrarán los péptidos propios resultantes del recambio normal de
las proteínas propias dentro de la célula. En las células infectadas con un virus se mostrarán péptidos virales así como también autopéptidos. Por
tanto, es posible imaginar que una única célula infectada por virus tenga varias moléculas de clase I en su membrana, algunas de ellas mostrando un
subconjunto de péptidos virales derivados de las proteínas virales que se fabrican en su interior. Debido a las diferencias alélicas individuales en los
surcos de unión a péptido de las moléculas MHC clase I, diferentes individuos dentro de una especie tendrán la capacidad de unir y presentar
conjuntos diferentes de péptidos virales (como se visualizan las diferentes piezas de un rompecabezas que representan el todo de ese patógeno).
Además de las células infectadas por virus, las células propias alteradas, como las células cancerosas, las células corporales envejecidas o las células
de un injerto alogénico (tejido de un individuo genéticamente diferente), también pueden servir como células blanco, debido a su expresión de
proteínas MHC defectuosas o extrañas, y pueden ser lisadas por células TC. La importancia de la expresión constitutiva de la clase I se destaca por la
respuesta de los citolíticos NK a las células somáticas que carecen del MHC clase I, como puede ocurrir durante algunas infecciones virales. Los
citolíticos NK pueden matar una célula que ha dejado de expresar MHC clase I en su superficie, presumiblemente porque esto sugiere que la célula ya
no está sana, o ha sido alterada por la presencia de un invasor intracelular.
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC clase I se expresan en la mayoría de las células nucleadas, aunque los niveles de expresión pueden variar según el tipo de
célula, y presentan fragmentos de proteínas que se encuentran en el citosol de esa célula; estas proteínas pueden ser de origen propio o
extraño.
La expresión de las moléculas MHC clase II está restringida principalmente a las células presentadoras de
antígenos
Las moléculas MHC clase II se encuentran en un conjunto de células mucho más restringido que la clase I, y en ocasiones sólo después de un evento
inductor. Como se mencionó anteriormente, las células presentadoras de antígeno (APC) muestran péptidos asociados con moléculas MHC clase II a
las células TH CD4+, y estas células son principalmente tipos específicos de leucocitos. Las APC están especializadas por su capacidad para alertar al
sistema inmunitario de la presencia de un invasor, y pueden inducir la activación de las respuestas de las células T. De aquí que las APC desempeñen
un papel policial en el cuerpo, con una autorización única para activar una respuesta inmune a la infección extracelular, según sea necesario.
Una diversidad de células puede funcionar como auténticas APC. Su característica distintiva es su capacidad para expresar moléculas MHC clase II y
para enviar una coestimulación, o segunda señal de activación, a las células T. Se sabe que tres tipos de células tienen estas características: células
dendríticas, macrófagos y linfocitos B, y a menudo se les denomina células presentadoras de antígeno profesionales (pAPC). Estas células
difieren en sus mecanismos de captación de antígenos, en si expresan de manera constitutiva las moléculas MHC clase II y en su actividad
coestimuladora, de la siguiente forma a:
Las células dendríticas se consideran las más poderosas y eficientes de las pAPC. Estas células expresan constitutivamente altos niveles de
moléculas MHC clase II, y tienen una actividad coestimuladora inherente, lo que les permite activar rápidamente las células TH naïve.
Los macrófagos se deben activar antes de que expresen moléculas MHC clase II o moléculas de coestimuladoras de membrana, como la CD80/86
Las células B expresan de manera constitutiva las moléculas MHC clase II, aunque en niveles bajos, y poseen receptores de superficie específicos
de antígenos. Esto las hace particularmente eficientes para capturar y presentar su antígeno relacionado, o el epítopo específico reconocido por
su BCR.
Entre las diversas pAPC se observan marcadas diferencias en el nivel de expresión del MHC clase II. En algunos casos, la expresión de clasePage
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, II depende
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de la etapa de diferenciación de la célula o del nivel de activación. La activación de las APC ocurre, por lo general, después de la interacción con un
patógeno (p. ej., a través de BCR o PRR) y/o a través de la señalización de citocinas, que luego inducen cambios en la expresión génica, incluidos
aumentos significativos en la expresión del MHC clase II.
Los macrófagos se deben activar antes de que expresen moléculas MHC clase II o moléculas de coestimuladoras de membrana, como la CD80/86
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Las células B expresan de manera constitutiva las moléculas MHC clase II, aunque en niveles bajos, y poseen receptores de superficie específicos
de antígenos. Esto las hace particularmente eficientes para capturar y presentar su antígeno relacionado, o el epítopo específico reconocido por
su BCR.
Entre las diversas pAPC se observan marcadas diferencias en el nivel de expresión del MHC clase II. En algunos casos, la expresión de clase II depende
de la etapa de diferenciación de la célula o del nivel de activación. La activación de las APC ocurre, por lo general, después de la interacción con un
patógeno (p. ej., a través de BCR o PRR) y/o a través de la señalización de citocinas, que luego inducen cambios en la expresión génica, incluidos
aumentos significativos en la expresión del MHC clase II.
Varios otros tipos de células, clasificadas como APC no profesionales, pueden ser inducidas a expresar moléculas MHC clase II y señales
coestimuladoras bajo ciertas condiciones (cuadro 7–4). Estas células pueden ser sustituidas para la presentación profesional de antígenos por
periodos cortos y en situaciones particulares, como durante una respuesta inflamatoria sostenida.
CUADRO 7–4
Tipos de células presentadoras de antígeno
Profesional No profesional
Células dendríticas Fibroblastos (piel) Células epiteliales del timo
Macrófagos Células gliales (cerebro) Linfocitos intraepiteliales
Células B Células betapancreáticas Células del endotelio vascular
CONCEPTOS CLAVE
La expresión de las moléculas de clase II y la capacidad de activar las células TH se restringe principalmente a las células B, los macrófagos y las
células dendríticas, denominadas colectivamente como células presentadoras de antígeno profesionales (pAPC).
La expresión del MHC puede cambiar con condiciones variables
Como hemos señalado, el MHC clase I se expresa de forma constitutiva en la mayoría de las células del cuerpo, mientras que la clase II se expresa sólo
en ciertas condiciones y en un número muy limitado de tipos de células. Las diferentes actividades de las dos moléculas ayudan a explicar esta
observación y sugieren que, en ciertos casos, los cambios específicos en la expresión del MHC pueden resultar ventajosos. El locus MHC puede
responder tanto a presiones reguladoras positivas como negativas. Por ejemplo, la producción del MHC clase I puede verse interrumpida o reducida
por algunos patógenos. La expresión del MHC clase II en las APC es ya bastante variable, y el microentorno que rodea a una APC puede modular aún
más la expresión y, por lo general, sirve para mejorar la expresión de estas moléculas. Las APC, en particular, están condicionadas a responder a
señales locales que conducen a su activación y a una mayor expresión del MHC, lo que les permite armar a otras células del cuerpo para la batalla.
Como se puede imaginar, esta activación y avituallamiento de las APC se debe regular cuidadosamente, no sea que estas células orquesten maniobras
agresivas no deseadas contra compuestos extraños o benignos, como ocurre en condiciones clínicas como la autoinmunidad o la alergia,
respectivamente. Los mecanismos que impulsan los cambios en la expresión de las moléculas MHC se describen aquí.
Componentes genéticos reguladores
La presencia de activadores internos o externos, como los invasores intracelulares o las citocinas, puede inducir una cascada de transducción de
señales que conduce a cambios en la expresión del gen MHC. La investigación para comprender el mecanismo de control de la expresión del MHC ha
avanzado mediante la secuencia —ahora completa— del genoma del ratón. Ambos genes MHC clases I y II están flanqueados por secuencias
promotoras 5’ que se enlazan a factores de transcripción específicos de secuencia. Los motivos del promotor, y los factores de transcripción que se
enlazan a estos motivos, se han identificado para varios genes MHC, con ejemplos de regulación mediada por elementos tanto positivos como
negativos. Tanto para el MHC clase I como para el MHC clase II, los miembros de la familia de receptores tipo NOD (NLR, NOD-like receptor, véase
capítulo 4) funcionan como componentes principales de los activadores de transcripción del MHC, llamados CITA y CIITA respectivamente. Se ha
demostrado que el CIITA, y otro factor de transcripción llamado RFX, activan el promotor de los genes MHC clase II. Los defectos en estos factores de
transcripción causan una forma de síndrome de linfocito desnudo. Los pacientes con este trastorno carecen de moléculas MHC clase II en sus células y
sufren de inmunodeficiencia grave, lo que subraya el papel central de las moléculas de clase II en la maduración y activación de las células T.
La presencia de activadores internos o externos, como los invasores intracelulares o las citocinas, puede inducir una cascada de transducción de
señales que conduce a cambios en la expresión del gen MHC. La investigación para comprender el mecanismo de control Universidad del Valle de Mexico
de la expresión del MHC ha
avanzado mediante la secuencia —ahora completa— del genoma del ratón. Ambos genes MHC clases I y II están flanqueados por secuencias
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promotoras 5’ que se enlazan a factores de transcripción específicos de secuencia. Los motivos del promotor, y los factores de transcripción que se
enlazan a estos motivos, se han identificado para varios genes MHC, con ejemplos de regulación mediada por elementos tanto positivos como
negativos. Tanto para el MHC clase I como para el MHC clase II, los miembros de la familia de receptores tipo NOD (NLR, NOD-like receptor, véase
capítulo 4) funcionan como componentes principales de los activadores de transcripción del MHC, llamados CITA y CIITA respectivamente. Se ha
demostrado que el CIITA, y otro factor de transcripción llamado RFX, activan el promotor de los genes MHC clase II. Los defectos en estos factores de
transcripción causan una forma de síndrome de linfocito desnudo. Los pacientes con este trastorno carecen de moléculas MHC clase II en sus células y
sufren de inmunodeficiencia grave, lo que subraya el papel central de las moléculas de clase II en la maduración y activación de las células T.
Interferencia viral
Ciertos virus pueden interferir con la expresión del MHC clase I en las células que infectan, y por tanto evitan la detección fácil por parte de las células T
CD8+. Estos virus incluyen los citomegalovirus humanos, el virus de la hepatitis B y el adenovirus 12. En el caso de la infección por citomegalovirus, una
proteína viral se une a la ß2-microglobulina, impidiendo el montaje de moléculas MHC clase I y su transporte a la membrana plasmática. La infección
por adenovirus 12 causa una disminución pronunciada en la transcripción de los genes transportadores TAP1 y TAP2. Como se describe en la sección
siguiente sobre el procesamiento de antígenos, los productos del gen TAP desempeñan un papel importante en el transporte de péptidos desde el
citoplasma al retículo endoplásmico rugoso (RER, rough endoplasmic reticulum). El bloqueo de la expresión del gen TAP inhibe el transporte de
péptidos; como resultado, las moléculas MHC clase I no se pueden ensamblar ni transportar a la membrana celular. Estas observaciones son
especialmente importantes porque la disminución de la expresión de las moléculas MHC clase I, por cualquier mecanismo, es probable que impida
que el sistema inmunitario detecte cambios dentro de una célula. Por ejemplo, la expresión del MHC clase I también se reduce o está ausente en
muchas células cancerosas. Un ejemplo interesante es el reciente brote de cáncer contagioso en el demonio de Tasmania. Esta enfermedad es
causada por un bloqueo en la expresión del MHC clase I, y ha diezmado la población de este marsupial, que sólo se encuentra en Tasmania (véase
Enfoque clínico, recuadro 7–3).
RECUADRO 7–3
ENFOQUE CLÍNICO: Sin el MHC, el cáncer puede ser un demonio difícil de ver
Un ejemplo reciente y fascinante del poder de las moléculas MHC para controlar enfermedades proviene de un experimento de la naturaleza en la
pequeña isla australiana de Tasmania. En algunas regiones, la población de demonios de Tasmania, un marsupial originario de este rincón del
mundo, ha disminuido en más de 95% en los últimos 20 años (Figura 1, izquierda). En 2008, esta especie fue elevada a estado en peligro de
extinción. La causa: un tumor de la cara y la boca que mata a 100% de sus víctimas, la mayoría dentro de los 6 meses de la aparición del tumor
(figura 1, derecha). Aún más desconcertante es la observación de que esta enfermedad, llamada enfermedad del tumor facial del demonio (DFTD,
devil facial tumor disease), es una forma contagiosa de cáncer de la que no se puede culpar a ningún patógeno.
Los demonios de Tasmania son animales carnívoros, del tamaño de un perro pequeño, con poderosas mandíbulas y dientes afilados. Estos dientes
se utilizan para algo más que la alimentación; la mayoría de los demonios tienen cicatrices de mordeduras de otros de su especie, recibidas durante
la alimentación o la defensa de apareamiento. Parece que este cáncer surgió por primera vez, por razones desconocidas, en un demonio femenino
hace más de 20 años. Aunque este murió hace mucho tiempo, sus células cancerosas viven, pasando de demonio a demonio durante este
comportamiento de mordeduras. La genotipificación ha establecido que todos los cánceres DFTD surgieron de este mismo demonio original. Como
sabemos por los primeros estudios que ayudaron a caracterizar las moléculas MHC (entonces llamadas antígenos de trasplante), las células
cancerosas que pasan entre los miembros de una especie se deben rechazar, basadas en la presencia de diferentes proteínas MHC
(alorreconocimiento). Si ese es el caso, ¿qué ha permitido que estas células cancerosas pasen de un demonio a otro durante más de dos décadas?
Las hipótesis iniciales se centraban en la posibilidad de que la población del demonio de Tasmania pudiera tener una diversidad del MHC tan baja
que, en esencia, eran clones el uno del otro. Sin embargo, a diferencia del ejemplo de los guepardos mencionado anteriormente, si bien la
diversidad del MHC entre los demonios es baja, esto ha sido cierto durante miles de años. Y también, a diferencia de los guepardos, los
experimentos de trasplante mostraron que los injertos de piel entre animales se rechazaron rápidamente, como se esperaría en la mayoría de las
poblaciones no endogámicas. Finalmente, no hubo evidencia de compromiso inmunológico en los demonios enfermos.
Al final resultó que a los anfitriones no les faltaba nada, pero sí a las células cancerosas. Se encontró que todas las células de múltiples tumores
aislados de manera independiente carecían de la expresión del MHC clase I de superficie, lo que les permite evitar la destrucción por las células T
CD8+. Las transcripciones de proteínas clave involucradas en la síntesis y el ensamblaje de la clase I (TAP1, TAP2 y β2-microglobulina) se regulan a la
baja en estos cánceres. El mecanismo para esta supresión se aclaró cuando las células cancerosas comenzaron a expresar moléculas MHC clase I de
superficie después del tratamiento con tricostatina A, un inhibidor de la desacetilasa de histonas. Las células cancerosas que causan la DFTD
exhibieron altos niveles de acetilación de histonas en estos loci asociados al MHC clase I, lo suficiente para silenciar la expresión del gen. Ahora se
cree que sin las moléculas MHC de superficie, estas células cancerosas fueron aceptadas de manera muy parecida a un isoinjerto, que pasa de un
animal a otro durante los incidentes de mordeduras. Su carácter transformado y su rápido crecimiento les permitieron prosperar y, finalmente,
que el sistema inmunitario detecte cambios dentro de una célula. Por ejemplo, la expresión del MHC clase I también se reduce o está ausente en
muchas células cancerosas. Un ejemplo interesante es el reciente brote de cáncer contagioso en el demonio de Tasmania. Esta enfermedad es
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causada por un bloqueo en la expresión del MHC clase I, y ha diezmado la población de este marsupial, que sólo se encuentra en Tasmania (véase
RECUADRO 7–3
ENFOQUE CLÍNICO: Sin el MHC, el cáncer puede ser un demonio difícil de ver
Un ejemplo reciente y fascinante del poder de las moléculas MHC para controlar enfermedades proviene de un experimento de la naturaleza en la
pequeña isla australiana de Tasmania. En algunas regiones, la población de demonios de Tasmania, un marsupial originario de este rincón del
mundo, ha disminuido en más de 95% en los últimos 20 años (Figura 1, izquierda). En 2008, esta especie fue elevada a estado en peligro de
extinción. La causa: un tumor de la cara y la boca que mata a 100% de sus víctimas, la mayoría dentro de los 6 meses de la aparición del tumor
(figura 1, derecha). Aún más desconcertante es la observación de que esta enfermedad, llamada enfermedad del tumor facial del demonio (DFTD,
devil facial tumor disease), es una forma contagiosa de cáncer de la que no se puede culpar a ningún patógeno.
Los demonios de Tasmania son animales carnívoros, del tamaño de un perro pequeño, con poderosas mandíbulas y dientes afilados. Estos dientes
se utilizan para algo más que la alimentación; la mayoría de los demonios tienen cicatrices de mordeduras de otros de su especie, recibidas durante
la alimentación o la defensa de apareamiento. Parece que este cáncer surgió por primera vez, por razones desconocidas, en un demonio femenino
hace más de 20 años. Aunque este murió hace mucho tiempo, sus células cancerosas viven, pasando de demonio a demonio durante este
comportamiento de mordeduras. La genotipificación ha establecido que todos los cánceres DFTD surgieron de este mismo demonio original. Como
sabemos por los primeros estudios que ayudaron a caracterizar las moléculas MHC (entonces llamadas antígenos de trasplante), las células
cancerosas que pasan entre los miembros de una especie se deben rechazar, basadas en la presencia de diferentes proteínas MHC
(alorreconocimiento). Si ese es el caso, ¿qué ha permitido que estas células cancerosas pasen de un demonio a otro durante más de dos décadas?
Las hipótesis iniciales se centraban en la posibilidad de que la población del demonio de Tasmania pudiera tener una diversidad del MHC tan baja
que, en esencia, eran clones el uno del otro. Sin embargo, a diferencia del ejemplo de los guepardos mencionado anteriormente, si bien la
diversidad del MHC entre los demonios es baja, esto ha sido cierto durante miles de años. Y también, a diferencia de los guepardos, los
experimentos de trasplante mostraron que los injertos de piel entre animales se rechazaron rápidamente, como se esperaría en la mayoría de las
poblaciones no endogámicas. Finalmente, no hubo evidencia de compromiso inmunológico en los demonios enfermos.
Al final resultó que a los anfitriones no les faltaba nada, pero sí a las células cancerosas. Se encontró que todas las células de múltiples tumores
aislados de manera independiente carecían de la expresión del MHC clase I de superficie, lo que les permite evitar la destrucción por las células T
CD8+. Las transcripciones de proteínas clave involucradas en la síntesis y el ensamblaje de la clase I (TAP1, TAP2 y β2-microglobulina) se regulan a la
baja en estos cánceres. El mecanismo para esta supresión se aclaró cuando las células cancerosas comenzaron a expresar moléculas MHC clase I de
superficie después del tratamiento con tricostatina A, un inhibidor de la desacetilasa de histonas. Las células cancerosas que causan la DFTD
exhibieron altos niveles de acetilación de histonas en estos loci asociados al MHC clase I, lo suficiente para silenciar la expresión del gen. Ahora se
cree que sin las moléculas MHC de superficie, estas células cancerosas fueron aceptadas de manera muy parecida a un isoinjerto, que pasa de un
animal a otro durante los incidentes de mordeduras. Su carácter transformado y su rápido crecimiento les permitieron prosperar y, finalmente,
matar a su nuevo hospedero. Nadie entiende aún por qué los citolíticos NK, que deberían notar la ausencia de estas moléculas MHC no destruyen
estos tumores.
Una reciente vacuna dirigida a proteger a los demonios de Tasmania del DFTD ha mostrado una promesa inicial. Dicho esto, este experimento de la
naturaleza podría resolverse de forma natural. Las poblaciones de demonios de Tasmania salvajes no vacunados están en aumento. Esto podría
deberse a unos pocos afortunados demonios con inmunidad contra este cáncer contagioso, o podría ser gracias a una evolución en el
comportamiento. Parece que pelear y morder está perdiendo favor, y los demonios menos demoniacos pueden estar tomando el control.
REFERENCIAS
Siddle HV. Reversible epigenetic down-regulation of MHC molecules by devil facial tumour disease illustrates immune escape by a contagious
cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2013;110:5103.
Woods GM, et al. Immunology of a transmissible cancer spreading among Tasmanian devils. Journal of Immunology. 2015;195:23.
FIGURA 1
Demonios de Tasmania. Izquierda: no infectado. Derecha: Infectado con DFTD. [Izquierda: Bruce Miller/Alamy. Derecha: Dave Watts/Alamy.]
image
Señalización mediada por citocinas

Woods GM, et al. Immunology of a transmissible cancer spreading among Tasmanian devils. Journal of Immunology. 2015;195:23.
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FIGURA 1
Demonios de Tasmania. Izquierda: no infectado. Derecha: Infectado con DFTD. [Izquierda: Bruce Miller/Alamy. Derecha: Dave Watts/Alamy.]
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Señalización mediada por citocinas
La expresión de las moléculas MHC está regulada externamente por varias citocinas. Entre estas se encuentran los interferones (α, β y γ) y el factor de
necrosis tumoral (TNF), cada uno de los cuales se ha demostrado que aumenta la expresión de las moléculas MHC clase I en las células. Es típico que
las células fagocíticas que están involucradas en las respuestas innatas, o las células infectadas localmente, sean las primeras en producir estas
citocinas reguladoras del MHC. En particular, el IFN-α (producido por una célula después de una infección viral o bacteriana) y el TNF (secretado por
las APC después de la activación) con frecuencia son las primeras citocinas en iniciar un evento de regulación ascendente del MHC clase I. En las
últimas etapas de la infección, el IFN-α secretado por las células TH activadas, así como otros tipos de células, también contribuye a la expresión
incrementada del MHC.
La unión de estas citocinas a sus respectivos receptores induce cascadas de señalización intracelular, que activan los factores de transcripción y
alteran los patrones de expresión. Estos factores se enlazan a sus secuencias promotoras blanco, y coordinan la transcripción incrementada de los
genes que codifican la cadena α de clase I, la β2-microglobulina y otras proteínas involucradas en el procesamiento y la presentación de antígenos.
También se ha demostrado que el IFN-γ induce la expresión del activador transcripcional de clase II (CIITA, class II transcriptional activator),
aumentando así la expresión de las moléculas MHC clase II en una variedad de células, incluidas las no-APC (p. ej., algunos fibroblastos, células
epiteliales intestinales, endotelio vascular y las células betapancreáticas), mejorando aún más la respuesta inmune adaptativa.
Otras citocinas influyen en la expresión del MHC sólo en ciertos tipos de células. Por ejemplo, la interleucina (IL, interleukin)-4 aumenta la expresión de
moléculas de clase II en células B en reposo, convirtiéndolas en APC más eficientes. A la inversa, la expresión de moléculas de clase II por parte de las
células B está regulada a la baja por el IFN-γ. Los corticosteroides y las prostaglandinas también pueden disminuir la expresión de las moléculas MHC
clase II. Estos compuestos naturales, permeables a la membrana, se enlazan a los receptores intracelulares y son algunos de los supresores más
potentes de la inmunidad adaptativa, principalmente por su capacidad para inhibir la expresión del MHC. Esta propiedad se explota en muchos
entornos clínicos, donde estos compuestos se utilizan como tratamientos para suprimir los eventos inmunes excesivamente celosos, como en las
respuestas alérgicas o durante el rechazo de trasplantes (véanse capítulos 15 y 16).
CONCEPTOS CLAVE
Si bien la mayoría de las células siempre expresan algo del MHC clase I, y las células seleccionadas pueden expresar clase II, los niveles de estas
proteínas pueden fluctuar dependiendo del microambiente local, como la infección viral (p. ej., expresión suprimida de la clase I) y la
señalización de citocinas (p. ej., un aumento de la expresión de clase II en las pAPC).
Los alelos MHC desempeñan un papel crítico en la capacidad de respuesta inmune
El haplotipo MHC tiene un papel importante en el resultado de una respuesta inmune, ya que estos alelos determinan qué fragmentos de proteína se
presentarán a los linfocitos T. Recuerde que las moléculas MHC clase II presentan antígenos extraños a las células TH CD4+, que proceden a activar a las
células B para producir anticuerpos. Los estudios tempranos realizados por Benacerraf, donde se inmunizaron cobayos con antígenos sintéticos
simples, fueron los primeros en demostrar que la capacidad de un animal para desarrollar una respuesta inmune, medida por la producción de
anticuerpos, está determinada por su haplotipo MHC. En experimentos posteriores realizados por H. McDevitt, M. Sela y colegas, se utilizaron cepas de
ratones congénicas para mapear específicamente el control de la respuesta inmune a los genes MHC clase II. En los primeros informes, los genes
responsables de este fenotipo se designaron genes de respuesta inmune (Ir, immune response genes), lo que llevó a los productos clase II de ratón,
que fueron llamados IA e IE (la I se desechó más adelante). Ahora sabemos que la dependencia de la capacidad de respuesta inmunitaria de los genes
dentro del locus MHC clase II refleja el papel central de estas moléculas en la determinación de qué fragmentos peptídicos específicos de una proteína
extraña se presentarán como antígenos a las células TH.
Se han propuesto dos explicaciones para explicar esta variabilidad en la capacidad de respuesta inmune observada entre diferentes haplotipos. De
acuerdo con el modelo de selección determinante, diferentes moléculas MHC clase II difieren en su capacidad para enlazar antígenos procesados
particulares. Al final, algunos péptidos pueden ser más cruciales para eliminar el patógeno que otros. La capacidad de un organismo para presentar
estos fragmentos cruciales les daría una ventaja. Una hipótesis separada, denominada modelo de agujeros en el repertorio, postula que las
células T que tienen receptores que reconocen ciertos antígenos extraños, muy parecidos a los antígenos propios, se pueden eliminar durante el
desarrollo de las células T, dejando al organismo sin estas células/receptores que pueden ser importantes para futuras respuestas a moléculas
que fueron llamados IA e IE (la I se desechó más adelante). Ahora sabemos que la dependencia de la capacidad de respuesta inmunitaria de los genes
dentro del locus MHC clase II refleja el papel central de estas moléculas en la determinación de qué fragmentos peptídicos específicos de una proteína
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extraña se presentarán como antígenos a las células TH.
Se han propuesto dos explicaciones para explicar esta variabilidad en la capacidad de respuesta inmune observada entre diferentes haplotipos. De
acuerdo con el modelo de selección determinante, diferentes moléculas MHC clase II difieren en su capacidad para enlazar antígenos procesados
particulares. Al final, algunos péptidos pueden ser más cruciales para eliminar el patógeno que otros. La capacidad de un organismo para presentar
estos fragmentos cruciales les daría una ventaja. Una hipótesis separada, denominada modelo de agujeros en el repertorio, postula que las
células T que tienen receptores que reconocen ciertos antígenos extraños, muy parecidos a los antígenos propios, se pueden eliminar durante el
desarrollo de las células T, dejando al organismo sin estas células/receptores que pueden ser importantes para futuras respuestas a moléculas
extrañas particulares. Estos modelos no se excluyen mutuamente y, de hecho, ambos parecen ser correctos. Es decir, la ausencia de una molécula MHC
que puede enlazarse a, y presentar, un péptido particular (en la pAPC), y la ausencia de receptores de células T que puedan reconocer un complejo
molecular MHC-péptido dado (en la célula T que responde), ambos resultan en una respuesta inmune disminuida a una sustancia extraña dada. Esta
interacción entre la molécula MHC, el péptido antigénico y la célula T es como un sándwich trimolecular; la falta del surco correcto para contener
fragmentos peptídicos importantes o la ausencia del TCR para reconocer el par MHC-péptido significa que el sistema inmunitario puede pasar por alto
fragmentos antigénicos cruciales, lo cual explica la relación observada entre el haplotipo MHC y la capacidad para responder a antígenos exógenos
particulares.
CONCEPTOS CLAVE
El haplotipo MHC influirá tanto en los péptidos específicos que se pueden presentar como en el repertorio de células T de un individuo,
conformando y, a veces, limitando las vías en que un antígeno extraño puede ser reconocido por ese hospedero.
Estudios originales demuestran que las células T reconocen el péptido presentado en el contexto de los alelos
del MHC propio
En la década de 1970 se llevaron a cabo una serie de experimentos para explorar más a fondo la relación entre el MHC y la respuesta inmune. Estas
investigaciones contribuyeron con dos descubrimientos cruciales: 1) que tanto las células T CD4+ como las células T CD8+ pueden reconocer el
antígeno sólo cuando se presenta en el surco de una molécula MHC, y 2) que el haplotipo MHC de la APC y la célula T deben coincidir. Esto ocurre de
forma natural en el hospedero, donde las células T del hospedero se desarrollan junto con las células APC hospederas, ambas expresando sólo
moléculas MHC de ese individuo (véase capítulo 8). Esto implica una especificidad dual de las células T para el antígeno más la molécula MHC propio
que presenta ese antígeno.
En 1973, A. Rosenthal y E. Shevach demostraron que la proliferación específica de cada gen de las células TH se produce sólo en respuesta al antígeno
presentado por macrófagos del mismo haplotipo MHC clase II que el de las células T que reconocen el antígeno. Menos de dos años después, R.
Zinkernagel y P. Doherty demostraron que las células T CD8+ también están restringidas a las MHC propias clase I (véase Experimento clásico,
recuadro 7–4 para una descripción de ambas). Zinkernagel y Doherty fueron galardonados con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por sus
importantes estudios iniciales más de una década después (véase cuadro 1–2 para obtener una lista de los Premios Nobel relacionados con la
inmunología). Esta dependencia de los receptores de células T del MHC propio se denomina restricción del MHC, y se produce a medida que las
células T se desarrollan en el timo, donde su supervivencia depende del compromiso con las moléculas del MHC propio presentes allí (capítulo 8).
RECUADRO 7–4
EXPERIMENTO CLÁSICO: Demostración de la restricción MHC propio en las células
Alrededor de mediados del siglo xx estaba claro que los linfocitos B podían reconocer un antígeno específico en forma soluble, y que este
encuentro podría conducir a la proliferación y secreción de anticuerpos. No se requerían otras células para lograr esta hazaña. Sin embargo, el
mecanismo por el cual las células T se comprometieron con el antígeno, y si se requerían otras células o estructuras, fue altamente polémico. Los
receptores de células T aún no se habían descubierto, y la caracterización de las moléculas MHC aún estaba en sus primeras etapas. Una relación
entre las moléculas MHC y las respuestas de células T no estaba establecida. Esta visión cambió espectacularmente desde principios hasta
mediados de la década de 1970 con el descubrimiento de la restricción MHC propio. Dos grupos diferentes, uno que trabajaba en las CD4+, y el otro
en células T CD8+, casi simultáneamente ayudaron a colocar este proceso en el centro de la inmunidad adaptativa con un enfoque más claro.
El trabajo inicial de A. Rosenthal y E. Shevach se publicó en el Journal of Experimental Medicine en 1973, en un par de artículos que muestran que
las células T CD4+ reconocen péptidos extraños sólo cuando son presentadas por moléculas de MHC propio. Este fue un descubrimiento
importante, ya que el mecanismo por el cual el MHC dirigía la respuesta inmune aún no se conocía bien. En su sistema experimental, los Page
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, 26 / 47
macrófagos
de cobayo de una cepa (llamada “cepa 2”) se incubaron con un antígeno (figura 1). Después de que estos macrófagos “pulsados de antígeno”
procesaron el antígeno y lo presentaron en su superficie, se mezclaron con células T de la misma cepa, una cepa diferente (llamada “cepa 13”) o la
progenie F de estas dos cepas (“2 × 13”). A continuación, se midió la magnitud de la proliferación de células T en respuesta a los macrófagos
entre las moléculas MHC y las respuestas de células T no estaba establecida. Esta visión cambió espectacularmente desde principios hasta
mediados de la década de 1970 con el descubrimiento de la restricción MHC propio. Dos grupos diferentes, uno que trabajaba en las CD4+, y el otro
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en células T CD8+, casi simultáneamente ayudaron a colocar este proceso en el centro de la inmunidad adaptativa con un enfoque más claro.
El trabajo inicial de A. Rosenthal y E. Shevach se publicó en el Journal of Experimental Medicine en 1973, en un par de artículos que muestran que
las células T CD4+ reconocen péptidos extraños sólo cuando son presentadas por moléculas de MHC propio. Este fue un descubrimiento
importante, ya que el mecanismo por el cual el MHC dirigía la respuesta inmune aún no se conocía bien. En su sistema experimental, los macrófagos
de cobayo de una cepa (llamada “cepa 2”) se incubaron con un antígeno (figura 1). Después de que estos macrófagos “pulsados de antígeno”
procesaron el antígeno y lo presentaron en su superficie, se mezclaron con células T de la misma cepa, una cepa diferente (llamada “cepa 13”) o la
progenie F1 de estas dos cepas (“2 × 13”). A continuación, se midió la magnitud de la proliferación de células T en respuesta a los macrófagos
pulsados de antígeno. Los resultados de estos experimentos mostraron que los macrófagos pulsados de antígeno de la cepa 2 podrían activar las
células T tanto de la cepa 2 como de los ratones F1, pero no las células T de los animales de la cepa 13. De manera similar, los macrófagos pulsados
con antígeno de la cepa 13 activaron las cepas 13 y F1 de las células T, pero no la cepa 2 de células T.
Con posterioridad se utilizaron cepas de ratón congénicas y recombinantes como fuente de macrófagos y células T, que diferían unas de otras sólo
en regiones seleccionadas del MHC. Estos experimentos confirmaron que la célula T CD4+ está activada y prolifera sólo en presencia de macrófagos
que se han tratado previamente con antígeno extracelular, y que comparten los alelos MHC clase II de las células TH. Así nació la idea de las células T
como MHC restringidas. El esclarecimiento de que estos linfocitos en proliferación son células TH CD4+, y que los antígenos de
histocompatibilidad cargados de antígenos son, de hecho, moléculas MHC clase II vendría un poco más tarde.
En 1975, R. Zinkernagel y P. Doherty también publicaron un artículo en el Journal of Experimental Medicine, demostrando que las células T CD8+
también se limitan a reconocer el antígeno en el contexto de las moléculas propias del MHC. Aprovecharon unas cepas endogámicas derivadas
recientemente de ratones, un virus que causa un daño neurológico generalizado en los animales infectados, y nuevos ensayos que permitieron la
cuantificación de las respuestas de las células T citotóxicas.
En sus experimentos, los ratones se inmunizaron por primera vez con el virus de coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis
virus), un patógeno que produce inflamación del sistema nervioso central y daño neurológico. Varios días después, las células del bazo de los
animales, que incluían células TC específicas para el virus, se aislaron e incubaron con células blanco infectadas con LCMV del mismo o diferente
haplotipo (figura 2). El ensayo se basó en medir la liberación de un radioisótopo (cromo-51 o 51Cr) de las células blanco marcadas (llamado ensayo
de liberación de cromo; véase capítulo 20). Encontraron que las células TC destruyeron las células blanco infectadas por el virus singénico (o células
con alelos MHC emparejados), pero no las células no infectadas, o las células infectadas de un donante que no compartía alelos MHC con estas
células citotóxicas.
Estudios posteriores con cepas congénicas y recombinantes demostraron que la célula TC y la célula blanco infectada con el virus deben compartir
específicamente moléculas de clase I codificadas por la región K o D del MHC. Por tanto, el reconocimiento de antígeno por las células T citotóxicas
CD8+ está restringido por el MHC clase I. En 1996, a Doherty y Zinkernagel se les otorgó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por su
importante contribución a la comprensión del papel del MHC en la inmunidad mediada por células. El descubrimiento de Zinkernagel y Doherty es
tanto más revolucionario si se considera que se sabía poco sobre la inmunidad celular y aún no se había descubierto ningún receptor de células T.
Estos hitos en la comprensión inmunológica establecieron el escenario para el desarrollo de dos modelos clave de cómo las células T responden al
antígeno extraño: alteración propia y reconocimiento dual. La hipótesis de alteración propia postula que las moléculas de histocompatibilidad que
se asocian con partículas extrañas, tal como los virus, pueden aparecer como formas alteradas de proteínas propias. El modelo de reconocimiento
dual propuso que las células T deben ser capaces de reconocer simultáneamente tanto las sustancias extrañas como estas moléculas de
autohistocompatibilidad. Ahora apreciamos la validez de estos dos modelos y el desempeño de la restricción del MHC en la respuesta inmune a
ambos, los agentes infecciosos y los trasplantes alogénicos.
REFERENCIAS
Doherty PC, Zinkernagel RM. H-2 compatibility is required for T-cell mediated lysis of target cells infected with lymphocytic choriomeningitis virus.
Journal of Experimental Medicine. 1975;141:502.
Rosenthal AS, Shevach EM. Function of macrophages in antigen recognition by guinea pig T lymphocytes. I. Requirement for histocompatible
macrophages and lymphocytes. Journal of Experimental Medicine. 1973;138:1194.
Shevach EM, Rosenthal AS. Function of macrophages in antigen recognition by guinea pig T lymphocytes. II. Role of the macrophage in the
regulation of genetic control of the immune response. Journal of Experimental Medicine. 1973;138:1213.
FIGURA 1
Journal of Experimental Medicine. 1975;141:502.
Rosenthal AS, Shevach EM. Function of macrophages in antigen recognition by guinea pig T lymphocytes. I. Requirement for histocompatible
Access Provided by:
macrophages and lymphocytes. Journal of Experimental Medicine. 1973;138:1194.
Shevach EM, Rosenthal AS. Function of macrophages in antigen recognition by guinea pig T lymphocytes. II. Role of the macrophage in the
regulation of genetic control of the immune response. Journal of Experimental Medicine. 1973;138:1213.
FIGURA 1
Demostración experimental de la restricción del MHC propio en las células. Células de exudado peritoneal de la cepa 2, cepa 13 o de
cobayos F1 (2 × 13) se incubaron en placas Petri de plástico, permitiendo el enriquecimiento de macrófagos, que son células adherentes. Los
macrófagos peritoneales entonces fueron incubados con antígeno. Estos macrófagos “pulsados con antígeno” se incubaron in vitro con células T de
la cepa 2, cepa 13 o de cobayos F1 (2 × 13), y se evaluó el grado de proliferación de células T (positivo [+] versus negativo [−]). Los resultados indicaron
que las células T podrían proliferar sólo en respuesta al antígeno presentado por macrófagos que compartían antígenos de
histocompatibilidad/alelos MHC. Así, el reconocimiento de antígenos por células TH CD4+ está restringido al MHC clase II.
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FIGURA 2
Demostración experimental de que el reconocimiento de antígenos por las células TC exhibe restricción del MHC. Se preparó un ratón
H2k con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) para inducir linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes) específicos para el virus.
Después se agregaron las células del bazo de este ratón, preparado con LCMV, a las células blanco de varios haplotipos H2 que se marcaron
intracelularmente con 51Cr (puntos negros) y se infectaron, o no, con LCMV. La destrucción de las células blanco mediada por CTL, medida por la
liberación de 51Cr en el sobrenadante del cultivo, sólo se produjo si las células blanco se infectaban con LCMV y tenían el mismo haplotipo MHC que los
CTL.
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Este trabajo fue seguido por estudios publicados en la década de 1980 por K. Ziegler y E. Unanue, que demostraron que se requería un paso de
procesamiento intracelular por las APC para activar las células T. Estos investigadores observaron que la activación de las células TH por los antígenos
de proteínas bacterianas grandes se prevenía tratando las APC con paraformaldehído antes de la exposición al antígeno (en esencia, matando las
células e inmovilizando el conjunto actual de proteínas en la membrana; figura 7–11a). Sin embargo, si a las APC primero se les daba tiempo para
ingerir el antígeno y se fijaban con paraformaldehído entre 1 y 3 horas después, aún se producía la activación de las células TH (figura 7–11b). Durante
ese intervalo crucial de 1–3 horas, las APC habían captado el antígeno, lo habían digerido en fragmentos de péptidos y habían mostrado estos
fragmentos en la membrana celular en una forma capaz de activar las células T.
FIGURA 7–11
Demostración experimental de que el procesamiento antígeno es necesario para la activación de las células TH . a) Cuando las células
presentadoras de antígeno (APC) se fijan antes de la exposición al antígeno, no pueden activar las células TH. b) En contraste, las APC fijadas al menos
1 hora después de la exposición al antígeno pueden activar las células TH. (Esta figura simplificada no muestra las moléculas coestimuladoras
necesarias para la activación de las células T.) c) Cuando las APC se fijan antes de la exposición al antígeno, y se incuban con péptidos digeridos del
antígeno (en lugar del antígeno nativo) completo, también pueden activar las células TH. La activación de las células TH se determina midiendo una
respuesta específica de las células TH (p. ej., la secreción de citocinas).
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Experimentos posteriores llevados a cabo por J. Kappler y P. Marrack demostraron que la internalización y el procesamiento podrían evitarse si las
APC se expusieran al antígeno en forma de fragmentos de péptidos ya digeridos, en vez de como el antígeno nativo (figura 7–11c). En estos
experimentos, las APC se trataron con glutaraldehído (este químico, como el paraformaldehído, fija la célula, volviéndola metabólicamente inactiva) y
luego se incubó con ovoalbúmina nativa o con ovoalbúmina que se había sometido a digestión enzimática parcial. La ovoalbúmina digerida fue capaz
de interactuar con las moléculas MHC en la superficie de las APC fijadas con glutaraldehído, activando así las células TH específicas de ovoalbúmina.
Sin embargo, la ovoalbúmina nativa no lo hizo. Estos resultados sugieren que la digestión de los antígenos proteicos en péptidos más pequeños es
necesaria para la presentación del antígeno en el MHC clase I y el reconocimiento por las células TH específicas de ovoalbúmina.
Casi al mismo tiempo, varios investigadores, entre ellos W. Gerhard, A. Townsend y sus colegas, comenzaron a identificar las proteínas del virus de la
influenza que fueron reconocidas por las células TC. Contrario a sus expectativas, encontraron que las proteínas internas del virus, como la
APC se expusieran al antígeno en forma de fragmentos de péptidos ya digeridos, en vez de como el antígeno nativo (figura 7–11c). En estos
experimentos, las APC se trataron con glutaraldehído (este químico, como el paraformaldehído, fija la célula, volviéndola metabólicamente inactiva) y
luego se incubó con ovoalbúmina nativa o con ovoalbúmina que se había sometido a digestión enzimática parcial. La ovoalbúmina digerida fue capaz
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de interactuar con las moléculas MHC en la superficie de las APC fijadas con glutaraldehído, activando así las células TH específicas de ovoalbúmina.
Sin embargo, la ovoalbúmina nativa no lo hizo. Estos resultados sugieren que la digestión de los antígenos proteicos en péptidos más pequeños es
necesaria para la presentación del antígeno en el MHC clase I y el reconocimiento por las células TH específicas de ovoalbúmina.
Casi al mismo tiempo, varios investigadores, entre ellos W. Gerhard, A. Townsend y sus colegas, comenzaron a identificar las proteínas del virus de la
influenza que fueron reconocidas por las células TC. Contrario a sus expectativas, encontraron que las proteínas internas del virus, como la
polimerasa y las proteínas nucleocápside, a menudo eran reconocidas por las células TC mejor que las proteínas de la envoltura más expuestas que se
encuentran en la superficie del virus. Además, el trabajo de Townsend reveló que las células TC reconocían secuencias peptídicas lineales cortas de
proteínas de la influenza. De hecho, cuando las células blanco no infectadas se incubaron in vitro con péptidos sintéticos, correspondientes sólo a
secuencias cortas de proteínas internas de la influenza, estas células pudieron ser reconocidas por las células TC y luego lisadas tan bien como las
células blanco que se habían infectado con el virus completo, vivo, de la influenza. Estos hallazgos, junto con los que se presentarán en breve,
sugieren que el procesamiento de antígenos es un proceso metabólico que digiere las proteínas en pequeños péptidos, que después se pueden
mostrar en la superficie celular junto con una molécula MHC clase I o II.
CONCEPTOS CLAVE
Los antígenos proteicos se deben procesar en fragmentos peptídicos, y ser presentados por moléculas propias del MHC en la superficie de las
células hospederas, para que sean reconocidos por los receptores específicos de antígeno (TCR) en las células T respondedoras.
La evidencia sugiere procesamientos de antígenos y vías de presentación diferentes
Ahora sabemos que el sistema inmunológico emplea diferentes vías para eliminar los antígenos intracelulares y extracelulares, con algunas
superposiciones, como veremos. Por regla general, los antígenos endógenos (aquellos generados dentro de la célula) se procesan a través de la vía
citosólica o endógena y se presentan en la membrana con moléculas MHC clase I (figura 7–12, derecha). Los antígenos exógenos (aquellos
tomados del ambiente extracelular por endocitosis) es típico que se procesen a través de la vía exógena y se presentan en la membrana con
moléculas MHC clase II (figura 7–12, derecha).
FIGURA 7–12
Visión general de las vías endógenas y exógenas para el procesamiento del antígeno. En la vía endógena (izquierda), los antígenos en el
citosol son degradados por el proteasoma, convirtiendo las proteínas en péptidos más pequeños. En la vía exógena (derecha), los antígenos
extracelulares se envuelven en compartimentos endocíticos, donde se degradan por enzimas endosómicas y lisosómicas ácidas dependientes del pH.
Los péptidos antigénicos escindidos por el proteasoma y los de los compartimentos endocíticos se asocian con moléculas MHC clase I o II,
respectivamente, y los complejos péptido-MHC se transportan después a la membrana celular. Cabe señalar que el destino final de la mayoría de los
péptidos en la célula no es ninguna de estas vías; la mayoría más bien se degrada por completo en aminoácidos.
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Los experimentos realizados por L. A. Morrison y T. J. Braciale proporcionaron una excelente demostración de que los péptidos antigénicos
presentados por las moléculas MHC clases I y II siguen diferentes rutas durante el procesamiento del antígeno. Para hacer esto, utilizaron un conjunto
de clones de células T específicos para un antígeno del virus de la infuenza; algunos reconocieron el antígeno presentado por el MHC clase I, y otros
reconocieron el mismo antígeno presentado por el MHC clase II. Al examinar las respuestas de las células T, dedujeron los siguientes principios
generales acerca de las dos vías:
La presentación de clase I requiere síntesis interna (citosólica) de proteínas virales; la célula blanco debe estar infectada con un virus vivo, y la
presentación de clase I en la superficie celular se ve afectada cuando la síntesis de proteínas se bloquea por el inhibidor emetina.
La presentación de clase II puede ocurrir con virus vivos o incompetentes a la replicación; los inhibidores de la síntesis de proteínas no tuvieron
efecto, lo que indica que la nueva síntesis de proteínas no es una condición necesaria para la presentación de clase II.
La presentación de clase II, pero no de clase I, se inhibe mediante el tratamiento de las células con un agente que bloquee el procesamiento
endocítico dentro de la célula (p. ej., la cloroquina).
Estos estudios apoyan la distinción entre el procesamiento de antígenos exógenos y endógenos. También sugieren una preferente, pero no absoluta,
asociación de antígenos exógenos/extracelulares con moléculas MHC clase II, y de antígenos endógenos/intracelulares con moléculas de clase I. Lo
que estos experimentos no muestran es que el tipo de APC, la naturaleza del antígeno y las señales en el microentorno pueden alterar este resultado,
como se verá más adelante cuando estas reglas se echen abajo durante la presentación cruzada. En los experimentos aquí descritos, la asociación del
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endocítico dentro de la célula (p. ej., la cloroquina).
Estos estudios apoyan la distinción entre el procesamiento de antígenos exógenos y endógenos. También sugieren una preferente, pero no absoluta,
asociación de antígenos exógenos/extracelulares con moléculas MHC clase II, y de antígenos endógenos/intracelulares con moléculas de clase I. Lo
que estos experimentos no muestran es que el tipo de APC, la naturaleza del antígeno y las señales en el microentorno pueden alterar este resultado,
como se verá más adelante cuando estas reglas se echen abajo durante la presentación cruzada. En los experimentos aquí descritos, la asociación del
antígeno viral con las moléculas MHC clase I requirió la replicación del virus de la influenza y la síntesis de proteínas virales en las células blanco, pero
la asociación con la clase II no lo requirió. Estos hallazgos sugieren que los péptidos presentados por las moléculas MHC clases I y II se mueven a través
de compartimentos intracelulares separados; las moléculas MHC clase I interactúan con los péptidos derivados de la degradación citosólica de las
proteínas sintetizadas endógenamente, mientras que las moléculas de la clase II se asocian con los péptidos derivados de la degradación endocítica
de antígenos exógenos. Las dos siguientes secciones examinan estas dos vías en detalle.
CONCEPTOS CLAVE
Existe evidencia experimental de, al menos, dos vías distintas de procesamiento y presentación de antígenos que difieren en su fuente de
antígeno, tráfico intracelular y asociación del MHC. En general, los antígenos de fuentes intracelulares se presentan en moléculas MHC clase I
(vía endógena) a células T CD8+, mientras que los antígenos de los espacios extracelulares se presentan en moléculas MHC clase II (vía exógena)
a células T CD4+.
LA VÍA ENDÓGENA DEL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

El citosol de una célula eucariota típica es un lugar con mucha actividad. El nivel de cada tipo de proteína se regula de manera cuidadosa, al menos
parcialmente, controlando sus velocidades de síntesis y degradación. La vida media de una proteína, o el tiempo requerido para que esa proteína
alcance la mitad de su concentración, varía ampliamente, pero puede variar de minutos a días (o más, en algunos casos). Algunas proteínas, como las
que participan en la formación del núcleo, tienden a tener vidas medias largas, mientras que otras, como los factores de transcripción, las ciclinas y las
enzimas metabólicas clave, suelen tener vidas medias muy cortas. Las proteínas desnaturalizadas, mal plegadas o anormales, también se degradan
rápidamente. En particular, los productos ribosómicos defectuosos (llamados DRiP, defective ribosomal products), que pueden provenir de la
terminación prematura de la traducción, el plegado incorrecto de proteínas o los defectos en el ensamblaje de proteínas de varias unidades,
constituyen un subconjunto bastante grande de productos de proteínas en el citosol. La consecuencia de esta rotación continua de proteínas, tanto
normales como defectuosas, es un conjunto constante de proteínas y sus fragmentos que la célula ya no necesita. Si bien muchos se reducirán a sus
aminoácidos constituyentes y se reciclarán, algunos persisten en el citosol como péptidos. La célula constantemente toma muestras de este grupo de
péptidos y presenta algunos fragmentos en la membrana plasmática, en asociación con las moléculas MHC clase I, donde las células del sistema
inmunitario también pueden tomar muestras de estos péptidos para vigilar las proteínas extrañas que acechan dentro de las células hospederas. La
vía por la cual estos péptidos endógenos se generan para la presentación con moléculas MHC clase I, utiliza mecanismos similares a los implicados en
la rotación normal de proteínas intracelulares.
Los péptidos son generados por complejos de proteasa llamados proteasomas
Las proteínas intracelulares son degradadas en péptidos cortos por el proteasoma, un sistema proteolítico citosólico presente en todas las células
(figura 7–13a). El gran proteasoma (20S) está compuesto por múltiples subunidades α y β dispuestas en anillos concéntricos; las subunidades α
forman los anillos superior e inferior, mientras que las subunidades β construyen los dos anillos medios. Hay un total de 14 subunidades β dispuestas
en esta estructura, similar a un barril de anillos simétricos.
FIGURA 7–13
Sistema proteolítico para la degradación de proteínas intracelulares. a) Las proteínas endógenas en todas las células son objeto de
degradación por la conjugación con ubiquitina. Estas proteínas se degradan por el complejo del proteasoma 26S, que incluye el proteasoma
constitutivo 20S y un regulador 19S, generando un conjunto de péptidos para la carga del MHC clase I. En las APC activadas, varias proteínas en el
proteasoma constitutivo (β1, β2 y β5) son reemplazadas por proteínas codificadas por los genes LMP (β1i, β2i y β5i). b) Esto genera un
inmunoproteasoma con mayor eficiencia para crear péptidos únicos, con una propensión para el ensamblaje con moléculas del MHC clase I.
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Se sabe que muchas proteínas son blanco de la proteólisis cuando se les adhiere una proteína pequeña llamada ubiquitina. Estos conjugados de
ubiquitina-proteína entran en el complejo del proteasoma, que consiste en la base 20S y un componente regulador adjunto del 19S, a través de un
canal estrecho en el final 19S. El complejo del proteasoma escinde los enlaces peptídicos en un proceso dependiente de ATP. Se piensa que la
Sistema proteolítico para la degradación de proteínas intracelulares. a) Las proteínas endógenas en todas las células son objeto de
degradación por la conjugación con ubiquitina. Estas proteínas se degradan por el complejo del proteasoma 26S, que incluye el proteasoma
constitutivo 20S y un regulador 19S, generando un conjunto de péptidos para la carga del MHC clase I. En las APC activadas, varias proteínas en el
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proteasoma constitutivo (β1, β2 y β5) son reemplazadas por proteínas codificadas por los genes LMP (β1i, β2i y β5i). b) Esto genera un
inmunoproteasoma con mayor eficiencia para crear péptidos únicos, con una propensión para el ensamblaje con moléculas del MHC clase I.
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Se sabe que muchas proteínas son blanco de la proteólisis cuando se les adhiere una proteína pequeña llamada ubiquitina. Estos conjugados de
ubiquitina-proteína entran en el complejo del proteasoma, que consiste en la base 20S y un componente regulador adjunto del 19S, a través de un
canal estrecho en el final 19S. El complejo del proteasoma escinde los enlaces peptídicos en un proceso dependiente de ATP. Se piensa que la
degradación de los complejos de ubiquitina-proteína ocurre dentro del núcleo central hueco del proteasoma.
El sistema inmune agrega un giro a la vía general de la degradación de proteínas para producir específicamente pequeños péptidos optimizados para
enlazarse a las moléculas MHC clase I. Además de los proteasomas 20S estándar residentes en todas las células, un proteasoma distinto del mismo
tamaño, el inmunoproteasoma, se puede encontrar en las pAPC y algunas células infectadas. Tiene la misma estructura básica que el proteasoma
tradicional, con algunas sustituciones únicas de subunidades. En la mayoría de las células, estas nuevas subunidades no se expresan de manera
constitutiva como los otros componentes del proteasoma, sino que se inducen por la exposición a ciertas citocinas, como el IFN-γ o el TNF. Los genes
LMP2 y LMP7, que se ubican dentro de la región de clase II (véase figura 7–7) y responden a estas citocinas, codifican las subunidades de proteínas
catalíticas de reemplazo que convierten los proteasomas estándar en inmunoproteasomas, aumentando la eficacia con la que las proteínas citosólicas
se escinden en fragmentos de péptidos que se enlazan de forma específica a las moléculas MHC clase I (figura 7–13b). De hecho, un subconjunto de los
péptidos creados en presencia de inmunoproteasomas no se encuentra en las células que carecen de estas estructuras. La vida media de un
inmunoproteasoma es más corta que la de un proteasoma estándar, posiblemente porque el aumento del nivel de degradación de proteínas en su
presencia puede tener consecuencias negativas, más allá de la señalización de las células infectadas. Es posible que, en algunos casos, la
autoinmunidad resulte del incremento del procesamiento de ptoteínas propias en células con altos niveles de inmunoproteasomas.
CONCEPTOS CLAVE
Si bien todas las células tienen proteasomas constitutivos involucrados en el procesamiento y presentación de proteínas citosólicas en las
moléculas MHC clase I, las células infectadas, o las APC activadas, pueden expresar temporalmente inmunoproteasomas, que generan
fragmentos de péptidos optimizados para el enlace del MHC clase I.
Los péptidos se transportan desde el citosol hasta el retículo endoplásmico rugoso
La profundización en la vía del procesamiento citosólico o endógeno provino de estudios de líneas celulares con defectos en la presentación de
péptidos por las moléculas MHC de clase I. Una de estas líneas celulares mutantes, llamada RMA-S, expresa aproximadamente 5% de los niveles
normales de moléculas MHC clase I en su membrana. Aunque las células RMA-S sintetizan niveles normales de cadena α clases I y β2-microglobulina,
pocos complejos de MHC clase I aparecen en la membrana. Una pista en la mutación de la línea celular RMA-S fue el descubrimiento, por Townsend y
sus colegas, de que la “alimentación” de péptidos a estas células restauró el nivel de las moléculas MHC clase I asociadas a la membrana. Estos
investigadores sugirieron que los péptidos podrían ser necesarios para estabilizar la interacción entre la cadena α clase I y la β2-microglobulina. La
capacidad de restaurar la expresión de las moléculas MHC clase I en la membrana, al suministrar a las células péptidos predigeridos, sugirió que la
línea celular RMA-S podría tener un defecto en el procesamiento o el transporte de péptidos.
Experimentos posteriores demostraron que el defecto en la línea celular RMA-S se produce en la proteína que transporta péptidos desde el citoplasma
al retículo endoplásmico rugoso (RER), donde se sintetizan las moléculas MHC clase I transmembrana. Cuando las células RMA-S se transfectaron con
un gen funcional que codifica esta proteína transportadora, las células comenzaron a expresar moléculas de clase I en la membrana a niveles casi
normales. La proteína transportadora, denominada transportador asociado al procesamiento de antígenos (T A P), es un heterodímero que abarca la
membrana del retículo endoplásmico, que consiste en dos proteínas: t1 y TAP2 (figura 7–14a). Además de sus segmentos transmembranales, las
proteínas TAP1 y TAP2 tienen, cada una, un dominio que se proyecta en el lumen del RER y un dominio de enlace a ATP que se proyecta hacia el citosol.
Ambas, TAP1 y TAP2, pertenecen a la familia de proteínas cassette de unión a ATP que se encuentran en las membranas de muchas células, incluyendo
las bacterias. Esta familia de proteínas media el transporte de aminoácidos, azúcares, iones y péptidos dependientes de ATP a través de las
membranas.
FIGURA 7–14
Transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP). a) Diagrama esquemático del TAP, un heterodímero anclado en la membrana
del retículo endoplásmico rugoso (RER). Las dos cadenas están codificadas por TAP1 y TAP2. El dominio citosólico en cada subunidad TAP contiene un
sitio de unión al ATP, y el transporte de péptidos depende de la hidrólisis del ATP. b) En el citosol, las proteínas ubiquitinizadas se dirigen a un
proteasoma constitutivo o inmunoproteasoma, donde se digieren en fragmentos de péptidos. Estos péptidos son translocados por el TAP en el lumen
del RER, donde, en un proceso mediado por varias otras proteínas, se asociarán con las moléculas MHC clase I.
las bacterias. Esta familia de proteínas media el transporte de aminoácidos, azúcares, iones y péptidos dependientes de ATP a través de las
membranas.
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FIGURA 7–14
Transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP). a) Diagrama esquemático del TAP, un heterodímero anclado en la membrana
del retículo endoplásmico rugoso (RER). Las dos cadenas están codificadas por TAP1 y TAP2. El dominio citosólico en cada subunidad TAP contiene un
sitio de unión al ATP, y el transporte de péptidos depende de la hidrólisis del ATP. b) En el citosol, las proteínas ubiquitinizadas se dirigen a un
proteasoma constitutivo o inmunoproteasoma, donde se digieren en fragmentos de péptidos. Estos péptidos son translocados por el TAP en el lumen
del RER, donde, en un proceso mediado por varias otras proteínas, se asociarán con las moléculas MHC clase I.
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Los péptidos generados en el citosol por el proteasoma son translocados por la TAP hacia el RER por un proceso que requiere la hidrólisis del ATP
(figura 7–14b). La TAP tiene afinidad por los péptidos que contienen de 8 a 16 aminoácidos. La longitud óptima del péptido para la asociación final con
el MHC clase I es de nueve aminoácidos. Más tarde se descubrió que los péptidos más largos también pueden unirse, pero son recortados por las
enzimas presentes en el lumen del ER, como la aminopeptidasa endoplásmica de retículo (ERAP, endoplasmic reticulum aminopeptidase). Además, la
TAP parece favorecer a los péptidos con aminoácidos hidrófobos o carboxilo terminales básicos, los residuos de anclaje preferidos para las moléculas
MHC clase I (véase figura 7–4). Por tanto, la TAP está preoptimizada para transportar péptidos que probablemente interactúen con las moléculas MHC
clase I. Los genes TAP y LMP (que codifican los componentes del inmunoproteasoma) están mapeados dentro de la región del MHC clase II. Existen
unas pocas formas alélicas diferentes de estos genes dentro de la población, y pueden explicar las modestas diferencias en el procesamiento del
antígeno y la presentación del MHC clase I, algunas de las cuales se han relacionado con trastornos como la psoriasis, una enfermedad de la piel con
características autoinmunes. Las deficiencias de la TAP pueden llevar a síndromes de enfermedades más graves, muchos de los cuales comparten
aspectos de la deficiencia inmunitaria (respuesta inmune pobre) y la autoinmunidad (respuestas inmunes hiperactivas contra lo propio).
CONCEPTOS CLAVE
Una proteína transmembrana en el RER llamada TAP (transportador asociado al procesamiento de antígenos) se requiere para transportar
péptidos que tengan aproximadamente el tamaño correcto (que han sido escindidos por proteasomas/inmunoproteasomas citosólicos) hacia
el lumen del RER, donde pueden asociarse con moléculas MHC clase I recién formadas.
Las chaperonas ayudan al ensamblaje de péptidos con las moléculas MHC clase I
Al igual que otras proteínas destinadas a la membrana plasmática, los componentes de la cadena α y la β2-microglobulina de la molécula MHC clase I
se sintetizan en los ribosomas del RER. El ensamblaje de estos componentes en un complejo molecular MHC clase I estable, que puede salir del RER,
requiere la presencia de un péptido en el surco de unión de la molécula de clase I. El proceso de ensamblaje incluye varios pasos, e incluye la
participación de chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento de los polipéptidos.
La primera chaperona molecular involucrada en el ensamblaje del MHC clase I es la calnexina, una proteína de membrana residente de ER. La ERp57,
una proteína con actividad enzimática, y la calnexina se asocian con la cadena α clase I y promueven su plegamiento (figura 7–15). Cuando la β2-
microglobulina se une a la cadena α, se libera calnexina y el complejo de clase I-ERp57 se asocia con las chaperonas calreticulina y tapasina. La
tapasina (TAP-associated protein) trae el transportador de TAP en proximidad con la molécula de clase I y le permite adquirir un péptido
antigénico. Después, proteína TAP promueve la captura de péptidos por la molécula de clase I, antes que los péptidos estén expuestos al entorno
luminal del RER. En el año 2000, se descubrió que la proteína relacionada con la tapasina, TAPBPR (TAP-binding protein related) se une a las
moléculas MHC clase I de manera muy similar a la tapasina. Sin embargo, la TAPBPR parece ser más que un análogo de la tapasina. Esta conclusión
proviene de la observación de que, si bien la sobreexpresión de tapasina en las células conduce a un aumento de la expresión superficial de clase I, la
sobreexpresión de TAPBPR tiene el efecto opuesto, resultando en una disminución de la expresión superficial del MHC clase I. El papel final de la
TAPBR en la vía endógena aún no se ha resuelto.
FIGURA 7–15
Ensamblaje y estabilización de moléculas MHC clase I. Dentro de la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER), una cadena α de clase I
recién sintetizada se asocia con la calnexina (una chaperona molecular) y la ERp57 hasta que la β2-microglobulina se une a la cadena α. El enlace de la
β2-microglobulina libera la calnexina y permite el enlace a la calreticulina y la tapasina, que está asociada con el transportador de péptidos TAP. Esta
asociación crea un complejo de carga de proteínas (PLC) que promueve el enlace de un péptido antigénico. Los antígenos en el RER se pueden
procesar adicionalmente a través de aminopeptidasas tales como la ERAP, produciendo fragmentos ideales para el enlace a la clase I. La asociación de
péptidos estabiliza el complejo MHC clase I-péptido, permitiéndole ser transportado desde el RER a la membrana plasmática. Page 32 / 47
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Algunos péptidos del ER son demasiado largos para enlazarse con eficiencia a las moléculas de clase I, y las exoproteasas pueden actuar sobre estas
Ensamblaje y estabilización de moléculas MHC clase I. Dentro de la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER), una cadena α de clase I
recién sintetizada se asocia con la calnexina (una chaperona molecular) y la ERp57 hasta que la β2-microglobulina seAccess Provided by:
une a la cadena α. El enlace de la
β2-microglobulina libera la calnexina y permite el enlace a la calreticulina y la tapasina, que está asociada con el transportador de péptidos TAP. Esta
asociación crea un complejo de carga de proteínas (PLC) que promueve el enlace de un péptido antigénico. Los antígenos en el RER se pueden
procesar adicionalmente a través de aminopeptidasas tales como la ERAP, produciendo fragmentos ideales para el enlace a la clase I. La asociación de
péptidos estabiliza el complejo MHC clase I-péptido, permitiéndole ser transportado desde el RER a la membrana plasmática.
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Algunos péptidos del ER son demasiado largos para enlazarse con eficiencia a las moléculas de clase I, y las exoproteasas pueden actuar sobre estas
proteínas. Una aminopeptidasa ER, la ERAP1, elimina el residuo aminoterminal de los péptidos para lograr un tamaño óptimo de unión de clase I
(véase figura 7–15). De hecho, la ERAP1 tiene poca afinidad por los péptidos más cortos de ocho aminoácidos de longitud. Como consecuencia del
enlace productivo de péptidos, la molécula de clase I muestra una mayor estabilidad y puede disociarse del complejo con calreticulina, tapasina y
ERp57 (también conocido como el complejo de carga de péptidos). La molécula clase I puede entonces salir del RER, avanzando hacia el complejo de
Golgi y las vesículas exocíticas, antes de llegar finalmente a la superficie celular.
CONCEPTOS CLAVE
En el RER, las proteínas y proteasas chaperonas ayudan a la carga y al procesamiento de los fragmentos de péptidos, ya que se asocian con las
moléculas MHC de clase I, estabilizando este complejo de proteínas y permitiendo que las moléculas MHC clase I cargadas con péptidos salgan
del RER hacia la superficie celular.
LA VÍA EXÓGENA DEL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS

El material extracelular puede acceder a los compartimentos vesiculares dentro de una APC a través de varios medios. Las APC profesionales pueden
internalizar material particulado mediante fagocitosis simple (también llamado “ingesta de células”) donde el material es envuelto por pseudópodos
de la membrana celular, o por endocitosis mediada por receptores, donde el material se une primero a receptores específicos de superficie, seguido
de una internalización mediada por clatrina. Los macrófagos y las células dendríticas internalizan el antígeno mediante ambos procesos. La mayoría
de las otras APC, ya sean profesionales o no, muestran poca o ninguna actividad fagocítica y, por tanto, es típico que internalicen el antígeno exógeno
sólo por endocitosis (ya sea endocitosis mediada por receptores o por pinocitosis, es decir, “consumo de células” no específico). Las células B, por
ejemplo, internalizan el antígeno muy eficazmente por endocitosis mediada por un receptor, utilizando su inmunoglobulina de membrana específica
de antígeno como el receptor. Lo único que todas estas vías tienen en común es que los componentes internalizados obtienen acceso a la célula, pero
permanecen unidos por una estructura de bicapa (membrana) de fosfolípido.
Los péptidos se generan a partir de antígenos internalizados en vesículas endocíticas
Una vez que el antígeno se internaliza de esta manera, es típico que se degrade en péptidos dentro de los compartimentos que conforman la vía del
procesamiento endocítico. Como lo demostró el experimento que aparece en la figura 7–11, el antígeno internalizado tarda de 1 a 3 horas en viajar a
través de la vía endocítica, y finalmente aparece en la superficie celular en forma de complejos MHC clase II-péptidos. Esta vía de presentación y
procesamiento del antígeno endocítico parece involucrar varios compartimentos cada vez más ácidos, incluidos los endosomas tempranos (pH 6.0–
6.5), los endosomas tardíos o endolisosomas (pH 4.5–5.0) y los lisosomas (pH 4.5). El antígeno internalizado progresa a través de estos
compartimentos cerrados por la membrana, encontrando enzimas hidrolíticas y un pH más bajo en cada compartimento sucesivo (figura 7–16). Las
células presentadoras de antígenos tienen una forma única de endosoma tardío, el compartimento que contiene MHC clase II (MIIC), donde se produce
la degradación final de la proteína y la carga de péptidos en las proteínas del MHC clase II. Dentro de los compartimentos de la vía endocítica, el
antígeno se degrada en péptidos cortos de aproximadamente 13 a 18 residuos, que finalmente se encuentran y se unen a moléculas MHC clase II
preformadas en endosomas tardíos. Como las enzimas hidrolíticas presentan actividad óptima en condiciones ácidas (pH bajo), el procesamiento del
antígeno puede ser inhibido por agentes químicos que aumentan el pH de los compartimentos (p. ej., la cloroquina), así como por inhibidores de la
proteasa (p. ej., la leupeptina).
FIGURA 7–16
Generación de péptidos antigénicos y ensamblaje de moléculas MHC clase II en la vía de procesamiento exógeno. En la célula aquí
mostrada, una célula B, un antígeno exógeno se internaliza mediante endocitosis mediada por el receptor (arriba a la izquierda), con el anticuerpo
unido a la membrana funcionando como receptor antígeno específico. El antígeno internalizado se mueve a través de varios compartimentos ácidos
que terminan en endosomas tardíos especializados MIIC, donde se degrada en fragmentos de péptidos. Dentro del retículo endoplásmico rugoso
abajo a la izquierda) una molécula MHC clase II recién sintetizada se une a una cadena invariante. La cadena invariante unida previene el Page
(CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, enlace33 / 47
prematuro de péptidos a la molécula de clase II, y ayuda a dirigir el complejo a los compartimentos endocíticos que contienen péptidos procesados
derivados de antígenos exógenos. La digestión de la cadena invariante deja el CLIP, un pequeño fragmento que permanece en el surco de unión de la
molécula de MHC clase II. La HLA-DM, una molécula MHC no clásica clase II, presente en el compartimento MIIC, media el intercambio de péptidos
FIGURA 7–16
Generación de péptidos antigénicos y ensamblaje de moléculas MHC clase II en la vía de procesamiento exógeno. En la célula aquí
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mostrada, una célula B, un antígeno exógeno se internaliza mediante endocitosis mediada por el receptor (arriba a la izquierda), con el anticuerpo
unido a la membrana funcionando como receptor antígeno específico. El antígeno internalizado se mueve a través de varios compartimentos ácidos
que terminan en endosomas tardíos especializados MIIC, donde se degrada en fragmentos de péptidos. Dentro del retículo endoplásmico rugoso
(abajo a la izquierda) una molécula MHC clase II recién sintetizada se une a una cadena invariante. La cadena invariante unida previene el enlace
prematuro de péptidos a la molécula de clase II, y ayuda a dirigir el complejo a los compartimentos endocíticos que contienen péptidos procesados
derivados de antígenos exógenos. La digestión de la cadena invariante deja el CLIP, un pequeño fragmento que permanece en el surco de unión de la
molécula de MHC clase II. La HLA-DM, una molécula MHC no clásica clase II, presente en el compartimento MIIC, media el intercambio de péptidos
antigénicos para el CLIP. La molécula no clásica de clase II, HLA-DO, puede actuar como un regulador negativo del procesamiento del antígeno de clase
II al unirse a la HLA-DM e inhibir su papel en la disociación del CLIP de las moléculas de clase II.
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El mecanismo mediante el cual el antígeno internalizado se mueve de un compartimento endocítico al siguiente no se ha demostrado de manera
concluyente. Sin embargo, se ha sugerido que los endosomas tempranos de la periferia se mueven hacia adentro para convertirse en endosomas
tardíos, y eventualmente en lisosomas. De manera alternativa, las vesículas pequeñas de transporte pueden transportar antígenos de un
compartimento al siguiente. Eventualmente, los compartimentos endocíticos, o partes de ellos, vuelven a la periferia de la célula, donde se fusionan
con la membrana plasmática. De esta forma los receptores superficiales son reciclados.
CONCEPTOS CLAVE
La fagocitosis de antígenos extracelulares por las pAPC resulta en el transporte de estos antígenos a través de una serie de vesículas
intracelulares que contienen proteasa, cada una con un pH cada vez más bajo, donde las proteínas se degradan parcialmente en fragmentos
de péptidos, y finalmente se encuentran con moléculas MHC clase II en vesículas que provienen del RER.
La cadena invariante guía el transporte de las moléculas del MHC clase II a las vesículas endocíticas
Dado que las APC expresan moléculas MHC clases I y II, las moléculas MHC recién formadas de ambas clases residen simultáneamente dentro de la
membrana del RER. Por tanto, debe existir algún mecanismo para evitar que las moléculas MHC clase II se unan a los péptidos antigénicos destinados a
las moléculas MHC clase I. Cuando las moléculas MHC clase II se sintetizan dentro del RER, se asocian con una proteína llamada cadena invariante (I i
o CD74). Esta proteína conservada, no codificada en el MHC, interactúa con el surco de unión a péptidos formado por la combinación de las cadenas α
y β del MHC clase II, bloqueando en esencia el enlace de los péptidos derivados de manera endógena, mientras la molécula de clase II todavía está en el
RER (véase figura 7–16). La cadena invariante también parece estar involucrada en el plegamiento de las cadenas α y β de clase II, su salida del RER y el
posterior enrutamiento de las moléculas de clase II a la vía de procesamiento endocítico de la red del trans Golgi.
El papel de la cadena invariante en el enrutamiento de las moléculas de clase II se ha demostrado en experimentos de transfección, con células que
carecen de genes que codifican ambas, las moléculas MHC clase II y la cadena invariante. La señalización inmunofluorescente de estas células
transfectadas sólo con los genes MHC clase II reveló que, en ausencia de una cadena invariante, las moléculas de clase II permanecen principalmente
en el ER y no pasan más allá del cis Golgi, o de su compartimento final, antes de descomponerse en vesículas. Sin embargo, en las células transfectadas
con ambos, los genes MHC clase II y el gen que codifica Ii, las moléculas de clase II se localizaron en las estructuras vesiculares citoplásmicas de la vía
endocítica. La cadena invariante contiene señales de clasificación, en su cola citoplasmática, que dirigen el transporte del complejo MHC clase II desde
la red trans Golgi a los compartimentos endocíticos.
CONCEPTOS CLAVE
La cadena invariante (Ii) sirve como chaperona, asistiendo en el ensamblaje y transporte de moléculas MHC clase II peptídicas vacías desde el
RER hasta los endosomas tardíos, donde encuentran fragmentos de péptidos exógenos derivados de antígenos fagocitados.
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II desplazando a CLIP
Las observaciones experimentales indican que la mayoría de los complejos de cadenas invariantes MHC clase II se transportan desde el RER, donde se
forman a través del complejo de Golgi y la red trans Golgi. Desde allí proceden hacia la vía endocítica, pasando de los endosomas tempranos al
compartimento endosómico tardío MIIC en algunos casos. A medida que aumenta la actividad proteolítica en cada compartimento sucesivo, la propia
cadena invariante se va degradando gradualmente. Sin embargo, un fragmento corto de la cadena invariante, denominado cadena peptídica
invariante asociada a clase II (CLIP, class II–associated invariant chain peptide), permanece unido a la molécula de clase II después que la mayoría de la
cadena invariante se ha escindido dentro del compartimento endosómico. Al igual que el péptido antigénico, el CLIP ocupa físicamente el surco de
unión a péptidos de la molécula MHC clase II, lo que evita cualquier enlace prematuro del péptido derivado de antígeno.
Los péptidos se ensamblan con moléculas MHC clase II desplazando a CLIP
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Las observaciones experimentales indican que la mayoría de los complejos de cadenas invariantes MHC clase II se transportan desde el RER, donde se
forman a través del complejo de Golgi y la red trans Golgi. Desde allí proceden hacia la vía endocítica, pasando de los endosomas tempranos al
compartimento endosómico tardío MIIC en algunos casos. A medida que aumenta la actividad proteolítica en cada compartimento sucesivo, la propia
cadena invariante se va degradando gradualmente. Sin embargo, un fragmento corto de la cadena invariante, denominado cadena peptídica
invariante asociada a clase II (CLIP, class II–associated invariant chain peptide), permanece unido a la molécula de clase II después que la mayoría de la
cadena invariante se ha escindido dentro del compartimento endosómico. Al igual que el péptido antigénico, el CLIP ocupa físicamente el surco de
unión a péptidos de la molécula MHC clase II, lo que evita cualquier enlace prematuro del péptido derivado de antígeno.
Se requiere una molécula de MHC clase II no clásica llamada HLA-DM para catalizar el intercambio del CLIP con los péptidos antigénicos (véase figura
7–16). Los genes DMα y DMβ están localizados cerca de los genes TAP y LMP en el complejo MHC de los humanos, con genes similares en ratones
(véase figura 7–7). Como otras moléculas MHC clase II, el HLA-DM es un heterodímero de cadenas α y β. Sin embargo, a diferencia de otras moléculas
de clase II, es relativamente no polimórfica y normalmente no se expresa en la membrana celular, pero se encuentra con predominio dentro del
compartimento endosómico. Se ha encontrado que el HLA-DM se asocia con la cadena β del MHC clase II y funciona para eliminar o “editar” péptidos,
incluido el CLIP, que se asocian transitoriamente con el surco de unión de las moléculas clásicas de clase II. Los péptidos que producen interacciones
moleculares especialmente fuertes con el MHC clase II, creando complejos de larga vida, son más difíciles de desplazar por el HLA-DM y, por tanto, se
convierten en el repertorio de péptidos que finalmente llegan a la superficie celular como complejos de MHC-péptidos.
Como ocurre con las moléculas MHC clase I, se requiere el enlace de péptidos para mantener la estructura y estabilidad de las moléculas clase II. Una
vez que un péptido se ha unido, el complejo MHC-péptido clase II se transporta a la membrana plasmática, donde el pH neutro parece permitir que el
complejo adopte una forma compacta y estable. El péptido está unido tan fuertemente en esta forma compacta, que resulta difícil reemplazar un
péptido unido a clase II en la membrana con otro péptido en condiciones fisiológicas.
Un miembro adicional no clásico de la familia MHC clase II, el HLA-DO, es también relativamente no polimórfico y se asocia con moléculas clásicas de
clase II. No obstante, parece actuar como un regulador negativo del enlace del antígeno, modulando la función HLA-DM y cambiando el repertorio de
péptidos que se enlazan con preferencia a las moléculas de clase II clásica. En las células que expresan el HLA-DO y HLA-DM, estas dos moléculas se
asocian fuertemente en el ER y mantienen esta interacción todo el camino hasta los compartimentos endosómicos. Aunque esta interacción ha sido
reconocida durante muchos años, la función de este regulador negativo y el impacto de este repertorio cambiado de péptidos sólo se resolvió
recientemente.
Originalmente observado sólo en las células B y en el timo, el perfil de expresión celular de la HLA-DO se ha expandido a las células dendríticas (DC,
dendritic cells), donde se cree que desempeña un papel en el mantenimiento de la tolerancia propia (que se explica más adelante, en el capítulo 16).
Este fenómeno fue estudiado por L. K. Denzin y sus colegas, utilizando ratones propensos a la diabetes diseñados para expresar el HLA-DO humana.
Se sabe que las DC son esenciales en el establecimiento de la tolerancia, así como en la presentación de antígenos propios a células T autorreactivas.
Estas se desarrollan en los animales diabéticos no obesos y, finalmente, destruyen las células betapancreáticas, causando diabetes tipo 1. En el
estudio antes mencionado, el desarrollo de la diabetes fue bloqueado por la presencia del transgen HLA-DO en las DC. Además, al usar anticuerpos
monoclonales específicos, los autores mostraron que el repertorio de péptidos que se presentaba a las células T autorreactivas se alteró en forma
significativa, lo que resultó en una menor eficiencia en la presentación de péptidos propios clave. Este, y otro trabajo, sugieren que la expresión
normal del HLA-DO puede desempeñar un papel importante en la modulación del comportamiento de la HLA-DM para garantizar la presentación de
un repertorio de péptidos propios que fomente la tolerancia a los antígenos propios. Resulta interesante que en ratones y seres humanos de tipo
salvaje o natural, la expresión del HLA-DO se regula a la baja después de la activación de DC por el antígeno, liberando el HLA-DM para llevar a cabo su
función normal de fomentar la presentación de una amplia gama de péptidos, muchos de los cuales es de presumir que se derivarán de las proteínas
extrañas que estimulan estas APC.
La figura de panorama general 7–17 ilustra la vía endógena (lado izquierdo) y la compara con la vía exógena separada (lado derecho). El que un
péptido antigénico se asocie con las moléculas de clase I o con las de clase II está parcialmente dictado por el modo de entrada en la célula, ya sea
exógeno o endógeno, el sitio de procesamiento, el tipo de célula y el microambiente que rodea a esa célula. Sin embargo, en la siguiente sección
veremos que estas asignaciones no son absolutas.
FIGURA 7–17
DE PANORAMA GENERAL
Se utilizan vías de presentación de antígenos separadas para antígenos endógenos (verdes) y exógenos (rojos)
El modo de entrada del antígeno en las células y el sitio del procesamiento del antígeno determinan si los péptidos antigénicos se asocian con las
moléculas del MHC clase I en el retículo endoplásmico rugoso o con las moléculas de clase II en los compartimentos endocíticos. Bajo ciertas
circunstancias, los antígenos exógenos se pueden ensamblar con moléculas MHC de clase I mediante presentación cruzada.
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FIGURA 7–17
DE PANORAMA GENERAL Access Provided by:
Se utilizan vías de presentación de antígenos separadas para antígenos endógenos (verdes) y exógenos (rojos)
El modo de entrada del antígeno en las células y el sitio del procesamiento del antígeno determinan si los péptidos antigénicos se asocian con las
moléculas del MHC clase I en el retículo endoplásmico rugoso o con las moléculas de clase II en los compartimentos endocíticos. Bajo ciertas
circunstancias, los antígenos exógenos se pueden ensamblar con moléculas MHC de clase I mediante presentación cruzada.
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CONCEPTOS CLAVE
La cadena invariante se procesa gradualmente hacia un fragmento más pequeño, llamado CLIP, que bloquea el surco de unión a péptidos de
las moléculas clásicas de clase II en los endosomas tardíos, donde el HLA-DM (una molécula no clásica de clase II) media el intercambio de CLIP
por fragmentos de antígenos exógenos en el endosoma.
La presencia de la HLA-DO, otra molécula no clásica de clase II, en algunas pAPC (específicamente DC) puede regular la actividad del HLA-DM y
alentar la presentación de péptidos propios de clase II de una manera que fomente la tolerancia inmunológica.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN NO CONVENCIONAL DE ANTÍGENOS

Ahora que usted comprende las reglas generales para el procesamiento y la presentación de antígenos proteicos (los péptidos endógenos están
destinados al MHC clase I y los péptidos exógenos al MHC clase II) es hora de mencionar las excepciones. Está claro, basado en observaciones tanto
experimentales como clínicas, que los fragmentos de péptidos de antígenos exógenos pueden presentarse por el MHC clase I, y se han encontrado
fragmentos de proteína citosólica asociados con las moléculas MHC clase II. En un ejemplo de esto último, estudios recientes en ratones han
demostrado que la protección contra la influenza depende de una vía de cruzamiento, aún por definir, del procesamiento y presentación de
antígenos, donde las proteínas virales sintetizadas en el citosol de las pAPC infectadas se asocian con las moléculas MHC clase II y activan las células T
CD4+ vírgenes. Del mismo modo, la autofagia, el proceso homeostático por el cual los componentes citosólicos se encierran en vesículas que se
desplazan a través de los compartimentos lisosomales, puede dar lugar a la presentación de péptidos citosólicos por las moléculas del MHC clase II. Si
bien algunos de los detalles moleculares de estas vías no convencionales de procesamiento y presentación del MHC clase II aún no están claras, las
vías de cruce que conducen a la presentación de antígenos exógenos MHC clase I comienzan a ser enfocadas.
Hemos visto que después que las pAPC internalizan el antígeno extracelular, pueden procesar y presentar estos antígenos a través de la vía exógena
convencional, lo que lleva a la asociación del MHC clase II. Debido a que las pAPC también expresan moléculas coestimuladoras, el compromiso de las
células T CD4+ con estos complejos de péptidos del MHC clase II puede conducir a la activación de las respuestas de la T cooperadora. Por otro lado,
las células infectadas, por lo general, procesarán y presentarán péptidos citosólicos a través de la vía endógena, lo que llevará a complejos de péptidos
de MHC clase I en su superficie. Sin embargo, a menos que estas células infectadas expresen las moléculas coestimuladoras, no pueden activar células
T CD8+ naïve. Esto nos deja con un dilema: ¿cómo activa el sistema inmunológico las células T CD8+ para eliminar microbios intracelulares, a no ser que
una célula presentadora de antígenos profesional se infecte? Por la vía convencional, una pAPC que fagocita un virus de fuentes extracelulares debe
enviar estas proteínas virales, a través de vesículas endocíticas, para asociarse con las moléculas MHC clase II activando las células T CD4+, en lugar de
los linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ que se requieren para combatir este tipo de infección.
La respuesta a este dilema es un proceso llamado presentación cruzada, que combina las vías exógenas y endógenas en un proceso que aún se está
resolviendo por completo. Sabemos que, en algunos casos, ciertas APC desviarán el antígeno obtenido por endocitosis (antígeno exógeno) a una vía
que conduce a la carga del MHC clase I y la presentación de péptidos a células T CD8+ (como en la vía endógena), en otras palabras, cruzando las dos
vías. Reportado primero por Michael Bevan y luego descrito en detalle por Peter Cresswell y sus colegas, el fenómeno de la presentación cruzada
requiere que los antígenos adquiridos de fuentes extracelulares, normalmente manejados por la vía exógena que conduce a una presentación MHC de
clase II, sean redirigidos a una vía de carga peptídica de clase I. Cuando esta forma de presentación de antígeno conduce a la activación de una célula T
CD8+ sin tratamiento previo, se denomina iniciador cruzado; cuando conduce a la inducción de tolerancia en una célula T CD8+, como cuando las APC
no están activadas, se denomina tolerancia cruzada.
Las células dendríticas pueden desarrollar presentación cruzada de antígenos exógenos a través de moléculas
MHC clase I
El concepto de presentación cruzada se reconoció por primera vez en 1976, pero los tipos celulares y mecanismos de acción relevantes continuaron
siendo un misterio hasta más tarde. Se hizo la luz en esta vía después que los estudios se enfocaron en subconjuntos de DC, que ahora se reconoce
como el más eficiente de los presentadores cruzados. Por ejemplo, el agotamiento o inactivación in vivo de las DC compromete la presentación
cruzada. La más potente de las presentaciones cruzadas DC parece residir en órganos linfoides secundarios, donde se cree que reciben antígenos de
clase II, sean redirigidos a una vía de carga peptídica de clase I. Cuando esta forma de presentación de antígeno conduce a la activación de una célula T
CD8+ sin tratamiento previo, se denomina iniciador cruzado; cuando conduce a la inducción de tolerancia en una célula T CD8+, como cuando las APC
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no están activadas, se denomina tolerancia cruzada.
Las células dendríticas pueden desarrollar presentación cruzada de antígenos exógenos a través de moléculas
MHC clase I
El concepto de presentación cruzada se reconoció por primera vez en 1976, pero los tipos celulares y mecanismos de acción relevantes continuaron
siendo un misterio hasta más tarde. Se hizo la luz en esta vía después que los estudios se enfocaron en subconjuntos de DC, que ahora se reconoce
como el más eficiente de los presentadores cruzados. Por ejemplo, el agotamiento o inactivación in vivo de las DC compromete la presentación
cruzada. La más potente de las presentaciones cruzadas DC parece residir en órganos linfoides secundarios, donde se cree que reciben antígenos de
fuentes extracelulares mediante transferencia desde APC migrantes o desde células infectadas moribundas. Se ha encontrado que algunos otros tipos
de células, como las células B, los macrófagos, los neutrófilos y los mastocitos, han sido capaces de hacer presentación cruzada in vitro, aunque falta
la evidencia de que pueden presentar cruzado in vivo o que tienen la capacidad para iniciar las respuestas con las CTL (es decir, activar las células T
CD8+ naïve).
CONCEPTOS CLAVE
En algunos casos, los antígenos exógenos internalizados por las células dendríticas pueden obtener acceso a la vía de presentación endógena
en un proceso llamado presentación cruzada, conduciendo a la asociación de péptidos con el MHC clase I y al compromiso con las células T
CD8+.
La presentación cruzada de las APC es esencial para la activación de las células T CD8+ naïve
Se han propuesto dos modelos posibles para ver cómo las DC llevan a cabo una presentación cruzada. La primera hipótesis supone que las células de
presentación cruzada poseen una maquinaria especial de procesamiento de antígenos, que permite la carga de péptidos derivados de forma exógena
en las moléculas del MHC clase I. La segunda teoría postula una maquinaria especializada de endocitosis, que puede enviar antígeno internalizado
directamente a un organelo (tal como un fagosoma o endosoma temprano), donde los péptidos de los antígenos se cargan en moléculas MHC clase I
utilizando la maquinaria convencional. Estos dos mecanismos propuestos no se excluyen mutuamente y existe evidencia para ambos.
La forma en que el antígeno logra el cruce a la vía endógena, desde sus orígenes exógenos o extracelulares, no se ha resuelto de manera concluyente.
Por ejemplo, en algunos casos se ha encontrado que el antígeno presentado en forma cruzada de fuentes externas ingresa al citoplasma. A principios
de la década de 1990 se demostró que los antígenos conjugados con perlas, capturados por presentación cruzada de DC, podían alcanzar el citosol de
estas células. Más tarde, M. L. Lin y sus colegas demostraron que la adición exógena del citocromo c, que causa la muerte celular programada cuando
está presente en el citosol, podría inducir a las DC de presentación cruzada a sufrir apoptosis. Ahora se propone que la retrotranslocación, o el
movimiento de proteínas endocitadas fuera de los compartimentos endocíticos en el citosol, puede ocurrir a través de las moléculas de TAP presentes
en estas membranas endocíticas, una especie de reflujo de estas vesículas.
Por otro lado, también se ha observado la presentación cruzada independiente de TAP de algunos antígenos, lo que sugiere que pueden existir
múltiples mecanismos para señalizar péptidos derivados externamente hacia moléculas de clase I. Los datos recientes apoyan el reclutamiento de la
maquinaria de presentación cruzada al compartimento fagosómico, a partir de múltiples fuentes intracelulares, con moléculas MHC clase I
provenientes de vesículas de reciclaje endosómicas y el complejo de carga de péptidos, incluida la TAP, proveniente del ER o compartimentos
intermediarios de Golgi. El enlace del ligando a los receptores de reconocimiento de patrones, especialmente los receptores tipo Toll (TLR [toll-like
receptors]; véase capítulo 3), puede inducir la maduración de las DC, así como desencadenar el transporte de las moléculas del MHC clase I de los
almacenes intracelulares hasta estas vesículas cargadas de antígeno que surgen de fuentes extracelulares.
Con independencia del mecanismo, la capacidad de las DC para presentar antígenos de fuentes extracelulares tiene una gran ventaja para el
hospedero. Permite que estas APC capturen antígenos, tales como las proteínas virales, del entorno extracelular o de las células moribundas,
procesen estos antígenos y activen los CTL, que después pueden buscar y atacar las células infectadas por el virus, lo que inhibe la propagación de la
infección. Queda pendiente una pregunta destacada: si esta vía es tan importante, ¿por qué no todas las APC hacen presentación cruzada? La
respuesta puede estar en el hecho de que las células de presentación cruzada podrían, ellas mismas, convertirse rápidamente en blanco de lisis. Otro
dilema se refiere a cómo las DC de presentación cruzada manejan la multitud de péptidos propios presentados constantemente en las moléculas MHC
de clase I. ¿No deberían estas células romper la tolerancia al presentar autopéptidos derivados extracelularmente a las células T CD8+, activando las
respuestas de los CTL contra lo propio?
Para ayudar a explicar cómo se regula la presentación cruzada y se mantiene la tolerancia, los científicos han propuesto que es posible que las DC
primero deban obtener una “licencia” antes de poder desarrollar presentación cruzada. El tipo
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+
licencia son las células T CD4 activadas. Así se piensa que funciona: primero, la vía exógena clásica del procesamiento de antígenos en las DC conduce
a la presentación del antígeno a las células T CD4+ a través de la clase II, lo que lleva a la activación de estas células (figura 7–18a). Estas células
infección. Queda pendiente una pregunta destacada: si esta vía es tan importante, ¿por qué no todas las APC hacen presentación cruzada? La
respuesta puede estar en el hecho de que las células de presentación cruzada podrían, ellas mismas, convertirse rápidamente en blanco de lisis. Otro
dilema se refiere a cómo las DC de presentación cruzada manejan la multitud de péptidos propios presentados constantemente en las moléculas MHC
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de clase I. ¿No deberían estas células romper la tolerancia al presentar autopéptidos derivados extracelularmente a las células T CD8+, activando las
respuestas de los CTL contra lo propio?
Para ayudar a explicar cómo se regula la presentación cruzada y se mantiene la tolerancia, los científicos han propuesto que es posible que las DC
primero deban obtener una “licencia” antes de poder desarrollar presentación cruzada. El tipo de célula postulado para suministrar esta función de
licencia son las células T CD4+ activadas. Así se piensa que funciona: primero, la vía exógena clásica del procesamiento de antígenos en las DC conduce
a la presentación del antígeno a las células T CD4+ a través de la clase II, lo que lleva a la activación de estas células (figura 7–18a). Estas células
cooperadoras activadas podrían devolver el favor, al inducir la expresión de moléculas coestimuladoras en las DC y secretar citocinas estimuladoras
(p. ej., IL-2). En principio, esto proporcionaría una “segunda opinión” que, respectivamente, autoriza a las DC a cruzar rutas y presentar antígenos
internalizados a través del MHC clase I, activando las células T CD8+ naïve más recalcitrantes (figura 7–18b). Este requisito para la concesión de
licencias por una célula TH podría ayudar a evitar la inducción accidental de CTL a antígenos no patógenos o proteínas propias. Si este es el caso,
cualquier DC sin activar y sin licencia que estuviera presentando antígenos de forma cruzada (p. ej., los péptidos propios) puede servir al propósito
opuesto e igualmente importante: la tolerancia. Dado que no han recibido el visto bueno de la célula TH para activar las respuestas de CTL, pueden
carecer de moléculas coestimuladoras e inducir tolerancia en las células T CD8+ con las que se encuentran. Esto ayudaría a amortiguar la reactividad a
los antígenos propios y a mantener la autotolerancia.
FIGURA 7–18
La activación de células TC naïve por antígeno exógeno requiere licencias de la DC y presentación cruzada. a) Las células dendríticas
(DC) primero internalizan y procesan el antígeno a través de la vía exógena, presentando el antígeno a las células CD4+ TH a través de moléculas MHC
clase II y activando estas células mediante, entre otras cosas, la unión con CD40-CD40L. b) Estas células TH activadas pueden servir como un puente
para ayudar a activar las respuestas de CTL, proporcionan IL-2 local para ayudar a activar la CTL y también otorgan licencias a las DC para presentar el
antígeno internalizado en el MHC clase I, regular las moléculas coestimuladoras y regular a la baja sus homólogos inhibidores. La licencia DC crea una
situación ideal para la estimulación de respuestas de células T CD8+ específicas de antígeno. Cuando los TLR en estas DC están activados, esto estimula
aún más estas células, proporcionando un estímulo adicional para la presentación cruzada. La flecha discontinua indica el antígeno dirigido para la
presentación cruzada.
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CONCEPTOS CLAVE
La presentación cruzada es el proceso mediante el cual las pAPC, principalmente las DC que han sido activadas y con licencia de células TH
específicas de antígeno, desvían el antígeno adquirido exógenamente hacia moléculas MHC clase I (que cruzan rutas endógenas y exógenas), lo
que permite la activación de las células TC CD8+. Las respuestas de estas células TC CD8+ son responsables de destruir otras células blanco
infectadas por virus que expresan esta misma combinación péptido-MHC.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS NO PEPTÍDICOS

Hasta este punto, la discusión de la presentación de antígenos se ha limitado a los antígenos proteicos y a su presentación por las moléculas clásicas
MHC clases I y II. Sin embargo, es bien conocido que las células T también reconocen algunos antígenos no proteicos. Desde la década de 1980, se
detectó la proliferación de células T en presencia de antígenos no proteicos derivados de agentes infecciosos. El ácido micólico derivado de patógenos
como la Mycobacterium tuberculosis es un ejemplo clásico. Estos y otros pequeños antígenos contenedores de lípidos se presentan por un pequeño
grupo de proteínas estructuralmente similares, codificadas fuera del locus MHC: un grupo de moléculas no clásicas de clase I, que incluyen la familia
de proteínas CD1 y la proteína relacionada con el MHC clase I (MR1).
Las moléculas CD1 y MR1 comparten similitud estructural con el MHC clásico de clase I, pero tienen más de una superposición funcional con el MHC
clase II. Se han identificado cinco genes CD1 humanos y un gen MR1. La mayoría de las proteínas codificadas por estos genes forman una cadena
pesada transmembrana compuesta por tres dominios α extracelulares y se asocian en forma no covalente con la β2-microglobulina, muy similar al
MHC clásico clase I. Sin embargo, a diferencia de las moléculas MHC clásicas, las CD1 y MR1 muestran un polimorfismo muy limitado. Dado que durante
la evolución, los ratones perdieron la mayoría de los genes CD1 que se encuentran en los seres humanos, la investigación en esta área ha
evolucionado más lentamente. En términos de tráfico y perfil de expresión, las moléculas CD1 y MR1 se asemejan a las proteínas MHC clase II,
moviéndose intracelularmente a los compartimentos endosómicos, donde se asocian con el antígeno exógeno. De nuevo, al igual que las moléculas
MHC clase II, estas proteínas de clase I no clásicas se expresan en muchos tipos de células inmunitarias, incluidos los timocitos, las células B y las DC,
de proteínas CD1 y la proteína relacionada con el MHC clase I (MR1).
Las moléculas CD1 y MR1 comparten similitud estructural con el MHC clásico de clase I, pero tienen más de una superposición funcional con el MHC
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clase II. Se han identificado cinco genes CD1 humanos y un gen MR1. La mayoría de las proteínas codificadas por estos genes forman una cadena
pesada transmembrana compuesta por tres dominios α extracelulares y se asocian en forma no covalente con la β2-microglobulina, muy similar al
MHC clásico clase I. Sin embargo, a diferencia de las moléculas MHC clásicas, las CD1 y MR1 muestran un polimorfismo muy limitado. Dado que durante
la evolución, los ratones perdieron la mayoría de los genes CD1 que se encuentran en los seres humanos, la investigación en esta área ha
evolucionado más lentamente. En términos de tráfico y perfil de expresión, las moléculas CD1 y MR1 se asemejan a las proteínas MHC clase II,
moviéndose intracelularmente a los compartimentos endosómicos, donde se asocian con el antígeno exógeno. De nuevo, al igual que las moléculas
MHC clase II, estas proteínas de clase I no clásicas se expresan en muchos tipos de células inmunitarias, incluidos los timocitos, las células B y las DC,
aunque algunos miembros de la familia también se han encontrado en hepatocitos y células epiteliales.
Los ligandos para CD1 y MR1 incluyen varios lípidos diferentes o moléculas ligadas a lípidos, moléculas pequeñas y metabolitos de la vitamina B2. A
diferencia de sus contrapartes peptídicas, estos restos encajan en bolsillos profundos dentro del surco de unión CD1/MR1. Las estructuras cristalinas
han demostrado que la CD1 contiene un surco de enlace que es más profundo y más estrecho que el de las moléculas MHC clásicas, y está recubierto
con aminoácidos no polares que pueden acomodar fácilmente estructuras hidrofóbicas. Esto significa que el antígeno se une a CD1 y MR1 por la vía de
un surco profundo a través de una abertura estrecha, como un pie deslizándose en un zapato. La figura 7–19 ilustra una comparación del surco de
enlace de CD1b que contiene un lípido antigénico (izquierda), con una molécula clásica de clase I formando complejo con un antígeno peptídico
(derecha).
FIGURA 7–19
Unión del antígeno lipídico a la molécula CD1. a) Esquema de los bolsillos de unión profundos que alojan antígenos lipídicos a modo del pie en
el zapato en los miembros de la familia CD1 de moléculas no clásicas de clase I (arriba), en comparación con el surco de enlace a péptidos más
superficial del MHC clásico de clase I (abajo). (b) Diagrama de cintas del surco o bolsillo de unión del CD1b humano formando complejos con lípido
(arriba), en comparación con un antígeno peptídico unido en la molécula clásica de clase I (abajo). [b) PDBIDs 1GZQ (izquierda) y 1HHG (derecha).]
image
Se cree que los lípidos propios de cadena corta con una afinidad relativamente baja se cargan en las moléculas CD1 en el ER, poco después de la
traducción, y permiten el plegamiento adecuado de la proteína CD1. Estas moléculas cargadas con autoantígenos viajan después a la superficie
celular, donde, en algunos casos, se pueden intercambiar los lípidos exógenos y las moléculas pequeñas por estos antígenos de baja afinidad. En
algunos casos, al igual que con las moléculas MHC clase II, después de la endocitosis y el movimiento a ambientes de pH más bajo, las proteínas CD1
pueden intercambiar las parejas de unión, de baja afinidad, por antígenos residentes en fagolisosomas o endosomas tardíos derivados de forma
exógena, con una afinidad más alta. Estas moléculas MHC no clásicas, recién cargadas, regresan a la superficie celular para ser reconocidas por las
células T CD1 −o MR1− restringidas.
Se sabe que una diversidad de células T, tanto αβ como γδ, se unen a estas moléculas MHC no clásicas, todas las cuales comparten la propiedad de los
TCR invariantes o semiinvariantes. La tecnología tetrámero (véase Avances, recuadro 12–2) ha ayudado a los investigadores a caracterizar mejor estas
células T y su papel en la respuesta inmunitaria. Ahora entendemos que las células T natural killer (NK), muchas células T γδ de la piel y la mucosa, y las
células T responsables del reconocimiento de la Mycobacterium tuberculosis reconocen las moléculas CD1 que presentan antígenos lipídicos. Estas y
otras células T “invariantes” son abundantes en el cuerpo, especialmente en los tejidos de la mucosa, donde desempeñan un papel evolutivo de larga
duración. Recientemente, el ligando para la MR1 se identificó como un metabolito de la vitamina B2 producido por microbios. Se cree que estos
derivados de la vitamina B2 de molécula pequeña se asocian con las moléculas MR1 del hospedero, que los presentan a las células T invariantes
asociadas a la mucosa (células MAIT, mucosal-associated invariant T cells; véase capítulo 13). Las células T que dan respuesta desempeñan un papel,
tanto en la homeostasis inmune como en el control de la mucosa contra las enfermedades infecciosas, especialmente en ciertas clases de patógenos
bacterianos y fúngicos (capítulo 17). De hecho, estas y otras vías pueden explicar cómo los microbios y comensales intestinales “sintonizan” el sistema
inmunitario del hospedero, un proceso que, si resulta defectuoso, como cuando la microbiota intestinal es anormal o está interrumpida por
medicamentos como los antibióticos (disbiosis), puede promover enfermedades mediadas por la inmunidad como la alergia y la autoinmunidad
(capítulo 13).
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC no clásicas como CD1 y MR1 comparten similitud estructural con la clase I, pero funcionan más como la clase II,
presentando antígenos no proteicos (lípidos y de molécula pequeña) a las células T αβ y γδ.
La CD1 y la MR1 tienen una variabilidad limitada y sirven para regular la homeostasis inmune, así como para controlar algunos agentes
infecciosos en las superficies de la mucosa.
CONCLUSIÓN
bacterianos y fúngicos (capítulo 17). De hecho, estas y otras vías pueden explicar cómo los microbios y comensales intestinales “sintonizan” el sistema
inmunitario del hospedero, un proceso que, si resulta defectuoso, como cuando la microbiota intestinal es anormal o está interrumpida por
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medicamentos como los antibióticos (disbiosis), puede promover enfermedades mediadas por la inmunidad como la alergia y la autoinmunidad
(capítulo 13).
CONCEPTOS CLAVE
Las moléculas MHC no clásicas como CD1 y MR1 comparten similitud estructural con la clase I, pero funcionan más como la clase II,
presentando antígenos no proteicos (lípidos y de molécula pequeña) a las células T αβ y γδ.
La CD1 y la MR1 tienen una variabilidad limitada y sirven para regular la homeostasis inmune, así como para controlar algunos agentes
infecciosos en las superficies de la mucosa.
CONCLUSIÓN
Si las células presentadoras de antígenos son el enlace entre la inmunidad innata y la adaptativa, entonces las moléculas MHC son la herramienta que
usan estas células para crear ese enlace. Las moléculas MHC contienen fragmentos antigénicos y los presentan a los receptores de células T, lo que
permite que las células T asociadas se activen e inicien los primeros pasos en la respuesta inmune adaptativa. Estas moléculas transmembranales
están presentes en la superficie celular y se expresan de manera generalizada en todo el cuerpo. Las moléculas MHC muestran una gran diversidad,
tanto a nivel individual como poblacional, debido a la presión evolutiva de los patógenos que ha favorecido la duplicación de genes, el polimorfismo y
los patrones de expresión codominantes. Para asociarse con las moléculas MHC, los antígenos primero deben ser divididos en fragmentos más
pequeños (procesados) y transportados a lugares en la célula donde pueden unirse y estabilizar la estructura del MHC, antes de que aparezcan en la
superficie celular (presentación). La forma del surco de enlace al antígeno MHC, que proviene de los alelos heredados en este locus, determina la
forma y la estructura química de los objetos antigénicos que se pueden retener y presentar a las células T. Esto, en esencia, determina qué partes de
los agentes infecciosos estarán disponibles para el reconocimiento y, por tanto, controla qué células T naïve se activarán. El hecho de que la mayoría
de las células B, que no requieren la participación del MHC para reconocer el antígeno, dependen de la ayuda de las células T para lograr su función
completa, coloca a la presentación del antígeno del MHC como el punto de apoyo de la inmunidad adaptativa. Por esta razón, la diversidad en este
locus es beneficiosa para los hospederos individuales, y la supervivencia a nivel de la especie se ve favorecida cuando una población mantiene la
diversidad dentro de su conjunto de genes MHC.
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Journal of Immunology . 1981;127:1869.
RECURSOS EN LÍNEA
www.jax.org El Laboratorio Jackson mantiene cientos de cepas de ratones de laboratorio puras, y una base de datos que enumera los haplotipos
CAPÍTULO 7: Complejo principal de histocompatibilidad y presentación de antígeno, H2
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y los sistemas de modelos de enfermedades.
www.bshi.org.uk La página de inicio de la Sociedad Británica de Histocompatibilidad e Inmunogenética contiene información sobre la tipificación y
Ziegler K, Unanue ER. Identification of a macrophage antigen-processing event required for I-regionrestricted antigen presentation to T lymphocytes.
Journal of Immunology . 1981;127:1869. Universidad del Valle de Mexico
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RECURSOS EN LÍNEA
www.jax.org El Laboratorio Jackson mantiene cientos de cepas de ratones de laboratorio puras, y una base de datos que enumera los haplotipos H2
y los sistemas de modelos de enfermedades.
www.bshi.org.uk La página de inicio de la Sociedad Británica de Histocompatibilidad e Inmunogenética contiene información sobre la tipificación y
el trasplante de tejidos, y enlaces a sitios mundiales relacionados con el MHC.
www.ebi.ac.uk/imgt/hla La sección de la base de datos internacional Immunogenetics (IMGT, ImMunoGeneTics) contiene enlaces a sitios con
información sobre la estructura genética y la genética de HLA, y listas y secuencias actualizadas para todos los alelos HLA reconocidos oficialmente por
el comité de nomenclatura HLA de la Organización Mundial de la Salud.
www.hla.alleles.org Un sitio web mantenido por HLA Informatics Group con sede en Anthony Nolan Trust en el Reino Unido, con información
actualizada sobre los números de alelos y proteínas HLA.
1. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. Un anticuerpo monoclonal específico para la β2-microglobulina se puede usar para detectar tanto moléculas MHC clases I K y D en la superficie
de las células.
b. Las células presentadoras de antígenos expresan moléculas MHC clases I y II en sus membranas.
c. Los genes MHC clase III codifican proteínas unidas a la membrana.
d. En poblaciones mezcladas, no endogámicas, es más probable que un individuo sea histocompatible con uno de sus padres que con sus
hermanos.
e. Es típico que las moléculas MHC clase II se enlacen a péptidos más largos que las moléculas clase I.
f. Todas las células nucleadas expresan moléculas MHC clase I.
g. La mayoría de los péptidos mostrados por las moléculas MHC clases I y II en las células se derivan de proteínas propias.
2. Se cruza un ratón BALB/c (H2d) con un ratón CBA (H2k). ¿Qué moléculas MHC expresará su progenie F1 en a) sus células hepáticas y b) sus
macrófagos?
3. La cepa de ratón SJL, que tiene el haplotipo H2s, tiene una deleción en el locus Eα.
a. Enumere las moléculas MHC clásicas que se expresan en la membrana de los macrófagos de los ratones SJL.
b. Si los genes clase II Eα y Eβ de una cepa H2k se transfectan en macrófagos SJL, ¿qué moléculas MHC clásicas adicionales se expresarían en los
macrófagos transfectados?
4. Dibuje diagramas que ilustren la estructura general, incluidos los dominios, de moléculas MHC clase I, moléculas MHC clase II y anticuerpos
enlazados a la membrana en células B. Señalice cada cadena y los dominios dentro de ella, las regiones de unión a antígeno y las regiones que
tienen la estructura de plegado-inmunoglobulina.
5. Uno de los rasgos característicos del MHC es el gran número de alelos diferentes en cada locus.
a. ¿Dónde están ubicados la mayoría de los residuos de aminoácidos polimórficos en las moléculas MHC? ¿Cuál es el significado de esta
localización?
b. ¿Cómo se cree que se genera y mantiene el polimorfismo MHC?

6. Como estudiante en una clase de laboratorio de inmunología, se le administraron células del bazo de un ratón inmunizado con el virus de la
coriomeningitis linfocítica (LCMV). Usted determina la actividad funcional específica del antígeno de estas células con dos ensayos diferentes. En el
ensayo 1, las células del bazo se incuban con macrófagos que se han expuesto brevemente al LCMV; la producción de interleucina (IL)-2 es una
5. Uno de los rasgos característicos del MHC es el gran número de alelos diferentes en cada locus. Universidad del Valle de Mexico
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a. ¿Dónde están ubicados la mayoría de los residuos de aminoácidos polimórficos en las moléculas MHC? ¿Cuál es el significado de esta
localización?
b. ¿Cómo se cree que se genera y mantiene el polimorfismo MHC?
6. Como estudiante en una clase de laboratorio de inmunología, se le administraron células del bazo de un ratón inmunizado con el virus de la
coriomeningitis linfocítica (LCMV). Usted determina la actividad funcional específica del antígeno de estas células con dos ensayos diferentes. En el
ensayo 1, las células del bazo se incuban con macrófagos que se han expuesto brevemente al LCMV; la producción de interleucina (IL)-2 es una
respuesta positiva. En el ensayo 2, las células del bazo se incuban con células blanco infectadas con LCMV; la lisis de las células blanco representa
una respuesta positiva en este ensayo. Los resultados de los ensayos que utilizan macrófagos y células blanco de diferentes haplotipos se
presentan en el cuadro a continuación. Tenga en cuenta que el experimento se ha configurado de una manera que excluye las respuestas
alorreactivas (reacciones contra moléculas MHC no propias).
a. ¿La actividad de qué población celular se detecta en cada uno de los dos ensayos?
b. ¿La actividad funcional de qué moléculas MHC se detecta en cada uno de los dos ensayos?
c. A partir de los resultados de este experimento, ¿qué moléculas MHC se requieren, además del LCMV, para la reactividad específica de las células
del bazo en cada uno de los dos ensayos?
d. ¿Qué experimentos adicionales podría usted realizar para confirmar inequívocamente las moléculas MHC requeridas para la reactividad
específica de antígeno de las células del bazo?
e. ¿Cuál de las cepas de ratón enumeradas en el cuadro podría haber sido la fuente de las células del bazo inmunizadas que se analizaron en los
ensayos funcionales? Dé sus razones.
Haplotipo MHC de macrófagos y

células blanco infectadas por Respuesta de las células del bazo
Cepa de ratón utilizada como virus
fuente de macrófagos y células
blanco Producción de IL-2 en respuesta a Lisis de células
K A E D macrófagos pulsados- LCMV infectadas-LCMV
(ensayo 1) (ensayo 2)
C3H k k k k + −
BALB/c d d d d − +
(BALB/cxB10.A)F1 d/k d/k d/k d/k + +
A.TL s k k d + +
B10.A(3R) b b b d − +
B10.A(4R) k k − d +/− +
7. Un clon de células TC reconoce un péptido del virus del sarampión en particular cuando es presentado por H2-Db. Otra molécula MHC tiene un
surco de unión a péptidos idéntico al de H2-Db, pero difiere de H2-Db en otros aminoácidos en el dominio α1. Prediga si la segunda molécula MHC
podría presentar este péptido del virus del sarampión al clon de células TC. Explique brevemente su respuesta.
8. Los eritrocitos humanos no están nucleados y no expresan ninguna molécula MHC. ¿Por qué es esta propiedad fortuita para las transfusiones de
sangre?
9. La hipotética combinación alélica HLA-A99 y HLA-B276 conlleva un riesgo relativo de 200 para una enfermedad rara, aún sin nombre, que es fatal
para los niños preadolescentes.
a. ¿Cada individuo con A99/276 contraerá la enfermedad?
b. ¿Todos los que tienen la enfermedad tendrán la combinación A99/B276?

podría presentar este péptido del virus del sarampión al clon de células TC. Explique brevemente su respuesta.
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8. Los eritrocitos humanos no están nucleados y no expresan ninguna molécula MHC. ¿Por qué es esta propiedad fortuita para las transfusiones de
sangre?
9. La hipotética combinación alélica HLA-A99 y HLA-B276 conlleva un riesgo relativo de 200 para una enfermedad rara, aún sin nombre, que es fatal
para los niños preadolescentes.
a. ¿Cada individuo con A99/276 contraerá la enfermedad?
b. ¿Todos los que tienen la enfermedad tendrán la combinación A99/B276?
c. ¿Con qué frecuencia se observará la combinación alélica A99/B276 en la población general? ¿Cree usted que esta combinación será más o
menos común de lo que predice la frecuencia de los dos alelos individuales? ¿Por qué?
10. Explique la diferencia entre los términos célula presentadora de antígeno y célula blanco, ya que se usan comúnmente en inmunología.
11. Defina los siguientes términos:
a. Restricción autoMHC
b. Procesamiento de antígeno
c. Antígeno endógeno
d. Antígeno exógeno
e. Residuos de anclaje
f. Inmunoproteasoma
12. Ignorando la presentación cruzada, indique si cada uno de los componentes celulares o procesos enumerados está involucrado en el
procesamiento y la presentación de antígenos exógenos (EX, exogenous), antígenos endógenos (EN, endogenous) o ambos (B, both). Explique
brevemente la función de cada punto.
a. ______ Moléculas MHC clase I
b. ______ Moléculas MHC clase II
c. ______ Cadenas invariantes (Ii)
d. ______ Hidrolasas lisosomales
e. ______ Proteínas TAP1 y TAP2
f. ______ Transporte vesicular del RER al Golgi
g. ______ Proteasomas
h. ______ Fagocitosis o endocitosis
i. ______ Calnexina
j. ______ CLIP
k. ______ Tapasina
13. Se ha demostrado que las células presentadoras de antígenos presentan al péptido de lisozima 46–61 junto con la molécula de Ak de clase II.
Cuando las células TH CD4+ se incuban con APC y lisozima nativa, o con el péptido de lisozima sintético 46–61, se produce la activación de las
células TH.
a. Si se agrega cloroquina a la mezcla de incubación se inhibe la presentación de la proteína nativa, pero el péptido continúa induciendo la
activación de las células TH. Explique por qué ocurre esto.
b. Si la adición de cloroquina se retrasa durante 3 horas, la presentación de la proteína nativa no se inhibe. Explique por qué ocurre esto.
14. Las células que pueden presentar antígeno a las células TH se han clasificado en dos grupos: APC profesionales y no profesionales.
13. Se ha demostrado que las células presentadoras de antígenos presentan al péptido de lisozima 46–61 junto con la molécula de Ak de clase II.
Cuando las células TH CD4+ se incuban con APC y lisozima nativa, o con el péptido de lisozima sintético 46–61, seUniversidad del Valle de Mexico
produce la activación de las
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células TH.
a. Si se agrega cloroquina a la mezcla de incubación se inhibe la presentación de la proteína nativa, pero el péptido continúa induciendo la
activación de las células TH. Explique por qué ocurre esto.
b. Si la adición de cloroquina se retrasa durante 3 horas, la presentación de la proteína nativa no se inhibe. Explique por qué ocurre esto.
14. Las células que pueden presentar antígeno a las células TH se han clasificado en dos grupos: APC profesionales y no profesionales.
a. Nombre los tres tipos de APC profesionales. Para cada tipo, indique si expresa moléculas MHC clase II y una señal coestimuladora constitutiva,
o debe ser activada antes de hacerlo.
b. Dé tres ejemplos de APC no profesionales. ¿Cuándo es más probable que estas células funcionen en la presentación de antígenos?
15. Prediga si la proliferación de células TH o la citolisis mediada por CTL de las células blanco ocurrirá con las siguientes mezclas de células. Las
células TH CD4+ son de ratones cebados con lisozima, y los CTL CD8+ son de ratones infectados con influenza. Utilice R para indicar una respuesta y
NR para indicar que no hay respuesta.
a. ______ Células TH H2k + macrófagos H2k pulsados con lisozima
b. ______ Células TH H2k + macrófagos H2b/k pulsados con lisozima
c. ______ Células TH H2k + macrófagos H2d cebados con lisozima
d. ______ CTL H2k + macrófagos H2k infectados con influenza
e. ______ CTL H2k + macrófagos H2d infectados con influenza
f. ______ CTL H2k + macrófagos H2d/k infectados con influenza
16. Recientemente se demostró que las moléculas de la familia CD1 presentan antígenos no peptídicos.
a. ¿Cuál es una fuente importante de antígenos no peptídicos?
b. ¿Por qué las moléculas CD1 no están clasificadas como miembros de la familia MHC, a pesar de que se asocian con la β2-microglobulina?
c. ¿Qué evidencia sugiere que la vía CD1 es diferente de la utilizada por las moléculas del MHC clásico clase I?
17. Se tiñó un portaobjetos con macrófagos mediante inmunofluorescencia, usando un anticuerpo monoclonal para el complejo TAP1/TAP2. ¿Cuál de
los siguientes compartimentos intracelulares exhibiría una tinción positiva con este anticuerpo?
a. Superficie celular
b. Retículo endoplásmico
c. Aparato de Golgi
d. Las células no serían positivas porque el complejo TAP1/TAP2 no se expresa en los macrófagos
18. Los determinantes del HLA se utilizan no sólo para la tipificación de tejidos de órganos de trasplante, sino también como un conjunto de
señalizadores en las pruebas de paternidad. Dados los siguientes fenotipos, ¿cuál de los padres potenciales es probablemente el padre biológico
real? Indique por qué cada uno puede o no puede ser el padre biológico.
HLA-A HLA-B HLA-C
Descendencia A3,43 b54,59 C5,8

Madre biológica A3,11 b59,78 C8,8
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Padre potencial 1 A3,33 b54,27 C5,5

d. Las células no serían positivas porque el complejo TAP1/TAP2 no se expresa en los macrófagos
18. Los determinantes del HLA se utilizan no sólo para la tipificación de tejidos de órganos de trasplante, sino también como un conjunto de
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señalizadores en las pruebas de paternidad. Dados los siguientes fenotipos, ¿cuál de los padres potenciales es probablemente el padre biológico
real? Indique por qué cada uno puede o no puede ser el padre biológico.
HLA-A HLA-B HLA-C
Descendencia A3,43 b54,59 C5,8
Madre biológica A3,11 b59,78 C8,8
19. Suponiendo el mayor grado de heterocigosidad, ¿cuál es el número máximo de diferentes moléculas clásicas de HLA de clase I que un individuo
puede emplear para presentar antígenos a las células T CD8+? Suponiendo que no haya genes de cadena β adicionales, ¿cuál es el número máximo
de diferentes moléculas de clase II (isoformas) que un individuo puede usar para presentar antígeno a las células T CD4+?
20. Defina los siguientes términos y dé ejemplos usando el locus HLA humano: poligenia, polimorfismo y expresión codominante. ¿Cómo contribuye
exactamente cada uno a garantizar que cada individuo pueda presentar una diversidad de antígenos?
21. ¿Cuál es el fenotipo celular que resulta de la inactivación o mutación en ambas copias del gen para la cadena invariante?
22. En términos generales, describa el proceso de presentación cruzada. ¿Qué tipos de células tienen más probabilidades de participar en la
presentación cruzada, y qué papel único desempeña este proceso en la activación de las células T CD8+ naïve?
Los pacientes con deficiencia en el transportador para el procesamiento de antígeno (TAP) tienen inmunodeficiencia parcial, así como
manifestaciones autoinmunes. En primer lugar, ¿qué células se verían afectadas por una deficiencia en la expresión del TAP? Segundo, ¿por qué cree
usted que se ve tanto la inmunodeficiencia como la autoinmunidad en las personas con este trastorno? Tercero, ¿sería posible diseñar un tratamiento
de terapia génica para esta enfermedad, dado el hecho de que un defecto genético único está implicado? Finalmente, conectando este ejemplo de
deficiencia de TAP con el Recuadro de Enfoque Clínico 7–3 y el cáncer infeccioso en los demonios de Tasmania, ¿por qué cree usted que no vemos
ninguna deficiencia inmunológica o autoinmunidad en los demonios de Tasmania con DFTD?
ANALICE LOS DATOS
Smith y sus colegas (Journal of Immunology. 2002;169:3105) examinaron la capacidad de dos péptidos para unirse a dos alotipos diferentes, Ld y Lq,
de la molécula MHC clase I del ratón. Observaron 1) el enlace de un péptido de citomegalovirus murino (MCMV; secuencia de aminoácidos
YPHFMPTNL) y 2) un péptido sintetizado, tum–P91A14–22 (TQNHRALDL). Antes y después de pulsar las células con los péptidos blanco, los
investigadores midieron la cantidad de moléculas MHC libres de péptidos en la superficie de las células que expresaban Ld, Lq o un Ld mutante donde
el triptófano había sido mutado a arginina en el aminoácido 97 (Ld W97R). La capacidad del péptido para disminuir el número relativo de formas
abiertas en la superficie celular refleja una mayor unión del péptido a las moléculas del MHC clase I. Responda las siguientes preguntas, en función de
los datos y de lo que haya aprendido al leer este libro.
a. ¿Existen diferencias alotípicas en la unión del péptido por moléculas nativas MHC clase I en la superficie celular?
b. ¿Hay alguna diferencia en la unión del péptido MCMV a Ld tras una mutación del triptófano (W)-a-arginina (R) en la molécula de Ld en la posición
97? Explique su respuesta.
c. ¿Hay alguna diferencia en la unión del péptido tum a Ld después de una mutación de triptófano (W)-a-arginina (R) en la molécula de Ld en la
posición 97? Explique su respuesta.
d. Si quisiera inducir con éxito una respuesta de células T CD8+ contra el péptido tum, ¿inyectaría un ratón que exprese Lq o Ld? Explique su
respuesta.
b. ¿Hay alguna diferencia en la unión del péptido MCMV a Ld tras una mutación del triptófano (W)-a-arginina (R) en la molécula de Ld en la posición
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97? Explique su respuesta.
c. ¿Hay alguna diferencia en la unión del péptido tum a Ld después de una mutación de triptófano (W)-a-arginina (R) en la molécula de Ld en la
posición 97? Explique su respuesta.
d. Si quisiera inducir con éxito una respuesta de células T CD8+ contra el péptido tum, ¿inyectaría un ratón que exprese Lq o Ld? Explique su
respuesta.
e. Las células T generadas contra el péptido MCMV tienen una especificidad diferente a las células T generadas contra el péptido tum cuando Ld es la
molécula MHC restrictiva. Explique cómo los diferentes péptidos pueden unirse a la misma molécula Ld y restringir/presentar el péptido a las
células T con diferentes especificidades para el antígeno.
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CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T
1. Resumir los eventos principales que transforman una célula madre hematopoyética en un linfocito T naïve maduro.
2. Describir los microambientes del timo donde sucede cada etapa del desarrollo de los linfocitos T.
3. Describir los cambios en la expresión de CD4, CD8 y TCR que ocurren durante el desarrollo de los linfocitos T.
4. Definir y describir la importancia y la base de las selecciones positiva y negativa. Articular la relación entre la selección positiva y la restricción de
MHC, así como la relación entre la selección negativa y la tolerancia central.
5. Describir el modelo de afinidad de la selección y reconocer que hay otras perspectivas sobre cómo se logra las selecciones positiva y negativa.
6. Reconocer la variedad de los linfocitos T que se generan en el timo y articular una comprensión básica de los eventos que conducen al
desarrollo de cada linaje, particularmente los linajes CD4+, CD8+ y TREG.
Timocitos en la corteza del timo. [CNRI/Science Source.]
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, Page 1 / 40
desarrollo de cada linaje, particularmente los linajes CD4+, CD8+ y TREG.
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Timocitos en la corteza del timo. [CNRI/Science Source.]
Los organismos están expuestos a un universo de patógenos notablemente diverso y generan un conjunto de variadas estrategias para involucrarlos.
Cada uno de los millones de linfocitos T y B que circulan en el cuerpo expresa un receptor de antígeno novedoso y único. Los linfocitos T generan
estos receptores a través de reordenamientos del ADN a medida que maduran en el timo, un órgano en nuestra cavidad torácica que es necesario y
está dedicado al desarrollo de los linfocitos T a partir de los precursores que llegan desde la médula ósea. Las células que entran en el timo aún no se
han comprometido a convertirse en linfocitos y no expresan receptores específicos del antígeno. Sin embargo, las células que abandonan el timo son
linfocitos T maduros funcionales que expresan receptores de linfocitos T (TCR, T-cell receptors) únicos y específicos, que son tanto tolerantes a lo
propio como restringidos a MCH propio.
TÉRMINOS CLAVE
Timocito
Corteza tímica
Médula tímica
Timocitos doble negativos (DN)
Receptor de células pre-T (pre-TCR)
Timocitos doble positivos (DP)
Restricción MHC
Autotolerancia
Selección positiva
Selección negativa
Apoptosis
está dedicado al desarrollo de los linfocitos T a partir de los precursores que llegan desde la médula ósea. Las células que entran en el timo aún no se
han comprometido a convertirse en linfocitos y no expresan receptores específicos del antígeno. Sin embargo, las células que abandonan el timo son
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linfocitos T maduros funcionales que expresan receptores de linfocitos T (TCR, T-cell receptors) únicos y específicos, que son tanto tolerantes a lo
propio como restringidos a MCH propio.
TÉRMINOS CLAVE
Timocito
Corteza tímica
Médula tímica
Timocitos doble negativos (DN)
Receptor de células pre-T (pre-TCR)
Timocitos doble positivos (DP)
Restricción MHC
Autotolerancia
Selección positiva
Selección negativa
Apoptosis
Modelo de afinidad de selección
Timocitos positivos simples (SP)
Células epiteliales del timo cortical (cTEC)
Células epiteliales tímicas medulares (mTEC)
Compromiso de linaje
Linfocitos T Reguladores (linfocitos TREG)
¿Cómo generamos un grupo tan diverso de linfocitos T que también son autorrestringidos y autotolerantes? Esta pregunta ha intrigado a los
inmunólogos durante décadas e inspiró y requirió ingenio experimental. Las innovaciones han dado sus frutos y, aunque nuestra comprensión aún
no es exhaustiva, ahora tenemos una apreciación fundamental de las notables estrategias empleadas por el timo, el cunero de linfocitos T inmaduros
o timocitos, para producir un repertorio de linfocito T funcional, seguro y útil.
En este capítulo describimos estas estrategias, dividiendo nuestra discusión sobre el desarrollo de los linfocitos T en dos fases: desarrollo temprano
de los timocitos, durante el cual se genera una población de TCR+ de linfocitos T inmaduros increíblemente diversa, y eventos de selección que
dependen de las interacciones de los TCR para dar forma a esta población, de modo que sólo las células restringidas a lo propio y que sean tolerantes
a lo propio dejarán el timo para poblar la periferia (figura de panorama general 8–1). El desarrollo temprano de los timocitos es, en gran medida,
independiente del receptor de los linfocitos T, y los transporta a través de varias etapas no comprometidas de CD4− CD8− (doble negativo, DN) a los
linfocitos T comprometidos, etapas de linfocitos T que expresan el receptor, CD4+ CD8+ (doblepositivo, DP). Los eventos específicos en esta fase
temprana incluyen los siguientes:
1. Compromiso de los precursores hematopoyéticos al linaje de linfocitos T,
2. Iniciación de los reordenamientos del gen que codifica para receptor de antígeno, y
3. Expansión de las células que han reorganizado con éxito uno de sus genes que codifican para receptor de linfocitos T (un proceso llamado
selección β).
FIGURA 8–1
DE PANORAMA GENERAL
1. Compromiso de los precursores hematopoyéticos al linaje de linfocitos T, Universidad del Valle de Mexico
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2. Iniciación de los reordenamientos del gen que codifica para receptor de antígeno, y
3. Expansión de las células que han reorganizado con éxito uno de sus genes que codifican para receptor de linfocitos T (un proceso llamado
selección β).
FIGURA 8–1
DE PANORAMA GENERAL
Desarrollo de linfocitos T en el timo
Los precursores de los linfocitos T de la médula ósea viajan al timo a través del torrente sanguíneo, se desarrollan hasta linfocitos T maduros y se
exportan a la periferia, donde pueden experimentar activación y diferenciación inducidas por el antígeno en células efectoras y células de memoria.
Cada etapa del desarrollo ocurre en un microambiente específico del timo y se caracteriza por eventos intracelulares específicos y marcadores
distintivos de la superficie celular. a) El timo es un órgano rodeado por una cápsula fibrosa que encierra múltiples lóbulos, cada uno de los cuales está
separado en dos regiones principales: la corteza externa y la médula interna. b) Los timocitos entran al timo a través de los vasos sanguíneos en la
unión corticomedular y luego viajan hacia la corteza, proliferando primero en la región justo debajo de la cápsula (la corteza subcapsular). A medida
que maduran, emigran de la corteza a la médula y finalmente salen a través de los vasos en la unión corticomedular. c) Este esquema resume la
progresión del desarrollo con más detalle. Los timocitos más inmaduros, CD4− CD8− (doble negativo, DN) pasan a través de varias etapas (DN1-DN4),
durante las cuales se comprometen con el linaje de los linfocitos T y comienzan a reorganizar los loci génicos del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell
receptor). Aquellos que reorganizan con éxito su cadena β del TCR proliferan, inician la reorganización de las cadenas α del TCR y se convierten en
timocitos CD4+ CD8+ (doble positivo, DP), que dominan el timo. Los timocitos DP experimentan las selecciones negativa y positiva en la corteza tímica.
Los timocitos seleccionados positivamente continúan madurando y migrando a la médula, donde están sujetos a otra ronda de selección negativa a
los antígenos propios que incluyen proteínas específicas del tejido. Los linfocitos T maduros expresan CD4 o CD8 (sólo positivo, SP) y dejan el timo con
el potencial de iniciar una respuesta inmune. Aunque la mayoría de los timocitos se convierten en linfocitos convencionales linfocitos T CD8+ o CD4+
TCRαβ, algunos timocitos se desarrollan en otros linajes celulares, incluidas las células dendríticas linfoides, los linfocitos T TCR γδ, los linfocitos T
asesinos naturales (NKT, natural killer T), los linfocitos T reguladores (TREG, regulatory T) y los linfocitos intraepiteliales (IEL, intraepithelial
lymphocytes), cada uno de los cuales tiene una función distinta (consúltese el texto y las figuras 8–3 y 8–5 para obtener detalles adicionales). [Parte (a)
José Luis Calvo/Shutterstock]
La segunda fase del desarrollo de los linfocitos T depende en gran medida de las interacciones del receptor de los linfocitos T y hace que estos
alcancen la madurez desde la etapa CD4+ CD8+ a la etapa CD4+ o CD8+ (sólo positivo, SP). Los eventos incluyen:
1. Selección positiva: selección para aquellas células cuyos receptores de linfocitos T muestran respuesta a MHC propio,
TCRαβ, algunos timocitos se desarrollan en otros linajes celulares, incluidas las células dendríticas linfoides, los linfocitos T TCR γδ, los linfocitos T
asesinos naturales (NKT, natural killer T), los linfocitos T reguladores (TREG, regulatory T) y los linfocitos intraepiteliales (IEL, intraepithelial
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lymphocytes), cada uno de los cuales tiene una función distinta (consúltese el texto y las figuras 8–3 y 8–5 para obtener detalles adicionales). [Parte (a)
José Luis Calvo/Shutterstock]
La segunda fase del desarrollo de los linfocitos T depende en gran medida de las interacciones del receptor de los linfocitos T y hace que estos
alcancen la madurez desde la etapa CD4+ CD8+ a la etapa CD4+ o CD8+ (sólo positivo, SP). Los eventos incluyen:
1. Selección positiva: selección para aquellas células cuyos receptores de linfocitos T muestran respuesta a MHC propio,
2. Selección negativa: selección contra aquellas células cuyos receptores de linfocitos T se unen demasiado fuerte a las combinaciones de
péptido/MHC propio, y
3. Compromiso de linaje: compromiso de los timocitos con los linajes de las células efectoras, incluidas las poblaciones de CD4+ auxiliares o CD8+
citotóxicas, así como los linfocitos T reguladores CD4+.
Comprender el desarrollo de los linfocitos T ha sido un desafío tanto para los estudiantes como para los inmunólogos. Es útil tener en cuenta el
propósito central del proceso: generar una gran población de linfocitos T que expresen una amplia gama de especificidades de los receptores que
interactúen con los complejos MHC/péptidos propio, pero que no reaccionen contra ellos.
DESARROLLO TEMPRANO DE LOS TIMOCITOS

El desarrollo de los linfocitos T se produce en el timo, el órgano linfoide primario en nuestra cavidad torácica (véase capítulo 2). Los timocitos se
producen a lo largo de nuestra vida, aunque después de la pubertad el timo se contrae (involuciona) y produce menos y menos linfocitos T con el
tiempo.
El desarrollo comienza con la llegada de pequeñas cantidades de precursores de los linfocitos inmaduros que migran desde la médula ósea, a través
de la sangre y hacia el timo, donde proliferan, se diferencian y se someten a procesos de selección que reducen sus números en 95%, pero generan
una población diversa de linfocitos T CD4+ y CD8+ naïves.
La identidad precisa de los precursores de las células de la médula ósea que dan lugar a los linfocitos T todavía se debate. Sin embargo, está claro que
estos precursores se dirigen al timo a través de los receptores de quimiocina y son multipotentes. Incluso después de su llegada, los precursores de
los timocitos, también conocidos como progenitores asentados en el timo (TSP, thymus-settling progenitors), conservan el potencial de dar lugar a los
linfocitos B, células asesinas naturales (NK, natural killer), células dendríticas (DC, dendritic cells) y algunas otras células mieloides. Estas células
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, Page 5se/ 40
comprometen completamente con el linaje de los linfocitos T sólo al final de la etapa DN2 del desarrollo de los linfocitos T (consúltese la figura
panorámica 8–1).
de la sangre y hacia el timo, donde proliferan, se diferencian y se someten a procesos de selección que reducen sus números en 95%, pero generan
una población diversa de linfocitos T CD4+ y CD8+ naïves.
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La identidad precisa de los precursores de las células de la médula ósea que dan lugar a los linfocitos T todavía se debate. Sin embargo, está claro que
estos precursores se dirigen al timo a través de los receptores de quimiocina y son multipotentes. Incluso después de su llegada, los precursores de
los timocitos, también conocidos como progenitores asentados en el timo (TSP, thymus-settling progenitors), conservan el potencial de dar lugar a los
linfocitos B, células asesinas naturales (NK, natural killer), células dendríticas (DC, dendritic cells) y algunas otras células mieloides. Estas células se
comprometen completamente con el linaje de los linfocitos T sólo al final de la etapa DN2 del desarrollo de los linfocitos T (consúltese la figura
panorámica 8–1).
El compromiso de las células madre con el linaje de los linfocitos T depende de Notch, un receptor. Notch regula varias decisiones durante el
desarrollo de los linfocitos T, incluida la elección temprana de convertirse en un linfocito T o B. Cuando una versión constitutivamente activa de
Notch1 (una de nuestras versiones de Notch) se sobreexpresa en las células madre hematopoyéticas, se desarrollan linfocitos T en lugar de linfocitos B
en la médula ósea. Recíprocamente, cuando se efectúa deleción del gen que codifica para Notch1 entre precursores hematopoyéticos, se desarrollan
células B más que células T en el timo.
La importancia de Notch en el compromiso de los linfocitos T también fue subrayada por un sistema in vitro para estudiar el desarrollo de los
linfocitos T. Se sabía que las células madre de la médula ósea se desarrollaban en linfocitos B, no en linfocitos T, cuando se cultivaban en las células
estromales de apoyo que crecían en una placa. A principios de la década de 2000, JC Zúñiga-Pflücker y colaboradores modificaron las células
estromales transfectándolas con el ligando Notch. Esto fue precisamente lo que se necesitaba para apoyar el desarrollo de células madre
hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) en el linaje de los linfocitos T (figura 8–2). Este sistema de ensayo ha sido invaluable para definir las
interacciones que controlan el desarrollo temprano de los linfocitos T y ha ayudado a los investigadores a revelar, por ejemplo, que el factor de
transcripción GATA-3 es un participante clave en el compromiso de los linfocitos T mediadas por Notch (consúltese el capítulo 2 para obtener más
información sobre los reguladores transcripcionales del desarrollo de las células sanguíneas).
FIGURA 8–2
Desarrollo de los linfocitos T a partir de las células madre hematopoyéticas en las células estromales de la médula ósea que
expresan el ligando Notch. Los investigadores pueden inducir el desarrollo linfoide a partir de las células madre hematopoyéticas in vitro,
utilizando una combinación de líneas de células estromales, citocinas solubles y factores de crecimiento, como se indica. Los investigadores
descubrieron que la señalización de Notch era la clave para inducir el desarrollo del linaje de los linfocitos T en lugar de B. Después de transfectar la
línea celular estromal con un gen que codifica el ligando de Notch (Notch1), los precursores linfoides adoptaron el linaje de los linfocitos T. De lo
contrario, se desarrollarían en linfocitos B.
utilizando una combinación de líneas de células estromales, citocinas solubles y factores de crecimiento, como se indica. Los investigadores
descubrieron que la señalización de Notch era la clave para inducir el desarrollo del linaje de los linfocitos T en lugar de B. Después de transfectar la
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línea celular estromal con un gen que codifica el ligando de Notch (Notch1), los precursores linfoides adoptaron el linaje de los linfocitos T. De lo
contrario, se desarrollarían en linfocitos B.
Los timocitos progresan a través de cuatro etapas doble negativo
El desarrollo de los linfocitos T está elegantemente organizado, espacial y temporalmente. Las diversas etapas del desarrollo tienen lugar en distintos
microentornos dentro del timo; estos microentornos proporcionan señales unidas a la membrana y solubles que regulan la maduración. Después de
llegar al timo desde la médula ósea a través de los vasos sanguíneos en el límite corticomedular, los precursores de los linfocitos T encuentran
ligandos Notch, que se expresan abundantemente por el epitelio tímico. Los precursores de los linfocitos T luego viajan a la corteza tímica externa,
donde proliferan y comienzan a expresar sus receptores de linfocitos T. De estas, las que sobreviven a los rigurosos procesos de selección maduran y
migran hacia la médula tímica antes de salir por donde llegaron, en la unión corticomedular (consúltese la figura panorámica 8–1).
Durante el tiempo que tardan las células en desarrollarse hasta la madurez en el timo (1 a 3 semanas), los timocitos pasan por una serie de etapas
definidas por cambios en su fenotipo de superficie (consúltese la figura panorámica 8–1c). Los linfocitos T más tempranas carecen de CD4 y CD8
detectables y, por tanto, se les denomina células doble negativo (DN, double-negative). Los linfocitos T DN se pueden dividir en cuatro
subconjuntos, DN1-DN4, en función de la presencia o ausencia de otras moléculas de la superficie celular, incluido el c-Kit (CD117), el receptor del
factor de crecimiento de las células madre; CD44, una molécula de adhesión; y CD25, la cadena α del receptor de la interleucina (IL, interleukin)-2
(cuadro 8–1 y figura de panorama general 8–3).
CUADRO 8–1
Desarrollo de timocitos doble negativo
Fenotipo Ubicación Descripción
DN1 c-Kit (CD117)++, De la médula ósea al Migración al timo

CD44+, CD25− timo
DN2 c-Kit (CD117)++, Corteza subcapsular Reorganización de las cadenas γ, δ y β TCR; compromiso de linaje de linfocitos T
CD44+, CD25+
detectables y, por tanto, se les denomina células doble negativo (DN, double-negative). Los linfocitos T DN se pueden dividir en cuatro
subconjuntos, DN1-DN4, en función de la presencia o ausencia de otras moléculas de la superficie celular, incluido el c-Kit (CD117), el receptor del
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factor de crecimiento de las células madre; CD44, una molécula de adhesión; y CD25, la cadena α del receptor de la interleucina (IL, interleukin)-2
(cuadro 8–1 y figura de panorama general 8–3).
CUADRO 8–1
Desarrollo de timocitos doble negativo
Fenotipo Ubicación Descripción
DN1 c-Kit (CD117)++, De la médula ósea al Migración al timo
CD44+, CD25− timo
DN2 c-Kit (CD117)++, Corteza subcapsular Reorganización de las cadenas γ, δ y β TCR; compromiso de linaje de linfocitos T
CD44+, CD25+
DN3 c-Kit (CD117)+, Corteza subcapsular Expresión de pre-TCR; selección β

CD44−, CD25+
DN4 c-Kit (CD117)low/−, De la corteza Proliferación, exclusión alélica del locus de la cadena β; comienza el reordenamiento del
CD44−, CD25− subcapsular a la corteza locus de la cadena α; se convierte en timocito DP
FIGURA 8–3
DE PANORAMA GENERAL
Cambios en la expresión y función del receptor de linfocitos T a través del desarrollo de los linfocitos T
Los timocitos DN1 y DN2 no expresan ninguna proteína receptora de los linfocitos T en su superficie. El pre-TCR se ensambla durante la transición de
la etapa de desarrollo de DN2 a DN3, cuando una cadena β del TCR reorganizada con éxito se dimeriza con la cadena pre-Tα no variante. Al igual que el
dímero de TCR αβ maduro, el pre-TCR está asociado no covalentemente con el complejo CD3. El ensamblaje exitoso de este complejo resulta en
señales intracelulares en la etapa DN3 que inducen una variedad de procesos, que incluyen la maduración de la etapa DP y el reordenamiento de la
cadena α del TCR. Una vez que un timocito ha reorganizado con éxito una cadena α del TCR (en transición entre las etapas DN4 y DP), esta cadena se
dimeriza con la cadena β de TCR, reemplazando la cadena pre-Tα y generando un TCR αβ maduro. El TCR αβ expresado por los timocitos DP también
forma complejos con CD3 y puede generar señales que conducen a una selección positiva o negativa (diferenciación o muerte, respectivamente),
dependiendo de la afinidad de su interacción con los complejos MHC/péptido que encuentra en la corteza tímica y la médula. Aunque el complejo TCR
αβ/CD3 expresado por las células SP T maduras es estructuralmente el mismo que el expresado por los timocitos DP, las señales que genera son
distintas. Responde al compromiso de alta afinidad no muriendo, sino iniciando la proliferación celular, la activación y la expresión de las funciones
efectoras. Las señales de baja afinidad generan señales de supervivencia. La base para las diferencias en la consecuencia de las señales generadas por
los complejos DP y SP TCR es aún desconocida.
Los progenitores asentados en el timo se encuentran en la etapa de desarrollo DN1 (c-Kit++ CD44+ CD25−). Aunque aún son múltiples, reciben señales
de Notch apenas entran en el entorno tímico y comienzan a restringirse al linaje de los linfocitos T. Viajan a la corteza, donde proliferan y ganan la
++ + +
expresión de CD25, convirtiéndose en timocitos DN2 (c-Kit CD44 CD25 ). Durante esta etapa crítica de desarrollo, los genes para las cadenas TCR γ, δ
y β comienzan a reorganizarse (consúltese el capítulo 6). El locus de la cadena α de TCR, sin embargo, permanece inaccesible para la maquinaria de la
αβ/CD3 expresado por las células SP T maduras es estructuralmente el mismo que el expresado por los timocitos DP, las señales que genera son
distintas. Responde al compromiso de alta afinidad no muriendo, sino iniciando la proliferación celular, la activación y la expresión de las funciones
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efectoras. Las señales de baja afinidad generan señales de supervivencia. La base para las diferencias en la consecuencia de las señales generadas por
los complejos DP y SP TCR es aún desconocida.
Los progenitores asentados en el timo se encuentran en la etapa de desarrollo DN1 (c-Kit++ CD44+ CD25−). Aunque aún son múltiples, reciben señales
de Notch apenas entran en el entorno tímico y comienzan a restringirse al linaje de los linfocitos T. Viajan a la corteza, donde proliferan y ganan la
expresión de CD25, convirtiéndose en timocitos DN2 (c-Kit++ CD44+ CD25+). Durante esta etapa crítica de desarrollo, los genes para las cadenas TCR γ, δ
y β comienzan a reorganizarse (consúltese el capítulo 6). El locus de la cadena α de TCR, sin embargo, permanece inaccesible para la maquinaria de la
recombinasa y aún no se reorganiza. En la etapa DN2 tardía, los precursores de los linfocitos T se comprometen completamente con el linaje de los
linfocitos T y reducen la expresión tanto de c-Kit como de CD44.
Las células en transición de las etapas DN2 a DN3 (c-Kit+ CD44− CD25+) continúan reorganizando sus cadenas TCR γ, TCR δ y TCR β y toman la primera
decisión importante en el desarrollo de los linfocitos T: si unirse al linaje de los linfocitos T TCR γδ o TCR-αβ. Esos linfocitos T DN3 que reorganizan con
éxito su cadena β, normalmente se comprometen con el linaje de linfocitos T TCR-αβ, pierden la expresión de CD25, detienen la proliferación y entran
en la etapa de desarrollo DN4 (c-Kitlow/–CD44− CD25−), los cuales maduran directamente en los timocitos CD4+ CD8+ DP.
CONCEPTOS CLAVE
Los progenitores de los leucocitos no comprometidos ingresan al timo desde la médula ósea. Las interacciones del ligando Notch/Notch son
necesarias para el compromiso en linfocitos T.
Los linfocitos T inmaduros se denominan timocitos, y progresan a través de varias etapas de desarrollo definidas, en términos generales, por
la expresión de los correceptores CD4 y CD8.
Los primeros timocitos no expresan CD4 ni CD8 y entran en el timo en la unión corticomedular. Maduran más en la corteza tímica, y luego
finalizan su maduración en la médula tímica; salen como células maduras por donde entraron, a través de la unión corticomedular.
Los timocitos CD4− CD8− (DN) avanzan a través de cuatro etapas de desarrollo (DN1-DN4) definidas por la expresión de CD44, CD25 y c-Kit.
Durante estas etapas, proliferan y reorganizan los genes β, δ y γ del receptor de linfocitos T (TCR, T-cell receptor).
Los timocitos expresan receptores de linfocitos T α β o γδ
Los vertebrados generan dos amplias categorías de linfocitos T: las que expresan las cadenas α y β TCR y las que expresan las cadenas γ y δ de TCR. Los
linfocitos TCR-αβ son los participantes dominantes en la respuesta inmune adaptativa en órganos linfoides secundarios. Sin embargo, los linfocitos
TCR-γδ también desempeñan un papel importante, particularmente en la protección de los tejidos de nuestra barrera para las infecciones externas.
Ambos tipos de células se generan en el timo, pero ¿cómo un linfocito toma la decisión de convertirse en una o en la otra? En gran medida, la elección
de convertirse en un linfocito T αβ o γδ está determinada por la rapidez con la que los genes que codifican cada una de las cuatro cadenas de
receptores se reorganizan con éxito.
Recuerde del capítulo 6 que los genes TCR se generan al mezclar (reorganizar) los segmentos V y J (y a veces D). El reordenamiento de los loci β, γ y δ
comienza durante la etapa DN2. Para que una célula se convierta en T αβ, esta debe generar una cadena de proteína TCR β, un evento que depende de
un solo reordenamiento V(D)J en la estructura. Para convertirse en una célula γδ, sin embargo, un timocito debe generar dos proteínas funcionales
que dependen de dos eventos de reorganización separados en la estructura. Por tanto, la probabilidad favorece el evento único y, de hecho, los
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T,
linfocitos T tienen al menos tres veces más probabilidades de convertirse en linfocitos TCR-αβ que en linfocitos TCR-γδ. Page 9 / 40
La generación de linfocitos T TCR-γδ también está regulada en el desarrollo. Los linfocitos TCR-γδ son los primeros linfocitos T que surgen como una
avalancha durante el desarrollo fetal, y brindan una función protectora muy importante, quizás incluso antes del nacimiento. Por ejemplo, los
de convertirse en un linfocito T αβ o γδ está determinada por la rapidez con la que los genes que codifican cada una de las cuatro cadenas de
receptores se reorganizan con éxito.
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Recuerde del capítulo 6 que los genes TCR se generan al mezclar (reorganizar) los segmentos V y J (y a veces D). El reordenamiento de los loci β, γ y δ
comienza durante la etapa DN2. Para que una célula se convierta en T αβ, esta debe generar una cadena de proteína TCR β, un evento que depende de
un solo reordenamiento V(D)J en la estructura. Para convertirse en una célula γδ, sin embargo, un timocito debe generar dos proteínas funcionales
que dependen de dos eventos de reorganización separados en la estructura. Por tanto, la probabilidad favorece el evento único y, de hecho, los
linfocitos T tienen al menos tres veces más probabilidades de convertirse en linfocitos TCR-αβ que en linfocitos TCR-γδ.
La generación de linfocitos T TCR-γδ también está regulada en el desarrollo. Los linfocitos TCR-γδ son los primeros linfocitos T que surgen como una
avalancha durante el desarrollo fetal, y brindan una función protectora muy importante, quizás incluso antes del nacimiento. Por ejemplo, los
estudios muestran que los linfocitos T γδ son necesarios para proteger a los ratones muy jóvenes contra el patógeno protozoario que causa la
coccidiosis. Sin embargo, la producción de linfocitos T γδ disminuye después del nacimiento, y la población de linfocitos T TCR-γδ representa sólo
0.5% de todos los linfocitos T maduros en la periferia de un animal adulto (figura 8–4).
FIGURA 8–4
Evolución temporal de la aparición de timocitos γδ y timocitos αβ durante el desarrollo fetal del ratón. El gráfico muestra el porcentaje
de células en el timo que son doble negativo (CD4− CD8−) y tienen el receptor de linfocitos T γδ (línea negra) o son doble positivo (CD4+ CD8+) y tienen el
receptor de linfocitos T αβ (línea azul). Los fetos de animales generan más linfocitos T γδ que linfocitos T αβ, pero la proporción de linfocitos T γδ
generada disminuye drásticamente después del nacimiento. Esta dominación temprana de los linfocitos TCR γδ puede tener un valor adaptativo: una
gran parte de los mismos expresan especificidades de TCR no-diversas para proteínas patógenas comunes y pueden montar una defensa rápida antes
de que el sistema inmunitario adaptativo más tradicional se haya desarrollado por completo.
La mayoría de los linfocitos TCR-γδ son muy diferentes en cuanto al fenotipo y la función de los linfocitos TCR-αβ convencionales. La mayoría no
atraviesa la etapa de DP del desarrollo de los timocitos y, en cambio, deja el timo como linfocitos T DN (CD4− CD8−) maduros. Muchos emergen del timo
con la capacidad de segregar citocinas, la cual es ganada por la mayoría de los linfocitos TCR-αβ sólo después de encontrar antígeno en los tejidos
linfoides secundarios. Además, la población de linfocitos T TCR-γδ, en su conjunto, expresa receptores que no son tan diversos como los linfocitos T
TCR-αβ. Al parecer, también reconocen antígenos no convencionales, incluidos los lípidos asociados con las moléculas de MHC no convencionales.
Muchas residen a largo plazo en la piel y los tejidos de la mucosa y se unen a las células inmunes innatas para proporcionar una primera línea de
ataque contra los microbios invasores, así como la respuesta al estrés celular.
Para el resto de este capítulo, nos centraremos en el desarrollo de los linfocitos T TCR-αβ, que constituyen la gran mayoría de los linfocitos T en el
cuerpo y se generan continuamente, incluso después de la pubertad, cuando el timo reduce su tamaño considerablemente.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos maduran en linfocitos T que expresan TCR αβ o γδ. Los timocitos que reorganizan con éxito los genes de los receptores δ y γ
maduran al linaje TCR-γδ, y los que reorganizan con éxito el gen del receptor β se comprometen con el linaje TCR-αβ.
Muchas residen a largo plazo en la piel y los tejidos de la mucosa y se unen a las células inmunes innatas para proporcionar una primera línea de
ataque contra los microbios invasores, así como la respuesta al estrés celular. Universidad del Valle de Mexico
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Para el resto de este capítulo, nos centraremos en el desarrollo de los linfocitos T TCR-αβ, que constituyen la gran mayoría de los linfocitos T en el
cuerpo y se generan continuamente, incluso después de la pubertad, cuando el timo reduce su tamaño considerablemente.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos maduran en linfocitos T que expresan TCR αβ o γδ. Los timocitos que reorganizan con éxito los genes de los receptores δ y γ
maduran al linaje TCR-γδ, y los que reorganizan con éxito el gen del receptor β se comprometen con el linaje TCR-αβ.
La mayoría de los timocitos se convierten en linfocitos TCR-αβ. Sin embargo, los linfocitos TCR-γδ son los primeros linfocitos T que maduran
durante el desarrollo fetal y pueblan la periferia en varias oleadas tempranas.
Los linfocitos TCR-γδ y TCR-αβ son funcionalmente distintos. La mayoría de los linfocitos TCR-γδ tienen una diversidad de receptores y
especificidad de antígeno limitadas. Son muy importantes en la primera respuesta a los patógenos en las superficies de la mucosa y de la piel.
Los linfocitos T TCR-αβ tienen especificidades, rangos anatómicos y funciones diversas.
Los timocitos DN se someten a la selección β, lo que resulta en la proliferación y diferenciación
Los timocitos doble negativos (DN, double-negative) que han reorganizado con éxito sus cadenas TCR β son valiosos y se identifican y expanden a
través de un proceso conocido como selección β (consúltense las figuras panorámicas 8–1 y 8–3). Este proceso involucra una proteína que se expresa
de forma única en esta etapa de desarrollo: una glicoproteína invariante de 33 kDa conocida como la cadena pre-Tα. La pre-Tα actúa como un
sustituto de la cadena α real del TCR, que aún no se ha reorganizado, y se ensambla con una cadena β traducida y reorganizada con éxito, así como
con las proteínas del complejo CD3. Este complejo TCR/CD3 inmaduro se conoce como el receptor de células pre-T (pre-TCR) (véase la figura
panorámica 8–3) y actúa como un sensor al iniciar una ruta de transducción de señales. La señalización de que el complejo pre-TCR se inicia depende
de muchas de las mismas quinasas específicas de los linfocitos T utilizadas por un TCR maduro (que se analiza en el capítulo 10). Aún no está claro si
se une o no a los ligandos. De hecho, poco o nada del complejo se expresa en la superficie celular, y algunos estudios sugieren que el ensamblaje
exitoso del complejo puede ser suficiente para activar los eventos de señalización. Otros plantean la posibilidad de que el pre-TCR realmente
interactúe con los complejos MHC/péptido, aunque con menor afinidad que las combinaciones de TCR-αβ maduras. Como aprenderá en el capítulo 9,
los linfocitos B también expresan un complejo receptor inmaduro (el pre-BCR) que está codificado por genes distintos, pero es completamente
análogo al pre-TCR.
La señalización pre-TCR en la etapa DN3 dispara la siguiente secuencia de eventos:
1. Maduración a la etapa DN4 (c-Kitlow/–CD44−CD25−).
2. Proliferación rápida en la corteza subcapsular del timo.
3. Supresión de la reorganización adicional de los genes de la cadena β del TCR, lo que resulta en la exclusión alélica del locus de la cadena β.
4. Desarrollo a la etapa CD4+ CD8+ doble positivo (DP, double-positive).
5. Cese de la proliferación.
6. Iniciación del reordenamiento de la cadena α del TCR.
Es importante tener en cuenta que la fase proliferativa antes del reordenamiento de la cadena α mejora considerablemente la diversidad del receptor
al generar clones de células con el mismo reordenamiento de la cadena β del TCR. Cada una de las células dentro de un clon puede reorganizar un gen
de la cadena α diferente, generando así una población aún más diversa que si la célula original se hubiera reorganizado en los loci de las cadenas β y α
antes de la proliferación. El reordenamiento del gen de la cadena α del TCR no comienza hasta que los timocitos doble positivos dejan de proliferar.
La mayoría de los linfocitos T reorganizan y expresan con éxito una cadena TCR β de sólo uno de sus dos alelos TCR β. Una vez que se genera una
proteína TCR β, la reorganización en el otro alelo se apaga, un fenómeno conocido como exclusión alélica. Los detalles de los mecanismos
responsables de la exclusión alélica aún están siendo investigados. Sin embargo, las señales de retroalimentación negativa de un complejo TCR-β/pre-
Tα ensamblado con éxito desempeñan claramente un papel. Las señales parecen alterar la accesibilidad del locus del gen a la actividad de RAG y
también pueden regular a la baja la expresión de RAG [recuerde del capítulo 6 que RAG1 y RAG2 son enzimas que catalizan la recombinación V(D)J].
Otros eventos, incluido el estallido proliferativo que sigue a la selección β y diluye los niveles de proteína RAG, también pueden desempeñar un papel.
Los niveles de RAG continúan cambiando después de la selección β. Se restauran tras la ráfaga proliferativa y permiten que se produzca un
reordenamiento de TCR-α. Disminuyen una vez más después de la expresión de un dímero TCR-αβ ensamblado con éxito. Curiosamente, la exclusión
alélica en el locus de la cadena α del TCR no es tan eficiente como lo es en el locus de la cadena β de TCR. Un porcentaje significativo de linfocitos T
expresa dos cadenas de proteínas TCR α diferentes.
La mayoría de los linfocitos T reorganizan y expresan con éxito una cadena TCR β de sólo uno de sus dos alelos TCR β. Una vez que se genera una
proteína TCR β, la reorganización en el otro alelo se apaga, un fenómeno conocido como exclusión alélica. Los detalles de los mecanismos
responsables de la exclusión alélica aún están siendo investigados. Sin embargo, las señales de retroalimentación negativa de un complejo TCR-β/pre-
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Tα ensamblado con éxito desempeñan claramente un papel. Las señales parecen alterar la accesibilidad del locus del gen a la actividad de RAG y
también pueden regular a la baja la expresión de RAG [recuerde del capítulo 6 que RAG1 y RAG2 son enzimas que catalizan la recombinación V(D)J].
Otros eventos, incluido el estallido proliferativo que sigue a la selección β y diluye los niveles de proteína RAG, también pueden desempeñar un papel.
Los niveles de RAG continúan cambiando después de la selección β. Se restauran tras la ráfaga proliferativa y permiten que se produzca un
reordenamiento de TCR-α. Disminuyen una vez más después de la expresión de un dímero TCR-αβ ensamblado con éxito. Curiosamente, la exclusión
alélica en el locus de la cadena α del TCR no es tan eficiente como lo es en el locus de la cadena β de TCR. Un porcentaje significativo de linfocitos T
expresa dos cadenas de proteínas TCR α diferentes.
Una vez que un timocito doble positivo (DP, double-positive) joven reordena y expresa con éxito una cadena α del TCR, esta tiene la oportunidad de
asociarse con la cadena β TCR ya producida, tomando el lugar de la cadena α pre-TCR sustituta, que ya no se expresa activamente (véase figura
panorámica 8–3). En este punto, el timo ha logrado varios “objetivos”: los precursores de células hematopoyéticas se han expandido en la corteza
subcapsular, comprometidos con el linaje de los linfocitos T, y han reorganizado un conjunto de genes TCR. Cada linfocito también ha “elegido”
convertirse en un linfocito T TCR-αβ o TCR-γδ. La población de TCR-αβ ahora expresa tanto CD4 como CD8, está lista para la segunda etapa del
desarrollo de los linfocitos T: la selección.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos que reorganizan con éxito la cadena β del TCR se detectan mediante un proceso llamado selección β. La selección β se inicia
mediante el ensamblaje de la proteína TCR β con una cadena sustitutiva invariante de TCR y las proteínas complejas CD3, que forman el pre-
TCR.
La señalización previa a TCR da como resultado un compromiso con el linaje TCR-αβ, otro estallido de proliferación, maduración hasta la etapa
de desarrollo de DP e inicio de la reorganización de TCR-α.
SELECCIONES POSITIVA Y NEGATIVA
Los timocitos CD4+ CD8+ (DP) son pequeños, no proliferantes, dominan la corteza tímica, y comprenden más de 80% de las células en el timo en su
totalidad. Significativamente, son la primera subpoblación de timocitos que expresan un complejo TCR-αβ/CD3 de superficie completamente maduro
y, por tanto, son los principales objetivos de la selección del timo (consúltese la figura panorámica 8–1). La selección tímica conforma profundamente
el repertorio de TCR de los timocitos DP, en función de la afinidad de sus receptores de linfocitos T por los MHC/péptidos que encuentran cuando
navegan por las superficies de las células epiteliales tímicas.
¿Por qué es necesaria la selección tímica? La propiedad más distintiva de un linfocito T maduro es que su TCR reconoce los antígenos peptídicos sólo
cuando se combina con moléculas de MHC propias. Este es un fenómeno conocido como restricción de MHC, y fue uno de los descubrimientos
inmunológicos más importantes del siglo XX. La otra propiedad distintiva de la población de linfocitos T maduros es que es ampliamente tolerante a
los complejos de MHC propio/péptido propio. A pesar de que los linfocitos T deben reconocer el MHC propio con cierta afinidad, no inician una
respuesta al MHC propio/péptido propio, un fenómeno conocido como autotolerancia.
Dado que el reordenamiento del gen TCR es un proceso aleatorio y que los TCR generados son únicos para cada célula, la probabilidad de que
cualquier TCR dado muestre la autorrestricción y la autotolerancia es baja. Los eventos de selección que ocurren en el timo filtran efectivamente la
gran población de timocitos DP recién generados para aquellas pocas células cuyos TCR tienen ambas propiedades.
Se requieren dos procesos de selección distintos:
Selección positiva, que selecciona para aquellos timocitos que tienen receptores capaces de unirse a las moléculas de MHC propias con baja
afinidad, lo que resulta en una restricción de MHC.
Selección negativa, que selecciona contra los timocitos que tienen receptores con alta afinidad por complejos de MHC/péptido propios, lo que
resulta en autotolerancia.
La gran mayoría de los timocitos DP (~ 98%) nunca cumplen con los criterios de selección y mueren por apoptosis dentro del timo (figura de
panorama general 8–5). La mayor parte de la muerte por timocitos DP (~ 95%) ocurre entre los timocitos que fallan en la selección positiva porque
sus receptores no reconocen específicamente las moléculas de MHC propias, un proceso conocido como muerte por abandono. Un pequeño
porcentaje de células (2 a 5%) se elimina por selección negativa. Sólo de 2 a 5% de los timocitos DP salen del timo como linfocitos T maduros.
FIGURA 8–5
Selección negativa, que selecciona contra los timocitos que tienen receptores con alta afinidad por complejos de MHC/péptido propios, lo que
resulta en autotolerancia.
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La gran mayoría de los timocitos DP (~ 98%) nunca cumplen con los criterios de selección y mueren por apoptosis dentro del timo (figura de
panorama general 8–5). La mayor parte de la muerte por timocitos DP (~ 95%) ocurre entre los timocitos que fallan en la selección positiva porque
sus receptores no reconocen específicamente las moléculas de MHC propias, un proceso conocido como muerte por abandono. Un pequeño
porcentaje de células (2 a 5%) se elimina por selección negativa. Sólo de 2 a 5% de los timocitos DP salen del timo como linfocitos T maduros.
FIGURA 8–5
DE PANORAMA GENERAL
Selecciones positiva y negativa de los timocitos en el ratón
La selección tímica implica múltiples interacciones de los timocitos DP y SP con células estromales del timo cortical y medular, así como células
dendríticas y macrófagos. La selección da como resultado una población de linfocitos T maduros que es tanto MHC propio restringida como
autotolerante. Los timocitos DP que expresan nuevos dímeros de TCR αβ exploran los complejos MHC/péptido expresados por las células epiteliales
del timo cortical (cTEC, cortical thymic epithelial cells), así como por las células dendríticas (CD, dendritic cells) corticales y los macrófagos. La gran
mayoría de los timocitos DP mueren en la corteza por abandono debido a su incapacidad para unirse a las combinaciones de MHC/péptido con
suficiente afinidad. El pequeño porcentaje cuyos TCR se unen a MHC/péptido con alta afinidad, particularmente en la superficie de las CD, mueren por
eliminación clonal (selección negativa). Aquellos timocitos DP cuyos receptores se unen a MHC/péptido con afinidad baja a intermedia se seleccionan
positivamente y maduran a linfocitos T positivos (CD4+ o CD8+). Estos migran a la médula, donde se exponen a las células epiteliales tímicas medulares
AIRE+ (mTEC, medullary thymic epithelial cells), que expresan antígenos específicos del tejido y también pueden mediar en la selección negativa. Las
células dendríticas medulares pueden adquirir antígenos de los mTEC y también mediar en esta selección.
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Las selecciones positiva y negativa garantizan que estos linfocitos T maduros expresen TCR con baja afinidad por los complejos MHC propio/péptido
propio, siempre que se presenten en el timo. Por otro lado, no hay garantía de que estos linfocitos T maduros expresen receptores que sean útiles
ante cualquier infección. De hecho, la capacidad del sistema inmunitario adaptativo para responder a una infección depende completamente de la
apuesta de que al menos uno de los millones de linfocitos T que sobreviven a la selección tímica con un TCR generado al azar se unirá y reaccionará al
menos uno de los MHC/combinaciones de péptidos extraños generados por una célula presentadora de antígeno (APC, antigen-presenting cell). Esta
es una apuesta que ha dado buenos resultados en nuestra historia evolutiva.
En esta sección, describimos brevemente la evidencia experimental de la participación del timo en la restricción de MHC. También describimos lo que
se sabe actualmente sobre los procesos de selecciones positivos y negativos, así como los modelos desarrollados para explicar lo que se conoce como
la “paradoja tímica”.
Los timocitos “aprenden” la restricción de MHC en el timo
La evidencia inicial del papel del timo en la selección del repertorio de los linfocitos T provino de los experimentos con ratones quiméricos realizados
por R. M. Zinkernagel y colaboradores. Recuerde que Zinkernagel ganó el Premio Nobel por demostrar que los linfocitos T maduros están restringidos
por el MHC (es decir, necesitan reconocer el antígeno en el contexto del MHC de su hospedero para responder; consulte el recuadro de experimento
clásico 7–4). Sin embargo, él y sus colaboradores tenían curiosidad por saber cómo los linfocitos T se “restringían” como tales. Consideraron dos
posibilidades: 1) o bien el linfocito T y la APC simplemente debían tener tipos MHC coincidentes (es decir, un linfocito T de la cepa “A” tenía que ver una
célula presentadora de antígeno de la cepa “A”); o 2) los linfocitos T, independientemente de su propio tipo de MHC, “aprendieron” el tipo de MHC de
su hospedero en algún momento durante el desarrollo. Zinkernagel y colaboradores pensaron que tal aprendizaje podría tener lugar en el timo, el
cunero de linfocitos T. Para determinar si se podía “enseñar” a los linfocitos T a reconocer el MHC hospedero, extrajeron el timo de los ratones F1
(timectomizado) e irradiaron (A × B) para que no tuvieran un sistema inmunitario funcional (figura 8–6). Luego reconstituyeron las células
hematopoyéticas con una infusión intravenosa de células de médula ósea (A × B) F1, pero reemplazaron el timo con uno de un ratón de tipo B. (Para
estar seguros de que el injerto del timo no contenía ningún linfocito T maduro, lo irradiaron antes del trasplante.)
FIGURA 8–6
Demostración experimental de que el timo selecciona para la maduración sólo aquellos linfocitos T cuyos receptores de linfocitos
T reconocen el antígeno presentado en los linfocitos blanco con el haplotipo del timo. Los ratones de control (A × B) F1 infectados con
LCMV producen linfocitos T maduros que pueden matar tanto las células infectadas de la cepa A como las células infectadas de la cepa B, lo que
demuestra que estos linfocitos T están restringidos a las moléculas del MHC expresadas por la cepa A (H2a) y cepa B (H2b). Para determinar la
participación del timo en la especificidad de la restricción de los linfocitos T, los investigadores injertaron timectomizados e irradiaron letalmente (A ×
B) ratones F1 (H2a/b) con una cepa B (H2b) del timo, luego lo reconstituyeron con (A × B) F1 células de la médula ósea. Después de la infección con
FIGURA 8–6
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Demostración experimental de que el timo selecciona para la maduración sólo aquellos linfocitos T cuyos receptores de linfocitos
T reconocen el antígeno presentado en los linfocitos blanco con el haplotipo del timo. Los ratones de control (A × B) F1 infectados con
LCMV producen linfocitos T maduros que pueden matar tanto las células infectadas de la cepa A como las células infectadas de la cepa B, lo que
demuestra que estos linfocitos T están restringidos a las moléculas del MHC expresadas por la cepa A (H2a) y cepa B (H2b). Para determinar la
participación del timo en la especificidad de la restricción de los linfocitos T, los investigadores injertaron timectomizados e irradiaron letalmente (A ×
B) ratones F1 (H2a/b) con una cepa B (H2b) del timo, luego lo reconstituyeron con (A × B) F1 células de la médula ósea. Después de la infección con
LCMV, se analizaron las células citotóxicas CD8+ (CTL) del ratón reconstituido para determinar su capacidad de destrucción de la cepa A marcada con
51Cr o los linfocitos blanco de la cepa B infectadas con LCMV. Sólo se lisaron los linfocitos blanco de la cepa B, lo que sugiere que el timo injertado con
H2b había seleccionado para la maduración sólo aquellos linfocitos T que podían reconocer el antígeno combinado con las moléculas de H2b MHC.
En este sistema experimental, los progenitores de linfocitos T de la médula ósea (A × B) F1 maduraron dentro de un timo que expresa únicamente
moléculas MHC del haplotipo B en sus células estromales. ¿Serían estos linfocitos T (A × B) F1 ahora MHC restringidos al haplotipo B del timo en el que
se desarrollaron? O, dado que expresaron ambos MHC A y B, ¿podrían reconocer los haplotipos MHC A y B? Para responder a esta pregunta, los
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investigadores infectaron a los ratones quiméricos con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; el antígeno)
y extrajeron los linfocitos T maduros inmunizados para ver qué linfocitos blanco (APC) infectadas con LCMV podían matar. Probaron estos linfocitos T
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En este sistema experimental, los progenitores de linfocitos T de la médula ósea (A × B) F1 maduraron dentro de un timo que expresa únicamente
moléculas MHC del haplotipo B en sus células estromales. ¿Serían estos linfocitos T (A × B) F1 ahora MHC restringidos al haplotipo B del timo en el que
se desarrollaron? O, dado que expresaron ambos MHC A y B, ¿podrían reconocer los haplotipos MHC A y B? Para responder a esta pregunta, los
investigadores infectaron a los ratones quiméricos con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus; el antígeno)
y extrajeron los linfocitos T maduros inmunizados para ver qué linfocitos blanco (APC) infectadas con LCMV podían matar. Probaron estos linfocitos T
contra APC infectadas de ratones de la cepa A y de la cepa B. Como se muestra en la figura 8–6, los linfocitos T de los ratones quiméricos sólo podrían
lisar los linfocitos blanco infectados con LCMV de ratones de la cepa B. Por tanto, el haplotipo MHC del timo en el que se desarrollan los linfocitos T
determina su restricción de MHC. Los linfocitos T “aprendieron” a qué MHC se les restringe durante sus primeros días en el timo. Aunque antes nos
referimos a este proceso como “educación de linfocitos T”, ahora sabemos que es la consecuencia de un proceso de selección brutal.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos DP son la subpoblación más abundante en el timo y son las primeras células que expresan un TCR αβ maduro. Navegan por el
córtex del timo y son objetivos de selecciones tanto positiva como negativa, la cual es responsable de la restricción de MCH propio y la
tolerancia propia, respectivamente.
Zinkernagel y colaboradores demostraron que la selección tímica positiva es responsable de la restricción del MCH propio mediante el
trasplante de ratones que expresan un conjunto de proteínas MHC con un timo que manifiesta un grupo distinto de proteínas MHC. Los
linfocitos T que se desarrollaron en estos ratones sólo restringieron al MHC expresado por el timo.
Los linfocitos T experimentan selecciones positiva y negativa
En el timo, los timocitos sondean las superficies de múltiples tipos de células, incluidas las células epiteliales del timo cortical y medular, las
dendríticas e incluso los linfocitos B. La mayoría de estas expresan altos niveles de moléculas MHC de clase I y clase II en su superficie. Estas moléculas
de MHC propias presentan péptidos propios, que se derivan de proteínas intracelulares y/o extracelulares que se degradan en el curso normal del
metabolismo celular. Los timocitos DP se someten a las selecciones positiva y negativa, dependiendo de las señales que reciben cuando encuentran
combinaciones de MHC propio/péptido propio con sus TCR. Las células epiteliales del timo cortical proporcionan señales únicas que median la
selección positiva y varios tipos de células diferentes, incluidas las células epiteliales medulares, las células dendríticas y los linfocitos B, son capaces
de mediar en la selección negativa.
Un modelo para el desarrollo de los timocitos que proporciona un marco particularmente útil para comprender las selecciones positiva y negativa se
conoce como el modelo de la afinidad de la selección (consúltese la figura 8–5). Aunque sabemos que algunos aspectos de este modelo son
demasiado simplistas, sus principios fundamentales siguen siendo relevantes y un excelente punto de partida para una comprensión más sofisticada
de la selección del timo. Brevemente, el modelo establece que los timocitos DP tienen uno de los tres destinos que dependen de la afinidad de sus
nuevos receptores de linfocitos T para las combinaciones de MHC/péptido propio que encuentran. Si sus TCR recién generados no se unen a ninguno
de los MHC/péptido propio que encuentran en las células estromales, morirán por abandono. Si se unen con demasiada fuerza a los complejos
MHC/péptido propio con los que se encuentran, se seleccionarán negativamente y, finalmente, se destruirán. Si se unen con una afinidad baja, “justo
la correcta” a los complejos MHC/péptido propio, serán seleccionados positivamente y madurarán a la etapa de desarrollo de un solo positivo
(SP). Aquí, revisamos los orígenes del modelo y discutimos algunas de las modificaciones que han sido sugeridas por datos recientes. Consulte el
recuadro de experimento clásico 8–1 para obtener información experimental que respalde este modelo proveniente de los primeros ratones
transgénicos TCR.
RECUADRO 8–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Los conocimientos sobre la selección tímica del primer ratón transgénico TCR han superado la prueba
del tiempo
A fines de la década de 1980, Harald von Boehmer y colaboradores publicaron una serie de experimentos seminales que proporcionaron evidencia
directa y convincente de la influencia de las interacciones de los receptores de los linfocitos T en las selecciones positiva y negativa. Reconocieron
que para entender cómo funcionaban las selecciones positiva y negativa, tendrían que ser capaces de rastrear y comparar el destino de los
timocitos con las especificidades definidas de los receptores de linfocitos T. Pero, ¿cómo podría uno hacer eso si cada uno de los cientos de
millones de timocitos normales expresan un receptor diferente? Los investigadores decidieron desarrollar un sistema en el que todos los
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, timocitos
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expresaran un receptor de linfocitos T de especificidad conocida, y de ese modo generaron uno de los primeros ratones transgénicos TCR.
Los animales transgénicos se fabrican inyectando un gen bajo el control de un promotor definido en un óvulo fertilizado (un cigoto; véase capítulo
del tiempo
A fines de la década de 1980, Harald von Boehmer y colaboradores publicaron una serie de experimentos seminales que proporcionaron evidencia
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directa y convincente de la influencia de las interacciones de los receptores de los linfocitos T en las selecciones positiva y negativa. Reconocieron
que para entender cómo funcionaban las selecciones positiva y negativa, tendrían que ser capaces de rastrear y comparar el destino de los
timocitos con las especificidades definidas de los receptores de linfocitos T. Pero, ¿cómo podría uno hacer eso si cada uno de los cientos de
millones de timocitos normales expresan un receptor diferente? Los investigadores decidieron desarrollar un sistema en el que todos los timocitos
expresaran un receptor de linfocitos T de especificidad conocida, y de ese modo generaron uno de los primeros ratones transgénicos TCR.
Los animales transgénicos se fabrican inyectando un gen bajo el control de un promotor definido en un óvulo fertilizado (un cigoto; véase capítulo
20). El gen, o muchas copias del gen, se incorporarán al azar en el genoma del cigoto. Por tanto, el gen estará presente en todas las células del ratón
que se desarrollan a partir de ese cigoto; sin embargo, sólo las células que pueden activar el promotor expresarán el gen.
El equipo de Von Boehmer desarrolló los primeros animales transgénicos TCR mediante el aislamiento de los genes TCR α y TCR β totalmente
reorganizados de una línea de linfocitos T CD8+ madura que se sabía que era específica para un antígeno expresado sólo en ratones machos (el
antígeno “HY”) en el contexto de las moléculas de H2-Db MHC de clase I (figura 1). Generaron una construcción genética que incluía ambos genes
reorganizados bajo el control de un promotor específico de los linfocitos T e inyectaron esto en un cigoto de ratón. Dado que los transgenes del
receptor ya se habían reorganizado, se reprimieron otros reordenamientos del gen TCR en los ratones transgénicos (debido al fenómeno de la
exclusión alélica; consúltese el texto y el capítulo 6); por tanto, un porcentaje muy alto de los timocitos en los ratones transgénicos expresaron las
combinaciones de αβ TCR específicas para H-Y/H2-Db. (Resulta que no todos los timocitos expresaron esta combinación de TCR. ¿Por qué no?
Recuerde que la exclusión alélica no funciona bien para el locus de la cadena α de TCR en particular.)
La elección de las especificidades del equipo fue muy inteligente. Debido a que todos los timocitos expresaron una especificidad de TCR antígeno
antimasculino, los investigadores pudieron comparar directamente el fenotipo de los timocitos autorreactivos y los monocitos activadores no
autorizables simplemente comparando los ratones machos y hembras en la misma camada. Debido a que se conocía la restricción MHC del TCR,
también podían observar la influencia del haplotipo MHC en el desarrollo de los timocitos simplemente criando a los ratones con otras cepas
consanguíneas.
En la figura 1 se muestra una comparación de la expresión de CD4+ versus CD8+ entre los timocitos en ratones H2-Db macho frente a las hembras.
Los datos primarios de una de las primeras publicaciones se muestran en la figura 2 y representan datos de citometría de flujo de expresión de los
timocitos CD4 y CD8. El perfil citométrico de flujo (véase capítulo 20) de un timo de tipo natural típico se muestra en la figura 2a y se puede usar para
comparación. En este perfil, el estado de expresión de CD8 de una célula se muestra en el eje x, y el estado de expresión de CD4, en el eje y. Los datos
se cuantifican en la esquina superior derecha del perfil. Como puede ver, más de 80% de los timocitos normales son DP, de 10% a 15% son positivos
para CD4, 3% a 5% son células positivas para CD8, y sólo un pequeño porcentaje de las células son DN. ¿En qué se diferencian los fenotipos CD4
frente a CD8 de los ratones transgénicos H-Y TCR macho y hembra (figura 2b), y ¿qué nos dice esto?
Los timocitos en ratones hembras se encuentran en todas las etapas de desarrollo: DN, DP y SP. De hecho, parece que tienen una gran cantidad de
timocitos CD8+ SP maduros. Volveremos a esto en breve. Los ratones machos, sin embargo, tienen pocos timocitos DP transgénicos anti-H-Y TCR.
Estos datos muestran que en un entorno en el que los timocitos DP se exponen al antígeno para el que son específicos (en este caso, el antígeno H-Y
masculino), se eliminan. Este resultado fue totalmente consistente con el concepto de selección negativa y mostró que las células autorreactivas se
eliminaron del repertorio en desarrollo, tal vez en la etapa de DP. Sin embargo, los ratones ofrecieron ideas sobre muchos más aspectos de la
selección tímica.
La evidencia del papel de las interacciones TCR en la selección positiva, por ejemplo, provino de un experimento diferente en el que los
investigadores preguntaron qué pasaría si el elemento restrictivo “correcto”, H2-Db, no estuviera presente en el ratón. Para hacer esto, realizaron
retrocruzamientos de sus ratones transgénicos TCR a ratones que expresaban un haplotipo H2 diferente, un ratón H2-Dd. (Para aquellos que
quieran repasar su genética, determine qué cruzamientos haría para hacer esto, e incluya un plan para evaluar el genotipo de sus ratones.) La
figura 2c muestra el fenotipo CD4 frente a CD8 de los timocitos transgénicos H-Y TCR de los ratones hembras H2-Db/d y ratones H2-Dd. ¿Qué
encontraron?
Las hembras H2-Dd no tenían linfocitos T maduros, lo que indica que, en ausencia del haplotipo MHC al que se restringía el TCR, los timocitos no
podían madurar más allá de la etapa DP. Estos datos proporcionaron evidencia directa de la necesidad de una interacción TCR/MHC propia para
que ocurra la maduración de los timocitos (selección positiva).
Estos experimentos “simples” también revelaron una tercera característica del desarrollo tímico e iniciaron una controversia que aún hoy resuena.
Vuelva a la figura 2b y observe los datos del ratón hembra. A diferencia de los timocitos de tipo natural, que típicamente incluyen de 3 a 5% de
linfocitos T CD8+, 46% de los timocitos en desarrollo en el transgénico TCR anti-H-Y eran células CD8+ maduras. ¿Qué significa esto? Recuerde que la
línea de linfocitos T de la que provinieron originalmente los genes de los TCR era una línea de linfocitos T CD8+, restringida a MHC de clase I (H2-Db).
Estos datos mostraron que la especificidad de restricción MHC del TCR (en este caso, una restricción para la clase I) influyó en su elección de linaje
CD4 frente a CD8. En otras palabras, los resultados sugirieron que los timocitos con nuevos TCR que se unían preferentemente a la clase II se
Las hembras H2-Dd no tenían linfocitos T maduros, lo que indica que, en ausencia del haplotipo MHC al que se restringía el TCR, los timocitos no
podían madurar más allá de la etapa DP. Estos datos proporcionaron evidencia directa de la necesidad de una interacción TCR/MHC propia para
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que ocurra la maduración de los timocitos (selección positiva).
Estos experimentos “simples” también revelaron una tercera característica del desarrollo tímico e iniciaron una controversia que aún hoy resuena.
Vuelva a la figura 2b y observe los datos del ratón hembra. A diferencia de los timocitos de tipo natural, que típicamente incluyen de 3 a 5% de
linfocitos T CD8+, 46% de los timocitos en desarrollo en el transgénico TCR anti-H-Y eran células CD8+ maduras. ¿Qué significa esto? Recuerde que la
línea de linfocitos T de la que provinieron originalmente los genes de los TCR era una línea de linfocitos T CD8+, restringida a MHC de clase I (H2-Db).
Estos datos mostraron que la especificidad de restricción MHC del TCR (en este caso, una restricción para la clase I) influyó en su elección de linaje
CD4 frente a CD8. En otras palabras, los resultados sugirieron que los timocitos con nuevos TCR que se unían preferentemente a la clase II se
convertirían en linfocitos T maduros CD4+ SP, y los timocitos con TCR que se unían preferentemente a la clase I se desarrollarían en linfocitos T
maduros CD8+ SP.
Las conclusiones fundamentales de este conjunto de experimentos ahora clásico han superado la prueba del tiempo y han sido respaldadas por
muchos otros experimentos igualmente inteligentes: 1) La selección negativa de las células autorreactivas resulta en su eliminación en la etapa DP y
más allá. (Más tarde, quedó claro que el promotor que controlaba estos primeros transgenes H-Y TCR permitía una expresión anterior a la normal
del TCR, lo que daba como resultado la eliminación de las células autorreactivas en un punto de desarrollo anterior a lo habitual. Los experimentos
ahora indican que la selección negativa puede ocurrir en múltiples etapas, no sólo la DP sino también las etapas iniciales de desarrollo de SP.) 2) La
selección positiva implica una interacción de baja afinidad entre el TCR de los timocitos y las interacciones de MCH/péptido propio. 3) El
compromiso con el linaje CD4 frente a CD8 se determina por la preferencia del TCR para MHC clase I frente a la clase II. Precisamente, como ocurre
este último evento, se genera una intensa controversia (véase el texto).
REFERENCIA
von Boehmer H, Teh H and Kisielow P. 1989. The thymus selects the useful, neglects the useless and destroys the harmful. Immunology Today.10:57.
FIGURA 1
Demostración experimental de que la selección negativa de timocitos requiere tanto antígeno propio como MHC propio, y la
selección positiva requiere MHC propio. En este experimento, se generaron transgénicos H2-Db masculinos y femeninos inyectando transgenes
TCR específicos para el antígeno H-Y más la molécula Db MHC en los cigotos. El antígeno H-Y se expresa sólo en los machos. Los ratones H2-Dd también
se generaron mediante retrocruzamiento de estos transgénicos en una cepa H2d (por ejemplo, BALB/c). El análisis FACS de los timocitos de los
transgénicos mostró que los linfocitos T CD8+ maduros que expresan el transgén estaban ausentes en los ratones H2-Db machos, pero aparecían en
los ratones H2-Db hembras, lo que sugiere que los timocitos que se unen con alta afinidad a un antígeno propio (en este caso el antígeno H-Y en los
ratones machos), se eliminan durante el desarrollo tímico. Los resultados también muestran que los timocitos DP, pero no los CD8+, se desarrollan en
ratones hembras H2-Dd, que no expresan el MHC propio apropiado. Estos hallazgos indican que la selección positiva y la maduración requieren
interacciones de MHC propio. [Datos de Von Boehmer H. y Kisielow P. Self-nonself discrimination by T cells. Science. 1990;248:1369.]
los ratones H2-Db hembras, lo que sugiere que los timocitos que se unen con alta afinidad a un antígeno propio (en este caso el antígeno H-Y en los
ratones machos), se eliminan durante el desarrollo tímico. Los resultados también muestran que los timocitos DP, pero no los CD8+, se desarrollan en
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ratones hembras H2-Dd, que no expresan el MHC propio apropiado. Estos hallazgos indican que la selección positiva y la maduración requieren
interacciones de MHC propio. [Datos de Von Boehmer H. y Kisielow P. Self-nonself discrimination by T cells. Science. 1990;248:1369.]
FIGURA 2
Datos primarios de los experimentos resumidos en la figura 1. La tinción relativa con un anticuerpo anti-CD8 se muestra en el eje x, y la
tinción relativa con un anticuerpo anti-CD4 aparece en el eje y. Los fenotipos DP, DN, CD4 SP y SP CD8 se dividen en cuadrantes y los porcentajes se
dan por cuadrante. a) Fenotipo CD4 frente a CD8 de un timo natural. b) CD4 frente a fenotipo CD8 de timocitos de H-Y TCR transgénicos H2b macho y
hembra. c) Fenotipo CD4 frente a CD8 de timocitos desde H-Y TCR transgénico H2b/d y H2d/d hembra. [Reimpreso con permiso de American Association
for the Advancement of Science, from Harald von Boehmer and Pawel Kisielow, Science, Self-nonself discrimination by T cells. Science. 1990, June 15;
248(4961):1369–1373, Figura 1. Permiso transferido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Las células estromales tímicas incluyen células epiteliales corticales y medulares, tipos múltiples de células dendríticas y linfocitos B tímicos.
Desempeñan roles esenciales en las selecciones positiva y negativa y deben formar parte de nuestra visualización de los eventos de selección tímica.
Los timocitos DP jóvenes están en contacto íntimo con estas células estromales y, a medida que migran a través del timo, “recorren” los muchos
complejos MHC/péptidos propios que se muestran en las superficies de las células estromales. Además de expresar altos niveles de proteínas MHC de
clase I y clase II, algunas células estromales tienen la capacidad de generar y presentar péptidos únicos, una característica que analizaremos en breve.
Algunos extienden procesos largos que entran en contacto con muchos timocitos en desarrollo. Algunos también expresan ligandos estimulantes,
incluidos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) (véase capítulo 10).
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos DP tienen uno de los tres destinos dependiendo de la afinidad de su TCR para los complejos de MCH/péptido propio expresados
por las células del estroma tímico.
La mayoría de los timocitos mueren porque no se unen a MHC/péptido con suficiente afinidad (un fallo en la selección positiva o la muerte por
abandono). Algunos (2 a 5%) mueren porque se unen a los MHC/péptidos con alta afinidad (selección negativa). Un porcentaje igualmente
pequeño de timocitos madura con éxito al unirse a MHC/péptidos con la afinidad intermedia correcta (selección positiva).
complejos MHC/péptidos propios que se muestran en las superficies de las células estromales. Además de expresar altos niveles de proteínas MHC de
clase I y clase II, algunas células estromales tienen la capacidad de generar y presentar péptidos únicos, una característica que analizaremos en breve.
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Algunos extienden procesos largos que entran en contacto con muchos timocitos en desarrollo. Algunos también expresan ligandos estimulantes,
incluidos CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) (véase capítulo 10).
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos DP tienen uno de los tres destinos dependiendo de la afinidad de su TCR para los complejos de MCH/péptido propio expresados
por las células del estroma tímico.
La mayoría de los timocitos mueren porque no se unen a MHC/péptido con suficiente afinidad (un fallo en la selección positiva o la muerte por
abandono). Algunos (2 a 5%) mueren porque se unen a los MHC/péptidos con alta afinidad (selección negativa). Un porcentaje igualmente
pequeño de timocitos madura con éxito al unirse a MHC/péptidos con la afinidad intermedia correcta (selección positiva).
Aunque el modelo de afinidad de selección no explica todos los aspectos de las selecciones negativa y positiva, sigue siendo un punto de
partida útil para comprender estos procesos.
La selección positiva garantiza la restricción de MHC
En la corteza tímica, los timocitos generados CD4+ CD8+ primero exploran las superficies de las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical
thymic epitelial cells), que son únicas en su capacidad para mediar en la selección positiva. Si un timocito DP expresa un TCR que reconoce un
complejo MHC/péptido propio en la superficie de cTEC, experimentará una selección positiva, proceso que induce tanto la supervivencia como la
diferenciación de los timocitos DP. Sorprendentemente, más de 90% de los timocitos CD4+ CD8+ nunca comprometen el MHC péptidos que encuentran
con sus TCR. O bien no han generado una combinación funcional de TCR-αβ, o la combinación no se une a los complejos de MHC/péptido con
suficiente afinidad. Estas células han “fallado” la prueba de selección positiva, no reciben señales de supervivencia a través de sus TCR y, en un plazo
de 3 a 4 días, experimentan una forma de apoptosis denominada muerte por abandono.
Se piensa que las interacciones TCR/MHC/péptido propio que inician la selección positiva son al menos tres veces más bajas en intensidad que las
interacciones que inician señales de selección negativas (figura 8–7). Todavía no entendemos completamente cómo las señales de TCR de selección
positiva de baja afinidad inician un programa de maduración. La proteína de señalización, Themis, se expresa específicamente por los timocitos y
parece ser necesaria para la selección positiva. Es probable que la comprensión de su papel conduzca a una interpretación más completa de las
señales que inducen la maduración de los timocitos DP.
FIGURA 8–7
Relación entre la afinidad de los TCR y la selección. Esta figura ilustra esquemáticamente la asociación entre el destino de los timocitos y la
afinidad de su TCR por los complejos de MHC/péptido propios que encuentran en el timo. Menos de 5% de los timocitos producen TCR que se unen a
los complejos de MHC/péptido con alta afinidad. La mayoría de estos serán eliminados por selección negativa. Algunos (con afinidad relativamente
alta) se convertirán en linfocitos T reguladores y en otros tipos de células especializadas. Más de 90% de los timocitos generan TCR que no se unen a
los complejos MHC/péptido o lo hacen con una afinidad muy baja. Estos mueren por abandono. Menos de 5% genera TCR que se unen con la afinidad
intermedia correcta a los complejos de MHC/péptido propios. Estos sobrevivirán y madurarán en linfocitos T CD4+ y CD8+.
los complejos de MHC/péptido con alta afinidad. La mayoría de estos serán eliminados por selección negativa. Algunos (con afinidad relativamente
alta) se convertirán en linfocitos T reguladores y en otros tipos de células especializadas. Más de 90% de los timocitos generan TCR que no se unen a
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los complejos MHC/péptido o lo hacen con una afinidad muy baja. Estos mueren por abandono. Menos de 5% genera TCR que se unen con la afinidad
intermedia correcta a los complejos de MHC/péptido propios. Estos sobrevivirán y madurarán en linfocitos T CD4+ y CD8+.
Aunque la importancia de las células epiteliales del timo cortical en este proceso está establecida, la base molecular de su capacidad única para
mediar en la selección positiva también sigue siendo un misterio interesante. Trabajos recientes muestran que su maquinaria de presentación de los
antígenos es única y genera una variedad distinta de péptidos, que pueden tener características que mejoran la interacción de baja afinidad con el
TCR.
¿Cuál es el valor adaptativo de la selección positiva? ¿Por qué no evolucionamos a un sistema que selecciona negativamente, pero deja intacto el
repertorio de receptores de los linfocitos T? Algunos han sugerido que la reducción del repertorio es importante para aumentar la eficiencia de la
selección negativa, así como para aumentar la eficiencia de las respuestas de los linfocitos T periféricos. Sin una selección positiva, el sistema estaría
saturado de una gran cantidad de células que rara vez reconocerán algo, lo que reduce enormemente la probabilidad de que un linfocito T encuentre
“su” antígeno en un tiempo razonable. Esta es una especulación coherente; sin embargo, la selección positiva también puede ofrecer ventajas más
sutiles que a menudo han inspirado la discusión en este campo.
CONCEPTOS CLAVE
Las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical thymic epithelial cells) median la selección positiva.
Las señales de afinidad baja/intermedia entre los timocitos DP y los péptidos MHC propios en cTEC producen una selección positiva, lo que
desencadena un programa de maduración que envía las células a la médula e inicia su compromiso con los linajes positivos únicos de CD4+ o
CD8+. La selección positiva requiere la molécula de señalización específica de los timocitos, Themis.
La gran mayoría de los timocitos (más de 90%) no interactúan con ningún MHC/péptidos propios expresados por el epitelio tímico y mueren
por abandono.
La selección negativa (tolerancia central) asegura la autotolerancia
Los timocitos CD4+ CD8+ autorreactivos con receptores de alta afinidad para combinaciones de MHC propio/péptido propio son potencialmente
peligrosos para un organismo, y muchos de ellos mueren por selección negativa en el timo. La selección negativa se define ampliamente como
cualquier proceso que libera un repertorio de clones autorreactivos y es responsable de la tolerancia central. Los errores en el proceso de selección
negativa generan una serie de trastornos autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 (consúltese el Enfoque clínico, recuadro 8–2).
por abandono.
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La selección negativa (tolerancia central) asegura la autotolerancia
Los timocitos CD4+ CD8+ autorreactivos con receptores de alta afinidad para combinaciones de MHC propio/péptido propio son potencialmente
peligrosos para un organismo, y muchos de ellos mueren por selección negativa en el timo. La selección negativa se define ampliamente como
cualquier proceso que libera un repertorio de clones autorreactivos y es responsable de la tolerancia central. Los errores en el proceso de selección
negativa generan una serie de trastornos autoinmunes, incluida la diabetes tipo 1 (consúltese el Enfoque clínico, recuadro 8–2).
RECUADRO 8–2
ENFOQUE CLÍNICO: ¿De qué modo los linfocitos T que causan la diabetes tipo 1 escapan a la selección negativa?
Tenemos una amplia apreciación del dolor causado por la enfermedad autoinmune y su progresión clínica. También hemos adquirido una
comprensión más profunda de los mecanismos detrás de la tolerancia inmune, pero aún sabemos poco sobre los orígenes precisos de los
trastornos autoinmunes. Indiscutiblemente, la causa principal de la enfermedad autoinmune es el escape de los linfocitos autorreactivos (linfocitos
B, linfocitos T o ambos) de la selección negativa. Sorprendentemente, se sabe poco sobre las razones de este escape, o la especificidad y el fenotipo
de los linfocitos escapados que causan incluso trastornos mejor caracterizados, como la diabetes tipo 1 (T1D, type 1 diabetes), la esclerosis múltiple
(MS, multiple sclerosis), la artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) y el lupus sistémico eritematoso (SLE, systemic lupus erythematosus).
El trabajo reciente en una cepa de ratón diabético no obeso (NOD, nonobese diabetic), que es marcadamente susceptible a la diabetes tipo 1, arrojó
luz sobre las características de los linfocitos T autorreactivos que causan la enfermedad, y reveló algunas razones interesantes para su escape de la
tolerancia central. T1D es una enfermedad autoinmune causada por los linfocitos T que destruyen los linfocitos beta de los islotes productores de
insulina en el páncreas. Muchos de los linfocitos T autorreactivos realmente reconocen un péptido específico de la propia proteína de la insulina.
Cuando Emil Unanue y colaboradores examinaron la fina especificidad de los linfocitos T que se habían infiltrado en las células de los islotes en
ratones propensos a la diabetes, encontraron dos tipos de células: los linfocitos T que podían responder al péptido de la insulina generado a través
de las vías de procesamiento intracelular de MHC de clase II por las células dendríticas (linfocitos T “tipo A”), y una población inesperada de
linfocitos T que respondieron al péptido de la insulina sólo si se agregaron de forma exógena a las moléculas del MHC de clase II en células
dendríticas (linfocitos T “tipo B”). Los investigadores especularon que la combinación de MHC/péptido de la insulina procesada de forma endógena
y el complejo del MHC/péptido insulina formado de modo exógeno difieren en la conformación (forma) y, por tanto, pueden activar diferentes
especificidades de los receptores de los linfocitos T.
Estas observaciones también sugirieron una razón elegante y precisa para el escape de los linfocitos T autorreactivos del timo. Las células
dendríticas en el páncreas, pero no en otros tejidos, parecen tener la capacidad única de formar MHC de clase II/péptidos insulina a partir de
fuentes exógenas, probablemente porque se encuentran en un entorno repleto de insulina extracelular secretada por las células del islote beta. Las
células epiteliales medulares tímicas o las células dendríticas no tendrían esta capacidad y, por tanto, los linfocitos T “tipo B” se filtrarían a través
del proceso de selección negativa en el timo.
Las causas del escape de los linfocitos T “tipo A” son menos claras. Estas son autorreactivas a los procesos convencionales de complejos de
insulina/MHC de clase II, que están presentes en las células medulares tímicas. ¿Quizá las células de tipo A expresaron una afinidad demasiado baja
para los péptidos de la insulina/MHC clase II en el timo, pero se inspiraron en los altos niveles de insulina y las señales inflamatorias en un islote
diabético? ¿Quizás escaparon a la selección negativa porque el nivel de expresión del péptido de la insulina en el epitelio medular era demasiado
bajo en la cepa de ratón NOD? De hecho, los datos recientes tanto de ratones como de humanos sugieren que el nivel de expresión de la insulina
influye significativamente en la progresión de la enfermedad y en la eficacia de la selección negativa en el timo.
Otro estudio reciente indica que el mimetismo biológico podría desempeñar un papel en la activación de los escapes autorreactivos. Se demostró
que los péptidos procesados a partir de los microbios lácteos y de las aves de corral comunes son altamente homólogos a un péptido de la insulina,
y muy potentes para activar los linfocitos T específicos de esta.
Comprensiblemente, la mayoría de las terapias actuales para la enfermedad autoinmune se centran en inhibir la causa secundaria pero más
próxima de la misma: la activación periférica de los linfocitos T y B autorreactivos que escaparon de la selección negativa. Sin embargo, al definir
también las razones moleculares para el escape de los linfocitos autorreactivos, podemos encontrar formas aún mejores de tratar los fallos de la
tolerancia inmunológica.
La mayoría de la selección negativa se produce mediante un proceso conocido como deleción clonal, donde las interacciones TCR de alta afinidad
inducen directamente la apoptosis. La deleción clónica de los timocitos DP está mediada por una variedad de tipos de células presentes en el timo. Se
sabe que las mismas interacciones que activan los linfocitos T maduros [acoplamiento de TCR de alta afinidad junto con las señales coestimuladoras
(véase el capítulo 10)] inducen la apoptosis en los linfocitos T DP inmaduros. Las células dendríticas tímicas y los macrófagos, que se encuentran en
próxima de la misma: la activación periférica de los linfocitos T y B autorreactivos que escaparon de la selección negativa. Sin embargo, al definir
también las razones moleculares para el escape de los linfocitos autorreactivos, podemos encontrar formas aún mejores de tratar los fallos de la
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La mayoría de la selección negativa se produce mediante un proceso conocido como deleción clonal, donde las interacciones TCR de alta afinidad
inducen directamente la apoptosis. La deleción clónica de los timocitos DP está mediada por una variedad de tipos de células presentes en el timo. Se
sabe que las mismas interacciones que activan los linfocitos T maduros [acoplamiento de TCR de alta afinidad junto con las señales coestimuladoras
(véase el capítulo 10)] inducen la apoptosis en los linfocitos T DP inmaduros. Las células dendríticas tímicas y los macrófagos, que se encuentran en
múltiples áreas del timo, tienen claramente las características ideales para mediar en la selección negativa, pero de manera interesante, también lo
hacen las células epiteliales del timo medular (mTEC, medullary thymic epithelial cells), que expresan altos niveles de los ligandos
coestimuladores CD80 y CD86. Por tanto, las células, tanto en la corteza como en la médula, tienen el potencial de inducir una selección negativa, la
cual se produce en ambos microambientes (consúltese la figura panorámica 8–5). ¿Por qué las señales TCR fuertes causan la muerte de los linfocitos T
inmaduros, pero la proliferación y diferenciación de los linfocitos T maduros (véase figura panorámica 8–3) sigue siendo un área activa de
investigación?
¿Cómo eliminamos los timocitos reactivos a antígenos específicos del tejido?
Como se explicó en el capítulo 7, casi todas las células son capaces de presentar péptidos propios con MHC en sus superficies. Sin embargo, sólo una
fracción de los tipos de células (timocitos, células epiteliales del timo cortical y medular, células dendríticas, linfocitos B y otras células presentadoras
de antígenos) residen en el timo. ¿Cómo establecemos la tolerancia a los antígenos específicos del tejido (CST, tissue-specific antigens), como la
insulina o la proteína básica de la mielina?
Esta pregunta molestó a los inmunólogos durante mucho tiempo. Por un tiempo, asumimos que otros mecanismos de tolerancia en la periferia se
encargaban de la autorreactividad a las autoproteínas específicas del tejido, pero las investigaciones a fines de la década de 1990 nos sorprendieron a
todos y revelaron que el timo tenía una capacidad extraordinaria para expresar y presentar proteínas sobre todo el cuerpo. Bruno Kyewski y
colaboradores demostraron que esta capacidad era una característica única de las células epiteliales del timo medular (mTEC, medullary thymic
epithelial cells). Diane Mathis, Christophe Benoist y colaboradores continuaron demostrando que los mTEC expresan una proteína única, AIRE, que
permite que los mTEC procesen y presenten proteínas que normalmente sólo se encuentran en órganos específicos.
Este descubrimiento ocurrió mientras estudiaban las bases moleculares de la autoinmunidad mediante el examen de enfermedades humanas.
Rastrearon una mutación que causó el síndrome de poliendocrinopatía autoinmune 1 (APS1, autoimmune polyendocrinopathy syndrome 1; también
conocido como APECED; consúltese el capítulo 18) en este gen, y lo llamaron AIRE por “regulador autoinmunitario”. El título del artículo que anunció
su descubrimiento, “Proyección de una sombra propia inmunológica dentro del timo por la proteína AIRE”, describió acertadamente su poderosa
función.
El mecanismo de acción de AIRE ahora se comprende mejor. No se une directamente al ADN; más bien, se une a las marcas epigenéticas en las histonas
asociadas con la cromatina cerrada. AIRE luego recluta los factores de transcripción a estos promotores de genes silenciados, lo que permite que la
ARN polimerasa obtenga acceso. Estudios recientes indican que AIRE no es el único regulador de la transcripción en mTEC que controla la expresión
de los antígenos específicos de tejido (TSA, tissue-specific antigens). Los miembros de la familia FEZ de las proteínas dedos de zinc pueden jugar un
papel similar.
Por tanto, los mTEC desempeñan un papel particularmente importante y único en la selección de nuestro repertorio de linfocitos T en desarrollo y la
eliminación de los linfocitos T que podrían iniciar una variedad de enfermedades autoinmunes específicas del tejido. Otras células estromales tímicas,
incluidas las células dendríticas y los linfocitos B, también son capaces de desencadenar la deleción clonal (véase la figura panorámica 8–5). Al
presentar proteínas propias involucradas en la presentación de los antígenos y la función de los linfocitos B, eliminan el repertorio de linfocitos T que
podrían reaccionar contra las células inmunitarias en sí mismas. Finalmente, las células dendríticas migratorias también tienen el potencial de
exponer los linfocitos T en desarrollo a las autoproteínas que han procesado fuera del timo y reducir la probabilidad de que los linfocitos T
autorreactivas escapen a la deleción clonal.
Aunque las cTEC también tienen la capacidad de mediar en la selección negativa, pero no suelen ser tan eficientes como las células dendríticas o mTEC
para inducir la deleción clonal. Sin embargo, las cTEC pueden desempeñar un papel en la prevención del desarrollo ulterior de los timocitos
inmaduros autorreactivos, como se explica a continuación.
Otros mecanismos de tolerancia central
Se han propuesto otros mecanismos de selección negativa tímica que no necesariamente implican la muerte celular. Incluyen el paro clonal, donde se
evita que maduren los timocitos que expresan receptores de linfocitos T autorreactivos; la anergia clonal, donde las células autorreactivas se
inactivan, más bien se eliminan; y la edición clonal, donde las células autorreactivas tienen una segunda o tercera posibilidad de reorganizar un gen
TCR α. Cada uno de estos mecanismos tiene algún apoyo experimental, pero la deleción clonal es probablemente el mecanismo más común
responsable de la selección negativa tímica. La generación de los linfocitos T reguladores a partir de los timocitos autorreactivos puede considerarse
para inducir la deleción clonal. Sin embargo, las cTEC pueden desempeñar un papel en la prevención del desarrollo ulterior de los timocitos
inmaduros autorreactivos, como se explica a continuación.
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Otros mecanismos de tolerancia central
Se han propuesto otros mecanismos de selección negativa tímica que no necesariamente implican la muerte celular. Incluyen el paro clonal, donde se
evita que maduren los timocitos que expresan receptores de linfocitos T autorreactivos; la anergia clonal, donde las células autorreactivas se
inactivan, más bien se eliminan; y la edición clonal, donde las células autorreactivas tienen una segunda o tercera posibilidad de reorganizar un gen
TCR α. Cada uno de estos mecanismos tiene algún apoyo experimental, pero la deleción clonal es probablemente el mecanismo más común
responsable de la selección negativa tímica. La generación de los linfocitos T reguladores a partir de los timocitos autorreactivos puede considerarse
de importancia entre los mecanismos de la tolerancia central y se discutirá en breve.
Superantígenos
Superantígenos, proteínas virales o bacterianas que se unen simultáneamente al dominio Vβ de un receptor de linfocitos T y a la cadena α de una
molécula MHC de clase II (fuera del surco de unión al péptido), inducen la activación de todos los linfocitos T maduros que expresan esa particular
familia de cadenas Vβ (véase figura 10–7). Los superantígenos también se expresan en el timo de los ratones y los humanos e influyen en la
maduración de los timocitos. Debido a que imitan las interacciones TCR de alta afinidad, los superantígenos inducen la deleción clonal de todos los
timocitos DP cuyos receptores poseen dominios Vβ dirigidos por el superantígeno. Sin embargo, debido a que continuamente generamos linfocitos T
con una amplia gama de especificidades de receptores de linfocitos T, esta pérdida no parece tener consecuencias clínicas importantes.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones TCR/MHC/péptido de alta afinidad dan como resultado una selección negativa, generalmente al iniciar la apoptosis de las
células de los timocitos reactivos (deleción clonal).
Las células epiteliales del timo medular (mTEC, medullary thymic epithelial cells) expresan el factor de transcripción AIRE, que es en gran parte
responsable de su capacidad única para expresar antígenos específicos del tejido.
Las células presentadoras de antígeno tímico, incluidas las células dendríticas y los linfocitos B, también son capaces de mediar en la selección
negativa tanto en la corteza como en la médula del timo.
La paradoja de la selección: ¿por qué no eliminamos todas las células que seleccionamos positivamente?
Una comprensión completa del proceso de las selecciones positiva y negativa requiere una apreciación de la siguiente paradoja: si la selección positiva
permite que sobrevivan sólo los timocitos reactivos con moléculas de MHC propias, y la selección negativa elimina los timocitos reactivos con MHC
propio, entonces, ¿cómo los linfocitos T escapan a la selección y maduran? Otros factores deben operar para evitar que estos dos procesos
dependientes de MHC eliminen todo el repertorio de los linfocitos T restringidos por MHC.
El modelo más directo y avanzado para explicar la paradoja de las selecciones positiva y negativa dependientes de MHC es el modelo de la afinidad de
la selección, que se introdujo anteriormente.* Este modelo afirma que las diferencias en la fuerza de las señales mediadas por los TCR recibidas por
los timocitos que experimentan las selecciones positiva y negativa determina el resultado de la interacción. Los timocitos doble positivos que reciben
señales de baja afinidad se seleccionan positivamente, los que reciben señales de alta afinidad (autorreactivos) se seleccionan negativamente y los
que no reciben ninguna señal mueren por abandono (figura 8–8; véase la figura panorámica 8–5).
FIGURA 8–8
Soporte experimental para el papel de la afinidad de TCR en la selección tímica. Las poblaciones de timocitos fetales aún no se han
sometido a las selecciones positiva y negativa y pueden manipularse fácilmente para estudiar el desarrollo y la selección de los linfocitos T positivos
únicos (CD4+ CD8− y CD4− CD8+). a) Descripción del procedimiento experimental para el cultivo in vitro de órganos del timo fetal (FTOC, fetal thymic
organ culture). Los timos fetales se cultivan en un disco de filtro en la interfaz entre el medio y el aire. Los reactivos añadidos al medio son absorbidos
por los timos. En este experimento, se agrega el péptido al medio de FTOC de los ratones knockout para TAP1 (TAP1−), que son incapaces de formar
complejos de péptido/MHC de clase I a menos que el péptido se agregue exógenamente al medio de cultivo. b) El desarrollo y la selección de CD8+ CD4−
de los linfocitos T restringidos dependientes de la interacción de TCR péptido/MHC clase I. Los ratones utilizados en este estudio fueron transgénicos
para las cadenas α y β del TCR OT-I, que reconocen un péptido de la ovoalbúmina cuando se asocia con MHC de clase I; la proporción de linfocitos T
CD8+ que se desarrollan en estos timos es más alta de lo normal porque todos los timocitos en el ratón expresan la especificidad restringida
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, Page
por24la/ 40
clase I del MHC. Diferentes péptidos/complejos MHC interactúan con el TCR a través de diferentes afinidades. La variación del péptido agregado a
FTOC de los ratones OT-I+/TAP1− reveló que los péptidos que interactúan con afinidades bajas (fila intermedia) dieron como resultado una selección
únicos (CD4 CD8 y CD4 CD8 ). a) Descripción del procedimiento experimental para el cultivo in vitro de órganos del timo fetal (FTOC, fetal thymic
organ culture). Los timos fetales se cultivan en un disco de filtro en la interfaz entre el medio y el aire. Los reactivos añadidos al medio son absorbidos
−), que son incapaces de formar
por los timos. En este experimento, se agrega el péptido al medio de FTOC de los ratones knockout para TAP1 (TAP1Access Provided by:
complejos de péptido/MHC de clase I a menos que el péptido se agregue exógenamente al medio de cultivo. b) El desarrollo y la selección de CD8+ CD4−
de los linfocitos T restringidos dependientes de la interacción de TCR péptido/MHC clase I. Los ratones utilizados en este estudio fueron transgénicos
para las cadenas α y β del TCR OT-I, que reconocen un péptido de la ovoalbúmina cuando se asocia con MHC de clase I; la proporción de linfocitos T
CD8+ que se desarrollan en estos timos es más alta de lo normal porque todos los timocitos en el ratón expresan la especificidad restringida por la
clase I del MHC. Diferentes péptidos/complejos MHC interactúan con el TCR a través de diferentes afinidades. La variación del péptido agregado a
FTOC de los ratones OT-I+/TAP1− reveló que los péptidos que interactúan con afinidades bajas (fila intermedia) dieron como resultado una selección
positiva, y niveles de las células CD4-CD8+ que se aproximaron a los observados en ratones OT-I+/TAP1+. Los péptidos que interactúan con afinidades
altas (fila inferior) causan una selección negativa, y aparecen menos linfocitos T CD4-CD8+.
¿Cómo se ha probado esta hipótesis? Kristin Hogquist y colaboradores idearon uno de los mejores modelos experimentales para examinar la
conexión entre la afinidad de los TCR y la selección tímica. Generaron un ratón transgénico que expresaba el TCR OT-I, cuya especificidad
péptido/MHC era precisamente conocida: se unía a un péptido específico de ovoalbúmina de pollo (OVA, ovalbumin) en el contexto de la molécula de
MHC H2-Kb clase I. La afinidad del TCR OT-I por una variedad de péptidos que diferían en la secuencia también era conocida y variaba de baja a alta.
Para determinar la influencia de la afinidad en el desarrollo de los linfocitos T, los investigadores aprovecharon dos herramientas inmunológicas
adicionales: 1) el sistema de cultivo de órganos tímicos fetales (FTOC, fetal thymic organ culture), donde se puede seguir el desarrollo tímico in vitro
(véase figura 8–8a), y 2) los ratones defectuosos en el procesamiento de los antígenos de MHC clase I. En este experimento en particular, los
investigadores usaron ratones mutantes con deleción para TAP1 (TAP1-), que no pueden cargar sus moléculas MHC de clase I con péptido (véase
capítulo 7). Las células en estos ratones mutantes expresan MHC clase I en sus superficies, pero estas moléculas de MHC están “vacías” y no mantienen
su forma. Sin embargo, se pueden cargar con los péptidos exógenos, que estabilizan su conformación. Por tanto, al incubar los órganos tímicos
fetales de estos ratones mutantes con péptidos de elección, los investigadores pudieron controlar con precisión el tipo de complejo péptido/MHC con
el que se encontrarían los linfocitos T en desarrollo.
¿Qué encontraron los investigadores? Primero, como se esperaba, los timocitos en los cultivos de órganos tímicos fetales OT-I+/TAP1+ de control se
seleccionaron positivamente y maduraron, con predominio en células CD8+. ¿Por qué linfocitos T CD8+? Recuerde que los timocitos transgénicos TCR
OT-I expresan un receptor restringido a MHC de clase I. En los cultivos de órganos tímicos fetales normales (TAP1+), las moléculas de MHC de clase I
están ocupadas por una variedad de autopéptidos. Los timocitos OT-I+ que se enlazan en las combinaciones de MHC de clase I/péptido con una
CAPÍTULO 8: Desarrollo de linfocitos T, Page 25el/ 40
afinidad apropiada (intermedia) maduran. Debido a que reconocen el MHC de clase I, maduran específicamente en linfocitos T CD8+ (consúltese
recuadro de experimento clásico 8–1).
En segundo lugar, y también como se esperaba, los linfocitos T maduros CD8+ no se desarrollaron en los cultivos de los órganos tímicos OT-I+/TAP1−.
el que se encontrarían los linfocitos T en desarrollo.
¿Qué encontraron los investigadores? Primero, como se esperaba, los timocitos en los cultivos de órganos tímicos fetales OT-I+/TAP1+ de control se
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seleccionaron positivamente y maduraron, con predominio en células CD8+. ¿Por qué linfocitos T CD8+? Recuerde que los timocitos transgénicos TCR
OT-I expresan un receptor restringido a MHC de clase I. En los cultivos de órganos tímicos fetales normales (TAP1+), las moléculas de MHC de clase I
están ocupadas por una variedad de autopéptidos. Los timocitos OT-I+ que se enlazan en las combinaciones de MHC de clase I/péptido con una
afinidad apropiada (intermedia) maduran. Debido a que reconocen el MHC de clase I, maduran específicamente en linfocitos T CD8+ (consúltese el
recuadro de experimento clásico 8–1).
En segundo lugar, y también como se esperaba, los linfocitos T maduros CD8+ no se desarrollaron en los cultivos de los órganos tímicos OT-I+/TAP1−.
Sin TAP1 no hay un MHC de clase I normal y, por tanto, los timocitos OT-I+ no tienen nada que activar y no recibirán una señal TCR. Mueren por
abandono (véase figura 8–8b, fila superior).
Los investigadores ahora podrían realizar los experimentos clave, agregar diferentes péptidos al sistema y observar lo que les sucedió a los timocitos.
Cuando agregaron un péptido de baja afinidad al cultivo OT-I+/TAP1−, el MHC clase I fue capaz de cargarse con el péptido y asumir una conformación
normal (consúltese la figura 8–8b, fila central). Se produjo una selección positiva y los linfocitos T CD8+ se desarrollaron con éxito. La adición de los
péptidos que se sabía que generaban interacciones TCR OT-I/MHC de alta afinidad dio lugar no a una selección positiva, sino a la eliminación de
células DP en los cultivos de órganos tímicos OT-I+/TAP1− (véase figura 8–8b, fila inferior). Curiosamente, las bajas concentraciones de péptidos de alta
afinidad también indujeron selección positiva, aunque las células que se desarrollaron no eran completamente funcionales. Estos resultados y
muchos otros proporcionaron un claro apoyo para el modelo de la afinidad, mostrando que la fuerza de la interacción TCR/MHC/péptido, de hecho,
influye en el destino celular.
El sistema OT-I sigue siendo útil para abordar otras preguntas y suposiciones acerca de las selecciones positiva y negativa. Por ejemplo, ha permitido a
los investigadores estimar el rango de afinidades de TCR que definen resultados de selección positivos frente a negativos. Tal parece que la selección
negativa se produce en afinidades tres veces más altas que las que inducen la selección positiva.
El sistema OT-I también ha sido valioso en los esfuerzos para rastrear el comportamiento de los timocitos vivos que experimentan selecciones positiva
y negativa (figura 8–9 y video 8–9v). Se registraron los movimientos de los timocitos y sus huellas se muestran en rojo en la figura. En ausencia del
péptido OVA, los timocitos que expresan el TCR OT-I migran entre las células dendríticas (amarillas), hacen contactos breves y continúan (véase la
figura 8–9, izquierda). En presencia del péptido OVA (por el cual tienen una alta afinidad), los timocitos OT-I disminuyen la velocidad y mantienen el
contacto con la célula dendrítica (véase figura 8–9, derecha). Estas observaciones confirman satisfactoriamente los supuestos de que la selección
negativa es el resultado de una interacción sostenida APC/timocitos. Estos y otros estudios sobre las interacciones de los timocitos con las cTEC
también revelan que la selección positiva se realiza mediante contactos TCR sorprendentemente breves y quizás acumulativos.
FIGURA 8–9
Imágenes de timocitos DP en vivo sometidos a la selección en el timo. Esta figura está tomada de videos de timocitos vivos (rojos), ya que
sondean células dendríticas (amarillas) en la corteza del tejido tímico. Estos timocitos son específicos para el péptido OVA, que está presente en los
timos filmados a la derecha, pero no a la izquierda. Sus recorridos son rastreados y mostrados en rojo. Los timocitos específicos de OVA disminuyen la
velocidad y se comprometen a interacciones a largo plazo con las células dendríticas (derecha), mientras que los timocitos que no encuentran su
péptido de alta afinidad establecen breves contactos y luego se mueven (izquierda). Las interacciones a largo plazo conducen finalmente a la muerte
de los timocitos (selección negativa) y los contactos cortos con las células dendríticas y las células epiteliales del timo cortical (no marcadas) conducen
a la maduración y la selección positiva. [Reimpreso con permiso de American Association for the Advancement of Science, from Melichar HJ, et al.,
2013. Distinct temporal pattern of T cell receptor signals during positive versus negative selection in situ. Science Signaling 6:ra92, Figura 4. Permiso
de los timocitos (selección negativa) y los contactos cortos con las células dendríticas y las células epiteliales del timo cortical (no marcadas) conducen
a la maduración y la selección positiva. [Reimpreso con permiso de American Association for the Advancement of Science, from Melichar HJ, et al.,
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2013. Distinct temporal pattern of T cell receptor signals during positive versus negative selection in situ. Science Signaling 6:ra92, Figura 4. Permiso
CONCEPTOS CLAVE
El modelo de afinidad para la selección de los timocitos proporciona una explicación elegante para la paradoja de la selección del timo.
Los ratones transgénicos receptores de los linfocitos T, incluido el sistema OT-I, proporcionan soporte para el modelo de la afinidad de la
selección de los timocitos.
Un modelo alternativo puede explicar la paradoja de la selección tímica
Philippa Marrack, John Kappler y colaboradores ofrecieron cuidadosamente una posibilidad alternativa para explicar la “paradoja tímica”, es decir,
por qué no seleccionamos negativamente todas las células que seleccionamos positivamente. Estos investigadores avanzaron el modelo peptídico
alterado, el cual sugiere que las células epiteliales del timo cortical, que inducen una selección positiva, producen péptidos únicos y distintos de
aquellos producidos por los linfocitos tímicos que inducen una selección negativa. Por tanto, los timocitos seleccionados en estos complejos
péptido/MHC únicos no se seleccionarán automáticamente de forma negativa cuando ellos exploren la médula y otras células de selección negativa.
Aunque los primeros experimentos no apoyaron este modelo, los avances en nuestra capacidad para analizar los péptidos presentados en las
superficies celulares en detalle sugieren que el modelo tiene mérito. Las células epiteliales del timo cortical, de hecho, procesan los péptidos de
manera diferente, y presentan una serie diferente de péptidos a los linfocitos T en desarrollo. Recuerde que los péptidos son procesados
intracelularmente por proteasomas (véase figura 7–13). Curiosamente, el proteasoma expresado por las células epiteliales del timo cortical
(timoproteasoma) tiene un componente único. Los cTEC también expresan una versión única de la proteasa de catepsina. Estas características, juntas,
permiten a los cTEC producir una población de péptidos que ninguna otra célula puede generar.
Los modelos de péptidos y afinidad alterados no son de ninguna manera mutuamente excluyentes. Las investigaciones han establecido firmemente
que la afinidad juega un papel importante en la distinción entre selecciones positiva y negativa. El hecho de que la corteza también produce péptidos
novedosos sugiere que la evolución favoreció múltiples formas de garantizar la generación de un grupo diverso de linfocitos T, la mejor respuesta a
un universo de antígenos y patógenos en continua evolución.
CONCEPTOS CLAVE
Dos modelos para la selección del timo, el modelo de la afinidad y el modelo peptídico alterado, están respaldados por evidencia experimental
y pueden funcionar juntos.
Las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical thymic epithelial cells) expresan un sistema de proteasoma distinto que produce y
presenta un conjunto único de péptidos para la selección positiva.
¿Ocurren selecciones positivas y negativas en la misma etapa de desarrollo o en secuencia? Page 27 / 40
Estrictamente interpretado, el modelo de afinidad asume que las selecciones tanto positiva como negativa, operan exactamente en la misma
población objetivo (timocitos DP) y en el mismo microambiente del timo (la corteza tímica). Sin embargo, aunque la selección positiva ocurre en la
Los modelos de péptidos y afinidad alterados no son de ninguna manera mutuamente excluyentes. Las investigaciones han establecido firmemente
que la afinidad juega un papel importante en la distinción entre selecciones positiva y negativa. El hecho de que la corteza también produce péptidos
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novedosos sugiere que la evolución favoreció múltiples formas de garantizar la generación de un grupo diverso de linfocitos T, la mejor respuesta a
un universo de antígenos y patógenos en continua evolución.
CONCEPTOS CLAVE
Dos modelos para la selección del timo, el modelo de la afinidad y el modelo peptídico alterado, están respaldados por evidencia experimental
y pueden funcionar juntos.
Las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical thymic epithelial cells) expresan un sistema de proteasoma distinto que produce y
presenta un conjunto único de péptidos para la selección positiva.
¿Ocurren selecciones positivas y negativas en la misma etapa de desarrollo o en secuencia?
Estrictamente interpretado, el modelo de afinidad asume que las selecciones tanto positiva como negativa, operan exactamente en la misma
población objetivo (timocitos DP) y en el mismo microambiente del timo (la corteza tímica). Sin embargo, aunque la selección positiva ocurre en la
corteza, la selección negativa puede ocurrir en una variedad de etapas y sitios de desarrollo (ilustrado en la figura panorámica 8–5). Las células
dendríticas son particularmente buenas para mediar la deleción clonal y se encuentran en todos los microambientes del timo, incluida la corteza.
Como hemos discutido anteriormente, las células epiteliales del timo cortical pueden detener o anergizar los timocitos DP autorreactivos. Los
timocitos DP que se seleccionan positivamente viajan a la médula y se convierten en timocitos SP semimaduros. Estos pueden ser eliminados
clonalmente por múltiples células en la médula, incluidos los linfocitos B, las células dendríticas y las células epiteliales medulares, el único tipo de
célula que expresa los antígenos propios específicos del tejido.
Ahora se sabe que la migración de los timocitos seleccionados positivamente a la médula depende de la expresión del receptor de quimioquinas CCR7,
que se induce mediante la señalización de TCR. Curiosamente, aunque los timocitos de ratones deficientes en CCR7 no pueden migrar de la corteza a
la médula, todavía maduran y encuentran su camino fuera del timo. Sin embargo, tienen una tendencia a causar autoinmunidad, una observación
que, una vez más, subraya la importancia central de la médula en la eliminación de las células autorreactivas y específicas del tejido del repertorio de
los linfocitos T.
CONCEPTOS CLAVE
La selección negativa puede ocurrir tanto en la corteza como en la médula y está mediada por múltiples tipos de células en la corteza y la
médula.
La selección positiva se produce en la corteza. Los timocitos seleccionados positivamente regulan el receptor de quimioquinas CCR7, lo que les
permite migrar desde la corteza tímica a la médula tímica. Los timocitos semimaduros, en transición de la etapa DP a la etapa SP de desarrollo,
pueden seleccionarse negativamente por los antígenos específicos del tejido presentados por las células epiteliales medulares.
* Tenga en cuenta que una versión similar de esta hipótesis también se conoce como la hipótesis de la avidez. La avidez y la afinidad tienen
significados distintos, que pueden diferir para distintos investigadores. En aras de la simplicidad, consideramos que la afinidad significa la fuerza de
interacción entre el TCR y su ligando MHC/péptido. Para una discusión más matizada de las diferencias entre afinidad y avidez y su influencia en el
desarrollo tímico, vea la revisión de Klein et al., enumerada en la sección Referencias de este capítulo.
COMPROMISO DE LINAJE
Mientras que los timocitos se analizan en función de la afinidad TCR para los antígenos propios, también se les guía en sus decisiones de linaje.
Específicamente, un timocito doble positivo seleccionado positivamente debe decidir si unirse al linaje de linfocitos T citotóxicos CD8+ o al linaje de
linfocitos T auxiliares CD4+. El compromiso de linaje requiere cambios en la organización genómica y la expresión génica que resultan en 1)
silenciamiento de un gen correceptor (CD4 o CD8) así como 2) expresión de genes asociados con una función específica de linaje. Los inmunólogos
continúan debatiendo los mecanismos celulares y moleculares precisos responsables del compromiso de linaje. Revisaremos las perspectivas más
actuales.
Varios modelos han sido propuestos para explicar el compromiso de linaje

Cuando los primeros estudios con ratones transgénicos con TCR revelaron que la afinidad por el MHC de clase I frente a la clase II dictaba el destino de
CD8+ frente a CD4+ de los timocitos en desarrollo (consúltese el cuadro de experimento clásico 8–1), los investigadores avanzaron dos modelos
simples y verificables para explicar cómo se “adaptan” los linfocitos T en desarrollo a su TCR preferente para las MHC clase I o las MHC clase II con su
linfocitos T auxiliares CD4+. El compromiso de linaje requiere cambios en la organización genómica y la expresión génica que resultan en 1)
silenciamiento de un gen correceptor (CD4 o CD8) así como 2) expresión de genes asociados con una función específica de linaje. Los inmunólogos
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continúan debatiendo los mecanismos celulares y moleculares precisos responsables del compromiso de linaje. Revisaremos las perspectivas más
actuales.
Varios modelos han sido propuestos para explicar el compromiso de linaje
Cuando los primeros estudios con ratones transgénicos con TCR revelaron que la afinidad por el MHC de clase I frente a la clase II dictaba el destino de
CD8+ frente a CD4+ de los timocitos en desarrollo (consúltese el cuadro de experimento clásico 8–1), los investigadores avanzaron dos modelos
simples y verificables para explicar cómo se “adaptan” los linfocitos T en desarrollo a su TCR preferente para las MHC clase I o las MHC clase II con su
expresión de correceptor.
En el modelo instructivo, el compromiso conjunto TCR/CD4 y TCR/CD8 generan señales únicas que inician directamente programas de desarrollo
distintos (figura 8–10a). Por ejemplo, si un timocito genera aleatoriamente un TCR con una afinidad por las moléculas del MHC de clase I, el TCR y el
CD8 se unirán a una molécula del MHC de clase I y generarán una señal que inicia específicamente un programa que silencia la expresión de CD4 y la
expresión inducida de genes específicos para la función del linaje de linfocitos T citotóxicos. Del mismo modo, el compromiso de TCR/CD4 generaría
una señal única que inicia el silenciamiento de CD8 y el programa de desarrollo de linfocitos T auxiliares.
FIGURA 8–10
Modelos propuestos de compromiso de linaje, la decisión de los timocitos doble positivos para convertirse en CD4+ auxiliares o en
linfocitos T CD8+ citotóxicos. a) De acuerdo con el modelo instructivo, la interacción de un correceptor con la molécula MHC para la cual es
específica resulta en una regulación negativa del otro correceptor. b) De acuerdo con el modelo estocástico, la regulación descendente de CD4 o CD8
es un proceso aleatorio. c) Según el modelo de señalización cinética, la decisión de comprometerse con el linaje CD4 o CD8 se basa en la continuidad
de la señal TCR que recibe un timocito. La selección positiva da como resultado una regulación negativa de CD8 en todos los timocitos. Esto no alterará
la intensidad de una señal TCR/CD4/MHC clase II, y las células que reciben esta señal continuarán desarrollándose hasta el linaje CD4 SP. Sin embargo,
la regulación descendente de CD8 disminuye (interrumpe) una señal de TCR/CD8/MHC clase I, una experiencia que envía una célula hacia el linaje CD8.
Se requieren señales IL-7 para “sellar” el compromiso del linaje CD8.
Un modelo alternativo, conocido como el modelo estocástico, propuso que un timocito seleccionado positivamente regula a la baja CD4 o CD8
(figura 8–10b). Sólo aquellas células que expresan el correceptor “correcto”, las que pueden coinvolucrar al MHC con el TCR, generan una señal de
TCR lo suficientemente fuerte como para sobrevivir y madurar. En este modelo, el compromiso conjunto de TCR/CD4 y TCR/CD8 no siempre genera
señales distintas. Desafortunadamente, los estudios que siguieron las consecuencias de estos desajustes confundieron a los investigadores al
proporcionar evidencia en apoyo de ambos modelos. Claramente eran demasiado simplistas. Page 29 / 40
Otros experimentos desafiaron algunas de las suposiciones en las que se basaron estos primeros esfuerzos, e indicaron que la fuerza y la duración de
la señal del receptor/correceptor de los linfocitos T que experimenta un timocito juega un papel más importante en la determinación del destino
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Un modelo alternativo, conocido como el modelo estocástico, propuso que un timocito seleccionado positivamente regula a la baja CD4 o CD8
(figura 8–10b). Sólo aquellas células que expresan el correceptor “correcto”, las que pueden coinvolucrar al MHC con el TCR, generan una señal de
TCR lo suficientemente fuerte como para sobrevivir y madurar. En este modelo, el compromiso conjunto de TCR/CD4 y TCR/CD8 no siempre genera
señales distintas. Desafortunadamente, los estudios que siguieron las consecuencias de estos desajustes confundieron a los investigadores al
proporcionar evidencia en apoyo de ambos modelos. Claramente eran demasiado simplistas.
Otros experimentos desafiaron algunas de las suposiciones en las que se basaron estos primeros esfuerzos, e indicaron que la fuerza y la duración de
la señal del receptor/correceptor de los linfocitos T que experimenta un timocito juega un papel más importante en la determinación del destino
celular que su especificidad para la clase MHC I o clase II. Al inhibir la señalización del TCR, los investigadores podrían convencer a las células que
normalmente se comprometen con el linaje CD4 de convertirse en células CD8+. Al mejorar la señalización del TCR, los investigadores podrían
convencer a las células restringidas por MHC de clase I para que se conviertan en CD4+. Este modelo de fuerza de señal representó un avance en
nuestra comprensión, pero no incorporó todos los datos.
Alfred Singer y colaboradores han propuesto un modelo que tiene el respaldo experimental más sólido hasta la fecha. El modelo de señalización
cinética incorpora datos históricos, nuestra mejor comprensión de los cambios en la expresión de CD8 durante la selección positiva, así como los
avances recientes en la comprensión de la complejidad del silenciamiento génico de los receptores de circuitos (figura 8–10c). Brevemente, propone
que los timocitos se comprometen con el linaje de linfocitos T CD4+ si reciben una señal continua en respuesta al compromiso TCR/correceptor, pero
con el linaje CD8 esto pasa si se interrumpe la señal TCR. Ahora sabemos que todos los timocitos CD4+ CD8+ regulan a la baja los niveles superficiales
de CD8 en respuesta a la selección positiva. Dada esta respuesta, sólo los linfocitos T restringidos por MHC de clase II mantendrán la interacción
continua TCR/CD4/MHC de clase II y, por tanto, desarrollarán el linaje de CD4. Sin embargo, con la pérdida de la expresión de CD8, los linfocitos T
restringidos por MHC de clase I perderán la capacidad de mantener las interacciones TCR/CD8/MHC de clase I. Singer y colaboradores proporcionan
evidencia de que estos timocitos, interrumpidos por su compromiso TCR/correceptor, son posteriormente rescatados por la IL-7, una citoquina clave
que promueve la diferenciación en el linaje CD8+.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos DP seleccionados positivamente deben decidir si se convierten en linfocitos T CD4+ auxiliares o en linfocitos T CD8+ citotóxicos.
Este proceso, denominado compromiso de linaje, depende de la cinética de la señalización del TCR experimentada por los timocitos DP.
Los timocitos cuyo TCR interactúa preferentemente con (está restringido a) MHC clase II generan una señal continua que inicia un programa de
desarrollo de linfocitos T auxiliares CD4+.
Los timocitos cuyo TCR interactúa preferentemente (está restringido a) MHC clase I no pueden generar una señal continua porque los niveles
superficiales del correceptor CD8 están regulados por disminución en todas las células en respuesta a la selección positiva. Esta reducción o
interrupción en la señalización inicia un programa de desarrollo de CD8 que se aplica mediante una estimulación adicional en presencia de IL-
7.
Factores de transcripción Th-POK y Runx3 regulan el compromiso de linaje
Th-POK y Runx3 han tomado protagonismo como factores de transcripción requeridos para el compromiso de CD4 y CD8, respectivamente. Tanto Th-
POK como Runx3 actúan, al menos en parte, al suprimir los genes involucrados en la diferenciación del otro linaje. Th-POK activa la expresión de CD4 e
inhibe aquella de los genes que regulan la diferenciación de CD8, incluidos los genes que codifican CD8 y Runx3. Recíprocamente, Runx3 activa la
expresión de CD8 e inhibe la de los genes que codifican CD4 y Th-POK. La secuencia de eventos y el reparto completo de jugadores que regulan el
compromiso de linaje a nivel genómico todavía están bajo investigación; claramente hay más por venir.
CONCEPTOS CLAVE
Los factores de transcripción Th-POK y Runx3 desempeñan funciones clave en la célula auxiliar CD4+ y el compromiso de las células citotóxicas
CD8+, respectivamente. Trabajan en parte regulándose recíprocamente entre sí.
Los timocitos doble positivos pueden comprometerse con otros tipos de linfocitos
Las pequeñas poblaciones de timocitos DP también dan lugar a otros tipos de linfocitos T, incluidos los linfocitos TNK, los linfocitos T reguladores y
los linajes de linfocitos intraepiteliales (IEL, intraepithelial lymphocyte). Las células NKT desempeñan un papel en la inmunidad innata (consúltese el
capítulo 4) y expresan un TCR que incluye una cadena α de TCR invariante (Vα14). El TCR de las células NKT (a veces denominadas células invariantes o
Los factores de transcripción Th-POK y Runx3 desempeñan funciones clave en la célula auxiliar CD4+ y el compromiso
de las células citotóxicas
CD8+, respectivamente. Trabajan en parte regulándose recíprocamente entre sí. Access Provided by:
Los timocitos doble positivos pueden comprometerse con otros tipos de linfocitos
Las pequeñas poblaciones de timocitos DP también dan lugar a otros tipos de linfocitos T, incluidos los linfocitos TNK, los linfocitos T reguladores y
los linajes de linfocitos intraepiteliales (IEL, intraepithelial lymphocyte). Las células NKT desempeñan un papel en la inmunidad innata (consúltese el
capítulo 4) y expresan un TCR que incluye una cadena α de TCR invariante (Vα14). El TCR de las células NKT (a veces denominadas células invariantes o
iNKT) interactúa no con el MHC clásico, sino con la molécula relacionada CD1, la cual presenta glicolípidos, no péptidos (véase capítulo 7), y se expresa
no por el epitelio, sino por los timocitos DP mismos. Los linfocitos intraepiteliales (IEL, intraepithelial lymphocytes), la mayoría de los cuales es
CD8+, también tienen características de células inmunes innatas y tejidos de barrera de patrulla. Los linfocitos T reguladores (linfocitos TREG), un
subconjunto de CD4+ discutido con mayor detalle más adelante en este capítulo, apagan las reacciones inmunitarias adaptativas. Estos tres tipos de
células pueden desarrollarse a partir de los timocitos DP en respuesta a las interacciones del TCR de alta afinidad autorreactivas; las mismas
interacciones, de hecho, que median la selección negativa. Qué determina si un timocito experimenta una selección negativa o una vía de desarrollo
alternativa sigue siendo un tema de mucho interés.
CONCEPTOS CLAVE
Para un pequeño porcentaje de timocitos, las interacciones de TCR de alta afinidad no conducen a la eliminación, sino al desarrollo de linajes
celulares especializados, incluidas las células NKT, IEL y los linfocitos T CD4+ reguladores.
SALIDA DEL TIMO Y MADURACIÓN FINAL

Se tarda menos de 3 días para que un timocito DP recién formado madure a la etapa SP, si se selecciona de manera positiva. Las células SP pasan un
periodo más largo (de 4 a 12 días) en la médula, explorando la superficie de las células epiteliales y dendríticas en busca del antígeno propio, antes de
que se le dé permiso para abandonar el timo.
La base celular y molecular para la salida de los timocitos fue desconocida hasta que los investigadores obtuvieron una mejor comprensión de las
moléculas que regulan la migración celular. Como se mencionó anteriormente, un grupo de investigadores descubrió que los timocitos no pudieron
ingresar a la médula si eran deficientes para el receptor de quimioquinas CCR7. Sin embargo, estas células aún podían abandonar el timo
directamente de la corteza, lo que indica que al menos otro receptor controla la salida del timo. La identidad de este receptor se descubrió cuando los
investigadores encontraron que pocos linfocitos T, si alguno, salían del timo en un ratón inactivado para el receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato
receptor 1 (S1P receptor 1 o S1P1). Ahora sabemos que los timocitos maduros regulan al alza el receptor 1 de S1P como parte del programa de
desarrollo iniciado por selección positiva. El receptor 1 de S1P interactúa con su ligando, S1P, en la unión corticomedular, lo que facilita la salida de
los timocitos hacia el espacio perivascular y el torrente sanguíneo.
Las observaciones actuales indican que estas etapas finales de la maduración intratímica están controladas por la siguiente cascada de eventos: las
señales TCR de selección positiva regulan el Foxo1, un factor de transcripción que controla la expresión de varios genes relacionados con la función de
los linfocitos T. El Foxo1 regula la expresión de Klf2 que, a su vez, regula al alza el receptor 1 de S1P. Foxo1 también regula al alza tanto el receptor de
IL-7 (IL-7R, IL-7 receptor), que ayuda a mantener la supervivencia de los linfocitos T maduros, como el CCR7, receptor de quimioquinas que dirige el
tráfico de linfocitos T maduros a los ganglios linfáticos.
Las células recién maduras que salen del timo se conocen como emigrantes tímicos recientes (RTE, recent thymic emigrants). Los RTE se pueden
distinguir de la mayoría de los linfocitos T naïves periféricos debido a que sus niveles de expresión de varias proteínas de superficie (por ejemplo, los
marcadores de maduración HSA y Qa-2, así como IL-7R) son más parecidos a los de sus antecesores de los timocitos inmaduros que sus descendientes
de los linfocitos T completamente maduros. Resulta curioso que los emigrantes tímicos recientes todavía no están maduros funcionalmente: no
proliferan ni secretan citocinas de forma tan vigorosa como la mayoría de los linfocitos T naïves en respuesta a la estimulación del receptor de
linfocitos T. Aunque la investigación está en curso, los estudios sugieren que la maduración de los RTE se completa con las interacciones
dependientes tanto de MHC como de no MHC en el tejido linfoide secundario.
Los investigadores están particularmente interesados en comprender el comportamiento de los RTE porque son una fuente importante de linfocitos T
maduros en individuos que son linfopénicos (es decir, tienen un grupo reducido de linfocitos funcionales), incluidas las personas que se han
sometido a quimioterapia, recién nacidos y ancianos.
CONCEPTOS CLAVE
proliferan ni secretan citocinas de forma tan vigorosa como la mayoría de los linfocitos T naïves en respuesta a la estimulación del receptor de
linfocitos T. Aunque la investigación está en curso, los estudios sugieren que la maduración de los RTE se completa con las interacciones
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dependientes tanto de MHC como de no MHC en el tejido linfoide secundario.
Los investigadores están particularmente interesados en comprender el comportamiento de los RTE porque son una fuente importante de linfocitos T
maduros en individuos que son linfopénicos (es decir, tienen un grupo reducido de linfocitos funcionales), incluidas las personas que se han
sometido a quimioterapia, recién nacidos y ancianos.
CONCEPTOS CLAVE
Los timocitos que maduran inician un programa celular que mejora su supervivencia y regulan al alza los receptores que facilitan su migración
desde el timo y a través de la sangre.
La salida de los timocitos SP del timo depende de la expresión del receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (receptor 1 S1P) y su interacción con
S1P en la unión corticomedular.
Los timocitos maduros que acaban de abandonar el timo se conocen como emigrantes tímicos recientes. Todavía no son óptimamente
funcionales y se someten a una fase postímica de maduración en el tejido linfoide secundario que las licencia completamente como linfocitos T
naïves.
OTROS MECANISMOS QUE MANTIENEN LA AUTOTOLERANCIA

Como hemos visto, la selección negativa de los timocitos puede eliminar un repertorio de linfocitos T en desarrollo de las células que expresan una
alta afinidad por los autoantígenos ubicuos y, gracias a la actividad de AIRE, por los antígenos específicos del tejido. Sin embargo, la selección
negativa en el timo (tolerancia central) no es perfecta. Los linfocitos T autorreactivos se escapan, ya sea porque tienen una afinidad demasiado baja
para inducir la deleción clonal, o porque no han explorado la combinación “correcta” de antígeno/MHC específica del tejido. El cuerpo ha desarrollado
varios mecanismos para evitar la autoinmunidad, incluido lo que se ha convertido en un foco importante de interés para los inmunólogos: el
desarrollo tanto en el timo como en la periferia de un fascinante grupo de células conocidas como linfocitos T reguladores.
Los linfocitos TREG regulan negativamente las respuestas inmunes
Los linfocitos T reguladores (linfocitos TR E G) inhiben la proliferación de otras poblaciones de linfocitos T, tanto directa como indirectamente,
suprimiendo eficazmente las respuestas inmunes autorreactivas. Expresan el CD4 de superficie, así como el CD25, la cadena α del receptor de IL-2. Sin
embargo, los linfocitos TREG (TREG) se identifican más definitivamente por su expresión de un regulador transcripcional maestro, FoxP3, la cual es
necesaria y suficiente para inducir la diferenciación al linaje TREG.
Muchos TREG se desarrollan en el timo y parecen representar un destino alternativo para los linfocitos T autorreactivos. Como hemos visto, la mayoría
de los timocitos que expresan receptores con alta afinidad por el antígeno propio mueren por selección negativa. Sin embargo, una pequeña fracción
se compromete con el linaje de los linfocitos T reguladores y deja el timo para patrullar el cuerpo y frustrar las reacciones autoinmunes.
Lo que determina si un timocito autorreactivo muere o se diferencia en un linfocito TREG todavía no se entiende completamente. Los timocitos que
experimentan señales de TCR fuertes, pero no demasiado fuertes, parecen más propensos a comprometerse con el linaje TREG que a sufrir apoptosis
(véase figura 8–7). Sin embargo, otros factores, como las diferencias sutiles en el estado de maduración o las diferencias estocásticas en el estado de
la cromatina, también pueden influir. Aunque todos los tipos de células presentadoras de antígenos, incluidas las mTEC y las células dendríticas,
pueden mediar en el desarrollo de los linfocitos TREG, algunos estudios sugieren que los TREG se encuentran con estas células en un nicho
microambiental único, que puede proporcionar a los precursores de TREG las citocinas necesarias (IL-2 e IL-15) para sobrevivir y completar la
maduración.
Los linfocitos TREG desarrollados en el timo se denominan linfocitos Tímicos o tTREG. Las células periféricas o pTREG se desarrollan a partir de los
linfocitos T maduros convencionales expuestos al antígeno en el contexto de las citocinas TGF-β e IL-10 (véanse los capítulos 10 y 13). Aunque los
linfocitos TTREG y pTREG reprimen las respuestas inmunes, también pueden adoptar distintas funciones inhibitorias en diversos tejidos.
Los estudios en animales muestran que los miembros de la población de FoxP3+ TREG inhiben el desarrollo de las enfermedades autoinmunes como la
enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente, la encefalitis alérgica experimental y la diabetes autoinmune. La supresión por estas
células reguladoras es específica del antígeno porque depende de la activación a través del receptor de los linfocitos T. La forma exacta en que los
TREG eliminan las respuestas aún se debate, aunque probablemente lo hagan a través de una variedad de medios: inhibiendo directamente la
capacidad de las células presentadoras de antígenos para activar los linfocitos T, matando los linfocitos T, inhibiendo de forma indirecta la actividad
Los linfocitos TREG desarrollados en el timo se denominan linfocitos Tímicos o tTREG. Las células periféricas o pTREGUniversidad del Valle de Mexico
se desarrollan a partir de los
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linfocitos T maduros convencionales expuestos al antígeno en el contexto de las citocinas TGF-β e IL-10 (véanse los capítulos 10 y 13). Aunque los
linfocitos TTREG y pTREG reprimen las respuestas inmunes, también pueden adoptar distintas funciones inhibitorias en diversos tejidos.
Los estudios en animales muestran que los miembros de la población de FoxP3+ TREG inhiben el desarrollo de las enfermedades autoinmunes como la
enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente, la encefalitis alérgica experimental y la diabetes autoinmune. La supresión por estas
células reguladoras es específica del antígeno porque depende de la activación a través del receptor de los linfocitos T. La forma exacta en que los
TREG eliminan las respuestas aún se debate, aunque probablemente lo hagan a través de una variedad de medios: inhibiendo directamente la
capacidad de las células presentadoras de antígenos para activar los linfocitos T, matando los linfocitos T, inhibiendo de forma indirecta la actividad
de los linfocitos T, secretando citocinas inhibitorias IL- 10 y TGF-β, y/o agotando el entorno local de citocinas estimulantes como la IL-2 (figura 8–11).
Consulte el capítulo 14 para obtener una descripción de un experimento que demostró que los TREG utilizan más de un método para inhibir las
respuestas autorreactivas.
FIGURA 8–11
Cómo los linfocitos T reguladores (TR E G) inactivan los linfocitos T tradicionales. Algunos posibles mecanismos de la actividad TREG se
ilustran en este esquema. Todos estos pueden contribuir a reprimir las respuestas inmunes in vivo. 1) Privación de citocinas: los TREG expresan niveles
relativamente altos de los receptores de IL-2 de alta afinidad y pueden competir por las citocinas que los linfocitos T activados necesitan para
sobrevivir y proliferar. 2) Inhibición de citocinas: los TREG secretan varias citocinas, incluidas la IL-10 y el TGF-β, que se unen a los receptores en los
linfocitos T activados y reducen la actividad de señalización. 3) Inhibición de las células presentadoras de antígenos: los TREG pueden interactuar
directamente con las células presentadoras de antígenos que expresan el MHC de clase II e inhiben su maduración, lo que las deja menos capaces de
activar los linfocitos T. 4) Citotoxicidad: los TREG también pueden mostrar la función citotóxica y matar las células secretando perforina y granzima.
La existencia de linfocitos T reguladores que suprimen las respuestas inmunes tiene implicaciones clínicas. El agotamiento o la inhibición de los
linfocitos TREG antes de la inmunización puede mejorar las respuestas inmunes a las vacunas convencionales. La eliminación de los linfocitos T que
suprimen las respuestas a los antígenos tumorales también puede facilitar el desarrollo de la inmunidad antitumoral. A la inversa, aumentar la
actividad supresora de las poblaciones reguladoras de linfocitos T podría ser útil en el tratamiento de las enfermedades alérgicas o autoinmunes. La
capacidad de aumentar la actividad de las poblaciones de linfocitos T reguladores también podría ser útil para suprimir el rechazo de los órganos y
tejidos. La inmunoterapia reguladora de linfocitos T se ha convertido recientemente en una realidad en los ensayos clínicos. Los investigadores
actualmente están probando la efectividad de TREG en la prevención de la enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD, graft-versushost disease)
después del trasplante de médula ósea, y los médicos esperan usarlos pronto para reprimir la respuesta inmune que causa la diabetes tipo 1.
CONCEPTOS CLAVE
Una fracción de los timocitos que experimentan interacciones TCR de alta afinidad no mueren por selección negativa, sino que se desarrollan
en linfocitos T reguladores FoxP3+ (linfocitos TREG), que inhiben las respuestas de los linfocitos T fuera del timo. Estas células requieren la
ayuda de las citocinas, incluidas la IL-2 y la IL-15, para completar su maduración.
Los linfocitos T reguladores que se desarrollan en el timo se denominan linfocitos TREG tímicos. Los linfocitos T reguladores que se diferencian
en la periferia se llaman linfocitos TREG periféricos. La función y la ubicación de ambas poblaciones de TREG se superponen, aunque pueden
tener distintas responsabilidades en diferentes tejidos.
capacidad de aumentar la actividad de las poblaciones de linfocitos T reguladores también podría ser útil para suprimir el rechazo de los órganos y
tejidos. La inmunoterapia reguladora de linfocitos T se ha convertido recientemente en una realidad en los ensayosUniversidad del Valle de Mexico
clínicos. Los investigadores
actualmente están probando la efectividad de TREG en la prevención de la enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD, graft-versushost disease)
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después del trasplante de médula ósea, y los médicos esperan usarlos pronto para reprimir la respuesta inmune que causa la diabetes tipo 1.
CONCEPTOS CLAVE
Una fracción de los timocitos que experimentan interacciones TCR de alta afinidad no mueren por selección negativa, sino que se desarrollan
en linfocitos T reguladores FoxP3+ (linfocitos TREG), que inhiben las respuestas de los linfocitos T fuera del timo. Estas células requieren la
ayuda de las citocinas, incluidas la IL-2 y la IL-15, para completar su maduración.
Los linfocitos T reguladores que se desarrollan en el timo se denominan linfocitos TREG tímicos. Los linfocitos T reguladores que se diferencian
en la periferia se llaman linfocitos TREG periféricos. La función y la ubicación de ambas poblaciones de TREG se superponen, aunque pueden
tener distintas responsabilidades en diferentes tejidos.
Los TREG inhiben las respuestas inmunitarias de varias maneras. Generan citocinas (IL-10 y TGF-β) que inhiben las células inmunes y también
pueden matar los linfocitos T activados directamente.
Los mecanismos periféricos de tolerancia también protegen contra los timocitos autorreactivos
Aunque el timo filtra el repertorio de linfocitos T en desarrollo de manera notablemente eficiente, no es perfecto. Los linfocitos T autorreactivos se
escapan. El cuerpo ha evolucionado varios otros mecanismos para manejar al fugitivo autorreactivo en la periferia. Brevemente, muchos antígenos
permanecen “ocultos” de los linfocitos T autorreactivos porque sólo un subconjunto de células (APC profesionales) expresan las moléculas
coestimuladoras necesarias para iniciar la respuesta inmune. Los linfocitos T naïves autorreactivos que pueden ver una combinación de
MHC/autopéptido en una célula presentadora de antígeno no profesional no recibirán las señales coestimuladoras correctas y, por tanto, no se
dividirán ni diferenciarán. Por ejemplo, si un timocito específico para un péptido producido por una célula renal se escapó del timo, no se activaría a
menos que ese péptido se presentara por primera vez en una célula presentadora de antígeno profesional. Las células renales no expresan los
ligandos coestimuladores requeridos para activar un CD4+ o un linfocito T CD8+. Las interacciones de alta afinidad con combinaciones de
MHC/péptido en células que no expresan los ligandos coestimuladores también pueden conducir a la anergia de los linfocitos T, otro mecanismo de
tolerancia periférica que se describe con más detalle en el capítulo 10. Las consecuencias clínicas de los fallos de la tolerancia central y periférica se
discuten en el capítulo 16.
CONCEPTOS CLAVE
Los mecanismos de tolerancia central no eliminan todos los linfocitos T autorreactivos del repertorio de linfocitos T en desarrollo. Los
mecanismos que imponen la tolerancia de los linfocitos T en la periferia (tolerancia periférica) proporcionan una copia de seguridad
importante (consúltese el capítulo 10).
Los linfocitos T reguladores contribuyen a la tolerancia de los linfocitos T periféricos, al igual que el requisito estricto de las interacciones
coestimuladoras para activar un linfocito T. La estimulación sólo puede ser proporcionada por células presentadoras de antígenos
profesionales, cuya actividad está altamente regulada.
CONCLUSIÓN
Los linfocitos T maduros tienen un repertorio de TCR diverso que es tolerante a los antígenos propios, pero restringido al MCH propio. Logran este
equilibrio al pasar una serie de rigurosas pruebas en el timo, que recuerdan los procesos de selección natural en la evolución. Los linfocitos T en
desarrollo (timocitos) surgen de los precursores de CD4−CD8− multipotentes que migran desde la médula ósea al timo, donde las señales de Notch los
comprometen con el linaje de los linfocitos T. Los timocitos inmaduros proliferan, regulan al alza CD4 y CD8, y experimentan generadores aleatorios
de receptores de linfocitos T, generando así un grupo grande y diverso de timocitos DP, cada uno de los cuales expresa un TCR distinto.
El destino de un timocito DP depende de la afinidad de este TCR por los complejos de autopéptidos/MHC que encuentra mientras navega a las células
estromales en los dos microambientes principales del timo: la corteza y la médula. Si un timocito DP no se une a los complejos péptidos/MHC con
suficiente afinidad, muere por abandono; es el destino de la gran mayoría (> 90%) de los timocitos DP. Si un timocito DP se une a complejos de
péptido/MHC con afinidad intermedia, se somete a una selección positiva y se le otorga permiso para viajar desde la corteza a la médula, para
+ +
completar la maduración a un linaje CD4 o CD8 de un solo positivo (SP). Si un timocito DP se une a complejos de péptido/MHC con una afinidad muy
alta, sufre una selección negativa.
comprometen con el linaje de los linfocitos T. Los timocitos inmaduros proliferan, regulan al alza CD4 y CD8, y experimentan generadores aleatorios
de receptores de linfocitos T, generando así un grupo grande y diverso de timocitos DP, cada uno de los cuales expresa un TCR distinto.
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El destino de un timocito DP depende de la afinidad de este TCR por los complejos de autopéptidos/MHC que encuentra mientras navega a las células
estromales en los dos microambientes principales del timo: la corteza y la médula. Si un timocito DP no se une a los complejos péptidos/MHC con
suficiente afinidad, muere por abandono; es el destino de la gran mayoría (> 90%) de los timocitos DP. Si un timocito DP se une a complejos de
péptido/MHC con afinidad intermedia, se somete a una selección positiva y se le otorga permiso para viajar desde la corteza a la médula, para
completar la maduración a un linaje CD4+ o CD8+ de un solo positivo (SP). Si un timocito DP se une a complejos de péptido/MHC con una afinidad muy
alta, sufre una selección negativa.
La selección positiva está mediada exclusivamente por las interacciones entre los timocitos y las células epiteliales del timo cortical (cTEC, cortical
thymic epithelial cells). Sin embargo, la selección negativa puede estar mediada por múltiples linfocitos tanto en la corteza como en la médula, y puede
apuntar a los timocitos en las etapas DP y SP. Es importante destacar que sólo las células epiteliales del timo medular (mTEC, medullary thymic
epithelial cells) tienen la capacidad de presentar los antígenos expresados por otros tejidos y son responsables de eliminar los linfocitos T
autorreactivos específicos de los tejidos del repertorio. Los mecanismos que eliminan los linfocitos T autorreactivos durante el desarrollo (tolerancia
central) no son infalibles y se refuerzan en la periferia mediante una variedad de mecanismos, incluida la actividad de los linfocitos T reguladores.
Algunos linfocitos T reguladores surgen en el timo en respuesta a las interacciones de TCR de alta afinidad, una excepción a la “regla” de que las
interacciones de alta afinidad conducen a la selección negativa.
El desarrollo de los timocitos seleccionados positivamente para el linaje CD4+ o CD8+ también está determinado por la señalización TCR, y se explica
mejor por el modelo de señalización cinética del compromiso de linaje. Los timocitos CD4+ y CD8+ que sobreviven a las selecciones positiva y negativa
pueden migrar del timo al torrente sanguíneo y completar su maduración en la periferia.
REFERENCIAS
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RECURSOS EN LÍNEA
https://www.youtube.com/watch?v=08H5CmDaRjU Este es uno de los maravillosos tutoriales escritos a mano. Incluye información muy básica
sobre la progresión celular y no entra en detalles sobre los procesos de selección, pero es un buen video para principiantes.
https://youtu.be/9E_UxnC_L2o Una encantadora animación en 3D del desarrollo de los linfocitos T generada como parte del Proyecto de un
maestro por Janice Yau (también se encuentra en http://janiceyau.com/research.html). Esto es de la Universidad de Toronto para el Programa de
Graduados en Comunicaciones Biomédicas de Mississauga, donde se pueden encontrar otros videos de distintos procesos biológicos.
www.bio.davidson.edu/courses/movies.html Una lista completa de animaciones reunidas, y en muchos casos generadas, por individuos
asociados con Davidson College. Véase Desarrollo y Selección de Linfocitos T (http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/Main.html).
(Requiere FLASH).
1. Cada una de las siguientes afirmaciones es falsa en una o más formas. Corríjalas (y explique su corrección [s]).
a. Los ratones knockout que carecen de moléculas MHC de clase I no producen timocitos maduros CD4+.
b. La selección β inicia la selección negativa.
c. La selección negativa a antígenos específicos del tejido ocurre sólo en la corteza del timo.
d. La mayoría de los timocitos maduran con éxito al linaje de linfocitos T CD4+ o CD8+.
e. Los precursores de los linfocitos T expresan tanto CD4 como CD8 y primero entran en la médula de un timo.
f. Los timocitos que se unen a los complejos péptido/MHC con alta afinidad se seleccionan positivamente.
g. Los timocitos DN progresan a través de varias etapas distinguidas por cambios en la expresión de la inmunoglobulina y CD25.
h. Todos los timocitos con receptores de linfocitos T autorreactivos se someten a la selección negativa.
i. Los linfocitos T reguladores ayudan a mantener la tolerancia central.
j. El compromiso con el linaje de los linfocitos T CD4+ está regulado por Runx3.
2. Llene los espacios en blanco: los precursores de los timocitos entran al timo en la unión __________. Se requieren interacciones con __________
ligandos para comprometerse con el linaje de los linfocitos T. Si se seleccionan positivamente, los timocitos DP viajan desde la corteza del timo a la
__________. La regulación al alza de __________ les permite abandonar el timo y entrar en la circulación.
3. Mientras que la mayoría de los linfocitos T en nuestros cuerpos expresan un TCR αβ, hasta 5% de los linfocitos T expresan el TCR γδ en su lugar.
h. Todos los timocitos con receptores de linfocitos T autorreactivos se someten a la selección negativa.
i. Los linfocitos T reguladores ayudan a mantener la tolerancia central. Access Provided by:
j. El compromiso con el linaje de los linfocitos T CD4+ está regulado por Runx3.
2. Llene los espacios en blanco: los precursores de los timocitos entran al timo en la unión __________. Se requieren interacciones con __________
ligandos para comprometerse con el linaje de los linfocitos T. Si se seleccionan positivamente, los timocitos DP viajan desde la corteza del timo a la
__________. La regulación al alza de __________ les permite abandonar el timo y entrar en la circulación.
3. Mientras que la mayoría de los linfocitos T en nuestros cuerpos expresan un TCR αβ, hasta 5% de los linfocitos T expresan el TCR γδ en su lugar.
Explique la diferencia entre estos dos tipos de células, en términos de desarrollo y reconocimiento de antígenos.
4. Tiene un anti-CD4 marcado con fluoresceína y un anti-CD8 marcado con ficoeritrina. Utiliza estos anticuerpos para teñir timocitos y células de los
ganglios linfáticos de los ratones normales y de ratones knockout para RAG-1. En los formularios a continuación, dibuje las gráficas de clasificación
de células activadas por fluorescencia (FACS) que usted esperaría.
5. ¿Qué etapas del desarrollo de los linfocitos T (DN1, DN2, DN3, DN4, DP, CD4 SP o CD8 SP) se verían afectadas en ratones con las siguientes
modificaciones genéticas? Justifica tus respuestas.
a. Ratones que no expresan MHC clase II.
b. Ratones que no expresan AIRE.
c. Ratones que no expresan la cadena α de TCR.
6. Se tiñen los timocitos con anticuerpos anti-CD3 conjugados con ficoeritrina (PE; rojo) y con anticuerpos de cadena β anti-TCR conjugados con
isocianato de fluoresceína (FITC; verde). La mayoría de las células se tiñen con ambas. Sin embargo, encuentras una proporción de células que no
se tiñen con ningún anticuerpo. También encuentras una pequeña población que se tiñe con anti-CD3, pero no con anticuerpos anti-TCR β. ¿Qué
poblaciones de timocitos podrían representar cada una de estas poblaciones?
7. Usted inmuniza un ratón H2k con ovoalbúmina de pollo (una proteína contra la cual el ratón generará una respuesta inmune) y aísla un linfocito T
maduro de CD4+ específico para un péptido de ovoalbúmina. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea celular y se utilizan para preparar ratones
transgénicos con el haplotipo H2k o H2d.
a. ¿Qué enfoque puede utilizar para distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD4+ maduros en los ratones transgénicos?
6. Se tiñen los timocitos con anticuerpos anti-CD3 conjugados con ficoeritrina (PE; rojo) y con anticuerpos de cadena β anti-TCR conjugados con
isocianato de fluoresceína (FITC; verde). La mayoría de las células se tiñen con ambas. Sin embargo, encuentras una proporción de células que no
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se tiñen con ningún anticuerpo. También encuentras una pequeña población que se tiñe con anti-CD3, pero no con anticuerpos anti-TCR β. ¿Qué
poblaciones de timocitos podrían representar cada una de estas poblaciones?
7. Usted inmuniza un ratón H2k con ovoalbúmina de pollo (una proteína contra la cual el ratón generará una respuesta inmune) y aísla un linfocito T
maduro de CD4+ específico para un péptido de ovoalbúmina. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea celular y se utilizan para preparar ratones
transgénicos con el haplotipo H2k o H2d.
a. ¿Qué enfoque puede utilizar para distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD4+ maduros en los ratones transgénicos?
b. ¿Los timocitos de un ratón transgénico TCR de origen H2k tienen una proporción de timocitos CD4+ que es más alta, más baja o la misma que
en un ratón de tipo natural?
c. ¿Los timocitos de un ratón transgénico TCR de origen H2d tienen una proporción de timocitos CD4+ que es más alta, más baja o la misma que
en un ratón de tipo natural? Especula y explica tu respuesta.
d. Usted encuentra una manera de “hacer” el epitelio medular de un ratón transgénico TCR H2k exprese y presente el péptido de la ovoalbúmina
para el cual su linfocito T es específico. ¿Cómo se vería el perfil de CD4 frente a CD8 de un timo transgénico TCR en estos ratones?
e. También encuentra una manera de “hacer” que el epitelio cortical exprese este péptido de ovoalbúmina en su dímero MHC de clase II. ¿Cómo
podría ser el perfil CD4 frente a CD8 de este timo transgénico TCR?
8. En sus experimentos con ratones quiméricos clásicos, Zinkernagel tomó la médula ósea de un ratón de un haplotipo MHC (ratón 1) y el timo de un
ratón de otro haplotipo MHC (ratón 2), y los trasplantó en un tercer ratón, que fue timectomizado e irradiado letalmente. Luego inmunizó a este
ratón reconstituido con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) y examinó la actividad de los linfocitos
T maduros aislados del bazo y los ganglios linfáticos del ratón.
Él estaba especialmente interesado en ver si los linfocitos T CD8+ maduros en estos ratones podrían matar linfocitos blanco infectados con LCMV
con el haplotipo MHC del ratón 1, 2 o 3. Los resultados de dos experimentos utilizando ratones C57BL/6 de H2b y ratones BALB/c de H2d como
donantes de médula ósea y timo, respectivamente, se muestran en el siguiente cuadro.
Lisis de linfocitos blanco infectados con LCMV
Donante de médula Donante de Receptor irradiado con rayos x

Experimento H 2d H 2k H 2b
ósea timo timectomizado
A C57BL/6 (H2b) BALB/c (H2d) C57BL/6 × BALB/c + − −
B BALB/c (H2d) C57BL/6 (H2b) C57BL/6 × BALB/c − − +
a. ¿Por qué no se lisaron los linfocitos blanco H2b en el experimento A, pero se lisaron en el experimento B?
b. ¿Por qué los linfocitos blanco H2k no se lisaron en ninguno de los experimentos?
9. Tienes un clon CD8+ CTL (de un ratón H2k) con un receptor de linfocitos T específico para el antígeno H-Y. Se clonan los genes αβ TCR de esta línea
celular clonada y se utilizan para preparar ratones transgénicos con el haplotipo H2k o H2d.
a. ¿Cómo pueden distinguir los timocitos inmaduros de los timocitos CD8+ maduros en los ratones transgénicos?
b. Para cada uno de los siguientes ratones transgénicos, indique con (+) o (−) si el ratón tendría timocitos CD8+ maduros e inmaduros dobles
positivos que portan el receptor de linfocitos T transgénicos: hembra H2k, macho H2k, hembra H2d, macho H2d.
c. Explica tus respuestas para los transgénicos H2k.
d. Explica tus respuestas para los transgénicos H2d.

10. Para demostrar experimentalmente la selección del timo positivo, los investigadores analizaron los timocitos de ratones H2b normales, que tienen
una supresión del gen H2-E de clase II, y de ratones H2b en los que se había eliminado el gen H2-A de clase II.
b. Para cada uno de los siguientes ratones transgénicos, indique con (+) o (−) si el ratón tendría timocitos CD8+ maduros e inmaduros dobles
positivos que portan el receptor de linfocitos T transgénicos: hembra H2k, macho H2k, hembra H2d, macho H2d.
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c. Explica tus respuestas para los transgénicos H2k.
d. Explica tus respuestas para los transgénicos H2d.
10. Para demostrar experimentalmente la selección del timo positivo, los investigadores analizaron los timocitos de ratones H2b normales, que tienen
una supresión del gen H2-E de clase II, y de ratones H2b en los que se había eliminado el gen H2-A de clase II.
a. ¿Qué moléculas de MHC encontrarías en las células presentadoras de antígenos de los ratones H2b normales?
b. ¿Qué moléculas de MHC encontrarías en las células presentadoras de antígenos de los ratones H2b knockout para H2-A?
c. ¿Esperaría encontrar linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8+ o ambas en cada tipo de ratón? ¿Por qué?
11. Desea determinar el porcentaje de varios tipos de timocitos en una muestra de células del timo de ratón utilizando el método de
inmunofluorescencia indirecta.
a. Primero tiñe la muestra con anti-CD3 de cabra (anticuerpo primario) y luego con inmunoglobulina anticabra marcada con FITC de conejo
(anticuerpo secundario), que emite un color verde. El análisis de la muestra teñida por citometría de flujo indica que 70% de las células están
teñidas. Con base en este resultado, ¿cuántas de las células del timo en su muestra están expresando receptores de unión a antígeno en su
superficie? ¿Estarían todos expresando el mismo tipo de receptor? Explica tu respuesta. ¿Cuáles son las células no teñidas que quedan?
b. Luego, se separan las células CD3+ con el clasificador de células activadas por fluorescencia (FACS, fluorescence- activated cell sorter) y se
restauran. En este caso, el anticuerpo primario es anti-CD4 de hámster, y el anticuerpo secundario es anti-hámster inmunoglobulina marcada
con PE de conejo, que emite un color rojo. El análisis de las células CD3+ teñidas muestra que 80% de ellas están teñidas. A partir de este
resultado, ¿puede determinar cuántos linfocitos TC están presentes en la muestra? Si es así, ¿cuántos linfocitos TC hay? Si no, ¿qué
experimento adicional realizaría para determinar la cantidad de linfocitos TC que están presentes?
1. La susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes a menudo tiene una base genética y se ha relacionado con muchos loci de genes diferentes.
Identifique dos genes que podrían estar involucrados en una mayor susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes. Explique su razonamiento.
2. La susceptibilidad a muchas enfermedades autoinmunes se ha relacionado con las variantes del gen MHC. Uno de los mejores ejemplos de dicho
enlace lo proporciona la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis), una enfermedad autoinmune humana causada por los linfocitos T
autorreactivos cuya actividad, al final, daña las vainas de mielina que rodean a las neuronas. La susceptibilidad a la MS se ha asociado
sistemáticamente con variantes en el gen HLA-DR2. Aunque este enlace fue reconocido por primera vez en 1972, todavía no entendemos
completamente la base de esta susceptibilidad. En un artículo de revisión reciente se ofreció una perspectiva sobre las razones del vínculo entre
las variaciones de MHC y la enfermedad autoinmune. Los autores afirman: “Los mecanismos que subyacen a la asociación de MHC en la
enfermedad autoinmune no se entienden claramente. Una visión de larga data sugiere una ruptura en la tolerancia inmunológica a los antígenos
propios a través de la presentación aberrante de clase II de los péptidos propios o extraños a los linfocitos T autorreactivos. Por tanto, parece
probable que los alelos específicos del MHC de clase II determinen la orientación de los autoantígenos particulares que dan como resultado
asociaciones específicas de la enfermedad”. (Fernando MM, et al. 2008. Defining the role of the MHC in autoimmunity: a review and pooled analysis.
PLoS Genetics. 4 :e1000024).
a. Parafrasea esta perspectiva, usando tus propias palabras. ¿Qué, específicamente, podrían entender los autores por “presentación de clase II
aberrante... a los linfocitos T autorreactivos”?
b. (Pregunta avanzada). Aunque esta especulación tiene algún mérito, no resuelve todas las preguntas. ¿Por qué? Plantea una pregunta que
inspire esta explicación o no responda.
c. (Pregunta muy avanzada). Ofrezca una adición a la explicación (o una alternativa) que ayude a resolver la pregunta que se formuló
anteriormente.
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CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B
1. Comprender los enfoques experimentales utilizados para identificar y ordenar las distintas etapas celulares del desarrollo de las células B.
2. Explicar los mecanismos que conducen la progresión de las células a través de las distintas etapas del desarrollo de las células B en la médula
ósea y el bazo.
3. Describir cómo se programan los eventos de reorganización de los genes de las cadenas pesada y ligera en etapas definidas del desarrollo de las
células B.
4. Comparar y contrastar los puntos de control primero y segundo en el desarrollo de las células B en términos de sus etapas, señalización,
consecuencias e importancia.
5. Identificar cuatro procesos que garanticen la autotolerancia que operan en las etapas B inmadura y B transicional.
6. Examinar las similitudes y diferencias básicas entre las células B-2, B-1a, B-1b y la zona marginal de las células B.
Las células B en diversas etapas de desarrollo buscan el contacto con células estromales que expresan CXCL12 (células pre-pro-B, izquierda) o IL-7
(células pro-B, derecha). [Publicado con permiso de Elsevier, from Tokoyoda K, et al. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone
marrow during development. Immunity. 2004, June;20(6)707–718, Figure 2. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]
image
Millones de linfocitos B se generan en la médula ósea del adulto todos los días y se exportan a la periferia. La generación rápida e incesante de nuevas
células B se produce en una secuencia de pasos cuidadosamente regulada. Los experimentos de transferencia de células (similares a los descritos en
el capítulo 2) que identificaron células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells), en las cuales las HSC del donante marcadas
genéticamente se inyectan en recipientes sin marcar, han indicado que el desarrollo de células B de HSC a células B maduras toma de 1 a 2 semanas.
TÉRMINOS CLAVE
Célula B inmadura
Receptor de células pre-B
B-2 células B
B-1 células B
Células B de la zona marginal (MZ, marginal zone)
Epigenética
Ikaros
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Page 1 / 31
Factor de caja de purina 1 (PU.1)
E2A
B-1 células B
Células B de la zona marginal (MZ, marginal zone) Access Provided by:
Epigenética
Ikaros
Factor de caja de purina 1 (PU.1)
E2A
Foxo1
Factor 1 precoz de células B (EBF1, early B-cell factor 1)
Célula pre-pro-B
Runx1
SWI/SNF
Células Pro-B (progenitoras células B)
PAX5
VpreB
λ5
Cadena ligera de sustitución (SLC, Surrogate light chain)
Células pre-B (precursoras células B)
Células pre-B grandes
Punto de control de las células pre-B (primera)
Células pre-B pequeñas
Punto de control de células B inmaduras (segundo)
Anérgico
Células B de transición (T1, T2, T3)
Receptor BAFF (BAFF-R, BAFF receptor)
BAFF
El desarrollo de células B comienza en la médula ósea con la división asimétrica de una HSC y continúa a través de una serie de etapas progenitoras
progresivamente más diferenciadas hasta la producción de progenitores linfoides comunes (CLP, common lymphoid progenitors), que pueden dar
lugar a células B, células T o células linfoides innatas. Estas etapas tempranas de la hema-topoyesis y el desarrollo de linfocitos se describieron en el
capítulo 2 (véanse figuras 2–1 y 2–3). Las células progenitoras destinadas a convertirse en células T migran al timo, donde completan su maduración
(véase capítulo 8). La mayoría de los CLP que permanecen en la médula ósea entran en la vía de desarrollo de las células B (figura de panorama
general 9–1). A medida que avanza la diferenciación, las células B en desarrollo expresan una secuencia controlada con precisión de receptores de
superficie celular y moléculas de adhesión. Algunas de las señales recibidas de estos receptores inducen la diferenciación de la célula B en desarrollo;
otros desencadenan su proliferación en etapas particulares de desarrollo; y, sin embargo, otros dirigen sus movimientos dentro del entorno de la
médula ósea. Estas señales permiten colectivamente la diferenciación del CLP a través de las etapas tempranas de las células B para formar la célula B
inmadura que deja la médula para completar su diferenciación en el bazo. Para el investigador, la expresión de diferentes moléculas de la superficie
celular en cada etapa de la maduración de las células B proporciona una herramienta experimental inestimable con la cual reconocer y aislar células B
presentes en puntos discretos en su desarrollo.
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B,
FIGURA 9–1
Page 2 / 31
DE PANORAMA GENERAL
superficie celular y moléculas de adhesión. Algunas de las señales recibidas de estos receptores inducen la diferenciación de la célula B en desarrollo;
otros desencadenan su proliferación en etapas particulares de desarrollo; y, sin embargo, otros dirigen sus movimientos dentro del entorno de la
médula ósea. Estas señales permiten colectivamente la diferenciación del CLP a través de las etapas tempranas de las células B para formar la célula B
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inmadura que deja la médula para completar su diferenciación en el bazo. Para el investigador, la expresión de diferentes moléculas de la superficie
celular en cada etapa de la maduración de las células B proporciona una herramienta experimental inestimable con la cual reconocer y aislar células B
presentes en puntos discretos en su desarrollo.
FIGURA 9–1
DE PANORAMA GENERAL
El desarrollo de células B comienza en la médula ósea y se completa en la periferia
El desarrollo de las células B comienza con una célula madre hematopoyética (HSC) y pasa a través de etapas de células progenitoras linfoides
progresivamente más comprometidas hasta que alcanza la etapa de células pro-B. En esta etapa, la célula precursora está comprometida de manera
irreversible con la línea de las células B, y comienza la recombinación de los genes de inmunoglobulina. Una vez que la IgM completa se expresa en la
superficie celular, la célula B inmadura abandona la médula ósea para completar su maduración a través de las etapas de transición T1 y T2 en el bazo.
image
La función principal de las células B maduras es detectar patógenos y otros antígenos extraños potencialmente dañinos y diferenciarse en células
plasmáticas que secretan anticuerpos que protegen al hospedero contra los invasores. Por tanto, los eventos más importantes que ocurren durante el
desarrollo de las células B son los reordenamientos de los segmentos de los genes de las cadenas pesada y ligera del receptor de inmunoglobulina
para formar el receptor de las células B para el antígeno, determinando su especificidad. Recuerde del capítulo 6 que los reordenamientos del gen de
inmunoglobulina comienzan con el reordenamiento del segmento del gen D-a-JH de la cadena pesada, seguido de la unión de los segmentos VH y DJH
permitiendo la síntesis de una cadena pesada μ intacta. Esta cadena se aparea inicialmente con una cadena ligera sustituta, lo que permite la
expresión en la superficie celular del receptor de células pre-B. Esta forma inicial de inmunoglobulina de membrana (Ig, membrane immunoglobulin)
activa varias rondas de división celular, seguida de la reorganización de los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera, permitiendo que las
células B inmaduras expresen la IgM de membrana (mIgM).
Al igual que las células T (véase capítulo 8), las células B en desarrollo deben resolver el problema de crear un conjunto diverso de receptores capaces
de reconocer una amplia gama de antígenos, mientras se asegura que las células B autorreactivas sean eliminadas o inactivadas. En varias etapas del
desarrollo de las células B se producen procesos responsables de la autotolerancia. El desarrollo de las células B es algo más simple que el de las
células T, ya que los receptores de las células B reconocen los antígenos intactos, no los fragmentos de antígenos presentados por las proteínas MHC,
y por tanto no son necesarios para ser seleccionados para aquellos que reconocen moléculas auto-MHC. Además, a diferencia del desarrollo de las
células T, el desarrollo de las células B está casi completo cuando la célula B abandona la médula ósea; en los mamíferos no hay un equivalente de
timo en el que se logre el desarrollo de las células B. En cambio, las células B inmaduras se liberan a la periferia, donde completan su programa de
desarrollo en el bazo.
En este capítulo, seguiremos el desarrollo de las células B desde sus primeras etapas en los órganos linfoides primarios hasta la generación de células
B completamente maduras en los tejidos linfoides secundarios. La mayor parte de este capítulo se centrará en la población de células B
predominantes (o convencionales), conocidas como células B B-2 (o células B foliculares), derivadas de la hematopoyesis iniciada por HSC. Sin
embargo, al igual que a las células T, existen varios subconjuntos de células B y más adelante en este capítulo abordaremos brevemente cómo los
procesos de diferenciación de los subconjuntos minoritarios, es decir, las células B B-1 y las células B de la zona marginal (MZ), se diferencian
del programa de desarrollo seguido por las células B B-2 convencionales. Concluiremos con una breve comparación de los procesos de maduración
de los linfocitos T y B.
DESARROLLO DE CÉLULAS B EN LA MÉDULA ÓSEA

Mientras que, durante el desarrollo embrionario, la hematopoyesis y la formación de células B ocurren en varias estructuras, incluyendo el hígado y el
bazo fetal, comenzando alrededor del momento del nacimiento y continuando hasta la edad adulta, estas vías de desarrollo clave ocurren en la
médula ósea. La estructura del hueso y la médula ósea se presentó en el capítulo 2 (figura 2–10). Como se describe allí, la médula ósea contiene
microambientes o nichos, poblados por células hematopoyéticas y varias células estromales de médula ósea. Las células estromales expresan
proteínas (que incluyen ligandos de la superficie celular, citocinas y quimiocinas) que apoyan la supervivencia y división a largo plazo de las HSC y las
vías de desarrollo que conducen a la formación de células sanguíneas maduras.
En varios puntos de su desarrollo, los precursores de las células B deben interactuar con las células estromales que expresan proteínas particulares
que inducen a las células en desarrollo a diferenciarse y moverse en una progresión ordenada de una ubicación a otra dentro de la médula ósea. Por
ejemplo, como se ilustra en la figura 9–2a, las HSC comienzan su vida en contacto cercano con los osteoblastos en un área cerca del revestimiento de
la cavidad endóstica (médula ósea). Este nicho endóstico, como se le conoce, proporciona un entorno propicio para el mantenimiento a largo plazo de
las HSC (véase la figura 2–10). Las HSC y las células progenitoras tempranas expresan el receptor c-kit (CD117), que se une al factor de células madre
del ligando [(SCF, stem cell factor) expresado como proteína de membrana y secretada], manteniendo las células en este nicho e influyendo en su
microambientes o nichos, poblados por células hematopoyéticas y varias células estromales de médula ósea. Las células estromales expresan
proteínas (que incluyen ligandos de la superficie celular, citocinas y quimiocinas) que apoyan la supervivencia y división a largo plazo de las HSC y las
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vías de desarrollo que conducen a la formación de células sanguíneas maduras.
En varios puntos de su desarrollo, los precursores de las células B deben interactuar con las células estromales que expresan proteínas particulares
que inducen a las células en desarrollo a diferenciarse y moverse en una progresión ordenada de una ubicación a otra dentro de la médula ósea. Por
ejemplo, como se ilustra en la figura 9–2a, las HSC comienzan su vida en contacto cercano con los osteoblastos en un área cerca del revestimiento de
la cavidad endóstica (médula ósea). Este nicho endóstico, como se le conoce, proporciona un entorno propicio para el mantenimiento a largo plazo de
las HSC (véase la figura 2–10). Las HSC y las células progenitoras tempranas expresan el receptor c-kit (CD117), que se une al factor de células madre
del ligando [(SCF, stem cell factor) expresado como proteína de membrana y secretada], manteniendo las células en este nicho e influyendo en su
diferenciación en células progenitoras. Una vez que se diferencia a la etapa de células pre-pro-B, una célula B en desarrollo requiere señales de la
quimiocina CXCL12, segregada por ciertas células estromales, para avanzar a la etapa de células pro-B. Las células pro-B luego requieren la
señalización de la citocina interleucina (IL, cytokine interleukin)-7, que es secretada por otro subgrupo de células estromales, para madurar hasta la
etapa pre-B (figura 9–2b). Muchos de estos factores de las células del estroma sirven para inducir la expresión de factores de transcripción
especializados importantes en el desarrollo de las células B.
FIGURA 9–2
Las HSC y los progenitores de células B hacen contacto con varios conjuntos de células de la médula ósea a medida que avanzan a
través de su programa de desarrollo. a) Las HSC comienzan su programa de desarrollo cerca de los osteoblastos (arriba). También se muestra
una HSC entrando desde la sangre (lado izquierdo), que ilustra el hecho de que las HSC son capaces de recirculación en el animal adulto. Las células
progenitoras luego se mueven para ganar contacto con las células estromales que expresan CXCL12, donde maduran hasta convertirse en células pre-
pro-B. En el momento en que la diferenciación ha progresado a la etapa de células pro-B, la célula en desarrollo se ha movido para recibir señales de
las células estromales que producen IL-7. Después de abandonar la célula estromal que expresa IL-7, la célula pre-B completa su diferenciación y deja
la médula ósea como una célula B inmadura. Las células B inmaduras expresan el receptor S1P, que reconoce el quimioatrayente de lípidos 1-fosfato
de esfingosina (S1P, sphingosine 1-phosphate) en la sangre. CXCL12 se muestra en púrpura; IL-7 en azul; S1P en rojo. b) Las células B en diversas
etapas de desarrollo buscan el contacto con células estromales que expresan CXCL12 (células pre-pro-B, izquierda) o IL-7 (células pro-B, derecha).
[Publicado con permiso de Elsevier, from Tokoyoda K, et al. Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during
development. Immunity. 2004, June;20(6)707–718, Figure 2. Permission conveyed through Copyright Clearance.]
image
Los cambios en los marcadores de la superficie celular, la expresión génica y los reordenamientos genéticos de
la inmunoglobulina definen las etapas del desarrollo de las células B
La caracterización completa de una vía de desarrollo requiere que los científicos comprendan las características fenotípicas y funcionales de cada tipo
de célula en esa vía. Las células en etapas particulares de diferenciación pueden caracterizarse por sus moléculas de superficie, que incluyen
moléculas de adhesión y receptores para quimiocinas y citocinas. También se definen por el conjunto de factores de transcripción activos que
determinan los genes que se expresan en cada paso del proceso de desarrollo. Finalmente, en el caso de las células B, las etapas de desarrollo
también se definen por el estado de la reorganización de los genes de inmunoglobulina de cadena pesada y ligera. El desarrollo de las células B aún no
se comprende completamente; sin embargo, la mayoría de los intermediarios celulares importantes se han definido, y los inmunólogos del desarrollo
están llenando constantemente los vacíos en nuestro conocimiento.
Los investigadores han empleado varios enfoques experimentales generales para caracterizar el desarrollo de células B. Primero, generaron
anticuerpos contra las moléculas (antígenos o marcadores) presentes en la superficie de las células de la médula ósea. Luego determinaron cuáles de
estas moléculas estaban presentes al mismo tiempo que otros antígenos, y qué combinaciones de antígenos parecían definir tipos celulares únicos.
En segundo lugar, al clasificar las células que tienen combinaciones particulares de marcadores de la superficie celular, y al analizar esas poblaciones
celulares para determinar a qué células hijas dieron lugar, así como para la ocurrencia de reordenamientos del gen de inmunoglobulina, los
científicos pudieron confirmar el orden en que se producen los reordenamientos génicos de las poblaciones celulares y sus genes. En tercer lugar, los
investigadores utilizaron el poder del bloqueo genético para determinar los efectos de eliminar la expresión de un gen en particular, como el factor de
transcripción, en el desarrollo de las células B. Sin embargo, un inconveniente del método de eliminación directa es que define sólo la primera etapa
en la diferenciación en la que se requiere el factor de transcripción. Las variaciones más recientes incluyen bloqueos condicionales, donde un gen se
elimina sólo en un tipo de célula específico o etapa de desarrollo, y experimentos knock-in, donde se inserta un gen con un producto fácilmente
detectable (como proteína verde fluorescente [GFP, green fluorescent protein]) en el genoma bajo el mismo control regulador que el gen de interés (p.
ej., un factor de transcripción). En el animal knock-in, cada célula en la que se expresa el factor de transcripción puede ser detectada por fluorescencia.
Investigaciones recientes sobre el control del desarrollo también han descubierto funciones críticas desempeñados por cambios epigenéticos
(cambios que afectan la expresión de un gen que no afectan la secuencia de ADN del propio gen). Estos hallazgos han surgido de los análisis
moleculares del ADN y la cromatina asociados con genes específicos y sus modificadores. Los cambios epigenéticos incluyen la modificación del ADN
por metilación, las alteraciones de la cromatina, como la modificación de histonas y la remodelación de la estructura de la cromatina, y los efectos de
los microARN, que pueden inhibir la expresión de proteínas al disminuir la estabilidad de los mARN y su traducción en proteínas. Un enfoque utilizado
en la diferenciación en la que se requiere el factor de transcripción. Las variaciones más recientes incluyen bloqueos condicionales, donde un gen se
elimina sólo en un tipo de célula específico o etapa de desarrollo, y experimentos knock-in, donde se inserta un gen con un producto fácilmente
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detectable (como proteína verde fluorescente [GFP, green fluorescent protein]) en el genoma bajo el mismo control regulador que el gen de interés (p.
ej., un factor de transcripción). En el animal knock-in, cada célula en la que se expresa el factor de transcripción puede ser detectada por fluorescencia.
Investigaciones recientes sobre el control del desarrollo también han descubierto funciones críticas desempeñados por cambios epigenéticos
(cambios que afectan la expresión de un gen que no afectan la secuencia de ADN del propio gen). Estos hallazgos han surgido de los análisis
moleculares del ADN y la cromatina asociados con genes específicos y sus modificadores. Los cambios epigenéticos incluyen la modificación del ADN
por metilación, las alteraciones de la cromatina, como la modificación de histonas y la remodelación de la estructura de la cromatina, y los efectos de
los microARN, que pueden inhibir la expresión de proteínas al disminuir la estabilidad de los mARN y su traducción en proteínas. Un enfoque utilizado
para estudiar los cambios epigenéticos es la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP, chromatin immunoprecipitation). Después de fragmentar la
cromatina en pequeños pedazos, se utiliza un anticuerpo contra un factor de transcripción o proteína modificadora de la cromatina para
inmunoprecipitar fragmentos de cromatina que contienen esa proteína. Luego, los fragmentos aislados pueden analizarse para determinar los genes
a los que se ha unido esa proteína y las metilaciones de ADN asociadas, las modificaciones de histonas y los complejos modificadores de la cromatina.
Los avances del recuadro 9–1 describen algunos de los cambios epigenéticos que recientemente se ha demostrado que controlan los pasos clave
en el desarrollo de los linfocitos, en particular, la regulación de la progresión a través de las etapas del desarrollo de las células B. Esta es actualmente
un área de investigación extremadamente activa.
RECUADRO 9–1
AVANCES: Funciones de los cambios epigenéticos en el control del desarrollo de las células B
En el sistema inmunológico, como en cualquier sistema en desarrollo, el control de la expresión de ciertos genes y sus productos proteicos es de
importancia clave para la diferenciación gradual de las células madre y progenitoras en células diferenciadas maduras. El control de cada paso en la
progresión de las células desde la hematopoyesis temprana hasta el desarrollo de las células B es una cuestión importante que ocupa a los
inmunólogos y también es de interés para los clínicos, ya que los defectos en este proceso pueden conducir a inmunodeficiencias o tumores
malignos (leucemias y linfomas). Se han identificado varios factores de transcripción en las últimas décadas que controlan la expresión génica
durante el desarrollo de las células B, como se describe en el texto. Pero a través de la investigación en muchos sistemas en desarrollo, ha quedado
claro que otros mecanismos reguladores controlan la transcripción y traducción de genes. En conjunto, estos se consideran cambios epigenéticos;
incluyen los efectos de los ARN no codificantes, como los microARN (también abreviados como miR), sobre la estabilidad y traducción de los ARNm,
y la modificación del ADN y las histonas a través de los modificadores de la cromatina. Además de la complejidad del desarrollo de las células B (y T),
es necesario reorganizar los segmentos de los genes de las inmunoglobulinas (o TCR), procesos en los que la estructura de la cromatina, la
transcripción y las proteínas de unión al ADN también desempeñan funciones clave.
Los genetistas saben desde hace mucho tiempo que sólo una pequeña fracción del ADN cromosómico especifica secuencias de proteínas, y los
primeros artículos relegaron los segmentos de ADN no codificantes de proteínas al estado algo ignominiosamente descrito de “ADN basura”. En
1993, sin embargo, los científicos que estudiaron el genoma del nematodo Caenorhabditis elegans describieron investigaciones innovadoras de
algunas de las secuencias no codificantes de proteínas que identificaron como transcritas pero no traducidas. Mostraron que estas transcripciones
primarias se procesaron en pequeños fragmentos de ARN, de 18 a 30 nucleótidos de longitud, que eran capaces de ejercer control sobre los niveles
de expresión del ARNm.
La biosíntesis de estos microARN sigue un camino similar en eucariotas tan diversos como C. elegans y humanos. Una serie de ribonucleasas, que
incluyen Drosha en el núcleo y Dicer en el citoplasma, junto con proteínas de unión a ARN, convierten un transcrito de ARN no codificante en un
dúplex de microARN de 18 a 30 nucleótidos, que consiste en el microARN maduro y su cadena antisentido. En un paso final, el microARN maduro,
ahora monocatenario, se asocia con un complejo de proteínas denominado complejo de silenciamiento inducido por ARN, o RISC. El microARN
maduro funciona mediante la unión complementaria de una región llamada “semilla” de 6 a 8 nucleótidos en su extremo 5’o una región en su
ARNm blanco. Una vez que el microARN se ha unido, pueden suceder tres cosas: el ARNm blanco puede programarse para la escisión; el ARNm
puede ser desestabilizado, acortando su vida útil; o la traducción del ARNm puede ser reprimida. Un solo microARN puede dirigirse a la síntesis de
muchas proteínas, y cada ARNm puede ser el blanco de más de un microARN, lo que aumenta la flexibilidad y la complejidad de este modo de
control sobre la expresión génica.
Desde un punto de vista teórico, está claro que los cambios en el desarrollo que se producen a medida que maduran las células B requieren
cambios rápidos en las concentraciones de proteínas tan importantes como los factores de transcripción y las moléculas pro y antiapoptóticas,
entre otras proteínas reguladoras. La necesidad de tales alteraciones rápidas en las concentraciones de proteínas se puede satisfacer de manera
eficiente mediante el tipo de mecanismos de control postranscripcional mediado por microARN. La figura 1 muestra ejemplos de factores de
transcripción, microARN y modificadores de la cromatina que regulan las etapas de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. Un ejemplo
involucra PU.1, que en niveles altos desencadena HSC y células progenitoras para dar lugar a células mieloides, y en niveles bajos induce
compromiso con la línea linfoide. La PU.1 a altas concentraciones funciona al menos en parte activando la producción del grupo de microARNPage 5 / 31
miR-
23a; antagonizan el desarrollo linfoide y en su lugar permiten la generación de células mieloides. Otros microARN mejoran o inhiben ciertas
transiciones de desarrollo.
Desde un punto de vista teórico, está claro que los cambios en el desarrollo que se producen a medida que maduran las células B requieren
cambios rápidos en las concentraciones de proteínas tan importantes como los factores de transcripción y las moléculas pro y antiapoptóticas,
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entre otras proteínas reguladoras. La necesidad de tales alteraciones rápidas en las concentraciones de proteínas se puede satisfacer de manera
eficiente mediante el tipo de mecanismos de control postranscripcional mediado por microARN. La figura 1 muestra ejemplos de factores de
transcripción, microARN y modificadores de la cromatina que regulan las etapas de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. Un ejemplo
involucra PU.1, que en niveles altos desencadena HSC y células progenitoras para dar lugar a células mieloides, y en niveles bajos induce
compromiso con la línea linfoide. La PU.1 a altas concentraciones funciona al menos en parte activando la producción del grupo de microARN miR-
23a; antagonizan el desarrollo linfoide y en su lugar permiten la generación de células mieloides. Otros microARN mejoran o inhiben ciertas
transiciones de desarrollo.
La figura 1 también enumera algunas enzimas epigenéticas y proteínas remodeladoras de cromatina que desempeñan un papel crítico en la
regulación de la hematopoyesis y el desarrollo de las células B. La metilación del ADN de la citosina, que genera 5-metilcitosinas, en regiones
genómicas ricas en CpG generalmente inhibe la transcripción de genes. Los modificadores de histonas actúan en el extremo N de las colas de
histonas a través de la acetilación, la metilación, la fosforilación y otras modificaciones posteriores a la traducción. Algunas de estas
modificaciones, incluidas la acetilación y la metilación de la lisina-4 de la histona H3 (“H3K4”, seguidas de 1, 2 o 3 para indicar el número de grupos
metilo agregados a un grupo amino de lisina), promueven la transcripción activa, mientras que la adición de grupos metilo en otras lisinas reprime
la transcripción. Otras proteínas que se muestran en la figura 1 son los remodeladores de cromatina, que cambian la conformación y composición
de la cromatina, regulando así la transcripción (así como la replicación y reparación del ADN). Como ejemplo, el ADN metiltransferasa-1 (DNMT1,
DNA methyltransferase-1) desempeña funciones esenciales en el mantenimiento de la capacidad de las HSC para autorrenovarse a través de la
división celular y en la promoción del desarrollo linfoide frente al mieloeritroide. Este último puede reflejar la actividad de PU.1: induce la
remodelación de la cromatina seguida de la metilación H3K-4me1, que afecta a numerosos genes. El PU.1 es entonces capaz de unirse a esas
regiones genómicas, ayudando a inducir la expresión génica. Los roles de algunas de las otras metiltransferasas y los remodeladores de cromatina
que se muestran en la figura 1 en etapas posteriores del desarrollo de las células B se analizan en el texto.
REFERENCIAS
Baltimore D, Boldin MP, O’Connell RM, Rao DS, and Taganov KD. MicroRNAs: new regulators of immune cell development and function. Nature
Immunology. 2008;9 :839. Bao Y and Cao X. Epigenetic control of B cell development and B-cell-related immune disorders. Clinical Reviews in Allergy
and Immunology. 2016;50:301. Vasilatou D, Papageorgiou S, Pappa V, Papageorgiou E, and Dervenoulas J. The role of micro-RNAs in normal and
malignant hematopoiesis. European Journal of Haematology 2010;84:1.
FIGURA 1
Factores que regulan el desarrollo de células B. Se muestran las principales etapas del desarrollo de las células B en la médula ósea. Debajo de
las flechas (en negro) están los factores clave de transcripción. Encima de las flechas están los microARN (en rojo) y las metilasas de ADN, los
modificadores de histonas y los remodeladores de cromatina (en verde) que regulan positiva o negativamente esa progresión del desarrollo. Los
ejemplos específicos se describen en este recuadro (para la transición de HSC → CLP) y en el texto para las etapas del desarrollo de las células B.
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CONCEPTOS CLAVE
En un inicio, cerca del momento del nacimiento y extendiéndose a lo largo de la vida adulta, la hematopoyesis, incluido el desarrollo de las
células B, ocurre en la médula ósea y está influenciada por varios nichos establecidos por las células estromales.
Las etapas del desarrollo de las células B se definen por la presencia de conjuntos de marcadores de la superficie celular (que incluyen
receptores de citocinas y quimiocinas y moléculas de adhesión), la expresión de reguladores de transcripción específicos y el estado de
reordenamiento de los genes de inmunoglobulina.
Las etapas del desarrollo de las células B están controladas por redes de factores de transcripción y por cambios epigenéticos que influyen en
la expresión de genes clave. Las células se comprometen cada vez más a convertirse en linfocitos B.
Los primeros pasos en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común
En esta sección, revisaremos brevemente el proceso mediante el cual una célula madre hematopoyética (HSC) en la médula ósea se convierte en un
progenitor linfoide común (CLP), descrito más completamente en el capítulo 2.
Como se señaló en el capítulo 2, las HSC expresan un conjunto único de proteínas de superficie, algunas de las cuales desempeñan un papel Page 6 /en
clave 31
el inicio de la hematopoyesis. Uno de estos, c-kit, es el receptor del factor de células madre (SCF, stem cell factor); su interacción desencadena señales
clave que ayudan a inducir la diferenciación en células progenitoras multipotentes (MPP, multipotent progenitor cells). Las HSC también expresan el
antígeno 1 asociado a las células madre (Sca-1, también conocido como Ly6D). Tanto c-kit como Sca-1 se expresan en paralelo en las células
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Los primeros pasos en la diferenciación de linfocitos culminan en la generación de un progenitor linfoide común
En esta sección, revisaremos brevemente el proceso mediante el cual una célula madre hematopoyética (HSC) en la médula ósea se convierte en un
progenitor linfoide común (CLP), descrito más completamente en el capítulo 2.
Como se señaló en el capítulo 2, las HSC expresan un conjunto único de proteínas de superficie, algunas de las cuales desempeñan un papel clave en
el inicio de la hematopoyesis. Uno de estos, c-kit, es el receptor del factor de células madre (SCF, stem cell factor); su interacción desencadena señales
clave que ayudan a inducir la diferenciación en células progenitoras multipotentes (MPP, multipotent progenitor cells). Las HSC también expresan el
antígeno 1 asociado a las células madre (Sca-1, también conocido como Ly6D). Tanto c-kit como Sca-1 se expresan en paralelo en las células
progenitoras tempranas, pero los niveles de su expresión disminuyen a medida que las células se comprometen con la línea de las células linfoides
(véase la figura 2–3).
Los progenitores multipotentes (MPP) generados después de c-kit señalan la capacidad de autorrenovación extensa que caracteriza a las HSC, pero
conservan el potencial de diferenciarse en varias líneas hematopoyéticas diferentes. En las células progenitoras unidas a un destino linfoide, los
factores de transcripción Ikaros, el factor de caja de purina 1 (PU.1) y E2A participan en las etapas más tempranas del desarrollo de linfocitos. El
Ikaros recluta complejos de remodelación de cromatina en regiones particulares del ADN y garantiza la accesibilidad de los genes necesarios para el
desarrollo de las células B. Los niveles de PU.1 determinan la diferenciación linfoide frente a la mieloide: los niveles bajos favorecen la diferenciación
linfoide, mientras que los niveles más altos favorecen la diferenciación mieloide. El nivel de proteína PU.1 está a su vez regulado por el represor
transcripcional Gfi1, que regula a la baja la expresión de PU.1 a los niveles necesarios para la progresión hacia la vía linfoide. La PU.1 actúa al menos en
parte iniciando la remodelación del nucleosoma, que es seguida por la modificación de histonas específicas de las regiones genómicas asociadas con
la expresión génica (véase el recuadro de avances 9–1). El Ikaros y la PU.1 se combinan para inducir la expresión de E2A, que desempeña funciones
críticas en etapas posteriores del desarrollo de las células B (figura 9–3).
FIGURA 9–3
La interacción de los factores de transcripción durante el desarrollo temprano de las células B. En los primeros progenitores
hematopoyéticos, los factores de transcripción Ikaros y PU.1 inducen la expresión del factor de transcripción E2A. La unión de IL-7 a su receptor, que
se expresa por el progenitor linfoide común (CLP) (véase figura 2–3), activa las cinasas JAK1 y JAK3, que activan STAT5. STAT5 estimula la
supervivencia del progenitor B, activando la proteína Mcl-1 antiapoptótica, y la proliferación, activando las proteínas de control proliferativas N-Myc y
c-Myc. El STAT5 colabora con las proteínas E2A, Runx1 y Foxo1 para promover la expresión del factor 1 temprano de células B (EBF1). El EBF1 a su vez
se retroalimenta para mejorar la expresión de E2A y Foxo1. El E2A, EBF1, PU.1 e Ikaros promueven la expresión de PAX5. Juntos, E2A, EBF1, PAX5 y
Foxo1 activan muchos genes que conducen a la especificación y compromiso de la línea de las células B. El E2A, EBF1 y PAX5 participan en circuitos de
retroalimentación positiva que mejoran los niveles de los tres factores de transcripción. Véase el texto para más detalles.
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Estos progenitores también comienzan a expresar el receptor de tirosina cinasa 3 relacionado con Fms (FLT-3). El FLT-3 se une al ligando FLT-3 unido
a la membrana en las células estromales de la médula ósea e indica a las células progenitoras que comiencen a sintetizar la cadena α del receptor de
IL-7 (IL-7R, IL-7 receptor), que se empareja con la cadena γ común que se encuentra en los receptores para diversas citocinas clase 1. A medida que
las células se comprometen cada vez más con la línea linfoide y comienzan a prepararse para reorganizar sus genes receptores de antígeno,
comienzan a expresar RAG1/2 y desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT, terminal deoxynucleotidyltransferase), que definen a la célula como una
célula progenitora linfoide temprana (ELP, early lymphoid progenitor). Un subconjunto de ELP migra fuera de la médula ósea para sembrar el timo y
servir como progenitores de células T (discutido en el capítulo 8). Otros ELP permanecen en la médula ósea como progenitores de células B. A medida
que los niveles de IL-7R aumentan, la expresión de las proteínas c-kit y Sca-1 disminuye, y el ELP se convierte en un progenitor linfoide común (CLP).
En la etapa CLP, el progenitor en su camino hacia el compromiso de las células B ha perdido el potencial mieloide, pero aún conserva el potencial de
madurar a lo largo de las vías que conducen a las células T (en el timo), los citolíticos NK y las células dendríticas convencionales (véase figura 2–3). Las
señales recibidas a través del IL-7R, junto con los factores de transcripción E2A y Foxo1 (inducidos por E2A), activan la expresión del factor de
transcripción clave el factor temprano 1 de células B (EBF1), que se requiere para los pasos posteriores en la vía de diferenciación de células B
(véase figura 9–3). La señalización a través del IL-7R se produce a través de una ruta JAK/STAT (introducida en el capítulo 4 en el contexto de la
señalización de interferón). En este caso, la unión de IL-7 a IL-7R activa las proteínas cinasas JAK1 y JAK3 que luego fosforilan y activan STAT5, que
dimeriza y entra en el núcleo, donde actúa como un factor de transcripción. Además de activar la expresión de EBF1, la señalización de STAT5 regula la
expresión de la molécula antiapoptótica Mcl-1, lo que apoya la supervivencia celular. Los STAT5 y E2A activados también aumentan la expresión de los
genes c-Myc y N-Myc, cuyos productos proteínicos activarán la proliferación celular que se producirá más adelante, en la etapa de células pro-B (véase
figura 9–3).
A medida que madura un CLP destinado a diferenciarse a lo largo de la vía de las células B, la cromatina que contiene el locus de la cadena pesada de la
inmunoglobulina se vuelve cada vez más accesible, y el linfocito en desarrollo se aproxima al punto en el que está comprometido de manera
irrevocable con la línea de las células B.
señalización de interferón). En este caso, la unión de IL-7 a IL-7R activa las proteínas cinasas JAK1 y JAK3 que luego fosforilan y activan STAT5, que
dimeriza y entra en el núcleo, donde actúa como un factor de transcripción. Además de activar la expresión de EBF1,Universidad del Valle de Mexico
la señalización de STAT5 regula la
expresión de la molécula antiapoptótica Mcl-1, lo que apoya la supervivencia celular. Los STAT5 y E2A activados también aumentan la expresión de los
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genes c-Myc y N-Myc, cuyos productos proteínicos activarán la proliferación celular que se producirá más adelante, en la etapa de células pro-B (véase
figura 9–3).
A medida que madura un CLP destinado a diferenciarse a lo largo de la vía de las células B, la cromatina que contiene el locus de la cadena pesada de la
inmunoglobulina se vuelve cada vez más accesible, y el linfocito en desarrollo se aproxima al punto en el que está comprometido de manera
irrevocable con la línea de las células B.
CONCEPTOS CLAVE
Las proteínas derivadas de células estromales de la médula ósea, incluido el factor de células madre (SCF) y la IL-7, inducen a las células
hematopoyéticas tempranas a comprometerse cada vez más con la línea linfoide.
Una red de reguladores de transcripción activados secuencialmente impulsa la diferenciación hematopoyética, generando progenitores
linfoides comunes que dan lugar a la línea de linfocitos B.
Las etapas posteriores del desarrollo de células B dan como resultado un compromiso con el fenotipo de células
B y la reorganización por pasos de los genes de inmunoglobulina
La figura 9–4 enumera las propiedades importantes —incluida la expresión de proteínas clave y los reordenamientos de los genes de las cadenas
pesada y ligera de inmunoglobulina— para las etapas de desarrollo de las células B que comienzan con la primera célula comprometida con la línea de
las células B: la célula pre-pro-B. Estas etapas han sido definidas por más de un grupo de científicos y, como resultado, dos sistemas de nomenclatura
para etapas de desarrollo de células B son de uso común. La primera, y la más utilizada, es la nomenclatura de Basilea (pre-pro-B, pro-B temprana y
tardía, pre-B grande y pequeña, inmadura B) desarrollada por Melchers y colegas. El segundo (A, B, C, C′, D, E) es el definido por Hardy y colegas; los
experimentos que definieron este sistema de clasificación del desarrollo de células B se describen en detalle en el recuadro de experimento
clásico 9–2.
FIGURA 9–4
Reorganizaciones del gen de inmunoglobulina y expresión de proteínas marcadoras durante el desarrollo de las células B. Se
muestran la expresión de proteínas marcadoras seleccionadas y la sincronización de los reordenamientos del gen de inmunoglobulina durante las
etapas del desarrollo de las células B, desde la etapa de las células pre-pro-B hasta la etapa de células B inmaduras. Véase el texto para más detalles.
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RECUADRO 9–2
EXPERIMENTO CLÁSICO: Etapas del desarrollo de las células B: caracterización de las fracciones de Hardy
El laboratorio de Richard Hardy fue uno de los primeros en combinar la citometría de flujo y la biología molecular en experimentos diseñados para
analizar la maduración de los linfocitos. En este recuadro, describimos lo que hicieron esos investigadores y cómo generaron un modelo de la
secuenciación de las etapas del desarrollo de células B a partir de sus datos. Esta caracterización proporciona un excelente ejemplo de cómo se
puede emplear este enfoque para identificar distintas etapas de desarrollo de una población mixta.
Cuando Hardy y colaboradores comenzaron su caracterización del desarrollo de la línea de las células B a principios de la década de 1980, el trabajo
previo sobre el análisis molecular de líneas celulares de médula ósea a largo plazo ya había establecido el reordenamiento secuencial de los genes
de inmunoglobulina de cadena pesada y cadena ligera. Además, se había medido la expresión de varios marcadores de la superficie celular en las
células de la médula ósea y se había demostrado que varios de estos antígenos se expresaban conjuntamente con B220 (CD45R), que ya se había
establecido como un marcador en todas las células la línea B. El enfoque de Hardy fue caracterizar la secuencia de expresión de los marcadores de
la superficie celular que se encuentran en las mismas células que B220. La hipótesis era que algunos de estos marcadores podrían expresarse en los
primeros progenitores de células B y, por tanto, podrían ayudar a generar un esquema de desarrollo de células B. Para colocar las células que
expresan diferentes combinaciones de marcadores en una línea de desarrollo, Hardy y colaboradores clasificaron las células que llevaban cada
combinación de sus marcadores seleccionados, y las colocaron en cocultivos con una línea de células estromales de médula ósea. Después de
tiempos definidos en cultivo, recolectaron las subpoblaciones y volvieron a caracterizar su expresión de marcador de superficie. También
caracterizaron los genes de las cadenas pesada y ligera para determinar cuándo se producen los diversos reordenamientos genéticos.
Los marcadores utilizados en estos experimentos incluían B220 (CD45R) y CD43 (leucosialina), que anteriormente se había demostrado que se
expresaban en granulocitos y en todas las células T, pero no estaba presente en las células B maduras, con la excepción de las células plasmáticas.
Además, sus experimentos emplearon anticuerpos dirigidos contra el antígeno estable al calor, o HSA (CD24) y BP-1 (aminopeptidasa A), un
establecido como un marcador en todas las células la línea B. El enfoque de Hardy fue caracterizar la secuencia de expresión de los marcadores de
la superficie celular que se encuentran en las mismas células que B220. La hipótesis era que algunos de estos marcadores podrían expresarse en los
primeros progenitores de células B y, por tanto, podrían ayudar a generar un esquema de desarrollo de células B. Para colocar las células que
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expresan diferentes combinaciones de marcadores en una línea de desarrollo, Hardy y colaboradores clasificaron las células que llevaban cada
combinación de sus marcadores seleccionados, y las colocaron en cocultivos con una línea de células estromales de médula ósea. Después de
tiempos definidos en cultivo, recolectaron las subpoblaciones y volvieron a caracterizar su expresión de marcador de superficie. También
caracterizaron los genes de las cadenas pesada y ligera para determinar cuándo se producen los diversos reordenamientos genéticos.
Los marcadores utilizados en estos experimentos incluían B220 (CD45R) y CD43 (leucosialina), que anteriormente se había demostrado que se
expresaban en granulocitos y en todas las células T, pero no estaba presente en las células B maduras, con la excepción de las células plasmáticas.
Además, sus experimentos emplearon anticuerpos dirigidos contra el antígeno estable al calor, o HSA (CD24) y BP-1 (aminopeptidasa A), un
antígeno en las células de la médula ósea. Se había demostrado previamente que tanto HSA como BP-1 se expresaban diferencialmente en varias
etapas de la diferenciación linfoide.
Los primeros experimentos analizaron células para B220 y CD43 (figuras 1 y 2 a). Si bien la mayoría de las células de médula ósea B220+ no
expresan CD43, una pequeña población es CD43+. Luego se examinó la expresión de HSA y BP-1 en estas células CD43+. El gráfico de citometría de
flujo demostró que las células B220+ CD43+ se resolvieron en tres subpoblaciones pequeñas o fracciones. El primero, etiquetado como A en las
figuras 1 y 2b), no expresa ni HSA ni BP-1. El segundo, etiquetado B, expresó HSA pero no BP-1, y el tercero expresó ambos antígenos. El análisis de
los reordenamientos del gen Ig en estas poblaciones (aislado por clasificación celular) reveló que no se produjeron reordenamientos genéticos en
la fracción A (ahora conocidas como células pre-pro-B), pero que los reordenamientos del segmento del gen D-a-JH habían comenzado en la
fracción B (ahora conocido como células pro-B tempranas). El trabajo posterior ha demostrado que los reordenamientos VH a DJH se producen en
la fracción C (células pro-B tardías, aunque en ese momento, el método de análisis que Hardy y colaboradores utilizaron no reveló este
reordenamiento).
El cultivo de células de la fracción C produjo células que expresaban en la membrana (m) cadenas pesadas μ; de manera similar, el cultivo de células
de la fracción B también produjo células hijas que expresan cadenas pesadas μ, pero a una frecuencia más baja que las células de la fracción C, lo
que sugiere que las células en la fracción C se encontraban aún más a lo largo de la ruta de diferenciación hacia las células B. Además, las tres
fracciones diferentes mostraron una dependencia diferencial con la necesidad de adherirse a la capa de células estromales. Las células de la
fracción A requerían el contacto de las células estromales para sobrevivir. Las células de la fracción B sobrevivieron mejor en contacto con las
células estromales, pero fueron capaces de sobrevivir en un cultivo en el que se separaron de las células estromales por una membrana
semipermeable. En estas condiciones, aún podían recibir factores solubles generados por las células estromales, pero se les impidió generar
interacciones adhesivas con factores de crecimiento unidos a la superficie de la célula estromal. Las células de la fracción C sobrevivieron y
proliferaron en ausencia de contacto con las células estromales. El análisis de los factores secretados por las células del estroma que fueron
necesarios para la supervivencia y la proliferación de las células de la fracción B y C revelaron que uno de ellos era la interleucina 7.
Por tanto, utilizando los criterios de reordenamientos del gen Ig y el análisis fenotípico de poblaciones de células cultivadas, Hardy y colaboradores
pudieron colocar las tres fracciones en secuencia; las células de la fracción A dieron lugar a células de la fracción B, que a su vez maduran en células
de la fracción C. El análisis cuidadoso del gráfico de contorno de la fracción C revela que, a su vez, puede subdividirse en función de los niveles de
expresión de HSA. Esa población de células que tienen niveles más altos de HSA, así como BP-1, ahora se define como la fracción C’, que
corresponde a las células pre-B tempranas o grandes.
Hardy y colaboradores dirigieron su atención a aquellas células que expresaban B220 pero que habían perdido CD43, y midieron su expresión en la
superficie celular de mIgM (figura 2c). Tres poblaciones de células fueron nuevamente evidentes, que se etiquetaron como D, E y F. Las células
pertenecientes a la fracción D expresaron niveles de mIgM de cero a bajo, mostraron una reorganización completa de la cadena pesada y alguna
reorganización de la cadena ligera, y corresponden a pequeñas células pre-B. Las células que pertenecen a la fracción E mostraron niveles altos de
mIgM así como de B220, un reordenamiento completo de la cadena pesada, y la mayoría de las células en esa fracción también mostraron un
reordenamiento del gen de la cadena ligera. Las células de la fracción E son, por tanto, células B inmaduras listas para abandonar la médula ósea.
La subsiguiente caracterización posterior de las células de la fracción F mostró que, además de la IgM de superficie, algunas de estas células
también expresaban IgD de superficie y, por tanto, representaban células B completamente maduras, probablemente recirculando a través de la
médula ósea.
Por tanto, los experimentos de Hardy revelaron que el conjunto de células B progenitoras y precursoras en la médula ósea representa una mezcla
compleja de células en diferentes etapas de desarrollo, con requisitos variables para el contacto de las células estromales y el apoyo de
interleucina.
Estos elegantes experimentos todavía tenían una historia más que contar que no apareció en el artículo original, pero que surgió en publicaciones
posteriores. El análisis de PCR unicelular de las células de la fracción C mostró que muchos de ellos tenían reordenamientos no productivos en
ambos cromosomas de la cadena pesada (véase figura 2). En contraste, todas las células de la fracción C’ demostraron reordenamientos Page 9 / 31
productivos en uno de los cromosomas de cadena pe-sada. Por tanto, las células C de fracción representan células B que no han tenido éxito en la
reorganización productiva de cualquiera de sus genes de cadena pesada y que, por tanto, morirán por apoptosis. La fracción C’ también incluyó la
médula ósea.
Por tanto, los experimentos de Hardy revelaron que el conjunto de células B progenitoras y precursoras en la médula ósea representa una mezcla
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compleja de células en diferentes etapas de desarrollo, con requisitos variables para el contacto de las células estromales y el apoyo de
interleucina.
Estos elegantes experimentos todavía tenían una historia más que contar que no apareció en el artículo original, pero que surgió en publicaciones
posteriores. El análisis de PCR unicelular de las células de la fracción C mostró que muchos de ellos tenían reordenamientos no productivos en
ambos cromosomas de la cadena pesada (véase figura 2). En contraste, todas las células de la fracción C’ demostraron reordenamientos
productivos en uno de los cromosomas de cadena pe-sada. Por tanto, las células C de fracción representan células B que no han tenido éxito en la
reorganización productiva de cualquiera de sus genes de cadena pesada y que, por tanto, morirán por apoptosis. La fracción C’ también incluyó la
mayor proporción de células en el ciclo celular (es decir, dividiéndose y preparándose para dividirse), proporcionalmente más células que en todas
las etapas de células B B220+ en la médula. Esto es consistente con la noción de que la nueva cadena pesada se ha asociado con la cadena ligera
sustituta en la etapa C’, formando el complejo receptor de células pre-B que se expresa en la superficie celular y desencadena el periodo de
expansión clonal de las células B descrito en este capítulo.
REFERENCIAS
Hardy RR, Carmack CE, Shinton SA, Kemp JD, and Hayakawa K. Resolution and characterization of pro-B and pre-pro-B cell stages in normal mouse
bone marrow. Journal of Experimental Medicine. 1991;173:1213. Hardy RR, Kincade PW, and Dorshkind K. The protean nature of cells in the B
lymphocyte lineage. Immunity. 2007;26:703.
FIGURA 1
Enfoque experimental para el aislamiento de las fracciones de Hardy de la médula ósea. Las células de la médula ósea se tiñeron con
anticuerpos contra B220 y CD43 se etiquetaron con diferentes fluorocromos y se clasificaron para células que llevan B220 y CD43. Las células CD43+ se
analizaron para determinar su expresión de los marcadores de superficie celular HSA y BP-1, revelando las poblaciones A, B, C y C’. Las células CD43−
se analizaron para diferentes niveles de expresión de mIgM e IgD (no se muestra), revelando las poblaciones D, E y F.
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FIGURA 2
Caracterización por citometría de flujo de las etapas del desarrollo de las células B en la médula ósea. a) Médula ósea total teñida con
anticuerpos contra B220 y CD43. b) BP-1 y expresión de HSA en la población B220+ CD43+ del panel (a). c) Expresión de B220 e IgM en la población B220+
CD43−. Después del aislamiento por clasificación celular, las poblaciones D, E y F se analizaron para determinar el reordenamiento de los genes de
cadena pesada y cadena ligera. (Véase la figura 1 y el texto para obtener más detalles). [© 1991 Hardy R, et al. Publicado originalmente en The Journal
of Experimental Medicine.173:1213–1225.DOI:10.1084/jem.173.5.1213, figuras 1 y 2.]
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Células Pre-Pro-B
Con la adquisición del marcador B220 (CD45R) específico de la línea de células B, y la expresión de niveles crecientes del factor de transcripción EBF1,
el progenitor linfoide común en desarrollo ingresa en la etapa de células pre-pro-B. El EBF1 es un importante factor de transcripción en el desarrollo
linfoide y, por tanto, la transcripción del gen Ebf1 está en sí misma bajo el control de múltiples factores de transcripción. Además de STAT5, E2A y
Foxo1, todos mencionados en la sección anterior, Runx1 también regula la transcripción de Ebf1 (véase la figura 9–3). En el estadio de células pre-pro-
B, EBF1, junto con E2A, se une al locus de la cadena pesada de inmunoglobulina, promoviendo la accesibilidad de los segmentos del gen D-JH y
preparando las células para el primer paso de la recombinación del gen Ig. Las modificaciones de la cromatina epigenética también controlan los
reordenamientos del gen de Ig de otra manera, ya que RAG2 debe reconocer la histona H3 metilada para que el complejo RAG1/2 se una a la secuencia
de señal de recombinación (RSS) y mediar los reordenamientos de genes (véase capítulo 6).
El EBF1 facilita la activación de genes de la línea B que previamente fueron silenciados epigenéticamente a través de interacciones funcionales con el
complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF (véase el recuadro de avances 9–1).El EBF1 también contribuye al compromiso de las células con la
línea de las células B al inhibir la expresión de Notch1 y GATA-3, que apoyan el desarrollo de las células T, y del factor de transcripción ID2, que
promueve el desarrollo de NK y otras células linfoides innatas. (ILC, innate lymphoid cells) y antagoniza el desarrollo de células B y T.
Las células pre-pro-B permanecen en contacto con células estromales secretoras de CXCL12 en la médula ósea. Sin embargo, en el estadio temprano
de células pro-B, caracterizado por el inicio de la recombinación del gen D-a-JH, la célula en desarrollo se mueve dentro de la médula ósea, buscando
contacto con células estromales secretoras de IL-7 (véase figura 9–2). Page 10 / 31
Células Pro-B
complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF (véase el recuadro de avances 9–1).El EBF1 también contribuye al compromiso de las células con la
línea de las células B al inhibir la expresión de Notch1 y GATA-3, que apoyan el desarrollo de las células T, y del factor de transcripción ID2, que
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promueve el desarrollo de NK y otras células linfoides innatas. (ILC, innate lymphoid cells) y antagoniza el desarrollo de células B y T.
Las células pre-pro-B permanecen en contacto con células estromales secretoras de CXCL12 en la médula ósea. Sin embargo, en el estadio temprano
de células pro-B, caracterizado por el inicio de la recombinación del gen D-a-JH, la célula en desarrollo se mueve dentro de la médula ósea, buscando
contacto con células estromales secretoras de IL-7 (véase figura 9–2).
Células Pro-B
En la etapa inicial de células pro-B (células progenitoras B), se completa la recombinación D-a-JH y la célula comienza a prepararse para la unión
de VH a DJH. Sin embargo, este evento final de recombinación de la cadena pesada y el establecimiento de un compromiso estable de la línea B
esperan la expresión del factor de transcripción de células B por excelencia, PAX5, que luego se expresará a lo largo del desarrollo de las células B
hasta que la célula B madura sea activada por antígeno para diferenciarse en células plasmáticas secretoras de anticuerpos (véase capítulo 11). El gen
Pax5 se encuentra entre los blancos transcripcionales de EBF1, e Ikaros, PU.1 y E2A también son compatibles con la expresión de PAX5 (véase la figura
9–3). El PAX5 se retroalimenta para reforzar la expresión de EBF1, generando así un poderoso circuito regulador de realimentación. La transcripción
de genes controlados por el factor de transcripción PAX5 denota el paso a la etapa tardía del desarrollo de las células pro-B, momento en el cual la
expresión de los genes de la línea no-B se bloquea permanentemente. Al igual que EBF1, el PAX5 también puede actuar como un represor
transcripcional, bloqueando la expresión del gen Notch1 y, por tanto, cualquier potencial residual de la célula pro-B para desarrollarse a lo largo de la
línea de células T.
Muchos genes importantes para las células B se activan en la etapa de célula pro-B, bajo el control de PAX5 y otros factores de transcripción. Entre
estos se encuentran los genes que codifican la Igα y la Igβ (CD79α,β) y CD19, que encontramos por primera vez en el capítulo 3 (véase figura 3–14). La
Igα e Igβ, activadas en las primeras células pro-B, son las cadenas de señalización de los receptores de células B de inmunoglobulina de membrana, y
el CD19, expresado en las células pro-B tardías, es uno de los componentes del correceptor de células B. Estudios detallados del control de la
expresión del gen mb-1, que codifica la Igα, han revelado complejos cambios epigenéticos subyacentes a su inducción. El EBF1 y E2A contribuyen a la
desmetilación del promotor mb-1, lo que permite que PAX5 se una, y los cambios mediados por varios complejos de remodelación de cromatina
permiten que esos factores de transcripción activen la expresión génica. La inducción de la expresión de CD19 también se controla epigenéticamente.
La remodelación de la cromatina del potenciador del locus Cd19 facilita el reclutamiento de E2A, seguido de la unión de EBF1 y PAX5, que finalmente
activa la transcripción del gen Cd19. La expresión de Igα, β y CD19 será esencial para la señalización a través de los receptores de Ig de membrana y la
progresión a través de las etapas posteriores del desarrollo de las células B.
Además de inducir la transcripción de genes clave de células B, el PAX5 promueve la recombinación VH a DJH al “contraer” el locus IgH, acercando los
segmentos del gen VH distantes a los segmentos del gen DJH reordenados (véase capítulo 6). Las células B deficientes en PAX5 pueden sufrir un
reordenamiento del gen D-a-JH Ig, pero no son capaces de reorganizar una VH al segmento del gen DJH Ig ya reorganizado, lo que indica que el PAX5 es
esencial para el segundo paso del reordenamiento del gen Ig. Al final de la etapa de células pro-B, la mayoría de las células han iniciado la
recombinación del segmento del gen VH a DJH Ig, que se completa con el inicio de la etapa temprana de las células pre-B (células B precursoras),
lo que les permite expresar la proteína μ de cadena pesada.
Células pre-B
Entre los genes activados en las células pro-B por EBF1 y PAX5 están los que codifican VpreB y λ5, que juntos comprenden la cadena ligera
sustituta (SLC). Dos SLC se emparejan con dos cadenas pesadas μ, formando el receptor de células pre-B (pre-BCR). Los genes para VpreB y λ5
no están incluidos en las familias de genes de cadena ligera. VpreB es homólogo a un dominio de la región V de la cadena ligera, y λ5 es homólogo a las
secuencias J + C de la cadena ligera λ. Sin embargo, ambos tienen secuencias adicionales: VpreB tiene 25 aminoácidos adicionales (incluidos múltiples
residuos de aminoácidos ácidos [cargados negativamente]) en su terminal C, mientras que λ5 tiene 50 aminoácidos adicionales (enriquecidos en
residuos de arginina cargados positivamente) en su terminal N (figura 9–5a). Estas regiones polipeptídicas inusuales contribuyen a las hojas β en los
dominios similares a Ig de la cadena ligera sustituta y también se extienden sobre lo que sería el sitio de unión al antígeno, cubriendo la región 3
determinante de la complementariedad de la cadena pesada (CDR3, complementarity-determining region 3) y evitándole un reconocimiento por
cualquier antígeno. Los estudios revelaron que varios pre-BCR se autoagregan, probablemente inicialmente en el retículo endoplásmico, y luego se
agregan en la superficie de las células pre-B (figura 9–5b). La agregación parece ser causada por interacciones de carga entre las colas cargadas
opuestamente de VpreB y λ5. Esta autoagregación independiente del ligando inicia la señalización a través de las cadenas de señalización de Igα/Igβ,
con contribuciones del correceptor CD19, similar a la activada por el BCR de las células B maduras (véase capítulo 3). Las señales pre-BCR inician una
secuencia de eventos esenciales para el desarrollo de las células B. En ratones, también se requieren señales a través del IL-7R; los animales
deficientes en la expresión del receptor de células pre-B o de los componentes de señalización Igα/Igβ no progresan al estadio de las células pre-B. En
los seres humanos, las señales del IL-7R no son necesarias para el desarrollo de las células B, pero los defectos en la SLC y la ausencia resultante
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Page 11del
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desarrollo de las células B en el bloque pre-BCR resultan en una inmunodeficiencia grave.
FIGURA 9–5
cualquier antígeno. Los estudios revelaron que varios pre-BCR se autoagregan, probablemente inicialmente en el retículo endoplásmico, y luego se
agregan en la superficie de las células pre-B (figura 9–5b). La agregación parece ser causada por interacciones de carga entre las colas cargadas
opuestamente de VpreB y λ5. Esta autoagregación independiente del ligando inicia la señalización a través de las cadenas de señalización de Igα/Igβ,
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con contribuciones del correceptor CD19, similar a la activada por el BCR de las células B maduras (véase capítulo 3). Las señales pre-BCR inician una
secuencia de eventos esenciales para el desarrollo de las células B. En ratones, también se requieren señales a través del IL-7R; los animales
deficientes en la expresión del receptor de células pre-B o de los componentes de señalización Igα/Igβ no progresan al estadio de las células pre-B. En
los seres humanos, las señales del IL-7R no son necesarias para el desarrollo de las células B, pero los defectos en la SLC y la ausencia resultante del
desarrollo de las células B en el bloque pre-BCR resultan en una inmunodeficiencia grave.
FIGURA 9–5
El receptor de células pre-B. a) Diagrama que muestra la composición del pre-BCR: dos cadenas pesadas μ (azul) asociadas con dos cadenas
ligeras sustitutas, cada una compuesta de λ5 (un dominio de tipo J + C de cadena ligera; rojo) y VpreB (a dominio tipo V de cadena ligera; amarillo), con
colas peptídicas adicionales en el extremo C de VpreB y en el extremo N de λ5. b) Modelos de oligómeros de pre-BCR, sugeridos por cristalografía de
rayos X y microscopia electrónica, que involucran las colas cargadas de VpreB y λ5, creando dímeros en dos ángulos diferentes (como se muestra
dentro de recuadros punteados). Esta reticulación induce la señalización a través de las cadenas de Igα/Igβ asociadas. c) Secuencia de eventos en
células pre-B activadas por señalización pre-BCR activada por agregación/reticulación; los eventos 1 y 2 también requieren señales a través del
receptor IL-7 (en ratones, pero no en humanos). Véase el texto para más detalles. [Parte (b) datos de Bankovich AJ, et al. Perspectiva estructural en la
función del receptor de células pre-B. Science. 2007;316:291.]
image
Los eventos desencadenados por la autoagregación del pre-BCR se muestran en la figura 9–5c. La señalización a través del pre-BCR combinado (en
ratones) con señales después de la unión de IL-7 al IL-7R induce varias rondas de proliferación (de dos a siete). El gran tamaño de las células en
proliferación ha llevado a que estas células pre-B tempranas se llamen células pre-B grandes. Las células que no se han reorganizado de manera
productiva y expresan una cadena pesada μ, una que puede asociarse con otra cadena pesada μ y con cadenas ligeras sustitutas para formar un pre-
BCR que transmite señales, se someten a apoptosis. Por tanto, la expresión de un pre-BCR funcional constituye el punto de control (primero) de
las células pre-B en el desarrollo de las células B (véase figura 9–4).
La proliferación de células pre-B que han logrado una expresión productiva de la cadena pesada genera un conjunto de células hijas, todas con la
misma cadena pesada, pero cada una sufrirá distintos eventos de reordenamiento de la cadena ligera. Por tanto, se generarán muchas especificidades
diferentes de receptores a partir de cada reordenamiento exitoso de la cadena pesada. Recuerde en el capítulo 8 que un proceso análogo de
reordenamiento de la cadena β, seguido de la proliferación antes del reordenamiento α, ocurre en las células T.
La señalización del receptor de células pre-B induce la regulación negativa transitoria de RAG1/2 (tanto inhibiendo la transcripción adicional de los
genes RAG como por la degradación asociada a la proliferación de la proteína RAG) y la pérdida de la actividad TdT. En conjunto, estos eventos
aseguran que, tan pronto como un gen de la cadena pesada se haya reorganizado productivamente y se haya formado un pre-BCR funcional, no será
posible una nueva recombinación de la cadena pesada. Esto da como resultado el fenómeno de la exclusión alélica, por lo que los genes de sólo uno
de los dos alelos de cadena pesada se pueden expresar en una sola célula B. Como resultado de esta señalización del receptor de células pre-B, la
cromatina en el locus de la cadena pesada no reorganizada sufre una serie de cambios físicos que la hacen incapaz de participar en eventos de
reordenamiento adicionales. Recuerde que la IL-7 proporcionó una de las señales que llevaron a los loci VH, D y JH a una estrecha relación entre sí al
comienzo de la recombinación VHDJH. Una reducción en la expresión de IL-7R debido a cambios en los factores de transcripción en la etapa de células
pre-B ahora invierte esa contracción inicial del locus, lo que resulta en la separación física de los segmentos de los genes VH, D y JH en el locus de la
cadena pesada no reordenado. Luego de esta extracción se suceden los eventos de desacetilación de la cromatina que desactivan el locus de la cadena
pesada no utilizado y lo devuelven a una configuración heterocromática (inactiva, cerrada).
Al final de la proliferación celular activada por BCR anterior, varios cambios conducen a la pérdida de la expresión de BCR anterior (véase la figura 9–
5c). La transcripción del gen de la cadena ligera sustituta se termina con una ronda de retroalimentación negativa de señalización a través del receptor
de células pre-B, lo que provoca el desplazamiento de EBF1 de los promotores λ5 y VpreB. Además, las divisiones celulares diluyen las proteínas pre-
BCR preexistentes en las superficies de las células. La señalización IL-7R también disminuye. Una vez que las células dejan de proliferar, entran en el
estadio tardío o pequeño de las células pre-B.
Las células comienzan entonces la recombinación del gen de la cadena ligera. En el ratón, los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera κ se
reorganizan primero, antes de λ. Estos segmentos de genes habían sufrido cambios epigenéticos inducidos por BCR, típicos de la cromatina expresada
activa, como las modificaciones de histonas. Los nuevos factores de transcripción expresados Irf4 e Irf8 y Foxo 1 estimulan el inicio del
reordenamiento de la cadena ligera, hecho posible por la reexpresión de las proteínas RAG1/2, una consecuencia tardía de la señalización pre-BCR. Si
el primer reordenamiento del segmento génico de la cadena κ no es productivo, comienza el reordenamiento en el segundo cromosoma. Si ninguno
de los dos reordenamientos de la cadena κ es exitoso, entonces se intenta un reordenamiento sucesivo en cada uno de los cromosomas de la cadena λ
(véase la figura 6–15). En los seres humanos, el reordenamiento se inicia aleatoriamente en los loci κ o λ. Muy poca actividad TdT permanece en la
etapa de células pre-B pequeñas (véase la figura 6–15) y, por tanto, la adición de la región N ocurre con mucha menos frecuencia en las cadenas ligeras
que en las cadenas pesadas.
Las células comienzan entonces la recombinación del gen de la cadena ligera. En el ratón, los segmentos de los genes V y J de la cadena ligera κ se
reorganizan primero, antes de λ. Estos segmentos de genes habían sufrido cambios epigenéticos inducidos por BCR,Access Provided by:
típicos de la cromatina expresada
activa, como las modificaciones de histonas. Los nuevos factores de transcripción expresados Irf4 e Irf8 y Foxo 1 estimulan el inicio del
reordenamiento de la cadena ligera, hecho posible por la reexpresión de las proteínas RAG1/2, una consecuencia tardía de la señalización pre-BCR. Si
el primer reordenamiento del segmento génico de la cadena κ no es productivo, comienza el reordenamiento en el segundo cromosoma. Si ninguno
de los dos reordenamientos de la cadena κ es exitoso, entonces se intenta un reordenamiento sucesivo en cada uno de los cromosomas de la cadena λ
(véase la figura 6–15). En los seres humanos, el reordenamiento se inicia aleatoriamente en los loci κ o λ. Muy poca actividad TdT permanece en la
etapa de células pre-B pequeñas (véase la figura 6–15) y, por tanto, la adición de la región N ocurre con mucha menos frecuencia en las cadenas ligeras
que en las cadenas pesadas.
Una vez que se ha completado con éxito un reordenamiento del gen de la cadena ligera, el receptor de células B de IgM se expresa en la superficie de la
célula y señala a la célula (aparentemente de forma espontánea, sin unión al ligando o autoagregación) para finalizar cualquier reordenamiento
adicional de los genes de la cadena ligera. La célula ahora es una célula B inmadura, definida por la expresión de la IgM de membrana. Si los
intentos de reordenamiento del gen de inmunoglobulina de cadena ligera (en ambos loci κ y λ) no tienen éxito, las células nacientes mueren por
apoptosis; esto constituye el punto de control de la célula B inmadura (segundo) (véase figura 9–4). Sin embargo, dada la disponibilidad de
cuatro cromosomas separados en los que se intenta un reordenamiento de la cadena ligera, y la oportunidad de editar cadenas ligeras en el caso de
un reordenamiento improductivo (que se discutirá en breve), la mayoría de las células pre-B que hayan reorganizado con éxito sus cadenas pesadas
expresarán mIgM y continuarán para formar células B inmaduras.
CONCEPTOS CLAVE
Las etapas del desarrollo de las células B también pueden definirse por el estado de los reordenamientos de genes de inmunoglobulina. Los
genes V de cadena pesada se reorganizan primero en las células pre-pro y pro-B, con una recombinación D-a-JH que se produce inicialmente,
seguida de la recombinación VH-a-DJH.
La cadena pesada se expresa en la superficie celular en combinación con la cadena ligera sustituta, que está formada por VpreB y λ5. Juntas
forman el receptor de células pre-B, que se expresa en la superficie celular junto con el complejo de señalización Igα/Igβ.
Las señales del receptor de células pre-B y, en ratones, el receptor de IL-7 detienen el reordenamiento del gen VH (asegurando la exclusión
alélica de la cadena pesada), confieren una señal de supervivencia y activan varias rondas de división celular, seguidas de reordenamiento del
gen de la cadena ligera. Las divisiones celulares permiten que múltiples células B utilicen la misma cadena pesada exitosamente reorganizada
en combinación con muchas cadenas ligeras diferentes. La expresión del pre-BCR y el inicio de estos eventos constituyen el punto de control
de las células B (primero) antes del desarrollo de las células B.
Después del reordenamiento de la cadena ligera en el estadio de células pre-B pequeñas, la expresión del receptor mIgM de células B
completas en la superficie celular de las células B inmaduras detiene el reordenamiento del gen de la cadena ligera y confiere una señal de
supervivencia, lo que constituye el punto de control de las células B inmadura (segundo) en la formación de células B maduras.
Las células B inmaduras en la médula ósea son sumamente sensibles a la inducción de la tolerancia a través de
la eliminación de células autorreactivas
Las células B inmaduras tienen un receptor funcional en forma de IgM de membrana, pero aún no han comenzado a expresar la IgD de membrana
(presente junto con la IgM de membrana en las células B naïve maduras) o cualquier otra clase de inmunoglobulina. Continúan expresando B220 y
CD19 (véase figura 9–4).
Una vez que el BCR funcional se ensambla en la membrana de las células B, se debe probar el receptor para determinar si se une a los antígenos
propios, a fin de garantizar que salgan de la médula ósea la menor cantidad posible de células B autorreactivas. Esas células B inmaduras que tienen
receptores autorreactivos sufren uno de los tres destinos. Algunos se pierden del grupo antes de abandonar la médula ósea por la inducción de la
apoptosis mediada por BCR, lo que resulta en la eliminación clonal. Otras células B autorreactivas reactivan sus genes RAG para iniciar el proceso de
edición del receptor de la cadena ligera (véase capítulo 6). La pérdida de células B que llevan receptores autorreactivos dentro de la médula ósea por
cualquiera de esos mecanismos se conoce como tolerancia central. Como veremos más adelante, algunas células B autorreactivas que reconocen
los antígenos propios solubles dentro de la médula ósea pueden sobrevivir para escapar del entorno de la médula ósea, pero se vuelven anérgicas o
no responden a cualquier estímulo antigénico adicional.
Nuestra comprensión de cómo el sistema inmunológico elimina o neutraliza la autorreactividad se ha visto facilitada por el desarrollo de animales
transgénicos que expresan los autoantígenos introducidos deliberadamente y los receptores que los reconocen. Las células B inmadurasPage
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, 13 / 31
son muy
susceptibles a la inducción de la apoptosis, al menos en parte porque expresan bajos niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL. Se sabe
desde hace mucho tiempo que la reticulación de los receptores IgM de las células B inmaduras in vitro (realizada experimentalmente mediante el
apoptosis mediada por BCR, lo que resulta en la eliminación clonal. Otras células B autorreactivas reactivan sus genes RAG para iniciar el proceso de
edición del receptor de la cadena ligera (véase capítulo 6). La pérdida de células B que llevan receptores autorreactivos dentro de la médula ósea por
cualquiera de esos mecanismos se conoce como tolerancia central. Como veremos más adelante, algunas célulasAccess Provided by:
B autorreactivas que reconocen
los antígenos propios solubles dentro de la médula ósea pueden sobrevivir para escapar del entorno de la médula ósea, pero se vuelven anérgicas o
no responden a cualquier estímulo antigénico adicional.
Nuestra comprensión de cómo el sistema inmunológico elimina o neutraliza la autorreactividad se ha visto facilitada por el desarrollo de animales
transgénicos que expresan los autoantígenos introducidos deliberadamente y los receptores que los reconocen. Las células B inmaduras son muy
susceptibles a la inducción de la apoptosis, al menos en parte porque expresan bajos niveles de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL. Se sabe
desde hace mucho tiempo que la reticulación de los receptores IgM de las células B inmaduras in vitro (realizada experimentalmente mediante el
tratamiento de las células con anticuerpos contra la cadena μ del receptor) provoca la muerte por apoptosis. Por el contrario, realizar los mismos
experimentos con células B maduras da como resultado la activación de las células B. David Nemazee y colaboradores se propusieron probar si la
respuesta apoptótica de las células B inmaduras in vitro reflejaba lo que sucede en la médula ósea in vivo cuando una célula B inmadura se encuentra
con un autoantígeno.
El enfoque adoptado por Nemazee y colaboradores fue teóricamente simple, aunque complejo de manera experimental, en particular para el periodo
de tiempo en el que se realizó el trabajo (1989). Generaron ratones transgénicos tanto para una cadena pesada como para una cadena ligera
específica para la molécula MHC H2-Kk. Por tanto, todas las células B en este ratón tenían BCR específicos sólo para H2-Kk y podían producir sólo
anticuerpos específicos anti-H2-Kk. Si las células B inmaduras se someten a una selección para prevenir la autoinmunidad, estas células se
seleccionarán en un ratón que exprese la proteína de clase I MHC H2-Kk. Mediante la reproducción adecuada, introdujeron los transgenes de cadena
pesada y ligera específicos de H2-Kk en ratones de dos haplotipos MHC diferentes (genotipos).
En los ratones del primer grupo (figura 9–6a), cuyas células expresaban proteínas H2-Kd pero no H2-Kk, los investigadores pudieron detectar el BCR
transgénico en alta frecuencia en la superficie de las células B y como anticuerpos séricos a altas concentraciones (cuadro 9–1). Esto tiene sentido, ya
que el BCR transgénico no reconocería las moléculas H2-Kd, y las células B que lo producen no serían seleccionadas negativamente. Sin embargo,
cuando estos animales fueron los ratones donde creó el haplotipo H2k (figura 9–6b), sólo se pudieron detectar niveles bajos de BCR unidos a la
membrana y anticuerpos anti-H2-Kk secretados, lo que sugiere que todas las células B inmaduras que portaban los anticuerpos receptores
potencialmente autoinmunes habían sido eliminadas por apoptosis en la médula ósea como se esperaría para la selección negativa.
FIGURA 9–6
Evidencia experimental de selección negativa (deleción clonal) y edición en cadena ligera de células B inmaduras autorreactivas en
la médula ósea. La presencia o ausencia de células B periféricas maduras que expresan un IgM BCR codificado por el transgén que reacciona con la
molécula Kk de clase I de MHC H2 se determinó en ratones H2d/d (a) y en ratones H2d/k (byc). a) En los ratones H2d/d transgénicos para el BCR específico
de Kk, no había un autoantígeno para que las células B inmaduras se unieran y, por tanto, siguieron madurando, de modo que las células B esplénicas
expresaban el anti-Kk codificado por el transgén como Ig de membrana se encontraron en la periferia. b) En los ratones heterocigotos H2d/k
transgénicos para el BCR específico de Kk, no había células B maduras en la periferia que expresaran el BCR específico para la proteína del
autoantígeno Kk. c) Un análisis más detallado reveló dos destinos de las células B transgénicas en los ratones H2d/k. El reconocimiento del auto-Kk
indujo a muchos a sufrir apoptosis. También hubo algunas células B periféricas que expresaron la cadena μ codificada por el transgén, pero una
cadena ligera diferente, como resultado de la edición de la cadena ligera en algunas de las células B inmaduras. Con las nuevas cadenas ligeras, estas
células B ya no se unen a la molécula Kk y, por tanto, escapan a la selección negativa.
image
CUADRO 9–1
Expresión del anticuerpo IgM codificado por el transgén específico para la proteína de clase I del MHC H2-Kk
EXPRESIÓN DEL TRANSGÉN ANTI-H2Kk I g M
Animal experimental Número de animales analizados Como Ig de membrana Como Ab secretado (μg/mL)
No transgénicos 13 (−) <0.3
Transgénicos H2d 7 (+) 93.0
Transgénicos H2d/k 6 (−) <0.3
[Datos de Nemazee DA y Bürki K. Eliminación clónica de linfocitos B en un ratón transgénico que posee genes de anticuerpos anti-MHC de clase I. Naturaleza.
indujo a muchos a sufrir apoptosis. También hubo algunas células B periféricas que expresaron la cadena μ codificada por el transgén, pero una
cadena ligera diferente, como resultado de la edición de la cadena ligera en algunas de las células B inmaduras. Con las nuevas cadenas ligeras, estas
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células B ya no se unen a la molécula Kk y, por tanto, escapan a la selección negativa.
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CUADRO 9–1
Expresión del anticuerpo IgM codificado por el transgén específico para la proteína de clase I del MHC H2-Kk
EXPRESIÓN DEL TRANSGÉN ANTI-H2Kk I g M
Animal experimental Número de animales analizados Como Ig de membrana Como Ab secretado (μg/mL)
No transgénicos 13 (−) <0.3
Transgénicos H2d 7 (+) 93.0
Transgénicos H2d/k 6 (−) <0.3
[Datos de Nemazee DA y Bürki K. Eliminación clónica de linfocitos B en un ratón transgénico que posee genes de anticuerpos anti-MHC de clase I. Naturaleza.
1989.337:562.]
Curiosamente, en ratones heterocigotos H2k/d, no se eliminaron todas las células B, aunque todas las células B en estos ratones deben tener las
cadenas ligeras y transgénicas μ que codifican el receptor anti-H2-Kk (figura 9–6c). Un examen más detallado reveló que algunas de las células B
residuales en la médula ósea se habían sometido a una edición del receptor de cadena ligera (véase capítulo 6), reorganizando los segmentos de los
genes V y J hacia arriba (5’) y hacia abajo (3’), respectivamente, del reordenamiento original V y J, que fueron eliminados. Las nuevas cadenas ligeras
cambiaron la especificidad antigénica de los BCR para que ya no se unan a la autoproteína H2-Kk en la médula ósea. Experimentos recientes sugieren
que la edición del receptor (ya sea de cadenas ligeras o pesadas; véase el capítulo 6) es más frecuente in vivo que la eliminación clonal como el
mecanismo por el cual las células B autorreactivas en la médula ósea se eliminan antes de la liberación de B células inmaduras en la periferia. Estos
estudios sugieren que las células que no reemplazan su cadena pesada o ligera son las que se someten a la apoptosis, lo que representa un
mecanismo de seguridad.
En animales normales, no todas las células B potencialmente autoinmunes se pierden por eliminación clonal o se alteran mediante la edición del
receptor dentro de la médula ósea. Esos mecanismos de tolerancia central se producen cuando las células B inmaduras reciben señales potentes a
través de la mIgM de su BCR, tal como cuando los receptores se entrecruzan mediante la unión a antígenos propios en la superficie de las células
estromales (este sería el caso de las proteínas de clase I del MHC en los experimentos de Nemazee). Como veremos en la siguiente sección, algunas
células B inmaduras autorreactivas (aquellas que reconocen los antígenos propios solubles y las que reconocen los antígenos propios que no se
encuentran en la médula ósea) se liberan a la periferia y están sujetas a procesos complementarios que aseguran la autotolerancia.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B inmaduras son muy sensibles a la inducción de autotolerancia a través de la eliminación de las células autorreactivas.
Se investigaron los mecanismos de autotolerancia en las células B utilizando ratones transgénicos para diferentes antígenos propios y para
BCR que reconocen antígenos propios.
Se induce a las células B inmaduras cuyos BCR están fuertemente activados por los antígenos propios presentes en la médula ósea a someterse
a la edición del receptor para cambiar la especificidad de sus BCR.
Las células B autorreactivas que no se han sometido a la edición del receptor se eliminan mediante apoptosis.
Estos procesos constituyen mecanismos de tolerancia central para las células B.
FINALIZACIÓN DEL DESARROLLO DE CÉLULAS B EN EL BAZO

Las células B inmaduras se reclutan para salir de la médula ósea por su expresión del receptor S1P, que reconoce el 1-fosfato de esfingosina
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Page(S1P)
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quimioatrayente de lípidos en la sangre (véase la figura 9–2). Estas células luego migran al bazo, donde completan su desarrollo en células B maduras.
El estudio del desarrollo de células B en la periferia, al igual que en la médula ósea, se ha beneficiado significativamente del uso de la citometría de
Estos procesos constituyen mecanismos de tolerancia central para las células B. Universidad del Valle de Mexico
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FINALIZACIÓN DEL DESARROLLO DE CÉLULAS B EN EL BAZO

Las células B inmaduras se reclutan para salir de la médula ósea por su expresión del receptor S1P, que reconoce el 1-fosfato de esfingosina (S1P)
quimioatrayente de lípidos en la sangre (véase la figura 9–2). Estas células luego migran al bazo, donde completan su desarrollo en células B maduras.
El estudio del desarrollo de células B en la periferia, al igual que en la médula ósea, se ha beneficiado significativamente del uso de la citometría de
flujo para definir poblaciones celulares específicas en función de su expresión de proteínas marcadoras distintas. Esto permitió la separación de
células derivadas de células B inmaduras en dos subpoblaciones de células B transicionales (T1 y T2). Estas células B transicionales se diferencian
en una serie de pasos en células B completamente maduras (nota: estas son células convencionales o B-2; la formación de células B-1 se describirá en
la siguiente sección). Una tercera población de células B periféricas, llamadas células B de transición T3, parece ser un grupo de células autorreactivas
que no responden (anérgicas) a los antígenos propios periféricos.
Las células B transicionales T1 y T2 se forman en el bazo y se someten a selección para sobrevivir y contra la
reactividad propia
Las células B de transición T1 y T2 en el bazo se caracterizaron inicialmente con base en la expresión en su superficie celular de los receptores de
inmunoglobulina y otros marcadores de membrana (cuadro 9–2). Las células B T2 se diferencian de las células B T1 porque tienen niveles más altos
de IgD de membrana y en la expresión de CD21 (el receptor del complemento y el correceptor de células B; véase figura 3–14) y CD23. Las células B T2
también expresan el receptor BAFF (BAFF-R), un receptor para el factor de supervivencia de células B BAFF (factor activador de células B que
pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral); la expresión de BAFF-R depende de las señales recibidas a través del BCR. A medida que las
células B se diferencian del estado de transición T2 a la madurez total, sus niveles de mIgD aumentan aún más, mientras que la expresión de mIgM
disminuye. Las células B maduras también dejan de expresar CD24 y CD93.
CUADRO 9–2
Expresión del marcador de superficie en células B transicional T1 y T2 y en células B maduras B-2
Marcador T1 T2 Células B-2 maduras
mIgM Alto Alto Intermedio
mIgD −/bajo Intermedio Alto
CD24 + + −
CD93 + + −
CD21 − + +
CD23 − + +
Receptor BAFF +/− + +
Nota: CD93 también se encuentra en monocitos, granulocitos y células endoteliales. CD24 también se conoce como el antígeno estable al calor (HSA, heat-stable
antigen). CD23 es un receptor de baja afinidad para IgE. CD21 es un receptor para el complemento y parte del correceptor de células B.
[Datos de Allman D y Pillai S. Peripheral B cell subsets. Current Opinion in Immunology. 2008;20:149; and others.]
Las células B T1 que se han marcado y transferido a ratones receptores se convierten en células B T2, y se demostró que tanto las células B T1 como las
células B T2 pueden diferenciarse en células B maduras. Por tanto, estos experimentos demostraron que el orden de la secuencia de desarrollo
progresa de T1 a T2 a células B maduras. El tiempo de transición de una célula T1 a una célula B madura se ha determinado en aproximadamente 3 a 4
días. La mayoría de las células B T1 se diferencian de las células B T2 dentro del bazo, pero una minoría (alrededor de 25%) de las células B en
transición emerge de la médula ósea estando ya en estado T2. El aumento del nivel de madurez de las células B T2 se correlaciona con los cambios en
la expresión de los receptores de quimiocinas y citocinas, de modo que las células B T2, pero no las células B T1, son capaces de recircular entre la
sangre, los ganglios linfáticos y el bazo. Las células B T2, pero no las células B T1, pueden ingresar a los folículos de las células B en los ganglios
linfáticos y el bazo.
La figura 9–7 muestra la ruta de la célula B en desarrollo del ratón a medida que abandona la médula ósea, ingresa al bazo a través de la arteriola
Las células B T1 que se han marcado y transferido a ratones receptores se convierten en células B T2, y se demostró que tanto las células B T1 como las
células B T2 pueden diferenciarse en células B maduras. Por tanto, estos experimentos demostraron que el orden de Universidad del Valle de Mexico
la secuencia de desarrollo
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progresa de T1 a T2 a células B maduras. El tiempo de transición de una célula T1 a una célula B madura se ha determinado en aproximadamente 3 a 4
días. La mayoría de las células B T1 se diferencian de las células B T2 dentro del bazo, pero una minoría (alrededor de 25%) de las células B en
transición emerge de la médula ósea estando ya en estado T2. El aumento del nivel de madurez de las células B T2 se correlaciona con los cambios en
la expresión de los receptores de quimiocinas y citocinas, de modo que las células B T2, pero no las células B T1, son capaces de recircular entre la
sangre, los ganglios linfáticos y el bazo. Las células B T2, pero no las células B T1, pueden ingresar a los folículos de las células B en los ganglios
linfáticos y el bazo.
La figura 9–7 muestra la ruta de la célula B en desarrollo del ratón a medida que abandona la médula ósea, ingresa al bazo a través de la arteriola
central y se deposita en los senos marginales, justo dentro de la zona marginal externa. (En los humanos, la anatomía del bazo es ligeramente
diferente y las células llegan al bazo en una zona perifolicular.) Desde allí, las células B T1 se filtran a través del bazo hasta la zona de células T, donde
alguna fracción de las células T1 madurará en la etapa T2. Las células B T2 luego pueden ingresar a los folículos, donde completan su desarrollo en
linfocitos B convencionales (B-2) totalmente recirculantes, maduros. Algunas células B T2 ingresan en la zona marginal y se convierten en células
marginales de la zona B (véase figura 9–7), cuyas propiedades se analizarán en breve.
FIGURA 9–7
T2, pero no T1, las células B de transición pueden entrar en los folículos esplénicos de células B y recircular. Las células B inmaduras
salen de la médula ósea a través de la sangre. Entran en los senos marginales esplénicos como células B inmaduras de transición T1, percolando en las
zonas de células T. Allí se diferencian en células B transicional T2, que adquieren la capacidad de entrar en los folículos de células B, donde completan
su diferenciación en células B foliculares maduras y recirculan en la sangre. También se ha demostrado que las células de la zona marginal se derivan
de las células B T2.
image
En el capítulo 6, aprendimos que las células B maduras tienen en sus superficies dos clases de inmunoglobulinas unidas a membrana IgM e IgD, y que
la expresión de mIgD junto con mIgM requiere eventos de corte y empalme de ARNm alternativos cuidadosamente regulados. Es en el punto de
transición entre las etapas de desarrollo T1 y T2 que observamos el inicio del empalme que genera el ARNm para la cadena pesada. Las células B
maduras contienen casi 10 veces más mIgD que mIgM, por lo que la expresión de mIgD da como resultado una importante regulación ascendente en el
número de receptores de inmunoglobulina de células B.
Como se mencionó anteriormente, las células B inmaduras cuyos receptores reconocen los antígenos propios periféricos pueden emerger de la
médula ósea y ser potencialmente autorreactivas, por lo que se necesitan mecanismos que los eliminen o inactiven para mantener la autotolerancia. El
efecto del fuerte compromiso de BCR con antígenos propios multivalente o unido a la membrana depende del estado de maduración de la célula B de
transición (figura 9–8 y cuadro 9–3). Las células B T1 autorreactivas se eliminan mediante apoptosis en respuesta a una fuerte señal de BCR, en un
proceso que recuerda la selección negativa de timocitos y de células B inmaduras de médula ósea que reconocen los antígenos propios de la
membrana. Por tanto, esto constituye una forma importante de tolerancia periférica para las células B. Experimentos recientes han sugerido que, en
adultos sanos, este proceso pierde de 55 a 75% de las células B transicional T1. En contraste, una vez que la célula B ha madurado hasta convertirse en
una célula B transicional T2, se vuelve resistente a la apoptosis inducida por antígeno, que recuerda a los timocitos que han alcanzado el estado de
desarrollo único positivo. Esta resistencia a la muerte celular inducida por el receptor resulta en parte del hecho de que las células B T2 han
aumentado su expresión de la molécula antiapoptótica Bcl-xL.
FIGURA 9–8
Las células B transicionales se someten a Selección negativa y positiva en el bazo. Las células B transicional T1 que reconocen el antígeno,
incluido el antígeno propio, con alta afinidad en el bazo, se eliminan mediante selección negativa y nunca llegan a los folículos esplénicos. Esas células
B T1 que escapan a la selección negativa entran en los folículos y se diferencian en células B T2. En los folículos, sus BCR emiten tónicamente una señal
de supervivencia estimulante, ya sea sin unirse a un ligando o por interacciones con moléculas desconocidas. Las células B T2 que han recibido esta
señal de supervivencia regulan hacia arriba sus receptores BAFF y se unen a BAFF, lo que también contribuye a la supervivencia. La supervivencia
debida a estos dos conjuntos de señales constituye una selección positiva. Esas células B T2 que no reciben estas señales estimulantes mueren en el
bazo. La selección de antígenos se muestra como formas violetas; las células B T1 y B T2 son verdes. Las células de color verde claro representan las
células muertas que se seleccionaron negativamente o la selección positiva fallida.
image
CUADRO 9–3
Respuestas a la señalización de BCR fuerte en células B T1, T2 y B-2 maduras
Naturaleza de la respuesta T1 T2 Células B-2 B maduras
Formación de balsas lipídicas +/− + +

debida a estos dos conjuntos de señales constituye una selección positiva. Esas células B T2 que no reciben estas señales estimulantes mueren en el
bazo. La selección de antígenos se muestra como formas violetas; las células B T1 y B T2 son verdes. Las células de color verde claro representan las
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células muertas que se seleccionaron negativamente o la selección positiva fallida.
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CUADRO 9–3
Respuestas a la señalización de BCR fuerte en células B T1, T2 y B-2 maduras
Naturaleza de la respuesta T1 T2 Células B-2 B maduras
Formación de balsas lipídicas +/− + +
Aumento de la concentración de iones de Ca2+ citoplasmático + + +
Aumento de las concentraciones de diacilglicerol − + +
Inducción de Bcl-xL − + +
Inducción de apoptosis + − −
Usando técnicas genéticas de bloqueos condicionales (véase capítulo 20), se pueden generar animales que carezcan de la expresión del receptor mIg
en varias etapas del desarrollo de las células B. Los animales que no expresan un BCR durante la etapa de células B inmaduras pierden la capacidad de
producir células B maduras. Esto indica que se requiere cierto nivel bajo de señalización tónica (es decir, independiente del antígeno) a través del BCR
para la generación continua y la supervivencia de células B inmaduras. Esta señal parece ser constitutiva y espontánea, no depende de la unión de
ningún antígeno a los BCR de las células. Las células B que no pueden recibir esta señal mueren en la etapa T2 (véase la figura 9–8). Esos linfocitos B T2
que reciben la señal folicular regulan elevando la expresión del receptor para el factor de supervivencia de células B BAFF.
Dados los diferentes resultados de la señalización a través del BCR para las células B T1 versus células B T2, está claro que debe haber diferencias en
las vías de señalización desencadenadas por el BCR en los dos tipos de células B transicional, y se han observado tales diferencias. Específicamente, la
señalización mediada por BCR en células B T1 da como resultado la liberación de calcio sin una producción significativa de diacilglicerol, y
proporciona una señal apoptótica. En contraste, la recepción de señales BCR por parte de las células B T2 induce tanto un aumento en la
concentración de calcio intracitoplásmico como en la producción de diacilglicerol. Esta combinación de segundos mensajeros intracelulares
proporciona señales de maduración y supervivencia a las células, y sugiere la participación de una proteína cinasa activada por diacilglicerol en la
señalización de supervivencia (véase capítulo 3).
Pero, ¿qué causa esta diferencia en las vías de transducción de señales entre las células B T1 y T2? Una respuesta favorable a esta pregunta puede
radicar en las diferencias en la composición de las membranas lipídicas de los dos tipos de células. Las células B T1 inmaduras contienen
aproximadamente la mitad de colesterol que sus contrapartes más maduras, y esta reducción en los niveles de colesterol parece prevenir la
agrupación eficiente del receptor de células B en las balsas de lípidos durante la estimulación con BCR. Esto puede causar una reducción en la
intensidad de la señalización de BCR en células B inmaduras T1 frente a T2.
El desarrollo de las células B a través de la fase de transición es absolutamente dependiente de la señalización a través del receptor BAFF. La expresión
de BAFF-R se detecta por primera vez en las células B T1 y aumenta de manera constante a partir de entonces. El BAFF es esencial a lo largo de la vida
de las células B maduras. La señalización a través del eje BAFF/BAFF-R promueve la supervivencia de las células B transicionales al inducir la síntesis de
factores antiapoptóticos como Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1, así como a interferir con la función de la molécula proapoptótica Bim.
El descubrimiento de una señal de supervivencia de células B mediada por las interacciones BAFF/BAFF-R, distinta de las señales de supervivencia
transmitidas desde el BCR, extiende nuestra idea acerca de cómo se seleccionan las células B para sobrevivir en la periferia. En presencia de altos
niveles de BAFF, las células B que de otra manera no recibirán cantidades suficientes de señales de supervivencia a través del BCR pueden sobrevivir a
un proceso de selección que de lo contrario los eliminaría. De esta manera, el BAFF puede proporcionar plasticidad y flexibilidad en el proceso de
eliminación de células B. El BAFF es producido por macrófagos y células dendríticas en respuesta a ciertas citocinas, y por tanto los niveles de BAFF
pueden aumentar durante las infecciones. Esa sería una situación en la que sería útil mantener el número de células B que potencialmente podrían
responder a los patógenos. Sin embargo, esto puede lograrse a costa de mantener células potencialmente autorreactivas.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B inmaduras que migran de la médula ósea al bazo se llaman células B transicionales 1 (T1). La interacción con los antígenos
propios en el bazo puede inducir a estas células a sufrir apoptosis, lo que representa una selección negativa.
un proceso de selección que de lo contrario los eliminaría. De esta manera, el BAFF puede proporcionar plasticidad y flexibilidad en el proceso de
eliminación de células B. El BAFF es producido por macrófagos y células dendríticas en respuesta a ciertas citocinas, y por tanto los niveles de BAFF
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pueden aumentar durante las infecciones. Esa sería una situación en la que sería útil mantener el número de células B que potencialmente podrían
responder a los patógenos. Sin embargo, esto puede lograrse a costa de mantener células potencialmente autorreactivas.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B inmaduras que migran de la médula ósea al bazo se llaman células B transicionales 1 (T1). La interacción con los antígenos
propios en el bazo puede inducir a estas células a sufrir apoptosis, lo que representa una selección negativa.
Las células B T1 luego ingresan a los folículos donde aumenta el nivel de expresión de IgD, y se convierten en células B T2.
Las señales de la unión de la citocina BAFF al receptor BAFF son necesarias para la supervivencia de las células B maduras y en transición.
Las células B T2 aumentan las células B B-2 foliculares maduras
Las células B-2 convencionales completamente maduras expresan altos niveles de IgD y niveles intermedios de IgM en sus superficies celulares (véase
el cuadro 9–2). Las células B maduras recirculan entre la sangre y los órganos linfoides, entrando en los folículos de células B en los ganglios linfáticos
y el bazo; por tanto, las células B B-2 a menudo se llaman células B foliculares. En los folículos responden al encuentro con antígenos, en presencia de
células T colaboradoras, generando respuestas con anticuerpos (capítulo 11). Aproximadamente de 10 a 20 millones de células B se producen en la
médula ósea de un ratón cada día, pero sólo alrededor de 10% de este número alguna vez residen en la periferia y sólo de 1 a 3% entrará en el grupo
de células B B-2 folicular recirculante. Algunas de las células B periféricas se pierden en el proceso de eliminación clonal, pero otras son células B
perfectamente inofensivas que, sin embargo, no prosperan. La reducción experimental de la población de células B maduras, ya sea químicamente o
por irradiación, seguido de la reconstitución in vivo, resulta en una rápida reposición del grupo folicular de células B. Esto sugiere que los nichos de
las células B foliculares tienen una capacidad máxima y que una vez llenos, rechazan las células B adicionales. Probablemente, el mecanismo para este
control homeostático de los números de células B se basa en la competencia por los factores de supervivencia, en particular BAFF y proteínas
relacionadas.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B T2 maduran y se convierten en células B-2 convencionales que “colonizan” los folículos de los ganglios linfáticos y el bazo y, por
tanto, se denominan células B foliculares.
Los linfocitos B T3 son principalmente autorreactivos y anérgicos
Las células B transicionales T3 se caracterizaron por primera vez en la sangre y los órganos linfoides mediante citometría de flujo, y se describieron
como CD93+ mIgDhigh mIgMlowCD23+. Experimentos recientes han sugerido que la población T3 puede representar células B transicionales que se han
vuelto anérgicas por contacto con el autoantígeno soluble en el bazo (y posiblemente en otros lugares), pero que aún no se han eliminado del
conjunto de células B.
Con una base experimental firme, Goodnow y colaboradores desarrollaron un sistema transgénico que por primera vez aportó el concepto de anergia,
o falta de respuesta de células. Los linfocitos anérgicos reconocen claramente sus antígenos, como lo demuestra la identificación de bajos niveles de
señales moleculares generadas dentro de las células después de la unión al antígeno. Sin embargo, en lugar de ser activadas por el contacto con el
antígeno, las células B anérgicas no se dividen, diferencian o segregan el anticuerpo después de la estimulación, y muchas mueren poco después de
recibir la señal antigénica.
Goodnow y colaboradores desarrollaron los dos grupos de ratones transgénicos ilustrados en la figura 9–9a). Un grupo de ratones portaba un
transgén de lisozima de la clara de huevo de gallina (HEL, hen egg-white lysozyme) vinculado a un promotor de metalotioneína, que colocó la
transcripción del gen HEL bajo el control de los niveles de zinc en la dieta de los animales. Esto permitió a los investigadores alterar los niveles de HEL
soluble expresados en los animales experimentales al cambiar la concentración de zinc en sus alimentos. Bajo estas condiciones experimentales, la
HEL se expresó en la periferia del animal, pero no en la médula ósea. El otro grupo de ratones transgénicos portaban transgenes de cadena pesada y
cadena ligera de inmunoglobulina reordenados que codifican un anticuerpo anti-HEL. En estos ratones transgénicos, el transgén anti-HEL reordenado
se expresa en 60 a 90% de las células B periféricas maduras. Goodnow luego acopló los dos grupos de transgénicos para producir descendientes
“doble transgénicos” que transportan los transgenes HEL y anti-HEL (figura 9–9b) y preguntó qué efecto tendría la expresión de HEL periférica en las
células B que expresan el BCR anti-HEL. Encontraron que los ratones doble transgénicos continuaron generando células B periféricas maduras que
portaban inmunoglobulina de membrana anti-HEL de las clases de IgM e IgD, lo que indica que las células B habían madurado completamente. Sin
embargo, estas células B fueron funcionalmente no respondedoras, o anérgicas.
transcripción del gen HEL bajo el control de los niveles de zinc en la dieta de los animales. Esto permitió a los investigadores alterar los niveles de HEL
soluble expresados en los animales experimentales al cambiar la concentración de zinc en sus alimentos. Bajo estasUniversidad del Valle de Mexico
condiciones experimentales, la
HEL se expresó en la periferia del animal, pero no en la médula ósea. El otro grupo de ratones transgénicos portabanAccess Provided by:
transgenes de cadena pesada y
cadena ligera de inmunoglobulina reordenados que codifican un anticuerpo anti-HEL. En estos ratones transgénicos, el transgén anti-HEL reordenado
se expresa en 60 a 90% de las células B periféricas maduras. Goodnow luego acopló los dos grupos de transgénicos para producir descendientes
“doble transgénicos” que transportan los transgenes HEL y anti-HEL (figura 9–9b) y preguntó qué efecto tendría la expresión de HEL periférica en las
células B que expresan el BCR anti-HEL. Encontraron que los ratones doble transgénicos continuaron generando células B periféricas maduras que
portaban inmunoglobulina de membrana anti-HEL de las clases de IgM e IgD, lo que indica que las células B habían madurado completamente. Sin
embargo, estas células B fueron funcionalmente no respondedoras, o anérgicas.
FIGURA 9–9
Sistema experimental de Goodnow para demostrar la anergia clonal en células B periféricas maduras. a) Producción de ratones doble
transgénicos que portan transgenes que codifican HEL (lisozima de clara de huevo de gallina) y anticuerpo anti-HEL. b) Análisis de citometría de flujo
de células B periféricas para determinar los niveles de IgM de membrana y la unión a HEL. El número de células B que se unen a HEL se midió
determinando cuántas células se unen a HEL marcadas con fluorescencia. Los niveles de IgM de membrana se determinaron mediante la tinción de las
células con el anticuerpo anti-IgM de ratón marcado con un color fluorescente diferente de la utilizada para marcar HEL. Los ratones normales, no
transgénicos (izquierda) tenían muchas células B que expresaban altos niveles de IgM de superficie, pero casi no hay células B que se unan a HEL por
encima del valor normal (ninguna visible en esta gráfica). Tanto los transgénicos anti-HEL (medio) como los dobles transgénicos anti-HEL/HEL
(derecha) tenían un gran número de células B que se unían a HEL (azul); sin embargo, el nivel de IgM de membrana fue aproximadamente 20 veces
menor en los dobles transgénicos. Los datos en el cuadro 9–4 sugieren que las células B que expresan anti-HEL en los dobles transgénicos no pueden
generar una respuesta humoral a HEL.
image
El análisis de citometría de flujo de las células B de los ratones transgénicos dobles mostró que aunque estaban presentes grandes cantidades de
células anti-HEL anérgicas, expresaban IgM de membrana a niveles aproximadamente 20 veces más bajos que los transgénicos únicos anti-HEL (véase
la figura 9–9b). Cuando estos ratones se inmunizaron con HEL, se indujeron pocas células plasmáticas anti-HEL y el título del suero anti-HEL fue muy
bajo (cuadro 9–4). Además, cuando se presentó antígeno a estas células B anérgicas en presencia de ayuda de células T, muchas de las células B
anérgicas respondieron sometiéndose a apoptosis. Un análisis adicional de las células B anérgicas demostró que tenían una vida media más corta que
las células B normales y que parecían estar excluidas de los folículos de células B en los ganglios linfáticos y el bazo. Estas propiedades dependían de
la presencia continua de antígeno, ya que las semividas de las células B se restablecieron a su longitud normal en la transferencia adoptiva de las
células B portadoras de transgén a un animal que no expresaba HEL. La inducción de anergia parece ocurrir in vivo cuando las células B inmaduras se
encuentran con un autoantígeno soluble, con el potencial de exposición sostenida a niveles significativos del antígeno.
CUADRO 9–4
Expresión de transgenes de anticuerpos anti-HEL por células B periféricas maduras y células plasmáticas en ratones transgénicos simples y
dobles
Grupo experimental Nivel HEL BCR de membrana anti-HEL Anti-HEL PFC/bazo * Título de suero anti-HEL
Transgénicos únicos anti-HEL Ninguno + Alto Alto
Anti-HEL/HEL doble transgénicos 10−9 M + Bajo Bajo
* Los animales experimentales fueron inmunizados con lisozima de clara de huevo de gallina (HEL). Varios días después, se realizaron ensayos de placa hemolítica
para el número de células plasmáticas que secretan el anticuerpo anti-HEL y se determinaron los títulos séricos de anti-HEL. PFC = células formadoras de placa (un
ensayo para células plasmáticas que secretan anticuerpos específicos). [Datos de Goodnow CC. Transgenic mice and analysis of B-cell tolerance. Annual Review of
Immunology. 1992;10:489.]
Los experimentos más recientes se han centrado en definir las diferencias entre los eventos de transducción de señales que conducen a la anergia
frente a la activación. Las células B anérgicas muestran una cantidad mucho menor en la fosforilación de la tirosina inducida por el antígeno de las
moléculas de señalización, en comparación con sus homólogos no anérgicos, y la liberación de calcio estimulada por antígeno de las vesículas de
almacenamiento en el citoplasma de las células B anérgicas también se redujo drásticamente. Las células B anérgicas también requieren niveles más
altos de la citocina BAFF para la supervivencia continua, y es probable que sus vidas reducidas sean el resultado de una competencia sin éxito con
células B normales para obtener cantidades limitantes de esta molécula de supervivencia. Uno de los resultados de la señalización de BAFF es una
reducción en los niveles citoplásmicos de la molécula proapoptótica Bim; como podría esperarse, las células B anérgicas muestran niveles de Bim más
altos de lo normal y, en consecuencia, una mayor susceptibilidad a la apoptosis. Page 20 / 31
La conclusión de estos experimentos es que incluso después de que las células B hayan salido de la médula ósea y hayan entrado en la periferia,
existen mecanismos que minimizan el riesgo de que las células B produzcan anticuerpos contra proteínas solubles propias expresadas fuera de la
Los experimentos más recientes se han centrado en definir las diferencias entre los eventos de transducción de señales que conducen a la anergia
frente a la activación. Las células B anérgicas muestran una cantidad mucho menor en la fosforilación de la tirosina Universidad del Valle de Mexico
inducida por el antígeno de las
moléculas de señalización, en comparación con sus homólogos no anérgicos, y la liberación de calcio estimulada por antígeno de las vesículas de
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almacenamiento en el citoplasma de las células B anérgicas también se redujo drásticamente. Las células B anérgicas también requieren niveles más
altos de la citocina BAFF para la supervivencia continua, y es probable que sus vidas reducidas sean el resultado de una competencia sin éxito con
células B normales para obtener cantidades limitantes de esta molécula de supervivencia. Uno de los resultados de la señalización de BAFF es una
reducción en los niveles citoplásmicos de la molécula proapoptótica Bim; como podría esperarse, las células B anérgicas muestran niveles de Bim más
altos de lo normal y, en consecuencia, una mayor susceptibilidad a la apoptosis.
La conclusión de estos experimentos es que incluso después de que las células B hayan salido de la médula ósea y hayan entrado en la periferia,
existen mecanismos que minimizan el riesgo de que las células B produzcan anticuerpos contra proteínas solubles propias expresadas fuera de la
médula ósea. Las células B reactivas a tales proteínas responden a la estimulación del receptor en ausencia de la ayuda adecuada de las células T por
la anergia y la apoptosis eventual, un segundo mecanismo importante de tolerancia periférica.
¿Cuál podría ser la función, si la hay, de estas células anérgicas? Una posibilidad es que sirvan para absorber el exceso de antígenos propios que, de
otro modo, podrían transmitir señales de activación a las células B de alta afinidad y, por tanto, provocar reacciones autoinmunes. Otra es que
representan células destinadas a la apoptosis que aún no muestran la microanatomía característica de las células apoptóticas. Otra más es que estas
células probablemente se convertirán en células reguladoras B (véase capítulo 11). Como suele ser el caso en el sistema inmunológico, es más que
posible que todas estas funciones estén incluidas dentro de esta interesante población celular, que sigue siendo objeto de una investigación actual
intensiva.
CONCEPTOS CLAVE
Otra población de células de transición, llamada T3, parece consistir en células B inactivadas por exposición a autoantígenos periféricos
débilmente estimulantes, como las proteínas solubles.
Las células B anérgicas tienen una vida media más corta que las células B normales y parecen estar excluidas de los folículos de células B en los
ganglios linfáticos y el bazo.
LAS PROPIEDADES Y EL DESARROLLO DE LAS CÉLULAS B-1 Y DE LA ZONA MARGINAL B

Hasta ahora, este capítulo se ha centrado en el desarrollo de las células B que pertenecen a la subpoblación de células B más grande y mejor
caracterizada: las células B B-2 o foliculares. Las células B B-2 maduras recirculan entre la sangre y los órganos linfoides y se pueden encontrar en
grandes cantidades en los folículos de células B de los ganglios linfáticos y el bazo. Sin embargo, se han reconocido otros subconjuntos de células B
que tienen distintas funciones, ocupan distintas ubicaciones anatómicas y surgen a través de diferentes sistemas de desarrollo. Por tanto, esta sección
del capítulo abordará las propiedades y el desarrollo de las células B B-1 (llamadas así porque sus células progenitoras surgen antes, durante el
desarrollo embrionario, que las HSC que generan las células B-2) y de las células B de la zona marginal esplénica (MZ). La figura 9–10 muestra una
comparación de estos tres tipos de células.
FIGURA 9–10
Las tres poblaciones principales de células B maduras en la periferia. Se muestran las propiedades y funciones de la superficie celular de las
células B-2, B-1 y zona marginal (MZ). Las células B-2 convencionales (foliculares) se llamaron así porque se desarrollan después de las células B B-1.
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Las células B-1a, B-1b y MZ B difieren fenotípicamente y funcionalmente de las células B-2 B
Las células con el fenotipo B-1 se pueden dividir en células B-1a y B-1b, según la expresión del marcador de superficie CD5 (Ly-1) en función del
primero, pero no por el último. Aunque los dos tipos de células B-1 tienen propiedades similares, las células B-1a que expresan CD5 son las células
prototipo B-1 y serán el foco de la mayor parte de nuestro análisis.
Las células B B-1a son fenotípica y funcionalmente distintas de las células B B-2 de varias maneras importantes (véase figura 9–10). Ocupan diferentes
nichos anatómicos de las células B B-2, que constituyen de 30 a 50% de las células B en las cavidades pleural y peritoneal de los ratones, y representan
aproximadamente 1 millón de células en cada espacio. También se puede encontrar un número similar de células B B-1a en el bazo, pero allí
representan una fracción mucho más pequeña (alrededor de 2%) de la población de células B esplénicas. Las células B B-1a tienen un conjunto de
receptores relativamente limitado. Algunos segmentos génicos de las cadenas pesada y ligera son predominantemente reorganizados y expresados
por las células B-1a. Además, como la TdT se expresa mínimamente en los precursores de las células B-1a, la diversidad de nucleótidos (N)
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adicionados sin plantilla es más limitada que en las células B-2. Por tanto, los BCR de las células B B-1a expresan una diversidad de receptores
considerablemente menor, especialmente en sus regiones CDR3 de cadena pesada, que las células B-2.
prototipo B-1 y serán el foco de la mayor parte de nuestro análisis.
Las células B B-1a son fenotípica y funcionalmente distintas de las células B B-2 de varias maneras importantes (véase figura 9–10). Ocupan diferentes
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nichos anatómicos de las células B B-2, que constituyen de 30 a 50% de las células B en las cavidades pleural y peritoneal de los ratones, y representan
aproximadamente 1 millón de células en cada espacio. También se puede encontrar un número similar de células B B-1a en el bazo, pero allí
representan una fracción mucho más pequeña (alrededor de 2%) de la población de células B esplénicas. Las células B B-1a tienen un conjunto de
receptores relativamente limitado. Algunos segmentos génicos de las cadenas pesada y ligera son predominantemente reorganizados y expresados
por las células B-1a. Además, como la TdT se expresa mínimamente en los precursores de las células B-1a, la diversidad de nucleótidos (N)
adicionados sin plantilla es más limitada que en las células B-2. Por tanto, los BCR de las células B B-1a expresan una diversidad de receptores
considerablemente menor, especialmente en sus regiones CDR3 de cadena pesada, que las células B-2.
El conjunto de anticuerpos de las células B-1a parece haber sido seleccionado durante la evolución para reconocer los antígenos propios de
naturaleza lipídica y polisacárida conservados, como la fosfatidilcolina (PtC, phosphatidylcholine) expuesta en eritrocitos envejecidos y células
apoptóticas. La PtC es reconocida por numerosas células B-1a con BCR que utilizan el segmento del gen VH11 (raro en las células B-2) y un segmento
del gen Vk9 de cadena ligera. En estos anticuerpos, hay pocos o ningún nucleótido N en la región CDR3 de la cadena pesada. Otras células B-1a
reconocen otros antígenos lipídicos y polisacáridos, generando anticuerpos que ayudan a eliminar las células muertas y los desechos, y también se ha
demostrado que brindan una valiosa protección contra las bacterias Streptococcus pneumoniae y Francisella tularensis y el virus de la influenza. Al
expresar un conjunto oligoclonal (pocos clones) evolutivo de receptores de células B que se unen a antígenos compartidos entre muchos microbios,
las células B B-1a ocupan un nicho funcional que une a los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos.
Incluso en ausencia de estimulación antigénica, estas células secretan anticuerpos contra estos antígenos microbianos y propios, los llamados
anticuerpos naturales. Estos anticuerpos séricos (en su mayoría IgM, pero también algunos IgG e IgA) proporcionan una primera línea de
protección contra la invasión de muchos tipos de microorganismos. Las células B B-1a pueden generar anticuerpos en ausencia de ayuda de células T
cooperadoras, aunque la adición de células T cooperadoras aumenta la secreción de anticuerpos y permite cierto grado de cambio de clase de cadena
pesada y posiblemente también hipermutación somática.
El trabajo en varios sistemas de ratones transgénicos diferentes ha sugerido que las células B B-1a en desarrollo se seleccionan para aquellos que
reconocen los antígenos propios; el compromiso relativamente fuerte de BCR por los propios antígenos proporciona una selección positiva en lugar
de la selección negativa que hemos descrito para las células B-2 inmaduras y las células T1 transicionales.
Las células B de la zona marginal (MZ) toman su nombre de su ubicación en la zona marginal, las regiones externas de la pulpa blanca del bazo (véase
la figura 9–7). Las células MZ se caracterizan por niveles relativamente altos de IgM de membrana y el receptor de complemento/correceptor de células
B CD21 (véanse los capítulos 3 y 5), pero niveles bajos de IgD de membrana y el receptor de Fc CD23. Algunos también expresan proteínas CD1 que
pueden presentar antígenos lipídicos a las células T (véase figura 9–10). También expresan receptores de fosfolípidos y moléculas de adhesión que los
“pegan” a otras células dentro de la zona marginal, manteniéndolos en su lugar. Las células MZ son longevas y pueden autorrenovarse en la periferia.
En el bazo, el flujo arterial rápido se extiende hacia los senos marginales, lo que disminuye la velocidad del flujo sanguíneo y permite que los antígenos
de la sangre interactúen con las células que residen en la zona marginal. De hecho, las células B MZ parecen estar especializadas en el reconocimiento
de antígenos transferidos por la sangre. Son capaces de responder a los antígenos tanto de naturaleza proteica y polisacárida y producen anticuerpos
naturales. Al igual que las células B B-1a, algunas (pero tal vez no todas) las células B MZ pueden producir anticuerpos sin la necesidad de la ayuda de
las células T.
CONCEPTOS CLAVE
Además de la población predominante de células B convencionales que surge en la médula ósea, llamada B-2 o células B foliculares, otros
subconjuntos de células B (células B-1 y B de zona marginal [MZ]) surgen a través de otros sistemas de desarrollo, tienen ubicación anatómica y
función distinta.
Las células B B-1 (B-1a y B-1b) y las células MZ B difieren de las células B-2 en los marcadores de superficie, y en tener un conjunto más limitado
de especificidades de anticuerpos, que incluyen reacciones cruzadas entre los antígenos propios y microbianos. Generan espontáneamente
anticuerpos naturales y generan rápidamente respuestas de anticuerpos a infecciones microbianas sin la ayuda de las células T cooperadoras.
Las células B B-1a se derivan de distintas líneas de desarrollo
Anteriormente en este capítulo, aprendimos que las células B foliculares B-2 convencionales se generan a lo largo de la vida a partir de las vías de
desarrollo que comienzan con las células madre hematopoyéticas autorrenovables a largo plazo. La población de células B-1a en el adulto tiene
diferentes orígenes, ya que se renueva en la periferia a partir de células progenitoras dispersas durante el desarrollo embrionario. Esto significa
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CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, / 31
las nuevas células B B-1a hija se generan continuamente a partir de células B B-1a preexistentes
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del cuerpo en las que residen las células B B-1a.
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Las células B B-1a se derivan de distintas líneas de desarrollo
Anteriormente en este capítulo, aprendimos que las células B foliculares B-2 convencionales se generan a lo largo de la vida a partir de las vías de
desarrollo que comienzan con las células madre hematopoyéticas autorrenovables a largo plazo. La población de células B-1a en el adulto tiene
diferentes orígenes, ya que se renueva en la periferia a partir de células progenitoras dispersas durante el desarrollo embrionario. Esto significa que
las nuevas células B B-1a hija se generan continuamente a partir de células B B-1a preexistentes en las cavidades peritoneal y pleural y en otras partes
del cuerpo en las que residen las células B B-1a.
Durante muchos años, el tema predominante del debate por los interesados en el desarrollo de las células B B-1a fue si constituían una línea de
desarrollo separado o si se derivan de los mismos progenitores que las células B B-2. Estudios notables pero desafiantes en los últimos años han
involucrado el aislamiento de las diferentes poblaciones de tejidos embrionarios, fetales, neonatales y adultos y la prueba de su potencial de
diferenciación en cultivos celulares o después de la transferencia de células. Estos experimentos han demostrado que las células B B-1a y B-2 se
derivan de distintas líneas de células progenitoras. Varias líneas de evidencia apoyan esta conjetura:
Los progenitores de células B B-1a aparecen antes de las HSC que generan células B B-2 durante el desarrollo fetal. Mientras que a largo plazo las
primeras HSC aparecen en el saco vitelino del embrión de ratón en el día 10.5 de gestación, los progenitores capaces de dar lugar a células B B-1a
(pero no células B-2) aparecen a los 95 días del desarrollo embrionario (E9.5) en la esplancnopleura paraaórtica (P-Sp, para-aortic
splanchnopleura) y saco vitelino.
Los ratones con varias mutaciones que bloquean la formación de HSC y, por tanto, carecen de células B-2 tienen células progenitoras B-1
detectables en el hígado fetal.
Los progenitores de células B del fenotipo CD19+ CD45Rlow/- transferidos a un ratón inmunodeficiente pudieron repoblar el B-1a, pero no los
compartimientos de células B, B-2. A la inversa, los progenitores de células B CD19+ CD45Rhi dieron lugar a células B, B-1b B-2 y MZ, pero no a
células hijas B-1a en un ratón receptor inmunodeficiente, lo que apoya la idea de que las células B-1a se derivan de una línea de las células
progenitoras más que de otras células B. De manera más convincente, cuando las HSC individuales se transfirieron a receptores, repoblaron
todos los tipos de células sanguíneas maduras excepto las células B B-1a. Se obtuvieron resultados similares con HSC de hígado fetal. En
contraste, los progenitores B-1a aislados repoblaron las células B-1a pero no las células B-2 o MZ.
Mientras que las células B B-2 deben reponerse constantemente por la aparición de células recién generadas a partir de la médula ósea, las
células B B-1a se regeneran constantemente en la periferia del animal. Por tanto, la ablación de la médula ósea deja al ratón con un grupo de B-2
empobrecido, pero con una población B-1a completamente funcional. Otros experimentos con animales knockout de RAG2 en los que el cierre de
la expresión de RAG en animales adultos sanos por lo demás bloquean todo el desarrollo de nuevas células B, indican que las células B-2
foliculares tienen una vida media de aproximadamente 4.5 meses. Por el contrario, dado que las células B B-1a pueden autorrenovarse en la
periferia, sus números no se ven afectados en este animal knockout experimental.
En contraste con las etapas tempranas del desarrollo linfoide y la diferenciación de células B-2 de las HSC en ratones, el desarrollo de las células B
B-1a no es dependiente de IL-7, ni las células B-1a requieren interacción con BAFF durante la etapa transicional de desarrollo para la
supervivencia.
El desarrollo de células B-1a y B-2 a partir de sus progenitores está controlado por diferentes reguladores transcripcionales y microARN. La historia es
diferente para las células B B-1b (CD5-). Aunque tienen algunas propiedades y funciones similares a las de las células B-1a, incluida la generación de
anticuerpos naturales contra los antígenos microbianos y propios, la mayoría de ellos parecen derivarse de las HSC a través de vías de desarrollo de
células B convencionales. Sin embargo, algunas células B-1b se desarrollan a partir del saco vitelino E9 temprano y de los progenitores P-Sp que
generan células B-1a, por lo que pueden surgir de múltiples líneas de desarrollo.
Las células B de la zona marginal también se derivan de HSC y, al igual que las células B-2 foliculares, surgen de la población transicional T2 (véase la
figura 9–7). Las células MZ, como las células B B-2, también dependen del factor de supervivencia de células B BAFF. Sin embargo, al igual que las
células B B-1 en desarrollo, las células MZ en desarrollo parecen requerir una señalización relativamente fuerte a través del BCR para sobrevivir.
Sorprendentemente, a diferencia de cualquier otro subconjunto de células B descrito hasta ahora, la diferenciación de las células B MZ también
requiere la señalización a través de los ligandos de la vía Notch, como ocurre con el desarrollo de células T en el timo (véase el capítulo 8). La pérdida
del receptor Notch2 o la eliminación del ligando Notch2, al igual que Delta 1 (DLL1), resulta en la eliminación selectiva de las células B MZ. Las
poblaciones de células B tanto MZ como B-1 están enriquecidas en células que expresan receptores específicos de antígeno propio; también es
necesaria la señalización relativamente fuerte de las células B T2 mediante la unión de antígenos propios a través del BCR para la diferenciación de las
células B MZ.
CONCEPTOS CLAVE
Estudios recientes han proporcionado pruebas sólidas de que las células B B-1a se derivan de precursores embrionarios tempranos, distintos
Sorprendentemente, a diferencia de cualquier otro subconjunto de células B descrito hasta ahora, la diferenciación de las células B MZ también
requiere la señalización a través de los ligandos de la vía Notch, como ocurre con el desarrollo de células T en el timoUniversidad del Valle de Mexico
(véase el capítulo 8). La pérdida
del receptor Notch2 o la eliminación del ligando Notch2, al igual que Delta 1 (DLL1), resulta en la eliminación selectiva de las células B MZ. Las
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poblaciones de células B tanto MZ como B-1 están enriquecidas en células que expresan receptores específicos de antígeno propio; también es
necesaria la señalización relativamente fuerte de las células B T2 mediante la unión de antígenos propios a través del BCR para la diferenciación de las
células B MZ.
CONCEPTOS CLAVE
Estudios recientes han proporcionado pruebas sólidas de que las células B B-1a se derivan de precursores embrionarios tempranos, distintos
de las HSC anteriores, que se siembran en las cavidades pleural y peritoneal y son capaces de autorrenovación, generando células B-1a
durante toda la vida.
En contraste, las células B B-1b y MZ parecen derivar principalmente de HSC y de progenitores linfoides B-2. Las células B MZ que habitan en la
zona marginal esplénica surgen de las células B T2.
COMPARACIÓN DEL DESARROLLO DE CÉLULAS B Y T

Para cerrar este capítulo, es instructivo considerar los muchos puntos de comparación en el desarrollo de las dos ramas del sistema inmunitario
adaptativo: las células B y las células T (cuadro 9–5). Ambos tipos de linfocitos incluyen dos líneas celulares distintas, de los cuales uno (células T γδ y
células B B-1) se dispersa en sus propios nichos periféricos particulares durante el desarrollo fetal, para funcionar como una población que se
renueva hasta la muerte del hospedero. Comenzando cerca del momento del nacimiento y continuando a través de la vida adulta, el desarrollo de
células B convencionales (B-2, foliculares) y células T (αβ) comienza en la médula ósea, comenzando con células madre hematopoyéticas. Las células B
y T comparten las primeras fases de sus programas de desarrollo, a medida que pasan por etapas progresivamente más diferenciadas como MPP, ELP
y CLP. En las etapas ELP y CLP, los progenitores de células T abandonan la médula ósea y migran hacia el timo para completar su desarrollo, dejando
atrás a los progenitores de células B. En los mamíferos, las células B no tienen un órgano análogo al timo para desarrollarse en células maduras y
funcionales, aunque las aves sí poseen dicho órgano, la bolsa de Fabricio.
CUADRO 9–5
Comparación entre el desarrollo de células T y células B
Estructura o proceso Células B Células T
Siembran la línea en la periferia durante el desarrollo fetal. + (B-1a) + (γδ)
Desarrollo a partir de HSC en la médula ósea + (B-2, MZ) + (αβ)
El desarrollo continúa en el timo − +
La reorganización del gen de la cadena pesada de Ig o TCR de la + +

cadena β comienza con D-J y continúa con la recombinación V-DJ
La cadena H (BCR) o la cadena β (TCR) se expresa con una forma + +

sustituta de la segunda cadena en la superficie celular. La
señalización de este pre-BCR o pre-TCR es necesaria para que el
desarrollo continúe
La señalización a través del receptor de células pre-B o pre-TCR da + +

como resultado la proliferación y el inicio del reordenamiento de la
segunda cadena κ/λ (BCR) o α (TCR)
La cadena κ/λ (BCR) o α/γ (TCR) sólo lleva segmentos V y J + +
La señalización del receptor completado es necesaria para la + +

supervivencia (selección positiva)
La selección positiva requiere el reconocimiento de los + (cierto para + (la unión de baja afinidad de MHC propio y péptido propio en
componentes propios los el timo es necesaria para la selección positiva)
subconjuntos
segunda cadena κ/λ (BCR) o α (TCR)
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La cadena κ/λ (BCR) o α/γ (TCR) sólo lleva segmentos V y J + +
La señalización del receptor completado es necesaria para la + +

supervivencia (selección positiva)
La selección positiva requiere el reconocimiento de los + (cierto para + (la unión de baja afinidad de MHC propio y péptido propio en
componentes propios los el timo es necesaria para la selección positiva)
subconjuntos
minoritarios B-
1a y MZ)
Edición del receptor de la cadena κ/λ (BCR) o α/γ (TCR) + (para eliminar + (los reordenamientos de los segmentos TCR αV y J restantes
el BCR pueden continuar hasta que se forme un TCR que pueda
autorreactivo) reconocer el péptido propio MHC para permitir la selección
positiva)
Las células inmaduras que tienen receptores autorreactivos de alta + (células B +

afinidad se eliminan mediante apoptosis (selección negativa) inmaduras y T1)
La selección negativa implica la expresión de antígenos propios del − + (los antígenos propios del tejido periférico se expresan en el
tejido periférico en los órganos linfoides primarios timo bajo la influencia del regulador de transcripción AIRE)
La selección negativa implica el reconocimiento de péptidos − +

presentados por MHC
Exclusión alélica del receptor de antígeno + (cadenas + (Cadena β de TCR; muchas células T muestran más de una
pesadas y cadena α de TCR si la primera que se expresó no genera un
ligeras) TCR que reconozca el MHC propio)
>90% de los linfocitos se pierden antes de exportar a la periferia + +
Los procesos en la periferia permiten el establecimiento de + +

tolerancia a antígenos no expresados en los órganos linfoides
primarios
Nota: A menos que se indique lo contrario, las comparaciones en este cuadro se refieren a los subconjuntos predominantes de células αβ T y células foliculares B-2.
Tanto las células B como las células T inician el reordenamiento V(D)J para una de sus cadenas, que se expresan con una segunda cadena sustituta. El
pre-BCR o pre-TCR resultante indica a las células que la primera cadena se reorganizó de forma productiva, y que debe proceder a reorganizar la
familia de genes del segundo receptor.
Las células B que expresan BCR mIgM y las células T que expresan TCR αβ deben pasar por etapas de selección positiva, en las que las células capaces
de recibir señales de supervivencia se retienen a expensas de las que no pueden. Para las células T, la selección positiva se produce sólo si el TCR
reconoce el péptido unido al MHC propio, necesario para generar un conjunto de TCR que será útil para responder a los complejos de péptido
extraño-MHC. El proceso de selección positiva de células B-2, aunque no se comprende completamente, puede implicar la señalización
espontáneamente fuerte, independientemente de la unión de cualquier ligando. Las células B y T convencionales también deben sobrevivir al proceso
de selección negativa, en el que los linfocitos con alta afinidad por los antígenos propios se eliminan, se les induce a realizar la edición del receptor
(sólo células B B-2), o se inactivan, antes de que se conviertan en células funcionales maduras en la periferia. Por el contrario, las células B-1 y la de
zona marginal B se seleccionan positivamente mediante el reconocimiento de baja afinidad de los antígenos propios.
Con la expresión de altos niveles de IgD en la superficie celular y las moléculas de adhesión necesarias para dirigir su recirculación, el desarrollo de la
célula B-2 folicular madura, se completa y, durante algunas semanas o meses, recirculará, listo para el contacto con el antígeno en el ambiente de
colaboración que brindan las células T y la posterior diferenciación a la producción de anticuerpos. Para las etapas finales de la diferenciación de las
células B estimuladas con antígeno, el lector debe dirigirse al capítulo 11.
Al igual que con muchos sistemas fisiológicos en el cuerpo, las funciones del sistema inmunológico disminuyen gradualmente durante el Page 25 / 31
envejecimiento. Los cambios en el desarrollo y las respuestas de las células B, incluida la producción disminuida de ciertos anticuerpos naturales que
pueden ser beneficiosos, se describen en el recuadro de enfoque clínico 9–3.
zona marginal B se seleccionan positivamente mediante el reconocimiento de baja afinidad de los antígenos propios.
Con la expresión de altos niveles de IgD en la superficie celular y las moléculas de adhesión necesarias para dirigir suAccess Provided by:
recirculación, el desarrollo de la
célula B-2 folicular madura, se completa y, durante algunas semanas o meses, recirculará, listo para el contacto con el antígeno en el ambiente de
colaboración que brindan las células T y la posterior diferenciación a la producción de anticuerpos. Para las etapas finales de la diferenciación de las
células B estimuladas con antígeno, el lector debe dirigirse al capítulo 11.
Al igual que con muchos sistemas fisiológicos en el cuerpo, las funciones del sistema inmunológico disminuyen gradualmente durante el
envejecimiento. Los cambios en el desarrollo y las respuestas de las células B, incluida la producción disminuida de ciertos anticuerpos naturales que
pueden ser beneficiosos, se describen en el recuadro de enfoque clínico 9–3.
RECUADRO 9–3
ENFOQUE CLÍNICO: Desarrollo y función de las células B en el envejecimiento
Las personas en edad de jubilación y mayores representan un segmento creciente de la población, y estas personas mayores esperan seguir siendo
miembros activos y productivos de la sociedad. Sin embargo, los médicos e inmunólogos saben desde hace mucho tiempo que las personas
mayores son más susceptibles a la infección que los hombres y mujeres jóvenes, que las vacunas son menos efectivas en las personas mayores y
que las personas mayores padecen afecciones que aumentan con la edad, incluida la aterosclerosis y la demencia, ambas de las cuales tienen
componentes inmunes/inflamatorios. En esta característica, exploramos las diferencias en el desarrollo de las células B entre los vertebrados más
jóvenes y más viejos, lo que puede explicar algunas de estas disparidades inmunológicas entre los adultos y las personas mayores.
Los individuos envejecidos muestran deficiencias en muchos aspectos de la función de las células B, incluidas las respuestas de anticuerpos
deficientes a la vacunación, la generación ineficiente de células B de memoria y un aumento en la expresión de trastornos autoinmunes. Las
investigaciones actuales demuestran que las personas mayores muestran una serie de deficiencias en el desarrollo de células B que afectan su
estado inmunológico.
Los experimentos que emplean quimeras recíprocas de la médula ósea, en las cuales las HSC envejecidas se trasplantaron a receptores jóvenes o se
inyectaron HSC de ratones jóvenes a receptores envejecidos, han demostrado que los procesos subóptimos del desarrollo de células B en
individuos envejecidos se deben a deficiencias tanto en las células madre que envejecen como en las células estromales de soporte. Por ejemplo,
las células estromales de la médula ósea de ratones envejecidos secretan niveles más bajos de IL-7 que las células estromales de los animales más
jóvenes. Sin embargo, un estudio de células progenitoras aisladas de células B envejecidas revela que también responden menos eficazmente a la
IL-7 que las células B de ratones más jóvenes, por lo que la respuesta de la IL-7 en individuos envejecidos se ve afectada en los niveles celulares
tanto en el receptor como en el productor.
De hecho, los problemas que surgen al desarrollar células B a partir de individuos envejecidos comienzan desde el principio de su programa de
desarrollo. La regulación epigenética de los genes HSC en ratones envejecidos está comprometida, lo que resulta en una disminución de los niveles
de autorrenovación del HSC. Además, el equilibrio entre la producción de progenitores mieloides y linfoides se modifica en los individuos de mayor
edad, con una regulación a la baja de los genes asociados con la especificación linfoide y una expresión correspondiente aumentada de los genes
que especifican el desarrollo mieloide. El efecto neto de estos cambios en la población de HSC es una reducción en el número de progenitores de
células B tempranas, que se refleja en una disminución en el número de precursores de células pro y pre-B en todas las etapas de desarrollo.
Los estudios detallados de la expresión de genes particulares importantes en el desarrollo de las células B demuestran que la expresión de factores
de transcripción importantes, como el E2A, se reduce en animales más viejos. Además, los genes para las proteínas de cadena ligera sustitutas de
RAG y λ5 están regulados a la baja en animales más viejos, lo que contribuye a la reducción en la producción de médula ósea de células B
inmaduras.
Por tanto, los distintos mecanismos ayudan a explicar por qué el número de células B liberadas por la médula ósea es menor en el envejecimiento
que en los individuos más jóvenes. Pero, ¿el conjunto de reconocimiento de antígenos, la calidad, y la cantidad de células B son diferentes entre las
dos poblaciones? La respuesta a esta pregunta proviene del desarrollo de técnicas que permiten una evaluación global de la diversidad del
repertorio. El estudio de los tamaños y secuencias de las CDR3 de un gran número de células B humanas sugiere que el envejecimiento del tamaño
del conjunto (el número de diferentes receptores de células B que expresa un individuo) disminuye drásticamente y que esta disminución en la
diversidad del repertorio se correlaciona con una reducción en la salud del paciente anciano. Los mecanismos para este truncamiento del
repertorio relacionado con la edad son el tema de los estudios en curso.
Los resultados recientes tan interesantes también sugieren que las reducciones en las células B-1 humanas y sus productos de anticuerpos
naturales pueden contribuir a afecciones asociadas con el envejecimiento, como la aterosclerosis y afecciones neurodegenerativas, como el
Alzheimer, las personas sanas producen anticuerpos IgM naturales que reaccionan con lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL, oxidized
low-density lipoproteins) que contribuyen a la formación de placa en los vasos sanguíneos. Estos anticuerpos IgM parecen ser protectores:
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, Pagese26 / 31
encontró que los niveles de estos anticuerpos IgM en personas de 60 años se correlacionaron inversamente con el desarrollo de problemas
cardiovasculares. En el segundo ejemplo, la neurodegeneración, las personas sanas a menudo tienen anticuerpos naturales que reaccionan con las
proteínas amiloides y tau, que pueden formar placas anormales y ovillos, respectivamente, que han sido implicados en la contribución al Alzheimer.
diversidad del repertorio se correlaciona con una reducción en la salud del paciente anciano. Los mecanismos para este truncamiento del
repertorio relacionado con la edad son el tema de los estudios en curso.
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Los resultados recientes tan interesantes también sugieren que las reducciones en las células B-1 humanas y sus productos de anticuerpos
naturales pueden contribuir a afecciones asociadas con el envejecimiento, como la aterosclerosis y afecciones neurodegenerativas, como el
Alzheimer, las personas sanas producen anticuerpos IgM naturales que reaccionan con lipoproteínas de baja densidad oxidadas (oxLDL, oxidized
low-density lipoproteins) que contribuyen a la formación de placa en los vasos sanguíneos. Estos anticuerpos IgM parecen ser protectores: se
encontró que los niveles de estos anticuerpos IgM en personas de 60 años se correlacionaron inversamente con el desarrollo de problemas
cardiovasculares. En el segundo ejemplo, la neurodegeneración, las personas sanas a menudo tienen anticuerpos naturales que reaccionan con las
proteínas amiloides y tau, que pueden formar placas anormales y ovillos, respectivamente, que han sido implicados en la contribución al Alzheimer.
Dichos anticuerpos naturales, que pueden ayudar a eliminar las proteínas agregadas y mejorar la supervivencia celular, parecen disminuir en los
individuos con Alzheimer. La transferencia pasiva de dichos anticuerpos naturales en animales ha reducido las proteínas anormales amiloides y tau
y ha mejorado la patología y el comportamiento del cerebro.
Estos y otros hallazgos sugieren que la reducción de los anticuerpos naturales puede conducir a una mayor susceptibilidad a ciertas afecciones
relacionadas con la edad; de hecho, se han observado descensos asociados con la edad en el número de células B-1 en ratones y humanos. Estos
resultados también aumentan la extraordinaria posibilidad de que la transferencia pasiva de anticuerpos naturales reactivos con objetivos
apropiados pueda ayudar a restaurar un mecanismo natural mediante el cual nuestro sistema inmunológico podría protegernos del daño de los
tejidos.
REFERENCIAS
Cancro MP, et al. B cells and aging: molecules and mechanisms. Trends in Immunology. 2009;30:313. Dorshkind K, Montecino-Rodriguez E, and
Signer RA. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? Nature Reviews Immunology. 2009;9 :57. Labrie JE III, et al. Bone
marrow microenvironmental changes underlie reduced RAG-mediated recombination and B cell generation in aged mice. Journal of Experimental
Medicine. 2004;200:411. Van der Put E, et al. Aged mice exhibit distinct B cell precursor phenotypes differing in activation, proliferation and
apoptosis. Experimental Gerontology. 2003;38:1137.
CONCEPTOS CLAVE
Existen muchas similitudes entre el desarrollo de las células B y las células T, incluido el compromiso gradual con la línea celular y la
reorganización secuencial de los genes receptores de antígenos, con puntos de control que evalúan la reorganización productiva y la
expresión de los polipéptidos receptores y seleccionan las células con especificidades apropiadas.
Los resultados de estos procesos de desarrollo suelen ser células B y T maduras con conjuntos apropiados de receptores de antígenos que nos
protegerán de las infecciones y evitarán la reactividad no deseada.
CONCLUSIÓN
El primer desafío esencial que debe lograrse en el desarrollo de las células B es la generación de células B con un amplio repertorio (muchos miles de
millones) de receptores de células B específicos que son suficientes para garantizar respuestas a prácticamente cualquier elemento extraño que
ingrese al cuerpo. La diversidad de anticuerpos generada por los reordenamientos génicos, la diversificación de la unión y las diferentes
combinaciones de cadenas pesadas y ligeras (analizadas en el capítulo 6) se amplifica por el hecho de que millones de nuevas células B se generan
cada día. Las células B, cuyos anticuerpos específicos no son necesarios, cambian, reemplazadas por nuevas células B generadas en la médula ósea
por los procesos de hematopoyesis y desarrollo de células B.
La progresión a través de la secuencia de etapas de la hematopoyesis, el compromiso con la línea linfoide y el desarrollo temprano de las células B en
la médula ósea que resulta en la formación de células B inmaduras es impulsado por redes de factores de transcripción. De importancia crítica es la
cadena clave del factor de transcripción E2A → EBF1 → PAX5 que constituye una red reguladora de alimentación, con el factor final, PAX5, que activa
los genes que determinan el fenotipo de linfocitos B que las células retienen hasta que se activan por antígeno y otras señales para diferenciarse en
células plasmáticas secretoras de anticuerpos. La compleja red de factores de transcripción modula y está modulada por una variedad de cambios
epigenéticos que controlan la transcripción de genes y la expresión de proteínas que caracterizan cada etapa.
La recombinación ordenada y exitosa de los genes de las cadenas pesada y ligera se programa y, en algunos casos, impulsa la progresión a través de
las etapas del desarrollo de las células B, con puntos de control en el transcurso para garantizar que las reordenaciones sean buenas y que finalmente
produzcan BCR funcionales. Así que después de la recombinación VH-DJ, la cadena pesada μ se prueba para determinar su capacidad para
emparejarse y asociarse con el polipéptido sustituto de cadena ligera; si todo va bien pre-BCR resultante le indica a la célula pre-B que deje de
reorganizar los genes de cadena pesada. La exclusión alélica de la cadena pesada resultante es importante para garantizar que las célulasPage
CAPÍTULO 9: Desarrollo de las células B, B no 27 / 31
tengan
una variedad de BCR de cadena mixta que tengan diferentes especificidades. Las señales del pre-BCR hacen que las células pre-B se dividan,
generando un grupo de células que expresan esa buena cadena pesada, y luego cada una de esas células comenzará a reorganizar los genes de la
epigenéticos que controlan la transcripción de genes y la expresión de proteínas que caracterizan cada etapa.
La recombinación ordenada y exitosa de los genes de las cadenas pesada y ligera se programa y, en algunos casos, impulsa la progresión a través de
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las etapas del desarrollo de las células B, con puntos de control en el transcurso para garantizar que las reordenaciones sean buenas y que finalmente
produzcan BCR funcionales. Así que después de la recombinación VH-DJ, la cadena pesada μ se prueba para determinar su capacidad para
emparejarse y asociarse con el polipéptido sustituto de cadena ligera; si todo va bien pre-BCR resultante le indica a la célula pre-B que deje de
reorganizar los genes de cadena pesada. La exclusión alélica de la cadena pesada resultante es importante para garantizar que las células B no tengan
una variedad de BCR de cadena mixta que tengan diferentes especificidades. Las señales del pre-BCR hacen que las células pre-B se dividan,
generando un grupo de células que expresan esa buena cadena pesada, y luego cada una de esas células comenzará a reorganizar los genes de la
cadena ligera, comenzando (en el ratón) con κ antes de intentarlo λ. Todo lo que se necesita es un reordenamiento productivo de los cuatro
reordenamientos de cadenas ligeras posibles, y la célula ahora expresa mIgM, marcándola como una célula B inmadura. La expresión del receptor —
sin unión al ligando— es suficiente para indicar a la célula que termine los reordenamientos de la cadena ligera, asegurando que la célula exprese sólo
una cadena pesada y una cadena ligera. Esto constituye el segundo punto de control en el desarrollo de las células B.
Las células B inmaduras ahora tienen que lidiar con el segundo desafío del desarrollo de las células B, asegurándose de que no sean autorreactivas.
Esto se logra mediante la inducción de la apoptosis en respuesta a señales fuertes provenientes de receptores de mIgM que se han entrecruzado
mediante la unión a múltiples antígenos propios en su entorno de médula ósea. Si reciben tal señal, antes de morir, se les da la oportunidad de
reorganizar cualquier gen de cadena ligera restante (ya sea en un cromosoma diferente o utilizando segmentos V y J que flanquean el gen de cadena
ligera expresado y reorganizado). Si sus intentos de edición de receptores no logran proporcionar una cadena ligera que no forme un BCR
autorreactivo, la célula se somete a apoptosis.
Las células B inmaduras sobrevivientes ahora dejan su lugar de nacimiento de la médula ósea hacia el bazo, donde se convierten en células
transicional T1 y se analizan para el reconocimiento de autoantígenos periféricos, que también pueden inducir apoptosis. Al pasar esa prueba, las
células se convierten en células B T2; si luego reciben señales de supervivencia de BAFF, continúan su camino hacia los folículos del bazo y los ganglios
linfáticos, donde constituyen un ejército de células B maduras con diversas especificidades de BCR no autorreactivos, listas para responder a
invasores extraños junto con su célula T colaboradora. Otras células B T2 pueden inducirse a volverse anérgicas estimulando débilmente los
antígenos propios tales como las proteínas solubles propias y caracterizarse como células T3.
Si bien las células B foliculares (también llamadas células B-2) descritas anteriormente son la población principal (o convencional) de células B en
ratones y probablemente también en humanos, existen otras poblaciones de células B como variaciones en ese tema. Las células B B-1 y las células B
de la zona marginal (MZ) parecen haber sido seleccionadas positivamente para el reconocimiento de baja afinidad de algunos antígenos propios;
tienen BCR específicos no aleatorios (en algunos casos con genes de la región V conservados específicos) que parecen haber evolucionado para
reconocer ciertos polisacáridos y antígenos lipídicos que reaccionan de forma cruzada con los antígenos microbianos. Las células B MZ se derivan de
las células B T2; en lugar de ir hacia los folículos linfoides, se alojan en la zona marginal del bazo, donde están expuestos a los antígenos transmitidos
por la sangre que ingresan a través del seno marginal. Como a menudo no requieren las células T helper, pueden responder más rápidamente al
antígeno que las células foliculares B-2.
Las células B B-1a (CD5+) son la población más rara de células B, ya que no se derivan de las HSC. En cambio, la mayoría parece tener sus orígenes en
las células progenitoras embrionarias tempranas que se forman antes de que aparezcan las HSC; los progenitores B-1a siembran las cavidades pleural
y peritoneal, donde se renuevan a lo largo de la vida. Además de compartir especificidades para polisacáridos y antígenos lipídicos en
autocomponentes y bacterias, las células B B-1a y MZ producen espontáneamente anticuerpos naturales que tienen algunos beneficios protectores.
Por tanto, aunque las células B no tienen la diversidad funcional que exhiben las células T, ahora hay pruebas sólidas de la existencia de subconjuntos
de células B con diferentes orígenes y funciones de desarrollo.
REFERENCIAS
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RECURSOS EN LÍNEA
www.bio.davidson.edu/courses/immunology/Flash/Bcellmat.html An unusual animation of B-cell development.
1. Desea estudiar el desarrollo de las células B B-1 en ausencia de los otros dos subconjuntos de células B principales. Usted tiene un ratón Rag1−/−
receptor que ya ha repoblado con células T. ¿Cuál elegiría para ser su fuente de progenitores B-1 y por qué? ¿De qué sitios anatómicos esperaría
recolectar las células B B-1?
2. Describa las diferencias fenotípicas y funcionales entre las células B inmaduras T1 y T2.
3. Después de la expresión del receptor de células pre-B en la superficie de las células B progenitoras, las células B experimentan algunas rondas de
división celular. ¿Para qué sirven estas rondas de división celular en el desarrollo de la variedad de células B?
4. Las células B inmaduras que tienen receptores potencialmente autoinmunes pueden manejarse de tres maneras para minimizar la probabilidad
de enfermedad. Describa estas tres estrategias, señalando si son compartidas por los progenitores de células T.
5. Sospecha que un nuevo factor de transcripción se expresa en la etapa de desarrollo de las células pre-pro B. ¿Cómo probaría su hipótesis? ¿Cuál es
el estado del reordenamiento de cadenas pesadas y ligeras en esta etapa de desarrollo y cómo lo probaría?
6. ¿Cómo determinaría si una etapa particular del desarrollo de las células B ocurre en asociación con una célula estromal que expresa CXCL12?
7. Describa el orden en que los genes de los receptores de células B se reordenan, indicando en qué pasos puede esperar ver a las células B expresar
una o ambas cadenas en la superficie de la célula. ¿En qué sentido(s) este proceso de reordenamiento genético imita la progresión análoga en las
células T αβ, y en qué se diferencian los dos procesos?
8. Además del experimento que se muestra en la figura 9–9 y en el cuadro 9–4, Goodnow y colaboradores establecieron otro grupo experimental. En
este caso, se creó un transgén que permitió que la HEL se expresara como una proteína asociada a la membrana en todo el cuerpo, incluso en la
médula ósea. Estos ratones transgénicos con membrana HEL se cruzaron con ratones transgénicos para el anticuerpo anti-HEL específico. ¿Qué
cree que le sucede a las células B en los ratones doble transgénicos? ¿Cree que las células B que expresan un BCR específico de HEL se encontrarían
en la periferia? ¿Cree que estos ratones generarían una respuesta de anticuerpos anti-HEL después de la inmunización con HEL?
ANALIZAR LOS DATOS
1. Las dos columnas de datos en la siguiente figura son gráficos de citometría de flujo que describen los niveles de antígenos indicados en los ejes x e
y. Izquierda: antígenos presentes en el bazo a) y la médula ósea b) de animales de tipo salvaje (genéticamente normales). Las gráficas representan
todos los linfocitos en el bazo a) o células progenitoras y precursoras de células B en la médula ósea b). A la derecha: los mismos gráficos para
animales en los que se ha eliminado el gen Dicer. Como recordará, Dicer es necesario para la maduración de los microARN.
Publicada con permiso de Elsevier, de Koralov SB, e t a l. De Dicer ablation affects antibody diversity and cell survival in the B lymphocyte
lineage. Cell. 2008 March; 132(5)860–874, figure 1A and 1B. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
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a. Para cada par de gráficos, describa las diferencias en las poblaciones de células, indicando si las diferencias reflejan pérdidas o ganancias en
particular, en las poblaciones de células B en desarrollo.
todos los linfocitos en el bazo a) o células progenitoras y precursoras de células B en la médula ósea b). A la derecha: los mismos gráficos para
animales en los que se ha eliminado el gen Dicer. Como recordará, Dicer es necesario para la maduración de los Universidad del Valle de Mexico
microARN.
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Publicada con permiso de Elsevier, de Koralov SB, e t a l. De Dicer ablation affects antibody diversity and cell survival in the B lymphocyte
lineage. Cell. 2008 March; 132(5)860–874, figure 1A and 1B. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
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a. Para cada par de gráficos, describa las diferencias en las poblaciones de células, indicando si las diferencias reflejan pérdidas o ganancias en
particular, en las poblaciones de células B en desarrollo.
b. ¿En qué punto(s) en el desarrollo de células B cree que los microARN están funcionando?
2. La siguiente figura se deriva del mismo artículo que la figura en la pregunta anterior. En este caso, los datos se expresan como histogramas, en los
que el eje y representa el número de células que se unen a la molécula que se muestra en el eje x, la anexina A5. La anexina A5 se une a la
fosfatidilserina en el prospecto externo de las membranas celulares. La fosfatidilserina se encuentra en el prospecto externo sólo en las células a
punto de sufrir apoptosis. Los dos paneles superiores representan células de un animal de tipo salvaje, y los dos paneles inferiores representan
células de animales en los que se ha eliminado el gen Dicer.
a. ¿La presencia de Dicer tiene un efecto en la fracción de células pro-B que sufren apoptosis? Explique su razonamiento.
b. ¿La presencia de Dicer tiene un efecto en la fracción de células pre-B que sufren apoptosis? Nuevamente explique su razonamiento.
c. Describa una función que ahora cree que cumplen los microARN en el desarrollo de las células B.
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CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T
1. Describir las dos señales principales necesarias para activar una célula T naïve y la diferencia entre las señales coestimuladoras y las
coinhibitorias.
2. Describir las influencias extracelulares (citocinas polarizantes) y las influencias intracelulares (reguladores de genes maestros) que impulsan la
diferenciación de las células T naïve CD4+ en linajes de células T helper, así como lo que distingue, funcionalmente, a los diversos linajes
(citocinas efectoras).
3. Resumir las principales diferencias entre las respuestas inmunes de tipo 1 y de tipo 2, y explicar cómo los diferentes subconjuntos de células T
helper contribuyen a estas respuestas.
4. Identificar de memoria los cuatro subconjuntos principales de células T, explicar sus funciones y exponer las posiciones teóricas sobre su
origen.
5. Reconocer algunas de las preguntas aún sin respuesta, mientras se trabaja para comprender la activación, la diferenciación y la memoria de las
células T.
Células dendríticas (azul-verdoso) que interactúan con una célula T (rosado). [Dr. Olivier Schwartz, Institut Pasteur/Science Source.]
La interacción entre una célula T naïve y una célula presentadora de antígeno (APC, antigen-presenting cell) es el evento iniciador de una respuesta
inmune adaptativa. Antes de esto, el sistema inmunitario innato fue alertado de una infección o de un daño tisular, y las células presentadoras de
antígeno fueron activadas a través de receptores de reconocimiento de patrón. Estas APC pueden tener patógenos extracelulares encerrados (o
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, Page 1 / 54
intracelulares opsonizados), o pueden haber sido infectadas por un patógeno intracelular. En cualquier caso, han procesado y presentado péptidos
de estos patógenos en complejos con moléculas de superficie MHC clase I y II, y migraron al tejido linfático secundario, incluidos los ganglios linfáticos
locales (filtrándolos), las placas de Peyer (véase capítulo 13) y/o el bazo. Dentro de estos tejidos linfoides secundarios, las APC se asientan en las zonas
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La interacción entre una célula T naïve y una célula presentadora de antígeno (APC, antigen-presenting cell) es el evento iniciador de una respuesta
inmune adaptativa. Antes de esto, el sistema inmunitario innato fue alertado de una infección o de un daño tisular, y las células presentadoras de
antígeno fueron activadas a través de receptores de reconocimiento de patrón. Estas APC pueden tener patógenos extracelulares encerrados (o
intracelulares opsonizados), o pueden haber sido infectadas por un patógeno intracelular. En cualquier caso, han procesado y presentado péptidos
de estos patógenos en complejos con moléculas de superficie MHC clase I y II, y migraron al tejido linfático secundario, incluidos los ganglios linfáticos
de células T, uniéndose a las redes de las APC residentes, para ser monitoreadas continuamente por las células T naïve CD8+ y CD4+, que reconocen los
complejos MHC clase I-péptido y MHC clase II-péptido, respectivamente. (El capítulo 14 proporciona una visión general del inicio de una respuesta
inmune en el tejido linfoide secundario.)
TÉRMINOS CLAVE
Célula T naïve o virgen
Hipótesis de las dos señales
Avidez
Anergia
Receptores coestimuladores
Receptores coinhibitorios
CD28
Proteína-1 de muerte celular programada (PD-1 o CD279)
Citocinas polarizantes
Respuestas tipo 1
Respuestas tipo 2
Adyuvantes
Regulador de gen maestro
Citocinas efectoras
Células T helper tipo 1 (TH1)
Células periféricas TREG (pTREG)
Células T cooperadoras foliculares (TFH)
Células T cooperadoras tipo 9 (TH9)
Células T de memoria central (TCM)
Células T de memoria efectora (TEM)
Células T de memoria residente (TRM)
Células T de memoria de célula madre (TSCM)
de células T, uniéndose a las redes de las APC residentes, para ser monitoreadas continuamente por las células T naïve CD8+ y CD4+, que reconocen los
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complejos MHC clase I-péptido y MHC clase II-péptido, respectivamente. (El capítulo 14 proporciona una visión general del inicio de una respuesta
inmune en el tejido linfoide secundario.)
TÉRMINOS CLAVE
Célula T naïve o virgen
Hipótesis de las dos señales
Avidez
Anergia
Receptores coinhibitorios
CD28
Proteína-1 de muerte celular programada (PD-1 o CD279)
Citocinas polarizantes
Respuestas tipo 1
Respuestas tipo 2
Adyuvantes
Regulador de gen maestro
Citocinas efectoras
Células periféricas TREG (pTREG)
Células T cooperadoras foliculares (TFH)
Células T cooperadoras tipo 9 (TH9)
Células T de memoria central (TCM)
Células T de memoria efectora (TEM)
Células T de memoria residente (TRM)
Células T de memoria de célula madre (TSCM)
Hemos visto que cada célula T madura expresa un receptor de antígeno único, ensamblado a través de una reorganización génica aleatoria (capítulo 6)
durante el desarrollo en el timo de células T. Una selección positiva y negativa en el timo asegura que las células T naïve ya maduras que entran en la
circulación sean, en gran parte, tolerantes a los autoantígenos y restringidas a las autoMHC (capítulo 8). Algunas células T naïve se comprometen con
el linaje de las células T citotóxicas CD8+; otras, con el linaje de las células T helper CD4+. Si las células T naïve CD8+ o CD4+ se enlazan estrechamente a
un complejo péptido-MHC, expresado por una célula dendrítica activada, durante su migración a través de los órganos linfoides secundarios,
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, estas
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son activadas por señales generadas a través de sus receptores de células T (TCR, T-cell receptors). Como se verá en este capítulo, las señales de los
TCR, en concierto con las señales coestimuladoras y las señales de las citocinas, estimulan a las células T naïve para que proliferen y se diferencien en
células T efectoras.
Hemos visto que cada célula T madura expresa un receptor de antígeno único, ensamblado a través de una reorganización génica aleatoria (capítulo 6)
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durante el desarrollo en el timo de células T. Una selección positiva y negativa en el timo asegura que las células T naïve ya maduras que entran en la
circulación sean, en gran parte, tolerantes a los autoantígenos y restringidas a las autoMHC (capítulo 8). Algunas células T naïve se comprometen con
el linaje de las células T citotóxicas CD8+; otras, con el linaje de las células T helper CD4+. Si las células T naïve CD8+ o CD4+ se enlazan estrechamente a
un complejo péptido-MHC, expresado por una célula dendrítica activada, durante su migración a través de los órganos linfoides secundarios, estas
son activadas por señales generadas a través de sus receptores de células T (TCR, T-cell receptors). Como se verá en este capítulo, las señales de los
TCR, en concierto con las señales coestimuladoras y las señales de las citocinas, estimulan a las células T naïve para que proliferen y se diferencien en
células T efectoras.
En este capítulo se revisan, en específico, los eventos celulares y moleculares que activan a las células T naïve, y se investiga la variedad de
interacciones coestimuladoras que desempeñan un papel importante en la determinación del resultado de las interacciones entre células T y APC.
Luego se analiza el resultado final de la activación de las células T naïve, el desarrollo de los distintos subconjuntos de células T de memoria y
efectoras, y nos centramos principalmente en los diversos destinos y funciones de los linajes de células T helper (TH) CD4+ que conducen a respuestas
adaptativas tanto de las células B como de las células T (figura de panorama general 10–1). Como se sabe, las células T naïve CD8+ se diferencian
en células citotóxicas en respuesta al acople de las combinaciones MHC clase I-péptidos. Aunque en este capítulo se describe la activación inicial y la
diferenciación de las células T CD8+, se dedicará más tiempo a sus funciones efectoras citotóxicas en el capítulo 12.
FIGURA 10–1
DE PANORAMA GENERAL
Activación y diferenciación de células T
La activación de una célula T naïve o virgen en los tejidos linfoides secundarios da como resultado la generación de células T efectoras y de memoria.
La activación requiere varias interacciones receptor-ligando entre la célula T y una célula dendrítica, así como señales a través de citocinas producidas
por la APC activadora, y otras células de apoyo en el órgano linfoide. Las células T CD4+ se convierten en células T helper o cooperadoras efectoras (TH)
y secretan citocinas que aumentan la actividad de muchas otras células inmunitarias. Las células T CD8+ se convierten en células T citotóxicas (TC) que
matan las células infectadas.
En el texto se explora el sorprendente número de linajes helper que puede adoptar una célula T naïve CD4+ (TH1, TH2, TH17, TFH, pTREG, TH9 y más) y se
analizan ampliamente sus funciones. También se examina qué regula una decisión de linaje en las células T CD4+ y cómo está influenciada por la
respuesta del sistema inmune innato para patógenos específicos y antígenos. El capítulo cierra con un análisis sobre la generación de células T de
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T,
memoria, que introduce los múltiples subconjuntos de memoria y las teorías actuales sobre su origen y función. Page 4 / 54
En el recuadro de Experimento clásico se describe la investigación básica detrás del descubrimiento de la molécula coestimuladora CD28, una
participante esencial en la activación de las células T naïve. El primer recuadro de Enfoque Clínico refiere el desarrollo de una emocionante y nueva
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En el texto se explora el sorprendente número de linajes helper que puede adoptar una célula T naïve CD4+ (TH1, TH2, TH17, TFH, pTREG, TH9 y más) y se
analizan ampliamente sus funciones. También se examina qué regula una decisión de linaje en las células T CD4+ y cómo está influenciada por la
respuesta del sistema inmune innato para patógenos específicos y antígenos. El capítulo cierra con un análisis sobre la generación de células T de
memoria, que introduce los múltiples subconjuntos de memoria y las teorías actuales sobre su origen y función.
En el recuadro de Experimento clásico se describe la investigación básica detrás del descubrimiento de la molécula coestimuladora CD28, una
participante esencial en la activación de las células T naïve. El primer recuadro de Enfoque Clínico refiere el desarrollo de una emocionante y nueva
inmunoterapia para el cáncer, la cual aprovechó el descubrimiento de un pariente de CD28 que inhibió, en lugar de incrementar, la activación de las
células T. Juntos, estos recuadros ilustran la poderosa conexión existente entre la investigación básica y los avances clínicos. Esta asociación es la
base para la investigación traslacional, un esfuerzo por llevar la mesa de trabajo “a la cabecera del paciente” que ha capturado la imaginación de
muchos investigadores biomédicos y de muchos clínicos.
El recuadro de avances describe ideas recientes sobre el origen de las células T reguladoras, que desempeñan un papel en mantener la tolerancia
materno-fetal durante el embarazo. El segundo recuadro de Enfoque clínico analiza cómo una enfermedad, un “experimento de la naturaleza”, nos ha
ayudado a comprender mejor la biología básica y la función fisiológica de uno de los subconjuntos de células cooperadoras (TH17) presentado en este
capítulo.
ACTIVACIÓN DE LAS CÉLULAS T E HIPÓTESIS DE LAS DOS SEÑALES
Las células T CD4+ y las células T CD8+ abandonan el timo y entran en la circulación como células T naïve. Aunque ya están relativamente maduras
(véase capítulo 8), todavía no han encontrado un antígeno. Su cromatina está condensada, tienen muy poco citoplasma y exhiben poca actividad
transcripcional. Sin embargo, son células móviles y recirculan continuamente entre la sangre, la linfa y los tejidos linfoides secundarios, incluidos los
ganglios linfáticos, buscando un antígeno. Se estima que cada célula T naïve recircula desde la sangre hasta los ganglios linfáticos, y viceversa, de cada
12 a cada 24 horas. Como es probable que sea específica para cualquier antígeno dado aproximadamente 1 de cada 105 células T naïve, esta
recirculación a gran escala aumenta las posibilidades de que una célula T en particular encuentre “su” antígeno.
Si una célula T naïve no se une a ninguno de los complejos MHC-péptido que encuentra a medida que recorre las superficies de las células
presentadoras de antígeno en el tejido linfoide secundario, sale y vuelve a unirse a la circulación para volver a intentarlo en otro tejido. Si ha estado
navegando por un nodo linfático o un parche de Peyer, sale a través de los vasos linfáticos eferentes, drenando finalmente en el conducto torácico y
reentrando en la sangre a través de la vena cava (véanse figuras 2–12 y 2–13). Si ha estado recorriendo las zonas de células T del bazo, sale
directamente a la sangre (véase figura 2–15). Sin embargo, si una célula T naïve encuentra una APC que expresa un complejo péptido-MHC al que se
une con alta afinidad, cesa de migrar e inicia un programa de activación que produce una matriz diversa de células que orquestan la respuesta a la
infección a corto y largo plazos.
Las primeras investigaciones revelaron la necesidad no sólo de una, sino de dos señales para activar las células naïve (la hipótesis de las dos señales).
La Señal 1 es activada por el acople a TCR y la Señal 2 por el acople de moléculas coestimuladoras, como la CD28. A pesar de que todavía a menudo se
menciona como la hipótesis de las dos señales, en realidad la activación completa de las células T requiere de un tercer conjunto de señales,
proporcionadas por las citocinas locales (Señal 3), que rigen la diferenciación de las células T en distintos tipos de células efectoras (figura de
panorama general 10–2).
FIGURA 10–2
DE PANORAMA GENERAL
Se requieren tres señales para la activación de una célula T naïve
La interacción TCR/MHC-péptido, junto a los correceptores CD4 y CD8 y las moléculas de adhesión, proporcionan la Señal 1. La estimulación por un
conjunto separado de moléculas, incluida CD28 (o ICOS, no se muestra) proporciona la Señal 2. Juntas, la Señal 1 y la Señal 2, inician una cascada de
transducción de señales que resulta en la activación de factores de transcripción y citocinas (Señal 3), que dirigen la proliferación de células T (IL-2) y
la diferenciación (citocinas polarizantes). Las citocinas pueden actuar de manera autocrina, estimulando a las mismas células que las producen, o de
manera paracrina, estimulando a las células vecinas.
conjunto separado de moléculas, incluida CD28 (o ICOS, no se muestra) proporciona la Señal 2. Juntas, la Señal 1 y la Señal 2, inician una cascada de
transducción de señales que resulta en la activación de factores de transcripción y citocinas (Señal 3), que dirigen la proliferación de células T (IL-2) y
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la diferenciación (citocinas polarizantes). Las citocinas pueden actuar de manera autocrina, estimulando a las mismas células que las producen, o de
manera paracrina, estimulando a las células vecinas.
Una exitosa interacción células T-APC da como resultado la organización estable de las moléculas de señalización en una sinapsis inmune (figura 10–
3). Los complejos TCR/MHC-péptido, que entregan la Señal 1, se agregan a la parte central de esta sinapsis (el complejo supramolecular activante
central [cSMAC, central supramolecular activating complex]). La afinidad intrínseca entre las superficies TCR y péptido-MHC es, en realidad, bastante
baja (Kd varía de 10−4 M a 10−7 M). La Señal 1, de hecho, está estabilizada por la actividad de otras varias moléculas, que, juntas, aumentan la avidez (la
afinidad combinada de todas las interacciones célula-célula) de la interacción celular. Los correceptores CD4 y CD8, que también se encuentran en el
cSMAC, son participantes clave y se enlazan a moléculas MHC clase II y MHC clase I, respectivamente.
FIGURA 10–3
Interacciones de superficie responsables de la activación de las células T. a) Una interacción exitosa de células T/células dendríticas resulta
en la organización de moléculas de señalización hacia una sinapsis inmune. Una micrografía electrónica de barrido (izquierda) muestra la unión de
una célula T (coloreada artificialmente de amarillo) y una célula dendrítica (coloreada artificialmente de azul). Una micrografía de fluorescencia
(derecha) muestra una sección transversal de la sinapsis inmune, donde TCR está teñida con fluoresceína (verde) y las moléculas de adhesión
(específicamente LFA-1) están teñidas con ficoeritrina (rojo). Se listan otras moléculas que se pueden encontrar en la parte central de la sinapsis
(complejo supramolecular activante central [cSMAC]) y la parte periférica de la sinapsis (pSMAC). b) Un esquema de las interacciones entre una célula
T CD4+ (izquierda) o una célula T CD8+ (derecha) y su célula dendrítica activadora. Las células dendríticas (a la derecha en cada diagrama) procesan
antígenos y presentan péptidos asociados con MHC clase II a linfocitos T CD4+, y péptidos asociados con MHC clase I a linfocitos T CD8+. El enlace de
TCR a MHC-péptido es mejorado por el enlace de los correceptores CD4 y CD8 a la MHC clase II y a la MHC clase I, respectivamente. Los CD4 y CD8
también se asocian con Lck, que ayuda a iniciar la señalización. Las interacciones de CD28 con CD80/86 proporcionan las señales coestimuladoras
requeridas. Las interacciones de las moléculas de adhesión, dos de las cuales (LFA-1/ICAM-1, CD2/LFA-3) aparecen representadas, acentúan la
fortaleza de la conexión entre la célula T y la APC, o la célula blanco, de manera que las señales se puedan mantener. [a) Izquierda: Dr. Olivier Schwartz,
Institut Pasteur/Science Source. Derecha: Vuelto a con permiso de American Society of Clinical Investigation, de Michael L. Dustin. Membrane
domainsy the immunological synapse: keeping T cells restingyready. Journal of Clinical Investigation. 2002 January 15;109(2):155–160, figure 1.
Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
fortaleza de la conexión entre la célula T y la APC, o la célula blanco, de manera que las señales se puedan mantener. [a) Izquierda: Dr. Olivier Schwartz,
Institut Pasteur/Science Source. Derecha: Vuelto a con permiso de American Society of Clinical Investigation, de Michael L. Dustin. Membrane
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domainsy the immunological synapse: keeping T cells restingyready. Journal of Clinical Investigation. 2002 January 15;109(2):155–160, figure 1.
Permiso obtenido a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
En contraste, las moléculas de adhesión y sus ligandos (p. ej., LFA-1/ICAM-1 y LFA-3/CD2) se organizan a sí mismas alrededor del perímetro del
agregado central, formando el complejo supramolecular activante periférico (pSMAC, peripheral supramolecular activating complex). Las
interacciones entre estas moléculas ayudan a mantener las señales generadas, permitiendo interacciones celulares a largo plazo.
Incluso, el aumento de la avidez ofrecida por CD4 (o CD8) y las moléculas de adhesión aún no es suficiente para activar por completo a una célula T
naïve. Las interacciones entre los receptores coestimuladores en las células T, incluida CD28, y los ligandos coestimuladores en las células
presentadoras de antígenos, incluidos CD80/86, proporcionan una segunda señal requerida (Señal 2).
La señalización TCR proporciona la Señal 1 y prepara la escena para la activación de las células T
¿Cómo las interacciones TCR-MHC generan señales que desencadenan la proliferación y diferenciación de las células T? ¿Cómo contribuyen las
moléculas coestimuladoras? Las cascadas de señalización pueden ser, a la vez, abrumadoras y aburridas de estudiar, pero son una parte vital de la
respuesta inmune, la cual se conforma por la información que recibe a través de estas vías. Aquí se describen algunas características generales de la
señalización TCR (Señal 1). Este esquema también proporciona un marco útil para comprender muchas otras vías receptoras de señalización. La
siguiente sección abordará las contribuciones de la Señal 2, la señal coestimuladora también requerida para la completa activación de las células T.
También discutiremos las contribuciones de las señales coinhibitorias, que proveen a las células T una forma de desconectar las cascadas de
señalización.
Cuando se trata de dar sentido a la señalización, también ayuda guiarse por una observación aguda realizada por un joven profesor: ¡La señalización
es todo sobre localización, localización y localización!
Tirosina cinasas e inicio de la señalización TCR
La señalización TCR comienza con la activación de una tirosina-cinasa conocida como Lck, un miembro de la familia Src (véase capítulo 3). Una vez que
un TCR se acopla al péptido-MHC en la superficie de una APC, el correceptor CD4 o el correceptor CD8 intervienen, para estabilizar esta interacción,
mediante la unión de regiones invariantes de MHC. CD4 y CD8 también proporcionan otra función clave. Sus colas citoplasmáticas se asocian con Lck,
que se une a la ruta (véase figura 10–3b). Ahora, en vecindad directa del complejo TCR-CD3, Lck puede fosforilar a las tirosinas en los ITAM que se
encuentran en las colas de las moléculas CD3 (véase capítulo 3).
(Una nota incidental importante es que Lck, por sí misma, necesita ser activada antes de que sea capaz de actuar. Aún se debaten los detalles detrás de
esta activación, pero, en lo esencial, el agrupamiento de moléculas desencadenadas por el acople de TCR también trae a la Lck más cerca de Page 7 / 54
la tirosina
fosfatasa CD45 asociada a la membrana. CD45 elimina un grupo de fosfato de LCR, que entonces es fosforilado por proteínas Lck vecinas de un sitio de
tirosina activante. Sólo entonces puede fosforilar a las colas de CD3.)
La señalización TCR comienza con la activación de una tirosina-cinasa conocida como Lck, un miembro de la familia Src (véase capítulo 3). Una vez que
un TCR se acopla al péptido-MHC en la superficie de una APC, el correceptor CD4 o el correceptor CD8 intervienen, para estabilizar esta interacción,
mediante la unión de regiones invariantes de MHC. CD4 y CD8 también proporcionan otra función clave. Sus colas citoplasmáticas
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que se une a la ruta (véase figura 10–3b). Ahora, en vecindad directa del complejo TCR-CD3, Lck puede fosforilar a las tirosinas en los ITAM que se
encuentran en las colas de las moléculas CD3 (véase capítulo 3).
(Una nota incidental importante es que Lck, por sí misma, necesita ser activada antes de que sea capaz de actuar. Aún se debaten los detalles detrás de
esta activación, pero, en lo esencial, el agrupamiento de moléculas desencadenadas por el acople de TCR también trae a la Lck más cerca de la tirosina
fosfatasa CD45 asociada a la membrana. CD45 elimina un grupo de fosfato de LCR, que entonces es fosforilado por proteínas Lck vecinas de un sitio de
tirosina activante. Sólo entonces puede fosforilar a las colas de CD3.)
La fosforilación de tirosina de los ITAM genera nuevos sitios de acoplamiento para proteínas con dominios SH2, incluida ZAP-70, otra tirosina cinasa
específica para las células T. La ZAP-70 se une al complejo de señalización y es fosforilada y activada por Lck, su nueva vecina. ZAP-70 está ahora en
posición de fosforilar a múltiples proteínas vecinas. La molécula adaptadora LAT (linker protein of activated T cells), proteína de enlace de células T
activadas, y su asociada, SLP-76, se encuentran entre sus sustratos más importantes (figura 10–4).
FIGURA 10–4
Esquema de la señalización del receptor de células T. Las tirosina-cinasas Lck y ZAP-70 inician la señalización TCR y fosforilan a la cola CD3 y a
las moléculas adaptadoras LAT y SLP-76. La fosforilación genera sitios de acoplamiento para el ensamblaje y la organización de las moléculas de
señalización, que conducen a la activación de los factores de transcripción. Las rutas de señalización iniciadas por PLCγ y Ras están aquí resaltadas
(véase texto), pero también se activan muchas otras.
Al fosforilar a LAT y a SLP-76, ZAP-70 genera otro conjunto de nuevos sitios de acoplamiento, lo que permite el ensamblaje de nuevos complejos de
proteínas. Las moléculas adaptadoras fosforiladas proporcionan un marco físico crítico para el inicio del siguiente conjunto de eventos de
señalización, en sentido descendente. La red de señales iniciada por el ensamblaje de las moléculas adaptadoras es variada y compleja. Aquí
Esquema de la señalización del receptor de células T. Las tirosina-cinasas Lck y ZAP-70 inician la señalización TCR y fosforilan a la cola CD3 y a
las moléculas adaptadoras LAT y SLP-76. La fosforilación genera sitios de acoplamiento para el ensamblaje y la organización de las moléculas de
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señalización, que conducen a la activación de los factores de transcripción. Las rutas de señalización iniciadas por PLCγ y Ras están aquí resaltadas
(véase texto), pero también se activan muchas otras.
Al fosforilar a LAT y a SLP-76, ZAP-70 genera otro conjunto de nuevos sitios de acoplamiento, lo que permite el ensamblaje de nuevos complejos de
proteínas. Las moléculas adaptadoras fosforiladas proporcionan un marco físico crítico para el inicio del siguiente conjunto de eventos de
señalización, en sentido descendente. La red de señales iniciada por el ensamblaje de las moléculas adaptadoras es variada y compleja. Aquí
describiremos dos de las principales cascadas de señalización que contribuyen a la activación de los factores de transcripción responsables de
muchos de los cambios asociados a la activación de las células T. Son comunes a todas las células y pueden resultar familiares muchas de las
moléculas presentes en estas vías de señalización TCR.
Señalización PLC γ y activación de factores de transcripción NF-κB y NFAT
Una de las proteínas que se enlaza a la LAT fosforilada a través de su dominio SH2 es la enzima fosfolipasa C gamma (PLCγ, phospholipase C gamma),
que ahora se encuentra cerca de sus sustratos, que son fosfolípidos presentes en la membrana plasmática. PLCγ separa la “cabeza” del fosfolípido
PIP2 de sus colas lipídicas y genera dos nuevas moléculas de señalización: IP3 soluble y diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) unido a la membrana. IP3
induce la liberación de calcio desde múltiples depósitos. Ca2+, que se enlaza a la calmodulina y activa a la fosfatasa calcineurina, es un segundo
mensajero común en las redes de señalización. La calcineurina desfosforila y activa al factor de transcripción NFAT (nuclear factor of activated T cells),
factor nuclear de células T activadas. En las células T, DAG creado por la hidrólisis PIP2 se enlaza a una forma especializada de proteína cinasa C
llamada PKC-θ (theta). Esta parte de la cascada de señalización culmina con la degradación de los inhibidores del factor de transcripción NF-κB y con la
translocación del factor de transcripción activo hacia el núcleo (véase figura 10–4).
Señalización de Ras-ERK y activación del factor de transcripción AP-1

Una de las proteínas que se enlaza a la LAT fosforilada a través de su dominio SH2 es la enzima fosfolipasa C gamma (PLCγ, phospholipase C gamma),
que ahora se encuentra cerca de sus sustratos, que son fosfolípidos presentes en la membrana plasmática. PLCγ separa la “cabeza” del fosfolípido
PIP2 de sus colas lipídicas y genera dos nuevas moléculas de señalización: IP3 soluble y diacilglicerol (DAG, diacylglycerol ) unido a la membrana. IP3
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induce la liberación de calcio desde múltiples depósitos. Ca2+, que se enlaza a la calmodulina y activa a la fosfatasa calcineurina, es un segundo
mensajero común en las redes de señalización. La calcineurina desfosforila y activa al factor de transcripción NFAT (nuclear factor of activated T cells),
factor nuclear de células T activadas. En las células T, DAG creado por la hidrólisis PIP2 se enlaza a una forma especializada de proteína cinasa C
llamada PKC-θ (theta). Esta parte de la cascada de señalización culmina con la degradación de los inhibidores del factor de transcripción NF-κB y con la
translocación del factor de transcripción activo hacia el núcleo (véase figura 10–4).
Señalización de Ras-ERK y activación del factor de transcripción AP-1
LAT fosforilada también se asocia con el dominio SH2 de la Grb2, la molécula adaptadora que recluta componentes de la vía Ras al complejo de
señalización. En las células T, la vía Ras dispara la activación secuencial de MAP cinasas o MAPK. Estas cinasas fosforilan residuos de serina e incluyen
RAF, MEK y ERK. ERK tiene muchos objetivos, pero es particularmente importante en la activación del factor de transcripción AP-1 (véase figura 10–4).
Como hemos mencionado, la activación exitosa de las células T naïve requiere de la participación simultánea de TCR y de moléculas coestimuladoras
como CD28. Mientras las moléculas coestimuladoras están involucradas, sólo se necesitan unas pocas interacciones TCR-MHC para desencadenar una
cascada de señalización que culmina en 1) la supervivencia celular, 2) la proliferación y 3) la diferenciación celular.
Se espera que los conceptos consignados en esta sección le otorguen al lector una base que le permita comprender la complejidad que implica la
primera señal en el proceso de activación de células T, de un modo similar a como las proteínas adaptadoras proporcionan una plataforma para que
el sistema inmunitario organice sus proteínas de señalización. Ahora centraremos nuestra atención a la Señal 2, que se coordina con las señales
generadas por TCR, tanto en el tiempo como en el espacio.
CONCEPTOS CLAVE
Se requiere de tres señales diferentes para inducir la activación, la proliferación y la diferenciación de las células T naïve. La Señal 1 se genera
por la interacción del complejo TCR-CD3 con un complejo MHC-péptido, en una célula presentadora de antígeno.
La señalización TCR es iniciada por dos tirosina-cinasas llamadas Lck y ZAP-70, las cuales fosforilan a múltiples proteínas para así generar
nuevos sitios de acoplamiento para la señalización de proteínas. Proteínas adaptadoras como LAT y SLP-76 utilizan estos sitios de
acoplamiento para organizar nuevas cascadas de señalización, que activan factores de transcripción.
Factores de transcripción corriente abajo de la señalización TCR regulan la expresión de los genes que inducen la supervivencia, la
proliferación y la diferenciación de células T hacia células efectoras.
Se requieren señales coestimuladoras para la activación óptima de células T, mientras que señales
coinhibitorias previenen la activación de células T
¿Qué evidencia indicó un requisito para una segunda señal, la señal coestimuladora? En 1987, Helen Quill y Ron Schwartz reconocieron que una
interacción TCR-MHC de alta afinidad, en ausencia de APC funcionales, conducía a una falta de respuesta, en lugar de a la activación, de células T —un
fenómeno que llamaron anergia de las células T—. Ellos propusieron la simple, pero poderosa hipótesis de las dos señales. Ahora sabemos que la
Señal 2 es generada por las interacciones entre receptores coestimuladores específicos de las células T y los ligandos coestimuladores que son
expresados sólo por las células que presentan antígenos profesionales (cuadro 10–1). Cuando una célula T recibe ambas señales, la Señal 1 y la
Señal 2, produce citocinas que mejoran la entrada en el ciclo celular y la proliferación. (Véase figura de panorama general 10–2).
CUADRO 10–1
Receptores coestimuladores e inhibidores de células T y sus ligandos
Receptor
en Ligando Actividad
células T
CD28 CD80 (B7-1) o CD86 (B7-2) Expresado por Activación de células T naïve
APC profesionales (y epitelio del timo
medular)
ICOS ICOS-L Mantenimiento de la actividad de las células T diferenciadas; es una característica de las
fenómeno que llamaron anergia de las células T—. Ellos propusieron la simple, pero poderosa hipótesis de las dos señales. Ahora sabemos que la
Señal 2 es generada por las interacciones entre receptores coestimuladores específicos de las células T y los ligandos coestimuladores que son
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expresados sólo por las células que presentan antígenos profesionales (cuadro 10–1). Cuando una célula T recibe ambas señales, la Señal 1 y la
Señal 2, produce citocinas que mejoran la entrada en el ciclo celular y la proliferación. (Véase figura de panorama general 10–2).
CUADRO 10–1
Receptores coestimuladores e inhibidores de células T y sus ligandos
Receptor
en Ligando Actividad
células T
CD28 CD80 (B7-1) o CD86 (B7-2) Expresado por Activación de células T naïve
APC profesionales (y epitelio del timo
medular)
ICOS ICOS-L Mantenimiento de la actividad de las células T diferenciadas; es una característica de las
Expresado por células B, algunas APC y interacciones de células T/B
células T
Receptores coinhibidores
CTLA-4 CD80 (B7-1) o CD86 (B7-2) Regulación negativa de la respuesta inmune (p. ej., mantener la tolerancia periférica de las
Expresado por APC profesionales (y células T, reducir la inflamación, contraer el grupo de células T después de que una infección
epitelio del timo medular) haya sido eliminada)
PD-1 PD-L1 o PD-L2 Regulación negativa de la respuesta inmune, regulación de la diferenciación TREG
Expresadas por APC profesionales, por
algunas células T y B y por células
tumorales
BTLA HVEM Regulación negativa de la respuesta inmune, regulación de la diferenciación TREG (?)
Expresado por algunas APC y por
células T y B
Recordemos del capítulo 4 que las células presentadoras de antígeno, entre ellas las células dendríticas (DC, dendritic cells), son activadas por enlaces
del antígeno a receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors) para expresar ligandos coestimuladores (p. ej., CD80 y
CD86) y producen citocinas que mejoran su capacidad de activar células T. El CD28 es el ejemplo más comúnmente citado de receptor coestimulador,
pero desde entonces se han identificado otras moléculas relacionadas que proporcionan señales coestimuladoras durante la activación de las células
T. Esas otras moléculas también serán descritas en el presente capítulo.
Los receptores coinhibidores, antes llamados receptores coestimuladores negativos, contrarrestan la actividad del coestimulador e inhiben la
activación de las células T. Estos receptores desempeñan un papel importante en 1) mantener la tolerancia periférica de las células T y 2) reducir la
inflamación tanto tras el curso natural de una infección como durante las respuestas a una infección crónica. En esta sección presentamos a varios
coinhibidores que tienen un gran impacto en la biología de las células T.
Receptores coestimuladores: CD28
La CD28, una glicoproteína de 44 kDa que se expresa como un homodímero, fue la primera molécula coestimuladora descubierta (recuadro 10–1,
experimento clásico). La CD28 es expresada por todas las células T CD4+ naïve y activadas, humanas y murinas; por todas las células T CD8+ murinas
y, lo que resulta interesante, por sólo 50% de las células T CD8+ humanas. La CD28 mejora notablemente la proliferación y la supervivencia TCR-
inducida mediante la cooperación con las señales del receptor de células T para inducir la expresión de la citocina IL-2 proproliferativa y la expresión
del miembro de la familia Bcl-2 pro-supervivencia Bcl-xL.
RECUADRO 10–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: Descubrimiento del primer receptor coestimulador: CD28

La CD28, una glicoproteína de 44 kDa que se expresa como un homodímero, fue la primera molécula coestimuladora descubierta (recuadro 10–1,
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RECUADRO 10–1
En 1989, el inmunólogo de la marina Carl June dio el primer paso para completar (y revelar) las considerables brechas en el entendimiento de la
proliferación de células T y la activación de las mismas, al introducir un nuevo actor: CD28. La CD28 había sido recientemente identificada como una
glicoproteína dimérica expresada en todas las células T CD4+ humanas y en la mitad de las células T CD8+ humanas. Además, había datos
preliminares que sugerían que aumentaba la activación de las células T. June y colaboradores se preguntaron específicamente si CD28 podía estar
relacionada con la Señal 2, que se sabía era provista por APC (a veces referida, en la literatura más antigua, como “células accesorias”).
June y colaboradores aislaron células T de la sangre humana por centrifugación del gradiente de densidad y por reducción drástica de una
población enriquecida de células T que no expresaban a CD28 (selección negativa). Entonces midieron la respuesta de estas células T CD28+ para la
estimulación TCR en presencia o ausencia de acople a CD28 (figura 1a).
Para imitar la interacción TCR-MHC, June y colaboradores utilizaron anticuerpos monoclonales para el complejo CD3 o el mitógeno forbol miristato
acetato (PMA, phorbol myristate acetate), un activador de la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C). Para el acople de la molécula CD28, usaron un
anticuerpo monoclonal anti-CD28. Incluyeron dos controles negativos: una población que se cultivaba en un medio de crecimiento sin aditivos y
otra población que estaba expuesta a la fitohemaglutinina (PHA, phytohemagglutinin), que se sabía activaba a las células T, pero sólo en presencia
de APC. Este último control fue clave: se usaría para demostrar que las poblaciones aisladas por los investigadores no estaban contaminadas con
APC, porque si estas poblaciones aisladas se contaminaban expresarían sus propios conjuntos de ligandos y confundirían la interpretación.
June y colaboradores evaluaron la proliferación de cada una de estas poblaciones midiendo la incorporación o no de un nucleótido radiactivo
(titulado), [3H]uridina, que es incorporado por las células que están sintetizando un nuevo ARN (y, por tanto, están mostrando signos de activación).
Sus resultados fueron sorprendentes, particularmente cuando se examinaron las respuestas a PMA (figura 1b). Como se esperaba, las células T
que crecieron sin estimulación o con una estimulación incompleta (PHA), permanecieron inactivas, por lo que no mostraron una captación de estos
nucleótidos. Sin embargo, los grupos celulares tratados con estímulos que se sabía causaban la proliferación de células T (anti-CD3 y PMA)
mostraron evidencias de activación por medio del acople de CD3 y produjeron una respuesta relativamente mayor que PMA en los intervalos
examinados.
Las células tratadas sólo con anti-CD28 estaban tan inactivas como las muestras de control negativo, lo que indicaba que por sí solo el acoplamiento
a CD28 no pudo haber inducido la activación. Sin embargo, cuando se acopló CD28 al mismo tiempo que las células fueron expuestas a PMA,
aumentó notablemente la incorporación de la [3H]uridina. Las células T cotratadas con anti-CD28 y anti-CD3 también aceptaron más [3H]uridina que
las tratadas sólo con anti-CD3.
¿Qué nuevo ARN estaban produciendo estas células? Utilizando transferencia Northern y los ensayos funcionales para caracterizar a las citocinas en
el sobrenadante del cultivo de células estimuladas, June y colaboradores demostraron que la estimulación con CD28 inducía a las células T anti-
CD3-estimuladas a producir niveles más altos de citocinas involucradas con las actividades antiviral, antitumoral y proliferativa, por lo que generaba
un aumento en la respuesta inmune de las células T.
Cuando se publicó este artículo, June no conocía la identidad del ligando natural para CD28, ni siquiera si el homodímero podía ser activado en el
contexto inmune natural. Ahora sabemos que CD28 se enlaza a CD80/86 (B7), para proporcionar la Señal 2 crucial durante la activación de la célula
T naïve, una señal requerida para la regulación óptima tanto de IL-2 como del receptor de IL-2. Encontrar este segundo interruptor capaz de
modular la activación de las células T fue sólo el comienzo de una avalancha de descubrimientos de señales coestimuladoras adicionales —
positivas y negativas— involucradas en la activación de las células T y en el reconocimiento de que las células T son aún más sutilmente perceptivas
de lo que apreciamos alguna vez.
Basado en una contribución del estudiante Harper Hubbeling, Haverford College; 2011.
REFERENCIAS
Thompson CB et al. CD28 activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines. Proceedings of the
National Academy of Sciences USA 1989;86:1333.
FIGURA 1
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RECUADRO 10–1
En 1989, el inmunólogo de la marina Carl June dio el primer paso para completar (y revelar) las considerables brechas en el entendimiento de la
proliferación de células T y la activación de las mismas, al introducir un nuevo actor: CD28. La CD28 había sido recientemente identificada como una
glicoproteína dimérica expresada en todas las células T CD4+ humanas y en la mitad de las células T CD8+ humanas. Además, había datos
preliminares que sugerían que aumentaba la activación de las células T. June y colaboradores se preguntaron específicamente si CD28 podía estar
relacionada con la Señal 2, que se sabía era provista por APC (a veces referida, en la literatura más antigua, como “células accesorias”).
June y colaboradores aislaron células T de la sangre humana por centrifugación del gradiente de densidad y por reducción drástica de una
población enriquecida de células T que no expresaban a CD28 (selección negativa). Entonces midieron la respuesta de estas células T CD28+ para la
estimulación TCR en presencia o ausencia de acople a CD28 (figura 1a).
Para imitar la interacción TCR-MHC, June y colaboradores utilizaron anticuerpos monoclonales para el complejo CD3 o el mitógeno forbol miristato
acetato (PMA, phorbol myristate acetate), un activador de la proteína cinasa C (PKC, protein kinase C). Para el acople de la molécula CD28, usaron un
anticuerpo monoclonal anti-CD28. Incluyeron dos controles negativos: una población que se cultivaba en un medio de crecimiento sin aditivos y
otra población que estaba expuesta a la fitohemaglutinina (PHA, phytohemagglutinin), que se sabía activaba a las células T, pero sólo en presencia
de APC. Este último control fue clave: se usaría para demostrar que las poblaciones aisladas por los investigadores no estaban contaminadas con
APC, porque si estas poblaciones aisladas se contaminaban expresarían sus propios conjuntos de ligandos y confundirían la interpretación.
June y colaboradores evaluaron la proliferación de cada una de estas poblaciones midiendo la incorporación o no de un nucleótido radiactivo
(titulado), [3H]uridina, que es incorporado por las células que están sintetizando un nuevo ARN (y, por tanto, están mostrando signos de activación).
Sus resultados fueron sorprendentes, particularmente cuando se examinaron las respuestas a PMA (figura 1b). Como se esperaba, las células T
que crecieron sin estimulación o con una estimulación incompleta (PHA), permanecieron inactivas, por lo que no mostraron una captación de estos
nucleótidos. Sin embargo, los grupos celulares tratados con estímulos que se sabía causaban la proliferación de células T (anti-CD3 y PMA)
mostraron evidencias de activación por medio del acople de CD3 y produjeron una respuesta relativamente mayor que PMA en los intervalos
examinados.
Las células tratadas sólo con anti-CD28 estaban tan inactivas como las muestras de control negativo, lo que indicaba que por sí solo el acoplamiento
a CD28 no pudo haber inducido la activación. Sin embargo, cuando se acopló CD28 al mismo tiempo que las células fueron expuestas a PMA,
aumentó notablemente la incorporación de la [3H]uridina. Las células T cotratadas con anti-CD28 y anti-CD3 también aceptaron más [3H]uridina que
las tratadas sólo con anti-CD3.
¿Qué nuevo ARN estaban produciendo estas células? Utilizando transferencia Northern y los ensayos funcionales para caracterizar a las citocinas en
el sobrenadante del cultivo de células estimuladas, June y colaboradores demostraron que la estimulación con CD28 inducía a las células T anti-
CD3-estimuladas a producir niveles más altos de citocinas involucradas con las actividades antiviral, antitumoral y proliferativa, por lo que generaba
un aumento en la respuesta inmune de las células T.
Cuando se publicó este artículo, June no conocía la identidad del ligando natural para CD28, ni siquiera si el homodímero podía ser activado en el
contexto inmune natural. Ahora sabemos que CD28 se enlaza a CD80/86 (B7), para proporcionar la Señal 2 crucial durante la activación de la célula
T naïve, una señal requerida para la regulación óptima tanto de IL-2 como del receptor de IL-2. Encontrar este segundo interruptor capaz de
modular la activación de las células T fue sólo el comienzo de una avalancha de descubrimientos de señales coestimuladoras adicionales —
positivas y negativas— involucradas en la activación de las células T y en el reconocimiento de que las células T son aún más sutilmente perceptivas
de lo que apreciamos alguna vez.
REFERENCIAS
FIGURA 1
Evidencia de que CD28 es un ligando coestimulador para la proliferación de células T. a) En su diseño experimental, June utilizó
anticuerpos monoclonales anti-CD3 o un mitógeno, PMA, para proporcionar la Señal 1, y los anticuerpos anti-CD28 para proporcionar la Señal 2. b)
REFERENCIAS
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FIGURA 1
Evidencia de que CD28 es un ligando coestimulador para la proliferación de células T. a) En su diseño experimental, June utilizó
anticuerpos monoclonales anti-CD3 o un mitógeno, PMA, para proporcionar la Señal 1, y los anticuerpos anti-CD28 para proporcionar la Señal 2. b)
June midió la incorporación de [3H]uridina, un indicador de la síntesis de ARN, en respuesta a diversos tratamientos. La adición del anticuerpo anti-
CD28 estimulante aumentó la síntesis de ARN en respuesta a la activación por PMA o por anti-CD3. [Datos de b) extraídos de Thompson CB, et al. CD28
activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines. Proceedings of the National Academy of Sciences USA
1989;86:1333.]
La CD28 se une a dos ligandos distintos de la familia B7 de proteínas: CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2), que son dos miembros de la superfamilia de las
inmunoglobulinas que tienen dominios extracelulares similares. Que sus regiones intracelulares difieran resulta interesante, porque sugiere que
podrían no actuar simplemente como ligandos pasivos y que más bien pudieran tener la capacidad de generar señales que influyen en la APC. Se trata
de una visión que tiene algún soporte experimental.
A pesar de que la mayoría de las células T expresan a CD28, la mayoría de las células del cuerpo no expresan sus ligandos. De hecho, sólo APC
profesionales tienen la capacidad de expresar la CD80/86. Las células dendríticas maduras, el mejor activador de las células T naïve, parecen expresar
de forma constitutiva a CD80/86; y los macrófagos y las células B tienen la capacidad de regular positivamente a la CD80/86 después de que se activan
por un encuentro con un patógeno (véase capítulo 4).
¿Cómo adicionar la señalización de CD28 a los efectos de la señalización TCR descrita anteriormente? CD28 parece hacer ambas contribuciones: la
cuantitativa y la cualitativa, mejorando la fuerza de la señal, pero también ensamblando un grupo único de moléculas de señalización. PI3 cinasa (PI3K,
PI3 kinase) es una de las moléculas más importantes que es reclutada por CD28. Una vez que se coloca próxima a la membrana, activa a otras cinasas
que están corriente abajo y que, a su vez, regulan muchos aspectos del metabolismo celular, la supervivencia y la división. Estas vías funcionan en
concierto con las generadas por TCR para preparar a una célula T como célula efectora.
Receptores coestimuladores: ICOS
Desde el descubrimiento de CD28, han sido identificados varios otros receptores estructuralmente relacionados. Al igual que CD28, uno relacionado
de cerca con él, el coestimulador inducible (ICOS, inducible costimulator), proporciona coestimulación positiva para la activación de células T.
Sin embargo, en lugar de enlazar a CD80 y CD86, ICOS se une a otro miembro de la creciente familia B7, ICOS-ligando (ICOS-L, ICOS-ligand), que
también se expresa en un subconjunto de APC activadas.
Diferencias en los patrones de expresión de CD28 e ICOS indican que estas moléculas coestimuladoras positivas desempeñan distintos papeles en la
activación de las células T. A diferencia de CD28, ICOS no se expresa en células T naïve; más bien se expresa en las células T de memoria y en las células
T efectoras. Las investigaciones sugieren que CD28 juega un papel coestimulador clave en el inicio de la activación, mientras que ICOS juega un papel
clave en mantener la actividad de las células T ya diferenciadas en efectoras y de memoria.
Receptores coinhibidores: CTLA-4 y PD-1
Causó revuelo el descubrimiento de CTLA-4 (CD152), el segundo miembro de la familia CD28 en ser identificado. Aunque relacionado estrechamente
con la estructura de CD28, y también capaz de unirse tanto a CD80 como a CD86, CTLA-4 no actúa como un estimulador positivo, sino que antagoniza
las señales de activación de las células T. Fue el primer receptor coinhibidor en ser identificado.
CTLA-4 no se expresa de forma constitutiva en las células T en reposo. Más bien es inducido dentro de las 24 horas posteriores a la activación de una
célula T naïve. Y alcanza su pico de expresión entre los 2 y 3 días posteriores a la estimulación. Los niveles máximos en la superficie de CTLA-4 son más
clave en mantener la actividad de las células T ya diferenciadas en efectoras y de memoria.
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Receptores coinhibidores: CTLA-4 y PD-1
Causó revuelo el descubrimiento de CTLA-4 (CD152), el segundo miembro de la familia CD28 en ser identificado. Aunque relacionado estrechamente
con la estructura de CD28, y también capaz de unirse tanto a CD80 como a CD86, CTLA-4 no actúa como un estimulador positivo, sino que antagoniza
las señales de activación de las células T. Fue el primer receptor coinhibidor en ser identificado.
CTLA-4 no se expresa de forma constitutiva en las células T en reposo. Más bien es inducido dentro de las 24 horas posteriores a la activación de una
célula T naïve. Y alcanza su pico de expresión entre los 2 y 3 días posteriores a la estimulación. Los niveles máximos en la superficie de CTLA-4 son más
bajos que los niveles máximos de CD28, pero, debido a que se une a CD80 y a CD86 con una afinidad notablemente más alta, CTLA-4 compite muy
favorablemente con CD28.
Resulta interesante que los niveles de expresión de CTLA-4 aumentan proporcionalmente a la cantidad de coestimulación de CD28, lo que sugiere que
CTLA-4 “frena” la influencia proproliferativa del acople TCR-CD28. La importancia de esta función inhibidora es destacada por el fenotipo de los
ratones knockout para CTLA-4, cuyas células T proliferan sin control, lo que conduce a una linfadenopatía (ganglios linfáticos muy agrandados),
esplenomegalia (bazo agrandado), autoinmunidad y muerte entre las 3 o 4 semanas posteriores al nacimiento.
Muerte celular programada-1 (PD-1, Programmed cell death-1 o CD279) es un receptor coinhibidor expresado tanto por células B como por
células T. Se une a dos ligandos, PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC), que también son miembros de la familia CD80/86. PD-L2 se expresa
predominantemente en APC; sin embargo, PD-L1 se expresa de manera más amplia y puede ayudar a mediar la tolerancia de las células T en tejidos no
linfoides. Datos recientes sugieren que las interacciones entre PD-1 y PD-L1/2 también pueden regular la diferenciación de las células T reguladoras.
El descubrimiento de CTLA-4 y PD-1 inspiró el desarrollo de los inhibidores del punto de control, una nueva y muy prometedora inmunoterapia para el
cáncer (recuadro 10–2, enfoque clínico). Se ha demostrado que las moléculas que bloquean la interacción entre estos receptores coinhibidores y
sus ligandos, aumentan la actividad de las células T latentes contra los tumores. Y ahora están siendo clínicamente utilizadas.
RECUADRO 10–2
ENFOQUE CLÍNICO: Inhibidores del punto de control: un avance en la terapia contra el cáncer
Uno de los más emocionantes y prometedores avances en nuestro esfuerzo de siglos de duración para combatir el cáncer ha sido el desarrollo de
inhibidores de los puntos de control, un avance clínico que aprovechó al máximo los notables frutos de la investigación básica.
Debido a que los tumores son variaciones de nuestras propias células, la respuesta inmune contra ellos generalmente no es tan robusta como lo es
la respuesta a una infección por patógenos. Como se ha visto en los capítulos 8 y 9, nuestro sistema inmunológico ha desarrollado múltiples
mecanismos para imponerse a sí mismo tolerancia. Todos estos mecanismos, incluidas la tolerancia central, las células T reguladoras y la
ignorancia inmune, impiden la respuesta a los tumores.
De manera prometedora, en las últimas décadas algunos investigadores han identificado con éxito antígenos específicos de tumores (TSA, tumor-
specific antigens) que, en teoría, podrían provocar una respuesta inmunitaria. Varios experimentos en ratones han revelado el potencial del sistema
inmunitario para reaccionar ante los tumores. Sin embargo, ha resultado difícil traducir estas observaciones en resultados clínicamente útiles. La
mayoría de los tumores permanece obstinadamente resistente a la actividad de las células inmunitarias, por tanto, los investigadores han
comenzado a preguntarse si nuestro sistema inmune podría ser un socio útil en los esfuerzos para tratar el cáncer. Y, francamente, muchos se han
cuestionado si incluso era una meta realista proponerse una cura para el cáncer, que incluye un conjunto muy heterogéneo de enfermedades.
El descubrimiento de las moléculas coinhibidoras en la década de 1990 no sólo inspiró avances en la investigación de las células T, sino que
también infundió un nuevo entusiasmo, incluso entre los más escépticos, sobre la posibilidad de tratar el cáncer. El Dr. Jim Allison, uno de los
descubridores de CTLA-4, ya había presenciado, en algunos de sus experimentos anteriores, la capacidad del sistema inmunológico de atacar
tumores. Él se preguntó si los tumores podrían estar usando inhibidores de células T para obtener ventaja. Si las células tumorales o las células
asociadas con tumores expresaban ligandos para las moléculas coinhibidoras de células T, podrían estar inactivando células T específicas para los
tumores existentes. Entonces, si se eliminaba este “freno”, podría desatarse la actividad de las células T contra el tumor.
Allison y colaboradores primero probaron en ratones esa posibilidad. Inyectaron anticuerpos que bloqueaban las interacciones de CTLA-4 en
ratones con tumores. Los resultados, reportados por primera vez en una Science, en 1996, fueron espectaculares. Aunque le tomó tiempo trabajar,
el anticuerpo mejoró el rechazo a los tumores, tanto en los que estaban en desarrollo como en los ya establecidos. Los tumores se encogieron y, en
algunos casos, incluso desaparecieron, tanto si expresaban ligandos CTLA-4 como si no.
El notable éxito del bloqueo CTLA-4 en el tratamiento, en ratones, de muchos tumores diferentes llevó a Allison y a sus colegas a centrar su atención
en pacientes humanos. Persuadieron a una compañía valiente, Medarex, para que se arriesgara con el enfoque, y desarrollaron un anticuerpoPage 15 / 54
humanizado contra CTLA-4 (figura 1). Este anticuerpo, ahora llamado ipilimumab (o ippy), ingresó en un ensayo clínico. Al principio no parecía
prometedor, pero la paciencia se vio recompensada cuando quedó claro en los ensayos posteriores que, al igual que en los ratones, el anticuerpo
Allison y colaboradores primero probaron en ratones esa posibilidad. Inyectaron anticuerpos que bloqueaban las Universidad del Valle de Mexico
interacciones de CTLA-4 en
ratones con tumores. Los resultados, reportados por primera vez en una Science, en 1996, fueron espectaculares. Access Provided by:
Aunque le tomó tiempo trabajar,
el anticuerpo mejoró el rechazo a los tumores, tanto en los que estaban en desarrollo como en los ya establecidos. Los tumores se encogieron y, en
algunos casos, incluso desaparecieron, tanto si expresaban ligandos CTLA-4 como si no.
El notable éxito del bloqueo CTLA-4 en el tratamiento, en ratones, de muchos tumores diferentes llevó a Allison y a sus colegas a centrar su atención
en pacientes humanos. Persuadieron a una compañía valiente, Medarex, para que se arriesgara con el enfoque, y desarrollaron un anticuerpo
humanizado contra CTLA-4 (figura 1). Este anticuerpo, ahora llamado ipilimumab (o ippy), ingresó en un ensayo clínico. Al principio no parecía
prometedor, pero la paciencia se vio recompensada cuando quedó claro en los ensayos posteriores que, al igual que en los ratones, el anticuerpo
tardó en reactivar a las células T.
El anticuerpo se probó por primera vez en pacientes con melanoma maligno, un cáncer fatal de las células cutáneas productoras de pigmento.
Aunque no todos respondieron al tratamiento, aquellos que lo hicieron experimentaron una remisión prolongada y, a menudo, espectacular. Se
convirtió en la primera terapia para un cáncer mortal que mostró una ventaja de supervivencia. La Administración de Alimentos y Medicamentos de
Estados Unidos (FDA, U. S. Food Drug Administration) aprobó a este anticuerpo para el tratamiento del melanoma en 2011. Ahora se une a un
arsenal de otros anticuerpos que bloquean el acople de las moléculas inhibitorias de la coagulación, entre ellos los anticuerpos contra PD-1, uno de
los otros potentes coinhibidores. En conjunto, estos anticuerpos terapéuticos se denominan inhibidores del punto de control, para describir su
capacidad de inhibir los frenos (o “puntos de control”) del sistema inmunológico. Representan lo mejor del paso (traslado) de la investigación de
laboratorio al mercado de la salud, así como el triunfo de la imaginación, la innovación y de la ilimitada intransigencia de muchos miembros de la
comunidad de investigadores. En 2015, Jim Allison recibió uno de los honores científicos más prestigiosos, el Premio Lasker.
La efectividad de la inhibición del punto de control continúa impresionando a la comunidad médica. Sin embargo, como no responden a ella ni
todos los pacientes ni todos los tumores, los investigadores están trabajando incansablemente para comprender el porqué. La identificación de
otras moléculas coinhibidoras expresadas por las células T, entre ellas Lag-3, Tim-3 y TIGIT, puede ofrecer nuevas esperanzas y nuevos objetivos
para la inmunoterapia.
REFERENCIAS
Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996;271:1734.
FIGURA 1
Cómo funciona el inhibidor del punto de control ipilimumab. Las células T naïve se activan cuando se acoplan a los dos receptores
coestimuladores, TCR y CD28, en las células presentadoras de antígeno. Las células T activas regulan el incremento de la molécula coinhibidora CTLA-
4, que se une a los ligandos CD28, incluso, con mayor fuerza. Esta interacción desactiva a la célula T. Sin embargo, cuando el acople a CTLA-4 es
bloqueado por el anticuerpo ipilimumab, la célula T se reactiva.
Un receptor coinhibidor expresado por muchos tipos de células inmunes: BTLA
El atenuador de linfocitos B y de linfocitos T (BTLA, B and T l ymphocyte attenuator o CD272) es un receptor coinhibidor que se expresa más
ampliamente: no sólo se ha encontrado expresado en las células TH convencionales, en las células T γδ y las células T reguladoras, sino también en las
células NK, en algunos macrófagos, en células dendríticas y, con mayor profusión, en las células B. Resulta interesante que el ligando primario de BTLA
no parece ser un miembro de la familia B7, sino un miembro de la familia del receptor de TNF conocido como mediador de entrada del virus del herpes
(HVEM, herpes virus entry mediator), que también se expresa en muchos tipos de células. Se están realizando estudios sobre el papel de este
interesante par de coinhibidores receptor-ligando, pero existen indicaciones de que las interacciones BTLA-HVEM también desempeñan un papel en la
regulación del descenso de las respuestas inflamatorias y de las respuestas autoinmunes.
Un receptor coinhibidor expresado por muchos tipos de células inmunes: BTLA Universidad del Valle de Mexico
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El atenuador de linfocitos B y de linfocitos T (BTLA, B and T l ymphocyte attenuator o CD272) es un receptor coinhibidor que se expresa más
ampliamente: no sólo se ha encontrado expresado en las células TH convencionales, en las células T γδ y las células T reguladoras, sino también en las
células NK, en algunos macrófagos, en células dendríticas y, con mayor profusión, en las células B. Resulta interesante que el ligando primario de BTLA
no parece ser un miembro de la familia B7, sino un miembro de la familia del receptor de TNF conocido como mediador de entrada del virus del herpes
(HVEM, herpes virus entry mediator), que también se expresa en muchos tipos de células. Se están realizando estudios sobre el papel de este
interesante par de coinhibidores receptor-ligando, pero existen indicaciones de que las interacciones BTLA-HVEM también desempeñan un papel en la
regulación del descenso de las respuestas inflamatorias y de las respuestas autoinmunes.
Como se puede imaginar, la expresión y la actividad de las moléculas coestimuladoras y coinhibidoras deben ser reguladas con cuidado, tanto
temporal como espacialmente. Las células T naïve, por ejemplo, no expresan receptores coinhibidores, lo que les permite ser activadas en el tejido
linfoide secundario durante el inicio de una respuesta inmune. Por otro lado, las células T efectoras regulan el aumento de los correceptores
inhibidores al final de una respuesta inmune, cuando la proliferación deja de ser ventajosa. Sin embargo, estas generalizaciones desmienten la
complejidad de la regulación de esta tan importante red coestimuladora, y los investigadores todavía están trabajando en comprender los detalles.
A medida que se sigue explorando el genoma, se han identificado moléculas coestimuladoras y coinhibidoras adicionales, tanto de influencia positiva
como de influencia negativa. La comprensión de su regulación y su función continuará ocupando la atención de la comunidad inmunológica, y ya ha
brindado a la comunidad clínica nuevas herramientas para manipular la respuesta inmune durante los trasplantes y los estados de enfermedad (véase
recuadro 10–2, enfoque clínico).
CONCEPTOS CLAVE
La Señal 2 es producida por ligandos coestimuladores expresados por APC que interactúan con coestimuladores receptores (CD28 o ICOS)
expresados por las células T.
Los receptores coinhibidores tales como PD-1 y CT-LA-4 se expresan a través de células T activadas y se enlazan a ligandos en las células
presentadoras de antígenos. Cuando se coligan con TCR envían señales que inhiben la activación de las células T.
Si una señal coestimuladora está ausente, el resultado es una anergia clonal
Los experimentos con células cultivadas muestran que si TCR de una célula T naïve es acoplada (Señal 1) en ausencia de una señal coestimuladora
adecuada (Señal 2), ese clon específico de célula T deja de responder a la estimulación posterior, un estado que se ha denominado anergia clonal
(figura 10–5). Existen evidencias convincentes de que tanto las células T CD4+ como las células T CD8+ pueden ser anergizadas, pero la mayoría de los
estudios de anergia se han realizado con células TH CD4+.
FIGURA 10–5
Señales que conducen a la anergia clonal frente a la expansión clonal. a) Las células T en reposo que se acoplan al antígeno y a los ligandos
coestimuladores CD80/86 son activadas y se expanden. b) Las células T que se acoplan al antígeno en la superficie de una célula que no presenta
antígenos (tal como una célula beta de un islote pancreático) no recibirán señales coestimuladoras y, en su lugar, se desactivarán o anergizarán. c) La
anergia también se puede inducir cuando una célula T se acopla al antígeno y recibe señales inhibidoras en lugar de coestimuladoras, a través de
receptores coinhibidores como CTLA-4 y PD-1.
Experimentalmente se puede demostrar la anergia con sistemas diseñados para acoplar TCR en ausencia de acople de moléculas coestimuladoras.
Por ejemplo, células T específicas para un complejo MHC-péptido pueden ser inducidas a proliferar in vitro por su incubación con APC activadas que
expresen la combinación apropiada de péptido MHC y de CD80/86. Sin embargo, la exposición de células T a APC fijas que no pueden regular a
coestimuladores CD80/86 son activadas y se expanden. b) Las células T que se acoplan al antígeno en la superficie de una célula que no presenta
antígenos (tal como una célula beta de un islote pancreático) no recibirán señales coestimuladoras y, en su lugar, se desactivarán o anergizarán. c) La
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anergia también se puede inducir cuando una célula T se acopla al antígeno y recibe señales inhibidoras en lugar de coestimuladoras, a través de
receptores coinhibidores como CTLA-4 y PD-1.
Experimentalmente se puede demostrar la anergia con sistemas diseñados para acoplar TCR en ausencia de acople de moléculas coestimuladoras.
Por ejemplo, células T específicas para un complejo MHC-péptido pueden ser inducidas a proliferar in vitro por su incubación con APC activadas que
expresen la combinación apropiada de péptido MHC y de CD80/86. Sin embargo, la exposición de células T a APC fijas que no pueden regular a
CD80/86 o que no pueden regular el bloqueo físico de la interacción CD28-CD80/86 con los anticuerpos, hace que las células T no respondan. Las
células T anérgicas ya no pueden segregar citocinas ni proliferar en respuesta a una estimulación posterior.
El requisito de que los ligandos coestimuladores activen una célula T disminuye la probabilidad de que se activen y se vuelvan peligrosas las células T
autorreactivas que han escapado del timo. Por ejemplo, una célula T naïve que exprese un receptor de células T específico para un complejo péptido
de insulina MHC clase I, se volvería insensible si se encontrara con una célula beta del islote pancreático que expresa este complejo péptido MHC clase
I. ¿Por qué? Las células beta de los islotes pancreáticos no pueden ser inducidas a expresar ligandos coestimuladores, por tanto, el encuentro daría
como resultado una anergia de las células T, para prevenir un ataque inmunitario por parte de esas mismas células T (véase figura 10–5b).
También pueden inducir anergia las interacciones entre los receptores coinhibidores y los ligandos (véase figura 10–5c). Este fenómeno, que se aplica
sólo a las células T activadas que tienen receptores coinhibidores regulados al aumento, podría ayudar a frenar, cuando se depura el antígeno, la
proliferación de las células T. La coinhibición también puede contribuir al “agotamiento” de células T durante una infección crónica, como la causada
por las micobacterias, el VIH, el virus de la hepatitis, e incluso la exposición a antígenos tumorales. Las células T específicas para estos patógenos y
para estos antígenos expresan altos niveles de PD-1 y BTLA, y se vuelven funcionalmente anérgicas. Terapias recientes diseñadas para bloquear las
interacciones coinhibidoras han reactivado con éxito a las células T y son la base de fármacos inhibidores del punto de control que se consideran uno
de los más interesantes y recientes avances en la terapia del cáncer (véase recuadro 10–2, enfoque clínico).
Bajo investigación están todavía las vías bioquímicas que conducen a la anergia. La estimulación crónica de TCR puede acarrear cambios
intracelulares en las moléculas de señalización a los que las células T reguladoras también pueden contribuir. Aunque se ha cuestionado la
importancia in vivo de la anergia, estudios recientes muestran claramente que las células T CD4+ anérgicas ayudan a mantener, durante el embarazo,
la tolerancia materna al feto. Resulta interesante que las células CD4+ anérgicas también se pueden diferenciar en células T reguladoras que
desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la tolerancia inmune en todos los vertebrados (véanse los capítulos 8 y 16).
CONCEPTOS CLAVE
En ausencia de señales coestimuladoras (Señal 2) o en presencia de señales coinhibidoras, el acople del receptor de células T da como
resultado la inactividad de las células T o la anergia clonal.
Las citocinas proporcionan la Señal 3
Hasta ahora hemos visto que las células T naïve se activan cuando simultáneamente se acoplan a cada una de las células presentadoras de antígeno,
particularmente en las células dendríticas, un complejo MHC-péptido y un ligando coestimulador. Sin embargo, la activación de las células T está
crucialmente determinada por la actividad de las citocinas solubles producidas tanto por APC como por las células T. Algunos se refieren a estas
citocinas de asistencia como la Señal 3 (véase figura panorámica 10–2).
Las citocinas se enlazan a los receptores de citocinas de la superficie, con lo que estimulan una cascada de señales intracelulares que aumentan la
proliferación y/o la supervivencia. La IL-2 es una de las más conocidas citocinas involucradas en la activación de las células T y desempeñaPage
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, 18 / 54
un papel
clave en la inducción de la proliferación óptima de las células T, particularmente cuando son limitantes el antígeno y/o los ligandos coestimuladores.
Los TCR y las señales coestimuladoras inducen la transcripción de genes tanto para IL-2 como para la cadena α (CD25) del receptor de alta afinidad IL-
2. Estas señales, juntas, también mejoran la estabilidad del ARNm de IL-2. El aumento combinado de la transcripción de IL-2 y la estabilidad mejorada
Hasta ahora hemos visto que las células T naïve se activan cuando simultáneamente se acoplan a cada una de las células presentadoras de antígeno,
particularmente en las células dendríticas, un complejo MHC-péptido y un ligando coestimulador. Sin embargo, la activación de las células T está
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crucialmente determinada por la actividad de las citocinas solubles producidas tanto por APC como por las células T. Algunos se refieren a estas
citocinas de asistencia como la Señal 3 (véase figura panorámica 10–2).
Las citocinas se enlazan a los receptores de citocinas de la superficie, con lo que estimulan una cascada de señales intracelulares que aumentan la
proliferación y/o la supervivencia. La IL-2 es una de las más conocidas citocinas involucradas en la activación de las células T y desempeña un papel
clave en la inducción de la proliferación óptima de las células T, particularmente cuando son limitantes el antígeno y/o los ligandos coestimuladores.
Los TCR y las señales coestimuladoras inducen la transcripción de genes tanto para IL-2 como para la cadena α (CD25) del receptor de alta afinidad IL-
2. Estas señales, juntas, también mejoran la estabilidad del ARNm de IL-2. El aumento combinado de la transcripción de IL-2 y la estabilidad mejorada
del ARNm de IL-2 da como resultado un incremento de 100 veces en la producción de IL-2 por parte de la célula T activada. La secreción de IL-2 y su
posterior unión al receptor de alta afinidad IL-2 induce a las células T naïve activadas a una proliferación acentuada.
Como veremos en breve, la Señal 3 también incluye a otro conjunto importante de citocinas, conocidas como citocinas polarizantes. Estas citocinas
son producidas por una diversidad de tipos celulares, entre ellos APC, células T y células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), y juegan papeles
centrales en la determinación de los tipos de células efectoras en que serán convertidas las células T naïve.
CONCEPTOS CLAVE
La Señal 3 es proporcionada por citocinas solubles, entre ellas IL-2, lo que mejora la proliferación de las células T, y las citocinas polarizantes,
que juegan un papel clave en la determinación del tipo de célula efectora en que se convertirá una célula T.
Las células presentadoras de antígenos proporcionan ligandos coestimuladores y citocinas a las células T naïve
¿Qué células son capaces de proporcionar tanto la Señal 1 como la Señal 2 a una célula T naïve? Aunque casi todas las células del cuerpo expresan
MHC clase I, sólo APC profesionales ‒células dendríticas, macrófagos activados y células B activadas‒ expresan los altos niveles de moléculas MHC
clase II que se requieren para la activación de las células T CD4+ naïve (figura 10–6). Las APC profesionales también son capaces de expresar ligandos
coestimuladores. (Se sabe que sólo comparte esta capacidad otro tipo de célula: la célula epitelial del timo medular; consúltese el capítulo 8.) Para
iniciar una respuesta de células T, toda APC profesional primero debe ser activada por componentes microbianos a través de sus PRR. Este encuentro
mejora la actividad de presentación de antígenos y regula el aumento de la expresión de MHC y de los ligandos coestimuladores.
FIGURA 10–6
Comparación de células profesionales presentadoras de antígenos que inducen la activación de células T. La figura describe las
características generales de tres clases principales de APC profesionales. Las células dendríticas son las mejores activadoras de las células T naïve.
Esto puede deberse, en parte, a sus niveles relativamente altos de expresión de MHC y de moléculas coestimuladoras, cuando están maduras y
activadas. Las células B activadas interactúan de manera más eficiente con las células TFH diferenciadas que son específicas para el mismo antígeno
que las activó. Los macrófagos desempeñan varias funciones diferentes: Procesan y distribuyen el antígeno en los tejidos linfoides secundarios y
también interactúan con las células efectoras en la periferia. Es importante reconocer que las distinciones que se muestran son sólo reglas generales.
Las funciones entre las clases de APC se superponen y ahora los investigadores reconocen muchos subconjuntos diferentes dentro de cada grupo
principal de APC, cada uno de los cuales puede actuar con independencia en diferentes subconjuntos de células T. Esta diversidad puede ser una
consecuencia de la activación de diferentes receptores inmunes innatos, o puede reflejar la existencia de linajes celulares independientes. Téngase en
cuenta que la activación de células T efectoras y de células T de memoria no es tan dependiente de las interacciones coestimuladoras.
Las APC profesionales son más diversas en función y origen de lo que originalmente se imaginó; cada subpoblación difiere tanto en la capacidad de
Las funciones entre las clases de APC se superponen y ahora los investigadores reconocen muchos subconjuntos diferentes dentro de cada grupo
principal de APC, cada uno de los cuales puede actuar con independencia en diferentes subconjuntos de células T. Esta diversidad puede ser una
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consecuencia de la activación de diferentes receptores inmunes innatos, o puede reflejar la existencia de linajes celulares independientes. Téngase en
cuenta que la activación de células T efectoras y de células T de memoria no es tan dependiente de las interacciones coestimuladoras.
Las APC profesionales son más diversas en función y origen de lo que originalmente se imaginó; cada subpoblación difiere tanto en la capacidad de
mostrar el antígeno como en la expresión de los ligandos coestimuladores (véase figura 10–6). Los DC parecen ser los activadores más potentes de las
células T naïve y existen en muchas variedades diferentes. Las células dendríticas convencionales, que surgen de las células madre de la médula ósea,
incluyen células migratorias que son activadas por antígenos en los tejidos periféricos y que viajan a los ganglios linfáticos regionales (que drenan)
para exponerse a las células T naïve. Las células dendríticas convencionales también incluyen células que no circulan tan vigorosamente. Estas DC
residentes procesan los antígenos que entran en los ganglios linfáticos desde la sangre. También pueden adquirir antígenos de otras células
presentadoras de antígenos. Las células de Langerhans son otro tipo de DC migratorias que se encuentran exclusivamente en la piel; fueron
descubiertas en el siglo XIX por un joven estudiante de medicina, Paul Langerhans. Surgen originalmente de células madre hematopoyéticas
embrionarias y se reponen a sí mismas por simple división y no a partir de células madre de la médula ósea. Las células de Langerhans, una vez
activadas por las interacciones con el antígeno, migran tanto a los ganglios linfáticos locales como a los ganglios linfáticos distales, para encontrarse
con las células T y activarlas (véase capítulo 13).
Las células B en reposo que residen en los folículos también adquieren la capacidad de activar a las células T, aunque sólo en las últimas etapas de una
respuesta inmune. Una vez que se enlazan al antígeno a través de su receptor de células B (BCR, B-cell receptor), regulan el aumento de MHC clase II y
de CD80/86, y presentan el antígeno a las células T CD4+ activadas que se encuentran en el límite entre el folículo y la zona de células T (véase capítulo
14). Debido a su capacidad única para internalizar patógenos a través de BCR específicos y presentarlos ante MHC clase II, las células B son las mejores
para activar a las células T CD4+ que reconocen los epítopos del mismo patógeno. Esta situación sirve muy bien a la respuesta inmune, pues enfoca la
atención de las células T CD4+ antígeno-específicas activadas en la zona de células T sobre las células B activadas por el mismo antígeno en el folículo
vecino. El emparejamiento de las células B con sus células T helper se produce en la unión entre las zonas de las células B y las células T, y permite que
las células T proporcionen la ayuda necesaria para la proliferación, diferenciación y generación de memoria de las células B (véase capítulo 11).
Otras varias células presentadoras de antígenos desempeñan un papel en la respuesta inmune primaria, incluidos los macrófagos que recubren los
senos de los ganglios linfáticos y el bazo. Estos macrófagos filtran a los antígenos y los transfieren a otras células presentadoras de antígeno en la
zona de las células T. Algunos de los principales tipos de células presentadoras de antígenos se muestran en el cuadro 7–4 (véase capítulo 13). Esta
lista no está completa y es probable que se unan aún más subtipos a medida que prosiguen las investigaciones.
CONCEPTOS CLAVE
Diferentes células, presentadoras de antígenos profesionales, pueden proporcionar las señales 1, 2 y 3 a una célula T naïve, aunque los
subconjuntos de células dendríticas parecen ser particularmente potentes.
Las APC profesionales difieren según la ubicación y su comportamiento migratorio. Algunas circulan activamente y otras residen durante
largos periodos en tejidos y órganos específicos.
En los tejidos linfoides secundarios, durante una respuesta inmunitaria, las células B utilizan su capacidad como células presentadoras de
antígenos para solicitar ayuda de las células T CD4+.
Los superantígenos son una clase especial de activadores de células T
Los superantígenos son proteínas virales o proteínas bacterianas que se enlazan simultáneamente a regiones Vβ específicas de los receptores de
Otras varias células presentadoras de antígenos desempeñan un papel en la respuesta inmune primaria, incluidos los macrófagos que recubren los
senos de los ganglios linfáticos y el bazo. Estos macrófagos filtran a los antígenos y los transfieren a otras células presentadoras de antígeno en la
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zona de las células T. Algunos de los principales tipos de células presentadoras de antígenos se muestran en el cuadro 7–4 (véase capítulo 13). Esta
lista no está completa y es probable que se unan aún más subtipos a medida que prosiguen las investigaciones.
CONCEPTOS CLAVE
Diferentes células, presentadoras de antígenos profesionales, pueden proporcionar las señales 1, 2 y 3 a una célula T naïve, aunque los
subconjuntos de células dendríticas parecen ser particularmente potentes.
Las APC profesionales difieren según la ubicación y su comportamiento migratorio. Algunas circulan activamente y otras residen durante
largos periodos en tejidos y órganos específicos.
En los tejidos linfoides secundarios, durante una respuesta inmunitaria, las células B utilizan su capacidad como células presentadoras de
antígenos para solicitar ayuda de las células T CD4+.
Los superantígenos son una clase especial de activadores de células T
Los superantígenos son proteínas virales o proteínas bacterianas que se enlazan simultáneamente a regiones Vβ específicas de los receptores de
células T y a la cadena α de las moléculas de MHC clase II. En ratones, las regiones Vβ están codificadas por más de 20 genes Vβ diferentes y, en
humanos, por 65 genes diferentes. Cada superantígeno muestra una “especificidad” para una de estas versiones Vβ, que puede expresarse hasta en
5% de las células T, sin importar su especificidad para un antígeno. Esta conexión tipo abrazadera imita una fuerte interacción TCR-MHC e induce la
activación soslayando la necesidad de especificidad TCR del antígeno (figura 10–7). Sin embargo, el enlace con el superantígeno no sortea la
necesidad de la coestimulación; aún se requieren APC profesionales para la completa activación de las células T por estas proteínas microbianas.
FIGURA 10–7
Vínculo cruzado mediado por superantígenos del receptor de células T y de moléculas MHC clase II. Un superantígeno se enlaza a todos
los TCR que llevan una secuencia Vβ particular, con independencia de su especificidad de antígeno. Los superantígenos exógenos son proteínas
bacterianas solubles y secretadas, entre las que se incluyen varias exotoxinas. Los superantígenos endógenos son proteínas integradas en la
membrana y producidas por ciertos virus; entre ellos se incluyen los antígenos Mls codificados por el virus del tumor mamario del ratón.
Se han identificado tanto superantígenos endógenos como superantígenos exógenos. Los superantígenos exógenos son proteínas solubles
secretadas por bacterias. Entre ellas se encuentran una variedad de exotoxinas secretadas por bacterias grampositivas, como las enterotoxinas
estafilocócicas, la toxina del síndrome de choque tóxico y la toxina de la dermatitis exfoliativa. Cada uno de estos superantígenos exógenos se une a
secuencias Vβ particulares en receptores de células T (cuadro 10–2) y crea un vínculo cruzado TCR-molécula de MHC clase II.
CUADRO 10–2
Superantígenos exógenos y su especificidad Vβ
ESPECIFICIDAD Vβ
Se han identificado tanto superantígenos endógenos como superantígenos exógenos. Los superantígenos exógenos son proteínas solubles
secretadas por bacterias. Entre ellas se encuentran una variedad de exotoxinas secretadas por bacterias grampositivas, como las enterotoxinas
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estafilocócicas, la toxina del síndrome de choque tóxico y la toxina de la dermatitis exfoliativa. Cada uno de estos superantígenos exógenos se une a
secuencias Vβ particulares en receptores de células T (cuadro 10–2) y crea un vínculo cruzado TCR-molécula de MHC clase II.
CUADRO 10–2
Superantígenos exógenos y su especificidad Vβ
ESPECIFICIDAD Vβ
Superantígeno Enfermedad* Ratones Humanos
Enterotoxinas estafilocócicas
SEA Comida envenenada 1, 3, 10, 11, 12, ND

17
SEB Comida envenenada 3, 8.1, 8.2, 8.3 3, 12, 14, 15, 17, 20
SEC1 Comida envenenada 7, 8.2, 8.3, 11 12
SEC2 Comida envenenada 8.2, 10 12, 13, 14, 15, 17,

20
SEC3 Comida envenenada 7, 8.2 5, 12
SED Comida envenenada 3, 7, 8.3, 11, 17 5, 12
SEE Comida envenenada 11, 15, 17 5.1, 6.1–6.3, 8, 18
Toxina del síndrome de choque tóxico (TSST1, toxic shock syndrome toxin) Síndrome del choque tóxico 15, 16 2
Toxina exfoliativa de dermatitis (ExFT, exfoliative dermatitis toxin) Síndrome de la piel 10, 11, 15 2
escaldada
Mycoplasma arthritidis sobrenadante (MAS, Mycoplasma arthritidis Artritis, choque 6, 8.1–8.3 ND

supernatant)
Exotoxinas pirogénicas de estreptococos (SPE-A, SPE-B, SPE-C, SPE-D) Fiebre reumática, choque ND ND
* La enfermedad resulta de la infección con bacterias que producen los superantígenos indicados.
ND = no determinado.
Los superantígenos endógenos son proteínas de membrana celular generadas por genes virales específicos que se han integrado en los genomas de
los mamíferos. Un grupo codificado por el virus de tumor mamario de ratón (MMTV, mouse mammary tumor virus), un retrovirus que se integra en el
ADN de ciertas cepas de ratón endogámicas, produce proteínas llamadas determinantes menor-estimulantes de linfocitos ( Mls, mi n o r lymphocyte-
s timulating) , que se enlazan a secuencias particulares de Vβ en receptores de células T y que se vinculan cruzando TCR con las moléculas MHC de
clase II. Se han identificado cuatro superantígenos Mls, originados por distintas cepas de MMTV.
Como los superantígenos se enlazan fuera de la hendidura de unión al antígeno TCR, cualquier célula T que exprese esa secuencia Vβ particular se
activará mediante un superantígeno. Por tanto, la activación es policlonal y puede dar como resultado una activación masiva de células T, una
sobreproducción de citocinas de células TH y una toxicidad sistémica. La intoxicación alimentaria inducida por enterotoxinas estafilocócicas y el
choque tóxico inducido por la toxina del síndrome de choque tóxico, son dos ejemplos de trastornos causados por la sobreproducción de citocinas
inducida por superantígenos.
Dado que los superantígenos activan directamente la respuesta de las células T del hospedero, es difícil imaginar qué valor tienen para los
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, patógenos
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que los producen. Existe cierta evidencia de que dicha activación y la inflamación de células T no específicas para el antígeno dificulta el desarrollo de
una respuesta coordinada específica para el antígeno. Algunos especulan que la proliferación a gran escala y la producción de citocinas que resultan
de la exposición al superantígeno, dañan a las células y a los microentornos que se requieren para iniciar una respuesta normal; otros argumentan
Como los superantígenos se enlazan fuera de la hendidura de unión al antígeno TCR, cualquier célula T que expreseUniversidad del Valle de Mexico
esa secuencia Vβ particular se
activará mediante un superantígeno. Por tanto, la activación es policlonal y puede dar como resultado una activación masiva de células T, una
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sobreproducción de citocinas de células TH y una toxicidad sistémica. La intoxicación alimentaria inducida por enterotoxinas estafilocócicas y el
choque tóxico inducido por la toxina del síndrome de choque tóxico, son dos ejemplos de trastornos causados por la sobreproducción de citocinas
inducida por superantígenos.
Dado que los superantígenos activan directamente la respuesta de las células T del hospedero, es difícil imaginar qué valor tienen para los patógenos
que los producen. Existe cierta evidencia de que dicha activación y la inflamación de células T no específicas para el antígeno dificulta el desarrollo de
una respuesta coordinada específica para el antígeno. Algunos especulan que la proliferación a gran escala y la producción de citocinas que resultan
de la exposición al superantígeno, dañan a las células y a los microentornos que se requieren para iniciar una respuesta normal; otros argumentan
que estos eventos inducen, en el patógeno, una tolerancia a las células T.
CONCEPTOS CLAVE
Los superantígenos son productos de bacterias y virus que activan a las células T de una manera antígeno-no específica.
Los superantígenos se enlazan directamente para seleccionar cadenas β TCR. Esta interacción activa a todas las células T que expresan estas
cadenas, con independencia de la cadena α TCR que expresen. Esta activación de células T a gran escala conduce a una inflamación que puede
causar enfermedades como el síndrome de choque tóxico.
DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS T COOPERADORAS CD4+

Uno o dos días después del acople exitoso con una célula dendrítica en la zona de las células T de un órgano linfoide secundario, una célula T naïve se
convierte en una célula blástica y transita por rondas cíclicas de división celular. Las señales 1 y 2 inducen la regulación creciente de la expresión y la
actividad de los genes prosupervivencia (p. ej., Bcl-2) y la transcripción de los genes de IL-2 y de la cadena α (CD25) del receptor IL-2 de alta afinidad
(figura 10–8). El efecto combinado sobre una célula T naïve da como resultado una proliferación robusta. Las células T activadas se dividen dos o tres
veces cada día durante 4 o 5 días, para generar un clon de células hijas.
FIGURA 10–8
Activación y diferenciación de células T naïve en células T efectoras y células T de memoria. La Señal 1 y la Señal 2 cooperan para mejorar
la transcripción y la estabilidad del ARNm para IL-2 y la cadena de alta afinidad IL-2R (también conocida como CD25). La IL-2 secretada se une a la IL-2R,
que genera señales que mejoran la entrada de la célula T en el ciclo celular. Las células T transitan por muchas rondas de proliferación, durante las
cuales se diferencian en subconjuntos de células de memoria y en subconjuntos de células helper efectoras o citotóxicas.
Activación y diferenciación de células T naïve en células T efectoras y células T de memoria. La Señal 1 y la Señal 2 cooperan para mejorar
la transcripción y la estabilidad del ARNm para IL-2 y la cadena de alta afinidad IL-2R (también conocida como CD25). La IL-2 secretada se une a la IL-2R,
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que genera señales que mejoran la entrada de la célula T en el ciclo celular. Las células T transitan por muchas rondas de proliferación, durante las
cuales se diferencian en subconjuntos de células de memoria y en subconjuntos de células helper efectoras o citotóxicas.
Tanto las células T activadas como su progenie ganan habilidades funcionales únicas al convertirse en células T helper de memoria y células T
efectoras o células T citotóxicas (véase figura 10–8). Estas células coordinan sus esfuerzos con otras células inmunitarias para eliminar directa e
indirectamente las infecciones. Las células T citotóxicas CD8+ abandonan a los tejidos linfoides secundarios y circulan hacia los sitios de infección,
donde se enlazan y matan a las células infectadas. Las células T helper CD4+ secretan citocinas que organizan la actividad de otros varios tipos de
células, incluidas las células B, los macrófagos y otras células T. Algunas células T CD4+, particularmente aquellas que ayudan a las células B y aquellas
que se convierten en células T de memoria central, permanecen dentro del tejido linfoide secundario. Otras vuelven a los sitios de infección y
potencian la actividad de los macrófagos y de las células citotóxicas. Unas terceras circulan a otros tejidos para unirse a las primeras líneas de ataque
contra la reinfección.
Mientras que las células T naïve pueden vivir durante meses, las células efectoras tienden a una vida corta y tienen una vida útil que oscila de unos
pocos días a unas pocas semanas. Es típico que las células de memoria vivan más tiempo; algunas extienden sus vidas en un organismo por dividirse a
lo largo de muchos meses, o incluso, años.
Las células T efectoras existen en muchas más variedades de las que originalmente se anticiparon y cada subconjunto juega un papel específico e
importante en la respuesta inmune. La primera distinción de células efectoras reconocida fue, por supuesto, la que existe entre las células T CD8+ y las
células T CD4+. Las células T CD8+ activadas adquieren la capacidad de inducir la muerte de las células blanco y se convierten en linfocitos T “killer” o
“citotóxicos” (CTL, cytotoxic T lymphocytes; también llamadas células T ). Como las células T CD8+ citotóxicas reconocen el péptido unido a MHC clase
contra la reinfección.
Mientras que las células T naïve pueden vivir durante meses, las células efectoras tienden a una vida corta y tienen una vida útil que oscila de unos
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pocos días a unas pocas semanas. Es típico que las células de memoria vivan más tiempo; algunas extienden sus vidas en un organismo por dividirse a
lo largo de muchos meses, o incluso, años.
Las células T efectoras existen en muchas más variedades de las que originalmente se anticiparon y cada subconjunto juega un papel específico e
importante en la respuesta inmune. La primera distinción de células efectoras reconocida fue, por supuesto, la que existe entre las células T CD8+ y las
células T CD4+. Las células T CD8+ activadas adquieren la capacidad de inducir la muerte de las células blanco y se convierten en linfocitos T “killer” o
“citotóxicos” (CTL, cytotoxic T lymphocytes; también llamadas células TC). Como las células T CD8+ citotóxicas reconocen el péptido unido a MHC clase
I, que se expresa en casi todas las células del cuerpo, están perfectamente preparadas para limpiar el cuerpo de las células que han sido infectadas
internamente con el patógeno que causó su activación. Por otro lado, las células T CD4+ activadas o células T cooperadoras (helper) (TH ),
adquieren la capacidad de segregar factores que mejoran la activación y proliferación de otras células. Regulan, en específico, la activación y la
producción de anticuerpos de las células B, potencian la capacidad fagocítica, antimicrobiana, citolítica y de presentación de antígenos de los
macrófagos y son necesarias para el desarrollo de la memoria de las células B y de las células T CD8+.
A medida que los inmunólogos desarrollaron y adoptaron más herramientas para distinguir las proteínas expresadas y secretadas por las células T,
quedó claro que las células T helper CD4+ son particularmente diversas y que se diferencian en varios subtipos diferentes, cada uno de los cuales
secreta un conjunto distintivo de citocinas. Las citocinas secretadas por las células CD4+ TH actúan directamente sobre la misma célula que las produjo
(es decir, de forma autocrina), o indirectamente, al unirse a los receptores de las células cercanas (es decir, de forma paracrina). A continuación, se
describen las particularidades y funciones principales de los subconjuntos de células T helper CD4+ mejor caracterizados. Aunque las células T
citotóxicas CD8+ también secretan citocinas y existen indicios de que las células T CD8+ también pueden diferenciarse en más de un subtipo killer, la
diversidad de las funciones efectoras de las células T CD8+ es claramente más restringida que la de las células TH CD4+. La generación y la actividad de
CTL se describen con más detalle en los capítulos 12 y 13.
Las células T helper pueden dividirse en subconjuntos diferentes y coordinar respuestas tipo 1 y tipo 2
Tim Mosmann, Robert Coffman y colaboradores ganaron una buena reputación con uno de los experimentos más antiguos y precisos que
demostraron la diversidad de las células T helper CD4+. Investigaciones anteriores a la de ellos habían revelado que las células T helper producían una
gran variedad de citocinas. Aunque esto podía significar que cada célula había creado muchas citocinas diferentes, Mosmann y Coffman probaron una
posibilidad diferente: que la población de células CD4+ era en sí misma heterogénea y que estaba formada por distintos subtipos de células T helper
que creaban distintos conjuntos de citocinas.
Específicamente, aislaron clones de células T individuales de la mezcla policlonal de células T CD4+ generadas en el bazo de un ratón inmunizado. En
ese momento la comunidad de científicos inmunólogos no tenía las herramientas para identificar de modo directo a la mayoría de las citocinas. Sin
embargo, Mosmann y Coffman desarrollaron estrategias inteligentes (y muy elaboradas) para definir qué citocinas había generado cada clon. Para
sorpresa de muchos, mostraron que cada clon individual no formaba todas las citocinas y, en cambio, clasificaron a los clones en dos categorías
distintas, que denominaron TH1 y TH2.
Debido a que los subconjuntos TH1 y TH2 se identificaron originalmente a partir de estudios in vitro de linajes de células T clonadas, algunos
investigadores dudaron de que representaran a verdaderas subpoblaciones in vivo. En su lugar, sugirieron que estos subconjuntos podrían
representar diferentes etapas de maduración de un solo linaje. Adicionalmente, la falla inicial para ubicar a cualquiera de los subconjuntos en
humanos llevó a algunos a creer que TH1, TH2 y otros subconjuntos de células T helper CD4+ no estaban presentes en nuestra especie. Investigaciones
posteriores corrigieron estos puntos de vista. En muchos sistemas in vivo, el acople total de las poblaciones de células T con un fenotipo TH1 o TH2
ocurre tardíamente en una respuesta inmune. Por tanto, fue difícil encontrar subconjuntos claros de TH1 y de TH2 en estudios con sujetos humanos
sanos en los que estas células no se habían desarrollado.
Estos experimentos prepararon el escenario para el descubrimiento de que las células T CD4+ naïve pueden adoptar no sólo dos, sino seis o más
destinos distintos de helper, según las señales que reciban durante su activación. A las subpoblaciones TH1 y TH2 se agregaron rápidamente las
subpoblaciones TH17, TFH y TREG, cada una de las cuales produce un perfil de citocinas distinto y regula distintas actividades dentro del cuerpo (figura
de panorama general 10–9). El genotipo, el fenotipo y la función de cada una de estas cinco poblaciones ya están bien descritos y son el enfoque de
esta sección. Sin embargo, otras subpoblaciones helper continúan poniéndose a sí mismas al descubierto. Si estas merecen su propia categoría o son
variantes dentro de los subgrupos principales ya descritos, es algo que aún no está del todo claro. No obstante, dos subpoblaciones T helper +
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, PageCD4
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adicionales, TH9 y TH22, han ganado recientemente prominencia y serán analizadas de manera sucinta.
FIGURA 10–9
Estos experimentos prepararon el escenario para el descubrimiento de que las células T CD4+ naïve pueden adoptarUniversidad del Valle de Mexico
no sólo dos, sino seis o más
destinos distintos de helper, según las señales que reciban durante su activación. A las subpoblaciones TH1 y TH2 seAccess Provided by:
agregaron rápidamente las
subpoblaciones TH17, TFH y TREG, cada una de las cuales produce un perfil de citocinas distinto y regula distintas actividades dentro del cuerpo (figura
de panorama general 10–9). El genotipo, el fenotipo y la función de cada una de estas cinco poblaciones ya están bien descritos y son el enfoque de
esta sección. Sin embargo, otras subpoblaciones helper continúan poniéndose a sí mismas al descubierto. Si estas merecen su propia categoría o son
variantes dentro de los subgrupos principales ya descritos, es algo que aún no está del todo claro. No obstante, dos subpoblaciones T helper CD4+
adicionales, TH9 y TH22, han ganado recientemente prominencia y serán analizadas de manera sucinta.
FIGURA 10–9
DE PANORAMA GENERAL
Diferenciación del subconjunto de células T helper
Esta figura sintetiza la información actual sobre las características distintivas de la diferenciación y la actividad del subconjunto de células T helper. Las
citocinas polarizantes, los reguladores maestros de la transcripción, las citocinas efectoras y las funciones generales en la salud y la enfermedad se
representan para cada uno de los principales subconjuntos helper. No se representa la regulación cruzada ni la posible plasticidad de la
diferenciación entre los subconjuntos; sin embargo, estas dos informaciones se describen en el texto.
En retrospectiva, es probable que se debiera haber anticipado la heterogeneidad de las respuestas helper, porque eso es lo que permite que un
organismo “adapte” una respuesta a un tipo particular de patógeno. El tipo de célula TH efectora en que se convierte una célula T naïve (también
llamada célula TH0) depende en gran medida del tipo de infección que ocurra. Por ejemplo, las infecciones por gusanos (helmintos) estimulan la
diferenciación de las células T CD4+ activadas a células TH2, que ayudan a las células B a producir anticuerpos IgE, que se enlazan al parásito y
provocan la liberación de agentes dañinos desde los granulocitos.
Por otro lado, la infección con un virus o con una bacteria intracelular induce la diferenciación de las células T CD4+ en TH1 helper, que aumentan la
actividad citolítica de los macrófagos y de las células T CD8+, que luego matan a las células infectadas. Las respuestas a los hongos estimulan la
diferenciación de otras respuestas helper en vez de las respuestas a las bacterias extracelulares, y así sucesivamente.
La realidad es, por supuesto, aún más compleja. Las infecciones propician la diferenciación de más de un subtipo de célula helper, y reclutan a otros
subconjuntos de células T e ILC (véanse los capítulos 4 y 13) que, entre ambos, agregan características únicas a la respuesta inmune por superponer
sus funciones. Hoy día los investigadores encuentran útil dividir las respuestas complejas en dos tipos principales (de tipo 1 y de tipo 2). Las
respuestas de tipo 1 son provocadas por infecciones virales y por muchas infecciones bacterianas, y polarizan a las células T CD4+ a los
subconjuntos de ayuda TH1 y TH17, que funcionan con otras células inmunes (incluidas ILC1 e ILC3) para generar respuestas citotóxicas protectoras.
Las respuestas de tipo 2 son activadas por parásitos mayores, entre los que se incluyen gusanos, protozoos y alérgenos. Estos polarizan a las
células T CD4+ hacia los subconjuntos auxiliares TH2 y TH9, que funcionan con otras poblaciones de células inmunitarias (incluidas ILC2) para generar
una respuesta IgE.
Lo que regula la diferenciación de las células T helper en cada subconjunto efector y su participación en las respuestas de tipo 1 o de tipo 2 es una
subconjuntos de células T e ILC (véanse los capítulos 4 y 13) que, entre ambos, agregan características únicas a la respuesta inmune por superponer
sus funciones. Hoy día los investigadores encuentran útil dividir las respuestas complejas en dos tipos principales (de tipo 1 y de tipo 2). Las
respuestas de tipo 1 son provocadas por infecciones virales y por muchas infecciones bacterianas, y polarizan a las células T CD4+ a los
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subconjuntos de ayuda TH1 y TH17, que funcionan con otras células inmunes (incluidas ILC1 e ILC3) para generar respuestas citotóxicas protectoras.
Las respuestas de tipo 2 son activadas por parásitos mayores, entre los que se incluyen gusanos, protozoos y alérgenos. Estos polarizan a las
células T CD4+ hacia los subconjuntos auxiliares TH2 y TH9, que funcionan con otras poblaciones de células inmunitarias (incluidas ILC2) para generar
una respuesta IgE.
Lo que regula la diferenciación de las células T helper en cada subconjunto efector y su participación en las respuestas de tipo 1 o de tipo 2 es una
incógnita que aún se está investigando activamente. En esta sección se describen los fundamentos de nuestra comprensión actual.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de las células T naïve conduce a su diferenciación en células efectoras, que regulan la respuesta al patógeno, y en células T de
memoria, de larga vida, que son responsables de una respuesta más fuerte y más rápida a infecciones futuras por el mismo patógeno.
Aunque es único cada subconjunto efector de células T, estos subconjuntos comparten algunas funciones con otras células, incluidas ILC, con
las que trabajan juntos para articular respuestas que se dividen en dos categorías principales.
Las respuestas de tipo 1, contra los virus y a muchas bacterias, implican la activación de subconjuntos efectores que coordinan las respuestas
citotóxicas.
Las respuestas de tipo 2, contra los gusanos, protozoos y alérgenos, implican la activación de subconjuntos efectores que coordinan las
respuestas IgE y eosinófilas.
La diferenciación de los subgrupos de células T cooperadoras es regulada por citocinas polarizantes
Como hemos visto, la activación de las células T requiere de TCR y del acople del receptor coestimulador, ambos suministrados por una APC activada.
Ahora está claro que el destino funcional de las células T activadas está determinado por las señales que reciben desde las citocinas adicionales
generadas durante la respuesta. Estas citocinas (Señal 3) se conocen como citocinas polarizantes, porque son las responsables de guiar a una
célula T helper hacia uno de sus varios diferentes destinos efectores (figura 10–10).
FIGURA 10–10
Eventos y factores generales que manejan la polarización del subconjunto TH . La interacción del patógeno con los PRR en las células
dendríticas y en otras células inmunes vecinas determina qué citocinas polarizantes se producen y, por tanto, en qué subconjunto T se diferenciará
una célula T naïve. En general, las citocinas polarizantes que surgen de las células dendríticas o de otras células vecinas interactúan con los receptores
de citocinas y generan señales que inducen la transcripción de reguladores únicos de genes maestros. Estos reguladores maestros, a su vez, regulan la
expresión de varios genes, incluidas las citocinas efectoras, que definen la función de cada subconjunto.
dendríticas y en otras células inmunes vecinas determina qué citocinas polarizantes se producen y, por tanto, en qué subconjunto T se diferenciará
una célula T naïve. En general, las citocinas polarizantes que surgen de las células dendríticas o de otras células vecinas interactúan con los receptores
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de citocinas y generan señales que inducen la transcripción de reguladores únicos de genes maestros. Estos reguladores maestros, a su vez, regulan la
expresión de varios genes, incluidas las citocinas efectoras, que definen la función de cada subconjunto.
Por ejemplo, las células T que se activan en presencia de IL-12 e IFN-γ tienden a diferenciarse, o a polarizarse, al linaje TH1, mientras que las células T
que se activan en presencia de IL-4 e IL-6 se polarizan al linaje TH2 (figura 10–11). La figura panorámica 10–9 y el cuadro 10–3 muestran a las
citocinas polarizantes responsables del desarrollo de cada subconjunto de células T CD4+ helper. Estas serán, en breve, analizadas en mayor detalle.
FIGURA 10–11
Inicio por patógenos de las respuestas TH 1 y TH 2 . a) Los patógenos intracelulares activan una cascada de señales que polarizan a las células al
linaje TH1 e inician respuestas de tipo 1 (que también pueden activar a las células TH17). Por ejemplo, los virus interactúan con los PRR (p. ej., TLR3)
que inducen a las células dendríticas a generar IL-12. Esto se une a los receptores en las células T naïve (que también se han involucrado con los
péptidos MHC y los ligandos coestimuladores en DC) y activa una ruta de transducción de señales de citocinas mediadas por STAT4, que induce la
expresión del regulador maestro T-Bet. T-Bet, a su vez, activa la expresión de las citocinas efectoras, incluida IFN-γ, que define las capacidades
funcionales del subconjunto TH1 como una respuesta de tipo 1. b) Los patógenos extracelulares activan cascadas de señales que polarizan a las
células T naïve al linaje TH2 e inician una respuesta de tipo 2. Los gusanos parásitos interactúan con PRR en las células inmunes vecinas (tales como los
mastocitos, los basófilos o las células B del centro germinal), lo que desencadena la liberación de la citocina polarizante IL-4 identificada como TH2.
Esta citocina interactúa con los receptores en las células T que activan a STAT6, que regula la expresión del regulador transcripcional GATA-3. GATA-3,
a su vez, induce la expresión de las citocinas efectoras TH2 y de tipo 2, incluidas IL-4, IL-5 e IL-13.
células T naïve al linaje TH2 e inician una respuesta de tipo 2. Los gusanos parásitos interactúan con PRR en las células inmunes vecinas (tales como los
mastocitos, los basófilos o las células B del centro germinal), lo que desencadena la liberación de la citocina polarizante IL-4 identificada como TH2.
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Esta citocina interactúa con los receptores en las células T que activan a STAT6, que regula la expresión del regulador transcripcional GATA-3. GATA-3,
a su vez, induce la expresión de las citocinas efectoras TH2 y de tipo 2, incluidas IL-4, IL-5 e IL-13.
CUADRO 10–3
Regulación y función de los subtipos T cooperadoras
Citocinas Reguladores génicos Citocinas

Funciones
polarizantes maestros efectoras
T H1 IL-12 T-Bet IFN-γ Mejora la actividad APC.

IFN-γ TNF Mejora la activación de TC.
IL-18 Protege contra patógenos intracelulares.
Está involucrado en la hipersensibilidad de tipo retardado, autoinmunidad.
T H2 IL-4 GATA-3 IL-4 Protege contra los patógenos extracelulares (particularmente las
IL-5 respuestas de IgE).
IL-13 Involucrado en la alergia.
T H9 IL-4 PU.1 IL-9 Protege contra patógenos extracelulares.

TGF-β Participa en la autoinmunidad de la mucosa.
T H17 TGF-β RORγt IL-17A Protege contra las infecciones bacterianas fúngicas y contra las infecciones
IL-6 IL-17F bacterianas extracelulares.
(IL-23) IL-22 Contribuye a la inflamación, a la autoinmunidad.
T H22 IL-6 AHR IL-22 Protege contra patógenos extracelulares.

TNF-α Está involucrado en la enfermedad inflamatoria de la piel.
T REG TGF-β FoxP3 IL-10 Inhibe la inflamación.

IL-2 TGF-β Inhibe respuestas antitumorales.
TF IL-6 Bcl-6 IL-4 Ayuda a las células B en los folículos y en los centros germinales.
IL-21 IL-21
Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la misma APC estimulante, o por células vecinas inmunes innatas y adaptativas que también han
sido activadas por el antígeno. Las citocinas polarizantes que se producen durante una respuesta inmunitaria dependen de qué célula se haya
alertado (DC, macrófagos, células B, células NK, etc.), de qué patógeno la ha alertado, de qué receptores de reconocimiento de patrones se han
estimulado y de su contexto tisular. Por tanto, las interacciones innatas desempeñan un papel crucial en la determinación del resultado de las
respuestas adaptativas, al conformar la información que una célula presentadora de antígeno
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibilitytransmite a las células T naïve (véase figura 4–23).
Debemos recordar del capítulo 4 que las células APC y otras células inmunes innatas son activadas mediante la interacción con patógenos que poseen
IL-21 IL-21
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Las citocinas polarizantes pueden ser generadas por la misma APC estimulante, o por células vecinas inmunes innatas y adaptativas que también han
sido activadas por el antígeno. Las citocinas polarizantes que se producen durante una respuesta inmunitaria dependen de qué célula se haya
alertado (DC, macrófagos, células B, células NK, etc.), de qué patógeno la ha alertado, de qué receptores de reconocimiento de patrones se han
estimulado y de su contexto tisular. Por tanto, las interacciones innatas desempeñan un papel crucial en la determinación del resultado de las
respuestas adaptativas, al conformar la información que una célula presentadora de antígeno transmite a las células T naïve (véase figura 4–23).
Debemos recordar del capítulo 4 que las células APC y otras células inmunes innatas son activadas mediante la interacción con patógenos que poseen
patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, pathogen-associated molecular patterns). Estos PAMP se enlazan a PRR, incluidos —pero no
limitados a— los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Las interacciones PRR activan a las células dendríticas estimulando la regulación
positiva de MHC y a las proteínas coestimuladoras. También determinan el tipo de citocinas que secretan las células dendríticas y otras células
inmunitarias. Estas citocinas polarizantes, a su vez, dictan el destino que adoptará una célula T después de la activación (véase figura panorámica 10–
9).
Por ejemplo, el ARN bicatenario, un producto de muchos virus, se une a los receptores TLR3 en células dendríticas, iniciando así una cascada de
señalización que resulta en la producción de IL-12, que promueve directamente la diferenciación de TH1 y una respuesta de tipo 1. Por otro lado, los
gusanos estimulan PRR en células inmunes innatas, incluidos los mastocitos, que generan IL-4. IL-4 promueve directamente la polarización de las
células T activadas al subconjunto TH2, que coordina una respuesta de tipo 2 y la muerte de los gusanos mediada por IgE (véase figura 10–11). En este
caso, la citocina polarizante principal no está producida por la célula dendrítica activadora, sino que es generada por una célula inmunitaria vecina.
Las interacciones de patógenos que dan lugar a las citocinas polarizantes, que impulsan la diferenciación de las células T cooperadoras, son a
menudo complejas y continúan bajo una activa investigación.
Los adyuvantes, si bien se han utilizado durante décadas para mejorar la eficacia de las vacunas, sólo ahora se ha comprendido que ejercen su
influencia en el sistema inmunitario innato mediante la regulación de la expresión de ligandos coestimuladores y de las citocinas polarizantes por la
vía de APC, eventos que finalmente determinan las consecuencias de activación de las células T. PAMP y las citocinas como IL-12, producidos por las
mismas APC, se consideran adyuvantes naturales. Las micobacterias muertas, que activan claramente a muchos PRR, se han utilizado durante mucho
tiempo como adyuvantes muy potentes para las respuestas inmunitarias en ratones. Muy pocos adyuvantes han sido aprobados para la vacunación
humana, pero dada nuestra nueva y evolutiva comprensión de las moléculas que estimulan a los PRR y de las consecuencias de esa estimulación, los
investigadores esperan que algún día podamos configurar la respuesta efectora a los antígenos de la vacuna variando los adyuvantes —naturales y/o
sintéticos— incluidos en las preparaciones de vacunas (véase capítulo 17).
CONCEPTOS CLAVE
El linaje auxiliar adoptado por una célula T CD4+ naïve está determinado por el conjunto de citocinas que encuentra durante su activación.
Estas se conocen como citocinas polarizantes.
Las citocinas que libera un APC activador se adaptan al tipo de antígeno que encuentran y están determinadas por los receptores de
reconocimiento de patrones (PRR) que activa el antígeno.
En gran medida, los adyuvantes mejoran la efectividad de la vacuna, al inducir a APC a producir ligandos coestimuladores y a polarizar a las
citocinas. En teoría, se pueden ajustar para generar la población efectora de elección.
Cada subconjunto efector de células T cooperadoras posee propiedades únicas
Cada subconjunto de células T cooperadoras se define por una serie de características cuyos detalles pueden abrumar rápidamente a un nuevo (o a
un viejo) estudiante de inmunología. Sin embargo, comprender estos detalles específicos ayuda a aclarar el papel que desempeña cada subconjunto
en la resolución de infecciones y en la causa de las enfermedades. Y tener una rápida referencia de ellos facilita el descifrar la literatura fundamental
que describe los avances. Sin embargo, algunas generalizaciones proporcionan un marco conceptual útil para organizar algunos de estos detalles.
Entonces considere lo siguiente:
Cada uno de los principales subgrupos de células T helper se caracteriza por 1), un conjunto diferenciado de citocinas polarizantes que inducen
la expresión de 2), un regulador génico maestro que regula la expresión de 3), un conjunto de “firmas” de citocinas efectoras, producidas
por la población de células T una vez que están totalmente diferenciadas.
De qué subconjunto de efectores se convierte en miembro una célula auxiliar activada depende de la calidad y la cantidad de señalesPage
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, que su
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célula naïve precursora recibe de la APC en un órgano linfoide secundario; esa actividad, a
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APC encontró en el sitio de la infección.
Entonces considere lo siguiente:
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Cada uno de los principales subgrupos de células T helper se caracteriza por 1), un conjunto diferenciado de citocinas polarizantes que inducen
la expresión de 2), un regulador génico maestro que regula la expresión de 3), un conjunto de “firmas” de citocinas efectoras, producidas
por la población de células T una vez que están totalmente diferenciadas.
De qué subconjunto de efectores se convierte en miembro una célula auxiliar activada depende de la calidad y la cantidad de señales que su
célula naïve precursora recibe de la APC en un órgano linfoide secundario; esa actividad, a su vez, depende de la naturaleza del patógeno que la
APC encontró en el sitio de la infección.
En términos generales, las células TH1 regulan la inmunidad a bacterias y virus intracelulares, las células TH17 regulan la inmunidad a bacterias y
hongos extracelulares, las células TH2 (y quizá TH9) regulan la respuesta a los gusanos y las células TFH regulan la inmunidad humoral (células B).
Es importante reconocer que varios subconjuntos de células T del efector CD4+ pueden tener el potencial de proporcionar ayuda a las células B.
Los subconjuntos TH1 y TH17 por lo general estimulan a las células B para producir anticuerpos que contribuyen a la inmunidad mediada por
células (p. ej., isotipos como IgG2a pueden “armar” células NK para combatir la citotoxicidad; véase capítulo 12). Las células TH2 estimulan a las
células B a producir anticuerpos que median la eliminación de patógenos extracelulares (p. ej., isotipos como IgE, que inducen la liberación de
moléculas que dañan a los parásitos extracelulares). Las células TREG son inhibidoras y desempeñan un papel en la terminación de las respuestas
inmunes saludables y en la inhibición de la autoinmunidad.
Los subconjuntos de células T helper a menudo se “regulan cruzados” entre sí. Es típico que las citocinas que secretan mejoren su propia
diferenciación y expansión, al tiempo que inhiben el acople con otros linajes de células T helper. Esto es particularmente cierto para el par de
subconjuntos TH1 y TH2, así como para el par de subconjuntos TH17 y TREG.
Los linajes de las células T helper pueden no ser fijos; algunos subconjuntos pueden asumir el perfil de secreción de citocinas de otros
subconjuntos, si son expuestas a un conjunto diferente de citocinas, en particular, al inicio del proceso de diferenciación.
La función biológica precisa y los sitios de diferenciación y actividad de cada subconjunto continúan siendo activamente investigados. Mucha
información aún es desconocida.
Comencemos entonces el análisis más profundo de las características de los subconjuntos de células helper centrándonos en los dos primeros
subconjuntos que se identificaron: las células TH1 y TH2. Estas células proporcionan un ejemplo ilustrativo de las características que distinguen a las
células T helper, así como la relación entre los subconjuntos. Seguimos esta sección con resúmenes de lo que se sabe actualmente sobre los
subconjuntos helper caracterizados más recientemente: TH17, TREG, TFH, TH9 y TH22. La figura panorámica 10–9 y el cuadro 10–3 proporcionan útiles
resúmenes de la información presentada aquí, que sondea algunas de las complejidades de los orígenes y las funciones los cuales se actualizan
continuamente en este campo de rápido movimiento.
Diferenciación y función de las células TH 1 y TH 2
Las citocinas polarizantes clave que inducen la diferenciación de las células T naïve en células T helper tipo 1 (TH 1 ) son IL-12, IL-18 e IFN-γ (véanse
la figura de panorama general 10–9 y la figura 10–11). IL-12 es producida por células dendríticas tras un encuentro con patógenos a través de PRR,
incluidos TLR4 y TLR3. La expresión de IL-12 también está regulada al alza, en respuesta a IFN-γ, que es generada por las células T activadas y por las
células NK activadas. IL-18, que también es producida por células dendríticas, promueve la proliferación de células TH1 en desarrollo y aumenta su
propia producción de IFN-γ. Estas citocinas polarizantes desencadenan vías de señalización en las células T naïve que regulan la expresión del
regulador génico maestro T-Bet. Este factor de transcripción maestro induce la expresión de citocinas efectoras con la firma de tipo 1, incluidas IFN-γ y
TNF, y la diferenciación de las células T CD4+ al linaje TH1.
IFN-γ es una citocina efectora de tipo 1 particularmente potente. Activa a los macrófagos, estimula a estas células para aumentar la actividad
microbicida, regula el aumento del nivel de las moléculas de MHC de clase II y, como se mencionó anteriormente, secreta citocinas como IL-12, que
mejoran aún más la diferenciación de TH1. La secreción de IFN-γ también induce el cambio de clase de los anticuerpos en las células B a clases de IgG
(como IgG2a, en ratones), que apoyan la fagocitosis y la fijación del complemento. Finalmente, la secreción de IFN-γ promueve la diferenciación de las
células TC totalmente citotóxicas de los precursores de CD8+, mediante la activación de las células dendríticas que se acoplan a las células TC naïve.
Estos efectos combinados hacen que el subconjunto TH1 sea particularmente adecuado para responder a infecciones virales y a otros patógenos
intracelulares. También contribuye a los efectos patológicos de las células TH1, que también participan en la respuesta de hipersensibilidad de tipo
retardado a la hiedra venenosa (véase capítulo 15).
Así como la diferenciación hacia el subconjunto TH1 es promovida por IL-12 e IFN-γ, la diferenciación de células T naïve en células T cooperadoras
de tipo 2 (TH 2 ) es promovida por una definidora y potente citocina polarizante, IL-4 (véanse figura panorámica 10–9 y figura 10–11). Exponer a las
mejoran aún más la diferenciación de TH1. La secreción de IFN-γ también induce el cambio de clase de los anticuerpos en las células B a clases de IgG
(como IgG2a, en ratones), que apoyan la fagocitosis y la fijación del complemento. Finalmente, la secreción de IFN-γ promueve la diferenciación de las
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células TC totalmente citotóxicas de los precursores de CD8+, mediante la activación de las células dendríticas que se acoplan a las células TC naïve.
Estos efectos combinados hacen que el subconjunto TH1 sea particularmente adecuado para responder a infecciones virales y a otros patógenos
intracelulares. También contribuye a los efectos patológicos de las células TH1, que también participan en la respuesta de hipersensibilidad de tipo
retardado a la hiedra venenosa (véase capítulo 15).
Así como la diferenciación hacia el subconjunto TH1 es promovida por IL-12 e IFN-γ, la diferenciación de células T naïve en células T cooperadoras
de tipo 2 (TH 2 ) es promovida por una definidora y potente citocina polarizante, IL-4 (véanse figura panorámica 10–9 y figura 10–11). Exponer a las
células T naïve helper a IL-4, al comienzo de una respuesta inmune, hace que ellas se diferencien en células TH2; y es interesante que el desarrollo de
TH2 se vea muy favorecido sobre el desarrollo de TH1. Incluso en presencia de IFN-γ e IL-12, las células T naïve se diferenciarán en efectores TH2 si está
presente IL-4. IL-4 estimula una vía de señalización dentro de la célula T que regula el aumento del regulador génico maestro GATA-3, que a su vez
regula la expresión de citocinas específicas de tipo 2, incluidas IL-4, IL-5 e IL-13.
Aun los investigadores trabajan para comprender qué células producen la citocina polarizante IL-4. Varias pueden ser las responsables, en
dependencia del origen y el tipo de infección. Datos recientes sugieren que las células linfoides innatas de tipo 2 (ILC2), son una fuente importante de
IL-4 en la enfermedad linfoide que responde a una infección intestinal de gusanos. Sin embargo, otros estudios sugieren que ILC2 pueden no ser
necesarias. Muchas células innatas, como los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos, las células T γδ y las células T natural killer (NKT, natural killer
T), pueden ser inducidas a producir IL-4 después de la exposición al patógeno, y podrían influir en el desarrollo de las células T helper si hacen su
camino al tejido linfoide secundario. Las células que más habitualmente se encuentran en el tejido linfoide secundario, incluidas las células B del
centro germinal, las células TFH y un subconjunto DC especializado, también pueden producir IL-4, y pueden desempeñar, además, un papel en la
polarización de las células T naïve. Finalmente, las células TH2 son, por sí mismas, una excelente fuente de IL-4 adicional y pueden mejorar los eventos
de polarización de las células T naïve vecinas. Más claridad requerirá de más investigación.
Las citocinas efectoras de tipo 2 producidas por las células TH2 ayudan a eliminar las infecciones parasitarias extracelulares, incluidas las causadas
por gusanos. IL-4, la citocina efectora TH2 definitoria, actúa sobre las células B y los eosinófilos. Induce la diferenciación, la activación y la migración de
eosinófilos, y promueve la activación de las células B y el cambio de clase a IgE. Estos efectos actúan de forma sinérgica porque los eosinófilos
expresan receptores de IgE (FcεR, IgE receptors) que, cuando están entrecruzados, liberan mediadores inflamatorios que son particularmente
efectivos en el ataque a gusanos redondos. Por tanto, el anticuerpo IgE puede formar un puente entre el gusano y el eosinófilo, uniéndose a los
antígenos del gusano, a través de sus regiones variables, y uniéndose a FcεR, a través de su región constante. Los anticuerpos IgE también median las
reacciones alérgicas; el papel de la actividad TH2 en estas respuestas patológicas se describe en el capítulo 15.
También la IL-5 puede inducir el cambio de clase de las células B, a subclases IgG que no activan la ruta del complemento (p. ej., IgG1, en ratones); las
funciones de IL-13 se superponen en gran medida con las funciones IL-4. Finalmente, la propia IL-4 puede suprimir la expansión de las poblaciones de
células TH1.
Regulación cruzada TH 1 y TH 2
Las principales citocinas efectoras producidas por los subconjuntos TH1 y TH2 (IFN-γ e IL-4, respectivamente) no sólo influyen en la respuesta inmune
general, sino que también influyen en el destino y la función de las propias células T helper. Primero, promueven el crecimiento y aumentan la
polarización del subconjunto que las produce; en segundo lugar, inhiben el desarrollo y la actividad del subconjunto opuesto, un efecto conocido
como regulación cruzada (figura 10–12). Por ejemplo, IFN-γ (secretado por el subconjunto TH1) inhibe la proliferación del subconjunto TH2 e IL-4
(secretado por el subconjunto TH2) regula el descenso de la secreción de IL-12 por APC, inhibiendo así la diferenciación de TH1. Además, IL-4 mejora el
desarrollo de las células TH2 al hacer que las células TH sean menos susceptibles a las señales de las citocinas promotoras de TH1 (y viceversa).
FIGURA 10–12
Regulación cruzada de subconjuntos de células T cooperadoras mediante reguladores transcripcionales. GATA-3 y T-Bet regulan
recíprocamente la diferenciación de los linajes TH1 y TH2. IL-12 promueve la expresión del factor de transcripción que define a TH1, T-Bet, que induce
la expresión de las citocinas efectoras TH1, incluida IFN-γ. Al mismo tiempo, T-Bet reprime la expresión del regulador de transcripción maestro que
define a TH2, GATA-3, así como la expresión de las citocinas efectoras IL-4 e IL-5. Recíprocamente, IL-4 promueve la expresión de GATA-3, que regula el
aumento de la síntesis de IL-4 e IL-5 y, al mismo tiempo, reprime la expresión de T-Bet y de la citocina efectora de TH1, IFN-γ.
Regulación cruzada de subconjuntos de células T cooperadoras mediante reguladores transcripcionales. GATA-3 y T-Bet regulan
recíprocamente la diferenciación de los linajes TH1 y TH2. IL-12 promueve la expresión del factor de transcripción que define a TH1, T-Bet, que induce
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la expresión de las citocinas efectoras TH1, incluida IFN-γ. Al mismo tiempo, T-Bet reprime la expresión del regulador de transcripción maestro que
define a TH2, GATA-3, así como la expresión de las citocinas efectoras IL-4 e IL-5. Recíprocamente, IL-4 promueve la expresión de GATA-3, que regula el
aumento de la síntesis de IL-4 e IL-5 y, al mismo tiempo, reprime la expresión de T-Bet y de la citocina efectora de TH1, IFN-γ.
De manera similar, estas citocinas tienen efectos opuestos en células objetivo distintas a las de los subconjuntos TH. En ratones, donde los
subconjuntos TH1 y TH2 se han estudiado más ampliamente, las citocinas tienen distintos efectos sobre el tipo de anticuerpo producido por las células
B. Por ejemplo, el isotipo de anticuerpo IgG2a aumenta la inmunidad mediada por células, al armar a las células NKT, mientras que los isotipos IgG1 e
IgE potencian la inmunidad humoral, por sus actividades sobre los patógenos extracelulares. IFN-γ, secretada por el subconjunto TH1, promueve la
producción de IgG2a por las células B, pero inhibe la producción de IgG1 e IgE. Por otra parte, IL-4, secretada por el subconjunto TH2, promueve la
producción de IgG1 e IgE y suprime la producción de IgG2a. Así, estos efectos sobre la producción de anticuerpos son consistentes con las tendencias
generales de los subconjuntos TH1 y TH2 para promover la inmunidad mediada por células versus la inmunidad humoral, respectivamente.
Alguna vez la IL-10 se consideró una citocina efectora característica para las células TH2. Sin embargo, ahora sabemos que muchos otros tipos de
células y múltiples subconjuntos helper también producen IL-10. IL-10 inhibe la diferenciación de células TH1, aunque no directamente. En su lugar, IL-
10 actúa sobre los monocitos y los macrófagos, interfiriendo en su capacidad para activar al subconjunto TH1, al anular su activación, en específico: 1)
inhibiendo la expresión de las moléculas MHC clase II; 2) suprimiendo la producción de metabolitos bactericidas (p. ej., óxido nítrico) y varios
mediadores inflamatorios (p. ej., IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF y TNF-β), e incluso, 3) induciendo la apoptosis.
Los reguladores maestros T-Bet y GATA-3 también desempeñan un papel importante en la regulación cruzada (véase figura 10–12). En específico, la
producción de IgG1 e IgE y suprime la producción de IgG2a. Así, estos efectos sobre la producción de anticuerpos son consistentes con las tendencias
generales de los subconjuntos TH1 y TH2 para promover la inmunidad mediada por células versus la inmunidad humoral, respectivamente.
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Alguna vez la IL-10 se consideró una citocina efectora característica para las células TH2. Sin embargo, ahora sabemos que muchos otros tipos de
células y múltiples subconjuntos helper también producen IL-10. IL-10 inhibe la diferenciación de células TH1, aunque no directamente. En su lugar, IL-
10 actúa sobre los monocitos y los macrófagos, interfiriendo en su capacidad para activar al subconjunto TH1, al anular su activación, en específico: 1)
inhibiendo la expresión de las moléculas MHC clase II; 2) suprimiendo la producción de metabolitos bactericidas (p. ej., óxido nítrico) y varios
mediadores inflamatorios (p. ej., IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, G-CSF y TNF-β), e incluso, 3) induciendo la apoptosis.
Los reguladores maestros T-Bet y GATA-3 también desempeñan un papel importante en la regulación cruzada (véase figura 10–12). En específico, la
expresión de T-Bet maneja la expresión de los genes necesarios para la diferenciación de las células T en el linaje TH1, y reprime a los genes implicados
en la diferenciación a lo largo de la ruta TH2. La expresión de GATA-3 hace lo contrario, promueve la expresión génica específica de TH2 y reprime a los
genes asociados con la diferenciación de TH1. En consecuencia, las señales de citocinas que inducen uno de estos factores de transcripción, ponen en
movimiento una cadena de eventos que reprime al otro.
Células TH 1 7
El descubrimiento del subconjunto de células T helper tipo 17 (TH 1 7 ) se inspiró en parte en el reconocimiento de que IL-12, una de las citocinas
polarizantes que inducen el desarrollo de TH1, era miembro de una familia más grande de citocinas que compartían la misma subunidad (p40),
incluida IL-23. Al principio, los investigadores asumieron que los defectos en la actividad de las células T helper en ratones knockout para p40 se
debían completamente a una deficiencia de células TH1. Sin embargo, una vez que se entendió que se requería p40 no sólo para IL-12, sino también
para la producción IL-23, los investigadores se dieron rápidamente cuenta de que los ratones knockout p40 tampoco producían un subconjunto de
células T que requerían IL-23. Algunas funciones atribuidas originalmente a las células TH1, inducidas por IL-12, en realidad fueron llevadas a cabo por
una subpoblación de células T inducidas por IL-23, que ahora se conoce como el linaje TH17 debido a su capacidad para secretar IL-17.
Varias citocinas están involucradas en la polarización de las células T naïve al linaje TH17, incluidas TGF-β, IL-6 e IL-23 (véase figura 10–9). Las células
TH17 tienen funciones duales y pueden adoptar ambas funciones: la protectora y la patógena; las mezclas de citocinas que conducen a ambos tipos
aún están siendo esclarecidas. La activación de células T naïve en presencia de TGF-β e IL-6 parece inducir el desarrollo a la forma más protectora de
TH17, que pueden producir IL-10 y patrullar nuestras barreras de tejidos (recuadro 10–3, enfoque clínico y véase capítulo 13). Sin embargo, la
activación en presencia de IL-23 impulsa el desarrollo de una versión más inflamatoria de las células TH17. IL-23 es producida por células dendríticas
en respuesta a antígenos producidos por algunas bacterias y por algunos hongos. IL-23 por sí sola no puede polarizar a las células T naïve al linaje
TH17, más bien aumenta su capacidad para producir citocinas inflamatorias. TH17 inflamatoria es una participante clave en la respuesta protectora
contra los hongos y algunas bacterias en las barreras mucosas (véase capítulo 13). No sólo las células TH17 producen IL-17 (también llamada IL-17A),
también producen IL-17F e IL-22. Al igual que todos nuestros subconjuntos de células T efectoras, pueden, además, salirse del guion y ser una de las
diversas culpables de los trastornos crónicos inflamatorios y autoinmunes, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis y la esclerosis
múltiple.
RECUADRO 10–3
ENFOQUE CLÍNICO: Lo que reveló una enfermedad sobre el papel fisiológico de las células TH 1 7
Los experimentos que revelan el funcionamiento interno de las células inmunitarias normales y sanas ofrecen información invaluable sobre lo que
puede salir mal y lo que sale mal. Sin embargo, a veces necesitamos “experimentos de la naturaleza” —las propias enfermedades— para esclarecer
cómo funciona el sistema inmunológico en los individuos sanos. El síndrome de Job, una enfermedad rara en la que los pacientes sufren defectos
en los huesos, los dientes y la función inmunológica, ayudó a resolver el misterio de la función fisiológica de las células TH17.
Aquellas personas con síndrome de Job sufren de infecciones recurrentes, típicamente de los pulmones y la piel. Los abscesos dolorosos son a
menudo una característica de la enfermedad y las pruebas soportadas por sus pacientes explican su nombre, que proviene de la historia bíblica de
un hombre, Job, que es sometido a terribles dificultades como pruebas de su fe. Otro rasgo cardinal de la enfermedad, los niveles elevados de IgE
en el suero, es la base de su nombre más formal, síndrome híper-IgE (HIES, hyper-IgE syndrome). HIES se presenta en dos formas principales. El
síndrome de Job, la forma más común, también es conocida como de tipo 1 o autosómica dominante (AD)-HIES. Los pacientes con HIES de tipo 2,
que no analizaremos aquí, no tienen problemas con el desarrollo óseo ni con el dental.
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, Page, que
Originalmente, la abundancia de IgE sugirió a los investigadores que estaban al tanto de los papeles de los subconjuntos de células T helper 34 / 54
los síntomas de HIES de tipo 1 podían ser causados por un desequilibrio entre las respuestas de las células T helper. El trabajo inicial no reveló una
diferencia en las actividades de TH1 y TH2, pero a medida que se reveló la diversidad de subconjuntos T helper, los investigadores buscaron otros
Aquellas personas con síndrome de Job sufren de infecciones recurrentes, típicamente de los pulmones y la piel. Los abscesos dolorosos son a
menudo una característica de la enfermedad y las pruebas soportadas por sus pacientes explican su nombre, que proviene de la historia bíblica de
un hombre, Job, que es sometido a terribles dificultades como pruebas de su fe. Otro rasgo cardinal de la enfermedad, los niveles elevados de IgE
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en el suero, es la base de su nombre más formal, síndrome híper-IgE (HIES, hyper-IgE syndrome). HIES se presenta en dos formas principales. El
síndrome de Job, la forma más común, también es conocida como de tipo 1 o autosómica dominante (AD)-HIES. Los pacientes con HIES de tipo 2,
que no analizaremos aquí, no tienen problemas con el desarrollo óseo ni con el dental.
Originalmente, la abundancia de IgE sugirió a los investigadores que estaban al tanto de los papeles de los subconjuntos de células T helper, que
los síntomas de HIES de tipo 1 podían ser causados por un desequilibrio entre las respuestas de las células T helper. El trabajo inicial no reveló una
diferencia en las actividades de TH1 y TH2, pero a medida que se reveló la diversidad de subconjuntos T helper, los investigadores buscaron otros
subconjuntos. Varios grupos de Japón y Estados Unidos descubrieron, de forma independiente, que los linfocitos de pacientes con HIES no podían
responder a las citocinas seleccionadas, incluidas IL-6, IL-10 e IL-23. Un análisis de los genes que podrían explicar este fallo de señalización reveló
una mutación negativa dominante en STAT3, un factor de transcripción activado por múltiples receptores de citocinas.
La ausencia de señalización a través de estas citocinas sugirió un problema específico con la polarización al subconjunto TH17 auxiliar. De hecho,
las células TH17 circulantes estaban ausentes en pacientes con HIES con mutaciones STAT3. Los investigadores probaron directamente su hipótesis
de que esta ausencia se debía a una falla de las células T CD4+ que no podían polarizarse normalmente. En específico, extrajeron células T de la
sangre y las expusieron a condiciones que normalmente las polarizarían al linaje TH17: la estimulación del receptor de células T (Señal 1) en
presencia de señales coestimuladoras (CD28; Señal 2) y citocinas que, se sabe, conducen a la diferenciación TH17 humana (IL-6, TGF-β, e IL-23;
Señal 3) (figura 1a). Tiñeron las células para la expresión intracelular de la citocina característica de TH17, IL-17, y realizaron una citometría de flujo
(Figura 1b; también véase capítulo 20). Aunque las células T CD4+ de los pacientes con HIES pudieron desarrollarse en otros linajes helper (y, como
puede verse en las gráficas de contorno de la citometría de flujo, también fueron capaces de producir IFN-γ, lo que indica que podrían convertirse
en células TH1), no se pudo inducir a que secretaran IL-17. En específico, mientras que 18.3% de las células T de pacientes sanos sometidos a estas
afecciones se tiñeron con anticuerpos contra la IL-17, 0.05% (en esencia, ninguna) de las células T de pacientes con HIES se tiñeron con los mismos
anticuerpos.
Estas sorprendentes observaciones sugieren que las infecciones recurrentes que experimentan los pacientes con HIES se deben, al menos en parte,
a la ausencia de células TH17. Recíprocamente, indican que las células TH17 desempeñan un papel importante en el control del tipo de infección que
afecta a estos pacientes, incluidas las infecciones cutáneas por Staphylococcus aureus y la neumonía. El papel crucial de la TH17 en el control de
infecciones bacterianas y fúngicas en las superficies epiteliales ya ha sido confirmado.
Ahora sabemos que STAT3 participa en la generación de otros subgrupos de linfocitos, incluidas las células TFH, las células T de memoria B y CD8+.
Las alteraciones en estas funciones celulares ayudan a explicar algunas de las otras características de la enfermedad de Job, como el aumento de la
susceptibilidad a la infección viral. Irónicamente, la causa precisa de la producción aberrante de IgE asociada a esta condición todavía se esté
debatiendo. Trabajos recientes sugieren que está relacionado con déficits en la señalización de IL-21, que también depende de STAT3. Las
investigaciones apuntan específicamente a la posibilidad de que STAT3 inhiba el cambio de clase de células B a IgE; sin embargo, aún no existe una
decisión definitiva sobre esta característica distintiva de la enfermedad de Job.
REFERENCIAS
Milner JD et al. Impaired TH17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature. 2008;452:773. Kane A, Lau A,
Brink R, Tangye SG, Deenick EK. B-cell-specific STAT3 deficiency: insight into the molecular basis of autosomal-dominant hyper-IgE syndrome.
Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2016;138:1455.
FIGURA 1
Las células T CD4+ de pacientes con síndrome de híper-IgE no se diferencian a células TH 17. a) Condiciones utilizadas para polarizar las
células T CD4+ al linaje TH17 in vitro. La capacidad de las células para producir IL-17 (una característica de las células TH17) o IFN-γ (una propiedad de
las células TH1, no TH17), después de que se polarizaron, se evaluó mediante tinción para citocinas intracelulares. b) Análisis por citometría de flujo de
la tinción intracelular. Los recuadros delineados en rojo indican el cuadrante donde aparecerían las células IL-17+ (TH17). (parte b) reimpresa con
autorización de Macmillan Publishers Ltd, tomada de Milner JD, et al. Diferienciación celular dispar T(H)17 en sujetos con síndrome de híper Ig-E
autosómico dominante. Nature. 2008 April 10;452(7188):773–6. Fig. 2. Autorización acordada a través de Copyright Clearance Center, Inc.
las células TH1, no TH17), después de que se polarizaron, se evaluó mediante tinción para citocinas intracelulares. b) Análisis por citometría de flujo de
la tinción intracelular. Los recuadros delineados en rojo indican el cuadrante donde aparecerían las células IL-17+ (TH17). (parte b) reimpresa con
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autorización de Macmillan Publishers Ltd, tomada de Milner JD, et al. Diferienciación celular dispar T(H)17 en sujetos con síndrome de híper Ig-E
autosómico dominante. Nature. 2008 April 10;452(7188):773–6. Fig. 2. Autorización acordada a través de Copyright Clearance Center, Inc.
La diferenciación de las células TH17 es controlada por el regulador transcripcional maestro, RORγt, un receptor esteroide huérfano. Los ratones
génicamente inactivados para RORγt son menos susceptibles a las enfermedades autoinmunes, incluida la encefalitis autoinmune experimental (EAE,
experimental autoimmune encephalitis; un modelo de esclerosis múltiple en ratones), en gran parte debido a la reducción de las células TH17
patógenas.
A causa del potencial patógeno de las células TH17 inflamatorias, muchos investigadores están interesados en identificar métodos para inactivarlas.
Los inhibidores de IL-23 ya se encuentran en ensayos clínicos. El Dectin-1, un PRR que se enlaza a antígenos fúngicos y desencadena la producción de
IL-23 por parte de las células TH17, también puede ser un objetivo promisorio para un nuevo fármaco.
Células TR E G periféricas
Otro importante subconjunto de células T CD4+ regula negativamente las respuestas de las células T y desempeña un papel de importancia crucial en
la tolerancia periférica, al limitar la actividad de las células T autoinmunes. Este subconjunto de células T, llamado células periféricas TR E G (pTR E G,
peripheral TREG; anteriormente conocido como células inducidas TREG [iTREG]), tiene una función similar a la de las células del timo TREG (tTREG,
thymic TREG cells; anteriormente conocidas como células naturales TREG [nTREG]) que diferencian a este linaje en el timo (véase capítulo 8). Sin
embargo, las células TREG periféricas surgen de las células T naïve, que se activan en el tejido linfoide secundario en presencia de las TGF-β (véase
figura 10–9). El ácido retinoico (RA, retinoic acid) del metabolito de la vitamina A también contribuye a la polarización TREG.
La TGF-β desencadena una cascada de señalización que regula el aumento de la expresión de FoxP3, el regulador transcripcional maestro
responsable del acople pTREG. Las células pTREG secretan a las citocinas efectoras IL-10 y TGF-β, que regulan la inflamación a través de sus efectos
inhibidores en la APC y también pueden ejercer su función supresora al interactuar directamente con las células T. El agotamiento de las células pTREG,
en animales por lo demás sanos, conduce a múltiples brotes autoinmunes, lo que revela que incluso los organismos sanos están continuamente
repeliendo las respuestas autoinmunes. Una reducción en las células pTREG además aumenta la susceptibilidad de las mujeres a la preeclampsia, una
complicación del embarazo que se cree debida a una autorrespuesta inmune que perjudica el flujo sanguíneo en la placenta. El recuadro 10–4 de
Avances describe los descubrimientos que revelaron la importancia de este subconjunto de células TREG para mantener la tolerancia de la madre a su
feto en desarrollo.
RECUADRO 10–4
AVANCES: Tolerancia para dos: genes saltarines, TR E G y la evolución de la tolerancia inmune durante el embarazo
Nosotros, como muchos mamíferos, enfrentamos un grave problema inmunológico. Llevamos nuestros embriones internamente y los alimentamos
a través de una placenta, que proporciona a los bebés acceso a la sangre materna, y también expone a la mamá y al bebé a los antígenos del otro
Avances describe los descubrimientos que revelaron la importancia de este subconjunto de células TREG para mantener la tolerancia de la madre a su
feto en desarrollo.
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RECUADRO 10–4
AVANCES: Tolerancia para dos: genes saltarines, TR E G y la evolución de la tolerancia inmune durante el embarazo
Nosotros, como muchos mamíferos, enfrentamos un grave problema inmunológico. Llevamos nuestros embriones internamente y los alimentamos
a través de una placenta, que proporciona a los bebés acceso a la sangre materna, y también expone a la mamá y al bebé a los antígenos del otro
(figura 1). Los embriones expresan antígenos paternos, muchos de los cuales, desde el punto de vista de la madre, son extraños y pueden activar
una respuesta inmune que podría rechazar al feto en desarrollo, de la misma forma que rechazamos a los órganos trasplantados no compatibles.
De hecho, los fetos se pueden considerar un aloinjerto o, más exactamente, un “semi-aloinjerto”. Pero no se rechazan.
¿Cómo evitan las madres rechazar a sus bebés? Ya en la década de 1950 uno de los fundadores de la inmunología, Peter Medawar, reconoció el
problema y planteó varias explicaciones posibles. ¿Quizás el útero era un sitio inmunológicamente privilegiado y no permitía el contacto celular
entre la madre y el feto? ¿Quizás el feto era demasiado inmaduro para producir un antígeno capaz de inducir respuestas inmunes?
La mayoría de estas primeras especulaciones resultaron erróneas. Se necesitaron décadas de investigación de las células y las moléculas del
sistema inmunológico para que se revelara el mecanismo detrás de la tolerancia materna al feto. No sorprende que en nosotros hayan
evolucionado varias estrategias para proteger a la madre y al feto. Algunas fueron previstas, por ejemplo, la expresión materna y fetal de la
indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase) suprime las respuestas de las células T. Sin embargo, algunas estrategias fueron
totalmente imprevistas, por ejemplo, las células placentarias expresan una forma única de molécula MHC, la HLA-G, que tiene un efecto inhibidor
inesperadamente amplio en las células citotóxicas maternas NK y CD8+. (Para una revisión reciente sobre el papel de HLA-G en la tolerancia inmune
materno/fetal, consúltese Ferreira, et al. Trends in Immunology. 2017;38:272.)
Cuando se descubrieron en la década de 1990 las células T CD4+ reguladoras, parecían las candidatas ideales que jugaban un papel en la tolerancia
materno-fetal. Las células TREG tienen el potencial de ser antígenos específicos, no sólo inmunosupresoras en general, y ellas podrían viajar a sitios
de inflamación potencial. También tienen la capacidad de convertirse en células de memoria y la capacidad de mejorar la seguridad de futuros
embarazos.
Estudios realizados en la última década confirmaron esta sospecha. De hecho, las TREG maternas se activan tan pronto como se implanta el nuevo
embrión, un evento que establece la placenta y expone a la madre a aloantígenos paternos (véase figura 1). Ellas son también reclutadas hacia el
útero por las quimiocinas y por las hormonas propias del embarazo. Su importancia es destacada por las observaciones, en ratones y en mujeres,
de que la reducción de la cantidad de TREG incrementa el riesgo de preeclampsia, una complicación proinflamatoria y, posiblemente, autoinmune,
del embarazo, que puede dañar tanto al feto como a la madre.
Debemos recordar que las células T reguladoras son generadas de dos maneras: las TREG del timo, o tTREG, se producen a medida que las células T
se desarrollan dentro del timo a partir de timocitos inmaduros, en respuesta a las interacciones de muy alta afinidad con el autoantígeno (figura
2); las TREG periféricas, o pTREG, se generan a partir de células naïve que han abandonado el timo y se activan en presencia de citocinas polarizantes,
incluida la TGF-β.
¿Qué población reguladora de células T ayuda a mantener la tolerancia materna y por esta razón resulta importante? El trabajo fascinante del
laboratorio de Rudensky sugiere la respuesta. El equipo de Rudensky estaba interesado en comprender qué controlaba la expresión de FoxP3, el
regulador genético de las TREG.
Cuando compararon las secuencias de potenciadores entre especies, hicieron un descubrimiento inesperado: El potenciador FoxP3 de los
mamíferos placentarios (euterios) incluía una “pieza” que no estaba presente en el potenciador FoxP3 de los marsupiales, mamíferos cuyos
embriones se desarrollan externamente, en bolsas (como los canguros y las zarigüeyas). En términos evolutivos, esta secuencia extra parecía haber
aparecido repentinamente. Cuando observaron de cerca la función de esta pieza, demostraron que era el único responsable del desarrollo de las
TREG periféricas. ¿Cómo este cambio relativamente simple en la secuencia tuvo un efecto tan espectacular? La respuesta hace que el estudio de este
capítulo ¡valga la pena!, y de una manera muy satisfactoria. La adición de esta secuencia hizo que el gen FoxP3 en células T naïve fuera sensible a la
citocina polarizadora TGF-β. En específico, proporcionó un punto para que el factor de transcripción Smad, justo después de la señalización del
receptor TGF-β, pudiera enlazarse e inducir la expresión de FoxP3 (figura 2). Los genes marsupiales FoxP3 no responden a las TGF, y es posible que
ni siquiera generen TREG periféricos.
¿De dónde viene esta pieza? Al igual que los genes RAG (véase recuadro 6–3, Evolución), esta pieza puede haber “saltado” a la región potenciadora
como un elemento transponible. Aunque no fue necesariamente un gran salto sugerir que los TREG desempeñaron un papel en la tolerancia
materno-fetal, es justo decir que pocos anticiparon el pequeño salto que les permitiría tener un impacto en la evolución de los animales
placentarios.
REG
capítulo ¡valga la pena!, y de una manera muy satisfactoria. La adición de esta secuencia hizo que el gen FoxP3 en células T naïve fuera sensible a la
citocina polarizadora TGF-β. En específico, proporcionó un punto para que el factor de transcripción Smad, justo después de la señalización del
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receptor TGF-β, pudiera enlazarse e inducir la expresión de FoxP3 (figura 2). Los genes marsupiales FoxP3 no responden a las TGF, y es posible que
ni siquiera generen TREG periféricos.
¿De dónde viene esta pieza? Al igual que los genes RAG (véase recuadro 6–3, Evolución), esta pieza puede haber “saltado” a la región potenciadora
como un elemento transponible. Aunque no fue necesariamente un gran salto sugerir que los TREG desempeñaron un papel en la tolerancia
materno-fetal, es justo decir que pocos anticiparon el pequeño salto que les permitiría tener un impacto en la evolución de los animales
placentarios.
REFERENCIAS
Ferreira LMR, Meissner TB, Tilburgs T y Strominger JL. HLA-G: at the interface of maternal-fetal tolerance. Trends in Immunology. 2017;38:272.
Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates
maternal fetal conflict. Cell. 2012;150:29. Tower C, Crocker I, Chirico D, Baker P, Bruce I. SLEypregnancy: the potential role for regulatory T cells.
Nature Reviews Rheumatology. 2011;7 :124.
FIGURA 1
La anatomía y la biología celular de la placenta humana. Se muestra la estructura general de la placenta humana, donde el suministro de
sangre materna (arterias uterinas en espiral) y el revestimiento materno uterino (decidua) están en contacto íntimo con el suministro de sangre fetal y
con los antígenos fetales. Los antígenos fetales en la superficie de las células placentarias (trofoblastos) y/o generados a partir de residuos celulares,
son procesados y presentados por APC maternas, que activan a las células T CD8+ y a las células T CD4+. TGF-β, que puede ser producida en el entorno
placentario tanto por las células maternas como por las fetales, polariza a las células T CD4+ al linaje TREG.
FIGURA 2
Diferencias genéticas entre el potenciador FoxP3 en animales placentarios (euterios) y en animales no placentarios. Este
potenciador, en animales placentarios (izquierda) incluye una secuencia que proviene de un retrotransposón. Esta secuencia enlaza al factor de
transcripción Smad, asociado a TGF-β, que regula la expresión de FoxP3 en células T naïve. Mientras que tanto los animales placentarios como los no
placentarios pueden generar células FoxP3+ TREG en el timo, sólo los animales placentarios pueden generar células periféricas, FoxP3+ TREG en
respuesta a TGF-β.
Regulación cruzada de TH 17 y TR E G
Las células TREG y TH17 se regulan entre sí de la misma forma como lo hacen las células TH1 y TH2 se regulan recíprocamente. TGF-β cumple Page
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función en la diferenciación de las células TREG y TH17: sola, induce un programa que lleva a las células al destino TREG. Sin embargo, cuando es
acompañada por IL-6, TGF-β induce la diferenciación de TH17. ¿Cómo es esto posible? TGF-β parece regular la expresión de dos reguladores maestros,
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Regulación cruzada de TH 17 y TR E G
Las células TREG y TH17 se regulan entre sí de la misma forma como lo hacen las células TH1 y TH2 se regulan recíprocamente. TGF-β cumple una
función en la diferenciación de las células TREG y TH17: sola, induce un programa que lleva a las células al destino TREG. Sin embargo, cuando es
acompañada por IL-6, TGF-β induce la diferenciación de TH17. ¿Cómo es esto posible? TGF-β parece regular la expresión de dos reguladores maestros,
FoxP3 y RORγt, que controlan la diferenciación de TREG y TH17, respectivamente. En combinación con las señales generadas por IL-6, TGF-β en realidad
inhibe la expresión de las células FoxP3 y permite que RORγt domine e induzca el desarrollo de TH17. Otras variables también juegan un papel,
incluidas la presencia de IL-21 e IL-23, que favorecen la diferenciación de células TH17. Los altos niveles de TGF-β y la disponibilidad de ácido retinoico
favorecen la diferenciación de las células TREG.
La regulación cruzada de las poblaciones de células antinflamatorias e inflamatorias es sumamente adaptativa, particularmente en los tejidos de
barrera. Las poblaciones de TH17 y pTREG antinflamatorias dominan los tejidos de barrera de los animales sanos, donde las células innatas generan
citocinas y metabolitos inmunosupresores (como TGF-β y RA). La activación de las células presentadoras de antígenos mediante patógenos invasores
induce la liberación de una variedad de citocinas inflamatorias, que desvían el desarrollo de las células de pTREG y TH17 antinflamatorias hacia células
TH17 proinflamatorias, de manera que se pueda organizar una defensa adecuada.
Células TFH
Las células T cooperadoras foliculares (TFH, T follicular helper cells) se han establecido firmemente como un subconjunto de células T
helper distintas. Mientras que las células TH2 enfocan su ayuda en la respuesta a los gusanos y aumentan la producción de IgE, las células TFH
proporcionan ayuda relacionada con una amplia gama de células B y mejoran el cambio a una variedad de clases de anticuerpos. Se requieren células
TFH para la formación de centros germinales y para proporcionar las señales que manejan la maduración de afinidad de las células B.
Las citocinas que polarizan a las células T activadas hacia el linaje de TFH incluyen a IL-6 e IL-21, ambas producidas por una variedad de células
activadas presentadoras de antígenos. Junto con las señales producidas por TCR y por las moléculas coestimuladoras, estas citocinas inducen la
expresión de Bcl-6, un represor que es el principal regulador transcripcional de las células TFH (véase figura 10–9). La regulación cruzada es también
una característica de la función TFH: la expresión de Bcl-6 inhibe la expresión de los T-Bet, GATA-3 y RORγt, por lo que también inhibe la diferenciación
de TH1, TH2 y TH17, respectivamente, mientras induce la polarización de TFH. Por otro lado, la producción de IL-2 inhibe la diferenciación al linaje TFH.
Aunque tanto las células TFH como TH2 secretan IL-4, las células TFH se caracterizan mejor por su secreción de IL-21, lo que contribuye a la
diferenciación de las células B. También expresan altos niveles de CD40L, que es requerido para ayudar a las células B relacionadas (figura 10–13).
Las células TFH también son caracterizadas de forma única por la expresión de CXCR5, el receptor de quimiocinas que las atrae al folículo de las células
B, donde pueden ayudar a establecer centros germinales.
FIGURA 10–13
Ejemplos de cómo las células T TFH y TH 1 proporcionan auxilio en la respuesta inmune. a) Las células TFH interactúan directamente con las
células B y generan citocinas efectoras, como IL-21 e IL-4, que inducen la proliferación y la diferenciación de las células B en células plasmáticas
productoras de anticuerpos. b) Las células TH1 brindan ayuda indirecta a las células T CD8+, al interactuar con las células presentadoras de antígeno y
producir citocinas efectoras como IFN-γ, que autorizan a la célula presentadora de antígeno a finalizar la diferenciación de las células T CD8+ en
células T citotóxicas. Las células TH1 también producen IL-2, lo que mejora la proliferación de células T CD8+.
productoras de anticuerpos. b) Las células TH1 brindan ayuda indirecta a las células T CD8+, al interactuar con las células presentadoras de antígeno y
producir citocinas efectoras como IFN-γ, que autorizan a la célula presentadora de antígeno a finalizar la diferenciación de las células T CD8+ en
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células T citotóxicas. Las células TH1 también producen IL-2, lo que mejora la proliferación de células T CD8+.
Resulta interesante que CD28 no es la única molécula coestimuladora involucrada en la activación de células T naïve destinadas a diferenciarse al
linaje TFH. ICOS (presentada anteriormente) juega un papel adicional y único. CD28 parece desempeñar el papel clave en los eventos de activación
temprana que resultan en una regulación del aumento de Bcl-6. ICOS coopera con TCR más adelante, en el programa de desarrollo, y estabiliza el
acople de la célula con el linaje TFH. En específico, ICOS parece contribuir con señales que alivian la represión de genes específicos de TFH, incluido
CXCR5. En su ausencia, las células TFH abandonan el centro germinal y pierden sus funciones con la firma TFH.
Células TH 9
Aunque una vez se pensó que las células TH2 eran la fuente tanto de IL-4 como de IL-9, los investigadores descubrieron que estas citocinas se originan
a partir de distintos subconjuntos de células T helper. Las células helper que producen IL-9 ahora se conocen como células T cooperadoras de
tipo 9 (TH 9, T helper type 9 cells). Las citocinas que polarizan a las células T naïve al linaje TH9 incluyen a IL-2 y a la combinación de TGF-β e IL-4.
(IL-1 también desempeña un papel en la mejora de la polarización.) Estas citocinas inducen la expresión de los reguladores de transcripción IRF4 y
PU.1, que son ambos responsables de impulsar la diferenciación de TH9. IL-9 desempeña un papel en la expulsión de gusanos y contribuye a algunas
respuestas antitumorales. También está involucrada en una variedad de respuestas alérgicas, asmáticas y autoinmunes, y puede ser un objetivo
prometedor para la terapia.
Otros subconjuntos de células T cooperadoras
Otro subconjunto de células T helper que puede convertirse en un miembro definitivo de la familia de células T helper es el subconjunto de células T
cooperadoras tipo 22 (TH 22, helper type 22 cell). Como su nombre lo indica, la citocina efectora distintiva de este subconjunto es IL-22. La IL-22
también puede ser producida por otros subconjuntos de células T, incluido TH17. Sin embargo, las células TH22 parecen bastante distintas de las
células TH17 y no expresan RORγt ni producen IL-17. Además de IL-22, secretan IL-13 y expresan receptores de referencia para la piel, donde se enlazan
a las células que protegen el epitelio. ¿Qué polariza a las células T naïve hacia el subconjunto TH22? TNF, IL-6 e IL-23 parecen actuar en concierto para
inducir la regulación en aumento del receptor de aril hidrocarbono (AHR, aryl hydrocarbon receptor), que puede ser el regulador transcripcional
maestro para las células TH22. Todavía no está clara la función de las células TH22 en animales sanos; sin embargo, contribuyen a la inflamación
asociada con múltiples trastornos autoinmunes.
Las investigaciones en curso pueden llevar a identificar aún más subconjuntos de células T cooperadoras. En la actualidad sigue siendo un desafío
distinguir nuevos linajes auténticos a partir de variantes funcionales o de desarrollo de los subconjuntos ya definidos. Como se ha visto
anteriormente, algunas citocinas efectoras son secretadas por más de un subconjunto, y algunas citocinas contribuyen a la polarización de más de un
linaje. Se adiciona a este problema, la conciencia creciente de que la relación entre los subconjuntos se adapta a las condiciones y el hecho de que la
identidad de una célula puede no ser estable (como veremos en breve). Nuestra comprensión de la relación de desarrollo entre los subtipos de
a las células que protegen el epitelio. ¿Qué polariza a las células T naïve hacia el subconjunto TH22? TNF, IL-6 e IL-23 parecen actuar en concierto para
inducir la regulación en aumento del receptor de aril hidrocarbono (AHR, aryl hydrocarbon receptor), que puede serUniversidad del Valle de Mexico
el regulador transcripcional
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maestro para las células TH22. Todavía no está clara la función de las células TH22 en animales sanos; sin embargo, contribuyen a la inflamación
asociada con múltiples trastornos autoinmunes.
Las investigaciones en curso pueden llevar a identificar aún más subconjuntos de células T cooperadoras. En la actualidad sigue siendo un desafío
distinguir nuevos linajes auténticos a partir de variantes funcionales o de desarrollo de los subconjuntos ya definidos. Como se ha visto
anteriormente, algunas citocinas efectoras son secretadas por más de un subconjunto, y algunas citocinas contribuyen a la polarización de más de un
linaje. Se adiciona a este problema, la conciencia creciente de que la relación entre los subconjuntos se adapta a las condiciones y el hecho de que la
identidad de una célula puede no ser estable (como veremos en breve). Nuestra comprensión de la relación de desarrollo entre los subtipos de
efectores continuará evolucionando en la medida en que nuevas tecnologías nos permitan acceder in vivo a más información.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T CD4+ se diferencian en al menos 6 subpoblaciones principales de células efectoras: células TH1, TH2, TH9, TH17, pTREG y TFH. Cada
subpoblación se caracteriza por 1) un conjunto único de citocinas polarizantes que inician la diferenciación, 2) un regulador transcripcional
maestro único, que regula la producción de genes específicos de células helper y 3) un conjunto diferenciado de citocinas efectoras que ellas
secretan para regular la respuesta inmune.
Las células CD4+ TH1 regulan la respuesta a los patógenos intracelulares, incluidos los virus. Las células TH17 regulan las respuestas a los
hongos y a las bacterias extracelulares, especialmente en nuestros órganos de barrera. Las células TFH son responsables de ayudar a las
células B durante la maduración de la afinidad en los centros germinales. Las células TH2 y TH9 regulan nuestra respuesta a los gusanos
(helmintos). Las células TREG periféricas inhiben las respuestas de las células T y ayudan a sofocar la autoinmunidad.
Las células T cooperadoras no se pueden comprometer de forma irrevocable con un linaje
Como se indicó anteriormente, hoy día las investigaciones sugieren que la relación entre las subpoblaciones de células TH puede ser más adaptativa (o
plástica) de lo que antes se sospechaba. Al menos en las primeras etapas de la diferenciación, las células helper pueden ser capaces de cambiar su
acople y de producir la firma de citocina de otro subconjunto. Por ejemplo, cuando se exponen a IL-12, las células TH2 jóvenes pueden ser inducidas a
expresar la firma de citocina característica IFN-γ de las células TH1. Las células TH1 jóvenes también pueden ser inducidas, bajo las condiciones de
polarización TH2, a expresar la firma IL-4, característica de la citocina TH2.
Resulta interesante que una vez que se comprometen con su linaje, las células TH1 y TH2 parecen ser bastante inflexibles y no pueden adoptar las
características de TH17 o pTREG. Por otra parte, las células TH17 y pTREG son más versátiles y parecen poder adoptar los perfiles de expresión de
citocinas de otros subconjuntos, incluidos TH1 y TH2. El subconjunto TH17 puede ser el linaje más inestable o “plástico”, y puede ser inducido a
expresar citocinas tipo 1 (IFN-γ) y tipo 2 (IL-4), en dependencia de la información ambiental. Algunas células pTREG también pueden ser inducidas a
expresar IFN-γ y algunas pueden redirigirse hacia un fenotipo TH17 si se exponen a IL-6 y a TGF-β. Las células TFH parecen perder su identidad de
subconjunto después de que ha concluido una respuesta de células B. Estos son sólo algunos ejemplos de plasticidad observados, lo que se suma a la
complejidad de determinar la independencia de linajes específicos de células cooperadoras.
CONCEPTOS CLAVE
La adopción de un linaje de células T cooperadoras no siempre es un compromiso de por vida.
Varios subconjuntos de células T cooperadoras, incluidos los linajes TH17 y pTREG, tienen la capacidad de diferenciarse en otros subconjuntos
helper. Los linajes TH1 y TH2 pueden ser más estables.
Los subconjuntos de células T cooperadoras desempeñan papeles cruciales en la salud inmune y en la

enfermedad
La diferenciación de las células T cooperadoras suele iniciarse en el tejido linfoide secundario, pero también puede completarse en el sitio de la
infección, donde estas células efectoras son más necesarias. ¿De qué forma las células T cooperadoras
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que proporcionan ayuda a las células B interactúan directamente con las células B, brindándoles lo que se conoce como ayuda recíproca (véanse
figura 10–13 y capítulo 11). Esta interacción es similar a la interacción entre una célula T naïve y su APC activadora, y también implica la formación de
helper. Los linajes TH1 y TH2 pueden ser más estables.
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Los subconjuntos de células T cooperadoras desempeñan papeles cruciales en la salud inmune y en la

enfermedad
La diferenciación de las células T cooperadoras suele iniciarse en el tejido linfoide secundario, pero también puede completarse en el sitio de la
infección, donde estas células efectoras son más necesarias. ¿De qué forma las células T cooperadoras realmente proporcionan ayuda? Las células T
que proporcionan ayuda a las células B interactúan directamente con las células B, brindándoles lo que se conoce como ayuda recíproca (véanse
figura 10–13 y capítulo 11). Esta interacción es similar a la interacción entre una célula T naïve y su APC activadora, y también implica la formación de
una sinapsis inmune.
Una célula T helper, a menudo una célula TFH, primero reconoce a los complejos MHC peptídicos que han sido procesados por la célula B, y al mismo
tiempo se engancha con ligandos coestimuladores en la superficie de la célula B. El coacople del receptor coestimulador/TCR induce a la célula T
auxiliar a liberar sus citocinas efectoras. Las células T helper también expresan CD40L, que se une a CD40 en la superficie de las células B. Sin este
acople crucial, las células B no se diferenciarían en células plasmáticas de alta afinidad y larga vida. La figura 10–13a muestra la interacción entre una
célula B específica de virus y una célula TFH auxiliar, que produce varias citocinas efectoras, incluidas IL-21 e IL-4.
Las células TH1 brindan un tipo diferente y más indirecto de ayuda a las células T citotóxicas CD8+, como se muestra en la figura 10–13b. Interactúan y
licencian a los macrófagos, que a su vez proporcionan citocinas y señales que finalizan la activación de las células T CD8+. Las células TH1 también
pueden proporcionar directamente CD40L a una célula vecina T CD8+.
Los estudios, tanto en ratones como en humanos, también muestran que el equilibrio de la actividad entre los subconjuntos de células T puede influir
significativamente en el resultado de la respuesta inmune. Una ilustración, ahora clásica, de la influencia del equilibrio de los subconjuntos de células
T en el resultado de una enfermedad es la lepra, causada por el Mycobacterium leprae, un patógeno intracelular que puede sobrevivir dentro de los
fagosomas de los macrófagos. La lepra no es una entidad clínica única, más bien la enfermedad se presenta como un espectro de respuestas clínicas,
con dos formas principales de enfermedad, la tuberculoide y la lepromatosa, cada una en un extremo del espectro. En la lepra tuberculoide las
respuestas inmunitarias mediadas por células destruyen a la mayoría de las micobacterias. Aunque en la lepra tuberculoide la piel y los nervios
periféricos están dañados, la enfermedad progresa lentamente y los pacientes generalmente sobreviven. En contraste, la lepra lepromatosa se
caracteriza por una respuesta humoral; la inmunidad mediada por células está reducida. La respuesta humoral a veces resulta en niveles
extremadamente altos de inmunoglobulina (hipergammaglobulinemia). Esta respuesta no es tan efectiva para inhibir la enfermedad, por lo que las
micobacterias se diseminan ampliamente en macrófagos, a menudo alcanzando cifras tan altas como 1010 por gramo de tejido. La lepra lepromatosa
progresa hacia una infección diseminada del hueso y el cartílago, con un daño extenso de los nervios y los tejidos.
El desarrollo de la lepra, bien lepromatosa o bien tuberculoide, depende, en parte, del equilibrio entre las respuestas TH1 y TH2 (figura 10–14). En la
lepra tuberculoide la respuesta inmune se caracteriza por una respuesta de tipo TH1 y altos niveles circulantes de IL-2, IFN-γ y de la linfotoxina-α (LT-
α). En la lepra lepromatosa hay una respuesta inmune de tipo TH2, con altos niveles circulantes de IL-4 e IL-5. También se produce IL-10 y puede
provenir de otros subconjuntos helper, incluidas las células TREG. Este perfil de citocinas explica tanto la disminución de la inmunidad mediada por
células como el aumento de la producción de anticuerpos séricos en la lepra lepromatosa.
FIGURA 10–14
Correlación entre el tipo de lepra y la actividad relativa de TH 1 o TH 2 . El ARN mensajero aislado de las lesiones de pacientes con lepra
tuberculoide o con lepra lepromatosa fue analizado mediante la técnica de Southern blotting, utilizando las sondas de citocinas indicadas. Los
resultados están representados en el gráfico. Las citocinas características de las células TH1 y las respuestas de tipo 1 (p. ej., IFN-γ y LT-α [también
conocido como TNF-β]) predominan en los pacientes con lepra tuberculoide, mientras que las citocinas características de las células TH2 y las
respuestas de tipo 2 (p. ej., IL-4) predominan en los pacientes con lepra lepromatosa. [Data from Sieling PA y Modlin RL. Cytokine patterns at the site of
mycobacterial infection. Immunobiology. 1994 October; 191(4–5):378–387.]
resultados están representados en el gráfico. Las citocinas características de las células TH1 y las respuestas de tipo 1 (p. ej., IFN-γ y LT-α [también
conocido como TNF-β]) predominan en los pacientes con lepra tuberculoide, mientras que las citocinas características de las células TH2 y las
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respuestas de tipo 2 (p. ej., IL-4) predominan en los pacientes con lepra lepromatosa. [Data from Sieling PA y Modlin RL. Cytokine patterns at the site of
mycobacterial infection. Immunobiology. 1994 October; 191(4–5):378–387.]
Se presume que cada uno de estos pacientes estuvo expuesto a un patógeno bacteriano idéntico. ¿Por qué algunos pacientes desarrollan una
respuesta TH1 efectiva y otros no? Los estudios sugieren que juegan un papel las diferencias genéticas entre los huéspedes humanos. Por ejemplo, las
diferencias de susceptibilidad pueden correlacionarse con diferencias individuales en la expresión de los PRR por las células innatas (específicamente,
TLR1, TLR2 y NOD2). Esto tiene sentido, dado que las interacciones entre el patógeno y las células inmunes innatas, determinan el entorno de las
citocinas que influyen en el resultado de la polarización de las células T. Los cambios en la expresión o en la actividad de PRR podrían alterar la calidad
o la cantidad de las citocinas producidas.
También la progresión de la infección de VIH a sida se caracteriza por trastornos en el equilibrio entre los subconjuntos de células T. Todas las células
T CD4+ son susceptibles a la infección por VIH. En las primeras etapas de la infección, el cuerpo humano aún puede generar nuevas células T CD4+ para
reemplazar a las que murieron. Sin embargo, la inflamación inducida por la infección de VIH genera citocinas y otros factores que favorecen la
polarización de estas nuevas células T al linaje TREG, lo que reduce la capacidad del cuerpo de combatir la infección. A medida que disminuye el
número total de células T, la proporción de células TREG sigue incluso siendo alta en los pacientes infectados.
Algunos agentes patógenos han evolucionado para influir directamente en la actividad de los subconjuntos TH. El virus de Epstein-Barr, por ejemplo,
produce un homólogo (imitación) de IL-10 llamado IL-10 viral (vIL-10, viral IL-10). Al igual que IL-10 celular, vIL-10 suprime de varias maneras la
actividad de las células T y de los macrófagos helper, reduciendo así la respuesta mediada por células al virus de Epstein-Barr y otorgándole una
ventaja de supervivencia.
Las células TH17 por primera vez recibieron atención debido a su asociación con la enfermedad autoinmune crónica. Se encontró que los ratones que
no podían producir IL-23, una citocina que contribuye a la polarización de TH17, eran resistentes a la autoinmunidad. Las células TH17 y su citocina
efectora definitoria, IL-17, a menudo se encuentran en tejidos inflamados, asociados con la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal,
la esclerosis múltiple, la psoriasis y el asma. El papel desempeñado por las células TH17 en la protección de los organismos contra la infección no fue
evidente de inmediato, sino que fueron necesarios los estudios sobre individuos con la forma autosómica dominante de la enfermedad conocida
como síndrome de híper-IgE o síndrome de Job para confirmar que las células TH17 eran importantes para controlar las infecciones por bacterias y
hongos extracelulares (véase recuadro 10–3, enfoque clínico).
Estos son sólo algunos ejemplos de la influencia profunda que tienen los subconjuntos de células T helper sobre la progresión de los estados de
enfermedad. Es importante reconocer que nuestras perspectivas actuales sobre las funciones de los subconjuntos de ayuda en las enfermedades y en
la salud siguen siendo simplistas. Nuestra apreciación de la compleja interacción entre subconjuntos continuará mejorando, y añadirá más sutilezas a
nuestras explicaciones en el futuro.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T helper pueden proporcionar ayuda directa y cognada a las células B, e influir en su diferenciación a través de la expresión de
CD40L y la secreción de citocinas efectoras.
Las células T helper pueden brindar ayuda indirecta a CTL y a otras células inmunes vecinas al interactuar con APC y producir citocinas que
influyen en la actividad citotóxica e inflamatoria de múltiples tipos de células.
Diferentes subconjuntos de células T helper suministran citocinas efectoras que se adaptan al patógeno que inició la respuesta inmune.
Los subconjuntos de células T helper también pueden exacerbar las enfermedades inflamatorias y participar en la autoinmunidad y la alergia.
Estos son sólo algunos ejemplos de la influencia profunda que tienen los subconjuntos de células T helper sobre la progresión de los estados de
enfermedad. Es importante reconocer que nuestras perspectivas actuales sobre las funciones de los subconjuntos de ayuda en las enfermedades y en
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la salud siguen siendo simplistas. Nuestra apreciación de la compleja interacción entre subconjuntos continuará mejorando, y añadirá más sutilezas a
nuestras explicaciones en el futuro.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T helper pueden proporcionar ayuda directa y cognada a las células B, e influir en su diferenciación a través de la expresión de
CD40L y la secreción de citocinas efectoras.
Las células T helper pueden brindar ayuda indirecta a CTL y a otras células inmunes vecinas al interactuar con APC y producir citocinas que
influyen en la actividad citotóxica e inflamatoria de múltiples tipos de células.
Diferentes subconjuntos de células T helper suministran citocinas efectoras que se adaptan al patógeno que inició la respuesta inmune.
Los subconjuntos de células T helper también pueden exacerbar las enfermedades inflamatorias y participar en la autoinmunidad y la alergia.
MEMORIA DE LAS CÉLULAS T

La activación de las células T trae como resultado un estallido proliferativo, una generación de células efectoras y, luego, una espectacular contracción
del número de células. Al menos 90% de las células efectoras mueren por apoptosis después de eliminar al patógeno y dejan atrás a una importante
población de células T de memoria antígeno-específicas. Las células T de memoria son por lo general más longevas que las células efectoras y se
encuentran inactivas. Ellas representan aproximadamente 35% de las células T circulantes en un adulto joven sano y hasta 60% en personas mayores
de 70 años.
Las células de memoria responden con mayor reactividad a un desafío posterior con el mismo antígeno. Esta respuesta inmune secundaria es más
rápida y más robusta y, por tanto, más efectiva que una respuesta primaria.
Al igual que las células T naïve, la mayoría de las células T de memoria son metabólicamente silenciosas. Generan su energía a partir de lípidos, a
través de la fosforilación oxidativa y usualmente se encuentran en la etapa G0 del ciclo celular. Sin embargo, las células de memoria parecen tener
requisitos menos estrictos para su activación que las células T naïve. Por ejemplo, las células T naïve son activadas casi exclusivamente por células
dendríticas, mientras que las células T de memoria pueden ser activadas por macrófagos, por células dendríticas y por células B. Las células de
memoria expresan diferentes patrones de moléculas de adhesión superficial y también expresan receptores coestimuladores que les permiten
interactuar de manera efectiva con un espectro más amplio de APC. Además, parecen ser más sensibles a la estimulación y responden a ella más
rápidamente. Esto puede deberse, en parte, a los cambios epigenéticos que mejoraron el acceso a los genes necesarios para su activación.
Finalmente, las células de memoria presentan patrones de recirculación que difieren de los de las células T naïve o efectoras. Algunas células de
memoria permanecen por largos periodos en los ganglios linfáticos y en otros órganos linfoides secundarios, algunas circulan entre los tejidos y otras
viajan hasta los órganos periféricos y luego permanecen en ellos, anticipando la posibilidad de otra infección con el antígeno para el que son
específicas.
Nuestra capacidad para distinguir células de memoria de células naïve y efectoras, usando marcadores de superficie, ha mejorado espectacularmente
y ahora distinguimos cuatro amplios subconjuntos de células T de memoria: células T de memoria central (TCM, central memory T cells) ,
células T de memoria efectora (TEM, effector memory T cells), células T de memoria residente (TRM, resident memory T cells) y
células T de memoria de células madre (TSCM, stem cell memory T cells). Estos distintos tipos de células T de memoria difieren en
ubicación, fenotipo y función. Trabajos recientes también han revelado una gran diversidad en cada uno de estos subconjuntos, cuyas relaciones aún
se están esclareciendo (figura 10–15). A continuación, se describen algunas generalizaciones útiles, y cerramos con muchas preguntas que quedan.
FIGURA 10–15
Un modelo posible para el desarrollo de subconjuntos de células T de memoria. Este modelo, que está respaldado por múltiples líneas de
evidencia, sugiere que las células T activadas proliferan y se diferencian progresivamente en células T de memoria de células madre (TSCM), células T
de memoria central (TCM) y células T de memoria efectora (TEM), que en última instancia se diferencian a término en células efectoras (TEFF). Como las
células se diferencian a lo largo de esta vía, pierden el potencial de las células madre y se vuelven más diferenciadas. Las células T de memoria
residente (TRM) surgen de varios precursores, y probablemente completan su diferenciación en su tejido de residencia. Es posible que algunas células
T de memoria efectora surjan también de células T efectoras completamente diferenciadas.
evidencia, sugiere que las células T activadas proliferan y se diferencian progresivamente en células T de memoria de células madre (TSCM), células T
de memoria central (TCM) y células T de memoria efectora (TEM), que en última instancia se diferencian a término en Access Provided by:
células efectoras (TEFF). Como las
células se diferencian a lo largo de esta vía, pierden el potencial de las células madre y se vuelven más diferenciadas. Las células T de memoria
residente (TRM) surgen de varios precursores, y probablemente completan su diferenciación en su tejido de residencia. Es posible que algunas células
T de memoria efectora surjan también de células T efectoras completamente diferenciadas.
Las células T naïve, efectoras y de memoria se pueden distinguir por las diferencias en la expresión de las
proteínas de superficie
Se han utilizado cuatro marcadores de superficie para distinguir ampliamente en ratones los subconjuntos de células T naïve, efectoras y los diversos
tipos de células T de memoria (cuadro 10–4):
CD62L, una proteína de adhesión que regula la orientación a los órganos linfoides secundarios;
CCR7, un receptor de quimiocinas que también regula el retorno a los órganos linfoides secundarios;
CD44, cuyo número aumenta en respuesta a las señales de activación mediadas por TCR; y
CD69, una lectina de tipo C cuyas interacciones impiden que las células inmunitarias salgan de un tejido.
CUADRO 10–4
Proteínas de superficie que se utilizan para distinguir a las células T naïve, efectoras y de memoria
Naïve TEFF TSCM TC M TE M TR M
CCR7 + – + + – –
CD62L + – + + variable –
CD44 – + – + + +
CD69 – – – + variable +
CD45RO (humano) – – – + + +
CD45RA (humano) + + + – – –
Fas (humano) – + + + + +
Tienen una cierta lógica los patrones de expresión de estas cuatro moléculas en subconjuntos de células T. Las células T naïve expresan bajos niveles
de CD44, lo que refleja su estado inactivado, y altos niveles de la molécula de adhesión CD62L, que las dirige a los ganglios linfáticos o al bazo. Por el
contrario, las células T helper y las células T efectoras tienen el fenotipo recíproco. Expresan altos niveles de CD44, lo que indica que han recibido
señales de TCR, y bajos niveles de CD62L, lo que les impide recircular al tejido linfoide secundario y les permite investigar minuciosamente los sitios de
infección en la periferia.
¿Qué pasa con las células de memoria? Al igual que las células T efectoras, todas las células T de memoria expresan CD44, lo que indica que
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, tienen
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experiencia antigénica (es decir, han recibido señales a través de su TCR). Al igual que las células T naïve, las células T de memoria central (TCM)
expresan a CD62L y al receptor de quimiocinas CCR7, de acuerdo con su residencia en órganos linfoides secundarios. Las células T efectoras de
memoria (T ), que se encuentran en una variedad de tejidos, expresan niveles variables de CD62L, en dependencia de su locación; sin embargo, no
Tienen una cierta lógica los patrones de expresión de estas cuatro moléculas en subconjuntos de células T. Las células T naïve expresan bajos niveles
de CD44, lo que refleja su estado inactivado, y altos niveles de la molécula de adhesión CD62L, que las dirige a los ganglios linfáticos o al bazo. Por el
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contrario, las células T helper y las células T efectoras tienen el fenotipo recíproco. Expresan altos niveles de CD44, lo que indica que han recibido
señales de TCR, y bajos niveles de CD62L, lo que les impide recircular al tejido linfoide secundario y les permite investigar minuciosamente los sitios de
infección en la periferia.
¿Qué pasa con las células de memoria? Al igual que las células T efectoras, todas las células T de memoria expresan CD44, lo que indica que tienen
experiencia antigénica (es decir, han recibido señales a través de su TCR). Al igual que las células T naïve, las células T de memoria central (TCM)
expresan a CD62L y al receptor de quimiocinas CCR7, de acuerdo con su residencia en órganos linfoides secundarios. Las células T efectoras de
memoria (TEM), que se encuentran en una variedad de tejidos, expresan niveles variables de CD62L, en dependencia de su locación; sin embargo, no
expresan a CCR7, lo que refleja sus viajes a través de tejidos no linfoides y su residencia en ellos. Las células residentes de memoria (TRM) se distinguen
por su expresión de CD69, que les evita salir de un tejido. Aquellas que residen en tejidos linfoides expresan a CCR7; sin embargo, los que residen en la
periferia no lo hacen.
La existencia de células T de memoria con potencial de células madre (células T de memoria de célula madre o TSCM) fueron predichas durante
muchos años, pero sólo recientemente se confirmó su existencia. Se trata de células raras que parecen ser las menos diferenciadas de todos los
subconjuntos de células T de memoria. Comparten algunas características con las células T naïve, incluidas la baja expresión de CD44 y la alta
expresión de CCR7 y CD62L. Sin embargo, también expresan señalizadores que se han asociado con células de memoria, como los Fas (CD95) e IL-2Rβ
(CD122).
Estos señalizadores de superficie representan sólo un punto de partida para comprender los subconjuntos de células T de memoria (véase figura 10–
15). Muchos otros señalizadores también han demostrado ser útiles. Por ejemplo, las células T de memoria humanas se distinguen de las células T
naïve por la expresión de RO, pero no por RA, una variante de CD45, y también por la expresión de CD95 (véase cuadro 10–4). Las células T CD8+ de
memoria residente a menudo expresan a CD103, una integrina que interactúa con las membranas epiteliales de los tejidos de barrera. Otros
marcadores continúan revelando la heterogeneidad dentro de los subconjuntos de células de memoria, los cuales prometen ser tan complejos e
interesantes como la población de células T efectoras.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T de memoria, que se activan más fácilmente que las células naïve, son responsables de las respuestas secundarias. Se pueden
distinguir de las células T naïve y de las células T efectoras por las diferencias en la expresión de las proteínas de superficie y por su función.
Se han descrito cuatro tipos de células T de memoria: células T de memoria célula madre (TSCM), células T de memoria central (TCM), células T
de memoria efectora (TEM) y células T de memoria residente (TRM).
Las subpoblaciones de células de memoria se distinguen por su configuración regional y por su actividad
efectora
¿Dónde se puede encontrar a las células de memoria? En general, las células TCM residen y viajan entre los tejidos linfoides secundarios. Ellas viven
más tiempo y tienen la capacidad de sufrir más divisiones que sus contrapartes TEM. Generan una alta cantidad de IL-2, pero cantidades mucho
menores de otras citocinas efectoras. Cuando vuelven a encontrar a su antígeno afín en el tejido linfoide secundario se activan rápidamente, y tienen
la capacidad de diferenciarse en una variedad de subtipos de células T efectoras, en dependencia del entorno de las citocinas.
Por otro lado, las células TEM circulan entre los tejidos periféricos (incluidos la piel, los pulmones, el hígado y los intestinos). Ellas secretan niveles
bajos de IL-2, pero generan altos niveles de citocinas efectoras. Muestran rápidamente sus funciones efectoras cuando se involucran con su antígeno
afín, y son importantes en la respuesta temprana a la reinfección.
Las células TRM están incluso mejor situadas para responder inmediatamente a la reinfección. Residentes permanentes en tejidos que han
experimentado una infección, los patrullan muy activamente, listas para responder tan pronto como haya un signo de reinfección (véase capítulo 14).
Las células CD8+ TRM se han caracterizado mejor y se pueden encontrar en múltiples tejidos, incluidos la piel, la mucosa y el cerebro (véase capítulo
13). Las células CD4+ TRM demostraron ser más difíciles de localizar y pueden circular más fácilmente. Sin embargo, se han encontrado en múltiples
tejidos, incluidos los pulmones y la médula ósea.
Las células T de memoria de célula madre se encuentran en el tejido linfoide secundario y pueden desarrollarse en todos los demás subconjuntos
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, Page 46 / de
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células T de memoria. Es importante destacar que, como su nombre lo indica, también se renuevan por sí mismas y proporcionan una fuente duradera
de células T con una utilidad comprobada.
experimentado una infección, los patrullan muy activamente, listas para responder tan pronto como haya un signo de reinfección (véase capítulo 14).
Las células CD8+ TRM se han caracterizado mejor y se pueden encontrar en múltiples tejidos, incluidos la piel, la mucosa y el cerebro (véase capítulo
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13). Las células CD4+ TRM demostraron ser más difíciles de localizar y pueden circular más fácilmente. Sin embargo, se han encontrado en múltiples
tejidos, incluidos los pulmones y la médula ósea.
Las células T de memoria de célula madre se encuentran en el tejido linfoide secundario y pueden desarrollarse en todos los demás subconjuntos de
células T de memoria. Es importante destacar que, como su nombre lo indica, también se renuevan por sí mismas y proporcionan una fuente duradera
de células T con una utilidad comprobada.
CONCEPTOS CLAVE
Los subconjuntos de células T de memoria difieren en ubicación, circulación y función.
Las células de memoria central y las células T de memoria de célula madre se encuentran en los órganos linfoides secundarios y no se han
comprometido con ningún linaje efector particular. Ellas responden de manera rápida y flexible a la reinfección.
El efector y las células de memoria residentes en el tejido, juntas, proporcionan un conjunto de respuestas rápidas a las enfermedades
periféricas y muestran rápidamente sus funciones efectoras originales después de la reinfección.
Todavía quedan muchas preguntas sobre los orígenes y las funciones de las células T de memoria
La memoria antígeno específica del sistema inmunologico es el producto único del sistema inmune adaptativo. Se amplía durante toda la vida y es la
base biológica del éxito de una vacunación. Cuanto mejor comprendamos la memoria específica de un antígeno, mejor podremos aprovecharla y
mejor podremos diseñar vacunas para enfermedades que aún ponen en peligro a los seres humanos y a otros animales. Sin embargo, la memoria
inmunológica ha demorado en revelar sus secretos y todavía quedan múltiples preguntas.
¿Cómo y cuándo surgen las células de memoria?
Las células CD4+ y T CD8+ naïve proliferan robustamente durante los primeros días de la respuesta inmune en el tejido linfoide secundario. Sólo una
pequeña proporción de la progenie de una célula T naïve se vincula a los linajes de las células de memoria. Aunque se han propuesto múltiples
explicaciones para la pregunta de cómo surgen los subconjuntos de células T de memoria, varias líneas de evidencia favorecen un modelo cuyo
desarrollo es lineal y progresivo (véase figura 10–15). En este esquema, las células T naïve dan lugar a un pequeño número de células madre de
memoria, la mayoría de las cuales continúan proliferando y dan lugar a células de memoria central, la mayoría de las cuales, a su vez, continúan
proliferando y diferenciándose en células de memoria efectoras, la mayoría de las cuales, de nuevo a su vez, se diferencian finalmente en células
efectoras. Este modelo es consistente con las observaciones de que tanto la capacidad de las células madre como la vida útil de los subconjuntos de
memoria disminuyen progresivamente desde TSCM, que son células madre auténticas, pasando por las TCM, que aún tienen cierta capacidad de
autorrenovación, hasta TEM, la población de memoria de más corta vida, con poca o ninguna capacidad de autorrenovación.
Sin embargo, algunos datos plantean otras posibilidades. Las células naïve pueden dar lugar directamente a una población heterogénea de células
madre efectoras y células madre de memoria. Las células T efectoras pueden diferenciarse directamente en células T de memoria efectoras, que
también pueden ser precursoras de células de memoria central. Sólo el tiempo dirá qué modelo(s), los cuales no necesariamente se excluyen entre sí,
resistirá(n) el escrutinio científico.
La fuente de las células T de memoria residentes tampoco se encuentra todavía clara. Pueden surgir a partir de una o de ambas células T centrales y
células de memoria efectora, y es probable que completen su acople en los tejidos periféricos en los que terminan.
¿Qué señales inducen el acople de las células de memoria?
Los investigadores están de acuerdo en que las células T cooperadoras son fundamentales para generar una memoria duradera de las células T CD8+.
Aunque las células T CD8+ pueden activarse en ausencia de la ayuda de las células T CD4+, este evento de activación sin ayuda no produce células T
CD8+ de memoria de larga duración.
La importancia relativa de otras influencias en la conducción del desarrollo de la memoria todavía está bajo investigación. IL-7, IL-15 y la vía de
señalización Wnt pueden jugar un papel tanto en la generación como en el mantenimiento de las células TSCM. IL-2 es importante en la generación de
células T de memoria efectoras. Aunque tanto la fuerza como la duración de la estimulación antigénica desempeñan un papel importante en el acople
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, Page
de las células de memoria, hay datos recientes que también sugieren que incluso las interacciones de baja afinidad pueden generar células T de47 / 54
memoria. Todos los estudios coinciden en que cuanto mayor es la proliferación que inspira una respuesta, mejor será el grupo de memoria.
¿Reflejan las células de memoria la heterogeneidad de las células efectoras generadas durante una respuesta primaria?
Aunque las células T CD8+ pueden activarse en ausencia de la ayuda de las células T CD4+, este evento de activación sin ayuda no produce células T
CD8+ de memoria de larga duración.
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La importancia relativa de otras influencias en la conducción del desarrollo de la memoria todavía está bajo investigación. IL-7, IL-15 y la vía de
señalización Wnt pueden jugar un papel tanto en la generación como en el mantenimiento de las células TSCM. IL-2 es importante en la generación de
células T de memoria efectoras. Aunque tanto la fuerza como la duración de la estimulación antigénica desempeñan un papel importante en el acople
de las células de memoria, hay datos recientes que también sugieren que incluso las interacciones de baja afinidad pueden generar células T de
memoria. Todos los estudios coinciden en que cuanto mayor es la proliferación que inspira una respuesta, mejor será el grupo de memoria.
¿Reflejan las células de memoria la heterogeneidad de las células efectoras generadas durante una respuesta primaria?
Hemos visto que las células T naïve se diferencian en una amplia variedad de subpoblaciones de células T efectoras, en gran parte determinadas por
las señales de citocinas que reciben durante la activación. Hay estudios que indican que la respuesta de la célula de memoria también es muy diversa,
tanto en términos de especificidades del receptor de células T como de la matriz de citocinas producidas. Sin embargo, el origen celular de esta
diversidad aún está bajo investigación. En específico, ¿esta respuesta de memoria diversa refleja estrictamente la diversidad del efector funcional
generada durante la respuesta primaria? ¿O se desarrolla nuevamente a partir de células T de memoria central que responden a diferentes señales
ambientales durante la recarga? Es probable que la respuesta sea “ambas”, pero las investigaciones continúan.
¿Cómo se diferencian las células T de memoria CD4+ y CD8+ ?
Las células T CD8+ de memoria son más abundantes que las células T CD4+ de memoria. Esto se debe en parte a que las células T CD8+ proliferan de
manera más robusta y, por tanto, generan proporcionalmente más células T de memoria. También puede deberse a diferencias en la vida útil de las
células T de memoria: las células T de memoria CD4+ no son tan longevas como las células T de memoria CD8+. Es probable que las células de memoria
CD4+ y CD8+ expresen diferentes receptores de búsqueda de objetivo y habiten diferentes capas de nuestros tejidos de barrera. Las células T de
memoria CD8+ tienden a encontrarse en las capas epiteliales (p. ej., la epidermis de la piel y el epitelio del intestino), mientras que las células T de
memoria CD4+ parecen preferir las capas más profundas (p. ej., la dermis de la piel y la lámina propia de los intestinos). Las células T CD4+ de memoria
también pueden ser más móviles. La forma en que estas subpoblaciones coordinan sus esfuerzos durante una respuesta inmune secundaria es un
tema de mucho interés.
¿Cómo se mantienen las células de memoria durante muchos años?
Sigue siendo controvertido si las células de memoria pueden persistir durante años en ausencia de antígeno, aunque la evidencia parece favorecer la
posibilidad de que lo hagan. En cualquier caso, parece que la persistencia de la memoria depende de la entrada de citocinas que inducen divisiones
ocasionales, un proceso conocido como proliferación homeostática y que mantiene el tamaño del conjunto al equilibrar los eventos apoptósicos con
la división celular. Tanto IL-7 como IL-15 parecen importantes para mejorar la proliferación homeostática, pero los requisitos de las células T de
memoria CD4+ y CD8+ pueden diferir.
CONCEPTOS CLAVE
La generación de células T de memoria CD4+ y de células T de memoria CD8+ requiere de la ayuda de las células T. Cuanto más prolifera un
linfocito naïve después de la activación, mejor será la respuesta de la memoria.
Se cree que las células T naïve activadas dan lugar directamente a subpoblaciones de células T de memoria, que proliferan y se diferencian de
forma lineal y culminan en la producción de células T efectoras. TSCM dan lugar a TCM, que a su vez originan TEM, que finalmente se diferencian
en células T efectoras. Las células de memoria residentes pueden surgir tanto de TCM como de TEM.
El potencial de autorrenovación y la vida útil de las células T de memoria disminuyen a medida que se diferencian de TSCM a TEM. TSCM y TCM
circulan entre el tejido linfoide secundario. TEM circula entre los tejidos periféricos y TRM toma residencia permanente en los tejidos periféricos,
siempre lista para responder de inmediato si se expone a su antígeno afín.
La regulación del desarrollo y la respuesta de las células T de memoria sigue siendo un área muy activa de investigación.
CONCLUSIÓN
CAPÍTULO 10: Activación, diferenciación y memoria de células T, Page
Según las señales que recibe, varía el destino de una célula T naïve madura. La mayoría de las células T naïve mueren a los pocos días o unas 48 / 54
pocas
semanas después de abandonar el timo, ya que no se enlazan a los complejos de péptidos MHC a medida que navegan por la superficie de las APC,
durante su circulación a través de los tejidos linfoides. Para sobrevivir y diferenciarse en células efectoras, las células T deben recibir dos señales de
siempre lista para responder de inmediato si se expone a su antígeno afín.
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La regulación del desarrollo y la respuesta de las células T de memoria sigue siendo un área muy activa de investigación.
CONCLUSIÓN
Según las señales que recibe, varía el destino de una célula T naïve madura. La mayoría de las células T naïve mueren a los pocos días o unas pocas
semanas después de abandonar el timo, ya que no se enlazan a los complejos de péptidos MHC a medida que navegan por la superficie de las APC,
durante su circulación a través de los tejidos linfoides. Para sobrevivir y diferenciarse en células efectoras, las células T deben recibir dos señales de
las células dendríticas activadas: una a través de TCR y otra a través de un receptor coestimulador como CD28.
El destino del efector de una célula T activada depende de un tercer conjunto de señales: las citocinas polarizantes que son producidas por APC. Las
citocinas polarizantes inducen la expresión de reguladores transcripcionales maestros que programan a la célula para que adopte funciones
específicas, incluida la secreción de citocinas efectoras.
Las células T CD4+ se diferencian en uno de los varios subconjuntos de células T cooperadoras, entre los que se incluyen TH1, TH2, TH9, TH17 y TFH.
Estos subconjuntos de células T helper trabajan junto con muchas otras células para organizar respuestas de tipo 1 y de tipo 2, cada una de las cuales
se caracteriza por las actividades de una red distinta de subconjuntos de células T cooperadoras, citocinas efectoras, así como de otros tipos de
células inmunitarias, incluidas ILC. Las células T CD4+ también se pueden diferenciar en células T reguladoras, que ayudan a suprimir las reacciones
autoinmunes.
Las células T activadas no sólo se diferencian en células efectoras, sino también en distintos subconjuntos de células de memoria, que a su vez se
diferencian por su ubicación, sus patrones de circulación y su función efectora. Estos subconjuntos de células de memoria son los responsables de las
respuestas efectoras rápidas que caracterizan a las respuestas secundarias. Para su desarrollo, quedan muchas preguntas sobre su origen, sus
relaciones y sus bases moleculares y celulares.
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Sharpe A. Mechanisms of costimulation. Immunological Reviews. 2009;229:5.
Smith-Garvin J, Koretzky G, Jordan M. T cell activation. Annual Review of Immunology. 2009;27:591.
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Thompson C, et al. CD28 activation pathway regulates the production of multiple T-cell-derived lymphokines/cytokines. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America. 1989;86:1333.
Wang S, Chen L. T lymphocyte co-signaling path ways of the B7-CD28 family. Cellular & Molecular Immunology. 2004;1 :37.
Weaver C, Hatton R. Interplay between the TH17 and TREG cell lineages: a (co)evolutionary perspective. Nature Reviews Immunology. 2009;9 :883.
Weber JP, et al. ICOS maintains the T follicular helper cell phenotype by down-regulating Kruppel-like factor 2. Journal of Experimental Medicine
2015;212:217.
Yu D et al. The transcriptional repressor Bcl-6 directs T follicular helper cell lineage commitment. Immunity. 2009;31:457.
Zhou L, Chong M, Littman D. Plasticity of CD4+ T cell lineage differentiation. Immunity. 2009;30:646.
Zhu J, Paul W. Heterogeneity and plasticity of T helper cells. Cell Research. 2010;20:4.
RECURSOS EN LÍNEA
Los siguientes sitios web son ejemplos de sitios web bien organizados, desarrollados por estudiantes, maestros, e incluso, escritores, para compañías
de renombre que venden reactivos inmunológicos, todos ellos han trabajado arduamente para simplificar un tema complejo: la diferenciación de los
subconjuntos de células T helper. Es posible que estos sitios web no sean continuamente actualizados por lo que verifique la fecha y la exactitud de la
información, como siempre se debe hacer con las fuentes de internet.
La búsqueda en Google de “subconjuntos de células T”, “subconjuntos de células T con memoria “ y “subconjuntos de células T helper” también
puede ser muy útil, siempre y cuando se controle la fecha de publicación y su fuente. Las imágenes son maestros poderosos.
http://docs.abcam.com/pdf/immunology/t_cells_the_usual_subsets.pdf Un póster realizado en colaboración entre Nature Reviews

Immunology y la compañía Abcam, que vende anticuerpos de alta calidad para citometría de flujo y más. Se pueden encontrar otros pósteres en este
sitio, por ejemplo, www.abcam.com/pathways/scientific-pathway-poster-library
https://www.cellsignal.com/common/content/content.jsp?id=pathways-tcell&pathway=T-Cell%20receptor%20Signaling Página de
Cell Signaling Technology de señalización de células T. Explore sus otras páginas, que se actualizan de manera responsable y son buenas
representaciones del pensamiento actual sobre la señalización. También se pueden pedir sus pósteres para su presentación.
www.rndsystems.com/resources/posters/t-celularsubconjuntos Breve descripción de múltiples subconjuntos de células de R&D Systems.
www.lonza.com/products-services/bio-research/primary-cells/hematopoietic-cells/hematopoietic-knowl edge-center/cd4-t-cell-
subsets.aspx Versión de Lonza del desarrollo de subconjuntos de células T.
www.biology-pages.info/T/TH1_TH2.html Un sumario relativamente actualizado y un resumen bien escrito de subconjuntos de células T a partir
de este sitio principal, un libro de texto en línea de biología de acceso abierto por el Dr. John Kimball:
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Host_Dependency_of_Mycobacterium_leprae Aquí encontrará una publicación de
MicrobeWiki, “un recurso de la microbiología editado por los estudiantes” que se originó en Kenyon College.
www.rndsystems.com/resources/posters/t-celularsubconjuntos Breve descripción de múltiples subconjuntos de células de R&D Systems.
www.lonza.com/products-services/bio-research/primary-cells/hematopoietic-cells/hematopoietic-knowl edge-center/cd4-t-cell-
Access Provided by:
subsets.aspx Versión de Lonza del desarrollo de subconjuntos de células T.
www.biology-pages.info/T/TH1_TH2.html Un sumario relativamente actualizado y un resumen bien escrito de subconjuntos de células T a partir
de este sitio principal, un libro de texto en línea de biología de acceso abierto por el Dr. John Kimball:
http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages
http://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Host_Dependency_of_Mycobacterium_leprae Aquí encontrará una publicación de

MicrobeWiki, “un recurso de la microbiología editado por los estudiantes” que se originó en Kenyon College.
Los siguientes sitios web lo vinculan con entrevistas entretenidas e informativas y minibiografías del Dr. Jim Allison, una de las personas responsables
del desarrollo de los inhibidores del punto de control (véase recuadro 10–2, enfoque clínico), que están revolucionando la terapia contra el cáncer.
https://www.jci.org/articles/view/84236#SeC1
www.houstonchronicle.com/news/health/article/The-scientist-who-just-might-might-cure-cancer-5376864.php
www.cancerresearch.org/our-strategy-impact/people-ethhind-the-progress/scientis/james allison
1. ¿Cuál de las siguientes condiciones llevaría a una anergia de células T?
a. Una interacción de células T naïve con una célula dendrítica en presencia de CTLA-4Ig.
b. Una célula T naïve estimulada con anticuerpos que se enlazan tanto a TCR como a CD28.
c. Una célula T naïve estimulada con anticuerpos que se enlazan sólo a TCR.
d. Una célula T naïve estimulada con anticuerpos que se enlazan sólo a CD28.
2. Un virus entra por un corte en la piel de un ratón e infesta a las células dendríticas, estimulando una variedad de PRR, tanto sobre las células
dendríticas como dentro de ellas, que las induce a producir IL-12. Posteriormente, el ratón organiza una respuesta inmunitaria que elimina con
éxito la infección. ¿Cuál(es) de las siguientes afirmaciones es(son) probable(s) que sea(n) cierta(s) acerca de la respuesta inmune que ocurrió?
Corrija además cualquiera que sea falsa.
a. Las células dendríticas infestadas regulan el aumento CD80/CD86 y MHC clase II.
b. Las células dendríticas encontraron y activaron células T naïve en la piel del ratón.
c. Las células T naïve activadas por estas células dendríticas generaron señales que liberaron almacenes internos de Ca2+.
d. Las células T naïve activadas por estas células dendríticas se polarizaron al linaje TH2.
e. Sólo se fabricaron células T de memoria efectora en este ratón.
f. Es probable que esta respuesta sea una respuesta de tipo 2.
3. Su laboratorio adquiere ratones que no tienen el gen GATA-3 (ratones knockout para GATA-3). Usted descubre que este ratón tiene dificultades
para eliminar las infecciones por helmintos (gusanos). ¿Por qué podría pasar esto?
4. Usted aísla células T naïve de su propia sangre y desea polarizarlas al linaje TH1 in vitro. Puede utilizar cualquiera de los siguientes reactivos para
hacer esto. ¿Cuál escogería?
Anticuerpo anti-TCR
CTLA-4 Ig
IL-12
IL-4 Page 52 / 54
Anticuerpo anti-CD80
hacer esto. ¿Cuál escogería?
Anticuerpo anti-TCR Access Provided by:
CTLA-4 Ig
IL-12
IL-4
IL-17
IFN-γ
5. Las siguientes oraciones son todas falsas. Identifique los errores y corríjalos.
a. Los macrófagos activan a las células T naïve mejor que las células dendríticas.
b. ICOS mejora la activación de las células T y es llamado coinhibidor.
c. Prácticamente todas las células del cuerpo expresan ligandos coestimuladores.
d. CD28 es el único receptor coestimulador que se une a los miembros de la familia B7.
e. La Señal 3 es proporcionada por receptores coestimuladores negativos.
f. El síndrome de choque tóxico es un ejemplo de enfermedad autoinmune.
g. Los superantígenos imitan la interacción TCR-MHC de clase I.
h. Las células T CD4+ interactúan con MHC clase I en las células T CD8+.
i. Las células T naïve producen IFN-γ.
j. T-Bet y GATA-3 son citocinas efectoras.
k. Las citocinas polarizantes son producidas sólo por APC.
l. Bcl-6 participa en la entrega de señales coestimuladoras.
m. Los subconjuntos de células TH17 y TFH son las principales fuentes de ayuda de las células B.
n. Las células pTREG potencian la enfermedad inflamatoria.
o. Las citocinas efectoras actúan exclusivamente en las células T.
p. Las células T de memoria central tienden a residir en el sitio de la infección.
q. Al igual que las células T naïve, las células de memoria efectoras expresan a CCR7.
6. Al igual que las células TH1 y TH2, las células TH17 y TREG se regulan entre sí. ¿Cuál(es) de estas dos afirmaciones sobre esta regulación cruzada
es(son) verdadera(s)? Corregir cualquiera de ellas, si es falsa.
a. TGF-β es una citocina polarizante que estimula la regulación en aumento de cada uno de los reguladores transcripcionales maestros que
polarizan a las células T hacia los linajes TH17 y TREG.
b. IL-6 inhibe la polarización al linaje TREG al inhibir la expresión de RORγt.
7. ¿Cuál es el papel de las tirosina-cinasas en las primeras etapas de la señalización TCR?

Downloaded 2021420 10:33 A Your IP is 187.188.243.23 2+, ZAP−70,
8. Enumere las siguientes moléculas de señalización intracelular en orden de participación/actividad después del acople TCR: LAT, Lck, Ca
NFAT.
9. El subconjunto de células T helper TH22 ha sido recientemente identificado. Secreta IL-22 y parece desempeñar un papel en la protección de la piel
polarizan a las células T hacia los linajes TH17 y TREG.
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b. IL-6 inhibe la polarización al linaje TREG al inhibir la expresión de RORγt.
7. ¿Cuál es el papel de las tirosina-cinasas en las primeras etapas de la señalización TCR?
8. Enumere las siguientes moléculas de señalización intracelular en orden de participación/actividad después del acople TCR: LAT, Lck, Ca2+, ZAP−70,
NFAT.
9. El subconjunto de células T helper TH22 ha sido recientemente identificado. Secreta IL-22 y parece desempeñar un papel en la protección de la piel
contra la infección. ¿Qué otra información sobre este subconjunto le daría la confianza de que se debe considerar como un linaje de células T
helper independientes?
10. Las células T con memoria de célula madre (TSCM) han llamado la atención de muchas personas interesadas en trasplantar, en pacientes, células T
específicas de tumores para combatir el cáncer. ¿Por qué podrían ser estas células potencialmente más atractivas que las células T de memoria
efectora (TEM) para este propósito? ¿Por qué también podrían ser más riesgosas de usar?
PREGUNTAS DE ENFOQUE CLÍNICO Y EXPERIMENTAL
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune en la que las células TH participan en la destrucción de la vaina de mielina protectora que se
encuentra alrededor de las neuronas, en el sistema nervioso central. Cada persona con esta enfermedad tiene síntomas diferentes, según las
neuronas afectadas, pero la enfermedad puede ser muy incapacitante. Un trabajo reciente en un modelo de ratón de esta enfermedad sugiere que el
trasplante de precursores celulares de neuronas puede ser una buena terapia. Aunque estas células inmaduras pueden funcionar, porque pueden
convertirse en células neuronales que reemplacen la cubierta de mielina perdida, algunos investigadores se dieron cuenta de que desempeñan otro
papel, quizás, incluso, más importante. Estos científicos demostraron que los precursores de las células neuronales secretan una citocina llamada
factor inhibidor de la leucemia (LIF, leukemia inhibiting factor). De hecho, la administración de este factor, por sí solo, mejoró los síntomas.
Estos investigadores tenían curiosidad por saber si esta citocina tenía un efecto sobre la actividad de las células T. Agregaron LIF a cultivos de células T
(normales) que estaban siendo estimulados en diversas condiciones de polarización (es decir, participación de TCR y CD28 en presencia de citocinas
que conducen a la diferenciación a distintos subconjuntos de células T helper). Los investigadores tiñeron las células T para la producción de citocinas
y analizaron los resultados por citometría de flujo. Los datos que se presentan a continuación muestran sus resultados, tomados de células T de ratón
normales, polarizadas al linaje indicado en ausencia (parte superior, control) o presencia (parte inferior) de LIF.
¿Qué linaje(s) de células T helper se ve(n) más afectado(s) por la adición de LIF? Explique su respuesta. ¿Por qué estos resultados podrían explicar el
efecto beneficioso de LIF sobre la enfermedad? Sabiendo lo que ahora conoce sobre los eventos moleculares que influyen en la diferenciación de las
células T, especule sobre la base molecular de la actividad de LIF.
Access Provided by:
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria
1. Describir los principios esenciales de la hipótesis de selección clonal.
2. Dibujar un ganglio linfático, identificar los folículos de células B y las áreas de células T. Mostrar la vía de la migración de una célula B cuando
participa en una respuesta T dependiente, indicando los sitios de contacto entre el antígeno y las células T y las interacciones receptor-ligando
de las quimiocinas que impulsan estas migraciones.
3. Comparar y contrastar los procesos de recombinación de cambio de clase e hipermutación somática con respecto al tiempo posterior en el que
ocurre la estimulación del antígeno, sus requerimientos de la citidina desaminasa inducida por activación, la necesidad de una estructura
organizada del centro germinal y sus resultados.
4. Explicar las diferencias entre las respuestas de las células B independientes de T y las T dependientes, describiendo los subconjuntos de las
células B que participan en cada tipo de respuesta y la naturaleza bioquímica de los antígenos que los evocan.
El centro germinal del ganglio linfático contiene células B (verdes) en las zonas oscura y clara y células dendríticas foliculares (rojas) en la zona clara.
Las células B naïve (azules) definen la zona del manto folicular. [Publicado con permiso de Elsevier, de Victora GD, et al. Germinal center dynamics
revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter, from Cell. 2010 November 12;143(4):59–605, figura 6. Permiso
otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
image
La función de una célula B es dar lugar a las células plasmáticas que secretan anticuerpos capaces de unirse a un organismo o molécula que
representa una amenaza para el hospedero. Los anticuerpos secretados tienen sitios de unión a los antígenos idénticos a los de las moléculas
receptoras en la superficie de las células B. Los anticuerpos pertenecen a la clase de proteínas conocidas como inmunoglobulinas y, una vez que se
secretan, pueden proteger al hospedero contra los efectos patógenos de los virus, bacterias y parásitos invasores de diversas maneras, como se
describe en los capítulos 1 y 12.
TÉRMINOS CLAVE
Hipótesis de selección clonal
Células B B-2
Antígenos dependientes de T (TD, T-dependent)
Antígenos independientes de T (TI, T-independent)
CD40 y CD40L
Focos primarios
Plasmablastos
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Page 1 / 45
Esfingosina 1-fosfato (S1P, sphingosine 1-phosphate)
Células T helper foliculares (TFH, follicular helper T)

representa una amenaza para el hospedero. Los anticuerpos secretados tienen sitios de unión a los antígenos idénticos a los de las moléculas
receptoras en la superficie de las células B. Los anticuerpos pertenecen a la clase de proteínas conocidas como inmunoglobulinas y, una vez que se
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secretan, pueden proteger al hospedero contra los efectos patógenos de los virus, bacterias y parásitos invasores de diversas maneras, como se
describe en los capítulos 1 y 12.
TÉRMINOS CLAVE
Hipótesis de selección clonal
Células B B-2
Antígenos dependientes de T (TD, T-dependent)
Antígenos independientes de T (TI, T-independent)
CD40 y CD40L
Focos primarios
Plasmablastos
Células T helper foliculares (TFH, follicular helper T)
Zona oscura
Zona clara
Centroblastos
Centrocitos
Citidina desaminasa inducida por la activación (AID, activation-induced cytidine deaminase)
Regiones switch (S, switch)
células B B-1
Células B de la zona marginal (MZ, marginal zone)
Motivo de activación basado en tirosinas del inmunorreceptor (ITAM, immunoreceptor tyrosine based activation motif)
Células B de memoria
Nuestra comprensión actual de la selección, activación, proliferación y eliminación de los clones de las células B se encuentra en un artículo teórico en
el Australian Journal of Science, escrito por sir Frank Macfarlane Burnet (figura 11–1) en el transcurso de un solo fin de semana en 1957. En este
documento, sobre la base de un trabajo previo de Niels Jerne, David Talmage, Peter Medawar y otros, Burnet presentó la hipótesis de selección
clonal, que proporciona los fundamentos conceptuales para todo el campo de la inmunidad adaptativa (véase figura 1–6 y cuadro 11–1). Esta
hipótesis sugirió por primera vez que la molécula del receptor en la superficie de las células y los productos de los anticuerpos secretados por esa
célula tenían idénticas especificidades de unión al antígeno. Además, postulaba que la estimulación de una sola célula daría lugar a la generación de
un clon de células con la misma especificidad de receptor que la célula original. Las células hijas dentro de cada clon serían capaces de secretar
grandes cantidades de anticuerpos específicos, y algunas células de la progenie también seguirían siendo viables y estarían disponibles para
neutralizar una infección secundaria por el mismo patógeno.
FIGURA 11–1
Sir Frank Macfarlane Burnet, 1899–1985. Sir Frank Macfarlane Burnet, un australiano y autor de la hipótesis de selección clonal, compartió el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 con sir Peter Medawar, de Gran Bretaña, por “el descubrimiento de la tolerancia inmunológica
adquirida”. [Sir Frank Macfarlane Burnet 1960–61, por sir William Dargie. Óleo sobre madera. Colección: National Portrait Gallery, Canberra. Adquirido
1999.]
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CUADRO 11–1
FIGURA 11–1
Access Provided by:
Sir Frank Macfarlane Burnet, 1899–1985. Sir Frank Macfarlane Burnet, un australiano y autor de la hipótesis de selección clonal, compartió el
Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960 con sir Peter Medawar, de Gran Bretaña, por “el descubrimiento de la tolerancia inmunológica
adquirida”. [Sir Frank Macfarlane Burnet 1960–61, por sir William Dargie. Óleo sobre madera. Colección: National Portrait Gallery, Canberra. Adquirido
1999.]
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CUADRO 11–1
Componentes de la hipótesis de selección clonal
Las células B inmaduras tienen receptores de inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) en la superficie de sus células. Todos los receptores en una sola
célula B tienen una especificidad idéntica para el antígeno
En la estimulación de los antígenos, las células B madurarán y migrarán a los órganos linfoides, donde se replicarán. Sus descendientes clonales
llevarán el mismo receptor que las células B parentales y secretarán anticuerpos con una especificidad idéntica para el antígeno
Al final de la respuesta inmunitaria, más células B que tienen receptores para el antígeno estimulante permanecerán en el hospedero que las que
estaban presentes antes del desafío antigénico. Estas células B de memoria serán capaces de montar una respuesta secundaria mejorada
Las células B con receptores para los antígenos propios se eliminan durante el desarrollo embrionario
En otras palabras, en un artículo brillante, el profesor Burnet brindó a generaciones de inmunólogos el marco conceptual completo para pensar
acerca de la diversidad de los receptores de las células B, la proliferación de las células y la memoria inmunológica. Todo eso ocurrió en un momento
en que los profesionales en el campo aún estaban determinando las diferencias entre las células T y B.
El documento de Burnet continuó prediciendo la generación de la amplia gama de especificidades de los anticuerpos que se sabe que existen hoy en
día. Es difícil para nosotros ahora, en el siglo XXI, comenzar a apreciar la antelación de la sugerencia de Burnet de que “la teoría requiere en algún
momento del desarrollo embrionario temprano un proceso genético para el cual no hay un precedente disponible [cursiva agregada]. De alguna
manera, tenemos que imaginar una “aleatorización” de la codificación responsable de parte de la especificación de las moléculas de gamma
globulina, de modo que después de varias generaciones de células en las células mesenquimatosas tempranas haya especificaciones en los genomas
para prácticamente todas las variantes que puedan existir como una molécula de gamma globulina”.
¡Sólo 4 años después de la elucidación de la estructura de doble hélice del ADN, Burnet postuló que se requerían nuevos mecanismos genéticos para
crear el repertorio de receptores de los antígenos!
El documento finaliza con broche de oro, pues Burnet predijo la necesidad de la eliminación clonal en la población de las células B en desarrollo, para
eliminar aquellas células que tienen receptores con especificidad para los antígenos propios. Su formulación de la hipótesis de la selección clonal,
junto con el brillante trabajo experimental que realizó con otros sobre la generación de la tolerancia inmunológica, lo llevó a recibir el Premio Nobel
de Fisiología o Medicina en 1960, junto con Peter Medawar. Los principios esenciales de la hipótesis de selección clonal se resumen en el cuadro 11–1 y
en la figura 11–2 que muestra una representación visual de los eventos que predijo.
FIGURA 11–2
Maduración y selección clonal de las células B. El desarrollo de las células B en la médula ósea produce células B inmaduras que llevan
receptores de IgM. Cada célula B tiene receptores de una sola especificidad. Cualquier célula B con receptores específicos para antígenos expresados
en la médula ósea se elimina en la etapa de las células B inmaduras (indicada para la célula B inmadura con la etiqueta “4”). Aquellas células B que no
expresan receptores autorreactivos se liberan en la periferia, donde maduran para expresar tanto los receptores IgM como los receptores IgD. Allí
recirculan entre la sangre, la linfa y los órganos linfoides. La selección clónica se produce cuando un antígeno se une a una célula B con un receptor
específico para ese antígeno. La proliferación de una célula B activada por el antígeno (células B maduras etiquetadas como “2” en este diagrama)
conduce a un clon de células B efectoras y células B de memoria. Todas las células en el clon expandido son específicas para el antígeno original. Las
hijas de las células plasmáticas de las células B originales secretan anticuerpos reactivos con el antígeno activador.
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Como se discutió en el capítulo 9, existen dos tipos principales de respuestas de las células B, provocadas por tipos de antígenos estructuralmente
distintos (figura 11–3). El primero se genera después del reconocimiento de los antígenos proteicos y requiere la participación de las células T
auxiliares CD4+ (véase figura 11–3a). Esta clase de respuesta de las células B se conoce, por tanto, como una respuesta dependiente de T. Está
mediada por las células B B-2 que se unen a los antígenos TD. Debido a que las células B B-2 representan la mayoría de las células B, nosPage 3 / 45
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria,
referiremos de manera rutinaria al subconjunto de células B B-2 simplemente como “células B”, y distinguiremos las otras subclases de células B por
sus nombres particulares, como células B B-1, células de la zona marginal B, y así sucesivamente. Son las células B B-2 las responsables de la alta
afinidad, las células B de memoria de las respuestas secundarias y posteriores de los anticuerpos y las que protegen al organismo luego de un
hijas de las células plasmáticas de las células B originales secretan anticuerpos reactivos con el antígeno activador.
image Access Provided by:
Como se discutió en el capítulo 9, existen dos tipos principales de respuestas de las células B, provocadas por tipos de antígenos estructuralmente
distintos (figura 11–3). El primero se genera después del reconocimiento de los antígenos proteicos y requiere la participación de las células T
auxiliares CD4+ (véase figura 11–3a). Esta clase de respuesta de las células B se conoce, por tanto, como una respuesta dependiente de T. Está
mediada por las células B B-2 que se unen a los antígenos TD. Debido a que las células B B-2 representan la mayoría de las células B, nos
referiremos de manera rutinaria al subconjunto de células B B-2 simplemente como “células B”, y distinguiremos las otras subclases de células B por
sus nombres particulares, como células B B-1, células de la zona marginal B, y así sucesivamente. Son las células B B-2 las responsables de la alta
afinidad, las células B de memoria de las respuestas secundarias y posteriores de los anticuerpos y las que protegen al organismo luego de un
encuentro inicial con un antígeno que incluye un componente proteico. Y son estas células B B-2 las que se someten a los complejos procesos de
hipermutación somática (S H M, somatic hypermutation) y de recombinación de cambio de clase (C S R, class switch recombination), que dan
como resultado la producción de anticuerpos de alta afinidad de los isotipos distintos de IgM.
FIGURA 11–3
Diferentes tipos de señales de los antígenos a través de diferentes unidades receptoras. a) Los antígenos dependientes de T se unen al
receptor de Ig de las células B. Parte del antígeno se procesa y se presenta a las células T helper. Las células T se unen al antígeno péptido MHC y
transmiten señales de activación adicionales a las células B a través de la interacción entre CD40L (en las células T) y CD40 (en las células B). Además,
las células T secretan citocinas activadoras, como la IL-2 y la IL-4, que son reconocidas por los receptores en la superficie de las células B. Las citocinas
transmiten señales de diferenciación, proliferación y supervivencia a las células B. b) Los antígenos del tipo 1 independiente de T (TI-1, T-independent-
type 1) se unen a las células B a través de los receptores inmunitarios Ig e innatos. Por ejemplo, el LPS de los organismos gramnegativos se une a las
células B mediante la inmunoglobulina unida a la membrana (mIg, membrane-bound immunoglobulin) y el TLR4, lo que resulta en la señalización de
ambos receptores. c) Los antígenos del tipo 2 independiente de T (TI-2, T-independent-type 2) están frecuentemente unidos por los componentes del
complemento C3d y entrecruzan los receptores de mIg y CD21 en las células B. Se ha demostrado que la reticulación de entre 12 y 16 receptores de Ig
por los antígenos de TI-2 es suficiente para emitir una señal de activación.
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El segundo tipo de respuesta, que describiremos más adelante en este capítulo, se dirige a los antígenos multivalentes o altamente polimerizados y no
requiere ayuda de las células T. Este tipo de respuesta se conoce como una respuesta independiente de T, y los antígenos que provocan tales
respuestas son antígenos independientes de T . Los antígenos TI-1 (véase figura 11–3b) se unen a los receptores innatos en las células B, son
mitogénicos y (a altas concentraciones de antígeno) provocan una respuesta policlonal, secretora de anticuerpos. En contraste, los antígenos TI-2
(véase figura 11–3c) son altamente multivalentes y se unen sólo a los receptores de Ig. Su capacidad para reticular una gran fracción de los receptores
de Ig en la superficie de una célula B les permite entregar una señal de activación en ausencia de la ayuda de células T. La mayoría de las respuestas
independientes de T en el ratón están mediadas por células B B-1 y por un tercer subconjunto de células que se encuentran en la zona marginal del
bazo, células B de la zona marginal.
RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B DEPENDIENTES DE T: ACTIVACIÓN

Después de completar su programa de maduración (véase capítulo 9), las células B migran a los folículos linfoides, donde puede ocurrir una de dos
cosas. La célula B puede interactuar con el antígeno y activarse. O, en ausencia de la estimulación inmediata de los antígenos, las células B recirculan a
través de la sangre y los sistemas linfáticos y regresan a los folículos linfoides. Este último proceso puede repetirse muchas veces. La supervivencia de
las células B depende del acceso al factor activador de las células B (BAFF, B-cell activating factor), una citocina miembro de la familia TNF, que se
secreta por las células estromales linfoides, incluidas las células dendríticas foliculares (FDC, follicular dendritic cells), así como por varios tipos de
células inmunitarias innatas, tales como los neutrófilos, los macrófagos, los monocitos y las células dendríticas. Las células B maduras que no pueden
asegurar un suministro suficiente de BAFF mueren por apoptosis. Las células B maduras recirculantes tienen una vida media de aproximadamente
cuatro meses y medio.
Al comienzo de una respuesta de las células B dependiente de T, las células B se unen al antígeno a través de sus receptores de Ig (señal 1 en la figura
11–3a). Parte del antígeno unido se internaliza en las vesículas especializadas, donde se procesa y se vuelve a expresar en forma de péptidos en el
surco de unión al antígeno de las moléculas del MHC de clase II (véase figura 7–16). La señal 2 es proporcionada por una célula T activada, que se une a
la célula B tanto a través de su receptor de antígeno como a través de una interacción separada entre CD40 en la célula B y CD40L (CD154) en la célula
TH activada. Al unirse a la célula B, la célula T libera sus citocinas activadoras (señal 3) directamente en la interfaz de la célula T/célula B como se
describe en el capítulo 3. La naturaleza de la respuesta también se ve afectada por las citocinas liberadas por otras células en la proximidad del
encuentro con el antígeno, como se describe más adelante en esta sección.
Los experimentos que demostraron que las células B requerían la “ayuda” de las células T para completar su diferenciación fueron realizados por
Miller, Mitchell, Mitchison y otros en la década de 1960, utilizando la técnica de transferencia adoptiva. Específicamente, los ratones fueron
irradiados letalmente para eliminar sus propias células. Luego, los investigadores intentaron reconstituir la capacidad del ratón irradiado para
generar una respuesta inmunitaria agregando nuevamente células purificadas de varios tipos de donantes de ratón genéticamente idénticos.
surco de unión al antígeno de las moléculas del MHC de clase II (véase figura 7–16). La señal 2 es proporcionada por una célula T activada, que se une a
la célula B tanto a través de su receptor de antígeno como a través de una interacción separada entre CD40 en la célula B y CD40L (CD154) en la célula
TH activada. Al unirse a la célula B, la célula T libera sus citocinas activadoras (señal 3) directamente en la interfaz deAccess Provided by:
la célula T/célula B como se
describe en el capítulo 3. La naturaleza de la respuesta también se ve afectada por las citocinas liberadas por otras células en la proximidad del
encuentro con el antígeno, como se describe más adelante en esta sección.
Los experimentos que demostraron que las células B requerían la “ayuda” de las células T para completar su diferenciación fueron realizados por
Miller, Mitchell, Mitchison y otros en la década de 1960, utilizando la técnica de transferencia adoptiva. Específicamente, los ratones fueron
irradiados letalmente para eliminar sus propias células. Luego, los investigadores intentaron reconstituir la capacidad del ratón irradiado para
generar una respuesta inmunitaria agregando nuevamente células purificadas de varios tipos de donantes de ratón genéticamente idénticos.
Los resultados de estos experimentos mostraron que un ratón debe recibir células derivadas tanto de la médula ósea como del timo de un animal
donante sano para generar una respuesta de anticuerpos. Ni las células derivadas del timo ni las derivadas de la médula ósea fueron capaces de
reconstituir la respuesta del sistema inmunitario del animal por sí solas (figura 11–4). Ahora sabemos, por supuesto, que las células derivadas del
timo activas en esta respuesta eran las células T helper, mientras que las células productoras de anticuerpos derivadas de la médula ósea eran células
B maduras, recirculando a través de la médula ósea. De esta manera, se demostró que la respuesta de los anticuerpos a los antígenos proteicos
requería células B y T.
FIGURA 11–4
Los experimentos de transferencia adoptiva demostraron la necesidad de dos poblaciones de células durante la generación de los
anticuerpos contra los antígenos dependientes de T. Los primeros experimentos de transferencia adoptiva reconstituyeron ratones irradiados
con células de la médula ósea singénicas, células derivadas del timo o una mezcla de células derivadas de la médula ósea y el timo. Estos ratones
fueron luego desafiados con un antígeno dependiente de T. Sólo los ratones receptores reconstituidos con las células derivadas de la médula ósea y
del timo fueron capaces de montar una respuesta a los anticuerpos.
image
El trabajo contemporáneo nos ha demostrado que las señales enviadas desde las células T a las células B activadas por el antígeno estimulan a las
células B para que se diferencien a lo largo de una de las tres vías (figura de panorama general 11–5): puede proliferar para formar un “foco
primario” de células plasmáticas secretoras de anticuerpos que proporcionan los anticuerpos IgM iniciales de la respuesta primaria. Puede
desarrollarse directamente en una célula de memoria con IgM o puede ingresar al centro germinal (GC, germinal center) y llevar a cabo uno de los
programas de diferenciación más extraordinarios de toda la biología.
FIGURA 11–5
DE PANORAMA GENERAL
Destinos alternativos de las células B después de la estimulación del antígeno dependiente de T
Después de la estimulación dependiente de T con el antígeno, las células B pueden diferenciarse en células plasmáticas productoras de anticuerpos
en el foco primario o en células de memoria temprana de baja afinidad. Alternativamente, pueden ingresar a los folículos para participar en la reacción
del centro germinal.
image
Después de haber presentado a los principales actores y describiendo brevemente el panorama en el que operan las células, pasaremos a la respuesta
de las células B dependientes de T.
Las células B naïve encuentran el antígeno en los ganglios linfáticos y el bazo
Cuando el antígeno se introduce en el cuerpo se concentra en varios órganos linfoides periféricos. El antígeno transmitido por la sangre se filtra por el
bazo, mientras que el antígeno de los espacios de tejido drenado por el sistema linfático se filtra por los ganglios linfáticos regionales. Aquí nos
centraremos en la presentación de los antígenos a las células B en los ganglios linfáticos. El proceso especializado de muestreo de los antígenos por
las células B en el sistema linfoide intestinal se describe en el capítulo 13.
El antígeno ingresa a los ganglios linfáticos solo o asociado con las células transportadoras de antígeno. Recuerde que, a diferencia de las células T, las
células B son capaces de reconocer determinantes antigénicos en antígenos nativos sin procesar. Además, como se describe en el capítulo 5, el
antígeno a menudo se modifica covalentemente con fragmentos del complemento. El CR2 (CD21) en las células B desempeña un papel importante en
la unión del antígeno acoplado al complemento.
El mecanismo de adquisición del antígeno por las células B varía según el tamaño del antígeno. Los antígenos solubles recogidos por los vasos
linfáticos aferentes fluyen hacia la cavidad sinusal subcapsular del ganglio linfático. Desde allí, los antígenos con un peso molecular inferior a 70 kDa
(que corresponde a un radio hidrodinámico de menos de 4 nm) ingresan a un sistema de canales que se originan en la base del seno subcapsular
(SCS, subcapsular sinus) (figura 11–6a). Estos canales son producidos por los fibroblastos y consisten en haces altamente organizados de fibras de
El antígeno ingresa a los ganglios linfáticos solo o asociado con las células transportadoras de antígeno. Recuerde que, a diferencia de las células T, las
células B son capaces de reconocer determinantes antigénicos en antígenos nativos sin procesar. Además, como se Access Provided by:
describe en el capítulo 5, el
antígeno a menudo se modifica covalentemente con fragmentos del complemento. El CR2 (CD21) en las células B desempeña un papel importante en
la unión del antígeno acoplado al complemento.
El mecanismo de adquisición del antígeno por las células B varía según el tamaño del antígeno. Los antígenos solubles recogidos por los vasos
linfáticos aferentes fluyen hacia la cavidad sinusal subcapsular del ganglio linfático. Desde allí, los antígenos con un peso molecular inferior a 70 kDa
(que corresponde a un radio hidrodinámico de menos de 4 nm) ingresan a un sistema de canales que se originan en la base del seno subcapsular
(SCS, subcapsular sinus) (figura 11–6a). Estos canales son producidos por los fibroblastos y consisten en haces altamente organizados de fibras de
colágeno, envueltos por una membrana basal y rodeados por células reticulares de fibroblastos en la zona de las células T. (Estas células reticulares
pueden ser reemplazadas por células dendríticas foliculares en los folículos de las células B durante el desarrollo de los ganglios linfáticos.) Dado que
las vainas celulares son algo permeables, las células dendríticas, los macrófagos y las células B pueden acceder a los antígenos transportados en estos
canales para la extensión de los procesos a través de la membrana basal.
FIGURA 11–6
Presentación del antígeno a las células B foliculares en el ganglio linfático. a) El líquido linfático que contiene antígenos (rojo), citocinas y
quimiocinas (azul) llega al ganglio linfático a través del vaso linfático aferente y entra en la región del seno subcapsular. La región del SCS está
recubierta con un borde poroso de macrófagos SCSM que se encuentran en o justo debajo del borde endotelial linfático y que impiden la difusión
libre del líquido linfático en el ganglio linfático. Los antígenos más grandes están unidos por receptores de superficie, como el complemento y los
receptores Fc, en los SCSM y luego se presentan directamente a las células B. Los antígenos más pequeños, y quimiocinas de menos de 70 kDa de peso
molecular acceden a las células B en los folículos, ya sea por difusión o por pasajes a través de los canales que emanan del seno. b) Estos canales están
formados por células reticulares fibroblásticas envueltas alrededor de fibras de colágeno, y las células B pueden acceder a su contenido a través de
poros en los lados de los canales.
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Además de transportar el antígeno al ganglio linfático, también se ha demostrado que estos canales sirven como rutas de transporte para las
quimiocinas, que atraen a las células al contenido del canal. Muchos de estos canales terminan en o cerca de las vénulas endoteliales altas, que actúan
como puertos de entrada para las células que llegan al ganglio linfático. Por tanto, algunas interacciones entre las células B y los antígenos de bajo
peso molecular pueden ocurrir inmediatamente cuando la célula B ingresa en el ganglio.
Los antígenos más grandes y complejos toman una ruta diferente hacia el ganglio linfático. Los macrófagos del seno subcapsular (SCSM, subcapsular
sinus macrophages), que se encuentran dentro de la capa de células endoteliales que recubren el seno subcapsular (véase figura 11–6a), son una
subpoblación distintiva de macrófagos con capacidad fagocítica limitada. Expresan altos niveles de moléculas de la superficie celular capaces de
unirse y retener el antígeno no procesado. Los estudios microscópicos han demostrado que los SCSM sobresalen en la cavidad sinusal subcapsular y,
por tanto, están bien posicionados para capturar el antígeno nativo o el antígeno en forma de complejos inmunitarios para su presentación a las
células B. Por ejemplo, las bacterias, los virus, las partículas y otros antígenos complejos que se han unido covalentemente a los componentes del
complemento se mantienen mediante receptores del complemento en las superficies de estos macrófagos. Las células B en los folículos de los
ganglios linfáticos migran a las regiones directamente subyacentes a la cápsula y adquieren el antígeno directamente de los SCSM y luego regresan al
folículo. Los antígenos también se unen a las superficies de las células dendríticas y las células dendríticas foliculares a través del complemento y otros
receptores y pueden pasar de estos tipos de células a las células B.
La inmunización o la infección con los antígenos que el hospedero ha encontrado previamente, y para los cuales ya existen anticuerpos, da como
resultado la formación de complejos inmunitarios de antígenos y anticuerpos. Estos son captados por los receptores Fc (receptores que se unen a las
regiones de los anticuerpos que no se unen al antígeno) en una variedad de células, incluidas las células B no relacionadas (las células B cuyos
receptores nativos no son específicos para los antígenos) y los macrófagos ingresan a los ganglios linfáticos pasivamente en estas células. Una vez en
el ganglio linfático, estas células transportadoras de antígeno transitan a los folículos bajo la influencia de las quimiocinas, donde su antígeno puede
ser reconocido por las células B que llevan el receptor apropiado de células B (BCR, B-cell receptor).
Cualquier discusión sobre la presentación de los antígenos a las células B estaría incompleta sin tener en cuenta el papel de las células dendríticas
foliculares (FDC). Las investigaciones iniciales con microscopios electrónicos de las células derivadas de los ganglios linfáticos revelaron que las
neuronas de las FDC estaban tachonadas con complejos antígeno-anticuerpo, retenidos en la superficie de la FDC a través de la interacción con Fc o
con receptores del complemento. Debido a la alta densidad de superficie del antígeno en las FDC, los científicos han postulado durante mucho tiempo
que las FDC desempeñan un papel importante en la presentación de los antígenos. La evidencia actual sugiere que su función principal es
proporcionar un reservorio de antígeno para que las células B se unan a medida que experimentan mutación, selección y diferenciación durante la
diferenciación en el centro germinal. La vida media del antígeno en la superficie de las FDC es relativamente larga. Las FDC pueden retener el antígeno
durante semanas, mientras que los SCSM sólo han mostrado la presentación del antígeno durante periodos de horas. Además, como se mencionó
antes, las FDC secretan factores que aseguran la supervivencia de las células B dentro del ganglio linfático. Finalmente, vale la pena señalar que las
células de la zona marginal B (véase capítulo 9) también se han implicado en el transporte y la presentación de los antígenos en el bazo.
foliculares (FDC). Las investigaciones iniciales con microscopios electrónicos de las células derivadas de los ganglios linfáticos revelaron que las
neuronas de las FDC estaban tachonadas con complejos antígeno-anticuerpo, retenidos en la superficie de la FDC a Universidad del Valle de Mexico
través de la interacción con Fc o
con receptores del complemento. Debido a la alta densidad de superficie del antígeno en las FDC, los científicos hanAccess Provided by:
postulado durante mucho tiempo
que las FDC desempeñan un papel importante en la presentación de los antígenos. La evidencia actual sugiere que su función principal es
proporcionar un reservorio de antígeno para que las células B se unan a medida que experimentan mutación, selección y diferenciación durante la
diferenciación en el centro germinal. La vida media del antígeno en la superficie de las FDC es relativamente larga. Las FDC pueden retener el antígeno
durante semanas, mientras que los SCSM sólo han mostrado la presentación del antígeno durante periodos de horas. Además, como se mencionó
antes, las FDC secretan factores que aseguran la supervivencia de las células B dentro del ganglio linfático. Finalmente, vale la pena señalar que las
células de la zona marginal B (véase capítulo 9) también se han implicado en el transporte y la presentación de los antígenos en el bazo.
CONCEPTOS CLAVE
Algunos antígenos de bajo peso molecular ingresan a los ganglios linfáticos a través de una red con fugas de los canales que son muestreados
por las células B foliculares.
Los antígenos de mayor peso molecular son captados primero por Fc o los receptores del complemento en los macrófagos del seno
subcapsular o por receptores similares en las células B, las células dendríticas y los macrófagos circulantes, y luego se transmiten a las células
B.
El reconocimiento por las células B del antígeno unido a la célula culmina en la formación de una sinapsis
inmunológica
Antes del contacto con el antígeno, la mayoría de los receptores de las células B (BCR) se expresan en la superficie de las células B en pequeños
nanocúmulos. La interacción de los BCR con los antígenos multivalentes unidos a las células induce una respuesta bastante espectacular de la
membrana de las células B. Primero, algunos BCR y sus antígenos relacionados interactúan en el sitio inicial de contacto. Los cambios en la red
submembrana que anclan a los receptores de la superficie de la célula y los correceptores permiten la formación de un microcúmulo de 50 a 100 BCR
con correceptores asociados y las moléculas de señalización.
Tras esta exitosa formación de los microcúmulos, la membrana de las células B se propaga rápidamente sobre la membrana blanco. Esta respuesta de
la propagación de la membrana es bastante dramática y sirve para aumentar el número de interacciones moleculares entre la célula B y la célula
portadora del antígeno. La figura 11–7 muestra un experimento donde el antígeno se presentó en una membrana lipídica artificial. Esta reacción de
propagación alcanzó su punto máximo alrededor de dos minutos después del contacto con el antígeno. Después de la propagación máxima, el área de
contacto entre la célula y la membrana lipídica artificial comenzó a contraerse, y casi 10 minutos después del contacto con el antígeno, el complejo
antígeno-receptor se reunió en un grupo central definido con un área de cerca de 16 μm2.
FIGURA 11–7
El reconocimiento de los antígenos por el BCR desencadena la propagación de la membrana. Las células B transgénicas que expresan un
BCR específico para la lisozima del huevo de gallina (HEL, hen egg lysozyme) se establecieron en bicapas lipídicas planas que contenían HEL y se
incubaron durante los periodos mostrados, seguidas de la fijación y visualización mediante microscopia electrónica de barrido. Entre los dos a cuatro
minutos, se puede ver claramente que la membrana de las células B se extiende sobre la superficie de la bicapa lipídica plana (flechas). A los cinco
minutos, la membrana comienza a contraerse nuevamente, después de lo cual las moléculas BCR (que no se muestran en esta figura) se encuentran
agrupadas en la superficie de la célula. (Véase texto para obtener más detalles.) [Republicado con permiso de American Association for the
Advancement of Science, Fleire SJ, et al. B cell ligand discrimination through a spreading and contraction response. Science. 2006 May
5;312(5774):738–741, figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
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La relevancia biológica de esta respuesta de propagación y contracción de la membrana se apoya en el hallazgo de que las células B, donde la
respuesta de propagación es deficiente, acumulan concentraciones más bajas del antígeno de sus células presentadoras. Estas células B están en
desventaja con respecto a las células B que acumulan mayores cargas de antígeno cuando buscan ayuda de las células T (véase más adelante).
Durante esta oligomerización inducida por el antígeno de las moléculas del receptor, el complejo BCR se mueve de manera transitoria hacia partes de
la membrana caracterizadas por regiones altamente ordenadas, insolubles en detergentes, esfingolípidos y ricas en colesterol, designadas como
balsas lipídicas. La asociación del BCR con las balsas lipídicas hace que los motivos de activación basados en la tirosina inmunorreceptora (ITAM) de
los componentes Igα e Igβ del BCR se encuentren en estrecha relación con un conjunto relacionado de la familia Src de la tirosina cinasa, Lyn, y
permite la iniciación de la cascada de señalización del BCR.
Al final de la fase de contracción de la respuesta de la membrana, los microcúmulos BCR se han colapsado en un único grupo central de receptores.
Este grupo de BCR (el grupo de activación supramolecular central o cSMAC) está rodeado por un anillo de moléculas de adhesión, incluida la integrina
LFA-1, que se conoce como grupo de activación supramolecular periférica o pSMAC. A su vez, el pSMAC está rodeado por un anillo de actina que forma
Durante esta oligomerización inducida por el antígeno de las moléculas del receptor, el complejo BCR se mueve de manera transitoria hacia partes de
la membrana caracterizadas por regiones altamente ordenadas, insolubles en detergentes, esfingolípidos y ricas enAccess Provided by:
colesterol, designadas como
balsas lipídicas. La asociación del BCR con las balsas lipídicas hace que los motivos de activación basados en la tirosina inmunorreceptora (ITAM) de
los componentes Igα e Igβ del BCR se encuentren en estrecha relación con un conjunto relacionado de la familia Src de la tirosina cinasa, Lyn, y
permite la iniciación de la cascada de señalización del BCR.
Al final de la fase de contracción de la respuesta de la membrana, los microcúmulos BCR se han colapsado en un único grupo central de receptores.
Este grupo de BCR (el grupo de activación supramolecular central o cSMAC) está rodeado por un anillo de moléculas de adhesión, incluida la integrina
LFA-1, que se conoce como grupo de activación supramolecular periférica o pSMAC. A su vez, el pSMAC está rodeado por un anillo de actina que forma
el distal o dSMAC (figura 11–8). Las integrinas promueven la adhesión de las células B a las células presentadoras de antígeno, lo que reduce el
umbral de afinidad de unión al antígeno requerido para la activación de las células B. Esta disposición corresponde a la formada en las células T
después del reconocimiento de las células presentadoras de antígeno y se conoce como una “sinapsis inmunológica”.
FIGURA 11–8
La sinapsis inmunológica de las células B incluye un núcleo central de receptor, rodeado de moléculas de adhesión y acorralado
por un anillo de actina. a) La unión al antígeno da como resultado la agrupación de los receptores, las moléculas de señalización asociadas al
receptor y las moléculas de adhesión en la sinapsis inmunológica de las células B. La sinapsis de las células B se compone de tres anillos concéntricos.
Los complejos del antígeno-BCR se agrupan en el centro, formando el cSMAC (grupo de activación supramolecular central), y están rodeados por un
grupo de activación supramolecular periférico (pSMAC) formado por moléculas de adhesión tales como LFA-1. La actina polimerizada forma la distal o
dSMAC. b) La señalización a través del BCR agrupado desencadena la remodelación del esqueleto de la actina.
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CONCEPTOS CLAVE
Cuando el BCR reconoce su antígeno afín, los receptores en la membrana de las células B se extienden brevemente sobre la superficie de la
membrana de la célula presentadora de antígenos, y luego se contraen, lo que resulta en la agrupación de los receptores de las células B. Esto
representa la fase más temprana de la activación de las células B.
La agrupación de receptores conduce a la formación de una sinapsis inmunológica entre la célula B y su antígeno. En la superficie de las células
B, un anillo interno de BCR forma la parte central del grupo de activación supramolecular, o cSMAC, que está rodeado por un anillo de
moléculas de adhesión, denominado pSMAC, rodeado por un anillo distal de actina polimerizada, el dSMAC.
La unión del antígeno al BCR conduce a la activación de una cascada de transducción de señales dentro de la
célula B
La descripción general de la figura de panorama general 11–9 muestra un resumen general de algunas de las vías de señalización de las células B
que se activan en la unión del antígeno. La estimulación de los antígenos conduce eventualmente a la activación de varios factores de transcripción,
incluidos NF-κB, NFAT, Egr-1 y Elk-1, que actúan conjuntamente y con otros factores para alterar el programa transcripcional de la célula. Otras vías
moleculares desencadenan cambios en la motilidad de la membrana, en la expresión de las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas y
en la producción de las moléculas antiapoptóticas.
FIGURA 11–9
DE PANORAMA GENERAL
Vías de transducción de señales que emanan del BCR
La agrupación de los receptores mediada por los antígenos en las regiones de la balsa lipídica de la membrana conduce a la fosforilación mediada por
Lyn de los mediadores de la transducción de señales Igα/β y el correceptor CD19, y al reclutamiento de las cinasas de la familia Syk y Tec, Syk y Btk. Syk
y Btk se activan mediante pasos de transfosforilación y autofosforilación, este último indicado por flechas circulares. La fosforilación de las proteínas
adaptadoras BCAP (y BLNK) por Syk permite el reclutamiento de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3 cinasa) a la membrana con generación de
fosfatidilinositol trisfosfato (PIP3), que permite la localización en la membrana de PDK1 y Akt y la activación de Akt. Akt fosforila e inactiva las
moléculas proapoptóticas Bax y Bad. La activación de la isoforma de las células B de PLC, PLCγ2, ocurre en la unión a la molécula adaptadora
fosforilada BLNK y la fosforilación de PLCγ2 por Syk. PLCγ2 descompone el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) para formar diacilglicerol (DAG) y
trisfosfato de inositol (IP3). IP3 libera Ca2+ de los almacenes intracelulares con la activación resultante de la ruta NFAT como se muestra. DAG
interactúa con PKC, así como con el factor de intercambio de GTP RasGRP, lo que lleva a la activación de las vías de la cinasa MAP. Esto resulta en
aumentos en la transcripción mediada por Elk-1 y Egr-1, así como en la transcripción dirigida por CREB y Jun. La reorganización del citoesqueleto está
Lyn de los mediadores de la transducción de señales Igα/β y el correceptor CD19, y al reclutamiento de las cinasas de la familia Syk y Tec, Syk y Btk. Syk
y Btk se activan mediante pasos de transfosforilación y autofosforilación, este último indicado por flechas circulares. La fosforilación de las proteínas
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adaptadoras BCAP (y BLNK) por Syk permite el reclutamiento de la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3 cinasa) a la membrana con generación de
fosfatidilinositol trisfosfato (PIP3), que permite la localización en la membrana de PDK1 y Akt y la activación de Akt. Akt fosforila e inactiva las
moléculas proapoptóticas Bax y Bad. La activación de la isoforma de las células B de PLC, PLCγ2, ocurre en la unión a la molécula adaptadora
fosforilada BLNK y la fosforilación de PLCγ2 por Syk. PLCγ2 descompone el fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2) para formar diacilglicerol (DAG) y
trisfosfato de inositol (IP3). IP3 libera Ca2+ de los almacenes intracelulares con la activación resultante de la ruta NFAT como se muestra. DAG
interactúa con PKC, así como con el factor de intercambio de GTP RasGRP, lo que lleva a la activación de las vías de la cinasa MAP. Esto resulta en
aumentos en la transcripción mediada por Elk-1 y Egr-1, así como en la transcripción dirigida por CREB y Jun. La reorganización del citoesqueleto está
mediada por Vav y se activa al unirse a la proteína adaptadora BLNK.
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Los miembros de tres familias de proteínas tirosina cinasas diferentes, las familias Src, Syk y Tec, están implicados en los primeros pasos de la
activación de las células B. Inmediatamente después de la agrupación de los receptores, inducida por el antígeno en las balsas lipídicas, las fosfatasas
asociadas a las balsas comienzan la activación de las cinasas de la familia Src asociadas a BCR, Lyn y Fyn. Luego, Lyn se autofosforila, completando su
propia activación, y continúa fosforilando los residuos de tirosina del motivo ITAM en las moléculas asociadas con el receptor Igα/β. Esto proporciona
sitios de unión para los motivos SH2 de la proteína adaptadora BLNK y para la cinasa Syk. Después de unirse a los ITAM Igα/β, Syk también se activa
mediante autofosforilación y, a su vez, fosforila la proteína adaptadora BLNK, creando sitios de acoplamiento para múltiples componentes
posteriores de la vía de señalización. Estas moléculas posteriores incluyen la familia cinasa Tec, la tirosina cinasa de Bruton (Btk) y la fosfolipasa Cγ2
(PLCγ2). Btk y PLCγ2 son entonces ellos mismos fosforilados y activados.
El término “signalsoma” se usa frecuentemente para referirse al complejo molecular de transducción de señales que se forma en las células B
activadas. El signalsoma de las células B contiene el BCR. La familia Src cinasas Lyn, Fyn y Blk; Syk; Btk; CD19; las proteínas adaptadoras BLNK y BCAP; y
las enzimas de señalización PLCγ2 y PI3 cinasas. Desde este complejo, otras señales activan múltiples cascadas, como se ilustra en la figura de
panorama general 11–9. Estas cascadas señalan cambios en la expresión génica, la organización del citoesqueleto y el metabolismo.
Las vías de transducción de señales iniciadas en el signalsoma BCR interactúan estrechamente con otras vías de señalización activadas a través de los
receptores de citocinas, como los que reconocen IL-4 e IL-21, a través de los receptores secundarios como el CD40 y los receptores de factores de
supervivencia como el BAFF-R. Estas vías también interactúan con las señales negativas de las moléculas de la superficie celular, como CD22 y CD32
(véase más adelante en este capítulo). Estas interacciones permiten que el mismo BCR participe en la dirección de muchos resultados celulares
diferentes. Además, el estado de maduración de la célula y la magnitud y duración de la estimulación del antígeno también afectan la calidad de las
señales transmitidas.
¿Cómo podemos determinar qué moléculas están implicadas en la trasmisión de la señal y para qué procesos celulares? La generación de líneas
celulares y animales que carecen de una enzima particular o molécula adaptadora a menudo proporciona información importante. Por ejemplo, el
examen de las formas mutantes de varias líneas primarias de células B, seguido de los experimentos confirmatorios en líneas de células B de ratón, ha
demostrado que las cinasas Lyn y Syk son necesarias para iniciar la respuesta de extensión de la membrana.
En conclusión, la unión del antígeno con el BCR conduce a múltiples cambios en la actividad transcripcional, así como en la localización y la motilidad
de las células B, que juntas dan como resultado su mayor supervivencia, proliferación, diferenciación y eventual secreción de anticuerpos
CONCEPTOS CLAVE
La interacción del antígeno con el BCR induce la fosforilación de los residuos de tirosina en los ITAM de Igα e Igβ por las cinasas de la familia
Src. Esta fosforilación inicia una respuesta que conduce a la formación de un complejo de transducción de señales citoplásmicas llamado
signalsoma.
Es posible obtener múltiples resultados después de la unión del antígeno BCR, que depende de la fuerza y la duración de la unión del antígeno
y se regulan aún más por las interacciones entre el BCR y otros receptores celulares, incluidos CD21, CD40, IL-4R, IL-21R y BAFF-R.
Las células B también reciben y propagan señales a través de los correceptores
Tras la unión al antígeno, los experimentos de inmunoprecipitación muestran que el receptor de la inmunoglobulina en la membrana de las células B
está asociado de manera no covalente con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81 (esta última también llamada TAPA-1) (véase figura 3–
14). En ocasiones, los antígenos se presentan al BCR ya covalentemente unidos a las proteínas del complemento, en particular al componente del
complemento C3d. (La cascada del complemento se describe en el capítulo 5). El correceptor de las células B CD21, también conocido como CR2, se
une específicamente a C3d en los antígenos recubiertos con C3d. Este compromiso de BCR y CD21 hace que el correceptor y el BCR se encuentren
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Page 9 en
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estrecha relación entre sí.
Cuando esto sucede, los residuos de la tirosina en la cara citoplasmática del correceptor CD19 se fosforilan por las cinasas de la familia Src activadas,
Las células B también reciben y propagan señales a través de los correceptores
Tras la unión al antígeno, los experimentos de inmunoprecipitación muestran que el receptor de la inmunoglobulinaAccess Provided by:
en la membrana de las células B
está asociado de manera no covalente con tres moléculas transmembrana: CD19, CD21 y CD81 (esta última también llamada TAPA-1) (véase figura 3–
14). En ocasiones, los antígenos se presentan al BCR ya covalentemente unidos a las proteínas del complemento, en particular al componente del
complemento C3d. (La cascada del complemento se describe en el capítulo 5). El correceptor de las células B CD21, también conocido como CR2, se
une específicamente a C3d en los antígenos recubiertos con C3d. Este compromiso de BCR y CD21 hace que el correceptor y el BCR se encuentren en
estrecha relación entre sí.
Cuando esto sucede, los residuos de la tirosina en la cara citoplasmática del correceptor CD19 se fosforilan por las cinasas de la familia Src activadas,
lo que proporciona sitios de unión para la cinasa PI3. La localización de la cinasa PI3 en el correceptor mejora la supervivencia celular (véase figura 11–
9) y también produce alteraciones en el programa transcripcional. La señalización mediada por CD19 también es vital en la respuesta de la
propagación de la membrana.
CONCEPTOS CLAVE
El correceptor CD21 puede unirse a fragmentos del complemento C3d que están asociados de manera covalente con el antígeno, lo que hace
que el BCR entre en contacto directo con su correceptor y mejore la señalización del antígeno.
Las células B utilizan más de un mecanismo para adquirir el antígeno de las células presentadoras de antígeno
¿Cómo el antígeno presentado en la superficie de una célula presentadora de antígeno termina siendo internalizado por la célula B que responde y
luego es presentado en la superficie de la célula B para una célula T cognada? Ahora sabemos que hay dos mecanismos no exclusivos por los cuales
esto ocurre.
Cuando una célula B forma una sinapsis con una célula presentadora de antígeno, la primera polariza el centro organizador de los microtúbulos hacia
el sitio de contacto del antígeno y los lisosomas se mueven hacia la sinapsis inmunológica. Al llegar a la membrana plasmática, los lisosomas vierten su
contenido en la unión sináptica, acidificando la unión y permitiendo que sus enzimas proteolíticas rompan los enlaces entre el antígeno y la célula
presentadora de antígeno. En algunos casos, se ha observado la carga directa de los péptidos generados por la proteasa en las proteínas MHC de clase
II de la superficie de las células B. Más generalmente, las células B internalizan el antígeno generado proteolíticamente en el complejo con el BCR en la
vía endosomal y la presentación del antígeno ocurre a través de la ruta exógena tradicional (capítulo 7). El BCR continúa asociándose con las moléculas
de señalización corriente abajo durante el proceso de la endocitosis y, de hecho, la regulación eficiente de la señalización de las células B depende de
la internalización de la molécula receptora.
El segundo método de extracción del antígeno implica una respuesta más “muscular” por parte de la célula B (figura 11–10). Las fibras de
actomiosina dentro de las células B ejercen una fuerza sobre el BCR que a su vez extrae el antígeno ubicado en la célula presentadora de antígeno. Si la
afinidad de la interacción entre el BCR y el antígeno es suficientemente alta, el antígeno se extrae de la membrana de la célula presentadora de
antígeno y se introduce en las invaginaciones de la membrana de la célula B. Desde allí, los complejos del antígeno BCR ingresan al sistema endosomal
y se procesan para la presentación del antígeno.
FIGURA 11–10
Las células B extraen el antígeno de la membrana de la célula presentadora de antígeno, utilizando contracciones activas del
esqueleto de actomiosina. 1) Durante la propagación de la membrana de las células B sobre la superficie del antígeno, las fibras de actina en los
lamelipodios se polimerizan y facilitan el contacto cercano entre la membrana de las células B y el antígeno. 2) La formación de los microcúmulos es
seguida por movimientos mediados por la actomiosina que empujan los grupos hacia el centro del contacto. 3) La actividad de la miosina II inicia la
invaginación de la membrana de las células B. 4) Se forman los hoyos recubiertos de clatrina, lo que lleva a la endocitosis del antígeno aún asociado
con fragmentos de la membrana celular presentadora de antígeno. 5) La endocitosis está completa.
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CONCEPTOS CLAVE
El antígeno que va a ser endocitado por las células B se puede escindir de la superficie de la célula presentadora de antígeno mediante las
proteasas lisosómicas derivadas de las células B o se puede “extraer” de la superficie mediante la unión al BCR.
La unión del receptor de antígeno induce la internalización y la presentación del antígeno
Tras la unión al antígeno, la mayoría de las moléculas de BCR ocupadas por el antígeno se internalizan, dejando sólo unas pocas copias del receptor
seguida por movimientos mediados por la actomiosina que empujan los grupos hacia el centro del contacto. 3) La actividad de la miosina II inicia la
invaginación de la membrana de las células B. 4) Se forman los hoyos recubiertos de clatrina, lo que lleva a la endocitosis del antígeno aún asociado
con fragmentos de la membrana celular presentadora de antígeno. 5) La endocitosis está completa. Access Provided by:
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CONCEPTOS CLAVE
El antígeno que va a ser endocitado por las células B se puede escindir de la superficie de la célula presentadora de antígeno mediante las
proteasas lisosómicas derivadas de las células B o se puede “extraer” de la superficie mediante la unión al BCR.
La unión del receptor de antígeno induce la internalización y la presentación del antígeno
Tras la unión al antígeno, la mayoría de las moléculas de BCR ocupadas por el antígeno se internalizan, dejando sólo unas pocas copias del receptor
en la superficie celular.
Las vesículas endocíticas que llevan el complejo antígeno BCR se fusionan con una vesícula especializada donde los péptidos derivados de los
antígenos, generados por las proteasas endosómicas, se cargan en las moléculas MHC de clase II (capítulo 7). Las moléculas MHC de clase II cargadas
con péptidos se transportan de nuevo a la superficie de las células B para su presentación a las células T. Cuanto más antígeno haya adquirido la célula
B, más eficaz será la célula B para obtener ayuda de las células T, un concepto al que volveremos en breve.
El procesamiento y presentación del antígeno de células B da como resultado la expresión de moléculas MHC de clase II cargadas con péptidos en la
superficie de las células B. Además, la señalización mediada por BCR causa un aumento de la expresión de las moléculas coestimuladoras CD80, CD86
y CD40 en la superficie de las células B. Recuerde que tanto CD80 como CD86 se unen a la molécula de células T CD28 y que CD40 se une a la molécula
de células T CD40L (CD154). Los cambios en la expresión de estas tres moléculas coestimuladoras preparan a las células B para sus interacciones
posteriores con las células T.
Una célula B que ha captado su antígeno específico a través de la endocitosis mediada por BCR es aproximadamente 10 000 veces más eficiente en la
presentación del antígeno a las células T análogas que una célula B no específica para el antígeno que sólo puede adquirir el antígeno por pinocitosis
no específica. Efectivamente, esto significa que las únicas células B que presentan altos niveles de antígeno a las células T son aquellas células B que
pueden producir anticuerpos contra ese antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
La endocitosis mediada por BCR transporta el antígeno a las vesículas, donde se descompone en péptidos. Estos se cargan luego en moléculas
MHC de clase II y se devuelven a la superficie de las células B.
El compromiso con el antígeno da como resultado una regulación positiva de la expresión de CD40, CD80 y CD86 en la superficie de las células
B. Estas moléculas se unen a los receptores de las células T, lo que facilita aún más las interacciones productivas de las células B con las células
T cognadas.
Las fases tempranas de la respuesta dependiente de T se caracterizan por la migración de las células B dirigida
por la quimiocina
Ahora que la célula B está lista para presentar el antígeno a las células T, debemos preguntarnos cómo una célula B, con un receptor que normalmente
se expresa a una frecuencia extremadamente baja dentro del repertorio de receptores, puede tal vez encontrar y unirse a una célula T específica para
el mismo antígeno, que también está presente a baja frecuencia entre todas las células T disponibles.
Debemos mucho de nuestra comprensión del movimiento de células y los antígenos a través de los ganglios linfáticos a los recientes avances en la
obtención de imágenes de las células en su contexto biológico. Específicamente, los ganglios linfáticos pueden extraerse de los cuerpos de los
animales vivos anestesiados, y la circulación de las células T, B y las células presentadoras de antígenos que están marcadas con fluorescencia se
puede visualizar en tiempo real a través de estos ganglios. Esta técnica se conoce como microscopia de fluorescencia intravital (véanse capítulos
14 y 20). En el recuadro de avances 11–1 describimos los desarrollos técnicos adicionales que han mejorado nuestra comprensión de la migración
y diferenciación de las células B activadas. Lo que sigue es una descripción de la información obtenida de un gran número de experimentos de este
tipo que utilizan varios sistemas antigénicos y modelos transgénicos.
RECUADRO 11–1 Page 11 / 45
AVANCES: ¿Cómo rastrearon los científicos los movimientos de las células B entre las zonas oscuras y claras del centro germinal?
animales vivos anestesiados, y la circulación de las células T, B y las células presentadoras de antígenos que están marcadas con fluorescencia se
puede visualizar en tiempo real a través de estos ganglios. Esta técnica se conoce como microscopia de fluorescencia Universidad del Valle de Mexico
intravital (véanse capítulos
14 y 20). En el recuadro de avances 11–1 describimos los desarrollos técnicos adicionales que han mejorado nuestra comprensión de la migración
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y diferenciación de las células B activadas. Lo que sigue es una descripción de la información obtenida de un gran número de experimentos de este
tipo que utilizan varios sistemas antigénicos y modelos transgénicos.
RECUADRO 11–1
AVANCES: ¿Cómo rastrearon los científicos los movimientos de las células B entre las zonas oscuras y claras del centro germinal?
Activado el GC las células B se dividen dentro de la zona oscura (DZ) del GC y luego ingresan en la zona clara para probar su afinidad por el antígeno.
Pero, ¿cómo pueden cuantificarse las migraciones entre las dos zonas para que podamos saber qué fracción de células se mueve entre las dos
zonas durante un periodo definido? Este fue el problema que Victora y sus colegas trataron de resolver en los experimentos descritos en este
recuadro.
Victora y sus colegas utilizaron una marca fotoactiva incorporada en todas las células hematopoyéticas de un animal que había sido manipulado
genéticamente para expresar una sola cadena pesada del anticuerpo “B1-8”. ¿Por qué seleccionaron esta cadena pesada? Los ratones C57BL/6
responden al hapteno ácido 4-hidroxi-3-nitrofenilacético (NP, 4-hydroxy-3nitrophenylacetic acid), conjugado a una proteína como la ovoalbúmina
(NP-OVA, nitrophenacetyl-ovalbumin), utilizando anticuerpos que llevan la cadena ligera λ1. Se sabe que la cadena pesada B1–8 se combina con la
cadena ligera intrínseca λ1 para crear un receptor de células B anti-NP. En su ratón knock-in, la cadena pesada B1–8 es expresada por cada célula B,
ya que la presencia de una cadena pesada previamente reorganizada evita un reordenamiento adicional del ADN (como se describe en el capítulo
6). Esto da como resultado una respuesta anti-NP que es esencialmente monoclonal, y consiste en células B que secretan una cadena pesada B1–8 y
una cadena ligera λ1.
Estos ratones se cruzaron con un segundo ratón transgénico, en el que todas las células hematopoyéticas expresan una proteína fluorescente
verde fotoactivable (PA-GFP, photo activable green fluorescent). PA-GFP es una variante química de la GFP comúnmente utilizada, en la cual la
longitud de onda de excitación máxima cambia de 415 a 495 nm luego de la iluminación de dos fotones a 720 a 840 nm. Luego, la excitación de un
fotón a 495 nm (o la excitación de dos fotones a 940 nm) inducirá la fluorescencia sólo en aquellas células que ya han sido irradiadas a una de las
longitudes de onda activadoras. Victora y sus colegas pudieron demostrar que las células que expresan PA-GFP podrían fotoactivarse dentro de los
ganglios linfáticos intactos. Además, demostraron que la resolución de su técnica era tal que una célula podía activarse, mientras que un segundo a
sólo 10 μm (o aproximadamente un diámetro de la célula) no se tocaría con el rayo láser. Por tanto, en el ganglio linfático intacto, una célula que se
había irradiado previamente con luz de longitud de onda larga (y, por lo que, se fotoactivó) podría identificarse mediante la fluorescencia después
de una excitación de dos fotones a 940 nm.
Los ratones receptores C57BL/6 se cebaron con la proteína ovoalbúmina, con el fin de asegurar una gran ayuda de las células T para la respuesta
posterior de las células B. Luego, los científicos transfirieron células PA-GFP/B1–8 B a estos ratones y los desafiaron con una inyección subcutánea
de NP-OVA. Los GC se generaron en los ganglios linfáticos que drenan la piel y se dejaron madurar.
Las zonas claras de los GC se distinguieron de las zonas oscuras por otro truco inteligente. Los ratones fueron inyectados con NP conjugado a la
proteína fluorescente roja, tdTomato. NP-tdTomato formó complejos inmunitarios con los anticuerpos anti-NP generados durante la respuesta
inmunitaria primaria, y estos complejos se unieron a las células dendríticas foliculares (FDC) en la LZ, volviéndolos rojos bajo iluminación.
Ahora, rastrear las células GC entre las dos zonas era simplemente una cuestión de fotoactivación de células LZ o DZ específicas de NP en los
ganglios linfáticos poplíteos, y luego rastrear su migración iluminando los portaobjetos a 940 nm. La migración podría rastrearse dentro de un
ganglio linfático vivo durante seis horas o más sin pérdida de viabilidad. La figura 1 muestra células B específicas del antígeno, marcadas con PA-
GFP, en un centro germinal en una serie de diferentes puntos de tiempo después de la fotoactivación. La figura 1 muestra claramente que 6 horas
después de marcar un grupo de células GC DZ involucradas en una respuesta inmunitaria específica de antígeno, muchas de esas células se habían
movido a la LZ.
Este experimento demostró que las células B de DZ migraron rápidamente a la LZ, y hasta 50% de las células alcanzaron la LZ cuatro horas después
de la fotoactivación. En contraste, durante un periodo más largo, sólo alrededor de 15% de las células LZ activadas regresaron a la DZ. El análisis
estadístico de los datos extraídos del movimiento de muchas células indicó que 15% de las células DZ por hora se mueven a la LZ, y sólo 3% de las
células LZ se mueven en la dirección opuesta. Teniendo en cuenta los eventos proliferativos en la zona oscura, esto sugiere que en el orden de 30%
de las células en las LZ de estos animales se seleccionan para reingresar a la DZ. Esto permitió a los científicos por primera vez modelar la dinámica
celular de una respuesta en curso en un ganglio linfático vivo.
REFERENCIA
Victora GD, et al. Germinal center dynamics revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter. Cell. 2010;143:592.
FIGURA 1
células LZ se mueven en la dirección opuesta. Teniendo en cuenta los eventos proliferativos en la zona oscura, esto sugiere que en el orden de 30%
de las células en las LZ de estos animales se seleccionan para reingresar a la DZ. Esto permitió a los científicos por primera vez modelar la dinámica
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celular de una respuesta en curso en un ganglio linfático vivo.
REFERENCIA
Victora GD, et al. Germinal center dynamics revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter. Cell. 2010;143:592.
FIGURA 1
Visualización de los movimientos de las células B específicas del antígeno en el centro germinal. La LZ está marcada con NP-tdTomato,
que forma complejos inmunitarios que se unen a las FDC en la LZ. Las células B DZ GC con especificidad por NP son transgénicas para PA-GFP y se han
fotoactivado en el momento 0. Las cuatro imágenes ilustran las ubicaciones de las zonas oscuras marcadas en los momentos indicados después de la
fotoactivación. [Publicado con permiso de Elsevier, de Victora GD, et al. Germinal center dynamics revealed by multiphoton microscopy with a
photoactivatable fluorescent reporter. from Cell. 2010 November 12;143(4):592–605, figura 5B. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance
Center, Inc.]
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Las células B son células altamente móviles, programadas para responder a las señales de quimioatrayentes. El cuadro 11–2 describe algunos
receptores clave de quimiocinas de las células B y sus ligandos. La figura 11–11 ilustra cómo la expresión del receptor de las quimiocinas se modula
temporalmente durante la activación de las células B y muestra los efectos de esta expresión diferencial del receptor en la migración de las células B.
CUADRO 11–2
Receptores de quimiocinas y ligandos que controlan la migración de las células B en órganos linfoides secundarios
Receptor Ligando Producción de ligandos
CXCR5 CXCL13 Folículos de células B
CCR7 CCL19, CCL21 Zona de células T
CXCR4 CXCL12 Zona oscura GC, pulpa roja esplénica, cordones medulares de los ganglios linfáticos
EBI2 7α,25-OHC Áreas foliculares externas e interfoliculares, canales del puente de la zona marginal
Datos de Gatto D, Brink R. B cell localization: regulation by EBI2 and its oxysterol ligand. Trends in Immunology. 2013;34:336, cuadro 1.
FIGURA 11–11
La expresión diferencial del receptor de quimiocinas controla la migración de las células B durante la respuesta inmune
dependiente de T. Los niveles relativos de la expresión de los receptores de quimiocinas EBI2 (unido a 7α, 25-dihidroxicolesterol), CXCR5 (unido a
CXCL13) y CCR7 (unido a CCL19 y CCL21) se muestran en la superficie de la célula B en diferentes momentos después del encuentro con el antígeno.
Véase texto para más detalles. [Datos de Cyster JG, Dang EV, Reboldi A, Yi T. 25-Hydroxycholesterols in innate and adaptive immunity. Nature Reviews
Immunology. 2014;14:731, Figura 6.]
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La quimiocina CXCL13 se fabrica con células estromales foliculares y se unen al sulfato de heparano en las células estromales y las fibras de colágeno
en el folículo. Cuando una célula B ingresa al ganglio linfático, el receptor de las quimiocinas de la célula B, CXCR5, responde a la señalización de
CXCL13 y migra al folículo. Dentro de este, las células B se mueven a casi 6 µm por minuto, en contacto con las células dendríticas foliculares (FDC) y
otras células estromales. El contacto con FDC permite que las células reciban señales de supervivencia. Si las células B simplemente transportan un
antígeno no asociado unido a los receptores que no son Ig, como los receptores del complemento, los niveles más altos de receptores del
complemento en las células dendríticas foliculares generalmente eliminarán el antígeno de las células B para su futura presentación a las células B
específicas del antígeno. A medida que las células B se mueven a través del folículo, también pueden entrar en contacto con el antígeno presentado
por los macrófagos del seno subcapsular SCSM y las células dendríticas e incluso con el antígeno soluble o unido a la célula que ingresa al folículo a
través de las vénulas endoteliales altas.
Cuando la célula B se encuentra con un antígeno capaz de unirse a su BCR (su antígeno “cognado”), su recorrido previamente aleatorio a través de los
folículos comienza a adquirir un patrón reconocible, organizado por sucesivas modulaciones en los receptores de quimiocinas. El conjunto inicial de
las migraciones dirigidas por las quimiocinas ocurre en las primeras una a tres horas después del contacto con el antígeno (véase figura 11–11,
otras células estromales. El contacto con FDC permite que las células reciban señales de supervivencia. Si las células B simplemente transportan un
antígeno no asociado unido a los receptores que no son Ig, como los receptores del complemento, los niveles más altos Universidad del Valle de Mexico
de receptores del
complemento en las células dendríticas foliculares generalmente eliminarán el antígeno de las células B para su futura presentación a las células B
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específicas del antígeno. A medida que las células B se mueven a través del folículo, también pueden entrar en contacto con el antígeno presentado
por los macrófagos del seno subcapsular SCSM y las células dendríticas e incluso con el antígeno soluble o unido a la célula que ingresa al folículo a
través de las vénulas endoteliales altas.
Cuando la célula B se encuentra con un antígeno capaz de unirse a su BCR (su antígeno “cognado”), su recorrido previamente aleatorio a través de los
folículos comienza a adquirir un patrón reconocible, organizado por sucesivas modulaciones en los receptores de quimiocinas. El conjunto inicial de
las migraciones dirigidas por las quimiocinas ocurre en las primeras una a tres horas después del contacto con el antígeno (véase figura 11–11,
primeras dos columnas), y lleva la célula B a las regiones externas del folículo bajo la influencia del receptor de quimiocinas EBI2, cuyo ligando, 7α, 25-
dihidroxicolesterol, se acumula en las regiones externas e interfoliculares. El receptor EBI2 está regulado al alza dentro de la primera hora después de
la activación de las células B, en respuesta al factor de transcripción NF-κB (véase cuadro 11–2). La razón biológica para esta migración es incierta,
pero puede haber evolucionado para permitir el acceso de las células B a cualquier antígeno adicional que se haya acumulado en asociación con los
macrófagos del seno subcapsular. La expresión de EBI2 permanece elevada durante los primeros dos a tres días después de la activación de las células
B.
Pocas horas después del encuentro con el antígeno, las células B regulan al alza CCR7 cuyos ligandos, CCL19 y CCL21, son secretados por las células
estromales en las zonas de las células T (véase cuadro 11–2). Además, la expresión de CCL21 también se extiende en las concentraciones decrecientes
desde la zona de las células T hacia el folículo. Dado que las células B continúan expresando CXCR5 y EBI2, así como CCR7, las células B comprometidas
con el antígeno se mueven bajo las instrucciones de estos tres receptores de quimiocinas hasta el límite de las zonas de las células B y T. Esta
migración se produce alrededor de las seis horas posteriores a la estimulación (véase figura 11–11, tercera columna). En este momento, la célula B ha
internalizado y procesado su antígeno y, por tanto, muestra péptidos antigénicos en su superficie celular para su presentación a las células T.
Aproximadamente de dos a tres días después del reconocimiento del antígeno, la expresión de CCR7 se reduce, y el receptor EBI2 una vez más redirige
el tráfico de las células B a las regiones externa e interfolicular (véase figura 11–11, cuarta columna). Las interacciones entre las células T y B activadas
por el antígeno continúan ocurriendo a lo largo de esta etapa, con pares de células T conjugadas fácilmente observables durante los experimentos de
microscopia intravital.
Una vez que se establece el contacto con un antígeno específico, las células T activadas están preparadas, las células B estimuladas con el antígeno se
acoplan con sus compañeras las células T conjugadas durante largos periodos, que van desde unos pocos momentos hasta varias horas (véase
capítulo 14). Durante este intervalo de interacción, el receptor de las células T y su centro organizador de microtúbulos se reorientan hacia la sinapsis
(punto de contacto) con la célula B, y la célula T comienza a secretar interleucinas, como la IL-4 y la IL-21 que permiten que progrese el programa de
diferenciación de las células B. Las células B activadas regulan al alza la expresión de los receptores para esas citocinas. El receptor de la IL-4, una
importante citocina específica de las células B, puede detectarse tan pronto como seis horas después del contacto con el antígeno y alcanza niveles
máximos de expresión en la superficie celular a las 72 horas. En las células B naïve, el receptor para IL-21 es indetectable hasta el segundo día después
de la estimulación con el antígeno, y continúa aumentando en la expresión hasta el comienzo de la respuesta del centro germinal en el día 4. De
interés, la expresión del receptor de IL-21 ocurre mucho más rápido en las células B de memoria, y ya es detectable en estas células 12 horas después
del encuentro con el antígeno.
La interacción entre CD40L (CD154) en las células T y CD40 en las células B es clave para la continua proliferación y diferenciación de las células B. En la
superficie celular se pueden observar muchos otros cambios importantes característicos de la activación de las células B a los dos o tres días después
de la estimulación, como el aumento de los niveles de los antígenos del MHC de clase II y de las dos moléculas coestimuladoras, CD80 y CD86.
El experimento representado en la figura 11–12 ilustra claramente estas migraciones celulares. La figura 11–12a se incluye como un recordatorio de
las ubicaciones relativas de los folículos de las células B y la zona de las células T en un ganglio linfático. En este experimento, un ratón transgénico se
ha inmunizado con el antígeno dependiente de T nitrofenacetil-ovalbúmina (NP-OVA). Las células B antigénicas expresan GFP y, por tanto, se marcan
de color verde. Las células T específicas del antígeno están marcadas de rojo y los folículos de las células B se tiñen de azul. En el animal sin
tratamiento previo, las células T pueden verse claramente localizadas en las zonas de las células T, y ocasionalmente pueden verse células B verdes
dispersas a lo largo de los folículos. Con el tiempo posterior a la inmunización, las células B y T migran hacia los límites de las zonas de las células T y B
y hacia las regiones interfoliculares (días uno y dos posteriores a la inmunización). El tercer día las células B y T se agrupan en las regiones externas e
interfoliculares, y el cuarto día, la mayoría de las células B, pero no todas, han ingresado en los folículos y se puede observar el comienzo del
desarrollo del centro germinal.
FIGURA 11–12
Movimiento de las células T y B específicas del antígeno dentro del ganglio linfático después del encuentro con el antígeno. a)
Sección del ganglio linfático en forma esquemática, que muestra las distintas regiones del ganglio linfático. b) Las ubicaciones de las células B
específicas del antígeno (verde) y las células T específicas del antígeno (rojo) dentro del ganglio linfático se visualizaron en momentos específicos
después de la estimulación con el antígeno. El antígeno utilizado en el experimento fue nitrofenacetilo (NP, nitrophenacetyl) conjugado con
ovoalbúmina (Ova, ovalbumin). Las células B específicas de NP marcadas por fluorescencia y las células T específicas de Ova se transfirieron a un
interfoliculares, y el cuarto día, la mayoría de las células B, pero no todas, han ingresado en los folículos y se puede observar el comienzo del
desarrollo del centro germinal.
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FIGURA 11–12
Movimiento de las células T y B específicas del antígeno dentro del ganglio linfático después del encuentro con el antígeno. a)
Sección del ganglio linfático en forma esquemática, que muestra las distintas regiones del ganglio linfático. b) Las ubicaciones de las células B
específicas del antígeno (verde) y las células T específicas del antígeno (rojo) dentro del ganglio linfático se visualizaron en momentos específicos
después de la estimulación con el antígeno. El antígeno utilizado en el experimento fue nitrofenacetilo (NP, nitrophenacetyl) conjugado con
ovoalbúmina (Ova, ovalbumin). Las células B específicas de NP marcadas por fluorescencia y las células T específicas de Ova se transfirieron a un
animal receptor, que se inmunizó con NP-Ova en las almohadillas de los pies dos días después de la transferencia de células. Los ganglios linfáticos
poplíteos drenantes se extirparon en los tiempos indicados. Se utilizó Anti-B220 (azul) para identificar los folículos de las células B. Los tiempos se
refieren a los días después de la inmunización. Día 1 y día 2: Los pares de células B-T específicas del antígeno se pueden encontrar tanto en el borde de
las zonas de las células T y B como en las regiones interfoliculares. Día 3: Las células T han comenzado a entrar en el folículo y se pueden ver muchas
células B justo debajo del seno subcapsular del ganglio linfático. Día 4: Las células B se han establecido en el folículo y se puede observar la formación
del centro germinal. [b) Publicado con permiso de Elsevier Science and Technology Journals, de Kerfoot SM, et al. Germinal center B cell and T
follicular helper cell development initiates in the interfollicular zone. Immunity. 2011 June 24;34(6):947–60. Figura 1a. Permiso otorgado a través de
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Después de este periodo de comunicación intensa con las células T que responden al antígeno, aproximadamente cuatro días después de la
inmunización, algunas células B activadas regulan a la baja CCR7 y EBI2, ingresan a las regiones interiores del folículo de las células B y comienzan el
establecimiento de los centros germinales (véase figura 11–11, quinta columna). Mientras tanto, otras células B activadas dentro del mismo ganglio
retienen la expresión de EBI2 mientras disminuyen la expresión de CXCR5 y regulan al alza los niveles de CXCR4 en la superficie celular (véase cuadro
11–2 y figura 11–11, quinta columna). Estas células se mueven hacia la pulpa roja esplénica o los cordones medulares de los ganglios linfáticos,
formando focos primarios de células B en proliferación que se diferenciarán rápidamente en plasmoblastos. Estas son células B diferenciadas que
han comenzado a segregar anticuerpos, aún no han perdido la capacidad de proliferar y aún tienen el BCR de la superficie celular. Estas células
eventualmente se convertirán en las células plasmáticas no proliferativas que secretan los anticuerpos IgM no mutados de la respuesta inmune
temprana. Además, ahora está claro que algunas células de memoria se generan muy temprano en una respuesta inmune primaria. Ese centro
germinal (GC, germinal center), independiente de las células B de memoria expresan principalmente IgM.
La naturaleza precisa de los mecanismos que determinan qué células forman las células secretoras de anticuerpos del foco primario o las células B de
memoria, independientes de GC, y que eligen ingresar al folículo y establecer un centro germinal, aún se desconoce. Alguna información importante
proviene de una serie de experimentos técnicamente exigentes en los que se inyectaron números extremadamente pequeños de células B sensibles a
los antígenos en ratones receptores (figura 11–13). El marcador alotípico, CD45.1, se utilizó para distinguir las células B inyectadas (CD45.1) de las
células B receptoras (CD45.2). Los números de células donantes se calcularon para generar ratones receptores que reciben 0.3 células B específicas sin
antígeno, específicas para cada receptor. Estos ratones fueron inyectados con el antígeno fluorescente, la aloficocianina (APC, allophycocyanin). De la
fracción de ratones que generaron respuestas de las células B mediadas por CD45.1, se estimó que 91% de las respuestas observadas derivaban de
una única célula B específica del antígeno CD45.1+ por ratón.
FIGURA 11–13
Experimento que muestra que una sola célula B puede dar lugar a plasmoblastos, a células B del centro germinal o células B de
memoria. Se inyectan números limitantes de células B del alotipo CD45.1 en ratones receptores de alotipo CD45.2, de manera que cada ratón
responde con un único clon de células B CD45.1 específicas del antígeno a una inyección posterior de antígeno aloficocianina (APC). Las células B de
respuesta se analizaron para determinar los fenotipos de las células hijas que respondieron.
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Siete días después de la inyección del antígeno se analizó la naturaleza de las células B específicas de APC CD45.1+ en cada uno de los receptores. Se
analizaron setenta y cuatro receptores y de estos, 35 contenían sólo células plasmáticas, sólo células del centro germinal o sólo células de memoria;
cuatro poblaciones clonales contenían los tres subconjuntos, así como las células B antigénicas no diferenciadas. El resto contenía dos o tres de estos
subconjuntos. Por tanto, estos experimentos sugieren que una célula B individual es capaz de generar células hijas que se han diferenciado en células
plasmáticas productoras de anticuerpos, células de memoria independientes del GC y células B del centro germinal. Sin embargo, también indicaron
una diferenciación algo sesgada de las células B que tienen receptores de afinidades variables en los diferentes tipos de células. Los clones de células
B de mayor afinidad mostraron una mayor frecuencia de células plasmáticas diferenciadas, y los clones de células B de mayor afinidad tendieron a
contener más células B de memoria y más células que entraron en el centro germinal. Esta distinción puede deberse al hecho de que las células B de
mayor afinidad expresan niveles más altos de antígeno en su superficie, lo que puede atraer interacciones mejores y más largas con las células T
helper .
CONCEPTOS CLAVE
cuatro poblaciones clonales contenían los tres subconjuntos, así como las células B antigénicas no diferenciadas. El resto contenía dos o tres de estos
subconjuntos. Por tanto, estos experimentos sugieren que una célula B individual es capaz de generar células hijas que se han diferenciado en células
plasmáticas productoras de anticuerpos, células de memoria independientes del GC y células B del centro germinal.Access Provided by:
Sin embargo, también indicaron
una diferenciación algo sesgada de las células B que tienen receptores de afinidades variables en los diferentes tipos de células. Los clones de células
B de mayor afinidad mostraron una mayor frecuencia de células plasmáticas diferenciadas, y los clones de células B de mayor afinidad tendieron a
contener más células B de memoria y más células que entraron en el centro germinal. Esta distinción puede deberse al hecho de que las células B de
mayor afinidad expresan niveles más altos de antígeno en su superficie, lo que puede atraer interacciones mejores y más largas con las células T
helper.
CONCEPTOS CLAVE
Las interacciones de las quimiocinas con sus receptores en las células B dirigen la migración de las células B a través del ganglio linfático en
ausencia, así como en presencia del antígeno.
Las células T interactúan con sus células B afines al unirse al antígeno procesado con su receptor de células T (TCR, T-cell receptor), así como
por las interacciones entre el CD28 de las células T con CD80 y el CD86 de las células B, y entre CD40L de las células T y CD40 de las células B.
Estas interacciones facilitan la secreción direccional de las citocinas de las células T que son necesarias para la activación completa de las
células B, como la IL-4 y la IL-21.
Las células B individuales pueden diferenciarse en células plasmáticas, células de memoria temprana o células que ingresan al centro
germinal.
La especificación del destino estimulado de las células B depende de la expresión del factor de transcripción
Los factores de transcripción que controlan si las células B estimuladas por el antígeno se diferencian a lo largo de la ruta de las células plasmáticas o
del centro germinal están vinculados en una red mutuamente reguladora (figura 11–14). Pax-5 y Bcl-6, junto con los niveles bajos de IRF-4, favorecen
la generación de células del centro germinal en proliferación. A la inversa, la expresión de BLIMP-1 y los altos niveles de IRF-4 apoyan la generación de
células secretoras de anticuerpos. Otros factores de la transcripción, incluidos IRF-8 y Bach2, también desempeñan funciones moduladoras que no se
tratarán aquí.
FIGURA 11–14
Una red reguladora de los factores de la transcripción controla el punto de decisión de las células B/células plasmáticas del centro
germinal. Los factores de transcripción que controlan los estados de diferenciación de las células B del centro germinal frente a las células
plasmáticas están relacionados entre sí a través de una red mutuamente reguladora. (Véase texto para más detalles.)
image
La importancia de la proteína Bcl-6 para la generación del fenotipo del centro germinal se evidencia por el hallazgo de que los animales knockout del
gen bcl-6 son incapaces de formar centros germinales. La expresión de Bcl-6 es importante, tanto en las células B como en las T en el centro germinal, y
en las células B, la proteína Bcl-6 inhibe la reparación del ADN, lo que facilita el proceso de hipermutación somática (véase más abajo). La expresión del
gen bcl-6 se estimula después de la interacción de las citocinas IL-21 e IL-6 con sus receptores en la superficie de las células B.
A la inversa, la expresión de BLIMP-1 controla muchas de las funciones importantes realizadas por las células B secretoras de los anticuerpos. Por
ejemplo, BLIMP-1 admite el empalme alternativo del ARNm de Ig que genera la forma secretada de Ig. BLIMP-1 también reprime la expresión MHC de
clase II en la superficie de las células B.
Dados los papeles opuestos desempeñados por las proteínas BLIMP-1 y Bcl-6, tiene sentido que la proteína Bcl-6 reprima activamente la expresión de
BLIMP-1, que también es suprimida indirectamente por Pax-5. (Específicamente, Pax-5 induce la expresión de un supresor de la transcripción, que a su
vez reprime a BLIMP-1).
El papel del factor regulador de la transcripción interferón factor 4 (IRF-4, interferon regulatory factor 4) durante la diferenciación de las
células B es particularmente interesante porque su actividad depende de su concentración (véase figura 11–14). El gen IRF-4 se expresa antes de que
se active la expresión de blimp-1, y las altas concentraciones de la proteína IRF-4 se unen a los elementos corriente arriba del gen de blimp-1, la
transcripción de blimp-1 de la regulación al alza y la expresión de Bcl-6. Por tanto, se concluyó que los altos niveles de IRF-4 ayudan a conducir la
diferenciación de las células B al estadio de células plasmáticas. Esta proposición está respaldada por el hallazgo de que los ratones deficientes en IRF-
4 carecen de las células plasmáticas secretoras de Ig. Además, se ha demostrado que IRF-4 se une a las regiones potenciadoras de Ig y es importante en
la generación de altos niveles de secreción de Ig. Mientras que los niveles altos de IRF-4 promueven el fenotipo de las células plasmáticas,
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Page 16
recientemente se ha demostrado que las bajas concentraciones de IRF-4 conducen a las células B a un destino en el centro germinal. En niveles / 45
bajos,
IRF-4 activa la expresión de la enzima AID, que es crítica tanto para SHM como para CSR.
células B es particularmente interesante porque su actividad depende de su concentración (véase figura 11–14). El gen IRF-4 se expresa antes de que
se active la expresión de blimp-1, y las altas concentraciones de la proteína IRF-4 se unen a los elementos corriente arriba del gen de blimp-1, la
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transcripción de blimp-1 de la regulación al alza y la expresión de Bcl-6. Por tanto, se concluyó que los altos niveles de IRF-4 ayudan a conducir la
diferenciación de las células B al estadio de células plasmáticas. Esta proposición está respaldada por el hallazgo de que los ratones deficientes en IRF-
4 carecen de las células plasmáticas secretoras de Ig. Además, se ha demostrado que IRF-4 se une a las regiones potenciadoras de Ig y es importante en
la generación de altos niveles de secreción de Ig. Mientras que los niveles altos de IRF-4 promueven el fenotipo de las células plasmáticas,
recientemente se ha demostrado que las bajas concentraciones de IRF-4 conducen a las células B a un destino en el centro germinal. En niveles bajos,
IRF-4 activa la expresión de la enzima AID, que es crítica tanto para SHM como para CSR.
CONCEPTOS CLAVE
Tras la estimulación de las células B primarias en el borde de las células T/B dentro del ganglio linfático, algunas células B se diferencian
rápidamente en células plasmáticas que forman focos primarios y segregan una onda inicial de anticuerpos IgM. Esto requiere la regulación al
alza de los factores de transcripción de las células plasmáticas, IRF-4 y BLIMP-1.
Otras células B de los clones estimulados por el antígeno migran a los folículos primarios y forman centros germinales, una acción que
requiere el factor de transcripción Bcl-6 y niveles bajos de IRF-4.
RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B DEPENDIENTES DE T: DIFERENCIACIÓN Y GENERACIÓN DE

MEMORIA
Tras la activación por el antígeno en presencia de las células T, las células B pueden diferenciarse en células plasmáticas, células de memoria o células
B del centro germinal activadas que secretan los anticuerpos de alta afinidad de la respuesta primaria tardía. En esta sección, primero describimos los
procesos que conducen a la generación de las células plasmáticas [células formadoras de anticuerpos o AFC (antibody-forming cells)] en los focos
primarios y luego discutimos el destino extraordinario que espera a las células B activadas que ingresan a los folículos y eventualmente se convierten
en células B del centro germinal. Luego discutiremos la formación de las células B de memoria, tanto fuera como dentro del centro germinal.
Algunas células B activadas se diferencian en células plasmáticas que forman el foco primario
Las células B median muchas funciones inmunitarias, incluida la presentación de los antígenos y la secreción de las citocinas reguladoras, pero su
función más importante es, con mucho, la producción de anticuerpos. Como se describió antes, después del encuentro con el antígeno, las primeras
células B que producen anticuerpos son las células formadoras de anticuerpos (AFC) en los focos primarios extrafoliculares de los ganglios linfáticos y
el bazo (figura 11–15). Los plasmablastos formados en la estimulación de las células B se mueven hacia los cordones medulares en los ganglios
linfáticos o hacia el borde entre la pulpa blanca y roja en el bazo, donde completan su diferenciación a células plasmáticas productoras de IgM (véase
figura 11–11, columna final).
FIGURA 11–15
Terminología que describe las células secretoras de anticuerpos. Las células que han comenzado a segregar anticuerpos, pero que aún no se
han diferenciado terminalmente, se llaman plasmablastos. Los plasmablastos están dividiendo activamente las células portadoras de BCR. Las células
plasmáticas son células diferenciadas terminalmente que tienen muy poco BCR en la membrana celular. Los plasmablastos y las células plasmáticas
también se denominan células formadoras de anticuerpos o células secretoras de anticuerpos AFC o ASC (antibody-secreting cells).
image
El proceso de diferenciación que comienza con una célula B naïve y culmina en la formación de una célula plasmática madura requiere la expresión
coordinada y la represión de cientos de genes. Las células plasmáticas dependen en su crecimiento y supervivencia de las citocinas IL-6 y APRIL (un
ligando antiapoptótico inductor de la proliferación), que son producidas por las células dendríticas y los monocitos dentro del ganglio linfático. Estas
citocinas inducen la formación de las moléculas antiapoptóticas que incluyen Bcl-2 y Bcl-XL, que son importantes en la generación de los focos
formadores de anticuerpos extrafoliculares, y Mcl-1 y/o A1, que son necesarios para el mantenimiento de las células plasmáticas.
La cinética de la generación de focos de AFC varía según el antígeno y su modo de administración, pero en general, los focos de AFC se pueden ver en
el bazo y/o los ganglios linfáticos aproximadamente tres días después de la inmunización. Las AFC inicialmente producen sólo anticuerpos IgM, pero
los anticuerpos IgG pueden detectarse de cinco a seis días después de la inmunización, lo que ilustra claramente que la entrada en el folículo no es
necesaria para el proceso de CSR. Sin embargo, ni los anticuerpos IgM ni los anticuerpos IgG de la AFC muestran evidencia de SHM, lo que demuestra a
la inversa que el proceso de SHM ocurre sólo en el centro germinal. SHM y CSR se describirán en detalle más adelante en este capítulo.
Las células plasmáticas alcanzan tasas de secreción de Ig notablemente altas. Por tanto, estas células proporcionan altas concentracionesPage
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, de 17 / 45
anticuerpos específicos que pueden neutralizar u opsonizar el antígeno durante los primeros cinco a seis días de una respuesta inmune y, por tanto,
son la principal fuente de la inmunidad humoral protectora inicial después del contacto con el antígeno. Dado que los anticuerpos pueden difundirse
libremente en todo el ganglio linfático, estos anticuerpos recién formados también pueden unirse al antígeno libre dentro del ganglio, lo que ayuda a
La cinética de la generación de focos de AFC varía según el antígeno y su modo de administración, pero en general, los focos de AFC se pueden ver en
el bazo y/o los ganglios linfáticos aproximadamente tres días después de la inmunización. Las AFC inicialmente producen sólo anticuerpos IgM, pero
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los anticuerpos IgG pueden detectarse de cinco a seis días después de la inmunización, lo que ilustra claramente que la entrada en el folículo no es
necesaria para el proceso de CSR. Sin embargo, ni los anticuerpos IgM ni los anticuerpos IgG de la AFC muestran evidencia de SHM, lo que demuestra a
la inversa que el proceso de SHM ocurre sólo en el centro germinal. SHM y CSR se describirán en detalle más adelante en este capítulo.
Las células plasmáticas alcanzan tasas de secreción de Ig notablemente altas. Por tanto, estas células proporcionan altas concentraciones de
anticuerpos específicos que pueden neutralizar u opsonizar el antígeno durante los primeros cinco a seis días de una respuesta inmune y, por tanto,
son la principal fuente de la inmunidad humoral protectora inicial después del contacto con el antígeno. Dado que los anticuerpos pueden difundirse
libremente en todo el ganglio linfático, estos anticuerpos recién formados también pueden unirse al antígeno libre dentro del ganglio, lo que ayuda a
impulsar la maduración de la afinidad (véase más adelante). Además, los complejos inmunes (complejos antígeno-anticuerpo) formados por esta
unión pueden estar unidos por células dendríticas foliculares dentro del ganglio y servir como un reservorio de antígeno.
El tamaño de los focos de AFC extrafoliculares alcanza su punto máximo alrededor de los días siete a ocho después del encuentro con el antígeno,
después de lo cual los focos disminuyen de tamaño; apenas son detectables el día 14. La mayoría de las AFC de los focos primarios mueren por
apoptosis. Sin embargo, como veremos más adelante, las células plasmáticas generadas dentro de los folículos durante la reacción del centro
germinal pueden vivir mucho más tiempo que esto.
Dado que los sitios de unión al antígeno de los anticuerpos del foco primario aún no se han optimizado por hipermutación somática y selección de
antígeno, su afinidad por el antígeno es relativamente baja en comparación con la lograda en las últimas etapas de la respuesta. Sin embargo, la
naturaleza multivalente de los anticuerpos IgM les permite disminuir la cantidad de microorganismos hasta que se liberan los anticuerpos de alta
afinidad generados por los eventos extraordinarios de la reacción del centro germinal.
CONCEPTOS CLAVE
Las células plasmáticas del foco primario secretan grandes cantidades de anticuerpos IgM e IgG no mutados que proporcionan inmunidad
humoral temprana y protectora y ayudan a impulsar la maduración de la afinidad.
Otras células B activadas entran a los folículos e inician una respuesta del centro germinal
Esas células B estimuladas que ingresaron a los folículos luego de un encuentro con el antígeno comienzan a dividirse rápidamente y experimentan
una mayor diferenciación, lo que resulta en la formación de las estructuras especializadas llamadas centros germinales (G C, germinal centers)
(figura 11–16). Aunque los GC consisten principalmente en las células B que se dividen rápidamente, también contienen FDC, células T helper
foliculares (TFH) y macrófagos. Dependiendo de la naturaleza del antígeno, el tamaño del GC alcanza su máximo alrededor de siete a 12 días después
de la estimulación del antígeno, y los GC normalmente se resuelven dentro de tres a cuatro semanas.
FIGURA 11–16
El centro germinal. a) Un centro germinal del ganglio linfático de ratón siete días después de la inmunización secundaria, en el que 10% de las
células B del centro germinal expresan proteínas fluorescentes verdes (y, por tanto, están marcadas como verdes). Estas células se ven más
intensamente en la zona oscura del centro germinal, pero también están presentes con menos frecuencia en la zona clara. Las células dendríticas
foliculares, marcadas en rojo con un anticuerpo contra el marcador CD35 FDC, marcan la zona de luz del centro germinal. La tinción azul marca las
células B que contienen IgD no específicas para el antígeno inmunizante. b) Tinción histoquímica de un centro germinal, que ilustra la densidad celular
del centroblasto notablemente alta dentro de la zona oscura. [a) Publicado con permiso de Elsevier, de Victora GD, et al. Germinal center dynamics
revealed by multiphoton microscopy with a photoactivatable fluorescent reporter. Cell. 2010 November 12;143(4):592–605, figura 6. Permiso otorgado
a través de Copyright Clearance Center, Inc. b) Courtesy Dr. Roger C. Wagner, Professor Emeritus of Biological Sciences, University of Delaware.]
image
En los centros germinales, las células B experimentan un periodo de intensa proliferación y sus genes Ig están sujetos a algunos de los procesos más
extraordinarios de la biología. Primero, los genes de la región variable de Ig experimentan tasas de mutación extremadamente altas, del orden de una
mutación por mil pares de bases por generación. (Contraste esto con la tasa de mutación inducida por los rayos cósmicos de una mutación por cien
millones de pares de bases por generación.) Si los genes mutados aún pueden codificar las moléculas de los receptores de Ig funcionales, estos BCR se
expresan en las células B dentro del GC, y los receptores se analizan para ver si sus afinidades para el antígeno se han alterado favorablemente.
Aquellas células B que tienen receptores con mayor afinidad que las de las células parentales se seleccionan para rondas adicionales de mutación y
selección, mientras que las células B que tienen receptores con afinidad disminuida para el antígeno o ninguna afinidad se dejan morir por apoptosis.
Dados los eventos activos de mutación y selección que ocurren dentro del centro germinal, no debería sorprender que haya sido referidoPage
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, como18un/ 45
1
“microcosmos darwiniano”.
Segundo, a veces dentro, pero también fuera del centro germinal (como se describió anteriormente), las regiones constantes de los genes Ig
extraordinarios de la biología. Primero, los genes de la región variable de Ig experimentan tasas de mutación extremadamente altas, del orden de una
mutación por mil pares de bases por generación. (Contraste esto con la tasa de mutación inducida por los rayos cósmicos de una mutación por cien
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millones de pares de bases por generación.) Si los genes mutados aún pueden codificar las moléculas de los receptores de Ig funcionales, estos BCR se
expresan en las células B dentro del GC, y los receptores se analizan para ver si sus afinidades para el antígeno se han alterado favorablemente.
Aquellas células B que tienen receptores con mayor afinidad que las de las células parentales se seleccionan para rondas adicionales de mutación y
selección, mientras que las células B que tienen receptores con afinidad disminuida para el antígeno o ninguna afinidad se dejan morir por apoptosis.
Dados los eventos activos de mutación y selección que ocurren dentro del centro germinal, no debería sorprender que haya sido referido como un
“microcosmos darwiniano”.1
Segundo, a veces dentro, pero también fuera del centro germinal (como se describió anteriormente), las regiones constantes de los genes Ig
experimentan una recombinación de cambio de clase: la sustitución de los segmentos génicos de la región constante μ con segmentos que codifican
otras clases de regiones constantes.
Comenzaremos aquí describiendo la formación y la biología del centro germinal. En la siguiente sección, abordaremos los mecanismos moleculares
que subyacen a los procesos genéticos únicos de la hipermutación somática y el cambio de clase de Ig. Al leer esta sección, a los estudiantes les puede
resultar útil consultar la figura de panorama general 11–17.
FIGURA 11–17
DE PANORAMA GENERAL
Los eventos de diferenciación de las células B ocurren en diferentes ubicaciones anatómicas
Después de la estimulación del antígeno dependiente de las células T, una célula B puede sufrir una diferenciación a una célula plasmática, formando
un foco primario y secretando los anticuerpos de baja afinidad de la respuesta primaria temprana. Puede diferenciarse inmediatamente para formar
una célula B de memoria o puede migrar al folículo de las células B, formando un centro germinal y experimentando hipermutación somática y
selección antigénica.
image
La biología celular de la formación y mantenimiento del centro germinal
Como se describió anteriormente, las señales exactas que determinan si una célula B activada se diferenciará en un foco primario AFC, o ingresarán en
un folículo y comenzarán el desarrollo del GC, aún no están claras. Sin embargo, en los últimos años, los inmunólogos han hecho enormes progresos
en su comprensión de la creación y el mantenimiento del centro germinal y las células a partir de las cuales se forma.
Un aumento en el nivel del factor de transcripción maestro Bcl-6 es clave para la diferenciación de las células B y T a un fenotipo GC. Los ratones con
deficiencias en Bcl-6 no logran formar el GC. La regulación positiva de Bcl-6 causa una disminución en la expresión del receptor quimiotáctico EBI2, lo
que permite que las células B GC se alejen de las células estromales alrededor del borde del folículo y hacia su centro. Bcl-6 también induce la
expresión de la citidina desaminasa inducida por la activación (AID), que es responsable de la hipermutación somática y la recombinación del cambio
de clase y también rechaza la expresión de los genes de la respuesta al daño del ADN que podrían interferir con los cambios genéticos generados
durante SHM.
Una señal adicional quimioatrayente contribuye a la agrupación de las células B en el centro de los folículos de las células B al inhibir su movimiento
hacia las regiones externas del GC. El intermediario metabólico, la esfingosina 1-fosfato, se degrada rápidamente por las células B, por lo que la
concentración de S1P dentro de los folículos es baja, mientras que inmediatamente fuera del folículo es alta. Las células B del centro germinal llevan
un receptor inhibitorio de tipo S1P2 para S1P que induce a las células a alejarse de las altas concentraciones del ligando. Por tanto, la
señalización mediada por S1P2 favorecerá la formación de los GC estrechamente agrupados.
Una vez que las células B activadas por los antígenos ingresan en los folículos, se colocalizan con FDC y comienzan a proliferar. A medida que aumenta
el número de células B activadas y en proliferación dentro del GC, las células B naïve que originalmente llenaron los folículos se desplazan a la
periferia, donde forman una zona del manto. Dado que las células B naïve poseen tanto IgM como IgD, mientras que las células B estimuladas
pierden IgD en la activación del antígeno, la estructura de la zona del manto del GC se puede visualizar mediante tinción para las células que contienen
IgD (véase figura 11–16a).
Comenzando en el centro de los folículos de las células B como sólo unas pocas células B que se dividen rápidamente, un GC puede crecer para incluir
hasta 10 000 células en unos pocos días. Las células B GC son altamente susceptibles a la apoptosis, y algunas de las señales antiapoptóticas que
requieren para sobrevivir son proporcionadas por las células T helper foliculares (TFH) (véase capítulo 10). Las señales de supervivencia se
transmiten a las células B del GC por las células T a través de las interacciones entre CD40L (CD154) en la membrana de las células T y CD40 en la
superficie de las células B cuando la célula T interactúa con el antígeno presentado en la superficie de la célula B.
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Las células B también interactúan estrechamente con las FDC y deben hacerlo para sobrevivir. Como se describió anteriormente en este capítulo, las
FDC mantienen el antígeno en sus superficies durante largos periodos. Este antígeno se puede encontrar en forma de complejos antígeno-anticuerpo,
pierden IgD en la activación del antígeno, la estructura de la zona del manto del GC se puede visualizar mediante tinción para las células que contienen
IgD (véase figura 11–16a).
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Comenzando en el centro de los folículos de las células B como sólo unas pocas células B que se dividen rápidamente, un GC puede crecer para incluir
hasta 10 000 células en unos pocos días. Las células B GC son altamente susceptibles a la apoptosis, y algunas de las señales antiapoptóticas que
requieren para sobrevivir son proporcionadas por las células T helper foliculares (TFH) (véase capítulo 10). Las señales de supervivencia se
transmiten a las células B del GC por las células T a través de las interacciones entre CD40L (CD154) en la membrana de las células T y CD40 en la
superficie de las células B cuando la célula T interactúa con el antígeno presentado en la superficie de la célula B.
Las células B también interactúan estrechamente con las FDC y deben hacerlo para sobrevivir. Como se describió anteriormente en este capítulo, las
FDC mantienen el antígeno en sus superficies durante largos periodos. Este antígeno se puede encontrar en forma de complejos antígeno-anticuerpo,
o como antígeno unido covalentemente a los fragmentos complementarios fijados a la superficie de las FDC por los receptores de su complemento.
Las células B que interactúan con el antígeno unido a FDC reciben señales de supervivencia de las células que ayudan a mantener la integridad de la
estructura del GC.
Características de las zonas oscuras y claras del centro germinal
El centro germinal en desarrollo se resuelve rápidamente en dos zonas histológicamente distintas, denominadas zona oscura y zona clara en
función de su apariencia histológica. Gran parte de la zona clara está ocupada por procesos que se extienden desde las FDC, mientras que pocos
procesos de FDC se extienden hacia la zona oscura, en la que las células están muy compactos (véase figura 11–16). La DZ está más cerca del área de
las células T, y sus células B en rápida división se llaman centroblastos. En contraste, las células B en la LZ proliferan menos rápidamente y se
denominan centrocitos. El GC completamente diferenciado se puede observar aproximadamente 7 días después del contacto con el antígeno.
La distribución de las células B entre las dos zonas depende de sus niveles relativos de expresión de varios receptores de quimiocinas, que se
identifican en el cuadro 11–3. Las células estromales de la zona oscura consisten en células reticulares que expresan CXCL12, el ligando para CXCR4,
que se expresa altamente en los centroblastos (células B de la zona oscura). La interacción entre CXCR4 y CXCL12 mantiene a las células B de la zona
oscura alejadas de las FDC de la zona clara.
CUADRO 11–3
Capacidad de respuesta de las poblaciones de células B a la quimiotaxis mediada por EB12, CCR7, CXCR5 y CXCR4
Receptor
EBI2 CCR7 CXCR5 CXCR4
Células B naïve ++ + +++ +
Células B activadas (dos-seis horas) +++ +++ ++ +
Células B activadas (dos-tres días) +++ + ++ +
Células B GC de la zona oscura (centroblastos) − − ++ +++
Células B GC de la zona clara (centrocitos) + − ++ +
Plasmoblastos y células plasmáticas + − − +++
Datos de Gatto D, Brink R. B cell localization: regulation by EBI2 and its oxysterol ligand. Trends in Immunology. 2013;34:336, Cuadro 2.
El análisis de la expresión génica ha demostrado que los centroblastos muestran altos niveles de expresión de AID, así como de ADN polimerasas
propensas al error, como la ADN polimerasa eta (η) (que introduce mutaciones puntuales en las regiones variables de la Ig mientras repara las lesiones
del ADN inducidas por AID). La presencia de estas dos proteínas sugiere fuertemente que la zona oscura es el sitio de hipermutación somática de los
genes Ig (véase más abajo).
La zona clara consiste en una matriz de células más diversas que la zona oscura, incluidas las células B de la zona clara, algunas células B naïve que se
infiltran, las FDC y un conjunto pequeño, pero sumamente importante de células TFH. Las FDC secretan la quimiocina CXCL13. Esto es detectado por el
receptor CXCR5, que está presente en todas las células B del GC, pero que se expresa en niveles más altos en los centrocitos que en los centroblastos.
Las células B de la zona clara también muestran niveles más altos de expresión de muchos marcadores de activación de las células B, como el CD86,
que en los centroblastos. La presencia de las células TFH y el antígeno, y el estado de activación de los centrocitos, sugieren que la zona clara del centro
germinal puede ser el sitio de selección de variantes de alta afinidad resultantes de la SHM.
propensas al error, como la ADN polimerasa eta (η) (que introduce mutaciones puntuales en las regiones variables de la Ig mientras repara las lesiones
del ADN inducidas por AID). La presencia de estas dos proteínas sugiere fuertemente que la zona oscura es el sitio de hipermutación somática de los
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genes Ig (véase más abajo).
La zona clara consiste en una matriz de células más diversas que la zona oscura, incluidas las células B de la zona clara, algunas células B naïve que se
infiltran, las FDC y un conjunto pequeño, pero sumamente importante de células TFH. Las FDC secretan la quimiocina CXCL13. Esto es detectado por el
receptor CXCR5, que está presente en todas las células B del GC, pero que se expresa en niveles más altos en los centrocitos que en los centroblastos.
Las células B de la zona clara también muestran niveles más altos de expresión de muchos marcadores de activación de las células B, como el CD86,
que en los centroblastos. La presencia de las células TFH y el antígeno, y el estado de activación de los centrocitos, sugieren que la zona clara del centro
germinal puede ser el sitio de selección de variantes de alta afinidad resultantes de la SHM.
Ahora que tenemos un sentido más claro de la biología celular de las dos zonas especializadas del centro germinal, echemos un vistazo más de cerca a
la bioquímica de las funciones notables que tienen lugar dentro del centro germinal.
Hipermutación somática y selección de la afinidad
El término hipermutación somática describe uno de los procesos más extraordinarios en la biología. La palabra somático nos dice que los procesos
mutacionales se producen fuera de las células de la línea germinal (óvulo y espermatozoide). La hipermutación alude al hecho de que los procesos
mutacionales ocurren extremadamente rápidos. La hipermutación somática en ratones y seres humanos ocurre sólo después del contacto con el
antígeno, afecta sólo a las regiones variables de las cadenas pesada y ligera del anticuerpo, y requiere el compromiso de las células T a través de la
unión de CD40-CD40L. Sin embargo, debe observarse que la hipermutación en algunas especies ocurre incluso antes del contacto con el antígeno para
diversificar el repertorio primario de los BCR.
La posibilidad de que la SHM de los genes de Ig pudiera desempeñar un papel en la diversificación de los anticuerpos fue implícita en los estudios de
secuenciación de los aminoácidos realizados en la década de 1970 por Cesari, Weigert y Cohn. Sus investigaciones se centraron en los anticuerpos
producidos por los tumores del mieloma de ratón que expresan cadenas ligeras λ. Como se describe en el capítulo 6, el locus λ del ratón ha sido
severamente truncado y, como resultado, los ratones tienen muy pocas regiones variables diferentes de la cadena λ. Por tanto, estos investigadores
pudieron comparar cada una de las secuencias de la cadena ligera del mieloma con una secuencia conocida de la cadena λ de la línea germinal y
mostraron de manera definitiva que los tumores del mieloma expresaron mutaciones puntuales que se restringieron a las regiones variables de las
cadenas λ y se agruparon en las regiones determinantes de la complementariedad. Con el advenimiento de la tecnología de la secuenciación de los
ácidos nucleicos, estos datos fueron confirmados y extendidos por otros que demostraron que la SHM afecta las regiones variables, pero no las
regiones constantes, tanto de las cadenas pesadas como ligeras de las Ig; que la frecuencia de las hipermutaciones somáticas aumenta con el tiempo
después de la inmunización; y que la hipermutación somática, seguida de la selección de los antígenos, resulta en un aumento en la afinidad de los
anticuerpos secretados para el antígeno inmunizante.
Estos experimentos definieron el proceso de SHM, pero dejaron abierta la cuestión de dónde ocurrió. Esa pregunta fue respondida por una serie de
artículos publicados a principios de los años noventa. Los genes Ig de las células B individuales se aislaron de los centros germinales teñidos, así como
de las áreas circundantes del ganglio linfático en varios puntos de tiempo después del encuentro con el antígeno, y sus regiones variables se
amplificaron y secuenciaron. Los resultados mostraron que la hipermutación somática ocurre sólo dentro de los centros germinales de un ganglio
linfático activo.
Para que la hipermutación somática y la selección de la afinidad funcionen, debemos postular la existencia de un mecanismo mediante el cual se
introducen mutaciones en los genes de la región variable del anticuerpo, seguido de una oportunidad para que las células B se encuentren
nuevamente con el mismo antígeno y prueben la afinidad de su receptor recientemente mutado. Cualquier mecanismo eficiente para generar células B
con afinidad mejorada también debe incluir una estrategia por la cual las células B de mayor afinidad puedan acceder mejor a las señales
proliferativas y de supervivencia. Ahora sabemos que el centro germinal proporciona este entorno óptimo para la mutación de Ig y la selección de la
afinidad.
Habiendo discutido anteriormente la vía de la migración de las células B antes de su entrada en el folículo, describimos aquí la vía tomada por las
células B activadas dentro de las diferentes zonas del GC.
El camino de las células B activadas dentro del centro germinal
Como se describió anteriormente, los centros germinales se establecen mediante la proliferación de las células B. Por tanto, las células B comienzan
su tiempo en el GC con un fenotipo de centroblasto en lo que luego se convierte en la DZ del GC. La hipermutación somática, así como la proliferación
de las células B, ocurren dentro de la DZ, como lo sugiere la expresión DZ de las enzimas AE y ADN polimerasa η. Una vez que el GC está completamente
establecido, hasta 50% de las células B GC hacen la transición de la DZ a la LZ cada cuatro a seis horas, lo que sugiere que transcurre muy poco tiempo
entre la aparición de una mutación y cuando se analiza el aumento de la unión al antígeno.
¿Cómo se produce la prueba de afinidad? Al ingresar a la DZ del GC, las células B pierden la expresión de las moléculas MHC de clase II y, por tanto,
gran parte del antígeno que habían adquirido originalmente y procesado para su presentación a las células TFH se pierde. Sin embargo, al pasar a la LZ
El camino de las células B activadas dentro del centro germinal
Como se describió anteriormente, los centros germinales se establecen mediante la proliferación de las células B. Por tanto, las células B comienzan
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su tiempo en el GC con un fenotipo de centroblasto en lo que luego se convierte en la DZ del GC. La hipermutación somática, así como la proliferación
de las células B, ocurren dentro de la DZ, como lo sugiere la expresión DZ de las enzimas AE y ADN polimerasa η. Una vez que el GC está completamente
establecido, hasta 50% de las células B GC hacen la transición de la DZ a la LZ cada cuatro a seis horas, lo que sugiere que transcurre muy poco tiempo
entre la aparición de una mutación y cuando se analiza el aumento de la unión al antígeno.
¿Cómo se produce la prueba de afinidad? Al ingresar a la DZ del GC, las células B pierden la expresión de las moléculas MHC de clase II y, por tanto,
gran parte del antígeno que habían adquirido originalmente y procesado para su presentación a las células TFH se pierde. Sin embargo, al pasar a la LZ
del GC, vuelven a expresar el MHC de clase II y, por tanto, ahora deben buscar antígeno fresco dentro de la zona clara para su presentación a las células
TFH. Aquellas células B con receptores de mayor afinidad tendrán una ventaja competitiva sobre las células B hermanas y podrán reunir y expresar
niveles más altos de antígeno en sus superficies celulares.
Las células TFH en la zona clara exploran constantemente las células B del GC, formando los contactos más extensos con aquellas células B que
muestran la mayor densidad de antígeno. A medida que las células B y TFH del GC interactúan, se ha demostrado que los contactos moleculares entre
CD40 en las células B y CD154 (CD40L) en las células TFH son importantes para el suministro de las señales auxiliares.
Claramente, una célula B de LZ con un receptor que ya no puede unirse al antígeno no podrá atraer la ayuda de las células T y morirá por apoptosis.
Pero, ¿cuál es el mecanismo por el cual dos células B, con diferentes afinidades para el antígeno, dejan sus interacciones con las células TFH con
instrucciones diferentes? Experimentos recientes en los que se han contado las divisiones de células B después de las interacciones con las células TFH
han proporcionado una respuesta potencial a esta pregunta. Las células B que disfrutaron de un periodo de interacción más largo con las células TFH
se programaron para dividirse más veces en la reentrada en la zona oscura. Específicamente, los investigadores demostraron que la ayuda de las
células T en realidad aumenta la velocidad del ciclo celular en las células B del GC al acortar la fase S, permitiendo así más ciclos proliferativos por
unidad de tiempo. Por tanto, las células B de alta afinidad pasan más tiempo en la zona oscura y se dividen más rápido, superando a sus vecinos de
menor afinidad.
En un bucle de alimentación-retroalimentación, las células B del GC de mayor afinidad reciben luego instrucciones repetidas para volver a ingresar a la
DZ para rondas adicionales de mutación y proliferación, lo que finalmente resulta en aquellas células B con la afinidad más alta que domina en la
población. A medida que los anticuerpos del foco primario, y de los plasmoblastos recién generados, continúan acumulándose dentro del GC y
compiten con las células B del GC para la unión al antígeno, aumenta la presión selectiva y aumenta la afinidad de los anticuerpos producidos.
La observación de las células marcadas en los ganglios linfáticos vivos, seguida de un sofisticado modelado matemático, nos dice que
aproximadamente de 10 a 30% de las células B que llegan a la LZ desde la DZ se seleccionan para reingresar a la DZ para futuras rondas de mutación y
selección. Las células B restantes mueren por apoptosis o salen del GC. Eventualmente, estas células B que salen se diferenciarán en plasmoblastos,
creando posteriormente los anticuerpos de mayor afinidad de la respuesta inmunitaria madura, o formarán las células B de memoria que están listas
para un segundo encuentro con el mismo antígeno. En algunos GC, las rondas iterativas de mutación y selección resultan en un “ganador” claro: un
único clon de células B con alta afinidad que desplaza a todos sus competidores al unir todo el antígeno disponible y excluir a sus competidores de
obtener cualquier célula T helper. Este tipo de resultado se produce con mayor frecuencia en las respuestas a haptenos simples. En contraste, en
respuestas a antígenos complejos, la clonalidad de las células B dentro del GC puede permanecer diversa a lo largo de la respuesta.
¿Qué sucede cuando una mutación en un gen BCR produce la formación de una célula B autoinmunitario? Los primeros experimentos demostraron
que las células B del GC se someten a la apoptosis dentro de las cuatro a ocho horas posteriores a la detección de un antígeno soluble, lo que protege
contra el reconocimiento de las proteínas circulantes, solubles y propias. Si se expresa un antígeno propio en las células dentro del GC, puede ocurrir
alguna activación y diferenciación de las células B, pero las células B no se acumulan. Probablemente, esto se debe a que la ayuda adecuada de TFH no
está disponible para permitir la supervivencia de las células B, debido a la eliminación previa de las células T autorreactivas. Sin embargo, ninguno de
estos mecanismos protege contra la aparición de nuevos BCR capaces de reconocer antígenos propios que son raros o específicos del tejido, y para
los cuales la ayuda de las células T puede estar disponible en forma de receptores que reaccionan de forma cruzada con los antígenos alógenos.
Dichas células autoinmunes B del GC pueden explicar el hallazgo común de anticuerpos autorreactivos de baja afinidad después de una enfermedad
infecciosa grave.
CONCEPTOS CLAVE
Tras la estimulación dependiente de T por el antígeno, las células B entran en los folículos y se dividen rápidamente. Las células B, junto con las
células TFH y las células dendríticas foliculares asociadas, forman centros germinales.
Los centros germinales están formados por zonas oscuras, en las que las células B se dividen rápidamente y se someten a la hipermutación
somática, y zonas claras, donde las células B interactúan con las células dendríticas foliculares y TFH y se seleccionan las células B con alta
afinidad y los receptores mutados.
estos mecanismos protege contra la aparición de nuevos BCR capaces de reconocer antígenos propios que son raros o específicos del tejido, y para
los cuales la ayuda de las células T puede estar disponible en forma de receptores que reaccionan de forma cruzada con los antígenos alógenos.
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Dichas células autoinmunes B del GC pueden explicar el hallazgo común de anticuerpos autorreactivos de baja afinidad después de una enfermedad
infecciosa grave.
CONCEPTOS CLAVE
Tras la estimulación dependiente de T por el antígeno, las células B entran en los folículos y se dividen rápidamente. Las células B, junto con las
células TFH y las células dendríticas foliculares asociadas, forman centros germinales.
Los centros germinales están formados por zonas oscuras, en las que las células B se dividen rápidamente y se someten a la hipermutación
somática, y zonas claras, donde las células B interactúan con las células dendríticas foliculares y TFH y se seleccionan las células B con alta
afinidad y los receptores mutados.
Las células B en la zona oscura se conocen como centroblastos; los de la zona clara se denominan centrocitos. El movimiento entre las dos
zonas está orquestado por modificaciones en los receptores de las quimiocinas de la superficie celular.
Las células B del GC son propensas a la apoptosis. La supervivencia requiere interacciones productivas con las células TFH, así como con las
células dendríticas foliculares. Las células B de alta afinidad absorben y presentan niveles más altos del antígeno para las células TFH y, por
tanto, reciben una mayor cantidad de señales de supervivencia.
Los mecanismos de la hipermutación somática y la recombinación de cambio de clase
Una vez que los investigadores sabían dónde estaba ocurriendo la hipermutación somática, su siguiente pregunta era, inevitablemente, ¿cómo? Esta
pregunta presentaba enormes desafíos experimentales y, durante casi 30 años, los investigadores sólo lograron avances incrementales en la
definición del mecanismo mutacional. Como suele suceder, el avance provino de una dirección inesperada y, simultáneamente, ofreció información
sobre los mecanismos de CSR y SHM.
Cuando intentan identificar las proteínas que median en un proceso específico, los científicos a menudo comienzan por aislar líneas celulares, o
animales mutantes, que no logran llevar a cabo el proceso. Al comparar, bajo investigación, las células que lo hacen y las células que no logran realizar
el proceso, se pueden identificar los genes o proteínas que faltan o están mutados en las células defectuosas. Este fue el enfoque adoptado por
Tasuku Honjo y sus colegas, quienes eligieron determinar qué enzimas mediaron en el proceso de CSR. Primero aislaron una línea de células B en la
que los genes de los anticuerpos no pudieron someterse a la CSR. Luego, compararon células que podían y no podían realizar la CSR para identificar
las moléculas responsables del proceso.
Sin embargo, los investigadores rápidamente notaron algo completamente inesperado. ¡Las líneas de las células B que se habían aislado debido a su
incapacidad para permitir la CSR tampoco pudieron crear mutaciones somáticas en las regiones variables de sus genes Ig! ¿Podría ser que la misma
maquinaria molecular que realiza la CSR también media SHM?
En 1854, en una conferencia en la Universidad de Lille, Louis Pasteur dijo: “En el campo de la observación, el azar favorece sólo a la mente preparada”.
Habría sido fácil para el laboratorio de Honjo continuar estudiando sólo la CSR con láser. Como enfoque: después de todo, ¡encontraron su mutante y
el desmoronamiento del mecanismo de la CSR fue una gran historia! Sin embargo, las mentes de los científicos en el laboratorio de Honjo estaban
“bien preparadas”: sabían exactamente cuán importante habían sido los hallazgos y continuaron sus estudios de los mecanismos tanto de SHM como
de CSR con igual vigor.
Rápidamente identificaron que el gen mutado en esta línea celular codificaba la enzima de la citidina desaminasa inducida por activación (A I D).
Pero ahora los científicos se enfrentaron a una serie de nuevas preguntas: ¿Cómo induce la AID la hipermutación? ¿Cómo se restringe su acción de
mutación a las regiones variables de los anticuerpos? ¿Y cómo esta misma enzima provoca un proceso bastante diferente de la CSR? Como veremos
más adelante, la característica unificadora de estos dos procesos es la creación de una ruptura en las cadenas de ADN que codifican los genes de Ig,
primero desaminando los residuos de la citidina en ubicaciones clave en los genes y luego reparando el daño resultante de una manera que da un
aumento de las mutaciones y/o rupturas de la doble cadena. Las diferencias entre los dos resultados de SHM y CSR se basan en el posicionamiento y la
frecuencia de las secuencias del ADN que actúan como objetivos para la actividad de la AID y los mecanismos por los cuales se repara el daño del ADN.
AID es una proteína pequeña (24 kDa) que desamina residuos de desoxicitidina que se encuentran en los tramos de ADN monocatenario, lo que
produce la desoxiuridina (figura 11–18). Los residuos blanco de la desoxicitidina siempre se encuentran en el contexto de las secuencias de ADN
cortas y particulares. Durante décadas, los inmunólogos sabían que algunas de las regiones de los genes de Ig activos se transcriben en
transcripciones estériles (es decir, no traducidas). Sin embargo, la razón de esta transcripción ahora se hizo clara; la transcripción exige laPage
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, separación
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transitoria de las cadenas codificantes y no codificantes y, por tanto, produce un objetivo de secuencia monocatenaria para que AID se una. También
se ha demostrado que las regiones de cambio en las que se produce la CSR son regiones en las que se produjo la transcripción estéril y la SHM en las
células B activadas por el antígeno que están transcribiendo activamente sus genes. Aquí, primero abordaremos el mecanismo de la SHM y luego
aumento de las mutaciones y/o rupturas de la doble cadena. Las diferencias entre los dos resultados de SHM y CSR se basan en el posicionamiento y la
frecuencia de las secuencias del ADN que actúan como objetivos para la actividad de la AID y los mecanismos por los cuales se repara el daño del ADN.
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AID es una proteína pequeña (24 kDa) que desamina residuos de desoxicitidina que se encuentran en los tramos de ADN monocatenario, lo que
produce la desoxiuridina (figura 11–18). Los residuos blanco de la desoxicitidina siempre se encuentran en el contexto de las secuencias de ADN
cortas y particulares. Durante décadas, los inmunólogos sabían que algunas de las regiones de los genes de Ig activos se transcriben en
transcripciones estériles (es decir, no traducidas). Sin embargo, la razón de esta transcripción ahora se hizo clara; la transcripción exige la separación
transitoria de las cadenas codificantes y no codificantes y, por tanto, produce un objetivo de secuencia monocatenaria para que AID se una. También
se ha demostrado que las regiones de cambio en las que se produce la CSR son regiones en las que se produjo la transcripción estéril y la SHM en las
células B activadas por el antígeno que están transcribiendo activamente sus genes. Aquí, primero abordaremos el mecanismo de la SHM y luego
mostraremos cuántas de las mismas reglas se aplican a la descripción de CSR. Tenga en cuenta que la CSR puede ocurrir tanto fuera como dentro de
los GC, mientras que los GC son las únicas ubicaciones que admiten SHM.
FIGURA 11–18
La citidina desaminasa inducida por la activación (AID) media la desaminación de la desoxicitidina y la formación de la
desoxiuridina.
image
Hipermutación somática mediada por AID
Aunque los detalles del mecanismo de SHM aún no se comprenden completamente, muchos aspectos del proceso están ahora bien establecidos. La
formación de la desoxiuridina inducida por AID, como se muestra en la figura 11–18, crea una falta de coincidencia de U-G en el ADN de doble cadena.
Luego entran en juego varios mecanismos alternativos que participan en la resolución de la falta de coincidencia original y conducen a la creación de
tramos más cortos o más largos de ADN mutado (figura 11–19).
FIGURA 11–19
La generación de las mutaciones de las células somáticas en los genes de Ig por AID. AID desamina un residuo de desoxicitidina, creando
un desajuste uridina-guanosina (U-G). La resolución de esta falta de coincidencia puede estar mediada por cualquiera de varias vías: 1) La falta de
coincidencia del ADN puede repararse con alta fidelidad mediante proteínas de la vía de reparación de la escisión de la base (BER, base escision repair)
o reparación de la falta de coincidencia (MMR, mismatch repair). 2) El residuo de desoxiuridina puede ser interpretado por la maquinaria de
replicación del ADN como si fuera una desoxitimidina, lo que da como resultado la creación de un par A-T en lugar del par G-C original en una de las
células hijas. 3) La uridina no coincidente se puede escindir mediante la uridina ADN glicosilasa, dejando un sitio no básico que se rellena con
cualquiera de las cuatro bases, en una reacción conocida como BER de parche corto, catalizada por una de varias polimerasas propensas a errores. 4)
Las enzimas de la vía MMR, como MSH2-MSH6, pueden reconocer la brecha y ExoI escinde una gran parte del ADN que rodea a la pareja U-G. Las
polimerasas propensas a errores se reclutan luego en el sitio hipermutable, y estas polimerasas pueden introducir una serie de mutaciones en torno
al desajuste original. Por tanto, dependiendo del mecanismo de la reparación, una mutación puede ocurrir sólo en la base originalmente alterada o en
una o más bases que la rodean.
image
La manera más sencilla de manejar la situación es mediante la reparación de alta fidelidad (ruta 1 en la figura 11–19), utilizando las enzimas de la ruta
de reparación por escisión de la base o la ruta de reparación de desajustes. Esto simplemente reemplaza el residuo de uridina recién generado con un
residuo de citidina nuevo, que no produce un cambio neto en el producto del ADN. En la vía 2 visualizamos el resultado de un paso de replicación
simple sobre la falta de coincidencia. Esto da como resultado una mutación de transición en el par de bases del CG original, en el que la C original
finalmente se reemplaza por una T. En este caso, una de las células hijas tendría un par AT en lugar del par GC original encontrado en la célula madre.
Los otros modos de resolución son más complejos e involucran la reparación mutagénica del ADN.
La uridina no coincidente también se puede escindir con la uracilo-ADN glicosilasa (UNG, uracil- DNA glycosylase; vía 3), que es un componente de la
vía de reparación de la escisión de la base. Esto crea un sitio no básico en una de las cadenas de ADN. Las polimerasas propensas a errores del
mecanismo de reparación de escisión de base de parche corto luego llenan el espacio (“N” se refiere aquí a cualquier nucleótido; véase la figura 11–
19). Alternativamente, la enzima endonucleasa 1 de AP (APE1, AP endonuclease 1) puede crear una mella en el sitio no básico, que luego se procesa
para crear una brecha de un solo nucleótido. Esta brecha se llena con la ADN polimerasa β, propensa a errores y la hebra de ADN se sella con la ligasa 1
de ADN. Si también se produce una muesca cerca en la hebra opuesta, esto puede resultar en una ruptura de la doble hebra, una situación que
veremos nuevamente mientras discutimos el proceso de CSR. A veces, en lugar de usar la reparación de la escisión de la base de parche corto, la célula
se convierte en una vía de reparación de la escisión de la base de parche largo. En estas circunstancias, después de que el ADN sea cortado por APE1,
una de las ADN polimerasas propensas a errores (β, δ o ε) desplazará la hebra cortada y polimerizará un tramo de ADN de aproximadamente 2 a 10 pb
de longitud. La cadena desplazada se elimina luego por una endonucleasa especializada y la mella restante se sella con la ligasa 1 del ADN.
A veces, las enzimas de la vía de reparación del desajuste, en lugar de las de la vía de reparación por escisión de bases, operan con la citidina
mecanismo de reparación de escisión de base de parche corto luego llenan el espacio (“N” se refiere aquí a cualquier nucleótido; véase la figura 11–
19). Alternativamente, la enzima endonucleasa 1 de AP (APE1, AP endonuclease 1) puede crear una mella en el sitio no básico, que luego se procesa
para crear una brecha de un solo nucleótido. Esta brecha se llena con la ADN polimerasa β, propensa a errores y la hebra de ADN se sella con la ligasa 1
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de ADN. Si también se produce una muesca cerca en la hebra opuesta, esto puede resultar en una ruptura de la doble hebra, una situación que
veremos nuevamente mientras discutimos el proceso de CSR. A veces, en lugar de usar la reparación de la escisión de la base de parche corto, la célula
se convierte en una vía de reparación de la escisión de la base de parche largo. En estas circunstancias, después de que el ADN sea cortado por APE1,
una de las ADN polimerasas propensas a errores (β, δ o ε) desplazará la hebra cortada y polimerizará un tramo de ADN de aproximadamente 2 a 10 pb
de longitud. La cadena desplazada se elimina luego por una endonucleasa especializada y la mella restante se sella con la ligasa 1 del ADN.
A veces, las enzimas de la vía de reparación del desajuste, en lugar de las de la vía de reparación por escisión de bases, operan con la citidina
desaminada (vía 4 en la figura 11–19). En estas circunstancias, el heterodímero MSH2-MSH6 detecta la falta de coincidencia y recluta un complejo de
proteínas que incluye la exonucleasa 1 para extirpar una región del ADN que rodea la falta de coincidencia. La hebra cortada se repara luego con ADN
polimerasas propensas a errores, como la ADN polimerasa η, lo que lleva a una serie más larga de mutaciones en la región del desajuste original.
Nuevamente, si la exonucleasa está dirigida a ambas cadenas de ADN cerca de la misma ubicación, puede producirse una ruptura de la doble cadena.
Orientación del aparato mutacional a las regiones variables de los anticuerpos
Dado que la tasa de hipermutación es un orden de magnitud mayor en el ADN de la región variable de la Ig que en otros genes en las células del centro
germinal B, debe existir algún mecanismo para dirigir la maquinaria mutacional a la ubicación cromosómica correcta. Ya hemos mencionado que el
AID se dirige a los genes que se están transcribiendo activamente, pero dado que muchos genes se transcriben en las células B y la mutación está
restringida a las regiones variables de los genes de Ig, deben existir mecanismos de direccionamiento adicionales.
El análisis cuidadoso de las secuencias de la región variable de la línea germinal de Ig reveló que algunos motivos de secuencia eran más propensos a
ser atacados por el aparato mutacional AID. Estas secuencias se conocen como puntos calientes de mutación. Los primeros experimentos
sugirieron que las mutaciones se acumulaban preferentemente en los residuos G y C incrustados dentro del motivo de secuencia AGCT. Más análisis le
ampliaron este motivo a la secuencia.
donde
La comparación de las secuencias en las regiones determinantes de complementariedad (CDR, complementarity-determining regions) de unión al
antígeno con el resto de las regiones variables amino-terminales de los anticuerpos mostró una concentración más alta de las secuencias blanco
mutacionales en las CDR que en las secuencias marco. Otros factores que también pueden influir en la frecuencia altamente selectiva de las
mutaciones de CDR incluyen el contexto de la secuencia de las regiones de puntos calientes, la alta tasa de transcripción, la frecuencia con la que la
ARN polimerasa se atasca durante la transcripción y el potencial de reparación diferencial de secuencias particulares.
Recombinación del cambio de clase mediada por AID
En el capítulo 6, observamos que las células B naïve podrían expresar simultáneamente tanto IgM (mIgM) como mIgD unidas a la membrana: ambas
proteínas están codificadas en el mismo transcrito largo, y la decisión de traducir cadenas pesadas μ (IgM) frente a δ(IgD) se realiza a nivel de empalme
del ARN. En contraste, la maquinaria molecular que permite que la célula pase de expresar μ a expresar cualquier clase de cadena pesada distinta de μ
o δ opera al nivel de la recombinación del ADN, y el proceso por el cual ocurre se denomina recombinación de cambio de clase. El cambio de μ a la
expresión de cualquier clase de cadena pesada distinta de δ da como resultado la pérdida irreversible del ADN intermedio (figura 11–20).
FIGURA 11–20
Recombinación de cambio de clase de un gen de la región constante de la cadena pesada Cμ a Cγ1. a) El locus de Ig se dibuja para
mostrar las regiones importantes en la recombinación del cambio de clase (CSR). La transcripción requerida para generar las secuencias de ADN de la
cadena simple para la unión de AID es iniciada por promotores ubicados corriente arriba de cada exón I. La enzima de activación inducida citidina
desaminasa (AID) inicia la CSR mediante la desaminación de los residuos de citidina dentro de las regiones de cambio (S) designadas aguas arriba de
los sitios de cambio del donante y el aceptor. b) La transcripción activa aguas arriba de Cμ y Cγ1 prepara la región para la CSR de μ a γ1 expresión de la
cadena pesada. c) Debido a la frecuencia de las secuencias dirigidas a AID en estas regiones de cambio, esto conduce a la formación de rupturas de la
doble cadena dentro de ambas regiones S, que luego se resuelven mediante mecanismos de reparación del ADN, con la pérdida de la secuencia de
ADN que interviene, como se describe en el texto.
image
El locus de la cadena pesada de Ig es de aproximadamente 200 kb de longitud. En una célula B que produce anticuerpos IgM, el gen VH reordenado se
mostrar las regiones importantes en la recombinación del cambio de clase (CSR). La transcripción requerida para generar las secuencias de ADN de la
cadena simple para la unión de AID es iniciada por promotores ubicados corriente arriba de cada exón I. La enzima de activación inducida citidina
desaminasa (AID) inicia la CSR mediante la desaminación de los residuos de citidina dentro de las regiones de cambio (S) designadas aguas arriba de
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los sitios de cambio del donante y el aceptor. b) La transcripción activa aguas arriba de Cμ y Cγ1 prepara la región para la CSR de μ a γ1 expresión de la
cadena pesada. c) Debido a la frecuencia de las secuencias dirigidas a AID en estas regiones de cambio, esto conduce a la formación de rupturas de la
doble cadena dentro de ambas regiones S, que luego se resuelven mediante mecanismos de reparación del ADN, con la pérdida de la secuencia de
ADN que interviene, como se describe en el texto.
image
El locus de la cadena pesada de Ig es de aproximadamente 200 kb de longitud. En una célula B que produce anticuerpos IgM, el gen VH reordenado se
encuentra aproximadamente a 8 kb 5’ del gen Cμ. La formación de los genes de la cadena pesada de γ, ε y α requiere cortar y volver a unir el ADN de la
cadena pesada de tal manera que la región VH es removida a una ubicación similar 5’ de Cα, Cγ o Cε. El cambio de clase se produce por la inducción de
la recombinación entre las regiones de cambio (S) del donante y del aceptor ubicadas 2 a 3 kb en sentido ascendente desde cada región CH, con la
excepción de Cδ (véase figura 11–20). La región S del donante se define como la más cercana a la región VH. Las regiones de conmutación tienen una
longitud de 2 a 10 kb y consisten en secuencias simples y cortas que se repiten en tándem. Por ejemplo, las secuencias de Sμ, Sε y Sα del ratón están
compuestas por variaciones de pentámeros como GGGGT, GAGCT y GGGCT. Las secuencias Sγ son un poco más complejas y se componen de
repeticiones de una secuencia de 49 o 52 pares de bases. Estas regiones de conmutación contienen altas densidades de sitios de orientación de AID en
ambas cadenas, de modo que hay una alta probabilidad de formación de rupturas de la doble cadena inducidas por AID. CSR puede ocurrir en
cualquier lugar dentro de las regiones S.
Durante la CSR, las lesiones de la citidina a la uridina inducidas por AID se crean en ambas cadenas dentro de una región de conmutación, y luego
estas lesiones se convierten en rupturas de doble cadena por miembros de la vía de reparación de la escisión de base o de reparación de los
desajustes, como se describió anteriormente. La unión entre dos regiones S rotas es catalizada por proteínas de la vía de unión final no homóloga.
Pero, ¿cómo hace la célula para elegir qué regiones S se romperán y se volverán a unir?
Hemos aprendido que la AID funciona sólo en regiones de ADN de cadena única que se someten a la transcripción, por lo que no debe sorprender que,
antes del inicio de la CSR, las señales de las citocinas conduzcan a la transcripción del ADN de la línea germinal en las regiones de cambio específicas.
La transcripción se inicia en los promotores aguas arriba de un exón “I” no codificante, ubicado en 5’ de cada una de las regiones del conmutador
(véase figura 11–20). La transcripción continúa a través de la región S asociada y finaliza en sentido descendente de los exones CH relevantes.
Diferentes citocinas secretadas por células T u otras células inmunitarias, pueden estimular la transcripción de diferentes promotores de la región I.
De esta manera, las señales de las células T (u otras células inmunitarias) dirigen la CSR para generar la clase de Ig más adecuada para eliminar el
patógeno actual (cuadro 11–4).
CUADRO 11–4
Señales de las citocinas específicas que hacen que las células B se sometan a los CSR para varias clases de cadenas pesadas
Señal de citocina Isotipo sintetizado por la célula B blanco
IL-4 IgG1, IgE
TGF-β IgA, IgG2b
IL-5 IgA
IFN-γ IgG3, IgG2a
Las células B también deben recibir señales coestimuladoras desde CD40 o receptores tipo Toll de células B para participar en la CSR. La importancia
de las interacciones CD40-CD40L en la mediación de la CSR se ilustra en pacientes que padecen el síndrome de hiper-IgM ligado a X, un trastorno de
inmunodeficiencia en el que las células TH no pueden expresar CD40L. Los pacientes que sufren este trastorno expresan predominantemente IgM, con
niveles muy bajos de IgG e IgA. Dichos pacientes tampoco logran formar centros germinales o generar poblaciones de células B de memoria, y sus
anticuerpos no muestran evidencia de SHM.
La CSR puede ocurrir más de una vez durante la vida útil de la célula. Por ejemplo, un evento de CSR inicial puede hacer que una célula pase de
producir IgM a sintetizar IgG1, y un segundo CSR puede cambiarlo para hacer IgE o IgA.
Vale la pena enfatizar que el proceso de CSR comienza rápidamente después de la estimulación con el antígeno y ocurre antes de la formación
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Page de
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centros germinales. Por tanto, aunque la CSR puede ocurrir en el GC (la producción de CSR a IgA ocurre con frecuencia en los centros germinales en
las placas de Peyer, por ejemplo), su aparición no está restringida a los GC. La CSR también puede ocurrir en respuestas independientes de T (véase
más adelante), en las que la SHM es extremadamente rara. En este contexto, vale la pena señalar que las señales para la CSR no necesitan emanar de
inmunodeficiencia en el que las células TH no pueden expresar CD40L. Los pacientes que sufren este trastorno expresan predominantemente IgM, con
niveles muy bajos de IgG e IgA. Dichos pacientes tampoco logran formar centros germinales o generar poblaciones de células B de memoria, y sus
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anticuerpos no muestran evidencia de SHM.
La CSR puede ocurrir más de una vez durante la vida útil de la célula. Por ejemplo, un evento de CSR inicial puede hacer que una célula pase de
producir IgM a sintetizar IgG1, y un segundo CSR puede cambiarlo para hacer IgE o IgA.
Vale la pena enfatizar que el proceso de CSR comienza rápidamente después de la estimulación con el antígeno y ocurre antes de la formación de los
centros germinales. Por tanto, aunque la CSR puede ocurrir en el GC (la producción de CSR a IgA ocurre con frecuencia en los centros germinales en
las placas de Peyer, por ejemplo), su aparición no está restringida a los GC. La CSR también puede ocurrir en respuestas independientes de T (véase
más adelante), en las que la SHM es extremadamente rara. En este contexto, vale la pena señalar que las señales para la CSR no necesitan emanar de
las células T (como es el caso de la SHM), sino que también pueden estar mediadas por eosinófilos y células presentadoras de antígenos, incluidos los
monocitos y las células dendríticas. Por ejemplo, en presencia de IL-10 o TGF-β, los factores de proliferación y supervivencia de células B BLyS (factor
estimulante de los linfoides B) y APRIL son capaces de inducir la CSR de Cμ a Cα.
CONCEPTOS CLAVE
La hipermutación somática se inicia con una reacción de desaminación de citidina catalizada por la enzima AID. Los mecanismos de reparación
del ADN causan alteraciones en la secuencia de la región variable de los genes de la inmunoglobulina.
La actividad de AID está dirigida a secuencias transcritas que tienen altos niveles de secuencias de focalización específicas. Estas secuencias de
direccionamiento se encuentran en frecuencias significativas en las áreas de los genes de Ig implicados en SHM y CSR.
La recombinación de cambio de clase resulta en el reemplazo de una región constante de la cadena pesada del anticuerpo, con una región
constante diferente, originalmente ubicada 3’ de la primera. La regulación de qué regiones constantes de la cadena pesada se dirigirán está
mediada por las citocinas secretadas por las células T o por otras células del sistema inmunitario.
SHM ocurre sólo en los centros germinales, y en ratones y humanos sólo después de la estimulación con el antígeno dependiente de T. La CSR
puede ocurrir en el GC, pero también puede ocurrir en otros lugares y puede ocurrir en presencia o ausencia de la ayuda de las células T.
Las células de memoria B que reconocen los antígenos dependientes de T se generan tanto dentro como fuera
del centro germinal
La memoria de las células B es el fenómeno inmunológico que hemos conocido durante más tiempo y que hemos utilizado más extensamente en la
clínica. Conocido por Tucídides en su Historia de la Guerra del Peloponeso (véase capítulo 1), la capacidad de un animal para responder de manera
más rápida y efectiva a la producción de anticuerpos para una segunda exposición (o posterior) a un antígeno presente en el primer encuentro es el
principio de que subraya el proceso de vacunación. Una vez se pensó que era una población uniforme de células B de cambio de clase que secretaban
rápidamente anticuerpos mutados de alta afinidad en el desafío al antígeno secundario, ahora está claro que las células B de memoria de la respuesta
incluyen una variedad de tipos de células con diferentes y especializadas funciones en el mantenimiento a largo plazo de la inmunidad. La
comprensión de cuándo y dónde se generan estas poblaciones celulares durante el curso de una respuesta inmunitaria primaria, así como la forma en
que se recuperan en el encuentro posterior con los antígenos, tiene consecuencias importantes para el diseño de la vacuna. Algunas propiedades
generales de las células de memoria en comparación con las células B naïve se describen en el cuadro 11–5.
CUADRO 11–5
Diferencias funcionales entre células B primarias y secundarias
Célula B naïve Célula B de memoria
Periodo de retraso después de la administración Cuatro a siete días (depende del antígeno) Uno a tres días (depende del antígeno)
del antígeno
Tiempo de respuesta pico Siete a 10 días Tres a cinco días
Magnitud de la respuesta máxima de anticuerpos Varía, dependiendo del antígeno Generalmente 10 a 1 000 veces mayor que la
respuesta primaria
Isotipo de anticuerpo producido IgM predomina en la respuesta primaria
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Predomina la IgG (IgA en los tejidos mucosos)Page 27 / 45
temprana
Antígenos Timo independiente y timo dependiente Principalmente dependiente del timo

incluyen una variedad de tipos de células con diferentes y especializadas funciones en el mantenimiento a largo plazo de la inmunidad. La
comprensión de cuándo y dónde se generan estas poblaciones celulares durante el curso de una respuesta inmunitaria primaria, así como la forma en
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que se recuperan en el encuentro posterior con los antígenos, tiene consecuencias importantes para el diseño de la vacuna. Algunas propiedades
generales de las células de memoria en comparación con las células B naïve se describen en el cuadro 11–5.
CUADRO 11–5
Diferencias funcionales entre células B primarias y secundarias
Célula B naïve Célula B de memoria
Periodo de retraso después de la administración Cuatro a siete días (depende del antígeno) Uno a tres días (depende del antígeno)
del antígeno
Tiempo de respuesta pico Siete a 10 días Tres a cinco días
Magnitud de la respuesta máxima de anticuerpos Varía, dependiendo del antígeno Generalmente 10 a 1 000 veces mayor que la
respuesta primaria
Isotipo de anticuerpo producido IgM predomina en la respuesta primaria Predomina la IgG (IgA en los tejidos mucosos)
temprana
Antígenos Timo independiente y timo dependiente Principalmente dependiente del timo
Afinidad de anticuerpos Bajo Alto
Vida útil de las células Vida corta (días a semanas) Larga vida, hasta la vida del hospedero animal
Recirculación Sí Sí
Subconjuntos de células B de memoria fenotípicamente distintos
Como se definió clásicamente, las células B de memoria han participado en un contacto previo dependiente de T con el antígeno, después del cual se
sometieron a la diferenciación para formar células B secundarias de recirculación de larga duración. Estas células responden más rápidamente y con
más fuerza que las células B primarias en la activación antigénica posterior. Las células de memoria B se pueden subdividir en dos subconjuntos.
El primer subconjunto se genera temprano en la respuesta inmunitaria, antes de que se haya formado el centro germinal, y comprende
principalmente (pero no exclusivamente) las células B que contienen IgM con receptores no mutados. La generación de estas células B de memoria
temprana puede continuar durante varias semanas después del contacto con el antígeno. Estas células B de memoria temprana forman un reservorio
de células de unión al antígeno que retienen el potencial de ingresar al GC si los eventos mutacionales tempranos no logran eliminar el patógeno
estimulante. Debido a su relativamente baja afinidad por el antígeno inmunizante, la activación de esta población se inhibe fácilmente por la presencia
de los anticuerpos solubles.
Con el inicio de la formación del centro germinal, aproximadamente cuatro días después del encuentro con el antígeno, la mayor parte de la
generación de células B de memoria cambia de ubicación a los GC, donde se genera la segunda clase de células B mutadas de memoria de alta
afinidad. En el GC, las células B de memoria cambian gradualmente de la expresión principalmente de IgM a predominantemente otras clases de
anticuerpos, y estos anticuerpos comienzan a acumular mutaciones en sus regiones variables. Este es un proceso dependiente del tiempo y, en
consecuencia, las células B de memoria generadas al principio de la respuesta del GC (días seis a ocho después del contacto con el antígeno) tienen
una mayor proporción de células con IgG que con IgM y tienen un número menor de mutaciones que las generadas posteriormente. Algunas de estas
células B de memoria permanecen en y cerca de los GC, aunque muchos migran a sitios de drenaje de antígenos, como la zona marginal del bazo y el
epitelio mucoso del intestino, los pulmones y las amígdalas.
La formación de células plasmáticas de larga vida
Aunque no se define técnicamente como células de memoria, un segundo tipo de progenie de células B también proporciona inmunidad humoral a
largo plazo. Una vez establecido en un nicho a largo plazo, a menudo la médula ósea, las células plasmáticas de larga vida (LLPC, long-lived plasma
cells) producen anticuerpos específicos para el antígeno durante un periodo muy largo después de la estimulación del antígeno, aparentemente sin la
necesidad de una estimulación antigénica adicional. De hecho, las mediciones de la vida media de las células plasmáticas de la médula ósea muestran
que pueden ser muy longevas. ¡Por ejemplo, se han identificado anticuerpos séricos específicos contra la viruela en sujetos humanos 75 años o más
después de la inmunización con la vacuna contra la viruela, lo que sugiere que las células plasmáticas que secretan estos anticuerpos pueden persistir
epitelio mucoso del intestino, los pulmones y las amígdalas.
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La formación de células plasmáticas de larga vida
Aunque no se define técnicamente como células de memoria, un segundo tipo de progenie de células B también proporciona inmunidad humoral a
largo plazo. Una vez establecido en un nicho a largo plazo, a menudo la médula ósea, las células plasmáticas de larga vida (LLPC, long-lived plasma
cells) producen anticuerpos específicos para el antígeno durante un periodo muy largo después de la estimulación del antígeno, aparentemente sin la
necesidad de una estimulación antigénica adicional. De hecho, las mediciones de la vida media de las células plasmáticas de la médula ósea muestran
que pueden ser muy longevas. ¡Por ejemplo, se han identificado anticuerpos séricos específicos contra la viruela en sujetos humanos 75 años o más
después de la inmunización con la vacuna contra la viruela, lo que sugiere que las células plasmáticas que secretan estos anticuerpos pueden persistir
durante toda la vida del hospedero!
Comenzando alrededor de 10 días después de encontrar el antígeno, una fracción significativa de las células B del centro germinal regulan
positivamente la expresión de los factores de transcripción que conducen el destino de las células plasmáticas. Por tanto, la diferenciación de las LLPC
en el GC comienza después de que ya se ha generado la mayor parte de las células de memoria convencionales. Las interacciones entre el receptor TFH
PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, en las células B GC son importantes en la formación de las LLPC.
A medida que la célula B del GC se diferencia en una célula plasmática completamente madura, el nivel de expresión del receptor de quimiocinas
CXCR5 disminuye y el de CXCR4 aumenta, lo que permite que la célula salga de los folículos y entre en la circulación periférica. Muchas LLPC, hasta de
10 a 20%, residen en la médula ósea, mientras que otras entran en los tejidos de la mucosa intestinal y pulmonar. Las LLPC derivadas de los centros
germinales difieren de las generadas en el foco principal en que sus genes Ig han sufrido SHM y maduración de la afinidad. La expresión de los BCR de
la membrana se reduce significativamente en las LLPC frente a las células B de memoria convencionales. Sin embargo, algunas células plasmáticas
continúan expresando niveles bajos de IgM en la superficie celular y, por tanto, pueden ser estimuladas aún más por el antígeno, incluso después de
residir en lugares distantes.
Los nichos ocupados por las células plasmáticas totalmente diferenciadas difieren de los habitados por las células B en desarrollo (figura 11–21).
Dentro de la médula ósea, las LLPC reciben señales de las citocinas proporcionadas por las células estromales mesenquimatosas (CXCL12) y por los
eosinófilos y megacariocitos (APRIL). Estas citocinas inducen la regulación al alza de las moléculas antiapoptóticas como Mcl-1, que apoyan la
supervivencia a largo plazo de las LLPC. La longevidad de las células plasmáticas también parece depender de un metabolismo celular especializado.
Por ejemplo, las células plasmáticas participan en la autofagia, mejorando así su suministro de nutrientes.
FIGURA 11–21
El nicho de la médula ósea ocupado por las células plasmáticas está apoyado por los eosinófilos y los megacariocitos, así como por
las células estromales mesenquimatosas. Los plasmoblastos y las células plasmáticas que han pasado a través de la reacción del centro germinal
y han entrado en la circulación se alojan en la médula ósea, donde buscan nichos adyacentes a los eosinófilos y megacariocitos, así como a las células
estromales derivadas mesenquimatosas tradicionales. Los eosinófilos y los megacariocitos proporcionan a las células plasmáticas de larga vida el
factor de supervivencia APRIL, un miembro de la familia TNF reconocido por el receptor BCMA, mientras que las células estromales liberan CXCL12,
reconocido por el receptor CXCR4 en las células plasmáticas.
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Además de las diferencias en la duración de la vida, las células plasmáticas también pueden distinguirse de las células B naïve en función de su
histología (son más grandes y más complejas que sus progenitoras las células B), de su potencial proliferativo y su expresión de los diferentes
marcadores de la superficie celular y factores de transcripción (cuadro 11–6). En el capítulo 13 se puede encontrar información adicional sobre la
naturaleza especializada de las células plasmáticas en los tejidos de la mucosa.
CUADRO 11–6
Modificaciones fenotípicas en la transformación de las células B naïve en células plasmáticas
Célula B naïve Plasmoblasto Célula plasmática de larga vida
Expresión de membrana BCR +++ ++ +/−?
Esperanza de vida ++ + ++++
Proliferación − ++ −
Expresión de CD138 y CXCR4 − +
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, +++ Page 29 / 45
Expresión de CD19 y MHC clase II +++ ++ +/−
Además de las diferencias en la duración de la vida, las células plasmáticas también pueden distinguirse de las células B naïve en función de su
histología (son más grandes y más complejas que sus progenitoras las células B), de su potencial proliferativo y su expresión de los diferentes
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marcadores de la superficie celular y factores de transcripción (cuadro 11–6). En el capítulo 13 se puede encontrar información adicional sobre la
naturaleza especializada de las células plasmáticas en los tejidos de la mucosa.
CUADRO 11–6
Modificaciones fenotípicas en la transformación de las células B naïve en células plasmáticas
Célula B naïve Plasmoblasto Célula plasmática de larga vida
Expresión de membrana BCR +++ ++ +/−?
Esperanza de vida ++ + ++++
Proliferación − ++ −
Expresión de CD138 y CXCR4 − + +++
Expresión de CD19 y MHC clase II +++ ++ +/−
Ubicación Órganos linfoides Órganos linfoides y sangre Médula ósea
Expresión de BLIMP-1 − + ++
Datos de Nutt SL, Hodgkin PD, Tarlinton DM, Corcoran LM. The generation of antibody-secreting plasma cells. Nature Reviews Immunology. 2015;15:160, cuadro 1.
La separación temporal en la formación de las LLPC en comparación con las células de memoria convencionales también sugiere que es improbable
que los modelos anteriores para la generación de las células de memoria en el GC sean correctos. Estos modelos siempre se basaron en la idea de que
una célula B se dividía asimétricamente en un encuentro inicial con el antígeno para crear una LLPC y una célula de memoria. Claramente, la mayor
parte de las divisiones celulares que se producen poco después de la estimulación con los antígenos dan lugar a las células B de memoria
convencionales, mientras que la mayoría de las divisiones posteriores arrojan plasmoblastos, que dan lugar a las LLPC.
¿Cuál podría ser el mecanismo para este cambio en la salida del GC con el tiempo después de la estimulación con el antígeno? El análisis del
transcriptoma ha demostrado alteraciones en la expresión de aproximadamente 100 genes entre las células B de memoria convencionales en
comparación con las LLPC. Estos genes codifican moléculas de señalización, factores de transcripción, modificadores de la cromatina y otras
moléculas que son importantes para la expresión de un cambio fenotípico en el tipo de célula. Pero, ¿cómo sabe la célula que es hora de cambiar los
programas celulares? La respuesta a esta pregunta aún se desconoce, pero los posibles desencadenantes incluyen un cambio en la calidad de la ayuda
de las células T a medida que disminuyen los números de TFH en el GC, un mecanismo de conteo de la división en las células B que responden, o
alteraciones en el metabolismo celular con el tiempo posterior al estímulo.
La respuesta de recuerdo de las células B de memoria
¿Qué hace que una respuesta secundaria, terciaria o más avanzada al antígeno sea más rápida y más fuerte que una primaria? Se han descrito
numerosas diferencias entre las células B naïve y de memoria que, juntas, contribuyen al aumento de la eficacia de los repetidos encuentros con los
antígenos. Por ejemplo, existen diferencias significativas entre las células B naïve y las de memoria en los niveles de expresión de algunas moléculas de
señalización que resultan en una mayor tasa de movilización del Ca2+ en las células de memoria IgM en comparación con las células B naïve, así como
una respuesta del Ca2+ prolongada en células B de memoria IgG. Estas diferencias de señalización ayudan a explicar la capacidad de las células B de
memoria para ingresar al ciclo de división celular más rápidamente que las células naïve. Además, las células B de memoria expresan concentraciones
más bajas de los factores de transcripción que se sabe que son importantes en el mantenimiento del estado de reposo celular (inactividad); por tanto,
están más “preparadas” para entrar en el ciclo celular. Las células B de memoria también expresan constitutivamente niveles más altos de moléculas
que median interacciones de señalización con las células T, como CD40, CD80 y CD86; y su expresión de los receptores para los ligandos que inducen la
supervivencia y la proliferación BAFF y TACI también aumenta, al igual que sus niveles intracelulares de moléculas antiapoptóticas como Bcl-2, Bcl-XL,
A1 y Mcl-1. Finalmente, los investigadores han demostrado que algunas células B de memoria experimentan una proliferación en respuesta a
estímulos innatos como la CpG, solas, mientras que las células B naïve requieren una estimulación concomitante a través de BCR y TLR. Esto sugiere
que los estímulos innatos pueden desempeñar un papel en el mantenimiento de las poblaciones de las células B de memoria.
Las células B de memoria y las poblaciones de células B naïve también difieren en sus requisitos para la ayuda de otros tipos celulares que no sean las
células T. Se ha demostrado que algunas células B de memoria específicas de los virus pierden por completo el requisito de la ayuda de las células T en
la reestimulación, aunque la mayoría de las células B de memoria todavía necesitan algo de ayuda de las células TFH de memoria para obtener
están más “preparadas” para entrar en el ciclo celular. Las células B de memoria también expresan constitutivamente niveles más altos de moléculas
que median interacciones de señalización con las células T, como CD40, CD80 y CD86; y su expresión de los receptores para los ligandos que inducen la
supervivencia y la proliferación BAFF y TACI también aumenta, al igual que sus niveles intracelulares de moléculas antiapoptóticas
Access Provided by: como Bcl-2, Bcl-XL,
A1 y Mcl-1. Finalmente, los investigadores han demostrado que algunas células B de memoria experimentan una proliferación en respuesta a
estímulos innatos como la CpG, solas, mientras que las células B naïve requieren una estimulación concomitante a través de BCR y TLR. Esto sugiere
que los estímulos innatos pueden desempeñar un papel en el mantenimiento de las poblaciones de las células B de memoria.
Las células B de memoria y las poblaciones de células B naïve también difieren en sus requisitos para la ayuda de otros tipos celulares que no sean las
células T. Se ha demostrado que algunas células B de memoria específicas de los virus pierden por completo el requisito de la ayuda de las células T en
la reestimulación, aunque la mayoría de las células B de memoria todavía necesitan algo de ayuda de las células TFH de memoria para obtener
respuestas de recuperación eficaces. Las células TFH de memoria retienen niveles bajos pero detectables de la expresión del receptor CXCR5 y, como
resultado, las células TFH de memoria en los ganglios linfáticos y el bazo se acumulan en los folículos y en el borde de las células T/B, y están
disponibles de inmediato para interactuar con las células B. Las células dendríticas foliculares también ayudan en el mantenimiento de las células B de
memoria, suministrando factores de supervivencia y/o sirviendo como reservorios de los antígenos.
El análisis de las respuestas de recuerdo de los grupos de células de memoria con IgM frente a IgG ha revelado que tienen diferentes sensibilidades a la
inhibición por el anticuerpo sérico, que se debe en parte a las diferencias en las afinidades de sus respectivas moléculas receptoras: alta afinidad,
somáticamente hipermutadas. Los receptores competirán de manera más efectiva por la unión al antígeno que los receptores de baja afinidad (figura
11–22). La reestimulación del antígeno a las células B de memoria que llevan IgM se inhibe fácilmente por la presencia de los anticuerpos específicos
del antígeno y, por tanto, durante una respuesta de recuerdo, estas células de memoria IgM de baja afinidad tienden a no responder hasta después de
que disminuyan los niveles de los anticuerpos. En contraste, las células de memoria con IgG no son susceptibles a esta respuesta inhibitoria. Esto
sugiere una respuesta de memoria bifásica en la que las células con memoria IgG se estimulan muy rápidamente en el encuentro secundario con el
antígeno, y las células con memoria con IgM responden más tarde. La estimulación de las células de memoria IgM da como resultado su entrada (o
reentrada) en los GC, donde pueden sufrir una hipermutación somática, generando nuevas células de memoria para las respuestas posteriores. Esta
división del trabajo entre los dos tipos de células B de memoria disminuye la tendencia de las respuestas de memoria a agotarse por los frecuentes
encuentros con los mismos, o con antígenos de reacción cruzada. Además, permite que las células de memoria con IgM de menor afinidad muten en
respuesta a las variantes del antígeno original (p. ej., formas mutadas de los virus como la influenza, cuyos determinantes antigénicos pueden cambiar
a lo largo del curso de una sola infección), lo que produce nuevas células portadoras de alta afinidad, IgM e IgG.
FIGURA 11–22
Separación temporal de las respuestas de recuerdo de IgG+ y las respuestas de memoria e IgM+ . a) En presencia de altas concentraciones
de anticuerpos séricos, las células con memoria de alta afinidad que tienen receptores de Ig de clase conmutada (memoria swIg+) pueden responder,
pero las células con memoria IgM+ de menor afinidad no pueden competir por el antígeno. Las células de memoria de alta afinidad de clase cambiada
forman células plasmáticas y células de memoria nuevas, pero no vuelven a entrar en los centros germinales. b) A medida que disminuyen los niveles
de anticuerpos séricos, las células de memoria IgM+ de baja afinidad pueden unirse al antígeno y se estimulan para formar células plasmáticas IgM+ y
swIg+, así como nuevas células de memoria IgM+ y swIg+. Además, estas células de memoria IgM+ pueden entrar en el centro germinal, donde pueden
experimentar hipermutación somática, creando células B de alta afinidad.
image
CONCEPTOS CLAVE
Después de la exposición inicial del antígeno a un antígeno dependiente de T, los encuentros secundarios y posteriores con el mismo antígeno
darán lugar a respuestas de recuerdo más rápidas y más fuertes, denominadas respuestas de “memoria”.
Las células B de memoria que llevan IgM se generan temprano en la respuesta primaria, antes del inicio de la hipermutación somática, y
secretan anticuerpos no mutados de menor afinidad. Su respuesta al antígeno es fácilmente inhibida por los anticuerpos séricos
preexistentes.
Las células de memoria con IgG, generadas más tarde en la respuesta primaria, han mutado y seleccionado los receptores y producen
respuestas de recuerdo que entregan anticuerpos de alta afinidad.
Las células de memoria difieren de las células naïve en su dependencia de otras células para la estimulación, su expresión de antígenos de la
superficie celular y los receptores de quimiocinas, su metabolismo, sus concentraciones de moléculas antiapoptóticas y la velocidad con la que
pueden ingresar al ciclo celular reestimulado por los antígenos.
Las células plasmáticas de larga vida se generan tarde en una respuesta primaria y sobreviven durante largos periodos en la médula ósea, la
mucosa y otras ubicaciones.
swIg+, así como nuevas células de memoria IgM+ y swIg+. Además, estas células de memoria IgM+ pueden entrar en elUniversidad del Valle de Mexico
centro germinal, donde pueden
experimentar hipermutación somática, creando células B de alta afinidad. Access Provided by:
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CONCEPTOS CLAVE
Después de la exposición inicial del antígeno a un antígeno dependiente de T, los encuentros secundarios y posteriores con el mismo antígeno
darán lugar a respuestas de recuerdo más rápidas y más fuertes, denominadas respuestas de “memoria”.
Las células B de memoria que llevan IgM se generan temprano en la respuesta primaria, antes del inicio de la hipermutación somática, y
secretan anticuerpos no mutados de menor afinidad. Su respuesta al antígeno es fácilmente inhibida por los anticuerpos séricos
preexistentes.
Las células de memoria con IgG, generadas más tarde en la respuesta primaria, han mutado y seleccionado los receptores y producen
respuestas de recuerdo que entregan anticuerpos de alta afinidad.
Las células de memoria difieren de las células naïve en su dependencia de otras células para la estimulación, su expresión de antígenos de la
superficie celular y los receptores de quimiocinas, su metabolismo, sus concentraciones de moléculas antiapoptóticas y la velocidad con la que
pueden ingresar al ciclo celular reestimulado por los antígenos.
Las células plasmáticas de larga vida se generan tarde en una respuesta primaria y sobreviven durante largos periodos en la médula ósea, la
mucosa y otras ubicaciones.
La mayoría de las células B de nueva generación se pierden al final de la respuesta inmunitaria primaria
Entre 14 y 18 días después de su inicio, la respuesta inmunitaria primaria disminuye y el sistema inmunitario se enfrenta a un problema de exceso. La
rápida proliferación de las células B específicas del antígeno a lo largo del curso de la respuesta inmune conduce a la generación de clones expandidos
de células, y si se permitiera que todas las células recién generadas sobrevivieran al final de cada respuesta inmunitaria, pronto no habría espacio. En
los folículos para nuevas células B que emergen de la médula ósea.
Aunque sabemos que la mayoría de las células B se pierden por apoptosis al final de la respuesta inmunitaria, el mecanismo exacto por el cual esto
ocurre aún no se ha caracterizado por completo. A medida que los niveles del antígeno disminuyen, el equilibrio entre las señales de supervivencia y
las señales de muerte en los ganglios linfáticos y las células B esplénicas puede inclinarse a favor de la apoptosis, ya que dejan de recibir señales de
supervivencia a través de la unión a los antígenos mediada por BCR. Los animales deficientes en los genes que codifican Fas tienen un número
excesivo de células B, lo que implica la interacción Fas-FasL en el control de los números de células B. Pero aún no conocemos toda la historia.
CONCEPTOS CLAVE
Al final de la respuesta inmunitaria, la mayoría de las células B recién generadas mueren por apoptosis.
1 Kelsoe G. V(D)J hypermutation and DNA mismatch repair: vexed by fixation. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1998;95:6576.
RESPUESTAS DE CÉLULAS B INDEPENDIENTES DE T

No todas las respuestas productoras de anticuerpos requieren la participación de las células T, y ciertos subgrupos de células B han desarrollado
mecanismos para secretar anticuerpos a clases particulares de antígenos, sin la ayuda de las células T (véanse figuras 11–3b y 11–3c). Los antígenos
capaces de provocar las respuestas de los anticuerpos independientes de T tienden a tener determinantes polivalentes y repetitivos que se comparten
entre muchas especies microbianas, por lo que se hacen eco de las características de muchos PAMP (capítulo 4). Muchos de estos antígenos son
reconocidos por los subconjuntos de células B-1a, B-1b y la zona marginal B (se analizan a continuación). Las células B-1a y B-1b secretan
principalmente anticuerpos IgM que no están sujetos a SHM. Debido a la naturaleza compartida de sus antígenos y sus respuestas de anticuerpos
oligoclonales (que significa “pocos clones”), las células B B-1 se clasifican como una categoría de células “de tipo innato”. Nuestra comprensión de la
fisiología de las células de la zona marginal B aún se está desarrollando, pero el estudio de estas células sugiere que pueden recibir ayuda de otros
tipos de células que no sean las células T, como se explica a continuación.
Los antígenos independientes de T estimulan la producción de anticuerpos en ausencia de la ayuda de Page
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, las 32 / 45
células T
El ratón desnudo (nu/nu) es uno de los accidentes más extraños de la naturaleza. Desprovisto de vello corporal, sus orejas parecen demasiado
entre muchas especies microbianas, por lo que se hacen eco de las características de muchos PAMP (capítulo 4). Muchos de estos antígenos son
reconocidos por los subconjuntos de células B-1a, B-1b y la zona marginal B (se analizan a continuación). Las célulasUniversidad del Valle de Mexico
B-1a y B-1b secretan
principalmente anticuerpos IgM que no están sujetos a SHM. Debido a la naturaleza compartida de sus antígenos y sus respuestas de anticuerpos
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oligoclonales (que significa “pocos clones”), las células B B-1 se clasifican como una categoría de células “de tipo innato”. Nuestra comprensión de la
fisiología de las células de la zona marginal B aún se está desarrollando, pero el estudio de estas células sugiere que pueden recibir ayuda de otros
tipos de células que no sean las células T, como se explica a continuación.
Los antígenos independientes de T estimulan la producción de anticuerpos en ausencia de la ayuda de las

células T
El ratón desnudo (nu/nu) es uno de los accidentes más extraños de la naturaleza. Desprovisto de vello corporal, sus orejas parecen demasiado
grandes y parece absurdamente vulnerable (figura 11–23). Estos ratones tienen una mutación en el gen para el factor de transcripción Foxn1 que,
además de afectar el crecimiento del cabello, también produce atimia: los ratones y los humanos con esta mutación sólo tienen rudimentos tímicos y
poseen pocas células T recirculantes maduras.
FIGURA 11–23
El ratón desnudo. Los ratones desnudos tienen una mutación en el gen Foxn1 que resulta en la pérdida del cabello (alopecia) e interfiere con el
desarrollo del timo, de modo que poseen muy pocas células T y sólo un rudimento tímico. Los ratones desnudos proporcionaron modelos tempranos
útiles para la exploración de una respuesta inmunitaria agotada de células T. [David A. Northcott/Corbis.]
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Usando ratones desnudos, así como ratones cuyos timos se extirparon quirúrgicamente en una etapa temprana de la vida, los inmunólogos
demostraron que la mayoría de los antígenos proteicos no producen una respuesta de anticuerpos en tales animales. En contraste, la respuesta a
muchos antígenos de carbohidratos no se vio afectada. Aquellos antígenos capaces de generar respuestas de anticuerpos en ratones atímicos se
denominaron antígenos T independientes. Dado que las interacciones de las células T son necesarias para la inducción de la AID y, por tanto, para la
SHM, los antígenos TI provocan respuestas de los anticuerpos predominantemente de baja afinidad de las células B que expresan principalmente el
isotipo IgM. Ahora sabemos que los antígenos T-independientes se dividen en dos subclases (cuadro 11–7).
CUADRO 11–7
Propiedades de los antígenos dependientes del timo e independientes del timo
Antígenos de TI
Antígenos
Propiedad Tipo 1 Tipo 2
TD
Naturaleza química Proteína Componentes de la pared celular bacteriana (p. ej., Antígenos de proteínas poliméricas; polisacáridos
soluble LPS) capsulares
Respuesta humoral
Cambio de isotipo Sí No Limitado
Maduración de Sí No No
afinidad
Memoria Sí No Limitado
inmunológica
Activación policlonal No Sí (altas dosis) No
Antígenos TI-1
La primera clase de antígenos T-independientes (antígenos TI-1) se ejemplifica mediante los lipopolisacáridos (LPS, lipopolysaccharide), expresado
por las bacterias gramnegativas. Los antígenos TI-1 se unen a los receptores inmunitarios innatos en la superficie de todas las células B (incluida la
mayoría, la población de células B B-2), y son capaces, a altas dosis de antígeno, de ser mitogénicos para todas las células B que tienen receptores
innatos relevantes. Dado que la estimulación de las células B en este caso se produce a través del receptor innato (TLR4/MD-2/CD14), sólo una
pequeña minoría de los anticuerpos producidos podrá unirse directamente al antígeno TI-1. Las dramáticas respuestas de TI-1 policlonales in vivo
Activación policlonal No Sí (altas dosis) No
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Antígenos TI-1
La primera clase de antígenos T-independientes (antígenos TI-1) se ejemplifica mediante los lipopolisacáridos (LPS, lipopolysaccharide), expresado
por las bacterias gramnegativas. Los antígenos TI-1 se unen a los receptores inmunitarios innatos en la superficie de todas las células B (incluida la
mayoría, la población de células B B-2), y son capaces, a altas dosis de antígeno, de ser mitogénicos para todas las células B que tienen receptores
innatos relevantes. Dado que la estimulación de las células B en este caso se produce a través del receptor innato (TLR4/MD-2/CD14), sólo una
pequeña minoría de los anticuerpos producidos podrá unirse directamente al antígeno TI-1. Las dramáticas respuestas de TI-1 policlonales in vivo
generadas en respuesta a los altos niveles de organismos gramnegativos pueden ser catastróficas para un individuo y están asociadas con el
fenómeno que conocemos como choque séptico (véase capítulo 4).
A dosis más bajas, los receptores inmunitarios innatos son incapaces de unirse a suficiente antígeno para ser estimulantes para las células B. Sin
embargo, en aquellas células B que se unen al antígeno TI-1 a través de sus receptores de Ig, el antígeno TI-1 entrecruza los receptores de Ig y los
innatos, lo que provoca una respuesta oligoclonal de las células B que permanece independiente de las células T. En estas circunstancias de dosis
bajas, todos los anticuerpos secretados serán específicos para el antígeno TI-1.
Antígenos TI-2
A diferencia de los antígenos TI-1, los antígenos T-2 independientes (antígenos TI-2), como los polisacáridos bacterianos capsulares o la flagelina
polimérica, no activan las células B a través de sus receptores inmunitarios innatos y, por tanto, no provocan una respuesta policlonal en altas
concentraciones. Más bien, su capacidad para activar las células B en ausencia de las células T ayuda a su capacidad para presentar determinantes
antigénicos en una matriz notablemente multivalente, causando una extensa reticulación del BCR. Además, la mayoría de los antígenos de TI-2 que se
producen de manera natural se caracterizan por la capacidad de unir los fragmentos del complemento C3d y C3dg (véase capítulo 5). Como resultado,
los antígenos TI-2 activan las células B al entrecruzar un alto número de receptores BCR y CD21 (CR2) en la superficie de las células B (véase figura 11–
3c). Las células de la zona marginal B están altamente representadas entre las células B que se unen a los antígenos TI-2 a través de la unión de BCR y
CD21.
Los antígenos TI-2 sólo pueden estimular parcialmente las células B en ausencia total de la ayuda de otras células. Se ha demostrado que los
monocitos, macrófagos y células dendríticas facilitan las respuestas de las células B a los antígenos TI-2 al secretar la molécula de supervivencia de las
células B BAFF, que está unida a las células B maduras a través de los receptores de BAFF y TACI (activador transmembrana e interactor de CAML). Esta
interacción activa importantes factores de transcripción, incluyendo NF-κB, que promueven la maduración, supervivencia y secreción de los
anticuerpos de las células B. Aunque no es necesario para la respuesta, las células T también pueden aumentar la activación de las células B por los
antígenos TI-2, al producir citocinas que ayudan a impulsar las células B activadas por el antígeno TI-2 de la activación a la producción de anticuerpos.
El reconocimiento por los receptores unidos a las células B de las citocinas secretadas por varios tipos de células también puede estimular a las células
B a secretar clases de anticuerpos distintas de la IgM en respuesta a la estimulación del antígeno TI-2. A diferencia de los antígenos TI-1, los antígenos
TI-2 no pueden estimular las células B inmaduras y no actúan como activadores policlonales.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas independientes de T generadas por las células B B-1 y la zona marginal (MZ, marginal zone) dan lugar a una afinidad
relativamente baja, principalmente anticuerpos IgM.
La mayoría de los antígenos TI son carbohidratos en la naturaleza. Los antígenos TI-1 interactúan con las células B, tanto a través de los BCR
como de los receptores inmunitarios innatos, mientras que los receptores TI-2 son antígenos altamente polimerizados que no se unen a los
receptores inmunitarios innatos.
Ambos tipos de respuestas independientes de T se ven mejoradas por las interacciones con otros tipos de células, incluidas las células T, los
macrófagos, los monocitos y los neutrófilos.
Dos nuevas subclases de células B median la respuesta a los antígenos independientes de T
Todas las células B llevan receptores de Ig y secretan anticuerpos, pero investigaciones recientes han demostrado que existen múltiples
subpoblaciones de células B que varían en la ubicación, el fenotipo y la función. Algunas de estas subpoblaciones (las poblaciones de las células B de
transición, T1 y T2) representan etapas temporales del desarrollo de las células B que se producen después de que las células B salen de la médula
ósea. Un subconjunto de transición adicional, T3, parece representar una subpoblación enérgica de células B (véase capítulo 9). Las otrasPage
(células
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CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, 45
1a, B-1b, B-2 y la zona marginal B) representan diferentes subpoblaciones de células B maduras,
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preferencial y un rango de capacidades funcionales (cuadro 11–8). La respuesta de las células B dependientes de T descrita anteriormente es
conducida por los miembros de la población de células B-2, también conocidas como células B foliculares.
Dos nuevas subclases de células B median la respuesta a los antígenos independientes de T
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Todas las células B llevan receptores de Ig y secretan anticuerpos, pero investigaciones recientes han demostrado que existen múltiples
subpoblaciones de células B que varían en la ubicación, el fenotipo y la función. Algunas de estas subpoblaciones (las poblaciones de las células B de
transición, T1 y T2) representan etapas temporales del desarrollo de las células B que se producen después de que las células B salen de la médula
ósea. Un subconjunto de transición adicional, T3, parece representar una subpoblación enérgica de células B (véase capítulo 9). Las otras (células B-
1a, B-1b, B-2 y la zona marginal B) representan diferentes subpoblaciones de células B maduras, cada una caracterizada por una ubicación
preferencial y un rango de capacidades funcionales (cuadro 11–8). La respuesta de las células B dependientes de T descrita anteriormente es
conducida por los miembros de la población de células B-2, también conocidas como células B foliculares.
CUADRO 11–8
Diferencias funcionales entre los subconjuntos de células B maduras
Células B B-2
Atributo Células B B-1a y B-1b Células B de la zona marginal
convencionales
Sitios principales Órganos linfoides secundarios Cavidad pleural y peritoneal; también el Zonas marginales del bazo en ratones; los
bazo primates también tienen células MZ en otros
lugares
Diversidad de Altamente diverso Diversidad más restringida Diversidad moderada

regiones variables
Rapidez de Lento; aparecen células Rápido; las células plasmáticas aparecen Rápido; las células plasmáticas aparecen tan
respuesta de los plasmáticas siete a 10 días tan pronto como tres días después de la pronto como tres días después de la estimulación
anticuerpos después de la estimulación estimulación
¿IgD de superficie? Altos niveles de IgD Bajos niveles de IgD Bajos niveles de IgD
Hipermutación Sí No Sí en primates; posiblemente en roedores

somática
Requisitos de Proporcionada por las células T No se requiere ayuda de células T; las No se requiere ayuda de células T; las células T, las
ayuda células T y otras células pueden mejorar células dendríticas y los neutrófilos pueden
la respuesta mejorar la respuesta
¿Participan en la Sí No Posiblemente, aunque con una cinética más lenta

reacción del que las células B foliculares
centro germinal?
Isotipos Todos los isotipos Predominantemente IgM Predominantemente IgM

producidos
Memoria Sí Muy poco Fuente de producción de IgM células de memoria

inmunológica en humanos
La presencia de las células B con propiedades distintas de las de la mayoría del subgrupo B-2 se sugirió por primera vez cuando los científicos notaron
que las células B que respondían a los antígenos independientes de T diferían en varias formas importantes de las células B que reconocían antígenos
dependientes de T. Esas células B con especificidad para los antígenos T independientes se pueden dividir en dos subtipos principales que difieren en
aspectos de su desarrollo, su ubicación anatómica y sus marcadores de superficie celular. Vamos a describir brevemente cada uno de ellos a su vez.
Células B B-1
Las células B B-1 ocupan un nicho funcional a mitad de camino entre las células de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Muchas células B
B-1 están ubicadas fuera de los tejidos linfoides secundarios clásicos, y el repertorio de los receptores de antígeno de las células B B-1 es menos
CAPÍTULO 11: Activación de células B, diferenciación y generación de memoria, Page 35
diverso que el de las células B B-2 convencionales. Las células B B-1 se renuevan por sí mismas en la periferia, ya que la población de las células / 45
B B-1
se mantiene sin la necesidad de resembrar continuamente a partir de los precursores derivados de la médula ósea. Finalmente, las células B B-1
responden de manera rápida al desafío del antígeno con respuestas de afinidad relativamente baja que son principalmente de la clase IgM (véase
cuadro 11–8).
dependientes de T. Esas células B con especificidad para los antígenos T independientes se pueden dividir en dos subtipos principales que difieren en
aspectos de su desarrollo, su ubicación anatómica y sus marcadores de superficie celular. Vamos a describir brevemente cada uno de ellos a su vez.
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Células B B-1
Las células B B-1 ocupan un nicho funcional a mitad de camino entre las células de los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos. Muchas células B
B-1 están ubicadas fuera de los tejidos linfoides secundarios clásicos, y el repertorio de los receptores de antígeno de las células B B-1 es menos
diverso que el de las células B B-2 convencionales. Las células B B-1 se renuevan por sí mismas en la periferia, ya que la población de las células B B-1
se mantiene sin la necesidad de resembrar continuamente a partir de los precursores derivados de la médula ósea. Finalmente, las células B B-1
responden de manera rápida al desafío del antígeno con respuestas de afinidad relativamente baja que son principalmente de la clase IgM (véase
cuadro 11–8).
La existencia de la subpoblación de células B B-1 se describió por primera vez en 1983, cuando el laboratorio de Leonard y Leonore Herzenberg
descubrió un conjunto de células B que portaban el antígeno CD5, cuya expresión se había pensado que estaba restringida a las células T. Estas
células B CD5+ se denominaron células B B-1 para distinguirlas de la población de células B B-2 convencionales. Las células B B-1 aparecen antes que
las células B B-2 durante el desarrollo embrionario (véase capítulo 9).
En humanos y ratones, las células B B-1 representan sólo alrededor de 5% de las células B, aunque en algunas especies, como los conejos y el ganado,
las células similares a B-1 representan el principal subconjunto de células B. Sin embargo, incluso en humanos y ratones, las células B-1 son las células
B más abundantes en la cavidad peritoneal, y es probable que su función principal sea proteger las cavidades corporales de las infecciones
bacterianas. También se encuentran en una frecuencia baja pero detectable en el bazo. Las células B B-1 parecen haber evolucionado para generar
respuestas rápidas a los antígenos TI, y la mayoría de los anticuerpos secretados por las células B B-1 reconocen los determinantes antigénicos
repetidos comunes expresados por las bacterias intestinales y del sistema respiratorio, como la fosforilcolina (un componente de las paredes de la
célula neumocócica) y los lipopolisacáridos. Las células B B-1 no se someten a la hipermutación somática, ya que se requiere ayuda de las células T
para la activación de la AID. Por tanto, las células B B-1 secretan principalmente anticuerpos IgM de afinidad relativamente baja, y los anticuerpos que
secretan también son significativamente menos diversos que los anticuerpos secretados por las células B B-2.
Debido a su prioridad en la secuencia de desarrollo de las células B, las células B B-1 se encuentran con una frecuencia relativamente alta entre las
células B presentes durante la vida fetal y neonatal. Las células que tienen las características funcionales de las células B-1 pero que carecen de
expresión de la molécula CD5 se identificaron en una etapa posterior y se denominaron células B B-1b.
Muy temprano en la historia de la inmunología, los investigadores notaron que el suero de los ratones y los humanos no inmunizados contiene los
llamados anticuerpos IgM naturales que se unen a un amplio espectro de antígenos con una afinidad relativamente baja y expresan un nivel
inusualmente alto de reactividad cruzada entre diferentes antígenos. Estos anticuerpos se derivan principalmente de las células B B-1, y su presencia
en los animales no inmunizados sugiere que las células B B-1 pueden existir en un estado parcialmente activado y secretar constitutivamente bajos
niveles de anticuerpos naturales. Además, una proporción relativamente alta de estos anticuerpos IgM muestra reactividades autoinmunitarias,
aunque sus afinidades por los antígenos propios son lo suficientemente bajas como para que rara vez induzcan la enfermedad.
Los investigadores han sugerido que las interacciones de bajo nivel con los antígenos propios durante el desarrollo pueden ser importantes en el
desarrollo de la función de las células B B-1 y en el mantenimiento de su fenotipo parcialmente activado.
Aunque la secreción de los anticuerpos por las células B B-1 no depende de la ayuda de las células T, puede aumentarse en presencia de las citocinas
derivadas de las células T. Además, trabajos recientes han demostrado que las distinciones funcionales entre las células B-1 y B-2 pueden no ser tan
absolutas como se pensaba. De hecho, en presencia de la ayuda de las células T, algunas células B-1b pueden expresar ciertos atributos de las células
B-2, como el cambio de clase de Ig (con la producción resultante de anticuerpos IgA), niveles bajos de SHM y la producción de ambas células de
memoria de larga vida residentes en la cavidad peritoneal y las LLPC en la médula ósea. Dada la relevancia de los antígenos de los carbohidratos en la
generación de vacunas, el estudio de las respuestas de TI de las células B B-1 es un área clínicamente importante de la investigación actual.
Células de la zona marginal B
Las células B de la zona marginal, que residen en la zona marginal del bazo (figura 11–24), también se encuentran en la categoría “tipo congénito”
de las células B capaces de responder a los antígenos de TI. La ubicación única de este subconjunto le da una exposición rápida a los antígenos que se
transportan al bazo a través de la sangre. Típicamente, los antígenos que se presentan a las células B MZ son capturados por los macrófagos de la
zona marginal o los metalofílicos en el seno marginal, o alternativamente son recogidos por los neutrófilos o las células dendríticas en la circulación y,
por tanto, son introducidos en la MZ.
FIGURA 11–24
La zona marginal del bazo del ratón. Esta figura muestra las ubicaciones relativas dentro del bazo de los folículos de las células B, la PALS, el seno
marginal, la zona marginal y la pulpa roja esplénica. En el ratón, el antígeno deja la sangre en el seno marginal y accede directamente a la zona
marginal a través de fenestraciones en el seno marginal. En la zona marginal, el antígeno es recogido por los macrófagos y las células dendríticas y se
presenta a las células de la zona marginal B, que reciben ayuda en forma de las citocinas liberadas por las células mieloides (y ocasionalmente, las
transportan al bazo a través de la sangre. Típicamente, los antígenos que se presentan a las células B MZ son capturados por los macrófagos de la
zona marginal o los metalofílicos en el seno marginal, o alternativamente son recogidos por los neutrófilos o las células dendríticas en la circulación y,
por tanto, son introducidos en la MZ. Access Provided by:
FIGURA 11–24
La zona marginal del bazo del ratón. Esta figura muestra las ubicaciones relativas dentro del bazo de los folículos de las células B, la PALS, el seno
marginal, la zona marginal y la pulpa roja esplénica. En el ratón, el antígeno deja la sangre en el seno marginal y accede directamente a la zona
marginal a través de fenestraciones en el seno marginal. En la zona marginal, el antígeno es recogido por los macrófagos y las células dendríticas y se
presenta a las células de la zona marginal B, que reciben ayuda en forma de las citocinas liberadas por las células mieloides (y ocasionalmente, las
células T). Las células de la zona marginal B son efectivas en el procesamiento y presentación del antígeno. También se ha demostrado que se unen al
antígeno unido al complemento a través de los receptores del complemento y que transportan ese antígeno a los folículos de las células B del bazo.
image
Los investigadores han demostrado que existen diferencias en la microvasculatura del bazo entre los humanos y los ratones, que afectan la estructura
y función de la MZ. En el ratón, la irrigación de sangre esplénica está conectada a la circulación general a través de la arteria esplénica. Esta arteria se
ramifica en las arteriolas centrales, que se muestran en la figura 11–24, que están rodeadas por la vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar
lymphoid sheath; o el área de las células T del bazo). Estas arteriolas centrales se ramifican aún más en arterias foliculares más pequeñas que cruzan
la PALS y los folículos para terminar como capilares en el seno marginal y la pulpa roja. El seno marginal separa la MZ de la PALS y los folículos de la
pulpa blanca (véase figura 11–24). Las paredes del seno están fenestradas (con fugas), por lo que la sangre que está contenida en el seno marginal
fluye lentamente a través de la MZ y luego se drena hacia la pulpa roja para unirse a la circulación general. Debido a su lugar en el patrón circulatorio,
la MZ está esencialmente “abierta” a la irrigación sanguínea esplénica.
En contraste, el bazo humano carece de un seno marginal definido histológicamente. En cambio, las arteriolas centrales se ramifican en arteriolas más
pequeñas que drenan directamente hacia los capilares de la pulpa roja y la zona perifolicular. Tanto la zona perifolicular como la pulpa roja consisten
en un sistema circulatorio abierto de espacios llenos de sangre conocidos como cordones esplénicos. Estos están en estrecho contacto con los vasos
sinusoidales venosos de la pulpa roja.
Dadas las diferencias histológicas entre las regiones MZ del ratón y los bazos humanos, no debería sorprender que existan diferencias entre las
funciones de las células B MZ del ratón y las humanas. Específicamente, las MZ humanas consisten principalmente en células de memoria IgM+. En
contraste, se cree que las células MZ de ratón representan un linaje de células B que es distinto de las células B foliculares o sus hijas diferenciadas.
Centraremos esta discusión en las células B MZ del ratón.
Las células B MZ de ratón son más grandes que las células B foliculares y expresan niveles más altos de IgM, CD21, CD80 y CD86, pero niveles más bajos
de IgD. Las células B MZ se diferencian en plasmoblastos más rápidamente que las células B foliculares. El aumento de los niveles de CD21 permite que
las células B MZ se unan de manera muy eficiente a los antígenos conjugados covalentemente a C3d o C3dg. Dado que una característica de los
antígenos TI-2 es una mayor tendencia a unirse a C3d, las células B MZ son particularmente importantes en la protección del hospedero contra los
patógenos que portan antígenos TI-2. Además, se ha demostrado que las células B MZ son células efectivas en la presentación de los antígenos y son
muy eficientes para activar las células T CD4+ de memoria.
Las células B MZ pueden captar los antígenos de los macrófagos metalofílicos, capturando los antígenos que ingresan a través de la base con fugas del
seno marginal o de las células dendríticas y los neutrófilos que han encontrado antígenos en la sangre. Este antígeno, si es capturado por el BCR de la
célula MZ, puede estimularlo para secretar anticuerpos. Alternativamente, si el antígeno está unido por los receptores del complemento en las células
B MZ, también pueden transportar antígenos a los folículos de las células B, donde se transfieren a las FDC. La importancia de esta función de
transporte de los antígenos para el sistema inmunitario se destaca por el hecho de que hasta 20% de las células B MZ se intercambian entre la MZ y el
folículo por hora. El transporte de los antígenos se ve facilitado por la forma de las células B MZ, que exhiben extensiones largas de la membrana, así
como por su rápida motilidad.
Como es el caso de las células B B-1, el mantenimiento de los niveles fisiológicos de las células B MZ parece depender de su capacidad para recibir
señales de bajo nivel a través del BCR, así como de su recepción de las señales de supervivencia tales como BAFF y de células tipo innatas cercanas. De
nuevo, al igual que las células B B-1, las células B MZ del ratón tienen la capacidad de autorrenovación en la periferia y no necesitan ser repuestas
constantemente a partir de los precursores de la médula ósea. Las células B MZ se derivan originalmente de la población de células B T2 de transición
La estimulación antigénica de las células B MZ provoca su movimiento desde la MZ a los canales del puente y la pulpa roja del bazo, donde
experimentan un estallido de proliferación, formando focos de plasmoblastos no muy diferentes a los focos primarios formados en los ganglios
linfáticos por las células B B-2. Estas células producen altos niveles de IgM específica del antígeno dentro de tres a cuatro días después de la
estimulación antigénica. De interés es el reciente descubrimiento de que los neutrófilos, así como otras células, incluidas las células T, pueden ayudar
a las células B MZ en la secreción de los anticuerpos, SHM y CSR.
CONCEPTOS CLAVE
La estimulación antigénica de las células B MZ provoca su movimiento desde la MZ a los canales del puente y la pulpa roja del bazo, donde
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experimentan un estallido de proliferación, formando focos de plasmoblastos no muy diferentes a los focos primarios formados en los ganglios
linfáticos por las células B B-2. Estas células producen altos niveles de IgM específica del antígeno dentro de tres a cuatro días después de la
estimulación antigénica. De interés es el reciente descubrimiento de que los neutrófilos, así como otras células, incluidas las células T, pueden ayudar
a las células B MZ en la secreción de los anticuerpos, SHM y CSR.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B de la zona marginal del ratón están expuestas directamente al antígeno que ingresa al bazo a través de la irrigación sanguínea y
son una importante primera línea de defensa. Los neutrófilos participan en la regulación de su diferenciación.
REGULACIÓN NEGATIVA DE LAS CÉLULAS B

Hasta este punto, hemos estado discutiendo cómo se activan las células B y los correlatos funcionales de esa activación. Sin embargo, la estimulación
con los antígenos de las células B da como resultado una respuesta proliferativa que es tan rápida como cualquiera observada en los organismos
vertebrados; una célula activada puede dividirse una vez cada 6 horas. Por tanto, los mecanismos de control han evolucionado para garantizar que la
proliferación de las células B se ralentice una vez que se hayan generado suficientes células B específicas, y que la mayoría de las células B entren en
un programa apoptótico una vez que se haya eliminado el patógeno. En esta sección, abordaremos la regulación negativa de la activación de las
células B.
La señalización negativa a través de CD22 equilibra la señalización positiva mediada por BCR
Además de CD19/CD21 y CD81, el BCR de las células B maduras activadas también se asocia con una molécula transmembrana adicional, CD22. CD22 es
una molécula receptora de la superficie celular que reconoce los residuos del ácido N-glicolilneuramínico en las glucoproteínas séricas y otras
superficies celulares y, por tanto, puede duplicarse como una molécula de adhesión. Es importante destacar que la CD22 posee un motivo
inhibitorio de inmunorreceptores basado en la tirosina (ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) en su dominio citoplásmico.
Los dominios ITIM son similares en concepto a los motivos de ITAM analizados anteriormente en este capítulo e introducidos en el capítulo 3, pero, a
diferencia de los ITAM, los ITIM median funciones inhibitorias en lugar de activadoras. La activación de las células B da como resultado la fosforilación
de la tirosina en el ITIM CD22, que permite la asociación de la tirosina fosfatasa SHP-1 con la cola citoplasmática de CD22. SHP-1 está entonces en
posición de extraer los fosfatos de activación de los residuos de la tirosina de las moléculas de señalización vecinas, incluidas las proteínas
adaptadoras y enzimáticas.
Mientras la ruta de señalización de BCR se esté activando por el acoplamiento de los antígenos, los grupos fosfato se vuelven a unir a los residuos de la
tirosina de las moléculas adaptadoras y otros intermediarios de señalización tan rápido como las fosfatasas pueden eliminarlos. Sin embargo, una vez
que los niveles de antígeno comienzan a disminuir, la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor disminuye, y la señalización a través de CD22
puede inducir la eliminación de cualquier fosfato de activación residual. Por tanto, el CD22 funciona como un regulador negativo de la activación de
las células B, y su presencia y actividad aseguran que la señalización del BCR se apague cuando el antígeno ya no esté unido al BCR. De acuerdo con
esta función de retroalimentación negativa, los niveles de activación de las células B se elevan en los ratones knockout para CD22, y en los animales
knockout envejecidos CD22 tiene niveles incrementados de autoinmunidad.
Sin embargo, está claro que el CD22 funciona más como un simple regulador negativo. Los ratones CD222/2 tienen un número menor de células B MZ
que los ratones de tipo salvaje, y son deficientes en sus respuestas a los antígenos TI. Además, trabajos recientes indican que los animales CD222/2
son deficientes en la generación de células B de memoria dependientes de GC. Claramente, se necesitan experimentos adicionales para permitirnos
comprender completamente todos los roles que cumple esta interesante molécula.
CONCEPTOS CLAVE
CD22 está asociado con el BCR en la superficie de la célula B. Un dominio ITIM en la región intracitoplásmica de CD22 se fosforila en la
activación de las células B, lo que permite la asociación de SHP-1, una fosfatasa que elimina los grupos de fosfato de activación de las
moléculas de señalización de BCR. Esto permite que CD22 actúe como un regulador negativo de la respuesta inmunitaria de las células B. Otros
roles para CD22 incluyen participar en la generación de células B MZ y células B de memoria.
La señalización negativa a través del receptor FcγRIIb inhibe la activación de las células B
Hace mucho tiempo que se sabe que la unión de los complejos de antígeno-IgG a la superficie de las células B inhibe la activación de las células B, y
este fenómeno ahora se explica a nivel molecular mediante la caracterización del receptor FcγRIIb (también conocido como CD32). FcγRIIb reconoce
CD22 está asociado con el BCR en la superficie de la célula B. Un dominio ITIM en la región intracitoplásmica de CD22 se fosforila en la
activación de las células B, lo que permite la asociación de SHP-1, una fosfatasa que elimina los grupos de fosfato de activación de las
moléculas de señalización de BCR. Esto permite que CD22 actúe como un regulador negativo de la respuesta inmunitaria de las células B. Otros
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roles para CD22 incluyen participar en la generación de células B MZ y células B de memoria.
La señalización negativa a través del receptor FcγRIIb inhibe la activación de las células B
Hace mucho tiempo que se sabe que la unión de los complejos de antígeno-IgG a la superficie de las células B inhibe la activación de las células B, y
este fenómeno ahora se explica a nivel molecular mediante la caracterización del receptor FcγRIIb (también conocido como CD32). FcγRIIb reconoce
complejos inmunitarios que contienen IgG y, como CD22, tiene un dominio ITIM citoplasmático. El coligamiento de las moléculas de FcγRIIb de las
células B con el BCR por un complejo inmunitario antígeno-anticuerpo específico da como resultado la activación de la cascada de señalización de
FcγRIIb y la fosforilación del ITIM de FcγRIIb, que interfiere con las vías corriente abajo del BCR y resulta en la inhibición de la señalización de células B.
La señalización negativa a través de FcγRIIb tiene un sentido intuitivo, ya que la presencia de los complejos inmunitarios que contienen el antígeno
para el que es específica una célula B es indicativa de altos niveles de anticuerpos específicos para el antígeno, y por tanto una necesidad reducida de
una mayor diferenciación de las células B para la secreción de los anticuerpos.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B pueden ser señalizadas negativamente a través de FcγRIIb, un receptor que reconoce la presencia de los complejos inmunitarios
específicos que contienen IgG en la sangre.
El CD5 actúa como un regulador negativo de la señalización de células B
El CD5 también se definió primeramente como un pan marcador de células T, y luego como un marcador para el subconjunto de células B B-1a del
ratón, y se ha demostrado que funciona como un regulador negativo tanto en las vías de señalización BCR como en las TCR. El CD5 se puede inducir en
células B B-2 convencionales después del compromiso simultáneo de BCR y CD40, y algunos activadores policlonales también regulan al alza su
expresión en células B B-2 humanas.
Los experimentos que eliminaron la expresión de CD5 en células B B-1a establecieron que CD5 era un regulador negativo de la señalización mediada
por BCR; las células B CD5−/− se vuelven hiperrespondedoras a la estimulación a través del receptor de células B, aunque la magnitud de la señalización
a través de los otros receptores no se ve afectada. El mecanismo para esta regulación negativa sigue sin estar claro.
Muchas células B CD5+ también secretan IL-10, que actúa como una citocina prosupervivencia, pero también sirve para regular a la baja la capacidad
de la respuesta inmunitaria.
CONCEPTOS CLAVE
La eliminación de la expresión de CD5 en células B B-1a induce hiperreactividad a los antígenos unidos a BCR, lo que sugiere que CD5 actúa
como un regulador negativo de las señales de BCR.
Las células B B-10 actúan como reguladores negativos al secretar IL-10
Se ha descubierto una población inusual de células B que parecen ser capaces de regular negativamente las respuestas inmunitarias inflamatorias al
secretar la citocina IL-10.
En dos modelos autoinmunitarios de ratones, los investigadores demostraron que las células B capaces de secretar la citocina inmunorreguladora IL-
10 podrían aliviar los síntomas de los ratones que padecen enfermedades autoinmunitarias. Recuerde del capítulo 10 que la IL-10 es una citocina
normalmente asociada con las células T reguladoras. Tiene efectos pleiotrópicos en otras células del sistema inmunitario, que incluyen la supresión
de la producción por las células T de las citocinas IL-2, IL-5 y TNF-α. Además, la IL-10 interactúa con las células presentadoras de antígenos de tal
manera que reduce la expresión de la superficie celular de los antígenos MHC.
El descubrimiento de que las células B podrían ser capaces de secretar esta citocina inmunorreguladora representa la primera indicación de que las
células B, además de las células T, pueden tener la capacidad de regular negativamente la función de otras células del sistema inmunitario. Una
pequeña población de células B esplénicas parece explicar casi toda la IL-10 derivada de las células B. Sin embargo, en este momento, no sabemos si
esta población de células B secretoras de IL-10 representa un único linaje de células B en el desarrollo. Por ejemplo, las células B que producen IL-10
se han identificado entre las poblaciones de células B tanto B-1 como B-2. Además, algunas, pero no todas, las células B que producen IL-10 llevan
marcadores típicos del subconjunto de las células B T2 de transición.
normalmente asociada con las células T reguladoras. Tiene efectos pleiotrópicos en otras células del sistema inmunitario, que incluyen la supresión
de la producción por las células T de las citocinas IL-2, IL-5 y TNF-α. Además, la IL-10 interactúa con las células presentadoras de antígenos de tal
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manera que reduce la expresión de la superficie celular de los antígenos MHC.
El descubrimiento de que las células B podrían ser capaces de secretar esta citocina inmunorreguladora representa la primera indicación de que las
células B, además de las células T, pueden tener la capacidad de regular negativamente la función de otras células del sistema inmunitario. Una
pequeña población de células B esplénicas parece explicar casi toda la IL-10 derivada de las células B. Sin embargo, en este momento, no sabemos si
esta población de células B secretoras de IL-10 representa un único linaje de células B en el desarrollo. Por ejemplo, las células B que producen IL-10
se han identificado entre las poblaciones de células B tanto B-1 como B-2. Además, algunas, pero no todas, las células B que producen IL-10 llevan
marcadores típicos del subconjunto de las células B T2 de transición.
Es importante destacar que todas las células B B-10 parecen demostrar la capacidad de segregar un repertorio diverso de anticuerpos, con
especificidades tanto para los antígenos alógenos como para los autoantígenos. Se piensa que la función de estas células puede ser limitar y controlar
la inflamación durante el curso de una respuesta inmunitaria en curso. Todavía se necesita una gran cantidad de trabajo para desentrañar las
relaciones de linaje entre estas diversas subpoblaciones de IL-10 y otras subpoblaciones de células B.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B B-10 liberan la interleucina IL-10 en la estimulación antigénica y pueden actuar para reducir las respuestas inflamatorias.
CONCLUSIÓN
Las células B se caracterizan por la presencia de un receptor de inmunoglobulina enlazado a la membrana que se une al antígeno. La unión al
antígeno, junto con otras señales auxiliares, le indica a la célula B que secrete moléculas de anticuerpos solubles. Hay al menos cuatro subconjuntos
de células B (células B-1a, B-1b, B-2 (folicular) y zona marginal (MZ) que difieren entre sí según sus ubicaciones anatómicas, los tipos de antígenos que
reconocen, y sus requisitos para la ayuda de las células T. Las células B B-1 protegen principalmente las cavidades corporales, especialmente la
cavidad peritoneal. Son capaces de generar anticuerpos con la estimulación de los antígenos sin la necesidad de ayuda de las células T, aunque las
señales derivadas de las células T pueden mejorar sus respuestas. Las células B B-1 se renuevan por sí mismas en la periferia y secretan
principalmente anticuerpos IgM, muchos de los cuales se unen a los antígenos de carbohidratos. Las células B-1a y B-1b pueden distinguirse entre sí
por la expresión en células B-1a de las moléculas CD5. Las células B de la zona marginal se ubican en las zonas marginales del bazo y son
particularmente efectivas para responder a los antígenos TI-2. Las ubicaciones de las subpoblaciones de células B B-1 y MZ en los puntos de entrada
de los antígenos, así como su oligoclonalidad y relativa reactividad cruzada entre diferentes microbios, los ubican funcionalmente en la interfaz de los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos.
Las células B B-2 (folicular) son el subconjunto más común de las células B y pueden responder a los antígenos sólo si reciben ayuda de las células T
CD4+. Inicialmente en una respuesta inmunitaria las células B B-2 pueden diferenciarse en células plasmáticas secretoras de IgM y células de memoria
que llevan IgM. Las células B B-2 también se someten a una recombinación de cambio de clase, una reacción que también requiere ayuda de las células
T que contienen CD4. Algunas células B B-2 entran en los folículos y se convierten en células B del centro germinal que colaboran con las células TFH
para someterse a una hipermutación somática seguida de una selección mediada por los antígenos. Estas células generan los anticuerpos de alta
afinidad de las respuestas primarias tardías y posteriores. Algunas de estas células se diferencian en células plasmáticas de larga vida y células de
memoria de alta afinidad. Tanto la hipermutación somática como la recombinación de cambio de clase requieren la acción de la enzima AID (citidina
desaminasa inducida por activación), que desamina los residuos de la citidina en el contexto de secuencias particulares de la Ig en el ADN. La
reparación de los residuos de citidina desaminados por los componentes de la reparación por escisión de las bases y las vías de reparación de los
desajustes da como resultado una mutación o una recombinación de cambio de clase, dependiendo de las ubicaciones y las frecuencias de las
citidinas seleccionadas dentro del locus de la Ig.
Además de recibir las señales positivas que indican a las células B que se dividan y se diferencien, las células B también pueden recibir señales
negativas a través de receptores de la superficie celular, como CD22 y CD32, que informan a las células B que la respuesta inmunitaria se ha
completado. Recientemente, las células B se han implicado como mediadores, así como receptores de las señales negativas, en el sentido de que se ha
demostrado que un subconjunto de células B segrega la citocina reguladora IL-10.
Aunque en las últimas décadas hemos disfrutado de una explosión de nuevos descubrimientos sobre la biología de las células B, aún queda mucho
por aprender. Quedan preguntas sobre la captación y el procesamiento de los antígenos y las interacciones celulares. Durante años, los inmunólogos
estaban convencidos de que las células T eran las únicas poblaciones de células auxiliares relevantes para las células B, pero los datos recientes han
demostrado que este no es necesariamente el caso, particularmente para las células MZ, y debemos hacer preguntas sobre los efectos de las señales
en otras células innatas y de otros subconjuntos de células B. El estudio de las células B B-1 nos ha enseñado que las células B se señalizanPage 40 / 45
simultáneamente a través de los receptores innatos y la Ig, pero aún estamos aprendiendo cómo estas señales interactúan entre sí y con aquellas
mediadas por los reguladores negativos. Además, apenas estamos comenzando a comprender las decisiones moleculares que subyacen a la
diferenciación de las células B en células de memoria tempranas y tardías y en células productoras de anticuerpos. Y hay mucho que no sabemos con
demostrado que un subconjunto de células B segrega la citocina reguladora IL-10.
Aunque en las últimas décadas hemos disfrutado de una explosión de nuevos descubrimientos sobre la biología de Access Provided by:
las células B, aún queda mucho
por aprender. Quedan preguntas sobre la captación y el procesamiento de los antígenos y las interacciones celulares. Durante años, los inmunólogos
estaban convencidos de que las células T eran las únicas poblaciones de células auxiliares relevantes para las células B, pero los datos recientes han
demostrado que este no es necesariamente el caso, particularmente para las células MZ, y debemos hacer preguntas sobre los efectos de las señales
en otras células innatas y de otros subconjuntos de células B. El estudio de las células B B-1 nos ha enseñado que las células B se señalizan
simultáneamente a través de los receptores innatos y la Ig, pero aún estamos aprendiendo cómo estas señales interactúan entre sí y con aquellas
mediadas por los reguladores negativos. Además, apenas estamos comenzando a comprender las decisiones moleculares que subyacen a la
diferenciación de las células B en células de memoria tempranas y tardías y en células productoras de anticuerpos. Y hay mucho que no sabemos con
respecto a la finalización de una respuesta vigorosa de las células B una vez que se han alcanzado los niveles suficientes de anticuerpos y de células B
de memoria.
A medida que se identifican más subpoblaciones de células T, la generación de conocimientos precisos sobre qué células T ayudan en la activación de
qué células B, y qué clases de anticuerpos u otras moléculas derivadas de las células B se segregan, sigue siendo un área activa de investigación. En el
capítulo 13 leerá acerca de las células B de la inmunidad de la mucosa y cómo interactúan entre sí y con otras células inmunitarias en los tejidos de
barrera. El estudio de la inmunidad de la mucosa nos ha enseñado mucho sobre cómo el sistema inmunitario se equilibra entre la tolerancia a las
bacterias comensales y los antígenos que ingerimos con los alimentos, pero todavía hay mucho que no sabemos.
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RECURSOS EN LÍNEA
www.bio-alive.com/seminars/immunology.htm El sitio web de Bio Alive, una excelente fuente de conferencias de inmunólogos expertos, se
puede descargar para uso personal. La serie contiene conferencias pertinentes a este capítulo, que incluyen seminarios titulados: memoria
inmunológica, inmunidad reguladora de las células B, la creación de modelos y modelado (este es realizado por Ronald Germain uno de los pioneros
de la aplicación de la tecnología de la imagen sofisticada para el estudio del sistema inmunitario), mecanismos moleculares de la migración de
leucocitos e hipermutación somática.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761304002389 Se pueden encontrar en este sitio web dos películas de un artículo (Catron
DM, et al. Visualizing the first 50 hr of the primary immune response to a soluble antigen. Immunity. 2004;21:341) que se analiza en el capítulo 14. La
primera describe los movimientos de las células T y las células dendríticas antes de la entrada del antígeno en el ganglio linfático observado. La
segunda muestra los movimientos de las células T, células B y las células dendríticas a través de un ganglio linfático cercano, luego de la inyección del
antígeno en la almohadilla de un ratón.
https://www.khanacademy.org/science/biology/human-biology/immunology/v/b-lymphocytesb-cells Una introducción útil de Khan
Academy a las células B.
leucocitos e hipermutación somática.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761304002389 Se pueden encontrar en este sitio web dosAccess Provided by:películas de un artículo (Catron
DM, et al. Visualizing the first 50 hr of the primary immune response to a soluble antigen. Immunity. 2004;21:341) que se analiza en el capítulo 14. La
primera describe los movimientos de las células T y las células dendríticas antes de la entrada del antígeno en el ganglio linfático observado. La
segunda muestra los movimientos de las células T, células B y las células dendríticas a través de un ganglio linfático cercano, luego de la inyección del
antígeno en la almohadilla de un ratón.
https://www.khanacademy.org/science/biology/human-biology/immunology/v/b-lymphocytesb-cells Una introducción útil de Khan

Academy a las células B.
www.hhmi.org/scientists/browse?
kw=&&field_scientist_classification%5B0%5D=17367&field_scientist_research_areas%5B1%5D=17708 Muchos científicos jóvenes que
participan en su primer curso en un tema se enfrentan al requisito de escribir un trabajo de investigación. O tal vez hayan terminado el primer curso, e
incluso los cursos subsiguientes, estén fascinados por el material y quieran saber dónde buscar para aprender más sobre el trabajo que realizan los
líderes en el campo. Un sitio web útil para navegar es el Instituto Médico Howard Hughes, que financia la investigación de muchos inmunólogos
destacados, y en este sitio se pueden encontrar breves descripciones del trabajo en los laboratorios de cada uno de los investigadores del HHMI.
www.cellsignal.com Un sitio web de empresa de gran ayuda que proporciona una descripción útil y actualizada de la vía para la señalización de
células B junto con las referencias que lo acompañan. En la página principal del sitio, verá una opción desplegable para elegir “Contenido” en lugar de
“Productos”. Al elegir “Contenido” y luego buscar el término “señalización de células B” se abrirá un menú de vías de señalización interactivas.
1. Nombre una característica distintiva de los antígenos TI-1 y TI-2.
2. En las siguientes gráficas de puntos de citometría de flujo, dibuje un círculo donde espere ver las poblaciones de células designadas que están
marcadas a continuación como a), b), c) y d).
3. Ha generado un ratón knockout que no expresa la molécula CD40. En la estimulación con un antígeno dependiente de T, espera que este ratón sea
capaz de:
a. ¿Secretar anticuerpos IgG específicos para el antígeno?
b. ¿Secretar anticuerpos específicos del antígeno que han sufrido hipermutación somática?
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3. Ha generado un ratón knockout que no expresa la molécula CD40. En la estimulación con un antígeno dependiente de T, espera que este ratón sea
capaz de:
a. ¿Secretar anticuerpos IgG específicos para el antígeno?
b. ¿Secretar anticuerpos específicos del antígeno que han sufrido hipermutación somática?
Explique su respuesta.
4. Usted ha inmunizado a dos ratones con un antígeno dependiente de T. Uno de ellos es un ratón de tipo salvaje, y el otro pertenece a la misma cepa
que el primero, pero es un ratón knockout que no tiene el gen que codifica la citidina desaminasa inducida por activación (AID). En la inmunización
primaria, ambos ratones expresan títulos (concentraciones) similares de los anticuerpos IgM. Deja que los ratones descansen durante seis
semanas y luego vuelve a inmunizarlos. ¿Espera que los anticuerpos secundarios sean similares o diferentes entre los dos animales? Explique su
respuesta.
5. Dibuje la reacción bioquímica catalizada por la AID y describa cómo los mecanismos subsiguientes de reparación del ADN pueden conducir a la
hipermutación somática y a la recombinación de cambio de clase.
6. Describa un mecanismo por el cual las células B de mayor afinidad pueden obtener una ventaja de supervivencia selectiva dentro del centro
germinal.
7. Se ha demostrado que la presencia de complejos de antígeno-anticuerpo circulantes da como resultado la regulación negativa de la activación de
las células B. Indique por qué esto sería ventajoso para el organismo y ofrezca un mecanismo mediante el cual se pueda producir la regulación
negativa.
8. La evidencia reciente sugiere que no todas las citocinas reguladoras secretadas por las células se derivan de las células T. Explique.
9. Describa tres mecanismos por los cuales el antígeno puede entrar al ganglio linfático y hacer contacto con el receptor de las células B.
ANALIZAR LOS DATOS
El análisis bioquímico de los dominios citoplásmicos de las cadenas pesadas BCR μ y γ1 reveló que las cadenas pesadas γ1 tienen un segmento
adicional que interactúa con las moléculas de señalización intracelular. Los investigadores postularon que este segmento adicional podría ser
responsable de las respuestas de memoria mejoradas de la IgG1 en comparación con la de las células B de memoria con IgM. Para abordar esta
pregunta, un grupo de científicos transfirió los núcleos de las células B específicas de NP que expresan IgG1 a las células madre embrionarias. Cuando
los ratones crecieron hasta la edad adulta se encontró que contenían células específicas para el antígeno con la IgM y la IgG1 que nunca habían
encontrado antígeno. La presencia de una célula portadora de IgG1 sin antígeno nunca se encontraría normalmente en la naturaleza, y permitió a los
investigadores preguntar si la cadena pesada de IgG1 más larga es responsable de conferir características de memoria a la célula B, o si la célula B
realmente necesita el encuentro del antígeno antes de que pueda actuar como una célula de memoria. La cadena pesada codificada por este transgén
se combina con las cadenas ligeras λ1 para crear un anticuerpo que se une al hapteno, NP.
En el siguiente paso del experimento, tomaron células de este ratón y las transfirieron de forma adoptiva a un grupo de ratones de tipo salvaje que se
habían preparado con la proteína globulina γ de pollo o CGG. Otro grupo de ratones de tipo salvaje se inyectó con células naïve, portadoras de IgM,
que tenían la misma región variable de la cadena pesada transgénica como la primera. Un tercer grupo de ratones se inyectó con células transgénicas
portadoras de IgG1, pero estas células portadoras de IgG1 se derivaron de un ratón que había encontrado previamente el antígeno. Así que ahora los
investigadores pudieron juzgar si las propiedades de “memoria” de las células B portadoras de IgG1 resultaron de la bioquímica de la cadena γ1, o en
realidad requirieron un contacto previo con el antígeno.
Después de la transferencia adoptiva de los tres tipos de células, los ratones se inmunizaron con el antígeno y luego sus bazos se analizaron varios
días después para determinar la presencia de células plasmáticas, que tienen las características de la tinción B220 (CD45) bajas, CD138 (sindecan) alta.
Esto es lo que encontraron:
realidad requirieron un contacto previo con el antígeno.
Después de la transferencia adoptiva de los tres tipos de células, los ratones se inmunizaron con el antígeno y luego sus bazos se analizaron varios
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días después para determinar la presencia de células plasmáticas, que tienen las características de la tinción B220 (CD45) bajas, CD138 (sindecan) alta.
Esto es lo que encontraron:
Tenga en cuenta que los números en las parcelas se refieren a la fracción de células que caen dentro de los cuadros marcados, etiquetados como
“células plasmáticas”.
a. Explique lo que ve en cada uno de los tres paneles. (Mirar los datos y describirlos con cuidado es una habilidad importante que los estudiantes
entusiastas pasan por alto a menudo.)
b. ¿Es la respuesta organizada por el ratón que recibió las células IgG1 naïve más parecida a la del ratón que recibió las células portadoras de IgM
naïve o se parece más a la del ratón que recibió las células portadoras de IgG experimentadas con el antígeno?
c. ¿Cuál es su conclusión con respecto a si la región citoplásmica del receptor sólo es suficiente para conferir el estado de memoria a una célula B?
d. ¿Ve algún defecto en la forma en que se llevó a cabo este experimento? Si es así, mencione cuáles son.
e. ¿Cuál es el próximo experimento qué haría? (Aquí hay muchas respuestas “correctas”.)
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CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por
células
1. Explicar cómo nos protegen las respuestas inmunes humorales contra patógenos, toxinas o malignidad.
2. En las respuestas de anticuerpos, reconocer cómo las múltiples clases y subclases de inmunoglobulina pueden tener mecanismos comunes,
pero también diferentes, para la inactivación, eliminación, distribución tisular y otras actividades biológicas del antígeno.
3. Describir el proceso multipasos requerido para inducir la diferenciación de los precursores de TC en los linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T
lymphocytes) efectores.
4. Comparar y contrastar los mecanismos por los cuales los CTL y las células natural killer (NK) reconocen y matan a las células blanco infectadas o
tumorales.
5. Explicar cómo las células NK y las células NKT tienen, cada una, algunas propiedades de las células inmunes innatas y de las células inmunes
adaptativas.
Dos linfocitos T citotóxicos se unen a un antígeno específico de tumor en la superficie de una célula cancerosa, entregan el “beso de la muerte” e
inducen la apoptosis. [Steve Gschmeissner/Science Source.]
Los capítulos anteriores se enfocaron en cómo se inicia la respuesta inmune. Aquí finalmente se describe cómo los objetivos del sistema inmune —
patógenos, células infectadas e incluso células tumorales— son de hecho depurados del cuerpo.
TÉRMINOS CLAVE
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 1 / 54
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
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Los capítulos anteriores se enfocaron en cómo se inicia la respuesta inmune. Aquí finalmente se describe cómo los objetivos del sistema inmune —
patógenos, células infectadas e incluso células tumorales— son de hecho depurados del cuerpo.
TÉRMINOS CLAVE
Citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)
Desgranulación
Neutralización
Aglutinación
Opsonización
Fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP, antibody-dependent cellular phagocytosis)
Receptor de poli-Ig (poliIgR, poly-Ig receptor)
Receptores Fc (FcR, Fc receptors)
Receptor neonatal de Fc (FcRn, neonatal Fc receptor)
Linfocitos T citotóxicos (células TC o CTL)
Precursores de CTL (CTL-P, CTL precursors)
Tetrámeros MHC
Perforina
Granzimas
Célula natural killer (NK)
Automodelo faltante
Modelo de señales equilibradas
Receptores NK
KIR
Ly49
Célula NKT
Ya hemos visto cómo el sistema inmunitario innato inicia la respuesta a un patógeno, y alerta al sistema inmunitario adaptativo de la presencia y la
naturaleza de ese patógeno (capítulo 4). En los capítulos 8 al 11 se describió el desarrollo y la activación de las células específicas del antígeno del
sistema inmunitario adaptativo, los linfocitos B y T. También se introdujo la diferenciación y actividad de los linfocitos T auxiliares, un tipo de célula
efectora que regula la actividad y función de las células T citotóxicas, las células B y otras células presentadoras de antígeno. Este capítulo se enfoca en
las moléculas efectoras y en las células de ambas respuestas: las de la inmunidad mediada por anticuerpos (humoral) y las de la inmunidad mediada
por células, que eliminan directamente del organismo los patógenos y las células anormales. Estas respuestas efectoras son posiblemente las
manifestaciones más importantes de las respuestas inmunes: se deshacen del hospedero, tanto de los patógenos ajenos que han roto sus defensas
innatas, como de cualquier célula propia del hospedero que se haya vuelto peligrosa por infección o transformación maligna.
Las ramas humoral y mediada por células del sistema inmune asumen papeles diferentes, aunque superpuestos, al eliminar la infección de un
hospedero. Las moléculas efectoras de la rama humoral son anticuerpos; versiones secretadas de los receptores de inmunoglobulina de membrana,
altamente específicos, en la superficie de las células B. Los anticuerpos secretados en los espacios extracelulares y acarreados en las secreciones
corporales son antígeno-específicos minuciosos, y tienen varios métodos a su disposición para deshacerse de un cuerpo de patógenos. El Page
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, cómo2un/ 54
anticuerpo contribuye a depurar la infección depende de su clase (su isotipo de cadena pesada), que controla parte de sus funciones efectoras,
incluido si puede reclutar complementos (recuérdese capítulo 5). La clase de un anticuerpo también determina qué receptores pueden enlazarlo. Los
por células, que eliminan directamente del organismo los patógenos y las células anormales. Estas respuestas efectoras son posiblemente las
manifestaciones más importantes de las respuestas inmunes: se deshacen del hospedero, tanto de los patógenos ajenos que han roto sus defensas
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innatas, como de cualquier célula propia del hospedero que se haya vuelto peligrosa por infección o transformación maligna.
Las ramas humoral y mediada por células del sistema inmune asumen papeles diferentes, aunque superpuestos, al eliminar la infección de un
hospedero. Las moléculas efectoras de la rama humoral son anticuerpos; versiones secretadas de los receptores de inmunoglobulina de membrana,
altamente específicos, en la superficie de las células B. Los anticuerpos secretados en los espacios extracelulares y acarreados en las secreciones
corporales son antígeno-específicos minuciosos, y tienen varios métodos a su disposición para deshacerse de un cuerpo de patógenos. El cómo un
anticuerpo contribuye a depurar la infección depende de su clase (su isotipo de cadena pesada), que controla parte de sus funciones efectoras,
incluido si puede reclutar complementos (recuérdese capítulo 5). La clase de un anticuerpo también determina qué receptores pueden enlazarlo. Los
receptores enlazantes a anticuerpos, que enlazan las regiones constantes de los anticuerpos, y son por tanto llamados receptores Fc o FcR,
determinan qué células pueden activar un anticuerpo para ayudar en su misión protectora, así como si puede ganar acceso a ciertos lugares del
cuerpo.
Si los anticuerpos fueran los únicos agentes de inmunidad, entonces los patógenos intracelulares (que ocupan espacios a los que los anticuerpos no
pueden acceder), y las células tumorales, probablemente escaparían al sistema inmune. Afortunadamente existe otra rama efectora de nuestro
sistema inmunológico: la inmunidad mediada por células, que detecta y mata las células que albergan patógenos intracelulares, o que de otro modo
se han alterado y son potencialmente dañinas. La inmunidad mediada por células se lleva a cabo mediante las células T helper (CD4+ TH) y varios tipos
de células citotóxicas. Como se vio en el capítulo 10, las células TH ejercen sus funciones efectoras de manera indirecta, al contribuir a la activación de
las células presentadoras de antígenos, de las células B, y de las células T citotóxicas, mediante interacciones receptor-ligando, y citocinas y
quimiocinas solubles. Las funciones de las células TH en la activación de macrófagos para matar a sus patógenos intracelulares, y contribuir a la
hipersensibilidad de tipo retardado, se discutirán en el capítulo 15. Por otro lado, las células citotóxicas ejercen sus funciones efectoras atacando
directamente las células infectadas y, en algunos casos, los propios patógenos.
Las células citotóxicas efectoras surgen a partir de ambos: los sistemas inmunes innato y adaptativo, e incluyen tanto células específicas de antígeno
como no específicas. Las células no-específicas de antígenos (inmunes innatas) que contribuyen a la eliminación de las células infectadas incluyen las
células natural killer (NK), y tipos de células mieloides como los macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Las células citotóxicas específicas de antígeno
incluyen las CD8+ y los linfocitos T citotóxicos (células CTL o TC), así como la subpoblación de células CD4+ NKT las que, aunque derivadas del linaje de
células T, también muestran algunas características útiles de tipos de células inmunes innatas. Incluso algunas poblaciones de células CD4+ TH pueden
ser citotóxicas, produciendo citocinas que causan la muerte celular.
Los sistemas inmunes humoral y mediado por células también cooperan con eficacia. Células tales como los macrófagos, los neutrófilos, los
eosinófilos y las células NK expresan receptores Fc que pueden inducir la fagocitosis de complejos antígeno-anticuerpo y/o la destrucción directa de
células objetivo, mediante un proceso conocido como citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos.
Este capítulo se centra primero en las funciones efectoras mediadas por anticuerpos, describiendo cómo nos protegen de las infecciones y cómo
llegan a los sitios del cuerpo donde se les necesita. A continuación se describen los mecanismos efectores citotóxicos mediados por células de los
sistemas innato e inmune adaptativo.
Por último, el capítulo también incluye recuadros de enfoque clínico, avances, y características de un experimento clásico. El recuadro de enfoque
clínico describe cómo el conocimiento de la estructura y función de los anticuerpos, junto con las técnicas para generar grandes cantidades de
anticuerpos homogéneos con las especificidades deseadas, ha llevado a un creciente arsenal de anticuerpos terapéuticos para una variedad de
afecciones. El recuadro avances describe enfoques que permiten la detección, caracterización y aislamiento de células T específicas de antígeno. El
recuadro de experimento clásico discute hallazgos recientes que muestran que los linfocitos B y T no son los únicos tipos de células que pueden
desarrollar memoria inmunológica; las células natural killer, miembros del sistema inmune innato, también tienen esta capacidad.
FUNCIONES EFECTORAS MEDIADAS POR ANTICUERPOS

Los anticuerpos generados por células B activadas (véase capítulo 11) protegen el cuerpo contra patógenos a través de seis funciones efectoras
mediadas por anticuerpos. Pueden neutralizar (inactivar) patógenos o toxinas; pueden aglutinar patógenos, facilitando su eliminación; pueden
opsonizar patógenos o células alteradas al unir y reclutar células fagocíticas, y pueden activar el complemento al unirse al patógeno e iniciar la
cascada del complemento, lo que conduce a varios procesos de protección (véase capítulo 5). Además, pueden cooperar con la rama celular del
sistema inmunológico al unir y reclutar las actividades de las células citotóxicas, más a menudo las células natural killer (NK), en un proceso llamado
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Por último, los anticuerpos antipatógenos pueden desencadenar la
liberación del mediador de los granulocitos a través de un proceso llamado desgranulación. Estos mecanismos efectores de anticuerpos están
todos ilustrados en la figura 12–1.
FIGURA 12–1
mediadas por anticuerpos. Pueden neutralizar (inactivar) patógenos o toxinas; pueden aglutinar patógenos, facilitando su eliminación; pueden
opsonizar patógenos o células alteradas al unir y reclutar células fagocíticas, y pueden activar el complemento alUniversidad del Valle de Mexico
unirse al patógeno e iniciar la
cascada del complemento, lo que conduce a varios procesos de protección (véase capítulo 5). Además, pueden cooperar con la rama celular del
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sistema inmunológico al unir y reclutar las actividades de las células citotóxicas, más a menudo las células natural killer (NK), en un proceso llamado
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Por último, los anticuerpos antipatógenos pueden desencadenar la
liberación del mediador de los granulocitos a través de un proceso llamado desgranulación. Estos mecanismos efectores de anticuerpos están
todos ilustrados en la figura 12–1.
FIGURA 12–1
DE PANORAMA GENERAL
Las seis amplias categorías de funciones efectoras de anticuerpos
El enlace de anticuerpos a patógenos o antígenos proteicos, como las toxinas, puede mejorar su inactivación o aclaramiento mediante 1)
neutralización —enlazándose a patógenos o toxinas y evitando que se enlacen a las células, dando lugar a infección o daño—, 2) aglutinación —
mediante enlace cruzado a antígenos particulados tales como bacterias, bloqueándolos de enlazarse a las células o tejidos, y mejorando su
eliminación—, 3) opsonización —enlazándose a los receptores Fc en la superficie de las células fagocíticas e induciendo la fagocitosis y la muerte—, 4)
activación del complemento —que resulta en la generación de proteínas del complemento que pueden mejorar la fagocitosis a través de receptores
del complemento, o pueden matar directamente los patógenos a través del complejo de ataque de membrana—, 5) citotoxicidad mediada por células
dependientes de anticuerpos (ADCC) —enlace de anticuerpos, unidos a células, a receptores Fc en células citotóxicas (p. ej., células NK; también
macrófagos, neutrófilos, eosinófilos), activando la secreción de proteínas citotóxicas que inducen la apoptosis o matan las células infectadas, células
tumorales y/o patógenos—, y 6) desgranulación —los complejos antígeno-anticuerpo, que se enlazan a los receptores Fc, desencadenan la fusión de
gránulos secretores preenvasados con la membrana plasmática, permitiendo la liberación de mediadores con efectos protectores, como los que
dañan a los parásitos helmintos.
La capacidad de los anticuerpos para mediar estas respuestas depende no sólo de su especificidad antigénica, sino también de su isotipo (clase o
subclase de cadena pesada) (véanse capítulo 3 y cuadro 12–1). Por ejemplo, el isotipo de un anticuerpo determina si activará el complemento, a qué
receptores Fc se unirá, y en algunos casos, si puede ser transportado a través de ciertas capas de tejido. En conjunto, estos mecanismos variados
resultan en la inhibición o destrucción de patógenos, toxinas y células que se han vuelto dañinas en nuestro cuerpo y, por tanto, son contribuyentes
de importancia crítica para la inmunidad adaptativa.
CUADRO 12–1
Propiedades y actividades biológicas* de clases y subclases de inmunoglobulinas séricas humanas
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD
Peso molecular (Da)† 150000 150000 150000 150000 150000– 150000– 900000 190000 150000
600000 600000
Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ

CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células,
Nivel sérico normal (mg/mL) 9 3 1 0.5 3.0 0.5 1.5 0.0003
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Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3

subclase de cadena pesada) (véanse capítulo 3 y cuadro 12–1). Por ejemplo, el isotipo de un anticuerpo determina si activará el complemento, a qué
receptores Fc se unirá, y en algunos casos, si puede ser transportado a través de ciertas capas de tejido. En conjunto, estos mecanismos variados
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resultan en la inhibición o destrucción de patógenos, toxinas y células que se han vuelto dañinas en nuestro cuerpo y, por tanto, son contribuyentes
de importancia crítica para la inmunidad adaptativa.
CUADRO 12–1
Propiedades y actividades biológicas* de clases y subclases de inmunoglobulinas séricas humanas
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 I g M§ IgE IgD
Peso molecular (Da)† 150000 150000 150000 150000 150000– 150000– 900000 190000 150000
600000 600000
Componente de cadena pesada γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ
Nivel sérico normal (mg/mL) 9 3 1 0.5 3.0 0.5 1.5 0.0003 0.03
Vida media suero in vivo (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3
Activa la vía clásica del complemento + +/− ++ − − − ++ − −
Cruza la placenta + +/− +/− + − − − − −
Presente en la membrana de las células B naïve − − − − − − + − +

maduras
Se enlaza a los receptores Fc de los fagocitos ++ +/− ++ + + + + − −
Transporte mucoso mediante el receptor de − − − − ++ ++ + − −

poli-Ig
Induce la desgranulación de mastocitos y/o − − − − − − − + +

basófilos
* Los niveles de actividad se indican de la siguiente manera: ++: alto; +: moderado; +/−: mínimo; −: ninguno.
§ IgM es el primer isotipo producido por el neonato y durante una respuesta inmune primaria.
† Las IgG, IgE e IgD siempre existen como monómeros; la IgA puede existir como un monómero, dímero, trímero o tetrámero. La IgM unida a la membrana es un
monómero, pero la IgM secretada en el suero es un pentámero.
Los anticuerpos proporcionan protección contra patógenos, toxinas y células dañinas en una diversidad de
formas
Los anticuerpos son moléculas efectoras versátiles que, a través de una variedad de mecanismos, juegan un papel directo en la protección contra
patógenos, toxinas derivadas de patógenos y células que se han vuelto peligrosas por infección o transformación maligna.
Neutralización
La mayoría de los virus y algunas bacterias entran en una célula o tejido enlazándose en específico a una o más proteínas de la superficie celular,
estimulando la endocitosis. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency virus) expresa una proteína de
recubrimiento, la gp120, que se enlaza específicamente al receptor CD4 en las células T helper. El virus de la influenza expresa una proteína, la
hemaglutinina, que se une a proteínas modificadas con azúcar en las células epiteliales. Los anticuerpos que enlazan tales proteínas patógenas, y las
bloquean para que no se unan a las células o tejidos son moléculas efectoras particularmente potentes, porque pueden evitar que un patógeno inicie
una infección. Se les conoce como anticuerpos neutralizantes (figura 12–2).
FIGURA 12–2
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Neutralización de partículas virales. Micrografías electrónicas de preparaciones del virus Epstein-Barr teñidas negativamente. a) Partículas de
La mayoría de los virus y algunas bacterias entran en una célula o tejido enlazándose en específico a una o más proteínas de la superficie celular,
estimulando la endocitosis. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, human immunodeficiency virus Universidad del Valle de Mexico
) expresa una proteína de
recubrimiento, la gp120, que se enlaza específicamente al receptor CD4 en las células T helper. El virus de la influenza expresa una proteína, la
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hemaglutinina, que se une a proteínas modificadas con azúcar en las células epiteliales. Los anticuerpos que enlazan tales proteínas patógenas, y las
bloquean para que no se unan a las células o tejidos son moléculas efectoras particularmente potentes, porque pueden evitar que un patógeno inicie
una infección. Se les conoce como anticuerpos neutralizantes (figura 12–2).
FIGURA 12–2
Neutralización de partículas virales. Micrografías electrónicas de preparaciones del virus Epstein-Barr teñidas negativamente. a) Partículas de
virus sin el anticuerpo. b) Recubierto de partículas de anticuerpo [De Cooper NR, Nemerow GR. In: Ross GD, ed. Immunobiology of the Complement
System. Orlando: Academic Press; 1986.]
Los anticuerpos neutralizantes también pueden bloquear la entrada de toxinas hacia las células. Por ejemplo, la toxina tetánica, un producto de la
bacteria Clostridium tetani, es una neurotoxina que puede resultar en contracción muscular descontrolada y muerte. La vacuna contra el tétanos
contiene una versión inactiva de esta toxina, que estimula la producción en las células B de anticuerpos antitoxina tetánica. Estos anticuerpos se
enlazan a las células nerviosas, e inhiben poderosamente la entrada de la toxina. También se han desarrollado anticuerpos neutralizantes contra las
toxinas del veneno de serpiente, y son terapias efectivas para algunas mordeduras de serpiente.
Fisiológicamente la neutralización es el modo más efectivo de protección contra las infecciones o los efectos dañinos de las toxinas, y los
anticuerpos de todos los isotipos de inmunoglobulina pueden mediar la neutralización. Sin embargo, debido a que los microbios proliferan
rápidamente, pueden generar variantes genéticas capaces de evadir los anticuerpos neutralizantes. Por ejemplo, las variantes virales de la influenza
que expresan hemaglutininas modificadas que no se enlazan a los anticuerpos circulantes, tienen una clara ventaja reproductiva, y pueden producir
rápidamente una infección. El VIH es uno de los virus más hábiles en evadir las respuestas de los anticuerpos. En teoría, la gp120 es un blanco ideal
para los anticuerpos neutralizantes; sin embargo, pocos individuos generan anticuerpos que neutralicen con amplitud las muchas cepas distintas y de
rápida evolución del VIH (véase capítulo 18).
Aglutinación
Como los anticuerpos tienen múltiples sitios de enlace a antígeno por molécula (dos por la IgG, cuatro por dímero de IgA y 10 por pentámero IgM;
véase figura 3–12), cada molécula de anticuerpo se pueden unir y reticular múltiples patógenos, lo que resulta en una aglutinación (figura 12–3).
Esto puede resultar en una mayor neutralización (es incluso más difícil para un grupo de patógenos enlazarse e infectar células o tejidos que para un
solo patógeno) y una depuración o aclaramiento más eficiente de los patógenos del cuerpo. Por ejemplo, las bacterias aglutinadas en el intestino
quedan atrapadas en el moco, y son depuradas con más eficiencia por la peristalsis. Del mismo modo, las bacterias aglutinadas en las vías
respiratorias son más susceptibles de ser transportadas por el movimiento ciliar. Estudios recientes han demostrado que las personas inmunizadas
con una vacuna contra el Streptococcus pneumoniae (una de las principales causas de neumonía) generan anticuerpos contra el polisacárido anti-S.
pneumoniae, capaces de aglutinar las bacterias en sus vías respiratorias impidiendo la colonización bacteriana, que es el primer paso que conduce a
la enfermedad.
Aglutinación de Streptococcus pneumoniae por anticuerpos en las secreciones nasales. Ratones normales, y ratones mutantes incapaces
de producir anticuerpos, o bien se dejaron sin inmunizar, o fueron inmunizados tres veces con S. pneumoniae. Los ratones fueron infectados
solo patógeno) y una depuración o aclaramiento más eficiente de los patógenos del cuerpo. Por ejemplo, las bacterias aglutinadas en el intestino
quedan atrapadas en el moco, y son depuradas con más eficiencia por la peristalsis. Del mismo modo, las bacterias aglutinadas en las vías
respiratorias son más susceptibles de ser transportadas por el movimiento ciliar. Estudios recientes han demostrado que las personas inmunizadas
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con una vacuna contra el Streptococcus pneumoniae (una de las principales causas de neumonía) generan anticuerpos contra el polisacárido anti-S.
pneumoniae, capaces de aglutinar las bacterias en sus vías respiratorias impidiendo la colonización bacteriana, que es el primer paso que conduce a
la enfermedad.
FIGURA 12–3
Aglutinación de Streptococcus pneumoniae por anticuerpos en las secreciones nasales. Ratones normales, y ratones mutantes incapaces
de producir anticuerpos, o bien se dejaron sin inmunizar, o fueron inmunizados tres veces con S. pneumoniae. Los ratones fueron infectados
nasalmente con la bacteria. Después de 30 minutos se obtuvieron muestras de tejido nasal, y las secciones se tiñeron con anticuerpos fluorescentes
para las bacterias (rojo) y con una tinción general para células nasales (azul); la autofluorescencia tisular aparece en verde. a) En ratones normales no
inmunizados (naïve), que tenían niveles extremadamente bajos de anticuerpos que reaccionaron con S. pneumoniae, las bacterias son mayormente
individuales (no aglutinadas). b) En los ratones normales inmunizados, que mostraron tener altos niveles de anticuerpos en sus fluidos nasales y en el
suero, las bacterias están altamente aglutinadas. c) En ratones mutantes incapaces de producir anticuerpos después de la inmunización, las bacterias
son en su mayoría individuales (no aglutinadas). [Reimpreso con permiso de Nature Publishing Group: de Roche AM, Richard AL, Rahkola JT, Janoff
EN, Weiser JN. Antibody blocks acquisition of bacterial colonization through agglutination. Mucosal Immunology. 2015 Jan;81:176–185, figura 6.
Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Opsonización y fagocitosis
De la palabra griega para “hacer sabroso”, la opsonización se refiere a la capacidad de los anticuerpos para promover y/o mejorar el envolvimiento
de los antígenos por los fagocitos. Los anticuerpos opsonizantes se enlazan al antígeno a través de sus sitios de enlace a antígeno, y son luego
enlazados por los receptores Fc (FcR) expresados en células fagocíticas, desencadenando la fagocitosis.
De esta manera las células fagocíticas del sistema inmune innato (p. ej., macrófagos y neutrófilos) tienen varios conjuntos de receptores, capaces de
enlazarse a los patógenos e iniciar la fagocitosis. Los fagocitos se pueden enlazar a los patógenos directamente, utilizando un patrón innato de
reconocimiento de receptores inmunes que desencadenan la fagocitosis, o pueden enlazar patógenos a través de receptores que reconocen
opsoninas enlazadas a los patógenos (véase cuadro 4–5). Los receptores de Fc sobre los fagocitos que reconocen las regiones Fc de los anticuerpos
IgG, y desencadenan la fagocitosis de patógenos recubiertos de anticuerpos, son un ejemplo de receptores de opsonina. Si el antígeno es un antígeno
celular como una célula tumoral o infectada por virus, el proceso a menudo se denomina fagocitosis celular dependiente de anticuerpos
(ADCP).
Activación del complemento
Como se vio en el capítulo 5, los complejos antígeno-anticuerpo también pueden activar la vía clásica del complemento. En específico, cuando los
anticuerpos que se asocian con el complemento se enlazan a la superficie de las bacterias y a algunos virus (con envoltura), pueden iniciar una
cascada de reacciones (véase figura 5–5) que resulta en la generación del complejo de ataque a la membrana (MAC, membrane attack complex),
creando poros en las membranas de los patógenos y matando al microbio. Esta capacidad para estimular el daño a la membrana, mediada por el
complemento, es una propiedad de clases específicas de anticuerpos, incluyendo la IgM y algunas subclases IgG.
La activación de la parte inicial de la cascada del complemento también puede resultar en el enlace de componentes del complemento, que protegen
al hospedero opsonizando patógenos. Esta función del complemento no requiere los componentes posteriores (C5-C9) de la cascada del
complemento. En su lugar, los componentes del complemento C1q, C3b (y varios de sus fragmentos) y el C4b, cuando están unidos a patógenos u
otros antígenos, pueden ser reconocidos por varios receptores del complemento sobre los fagocitos, y activar una fagocitosis mejorada (véanse figura
5–13 y cuadro 5–5). Resulta interesante que el enlace de un eritrocito a un patógeno unido a C3b resulta en la entrega del patógeno al hígado o al bazo,
donde el patógeno se extrae del eritrocito, sin afectar la viabilidad del eritrocito, seguido de la fagocitosis del patógeno por un macrófago (véase figura
5–15).
Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos

La activación de la parte inicial de la cascada del complemento también puede resultar en el enlace de componentesUniversidad del Valle de Mexico
del complemento, que protegen
al hospedero opsonizando patógenos. Esta función del complemento no requiere los componentes posteriores (C5-C9) de la cascada del
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complemento. En su lugar, los componentes del complemento C1q, C3b (y varios de sus fragmentos) y el C4b, cuando están unidos a patógenos u
otros antígenos, pueden ser reconocidos por varios receptores del complemento sobre los fagocitos, y activar una fagocitosis mejorada (véanse figura
5–13 y cuadro 5–5). Resulta interesante que el enlace de un eritrocito a un patógeno unido a C3b resulta en la entrega del patógeno al hígado o al bazo,
donde el patógeno se extrae del eritrocito, sin afectar la viabilidad del eritrocito, seguido de la fagocitosis del patógeno por un macrófago (véase figura
5–15).
Citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos
Los anticuerpos unidos a antígenos extraños en la superficie de las células corporales, tales como antígenos tumorales o proteínas virales en una
célula infectada, pueden activar la actividad asesina de varios tipos de células citotóxicas. Algunos ejemplos son las células NK (una clase importante
de células linfoides innatas; véase capítulo 4 y más adelante en este capítulo) y los granulocitos. A diferencia de los linfocitos T citotóxicos, las células
NK no expresan receptores de células T antígeno-específicos. Sin embargo, las células NK expresan receptores para las IgG Fc (en específico, FcγRIII;
discutido en breve) y pueden usarlos para unirse a los anticuerpos ya unidos a antígenos en las células infectadas, lo que desencadena la liberación de
proteínas citotóxicas (véase figura 12–1). El mecanismo por el cual estas proteínas matan a las células blanco será discutido más adelante en este
capítulo. Este proceso, conocido como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) está bajo intensa investigación,
debido a su potencial terapéutico. Se cree que los anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) para receptores y otros señalizadores
sobre células cancerígenas que se han desarrollado como tratamientos contra el cáncer matan las células tumorales en parte mediante la activación
de la ADCC por las células NK. Al igual que con la fijación del complemento, la capacidad para mediar de la ADCC es dependiente de la clase de
anticuerpos, y la IgG2a murina y la IgG1 humana son de máxima potencia en esta actividad.
Desgranulación activada por anticuerpos y liberación del mediador
Los granulocitos, como los neutrófilos, los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos expresan los receptores Fc para varias clases de
inmunoglobulinas. Cuando los anticuerpos se enlazan a los receptores Fc de los granulocitos y luego se entrecruzan con algunos patógenos, como los
gusanos parásitos (helmintos), se puede activar la fusión de los gránulos secretores con la membrana plasmática, liberando una variedad de
mediadores solubles, algunos de los cuales pueden ser dañinos para el patógeno. La desgranulación se tratará con más detalle en el capítulo 15, en el
contexto de la desgranulación activada por anticuerpos IgE.
CONCEPTOS CLAVE
El brazo humoral del sistema inmunitario se refiere a las actividades de los anticuerpos secretados por las células B plasmáticas derivadas de
linfocitos. La especificidad del antígeno, clase o subclase, y vinculación FcR, son todas características importantes de los anticuerpos que
median sus funciones efectoras.
Los anticuerpos inhiben y eliminan la infección bloqueando la capacidad de los patógenos para infectar (neutralización), mediante su enlace
cruzado (aglutinación), recubriendo los patógenos para que sean reconocidos y fagocitados por células inmunes innatas (opsonización),
reclutando el complemento al patógeno (activación del complemento), dirigiendo a otras células del sistema inmune innato para que
destruyan las células infectadas (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos), e induciendo la desgranulación y la
liberación de mediadores desde los granulocitos.
Diferentes clases de anticuerpos median distintas funciones efectoras
Como se aprendió en los capítulos 3 y 11, las células B activadas se convierten en células plasmáticas, fábricas celulares notablemente productivas,
productoras de anticuerpos. La especificidad del anticuerpo está determinada por las regiones variables de cadena pesada y ligera en los fragmentos
Fab, y el isotipo o clase se define por las regiones constantes de cadena pesada (véase figura 3–10). En dependencia del tipo de ayuda de células T que
recibieron durante la activación, así como las citocinas a las que fueron expuestas, las células B y las células plasmáticas sintetizarán una de las cinco
clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE. La estructura de cada uno de estos anticuerpos se resume en el capítulo 3 (véase figura 3–12). Cada uno
tiene propiedades diferentes, y desempeña papeles distintos frustrando y depurando la infección. Las propiedades de las inmunoglobulinas humanas
(que incluyen cuatro subclases de IgG y dos subclases de IgA) se enumeran en el cuadro 12–1 y se describen en esta sección. Algunos de estos
desempeños son llevados a cabo mediante el enlace de la región Fc del anticuerpo por un receptor Fc (FcR) sobre las células. Cada receptor es
específico para el Fc de una o varias clases de cadena pesada. Las estructuras del receptor Fc se muestran en la figura 12–4, y sus funciones y
expresión en varios tipos de células se describen en la figura 12–5 y el cuadro 12–2. Las variadas funciones de los receptores Fc se discuten con más
detalles en la sección siguiente.
FIGURA 12–4
Estructura de los receptores Fc humanos. Los polipéptidos de enlace a anticuerpos se muestran en azul y, cuando se conocen y están presentes,
clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgD o IgE. La estructura de cada uno de estos anticuerpos se resume en el capítulo 3 (véase figura 3–12). Cada uno
tiene propiedades diferentes, y desempeña papeles distintos frustrando y depurando la infección. Las propiedadesUniversidad del Valle de Mexico
de las inmunoglobulinas humanas
(que incluyen cuatro subclases de IgG y dos subclases de IgA) se enumeran en el cuadro 12–1 y se describen en esta Access Provided by:
sección. Algunos de estos
desempeños son llevados a cabo mediante el enlace de la región Fc del anticuerpo por un receptor Fc (FcR) sobre las células. Cada receptor es
específico para el Fc de una o varias clases de cadena pesada. Las estructuras del receptor Fc se muestran en la figura 12–4, y sus funciones y
expresión en varios tipos de células se describen en la figura 12–5 y el cuadro 12–2. Las variadas funciones de los receptores Fc se discuten con más
detalles en la sección siguiente.
FIGURA 12–4
Estructura de los receptores Fc humanos. Los polipéptidos de enlace a anticuerpos se muestran en azul y, cuando se conocen y están presentes,
se muestran los polipéptidos accesorios de transducción de señales en verde. La mayoría de los FcR son receptores de activación, y están asociados
con proteínas de señales que contienen el inmunorreceptor activador motivo tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine activation motif), o incluyen el
ITAM en sus propias regiones intracelulares de señalización. El FcγRIIB es un FcR inhibitorio e incluye un inmunorreceptor inhibitorio motivo tirosina
(ITIM, immunoreceptor tyrosine inhibition motif) en su región intracelular. Todos los FcR mostrados en esta figura son miembros de la familia de
inmunoglobulina supergénica; sus regiones extracelulares incluyen dos o más pliegues de inmunoglobulina. Estas moléculas se expresan en la
superficie de varios tipos de células como antígenos de superficie celular y, como se indica en la figura, algunos han sido grupos asignados de
designaciones de diferenciación (CD, cluster of differentiation) (para grupos de diferenciación, véase Apéndice I). El Fcα/μR se une tanto a la IgM como
a la IgA. No se muestra el receptor de baja afinidad para la IgE, FcεRII (CD23) (véase figura 15–3), o el receptor de IgM FcμR.
FIGURA 12–5
Funciones de los receptores Fc. Los receptores Fc (FcR) vienen en una variedad de tipos y son expresados por muchas células de tipos diferentes.
Algunas de sus funciones principales se ilustran aquí. a) Cuando son enlazados por complejos de patógenos IgE (p. ej., helmintos), los FcεR
expresados por granulocitos se activan, lo que lleva a la liberación de los contenidos de los gránulos (desgranulación), que incluyen la histamina y
proteasas. b) Cuando se enlazan a complejos de anticuerpos y patógenos, los FcαR y FcγR pueden inducir la activación de macrófagos y la fagocitosis.
c) El FcR neonato (FcRn) transporta la IgG a través de las capas celulares, tal como ocurre a través de la placenta desde la circulación materna a la fetal;
también media la captación por las células endoteliales vasculares. d) Cuando se enlaza con anticuerpos de IgG que recubren células infectadas o
tumorales, los FcγR activan la actividad citolítica de las células natural killer (NK) (citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos,
ADCC). e) Los receptores poliméricos Ig (PoliIgR) expresados en la superficie interna (basal) de las células epiteliales (de cara al interior del cuerpo) de
la mucosa y tejidos secretores, se enlazan a dímeros y multímeros de IgA y anticuerpos IgM, iniciando la transcitosis: endocitosis y transporte a través
de una célula hasta su superficie apical (exterior), donde las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los poliIgR se escinden y los
anticuerpos con el componente secretor asociado se liberan en el lumen del órgano (p. ej., el tracto GI). Este proceso es responsable de la
acumulación de anticuerpos IgA en las secreciones corporales.
la mucosa y tejidos secretores, se enlazan a dímeros y multímeros de IgA y anticuerpos IgM, iniciando la transcitosis: endocitosis y transporte a través
de una célula hasta su superficie apical (exterior), donde las vesículas se fusionan con la membrana plasmática, los poliIgR se escinden y los
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anticuerpos con el componente secretor asociado se liberan en el lumen del órgano (p. ej., el tracto GI). Este proceso es responsable de la
acumulación de anticuerpos IgA en las secreciones corporales.
CUADRO 12–2
Expresión y función de los FcR
Isotipo(s) que
FcR Células que los expresan Función
enlazan
FcγRI (CD64) IgG2a en ratones, Células dendríticas, monocitos, Fagocitosis

IgG1 e IgG3 en macrófagos, granulocitos, linfocitos B Activación celular
humanos Activación de la ráfaga respiratoria
Receptor de alta ADCC
afinidad
FcγRII (tres formas: A, IgG Células dendríticas, monocitos, A: fagocitosis y desgranulación.

B1, B2) (CD32) macrófagos, granulocitos, linfocitos B, B: receptor inhibitorio; bloquea la activación de las células B
algunos linfocitos inmaduros Atrapa complejos antígeno-anticuerpo en el centro germinal
FcγRIII (dos formas: A y IgG1, IgG2a e IgG2b Células dendríticas, monocitos, ADCC
B) (CD16) en ratones; IgG1 en macrófagos, granulocitos, linfocitos B Activación celular para la destrucción microbiana y la
humanos Sólo FcR expresado por células NK producción de citocinas
Receptor de baja
afinidad
Sólo FcR (junto con
FcRn) que se une a
la IgG1 de ratón
FcγRIV (en ratones, con IgG2a e IgG2b en Monocitos, macrófagos, neutrófilos. ADCC
cierta similitud con el ratones No se encuentra en los linfocitos Activación celular
FcγRIIIA humano)
FcεRI IgE (alta afinidad) Eosinófilos, basófilos, mastocitos, Desgranulación de granulocitos, incluidos los eosinófilos,
monocitos, células de Langerhans basófilos, mastocitos
Downloaded 2021420 10:36 A Your IP is 187.188.243.23 Fagocitosis
FcεRII (CD23) IgE (baja afinidad) Linfocitos B, eosinófilos, células de Regulación de la producción de IgE por células B
Langerhans Transporte de IgE a través del epitelio intestinal, y de los
FcγRIV (en ratones, con IgG2a e IgG2b en Monocitos, macrófagos, neutrófilos. ADCC
cierta similitud con el ratones No se encuentra en los linfocitos Activación celular Universidad del Valle de Mexico
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FcγRIIIA humano)
FcεRI IgE (alta afinidad) Eosinófilos, basófilos, mastocitos, Desgranulación de granulocitos, incluidos los eosinófilos,
monocitos, células de Langerhans basófilos, mastocitos
Fagocitosis
FcεRII (CD23) IgE (baja afinidad) Linfocitos B, eosinófilos, células de Regulación de la producción de IgE por células B
Langerhans Transporte de IgE a través del epitelio intestinal, y de los
complejos inmunes de IgE hacia los folículos de células B
FcαR (CD89) IgA Monocitos, macrófagos, granulocitos, Fagocitosis

células dendríticas Activación celular
ADCC
FcμR IgM Células B, T y NK; baja expresión sobre Regulación de la activación celular
granulocitos
Fcα/μR (CD351) IgM (alta afinidad) Células B, macrófagos, células Endocitosis, fagocitosis
IgA (afinidad dendríticas foliculares, células
intermedia) mesangiales renales
PoliIgR IgA e IgM Múltiples células epiteliales Transporte de anticuerpos de la sangre a los lúmenes del
tracto gastrointestinal, tractos respiratorio y reproductivo
(transcitosis) y glándulas secretoras
FcRn (FcR neonatal) IgG Sincitiotrofoblastos de la placenta Transporte de IgG a través de la placenta al feto
Células epiteliales (incluyendo el Transporte de IgG de la leche en el intestino neonato a la
epitelio intestinal) sangre
Células endoteliales de animales Transporte de IgG a las secreciones de la mucosa
maduros Transporte de complejos anticuerpo-patógeno desde el
Monocitos, macrófagos, células lumen intestinal hasta el tejido inmune de la mucosa
dendríticas Mantenimiento de los niveles de IgG sérico y albúmina
Fagocitosis
Funciones efectoras de los anticuerpos IgM
Los anticuerpos IgM son la primera clase de anticuerpos que se producen durante una respuesta inmune primaria. Ellos tienden a ser anticuerpos de
baja afinidad, porque las células B que producen no han pasado por la maduración de afinidad. Sin embargo, como son decavalentes (es decir, tienen
10 sitios de enlace de antígenos) se enlazan a los patógenos con gran avidez. Es interesante que muchos de los anticuerpos IgM circulantes no
provienen de las células B convencionales, sino de las células B-1, que producen anticuerpos IgM de forma constitutiva sin estar expuestos a
patógenos (véase capítulo 9). Estos anticuerpos IgM producidos de forma constitutiva parece que nos protegen de los patógenos comunes, en
particular los que pueden provenir del intestino y otras áreas de la mucosa; a menudo se les llama “anticuerpos naturales”.
Los anticuerpos IgM son muy buenos para activar el complemento e inducen con eficiencia la lisis de los patógenos a los que se enlazan.
También son buenos para aglutinar patógenos, que luego son fagocitados con eficacia por los macrófagos.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgG
Los anticuerpos IgG son la clase de anticuerpos más común en el suero. También son las más diversas, incluidas varias subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e
IgG4 en humanos; IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 en ratones), cada una de las cuales tiene distintas capacidades efectoras. Todas las subclases de IgG se
enlazan a receptores Fc y pueden potenciar la fagocitosis por macrófagos (opsonización). Las IgG1 e IgG3 humanas son particularmente buenas para
activar el complemento. La IgG2a de ratón y la IgG1 humana son particularmente buenas para mediar la ADCC por las células NK.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgA
Aunque los anticuerpos IgA se encuentran en la circulación, son las principales clases de anticuerpos presentes en las secreciones, incluyendo el moco
en el tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, las lágrimas, la saliva y la leche de las glándulas mamarias. De las dos subclases de IgA encontradas
Los anticuerpos IgG son la clase de anticuerpos más común en el suero. También son las más diversas, incluidas varias subclases (IgG1, IgG2, IgG3 e
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IgG4 en humanos; IgG1, IgG2a, IgG2b e IgG3 en ratones), cada una de las cuales tiene distintas capacidades efectoras. Todas las subclases de IgG se
enlazan a receptores Fc y pueden potenciar la fagocitosis por macrófagos (opsonización). Las IgG1 e IgG3 humanas son particularmente buenas para
activar el complemento. La IgG2a de ratón y la IgG1 humana son particularmente buenas para mediar la ADCC por las células NK.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgA
Aunque los anticuerpos IgA se encuentran en la circulación, son las principales clases de anticuerpos presentes en las secreciones, incluyendo el moco
en el tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, las lágrimas, la saliva y la leche de las glándulas mamarias. De las dos subclases de IgA encontradas
en los humanos, las IgA1 e IgA2, la IgA1 es más prevalente en el suero, mientras que la IgA2 es más prevalente en las secreciones. En la sangre ambas
subclases pueden estimular la fagocitosis y mediar en la ADCC uniendo los FcR a las células NK, y desencadenando la desgranulación de granulocitos.
La IgA existe en forma monomérica (particularmente en la sangre) pero forma dímeros y polímeros en los tejidos de la mucosa, con los monómeros
conectados por la cadena J (véase figura 3–12). En las secreciones la IgA puede neutralizar toxinas y patógenos, y mejorar su aclaramiento, uniéndose
continuamente a las bacterias residentes (comensales), que colonizan nuestras superficies mucosas e impidiéndoles que pasen al torrente sanguíneo.
Debido a que la IgA no puede activar el complemento, estas interacciones no inducen inflamación, lo cual es ventajoso, dado que la IgA actúa
continuamente sobre antígenos y patógenos que, en general, no representan una amenaza. Los anticuerpos IgA están altamente glucosilados, lo que
les permite —con patógenos enlazados— asociarse con la capa mucosa, facilitando su aclaramiento o depuración. Además, los anticuerpos IgA
multiméricos son particularmente eficaces en aglutinar patógenos, mejorando su depuración corporal mediante la captura en el moco y la peristalsis.
Una primera pregunta clave intrigó a los científicos acerca de la IgA: ¿cómo es capaz de pasar a través de la capa de células epiteliales estrechamente
conectadas hacia las secreciones glandulares y de la mucosa? La respuesta vino de la observación de que la IgA en las secreciones tiene una cadena
polipeptídica adicional, llamada el componente secretor (SC, secretory component), que no forma parte de la IgA en la sangre. Es sorprendente que
más adelante se descubrió que esta cadena adicional no era sintetizada por las células plasmáticas productoras de IgA en los tejidos secretores, sino
por las células epiteliales, como un receptor unido a la membrana en sus superficies basolaterales (internas). Este receptor Fc, llamado el receptor de
poli-Ig (poliIgR), se une a la IgA o IgM, lo que desencadena la endocitosis y el transporte (transcitosis) de estos anticuerpos a través de la célula
epitelial, al lado apical (exterior) de la célula epitelial. En este punto, el poliIgR se escinde cerca de la membrana liberando un gran fragmento, que
permanece unido (como componente secretor) a la IgA, ahora en el lumen (véase figura 12–5). Si bien la IgM también es polimérica y puede unirse al
poliIgR, hay muchas más células plasmáticas de IgA en el tejido subyacente a la mucosa y los epitelios glandulares (como la lámina propia del
intestino), de ahí el predominio de la IgA en las secreciones. ¡Entre 3 y 5 gramos de IgA se secretan en el lumen intestinal cada día! La vida media de la
IgA en las secreciones es relativamente larga, porque la secuencia de aminoácidos de la región Fc es resistente a muchas de las proteasas presentes, y
el componente secretor también ayuda a proteger la IgA de la degradación. Es interesante que diversos microbios, incluyendo aquellos que causan
gonorrea y las infecciones por estreptococos, producen proteasas que degradan la IgA, permitiendo que estos patógenos evadan esta forma de
protección inmune.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgE
Los anticuerpos IgE son mejor conocidos por su papel en la alergia y el asma. Sin embargo, las investigaciones sugieren que también desempeñan un
papel importante en la protección contra gusanos parásitos (helmintos) y protozoos, y en la inmunidad a una variedad de venenos. La IgE se produce
en cantidades muy pequeñas, pero tiene efectos muy potentes que inducen la desgranulación de los eosinófilos y basófilos, y la liberación de
moléculas como la histamina y las proteasas, que dañan los patógenos. La forma en que la IgE cumple estos desempeños se analizará en el capítulo
15.
Funciones efectoras de los anticuerpos IgD
La IgD es una inmunoglobulina menor en la sangre, que constituye sólo 0.2% de los anticuerpos circulantes. Sin embargo, está presente en niveles
más altos en las secreciones del tracto respiratorio superior, donde reacciona con patógenos bacterianos y virales respiratorios. Recientemente se
descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos, y después de que el antígeno se une a los anticuerpos IgD, estas células se activan,
liberando péptidos antimicrobianos que atacan a los patógenos. Las células activadas también liberan citocinas (incluidas la interleucina [IL,
interleukin]-4, el factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor] y la IL-1), el factor de supervivencia BAFF de las células B, y las quimiocinas. El
receptor que se une a la IgD no ha sido bien caracterizado.
CONCEPTOS CLAVE
Cada clase de anticuerpo tiene diferentes funciones efectoras: la IgM y algunos anticuerpos IgG fijan el complemento, los anticuerpos IgG
median la ADCC, varias clases y subclases inducen fagocitosis, los anticuerpos IgE inducen la liberación de moléculas inflamatorias de los
granulocitos para matar parásitos, los anticuerpos IgA son una clase importante en las secreciones corporales que bloquean la entrada
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Pagede12 / 54
bacterias y toxinas a los tejidos, y los anticuerpos IgD estimulan la liberación de moléculas protectoras de los basófilos en las vías respiratorias.
descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos, y después de que el antígeno se une a los anticuerpos IgD, estas células se activan,
liberando péptidos antimicrobianos que atacan a los patógenos. Las células activadas también liberan citocinas (incluidas la interleucina [IL,
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interleukin]-4, el factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor] y la IL-1), el factor de supervivencia BAFF de las células B, y las quimiocinas. El
receptor que se une a la IgD no ha sido bien caracterizado.
CONCEPTOS CLAVE
Cada clase de anticuerpo tiene diferentes funciones efectoras: la IgM y algunos anticuerpos IgG fijan el complemento, los anticuerpos IgG
median la ADCC, varias clases y subclases inducen fagocitosis, los anticuerpos IgE inducen la liberación de moléculas inflamatorias de los
granulocitos para matar parásitos, los anticuerpos IgA son una clase importante en las secreciones corporales que bloquean la entrada de
bacterias y toxinas a los tejidos, y los anticuerpos IgD estimulan la liberación de moléculas protectoras de los basófilos en las vías respiratorias.
Los receptores Fc median muchas funciones efectoras de los anticuerpos
Aunque varias clases de anticuerpos tienen un efecto directo sobre la viabilidad de un patógeno al iniciar la lisis mediada por el complemento, muchas
de las funciones efectoras de los anticuerpos descritos en este capítulo dependen de su capacidad para interactuar con los receptores de las células
de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, así como con las células de diversos tejidos epiteliales y endoteliales. Estos primeros receptores de
anticuerpos fueron descubiertos hace más de 40 años por los primeros bioquímicos de anticuerpos, quienes se referían a ellos como receptores Fc
(FcR) porque se enlazaban específicamente a la parte Fc del anticuerpo.
Los FcR permiten que las células inmunes no específicas tomen ventaja de la exquisita especificidad de los anticuerpos para enfocar sus funciones
celulares en antígenos y patógenos específicos. Ellos también proporcionan un puente físico entre los sistemas inmunes humoral y mediado por
células. Cuando están enlazados sólo por el anticuerpo, los FcR por lo general no activan señales; sin embargo, cuando se ligan cruzados por múltiples
complejos anticuerpo-antígeno múltiples, los FcR inician respuestas efectoras (véase figura 12–5).
La diversidad de los FcR, la mayoría de los cuales son miembros de la superfamilia de inmunoglobulinas (véase figura 12–4), ahora se aprecia
plenamente. Se diferencian en 1) la(s) clase(s) de anticuerpos a los que se enlazan, 2) las células que los expresan (p. ej., macrófagos, granulocitos,
células NK, células B) y, 3) las respuestas que activan. Juntas, estas propiedades definen distintas funciones efectoras que las clases de anticuerpos
pueden inducir a través de su enlace a los receptores Fc (véase cuadro 12–2).
Resulta interesante que algunos FcR no estimulan respuestas efectoras, sino que inhiben la actividad celular. De hecho, una célula puede expresar
niveles variables tanto de activación como de inhibición de los FcR. La respuesta de la célula está determinada por el equilibrio entre las señales
positivas y negativas que recibe, cuando los complejos de antígenos de anticuerpos se enlazan a estos dos tipos de receptores. Discutiremos estos
eventos con más detalle aquí en esta sección, donde se describe la función de las clases individuales de los FcR.
Señalización FcR
Un solo anticuerpo no activará un receptor Fc; en cambio, los múltiples FcR deben estar reticulados u oligomerizados mediante el enlace a los
múltiples anticuerpos que cubren un solo patógeno. Esta reticulación da como resultado la generación de una señal positiva o negativa, que mejora o
suprime la función efectora de esa célula.
Que el acoplamiento de un FcR genere señales positivas o negativas depende de si el FcR se asocia con un motivo de activación tirosina
inmunorreceptor (ITAM), o un motivo de inhibición tirosina inmunorreceptor (ITIM), respectivamente (véase figura 12–4). Aunque algunos FcR
activadores incluyen su propio diseño ITAM en su región citoplásmica, muchos no lo hacen, y en cambio se asocian en la membrana con una cadena
gamma (γ) común, que proporciona los servicios de un ITAM al complejo receptor estimulador.
La secuencia de aminoácidos ITAM es un motivo de activación común que se encuentra en muchas proteínas de señalización en el sistema
inmunológico. Recuerde del capítulo 3 que los diseños ITAM se encuentran en los dominios citoplásmicos de las moléculas asociadas con los
receptores de células T (TCR, T-cell receptors) y los receptores de células B (BCR, B-cell receptors): el complejo CD3 y los heterodímeros Igα e Igβ,
respectivamente. También son característicos de los receptores de células NK. Los ITAM actúan como sustratos para las tirosina cinasas, que son
reclutadas después del acople del receptor. Las vías de señalización iniciadas por los ITAM FcR son similares a las iniciadas por los BCR y TCR, incluida
la activación de quinasas adicionales que fosforilan los intermediarios de señalización corriente abajo, conduciendo a la generación de segundos
mensajeros potentes como el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) y el ion calcio (Ca2+). Estos y otros eventos dan como resultado la activación de la
célula que expresa el FcR.
Aunque las vías generales de señalización son similares, las consecuencias precisas de la señalización de FcR difieren según el tipo de receptor que se
activa, las versiones de las enzimas de señalización que están presentes corriente abajo, y los genes que son accesibles en el tipo de célula específica
que se estimula. Por ejemplo, si la célula es un macrófago, las vías de señalización estimulan y aumentan su capacidad fagocítica, y pueden inducir la
expresión y secreción de citocinas (p. ej., las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1 e IL-6). Los granulocitos, al igual que los eosinófilos, los mastocitos y
los basófilos, son inducidos a desgranularse, liberando mediadores potentes con una variedad de efectos que incluyen respuestas alérgicas, como se
reclutadas después del acople del receptor. Las vías de señalización iniciadas por los ITAM FcR son similares a las iniciadas por los BCR y TCR, incluida
la activación de quinasas adicionales que fosforilan los intermediarios de señalización corriente abajo, conduciendo a la generación de segundos
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mensajeros potentes como el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol) y el ion calcio (Ca2+). Estos y otros eventos dan como resultado la activación de la
célula que expresa el FcR.
Aunque las vías generales de señalización son similares, las consecuencias precisas de la señalización de FcR difieren según el tipo de receptor que se
activa, las versiones de las enzimas de señalización que están presentes corriente abajo, y los genes que son accesibles en el tipo de célula específica
que se estimula. Por ejemplo, si la célula es un macrófago, las vías de señalización estimulan y aumentan su capacidad fagocítica, y pueden inducir la
expresión y secreción de citocinas (p. ej., las citocinas inflamatorias TNF-α, IL-1 e IL-6). Los granulocitos, al igual que los eosinófilos, los mastocitos y
los basófilos, son inducidos a desgranularse, liberando mediadores potentes con una variedad de efectos que incluyen respuestas alérgicas, como se
verá en el capítulo 15. El enlace de los receptores NK Fcγ a los anticuerpos IgG que poseen antígenos celulares reconocidos induce la liberación de
mediadores que a su vez inducen la apoptosis de la célula blanco (ADCC).
En lugar de un ITAM, se encuentra un ITIM en las regiones intracelulares de FcγRIIB, el principal receptor inhibitorio de la familia FcR. Como se
recordará del capítulo 11, los ITIM también se encuentran en la molécula transmembrana de las células B CD22, que desempeñan un papel en el cierre
de la señalización BCR, una vez que se han generado suficientes células B y se ha eliminado el patógeno. Los motivos ITIM no se asocian con quinasas,
sino con fosfatasas, como la fosfatasa de inositol que contiene SH2 (SHIP, SH2-containing inositol phosphatase) las que ayudan a ensamblar
complejos que inhiben las cascadas de señalización, en parte mediante la desfosforilación de lo que fue fosforilado por las señales de activación.
Pero, ¿cuál es el papel de un FcR inhibitorio? Resulta que son importantes para ajustar el umbral de activación de una célula. El FcγRIIB, el principal FcR
inhibitorio, se une a varias subclases diferentes IgG, y se expresa en muchos tipos de células, incluidas las células B. Cuando se une a los complejos
anticuerpo-antígeno, el FcγRIIB envía señales negativas a través del BCR que inhiben la activación adicional de las células B, alertando a las células B de
que hay suficientes anticuerpos presentes y no hay necesidad de más producción de anticuerpos. El FcγRIIB también es expresado por células
dendríticas; el enlace a antígenos recubiertos con IgG inhibe la activación y maduración de una célula dendrítica. Esto parece evitar que las células
dendríticas se activen “espontáneamente” por niveles bajos de complejos antígeno-anticuerpo, que siempre pueden estar circulando en el suero. Por
tanto, para activarse una célula dendrítica necesitará recibir señales de otros receptores (p. ej., receptores tipo Toll [TLR, Toll-like receptors] y otros
receptores de reconocimiento de patrones [PRR, pattern recognition receptors]), que son lo suficientemente fuertes para superar las señales
inhibitorias, una forma inteligente de determinar qué tan auténtica puede ser una infección. La evidencia experimental apoya esta perspectiva. Las
células dendríticas en ratones deficientes en FcγRIIB activan las respuestas de las células T a umbrales inferiores de antígeno. Los ratones deficientes
en FcγRIIB también desarrollan autoinmunidad, lo que sugiere que las señales negativas desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la
Es interesante que las células puedan coexpresar los FcR inhibitorios y los activadores, y ajustar su respuesta, de acuerdo con su integración de
señales positivas y negativas. Cuál FcR expresa por una célula a veces depende de las señales que recibe la célula durante una respuesta inmune. Por
ejemplo, el factor de crecimiento transformante (TGF, transforming growth factor)-β y la IL-4 regulan el aumento de la expresión de los FcR
inhibitorios, mientras que las citocinas inflamatorias (TNF e interferón [IFN, interferon]-γ) regulan el aumento de la expresión de algunos FcR
activadores.
F cγR
Los FcγR son el grupo más diverso de FcR y son mediadores importantes de las funciones de los anticuerpos en el cuerpo. Expresados por una amplia
gama de células, se enlazan a los anticuerpos de la clase IgG, a menudo a varias subclases de IgG diferentes. La mayoría son receptores activadores y
pueden inducir fagocitosis si se expresan en monocitos, macrófagos y células dendríticas. La fagocitosis de los complejos antígeno-anticuerpo IgG
puede conducir a la degradación del antígeno y a la presentación de péptidos derivados de antígenos sobre las proteínas MHC clase II (véase capítulo
7). En los granulocitos los FcγR también pueden inducir la desgranulación y la liberación de mediadores. Los FcγR de células NK pueden reconocer
anticuerpos unidos a antígenos celulares y activar el ADCC.
Las cuatro familias de FcγR (FcγRI [CD64], FcγRII [CD32], FcγRIII [CD16] y FcγRIV) se conservan en todos los mamíferos. Tres de estas, FcγRI, FcγRIII y
FcγRIV, son de receptores activadores, y varían en sus afinidades de unión y expresión celular. Los FcγRI se unen a los anticuerpos con alta afinidad, y
prefieren unirse a las IgG2a en ratones, y a las IgG1 e IgG3 en humanos. Los FcγRIII se unen con menor afinidad a varios isotipos de IgG. La mayoría de
las células inmunes, excepto las células T maduras, expresan ambos receptores. Las células NK expresan sólo los FcγRIII.
El FcγRIV fue descubierto recientemente. Los investigadores que desean estudiar el papel de los FcγR en las respuestas inmunes desarrollaron ratones
en los que los dos FcγR principales (FcγRI y FcγRIII) estaban ausentes. Se quedaron perplejos cuando los anticuerpos IgG aún exhibían funciones
efectoras, pero reconocieron que esto probablemente significaba que los ratones expresaban otros FcγR aún no identificados. De hecho, encontraron
una nueva proteína, la FcγRIV, expresada exclusivamente en células inmunes innatas (incluidos los monocitos, macrófagos y neutrófilos), que unían
anticuerpos IgG con alta afinidad. Este receptor también muestra una preferencia de isotipo, uniendo mejor las IgG2a e IgG2b murinas. Su equivalente
humano puede ser el FcγRIIIA, aunque los datos recientes sugieren que también se une a la IgE de ratón, y se parece funcionalmente a uno de los FcεR
humanos (FcεRI).
Mientras que el FcγRIIA es un receptor activador, como se mencionó anteriormente, el FcγRIIB (CD32) es el principal inhibitorio FcγR, y se expresa en
El FcγRIV fue descubierto recientemente. Los investigadores que desean estudiar el papel de los FcγR en las respuestas inmunes desarrollaron ratones
en los que los dos FcγR principales (FcγRI y FcγRIII) estaban ausentes. Se quedaron perplejos cuando los anticuerpos IgG aún exhibían funciones
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efectoras, pero reconocieron que esto probablemente significaba que los ratones expresaban otros FcγR aún no identificados. De hecho, encontraron
una nueva proteína, la FcγRIV, expresada exclusivamente en células inmunes innatas (incluidos los monocitos, macrófagos y neutrófilos), que unían
anticuerpos IgG con alta afinidad. Este receptor también muestra una preferencia de isotipo, uniendo mejor las IgG2a e IgG2b murinas. Su equivalente
humano puede ser el FcγRIIIA, aunque los datos recientes sugieren que también se une a la IgE de ratón, y se parece funcionalmente a uno de los FcεR
humanos (FcεRI).
Mientras que el FcγRIIA es un receptor activador, como se mencionó anteriormente, el FcγRIIB (CD32) es el principal inhibitorio FcγR, y se expresa en
todas las células inmunitarias excepto en las células T y NK maduras. Cuando los complejos anticuerpo-antígeno se enlazan, genera señales
inhibitorias que aumentan el umbral de activación de una célula, lo que ayuda a evitar que las células B, las células dendríticas y los macrófagos
respondan en exceso. En su ausencia los ratones son más susceptibles a la producción de autoanticuerpos, y pueden desarrollar una enfermedad
similar al lupus.
F cεR
Se reconocen dos tipos de FcεR: el FcεRI de alta afinidad, similar en estructura a la mayoría de los FcR activadores y que se expresa por mastocitos,
eosinófilos y basófilos, y el FcεRII de baja afinidad (CD23), que es un miembro de la familia de las lectinas de tipo C, no de la superfamilia de
inmunoglobulinas. Esta forma de baja afinidad es expresada por las células B y los eosinófilos, y su función aún está bajo investigación (véase capítulo
15). El FcεRI de alta afinidad se une a los anticuerpos IgE de la circulación, y después que los anticuerpos se enlazan y se ligan cruzados por un
antígeno —a menudo parásitos o alergenos— se desencadena la desgranulación. Los mediadores liberados pueden matar parásitos, pero también
pueden iniciar síntomas que reconocemos como respuestas alérgicas, que se analizarán en detalle en el capítulo 15.
F cαR
El receptor Fcα (CD89) se expresa en células mieloides, incluidos los monocitos, macrófagos, granulocitos y células dendríticas. Al igual que muchos
FcR activadores, cuando se encuentra en un enlace cruzado con complejos inmunes que contienen IgA, el FcαR contribuye a la destrucción del
patógeno al desencadenar la fagocitosis, el ADCC y la activación de las células, lo que resulta en la desgranulación y la liberación de citocinas y
mediadores inflamatorios, y en la generación de radicales libres de superóxido que ayudan a matar los patógenos internalizados. Resulta interesante
que la IgA monomérica, presente en el suero, transmita una señal inhibitoria a través del FcαR, que amortigua el exceso de respuestas inflamatorias
inducidas por los complejos inmunes, resultantes del enlace cruzado FcR.
F cμR y Fcα/μR
Los FcμR y Fcα/μR se han descrito recientemente. El FcμR se expresa por las células B, T y NK, donde regula la activación celular. Otro FcR que se une a
IgM es el Fcα/μR, que se une a la IgM con alta afinidad y a la IgA con afinidad intermedia. Se expresa en las células B, macrófagos y células dendríticas
foliculares; el enlace a antígenos recubiertos con anticuerpos IgM induce la fagocitosis.
PolyIgR
El receptor inmunoglobulina polimérico (poliIgR) es expresado por las células epiteliales, y tiene una función única. Como se discutió previamente,
inicia la transcitosis (endocitosis y transporte) de las IgA e IgM a través de la capa epitelial, desde la sangre y el tejido subyacente hasta el lumen (el
interior de los conductos o vías de paso) de los tejidos glandulares y de la mucosa (véase figura 12–5e). Estos incluyen los tractos gastrointestinales
(GI, gastrointestinal), respiratorio y reproductivo, y las glándulas salivales, lacrimales y mamarias. La IgA es la clase principal de anticuerpos
transportados a las secreciones de estos tejidos, ofreciendo protección en estos lugares clave conectados a las aberturas del cuerpo.
FcRn
Aunque el receptor Fc neonatal (FcRn) se puede considerar otro FcγR, es único en estructura y función. Relacionado en su estructura con las
proteínas MHC clase I, también se asocia con la β2-microglobulina. Expresado en la superficie de muchos tipos de células diferentes, incluidas las
células endoteliales epiteliales y vasculares, se une no sólo a la IgG, sino también a la albúmina, lo que inhibe la degradación de ambas moléculas, y
por tanto contribuye de manera importante a la larga vida media —hasta varias semanas— de algunas subclases IgG (véase cuadro 12–1). Las células
endoteliales vasculares pueden absorber proteínas de manera no específica por pinocitosis. En circunstancias normales, estas proteínas se
degradarían en lisosomas ácidos. Sin embargo, las células endoteliales también expresan FcRn, que se enlazan fuertemente a los anticuerpos y la
albúmina en el entorno ácido de los lisosomas. Ellos ordenan estas importantes proteínas en vesículas que se transportan al torrente sanguíneo,
donde el pH más alto de la sangre permite su liberación. Por tanto, un papel importante del FcRn en animales adultos puede ser el de mantener los
niveles de IgG y albúmina circulantes.
El FcRn también desempeña funciones importantes en la protección de fetos humanos y recién nacidos contra infecciones. Se expresa en la placenta y
puede transportar los anticuerpos IgG de la circulación materna a la del feto, lo que le proporciona una dosis de los anticuerpos que la madre haya
células endoteliales epiteliales y vasculares, se une no sólo a la IgG, sino también a la albúmina, lo que inhibe la degradación de ambas moléculas, y
por tanto contribuye de manera importante a la larga vida media —hasta varias semanas— de algunas subclases IgGUniversidad del Valle de Mexico
(véase cuadro 12–1). Las células
endoteliales vasculares pueden absorber proteínas de manera no específica por pinocitosis. En circunstancias normales, estas proteínas se
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degradarían en lisosomas ácidos. Sin embargo, las células endoteliales también expresan FcRn, que se enlazan fuertemente a los anticuerpos y la
albúmina en el entorno ácido de los lisosomas. Ellos ordenan estas importantes proteínas en vesículas que se transportan al torrente sanguíneo,
donde el pH más alto de la sangre permite su liberación. Por tanto, un papel importante del FcRn en animales adultos puede ser el de mantener los
niveles de IgG y albúmina circulantes.
El FcRn también desempeña funciones importantes en la protección de fetos humanos y recién nacidos contra infecciones. Se expresa en la placenta y
puede transportar los anticuerpos IgG de la circulación materna a la del feto, lo que le proporciona una dosis de los anticuerpos que la madre haya
estado produciendo contra los patógenos en su entorno. Dado que las vidas medias de IgG pueden durar hasta 3 semanas, estos anticuerpos
adquiridos neonatalmente pueden proteger al recién nacido mientras se establece su sistema inmunológico (véase figura 12–5c). El FcRn también es
responsable de transportar los anticuerpos IgG ingeridos de la leche materna a través de las células epiteliales del intestino de un bebé al torrente
sanguíneo, en la dirección opuesta de los anticuerpos transportados por el poliIgR. A pesar de que sus niveles de expresión disminuyen después de
destetar a un animal, el FcRn aún desempeña un papel importante en el manejo de las infecciones intestinales, y puede transportar complejos de
anticuerpos y patógenos desde el lumen intestinal al tejido inmune de la mucosa, donde el antígeno puede procesarse y presentarse a las células T. El
FcRn también puede aumentar el papel del poliIgR (que transporta IgA a las secreciones de órganos), y puede llevar anticuerpos IgG a algunas
secreciones, incluidas la leche y las secreciones gastrointestinales, respiratorias y vaginales. Cuando se expresa en fagocitos, también puede
desempeñar un papel más convencional: estimular la internalización y la destrucción de patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores Fc, que se enlazan a clases o subclases de inmunoglobulinas específicas, son responsables de muchas de las funciones
efectoras de los anticuerpos. Estos incluyen la fagocitosis de complejos antígeno-anticuerpo por macrófagos, la transcitosis de anticuerpos a
través de capas de células epiteliales, la lisis de células infectadas unidas a anticuerpos por células NK (ADCC), la protección de los anticuerpos
del suero contra la degradación, la inducción de la desgranulación (liberación de mediadores a partir de granulocitos), y la regulación de las
actividades de las células inmunes innatas.
Los FcR se expresan por muchos tipos de células corporales, y generan señales cuando se enlazan a complejos antígeno-anticuerpo. Las
señales generadas por el FcR pueden activar o inhibir la actividad celular. Si un FcR está activando, o inhibiendo, depende de si incluye o se
asocia con un motivo de proteína ITAM (activación) o uno ITIM (inhibición).
Las funciones efectoras de protección varían entre las clases de anticuerpos
Ahora que tenemos una comprensión de los mecanismos y protagonistas moleculares implicados en la inmunidad humoral, podemos comenzar a
conceptualizar las funciones efectoras anticuerpos en el contexto de una respuesta inmunitaria. Tras la infección las células B encuentran un
patógeno en los órganos linfoides secundarios. Las células B se activan mediante el enlace al antígeno y señales adicionales, como las de las células T
auxiliares (o el patógeno mismo, si contiene antígeno T independiente), y se diferencian en células plasmáticas productoras de anticuerpos. Las
células plasmáticas tardías de las respuestas primarias, y aquellas en las respuestas secundarias obtenidas de las células de memoria, pueden haber
sufrido una mutación somática y un cambio de clase de cadena pesada en el centro germinal (como se explica en el capítulo 11). Las clases de
anticuerpos producidas por las células plasmáticas dependen no sólo del momento de la respuesta —temprana (por lo general IgM) versus tardía
(otras clases, después del cambio de clase)— sino también de la naturaleza del patógeno, que afecta a las citocinas TH que influyen en el cambio de
clase a diferentes cadenas pesadas. Una sola infección puede inducir la producción de anticuerpos con la misma especificidad, pero múltiples clases
diferentes de cadena pesada.
Todas las clases de anticuerpos pueden neutralizar patógenos y algunas, en particular las de anticuerpos poliméricos IgA e IgM, aglutinan patógenos,
mejorando su depuración. Los anticuerpos IgM, producidos temprano en la respuesta, pueden iniciar la cascada del complemento, lisando el
patógeno directamente. Los anticuerpos IgG, producidos más tarde en la respuesta, pueden no sólo activar el complemento y opsonizar patógenos,
sino que también ingresan a los tejidos para interactuar con las células inmunes innatas que expresan el FcR (p. ej., neutrófilos), lo que aumenta su
actividad inflamatoria e induce la liberación de mediadores de granulocitos. Mientras que los patógenos extracelulares sesgan el cambio de clase de
cadena pesada a subclases IgG, que pueden fijar el complemento y opsonizar el patógeno, los patógenos intracelulares sesgan el cambio hacia
anticuerpos que pueden activar células citotóxicas, incluidas las células NK, que liberan su contenido de sus gránulos para matar una célula infectada
(ADCC). Al unirse a receptores específicos que median la transcitosis de anticuerpos en las capas de los tejidos, la IgA y la IgM (a través del polIgR) y la
IgG (a través del FcRn), pueden brindar protección en las secreciones de los tejidos glandulares y de la mucosa, expuestos a las infecciones a través de
las aberturas del cuerpo. Los anticuerpos IgE e IgD promueven la desgranulación de mastocitos y basófilos, liberando mediadores que protegen
ciertos patógenos.
Los anticuerpos tienen muchos usos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades
actividad inflamatoria e induce la liberación de mediadores de granulocitos. Mientras que los patógenos extracelulares sesgan el cambio de clase de
cadena pesada a subclases IgG, que pueden fijar el complemento y opsonizar el patógeno, los patógenos intracelulares sesgan el cambio hacia
anticuerpos que pueden activar células citotóxicas, incluidas las células NK, que liberan su contenido de sus gránulos para matar una célula infectada
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(ADCC). Al unirse a receptores específicos que median la transcitosis de anticuerpos en las capas de los tejidos, la IgA y la IgM (a través del polIgR) y la
IgG (a través del FcRn), pueden brindar protección en las secreciones de los tejidos glandulares y de la mucosa, expuestos a las infecciones a través de
las aberturas del cuerpo. Los anticuerpos IgE e IgD promueven la desgranulación de mastocitos y basófilos, liberando mediadores que protegen
ciertos patógenos.
Los anticuerpos tienen muchos usos terapéuticos en el tratamiento de enfermedades
Cuando el método para generar anticuerpos monoclonales de ratón fue desarrollado por Köhler y Milstein en 1975, los inmunólogos reconocieron
rápidamente su valor como reactivos altamente específicos, con especificidades deseadas que podrían producirse en grandes cantidades a partir de
líneas celulares de hibridomas de células B inmortales (véase capítulo 20). Los médicos pronto reconocieron el potencial de los anticuerpos
monoclonales como modalidades de tratamiento. El primero en ser aprobado para uso clínico, un anticuerpo monoclonal anti-CD3 que agota las
células T (muromonab-CD3, comercializado como Ortoclone OKT3), estuvo disponible en 1986 para inhibir el rechazo del trasplante renal.
Sin embargo, los anticuerpos monoclonales de ratón producidos por el enfoque de Köhler y Milstein tenían muchas desventajas como agentes
terapéuticos, sobre todo porque son inmunogénicos en los seres humanos. Por tanto, a lo largo de los años posteriores la industria biofarmacéutica
ha desarrollado una serie de enfoques sofisticados para generar anticuerpos monoclonales, en parte o totalmente humanos. Se pueden usar técnicas
de ADN recombinante para generar anticuerpos quiméricos, con las regiones variables del anticuerpo monoclonal de ratón unidas a regiones
constantes humanas. Incluso las técnicas más sofisticadas pueden reemplazar las regiones estructurales de la región variable del ratón con el
humano, dejando sólo las regiones hipervariables (o determinantes de la complementariedad) que determinan la especificidad del anticuerpo desde
los anticuerpos monoclonales originales de ratón; estos se llaman anticuerpos humanizados. Hoy día los anticuerpos terapéuticos totalmente
humanos se pueden hacer mediante varios enfoques. Uno utiliza dos cepas de ratón muy especiales, la XenoMouse (de Abgenix/Amgen) y HuMAb-
Mouse (de Medarex/Bristol-Myers Squibb), donde las familias de genes de cadenas pesadas y ligeras de ratones han sido reemplazadas por los genes
humanos. Las células B del ratón en estas cepas generan anticuerpos humanos intactos que pueden sufrir hipermutación somática y maduración de
afinidad. Un conjunto de enfoques muy diferente, y totalmente in vitro, utiliza el pesquisaje de bacteriófagos, o muestras de levadura de bibliotecas de
secuencias de anticuerpos humanos para reconocer el antígeno deseado. Ambos enfoques han producido anticuerpos totalmente humanos
aprobados para uso clínico.
Con la capacidad de generar grandes cantidades de anticuerpos monoclonales, que se dirigen específicamente a proteínas particulares y no son
reconocidos como extraños, el uso de anticuerpos para tratar una variedad de afecciones ha aumentado espectacularmente en los últimos años. Los
investigadores están haciendo un excelente uso de nuestro creciente conocimiento de las funciones de los efectores de IgG, y están adaptando las
subclases de anticuerpos monoclonales usados en las terapias para mejorar sus efectos. Reflejando las largas vidas y las diversas funciones efectoras
de los anticuerpos IgG, algunos mediados por FcγR, todos los anticuerpos terapéuticos aprobados para uso humano hasta ahora han sido IgG. Por
ejemplo, los anticuerpos IgG1 se usan más comúnmente en la terapia de tumores porque pueden activar el complemento y mediar la ADCC por parte
de las células NK. Los datos recientes sugieren que la IgG2 es un potente mediador de ADCC por células mieloides (incluidos los neutrófilos) y puede
ofrecer algunas ventajas terapéuticas. Las diversas aplicaciones clínicas de los anticuerpos terapéuticos, y cómo se están optimizando para lograr la
mayor eficacia, se describen en el recuadro de Enfoque clínico 12–1.
RECUADRO 12–1
ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades
Los anticuerpos terapéuticos se utilizan para tratar un conjunto creciente de afecciones, revolucionando en algunos casos el tratamiento de
enfermedades graves. El cuadro 1 muestra ejemplos de anticuerpos terapéuticos en uso en tres contextos clínicos: cáncer, afecciones
autoinmunes e inflamatorias, y enfermedades infecciosas. Los primeros cinco anticuerpos terapéuticos que se usan en el tratamiento del cáncer se
dirigen a moléculas específicas expresadas por células tumorales. Por ejemplo, el rituximab (Rituxan) se dirige a la CD20, una proteína de células B
expresada en los linfomas B. Una investigación considerable ha demostrado que los anticuerpos matan a las células tumorales mediante dos
mecanismos cuando se enlazan a las células tumorales, estos anticuerpos IgG1 son reconocidos por los receptores Fcγ sobre los macrófagos, que
activan la fagocitosis [en la literatura sobre el cáncer, esto se llama fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP)]. Además, el FcγRIII en las
células NK se enlaza a los anticuerpos unidos a las células tumorales, lo que desencadena la apoptosis de la célula tumoral por citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Otro anticuerpo terapéutico con un objetivo específico, el trastuzumab (Herceptin),
reacciona con el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR (epidermal growth factor receptor) también conocido como HER-2] que se
encuentra en algunos cánceres de mama avanzados. Se requiere EGF para el crecimiento del tumor, y el bloqueo del receptor priva a las células de
este activador esencial. También se ha demostrado que el Herceptin proporciona protección al inducir tanto ADCP como ADCC.
Otros anticuerpos terapéuticos contra el cáncer funcionan a través de mecanismos muy diferentes. Por ejemplo, el bevacizumab (Avastin),
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Pageque
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beneficioso en el cáncer colorrectal, neutraliza el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), un factor de
crecimiento requerido en la vascularización de tumores sólidos. Desarrollados más recientemente, los tres últimos anticuerpos terapéuticos contra
el cáncer en el cuadro 1 trabajan con el sistema inmunitario de los pacientes para eliminar los tumores. Reaccionan con dos receptores
activan la fagocitosis [en la literatura sobre el cáncer, esto se llama fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP)]. Además, el FcγRIII en las
células NK se enlaza a los anticuerpos unidos a las células tumorales, lo que desencadena la apoptosis de la célula Universidad del Valle de Mexico
tumoral por citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC). Otro anticuerpo terapéutico con un objetivo específico,Access Provided by:
el trastuzumab (Herceptin),
reacciona con el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR (epidermal growth factor receptor) también conocido como HER-2] que se
encuentra en algunos cánceres de mama avanzados. Se requiere EGF para el crecimiento del tumor, y el bloqueo del receptor priva a las células de
este activador esencial. También se ha demostrado que el Herceptin proporciona protección al inducir tanto ADCP como ADCC.
Otros anticuerpos terapéuticos contra el cáncer funcionan a través de mecanismos muy diferentes. Por ejemplo, el bevacizumab (Avastin), que es
beneficioso en el cáncer colorrectal, neutraliza el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor), un factor de
crecimiento requerido en la vascularización de tumores sólidos. Desarrollados más recientemente, los tres últimos anticuerpos terapéuticos contra
el cáncer en el cuadro 1 trabajan con el sistema inmunitario de los pacientes para eliminar los tumores. Reaccionan con dos receptores
coinhibitorios (CTLA-4 y PD-1) o el ligando coinhibitorio PD-L1 sobre las células tumorales. El bloqueo por anticuerpos de estas proteínas
inhibitorias permite que cualquier célula T específica de un tumor existente destruya lo que de otra manera pudieran ser cánceres muy difíciles de
tratar (véase capítulo 19).
Un segundo uso general de los anticuerpos terapéuticos es bloquear las citocinas que causan afecciones inflamatorias dañinas, al neutralizar las
citocinas, o al bloquear sus receptores. Un buen ejemplo es el adalimumab (Humira), anticuerpo antirreceptor TNF-α completamente humano, que
se aisló mediante un enfoque de biblioteca de presentación de bacteriófagos. Inicialmente aprobado en 2002 para reducir el daño inflamatorio
articular de la artritis reumatoide, en los años siguientes se aprobó para una lista creciente de enfermedades autoinmunes. Desde 2012 hasta 2016
fue el producto farmacéutico más vendido, con ventas globales de 16 mil millones de dólares sólo en 2016. Un segundo anticuerpo anticitocina, el
secuquinumab (Cosentyx), neutraliza la IL-17, una citocina que contribuye a la inflamación de la piel en la condición inflamatoria autoinmune de la
psoriasis. El mepolizumab (Nucala) neutraliza la IL-5, una citocina que contribuye al reclutamiento y activación de los eosinófilos, cuyos mediadores
contribuyen al asma. El último ejemplo en este grupo es el daclizumab (Zinbryta, Zenapax), que reconoce la cadena IL-2Rα (CD25). Este anticuerpo
terapéutico es muy interesante, ya que se derivó del anticuerpo monoclonal original de ratón anti IL-2R generado en 1981. Fue humanizado en
1991, y aprobado algunos años más tarde para su uso en la prevención del rechazo de trasplante de órganos mediado por células T. Al no encontrar
mucha demanda para ese uso, más tarde se demostró que era un tratamiento beneficioso para la recaída de la esclerosis múltiple.
El tercer grupo de anticuerpos terapéuticos en el cuadro 1 consiste en anticuerpos aprobados recientemente que protegen contra las toxinas
bacterianas, y deberían reducir los efectos adversos de la infección. El obiltoxaximab (Antim) neutraliza la toxina de Bacillus anthracis y está
indicado en pacientes adultos y pediátricos para el tratamiento del ántrax por inhalación. El bezlotoxumab (Zinplava) neutraliza la toxina B del
Clostridium difficile, que causa infecciones intestinales graves recurrentes en algunos individuos.
Estos son sólo un subconjunto de las varias docenas de anticuerpos terapéuticos que han sido aprobados para su uso en pacientes hasta el
momento. Varios cientos más están en diversas etapas de desarrollo clínico. La industria farmacéutica biológica también está trabajando para
mejorar la eficacia de los anticuerpos terapéuticos. Estos anticuerpos de próxima generación o “biomejores” mejorarán en su administración
(preferiblemente permitiendo la inyección subcutánea en lugar de la intravenosa; téngase en cuenta que la administración oral no es posible, ya
que las proteínas anticuerpos se degradarían en el sistema digestivo). También se buscan mejoras en los tiempos de vida de los anticuerpos tras la
inyección y en su eficacia. Los anticuerpos destinados a inhibir o destruir las células se están acoplando a fármacos inhibitorios o tóxicos, que luego
serían administrados a las células blanco por los anticuerpos; sin embargo, asegurarse de que el medicamento llegue sólo a las células deseadas es
un continuo desafío.
Un enfoque más seguro para mejorar los anticuerpos terapéuticos aprovecha las diferencias funcionales entre las distintas subclases de IgG,
resultado de las variaciones en las secuencias de la región constante de la cadena γ (véase cuadro 12–1). Se han identificado los aminoácidos en las
distintas regiones de uniones móviles (bisagras) y Fc responsables de las diferencias en 1) flexibilidad de la bisagra, 2) escisión proteolítica de la
región de bisagra, 3) activación del complemento, 4) unión a receptores Fc que activan la fagocitosis y ADCC, 5) unión al FcγRIIB, que inhibe la
activación de las células B (potencialmente útil para inhibir la producción de autoanticuerpos); y 6) el enlace al FcRn, que controla la vida útil de IgG
en la circulación. Como se ve en el cuadro 1, la IgG1 es la subclase más común utilizada en los anticuerpos terapéuticos; se une a la mayoría de los
receptores Fcγ, provoca ADCC y ADCP y activa el complemento (aunque menos que la IgG3). La IgG4 no destruye las células a través de ADCC o el
complemento, pero activa la fagocitosis.
La alteración de las secuencias de bisagra y Fc por mutación se está llevando a cabo para mejorar las propiedades funcionales deseadas de estos
anticuerpos. Por ejemplo, a las regiones Fc se les ha aplicado ingeniería para producir anticuerpos con una afinidad enlazante 50 veces mayor para
el componente del complemento C1q, lo que permite que un solo anticuerpo de IgG active la destrucción de células tumorales mediada por el
complemento. Otras sustituciones de aminoácidos en la región Fc, reconocidas por el FcRn en células endoteliales vasculares, pueden aumentar la
vida media de la IgG en la circulación. Para muchos anticuerpos terapéuticos, prolongar sus vidas en el cuerpo beneficiará enormemente a los
pacientes en términos de efectividad del anticuerpo, inyecciones menos frecuentes y menores costos del tratamiento.
Este Enfoque clínico apenas ha tocado los nuevos y emocionantes enfoques que se están llevando a cabo en este campo. Las asociaciones entre
inmunólogos, bioquímicos, médicos y la industria biofarmacéutica que han conducido a esta explosión de anticuerpos terapéuticos de Page
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, seguro18 / 54
continuarán, produciendo un creciente arsenal de nuevos enfoques de tratamiento para una gama creciente de patologías.
REFERENCIAS
anticuerpos. Por ejemplo, a las regiones Fc se les ha aplicado ingeniería para producir anticuerpos con una afinidad enlazante 50 veces mayor para
el componente del complemento C1q, lo que permite que un solo anticuerpo de IgG active la destrucción de célulasUniversidad del Valle de Mexico
tumorales mediada por el
complemento. Otras sustituciones de aminoácidos en la región Fc, reconocidas por el FcRn en células endotelialesAccess Provided by:
vasculares, pueden aumentar la
vida media de la IgG en la circulación. Para muchos anticuerpos terapéuticos, prolongar sus vidas en el cuerpo beneficiará enormemente a los
pacientes en términos de efectividad del anticuerpo, inyecciones menos frecuentes y menores costos del tratamiento.
Este Enfoque clínico apenas ha tocado los nuevos y emocionantes enfoques que se están llevando a cabo en este campo. Las asociaciones entre
inmunólogos, bioquímicos, médicos y la industria biofarmacéutica que han conducido a esta explosión de anticuerpos terapéuticos de seguro
continuarán, produciendo un creciente arsenal de nuevos enfoques de tratamiento para una gama creciente de patologías.
REFERENCIAS
Brezski RJ, Georgiou G. Immunoglobulin isotype knowledge and application to Fc engineering. Current Topics in Immunology. 2016;40:62.
Elgundi Z, Reslan M, Cruz E, Sifniotis V, Kayser V. The state-of-play and future of antibody therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews. 2016
(DOI:10.1016/j.addr.2016.11.004).
Sondermann P, Szymkowski DE. Harnessing Fc receptor biology in the design of therapeutic antibodies. Current Topics in Immunology. 2016;40:78.
CUADRO 1
Ejemplos de anticuerpos terapéuticos en uso clínico*
Anticuerpo terapéutico: Naturaleza Objetivo

nombre genérico (nombre del (especificidad de Patología(s) en que se utiliza
comercial) anticuerpo anticuerpos)
Terapias contra el cáncer
Rituximab (Rituxan) IgG1 quimérico CD20 (antígeno de Linfoma no Hodgkin recidivante o refractario
células B de ratón)
Trastuzumab (Herceptin) IgG1 EGFR2 humano Cáncer de mama avanzado HER-2 receptor-positivo
humanizado (HER-2)
Alemtuzumab (Campath) IgG1 CD52 Leucemia linfocítica crónica, linfoma cutáneo de células T
humanizado
Dinutuximab (Unituxin) IgG1 quimérico CD2 Neuroblastoma (pediátrico)
Daratumumab (Darzalex) IgG1 CD38 Mieloma múltiple

totalmente
humano
Bevacizumab (Avastin) IgG1 Factor de Cáncer colorrectal

humanizado crecimiento
endotelial vascular
(VEGF)
Ipilimumab (Yervoy) IgG1 CTLA-4 Melanoma

humanizado
Pembrolizumab (Keytruda) IgG4 PD-1 Melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma
humanizado de células escamosas de cabeza y cuello
Atezolizumab (Tecentriq) IgG1 PD-L1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga
humanizado
Moduladores de citocinas
Adalimumab (Humira) IgG1 Receptor de TNF-α Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante,
completamente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis crónica, hidradenitis
humano supurativa y artritis idiopática juvenil
Pembrolizumab (Keytruda) IgG4 PD-1 Melanoma avanzado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma
humanizado de células escamosas de cabeza y cuello
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Atezolizumab (Tecentriq) IgG1 PD-L1 Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga
humanizado
Moduladores de citocinas
Adalimumab (Humira) IgG1 Receptor de TNF-α Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante,
completamente enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, psoriasis crónica, hidradenitis
humano supurativa y artritis idiopática juvenil
Daclizumab (Zinbryta, Zenapax) IgG1 IL-2Rα (CD25) Esclerosis múltiple recurrente

humanizado
Secukinumab (Cosentyx) IgG1 IL-17 Psoriasis

completamente
humano
Mepolizumab (Nucala) IgG1 IL-5 Asma

humanizado
Enfermedades infecciosas
Obiltoxaximab (Anthim) IgG3 Bacilo antracis Ántrax

humanizado exotoxina
Bezlotoxumab (Zinplava) IgG1 Clostridium difficile Infección de C. difficile

completamente toxina B
humano
* En algunos casos se han desarrollado otros anticuerpos que son específicos para el mismo antígeno blanco; sólo se incluye uno en el cuadro, que se centra en
algunos de los primeros anticuerpos monoclonales disponibles para uso clínico, y otros aprobados recientemente que se dirigen a una diversidad de antígenos y
afecciones. Véase texto para las definiciones de anticuerpos quiméricos, humanizados y completamente humanos.
CONCEPTOS CLAVE
Para reducir su inmunogenicidad in vivo, se están generando anticuerpos monoclonales que son quiméricos, humanizados o completamente
humanos, de modo que sus secuencias son de origen parcial o totalmente humanas.
Los anticuerpos terapéuticos se usan para tratar un conjunto creciente de afecciones que incluyen cáncer, enfermedades autoinmunes e
inflamatorias, y enfermedades infecciosas.
Los anticuerpos terapéuticos se están modificando para optimizar sus funciones in vivo, incluida la activación del complemento y el enlace a
los receptores Fc que activan la fagocitosis, ADCC, la señalización inhibitoria y el aumento de vida útil en sangre.
RESPUESTAS EFECTORAS MEDIADAS POR CÉLULAS
Las células efectoras citotóxicas incluyen los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTL) del sistema inmunitario adaptativo, los linfocitos NKT, que unen los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y las células NK, que una vez se asociaron estrictamente con el sistema inmunitario innato, pero ahora se
sabe que comparten características funcionales intrigantes con sus parientes de linfocitos inmunes adaptativos. Los efectores CTL, NKT y NK inducen
la muerte celular al desencadenar la apoptosis en sus células blanco. Estas células citotóxicas no sólo eliminan los objetivos infectados con patógenos
intracelulares (virus y bacterias), sino que también desempeñan un papel crítico en la eliminación de células tumorales y células que han sido
estresadas por temperaturas extremas o traumas (cuadro 12–3). El CTL y las células NK también desempeñan un papel menos deseable, al rechazar
células de trasplantes de órganos alogénicos. En lo esencial la respuesta inmune mediada por células está preparada para reconocer y atacar
cualquier célula que exhiba características “no propias” o “propias alteradas”. Page 20 / 54
CUADRO 12–3
Cómo matan los linfocitos citotóxicos
sistemas inmunitarios innatos y adaptativos, y las células NK, que una vez se asociaron estrictamente con el sistema inmunitario innato, pero ahora se
sabe que comparten características funcionales intrigantes con sus parientes de linfocitos inmunes adaptativos. LosUniversidad del Valle de Mexico
efectores CTL, NKT y NK inducen
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la muerte celular al desencadenar la apoptosis en sus células blanco. Estas células citotóxicas no sólo eliminan los objetivos infectados con patógenos
intracelulares (virus y bacterias), sino que también desempeñan un papel crítico en la eliminación de células tumorales y células que han sido
estresadas por temperaturas extremas o traumas (cuadro 12–3). El CTL y las células NK también desempeñan un papel menos deseable, al rechazar
células de trasplantes de órganos alogénicos. En lo esencial la respuesta inmune mediada por células está preparada para reconocer y atacar
cualquier célula que exhiba características “no propias” o “propias alteradas”.
CUADRO 12–3
Cómo matan los linfocitos citotóxicos
Tipo de célula Moléculas efectoras producidas Mecanismo de matanza
CTL (típicamente células Citotoxinas (perforinas y granzimas), IFN-γ, TNF, Liberación de gránulos citotóxicos; e interacciones FasL-Fas
T CD8+) ligando Fas (FasL)
Célula NKT IFN-γ, IL-4, GM-CSF, IL-2, TNF, FasL Predominio de interacciones FasL; puede activar células NK
indirectamente mediante citocinas
Célula NK Citotoxinas (perforinas y granzimas), IFN-γ, TNF, Liberación de gránulos citotóxicos; e interacciones FasL-Fas
FasL
Los linfocitos T citotóxicos reconocen y matan células infectadas o células tumorales mediante la activación del
receptor de células T
La importancia de los linfocitos T citotóxicos en la respuesta inmune a los patógenos mediada por células se ve subrayada por las patologías que
afectan a aquellos con defectos en la generación de células T. Los niños con síndrome de DiGeorge nacen sin timo, y por tanto carecen del
componente de células T del sistema inmunitario mediado por células. En general, son capaces de hacer frente a las infecciones bacterianas
extracelulares porque sus respuestas de anticuerpos innatas e independientes de las células T están intactas, pero no pueden eliminar de manera
efectiva los patógenos intracelulares como los virus, las bacterias intracelulares y los hongos. La gravedad de la inmunodeficiencia mediada por
células en estos niños es tal que incluso el virus atenuado presente en una vacuna, que sólo es capaz de un crecimiento limitado en individuos
normales, puede producir infecciones potencialmente mortales.
Las respuestas inmunitarias mediadas por células T se pueden dividir en dos categorías principales, de acuerdo con las diferentes poblaciones
efectoras que se movilizan: células T citotóxicas y células T helper. La diferenciación y la actividad de los subgrupos de células T auxiliadoras se
discutieron en detalle en el capítulo 10, y sus funciones en la activación de macrófagos y la hipersensibilidad de tipo retardado se describirán en el
capítulo 15. Aquí nos centramos en la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotóxicos (células TC o C T L), que se puede dividir en dos
fases. En la primera fase, las células TC naïve experimentan activación y diferenciación en CTL efectores funcionales dentro de los tejidos linfoides
secundarios. Como usted aprendió en el capítulo 10, la diferenciación de una célula T CD8+ naïve en un CTL efector implica el reconocimiento de
complejos de péptidos de MHC clase I en una célula dendrítica activada, así como la ayuda de células T CD4+ efectoras TH1. Esta ayuda se proporciona,
de manera indirecta, a través de la capacidad de las células T CD4+ para mejorar la función de las células dendríticas, y directamente a través de la
liberación de citocinas por parte de las células CTL-T CD4+ helper. Estos eventos usualmente ocurren en tejidos linfoides secundarios, como los
ganglios linfáticos y el bazo.
En la segunda fase, los CTL efectores reconocen complejos MHC clase I-péptido antígeno en células blanco específicas en la periferia, como células
infectadas por virus o células tumorales, un evento que finalmente induce la apoptosis de las células blanco. Como virtualmente todas las células
nucleadas en el cuerpo expresan moléculas MHC clase I, un CTL puede reconocer y eliminar casi cualquier célula en el cuerpo que muestre el péptido
extraño específico antígeno-derivado, reconocido por esa CTL en asociación con una molécula MHC clase I.
Generación de efectores CTL a partir de precursores CTL
Las células TC naïve son incapaces de matar células blanco, y por tanto también se les conoce como precursores CTL (CTL-P) para indicar su estado
funcionalmente inmaduro. Sólo después que un CTL-P se haya activado, la célula se diferenciará en un CTL funcional, con actividad citotóxica. Como
es cierto para las células T CD4+ naïve (véase capítulo 10), también se requieren tres señales para la activación de un CTL-P (figura 12–6):Page 21 / 54
Señal 1: una señal específica de antígeno transmitida por el complejo TCR al reconocer un complejo MHC clase I-péptido en una APC “licenciada”,
por lo general una célula dendrítica (lo de licenciada se explica a continuación).
extraño específico antígeno-derivado, reconocido por esa CTL en asociación con una molécula MHC clase I.
Generación de efectores CTL a partir de precursores CTL Access Provided by:
Las células TC naïve son incapaces de matar células blanco, y por tanto también se les conoce como precursores CTL (CTL-P) para indicar su estado
funcionalmente inmaduro. Sólo después que un CTL-P se haya activado, la célula se diferenciará en un CTL funcional, con actividad citotóxica. Como
es cierto para las células T CD4+ naïve (véase capítulo 10), también se requieren tres señales para la activación de un CTL-P (figura 12–6):
Señal 1: una señal específica de antígeno transmitida por el complejo TCR al reconocer un complejo MHC clase I-péptido en una APC “licenciada”,
por lo general una célula dendrítica (lo de licenciada se explica a continuación).
Señal 2: una señal coestimuladora que se transmite cuando CD28 en la superficie CTL-P se une a CD80/86 (B7) en la célula dendrítica.
Señal 3: una señal proporcionada por el receptor CTL-P IL-2 de alta afinidad enlazado a IL-2, generado por células T auxiliadoras, así como por la
propia célula T CD8+.
FIGURA 12–6
Generación de CTL efectores. La diferenciación de una célula CD8+ T naïve (un precursor de los CTL o CTL-P) en un CTL funcional requiere de
varios eventos. El precursor CTL, en este caso específico para un antígeno viral, debe vincular los complejos de péptidos MHC clase I y los ligandos
coestimuladores sobre una célula “licenciada” presentadora de antígenos (célula dendrítica). La concesión de licencias de células dendríticas se
produce mediante el acoplamiento con una célula T helper activada CD40L+ (p. ej., una célula TH1) o mediante señales de receptores de
reconocimiento de patrones (p. ej., a través de receptores tipo Toll). a) Activación secuencial. Izquierda: la activación mediante una célula T CD4+ de
una célula dendrítica sin licencia puede ocurrir antes de la vinculación de la célula T CD8+ naïve a la célula dendrítica. Derecha: La célula dendrítica con
licencia activa entonces una célula T CD8+ naïve. b) Activación simultánea. De manera alterna, la activación puede ocurrir al mismo tiempo que el CTL-P
se vincula a la célula dendrítica. Las células dendríticas desempeñan un papel clave en la activación de los CTL-P naïve, porque las licencias permiten
que las células dendríticas presenten cruzados los péptidos de partículas virales internalizadas sobre proteínas MHC clase I, que luego son
reconocidos por los receptores CTL-P de células T, proporcionando la Señal 1 para la activación de las células T. Además, la concesión de licencias
induce la expresión de células dendríticas de ambas: de las CD80/86 de membrana, que proporcionan la Señal 2 a los CTL-P, y de las citocinas
secretadas (IL-12), que contribuyen a la activación de las células T. La vinculación simultánea de una célula dendrítica por ambas: la CD4+ auxiliadora y
las células T CD8+ precursoras, permitiría la entrega al pre-CTL de las IL-2 generadas por las células T CD4+ auxiliadoras. En respuesta a la estimulación
TCR, los CTL precursores comienzan a regular la expresión del receptor IL-2 y comienzan a producir más de su propia IL-2. La IL-2, que proporciona la
Señal 3 a las células T, es crítica para la inducción de la proliferación y la exitosa diferenciación en CTL funcionales y células de memoria.
Estas tres señales inducen la proliferación y diferenciación de los CTL-P, activados por antígenos, en células CTL efectoras y células de memoria.
secretadas (IL-12), que contribuyen a la activación de las células T. La vinculación simultánea de una célula dendrítica por ambas: la CD4+ auxiliadora y
las células T CD8+ precursoras, permitiría la entrega al pre-CTL de las IL-2 generadas por las células T CD4+ auxiliadoras. En respuesta a la estimulación
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TCR, los CTL precursores comienzan a regular la expresión del receptor IL-2 y comienzan a producir más de su propia IL-2. La IL-2, que proporciona la
Señal 3 a las células T, es crítica para la inducción de la proliferación y la exitosa diferenciación en CTL funcionales y células de memoria.
Estas tres señales inducen la proliferación y diferenciación de los CTL-P, activados por antígenos, en células CTL efectoras y células de memoria.
La diferenciación de un CTL-P se inicia con su reconocimiento del antígeno sobre una APC presentada en el contexto de una molécula MHC clase I,
pero también se requieren otros factores. Para que los CTL-P maduren y se conviertan en células citotóxicas, deben reconocer los complejos de
péptidos y MHC clase I presentados por una APC licenciada, por lo general una célula dendrítica. Una célula dendrítica puede ser licenciada de varias
maneras: por una célula T auxiliadora CD4+ (TH), por lo general del subconjunto TH1, o mediante vinculación con productos microbianos que activan
los receptores tipo Toll. ¿Qué proporciona una célula T CD4+ que resulta tan importante para la activación óptima de una célula T CD8+? Recuerde del
capítulo 10 que las células T auxiliadoras generan citocinas (p. ej., IFN-γ) que activan las células presentadoras de antígenos. Sin embargo, las células T
auxiliadoras activadas también expresan el ligando CD40 (CD40L, también conocido como CD154), un miembro de la familia TNF de proteínas, que
proporciona una señal coestimuladora de importancia vital a la APC. La CD40L es reconocida por la CD40, un miembro de la familia de receptores de
TNF expresada por APC profesionales activadas. Cuando se une a la CD40L, la CD40 inicia una cascada de señalización dentro de la APC, que aumenta
la expresión de los ligandos coestimuladores (CD80 y CD86), las quimiocinas y las citocinas, mejorando significativamente la capacidad de la APC para
activar la célula T CD8+.
Además, la concesión de licencias permite a la célula dendrítica realizar presentaciones cruzadas. Como se describe en el capítulo 7, para que los CTL-
P naïve se activen con antígenos víricos o tumorales, se deben presentar fragmentos de péptido sobre proteínas MHC clase I. Si la célula dendrítica no
está ella misma infectada, o es maligna, lo que sucederá la mayor parte del tiempo, estará absorbiendo virus o antígenos liberados de las células
tumorales del medio ambiente. Pero es típico que los antígenos exógenos se procesen y presenten en el contexto de las moléculas MHC clase II.
Entonces, ¿cómo se pueden procesar esos antígenos de una manera que permita a sus péptidos ser presentados por las proteínas MHC clase I?
Recuerde del capítulo 7 que la presentación cruzada es el proceso por el cual las proteínas exógenas endocitadas se degradan, y sus péptidos se
cargan en proteínas MHC clase I en lugar de en las MHC clase II. Sólo las células dendríticas licenciadas pueden llevar a cabo la presentación cruzada
necesaria para la activación de los CTL-P naïve.
Los investigadores prevén una interacción simultánea entre tres células que resulte en la activación de las células T CD8+: la célula TH, que interactúa
con la APC y le otorga licencia, que a su vez interactúa con el CTL-P y la activa. De hecho, los estudios de imágenes de fluorescencia han proporcionado
evidencia directa de la formación de complejos de tres células de una célula dendrítica, una célula T CD4+ y una célula T CD8+ durante la respuesta de
las células T al antígeno viral (véanse figuras 12–6b y 14–17). Sin embargo, es importante darse cuenta de que las interacciones entre la célula
dendrítica y las dos células T diferentes pueden no ser simultáneas; más bien, una célula dendrítica “licenciada” por una célula TH podríaPage
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, 23 / 54
conservar su
capacidad para activar el CTL-P por algún periodo después de que la célula TH se desconecte (véase figura 12–6a). En este caso, células TH específicas
podrían avanzar para activar secuencialmente otras células dendríticas, amplificando la respuesta de activación.
necesaria para la activación de los CTL-P naïve.
CD8+: la célula TH, que interactúa
Los investigadores prevén una interacción simultánea entre tres células que resulte en la activación de las células T Access Provided by:
con la APC y le otorga licencia, que a su vez interactúa con el CTL-P y la activa. De hecho, los estudios de imágenes de fluorescencia han proporcionado
evidencia directa de la formación de complejos de tres células de una célula dendrítica, una célula T CD4+ y una célula T CD8+ durante la respuesta de
las células T al antígeno viral (véanse figuras 12–6b y 14–17). Sin embargo, es importante darse cuenta de que las interacciones entre la célula
dendrítica y las dos células T diferentes pueden no ser simultáneas; más bien, una célula dendrítica “licenciada” por una célula TH podría conservar su
capacidad para activar el CTL-P por algún periodo después de que la célula TH se desconecte (véase figura 12–6a). En este caso, células TH específicas
podrían avanzar para activar secuencialmente otras células dendríticas, amplificando la respuesta de activación.
Consecuencias de la activación CTL
La diferenciación CTL se acompaña de varios cambios. Los precursores del CTL no expresan la cadena α del receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25), ni
producen mucha IL-2. Ellos no proliferan, y no muestran actividad citotóxica. Las señales 1 y 2 inducen la expresión, tanto de la cadena de IL-2Rα (que
genera el receptor de IL-2 de alta afinidad) como de la propia IL-2 (la citocina principal requerida para la proliferación y diferenciación completas de
los CTL efectores). La importancia de la IL-2 en la función del CTL se subraya en los ratones knockout, inactivados génicamente o bloqueados en IL-2,
que son señaladamente deficientes en la citotoxicidad mediada por CTL. Los CTL completamente activados activan la expresión de proteínas,
incluidas la granzima B y la perforina, que se empaquetan en gránulos líticos, y cuando se liberan inducirán la apoptosis de la célula blanco.
Los CTL son potencialmente muy peligrosos para un organismo, y los estrictos requisitos para la activación ayudan a prevenir la destrucción celular no
deseada. Por tanto, el requisito de que las células TH y TC reconozcan el antígeno, antes de que la célula TC se active de manera óptima, proporciona
una protección contra la reactividad inadecuada de las células citotóxicas. El hecho de que el receptor de IL-2 no se exprese hasta después que una
célula T CD8+ no haya sido activada por el acople del receptor de células T, también garantiza que sólo los antígenos CTL-P específicos proliferen y se
vuelvan citotóxicos.
Expansión de células CD81T específicas de antígeno
Durante muchos años el estudio de la respuesta CTL a virus o tumores se vio obstaculizado por la incapacidad de identificar células T CD8+ específicas
para antígenos víricos o tumorales. Como estas células T reconocen el antígeno sólo como fragmentos peptídicos unidos a proteínas MHC, y como los
TCR tienen una afinidad mucho menor por sus ligandos MHC-péptido en comparación con la afinidad mucho mayor de los BCR por los antígenos
intactos, uno no podría simplemente usar antígenos fluorescentes para detectar células T antígeno-específicas. Por fortuna se desarrolló una técnica
que utiliza tetrámeros de complejos MHC-péptido para identificar células T específicas para un complejo MHC-péptido. Esta técnica permitió la
identificación de células T antígeno-específicas (véase recuadro de avances 12–2).
RECUADRO 12–2
AVANCES: Detección de células T específicas de antígeno
Para comprender totalmente la base de una respuesta inmune exitosa (o no exitosa), los inmunólogos se dieron cuenta de que tendrían que ser
capaces de identificar y rastrear el comportamiento de los linfocitos T específicos de antígeno en un organismo. Aunque esto era posible para las
células B, que se enlazan a los antígenos marcados con la sonda fluorescente con alta afinidad, y se pueden enumerar mediante citometría de flujo
incluso a bajas frecuencias, fue un desafío para las células T, cuyos TCR reconocen el antígeno como fragmentos peptídicos unidos a proteínas
MHC. Este es un reconocimiento de baja afinidad (KD ~ 1–200 μM), de 1 000 a 200 000 veces más débil que una interacción típica antígeno-cuerpo,
por lo que el enlace sencillo fluorescente péptido-complejos MHC a las células T antígeno-específicas no se podría detectar. La respuesta a este
problema fue el tetrámero fluorescente MHC-péptido, o tetrámeros MHC para abreviar: una tecnología novedosa e inteligente desarrollada en los
años noventa. Los tetrámeros MHC permitieron identificar, aislar y seguir el comportamiento de las células T específicas para un antígeno de
elección. Ahora usada de manera rutinaria, la tinción con tetrámero MHC ha sido una herramienta invaluable en nuestros esfuerzos por
comprender las complejidades del comportamiento de los linfocitos en el espacio y el tiempo.
Los tetrámeros MHC son complejos generados en el laboratorio de cuatro moléculas de MHC idénticas (ya sea de clase I o de clase II), cada una de
las cuales contiene un péptido enlazado y ligado a una proteína fluorescente (figura 1). La mayor avidez de interacción, proveniente de los
múltiples TCR que se enlazan a los múltiples complejos péptido-MHC sobre un tetrámero, confiere estabilidad al enlace. La combinación de
péptido-MHC utilizada para generar estos complejos depende del antígeno de interés. Por ejemplo, un laboratorio ha desarrollado tetrámeros que
incluyen cuatro moléculas HLA-A2 (MHC clase I humana) complejadas con un péptido del VIH que se sabe estimula una respuesta CTL. Un complejo
MHC clase I tetrámero-péptido se enlazará sólo a aquellas células T CD8+ con TCR específicos para ese complejo particular de péptido-MHC. Por
tanto, cuando un tetrámero de péptido MHC particular se agrega a una población diversa de células T, las células que tienen TCR específicos para el
tetrámero se unirán y se marcarán de manera fluorescente. Estas células pueden ser detectadas por citometría de flujo. Con estas tecnologías ahora
es posible determinar el número, localización y fenotipo de las células en una población que tienen TCR específicos para ese antígeno particular (es
decir, esa combinación particular de péptido-MHC) antes, durante y después de una infección. La citometría de flujo es lo suficientemente sensible
TCR tienen una afinidad mucho menor por sus ligandos MHC-péptido en comparación con la afinidad mucho mayor de los BCR por los antígenos
intactos, uno no podría simplemente usar antígenos fluorescentes para detectar células T antígeno-específicas. Por fortuna se desarrolló una técnica
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que utiliza tetrámeros de complejos MHC-péptido para identificar células T específicas para un complejo MHC-péptido. Esta técnica permitió la
identificación de células T antígeno-específicas (véase recuadro de avances 12–2).
RECUADRO 12–2
AVANCES: Detección de células T específicas de antígeno
Para comprender totalmente la base de una respuesta inmune exitosa (o no exitosa), los inmunólogos se dieron cuenta de que tendrían que ser
capaces de identificar y rastrear el comportamiento de los linfocitos T específicos de antígeno en un organismo. Aunque esto era posible para las
células B, que se enlazan a los antígenos marcados con la sonda fluorescente con alta afinidad, y se pueden enumerar mediante citometría de flujo
incluso a bajas frecuencias, fue un desafío para las células T, cuyos TCR reconocen el antígeno como fragmentos peptídicos unidos a proteínas
MHC. Este es un reconocimiento de baja afinidad (KD ~ 1–200 μM), de 1 000 a 200 000 veces más débil que una interacción típica antígeno-cuerpo,
por lo que el enlace sencillo fluorescente péptido-complejos MHC a las células T antígeno-específicas no se podría detectar. La respuesta a este
problema fue el tetrámero fluorescente MHC-péptido, o tetrámeros MHC para abreviar: una tecnología novedosa e inteligente desarrollada en los
años noventa. Los tetrámeros MHC permitieron identificar, aislar y seguir el comportamiento de las células T específicas para un antígeno de
elección. Ahora usada de manera rutinaria, la tinción con tetrámero MHC ha sido una herramienta invaluable en nuestros esfuerzos por
comprender las complejidades del comportamiento de los linfocitos en el espacio y el tiempo.
Los tetrámeros MHC son complejos generados en el laboratorio de cuatro moléculas de MHC idénticas (ya sea de clase I o de clase II), cada una de
las cuales contiene un péptido enlazado y ligado a una proteína fluorescente (figura 1). La mayor avidez de interacción, proveniente de los
múltiples TCR que se enlazan a los múltiples complejos péptido-MHC sobre un tetrámero, confiere estabilidad al enlace. La combinación de
péptido-MHC utilizada para generar estos complejos depende del antígeno de interés. Por ejemplo, un laboratorio ha desarrollado tetrámeros que
incluyen cuatro moléculas HLA-A2 (MHC clase I humana) complejadas con un péptido del VIH que se sabe estimula una respuesta CTL. Un complejo
MHC clase I tetrámero-péptido se enlazará sólo a aquellas células T CD8+ con TCR específicos para ese complejo particular de péptido-MHC. Por
tanto, cuando un tetrámero de péptido MHC particular se agrega a una población diversa de células T, las células que tienen TCR específicos para el
tetrámero se unirán y se marcarán de manera fluorescente. Estas células pueden ser detectadas por citometría de flujo. Con estas tecnologías ahora
es posible determinar el número, localización y fenotipo de las células en una población que tienen TCR específicos para ese antígeno particular (es
decir, esa combinación particular de péptido-MHC) antes, durante y después de una infección. La citometría de flujo es lo suficientemente sensible
como para detectar células T específicas de antígeno, incluso cuando su frecuencia en la población de CD8+ es tan baja como 0.1%.
Los estudios basados en tetrámeros han sido excepcionalmente útiles para rastrear el fenotipo y el destino, no sólo de las células T específicas de
patógenos, sino también de las células T autorreactivas. Por ejemplo, se han utilizado varios tetrámeros peptídicos MHC-insulina para identificar
células T CD8+ reactivas a la insulina en pacientes con diabetes tipo 1 (autoinmune). Aunque estos estudios están en curso, algunos han
demostrado que las células T CD8+ en las primeras etapas de la enfermedad responden a un péptido de insulina diferente que las células T CD8+ en
las etapas posteriores de la enfermedad. Los investigadores especulan si la terapia con insulina en sí misma puede influir en qué células T CD8+
autorreactivas se vuelven dominantes en la enfermedad.
Las herramientas para detectar células T específicas de antígeno han continuado su avance. Se han desarrollado tetrámeros de proteínas MHC
clase II con péptidos unidos, que permiten a los investigadores identificar células T CD4+ específicas de antígeno, incluidas las células TH y TREG
específicas para péptidos derivados de patógenos o autoantígenos. Además, reactivos con mayor número de complejos MHC-péptido, como los
dodecámeros (12-mers), han hecho posible detectar células T específicas de antígeno con niveles más bajos de TCR, incluidas células T inmaduras
en el timo y células T naïve periféricas. La utilización de estos reactivos MHC-péptido junto con anticuerpos contra otros marcadores de células T les
ha permitido a los inmunólogos describir en detalle el número de células específicas de antígeno en varios subconjuntos de células T, y sus cambios
a lo largo del tiempo.
REFERENCIAS
Altman JD, et al. Phenotypic analysis of antigen-specific T lymphocytes. Science. 1996;274:94.
Huang J, et al. Detection, phenotyping, and quantification of antigen-specific T cells using a peptide-MHC dodecamer. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2016;113:E1890.
FIGURA 1
Tetrámeros de péptidos de MHC. Una población homogénea de moléculas MHC clase I con un péptido unido (p. ej., un péptido derivado del VIH
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unido a HLA-A2) se conjuga con biotina y se mezcla con estreptavidina marcada con fluorescencia, que tiene cuatro sitios de enlace a biotina de alta
afinidad, formando un tetrámero. La adición del tetrámero fluorescente a una población de células T da como resultado el enlace del tetrámero
Huang J, et al. Detection, phenotyping, and quantification of antigen-specific T cells using a peptide-MHC dodecamer. Proceedings of the National
Academy of Sciences USA. 2016;113:E1890. Access Provided by:
FIGURA 1
Tetrámeros de péptidos de MHC. Una población homogénea de moléculas MHC clase I con un péptido unido (p. ej., un péptido derivado del VIH
unido a HLA-A2) se conjuga con biotina y se mezcla con estreptavidina marcada con fluorescencia, que tiene cuatro sitios de enlace a biotina de alta
afinidad, formando un tetrámero. La adición del tetrámero fluorescente a una población de células T da como resultado el enlace del tetrámero
fluorescente sólo a aquellas células T CD8+ con TCR que son específicas para los complejos MHC-péptido del tetrámero. La subpoblación de células T
que son específicas para el antígeno blanco ahora está etiquetada con fluorescencia, lo que hace que las células sean fácilmente detectables por
citometría de flujo.
Con esta poderosa herramienta se puede medir directamente el aumento de células T CD8+ antígeno-específicas en respuesta a la exposición a
patógenos como virus o antígenos asociados al cáncer, y rastrear su distribución tisular. Por ejemplo, investigadores infectaron ratones con el virus de
la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), y utilizando la tecnología de tetrámeros, examinaron todos los órganos por la presencia de
células CD8+ específicas para complejo MHC-péptido derivado de VSV. Este estudio demostró que durante la infección aguda con VSV las células CD8+
específicas de VSV migran fuera del sistema linfoide y se distribuyen ampliamente, con grandes cantidades en el hígado y los riñones, mientras que las
células específicas de antígeno se presentan virtualmente dondequiera (figura 12–7a). Los estudios de seguimiento mostraron que, con
independencia del sitio original de la infección, las células T CD8+ efectoras se distribuyen por todo el cuerpo. Análisis similares a lo largo del curso de
una infección han demostrado que el número espectacularmente mayor de células T CD8+ específicas para el virus que surgen poco después de la
infección, muchas de las cuales son células efectoras tipo CTL, disminuye a medida que se elimina el virus. La mayoría de los CTL efectores tienen
vidas medias cortas, con sólo un 5–10% restante después de que se elimina el virus; la mayor parte de las células específicas de virus supervivientes
son una población expandida de células de memoria (figura 12–7b).
FIGURA 12–7
Localizando poblaciones de células T CD8+ específicas de antígeno in vivo. a) Se infectaron ratones con el virus de la estomatitis vesicular
(VSV), y durante el curso de la fase aguda de la infección, poblaciones de células fueron aisladas de los tejidos indicados. Estas células se incubaron
luego con tetrámeros fluorescentes que contenían complejos péptido VSV-MHC. El análisis de citometría de flujo permitió la determinación de los
porcentajes de células T CD8+ específicas de VSV en cada una de las poblaciones examinadas. b) Patrón general de cambios en los niveles de virus y en
el número de células T CD8+ tetrámero-positivas para péptido-MHC en los ratones después de infecciones virales agudas. [a) Datos de Klenerman P,
Cerundolo V, Dunbar PR. Tracking T cells with tetramers: new tales from new tools. Nature Reviews Immunology. 2002;2:263. b) Datos de Kaech SM, Cui
son una población expandida de células de memoria (figura 12–7b).
Localizando poblaciones de células T CD8+ específicas de antígeno in vivo. a) Se infectaron ratones con el virus de la estomatitis vesicular
(VSV), y durante el curso de la fase aguda de la infección, poblaciones de células fueron aisladas de los tejidos indicados. Estas células se incubaron
luego con tetrámeros fluorescentes que contenían complejos péptido VSV-MHC. El análisis de citometría de flujo permitió la determinación de los
porcentajes de células T CD8+ específicas de VSV en cada una de las poblaciones examinadas. b) Patrón general de cambios en los niveles de virus y en
el número de células T CD8+ tetrámero-positivas para péptido-MHC en los ratones después de infecciones virales agudas. [a) Datos de Klenerman P,
Cerundolo V, Dunbar PR. Tracking T cells with tetramers: new tales from new tools. Nature Reviews Immunology. 2002;2:263. b) Datos de Kaech SM, Cui
W. Transcriptional control of effector and memory CD8+ T cell differentiation. Nature Reviews Immunology. 2012;12:749.]
Cómo matan las células CTL
Una célula CTL, o linfocito T citotóxico, puede matar un objetivo de dos maneras principales: ya sea a través de la liberación direccional de los
contenidos de los gránulos, o mediante una interacción de señalización de membrana Fas-FasL. En lugar de inducir la lisis celular, ambos procesos
inducen a la célula blanco a sufrir apoptosis, usualmente dentro de una hora del contacto con la célula citotóxica.
Con independencia de qué método se emplee, la eliminación CTL implica una secuencia de eventos cuidadosamente orquestada que comienza
cuando la célula atacante se une a la célula blanco (figura 12–8), y forma un conjugado célula-célula, un evento tan íntimo que a veces se refiere
como el “beso de la muerte”. La formación de un conjugado de células blanco-CTL es seguida, en varios minutos, por un paso dependiente de Ca2+
que requiere energía, donde en última instancia el CTL induce la muerte de la célula blanco. La célula CTL después se disocia de la célula blanco, y
puede continuar para unirse a otra célula blanco.
FIGURA 12–8
Etapas en la muerte de células blanco mediada por linfocitos T citotóxicos (CTL). a) Los receptores de células T en un CTL interactúan con
los complejos procesados antígeno-MHC clase I en una célula blanco apropiada, conduciendo a la formación de un conjugado CTL-célula blanco. El
centrosoma (también llamado centro de organización microtúbulo, o MTOC, microtubule organizing center) polariza al sitio de interacción, el
reposicionamiento de los apilamientos de Golgi y los gránulos, hacia el punto de contacto con la célula blanco, donde el contenido de los gránulos se
libera por exocitosis sobre la superficie de la célula blanco, que es inducida a la apoptosis. Después de la disociación del conjugado, el CTL se recicla, y
la célula blanco muere por apoptosis. b) Imagen de fluorescencia de un conjugado de células blanco-CTL que muestra el enriquecimiento de la
proteína quinasa Lck (verde) bajo la membrana CTL en la sinapsis entre las dos células, donde contribuye a la activación del CTL; el centrosoma
(amarillo), que se encuentra debajo de la sinapsis; y gránulos secretores (rojos), que migran en las pistas de microtúbulos hasta el enlace entre las
células. (Nota: los gránulos rojos en la célula blanco son probablemente lisosomas. Los núcleos son azules.) [b) Republicado con permiso de Elsevier,
de Jenkins MR, Griffiths GM. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010 June;22(3):308–13, figura
2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
(amarillo), que se encuentra debajo de la sinapsis; y gránulos secretores (rojos), que migran en las pistas de microtúbulos hasta el enlace entre las
células. (Nota: los gránulos rojos en la célula blanco son probablemente lisosomas. Los núcleos son azules.) [b) Republicado con permiso de Elsevier,
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de Jenkins MR, Griffiths GM. The synapse and cytolytic machinery of cytotoxic T cells. Current Opinion in Immunology. 2010 June;22(3):308–13, figura
2. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Los eventos de señalización específicos involucrados en el establecimiento de la interacción CTL-célula blanco son muy similares a los asociados con
una interacción activante células T-APC. Los complejos de membrana TCR-CD3 sobre una célula CTL reconocen el antígeno peptídico en asociación
con las moléculas MHC clase I en la célula blanco. Este evento de reconocimiento desencadena el desarrollo de una sinapsis inmunológica altamente
organizada (véase capítulo 10) caracterizada por un anillo central de moléculas TCR, rodeado por un anillo periférico de moléculas de adhesión,
formado principalmente por interacciones entre el receptor de integrina LFA-1 en la membrana CTL y las moléculas intracelulares de adhesión (ICAM)
sobre la membrana de la célula blanco (véase figura 10–3).
Las señales de los receptores TCR mejoran directamente la adhesión entre el linfocito killer y el blanco, al convertir el receptor LFA-1 desde un estado
plegado de baja afinidad a un estado extendido de alta afinidad (figura 12–9a). Este cambio es una consecuencia de la “señalización de adentro hacia
afuera”, en la cual una cascada de señales intracelulares (generada por el TCR en este ejemplo, pero también puede ser activada por algunos
receptores de citocinas y quimiocinas) actúa sobre la porción intracelular del receptor LFA-1 e induce un cambio conformacional, que endereza la
región extracelular del LFA para que su cara de alta afinidad sea accesible para las ICAM. El LFA-1 persiste en su estado de alta afinidad durante sólo 5–
10 minutos después de la activación mediada por antígeno, y luego regresa al estado de baja afinidad. Este cambio descendente en la afinidad del LFA-
1 puede facilitar la disociación del CTL de la célula blanco.
FIGURA 12–9
Efecto de la activación del antígeno sobre la capacidad de los CTL para unirse a la molécula de adhesión celular intercelular ICAM-
1 . a) Las señales de TCR inducen un cambio conformacional en las moléculas de LFA-1 desde un estado plegado a un estado extendido, que les
permite unirse a las ICAM con alta afinidad. b) La importancia de la señalización TCR en la inducción de la adhesión mediada por LFA-1 se ilustra
mediante un experimento en el que los CTL de ratón en reposo se incubaron por primera vez con anticuerpos anti-CD3. El enlace cruzado de las
moléculas CD3 en la membrana CTL por los anti-CD3 tiene el mismo efecto activador que la interacción con los complejos de péptidos MHC clase I en
una célula blanco. La adhesión se ensayó enlazando los CTL radiomarcados a micropozos recubiertos con ICAM-1. La activación del antígeno aumentó
el enlace de CTL a ICAM-1 más de 10 veces. La presencia de un exceso de anticuerpos monoclonales para el LFA-1 o la ICAM-1 en los micropozos abolió
el enlace, lo que demuestra que ambas moléculas son necesarias para la adhesión. [Parte b) Datos de Dustin ML, Springer TA. T-cell receptor cross-
linking transiently stimulates adhesiveness through LFA-1. Nature. 1989;341:619.]
una célula blanco. La adhesión se ensayó enlazando los CTL radiomarcados a micropozos recubiertos con ICAM-1. La activación del antígeno aumentó
el enlace de CTL a ICAM-1 más de 10 veces. La presencia de un exceso de anticuerpos monoclonales para el LFA-1 o la ICAM-1 en los micropozos abolió
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el enlace, lo que demuestra que ambas moléculas son necesarias para la adhesión. [Parte b) Datos de Dustin ML, Springer TA. T-cell receptor cross-
linking transiently stimulates adhesiveness through LFA-1. Nature. 1989;341:619.]
La importancia de las señales de TCR en promover la adhesión CTL se demostró mediante un experimento en el que la proteína ICAM purificada se
depositó sobre plástico, y se midió la capacidad para adherirse de los CTL estimulados con TCR, frente a los CTL en reposo. Como se puede ver en la
figura 12–9b, más de 10 veces el número de CTL estimulados con TCR (en comparación con los CTL no estimulados) se enlazó al plástico recubierto
con ICAM. Los anticuerpos que podrían bloquear la interacción entre LFA-1 e ICAM anularon el efecto de la estimulación TCR, mostrando que la
adhesión era, de hecho, específica de LFA-1/ICAM.
Citolisis mediada por granzima y perforina
Muchos CTL inician la destrucción de sus objetivos mediante el suministro de moléculas proapoptóticas. Estas moléculas están empaquetadas dentro
de gránulos que pueden visualizarse por microscopia (figura 12–10). Los investigadores aislaron originalmente los gránulos de CTL por
fraccionamiento subcelular, y demostraron que podían inducir daño celular directamente. El análisis de su contenido reveló monómeros de 65 kDa de
una proteína formadora de poros llamada perforina y varias serinas proteasas llamadas granzimas. El CTL-P carece de gránulos citoplasmáticos; sin
embargo, una vez activados, los CTL comienzan a formar gránulos citoplásmicos que incluyen monómeros de perforina y moléculas de granzima.
FIGURA 12–10
Formación de un conjugado entre un CTL y una célula blanco y reorientación de los gránulos citoplásmicos del CTL, como se
registra por fotografía de lapso. a) Un CTL móvil de ratón (flecha delgada) se acerca a una célula blanco apropiada (TC, target cell). La flecha
gruesa indica la dirección del movimiento. b) Se ha producido el contacto inicial del CTL y lacélula blanco. c) Dentro de los 2 minutos posteriores al
de gránulos que pueden visualizarse por microscopia (figura 12–10). Los investigadores aislaron originalmente los gránulos de CTL por
fraccionamiento subcelular, y demostraron que podían inducir daño celular directamente. El análisis de su contenido reveló monómeros de 65 kDa de
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una proteína formadora de poros llamada perforina y varias serinas proteasas llamadas granzimas. El CTL-P carece de gránulos citoplasmáticos; sin
embargo, una vez activados, los CTL comienzan a formar gránulos citoplásmicos que incluyen monómeros de perforina y moléculas de granzima.
FIGURA 12–10
Formación de un conjugado entre un CTL y una célula blanco y reorientación de los gránulos citoplásmicos del CTL, como se
registra por fotografía de lapso. a) Un CTL móvil de ratón (flecha delgada) se acerca a una célula blanco apropiada (TC, target cell). La flecha
gruesa indica la dirección del movimiento. b) Se ha producido el contacto inicial del CTL y lacélula blanco. c) Dentro de los 2 minutos posteriores al
contactoinicial, la región de contacto con la membrana se ha ampliado y el reordenamiento de los gránulos citoplásmicos oscuros dentro del CTL
(flecha delgada) está en marcha. d) El movimiento adicional de gránulos oscuros hacia la célula objetivo es evidente 10 minutos después del contacto
inicial. [De Yannelli JR, et al. Reorientation and fusion of cytotoxic T lymphocyte granules after interaction with target cells as determined by high
resolution cinemicrography. The Journal of Immunology. 1986 Jan 1;136(2): 377–382. Copyright © 1986 by American Association of Immunologists.]
Casi inmediatamente después de la formación del conjugado, los gránulos de CTL que contienen granzima y perforina se llevan al sitio de interacción
entre una célula killer y una célula blanco (véase figura 12–8a) a través de la actividad del centrosoma (también llamado centro organizador de
microtúbulos), que se polariza a esta sinapsis en respuesta a la estimulación TCR. Los gránulos secretores migran en los microtúbulos hasta el sitio de
contacto con la célula blanco, y las vesículas se fusionan con la membrana externa, liberando monómeros de perforina y proteasas de granzima hacia
el espacio en el enlace entre las dos células.
Cuando los monómeros de la perforina entran en contacto con la membrana de la célula blanco, experimentan un cambio conformacional,
exponiendo un dominio anfipático que se inserta en la membrana de la célula blanco; los monómeros luego se polimerizan (en presencia de Ca2+)
para formar poros cilíndricos con un diámetro interno de 5 a 20 nm (figura 12–11). Quizá no sea sorprendente que la perforina muestre alguna
homología de secuencia con el componente C9 terminal del sistema del complemento, que forma el complejo de ataque a la membrana que causa la
lisis mediada por el complemento. La importancia de la perforina para la destrucción mediada por CTL se demostró en ratones bloqueados
genéticamente deficientes en perforina, que son incapaces de eliminar el virus de la coriomeningitis (LCMV, lymphocytic choriomeningitisPage
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, virus30 / 54
) del
cuerpo, a pesar de que organizan una respuesta inmune significativa de las células CD8+ a las células infectadas por el virus.
el espacio en el enlace entre las dos células.
Cuando los monómeros de la perforina entran en contacto con la membrana de la célula blanco, experimentan un cambio conformacional,
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exponiendo un dominio anfipático que se inserta en la membrana de la célula blanco; los monómeros luego se polimerizan (en presencia de Ca2+)
para formar poros cilíndricos con un diámetro interno de 5 a 20 nm (figura 12–11). Quizá no sea sorprendente que la perforina muestre alguna
homología de secuencia con el componente C9 terminal del sistema del complemento, que forma el complejo de ataque a la membrana que causa la
lisis mediada por el complemento. La importancia de la perforina para la destrucción mediada por CTL se demostró en ratones bloqueados
genéticamente deficientes en perforina, que son incapaces de eliminar el virus de la coriomeningitis (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) del
cuerpo, a pesar de que organizan una respuesta inmune significativa de las células CD8+ a las células infectadas por el virus.
FIGURA 12–11
Formación de poros mediada por CTL en la membrana de la célula blanco. a) En este modelo, un aumento en el Ca2+ intracelular
desencadenado por la interacción CTL-célula blanco (1) induce la exocitosis, donde los gránulos se fusionan con el CTL de la membrana celular (2), y
liberan perforina monomérica en el pequeño espacio entre las dos células (3). Los monómeros de perforina liberados experimentan un cambio
conformacional inducido por Ca2+ que les permite insertarse en la membrana de la célula objetivo (4). En presencia de Ca2+, los monómeros se
polimerizan dentro de la membrana (5), formando poros cilíndricos (6). b) Micrografía electrónica de poros de perforina en la superficie de una célula
blanco de eritrocitos de conejo. La flecha indica un solo poro. [b) Reimpreso con permiso de Nature Publishing Group, de Podack ER, Dennert G.
Assembly of two types of tubules with putative cytolytic function by cloned natural killer cells. Nature. 1983 March;302:442–445. Permiso otorgado a
Aunque se pensó alguna vez que la granzima B ingresaba en la célula blanco a través de los poros de la superficie, ahora se piensa que entra
principalmente a través de procesos endocíticos. Muchas células blanco expresan el receptor manosa 6 fosfato en su superficie, que se une a la
granzima B. Los complejos de granzima B unidos al receptor de manosa 6 fosfato están internalizados, y aparecen dentro de las vesículas
endosómicas. La perforina se internaliza al mismo tiempo, y luego forma poros que liberan granzima B de la vesícula endosomal al citoplasma de la
célula blanco.
Con independencia del mecanismo de entrada, una vez en el citoplasma la granzima B, y otras granzimas, inician una cascada de reacciones que
resultan en la fragmentación del ADN de las células blanco en oligómeros de 200 pares de bases (bp, base pairs). Este tipo de fragmentación del ADN es
típico de la apoptosis. Las proteasas de granzima no median directamente la fragmentación del ADN. Más bien activan una vía apoptótica dentro de la
célula objetivo. Este proceso apoptótico no requiere ARNm, o síntesis de proteínas, ni en el CTL ni en la célula blanco. A los pocos minutos de contacto
con el CTL, las células blanco comienzan a exhibir fragmentación de ADN. Es interesante que se ha demostrado que el ADN viral, dentro de las células
blanco infectadas, también está fragmentado durante este proceso. Esta observación muestra que la muerte mediada por el CTL no sólo destruye
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page 31 /las
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células infectadas por el virus, sino que también puede destruir el ADN viral en esas células directamente. El inicio rápido de la fragmentación del ADN,
tras el contacto con el CTL, puede prevenir la replicación y el ensamblaje viral en el periodo anterior a que se destruya la célula blanco.
Con independencia del mecanismo de entrada, una vez en el citoplasma la granzima B, y otras granzimas, inician una cascada de reacciones que
resultan en la fragmentación del ADN de las células blanco en oligómeros de 200 pares de bases (bp, base pairs). Este tipo de fragmentación del ADN es
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típico de la apoptosis. Las proteasas de granzima no median directamente la fragmentación del ADN. Más bien activan una vía apoptótica dentro de la
célula objetivo. Este proceso apoptótico no requiere ARNm, o síntesis de proteínas, ni en el CTL ni en la célula blanco. A los pocos minutos de contacto
con el CTL, las células blanco comienzan a exhibir fragmentación de ADN. Es interesante que se ha demostrado que el ADN viral, dentro de las células
blanco infectadas, también está fragmentado durante este proceso. Esta observación muestra que la muerte mediada por el CTL no sólo destruye las
células infectadas por el virus, sino que también puede destruir el ADN viral en esas células directamente. El inicio rápido de la fragmentación del ADN,
tras el contacto con el CTL, puede prevenir la replicación y el ensamblaje viral en el periodo anterior a que se destruya la célula blanco.
¿Cómo se protegen los CTL de la propia actividad de la perforina y la granzima? Los estudios demuestran que los CTL son más resistentes a las
actividades de la granzima y la perforina que sus objetivos. Las estrategias que utilizan no están totalmente comprendidas, pero los investigadores
han encontrado que los CTL expresan altos niveles de inhibitorios serina proteasa (serpinas), que los protegen de la actividad de la granzima B. En
apoyo del papel de las serpinas en la protección de los CTL de sus propias funciones proapoptóticas, los CTL no sobreviven en ratones deficientes
para una de las serpinas más comunes expresadas por las células T CD8+, la Spi-1.
Citolisis mediada por Fas/FasL
Se ha demostrado que algunas líneas potentes de CTL carecen de perforina y granzimas. En estos casos, la citotoxicidad está mediada por la proteína
de superficie Fas (CD95). Esta proteína transmembrana, expresada por muchos tipos de células, es un miembro de la familia de receptores TNF, y
puede emitir una señal de muerte cuando está unida por su ligando natural, un miembro de la familia TNF llamado ligando de Fas (FasL). El FasL se
sintetiza mediante CTL activados y se localiza en la membrana granular, que se convierte en parte de la membrana del CTL después de la fusión de
gránulos. La interacción del FasL con la Fas en una célula blanco desencadena la apoptosis.
Las mutaciones de la Fas conducen a múltiples trastornos, tanto en ratones como en humanos. Los ratones que son homocigotos para la mutación lpr
(linfoproliferación) expresan poca o ninguna Fas en sus membranas celulares, y tienen nodos linfáticos notablemente grandes. En términos más
rigurosos, padecen una enfermedad linfoproliferativa, caracterizada por la acumulación de linfocitos T y B maduros activados en sus ganglios
linfáticos. Se pueden inducir CTL en ratones mutantes lpr para expresar FasL; sin embargo, estos CTL no pueden matar células blanco, ya que no
expresan la Fas. Estos ratones también desarrollan enfermedades autoinmunes, porque los linfocitos periféricos autorreactivos no se eliminan. Un
trastorno muy similar, ahora conocido como síndrome linfoproliferativo autoinmune [ALPS (autoimmune lymphoproliferative síndrome) o síndrome
de Canale-Smith], se ha identificado en pacientes humanos que tienen defectos genéticos en la Fas, el ligando Fas o la señalización de las vías Fas.
La importancia crítica de ambas: de la perforina y de los sistemas Fas-FasL en la citolisis mediada por CTL se reveló mediante experimentos con dos
tipos de ratones mutantes: ratones bloqueados para perforina, y la cepa lpr Fas-deficiente (figura 12–12). Los investigadores querían determinar la
importancia relativa de cada una de estas moléculas, y desarrollaron un sistema en el que generaban CTL cocultivando células T de ratones H2b con
células muertas de ratones H2k. Los CTL generados en tales reacciones de linfocitos mixtos reaccionaron fuertemente contra el MHC alogénico, y
pudieron matar las células que expresan H2k. Con este sistema, los investigadores primero se preguntaron si los CTL podían matar las células blanco
generadas a partir de ratones lpr (que no expresaban Fas). De hecho, pudieron, demostrando que las interacciones Fas-FasL no eran absolutamente
necesarias para la actividad CTL. A continuación se preguntaron si se requería perforina, y generaron CTL a partir de ratones bloqueados
genéticamente para perforina. Encontraron que estas células también podían matar objetivos, lo que demuestra que la perforina no era
absolutamente necesaria. Finalmente, se preguntaron si la muerte se produciría en ausencia de las interacciones perforina y Fas-FasL. Generaron CTL
de ratones bloqueados para perforina, y determinaron su capacidad para matar células blanco de ratones deficientes en Fas. No se observó ninguna
matanza. Estas y otras observaciones indican que los CTL emplean estos métodos, y sólo estos dos, para matar a sus objetivos; apoptosis mediada por
perforina y apoptosis mediada por Fas.
FIGURA 12–12
Demostración experimental de que los linfocitos T citotóxicos CTL utilizan las vías Fas y perforina. a) Los linfocitos se cosecharon a
partir de haplotipos MHC en ratones H2b y H2k. Las células de haplotipos H2k se mataron por tratamiento con mitomicina C y se cocultivaron con
células haplotipo H2b para estimular la generación de CTL anti-H2k. Si los linfocitos H2b estaban derivados de ratones normales, dieron lugar a CTL
que tenían ambos: perforina y ligandos Fas. Si los CTL se incrementaban mediante la estimulación de linfocitos de ratones con bloqueo génico de
perforina, expresaban el ligando Fas, pero no la perforina. b) Interacción de los CTL con objetivos Fas+ y Fas−. Los CTL normal H2b y anti-H2k, que
expresan tanto el ligando Fas como la perforina, destruyen las células blanco H2k normales y las células mutantes de H2k lpr, que no expresan Fas. En
contraste, los CTL H2b y anti-H2k de ratones KO (knockout) en perforina matan células Fas+ normales mediante el acoplamiento de la Fas con el
ligando Fas, pero no pueden matar las células lpr, que carecen de Fas.
perforina, expresaban el ligando Fas, pero no la perforina. b) Interacción de los CTL con objetivos Fas+ y Fas−. Los CTL normal H2b y anti-H2k, que
expresan tanto el ligando Fas como la perforina, destruyen las células blanco H2k normales y las células mutantes deAccess Provided by:
H2k lpr, que no expresan Fas. En
contraste, los CTL H2b y anti-H2k de ratones KO (knockout) en perforina matan células Fas+ normales mediante el acoplamiento de la Fas con el
ligando Fas, pero no pueden matar las células lpr, que carecen de Fas.
Inducción de la apoptosis
Ambas estrategias de eliminación: la de la perforina y la del Fas-FasL, activan las vías de señalización en la célula blanco que inducen la apoptosis
(figura 12–13). Una característica central de la muerte celular por apoptosis es la participación de la familia caspasa de las cisteínas proteasas, que se
escinden después de un residuo de ácido aspártico. El término caspasa incorpora cada uno de estos elementos (cisteína, aspartato, proteasa).
Normalmente, las caspasas están presentes en la célula como proenzimas inactivas —procaspasas— que requieren de la escisión proteolítica para la
conversión a las formas activas. La escisión de una procaspasa produce una caspasa activa, que escinde otras procaspasas, activando su actividad
proteolítica, lo que resulta en una cascada de eventos que desarman sistemáticamente la célula —la marca distintiva de la apoptosis—. Se han
encontrado más de una docena de caspasas diferentes, cada una con su propia especificidad. Por lo general se dividen en dos categorías: las que
inician la cascada de caspasas (caspasas iniciadoras) y las que inician directamente la apoptosis (caspasas efectoras).
FIGURA 12–13
Dos vías de apoptosis de células blanco activadas por CTL. a) La vía Fas. La ligadura de la proteína Fas trimérica por el ligando Fas del CTL
(FasL), administrado por la membrana granular, conduce a la asociación de la Fas con la molécula adaptadora FADD, que a su vez da como resultado
una serie de reacciones que activan una cascada de caspasas, lo que conduce a la apoptosis de la célula blanco. b) La vía de la perforina-granzima. La
exocitosis de gránulos libera granzimas y perforina desde el CTL al espacio entre los CTL y la célula blanco. La granzima B ingresa a la célula blanco
mediante endocitosis, y luego pasa al citoplasma a través de los poros de la perforina. La granzima B puede escindir y activar el miembro de la familia
proapoptótica Bcl-2 —Bid— que estimula a las mitocondrias para que liberen el citocromo c. El citocromo c, una molécula llamada Apaf, y la
procaspasa-9 se ensamblan en un apoptosoma, lo que lleva a la activación de la caspasa-9 y la escisión de la procaspasa-3, que activa las vías de
muerte. La granzima B también puede escindir y activar parcialmente la caspasa-3. La liberación del citocromo c y la activación de la caspasa-3 son
necesarios para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis de las células blanco.
proapoptótica Bcl-2 —Bid— que estimula a las mitocondrias para que liberen el citocromo c. El citocromo c, una molécula llamada Apaf, y la
procaspasa-9 se ensamblan en un apoptosoma, lo que lleva a la activación de la caspasa-9 y la escisión de la procaspasa-3, que activa las vías de
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muerte. La granzima B también puede escindir y activar parcialmente la caspasa-3. La liberación del citocromo c y la activación de la caspasa-3 son
necesarios para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis de las células blanco.
¿Qué estrategias utilizan los linfocitos T citotóxicos CTL para iniciar la activación de caspasa en las células blanco? El ligado de la Fas en una célula
blanco por el ligando Fas sobre un CTL primero induce la activación de una caspasa iniciadora en la célula blanco. El Fas está asociado con una
proteína conocida como proteína FAS asociada con dominio de muerte (FADD, Fas-associated protein with death domain), que a su vez se asocia con
la procaspasa 8 (véase figura 12–13a). En la vinculación cruzada de la Fas, la procaspasa-8 se convierte en caspasa-8 e inicia una cascada de caspasas
apoptóticas.
Las granzimas derivadas de los CTL, que entran en las células blanco a través de los poros de la perforina en las vesículas endosómicas, como se
mencionó anteriormente, son proteolíticas y tienen varios objetivos (véase figura 12–13b). Pueden escindir directamente la procaspasa-3, un evento
que parece activar sólo parcialmente esta caspasa efectora. También pueden escindir la proteína Bid, que induce la liberación mitocondrial del
citocromo c. Este último se ensambla con el factor 1 activante de la apoptosis de proteasa (Apaf-1, apoptosis protease activating factor-1), el adenosín
trifosfato ATP y la procaspasa-9 para formar un apoptosoma, activando la caspasa-9. La caspasa-9 escinde la procaspasa 3, activando sus funciones
inductoras de apoptosis. Ambas actividades de la granzima —la activación de la caspasa-3 directa e indirectamente a través del apoptosoma— parecen
ser necesarias para una actividad proapoptótica óptima.
El resultado final de ambas vías, la perforina-granzima y la Fas-mediada, es por tanto la activación de las vías de muerte celular apoptótica programada
que están presentes en la célula blanco. Como lo ha dicho tan acertadamente un inmunólogo, los CTL no matan tanto a las células blanco como que
las persuaden a cometer suicidio.
T C 1 y TC 2: dos subconjuntos de CTL efectores
Como se sabe del capítulo 10, las células T helper del efector CD4+ pueden diferenciarse en varios subconjuntos, cada uno de los cuales secreta un
panel distinto de citocinas. Las células citotóxicas CD8+ efectoras no son tan diversas, pero pueden desarrollarse en dos subconjuntos distintos:
ser necesarias para una actividad proapoptótica óptima.
El resultado final de ambas vías, la perforina-granzima y la Fas-mediada, es por tanto la activación de las vías de muerte celular apoptótica programada
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que están presentes en la célula blanco. Como lo ha dicho tan acertadamente un inmunólogo, los CTL no matan tanto a las células blanco como que
las persuaden a cometer suicidio.
T C 1 y TC 2: dos subconjuntos de CTL efectores
Como se sabe del capítulo 10, las células T helper del efector CD4+ pueden diferenciarse en varios subconjuntos, cada uno de los cuales secreta un
panel distinto de citocinas. Las células citotóxicas CD8+ efectoras no son tan diversas, pero pueden desarrollarse en dos subconjuntos distintos:
células TC 1 y células TC 2 . Estos subtipos se parecen bastante a las células TH1 y TH2 en términos de las citocinas que generan, así como de las
citocinas que promueven su desarrollo (véase cuadro 10–3). Los CTL están sesgados para convertirse en células TC1, que secretan IFN-γ pero no IL-4.
En presencia de IL-4, los CTL se desarrollan en células TC2, que secretan mucho más IL-4 e IL-5 que el IFN-γ. Ambos subconjuntos son potentes
asesinos, aunque las células TC1 pueden usar ambas estrategias: la perforina/granzima y la mediada por FasL, mientras que las células TC2 parecen
usar sólo la perforina y las granzimas. Los estudios sugieren que estos dos subconjuntos desempeñan funciones diferentes en la regulación de la
enfermedad, pero los resultados aún no son suficientes para generar confianza en algún modelo en particular.
CONCEPTOS CLAVE
En comparación con las células TH y TC naïve, las células efectoras CTL se activan más fácilmente, expresan niveles más altos de moléculas de
adhesión celular, exhiben diferentes patrones de tráfico y producen tanto moléculas solubles como efectoras de membrana.
Para convertirse en CTL funcionales, las células TC naïve (precursoras de CTL o CTL-P) deben participar con las APC (por lo general células
dendríticas) que se han activado previamente (licenciadas). Con frecuencia, las licencias se llevan a cabo mediante células T auxiliadoras CD4+,
que reconocen el MHC clase II con un péptido unido presentado por la célula dendrítica; las DC también se pueden activar a través de
receptores de reconocimiento de patrones.
La ayuda de las células T no es absolutamente necesaria para este primer paso de activación, pero se requiere para la proliferación óptima y la
generación de CTL y células de memoria.
Las poblaciones de células T específicas de antígeno, incluidos los CTL, se pueden identificar y rastrear señalándolas con tetrámeros MHC que
contienen péptidos enlazados derivados de antígeno.
Los CTL inducen la muerte celular a través de dos mecanismos: la vía perforina-granzima y la vía Fas-FasL. Ambas desencadenan la apoptosis
en las células blanco.
La función efectora citotóxica de los CTL implica varios pasos: reconocimiento de células blanco mediado por TCR/MHC, formación de
conjugados de células blanco CTL y formación de sinapsis inmune, reposicionamiento de los gránulos citoplásmicos de CTL hacia la célula
blanco, fusión de gránulos con la membrana plasmática, liberación de mediadores e inserción de FasL en la membrana plasmática de CTL —
donde se puede unir a la Fas en la célula blanco—, inicio de la apoptosis, disociación del CTL del objetivo, y muerte de la célula blanco.
La actividad de las células natural killer depende del equilibrio de las señales de activación e inhibición
Otro tipo de células involucradas en la inmunidad mediada por células, la célula natural killer (NK), inicia las vías apoptóticas en las células blanco
utilizando mecanismos muy similares a los CTL, pero a través de receptores muy diferentes. Las células NK se descubrieron esencialmente por
accidente cuando los inmunólogos estaban midiendo la capacidad citolítica de linfocitos aislados de ratones con tumores. Originalmente predijeron
que estos linfocitos exhibirían una capacidad específica para matar las células tumorales a las que habían estado expuestos. Para realizar sus
experimentos, incluyeron múltiples controles, que compararon la actividad de estos linfocitos de interés con los tomados de ratones que no tenían
tumores, así como ratones que tenían tumores no relacionados. Para su gran sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso los linfocitos de
control, que o bien no habían sido expuestos a ningún tumor, o habían sido expuestos a un tipo de tumor muy diferente, podían matar las células
tumorales. De hecho, las muertes que estaban viendo no parecía estar siguiendo las reglas de especificidad que son el sello distintivo de una
respuesta de linfocitos a los antígenos y patógenos convencionales. Un estudio adicional de esta destrucción inespecífica de células tumorales reveló
que, de hecho, ni los linfocitos T ni los B estaban involucrados en absoluto. En cambio, se encontró responsable una población de linfocitos más
grandes y más granulares. Se observó una muerte celular inespecífica y rápida similar con linfocitos de sangre periférica humana, incluso de personas
sin cáncer.
Las células, llamadas natural killer (NK) por su capacidad para matar células tumorales sin exposición previa, constituyen de 5 a 10% de la población
de linfocitos circulantes. A pesar de la ausencia de receptores específicos de antígeno (es decir, anticuerpos de membrana, receptores de células T),
tumores, así como ratones que tenían tumores no relacionados. Para su gran sorpresa, los investigadores descubrieron que incluso los linfocitos de
control, que o bien no habían sido expuestos a ningún tumor, o habían sido expuestos a un tipo de tumor muy diferente, podían matar las células
tumorales. De hecho, las muertes que estaban viendo no parecía estar siguiendo las reglas de especificidad que sonAccess Provided by:
el sello distintivo de una
respuesta de linfocitos a los antígenos y patógenos convencionales. Un estudio adicional de esta destrucción inespecífica de células tumorales reveló
que, de hecho, ni los linfocitos T ni los B estaban involucrados en absoluto. En cambio, se encontró responsable una población de linfocitos más
grandes y más granulares. Se observó una muerte celular inespecífica y rápida similar con linfocitos de sangre periférica humana, incluso de personas
sin cáncer.
Las células, llamadas natural killer (NK) por su capacidad para matar células tumorales sin exposición previa, constituyen de 5 a 10% de la población
de linfocitos circulantes. A pesar de la ausencia de receptores específicos de antígeno (es decir, anticuerpos de membrana, receptores de células T),
desempeñan un papel importante en las defensas inmunitarias contra células infectadas, células estresadas y células tumorales. Ellas también pueden
contribuir a la autoinmunidad cuando se desregulan. Más versátiles de lo que se anticipó originalmente, las células NK también desempeñan un papel
regulador tanto en las respuestas inmunes innatas como en las adaptativas a los antígenos convencionales, al secretar citocinas que regulan las
respuestas inmunes. También se ha demostrado recientemente que tienen una importancia crítica para el desarrollo de una placenta normal, no a
través de su capacidad citotóxica, sino a través de su capacidad para reconocer la presencia de un MHC diferente (paterno), e iniciar la remodelación
de los vasos sanguíneos. Como se introdujo en el capítulo 4, las células NK son células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells), que desempeñan
una variedad de funciones en la protección temprana contra la infección, en la estimulación y regulación de las respuestas inmunitarias adaptativas y
en el desarrollo y remodelación de tejidos (véase cuadro 4–6).
La importancia de las células NK en nuestra defensa contra las infecciones se ilustra de manera convincente en el caso de una mujer joven, con un
trastorno que resultó en una ausencia completa de estas células. A pesar de que esta paciente tenía conteos normales de células T y B, sufrió
infecciones graves del virus Varicella y una infección con peligro para la vida del citomegalovirus. Sabemos ahora que las células NK son una primera
línea de defensa crítica contra la infección con patógenos intracelulares (virus y algunas bacterias), al matar temprano a las células infectadas, y por
tanto controlar la replicación de patógenos durante los 7 días que tarda el CTL-P en desarrollarse a CTL funcionales. La actividad citotóxica de las
células NK es estimulada por las citocinas inmunes innatas IFN-α, IFN-β e IL-12, que aumentan todas rápidamente durante las primeras etapas de una
infección viral. La ola de actividad de las células NK alcanza su punto máximo después de este aumento, aproximadamente 3 días después de la
infección (figura 12–14).
FIGURA 12–14
Curso temporal de respuestas a la infección viral. Las IFN-α y IFN-β (curva discontinua) se liberan de las células infectadas por el virus poco
después de la infección. Estas citocinas estimulan las células NK, lo que rápidamente lleva a un aumento en la población de células NK (curva azul)
desde el nivel base. Las células NK ayudan a contener la infección durante el periodo requerido para la generación de los CTL (curva negra). Una vez
que la población de CTL alcanza un pico, la valoración del virus (área azul) disminuye rápidamente.
Como se mencionó, las células NK también producen una gran cantidad de citocinas importantes en lo inmunológico, que pueden influir indirecta,
pero poderosamente, en ambas respuestas inmunes: la innata y la adaptativa. La producción de IFN-γ por parte de las células NK mejora las
actividades de presentación fagocítica, microbicida y de antígenos de los macrófagos. La IFN-γ derivada de las células NK también influye en la
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, Page
diferenciación de los subgrupos T CD4+ de auxiliadoras, estimulando el desarrollo de TH1 a través de la inducción de la producción de IL-12 por36 / 54
macrófagos y células dendríticas, e inhibiendo la proliferación de TH2 (véase capítulo 10). Las células NK también secretan TNF-α, GM-CSF y
quimiocinas, que atraen y activan macrófagos, contribuyendo a la respuesta inmune innata local.
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Como se mencionó, las células NK también producen una gran cantidad de citocinas importantes en lo inmunológico, que pueden influir indirecta,
pero poderosamente, en ambas respuestas inmunes: la innata y la adaptativa. La producción de IFN-γ por parte de las células NK mejora las
actividades de presentación fagocítica, microbicida y de antígenos de los macrófagos. La IFN-γ derivada de las células NK también influye en la
diferenciación de los subgrupos T CD4+ de auxiliadoras, estimulando el desarrollo de TH1 a través de la inducción de la producción de IL-12 por
macrófagos y células dendríticas, e inhibiendo la proliferación de TH2 (véase capítulo 10). Las células NK también secretan TNF-α, GM-CSF y
quimiocinas, que atraen y activan macrófagos, contribuyendo a la respuesta inmune innata local.
Las células NK son suficientemente potentes para que, junto con otros mecanismos de protección proporcionados por el sistema inmunitario innato,
puedan proteger a los animales que carecen totalmente de inmunidad adaptativa. Esto está bien ilustrado por los ratones con bloqueo génico para la
RAG1, que no tienen linfocitos B o T específicos de antígeno, pero que están sanos, activos y son capaces de defenderse de muchas infecciones. A
estos animales no les va tan bien cuando el desarrollo de las células NK también se ve afectado. Resulta interesante que los humanos parecen ser más
dependientes de sus sistemas inmunitarios adaptativos, y sufren más sin los linfocitos B y T, que sus parientes murinos.
Fenotipo de las células NK
¿De dónde vienen las células NK y a qué se parecen? Como las células B, las células T y otros ILC, las células NK se derivan del progenitor linfoide
común (CLP, common lymphoid progenitor) en la médula ósea. Aunque algunas células NK se desarrollan en el timo, este órgano no es necesario para
la maduración de las células NK. Los ratones “desnudos”, que carecen de timo y tienen pocas o ninguna célula T, tienen poblaciones funcionales de
células NK. A diferencia de las células T y las células B, las células NK no sufren un reordenamiento de los genes receptores; las células NK aún se
desarrollan en ratones en los que se han eliminado los genes de recombinasa RAG1 y RAG2, lo que evita el reordenamiento y expresión de anticuerpos
y genes TCR.
Las células NK son bastante heterogéneas. Se pueden distinguir varias subpoblaciones, en función de las diferencias en la expresión y la secreción de
moléculas específicas inmunológicamente relevantes. No queda claro si esta heterogeneidad refleja diferentes etapas en su activación o maduración,
o refleja subpoblaciones realmente diferentes.
La mayoría de las células NK murinas expresan la CD122 (la subunidad β de 75 kDa del receptor IL-2), la NK1.1 (un miembro de la familia NKR-P1) y la
CD49b (una integrina). Es típico que las células NK también expresen los CD2 y FcγRIII (CD16). De hecho, el agotamiento celular con el anticuerpo
monoclonal anti-FcγRIII elimina casi todas las células NK de la circulación. Las células NK humanas también expresan receptores IL-2 y FcγRIII, pero no
expresan la NK1.1. Más bien se distinguen de otros linfocitos por la expresión de la molécula de adhesión CD56, que varía en expresión en
dependencia de la maduración y el estado de actividad de una célula NK (los altos expresores CD56 tienden a producir citocinas, y pueden
diferenciarse en bajos expresores CD56, que exhiben más actividad citolítica).
Quizá la característica fenotípica más distintiva de las células NK es su expresión de un conjunto de receptores NK de activación e inhibición únicos
(NKR, NK receptors). Estos receptores son responsables de determinar qué objetivos matarán las células NK. Es interesante que las células NK de los
ratones y los humanos utilicen en su mayoría conjuntos distintos de receptores para lograr lo mismo; sin embargo, los principios que impulsan la
activación de las NK siguen siendo los mismos. Además, la cantidad y el tipo de receptores inhibitorios y de activación expresados por las células NK
varían ampliamente, incluso dentro de un individuo, y ahora sabemos que es el equilibrio de las señales recibidas a través de estos receptores lo que
determina si una célula NK matará o no una célula blanco.
Cómo reconocen blancos las células NK: el modelo de lo propio faltante
Como las células NK no expresan receptores específicos de antígeno, el mecanismo por el cual estas células reconocen células tumorales o infectadas,
y las distingue de las células corporales normales, desconcertó a los inmunólogos durante años. Klas Kärre avanzó una interesante hipótesis que
formó los cimientos para nuestra comprensión de cómo las células NK distinguen el i del no-i (o del i alterado). Propuso que las células NK matan
cuando no perciben la presencia de proteínas normales auto-MHC en una célula; esto fue conocido como el modelo autofaltante. El corolario
implícito de la propuesta es que el reconocimiento de sí misma inhibe la capacidad de matar.
Las pistas sobre los orígenes de tales señales inhibitorias provienen de estudios iniciales, que buscaban cuáles objetivos tumorales mataban mejor las
células NK. Los investigadores examinaron múltiples variables asociadas con las preferencias de las células NK, y descubrieron que la muerte estaba
correlacionada inversamente con los niveles de moléculas MHC clase I expresadas en las células tumorales. En un estudio examinaron la capacidad de
los CTL y las células NK para destruir las células B que se transformaron en células tumorales por infección con el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-
Barr virus). Los CTL no pudieron reconocer y lisar estas células B. Sin embargo, las células NK fueron asesinas muy efectivas de estas células
tumorales. En última instancia, los investigadores se dieron cuenta de que en el EBV la infección regulaba la reducción del MHC clase I, lo que permite a
las células evadir el reconocimiento de las células T CD8+. Sin embargo, esta ausencia de la clase I los convirtió en blancos perfectos para las
células
NK, que respondieron al “i perdido”. Los investigadores “reafirmaron” un papel para el MHC clase I mediante la transfección de los tumores de células
B con los genes MHC clase I humanos. Las células NK ya no podían matar a las células. El descubrimiento posterior de receptores en las células NK, que
producen señales inhibitorias cuando reconocen las moléculas MHC en las células blanco potenciales, proporcionó apoyo directo para este modelo.
Las pistas sobre los orígenes de tales señales inhibitorias provienen de estudios iniciales, que buscaban cuáles objetivos tumorales mataban mejor las
células NK. Los investigadores examinaron múltiples variables asociadas con las preferencias de las células NK, y descubrieron que la muerte estaba
correlacionada inversamente con los niveles de moléculas MHC clase I expresadas en las células tumorales. En un estudio examinaron la capacidad de
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los CTL y las células NK para destruir las células B que se transformaron en células tumorales por infección con el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-
Barr virus). Los CTL no pudieron reconocer y lisar estas células B. Sin embargo, las células NK fueron asesinas muy efectivas de estas células
tumorales. En última instancia, los investigadores se dieron cuenta de que en el EBV la infección regulaba la reducción del MHC clase I, lo que permite a
las células evadir el reconocimiento de las células T CD8+. Sin embargo, esta ausencia de la clase I los convirtió en blancos perfectos para las células
NK, que respondieron al “i perdido”. Los investigadores “reafirmaron” un papel para el MHC clase I mediante la transfección de los tumores de células
B con los genes MHC clase I humanos. Las células NK ya no podían matar a las células. El descubrimiento posterior de receptores en las células NK, que
producen señales inhibitorias cuando reconocen las moléculas MHC en las células blanco potenciales, proporcionó apoyo directo para este modelo.
Se demostró que estos receptores inhibitorios impiden el asesinato por parte de las células NK, su proliferación y la liberación de citocinas.
Como muchas células tumorales e infectadas por virus tienen una expresión reducida de MHC, el modelo autofaltante (es decir, basar la decisión de
matar en si un objetivo expresa niveles suficientes de MHC clase I, una autoproteína ubicua) tiene buen sentido fisiológico. Aunque el paradigma
fundamental ha resistido la prueba del tiempo, no es sorprendente que la situación real sea más complicada (figura 12–15). Resulta que las células
NK expresan dos categorías diferentes de receptores: uno que entrega señales que inhiben la actividad citotóxica de las células NK (receptores que
reconocen las proteínas MHC clase I) y otro que emite señales que estimulan la actividad citotóxica (receptores que reconocen ligandos regulados al
aumento en células infectadas, estresadas y tumorales). Las células NK distinguen las células sanas de las infectadas o cancerosas al monitorear e
integrar ambos conjuntos de señales; si un objetivo resulta o no muerto depende del equilibrio entre los ligandos de activación e inhibitorio que
expresa: señales inhibitorias, en general, señales claves de activación; por tanto, las células NK son tolerantes a las células que expresan niveles
normales de moléculas de MHC clase I sin alteración propia (véase figura 12–15a). Sin embargo, de acuerdo con el modelo autofaltante original, si una
célula ha perdido la expresión del MHC clase I, como la infección con un virus que regula al descenso el MHC clase I como parte de sus estrategias de
evasión inmunitaria, la expresión en la célula blanco de un ligando para un receptor activador puede desencadenar la activación y la muerte, o la
producción de citocinas (véase figura 12–15b). Hallazgos más recientes en la mayoría de las células NK expresan múltiples receptores inhibitorios y
activadores y han conducido a un modelo modificado para el control de la activación de las células NK, llamado modelo de señales equilibradas.
En este modelo lo que determina si la célula NK está activada es el equilibrio de señales inhibitorias versus activadoras provenientes de receptores que
reconocen una variedad de ligandos en la célula blanco (véase figura 12–15c).
FIGURA 12–15
Cómo se restringe la citotoxicidad NK a las autocélulas alteradas: modelo autofaltante y modelo de señales equilibradas. El
equilibrio de las señales de los receptores de activación e inhibitorios determina si una célula NK matará a una célula blanco. a) Tolerancia: no matar.
Un receptor activador en las células NK interactúa con su ligando en las células normales, induciendo una señal de activación. Sin embargo, el
compromiso de los receptores inhibitorios de células NK por parte de las propias moléculas MHC clase I entrega señales inhibitorias que contrarrestan
la señal de activación, y la célula no se destruye. b) Automodelo perdido. Debido a que la expresión de MHC clase I a menudo disminuye en las células
autocomprometidas alteradas, como son las células infectadas por virus y las células tumorales, la señal de activación predomina, lo que lleva a la
destrucción de las células blanco. c) Como algunas células que son eliminadas por las células NK no siempre son MHC clase I negativas y expresan
múltiples receptores de activación e inhibitorios, se desarrolló el modelo de señales equilibradas. Las células infectadas, estresadas o tumorales
regulan la expresión de ciertas proteínas que se reconocen al activar los receptores en la célula NK. Si las señales de activación son más extensas que
los receptores inhibitorios, la célula NK se activa.
destrucción de las células blanco. c) Como algunas células que son eliminadas por las células NK no siempre son MHC clase I negativas y expresan
múltiples receptores de activación e inhibitorios, se desarrolló el modelo de señales equilibradas. Las células infectadas, estresadas o tumorales
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regulan la expresión de ciertas proteínas que se reconocen al activar los receptores en la célula NK. Si las señales de activación son más extensas que
los receptores inhibitorios, la célula NK se activa.
Familias de receptores de células NK
Los receptores NK (NKR) se dividen en dos categorías funcionales: los receptores inhibitorios que se enlazan a la MHC clase I y crean señales que
impiden la muerte de las células NK, y los receptores activadores que inducen señales que activan la citotoxicidad de las células NK cuando no se
reciben suficientes señales inhibitorias. Cada uno de estos grupos funcionales NKR incluyen dos tipos de receptores: miembros con regiones
extracelulares de tipo lectina y miembros con dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (cuadro 12–4). Nótese que aunque es típico que las
lectinas se enlacen a los carbohidratos, la mayoría de los receptores de las células NK similares a las lectinas reconocen las proteínas.
CUADRO 12–4
Características de los receptores de células NK
Activador
impiden la muerte de las células NK, y los receptores activadores que inducen señales que activan la citotoxicidad de las células NK cuando no se
reciben suficientes señales inhibitorias. Cada uno de estos grupos funcionales NKR incluyen dos tipos de receptores: miembros con regiones
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extracelulares de tipo lectina y miembros con dominios extracelulares de tipo inmunoglobulina (cuadro 12–4). Nótese que aunque es típico que las
lectinas se enlacen a los carbohidratos, la mayoría de los receptores de las células NK similares a las lectinas reconocen las proteínas.
CUADRO 12–4
Características de los receptores de células NK
Activador
Familia Especies Estructura Ligandos o Ejemplos
inhibitorio
NKG2A-D Ratón y Tipo lectina Tipo MHC clase I La mayoría El NKG2D (activador) se une a los miembros
humano (pero no de la familia MCI, MICB y ULPB de MHC clase
todas) I (humanos) o H60, Mult1, miembros de la
activadoras familia Rae-1 (ratón)
CD94-NKG2A (inhibitorio, humano) enlaza el
HLA-E con un péptido de señal enlazado
Receptores de Humano Familia Ags virales y proteínas Activante Reconocimiento NKp30 de BAT3/BAG6 en
citotoxicidad natural inmunoglobulina reguladas al aumento células tumorales
(NCR, natural cytotox- sobre células Reconocimiento NKp44 y NKp46 del virus
icity receptors) infectadas y tumorales de la influenza HA y del virus Sendai HN
KIR (muchos) Humano Familia MHC clase I (HLA-B y Tanto KIR2DL1 (inhibitorio) interactúa con HLA-C
inmunoglobulina HLA-C) activador KIR2DS4 (activador) interactúa con HLA-Cw4
como y otras no-HLA proteínas en tumores
inhibitorio
Ly49A-P Ratón Tipo lectina MHC clase I y Tanto Ly49A, C (inhibitorio) reconoce varios MHC
homólogos activador clase I
como Ly49H (activador) reconoce MCMV la
inhibitorio proteína m157, un homólogo viral del MHC
clase I
La estructura extracelular del receptor de células NK no lo identifica inmediatamente como inhibitorio o activador. Los receptores NK con estructuras
extracelulares similares pueden tener diferentes dominios intracelulares, y por tanto diferentes propiedades de señalización. Al igual que con los FcR,
las secuencias intracelulares de los receptores NK activadores, o sus cadenas de señalización asociadas, por lo general contienen ITAM, y las
secuencias intracelulares de los receptores NK inhibitorios contienen ITIM.
Receptores inhibitorios NK y ligandos
Los receptores inhibitorios que se enlazan a moléculas MHC clase I son el determinante más importante de la decisión de una célula NK de matar o no
a una célula blanco. En los seres humanos los receptores inhibitorios son miembros de una familia diversa de proteínas con dominios de tipo
inmunoglobulina, conocida como receptores tipo inmunoglobulina de células killer o KIR (killer-cell immunoglobulin-like receptors). Sorprende que
la familia KIR parece haber evolucionado extremadamente rápido. Los KIR funcionales, que se encuentran en los primates, no existen en los roedores.
Los ratones utilizan una familia distinta de receptores, la familia Ly49 tipo lectina, para lograr la misma función que los KIR; a saber, la inhibición de la
actividad citolítica de las células NK a través del enlace a moléculas MHC clase I en células sanas. Los receptores Ly49 funcionales no existen en los
seres humanos.
Los miembros de ambas familias, KIR y Ly49, son muy diversos y polimórficos. Estos receptores inhibitorios son por lo general específicos para las
regiones polimórficas de las moléculas de MHC clase I (H2-K o H2-D en ratones; alelos particulares de HLA-A, HLA-B o HLA-C en humanos). La figura
12–16a) muestra el receptor inhibitorio KIR3DL1 humano enlazado a la proteína alélica de clase I HLA-B*5701 (alotipo). Tenga en cuenta que si bien la
proteína HLA-B*5701 de clase I tiene un péptido unido, al igual que todas las proteínas MHC expresadas en la superficie celular, el reconocimiento por
el receptor KIR3DL1 es sólo parcialmente específico para el péptido. Sólo se han identificado una fracción de los ligandos tipo MHC clase I y tipo clase I
para estos diversos receptores. Dado el polimorfismo genético de ambos KIR y sus ligandos MHC clase I, no es sorprendente que los individuos
puedan heredar combinaciones de KIR-MHC clase I que no son ideales, y pudieran incrementar sus susceptibilidades a la enfermedad.
FIGURA 12–16
Los miembros de ambas familias, KIR y Ly49, son muy diversos y polimórficos. Estos receptores inhibitorios son porUniversidad del Valle de Mexico
lo general específicos para las
regiones polimórficas de las moléculas de MHC clase I (H2-K o H2-D en ratones; alelos particulares de HLA-A, HLA-B oAccess Provided by:
HLA-C en humanos). La figura
12–16a) muestra el receptor inhibitorio KIR3DL1 humano enlazado a la proteína alélica de clase I HLA-B*5701 (alotipo). Tenga en cuenta que si bien la
proteína HLA-B*5701 de clase I tiene un péptido unido, al igual que todas las proteínas MHC expresadas en la superficie celular, el reconocimiento por
el receptor KIR3DL1 es sólo parcialmente específico para el péptido. Sólo se han identificado una fracción de los ligandos tipo MHC clase I y tipo clase I
para estos diversos receptores. Dado el polimorfismo genético de ambos KIR y sus ligandos MHC clase I, no es sorprendente que los individuos
puedan heredar combinaciones de KIR-MHC clase I que no son ideales, y pudieran incrementar sus susceptibilidades a la enfermedad.
FIGURA 12–16
Estructuras de los receptores inhibitorios y activadores de NK unidos a sus ligandos. a) Receptor inhibitorio KIR3DL1 humano unido a una
proteína de MHC clase I normal, HLA-B*5701 con un péptido enlazado. Los tres dominios similares a Ig (D0, D1, D2) se enlazan a varias porciones de la
molécula MHC clase I; el reconocimiento no es específico de péptidos. b) Receptor activador NKG2D humano unido a MICA, una proteína no clásica
MHC clase I que no tiene péptidos enlazados. [a) ID PDB 3VH8. b) ID PDB 1HYR.]
Una excepción a la regla general de que los receptores inhibitorios de NK humanos son moléculas similares a Ig es el receptor inhibitorio tipo lectina
CD94-NKG2A, un heterodímero enlazado por disulfuro, formado por dos glucoproteínas: CD94 y NKG2A. El receptor inhibitorio CD94-NKG2A es un
miembro de la familia NKG2; los otros miembros de esta familia son todos receptores activadores (véase cuadro 12–4). Mientras que los KIR por lo
general reconocen los polimorfismos de las proteínas antígenos HLA-B o HLA-C, el receptor CD94-NKG2A reconoce la proteína HLA-E relacionada con
el MHC clase I en las posibles células blanco. La HLA-E no se transporta a la superficie de una célula a menos que se haya unido a un péptido derivado
de las proteínas HLA-A, HLA-B o HLA-C: el péptido líder (o señal), escindido del péptido líder MHC naciente a medida que entra en el retículo
endoplásmico rugoso. Así, la cantidad de HLA-E en la superficie sirve como un indicador del nivel general de biosíntesis del MHC clase I en las células.
El receptor inhibitorio CD94-NKG2A reconoce la superficie HLA-E y envía señales inhibitorias a la célula NK, con el resultado neto de que la destrucción
de las células blanco potenciales se inhibe si expresan niveles adecuados de MHC clase I.
A diferencia de los receptores de antígeno expresados por las células B y las células T, los receptores NK no están sujetos a la exclusión alélica, y las
células NK pueden expresar varios receptores KIR o Ly49 diferentes, cada uno específico para una molécula MHC diferente, o para un conjunto de
moléculas MHC estrechamente relacionadas. Se han encontrado células NK humanas individuales que expresan el receptor CD94-NKG2A, y hasta seis
KIR diferentes. La capacidad de cada célula NK para expresar múltiples KIR o receptores NKG2A mejora sus posibilidades de reconocer las variantes
polimórficas MHC clase I expresadas por las células de un individuo, evitando así que las células NK maten a las células sanas.
Receptores NK activadores y ligandos
La mayoría de los receptores activadores expresados por las células NK murinas y humanas son de estructura similar, y muchos son tipo C-lectina,
llamados así porque tienen dominios relacionados con los dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes de calcio, aunque los
receptores NK reconocen los determinantes de proteínas. Una familia importante, tanto en humanos como en ratones, es la familia NKG2. El NKG2D
se ha convertido en uno de los receptores activadores más importantes en humanos y ratones; actúa a través de una señalización en cascada, similar a
la iniciada por la CD28 en las células T. Los ligandos para el receptor NKG2D son moléculas similares a las MHC clase I no polimórficas, que no se
asocian con la β2-microglobulina. Estos ligandos se inducen a menudo en células que sufren estrés, como el causado por el daño o la infección
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, del/ 54
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ADN. Su enlace a NKG2D activa las funciones de las células NK, la citotoxicidad y la producción de citocinas en los sitios de infección, malignidad y daño
tisular. La estructura del receptor activador NKG2D unido a MICA, una proteína tipo MHC clase I codificada en la región de clase I del complejo del gen
HLA, se muestra en la figura 12–16b. Un ejemplo particularmente interesante de un receptor NK tipo lectina activador es Ly49H, un miembro de una
La mayoría de los receptores activadores expresados por las células NK murinas y humanas son de estructura similar, y muchos son tipo C-lectina,
llamados así porque tienen dominios relacionados con los dominios de reconocimiento de carbohidratos dependientes de calcio, aunque los
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receptores NK reconocen los determinantes de proteínas. Una familia importante, tanto en humanos como en ratones, es la familia NKG2. El NKG2D
se ha convertido en uno de los receptores activadores más importantes en humanos y ratones; actúa a través de una señalización en cascada, similar a
la iniciada por la CD28 en las células T. Los ligandos para el receptor NKG2D son moléculas similares a las MHC clase I no polimórficas, que no se
asocian con la β2-microglobulina. Estos ligandos se inducen a menudo en células que sufren estrés, como el causado por el daño o la infección del
ADN. Su enlace a NKG2D activa las funciones de las células NK, la citotoxicidad y la producción de citocinas en los sitios de infección, malignidad y daño
tisular. La estructura del receptor activador NKG2D unido a MICA, una proteína tipo MHC clase I codificada en la región de clase I del complejo del gen
HLA, se muestra en la figura 12–16b. Un ejemplo particularmente interesante de un receptor NK tipo lectina activador es Ly49H, un miembro de una
segunda familia de receptores activadores, los receptores Ly49, que se encuentran en ratones pero no en humanos. El Ly49H se une a una proteína
similar a la MHC clase I, la m157, codificada por el citomegalovirus murino o ”de ratón” (MCMV, murine cytomegalovirus). Por tanto, este receptor
activador reconoce directamente un ligando activador derivado de un patógeno. En ausencia de este receptor los ratones están mal protegidos de este
virus común.
Algunos receptores que no están limitados a las células NK también pueden servir como receptores de activación mejorando la actividad NK. Quizás el
más importante es el FcγRIII (CD16), que se enlaza a los anticuerpos IgG asociados con los antígenos de la superficie celular (incluidos los antígenos
virales y tumorales). Este enlace proporciona señales de activación clave que desencadenan la citotoxicidad NK, un ejemplo importante de
citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) por parte de las células NK. Como se describió antes en este capítulo, la ADCC es
una potente respuesta efectora inmune a la infección y la malignidad. Las células infectadas con virus, por ejemplo, a menudo expresan proteínas de
la envoltura viral en su superficie. Los anticuerpos producidos por las células B que respondieron a estas proteínas se unirán a la superficie celular y
reclutarán células NK, que inducirán la apoptosis de la célula infectada.
Otros receptores activadores en las células NK incluyen el CD2 (el receptor de la molécula de adhesión LFA-3) y receptores para citocinas inflamatorias.
La participación de estas proteínas como receptores activadores nuevamente tiene sentido biológico, permitiendo que las células NK participen en la
eliminación de células infectadas o tumorales.
Cómo inducen la apoptosis de sus blancos las células NK
Con independencia de qué receptores estén involucrados en la regulación de la actividad lítica de las células NK, las células NK destruyen objetivos
mediante procesos similares a los empleados por los CTL (véase cuadro 12–3). Al igual que los CTL, el citoplasma de las células NK también tiene
numerosos gránulos que contienen perforina y granzimas. Las células NK desarrollan una sinapsis inmunológica organizada en el sitio de contacto
con una célula blanco, tras la cual se produce la desgranulación, con liberación de perforina y granzimas en el enlace entre las células que interactúan.
Se cree que la perforina y las granzimas desempeñan los mismos papeles en la inducción mediada por células NK de la apoptosis de las células blanco,
como lo hacen en el proceso de muerte mediada por los CTL. Además, también similares a los CTL, las células NK expresan FasL, e inducen fácilmente
la muerte de células blanco portadoras de Fas.
Licencia y regulación de las células NK
Incluso las células NK recién formadas tienen gránulos grandes en su citoplasma, y era tradicional pensar que las células NK eran capaces de matar
desde el momento en que maduraban. Ahora se piensa que la mayoría de las células NK necesitan una licencia antes de poder usar su maquinaria
citotóxica en cualquier objetivo. Se cree que el otorgamiento de licencias NK se produce a través de un primer compromiso de sus inhibitorios,
receptores de unión del MHC clase I. Este evento se puede considerar como una forma en que el sistema inmunitario puede probar la capacidad de
una célula NK para restringir su actividad destructora cuando interactúa con células normales, y una estrategia importante para mantener la tolerancia
de las células NK frente a sí mismas. En específico, la concesión de licencias permite que sólo aquellas células que tienen la capacidad de desarmarse
mediante interacciones inhibitorias, usualmente desde el reconocimiento de las proteínas auto-MHC clase I, se armen y estén listas para matar.
Una vez con licencia, se piensa que las células NK exploran continuamente los tejidos y las posibles células blanco, a través de sus múltiples receptores
inhibitorios y activadores. La vinculación de los ligandos de activación en la superficie de una célula tumoral, una célula infectada por virus, o una
célula estresada de otro modo, indica a las células NK que maten la célula blanco. Si los receptores inhibitorios de las células NK detectan niveles
normales de MHC clase I en las células blanco en potencia, estas señales inhibitorias anulan las señales de activación. Esto no sólo evitaría la muerte de
la célula blanco, sino que también anularía la proliferación de las células NK y la producción de citocinas tales como las IFN-γ y TNF-α. La consecuencia
global de esta estrategia es eximir las células que expresan indicadores críticos del i normal —las moléculas del MHC clase I— y matar las células que
carecen de indicadores del i; y/o también expresar altos niveles de ligandos activadores que indiquen que están infectadas, son malignas o peligrosas
de otras formas.
Memoria de células NK
Las distinciones entre las células NK y los linfocitos B y T continúan borrosas. Claramente, los linfocitos B y T son únicos en su generación de
receptores específicos de antígeno, restringidos clonalmente a través de reordenamientos del gen V(D)J. Pero las células B y T también fueron
consideradas las únicas células en el sistema inmunológico que podrían generar respuestas de memoria. Sin embargo, los datos recientes indican que
la célula blanco, sino que también anularía la proliferación de las células NK y la producción de citocinas tales como las IFN-γ y TNF-α. La consecuencia
global de esta estrategia es eximir las células que expresan indicadores críticos del i normal —las moléculas del MHC clase I— y matar las células que
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carecen de indicadores del i; y/o también expresar altos niveles de ligandos activadores que indiquen que están infectadas, son malignas o peligrosas
de otras formas.
Memoria de células NK
Las distinciones entre las células NK y los linfocitos B y T continúan borrosas. Claramente, los linfocitos B y T son únicos en su generación de
receptores específicos de antígeno, restringidos clonalmente a través de reordenamientos del gen V(D)J. Pero las células B y T también fueron
consideradas las únicas células en el sistema inmunológico que podrían generar respuestas de memoria. Sin embargo, los datos recientes indican que
las células NK también pueden generar una respuesta de memoria al antígeno. La evidencia de esta importante e inesperada propiedad provino de
experimentos que muestran que las células NK que expresan un receptor que se enlaza a una proteína viral podría transferir la memoria de esta
exposición al antígeno a animales naïve que no habían sido expuestos o infectados previamente (véase recuadro de experimento clásico 12–3).
RECUADRO 12–3
EXPERIMENTO CLÁSICO: Reconsiderando la memoria inmunológica: las células NK se unen a los linfocitos B y T como células con
capacidad de memoria
La memoria tiene una mística en los círculos inmunológicos, en parte porque es la base fundamental para el éxito de la vacunación, que dio poder a
las sociedades al cambiar radicalmente nuestra relación con la enfermedad, y en parte porque su base molecular es aún difícil de alcanzar. Como
una de las características del sistema inmune adaptativo, la memoria siempre se ha considerado una característica exclusiva de las células B y las
células T.
Las células NK, los primos linfocitos subestimados, no tienen receptores específicos de antígeno, y hasta hace poco se asumía que no tenían
capacidad de memoria. A medida que ha crecido el reconocimiento de su importancia para responder a la infección, matar células tumorales y
esculpir sistemas inmunes adaptativos, se han vuelto a examinar las suposiciones sobre sus actividades. Para nuestra sorpresa, los resultados de
varios experimentos inteligentes han revelado que las células NK sí comparten una capacidad de memoria específica de antígeno con las células B y
T. O‘Leary y colegas demostraron en 2006 que la memoria de un antígeno que causa hipersensibilidad puede ser transferida, por las células NK del
hígado, a un ratón que nunca había visto este antígeno. Sun y colegas demostraron en 2009 que la memoria de la infección con citomegalovirus
murino (MCMV) podía ser transferido por las células NK. Aquí se discuten aspectos de este último estudio.
Para ver si las células NK tenían alguna capacidad de memoria, los investigadores optaron sabiamente por examinar la respuesta NK al MCMV. Se
sabe que las células NK son un componente importante de la protección contra la infección con MCMV, y una gran fracción de las células NK (hasta
50%) expresan un receptor de activación específico para MCMV (Ly49H). En la figura 1 se muestra un esquema de su enfoque experimental y sus
resultados, y dos piezas clave de sus datos originales se muestran en la figura 2.
Los investigadores diseñaron un sistema rigurosamente controlado mediante el cual podían rastrear células NK específicas de MCMV. En específico,
transfirieron de forma adoptiva (introdujeron una población de células de un ratón a otro) células NK purificadas de ratones de tipo salvaje en
ratones cuyas células NK no eran capaces de expresar o señalizar mediante el Ly49H. (Estos ratones son deficientes en una molécula de señalización
que contiene ITAM, la DAP12, que se asocia con los receptores Ly49 e inicia la señalización corriente abajo.) Las células NK del donante también se
diferenciaron de las células NK del hospedero por la expresión del CD45.1, una variante alélica CD45 que puede ser fácilmente identificada por
citometría de flujo (véase capítulo 20). De esta forma los investigadores pudieron controlar el número de células NK Ly49H+ en los ratones, y fueron
capaces de rastrear en específico las que introdujeron (figura 2a).
Primero encontraron que la población de células NK específicas para el MCMV (Ly49H+ CD45.1+) proliferaron durante los 7 días posteriores a la
infección, y luego disminuyeron durante las semanas posteriores a la infección viral (figura 2b). Esta expansión y contracción asemejaba con
precisión el comportamiento de las células T específicas de antígeno convencionales (en específico, las células T CD4+) en una respuesta primaria.
Luego hicieron una pregunta crítica: ¿esta respuesta de células NK específicas de antígeno resultó en memoria? Más específico, ¿las células NK
específicas de MCMV persistieron en el tiempo? Y si lo hicieron, ¿mostrarían una respuesta más robusta si se volvieran a enfrentar con el MCMV? Los
investigadores demostraron que, incluso 70 días después de la infección, se pudo detectar una población de células Ly49H+ (específicas de MCMV),
CD45.1+ (derivadas de donantes). Cuando la actividad de estas células se comparó con la de las células de ratones que no se habían infectado, los
investigadores descubrieron que eran de hecho más activas: el doble de células NK de ratones infectados (“células NK de memoria”) podían
producir IFN-γ, en comparación con las células NK de ratones no infectados.
No obstante, para demostrar de manera definitiva que esta memoria era fisiológicamente relevante, los investigadores indagaron si las células NK
de la memoria podían rescatar a los ratones de la infección. Aislaron y transfirieron células NK naïve y de “memoria” en números variados
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, a ratones
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neonatos, que son naturalmente inmunodeficientes y mueren si se infectan con MCMV (figura 2c). Sun y sus colegas investigaron si las células NK de
memoria mejorarían la supervivencia de los ratones neonatales infectados. La figura 2d muestra sus resultados como una curva de supervivencia,
en la que el porcentaje de edad de los ratones infectados que permanecieron vivos se representa en función del tiempo (en días) tras la infección.
investigadores demostraron que, incluso 70 días después de la infección, se pudo detectar una población de células Ly49H+ (específicas de MCMV),
CD45.1+ (derivadas de donantes). Cuando la actividad de estas células se comparó con la de las células de ratones que no se habían infectado, los
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investigadores descubrieron que eran de hecho más activas: el doble de células NK de ratones infectados (“células NK de memoria”) podían
producir IFN-γ, en comparación con las células NK de ratones no infectados.
No obstante, para demostrar de manera definitiva que esta memoria era fisiológicamente relevante, los investigadores indagaron si las células NK
de la memoria podían rescatar a los ratones de la infección. Aislaron y transfirieron células NK naïve y de “memoria” en números variados a ratones
neonatos, que son naturalmente inmunodeficientes y mueren si se infectan con MCMV (figura 2c). Sun y sus colegas investigaron si las células NK de
memoria mejorarían la supervivencia de los ratones neonatales infectados. La figura 2d muestra sus resultados como una curva de supervivencia,
en la que el porcentaje de edad de los ratones infectados que permanecieron vivos se representa en función del tiempo (en días) tras la infección.
En ausencia de células NK específicas de antígeno (control PBS), 100% de los ratones murieron dentro de las 2 semanas de una infección primaria
con MCMV. Sin embargo, cuando las células NK Ly49H+ se transfirieron a los ratones neonatales, sus perspectivas de supervivencia aumentaron. De
hecho, en presencia de células NK Ly49H+ aisladas de ratones previamente infectados (células NK de memoria), vivieron 75% de los ratones. La
introducción de células Ly49H+ de ratones que no se habían infectado previamente (células NK naïve) también mejoró la supervivencia, pero tomó
al menos 10 veces más de estas células NK naïve para brindar igual protección.
Las células de memoria NK se han inducido más recientemente en las respuestas a los haptenos (pequeñas moléculas orgánicas) aplicadas a la piel,
y también se ha obtenido evidencia de ellos en personas infectadas con virus. Estos y otros estudios muestran que los linfocitos B y T deben
compartir el escenario inmunológico con al menos algunas células NK como actores con excelentes memorias.
REFERENCIAS
O’Leary JG, Goodarzi M, Drayton DL, von Andrian UH. T cell- and B cell independent adaptive immunity mediated by natural killer cells. Nature
Immunology. 2006;7 :507.
Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.
FIGURA 1
El abordaje experimental de los investigadores. Para examinar la posibilidad de que las células NK presenten características distintivas de
células de memoria, los investigadores observaron primero si las células NK con el receptor activador Ly49H, que se enlaza al virus MCMV, se
expandirían y persistirían. A continuación, observaron si las células NK que persistían tras la infección podían proteger a otro animal de la infección
por MCMV. Transfirieron de forma adoptiva las células NK que se habían generado en los ratones infectados a crías de ratón no infectadas. Luego
infectaron a los cachorros de ratón con MCMV, y buscaron signos de enfermedad. Finalmente examinaron el comportamiento de estas células NK
persistentes in vitro, para ver si respondían más rápido y mejor a las señales a través de la Ly49H. Los resultados de estos experimentos se describen
en el texto, y algunos se muestran en la figura 2.
FIGURA 2
Resultados experimentales. a) Este diseño experimental permitió a los investigadores conocer cómo las células NK reactivas a MCMV respondían a
la infección. Los investigadores aprovecharon las diferencias de cepas en los alotipos CD45 para rastrear las células NK sensibles. Se introdujeron
células NK naïve de ratones que expresaban el alotipo CD45.1 en ratones que expresaban el alotipo CD45.2. (El CD45 se expresa en todas las células
sanguíneas.) Estos hospederos se infectaron con MCMV. Las células NK Ly49H+ que expresaban el marcador CD45.1 se identificaron mediante
citometría de flujo. b) Perfil citométrico de flujo de las células del bazo aisladas en varios momentos después de la infección, teñidas con anticuerpos
fluorescentes para Ly49H y CD45.1; el porcentaje de tinción de células para ambos marcadores (en el recuadro) se indica en cada panel. El significado
de estos resultados se discute en el texto. c) Las células NK de la parte b) que persistieron hasta el día 50 tras la exposición a MCMV se aislaron. Se
transfirieron números diferentes de estas células NK de“memoria” y números variables de células NK naïve, recién aisladas, a animales neonatales
(que no tienen células NK), y que no habían sido expuestos al virus. Estos animales fueron infectados con MCMV. La parte d) muestra el porcentaje de
supervivencia de los ratones en cada grupo. El significado de estos resultados se discute en el texto.[Datos de Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive
immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.]
la infección. Los investigadores aprovecharon las diferencias de cepas en los alotipos CD45 para rastrear las células NK sensibles. Se introdujeron
células NK naïve de ratones que expresaban el alotipo CD45.1 en ratones que expresaban el alotipo CD45.2. (El CD45Universidad del Valle de Mexico
se expresa en todas las células
sanguíneas.) Estos hospederos se infectaron con MCMV. Las células NK Ly49H+ que expresaban el marcador CD45.1 Access Provided by:
se identificaron mediante
citometría de flujo. b) Perfil citométrico de flujo de las células del bazo aisladas en varios momentos después de la infección, teñidas con anticuerpos
fluorescentes para Ly49H y CD45.1; el porcentaje de tinción de células para ambos marcadores (en el recuadro) se indica en cada panel. El significado
de estos resultados se discute en el texto. c) Las células NK de la parte b) que persistieron hasta el día 50 tras la exposición a MCMV se aislaron. Se
transfirieron números diferentes de estas células NK de“memoria” y números variables de células NK naïve, recién aisladas, a animales neonatales
(que no tienen células NK), y que no habían sido expuestos al virus. Estos animales fueron infectados con MCMV. La parte d) muestra el porcentaje de
supervivencia de los ratones en cada grupo. El significado de estos resultados se discute en el texto.[Datos de Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive
immune features of natural killer cells. Nature. 2009;457:557.]
Estas observaciones muestran que al menos algunas células NK poseen la maquinaria de desarrollo para convertirse en células de memoria, en otras
palabras, para aumentar su número y longevidad (aunque quizá no tanto como los linfocitos B y T) y, por tanto, mejorar sus respuestas a lo largo del
tiempo. Estudios recientes también han documentado la inducción de células NK de memoria en humanos. Por ejemplo, la infección aguda con
citomegalovirus humano induce la expansión y la persistencia de las células NK NKG2C+, que se activan no sólo por ese virus, sino también por el
hantavirus. También se ha recopilado evidencia de memoria NK para virus de influenza, herpes simple y vaccinia. Esto plantea la emocionante idea de
que podría ser posible inmunizar a las personas para mejorar su memoria de células NK contra los virus, y posiblemente incluso contra ciertos
tumores, lo que podría proporcionar un ejército expandido de células NK para la protección innata temprana contra infecciones o tumores malignos.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NK inducen la apoptosis de células tumorales y de células infectadas por virus por mecanismos similares a los de los CTL (que
involucran perforina/granzimas e interacciones FasL-Fas), pero están reguladas por receptores diferentes.
En general, las muertes causadas por las células NK están reguladas por un equilibrio entre las señales positivas generadas por la activación de
los receptores NK activados, y las señales negativas de los receptores NK inhibitorios. Sólo si el nivel de las señales de activación excede al nivel
de las señales inhibitorias se activa una célula NK para matar a la célula blanco.
Los receptores de células NK se dividen en dos grupos estructurales principales en función de sus regiones extracelulares: los receptores tipo
lectina y los receptores tipo Ig. Si los receptores se activan o inhiben depende de sus regiones intracelulares: los receptores que contienen
ITAM son activadores, los receptores que contienen ITIM son inhibitorios.
Muchos receptores inhibitorios de NK se enlazan a proteínas MHC clase I. La expresión de niveles relativamente altos de moléculas MHC clase I,
en células normales, las protege contra la muerte mediada por células NK mediante la activación de receptores inhibitorios. Las células NK
matan aquellas células que han perdido o reducido sus niveles de MHC clase I, y expresan ligandos para los receptores activadores de NK que
están regulados al aumento sobre las células infectadas o estresadas.
Las células NK también pueden destruir células blanco a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
que resulta del enlace al FcgRIII (CD16) —que funciona como un receptor activador— de los anticuerpos IgG asociados a las células.
La capacidad de las células NK para distinguir entre células normales y alteradas, y potencialmente peligrosas, se desarrolla a través del
proceso de otorgamiento de licencia a las células NK, en el cual sólo aquellas células que expresan receptores inhibitorios para las proteínas de
MHC clase I desarrollan la capacidad de matar objetivos.
Se ha demostrado recientemente que las células NK tienen respuestas de memoria, la expansión de células NK capaces de responder a células
que expresan ligandos particulares para activar receptores.
Las células NKT conectan el sistema inmune innato y el adaptativo

citomegalovirus humano induce la expansión y la persistencia de las células NK NKG2C+, que se activan no sólo por ese virus, sino también por el
hantavirus. También se ha recopilado evidencia de memoria NK para virus de influenza, herpes simple y vaccinia. Esto plantea la emocionante idea de
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que podría ser posible inmunizar a las personas para mejorar su memoria de células NK contra los virus, y posiblemente incluso contra ciertos
tumores, lo que podría proporcionar un ejército expandido de células NK para la protección innata temprana contra infecciones o tumores malignos.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NK inducen la apoptosis de células tumorales y de células infectadas por virus por mecanismos similares a los de los CTL (que
involucran perforina/granzimas e interacciones FasL-Fas), pero están reguladas por receptores diferentes.
En general, las muertes causadas por las células NK están reguladas por un equilibrio entre las señales positivas generadas por la activación de
los receptores NK activados, y las señales negativas de los receptores NK inhibitorios. Sólo si el nivel de las señales de activación excede al nivel
de las señales inhibitorias se activa una célula NK para matar a la célula blanco.
Los receptores de células NK se dividen en dos grupos estructurales principales en función de sus regiones extracelulares: los receptores tipo
lectina y los receptores tipo Ig. Si los receptores se activan o inhiben depende de sus regiones intracelulares: los receptores que contienen
ITAM son activadores, los receptores que contienen ITIM son inhibitorios.
Muchos receptores inhibitorios de NK se enlazan a proteínas MHC clase I. La expresión de niveles relativamente altos de moléculas MHC clase I,
en células normales, las protege contra la muerte mediada por células NK mediante la activación de receptores inhibitorios. Las células NK
matan aquellas células que han perdido o reducido sus niveles de MHC clase I, y expresan ligandos para los receptores activadores de NK que
están regulados al aumento sobre las células infectadas o estresadas.
Las células NK también pueden destruir células blanco a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC),
que resulta del enlace al FcgRIII (CD16) —que funciona como un receptor activador— de los anticuerpos IgG asociados a las células.
La capacidad de las células NK para distinguir entre células normales y alteradas, y potencialmente peligrosas, se desarrolla a través del
proceso de otorgamiento de licencia a las células NK, en el cual sólo aquellas células que expresan receptores inhibitorios para las proteínas de
MHC clase I desarrollan la capacidad de matar objetivos.
Se ha demostrado recientemente que las células NK tienen respuestas de memoria, la expansión de células NK capaces de responder a células
que expresan ligandos particulares para activar receptores.
Las células NKT conectan el sistema inmune innato y el adaptativo
Hasta el momento, las discusiones de este capítulo sobre la inmunidad mediada por células cubrían el CTL, un componente importante de la
inmunidad adaptativa que expresa un TCR específico de antígeno, y la célula NK, una célula con propiedades tanto innatas como adaptativas, que
posee receptores que reconocen los autoligandos inhibitorios y los ligandos activadores en células alteradas. Se ha identificado un tercer tipo de
linfocitos citolíticos con características compartidas tanto por el CTL como por la célula NK. Este tipo de célula, designada como célula NKT para
reflejar su cualidad híbrida, se desarrolla en el timo y, estrictamente hablando, es un miembro del sistema inmunitario adaptativo. Sufre
reordenamientos del gen del receptor de antígeno, y expresa un complejo αβ TCR en su superficie. Sin embargo, también muestra características de
células del sistema inmune innato:
El receptor de células T sobre muchas células NKT humanas es invariante, con las cadenas TCRα y TCRβ codificadas por segmentos génicos
específicos (Vα24-Jα18 y Vβ11, respectivamente) dentro de la línea germinal ADN; las células que expresan esta combinación αβ TCR a veces se
denominan células NKT invariantes (iNKT, invariant NKT). Células similares se ven en ratones.
El TCR sobre las células NKT no reconoce los péptidos enlazados a MHC, sino los antígenos glucolípidos presentados por la molécula CD1 no
polimórfica relacionada con el MHC clase I, como se describe en el capítulo 7 (figura 7–19).
Las células NKT pueden actuar como células auxiliadoras (citocinas secretoras que conforman respuestas) y como células citotóxicas (matando
células blanco).
Las células NKT incluyen subpoblaciones CD4+ y CD4−, que también pueden diferir en su producción de citocinas.
La muerte causada por las células NKT parece depender con predominio de las interacciones FasL-Fas.
Las células NKT no forman células de memoria.

Las células NKT no expresan una serie de marcadores característicos de linfocitos T, pero sí expresan múltiples proteínas características de las
células NK. Por ejemplo, las células NKT de ratón expresan la proteína NK1.1.
células blanco).
Las células NKT incluyen subpoblaciones CD4+ y CD4−, que también pueden diferir en su producción de citocinas.
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La muerte causada por las células NKT parece depender con predominio de las interacciones FasL-Fas.
Las células NKT no forman células de memoria.
Las células NKT no expresan una serie de marcadores característicos de linfocitos T, pero sí expresan múltiples proteínas características de las
células NK. Por ejemplo, las células NKT de ratón expresan la proteína NK1.1.
El papel exacto de las células NKT en la inmunidad queda por definir. Sin embargo, los experimentos muestran que los ratones que carecen de células
NKT son deficientes en su respuesta a ciertas infecciones de baja dosis de bacterias que expresan glucolípidos, que pueden ser reconocidos por los
receptores de las células NKT (p. ej., Sphingomonas y Ehrlichia). Es interesante que la infección por Sphingomonas en dosis altas conduce a sepsis y
muerte en ratones de tipo salvaje o silvestre, pero los que carecen de células NKT sobreviven a este desafío, lo que sugiere que las células NKT también
pueden contribuir a la patología si secretan niveles excesivos de citocinas inflamatorias (véase capítulo 15 para obtener una descripción del papel de
las citocinas proinflamatorias en el inicio de la sepsis y la exacerbación de la enfermedad).
Otros datos implican a las células NKT en la inmunidad a los tumores, y sugieren que las células NKT reconocen antígenos lipídicos específicos de las
células tumorales. Finalmente, las células NKT también parecen contribuir a la inmunidad viral, a pesar del hecho de que no es típico que los virus
expresen glucolípidos. Las células NKT pueden desempeñar un papel indirecto en la conformación de las respuestas inmunes virales, mediante la
producción de citocinas, incluyendo las IFN-γ, IL-2, TNF-α e IL-4.
CONCEPTOS CLAVE
Las células NKT tienen características comunes a ambos: linfocitos T y células NK. Muchos expresan un TCR invariante que reconoce antígenos
lipídicos unidos a proteínas CD1, así como marcadores comunes a las células NK.
Las células NKT exhiben actividad auxiliadora y citotóxica, y matan a las células con predominio a través de las interacciones FasL-Fas.
CONCLUSIÓN
El sistema inmune adaptativo es bien conocido por su tremenda diversidad de especificidades de anticuerpos y receptores de células T. Científicos en
otras áreas de la biología han reconocido y apreciado la singularidad de los mecanismos que generan la diversidad de anticuerpos y receptores de
células T (reordenamientos V(D)J e hipermutación somática). Pero pocos de los que no han sido entrenados en inmunología comprenden otro tipo de
diversidad de importancia crítica: la amplia gama de mecanismos efectores inmunes, tanto los mediados por anticuerpos como los celulares, que
realmente brindan la protección.
Para las respuestas humorales, esta diversidad en las propiedades biológicas de los anticuerpos —incluidas las diferencias en la estructura y los
mecanismos de eliminación de patógenos, el paso a través de las capas de tejido en varios fluidos corporales y la resistencia a la degradación y la vida
útil en la circulación— reflejan una variación de secuencia en las regiones constantes de las clases y subclases de cadenas pesadas. Estas diferencias
biológicas surgieron durante la evolución de los vertebrados, debido al beneficio adaptativo de poder producir anticuerpos que pueden inactivar
patógenos y células infectadas y tumorales mediante múltiples mecanismos diferentes. Estos mecanismos incluyen los antígenos neutralizantes y
aglutinantes, la fagocitosis mejorada a través de la opsonización, la activación del complemento y sus diversos mecanismos de protección, incluida la
lisis celular, la inducción de la citolisis mediada por células dependientes de anticuerpos y el desencadenamiento de la desgranulación y la liberación
de mediadores.
Para hacer posible la producción de anticuerpos con propiedades tan diversas, el sistema inmune desarrolló un tercer proceso molecular único que
altera el gen del sistema inmune —la recombinación por cambio de clase de cadena pesada, o CSR (class switch recombination)—. La CSR hace posible
que las células B naïve con BCR IgM e IgD generen células plasmáticas secretoras de anticuerpos, que producen anticuerpos de otras clases que son
efectivos contra un patógeno invasor. Como se describió en capítulos anteriores, la regulación de cuál cadena pesada se utilizará finalmente en una
célula B activada refleja los eventos anteriores, incluido el reconocimiento de patógenos por parte de las células inmunitarias innatas, las que
producen señales que influyen en el compromiso de las células T CD4+ naïve con un subconjunto TH que produce citocinas que controlan la CSR. Por
tanto, las clases de anticuerpos producidos en una respuesta inmune particular representan la culminación de una serie de eventos de
reconocimiento y diferenciación, que han evolucionado para generar respuestas de anticuerpos efectivas contra un invasor particular.
Entre las células T la mayor parte de la diversidad funcional reside en los subconjuntos TH, en gran parte mediados por las citocinas que ellos
producen. Algunas de estas citocinas desempeñan un papel importante en la eliminación de patógenos. Las células T CD8+ tienen una función
principal tras la activación por células infectadas por virus, o por células tumorales: generan CTL que matan esas células alteradas por inducción de
apoptosis. Dado el daño potencial que pueden causar las células T natural killer descontroladas si se dirigen a las células normales, su formación está
célula B activada refleja los eventos anteriores, incluido el reconocimiento de patógenos por parte de las células inmunitarias innatas, las que
producen señales que influyen en el compromiso de las células T CD4+ naïve con un subconjunto T que produce citocinasUniversidad del Valle de Mexico
que controlan la CSR. Por
H
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tanto, las clases de anticuerpos producidos en una respuesta inmune particular representan la culminación de una serie de eventos de
reconocimiento y diferenciación, que han evolucionado para generar respuestas de anticuerpos efectivas contra un invasor particular.
Entre las células T la mayor parte de la diversidad funcional reside en los subconjuntos TH, en gran parte mediados por las citocinas que ellos
producen. Algunas de estas citocinas desempeñan un papel importante en la eliminación de patógenos. Las células T CD8+ tienen una función
principal tras la activación por células infectadas por virus, o por células tumorales: generan CTL que matan esas células alteradas por inducción de
apoptosis. Dado el daño potencial que pueden causar las células T natural killer descontroladas si se dirigen a las células normales, su formación está
estrechamente controlada por un proceso que tiene dos puntos de control: las células T CD8+ naïve se deben activar por un antígeno presentado por
una célula presentadora de antígenos dendríticos con licencia, que previamente debe ser activada mediante mecanismos que dependen de la
presencia de patógenos. Las células CD8+ TC1 y TC2 también pueden producir citocinas similares a TH1 o TH2, y contribuir así a la regulación de las
respuestas inmunes cercanas.
Las células NK proporcionan una protección paralela contra las células infectadas y tumorales, y también inducen su apoptosis a través de
mecanismos similares a los del CTL. Sin embargo, como parte de la respuesta innata temprana, la mayoría de las células NK no son específicas de
antígeno. En cambio, las células NK reconocen que una célula se ha infectado o es maligna mediante la regulación del aumento, sobre estas células
estresadas, de proteínas que no son expresadas por las células normales. Las células NK han desarrollado la expresión de receptores activadores que
reconocen estas proteínas inducidas por el estrés; otro receptor activador en las células NK es un receptor Fc que se une a los anticuerpos IgG, por lo
que una célula recubierta con anticuerpos específicos para antígenos virales de superficie, o tumorales, será eliminada por ADCC mediado por NK. De
nuevo los controles han evolucionado para proteger las células normales de la muerte mediada por células NK. Las células NK expresan receptores
inhibitorios que reconocen proteínas comunes a todas las células del cuerpo, por lo general proteínas MHC clase I. Durante el desarrollo de las células
NK, sólo las células NK con receptores inhibitorios que reconocen la MHC clase I en nuestras propias células se convierten en asesinos funcionales,
proporcionando los controles y equilibrios necesarios. Un tipo de célula adicional, la célula NKT, tiene propiedades tanto de las células T como de las
células NK. El TCR en muchas células NKT es invariante, reconoce los lípidos asociados con las proteínas tipo CD1 y el MHC clase I, y activa tanto la
producción de citocinas como la citotoxicidad.
Con este variado arsenal de mecanismos efectores inmunes innatos y adaptativos, mejorados por las células de memoria B, T y NK, nuestros sistemas
inmunitarios pueden protegernos contra la gran mayoría de los patógenos a los que estamos expuestos.
REFERENCIAS
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Vivier E, Ugolini S, Blaise D, Chabannon C, Brossay L. Targeting natural killer cells and natural killer T cells in cancer. Nature Reviews Immunology.
2012;12:239.
RECURSOS EN LÍNEA
YouTube ofrece muchas animaciones de muertes CTL y NK. Use su conocimiento de este libro para criticar su exactitud. El siguiente enlace
proporciona un ejemplo: www.youtube.com/watch?v=yRnuwTDR1og
www.signaling-gateway.org Las “páginas moleculares” son descripciones accesibles y actualizadas de las características de muchos receptores de
señalización (incluidos los receptores FcR y NK descritos en este capítulo).
www.nature.com/nri/posters/nkcells/nri1012_nkcells_poster.pdf Este es un póster sobre nuestra comprensión actual de la diversidad de

receptores NK, ofrecido gratuitamente por Nature Reviews Immunology.
www.en.wikipedia.org/wiki/Fc_receptor Este sitio de Wikipedia ofrece una descripción creíble y particularmente bien organizada de los
receptores Fc. Wikipedia es una primera fuente muy útil de información relevante para este y otros capítulos. Sin embargo, es importante tener en
cuenta que no se valida toda la información del sitio. Siempre es importante ir a las fuentes primarias para verificar lo que se lee.
1. Los investigadores han desarrollado anticuerpos que se enlazan a FcγRIII y CD32 y bloquean potentemente las interacciones de estos Page
CAPÍTULO 12: Respuestas efectoras: inmunidad mediada por anticuerpos y por células, receptores
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con sus ligandos. ¿Cuál de los siguientes mecanismos efectores de respuesta inmune humoral bloquearían estos anticuerpos? Explique.
a. Neutralización
cuenta que no se valida toda la información del sitio. Siempre es importante ir a las fuentes primarias para verificar lo que se lee.
Access Provided by:
1. Los investigadores han desarrollado anticuerpos que se enlazan a FcγRIII y CD32 y bloquean potentemente las interacciones de estos receptores
con sus ligandos. ¿Cuál de los siguientes mecanismos efectores de respuesta inmune humoral bloquearían estos anticuerpos? Explique.
a. Neutralización
b. Opsonización
c. Fijación del complemento
d. ADCC
a. La participación del receptor Fcγ siempre da como resultado la internalización y destrucción de complejos antígeno-anticuerpo.
b. IgE media en la ADCC.
c. IgM y ciertas subclases de IgG son los únicos anticuerpos que activan el complemento.
d. La IgA es la única clase de inmunoglobulina que puede transportarse a través de las capas epiteliales a las secreciones del cuerpo.
e. Tanto las células CTL como las NK liberan perforina después de interactuar con las células blanco.
f. La activación del antígeno de CTL-Ps naïve requiere una señal coestimuladora entregada por la interacción de CD28 y CD80/86.
g. Los CTL usan un solo mecanismo para matar las células blanco.
h. Las células T CD4+ son absolutamente necesarias para la activación de las células T CD8+ naïve.
i. La capacidad de una célula NK para matar un objetivo está determinada por las señales recibidas a través de los receptores de activación e
inhibición.
j. Las células NK deben expresar receptores inhibitorios para las proteínas del auto-MHC clase I con el fin de desarrollar la capacidad de matar
células alteradas.
3. Usted tiene un anticuerpo monoclonal específico para LFA-1. Se prueba la capacidad de un clon de CTL para matar las células blanco para las
cuales el clon es específico, en presencia y ausencia de este anticuerpo. Prediga las cantidades relativas de destrucción de células blanco en
presencia o ausencia de los anticuerpos anti-LFA-1. Explique su respuesta.
4. Un nuevo virus, llamado Zobola, está causando una epidemia en América Central y del Sur, y se están invirtiendo recursos considerables para
desarrollar una vacuna. Su laboratorio está probando una vacuna de Zobola en ratones y encuentra que los ratones inmunizados con la vacuna
están protegidos contra la infección subsiguiente con el virus Zobola un mes después. Brevemente, ¿cómo determinaría si la protección se debió a
una o más de las siguientes respuestas inmunitarias?
a. La presencia de anticuerpos contra el virus Zobola inducidos por la inmunización.
b. La presencia de CTL (o células de memoria CTL) específicas para el virus Zobola activadas por la inmunización.
c. La presencia de células NK (o células NK de memoria) activadas por la inmunización, que pueden matar las células infectadas con el virus
Zobola.
5. Indique si cada una de las propiedades enumeradas a continuación es exhibida por células NK, CTL, células NKT, varias, todas o ninguna.
a. __________ puede hacer IFN-γ
b. __________ puede hacer IL-2

c. __________ es MHC clase I restringida
d. __________ expresa CD8
e. __________ es requerida para la activación de células B

5. Indique si cada una de las propiedades enumeradas a continuación es exhibida por células NK, CTL, células NKT,Universidad del Valle de Mexico
varias, todas o ninguna.
Access Provided by:
a. __________ puede hacer IFN-γ
b. __________ puede hacer IL-2
c. __________ es MHC clase I restringida
d. __________ expresa CD8
e. __________ es requerida para la activación de células B
f. __________ es citotóxica para las células blanco
g. __________ expresa NK1.1
h. __________ expresa CD4
i. __________ expresa CD3
j. __________ reconoce antígenos lipídicos presentados por una proteína similar a MHC
k. __________ puede expresar el receptor de IL-2
l. __________ expresa el receptor de células T αβ
m. __________ expresa receptores NKGD2
n. __________ responde sólo a antígenos solubles
o. __________ produce perforina
p. __________ expresa FasL
6. Se infectaron ratones de varias cepas consanguíneas diferentes con LCMV, y varios días después se aislaron sus células del bazo. La capacidad de
las células del bazo preparadas para destruir células blanco infectadas con LCMV de cuatro cepas diferentes se determinó, por ejemplo, utilizando
el ensayo de liberación de 51Cr. En el siguiente cuadro, indique con un (+) o (−) si las células del bazo que figuran en la columna de la izquierda
matarán las células de destino que figuran en los encabezados de la parte superior del cuadro.
Matanza de células blanco infectadas con LCMV
Fuente de células del bazo preparadas B10.D2 (H 2d ) B10 (H 2b ) B10.BR (H 2k ) (BALB/c × B10)F1 ( H 2b / d)
B10.D2(H2d)
B10(H2b)
B10.BR(H2k)
(BALB/c × B10) F1 (H2b/d)
7. Un ratón está infectado con el virus de la influenza. ¿Cómo podría evaluar si el ratón tiene células TH y TC específicas para la influenza?
8. Las células NK no expresan moléculas TCR, pero se enlazan a moléculas MHC clase I en células blanco potenciales. Explique cómo las células NK
que carecen de TCR pueden reconocer específicamente las células infectadas.
9. Considere las siguientes tres cepas de ratón:
Ratones H2d en los que se ha eliminado la perforina

Ratones H2d en los que se ha eliminado el ligando Fas
Ratones H2d en los que tanto la perforina como el ligando Fas se han eliminado
8. Las células NK no expresan moléculas TCR, pero se enlazan a moléculas MHC clase I en células blanco potenciales. Explique cómo las células NK
que carecen de TCR pueden reconocer específicamente las células infectadas. Access Provided by:
9. Considere las siguientes tres cepas de ratón:
Ratones H2d en los que se ha eliminado la perforina
Ratones H2d en los que se ha eliminado el ligando Fas
Ratones H2d en los que tanto la perforina como el ligando Fas se han eliminado
Cada cepa se inmuniza con LCMV. Una semana después de la inmunización, las células T de estos ratones se recogen y se analizan para determinar
la citotoxicidad. ¿Cuál de los siguientes objetivos serían capaces de lisar las células T de cada cepa?
a. Células blanco de ratones normales H2b infectados con LCMV
b. Células blanco de ratones normales H2d
c. Células blanco de ratones H2d en los que se han eliminado tanto la perforina como el Fas
d. Células blanco de ratones H2d normales infectados con LCMV
e. Células blanco de ratones H2d en los que se han eliminado tanto la perforina como el Fas
10. Se desea determinar la frecuencia de las células T restringidas por MHC clase I en una persona infectada por el VIH, que son específicas para un
péptido generado a partir de gp120, un componente del virus. Supongamos que conoce el tipo HLA del sujeto. ¿Qué método usaría y cómo
realizaría el análisis? Sea tan específico como pueda.
11. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones con respecto a la muerte celular programada mediada por Fas o por perforación es verdadera o
falsa. Si cree que una afirmación es falsa, explique por qué.
a. Ambos mecanismos inducen la apoptosis de la célula blanco.
b. Las células blanco deben expresar el ligando de Fas para destruirse a través de la vía mediada por Fas.
c. Sólo la vía mediada por perforina estimula una cascada de caspasas.
d. Ambas vías requieren granzima para inducir la apoptosis.
e. Ambas vías finalmente activan la caspasa-3.
f. La granzima es responsable del ensamblaje de los poros de la membrana.
1. Una combinación heredada de los genes KIR y MHC conduce a una mayor susceptibilidad a una forma de artritis. ¿Esperaría que esto fuera causado
por un aumento o disminución de la activación de las células NK? ¿Podría explicarse un aumento en la susceptibilidad a la diabetes usando la
misma lógica? Explique.
2. El síndrome de Griscelli (tipo 2) es una enfermedad rara y fatal causada por una pérdida de la función del gen Rab27A. También se caracteriza por
la pérdida de pigmento (albinismo parcial) y la inmunodeficiencia, que se ha asociado con un fallo en la actividad de las células T citotóxicas.
Busque la función de la Rab27A en línea. ¿Por qué podría una deficiencia en la Rab27A conducir a estos dos síntomas? ¿Qué otros tipos de células
podría esperar que se vean afectados?
ANALICE LOS DATOS
Jäger y sus colegas aislaron un antígeno de un tumor en un paciente con cáncer que expresaba HLA-A2. Para caracterizar la respuesta inmune
mediada por células del paciente a este antígeno tumoral, los investigadores generaron una serie de fragmentos peptídicos del antígeno tumoral y
células presentadoras de antígeno pulsadas con estos péptidos. Luego midieron la respuesta de CTL del paciente contra cada uno de estos blancos.
Responda las siguientes preguntas según los datos del cuadro de la página anterior y lo que ha aprendido de los múltiples capítulos de este libro.
(“Pulsar” se refiere a una técnica en la que las células presentadoras de antígenos están expuestas a altas concentraciones de péptidos en disolución.
Ellas intercambian estos péptidos por aquellos que estaban en las ranuras de las moléculas MHC en su superficie. Esta es una forma conveniente de
generar células presentadoras de antígenos que expresen complejos específicos de péptidos MHC de interés.)
ANALICE LOS DATOS
Jäger y sus colegas aislaron un antígeno de un tumor en un paciente con cáncer que expresaba HLA-A2. Para caracterizar la respuesta inmune
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mediada por células del paciente a este antígeno tumoral, los investigadores generaron una serie de fragmentos peptídicos del antígeno tumoral y
células presentadoras de antígeno pulsadas con estos péptidos. Luego midieron la respuesta de CTL del paciente contra cada uno de estos blancos.
Responda las siguientes preguntas según los datos del cuadro de la página anterior y lo que ha aprendido de los múltiples capítulos de este libro.
(“Pulsar” se refiere a una técnica en la que las células presentadoras de antígenos están expuestas a altas concentraciones de péptidos en disolución.
Ellas intercambian estos péptidos por aquellos que estaban en las ranuras de las moléculas MHC en su superficie. Esta es una forma conveniente de
generar células presentadoras de antígenos que expresen complejos específicos de péptidos MHC de interés.)
Fragmentos de péptidos derivados de antígenos aislados de tumores
Número Secuencia peptídica Posición Lisis específica*
1 SLAQDAPPLPV 108–118 0
2 SLLMWITQCFL 157–167 55
3 QLSISSCLQQL 146–156 1
4 QLQLSISSCL 144–153 1
5 LLMWITQCFL 158–167 15
6 RLTAADHRQL 136–145 5
7 FTVSGNILTI 126–135 1
8 ITQCFLPVFL 162–171 1
9 SLAQDAPPL 108–116 3
10 PLPVPGVLL 115–123 1
11 WITQCFLPV 161–169 5
12 SLLMWITQC 157–165 78
13 RLLEFYLAM 86–94 7
14 SISSCLQQL 148–156 6
15 LMWITQCFL 159–167 4
16 QLQLSISSC 144–152 1
17 CLQQLSLLM 152–160 1
18 QLSLLMWIT 155–163 84
19 NILTIRLTA 131–139 2
20 GVLLKEFTV 120–128 3
21 ILTIRLTAA 132–140 12
22 TVSGNILTI 127–135 4
23 GTGGSTGDA 7–15 9
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24 ATPMEAELA 97–105 1
20 GVLLKEFTV 120–128 3
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21 ILTIRLTAA 132–140 12
22 TVSGNILTI 127–135 4
23 GTGGSTGDA 7–15 9
24 ATPMEAELA 97–105 1
25 FTVSGNILT 126–134 1
26 LTAADHRQL 137–145 9
* La lisis específica es una medida relativa de la actividad lítica y puede oscilar entre 0 y 100%.
a. ¿Qué epítopo(s) del antígeno tumoral fue/fueron reconocido(s) por las células T? Explique su respuesta.
b. Los inmunólogos han identificado residuos de anclaje en las moléculas HLA A2, que son los más importantes para la presentación del antígeno.
¿Qué aminoácidos son más propensos a unirse a los residuos de anclaje HLA-A2 si estos aminoácidos deben conservarse? Explique su respuesta.
c. Algunos de los péptidos inspeccionados por estos investigadores son poco inmunogénicos. Una explicación es que menos péptidos
inmunogénicos pueden unirse a los residuos de anclaje de manera ineficaz. Proponga una hipótesis diferente, pero razonable, para explicar por
qué algunos de los péptidos son pobres inmunógenos.
d. Los investigadores pulsaron células presentadoras de antígeno con péptidos y utilizaron CTL de la sangre periférica del paciente para realizar
ensayos de CTL. ¿Qué molécula de HLA-A se expresa en estas células presentadoras de antígenos? Explique su respuesta.
e. ¿En qué forma es el péptido 2 un epítope inusual?
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CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel
1. Identificar los órganos de barrera en el cuerpo humano y describir las estrategias generales que se utilizan para mantener una relación
homeostática con el microbioma comensal.
2. Describir dos ejemplos que demuestran cómo el microbioma y el sistema inmunológico se influyen mutuamente en el diálogo biológico.
3. Utilizando el sistema inmunitario intestinal como ejemplo, describir la diversidad de tipos de células en el tejido linfoide secundario que ayudan
a los órganos de barrera a mantener la homeostasis.
4. Distinguir entre respuestas homeostáticas e inflamatorias en tejidos de barrera y describir los eventos generales que inician respuestas tipo 1 y
tipo 2 en estas superficies.
5. Resumir las distinciones y similitudes en los sistemas inmunitarios que controlan nuestros tractos intestinales y respiratorios, así como nuestra
piel.
Micrografía electrónica de barrido coloreada digitalmente (SEM, scanning electron micrograph) del intestino delgado (íleon) del ratón, con
vellosidades en azul y placas de Peyer en verde. [SPL/Science Source.]
El poder de la caca: “¡Comer pastillas de caca puede hacer que se adelgace!”. “Probióticos: ¿una cura para la diabetes?”. “Los gusanos parasitarios
pueden prevenir la enfermedad de Crohn”. ¿Alguno de estos titulares se basa en hechos? ¿Puede la caca realmente beneficiar a nuestra salud? Si bien
el escepticismo saludable es crítico, algunas de estas afirmaciones, de hecho, están respaldadas por evidencia experimental. Y todas se basan en una
comprensión relativamente nueva de nuestra relación con la vasta comunidad de microbios que viven con nosotros, sobre nosotros y en nosotros.
Más específicamente, se basan en nuestra comprensión del diálogo entre nuestro sistema inmunológico y los microbios que viven en las superficies
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, Page 1 / 54
epiteliales de nuestros órganos de barrera: nuestro tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, así como nuestra piel, todo lo cual proporciona un
límite entre el mundo externo y nuestro ambiente interno (figura de panorama general 13–1). Este capítulo proporciona a los lectores una base no
sólo para interpretar la literatura en este campo relativamente nuevo de inmunidad de barrera, sino también para evaluar reclamos y cobertura en
El poder de la caca: “¡Comer pastillas de caca puede hacer que se adelgace!”. “Probióticos: ¿una cura para la diabetes?”. “Los gusanos parasitarios
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pueden prevenir la enfermedad de Crohn”. ¿Alguno de estos titulares se basa en hechos? ¿Puede la caca realmente beneficiar a nuestra salud? Si bien
el escepticismo saludable es crítico, algunas de estas afirmaciones, de hecho, están respaldadas por evidencia experimental. Y todas se basan en una
comprensión relativamente nueva de nuestra relación con la vasta comunidad de microbios que viven con nosotros, sobre nosotros y en nosotros.
Más específicamente, se basan en nuestra comprensión del diálogo entre nuestro sistema inmunológico y los microbios que viven en las superficies
epiteliales de nuestros órganos de barrera: nuestro tracto intestinal, respiratorio y reproductivo, así como nuestra piel, todo lo cual proporciona un
límite entre el mundo externo y nuestro ambiente interno (figura de panorama general 13–1). Este capítulo proporciona a los lectores una base no
sólo para interpretar la literatura en este campo relativamente nuevo de inmunidad de barrera, sino también para evaluar reclamos y cobertura en
las noticias.
FIGURA 13–1
DE PANORAMA GENERAL
Tejido inmune de barrera
Las superficies del cuerpo humano —tracto gastrointestinal (boca e intestino), tracto respiratorio (vía aérea), tracto reproductivo (cérvix) y piel— están
pobladas por microorganismos y controladas por sistemas inmunes de barrera. Cada una está revestida por una o más capas de células epiteliales,
que interactúan con una variedad de células inmunitarias en y debajo de estas capas. La interacción entre microbioma y células inmunes innatas y
adaptativas regula el equilibrio entre la tolerancia y la inflamación y, en última instancia, entre la salud y la enfermedad.
TÉRMINOS CLAVE
Órganos de barrera
Inmunidad de barrera
Tejidos mucosos
Microbioma comensal
Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, Mucosal-associated lymphoid tissue)
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TÉRMINOS CLAVE
Órganos de barrera
Inmunidad de barrera
Tejidos mucosos
Microbioma comensal
Tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, Mucosal-associated lymphoid tissue)
Péptidos antimicrobianos (AMP, Antimicrobial peptides)
Placas de Peyer
Folículos linfoides aislados (ILF, Isolated lymphoid follicles)
Lámina propia
Transcitosis
Células de Goblet
Células Microplegadas (M)
Células de Paneth
Células Tuft
Linfocitos intraepiteliales (IEL, Intraepithelial lymphocytes)
Alarminas
Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, Inflammatory bowel disease)
Límite mucociliar
Macrófagos alveolares (células de polvo)
Epidermis
Dermis
Queratinocitos
Aunque los cursos introductorios de inmunología se han centrado tradicionalmente en el desarrollo celular y las interacciones en los órganos
inmunitarios primarios y secundarios, un gran número de células inmunitarias no sólo pueblan, sino que también inician respuestas inmunitarias en
las superficies de nuestro cuerpo. De hecho, sólo el intestino alberga más células inmunitarias que cualquier otro tejido, incluidos 50 mil millones de
linfocitos. Ahora reconocemos que nuestra relación con los microbios que habitan nuestras superficies influye fundamentalmente en nuestra
susceptibilidad y resistencia al asma, la autoinmunidad, el cáncer e incluso los trastornos del estado de ánimo y neurológicos. La barrera de los
sistemas inmunitarios media nuestra relación con los microbios y se encargan tanto de cultivar interacciones armoniosas con microbios benignos
como de responder agresivamente a los microbios dañinos.
Los biólogos Scott Gilbert y Jan Sapp y el filósofo Alfred Tauber nos recordaron recientemente que “nunca hemos sido individuos”.1 En cambio, se
nos entiende mejor como superorganismos u “holobiontes”. Por ejemplo, aproximadamente 40 billones de bacterias comparten nuestros cuerpos
humanos, que consisten en unos 30 billones de células. Los virus, hongos y gusanos también son miembros importantes de la comunidad Page
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, de 3 / 54
organismos que coexisten en un cuerpo humano sano.
En este capítulo, comenzamos con la introducción de características comunes de los sistemas inmunes de barrera. Centrándonos principalmente en el
susceptibilidad y resistencia al asma, la autoinmunidad, el cáncer e incluso los trastornos del estado de ánimo y neurológicos. La barrera de los
sistemas inmunitarios media nuestra relación con los microbios y se encargan tanto de cultivar interacciones armoniosas con microbios benignos
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como de responder agresivamente a los microbios dañinos.
Los biólogos Scott Gilbert y Jan Sapp y el filósofo Alfred Tauber nos recordaron recientemente que “nunca hemos sido individuos”.1 En cambio, se
nos entiende mejor como superorganismos u “holobiontes”. Por ejemplo, aproximadamente 40 billones de bacterias comparten nuestros cuerpos
humanos, que consisten en unos 30 billones de células. Los virus, hongos y gusanos también son miembros importantes de la comunidad de
organismos que coexisten en un cuerpo humano sano.
En este capítulo, comenzamos con la introducción de características comunes de los sistemas inmunes de barrera. Centrándonos principalmente en el
sistema inmunitario intestinal, donde nuestro conocimiento es más avanzado, introducimos las células, las moléculas y los microentornos que ayudan
a las comunidades inmunes de barrera a mantener relaciones sanas con nuestro microbioma, así como a responder a la invasión.
Investigamos la relación recíproca entre el microbioma y el sistema inmune de barrera, que se encuentran en un diálogo auténtico, respondiendo y
sintonizando entre nosotros durante el desarrollo y durante toda nuestra vida. También mencionamos la sorprendente influencia que tienen las
respuestas inmunitarias de barrera en la función de los órganos distales y la inmunidad sistémica.
El enfoque en la inmunidad intestinal establece un marco para nuestra exploración de sistemas inmunes en otros órganos de barrera, incluyendo la
piel y el tracto respiratorio. Estos sistemas inmunitarios de barrera comparten muchas características, pero también tienen estrategias únicas que
revelan la amplitud y flexibilidad de nuestro sistema inmunológico.
Finalmente, describimos los avances en nuestra comprensión de la relación entre la inmunidad de barrera y la enfermedad inflamatoria asociada con
el intestino y la piel. También incluimos tres recuadros, el primero de los cuales brinda una descripción general de las muchas células inmunes innatas
y adaptativas que participan en la inmunidad de barrera. A continuación, un recuadro de enfoque clínico que analiza la intrigante relación entre la
respuesta intestinal al microbioma y la actividad cerebral –una comunicación bidireccional– que puede influir en los trastornos del estado de ánimo,
así como las susceptibilidades a otros trastornos neurológicos, incluida la esquizofrenia. Por último, un recuadro de avances describe una de las
primeras observaciones de que las diferencias en las respuestas inmunitarias de los animales se pueden atribuir a las diferencias en sus microbiomas.
1 Gilbert SF, Sapp J, Tauber AI. A symbiotic view of life: we have never been individuals. The Quarterly Review of Biology. 2012;8 7:325.
TEMAS COMUNES EN EL SISTEMA INMUNE DE BARRERA

El ser humano típico tiene sólo 1.5 m de altura y menos de 0.1 m de “grosor”. Sin embargo, el área de superficie combinada de todos los tejidos
expuestos al ambiente externo es de más de 400 m2. Las superficies epiteliales de nuestros tejidos mucosos −tracto intestinal, respiratorio,
reproductivo y urinario− representan la mayor parte de esta superficie total, mientras que la piel sólo cuenta con 2 m2. Cada una de estas superficies
alberga comunidades de microorganismos, que incluyen bacterias, virus, protozoos, hongos e incluso gusanos. En conjunto, estos microorganismos
se conocen como nuestro microbioma comensal. La mayor parte de nuestra comprensión actual de la relación entre los microbiomas y la salud
proviene de investigaciones sobre especies bacterianas; sin embargo, estamos ganando rápidamente un aprecio por la diversidad y la importancia de
los virus que cohabitan nuestras superficies, así como la influencia de hongos, protozoos y gusanos. Algunos estudios muy respetables incluso están
examinando el efecto beneficioso de los antígenos de los gusanos, que pueden ayudar a calmar las reacciones autoinmunes e inflamatorias.
Aunque los sistemas inmunitarios de la piel y la mucosa difieren en algunos detalles importantes, comparten temas y estrategias comunes que
proporcionan un marco introductorio útil para las descripciones y discusiones más específicas en este capítulo. Comenzamos revisando los términos
del vocabulario que se aplican comúnmente a las discusiones de estos sistemas inmunológicos, así como las estrategias comunes que utilizan los
sistemas inmunitarios para responder al microbioma.
La inmunidad de barrera se refiere en general a los sistemas inmunitarios asociados con la piel y los tejidos mucosos. Los sistemas inmunitarios
asociados específicamente con los tejidos de la mucosa a menudo se denominan tejido linfoide asociado a la mucosa o M A L T. Sus superficies
son húmedas, ricas en moco y, a menudo, están cubiertas por una sola capa de células epiteliales. Debido a que la piel está cubierta por varias capas
de queratinocitos muertos, moribundos y secos, su red inmune no se considera una MALT. Sin embargo, su sistema inmunológico tiene mucho en
común con otros tejidos de barrera, que, en todos los casos, están protegidos por una combinación de actividades físicas, químicas y celulares.
Los sistemas inmunes de barrera están continuamente expuestos a los microbios y se estimulan constantemente, incluso en las personas sanas (véase
la figura panorámica 13–1). Los microbios que viven en relativa armonía en nuestras superficies de barrera se denominan colectivamente organismos
comensales. El equilibrio saludable alcanzado entre los microbios y los sistemas inmunes de vertebrados en las barreras se conoce como
homeostasis y se mantiene mediante una combinación de mecanismos que inhiben la inflamación y promueven la tolerancia. Debido a que la
homeostasis involucra la actividad de las células inmunitarias (no es un estado de reposo), también se conoce como “inflamación fisiológica”.
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel,
Todas las superficies de barrera están recubiertas por una o más capas de células epiteliales Page 4 / 54
Cada uno de nuestros órganos de barrera está separado del ambiente externo por al menos una capa de células epiteliales, que no sólo proporcionan
una barrera física, sino que también son participantes activos en nuestra respuesta al microbioma. La epidermis de nuestra piel, boca y vías
Los sistemas inmunes de barrera están continuamente expuestos a los microbios y se estimulan constantemente, incluso en las personas sanas (véase
la figura panorámica 13–1). Los microbios que viven en relativa armonía en nuestras superficies de barrera se denominan colectivamente organismos
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comensales. El equilibrio saludable alcanzado entre los microbios y los sistemas inmunes de vertebrados en las barreras se conoce como
homeostasis y se mantiene mediante una combinación de mecanismos que inhiben la inflamación y promueven la tolerancia. Debido a que la
homeostasis involucra la actividad de las células inmunitarias (no es un estado de reposo), también se conoce como “inflamación fisiológica”.
Todas las superficies de barrera están recubiertas por una o más capas de células epiteliales
Cada uno de nuestros órganos de barrera está separado del ambiente externo por al menos una capa de células epiteliales, que no sólo proporcionan
una barrera física, sino que también son participantes activos en nuestra respuesta al microbioma. La epidermis de nuestra piel, boca y vías
reproductivas y urinarias está formada por múltiples capas de células epiteliales, mientras que nuestras vías intestinales y respiratorias están
separadas del mundo exterior por una sola capa de células epiteliales.
Conectadas entre sí por uniones estrechas, las células epiteliales son diversas en cuanto a fenotipo y función, y tienen múltiples estrategias para evitar
que los microbios externos entren en contacto e invadan los tejidos de barrera (Avances, recuadro 13–1 y el cuadro 13–1 describen los distintos
tipos de células de los sistemas inmunitarios de barrera) y sus funciones (véase también el capítulo 4). Algunos producen una capa protectora de
moco, algunos secretan péptidos antimicrobianos (AMP) que matan o inactivan las bacterias, y algunos tienen cilios que vencen y eliminan los
patógenos. En general, las células epiteliales desempeñan un papel mucho más activo en la comunicación de información sobre el entorno externo al
sistema inmunitario que lo que se apreciaba anteriormente, y se consideran participantes celulares muy importantes de la inmunidad innata. De
hecho, muchos tipos de células epiteliales expresan receptores inmunes innatos e interactúan directamente con los microbios, comunicando el
resultado de estas interacciones a las células inmunes innatas y adaptativas en las capas de tejido subyacentes. Cuando están dañadas, las células
epiteliales envían señales específicas a estas células inmunitarias que inician nuestra respuesta inmune inflamatoria a la invasión. A su vez, las células
inmunitarias mejoran la salud de las barreras epiteliales y ayudan en su reparación. Vamos a entrar en más detalles sobre este fascinante diálogo
cruzado entre células epiteliales y hematopoyéticas cuando nos centramos en tejidos de barrera específicos en las próximas secciones.
RECUADRO 13–1
AVANCES: Células involucradas en la inmunidad de barrera
Aquí, describimos brevemente las principales células inmunes innatas y adaptativas que monitorean nuestros órganos de barrera (figura 1). La
figura 2 ilustra algunas interacciones fundamentales entre estas células que generan respuestas de tipo 1 y tipo 2 (véase capítulo 10) a patógenos.
Este esquema se materializa en el texto principal, donde describimos cómo estas células cooperan para mantener la tolerancia o montar una
respuesta inmunitaria protectora contra microorganismos en tejidos de barrera específicos. La red de conexiones entre estas células y su
asociación con nuestro microbioma es notable y apropiadamente compleja; nuestra comprensión está evolucionando rápidamente.
Células inmunes innatas

Células epiteliales
Las células epiteliales se consideran parte del sistema inmune innato, aunque no se derivan de células madre hematopoyéticas. Varían en fenotipo
y función y desempeñan papeles activos en defensa. Las células epiteliales en el intestino (véase figura 1, derecha) incluyen células absorbentes
conocidas como enterocitos, el tipo de célula principal responsable de absorber los alimentos digeridos. También incluyen una población diversa
de células secretoras: células enteroendocrinas, que secretan una variedad de hormonas que regulan la digestión; células caliciformes que
secretan moco; células de Paneth, que secretan péptidos antimicrobianos y otras citocinas; y raras células tuft quimiosensoriales que secretan
citocinas, particularmente IL-25. Las células epiteliales en el intestino también incluyen células especializadas microplegadas (M, microfold) que
transportan el antígeno a través de la transcitosis desde la luz hasta la lámina propia, donde interactúan directamente con el tejido linfoide,
incluidos las placas de Peyer. Finalmente, las células epiteliales intestinales que pueblan las criptas incluyen células madre que se dividen y
reemplazan continuamente todos los subtipos epiteliales cuando sea necesario.
Aunque los tejidos de la mucosa intestinal y respiratoria están recubiertos por capas individuales de epitelio, otros tejidos de barrera están
protegidos por múltiples capas. La piel incluye varias capas de células epiteliales o queratinocitos, que forman la epidermis (véase figura 1,
izquierda). Las células madre de la piel se encuentran en la capa inferior y reemplazan continuamente las capas de células epiteliales que maduran
a medida que avanzan hacia la superficie. Varias capas de queratinocitos muertos protegen la superficie de la piel y contribuyen a su naturaleza a
prueba de agua. Varios otros tejidos de la mucosa, incluyendo la boca, los tractos reproductivos y los urinarios, también están cubiertos por varias
capas de epitelio. Sin embargo, estas superficies no están “queratinizadas” por las capas de células muertas; más bien, generan moco y están
constantemente húmedas.
Células inmunes innatas hematopoyéticas

Las células presentadoras de antígeno se asocian estrechamente con las células epiteliales en los tejidos de barrera. Estas incluyen múltiples
subconjuntos de células dendríticas (DC, dendritic cells) y macrófagos, que expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern
recognition receptors) que interactúan con microorganismos en las superficies de la barrera. También actúan como células presentadoras de
antígenos profesionales y, en respuesta a la participación de PRR, secretan citocinas que polarizan los subconjuntos de células T cooperadoras y las
a medida que avanzan hacia la superficie. Varias capas de queratinocitos muertos protegen la superficie de la piel y contribuyen a su naturaleza a
prueba de agua. Varios otros tejidos de la mucosa, incluyendo la boca, los tractos reproductivos y los urinarios, también están cubiertos por varias
Access Provided by:
capas de epitelio. Sin embargo, estas superficies no están “queratinizadas” por las capas de células muertas; más bien, generan moco y están
constantemente húmedas.
Células inmunes innatas hematopoyéticas
Las células presentadoras de antígeno se asocian estrechamente con las células epiteliales en los tejidos de barrera. Estas incluyen múltiples
subconjuntos de células dendríticas (DC, dendritic cells) y macrófagos, que expresan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern
recognition receptors) que interactúan con microorganismos en las superficies de la barrera. También actúan como células presentadoras de
antígenos profesionales y, en respuesta a la participación de PRR, secretan citocinas que polarizan los subconjuntos de células T cooperadoras y las
ILC activas.
Las células dendríticas y los macrófagos son inesperadamente diversos en su fenotipo y función, y pueden estar interrelacionados. Los esfuerzos
para estandarizar la nomenclatura y la clasificación están en curso; trataremos brevemente las categorías que parecen ser útiles en la actualidad
para describir estas APC.
Algunos DC y macrófagos parecen ser residentes permanentes en el tejido de barrera y extienden los procesos entre las células epiteliales para
muestrear microbios externos (véase figura 1, derecha). Algunos, sin embargo, son migratorios y transportan antígenos a los ganglios linfáticos
locales para iniciar una respuesta inmunitaria. La mayoría de las DC y macrófagos residentes ayudan a mantener la tolerancia al microbioma. Las
APC migratorias pueden reforzar las condiciones de tolerancia o iniciar respuestas inflamatorias.
Los macrófagos se pueden distinguir de los DC por su expresión de CD64. En el intestino, los macrófagos que expresan el receptor de quimiocinas
CX3CR1 son residentes y prolongan los procesos (neuronas transepiteliales) entre las células epiteliales para muestrear el antígeno en la luz,
particularmente en el intestino delgado. Estas células presentadoras de antígenos se han implicado en el desarrollo de células T CD8+ reguladoras y
tolerantes.
Las poblaciones de DC varían según la expresión de CD103, CD11b y CD8α. En el intestino, las células dendríticas que expresan la integrina CD103 (o
CD141 en humanos) tienden a ser más migratorias. La expresión de CD103 permite que estas células dendríticas interactúen con integrinas en la
superficie de la célula epitelial basolateral y las coloca para recibir el antígeno que se transcitosa. Sin embargo, una vez activados, estas DC CD103+
viajan a los ganglios linfáticos locales y promueven la diferenciación de las células T naïve en una serie de diferentes subconjuntos de células T
cooperadoras. Algunas producen citocinas (p. ej., IL-10) que polarizan las células T CD4+ naïve a la línea reguladora de FoxP3+- TREG y son
fundamentales para mantener la tolerancia en los órganos de la barrera. Otros producen citocinas que polarizan células CD4+ naïve a las distintas
líneas de células auxiliares (TH17, TH1, TH2 y TH9), que contribuyen a las respuestas de tipo 1 y tipo 2 a los patógenos. Las DC que provienen de los
tejidos de barrera también tienen la capacidad de inducir a las células T a expresar receptores específicos que les ayudan a encontrar el camino de
regreso al sitio de la infección.
Las células dendríticas plasmocitoides (pDC, Plasmacytoid dendritic cells) también se pueden encontrar en los tejidos de barrera. Mejor conocidas
por su capacidad para producir IFN tipo I antivíricos, también influyen en la diferenciación de las células B y producen citocinas (p. ej., BAFF y APRIL)
que mejoran la producción de IgA y apoyan la supervivencia y proliferación de las células B. También estimulan la producción de la citocina
antiinflamatoria IL-10 por las células T y promueven la tolerancia en los tejidos de barrera.
Aunque las variaciones de estas poblaciones se encuentran en todos los tejidos de barrera, las células de Langerhans son un subconjunto de DC
especializadas que se encuentran sólo en la piel (véase figura 1, izquierda).
Células linfoides innatas
Nuestro reconocimiento por el papel que desempeñan las células linfoides innatas (ILC, innate lymphoid cells) en todos los aspectos de la
inmunidad ha aumentado exponencialmente en los últimos años, y su papel en el sistema inmunitario de barrera es especialmente importante. La
nomenclatura que describe los diferentes subconjuntos finalmente parece estar resolviéndose. Como se discutió en el capítulo 4, ahora
reconocemos tres grupos principales: ILC1, ILC2 e ILC3 (véase cuadro 4–6). Estos subtipos se distinguen en gran medida por las citocinas que
secretan, que reflejan las secretadas por los subconjuntos de células T TH1, TH2 y TH17, respectivamente. El grupo ILC1 también incluye células NK,
que (al igual que otras células ILC1 y TH1) producen IFN-γ, pero también son citotóxicas.
Las ILC son particularmente abundantes en tejidos de barrera saludables, donde participan en todos los aspectos de la inmunidad de barrera
(véase figura 2). Estas células hematopoyéticas no expresan receptores específicos de antígeno, pero responden a citocinas producidas por células
epiteliales, células dendríticas y macrófagos. La mayoría de los subconjuntos de ILC reflejan los subconjuntos de células T cooperadoras en las
combinaciones de citocinas que secretan. Al igual que las células TH1, las células ILC1 generan citocinas tipo 1, incluido el IFN-γ, y contribuyen a las
respuestas inmunes inflamatorias frente a patógenos intracelulares, incluidos virus y bacterias. También pueden desempeñar un papel en las
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enfermedades inflamatorias crónicas. Al igual que las células TH2, las células ILC2 coordinan una respuesta de tipo 2 diseñada para expulsar
gusanos y reparar el daño que hacen en el intestino. Al igual que las células TH17, las células ILC3 desempeñan funciones duales. Trabajan junto con
que (al igual que otras células ILC1 y TH1) producen IFN-γ, pero también son citotóxicas.
Las ILC son particularmente abundantes en tejidos de barrera saludables, donde participan en todos los aspectos Access Provided by:
de la inmunidad de barrera
(véase figura 2). Estas células hematopoyéticas no expresan receptores específicos de antígeno, pero responden a citocinas producidas por células
epiteliales, células dendríticas y macrófagos. La mayoría de los subconjuntos de ILC reflejan los subconjuntos de células T cooperadoras en las
combinaciones de citocinas que secretan. Al igual que las células TH1, las células ILC1 generan citocinas tipo 1, incluido el IFN-γ, y contribuyen a las
respuestas inmunes inflamatorias frente a patógenos intracelulares, incluidos virus y bacterias. También pueden desempeñar un papel en las
enfermedades inflamatorias crónicas. Al igual que las células TH2, las células ILC2 coordinan una respuesta de tipo 2 diseñada para expulsar
gusanos y reparar el daño que hacen en el intestino. Al igual que las células TH17, las células ILC3 desempeñan funciones duales. Trabajan junto con
las células dendríticas para mantener la tolerancia al microbioma comensal (véase texto principal), pero también son un contribuyente importante
a la respuesta inflamatoria a los patógenos. Nuestra visión de la importancia de las ILC para iniciar y personalizar la barrera de respuesta inmune
sigue creciendo y es probable que se identifiquen nuevas funciones.
Células inmunes adaptativas
Los linfocitos B y T convencionales residen y migran a través de los tejidos de barrera. Los linfocitos T reguladores (TREG, regulatory T lymphocytes)
están sobrerrepresentados en la mucosa y la piel. Ayudan a sofocar las respuestas inmunes a los antígenos y microbios que no representan una
amenaza. Las células T cooperadoras tipo 17 (TH17) también están representadas en exceso en algunos sistemas inmunológicos de la mucosa.
Aunque a menudo se asocian con respuestas agresivas al patógeno invasor, también contribuyen a la homeostasis de la barrera. Las células TFH se
encuentran en los folículos asociados con tejido de barrera, particularmente en el intestino. Estas células ayudan a inducir y mantener la
producción de IgA por parte de las células B. Otras células T cooperadoras CD4+, incluidas las células TH1, TH2 y TH9, se reclutan en el tejido de
barrera como parte de las respuestas coordinadas a los patógenos (véase figura 2).
Un gran grupo de células T CD8+ predominantemente se encuentran intercaladas entre las células epiteliales de los tejidos de barrera en todos los
organismos. Estos se conocen colectivamente como linfocitos intraepiteliales (IEL) e incluyen una mezcla de células TRM CD8+, otras células T
convencionales y células T invariantes. Estas células a menudo expresan el CD8αα en lugar del dímero CD8αβ. Aunque se piensa que los IEL
desempeñan funciones importantes en el mantenimiento de la salud de la barrera epitelial, sus funciones específicas continúan siendo debatidas y
probablemente varían según el tipo de célula. Las células T de memoria, residentes en el tejido (células TRM), en particular las células TRM CD8+, se
encuentran en un número relativamente alto en las capas epiteliales de la piel y están preparadas para responder rápidamente a los patógenos
invasores. Las células TRM CD4+ tienden a encontrarse debajo de las capas epiteliales y circulan más fácilmente.
Los linfocitos T especializados que expresan receptores específicos de antígeno de diversidad limitada (linfocitos invariantes), incluidas las células
T γδ invariantes, las células T invariantes asociadas a la mucosa CD8+ (células [MAIT, mucosal-associated invariant T cells] ) y las
células T NK1.1+, también se encuentran en frecuencias relativamente altas en tejido de barrera. Estos linfocitos no convencionales se unen a las
células linfoides innatas residentes, en los esfuerzos para configurar la respuesta a los microbios comunes y distinguir entre comensales útiles y
patógenos dañinos.
Finalmente, las células B que secretan IgA son residentes de importancia crítica en los tejidos de barrera y ayudan a mantener la separación
saludable entre los microbios comensales y las células epiteliales. La IgA secretada es una clase de anticuerpos que limita las respuestas
inflamatorias. Normalmente se genera como un dímero y tiene la capacidad única de ser transportado a través de barreras de células epiteliales.
Algunos anticuerpos IgA tienen una amplia especificidad para los microbios comunes, mientras que otros son exquisitamente específicos de
antígeno.
REFERENCIA
Iwasaki, A., and R. Medzhitov. Control of adaptive immunity by the innate immune system. Nature Immunology. 2015;1 6:343.
FIGURA 1
Principales tipos de células en los sistemas inmunes de barrera. La figura 1 compara la microanatomía de dos tejidos de barrera: la piel
(izquierda) y el intestino (derecha). Ambos están separados del entorno externo por una o más capas epiteliales. La epidermis cutánea consiste en
múltiples capas de células epiteliales llamadas queratinocitos, que interactúan con las células de Langerhans (un subconjunto especializado de DC) y
linfocitos múltiples, incluidas las células T de memoria CD8+ residentes en el tejido. El intestino tiene sólo una capa de células epiteliales, que son
diversas en cuanto a fenotipo y función (véase texto). Estas células también interactúan con células hematopoyéticas que incluyen macrófagos, células
dendríticas y linfocitos. La dermis de la piel y la lámina propia del intestino se encuentran justo debajo de la superficie epitelial y contienenPage
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, la mayoría
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de las células inmunitarias involucradas en el mantenimiento de la tolerancia y/o el aumento de la respuesta inflamatoria. Estos incluyen las APC
residentes y migratorias, las células T, las células B y las ILC. Durante una respuesta inmune inflamatoria, otros tipos, incluidos los granulocitos, se
reclutan en el tejido de barrera.
Principales tipos de células en los sistemas inmunes de barrera. La figura 1 compara la microanatomía de Universidad del Valle de Mexico
dos tejidos de barrera: la piel
(izquierda) y el intestino (derecha). Ambos están separados del entorno externo por una o más capas epiteliales. La Access Provided by:
epidermis cutánea consiste en
múltiples capas de células epiteliales llamadas queratinocitos, que interactúan con las células de Langerhans (un subconjunto especializado de DC) y
linfocitos múltiples, incluidas las células T de memoria CD8+ residentes en el tejido. El intestino tiene sólo una capa de células epiteliales, que son
diversas en cuanto a fenotipo y función (véase texto). Estas células también interactúan con células hematopoyéticas que incluyen macrófagos, células
dendríticas y linfocitos. La dermis de la piel y la lámina propia del intestino se encuentran justo debajo de la superficie epitelial y contienen la mayoría
de las células inmunitarias involucradas en el mantenimiento de la tolerancia y/o el aumento de la respuesta inflamatoria. Estos incluyen las APC
residentes y migratorias, las células T, las células B y las ILC. Durante una respuesta inmune inflamatoria, otros tipos, incluidos los granulocitos, se
reclutan en el tejido de barrera.
FIGURA 2
Esquema que muestra cómo interactúan algunas de las principales células inmunitarias del tejido de barrera para producir
respuestas tipo 1 y tipo 2. Las células que detectan patógenos a través de PRR incluyen células epiteliales, ellas mismas y APC que extienden
procesos a través de las barreras epiteliales. Las APC migran al tejido linfático local y tanto las APC como las células epiteliales producen citocinas y
otras moléculas que inducen la actividad de las ILC y las células T cooperadoras, que ayudan a coordinar una respuesta efectora (consúltese el texto
principal para obtener más detalles). Las células B, los linfocitos citotóxicos, las células NK y los granulocitos participan en la respuesta efectora para
eliminar el patógeno.
CUADRO 13–1
Factores solubles que regulan la respuesta inmune de la barrera: su fuente y función
¿Respuestas
Molécula tolerogénicas
Células que los producen Efecto
secretada(s) (homeostáticas) o
inflamatorias?
IL-10, RA, Múltiples tipos de células en el entorno homeostático, Mejora la generación de células B TREG e IgA, Tolerogénico
TGF-β incluidas las APC residentes, las células epiteliales, las inhibe las respuestas inflamatorias
células T y las células B
APRIL BAFF Células epiteliales, APC residentes Mejora la producción de IgA Tolerogénico
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CUADRO 13–1
Factores solubles que regulan la respuesta inmune de la barrera: su fuente y función
¿Respuestas
Molécula tolerogénicas
Células que los producen Efecto
secretada(s) (homeostáticas) o
inflamatorias?
IL-10, RA, Múltiples tipos de células en el entorno homeostático, Mejora la generación de células B TREG e IgA, Tolerogénico
TGF-β incluidas las APC residentes, las células epiteliales, las inhibe las respuestas inflamatorias
células T y las células B
APRIL BAFF Células epiteliales, APC residentes Mejora la producción de IgA Tolerogénico
TSLP Células epiteliales Estimula APC para producir BAFF, ABRIL Tolerogénico
Mejora la producción de IgA
AMP, Células epiteliales Mata las bacterias Ambos

incluyendo
REG3
IL-23 APC Induce las células TH17 y las ILC3 para producir Ambos
IL-17, IL-22
IL-17, IL-22 T H17 e ILC3 (y otros subconjuntos de células T) Induce células epiteliales para producir AMP y Ambos
quimiocinas que atraen a los granulocitos
IL-1β, IL-18 APC (activadas por la caspasa-1 después de la unión Induce células epiteliales que generan Respuestas inflamatorias
del patógeno a los NLR) quimiocinas; mejorar las respuestas citotóxicas tipo 1
IFN-γ Células TH1 e ILC1 Muchos efectos en muchas células inmunitarias Respuestas inflamatorias
(APC, células T, ILC) que ayudan a coordinar tipo 1
una respuesta citotóxica
TSLP, IL-33, Células epiteliales y células tuft (única fuente de IL-25) Alarminas que responden a gusanos y parásitos Iniciación de respuestas
IL-25 protozoarios inflamatorias tipo 2
IL-4, IL-5, IL- Células TH2 e ILC2, así como algunos granulocitos Mejora la producción de IgE y la actividad de los Respuestas inflamatorias
13 eosinófilos para atacar a los gusanos y tipo 2
parásitos protozoarios
CONCEPTOS CLAVE
Todos los órganos de barrera están separados del ambiente externo por una o más capas de células epiteliales, que se consideran parte del
sistema inmune innato.
Las células epiteliales son diversas en su fenotipo y función y desempeñan un papel activo en la inmunidad de barrera.
Los órganos de la barrera son poblados por células inmunes innatas y adaptativas que interactúan con Page
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, el 9 / 54
epitelio y el tejido linfoide secundario
Las células de los sistemas inmunes innato y adaptativo residen y migran a través de los tejidos de barrera. Estas incluyen células epiteliales, células
Todos los órganos de barrera están separados del ambiente externo por una o más capas de células epiteliales, que se consideran parte del
sistema inmune innato. Universidad del Valle de Mexico
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Las células epiteliales son diversas en su fenotipo y función y desempeñan un papel activo en la inmunidad de barrera.
Los órganos de la barrera son poblados por células inmunes innatas y adaptativas que interactúan con el
epitelio y el tejido linfoide secundario
Las células de los sistemas inmunes innato y adaptativo residen y migran a través de los tejidos de barrera. Estas incluyen células epiteliales, células
dendríticas (DC), macrófagos, células linfoides innatas, linfocitos T invariantes y convencionales, y células B (véase Recuadro de avances 13–1).
Al igual que todos los órganos y tejidos, los tejidos de la barrera son atendidos por los ganglios linfáticos locales (figura 13–2; véase también capítulo
2). Una vez activadas, las células dendríticas migratorias de los órganos de la barrera viajan a través de los linfáticos al drenaje de los ganglios
linfáticos, donde establecen respuestas sistémicas. Los ganglios linfáticos mesentéricos drenan específicamente el intestino. Las células
presentadoras de antígenos (APC, Antigen-presenting cells) que provienen de los tejidos de barrera a menudo inducen a los linfocitos a expresar
moléculas de adhesión (adresinas; véase el capítulo 14) y los receptores de quimiocinas que los dirigen al tejido de barrera en el sitio inicial de la
infección. Sin embargo, algunos linfocitos activados viajan por todo el cuerpo y residen en otros tejidos de barrera.
FIGURA 13–2
Tejidos linfoides asociados a órganos de barrera. Se muestran ejemplos de ganglios linfáticos y otros tejidos linfoides asociados con órganos
de barrera, incluidos el intestino, los pulmones, la piel y el tracto reproductivo. Véase el texto para más detalles. Tenga en cuenta que el tejido de los
ganglios linfáticos asociados con el bronquio está más desarrollado en animales no primates, incluidos los gatos y los conejos.
El tejido de la mucosa también se asocia con tejidos linfoides secundarios únicos que ofrecen a los linfocitos T y B un acceso aún más directo a los
antígenos microbianos. Ocasionalmente, se aplican nombres específicos a algunos de los tejidos linfoides especializados que sirven a cada sitio de
barrera (véase la figura 13–2). Por ejemplo, el pulmón es atendido por tejido linfoide asociado a bronquios (BALT, bronchus-associated lymphoid
tissue), que es más prominente en los no primates. Las vías respiratorias superiores son atendidas por tejido linfoide nasal asociado (NALT, nasal-
associated lymphoid tissue), que incluye las amígdalas y las adenoides, y la piel es atendida por tejido linfoide asociado a la piel menos organizado
(SALT, skin-associated lymphoid tissue).
El tejido linfoide asociado al intestino, o GALT (Gut-associated lymphoid tissue) se comprende mejor y proporciona un buen ejemplo de los tipos de
tejido linfoide que pueden servir a los órganos de barrera (figura 13–3). Estos van desde las placas de Peyer bien organizadas del intestino
delgado, que comparten muchas características anatómicas y funcionales con los ganglios linfáticos tradicionales, hasta los folículos linfoides
El tejido de la mucosa también se asocia con tejidos linfoides secundarios únicos que ofrecen a los linfocitos T y B un acceso aún más directo a los
antígenos microbianos. Ocasionalmente, se aplican nombres específicos a algunos de los tejidos linfoides especializados que sirven a cada sitio de
barrera (véase la figura 13–2). Por ejemplo, el pulmón es atendido por tejido linfoide asociado a bronquios (BALT, bronchus-associated
Access Provided by: lymphoid
tissue), que es más prominente en los no primates. Las vías respiratorias superiores son atendidas por tejido linfoide nasal asociado (NALT, nasal-
associated lymphoid tissue), que incluye las amígdalas y las adenoides, y la piel es atendida por tejido linfoide asociado a la piel menos organizado
(SALT, skin-associated lymphoid tissue).
El tejido linfoide asociado al intestino, o GALT (Gut-associated lymphoid tissue) se comprende mejor y proporciona un buen ejemplo de los tipos de
tejido linfoide que pueden servir a los órganos de barrera (figura 13–3). Estos van desde las placas de Peyer bien organizadas del intestino
delgado, que comparten muchas características anatómicas y funcionales con los ganglios linfáticos tradicionales, hasta los folículos linfoides
aislados, (ILF), que se asocian con superficies epiteliales a lo largo de todo el tracto intestinal. Estas entidades únicas constituyen folículos de células
B individuales que se desarrollan a partir de grupos de células conocidos como criptoparche. El lugar y el tamaño de las ILF cambian de manera
relativamente rápida en respuesta a los cambios en el microbioma intestinal y el medio de citocinas. En ausencia de microbios, de hecho, las ILF no se
desarrollan completamente. Lo más importante es que son una fuente primaria de células B que secretan IgA. Tanto las placas de Peyer como los ILF
están ubicados estratégicamente justo debajo de una capa de células epiteliales especializadas que liberan el antígeno desde la luz a las células
presentadoras de antígeno subyacentes que inician las respuestas inmunes (descritas en breve).
FIGURA 13–3
Tejido linfoide secundario asociado con el intestino delgado. La superficie del intestino delgado está profundamente plegada, como se
muestra en a). Varios tipos de tejido linfoide secundario están asociados con la mucosa, la capa intestinal que incluye el epitelio y el tejido justo
debajo, la lámina propia (véase texto). b) Los folículos de células B poco organizados se asocian estrechamente con la capa epitelial, incluidos los
criptoparches pequeños, que dan lugar a folículos linfoides aislados (ILF). Los tejidos linfoides más organizados y estables se llaman placas de Peyer y
también se encuentran justo debajo del epitelio a lo largo de algunas partes del intestino delgado. Estos diminutos ganglios linfáticos incrustados
también se muestran en c), una sección teñida con H&E (hematoxilina y eosina) del íleon. Los vasos linfáticos transportan células al drenaje, ganglios
linfáticos periféricos, incluidos los ganglios mesentéricos. [(c) Biophoto Associates/Science Source.]
CONCEPTOS CLAVE
Los tejidos de barrera saludables están poblados por una gran variedad de células inmunes innatas y adaptativas que toman muestras del
antígeno y, junto con las células epiteliales, regulan la respuesta al microbioma.
Los tejidos de la barrera se asocian con el drenaje de los ganglios linfáticos, y los tejidos de la mucosa se asocian con el tejido linfático
secundario especializado, incluidos las placas de Peyer (intestino delgado), los folículos linfoides aislados y los criptoparches.
Los sistemas inmunes de barrera inician respuestas tanto inflamatorias como tolerogénicas a los
microorganismos
Las células epiteliales e inmunes en los tejidos de barrera están constantemente muestreando y evaluando el ambiente externo y el microbioma.
Cuando una barrera está sana y en equilibrio homeostático, el sistema inmunológico está en un modo tolerogénico (figura de panorama general
Los tejidos de la barrera se asocian con el drenaje de los ganglios linfáticos, y los tejidos de la mucosa se asocian con el tejido linfático
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secundario especializado, incluidos las placas de Peyer (intestino delgado), los folículos linfoides aislados y los criptoparches.
Los sistemas inmunes de barrera inician respuestas tanto inflamatorias como tolerogénicas a los
microorganismos
Las células epiteliales e inmunes en los tejidos de barrera están constantemente muestreando y evaluando el ambiente externo y el microbioma.
Cuando una barrera está sana y en equilibrio homeostático, el sistema inmunológico está en un modo tolerogénico (figura de panorama general
13–4, izquierda). Las interacciones célula-célula y las interacciones célula-microbio desencadenan la producción de moléculas antiinflamatorias y
citocinas, incluidas TGF-β e IL-10, que mejoran la producción de células T reguladoras y células B secretoras de IgA. La IgA interactúa con los microbios
comensales, evitando que penetren en las barreras epiteliales e inicien una respuesta inmune inflamatoria. Las células epiteliales ayudan a mantener
esta barrera al secretar péptidos antimicrobianos (AMP), que matan a las bacterias que se acercan demasiado.
FIGURA 13–4
DE PANORAMA GENERAL
Temas comunes en la barrera de respuestas inmunes
Esta figura muestra las características de las dos respuestas principales de los sistemas inmunes de barrera al microbioma: las respuestas
tolerogénicas a las bacterias comensales (homeostasis) y las respuestas inflamatorias a los microorganismos patógenos. Las respuestas tolerogénicas
se inducen por las interacciones entre los microbios y las células presentadoras de antígenos que generan citocinas (incluida IL-10) que mejoran la
generación y la actividad de las células T reguladoras y las células B que producen IgA. Las respuestas inflamatorias se inician por invasión de
microorganismos en los espacios subepiteliales que, dependiendo del tipo de microorganismo, induce una respuesta de tipo 1 o tipo 2. La figura
ilustra las características principales de una respuesta inflamatoria de tipo 1 típica a patógenos intracelulares, que activa subgrupos de células T y de
ILC específicos, incluidas las células TH1, TH17, ILC1 e ILC3. Estas producen citocinas que reclutan otras células efectoras (granulocitos, células T
asesinas, células NK y más) para eliminar la infección. Una respuesta de tipo 2 a los gusanos (no mostrada) activa las células TH2, TH9 e ILC2 que liberan
citocinas que reclutan eosinófilos y otros granulocitos.
Cuando la barrera epitelial está dañada y los microorganismos encuentran un camino hacia el espacio subepitelial, las células inmunes innatas y
adaptativas cambian su tono y generan respuestas inmunitarias de tipo 1 o 2 (introducidas en el capítulo 10), adaptadas al tipo de patógeno invasor
(figura panorámica 13–4, derecha; véase también el recuadro de avances 13–1, figura 2). Los patógenos intracelulares y algunas bacterias estimulan
las APC liberando IL-1, IL-18 e IL-23, que a su vez activan las células TH1 y TH17, así como sus homólogos de células linfoides innatas de tipo 1 (ILC1,
innate lymphoid cell type 1) e ILC3. Los gusanos y otros antígenos extracelulares inducen respuestas de tipo 2 y la liberación de citocinas que activan
TH2, TH9 y sus contrapartes de ILC2 (véase cuadro 13–1). En estos casos, las células B que producen IgG, que es más probable que promuevan la
actividad de las células inflamatorias, y las células proinflamatorias, incluidos los neutrófilos y los subconjuntos de macrófagos específicos, se llaman
al sitio para ayudar a eliminar la infección. En todos los casos, las células inmunes hematopoyéticas también producen moléculas que ayudan a
reparar y fortalecer las barreras de las células epiteliales.
Debido a que cada barrera se enfrenta a diferentes desafíos ambientales y microbios, cada una también tiene formas específicas de administrar su
adaptativas cambian su tono y generan respuestas inmunitarias de tipo 1 o 2 (introducidas en el capítulo 10), adaptadas al tipo de patógeno invasor
(figura panorámica 13–4, derecha; véase también el recuadro de avances 13–1, figura 2). Los patógenos intracelulares y algunas bacterias estimulan
las APC liberando IL-1, IL-18 e IL-23, que a su vez activan las células TH1 y TH17, así como sus homólogos de células linfoides innatas de tipo 1 (ILC1,
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innate lymphoid cell type 1) e ILC3. Los gusanos y otros antígenos extracelulares inducen respuestas de tipo 2 y la liberación de citocinas que activan
TH2, TH9 y sus contrapartes de ILC2 (véase cuadro 13–1). En estos casos, las células B que producen IgG, que es más probable que promuevan la
actividad de las células inflamatorias, y las células proinflamatorias, incluidos los neutrófilos y los subconjuntos de macrófagos específicos, se llaman
al sitio para ayudar a eliminar la infección. En todos los casos, las células inmunes hematopoyéticas también producen moléculas que ayudan a
reparar y fortalecer las barreras de las células epiteliales.
Debido a que cada barrera se enfrenta a diferentes desafíos ambientales y microbios, cada una también tiene formas específicas de administrar su
relación con bacterias comensales y patógenas. Enfocaremos la mayor parte de este capítulo en la descripción de estrategias y respuestas específicas
del sistema inmunitario intestinal, ya que es aquí donde nuestra comprensión del diálogo entre el microbioma y nuestro sistema inmunitario está más
desarrollada. Luego resumiremos el conocimiento actual de las estrategias tomadas por otros órganos de barrera, incluyendo el tracto respiratorio y
la piel.
CONCEPTOS CLAVE
En condiciones homeostáticas, las células inmunes innatas y adaptativas en los tejidos de barrera generan una respuesta de tolerancia
dominada por las citocinas TGF-β e IL-10, las células T reguladoras y las células B que producen IgA.
Cuando se dañan o se alertan sobre un patógeno invasor, las células inmunitarias innatas y adaptativas cooperan para generar respuestas
inmunitarias tanto de tipo 1 como de tipo 2.
Precisamente, qué criterios de barrera utilizan los sistemas inmunitarios para determinar si se deben montar respuestas tolerogénicas o
proinflamatorias sigue siendo un área de investigación activa.
INMUNIDAD INTESTINAL
La respuesta inmune del intestino y la mayoría de los órganos de barrera se ignoró en gran medida en los primeros días de la inmunología. En parte,
esto se debió a que el campo estaba justificadamente preocupado por obtener una comprensión básica de las células y órganos inmunes que eran
accesibles experimentalmente: sangre, ganglios linfáticos, bazo y médula ósea. En otra parte, se debió a la dificultad de identificar y aislar las células
inmunitarias de los tejidos de la mucosa, una vez que fue una tarea desalentadora que sólo algunos investigadores incondicionales abordaron antes
de los años ochenta. Sin embargo, también se debió a nuestro olvido colectivo de lo que ahora es obvio: las áreas que están más expuestas a los
microbios deben tener un sistema inmunitario bien desarrollado. La Sociedad para la Inmunología de la Mucosa (Society for Mucosal Immunology) se
formó finalmente en 1985, a partir del reconocimiento de que el subcampo merecía una atención única y que sus miembros necesitaban una
comunidad para compartir y promover ideas.
Como fetos, somos organismos estériles. Sin embargo, desde el momento en que nacemos, comenzamos a establecer nuestro microbioma. Los
microbios maternos adquiridos durante el parto y la lactancia son pioneros importantes, pero otros microbios del contacto con la piel, la leche y, en
última instancia, los alimentos sólidos se unen rápidamente en el esfuerzo de colonización. Por ejemplo, aunque las placas de Peyer comienzan a
formarse al final de la gestación, no se desarrollan completamente hasta que los animales pasan de la leche a una dieta de alimentos mixtos, lo que
indica que la exposición a antígenos –de los alimentos y de los microbios– ayuda a impulsar la maduración del sistema inmune de la mucosa.
Aunque algunos de estos microbios causan enfermedades, muchos brindan beneficios que no podemos obtener en otros lugares. Los colonizadores
benignos nos brindan una protección competitiva contra los microbios virulentos. Ciertas especies bacterianas nos proporcionan nutrientes clave,
como las vitaminas B12 y K. Otras digieren los alimentos que nuestras propias células no pueden descomponer. Algunos generan metabolitos que
mejoran directamente la salud de nuestro epitelio. Y lo más importante de este capítulo, nuestras comunidades microbianas afinan nuestro propio
sistema inmunológico, ayudándolo a madurar y a establecer un equilibrio fundamental entre la tolerancia y la capacidad de respuesta. Y tal vez aún
más intrigante, la relación cultivada entre nuestro microbioma y nuestro sistema inmune de barrera influye en los tejidos mucho más allá de nuestros
órganos de barrera, y puede ayudar a regular las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, así como la salud y la enfermedad neurológica
(Enfoque clínico, recuadro 13–2).
RECUADRO 13–2
ENFOQUE CLÍNICO: El eje cerebro-intestino

Psicobióticos: este es el nuevo término para microbios que algunos afirman pueden influir en nuestro estado de ánimo y comportamiento. Page
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Lactobacillus en el yogur puede ser uno de estos y, aunque se justifica el escepticismo acerca de los amplios beneficios de la terapia psicobiótica,
existe una clara evidencia experimental de un diálogo biológico y potencialmente poderoso entre el cerebro, el intestino y los microbios. Esta
relación se conoce como el eje microbiota-intestino-cerebro y, como se puede imaginar, es un tema de intenso estudio.
órganos de barrera, y puede ayudar a regular las enfermedades autoinmunes e inflamatorias, así como la salud y la enfermedad neurológica
(Enfoque clínico, recuadro 13–2). Universidad del Valle de Mexico
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RECUADRO 13–2
ENFOQUE CLÍNICO: El eje cerebro-intestino
Psicobióticos: este es el nuevo término para microbios que algunos afirman pueden influir en nuestro estado de ánimo y comportamiento. El
Lactobacillus en el yogur puede ser uno de estos y, aunque se justifica el escepticismo acerca de los amplios beneficios de la terapia psicobiótica,
existe una clara evidencia experimental de un diálogo biológico y potencialmente poderoso entre el cerebro, el intestino y los microbios. Esta
relación se conoce como el eje microbiota-intestino-cerebro y, como se puede imaginar, es un tema de intenso estudio.
Nuestro microbioma y nuestras neuronas tienen múltiples oportunidades para comunicarse (figura 1). Primero, nuestro intestino está conectado
directamente a nuestro sistema nervioso central a través de una red de neuronas conocida como sistema nervioso entérico. El nervio vago es el
nervio autónomo más largo del cuerpo y uno que incluye neuronas motoras y sensoriales. Transmite señales sobre el estado de la energía, el dolor
y la presión al cerebro. El cerebro, a su vez, envía señales al intestino a través del vago y otras neuronas, que influyen directa e indirectamente en las
células musculares, las células epiteliales y el propio microbioma. Quizás aún más interesante, las neuronas sensoriales también expresan
receptores de reconocimiento de patrones, como TLR, y detectan infección. El LPS, una molécula proinflamatoria común producida por bacterias
gramnegativas que activan TLR4, tiene efectos directos e indirectos sobre la actividad de las neuronas. Cuando las barreras epiteliales se ven
comprometidas durante la infección, el LPS puede encontrar su camino hacia el torrente sanguíneo y el cerebro. El aumento de los niveles de LPS
en sangre se ha asociado con la depresión.
Segundo, los microbios en nuestro intestino producen metabolitos que tienen influencias directas e indirectas en las neuronas. Estos incluyen el
triptófano y la tirosina, que son precursores de los neurotransmisores. También incluyen neurotransmisores, como la acetilcolina y la dopamina.
De hecho, Lactobacillus produce GABA, un potente neurotransmisor inhibidor y es una de las razones por las que se ha referido a Lactobacillus
como un psicobiótico.
En tercer lugar, algunas células epiteliales intestinales secretoras generan hormonas y péptidos “neuroactivos” que influyen directamente en la
actividad cerebral y regula las sensaciones de plenitud y hambre. Los ácidos grasos de cadena corta (SCFA, short-chain fatty acids) producidos por
microbios que fermentan la fibra dietética inducen a las células epiteliales de la mucosa a producir péptidos como la 5-HT (serotonina) que pueden
tener un impacto directo en el estado de ánimo. Estas observaciones han provocado afirmaciones de que comer fibra puede mejorar la memoria y
la salud mental. Sin embargo, los experimentos han generado resultados conflictivos, y esperamos más claridad sobre los efectos de los SCFA y la
fibra dietética en el estado de ánimo.
Cuarto, y más relevante para este capítulo, el sistema inmunológico juega un papel en el diálogo entre el intestino y el cerebro. Dado que el sistema
inmunológico ayuda a dar forma a la composición de nuestros microbios, naturalmente se deduce que tendría un impacto indirecto en el eje
microbio-intestino-cerebro. Sin embargo, el sistema inmunológico de la mucosa puede desempeñar un papel aún más directo. Las citocinas
liberadas por las células inmunes innatas en el intestino, particularmente los monocitos, influyen en el desarrollo del sistema nervioso entérico y
del sistema nervioso maduro. Las neuronas tienen receptores para citocinas inflamatorias, que incluyen el trío clásico IL-1, IL-6 y TNF-α. La
inflamación está asociada con la depresión, y algunos estudios incluso sugieren una relación causal. Recíprocamente, las hormonas del estrés
como el cortisol, que se producen en respuesta a la actividad del sistema nervioso simpático, activadas en parte, por los estímulos recibidos de
nuestros sentidos y procesados en nuestro sistema límbico, tienen un efecto supresor sobre las células inmunitarias. Los neuropéptidos liberados
por las neuronas también influyen en las células inmunes innatas (p. ej., las células LTi, una población de células ILC3) que son esenciales para la
generación de tejido linfoide secundario.
¿Existe alguna relación entre la inmunidad de barrera y las enfermedades autoinmunes del sistema nervioso? Puede ser. Las enfermedades
autoinmunes, incluida la esclerosis múltiple (en la que se ataca la vaina de mielina de las neuronas), pueden desencadenarse por infecciones en los
tejidos periféricos, incluidas las superficies mucosas. Las células T autorreactivas pueden ser activadas por antígenos de patógenos que mimetizan
antígenos propios, incluidos los epítopos en la proteína básica de la mielina. Los subconjuntos inflamatorios de células T, incluidas las células CD4+
TH1 y TH17, así como las células CD8+ MAIT (T invariante asociada a la mucosa), se acumulan en los órganos de barrera de los individuos con
esclerosis múltiple. Curiosamente, las respuestas tolerogénicas a la microbiota intestinal también pueden mejorar la encefalitis autoinmune
experimental, un modelo de ratón para la esclerosis múltiple. Sin embargo, todavía no hay evidencia de tal efecto en los seres humanos.
¿Qué pasa con una asociación entre la inmunidad de la mucosa y los trastornos psicológicos complejos como la esquizofrenia, la enfermedad
bipolar y el autismo? Estos trastornos suelen ir acompañados de trastornos del intestino, y es interesante especular acerca de una posible relación
entre las comunidades de microbiomas, la inmunidad de la mucosa y estas enfermedades. Las alteraciones en el microbioma intestinal han influido
en la gravedad y presentación de los trastornos autistas en ratones. Sin embargo, la correlación no es una causa, y los ratones no son humanos. Si
bien parece haber una relación entre lo que comemos, qué microbios colonizan nuestro intestino y nuestra salud mental, aún no hay pruebas
definitivas de que cambiar nuestra voluntad microbiana cure o cambie nuestra susceptibilidad a los trastornos de salud mental.
REFERENCIAS
experimental, un modelo de ratón para la esclerosis múltiple. Sin embargo, todavía no hay evidencia de tal efecto en los seres humanos.
¿Qué pasa con una asociación entre la inmunidad de la mucosa y los trastornos psicológicos complejos como la esquizofrenia, la enfermedad
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bipolar y el autismo? Estos trastornos suelen ir acompañados de trastornos del intestino, y es interesante especular acerca de una posible relación
entre las comunidades de microbiomas, la inmunidad de la mucosa y estas enfermedades. Las alteraciones en el microbioma intestinal han influido
en la gravedad y presentación de los trastornos autistas en ratones. Sin embargo, la correlación no es una causa, y los ratones no son humanos. Si
bien parece haber una relación entre lo que comemos, qué microbios colonizan nuestro intestino y nuestra salud mental, aún no hay pruebas
definitivas de que cambiar nuestra voluntad microbiana cure o cambie nuestra susceptibilidad a los trastornos de salud mental.
REFERENCIAS
Collins SM, Surette M, and Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nature Reviews Microbiology. 2012;1 0:735.
Smith PA. The tantalizing links between gut microbes and the brain. Nature. 2015;526:312.
FIGURA 1
Formas en que las células intestinales y los microbios comensales influyen en nuestro cerebro. Primero, los microorganismos, las
células epiteliales intestinales, y otras células inmunes intestinales producen moléculas que incluyen citocinas, ácidos grasos y neurotransmisores (5-
HT y GABA) que viajan al cerebro a través del torrente sanguíneo. Estos tienen el potencial de influir no sólo en el apetito, sino también en el estado de
ánimo. En segundo lugar, el intestino está conectado directamente al cerebro por el nervio vago e indirectamente por el sistema nervioso entérico, los
cuales reciben y envían señales desde el intestino al cerebro. Finalmente, el cerebro, en sí mismo, recibe información de los órganos sensoriales que
se procesan y comunican al intestino a través de los sistemas autónomos (parasimpático y simpático). El estrés, por ejemplo, desencadena una
cascada de señales que resultan en la liberación de hormonas (p. ej., noradrenalina) que pueden tener efectos directos en las células intestinales y en
los microorganismos.
El intestino está organizado en diferentes secciones anatómicas y capas de tejido
Nuestro tracto gastrointestinal (GI, gastrointestinal), o “intestino”, es esencialmente un tubo que se extiende continuamente desde la boca hasta
el ano; el interior de este tubo largo se conoce como el lumen. Bien conocido por su papel en la digestión y la absorción de alimentos y agua, el tracto
GI ahora también es conocido por su papel en el mantenimiento del bienestar de nuestro microbioma comensal y la regulación de las respuestas
inmunitarias locales y sistémicas (figura 13–5).
FIGURA 13–5
Anatomía general del tracto gastrointestinal (GI). Se muestran las partes principales de nuestro tracto GI, que es un solo tubo que comienza en
el esófago (no se muestra), y se extiende a través del estómago, el intestino delgado y el intestino grueso. El intestino delgado se divide en tres
secciones principales: el duodeno corto, que recibe enzimas digestivas del páncreas, y el yeyuno e íleon más largos. El íleon se conecta al intestino
grueso, también conocido como el colon. También se muestran ejemplos de bacterias comensales que habitan en diferentes partes del tracto GI, así
como sus cantidades, que varían entre las secciones y son más abundantes en el intestino grueso.
el esófago (no se muestra), y se extiende a través del estómago, el intestino delgado y el intestino grueso. El intestino delgado se divide en tres
secciones principales: el duodeno corto, que recibe enzimas digestivas del páncreas, y el yeyuno e íleon más largos. El íleon se conecta al intestino
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grueso, también conocido como el colon. También se muestran ejemplos de bacterias comensales que habitan en diferentes partes del tracto GI, así
como sus cantidades, que varían entre las secciones y son más abundantes en el intestino grueso.
El tracto GI está lleno de miles de millones de organismos, incluidos virus, bacterias y, en la mayor parte del mundo, gusanos parasitarios. La
composición del microbioma intestinal total está determinada por una interacción compleja de influencias del desarrollo, ambientales, genéticas e
inmunológicas. Una comprensión de su anatomía macroscópica y celular ayudará a nuestra discusión de su sistema inmune considerablemente.
El intestino delgado, que recibe alimentos parcialmente digeridos del estómago, consta de tres segmentos: el duodeno, el yeyuno y el íleon. Las
enzimas digestivas del páncreas y la bilis de la vesícula biliar se excretan en la luz del duodeno corto, en forma de C. El yeyuno y el íleon son largos y en
asas, y son los principales sitios de digestión y absorción de los alimentos. Lo que no podemos digerir en el intestino delgado entra en el intestino
grueso, o colon, que absorbe el agua y algunas vitaminas, y envía los desechos al recto y al ano (véase figura 13–5).
Las superficies del yeyuno y, en menor medida, el íleon, están profundamente plegadas y cubiertas con proyecciones conocidas como vellosidades
(véase figura 13–3). Los pliegues y las vellosidades aumentan en gran medida el área de superficie disponible para la absorción y la digestión, así como
las oportunidades para que nuestras propias células interactúen con el microbioma. El intestino grueso es más corto en longitud, tiene menos
pliegues, vellosidades mucho más cortas y produce más moco, lo que proporciona una capa protectora adicional contra posibles patógenos y lubrica
la salida de desechos (figura 13–6).
FIGURA 13–6
Anatomía celular de los intestinos delgado y grueso. Aquí se ilustran algunas de las diferencias entre los intestinos delgado y grueso, así como
las células y moléculas que pueblan el sistema inmunológico de estos tejidos de barrera. Véase el texto para más detalles. Brevemente, el intestino
delgado tiene vellosidades más largas y criptas más profundas. Las células epiteliales del intestino grueso producen más moco. Las capas epiteliales
en ambos tejidos incluyen una variedad de tipos de células y se asocian con una variedad similar de células inmunes innatas y adaptativas, la mayoría
de las cuales habitan la lámina propia y algunas de ellas extienden los procesos entre las células epiteliales para muestrear los microorganismos en la
superficie (véase texto). Ambas secciones incluyen folículos linfoides, que a menudo están recubiertos con células M que suministran antígeno a las
APC mediante la transcitosis. Las placas de Peyer están presentes sólo en el intestino delgado. [Fotos reproducidas con permiso de Macmillan
Publishers Ltd., from Allan M. Mowat, William W. Agace. Regional specialization within the intestinal immune system. Nature Reviews Immunology.
2014 October;14(10):667–685, figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]
delgado tiene vellosidades más largas y criptas más profundas. Las células epiteliales del intestino grueso producen más moco. Las capas epiteliales
en ambos tejidos incluyen una variedad de tipos de células y se asocian con una variedad similar de células inmunesUniversidad del Valle de Mexico
innatas y adaptativas, la mayoría
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de las cuales habitan la lámina propia y algunas de ellas extienden los procesos entre las células epiteliales para muestrear los microorganismos en la
superficie (véase texto). Ambas secciones incluyen folículos linfoides, que a menudo están recubiertos con células M que suministran antígeno a las
APC mediante la transcitosis. Las placas de Peyer están presentes sólo en el intestino delgado. [Fotos reproducidas con permiso de Macmillan
Publishers Ltd., from Allan M. Mowat, William W. Agace. Regional specialization within the intestinal immune system. Nature Reviews Immunology.
2014 October;14(10):667–685, figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]
Las paredes del tracto intestinal constan de dos capas principales: la mucosa, la capa en contacto con el interior del tubo intestinal, que se conoce
como el lumen, y la submucosa, la capa entre la mucosa y la pared muscular externa del intestino (véanse figuras 13–3 y 13–6). La propia mucosa
incluye dos capas: una sola capa de diversas células epiteliales, y la lámina propia, una capa de tejido conectivo poblada por células inmunes
residentes y migratorias, así como una red de capilares y vasos linfáticos. La mayoría de las células inmunitarias de interés en el intestino se
encuentran en la lámina propia y las capas epiteliales, aunque algunos tejidos inmunitarios también se extienden hacia la submucosa. Un gran
número de células plasmáticas, la mayoría de las cuales producen IgA contra antígenos intestinales, están presentes en la lámina propia. La mayoría
de estas células B productoras de IgA se generan en folículos linfoides aislados (ILF) (figura 13–7a).
FIGURA 13–7
IgA transportada desde la lámina propia a la luz del intestino. a) Secciones del intestino delgado teñidas con anticuerpos fluorescentes
verdes anti-IgA (izquierda) y hematoxilina y eosina (H&E; derecha). El ILF que ayuda a generar células B IgA está indicado en ambos paneles. b) El
anticuerpo IgA producido por las células plasmáticas se une a los receptores de Ig poliméricos (poliIgR) y se transita por células epiteliales como un
dímero de la lámina propia al lumen del intestino. [Fotos en a) from Takashi Shikina et al., “IgA class switch occurs in the organized nasopharynx- and
gut-associated lymphoid tissue, but not in the diffuse lámina propria of airways and gut.” The Journal of Immunology. 2004 May 15;172(10):6259–6264,
figure 1.]
anticuerpo IgA producido por las células plasmáticas se une a los receptores de Ig poliméricos (poliIgR) y se transita por células epiteliales como un
dímero de la lámina propia al lumen del intestino. [Fotos en a) from Takashi Shikina et al., “IgA class switch occurs in the organized nasopharynx- and
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gut-associated lymphoid tissue, but not in the diffuse lámina propria of airways and gut.” The Journal of Immunology. 2004 May 15;172(10):6259–6264,
figure 1.]
Los pliegues que forman las vellosidades intestinales también forman las criptas intestinales, los valles entre las “montañas” de vellosidades. Estas
criptas contienen distintos subconjuntos de células epiteliales, incluidas las células madre epiteliales que continuamente reemplazan a la población
de células epiteliales de vida corta (véase figura 13–6).
CONCEPTOS CLAVE
El tracto gastrointestinal contiene billones de microorganismos que influyen en nuestra salud en muchos aspectos diferentes.
El intestino delgado es el sitio de la mayor parte de la digestión y la absorción y tiene tres secciones (duodeno, yeyuno e íleon). El intestino
grueso, o colon, es responsable de absorber el agua y expulsar los desechos e incluye la mayor cantidad y diversidad de bacterias. Page 18 / 54
El intestino delgado está recubierto por pliegues microscópicos llamados vellosidades y criptas.
Los pliegues que forman las vellosidades intestinales también forman las criptas intestinales, los valles entre las “montañas” de vellosidades. Estas
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criptas contienen distintos subconjuntos de células epiteliales, incluidas las células madre epiteliales que continuamente reemplazan a la población
de células epiteliales de vida corta (véase figura 13–6).
CONCEPTOS CLAVE
El tracto gastrointestinal contiene billones de microorganismos que influyen en nuestra salud en muchos aspectos diferentes.
El intestino delgado es el sitio de la mayor parte de la digestión y la absorción y tiene tres secciones (duodeno, yeyuno e íleon). El intestino
grueso, o colon, es responsable de absorber el agua y expulsar los desechos e incluye la mayor cantidad y diversidad de bacterias.
El intestino delgado está recubierto por pliegues microscópicos llamados vellosidades y criptas.
La lámina propia es la capa de tejido justo debajo de la capa epitelial intestinal y es el sitio donde se encuentra la mayor actividad de las células
inmunitarias.
Las células epiteliales del intestino varían en fenotipo y función
Las células epiteliales en la mucosa intestinal son más diversas en función y forma de lo que se apreciaba originalmente. No sólo son parte del sistema
digestivo, sino que ahora son reconocidas como una parte clave de nuestro sistema inmunitario innato. Los diversos tipos de células epiteliales
intestinales que se describen aquí se muestran en la figura 13–6.
La mayoría de las células epiteliales están polarizadas; en otras palabras, tienen porciones superiores e inferiores distintas. La superficie apical de una
célula está en contacto con la luz del intestino y está invaginada con cientos de microvellosidades. Su superficie basolateral está en contacto con la
lámina propia. Las membranas apical y basolateral incluyen proteínas de superficie muy distintas, segregadas entre sí por las uniones estrechas que
conectan a las células epiteliales entre sí. Estas características ayudan a la célula epitelial a transmitir información y moléculas en direcciones precisas.
Por ejemplo, los receptores de inmunoglobulina poliméricos (poliIgR) en la superficie basolateral de las células epiteliales capturan e internalizan los
anticuerpos IgA producidos en la lámina propia (figura 13–7b). Estos anticuerpos luego se transportan a través de vesículas a la superficie apical y se
liberan a la luz intestinal, donde son en gran parte resistentes a la degradación por las enzimas digestivas y ayudan a mantener las bacterias a una
distancia saludable de las membranas epiteliales. Este proceso de transferencia de moléculas a través de células epiteliales se conoce como
transcitosis. Como veremos, la transcitosis de anticuerpos y antígenos a través del epitelio intestinal está mediada por varios tipos de células
epiteliales y es fundamental para la función inmune saludable.
La célula más común en el epitelio del intestino delgado, y la tradicionalmente asociada con su función digestiva, es el enterocito. Estas células son
responsables de transportar los nutrientes de los alimentos digeridos desde la capa apical a los capilares y vasos linfáticos presentes en cada
vellosidad. Ahora sabemos que también tienen la capacidad de responder a los microbios a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
y enviar señales a través de citocinas a las células inmunitarias en la lámina propia. Por ejemplo, aunque los enterocitos no parecen expresar una gran
cantidad de receptores tipo-Toll 4 de superficie (TLR4), un receptor que se une a los productos de las bacterias gramnegativas (véase el capítulo 4),
expresan TLR4 internamente. Esto les permite ignorar algunas de las bacterias comensales en el lumen, pero alertar al sistema inmunológico si las
bacterias han invadido y penetrado sus membranas.
Las células caliciformes se distribuyen por todo el intestino, pero se encuentran en la concentración más alta en el intestino grueso. Clásicamente
caracterizadas por su capacidad para producir moco, también tienen otras funciones inmunes importantes. Secretan péptidos antimicrobianos (AMP,
antimicrobial peptides), que inhiben la actividad de los microbios luminales que se acercan demasiado a sus membranas. De hecho, la combinación
de moco y AMP proporciona una barrera potente entre los microbios y las superficies epiteliales. Las células caliciformes también detectan y
transportan el antígeno y los microbios vivos desde la luz hasta las células presentadoras de antígeno en la lámina propia. Finalmente, tienen la
capacidad de segregar citocinas reguladoras.
Las células microplegadas (M) están altamente especializadas para la transcitosis del antígeno a través del epitelio. Su estructura única les permite
un contacto más íntimo que la mayoría de las células epiteliales con la luz intestinal y las células inmunes en la lámina propia. Sus superficies apicales
son más suaves que las de la mayoría de las células epiteliales porque tienen microvellosidades romas y están cubiertas sólo por una capa delgada de
moco. Sus superficies basolaterales son distintas e incluyen una gran bolsa o invaginación, que a menudo está ocupada por células inmunitarias. La
mayoría de las células M forman parte de la capa epitelial directamente sobre las placas de Peyer y los folículos linfoides aislados, y transfieren
antígenos del lumen del intestino directamente a las células dendríticas dentro del folículo.
Las células de Paneth son células secretoras que habitan las criptas intestinales. Juegan al menos dos roles críticos. Primero, actúan como
compañeros de apoyo de las células madre y segregan factores que las mantienen. En segundo lugar, secretan una variedad de AMP que protegen
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, Page 19 / al
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epitelio intestinal. Los defectos en la capacidad de las células de Paneth para producir AMP se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal
(IBD, inflammatory bowel disease).
son más suaves que las de la mayoría de las células epiteliales porque tienen microvellosidades romas y están cubiertas sólo por una capa delgada de
moco. Sus superficies basolaterales son distintas e incluyen una gran bolsa o invaginación, que a menudo está ocupada por células inmunitarias. La
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mayoría de las células M forman parte de la capa epitelial directamente sobre las placas de Peyer y los folículos linfoides aislados, y transfieren
antígenos del lumen del intestino directamente a las células dendríticas dentro del folículo.
Las células de Paneth son células secretoras que habitan las criptas intestinales. Juegan al menos dos roles críticos. Primero, actúan como
compañeros de apoyo de las células madre y segregan factores que las mantienen. En segundo lugar, secretan una variedad de AMP que protegen al
epitelio intestinal. Los defectos en la capacidad de las células de Paneth para producir AMP se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal
(IBD, inflammatory bowel disease).
Las células tuft también son altamente especializadas y se parecen a las células del gusto sensorial que se encuentran en nuestras lenguas.
Normalmente, muy raras en la capa epitelial, las células tuft se expanden en número en respuesta a la infección por gusanos. El trabajo reciente, que
se analiza más adelante, muestra que las células tuft son una fuente crítica de una citocina que inicia la respuesta inmune exitosa a los gusanos.
Finalmente, las células madre se encuentran en la parte inferior de las criptas y dan lugar a todos los tipos de células epiteliales, que se revuelven
rápidamente en el entorno hostil del intestino. Con la ayuda de las células de Paneth, las células madre proliferan y se diferencian. Su progenie se
mueve suavemente por las paredes de la cripta hasta la parte superior de las vellosidades, reemplazando continuamente las células dañadas y
moribundas que se desprenden de la luz intestinal.
Múltiples células hematopoyéticas también están íntimamente asociadas con células epiteliales intestinales (véase recuadro de avances 13–1).
Algunas células presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos) extienden los procesos entre las células epiteliales y toman muestras
del antígeno directamente en la luz intestinal. Los linfocitos intraepiteliales (IEL, Intraepithelial lymphocytes) también están presentes en grandes
cantidades, particularmente en el intestino delgado superior (el yeyuno). Muchos de estos expresan CD8, y algunos se han identificado como células
de memoria residentes en el tejido que pueden responder rápidamente, de manera específica para el antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
Los intestinos delgado y grueso están separados de la luz intestinal por una sola capa de células epiteliales que son diversas en cuanto a
fenotipo y función.
Muchas células epiteliales responden directamente a los microorganismos a través de PRR. Cooperan con otras células inmunes innatas y
adaptativas para detectar, muestrear y responder con flexibilidad al microbioma.
Algunas células epiteliales secretan moco y péptidos antimicrobianos para mantener un límite adicional entre el microbioma y las superficies
celulares.
Algunas células hematopoyéticas, como los linfocitos intraepiteliales y las células presentadoras de antígenos, también están íntimamente
asociadas con las capas epiteliales y se unen a las células epiteliales para comunicarse con las células inmunes en la lámina propia.
ESTABLECIENDO EL ESCENARIO: MANTENER LA HOMEOSTASIS INMUNE EN EL INTESTINO

En un individuo sano, el sistema inmunitario intestinal o asociado al intestino está trabajando constantemente. Es responsable de mantener una
distancia saludable entre las membranas epiteliales y los microbios luminales. Al mismo tiempo, es responsable de generar y mantener la tolerancia a
los microbios comensales beneficiosos. Para hacer esto, se basa en varios tipos de células y redes que establecen la comunicación entre el lumen
intestinal y las células de la lámina propia.
El sistema inmunitario intestinal mantiene una barrera entre el microbioma y el epitelio
El sistema inmunitario intestinal emplea tres estrategias principales para evitar que los microbios penetren en el epitelio intestinal sin permiso, y los
mencionamos antes, al describir los tipos de células epiteliales. En primer lugar, las células epiteliales especializadas producen moco que inhibe la
movilidad bacteriana. En el intestino grueso, las células caliciformes son particularmente abundantes y producen una capa muy gruesa de moco
protector que los microbios tienen dificultades para penetrar. En el intestino delgado, tanto las células caliciformes como las células de Paneth son
responsables de la producción de moco, pero crean una capa mucho más delgada (véase figura 13–6).
En segundo lugar, las células epiteliales también generan moléculas que tienen efectos directos en las comunidades microbianas. Las células de
Paneth en el intestino delgado producen una amplia gama de péptidos antimicrobianos (AMP) y otras proteínas, incluidas las defensinas, que
generan poros en las membranas bacterianas; lisozima, que digiere las paredes celulares bacterianas; y miembros de la familia de proteínas derivadas
de islotes (REG3) que se regeneran, que son especialmente letales para las bacterias grampositivas. Los enterocitos en todo el intestino también
tienen la capacidad de producir AMP, que se concentran en la capa de moco justo por encima de las células epiteliales.
Finalmente, las células plasmáticas en la lámina propia sana segregan grandes cantidades de IgA, que se une a organismos comensales y antígenos de
protector que los microbios tienen dificultades para penetrar. En el intestino delgado, tanto las células caliciformes como las células de Paneth son
responsables de la producción de moco, pero crean una capa mucho más delgada (véase figura 13–6).
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En segundo lugar, las células epiteliales también generan moléculas que tienen efectos directos en las comunidades microbianas. Las células de
Paneth en el intestino delgado producen una amplia gama de péptidos antimicrobianos (AMP) y otras proteínas, incluidas las defensinas, que
generan poros en las membranas bacterianas; lisozima, que digiere las paredes celulares bacterianas; y miembros de la familia de proteínas derivadas
de islotes (REG3) que se regeneran, que son especialmente letales para las bacterias grampositivas. Los enterocitos en todo el intestino también
tienen la capacidad de producir AMP, que se concentran en la capa de moco justo por encima de las células epiteliales.
Finalmente, las células plasmáticas en la lámina propia sana segregan grandes cantidades de IgA, que se une a organismos comensales y antígenos de
la dieta (véase figura 13–7b). Los anticuerpos IgA secretados (IgAs) son típicamente dímeros unidos por una pequeña proteína de cadena J. Los
dímeros de IgA se transitan a través de la barrera epitelial mediante la unión de polIgRs expresados en las superficies basolaterales de múltiples tipos
de células en el epitelio intestinal. Después de la transcitosis, el dímero de IgA se va con una porción del poliIgR llamado el componente secretor (SC,
secretory component), que ayuda a estabilizar el dímero en el lumen intestinal. El papel protector de la transcitosis de anticuerpos se destaca en
estudios que demuestran que los ratones que carecen de poliIgR son más susceptibles a las infecciones por Salmonella typhimurium y Helicobacter
pylori.
Algunos anticuerpos IgA son muy específicos para los patrones moleculares asociados a los microbios (MAMP, microbe-associated molecular
patterns) y otros se unen muy específicamente a los antígenos encontrados por el sistema inmunitario adaptativo en un momento anterior.
Independientemente de la especificidad, la unión de IgA tiene varios efectos. Impide que los microbios penetren en las células epiteliales y, al mismo
tiempo, desalienta las respuestas inflamatorias a cualquiera de los antígenos a los que se une. La IgA secretora también desempeña un papel en el
transporte del antígeno desde el lumen hacia el espacio subepitelial y en su entrega a las células presentadoras de antígeno de una manera que
promueve la tolerancia. Discutiremos la fuente de los anticuerpos IgA en breve, cuando describamos las actividades de la respuesta inmune
adaptativa.
CONCEPTOS CLAVE
En condiciones saludables, el sistema inmunitario intestinal mantiene una distancia saludable entre las superficies de las células epiteliales y el
microbioma comensal.
Las células caliciformes y las células de Paneth crean moco, lo que proporciona una barrera física, especialmente en el intestino grueso.
Las células de Paneth y los enterocitos generan péptidos antimicrobianos, defensinas y miembros de la familia REG3, que tienen la capacidad
de matar microbios que se acercan demasiado.
Las células B en la mucosa intestinal secretan IgA, que se transita de la lámina propia al lumen donde interactúa con los microbios comensales.
La unión de IgA inhibe el contacto con el epitelio y también tiene propiedades antiinflamatorias.
El antígeno se entrega del lumen intestinal a las células presentadoras de antígeno de múltiples maneras
Para mantener un equilibrio saludable entre la tolerancia inmunitaria y la capacidad de respuesta, nuestro sistema inmunitario intestinal debe
encontrar una manera de comunicar la presencia y la identidad de los antígenos microbianos y otros en el lumen. Nuestro sistema inmunitario
intestinal, de hecho, ha desarrollado un sistema elaborado para muestrear el microbioma y transferir microbios a las células presentadoras de
antígenos, para que puedan ser evaluados por el sistema inmune adaptativo.
Varias células epiteliales intestinales (IEC, intestinal epithelial cells) están involucradas en el muestreo de antígenos y la transferencia de lumen a la
lámina propia (figura 13–8). Como hemos discutido anteriormente, las células M son altamente especializadas para este propósito. Aunque se
encuentran en todo el intestino, son más abundantes en el intestino delgado y generalmente se asocian con tejido linfoide secundario subyacente,
como folículos linfoides aislados (ILF) y placas de Peyer. Aunque mejor conocidas por su capacidad de transportar antígenos y microbios no
específicos, las células M también expresan receptores que les permiten transmitir clases específicas de microbios a la lámina propia. Ellas y otras
células epiteliales intestinales expresan receptores para anticuerpos que les permiten transportar complejos de antígeno IgA desde el lumen hacia la
lámina propia. Las células caliciformes son capaces de transportar pequeños antígenos solubles del lumen a la lámina propia. Y finalmente, algunas
células residentes presentadoras de antígenos extienden los procesos entre las células epiteliales y el antígeno de muestra directamente desde el
lumen.
FIGURA 13–8
Cómo se entrega el antígeno desde el lumen a las células presentadoras de antígeno. a) El antígeno y los microorganismos completos Page 21 / 54
pueden administrarse a las células presentadoras de antígeno (macrófagos y células dendríticas) mediante las células M, que transitan el antígeno y, a
veces, los microbios de lumen. b) Los complejos antígeno-anticuerpo pueden transportarse a través de las células epiteliales por los receptores Fc
células epiteliales intestinales expresan receptores para anticuerpos que les permiten transportar complejos de antígeno IgA desde el lumen hacia la
lámina propia. Las células caliciformes son capaces de transportar pequeños antígenos solubles del lumen a la lámina propia. Y finalmente, algunas
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células residentes presentadoras de antígenos extienden los procesos entre las células epiteliales y el antígeno de muestra directamente desde el
lumen.
FIGURA 13–8
Cómo se entrega el antígeno desde el lumen a las células presentadoras de antígeno. a) El antígeno y los microorganismos completos
pueden administrarse a las células presentadoras de antígeno (macrófagos y células dendríticas) mediante las células M, que transitan el antígeno y, a
veces, los microbios de lumen. b) Los complejos antígeno-anticuerpo pueden transportarse a través de las células epiteliales por los receptores Fc
(FcR). c) Los antígenos pequeños también pueden transportarse por células caliciformes y entregados a las células dendríticas subyacentes.
Finalmente, d) el antígeno puede interactuar directamente con las células presentadoras de antígeno que han extendido sus procesos hacia el lumen
intestinal.
CONCEPTOS CLAVE
El intestino ha evolucionado varias estrategias para transmitir antígenos microbianos desde el lumen intestinal a las células presentadoras de
antígenos: las células M y las células caliciformes transportan los antígenos a través de la barrera por la transcitosis; las células que expresan
receptores para IgA llevan complejos de antígeno IgA a través de la barrera; y las APC que extienden los procesos a la unión de la luz y procesan
el antígeno directamente.
La homeostasis inmune en el intestino es promovida por varios tipos de células innatas y adaptativas
Las células epiteliales y las células presentadoras de antígeno producen moléculas que influyen en el resultado de la presentación del antígeno en el
intestino (figura 13–9; véase también cuadro 13–1). En condiciones saludables, las células epiteliales son estimuladas por microbios comensales que
interactúan con los PRR, a menudo receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Estas interacciones dan como resultado la producción de TGF-β, el
metabolito de la vitamina A, el ácido retinoico (RA, retinoic acid) y la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP, thymic stromal lymphopoietin). Este trío
de moléculas mantiene un ambiente tolerogénico en parte mediante la programación de células presentadoras de antígenos para polarizar la
diferenciación de las células T hacia la línea de las células T reguladoras (TREG), un evento que también depende de la IL-10.
FIGURA 13–9
Mantenimiento de la homeostasis y la tolerancia al microbioma en la superficie intestinal. Las células inmunes innatas y adaptativas
coordinan una respuesta a los microorganismos comensales del intestino que dan como resultado la generación de células T reguladoras
tolerogénicas y células B protectoras que secretan IgA. Véase el texto para más detalles.
FIGURA 13–9
Mantenimiento de la homeostasis y la tolerancia al microbioma en la superficie intestinal. Las células inmunes innatas y adaptativas
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coordinan una respuesta a los microorganismos comensales del intestino que dan como resultado la generación de células T reguladoras
tolerogénicas y células B protectoras que secretan IgA. Véase el texto para más detalles.
Algunas células epiteliales y células presentadoras de antígeno también producen BAFF (factor activador de las células B) y APRIL (un ligando que
induce la proliferación), que promueven la producción de IgA por las células B de la lámina propia tanto en T independiente y modo dependientes de
T. La IL-10 también participa en la producción de IgA por parte de las células B.
La IL-10, una potente citocina antiinflamatoria, prevalece en la mucosa sana. Una vez que se pensaba que estaba hecha sólo por células T, ahora se
sabe que es producida por muchos tipos de células diferentes, incluyendo macrófagos, células dendríticas y células B. Su importancia se ve subrayada
por la observación de que las personas con niveles más bajos de IL-10 son susceptibles a la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD).
Las células presentadoras de antígeno intestinal que producen o estimulan la producción de IL-10 son particularmente importantes para mantener la
tolerancia inmune en el intestino. Qué células inmunes innatas desempeñan este papel durante la homeostasis sigue siendo un tema de controversia
y estudio activo. Es justo decir que el alcance de la diversidad fenotípica entre las APC intestinales ha sorprendido a los investigadores (véase recuadro
de avances 13–1). La figura 13–9 muestra ejemplos de APC que desempeñan funciones importantes en el mantenimiento de la tolerancia intestinal: los
macrófagos residentes de CX3CR1+, que extienden los procesos entre las células epiteliales y el antígeno microbiano de muestra directamente; y las
células dendríticas migratorias CD103+, que reciben señales de las células epiteliales y viajan al tejido linfoide secundario local para interactuar con las
células T y B naïve. Ambos tipos de células son fuentes probables de IL-10, así como otras moléculas que influyen en la homeostasis.
Las células epiteliales y las células presentadoras de antígeno comunican lo que aprenden del muestreo del microbioma tanto a las células linfoides
innatas (ILC) como a los linfocitos T y B convencionales. Los subconjuntos de células que desempeñan el papel más prominente en el mantenimiento
de la homeostasis intestinal son las células TREG, las células B que secretan IgA, las células T helper foliculares (TFH), las células TH17, las ILC3 y los
linfocitos intraepiteliales (IEL) (véase recuadro de avances 13–1). Los linfocitos B y T convencionales se activan en los tejidos linfoides secundarios
asociados con el intestino, mientras que los ILC se activan en la lámina propia.
Generando células TR E G
Las células dendríticas activadas (DC) viajan a través de los linfáticos a los ganglios mesentéricos o placas de Peyer, donde se encuentran con células T
naïve en circulación. Si las DC encuentran su antígeno por primera vez en el entorno de citocinas tolerantes descrito anteriormente, desvían la
diferenciación de células T hacia la línea FoxP3+ TREG. Mientras que sólo 10% de las células T circulantes son del subtipo TREG, las células TREG
representan 30% de todas las células T en la lámina propia intestinal sana. Las personas con afecciones que reducen las poblaciones de TREG son, de
hecho, susceptibles a una variedad de enfermedades inmunitarias, incluida la colitis.
Las células T reguladoras tienen dos fuentes distintas. Los TREG tímicos se comprometen con esta línea durante el desarrollo en el timo. Los TREG
periféricos se generan a partir de células T naïve activadas por células presentadoras de antígenos tolerogénicos, incluidas las células dendríticas
CD103+ intestinales. Los TREG periféricos activados por las APC intestinales a menudo son inducidos a expresar los receptores de retorno intestinal y
viajan de regreso a la mucosa intestinal, donde liberan citocinas, como la IL-10, que refuerzan la tolerancia. Si el origen de los TREG hace una diferencia
en su función en el intestino sigue siendo una pregunta.
Generando células B secretoras de IgA
Las células B productoras de IgA son excepcionalmente abundantes en los tejidos intestinales y producen 3 gramos de IgA por día. Como hemos
Las células T reguladoras tienen dos fuentes distintas. Los TREG tímicos se comprometen con esta línea durante el desarrollo en el timo. Los TREG
periféricos se generan a partir de células T naïve activadas por células presentadoras de antígenos tolerogénicos, incluidas las células dendríticas
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CD103+ intestinales. Los TREG periféricos activados por las APC intestinales a menudo son inducidos a expresar los receptores de retorno intestinal y
viajan de regreso a la mucosa intestinal, donde liberan citocinas, como la IL-10, que refuerzan la tolerancia. Si el origen de los TREG hace una diferencia
en su función en el intestino sigue siendo una pregunta.
Generando células B secretoras de IgA
Las células B productoras de IgA son excepcionalmente abundantes en los tejidos intestinales y producen 3 gramos de IgA por día. Como hemos
discutido, el anticuerpo IgA es fundamental para la estrategia del intestino para mantener una distancia saludable de los microbios luminales
comensales. Es una primera línea de defensa contra microbios y toxinas patógenas y también participa en el transporte de antígenos desde el lumen a
la lámina propia para una evaluación adicional. ¿De dónde vienen?
Parte de nuestra IgA proviene de células B convencionales activadas en folículos de células B en las placas de Peyer del intestino delgado. Muchas
también provienen de las células B en los folículos linfoides aislados, así como las células B activadas en el drenaje de los ganglios linfáticos
mesentéricos. ¿Qué favorece el cambio de clase a IgA? Curiosamente, el cambio de clase de IgA se produce tanto de forma T dependiente como de T
independiente, y depende del entorno de citocinas único generado por las células inmunes intestinales (figura 13–10).
FIGURA 13–10
Generando células B productoras de IgA. Las células B que secretan IgA se pueden generar de manera dependiente de células T a) e
independiente de células T b) (véase texto). a) Brevemente, el antígeno administrado a las células dendríticas migratorias viaja al tejido linfoide y
estimula a las células T naïve a convertirse en células TFH, que brindan ayuda relacionada a las células B que también han recibido señales de citocinas,
como el TGF-β, que fomentan su desarrollo en células plasmáticas secretoras de IgA. Estas integrinas expresan (α4β7) y receptores de quimiocinas
(CCR9) que las dirigen de nuevo a la mucosa. b) Las células epiteliales intestinales y varias APC diferentes en la mucosa también se pueden inducir
mediante la interacción con el microbioma para generar citocinas, incluidas BAFF y APRIL, que estimulan a las células B de la lámina propia a cambiar
de clase a IgA.
El cambio de clase dependiente de T a IgA ocurre de la manera tradicional descrita en el capítulo 11. Brevemente, las células B son activadas por el
antígeno en los folículos de los ganglios linfáticos mesentéricos o placas de Peyer. Generan centros germinales, donde se someten a hipermutación
somática y cambio de clase. Las células TFH son particularmente importantes en esta etapa y proporcionan a las células B la combinación de señales
que favorecen el cambio de IgA, incluyendo CD40L y la citocina clave TGF-β. Curiosamente, las células TH17 y TREG intestinales tienen la capacidad de
convertirse en células TFH que inducen el cambio de clase IgA. Las células B que maduran con éxito en el tejido linfoide generan células plasmáticas
que expresan la molécula de adhesión α4β7 y el receptor de quimiocinas CCR9, que hacen que se alojen en la mucosa (véase figura 13–10). Se
requieren aproximadamente 7 días para producir anticuerpos IgA de esta manera. También sufren hipermutación somática y tienden a tener altas
afinidades por sus antígenos.
Los anticuerpos IgA también se pueden producir de una manera menos tradicional, pero más rápida, independiente de T. Esta ruta depende de las
citocinas BAFF y APRIL, que son producidas por las células epiteliales estimuladas, así como las células dendríticas de la mucosa. Ocurre no sólo en las
ILF, sino incluso en la lámina propia. Los anticuerpos IgA producidos de esta manera tienden a ser de menor afinidad.
Papel de las células ILC3 y TH 17 en la homeostasis inmune intestinal
El subconjunto ILC3 desempeña un papel particularmente importante en el mantenimiento de la tolerancia en la mucosa intestinal. En respuesta a una
variedad de señales producidas por células inmunes innatas, incluidas IL-23 y RA, las células ILC3 producen IL-17 e IL-22 (véase figura 13–9).
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, De24
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ahora se piensa que las ILC3 son la principal fuente de IL-22 intestinal, que estimula las células epiteliales para secretar péptidos antimicrobianos,
principalmente REG3. Las ILC3 también mejoran directamente la producción de IgA en las células B, al producir moléculas que estimulan la
diferenciación de las células B, e indirectamente al inducir el desarrollo de folículos linfoides aislados. De hecho, se requiere un subconjunto de
citocinas BAFF y APRIL, que son producidas por las células epiteliales estimuladas, así como las células dendríticas de la mucosa. Ocurre no sólo en las
ILF, sino incluso en la lámina propia. Los anticuerpos IgA producidos de esta manera tienden a ser de menor afinidad.
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Papel de las células ILC3 y TH 17 en la homeostasis inmune intestinal
El subconjunto ILC3 desempeña un papel particularmente importante en el mantenimiento de la tolerancia en la mucosa intestinal. En respuesta a una
variedad de señales producidas por células inmunes innatas, incluidas IL-23 y RA, las células ILC3 producen IL-17 e IL-22 (véase figura 13–9). De hecho,
ahora se piensa que las ILC3 son la principal fuente de IL-22 intestinal, que estimula las células epiteliales para secretar péptidos antimicrobianos,
principalmente REG3. Las ILC3 también mejoran directamente la producción de IgA en las células B, al producir moléculas que estimulan la
diferenciación de las células B, e indirectamente al inducir el desarrollo de folículos linfoides aislados. De hecho, se requiere un subconjunto de
células ILC3 (llamadas inductor de tejido linfoide o células LTi) para el desarrollo de folículos linfoides aislados y sus precursores de criptoparches.
Las ILC1 y las ILC2 también se encuentran en pequeñas cantidades en el intestino sano, pero su papel en la homeostasis intestinal no está claro.
Parece que desempeñan papeles más importantes en la respuesta intestinal a los patógenos.
Las células TH17 se reconocieron inicialmente por el papel perjudicial que desempeñan en los trastornos inflamatorios y autoinmunes (véase capítulo
10). Sin embargo, al igual que las células ILC3, también son abundantes en la lámina intestinal saludable. También ayudan a mantener la inmunidad de
barrera al secretar IL-22 y mejorar la salud y la actividad de las células epiteliales. Una serie inesperada de observaciones, descritas en el Avances,
recuadro 13–3, llevó al reconocimiento de que su desarrollo está fomentado por microbios comensales específicos, incluidas las bacterias
filamentosas segmentadas (SFB, segmented filamentous bacteria). Los efectos beneficiosos de las células TH17 del intestino se ven subrayados por la
observación de que, en su ausencia, los ratones son más susceptibles a la invasión de bacterias, incluido Citrobacter.
RECUADRO 13–3
AVANCES: Sistemas de modelos animales libres de gérmenes
Desde que Louis Pasteur avanzó en la teoría del germen de la enfermedad, la humanidad ha estado trabajando para eliminar los gérmenes de
nuestros cuerpos y ambientes. Algunos de estos esfuerzos son apropiados, especialmente cuando se trata de prevenir y tratar infecciones
causantes de enfermedades. Sin embargo, como hemos aprendido en este capítulo, una existencia libre de gérmenes no es necesariamente
saludable. La relación que cultivamos con nuestro microbioma, probablemente desde el primer momento de nuestra vida, da forma a todo nuestro
sistema inmunológico y contribuye a nuestra salud física y mental. Incluso los antibióticos, que han tenido una influencia profundamente positiva
en la salud animal, también tienen un lado más oscuro en sus contraefectos en nuestro microbioma comensal.
Los modelos animales libres de gérmenes, también llamados modelos axénicos, han sido un recurso invaluable para estudiar la influencia del
microbioma en la salud animal. Desarrollados a principios de 1900 como parte de un esfuerzo para abordar las enfermedades causadas por
patógenos, los roedores libres de gérmenes han proporcionado algunas de las pruebas más sólidas de la asociación de especies microbianas
específicas con resultados biológicos beneficiosos.
¿Cómo criar un ratón libre de gérmenes? Esto no es trivial y requiere una instalación que aísle a los animales y evite que entren en contacto con
todos los microorganismos del aire, las superficies, los alimentos, los manipuladores y otros animales (figura 1a). Una combinación de barreras,
radiación, tratamiento de alta temperatura, filtros de aire y un manejo muy cuidadoso lo ha hecho posible. Además, los animales fundadores deben
entregarse de forma estéril, a través de una cesárea, para evitar el contacto con los microbios maternos en el canal de parto vaginal. Idealmente,
estos animales fundadores son posteriormente promovidos por madres libres de gérmenes. Como se puede imaginar, la comida, que es
naturalmente rica en microbios, presenta un desafío único. Los primeros esfuerzos para esterilizar los alimentos redujeron drásticamente su valor
nutricional. Las nuevas tecnologías que estabilizan nutrientes importantes y se complementan con vitaminas que son fabricadas por microbios han
ayudado. Aunque ahora las instalaciones de ratones libres de gérmenes son comunes, la vigilancia siempre es importante. Los microbios son
oportunistas y pueden encontrar fácilmente vías a través de las barreras. Las diferencias en los resultados experimentales de laboratorio a
laboratorio siempre plantean la posibilidad de que algunas instalaciones estén más libres de gérmenes que otras.
¿Cuál es la diferencia entre un ratón libre de gérmenes y un ratón criado normalmente? Primero, simplemente se ven diferentes. Los compañeros
de camada criados aparte en condiciones libres de gérmenes versus condiciones normales difieren en el aumento de peso; los que se encuentran
en ambientes sin gérmenes tienden a ser más delgados y, de hecho, necesitan 30% más de calorías para mantener su peso. Esto probablemente se
deba a las contribuciones que el microbioma hace al estado nutricional de un organismo, al digerir los alimentos que el organismo hospedador no
puede y al generar vitaminas y otros nutrientes predigeridos.
Las diferencias en los sistemas inmunológicos de la mucosa de los dos tipos de animales también son sorprendentes. Las células inmunitarias de la
mucosa de ratones libres de gérmenes se reducen drásticamente en número y en tejidos linfoides secundarios, como las placas de Peyer, que se
reducen dramáticamente en tamaño. La secreción de IgA disminuye, al igual que el número de células TH17. Aunque también se podría esperar
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, Page 25que
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los ratones libres de gérmenes tengan menos células T reguladoras, los resultados han sido contradictorios y pueden reflejar variaciones en la
dieta, ya que los antígenos proporcionados en el alimento también pueden inducir el desarrollo de células T reguladoras. Curiosamente, aunque
los ratones libres de gérmenes parecen menos ansiosos, tampoco parecen tener una capacidad cognitiva o de memoria tan alta.
en ambientes sin gérmenes tienden a ser más delgados y, de hecho, necesitan 30% más de calorías para mantener su peso. Esto probablemente se
deba a las contribuciones que el microbioma hace al estado nutricional de un organismo, al digerir los alimentos que el organismo hospedador no
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puede y al generar vitaminas y otros nutrientes predigeridos.
Las diferencias en los sistemas inmunológicos de la mucosa de los dos tipos de animales también son sorprendentes. Las células inmunitarias de la
mucosa de ratones libres de gérmenes se reducen drásticamente en número y en tejidos linfoides secundarios, como las placas de Peyer, que se
reducen dramáticamente en tamaño. La secreción de IgA disminuye, al igual que el número de células TH17. Aunque también se podría esperar que
los ratones libres de gérmenes tengan menos células T reguladoras, los resultados han sido contradictorios y pueden reflejar variaciones en la
dieta, ya que los antígenos proporcionados en el alimento también pueden inducir el desarrollo de células T reguladoras. Curiosamente, aunque
los ratones libres de gérmenes parecen menos ansiosos, tampoco parecen tener una capacidad cognitiva o de memoria tan alta.
Los ratones libres de gérmenes han sido muy útiles para comprender los efectos del microbioma en múltiples sistemas corporales, incluido el
sistema inmunológico. Al repoblar estos ratones con poblaciones seleccionadas y caracterizadas de microorganismos, los investigadores aprenden
a comprender la influencia de las especies microbianas específicas y la dieta en muchos aspectos de la salud animal (figura 1b).
Uno de los primeros experimentos para revelar definitivamente un efecto específico de una especie microbiana en las funciones inmunitarias de la
mucosa surgió de una observación intrigante de que los ratones de laboratorio comprados a dos proveedores diferentes tenían diferentes
respuestas inmunitarias de la mucosa. Específicamente, los investigadores notaron que los ratones C57BL/6 criados en el Laboratorio Jackson
tenían menos células TH17 intestinales que la misma cepa de ratón de Taconic Biosciences. La cuantificación de secuencias de ARN 16S específicas
para especies bacterianas reveló una diferencia en el microbioma intestinal (figura 2). Sorprendentemente, los ratones Jackson Laboratory tenían
poca o ninguna bacteria filamentosa segmentada (SFB). Estos investigadores plantearon la hipótesis de que este microbio desempeñaba un papel
específico en el mantenimiento de las células TH17 del intestino y probó su idea utilizando animales libres de gérmenes. Antes de seguir leyendo,
vea si puede idear un experimento bien controlado que pruebe su hipótesis.
Los resultados de uno de sus experimentos se muestran en la figura 3. En este experimento, introdujeron bacterias filamentosas segmentadas
(SFB) en ratones libres de gérmenes (GF, germ-free) y midieron la producción de IL-17 por células T CD4+ del intestino delgado. También evaluaron
la producción de IL-17 por células T CD4+ de los intestinos de ratones libres de patógenos específicos (SPF, specific pathogen-free) como control.
(Estos ratones se crían para que no estén expuestos a un subconjunto de patógenos potenciales; sin embargo, tienen un microbioma comensal
bastante saludable). ¿Qué concluye usted y qué otros controles pueden ser útiles para llegar a una conclusión definitiva?
Estos resultados fueron los primeros en establecer la importancia de SFB como bacterias comensales y su influencia en la salud de uno de nuestros
subconjuntos de células T intestinales. Consúltese el recuadro de enfoque clínico 16–1 para ver otro ejemplo del uso de sistemas libres de
gérmenes para comprender la respuesta inmune.
REFERENCIA
Ivanov II, et al. Induction of intestinal TH17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009;139:485.
FIGURA 1
Manteniendo ratones libres de gérmenes. a) Ejemplo de una cámara de aislamiento que mantiene una barrera estéril entre el entorno externo, el
manipulador y los ratones libres de gérmenes. b) Múltiples enfoques utilizados para evaluar el impacto de los microorganismos en la salud. Se pueden
introducir microorganismos individuales o comunidades de microorganismos del laboratorio, de otros ratones o incluso de otros donantes, incluidos
los humanos. La dieta también puede ser controlada y manipulada. [a) Image courtesy of Chriss J. Vowles and J. Wayne Jones, Germ Free Laboratory,
University of Michigan.]
manipulador y los ratones libres de gérmenes. b) Múltiples enfoques utilizados para evaluar el impacto de los microorganismos en la salud. Se pueden
introducir microorganismos individuales o comunidades de microorganismos del laboratorio, de otros ratones o incluso de otros donantes, incluidos
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los humanos. La dieta también puede ser controlada y manipulada. [a) Image courtesy of Chriss J. Vowles and J. Wayne Jones, Germ Free Laboratory,
University of Michigan.]
FIGURA 2
Los ratones de diferentes laboratorios albergan diferentes microorganismos. a) En una sección del intestino delgado se evaluó la presencia
de bacterias filamentosas segmentadas (SFB) mediante la realización de una PCR cuantitativa de secuencias de ARNr 16S. La diferencia en la cantidad
de secuencias de ARNr 16S específicas de SFB entre ratones de Taconic Biosciences (Tac, Taconic Biosciences) versus Jackson Laboratory (Jax,
Jackson Laboratory) se muestra a la izquierda (nd, no detectable). Derecha: la cantidad de bacterias totales en el intestino de ambos grupos de
ratones (un control). b) La microscopia electrónica de exploración del intestino delgado muestra que los ratones Taconic tienen una concentración
mucho mayor de filamentos en las superficies epiteliales. [(b) Republicado con permiso de Elsevier, from Ivanov II, Atarashi K. et al. Induction of
intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009 October 30;139(3):485–98. Figure 2. Permission conveyed through Copyright
Clearance Center, Inc.]
FIGURA 3
La colonización por SFB afecta la producción de IL-17 por parte de las células T helper intestinales. Brevemente, se aislaron células T
CD4+ del intestino de ratones libres de gérmenes (GF), ratones GF colonizados específicamente con SFB (GF + SFB) y ratones libres de patógenos
específicos (SPF) que tienen un microbioma comensal sano. Cada conjunto de células se estimula en condiciones que promueven la producción de IL-
17, y el porcentaje de células T que producen IL-17 se midió mediante citometría de flujo. Véase el texto para una explicación completa.
La colonización por SFB afecta la producción de IL-17 por parte de las células T helper intestinales. Brevemente, se aislaron células T
CD4+ del intestino de ratones libres de gérmenes (GF), ratones GF colonizados específicamente con SFB (GF + SFB) y ratones libres de patógenos
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específicos (SPF) que tienen un microbioma comensal sano. Cada conjunto de células se estimula en condiciones que promueven la producción de IL-
17, y el porcentaje de células T que producen IL-17 se midió mediante citometría de flujo. Véase el texto para una explicación completa.
Las citocinas producidas por las células ILC3 y TH17 también pueden mejorar la inflamación y causar enfermedades. La producción crónica de IL-17A e
IL-17F, por ejemplo, contribuye a la colitis y la psoriasis, respectivamente. Como las células ILC3 y TH17 equilibran sus funciones de promoción de la
salud y la inflamación aún no se entiende por completo. El medio de las citocinas probablemente juega un papel clave. Mientras que las citocinas
tolerógenas IL-10 y TGF-β promueven el desarrollo de células TH17 antiinflamatorias, la presencia de la citocina proinflamatoria IL-6, que es producida
por múltiples tipos de células después de la infección, puede inducir a las células TH17 a tomar más roles inflamatorios. De hecho, es posible que estos
dos subconjuntos ofrezcan al intestino un mecanismo de defensa excepcionalmente flexible con la capacidad de convertirse rápidamente de
habitantes tranquilos a defensores proinflamatorios.
Papel de los linfocitos intraepiteliales (IEL) en la homeostasis inmune intestinal
Los linfocitos intraepiteliales (IEL) TCR γδ y TCR αβ también desempeñan funciones importantes en la inmunidad intestinal y por lo general, se
insertan entre las células epiteliales, debajo de sus uniones estrechas (consúltese el recuadro de avances 13–1). Se pueden reclutar en una respuesta
inmunitaria convencional contra un patógeno invasor; sin embargo, también participan en la homeostasis manteniendo la integridad de la capa
epitelial, produciendo péptidos antimicrobianos y citocinas inmunosupresoras. Algunos, los IEL naturales, provienen directamente del timo y se
establecen en el intestino; estos tienden a ser CD4− CD8−. Las IEL inducidas, por otro lado, se desarrollan a partir de células T naïve que se han activado
en el tejido linfoide asociado al intestino. Estas son típicamente células CD4+ TCR αβ+ que expresan el inusual homodímero CD8αα, que interactúa con
el MHC de clase I. Las IEL CD4+ parecen reprimir la actividad de las células T inflamatorias y pueden desarrollarse a partir de células de la mucosa
FoxP3+ TREG.
CONCEPTOS CLAVE
La tolerancia al microbioma comensal intestinal se logra a través de las interacciones entre el microbioma, las células epiteliales y las células
inmunitarias en la lámina propia.
El ambiente homeostático del intestino está dominado por citocinas antiinflamatorias que incluyen IL-10, TGF-β y RA, así como las células que
mantienen la salud de la barrera, incluidas las células TREG, las células B que producen IgA, las células ILC3 y TH17, y linfocitos intraepiteliales.
establecen en el intestino; estos tienden a ser CD4 CD8 . Las IEL inducidas, por otro lado, se desarrollan a partir de células T naïve que se han activado
en el tejido linfoide asociado al intestino. Estas son típicamente células CD4+ TCR αβ+ que expresan el inusual homodímero CD8αα, que interactúa con
el MHC de clase I. Las IEL CD4+ parecen reprimir la actividad de las células T inflamatorias y pueden desarrollarse a partir de células de la mucosa
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FoxP3+ TREG.
CONCEPTOS CLAVE
La tolerancia al microbioma comensal intestinal se logra a través de las interacciones entre el microbioma, las células epiteliales y las células
inmunitarias en la lámina propia.
El ambiente homeostático del intestino está dominado por citocinas antiinflamatorias que incluyen IL-10, TGF-β y RA, así como las células que
mantienen la salud de la barrera, incluidas las células TREG, las células B que producen IgA, las células ILC3 y TH17, y linfocitos intraepiteliales.
Las células presentadoras de antígeno toman muestras de antígenos en el intestino sano, viajan al tejido linfoide secundario y polarizan las
células T naïve a la línea TREG. Muchas de estas células se alojan en la lámina propia y ayudan a mantener la tolerancia al microbioma.
Las células B productoras de IgA se generan de manera tanto dependiente de células T como independientes de células T. El último depende
de la presencia de varias moléculas, incluidas BAFF y APRIL, que son generadas por células epiteliales y DC en respuesta a la interacción directa
con el microbioma.
Las células ILC3 y TH17 también son abundantes en la lámina propia del intestino y desempeñan una doble función. Ayudan a mantener la
homeostasis produciendo IL-22, que estimula las células epiteliales para producir AMP protectores. Sin embargo, también pueden contribuir a
las respuestas inflamatorias.
Los sistemas inmunes difieren en los intestinos delgado y grueso
Si bien los intestinos delgado y grueso comparten estrategias generales para manejar su relación con el microbioma, es importante enfatizar que la
fisiología de cada segmento es diferente, al igual que las comunidades de microbios y las células inmunitarias de respuesta que residen en ellos
(véanse figuras 13–5 y 13–6).
El intestino delgado alberga una comunidad comensal más pequeña y menos diversa que el intestino grueso, que es el sitio de la comunidad
microbiana más abundante y diversa del cuerpo. Mientras que el lumen del intestino delgado tiene menos de un millón de bacterias comensales por
mililitro de líquido, el lumen del intestino grueso puede contener entre mil millones y un billón de bacterias por mililitro.
Los intestinos delgado y grueso también son vulnerables a diferentes patógenos. Por ejemplo, Clostridium difficile, una bacteria asociada con brotes
de diarrea en hospitales y centros de atención, se encuentra en el intestino grueso. El norovirus, que está asociado con brotes de diarrea en los
cruceros, infecta el intestino delgado. El intestino grueso es el sitio de infección para el gusano látigo (Trichuris trichiura), mientras que el gusano
redondo común (Ascaris lumbricoides) hace su daño en el intestino delgado. Del mismo modo, los intestinos delgado y grueso son susceptibles a
diferentes trastornos inflamatorios y cánceres. La enfermedad celíaca es el resultado de reacciones inflamatorias en el intestino delgado, y la colitis
ulcerosa es una inflamación dañina del intestino grueso. Finalmente, los tumores también son más comunes en el intestino grueso en comparación
con el intestino delgado. Estas son sólo algunas de las distinciones biológicas entre las dos ubicaciones, que sugieren distinciones paralelas en las
estrategias inmunitarias adoptadas por cada sitio intestinal.
Como hemos comentado anteriormente, las concentraciones relativas de tipos de células epiteliales particulares también varían desde el intestino
delgado hasta el intestino grueso. El intestino delgado tiene muchas células de Paneth, el intestino grueso tiene muy pocas. El intestino grueso tiene
muchas células caliciformes que generan una capa de moco mucho más gruesa y más eficaz. Las placas de Peyer están presentes sólo en el intestino
delgado, y sus células M asociadas también son más frecuentes allí. Los folículos linfoides aislados son más comunes en el intestino grueso, que no
tiene vellosidades y, a diferencia del intestino delgado, no tiene que ocuparse de la absorción y digestión de los alimentos. Se siguen identificando
más distinciones y la comprensión de las diferencias y su relación con la enfermedad sigue siendo un tema de gran interés.
CONCEPTOS CLAVE
Los intestinos delgado y grueso contienen diferentes comunidades de microorganismos y distintas poblaciones de células inmunitarias.
El intestino grueso tiene vellosidades más cortas, más microorganismos y más células caliciformes, que producen un moco más protector.
También es más susceptible a los tumores.
muchas células caliciformes que generan una capa de moco mucho más gruesa y más eficaz. Las placas de Peyer están presentes sólo en el intestino
delgado, y sus células M asociadas también son más frecuentes allí. Los folículos linfoides aislados son más comunes en el intestino grueso, que no
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tiene vellosidades y, a diferencia del intestino delgado, no tiene que ocuparse de la absorción y digestión de los alimentos. Se siguen identificando
más distinciones y la comprensión de las diferencias y su relación con la enfermedad sigue siendo un tema de gran interés.
CONCEPTOS CLAVE
Los intestinos delgado y grueso contienen diferentes comunidades de microorganismos y distintas poblaciones de células inmunitarias.
El intestino grueso tiene vellosidades más cortas, más microorganismos y más células caliciformes, que producen un moco más protector.
También es más susceptible a los tumores.
El intestino delgado, pero no el grueso, tiene placas de Peyer. El intestino grueso tiene una mayor concentración de ILF.
Los microbios comensales ayudan a mantener el tono tolerogénico en el intestino
La comunidad de investigación aún está trabajando para comprender todos los criterios que utiliza el sistema inmunológico intestinal para decidir si
genera una respuesta tolerógena o inmunitaria y/o inflamatoria a los microbios y antígenos que encuentra. Sin embargo, está claro que tanto los
eventos evolutivos como los de desarrollo están en juego. Los microbios que coevolucionaron con nosotros influyeron en la evolución de nuestros
receptores inmunitarios, incluidos los receptores invariantes de células T que tienen especificidades fijas para los antígenos microbianos comunes.
Los microbios que colonizan nuestros intestinos en la vida temprana (“viejos amigos”) ajustan y vuelven tolerante nuestro sistema inmunológico al
inducir el desarrollo de células T reguladoras y la producción de IgA específica para las bacterias comensales.
La disponibilidad de modelos animales libres de gérmenes (véase recuadro de avances 13–3) ha permitido a los investigadores determinar con mayor
precisión la influencia de especies microbianas específicas. Los investigadores han encontrado que varias especies de bacterias comensales son
particularmente buenas para estimular la acumulación y la tolerancia de TREG (figura 13–11). Estos incluyen bacterias del filo Firmicutes, como
Clostridium; y las bacterias del filo Actinobacteria y Bacteroidetes, todos los cuales son miembros prominentes del microbioma humano sano. Las
bacterias Firmicutes y otras producen ácidos grasos de cadena corta (SCFA, short-chain fatty acids) mediante la fermentación de fibra dietética. Los
SCFA influyen directamente en las células dendríticas en el intestino y mejoran el desarrollo de células T reguladoras. Las bacterias filamentosas
segmentadas (SFB), otro miembro del filo Firmicutes, colonizan el intestino delgado y sólo aumentan la producción de IgA y el desarrollo de TH17.
Sorprendentemente, los datos recientes muestran que incluso una sola molécula de polisacárido A (PSA, polysaccharide A) producida por una sola
especie bacteriana intestinal (Bacteroides fragilis) ayuda a mantener el conjunto de células T reguladoras sistémicas.
FIGURA 13–11
Efecto de las bacterias comensales sobre las respuestas inmunitarias intestinales. Se muestran varias especies bacterianas que son
miembros comunes de nuestro microbioma comensal. Estas expresan y/o producen moléculas (p. ej., PSA, SCFA) que interactúan con las células
epiteliales (y APC) y estimulan el desarrollo y la actividad de las ILC y los subconjuntos de células T cooperadoras, cada uno de los cuales contribuye de
manera diferente a la homeostasis inmune intestinal (véase texto).
Aunque todavía tenemos mucho que aprender sobre las comunidades virales que habitan nuestro intestino, trabajos recientes muestran que la
Efecto de las bacterias comensales sobre las respuestas inmunitarias intestinales. Se muestran varias especies bacterianas que son
miembros comunes de nuestro microbioma comensal. Estas expresan y/o producen moléculas (p. ej., PSA, SCFA) que interactúan con las células
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epiteliales (y APC) y estimulan el desarrollo y la actividad de las ILC y los subconjuntos de células T cooperadoras, cada uno de los cuales contribuye de
manera diferente a la homeostasis inmune intestinal (véase texto).
Aunque todavía tenemos mucho que aprender sobre las comunidades virales que habitan nuestro intestino, trabajos recientes muestran que la
exposición al virus también tiene efectos beneficiosos sobre el desarrollo intestinal y la función inmunológica sistémica. Sorprendentemente, cuando
los ratones libres de gérmenes, cuya barrera epitelial intestinal es más porosa y cuya mucosa se queda sin células inmunes, se exponen a una sola
especie viral (p. ej., norovirus), las poblaciones de células inmunes se restauran, las conexiones de las células epiteliales se fortalecen, y se restablece
la homeostasis inmune en el intestino. Esto se debe, en parte, a la interacción del virus con los receptores de reconocimiento de patrones, lo que
desencadena la cascada de eventos responsables de mantener una actividad inmune tolerogénica y saludable en el intestino.
Finalmente, y lo más importante, resulta que lo que sucede en el intestino no se limita a permanecer en el intestino. Nuestro microbioma intestinal
comensal no sólo ayuda a hacer tolerante nuestro sistema inmunológico intestinal, sino que también influye en todo el sistema inmunitario. Cuando
las respuestas tolerogénicas se deterioran en el intestino, las respuestas autoinmunes son más comunes en otros lugares. Por ejemplo, los pacientes
con lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) parecen tener un microbioma que promueve las respuestas inflamatorias, y
pueden recibir ayuda mediante la suplementación con una bacteria, Bifidobacterium, del filo Actinobacteria. La Bifidobacterium es ahora un
probiótico relativamente común y puede actuar en parte promoviendo el desarrollo de células T reguladoras.
El trasplante fecal, también conocido como bacterioterapia, se inspiró en estudios que demuestran la influencia beneficiosa del microbioma. Ha sido
realizado por veterinarios de animales grandes durante más de 100 años y se utilizó por primera vez en humanos hace más de 50 años. La mayoría de
las veces se usa en pacientes con infecciones por C. difficile y la diarrea que produce, el trasplante fecal implica la introducción de un microbioma de
colon de un donante sano en un individuo infectado. Las bacterias comensales reintroducidas pueden superar a las bacterias causantes de
enfermedades y restaurar la integridad epitelial, aunque se necesita hacer más trabajo para estandarizar la terapia y comprender qué microbios
específicos son beneficiosos.
CONCEPTOS CLAVE
Varias especies bacterianas ayudan a ajustar el sistema inmunitario intestinal y mejoran su capacidad para protegerse de los organismos
patógenos al estimular la producción de células inmunitarias intestinales antiinflamatorias (p. ej., células TREG, células B IgA+ y células TH17).
En ausencia de microorganismos, el intestino no se desarrolla normalmente y el sistema inmunológico está subdesarrollado tanto a nivel local
como sistémico.
Los microorganismos individuales e incluso los antígenos microbianos individuales pueden restaurar la salud intestinal e inmunológica en
ratones libres de gérmenes.
La introducción de microbios específicos a través de la alimentación (probióticos) o el trasplante fecal podría mejorar la salud intestinal, así
como el sistema inmunitario intestinal y sistémico.
ENTRANDO EN ACCIÓN: LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNITARIO INTESTINAL A LA

las veces se usa en pacientes con infecciones por C. difficile y la diarrea que produce, el trasplante fecal implica la introducción de un microbioma de
colon de un donante sano en un individuo infectado. Las bacterias comensales reintroducidas pueden superar a las bacterias causantes de
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enfermedades y restaurar la integridad epitelial, aunque se necesita hacer más trabajo para estandarizar la terapia y comprender qué microbios
específicos son beneficiosos.
CONCEPTOS CLAVE
Varias especies bacterianas ayudan a ajustar el sistema inmunitario intestinal y mejoran su capacidad para protegerse de los organismos
patógenos al estimular la producción de células inmunitarias intestinales antiinflamatorias (p. ej., células TREG, células B IgA+ y células TH17).
En ausencia de microorganismos, el intestino no se desarrolla normalmente y el sistema inmunológico está subdesarrollado tanto a nivel local
como sistémico.
Los microorganismos individuales e incluso los antígenos microbianos individuales pueden restaurar la salud intestinal e inmunológica en
ratones libres de gérmenes.
La introducción de microbios específicos a través de la alimentación (probióticos) o el trasplante fecal podría mejorar la salud intestinal, así
como el sistema inmunitario intestinal y sistémico.
ENTRANDO EN ACCIÓN: LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNITARIO INTESTINAL A LA

INVASIÓN
La mayoría de nuestros organismos comensales no son patógenos y contribuyen al ambiente tolerogénico del intestino en estado estable. Sin
embargo, el sistema inmunológico intestinal mantiene una distancia saludable entre las superficies epiteliales e incluso las bacterias comensales
beneficiosas, al secretar anticuerpos IgA y generar moco. Estas estrategias nos ayudan a defendernos de las pocas bacterias comensales,
denominadas patobiontes, que tienen la capacidad de causar enfermedades en hospedadores comprometidos.
Los microorganismos más peligrosos, sin embargo, provienen del exterior. Nuestro intestino ha evolucionado varias estrategias diferentes para
reconocerlos, responder a ellos y expulsarlos. En esta sección describimos algunos de los pensamientos actuales detrás de las respuestas inmunes
inflamatorias del intestino, reconociendo que nuestra comprensión todavía está evolucionando rápidamente.
El sistema inmunológico intestinal reconoce y responde a patógenos dañinos
Si bien todavía no comprendemos completamente todas las variables que influyen en la decisión intestinal de iniciar una respuesta inflamatoria en
lugar de tolerogénica, la infección o el daño a la barrera epitelial por patógenos, toxinas o traumatismos a menudo es el factor distintivo (figura 13–
1 2). La inflamación puede causar molestias, por supuesto, pero la mayoría de las respuestas inflamatorias son, en última instancia, protectoras y
están diseñadas para eliminar patógenos y reparar la integridad epitelial. Estas respuestas inflamatorias exitosas deben distinguirse de las respuestas
inmunitarias que dan lugar a una inflamación crónica, como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), que ha aumentado en incidencia y presencia
en nuestro medio.
FIGURA 13–12
Condiciones que causan el cambio de respuestas inmunes homeostáticas (a ) a inflamatorias (b ) . Los factores ambientales, fisiológicos y
genéticos pueden comprometer la integridad del epitelio y/o alterar el equilibrio entre microorganismos benéficos y virulentos (véase texto). Los
antibióticos, la dieta y la ingestión de organismos infecciosos pueden alterar directamente el microbioma comensal. Los contaminantes y los
microorganismos invasores pueden desencadenar respuestas inflamatorias por el epitelio y las células presentadoras de antígenos. Las hormonas
producidas por el estrés pueden tener efectos directos e indirectos en el microbioma y la integridad epitelial. Las mutaciones hereditarias en las
moléculas inmunes (p. ej., los receptores IL-10 e IL-23) también pueden comprometer nuestra capacidad para mantener la homeostasis.
antibióticos, la dieta y la ingestión de organismos infecciosos pueden alterar directamente el microbioma comensal. Los contaminantes y los
microorganismos invasores pueden desencadenar respuestas inflamatorias por el epitelio y las células presentadoras de antígenos. Las hormonas
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producidas por el estrés pueden tener efectos directos e indirectos en el microbioma y la integridad epitelial. Las mutaciones hereditarias en las
moléculas inmunes (p. ej., los receptores IL-10 e IL-23) también pueden comprometer nuestra capacidad para mantener la homeostasis.
Para invadir con éxito el intestino, los patógenos primero deben luchar contra las bacterias comensales por espacio y nutrientes. Algunos agentes
patógenos se alimentan de metabolitos liberados por bacterias comensales y metabolizan moléculas que los comensales no pueden, por lo que se
aprovechan nichos que no están disponibles para los organismos comensales. Irónicamente, los antibióticos, en sí mismos, también proporcionan a
las bacterias invasoras una ventaja competitiva y un mejor acceso al epitelio intestinal.
La respuesta a los patógenos que invaden el intestino se divide en dos fases: la fase inductiva, cuando se inicia y se forma la respuesta, y la fase
efectora, cuando las células inmunes maduras trabajan activamente para eliminar el patógeno y reparar el daño (figura 13–13).
FIGURA 13–13
Respuesta del sistema inmunológico intestinal a la infección bacteriana por Salmonella: un ejemplo de respuesta tipo 1. a) La fase
inductiva; b) la fase efectora. Véase el texto para más detalles.
La fase inductiva comparte muchas características con otras respuestas inmunes. Se inicia con células epiteliales y células presentadoras de antígenos
que han sido alertadas de la presencia de microbios a través de receptores de reconocimiento de patrones que generan señales proinflamatorias en
lugar de tolerógenas. Por ejemplo, las interacciones con TLR5, un receptor para la flagelina bacteriana, tienden a inducir la inflamación, mientras que
las interacciones con TLR2 pueden ser tolerantes e importantes para resolver la infección y la integridad epitelial. Los patógenos que activan los
receptores de tipo NOD (NLR, [NOD-like receptors]; véase capítulo 4) y los que desencadenan vías de inflamasoma en macrófagos y células epiteliales
también alejan al sistema inmunitario de las respuestas tolerogénicas y desencadenan respuestas inflamatorias protectoras (el inflamasoma se
describe en el recuadro de avances 4–2).
La ubicación intracelular de los PRR también proporciona a las células inmunitarias información que les permite distinguir entre interacciones
saludables y no saludables con los microbios. Por ejemplo, TLR5 se encuentra sólo en la superficie basolateral y no en la superficie apical de las
células epiteliales en el intestino grueso. Por tanto, las bacterias sólo activarán este PRR si la capa de la mucosa está dañada o si la bacteria es invasiva.
Las APC activadas alertan a las células T naïve de la presencia y la identidad general del antígeno. En lugar de polarizar las células T naïve a la línea
reguladora, las APC activadas por patógenos polarizan las células T naïve a las líneas TH1 y TH17 inflamatorias o a las líneas TH2 y TH9, según el
microorganismo encontrado (véase el recuadro de avances 13–1, figura 2, y ejemplos discutidos aquí). En lugar de inducir el cambio de clase
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, PageIgA,
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células T y las APC generadas después de un encuentro con patógenos fomentan el cambio de
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility clase de células B a clases de IgG más proinflamatorias,
que protegen al cuerpo de la propagación de la infección.
La ubicación intracelular de los PRR también proporciona a las células inmunitarias información que les permite distinguir entre interacciones
saludables y no saludables con los microbios. Por ejemplo, TLR5 se encuentra sólo en la superficie basolateral y no en la superficie apical de las
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células epiteliales en el intestino grueso. Por tanto, las bacterias sólo activarán este PRR si la capa de la mucosa está dañada o si la bacteria es invasiva.
Las APC activadas alertan a las células T naïve de la presencia y la identidad general del antígeno. En lugar de polarizar las células T naïve a la línea
reguladora, las APC activadas por patógenos polarizan las células T naïve a las líneas TH1 y TH17 inflamatorias o a las líneas TH2 y TH9, según el
microorganismo encontrado (véase el recuadro de avances 13–1, figura 2, y ejemplos discutidos aquí). En lugar de inducir el cambio de clase IgA, las
células T y las APC generadas después de un encuentro con patógenos fomentan el cambio de clase de células B a clases de IgG más proinflamatorias,
que protegen al cuerpo de la propagación de la infección.
La fase efectora implica el reclutamiento de células y estrategias que limpian o expulsan al organismo invasor, y varía según la identidad del organismo
invasor. Por ejemplo, algunas infecciones bacterianas se ven frustradas por la activación de una respuesta de tipo 1, donde las células inflamatorias
ILC3 y TH17 reclutan neutrófilos fagocíticos. Las infecciones bacterianas también pueden inducir que las ILC secreten IL-22, que estimula a las células
epiteliales para que produzcan péptidos antimicrobianos que matan las bacterias. La invasión de gusanos estimula las respuestas de tipo 2 que
incluyen la activación de ILC2 y TH2, lo que a su vez conduce al reclutamiento de eosinófilos y una mayor producción de moco y peristalsis, la actividad
muscular que se propaga a través de los intestinos durante la digestión y ayuda a expulsar los gusanos. La resolución de la infección también requiere
la reparación del daño epitelial.
CONCEPTOS CLAVE
La respuesta inmune intestinal a la infección incluye una fase inductiva, cuando las células se alertan de la presencia de un patógeno y
ensamblan su citocina y arsenal celular, y una fase efectora cuando estas células trabajan para eliminar la infección.
Para poder invadir exitosamente el intestino, los patógenos deben competir exitosamente con organismos comensales y evadir o resistir la
respuesta inflamatoria inducida por los receptores de reconocimiento de patrones.
El sistema inmunológico intestinal puede realizar ambas respuestas tipo 1 y tipo 2
Las respuestas inmunes intestinales a patógenos específicos siguen estos temas generales. Sin embargo, también revelan complejidades adicionales,
algunas de las cuales se ilustran a continuación, donde describimos la respuesta a dos clases de patógenos: el procariota Salmonella, unicelular, que
causa diarrea, y el gusano multicelular Ascaris.
Respuesta de tipo 1 a la bacteria salmonella
Las especies bacterianas que causan diarrea severa incluyen especies de Salmonella, Clostridium difficile, Citrobacter y Escherichia coli
enterohemorrágica (EHEC, entero-hemorrhagic Escherichia coli). Nos centraremos en la respuesta inmune a Salmonella typhimurium, que es una
bacteria común y altamente contagiosa que causa fiebre, calambres y diarrea en todos los vertebrados. La infección generalmente se elimina después
de aproximadamente una semana, pero algunas personas, especialmente aquellas que tienen sistemas inmunológicos comprometidos, pueden sufrir
por mucho más tiempo.
La salmonella se transfiere mediante alimentos, agua o heces de individuos infectados. Se propaga con facilidad y rapidez y, una vez que se traga,
encuentra su camino hacia los intestinos delgado y grueso, donde puede invadir el epitelio. Como usted sabe, el intestino ha establecido varias
barreras que deben romperse para que ocurra una infección. La salmonella debe primero competir con la comunidad de bacterias comensales
saludables y encontrar una forma de evitar las defensinas, las proteínas antimicrobianas producidas por el epitelio intestinal. Algunos, pero no todos,
los péptidos antimicrobianos (p. ej., las defensinas) son particularmente buenos para matar la Salmonella, y algunas veces pueden eliminar una
infección intestinal por sí mismos. La IgA preexistente con amplia especificidad también limita el acceso de Salmonella a la barrera epitelial.
Sin embargo, la Salmonella tiene otros medios de entrada en el tejido intestinal (consúltese la figura 13–13a). A menudo se transita por las células M,
puede usar su propia maquinaria secretora para ingresar a las células epiteliales y puede ser engullida por los macrófagos residentes. Durante la
infección, Salmonella se encuentra con la siguiente línea de defensa: nuestros receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los receptores tipo
Toll de superficie (p. ej., TLR4 y TLR5) y TLR9 interno se acoplan a múltiples antígenos en este patógeno gramnegativo, incluido el lipopolisacárido
(LPS, lipopolysaccharide), la flagelina y la CpG. Los receptores internos tipo NOD (NLR) también se unen a los productos de Salmonella e inducen la
actividad del inflamasoma.
Varias células inmunes innatas en el intestino expresan TLR y NLR y contribuyen a la respuesta inductiva a Salmonella. Estas incluyen células
epiteliales, células presentadoras de antígenos e ILC, que cooperan en el desarrollo de un medio de citocinas que estimula una respuesta de tipo 1
(véase la figura 13–13b; véase también figura 4–16). Page 34 / 54
El compromiso del receptor de reconocimiento de patrones da como resultado la expresión de IL-23, una citocina particularmente potente que
aumenta la producción de IL-17 e IL-22 por las células TH17 e ILC3. IL-22 es protectora y regula al alza la producción de proteínas antimicrobianas, que
infección, Salmonella se encuentra con la siguiente línea de defensa: nuestros receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Los receptores tipo
Toll de superficie (p. ej., TLR4 y TLR5) y TLR9 interno se acoplan a múltiples antígenos en este patógeno gramnegativo, incluido el lipopolisacárido
(LPS, lipopolysaccharide), la flagelina y la CpG. Los receptores internos tipo NOD (NLR) también se unen a los productos de Salmonella e inducen la
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actividad del inflamasoma.
Varias células inmunes innatas en el intestino expresan TLR y NLR y contribuyen a la respuesta inductiva a Salmonella. Estas incluyen células
epiteliales, células presentadoras de antígenos e ILC, que cooperan en el desarrollo de un medio de citocinas que estimula una respuesta de tipo 1
(véase la figura 13–13b; véase también figura 4–16).
El compromiso del receptor de reconocimiento de patrones da como resultado la expresión de IL-23, una citocina particularmente potente que
aumenta la producción de IL-17 e IL-22 por las células TH17 e ILC3. IL-22 es protectora y regula al alza la producción de proteínas antimicrobianas, que
incluyen, pero no se limitan a REG3. La IL-17 también aumenta la producción de quimiocinas que atraen a los neutrófilos. Los neutrófilos son
particularmente efectivos en la eliminación de Salmonella y también producen citocinas IL-22 e IL-17 adicionales. Esta serie de reacciones, conocida
como el eje celular IL-23-TH 1 7, funciona dentro de los 2 a 3 días de la infección por Salmonella para restablecer la integridad epitelial.
Las interacciones de los patógenos con las NLR inducen una actividad del inflamasoma en los macrófagos y activan la caspasa-1. La caspasa-1, a su
vez, activa las citocinas IL-1β e IL-18, que contribuyen a la respuesta de tipo 1 al inducir los subconjuntos de células T e ILC para producir IFN-γ (véase
figura 13–12b). Finalmente, los anticuerpos también son críticos para controlar la infección y diseminación de Salmonella. Aunque los anticuerpos IgA
pueden desempeñar un papel en la defensa inicial contra Salmonella, los anticuerpos de la clase IgG son más potentes en el manejo de una infección
activa. El antígeno muestreado por células M se transmite a los folículos de células B, donde activa las células B específicas de antígeno. Estos son
inducidos al cambio de clase por las células T cooperadoras apropiadas. La clase de anticuerpos IgG2a parece particularmente efectiva contra la
infección por Salmonella. A diferencia de la IgA, las IgG no se secretan en el lumen del intestino a menos que la capa epitelial esté físicamente dañada.
La Salmonella también ha desarrollado defensas muy inteligentes contra estas respuestas protectoras. En realidad, prospera con algunos de los
carbohidratos que decoran las proteínas en las superficies epiteliales, incluido el ácido siálico. Si es internalizado por un macrófago, aprovecha el pH
ácido de las vesículas endosómicas para activar sus propios genes de virulencia. Parece más resistente a algunas proteínas antimicrobianas que a
algunas bacterias comensales, e incluso puede disfrutar de una ventaja de crecimiento en presencia de estas proteínas. Por tanto, una respuesta
inmune exitosa es una batalla de tiempo e ingenio evolutivo entre el hospedador y el microbio.
Una respuesta de tipo 2 a la infección por gusanos
Miles de millones de personas están infectadas con gusanos parásitos. Los gusanos intestinales incluyen anquilostomas, gusanos redondos, gusanos
látigos, tenias y Trichinella, y pueden causar trastornos y enfermedades que van desde los muy leves a los completamente devastadores.
Irónicamente, un grupo creciente de individuos en países industrializados está ganando interés en la infección terapéutica de gusanos como una
forma de evitar enfermedades autoinmunes y asma. Aunque el escepticismo está justificado, también hay evidencia experimental de los beneficios
para la salud de algunas infecciones por gusanos.
Así como nuestro sistema inmune ha evolucionado conjuntamente con nuestras bacterias comensales, también se ha adaptado durante millones de
años a una coexistencia con gusanos intestinales. Algunos gusanos se tratan como organismos comensales y generan respuestas tolerogénicas que
mejoran la producción de células T reguladoras y la generación de citocinas IL-10 y TGF-β (figura 13–14a). Sin embargo, los gusanos que invaden
nuestros intestinos se encuentran con una defensa bien organizada que refleja nuestra larga historia evolutiva con estos organismos.
FIGURA 13–14
Respuesta del sistema inmunitario intestinal a la infección por un gusano: un ejemplo de una respuesta tipo 2. a) Los principales
eventos inductivos que ocurren en el intestino después del contacto de las células epiteliales tuft con un gusano. b) Los efectos de las citocinas IL-4 e
IL-5 en la respuesta efectora al gusano. Véase el texto para más detalles. Véanse también los videos 13–14v1 y 13–14v2. Estos dos videos, ambos
tomados por Michael Patnode, muestran a los eosinófilos humanos que recubren un nematodo larvario de Caenorhabditis elegans. (Access the
YouTube videos en https://youtu.be/fw_I21RnBWg y https://youtu.be/uvPQY3arzro.)
eventos inductivos que ocurren en el intestino después del contacto de las células epiteliales tuft con un gusano. b) Los efectos de las citocinas IL-4 e
IL-5 en la respuesta efectora al gusano. Véase el texto para más detalles. Véanse también los videos 13–14v1 y 13–14v2. Estos dos videos, ambos
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tomados por Michael Patnode, muestran a los eosinófilos humanos que recubren un nematodo larvario de Caenorhabditis elegans. (Access the
YouTube videos en https://youtu.be/fw_I21RnBWg y https://youtu.be/uvPQY3arzro.)
Los gusanos infecciosos desencadenan una respuesta inmune de tipo 2, que se caracteriza por las actividades de las células ILC2 y CD4+ TH2 y la
generación del trío de citocinas tipo 2 clásico IL-4, IL-5 e IL-13. De hecho, los investigadores especulan que nuestra respuesta inmune tipo 2 evolucionó
específicamente como una estrategia para controlar las infecciones por helmintos (véase figura 13–14a).
Las respuestas de tipo 2 en el intestino son iniciadas por un subconjunto específico de citocinas llamadas alarminas. Estas incluyen TSLP, IL-25 e IL-
33, que son liberadas por las células epiteliales del intestino. Estas actúan sobre una variedad de células inmunes de tipo 2, incluidas las ILC2,
mastocitos, basófilos y, en última instancia, las células CD4+ TH2, para inducir la liberación de IL-4, IL-5 e IL-13.
¿Cómo se alerta a las células intestinales de la presencia de gusanos? ¿Qué los estimula a secretar alarminas? Hasta hace poco, no sabíamos. Sin
embargo, los investigadores ahora han demostrado que las células tuft o de mechón desempeñan un papel clave (véase el recuadro de avances 13–1).
Las células tuft, también llamadas células de cepillo, se identificaron en la década de 1960, pero su función no se entendía bien. Son células raras y
comparten características intrigantes con las células sensoriales de la lengua que responden a los gustos umami y amargos.
De hecho, al usar receptores sensoriales, las células tuft parecen “probar” los productos de múltiples parásitos, incluidos los gusanos y algunos
protozoos. Esto induce la producción de la alarmina IL-25. La IL-25 estimula las células de la lámina propia ILC2 para secretar la citocina clave tipo 2 IL-
13. La IL-13 tiene muchos efectos, incluida una influencia de retroalimentación positiva en el desarrollo de las células tuft. Actúa sobre las células
madre en el epitelio intestinal, induciendo el desarrollo y la proliferación de más células tuft. Los ratones sin células tuft no producen suficiente IL-25 y
no generan una respuesta de tipo 2 óptima para los gusanos.
Las citocinas tipo 2 tienen múltiples efectos adicionales en el sistema inmunitario intestinal. La IL-13 aumenta la producción de células caliciformes y la
secreción de moco, lo que ayuda a eliminar físicamente los gusanos del intestino. La IL-4 producida por eosinófilos y basófilos ayuda a polarizar las
células T naïve al subtipo TH2. Las células TH2 mejoran el cambio de clase de células B a IgE. Los anticuerpos IgE específicos de los gusanos se unen a
De hecho, al usar receptores sensoriales, las células tuft parecen “probar” los productos de múltiples parásitos, incluidos los gusanos y algunos
protozoos. Esto induce la producción de la alarmina IL-25. La IL-25 estimula las células de la lámina propia ILC2 paraAccess Provided by:
secretar la citocina clave tipo 2 IL-
13. La IL-13 tiene muchos efectos, incluida una influencia de retroalimentación positiva en el desarrollo de las células tuft. Actúa sobre las células
madre en el epitelio intestinal, induciendo el desarrollo y la proliferación de más células tuft. Los ratones sin células tuft no producen suficiente IL-25 y
no generan una respuesta de tipo 2 óptima para los gusanos.
Las citocinas tipo 2 tienen múltiples efectos adicionales en el sistema inmunitario intestinal. La IL-13 aumenta la producción de células caliciformes y la
secreción de moco, lo que ayuda a eliminar físicamente los gusanos del intestino. La IL-4 producida por eosinófilos y basófilos ayuda a polarizar las
células T naïve al subtipo TH2. Las células TH2 mejoran el cambio de clase de células B a IgE. Los anticuerpos IgE específicos de los gusanos se unen a
través de sus sitios de unión al antígeno a los gusanos y a través de sus regiones constantes a los granulocitos como los eosinófilos, e inducen la
liberación de mediadores en gránulos; estos mediadores de gránulos tienen potentes efectos tóxicos que pueden ser fatales para los gusanos (figura
13–14b y videos asociados).
Algunos de estos mediadores, incluidas las histaminas, son bien conocidos por quienes padecen alergia. Se piensa que la respuesta alérgica es una
consecuencia de la activación inadecuada de este antiguo sistema, que evolucionó para manejar gusanos, protozoos y otros parásitos complejos.
El reconocimiento de que la incidencia de alergia y autoinmunidad aumentó en las áreas industrializadas, donde las personas estaban menos
expuestas a la gama completa de microbios disponibles para nuestros antepasados, llevó a David Strachan y otros a avanzar en la hipótesis de la
higiene (véase capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–3). Brevemente, esta es una propuesta de que la exposición a los microbios, incluidos los
gusanos, sintoniza el sistema inmunológico hacia un estado más tolerogénico y menos inflamatorio. La hipótesis ahora tiene apoyo experimental,
aunque las perspectivas sobre las bases biológicas y celulares del fenómeno están evolucionando.
De manera intrigante y algo paradójica, la exposición al gusano también tiene un poderoso efecto de supresión en el sistema inmunológico. Los
gusanos parásitos no sólo inducen respuestas inmunes de tipo 2, sino que también inducen respuestas tolerogénicas caracterizadas por el desarrollo
de células TREG y las actividades de IL-10 y TGF-β (véase figura 13–14a). La forma en que estas respuestas están reguladas y corregidas es un área activa
de investigación. Sin embargo, está claro que el estado tolerogénico tiene consecuencias sistémicas. La evidencia anecdótica de que la exposición al
gusano ayuda a sofocar los estados autoinmunes y alérgicos ha inducido a algunos individuos a presionar para que la terapia con gusanos mejore los
síntomas autoinmunes. Si bien algunas investigaciones respaldan estas observaciones, algunos resultados altamente publicitados siguen siendo
anecdóticos y se necesita hacer mucho más para validar dicho enfoque terapéutico. Incluso si la noción gana más apoyo, también es importante
recordar que las células T reguladoras pueden interferir con nuestra respuesta inmune, en particular las respuestas de tipo 1 a los patógenos
intracelulares.
También es importante reconocer que esta descripción de una infección por gusano es una simplificación excesiva. Los gusanos son metazoos muy
diversos con ciclos de vida complejos y la capacidad de atravesar diferentes partes de nuestro cuerpo. Diferentes gusanos afectan nuestro sistema
inmunológico de maneras únicas. Inducen respuestas inmunitarias de múltiples capas que prometen proporcionar una visión más profunda de
nuestra relación inmunológica íntima con los microbios.
CONCEPTOS CLAVE
Los receptores de reconocimiento de patrones y los NLR expresados por las células epiteliales, las APC y las ILC desencadenan una respuesta
de tipo 1 a la bacteria gramnegativa Salmonella, que está coordinada por varias citocinas, incluidas la IL-23 y la IL-17, y varios tipos de células,
entre ellas células TH1 e ILC. Culmina en el reclutamiento de neutrófilos fagocíticos.
Los gusanos son detectados por células tuft en el epitelio, que generan alarminas y citocinas, incluida la IL-25, que desencadenan una
respuesta efectora de tipo 2 coordinada por las células ILC2 y TH2, que producen el trío de citocinas de tipo 2, IL-4, IL-5, e IL-13. La respuesta
culmina con la producción de IgE y la desgranulación de los eosinófilos, que mata directamente a los gusanos.
DISBIOSIS, ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y ENFERMEDAD CELÍACA

La actividad inmunitaria representada en las respuestas a los microbios comensales y patógenos tiene un costo. Incluso las respuestas inmunitarias
exitosas y la inflamación protectora pueden causar daño al epitelio que debe ser reparado y reemplazado por células madre siempre activas, después
de que los patógenos se eliminen con éxito. Si no se puede eliminar un patógeno, la inflamación puede volverse crónica, con un efecto duradero en la
estructura y los componentes celulares del intestino y su sistema inmunológico.
La enfermedad intestinal inflamatoria, o IBD, es uno de los trastornos crónicos más comunes del intestino (figura 13–15a). En realidad, son dos
enfermedades −la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa− que se caracterizan por una inflamación crónica de la mucosa intestinal que
produce dolor, diarrea y reduce drásticamente la calidad de vida.
La actividad inmunitaria representada en las respuestas a los microbios comensales y patógenos tiene un costo. Incluso las respuestas inmunitarias
exitosas y la inflamación protectora pueden causar daño al epitelio que debe ser reparado y reemplazado por células madre siempre activas, después
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de que los patógenos se eliminen con éxito. Si no se puede eliminar un patógeno, la inflamación puede volverse crónica, con un efecto duradero en la
estructura y los componentes celulares del intestino y su sistema inmunológico.
La enfermedad intestinal inflamatoria, o IBD, es uno de los trastornos crónicos más comunes del intestino (figura 13–15a). En realidad, son dos
enfermedades −la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa− que se caracterizan por una inflamación crónica de la mucosa intestinal que
produce dolor, diarrea y reduce drásticamente la calidad de vida.
FIGURA 13–15
Distribución de la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) en el intestino y en el mundo. a) La distribución intestinal de las dos
variaciones diferentes de la IBD. La enfermedad de Crohn puede afectar cualquiera y todas las áreas del tracto GI, mientras que la colitis ulcerosa se
encuentra sólo en el intestino grueso. b) La distribución de la IBD en poblaciones mundiales. Su prevalencia, cuando se mide, es más alta en América
del Norte, Inglaterra, Escandinavia y Australia, y más baja en Asia y Brasil. Este patrón sugiere que la dieta puede tener una gran influencia.
La enfermedad de Crohn es una forma de IBD que puede afectar cualquier parte de nuestro tracto digestivo. Se asocia ampliamente con una respuesta
de tipo 1 inapropiada y se caracteriza por agregados parcheados de macrófagos inflamatorios en la mucosa. Estos pueden formar granulomas que
son difíciles de resolver y distorsionan el microambiente del intestino delgado. La colitis ulcerosa es una forma de IBD que afecta sólo a la parte
descendente del intestino grueso. Se asocia ampliamente con una respuesta de tipo 2 inapropiada que resulta en una inflamación activa de la mucosa
con infiltración de neutrófilos, reducción de los límites del moco y daño directo al epitelio (úlceras).
Las causas (etiología) de la IBD no se comprenden bien y probablemente varían de un individuo a otro. Las influencias genéticas, ambientales e
infecciosas contribuyen al desarrollo y la trayectoria del trastorno. Las reducciones en la producción de moco, la producción de péptidos
antimicrobianos, el mantenimiento de la unión estrecha, la producción de células T reguladoras y los niveles de IL-10 se han asociado con la IBD. Las
alteraciones en cualquiera de estas actividades pueden contribuir a la pérdida de tolerancia y la integridad epitelial comprometida que aparecen en
estas enfermedades. Curiosamente, la IBD también se asocia con niveles elevados de IL-23, que activa las células TH17 e ILC3. Como hemos comentado
anteriormente, estos subtipos de células pueden contribuir tanto a la homeostasis como a la inflamación, dependiendo de otras influencias
son difíciles de resolver y distorsionan el microambiente del intestino delgado. La colitis ulcerosa es una forma de IBD que afecta sólo a la parte
descendente del intestino grueso. Se asocia ampliamente con una respuesta de tipo 2 inapropiada que resulta en una inflamación activa de la mucosa
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con infiltración de neutrófilos, reducción de los límites del moco y daño directo al epitelio (úlceras).
Las causas (etiología) de la IBD no se comprenden bien y probablemente varían de un individuo a otro. Las influencias genéticas, ambientales e
infecciosas contribuyen al desarrollo y la trayectoria del trastorno. Las reducciones en la producción de moco, la producción de péptidos
antimicrobianos, el mantenimiento de la unión estrecha, la producción de células T reguladoras y los niveles de IL-10 se han asociado con la IBD. Las
alteraciones en cualquiera de estas actividades pueden contribuir a la pérdida de tolerancia y la integridad epitelial comprometida que aparecen en
estas enfermedades. Curiosamente, la IBD también se asocia con niveles elevados de IL-23, que activa las células TH17 e ILC3. Como hemos comentado
anteriormente, estos subtipos de células pueden contribuir tanto a la homeostasis como a la inflamación, dependiendo de otras influencias
ambientales aún poco claras.
La composición del microbioma intestinal comensal (y la interacción entre el microbioma y la inmunidad de la mucosa) claramente juega un papel
clave en la iniciación, el mantenimiento y el tratamiento de la IBD. La disbiosis, la interrupción de un microbioma sano, es ahora un factor de
contribución bien aceptado para la IBD. La creciente incidencia de la IBD en los países industrializados (figura 13–15b) sugiere además que la
influencia de la dieta en el microbioma es una causa fundamental.
Sin embargo, es difícil distinguir las causas iniciales de las consecuencias de la inflamación intestinal crónica. Los estudios de asociación de genoma
(GWAS, genome-wide association studies) han revelado varias variaciones génicas asociadas con una mayor susceptibilidad a la IBD que puede
proporcionar mejores pistas. Algunas de las variaciones génicas apuntan a defectos en los receptores de reconocimiento de patrones y, por tanto, a
las relaciones disfuncionales entre el microbioma intestinal y el sistema inmunitario innato.
Por ejemplo, como se describe en el recuadro de enfoque clínico 4–3, los individuos que heredan variantes específicas del gen NOD2 pueden ser
cuarenta veces más susceptibles a desarrollar IBD. El NOD2 es un miembro de la familia NLR de PRR citosólicos, expresados por múltiples células
inmunes innatas en el intestino. Reconoce los MAMP bacterianos intracelulares y activa las vías de señalización inflamatorias que generan péptidos
antimicrobianos y aumentan la actividad inmunitaria de las células presentadoras de antígenos (consúltese la discusión de nuestra respuesta
inmunitaria a Salmonella en la sección anterior).
Los ratones con CARD9 defectuoso y los humanos con una variación en la secuencia del gen CARD9 también son más susceptibles a la IBD. El CARD9 es
parte de la cascada de señalización generada por ciertos receptores de reconocimiento de patrones. Curiosamente, un defecto en CARD9 tiene un
efecto indirecto sobre la composición del microbioma intestinal, reduciendo la producción general de triptófano intestinal. ¿Por qué es importante el
triptófano? Sus metabolitos interactúan con los receptores del epitelio intestinal, estimulando la producción de la citocina protectora IL-22. De hecho,
los niveles de triptófano, proporcionados sólo por los alimentos y el microbioma porque nuestras células no pueden sintetizar este aminoácido,
pueden mejorar parcialmente los síntomas causados por la mutación CARD9. Este fenómeno es sólo uno de los muchos que ilustran la importancia
del diálogo entre el microbioma y la inmunidad del hospedador en la enfermedad inflamatoria intestinal. Hay mucho más por venir, y la claridad sin
duda inducirá nuevas terapias.
Las personas con IBD a menudo sufren trastornos inflamatorios de otros tejidos, incluida la piel. Las úlceras bucales y las úlceras orales son
acompañamientos frecuentes y dolorosos. Se piensa que estas manifestaciones extraintestinales de la IBD surgen de un defecto sistémico en la
tolerancia inmune. Como hemos discutido anteriormente, el microbioma intestinal comensal ayuda a ajustar el sistema inmunológico y estimula la
generación de células antiinflamatorias, incluidas las células T reguladoras. No todas estas células permanecen en la mucosa intestinal; muchos
pueblan otros órganos y tejidos y se cree que contribuyen a un efecto de tolerancia sistémica. La disbiosis no sólo puede impedir el desarrollo de
influencias tolerantes, sino que también puede resultar en la activación de subconjuntos de células TH17 proinflamatorias que viajan a otros órganos y
causan estragos.
La enfermedad celíaca (CD, celiac disease) es un trastorno autoinmune que también afecta la mucosa intestinal. Las personas con CD comparten
algunos síntomas (diarrea, malestar gastrointestinal, hinchazón) con las personas afectadas por la IBD. Sin embargo, la causa específica de la CD es
conocida y es distinta de las causas complejas de la IBD. La CD se desencadena por una respuesta inmune al gluten de la dieta (y otras moléculas)
asociadas con varios granos, incluido el trigo. La respuesta inmune al gluten da como resultado la producción de IL-15, que activa las IEL y provoca la
muerte de las células epiteliales y el daño físico a la barrera. Los péptidos de gluten obtienen acceso a la lámina propia y desencadenan respuestas
predominantemente TH1 (versus TH17), así como también la actividad de las células NK y las células B.
La infección viral gastrointestinal a menudo precede a los síntomas de la CD, y las variaciones genéticas en las moléculas del MHC (así como en muchos
otros loci genéticos) pueden aumentar la susceptibilidad a la CD. Finalmente, los microbiomas de las personas con CD difieren de los de personas
sanas, pero no está claro si esto es una causa o consecuencia de la inflamación asociada.
Los tratamientos para IBD y CD difieren. Un régimen dietético sin gluten de por vida ayuda a la mayoría, pero no a todos, los pacientes con CD. La
inmunosupresión y la inmunoterapia con anticuerpos que bloquean las moléculas inflamatorias (como el anti-TNF-α) ayudan a muchos, pero no a
todos, los pacientes con IBD. La complejidad de la enfermedad y la individualidad de las respuestas
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terapéuticos que enfrentan los médicos y los pacientes, y hay espacio para mucha más investigación.
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La infección viral gastrointestinal a menudo precede a los síntomas de la CD, y las variaciones genéticas en las moléculas del MHC (así como en muchos
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otros loci genéticos) pueden aumentar la susceptibilidad a la CD. Finalmente, los microbiomas de las personas con CD difieren de los de personas
sanas, pero no está claro si esto es una causa o consecuencia de la inflamación asociada.
Los tratamientos para IBD y CD difieren. Un régimen dietético sin gluten de por vida ayuda a la mayoría, pero no a todos, los pacientes con CD. La
inmunosupresión y la inmunoterapia con anticuerpos que bloquean las moléculas inflamatorias (como el anti-TNF-α) ayudan a muchos, pero no a
todos, los pacientes con IBD. La complejidad de la enfermedad y la individualidad de las respuestas inmunitarias contribuyen a los desafíos
terapéuticos que enfrentan los médicos y los pacientes, y hay espacio para mucha más investigación.
CONCEPTOS CLAVE
Varias enfermedades del sistema inmunitario están asociadas con la desregulación de nuestra respuesta inmunitaria intestinal. La disbiosis
(alteración en el microbioma intestinal) puede ser causa y consecuencia.
La enfermedad intestinal inflamatoria incluye dos enfermedades: la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa. Ellas se caracterizan tanto por
una disminución en la tolerancia como por un aumento en las respuestas inmunes inflamatorias (tipo 1 y tipo 2) en el intestino. Las causas no
se comprenden completamente, pero pueden asociarse con la dieta, el microbioma y la incapacidad de inducir condiciones de homeostasis,
que también pueden tener un componente genético. Por lo general, se trata con medicamentos inmunosupresores y terapias
antiinflamatorias.
La enfermedad celíaca es una respuesta autoinmune a los glutens de la dieta (y otras moléculas asociadas al trigo) que han penetrado la
barrera epitelial. Se caracteriza por una respuesta TH1 dañina y, por lo general, se trata con una dieta sin gluten de por vida.
OTROS SISTEMAS INMUNES DE BARRERA

Por muchas buenas razones, el sistema inmunitario intestinal ha sido el tejido inmune de la mucosa más estudiado. En tamaño y densidad celular, es
el órgano inmunitario más grande de nuestro cuerpo. También es relativamente fácil de acceder para el trabajo experimental. Aunque todavía
tenemos mucho más que aprender acerca de las complejas redes de células y citocinas que regulan la inmunidad intestinal, lo que sí sabemos
proporciona un marco excelente para explorar otros sistemas inmunes de barrera.
En esta sección presentamos algunas de las características fundamentales de otros dos sistemas inmunes de barrera: el sistema respiratorio y la piel.
Muchos de los componentes celulares y moleculares son los mismos que se encuentran en el intestino y deben ser muy familiares en este punto. Por
tanto, nos centraremos más en las características y preguntas que son únicas para cada uno.
El sistema inmunitario respiratorio comparte muchas características con el sistema inmunitario intestinal
Al igual que el tracto GI, el tracto respiratorio está expuesto directamente al medio ambiente externo. Su área de superficie total es la segunda en
tamaño sólo a la del intestino (figura 13–16a). El tracto respiratorio superior incluye la nariz y la boca. El tracto respiratorio inferior comienza con la
tráquea, que está separada de la cavidad bucal por un colgajo llamado glotis. La tráquea se ramifica en bronquios, y luego en bronquiolos cada vez
más pequeños, que finalmente terminan en un grupo de sacos microscópicos llamados alvéolos. Estos están en contacto íntimo con lechos capilares y
son el sitio de intercambio de gases.
FIGURA 13–16
Anatomía gruesa y celular del tracto respiratorio. a) Las principales estructuras anatómicas del tracto respiratorio, que comienzan en la nariz y
la boca, se extienden a través de la tráquea y se ramifican en los bronquios que sirven a ambos pulmones. Los bronquios se dividen en áreas más
pequeñas llamadas bronquiolos y terminan en racimos de sacos llamados alvéolos, donde se produce el intercambio de gases con capilares
sanguíneos. Muchos ganglios linfáticos sirven al tracto respiratorio, incluidas las amígdalas y los ganglios linfáticos bronquiales. Las vías respiratorias
están revestidas por una sola capa epitelial b), que reduce gradualmente su altura y grosor a medida que llega a los alvéolos, donde proporciona sólo
una capa muy delgada de protección. Las células epiteliales c) son diversas en fenotipo y función (véase texto) y en los alvéolos se unen un participante
inmunitario clave, el macrófago alveolar o la célula del polvo (a, c y d). La célula de polvo interactúa con las células epiteliales a través de una variedad
de receptores d) y ayuda a mantener la homeostasis respiratoria en parte secretando IL-10.
están revestidas por una sola capa epitelial b), que reduce gradualmente su altura y grosor a medida que llega a los alvéolos, donde proporciona sólo
una capa muy delgada de protección. Las células epiteliales c) son diversas en fenotipo y función (véase texto) y en los alvéolos se unen un participante
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inmunitario clave, el macrófago alveolar o la célula del polvo (a, c y d). La célula de polvo interactúa con las células epiteliales a través de una variedad
de receptores d) y ayuda a mantener la homeostasis respiratoria en parte secretando IL-10.
Al igual que en el tracto intestinal, las paredes del tracto respiratorio inferior están organizadas en múltiples capas, que incluyen una única capa de
células epiteliales y la lámina propia subyacente, que juntas constituyen la mucosa respiratoria. A medida que se avanza por el tracto respiratorio, las
paredes se adelgazan. La altura de las células epiteliales, la densidad de los cilios de las células epiteliales y el grosor de la lámina propia disminuyen
(figura 13–16b). Las paredes alveolares están revestidas por un epitelio muy delgado, lo que permite el paso libre de los gases a los capilares
circundantes.
La capa epitelial del tracto respiratorio comparte muchos de los mismos habitantes que el tracto intestinal (figura 13–16c). Estos incluyen células
caliciformes, células M y procesos transepiteliales de células presentadoras de antígenos. Al igual que el epitelio intestinal, el epitelio respiratorio
también incluye células madre multipotentes que reemplazan a las células epiteliales dañadas y muertas. El epitelio respiratorio también tiene algunas
características únicas. Las superficies apicales de la mayoría de las células epiteliales respiratorias tienen cilios. Junto con el moco producido por las
células caliciformes, forman un límite mucociliar que ayuda activamente a barrer y expulsar los microbios y partículas que han descendido a las vías
respiratorias. La capa epitelial respiratoria también incluye una célula secretora única llamada célula club, antes conocida como célula Clara,2 que
tiene una variedad de funciones protectoras. Es más frecuente en las vías respiratorias inferiores de los seres humanos y en todas las vías
respiratorias de los ratones. Las células club también parecen tener la capacidad de actuar como células madre.
Los alvéolos también son el hogar de macrófagos alveolares especializados (células del polvo) que monitorean las vías respiratorias inferiores
y los alvéolos en busca de infección y trabajan con células epiteliales respiratorias para regular el equilibrio entre las respuestas inflamatorias y
tolerogénicas en este sitio muy delicado (figura 13–16d).
La integridad de la función de barrera epitelial respiratoria es mantenida por varias proteínas y péptidos antimicrobianos secretados por las células de
la mucosa respiratoria y por la IgA secretora. La IgA específica de antígeno se genera como se describe para el intestino, y su producción depende,
como se espera, de la activación previa de las células linfoides tanto innatas como T.
El tracto respiratorio superior es el hogar de comunidades comensales de microbios que contribuyen a la protección inmunológica e inducen
actividades tolerógenas, como el desarrollo de células T reguladoras. La lámina propia de esta parte del sistema respiratorio es el hogar de muchos de
los mismos subconjuntos de células inmunes innatas y adaptativas que se encuentran en el intestino. En contraste, un tracto respiratorio inferior sano
(desde la tráquea hacia abajo) no es compatible con una comunidad de bacterias comensales y, en cambio, se enfoca en deshacerse de los microbios
visitantes.
El tejido linfático secundario y los folículos aislados se pueden encontrar en las paredes de todo el tracto respiratorio y están más desarrollados en el
tejido nasal (consúltese figura 13–16a). El tejido linfoide nasal asociado, o NALT (nasal-associated lymphoid tissue) es parte del anillo de tejido
que a menudo llamamos amígdalas y adenoides. Comparable en organización a las placas de Peyer del intestino, apoya la activación de células T y
células B activadas por células innatas en la mucosa respiratoria. En algunos animales, como conejos y gatos, el tejido linfoide bien organizado está
presente en la parte más profunda de los pulmones y se conoce como tejido linfoide asociado a bronquios, o BALT. En otros animales, como los
humanos y los ratones, este tejido está muy poco organizado y requiere una estimulación antigénica para desarrollarse completamente. Por lo tanto,
se conoce como BALT inducible (iBALT, inducible BALT).
La lámina propia de la mucosa respiratoria alberga poblaciones de células innatas y linfoides que también se encuentran en el intestino, incluidas las
células dendríticas CD103+, macrófagos CX3CR1+, ILC, células T reguladoras, células plasmáticas secretoras de IgA y más (figura 13–17). Las células
natural killer (NK, natural killer), también conocidas como células ILC1 citotóxicas, pueden incluso ser más abundantes en el pulmón que Page
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, en la lámina
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propia del intestino. Estas células son muy efectivas para identificar y matar células infectadas viralmente. Al igual que en el intestino, los ILC2 también
desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la integridad del epitelio respiratorio. Expresan el factor de crecimiento anfirregulina, que
interactúa con los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) en el epitelio, mejorando su salud y crecimiento.
presente en la parte más profunda de los pulmones y se conoce como tejido linfoide asociado a bronquios, o BALT. En otros animales, como los
humanos y los ratones, este tejido está muy poco organizado y requiere una estimulación antigénica para desarrollarse completamente. Por lo tanto,
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se conoce como BALT inducible (iBALT, inducible BALT).
La lámina propia de la mucosa respiratoria alberga poblaciones de células innatas y linfoides que también se encuentran en el intestino, incluidas las
células dendríticas CD103+, macrófagos CX3CR1+, ILC, células T reguladoras, células plasmáticas secretoras de IgA y más (figura 13–17). Las células
natural killer (NK, natural killer), también conocidas como células ILC1 citotóxicas, pueden incluso ser más abundantes en el pulmón que en la lámina
propia del intestino. Estas células son muy efectivas para identificar y matar células infectadas viralmente. Al igual que en el intestino, los ILC2 también
desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la integridad del epitelio respiratorio. Expresan el factor de crecimiento anfirregulina, que
interactúa con los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) en el epitelio, mejorando su salud y crecimiento.
FIGURA 13–17
Respuestas inmunitarias tipo 1 y tipo 2 en el tracto respiratorio. Los eventos son muy similares a los descritos para el intestino. Brevemente,
los virus, y algunas bacterias y hongos, interactúan con los PRR (TLR y NLR) en las células presentadoras de antígeno para desencadenar una
respuesta de tipo 1 que activa las células ILC1 y TH1, las células ILC3 y TH17. Estas producen citocinas tipo 1 que activan las células efectoras, como las
células citotóxicas y los macrófagos, que matan a las células infectadas y engullen patógenos. Las respuestas de tipo 2 son provocadas por gusanos y
algunos alérgenos. Al igual que en el intestino, inducen la producción de alarminas por las células epiteliales, que activan las células ILC2, TH2 y TH9,
que generan citocinas de tipo 2 y anfirregulina (AREG). Véase el texto para más detalles.
Al igual que en el intestino, las interacciones de las células epiteliales e inmunes de las vías respiratorias superiores con los microbios comensales
estimulan respuestas tolerogénicas. Mejoran la producción y la actividad de las células T reguladoras y el cambio de clase de las células B al fenotipo
antiinflamatorio IgA. En condiciones saludables, los macrófagos alveolares en las vías respiratorias inferiores reciben señales antiinflamatorias del
epitelio que expresa los ligandos para TGF-β (p. ej., integrinas αvβ6) que interactúan con los receptores TGF-β en el macrófago (véase figura 13–16d).
Las interacciones con los microbios invasores desencadenan una secuencia de eventos aproximadamente similares a los que ocurren en el intestino
(véase figura 13–17). Los microbios virales y bacterianos interaccionan con los receptores de reconocimiento de patrones, incluidos los NLR
expresados por el epitelio y las células presentadoras de antígenos. Esto inicia una cascada de señales proinflamatorias y citocinas, incluidas IL-17, IL-
23 e IL-1β, que programan las células presentadoras de antígenos para inducir respuestas de tipo 1 y activar las células ILC1, TH1 y TH17, así como
otros subconjuntos. Al igual que en el intestino, los gusanos y los alérgenos estimulan a las células epiteliales para que produzcan alarminas, incluidas
IL-25, IL-33 y TSLP. Estos desencadenan una respuesta de tipo 2, activando las células ILC2 y TH2 para producir IL-4, IL-5 e IL-15 y reclutar eosinófilos,
basófilos y mastocitos efectores.
Al igual que en el intestino (véase figura 13–9), los linfocitos específicos de antígeno generados en los ganglios linfáticos que drenan el pulmón son
inducidos a expresar receptores de referencia que los envían de vuelta a los tejidos respiratorios. El CCR4 es un receptor de quimiocinas que dirige las
células inmunitarias de regreso al pulmón, que expresa los ligandos CCR4, CCL17 y CCL22. Curiosamente, otros tejidos de barrera, incluida la piel,
también pueden atraer células CCR4+. Este comportamiento ofrece una explicación mecánica de cómo la exposición al antígeno en el pulmón (o el
intestino o la piel) puede tener efectos locales y sistémicos. También es la base de nuestra esperanza
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mejorar la salud humana en general.
IL-25, IL-33 y TSLP. Estos desencadenan una respuesta de tipo 2, activando las células ILC2 y TH2 para producir IL-4, IL-5 e IL-15 y reclutar eosinófilos,
basófilos y mastocitos efectores.
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Al igual que en el intestino (véase figura 13–9), los linfocitos específicos de antígeno generados en los ganglios linfáticos que drenan el pulmón son
inducidos a expresar receptores de referencia que los envían de vuelta a los tejidos respiratorios. El CCR4 es un receptor de quimiocinas que dirige las
células inmunitarias de regreso al pulmón, que expresa los ligandos CCR4, CCL17 y CCL22. Curiosamente, otros tejidos de barrera, incluida la piel,
también pueden atraer células CCR4+. Este comportamiento ofrece una explicación mecánica de cómo la exposición al antígeno en el pulmón (o el
intestino o la piel) puede tener efectos locales y sistémicos. También es la base de nuestra esperanza de que la vacunación de mucosa pueda ayudar a
mejorar la salud humana en general.
Ejemplo: respuesta inmune respiratoria a un virus
El virus de la influenza se encuentra entre los invasores más comunes del epitelio respiratorio. Obtiene acceso cuando su proteína hemaglutinina de
superficie se une al azúcar terminal, el ácido siálico, de las cadenas laterales de carbohidratos de la superficie en células epiteliales y otras células
inmunes innatas en el epitelio. Esta interacción induce la endocitosis del virus. El virus fusiona sus membranas con las de la vesícula endocítica,
liberando su genoma de ARN monocatenario en el citoplasma de la célula infectada.
Como se esperaba, las células son alertadas de la presencia del virus a través de receptores de reconocimiento de patrones (véase capítulo 4). Por
ejemplo, TLR7 y RIG-I se unen al genoma de ARN de la gripe y las NLR se unen a proteínas de superficie específicas de la gripe. Estas interacciones
desencadenan cascadas de señalización que dan como resultado la producción de citocinas inflamatorias, que incluyen IL-1β, IFN de tipo I y la
alarmina IL-33. Las células NK (células ILC1 citotóxicas) reconocen y matan específicamente las células infectadas que muestran las proteínas
hemaglutininas de la gripe en su superficie, un evento que ocurre justo antes de la aparición de nuevas partículas virales. Esto, junto con la producción
temprana de IFN tipo I, limita la propagación inicial de la infección.
Además, las células presentadoras de antígenos que han sido activadas por la exposición a la gripe migran a la NALT e iBALT, donde activan las células
T y B que inducen respuestas humorales y citotóxicas de tipo 1, local y sistémicamente. Las células T y B de memoria también se generan y son
fundamentales para el éxito de las vacunas contra la gripe, que están diseñadas para activar las APC ya sea localmente (en el caso de la administración
nasal) o sistémicamente (en el caso de la inyección intramuscular).
Alergia y asma en el tracto respiratorio
El asma es una respuesta inmunitaria respiratoria inapropiada a antígenos y afecciones no patógenas. Es un ejemplo de una respuesta alérgica
respiratoria. Nuestra comprensión de sus causas es aún incompleta, aun cuando su incidencia sigue aumentando en grandes partes del mundo.
El asma puede ser iniciada por microbios, pólenes, contaminación, obesidad e incluso temperaturas frías. El asma inducida en antígenos desencadena
una respuesta inmune de tipo 2 que, curiosamente, involucra a muchos de los mismos integrantes responsables de la respuesta inmune a los gusanos
en el intestino. Las células TH2, ILC2, eosinófilos, basófilos y células B que producen IgE contribuyen a la respuesta, que está mediada por las citocinas
de tipo 2 clásicas, incluidas la IL-4, la IL-5 y la IL-13 (véase figura 13–17). La activación de los mastocitos tisulares por IgE unida a los alérgenos o por
otras señales desencadena la desgranulación, con la liberación de mediadores, como la histamina, que se preenvasaban en gránulos. Los efectos de
estos mediadores en las células del músculo liso bronquial, la secreción de moco y los vasos sanguíneos causan los síntomas clásicos de las
respuestas alérgicas (véase capítulo 15). La exposición crónica a estos estímulos induce cambios más permanentes en el tejido bronquial, lo que
resulta en asma.
Curiosamente, la exposición a los gusanos intestinales puede mejorar las respuestas alérgicas en las vías respiratorias, incluido el asma. Si recuerda
nuestra discusión anterior, la infección parasitaria por gusanos también tiene el beneficio paradójico de inducir una respuesta tolerogénica en el
intestino. Esta respuesta parece tener efectos sistémicos que sofocan las respuestas inmunitarias en los sitios distales. Los intentos de replicar esta
influencia en humanos con antígenos de gusanos o gusanos han tenido menos éxito que en ratones y siguen siendo un tema de investigación activa.
Vacunas intranasales
Las vacunas de mucosa representan un esfuerzo prometedor para traducir el conocimiento básico de la inmunidad de la mucosa a los clínicos. La
vacunación intranasal puede ser particularmente útil debido a la relativa facilidad de administración, así como a su capacidad para inducir respuestas
inmunitarias locales y sistémicas. Como se muestra en la figura 13–18, la exposición de las APC del tracto respiratorio al antígeno (p. ej., virus vivos
atenuados o partículas de antígenos de proteínas asociadas a los lípidos) puede resultar en memoria inmune adaptativa tanto local como sistémica.
Las APC viajan al drenaje de los ganglios linfáticos, estimulando la generación de células T y células B que se alojan en el tejido de la mucosa.
FIGURA 13–18
Vacunación nasal: aprovechamiento de los conocimientos básicos para la terapia. La introducción nasal de antígenos patógenos Page 43 / 54
puede
desencadenar respuestas inmunitarias que, teóricamente, pueden conducir a la protección y memoria inmunológica tanto sistémica como local
(mucosa). Las vacunas nasales para infecciones virales (gripe) e infecciones bacterianas (Bordetella canina) han tenido un éxito mixto. Véase el texto
para más detalles.
vacunación intranasal puede ser particularmente útil debido a la relativa facilidad de administración, así como a su capacidad para inducir respuestas
inmunitarias locales y sistémicas. Como se muestra en la figura 13–18, la exposición de las APC del tracto respiratorio al antígeno (p. ej., virus vivos
atenuados o partículas de antígenos de proteínas asociadas a los lípidos) puede resultar en memoria inmune adaptativa tanto local como sistémica.
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Las APC viajan al drenaje de los ganglios linfáticos, estimulando la generación de células T y células B que se alojan en el tejido de la mucosa.
FIGURA 13–18
Vacunación nasal: aprovechamiento de los conocimientos básicos para la terapia. La introducción nasal de antígenos patógenos puede
desencadenar respuestas inmunitarias que, teóricamente, pueden conducir a la protección y memoria inmunológica tanto sistémica como local
(mucosa). Las vacunas nasales para infecciones virales (gripe) e infecciones bacterianas (Bordetella canina) han tenido un éxito mixto. Véase el texto
para más detalles.
Una vacuna intranasal y viva atenuada contra el virus de la gripe, conocida como “FluMist”, se ha comercializado durante varios años. Aunque se
consideró efectiva para los brotes de gripe anteriores, especialmente en niños pequeños, no se recomendó para la temporada de gripe 2016–2017.
Algunos especulan que su efectividad varía según la cepa de la gripe y que las preparaciones de la gripe H1N1, en particular, no estimulan la
inmunidad protectora.
Las vacunas intranasales son comunes en la medicina veterinaria. Aquellos que tienen perros pueden estar familiarizados con la vacuna intranasal
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Una vacuna intranasal y viva atenuada contra el virus de la gripe, conocida como “FluMist”, se ha comercializado durante varios años. Aunque se
consideró efectiva para los brotes de gripe anteriores, especialmente en niños pequeños, no se recomendó para la temporada de gripe 2016–2017.
Algunos especulan que su efectividad varía según la cepa de la gripe y que las preparaciones de la gripe H1N1, en particular, no estimulan la
inmunidad protectora.
Las vacunas intranasales son comunes en la medicina veterinaria. Aquellos que tienen perros pueden estar familiarizados con la vacuna intranasal
para la tos de las perreras, que es causada por la bacteria gramnegativa Bordetella. Esta vacuna intranasal a menudo incluye versiones no virulentas
de tres organismos diferentes −Bordetella y dos virus (parainfluenza y adenovirus)− y protege a los perros de la tos de las perreras y otras infecciones
respiratorias. La inmunidad no es necesariamente duradera, y los esfuerzos para mejorar la memoria inmunológica están en curso. Los aerosoles
intranasales también se usan con éxito para vacunar las bandadas de pollos contra la gripe aviar y otras enfermedades de las aves de corral.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario respiratorio es muy similar al sistema inmunitario intestinal, aunque algunos tipos de células que se encuentran en sus
respectivos epitelios son distintas.
Las comunidades de microbios pueblan las vías aéreas superiores, pero no las inferiores, y estimulan la tolerancia inmune a través de
mecanismos similares (producción de IL-10, células T reguladoras y células B que producen IgA).
Los macrófagos en las vías aéreas superiores e inferiores cooperan con el epitelio y las células inmunitarias subyacentes para montar
respuestas tipo 1 a bacterias y virus y respuestas tipo 2 a gusanos y alérgenos.
Algunos linfocitos activados se dirigen específicamente al epitelio respiratorio; otros viajan a otros tejidos inmunes de barrera. Las respuestas
inmunes respiratorias influyen y pueden ser influenciadas por respuestas inmunes en otros órganos de barrera.
La piel es un sistema inmune de barrera único
La piel consta de tres capas principales: las capas epiteliales superiores o la epidermis, el área directamente debajo del epitelio o la dermis, y la
hipodermis, la capa más profunda de nuestra piel (figura 13–19a). A diferencia del epitelio de los órganos de la mucosa, el epitelio de la piel tiene
múltiples capas y no produce moco. Las células y el tejido linfoide que conforman el sistema inmunológico de la piel no se consideran parte del tejido
linfoide asociado a la mucosa (MALT). Sin embargo, no es sorprendente que el sistema inmunológico de la piel comparta muchas características con la
de los tractos intestinal y respiratorio.
FIGURA 13–19
Respuestas inmunes en la piel. a) La piel está cubierta por múltiples capas de células epiteliales especializadas conocidas como queratinocitos,
que componen la epidermis. Una variedad de células inmunitarias innatas y adaptativas, incluidas las células de Langerhans y CD8+ TRM, residen en la
epidermis, pero la mayoría de las células inmunitarias se encuentran en la dermis, la capa justo debajo del epitelio. Al igual que la lámina propia del
intestino y las vías respiratorias, la dermis incluye un hospedador ahora familiar de células inmunes innatas y adaptativas que coordinan las
respuestas homeostáticas e inflamatorias. A diferencia de los sistemas inmunitarios de la mucosa, la dermis no incluye tejido linfoide secundario
organizado (aunque algunos folículos pueden formarse en estados inflamatorios). b y c) Dos ejemplos de la relación entre los microorganismos en la
superficie de la piel y el sistema inmunológico a continuación: b) Staphylococcus epidermidis interactúa directa e indirectamente con las células
mieloides dérmicas para estimular una respuesta de células T tipo 1 que nos protege de la infección por Leishmania. c) Staphylococcus aureus, por
otro lado, produce una toxina que estimula una respuesta de tipo 2 que aumenta la dermatitis alérgica. Véase texto.
organizado (aunque algunos folículos pueden formarse en estados inflamatorios). b y c) Dos ejemplos de la relación entre los microorganismos en la
superficie de la piel y el sistema inmunológico a continuación: b) Staphylococcus epidermidis interactúa directa e indirectamente con las células
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mieloides dérmicas para estimular una respuesta de células T tipo 1 que nos protege de la infección por Leishmania. c) Staphylococcus aureus, por
otro lado, produce una toxina que estimula una respuesta de tipo 2 que aumenta la dermatitis alérgica. Véase texto.
Las células epiteliales de la piel, o queratinocitos, están densamente empaquetadas en capas estratificadas en la epidermis. Los nuevos
queratinocitos se generan en el límite entre la epidermis y la dermis. Estas nuevas células desplazan las capas de queratinocitos más antiguas, que se
desplazan hacia arriba. La superficie de nuestra piel, de hecho, es una capa de 10 a 15 μm de queratinocitos y lípidos muertos, conocida como el
estrato córneo, que forma una primera barrera contra la infección muy impermeable y resistente al agua. Las células inmunes están presentes en la
epidermis, así como en la dermis, que también incluye folículos pilosos, glándulas sebáceas, capilares y terminaciones nerviosas. La hipodermis es
una capa grasa ocupada por arterias, venas y glándulas sudoríparas.
Al igual que las células epiteliales de los sistemas intestinal y respiratorio, los queratinocitos no proporcionan simplemente una barrera física. Más
bien, son miembros activos del sistema inmune innato; producen de manera constitutiva sustancias antimicrobianas (como la psoriasina) y también
reconocen y responden a patógenos a través de receptores de reconocimiento de patrones (véase capítulo 4). Las células de Langerhans, un tipo
de célula dendrítica, son células presentadoras de antígenos especializadas que se encuentran en la epidermis. Estas y otras células presentadoras de
antígenos extienden los procesos entre los queratinocitos y actúan como centinelas que transportan información sobre los microbios desde la
epidermis hasta las células inmunitarias en la dermis. Además, transportan antígenos de la piel a los ganglios linfáticos de drenaje, donde activan
células T y B naïve para generar respuestas inmunitarias. Los investigadores se han maravillado con la capacidad de las células de Langerhans para
migrar distancias sorprendentemente grandes. De hecho, las células de Langerhans activadas por antígenos de la piel han aparecido en los ganglios
linfáticos mesentéricos y, en consecuencia, tienen el potencial de ejercer una influencia sobre las respuestas inmunitarias en otros tejidos de la
mucosa.
Los linfocitos también residen en la epidermis y en los tejidos epidérmicos humanos, incluida una gran población de células T CD8+ de memoria
residente (células TRM CD8+). Aunque las células T γδ son abundantes en la epidermis del ratón y extienden los procesos que se asemejan a los de las
células dendríticas, las células T γδ sólo están ligeramente dispersas por la epidermis humana. Curiosamente, no hay folículos linfoides organizados
en la piel como los hay en el intestino.
La mayoría de las otras células inmunitarias se encuentran en la capa dérmica (véase figura 13–19a), que incluye el complemento completo de células
inmunitarias innatas y adaptativas presentes en la lámina propia del tejido inmunitario de la mucosa. Mientras que las células de memoria CD8+ están
presentes en la epidermis y parecen ser residentes a largo plazo, las células de memoria CD4+ se encuentran en la dermis y parecen circular. Las
células T γδ dérmicas responden a la IL-23 producida por las APC dérmicas y parecen ser una fuente importante de IL-17 en la piel, contribuyendo
tanto a la inmunidad protectora como a las enfermedades inflamatorias de la piel, como la psoriasis. Desempeñan un papel similar en la homeostasis
inmune de la piel como las células ILC3 y TH17 en el sistema inmunitario intestinal y respiratorio.
Las células T reguladoras abundan en la dermis de ratón y humana. Tienden a ser residentes a largo plazo y se acumulan a lo largo de la vida de un
individuo. Al igual que en otros sitios de barrera, regulan la tolerancia a las bacterias comensales y mejoran las reacciones inflamatorias de la piel. Sin
embargo, estudios recientes sugieren que su origen y el momento de su desarrollo pueden diferir considerablemente de los TREG intestinales y
respiratorios.
En lugar de desarrollarse continuamente en respuesta al muestreo constante de antígenos luminales por las células presentadoras de antígenos
tolerogénicas, como sucede en el intestino, las células TREG de la piel pueden surgir en una ola al inicio del desarrollo y luego permanecer en la piel a
largo plazo (figura 13–20). Estudios recientes muestran que la tolerancia a las bacterias comensales surge en un lapso limitado durante el desarrollo
neonatal. De hecho, los ratones que no pudieron generar TREG tolerantes si fueron colonizados con bacterias comensales cuando estaban maduros.
Esta observación subraya la posibilidad de que la exposición a microbios en bebés tenga una profunda influencia en nuestra salud inmunológica
como adultos.
individuo. Al igual que en otros sitios de barrera, regulan la tolerancia a las bacterias comensales y mejoran las reacciones inflamatorias de la piel. Sin
embargo, estudios recientes sugieren que su origen y el momento de su desarrollo pueden diferir considerablemente Universidad del Valle de Mexico
de los T intestinales y
REG
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respiratorios.
En lugar de desarrollarse continuamente en respuesta al muestreo constante de antígenos luminales por las células presentadoras de antígenos
tolerogénicas, como sucede en el intestino, las células TREG de la piel pueden surgir en una ola al inicio del desarrollo y luego permanecer en la piel a
largo plazo (figura 13–20). Estudios recientes muestran que la tolerancia a las bacterias comensales surge en un lapso limitado durante el desarrollo
neonatal. De hecho, los ratones que no pudieron generar TREG tolerantes si fueron colonizados con bacterias comensales cuando estaban maduros.
Esta observación subraya la posibilidad de que la exposición a microbios en bebés tenga una profunda influencia en nuestra salud inmunológica
como adultos.
FIGURA 13–20
Regulación del desarrollo de células TREG en la piel. La generación de células TREG específicas de la piel depende de la edad y se produce
cuando los recién nacidos (neonatos) son colonizados por primera vez por microorganismos (véase texto).
Aunque este efecto dependiente del tiempo del desarrollo de TREG parece más dramático en la piel, es probable que el tiempo de exposición a los
microbios y antígenos comensales tenga un efecto sobre la tolerancia en todos los sistemas inmunes de barrera. Por ejemplo, la exposición a
antígenos en el pulmón durante el periodo neonatal puede ayudar a los individuos a evitar las hipersensibilidades a la IgE, una observación que
proporciona apoyo científico para la hipótesis de higiene (véase el capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–3).
Curiosamente, estudios recientes también muestran que las células TREG de la piel se concentran en los folículos pilosos, que también albergan
microbios comensales. Como hemos aprendido del sistema inmunitario intestinal, las interacciones entre microbios comensales, células epiteliales y
células inmunitarias a menudo favorecen el desarrollo de TREG. Es tentador especular que mecanismos similares actúan en la piel. Quizá también se
produzca un continuo desarrollo de TREG, que complementa la población de TREG a más largo plazo que surgió durante los periodos neonatales.
Todavía hay mucho que aprender.
La superficie de la piel humana está repleta de comunidades de microorganismos que incluyen bacterias, que interactúan con el sistema
inmunológico de muchas maneras (figuras 13–19b y c). Trabajos recientes muestran que la colonización de la piel con especies bacterianas específicas
puede proteger a los animales de la infección por Leishmania, un parásito protozoario que se transmite por la picadura de una mosca de la arena.
Staphylococcus epidermidis es una especie de bacteria comensal que brinda protección y parece que lo hace interactuando con los receptores de
reconocimiento de patrones que inducen la producción de IL-1 por las células dendríticas dérmicas (¡no epidérmicas!) (véase figura 13–19b). La IL-1, a
su vez, induce la producción de IL-17 por las células T CD8+ dérmicas, que contribuyen a una respuesta inmune exitosa contra los parásitos de
Leishmania. S. epidermidis también protege contra otras infecciones bacterianas al inducir la producción de péptidos antimicrobianos por
CAPÍTULO 13: Inmunidad de barrera: la inmunología de la mucosa y la piel, los 47 / 54
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queratinocitos. Incluso produce sus propios péptidos antimicrobianos que pueden defenderse de más bacterias patógenas en la superficie de la piel.
Staphylococcus aureus se asocia con múltiples trastornos cutáneos y sistémicos, incluida la dermatitis alérgica. Puede generar inflamación al producir
inmunológico de muchas maneras (figuras 13–19b y c). Trabajos recientes muestran que la colonización de la piel con especies bacterianas específicas
puede proteger a los animales de la infección por Leishmania, un parásito protozoario que se transmite por la picadura de una mosca de la arena.
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Staphylococcus epidermidis es una especie de bacteria comensal que brinda protección y parece que lo hace interactuando con los receptores de
reconocimiento de patrones que inducen la producción de IL-1 por las células dendríticas dérmicas (¡no epidérmicas!) (véase figura 13–19b). La IL-1, a
su vez, induce la producción de IL-17 por las células T CD8+ dérmicas, que contribuyen a una respuesta inmune exitosa contra los parásitos de
Leishmania. S. epidermidis también protege contra otras infecciones bacterianas al inducir la producción de péptidos antimicrobianos por los
queratinocitos. Incluso produce sus propios péptidos antimicrobianos que pueden defenderse de más bacterias patógenas en la superficie de la piel.
Staphylococcus aureus se asocia con múltiples trastornos cutáneos y sistémicos, incluida la dermatitis alérgica. Puede generar inflamación al producir
una molécula, la toxina δ, que penetra en la capa epidérmica. La toxina-δ interactúa con los mastocitos dérmicos, lo que provoca que liberen citocinas
que estimulan una reacción inflamatoria de tipo 2 (véase figura 13–19c).
Finalmente, Edward Jenner, un médico del siglo XVIII que ahora se considera uno de los primeros fundadores del pensamiento inmunológico, fue uno
de los primeros en explotar la capacidad del sistema inmunitario de la piel para generar no sólo una respuesta inmunitaria local sino sistémica. Con
éxito, generó inmunidad protectora contra la viruela, una enfermedad y flagelo estrictamente humanos, al rascar el virus de la viruela de la vaca en la
piel de sus pacientes (y su hijo). Este enfoque, más tarde denominado vacunación por Louis Pasteur, fue responsable de la erradicación mundial de
esta enfermedad mortal y deformante. Cómo una respuesta local de la piel induce efectos sistémicos todavía está bajo investigación. Sin embargo, la
capacidad de la célula de Langerhans para viajar grandes distancias, llevando el antígeno al drenaje de los ganglios linfáticos, ofrece una pista.
CONCEPTOS CLAVE
El sistema inmunitario de la piel comparte muchas similitudes con los sistemas inmunitarios de la mucosa, pero se distingue por su epitelio
multicapa (epidermis), que se asocia con una población única de células dendríticas, así como una alta concentración de células T CD8+
residentes en el tejido.
La dermis incluye la mayoría de los tipos de células inmunitarias que se encuentran en la lámina propia de los tejidos de la mucosa, las células
T de memoria CD4+ circulantes y una gran cantidad de células T reguladoras que ayudan a mantener la homeostasis inmunológica.
Las bacterias comensales interactúan con las células epidérmicas y dérmicas para generar protección inmune a otros organismos, incluidos
los parásitos Leishmania.
Las respuestas inmunes en la piel pueden tener efectos protectores sistémicos.
2 El cambio de nombre se debió al reconocimiento por parte de los investigadores respiratorios de que Clara se refería a una persona que simpatizaba
con los nazis por los actos inmorales durante la Segunda Guerra Mundial.
CONCLUSIÓN
Los sistemas inmunes de barrera, que incluyen tejidos y células en el tracto intestinal, respiratorio, urinario (tejido linfoide asociado a la mucosa o
MALT), así como en la piel, monitorean y protegen las áreas de nuestro cuerpo que están expuestas al mundo exterior. Las células epiteliales
representan la primera capa de inmunidad innata, y cada tejido de barrera está cubierto por una o más capas epiteliales que cooperan con otras
células inmunitarias innatas y adaptativas para mantener una relación armoniosa con la rica comunidad de microorganismos que cohabitan en
nuestros cuerpos. La interacción entre el microbioma y nuestro sistema inmunológico mejora la integridad de nuestras barreras epiteliales y establece
condiciones óptimas para protegerse de patógenos peligrosos. Cada tejido de barrera tiene atributos únicos, pero comparten estrategias generales
que promueven la tolerancia a microorganismos comensales a través del mantenimiento de células T reguladoras y la actividad de las células B que
producen IgA, así como estrategias que generan respuestas inflamatorias de tipo 1 y tipo 2 a organismos que dañan tejidos de barrera. Lograr el
equilibrio correcto entre mantener la tolerancia y montar una respuesta inflamatoria a los microbios es un desafío central, que se enfrenta con una
variedad de estrategias inmunitarias moleculares y celulares que apenas estamos empezando a comprender.
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von Hertzen L, Hanski I, Haahtela T. Natural immunity: biodiversity loss and inflammatory diseases are two global megatrends that might be related.
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https://www.nature.com/ni/multimedia/index.html Múltiples y encantadoras animaciones de sistemas inmunes de barrera en el intestino, la

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https://www.nature.com/ni/multimedia/index.html Múltiples y encantadoras animaciones de sistemas inmunes de barrera en el intestino, la
piel y los pulmones.
www.anatomybox.com AnatomyBox: un sitio web/blog educativo que proporciona imágenes útiles y comentarios esclarecedores relevantes para la
anatomía humana (incluida la anatomía de los órganos de la barrera).
https://www.taconic.com/taconic-insights/microbiomeand-germ-free/lab-mice-gut-microbiota-source-matters.html Artículo
publicado por Taconic Biosciences que muestra cuán diferente es el microbioma comensal en función del origen de los ratones utilizados para la
investigación.
www.theibdimmunologist.com Este sitio está dirigido por la Dra. Mary E. Morgan, una inmunóloga que ha estudiado el papel de las células
inmunitarias y los probióticos en la IBD. Describe la inmunología intestinal de manera clara, precisa y accesible e incluye información de interés para
quienes padecen IBD también. (También dirige un blog sobre el microbioma llamado The Beneficial Bacteria Site, en www.beneficialbacteria.net)
https://www.bio-rad-antibodies.com/mucosal-Immunology-minireview.html Una revisión muy clara de los sistemas inmunológicos de la

mucosa realizada por la empresa Bio-Rad, que vende reactivos y equipos experimentales a los investigadores.
1. Como se sabe por el recuadro de avances 13–3, el epitelio intestinal y el sistema inmunológico están defectuosos en ratones libres de gérmenes. La
colonización de estos ratones con bacterias de otros ratones (o humanos) puede restaurar la salud del sistema inmunológico y fortalecer la salud y
la función epitelial. Incluso una sola proteína bacteriana o una sola especie bacteriana pueden hacer esto. Los investigadores Kernbauer, Ding y
Cadwell (Nature. 2014;516:94) estaban interesados en ver si los virus, que también forman parte de nuestro microbioma comensal,
desempeñaban un papel similar. Colonizaron ratones libres de gérmenes (GF) con una cepa de norovirus. (El norovirus está asociado con la
diarrea que se propaga en los cruceros, pero no todas las cepas son dañinas.) Aquí hay un resumen de algunos de sus resultados experimentales.
Explicando brevemente, ¿qué conclusiones se pueden sacar de estos datos? ¿Qué preguntas adicionales podrías hacer?
Ratones Ratones GF + Ratones

Característica
GF norovirus convencionales
Ancho de vellosidades − ++ ++
Números de células T en lámina propia y ganglios linfáticos − ++ ++

mesentéricos
Expresión de IFN-γ por células T − + ++
Niveles de anticuerpos − ++ ++
ILC2 intestinal ++ − −
2. Usted es un patólogo (un médico que analiza los datos de pacientes para comprender mejor qué está causando sus síntomas) y se le pide que
revise algunas secciones de tejido teñido (biopsias) tomadas de la piel de un paciente con dermatitis atópica. Usted coloca las diapositivas bajo el
microscopio y esto es lo que ve:
Imagen de Innerspace/Fuente de ciencia.

2. Usted es un patólogo (un médico que analiza los datos de pacientes para comprender mejor qué está causando sus síntomas) y se le pide que
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revise algunas secciones de tejido teñido (biopsias) tomadas de la piel de un paciente con dermatitis atópica. Usted coloca las diapositivas bajo el
microscopio y esto es lo que ve:
Imagen de Innerspace/Fuente de ciencia.
Llama inmediatamente al interno a cargo del paciente y le dice que tiene la muestra incorrecta. ¿Por qué sabe que esto no es del paciente al que se
le pidió ayuda? Identifique por lo menos dos razones.
3. Explique brevemente a un estudiante de secundaria que acaba de terminar su primer año de biología por qué los antibióticos pueden tener efectos
dañinos y beneficiosos.
4. La siguiente es una lista de los tipos de células que se encuentran en las capas epiteliales de la piel, el intestino y los tejidos respiratorios:
Célula de Paneth
Célula M
Enterocito
Célula tuft
Linfocito intraepitelial (IEL)
Células caliciformes
Eosinófilo
Célula de Langerhans
Célula club
Célula linfoide innata (ILC)

Linfocito intraepitelial (IEL) Universidad del Valle de Mexico
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Células caliciformes
Eosinófilo
Célula de Langerhans
Célula club
Célula linfoide innata (ILC)
Queratinocito
Célula dendrítica
a. ¿Qué tipos de células producen moco?
b. ¿Qué tipos de células están hechas de células madre hematopoyética?
c. ¿Qué tipos de células producen IL-25 en respuesta a los gusanos?
d. ¿Qué tipos de células pueden presentar antígeno a las células T CD4+?
e. ¿Qué tipos de células expresan receptores de células T?
f. ¿Qué tipos de células expresan PRR?
g. ¿Qué tipos de células se encuentran en el intestino? ¿La piel? ¿El tracto respiratorio?
5. La siguiente es una lista de citocinas que regulan la respuesta inmune en los tejidos de barrera:
IL-4
IL-10
IFN-γ
IL-13
TSLP
IL-33
a. ¿Cuál es/está hecho por las células T?
b. ¿Cuál es/es parte de una respuesta de tipo 2?
c. ¿Qué es/son alarminas?
d. ¿Cuáles son/están involucrados en el mantenimiento de la tolerancia?
6. ¿En cuál de las siguientes actividades participan las células epiteliales? (Más de una respuesta es posible.)
a. Secreción de citocinas
b. Migración a los ganglios linfáticos
c. Interacción a través de PRR con microbios
d. Produciendo mucosidad
7. ¿Cuál de los siguientes no contribuye al ambiente tolerógeno de un sistema inmune de barrera saludable?
a. Células B secretoras de IgA

b. Células T reguladoras
c. Eosinófilos
c. Interacción a través de PRR con microbios
d. Produciendo mucosidad Access Provided by:
7. ¿Cuál de los siguientes no contribuye al ambiente tolerógeno de un sistema inmune de barrera saludable?
a. Células B secretoras de IgA
b. Células T reguladoras
c. Eosinófilos
d. IL-10
8. ¿Cuál de las siguientes moléculas, células o características anatómicas no están involucradas en la producción de anticuerpos IgA?
a. Células caliciformes
b. Células TFH
c. Placas de Peyer
d. Macrófagos
e. Células tuft
f. Células B
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CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo
1. Visualizar el comportamiento de las células inmunes innatas y adaptativas antes, durante y después de una respuesta al antígeno en el tejido
vivo; reconocer la función que los enfoques de imágenes dinámicas han desempeñado de forma experimental.
2. Resumir los eventos que conducen a la activación y la diferenciación de APC, células T CD4+, células T CD8+ y células B.
3. Proporcionar ejemplos del comportamiento de las células efectoras en los tejidos periféricos.
4. Identificar las múltiples variables que influyen en el movimiento, el posicionamiento y la localización de las células inmunes.
Células T interactuando con la red de células reticulares fibroblásticas. Una célula T (cian) interactúa de manera muy estrecha con la red
FRC (teñida de rojo y verde) cuando explora la superficie de las células dendríticas, cuyos procesos también se asocian con la red (no se muestra).
[Publicado con permiso de Elsevier, de Bajénoff M, et al. Stromal cell networks regulates lymphocyte entry, migration and territoriality in lymph nodes.
Immunity. 2006 December;25(6):989–1001, figura 1C. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Imagínese intentar comprender el futbol americano o europeo, sólo a partir de la obtención de instantáneas de los jugadores. Es cierto que se podría
aprender algo sobre cómo se realizan los juegos, en especial si se observa con cuidado las diferencias en el color de las camisetas, las direcciones que
los jugadores asumen en las instantáneas, el movimiento implícito de los pies en relación con la posición de una pelota y el contacto entre Page
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, ellos. 1 / 47
Imagínese que tiene la capacidad de sacar a uno o dos jugadores del campo, y examinarlos, con balón y sin él. Esto añadiría datos a su comprensión.
Sin embargo, aún puede perderse la relevancia de cada posición en el equipo, la importancia de las sustituciones y la razón detrás de una parada en el
juego. Incluso, es probable que malinterprete las travesuras de los jugadores que acaban de despedir a un mariscal de campo o que han fracasado en
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Imagínese intentar comprender el futbol americano o europeo, sólo a partir de la obtención de instantáneas de los jugadores. Es cierto que se podría
aprender algo sobre cómo se realizan los juegos, en especial si se observa con cuidado las diferencias en el color de las camisetas, las direcciones que
los jugadores asumen en las instantáneas, el movimiento implícito de los pies en relación con la posición de una pelota y el contacto entre ellos.
Imagínese que tiene la capacidad de sacar a uno o dos jugadores del campo, y examinarlos, con balón y sin él. Esto añadiría datos a su comprensión.
Sin embargo, aún puede perderse la relevancia de cada posición en el equipo, la importancia de las sustituciones y la razón detrás de una parada en el
juego. Incluso, es probable que malinterprete las travesuras de los jugadores que acaban de despedir a un mariscal de campo o que han fracasado en
una agonía dramática frente a la meta. Ahora suponga que puede ver y escuchar no sólo un juego completo, sino muchos juegos, en tiempo real. Con
ese lujo, tiene una posibilidad real de entender las reglas que hay detrás y los significados de cada actividad.
TÉRMINOS CLAVE
Imagen dinámica
Selectinas
Moléculas de adhesión
Adresina
Extravasación
Diapédesis
Receptores de referencia
Quimiocinas
Receptores de quimiocinas
Seno subcapsular (SCS, subcapsular sinus)
Folículo de células B
Centro germinal
Zona de células T
Paracorteza
Vaina linfoide periarteriolar (PALS, periarteriolar lymphoid sheath)
Zona marginal
Células reticulares fibroblásticas (FRC, fibroblastic reticular cell)
Célula dendrítica folicular (FDC, follicular dendritic cell)
La comprensión de las reglas que rigen las actividades de la célula durante una respuesta inmune es aún más desalentadora. Las células inmunes son
las células más móviles y dinámicas del cuerpo. Navegan por todos los tejidos y organizan respuestas en casi todos los lugares. También se
encuentran entre las más diversas que forman un tejido. Sus fenotipos y funciones individuales cambian a lo largo del curso de la respuesta inmune.
La coreografía de células inmunes, de hecho, puede parecer impenetrable. Sin embargo, algunos de los experimentos celulares, moleculares,
genéticos y bioquímicos más elegantes en biología han revelado con éxito muchas de las reglas detrás de los movimientos de las células inmunes en el
espacio y el tiempo. Las nuevas tecnologías que nos permiten rastrear el comportamiento dinámico de las células individuales en los organismos vivos
han marcado el inicio de una nueva era experimental, que está llenando los vacíos en nuestra comprensión de la respuesta inmune.
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, Page 2 / 47
Las técnicas de imagen dinámica, como la microscopia de fluorescencia intravital de dos fotones (2P, two-photon) (véase capítulo 20), permiten a los
investigadores visualizar de forma directa las células inmunes que responden al antígeno en organismos vivos. La secuenciación del transcriptoma
unicelular permite a los investigadores seguir los cambios en la expresión génica de miles de células individuales en el transcurso de una infección.
las células más móviles y dinámicas del cuerpo. Navegan por todos los tejidos y organizan respuestas en casi todos los lugares. También se
encuentran entre las más diversas que forman un tejido. Sus fenotipos y funciones individuales cambian a lo largo del curso de la respuesta inmune.
La coreografía de células inmunes, de hecho, puede parecer impenetrable. Sin embargo, algunos de los experimentos celulares, moleculares,
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genéticos y bioquímicos más elegantes en biología han revelado con éxito muchas de las reglas detrás de los movimientos de las células inmunes en el
espacio y el tiempo. Las nuevas tecnologías que nos permiten rastrear el comportamiento dinámico de las células individuales en los organismos vivos
han marcado el inicio de una nueva era experimental, que está llenando los vacíos en nuestra comprensión de la respuesta inmune.
Las técnicas de imagen dinámica, como la microscopia de fluorescencia intravital de dos fotones (2P, two-photon) (véase capítulo 20), permiten a los
investigadores visualizar de forma directa las células inmunes que responden al antígeno en organismos vivos. La secuenciación del transcriptoma
unicelular permite a los investigadores seguir los cambios en la expresión génica de miles de células individuales en el transcurso de una infección.
Equipos de inmunólogos, genetistas, biofísicos, bioquímicos e informáticos continúan desarrollando otros enfoques innovadores que nos acercan
cada vez más a la capacidad de visualizar e interpretar la compleja coreografía de una respuesta inmune en su contexto fisiológico.
Este capítulo aprovecha estos avances recientes para finalizar la exploración en la inmunología básica de una respuesta inmune, al ofrecer destellos
de células inmunes en los tejidos donde residen. Debido a que las investigaciones fundacionales primero mapearon el comportamiento de las células,
se centra en gran medida en la respuesta inmune adaptativa. Las investigaciones sobre el comportamiento innato de las células inmunes también han
comenzado a producir resultados intrigantes. Esté atento para futuras actualizaciones y perspectivas.
Se inicia con un resumen general del comportamiento dinámico de las células inmunes innatas y adaptativas en el tejido sano (en la homeostasis).
Luego se resume lo que se conoce sobre el comportamiento de las células inmunes innatas y adaptativas cuando se encuentran por primera vez con el
antígeno. Primero se examina el comportamiento de las células inmunes innatas en tejidos que han sido invadidos por antígenos. Luego se discute la
coreografía de las células innatas y adaptativas durante la inducción de una respuesta primaria en tejidos linfoides secundarios. Se centra, sobre todo,
en el comportamiento de las células durante la respuesta inmune adaptativa en los ganglios linfáticos, el órgano linfoide secundario que ha sido más
accesible a las técnicas de imagen. Luego se aborda la actividad de las células efectores y de memoria que emergen de la respuesta inmune primaria,
describiendo ejemplos actuales del comportamiento in vivo de las células a medida que responden de forma activa a la infección o al trasplante.
Debido a que la regulación del movimiento celular es tan importante en los estudios de la dinámica de las células inmunes en tejidos vivos, también se
incluye un recuadro de avances, donde se describen con más detalle las bases moleculares para el tráfico celular. Puede utilizarse como una
plataforma para explorar y comprender literatura más avanzada.
CÉLULAS INMUNES EN TEJIDO SANO: HOMEOSTASIS

Las células madre hematopoyéticas, que se encuentran en la médula ósea de los adultos, originan todas las células involucradas en una respuesta
inmune durante la vida útil de un organismo (véase capítulo 2). Las células mieloides, parte del sistema inmunitario innato, comprenden las células
presentadoras de antígenos (células dendríticas y macrófagos) y los granulocitos (neutrófilos, basófilos y eosinófilos). Una vez maduras, estas células
salen de la médula ósea. Algunas circulan de manera continua a través del organismo, mientras que otras toman residencia a largo plazo en muchos
tejidos y órganos. Las células linfoides, parte del sistema inmunitario adaptativo, también comienzan su desarrollo en la médula ósea, pero lo
completan en nichos distintos. Las células B maduran entre los osteoblastos de la médula ósea y completan algo de maduración en el bazo. Los
precursores de células T dejan la médula ósea bastante temprano y maduran en un órgano distinto, el timo. Durante la maduración, las células B y T
reorganizan los genes que codifican el receptor de células B y el receptor de células T, y cada uno genera un BCR o TCR único (véase capítulo 6). Las
células T inmaduras (timocitos) y las células B se someten a una selección negativa para eliminar sus repertorios de receptores de antígeno de células
autorreactivas. Los timocitos también se someten a selección positiva para las especificidades del receptor de células T que reconocen con alguna
afinidad a sus propios complejos péptido-complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex). Las pocas células
inmaduras que sobreviven a estos eventos de selección salen del timo y la médula ósea como células T y B naïve maduros (véanse capítulos 8 y 9).
Las células naïve circulan entre los tejidos linfoides secundarios y terciarios
Casi 30 minutos después de ingresar al flujo sanguíneo, cerca de la mitad de todos las células naïve maduras, que se producen en el timo y la médula
ósea, viajan directo al bazo, donde se examinan durante alrededor de 5 horas (figura de panorama general 14–1). La mayoría de las células
restantes entran a varios ganglios linfáticos periféricos, donde pasan de 12 a 18 horas explorando redes celulares en busca de antígenos. Un pequeño
número de células (alrededor de 10%) migra a los tejidos inmunes de barrera, como la piel y la mucosa gastrointestinal, pulmonar y genitourinaria,
donde están en contacto directo con el ambiente exterior (véase capítulo 13).
FIGURA 14–1
DE PANORAMA GENERAL
Vías de recirculación de células

Las células y las células mieloides se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea. Las células T completan su maduración en el timo. Una
vez maduras, las células B y T naïve ingresan a la sangre, y se distribuyen por todo el organismo, viajando sobre todo hacia el bazo (50%), los ganglios
linfáticos (40%) y el tejido linfoide en los órganos de barrera (10%). Las células ingresan en los ganglios linfáticos y en las placas de Peyer a través de
donde están en contacto directo con el ambiente exterior (véase capítulo 13).
FIGURA 14–1
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DE PANORAMA GENERAL
Vías de recirculación de células
Las células y las células mieloides se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea. Las células T completan su maduración en el timo. Una
vez maduras, las células B y T naïve ingresan a la sangre, y se distribuyen por todo el organismo, viajando sobre todo hacia el bazo (50%), los ganglios
linfáticos (40%) y el tejido linfoide en los órganos de barrera (10%). Las células ingresan en los ganglios linfáticos y en las placas de Peyer a través de
regiones especializadas de capilares denominadas vénulas endoteliales altas (HEV). Si no se unen al antígeno, las células naïve salen de los ganglios
linfáticos a través de los vasos linfáticos eferentes. Regresan a la sangre a través del canal torácico para comenzar una nueva búsqueda de antígeno.
Las HEV no están presentes en el bazo, donde las células salen del extremo de las arteriolas abiertas. Algunas células naïve pueden abandonar el bazo
a través de los linfáticos eferentes, pero la mayoría regresa directo hacia la sangre.
¿Cómo los millones de células naïve recién generadas encuentran su coincidencia antigénica, de existir esta? Las probabilidades de que el pequeño
porcentaje de células capaz de interactuar con un antígeno (uno de cada 105) haga contacto con ese antígeno en particular se mejoran mucho
mediante una variedad de estrategias. Primero, las células circulan de forma continua a través de los tejidos linfoides secundarios. Una célula
individual puede hacer un circuito completo de la sangre a los tejidos a la linfa, y regresar una o dos veces al día, buscando con empeño un antígeno
en los tejidos linfoides secundarios. Segundo, como se abordará en breve, la organización de las células dentro de los tejidos linfoides secundarios
incrementa mucho la probabilidad de que una célula haga contacto con “su” antígeno (figura de panorama general 14–2).
FIGURA 14–2
DE PANORAMA GENERAL
Circulación de células en un ganglio linfático en reposo
Las células T y B viajan a un ganglio linfático desde la sangre y migran a través de las vénulas endoteliales altas (HEV) hacia la paracorteza
(extravasación). Las células T navegan por las superficies de las células en la red de células reticulares fibroblásticas (FRC), y si no se unen al antígeno
dentro de 16 a 20 horas, dejan el ganglio linfático a través de los vasos linfáticos eferentes en la médula. Las células B viajan a los folículos y exploran
las superficies de las células dendríticas foliculares. Si no se unen al antígeno, también abandonan el ganglio a través de los linfáticos eferentes. Las
células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos migran hacia el ganglio linfático a través de los linfáticos aferentes y se unen a las
células dendríticas residentes en la zona de células T en la red de FRC, donde son exploradas por las células. De manera habitual, el antígeno llega al
ganglio linfático a través de los linfáticos aferentes, entra en los senos subcapsulares como un péptido procesado presentado por células
presentadoras de antígeno o como una proteína no procesada que se puede recubrir con complemento. Las células T y B se dirigen a sus respectivas
zonas por las interacciones entre quimiocinas y receptores de quimiocinas que se analizan en el texto.
dentro de 16 a 20 horas, dejan el ganglio linfático a través de los vasos linfáticos eferentes en la médula. Las células B viajan a los folículos y exploran
las superficies de las células dendríticas foliculares. Si no se unen al antígeno, también abandonan el ganglio a través Universidad del Valle de Mexico
de los linfáticos eferentes. Las
células dendríticas y otras células presentadoras de antígenos migran hacia el ganglio linfático a través de los linfáticos aferentes y se unen a las
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células dendríticas residentes en la zona de células T en la red de FRC, donde son exploradas por las células. De manera habitual, el antígeno llega al
ganglio linfático a través de los linfáticos aferentes, entra en los senos subcapsulares como un péptido procesado presentado por células
presentadoras de antígeno o como una proteína no procesada que se puede recubrir con complemento. Las células T y B se dirigen a sus respectivas
zonas por las interacciones entre quimiocinas y receptores de quimiocinas que se analizan en el texto.
Las células B naïve destinados a los ganglios linfáticos salen de la sangre en las vénulas endoteliales altas (HEV, high-endothelial venules) en la
corteza de los ganglios linfáticos (figura 14–3a). Estas vénulas poscapilares especializadas están recubiertas con distintas células endoteliales que
tienen una forma redonda y cuboidal (“alta”) (véase figura 14–3b). Esto contrasta mucho con las células endoteliales aplanadas que recubren el resto
del vaso sanguíneo. Hasta 3 × 104 células se mueven a través de las HEV de un ganglio linfático cada segundo.
FIGURA 14–3
Migración de las células a través de las HEV. a) Una HEV en un ganglio linfático según se visualiza mediante microscopia de dos fotones. Los
vasos sanguíneos se tiñen de rojo y la HEV aparece de color naranja. b) Diagrama en sección transversal de una vénula endotelial alta (HEV) de ganglios
linfáticos. Las células (azul) se muestran en varias etapas de la unión a la HEV y en la migración a través de las células endoteliales (marrón) hacia la
corteza del ganglio linfático en la dirección de la flecha. c) Micrografía de cortes congelados de tejido linfoide. Alrededor de 85% de las células (teñidos
de forma oscura) están unidos a las HEV (en sección transversal) y abarcan sólo de 1 a 2% del área total de la sección de tejido. [Parte a) Reimpreso con
permiso de Macmillan Publishers Ltd: de Girard JP, et al. HEV, lymphatics and homeostatic inmune cell trafficking in lymph nodes. Nature Reviews
Immunology. 2012 November;12(11):762–773, figura 1b. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.; parte c) Republicado con
permiso de Elsevier, de Rosen SD. Lymphocyte homing: progress and prospects. Current Opinion in Cell Biology. 1989 October;1(5):913–919, figura C.
Resulta curioso que las HEV no se desarrollan en animales criados en un ambiente libre de gérmenes. Los investigadores examinaron la posibilidad de
permiso de Macmillan Publishers Ltd: de Girard JP, et al. HEV, lymphatics and homeostatic inmune cell trafficking in lymph nodes. Nature Reviews
Immunology. 2012 November;12(11):762–773, figura 1b. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.; parte c) Republicado con
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permiso de Elsevier, de Rosen SD. Lymphocyte homing: progress and prospects. Current Opinion in Cell Biology. 1989 October;1(5):913–919, figura C.
Resulta curioso que las HEV no se desarrollan en animales criados en un ambiente libre de gérmenes. Los investigadores examinaron la posibilidad de
que la formación de HEV dependiera del antígeno mediante el bloqueo quirúrgico de los vasos linfáticos aferentes, por donde el antígeno casi siempre
entra. En un periodo bastante corto, las HEV dejaron de funcionar como puntos de acceso para las células, y en días las células endoteliales
adquirieron una morfología más aplanada. Estos resultados muestran que las células endoteliales reciben y responden a las señales del ganglio
linfático.
¿Cómo saben las células naïve que las HEV son el sitio correcto para ingresar a los ganglios linfáticos? La respuesta ilustra un tema común en la
migración de las células inmunes: hacia dónde van las células se determina por la variedad de receptores de proteínas de superficie y el conjunto de
ligandos que se expresan por las células que exploran. Varios conjuntos diferentes de interacciones regulan el traslado de células hacia tejidos
específicos antes, durante y después de una respuesta inmune. Estos son las quimiocinas, y sus correspondientes receptores de quimiocinas, las
selectinas, las integrinas y las moléculas de adhesión. Se considerarán algunos de estos a continuación y se describirán con más detalle en el
recuadro de avances 14–1.
RECUADRO 14–1
AVANCES: Regulación molecular de la migración celular entre tejidos y dentro de ellos
Las moléculas que controlan el movimiento de las funciones celulares dentro de y entre los tejidos inmunes comprenden una serie de familias
importante de receptores y ligandos: las selectinas y las integrinas (de manera conjunta conocida como las moléculas de adhesión celular [CAM,
cell-adhesion molecules]), y las quimiocinas y los receptores de quimiocinas. Estas moléculas regulan la salida, el tránsito de células de la sangre al
tejido y la circulación dentro de los tejidos.
Moléculas de adhesión celular: selectinas, mucinas, integrinas y las proteínas de la superfamilia de inmunoglobulinas
Las moléculas de adhesión celular (CAM) son moléculas versátiles que desempeñan una función en todas las interacciones célula-célula. En el
sistema inmune, las CAM desempeñan una actividad que consiste en ayudar a que los leucocitos se adhieran al endotelio vascular antes de la salida.
Ayudan a asegurar la ubicación de las células de memoria residentes entre las células innatas en tejidos de barrera. También aumentan la fuerza de
las interacciones funcionales entre las células del sistema inmune, así como las células TH y las APC, las células TH y B, y las CTL y sus células blanco.
La mayoría de las CAM pertenecen a una de las cuatro familias de proteínas: la familia selectina, la familia tipo mucina, la familia integrina y la
superfamilia de inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) (figura 1).
Selectinas y proteínas similares a la mucina
La familia de selectinas de glucoproteínas de membrana tiene un dominio extracelular similar a la lectina, que permite que estas moléculas se unan
a grupos específicos de carbohidratos que decoran las proteínas glucosiladas similares a la mucina. Esta familia está compuesta por las selectinas
Ayudan a asegurar la ubicación de las células de memoria residentes entre las células innatas en tejidos de barrera. También aumentan la fuerza de
las interacciones funcionales entre las células del sistema inmune, así como las células TH y las APC, las células TH y B, y las CTL y sus células blanco.
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La mayoría de las CAM pertenecen a una de las cuatro familias de proteínas: la familia selectina, la familia tipo mucina, la familia integrina y la
superfamilia de inmunoglobulina (Ig, immunoglobulin) (figura 1).
Selectinas y proteínas similares a la mucina
La familia de selectinas de glucoproteínas de membrana tiene un dominio extracelular similar a la lectina, que permite que estas moléculas se unan
a grupos específicos de carbohidratos que decoran las proteínas glucosiladas similares a la mucina. Esta familia está compuesta por las selectinas
L, E y P. La selectina L, también llamada CD62L, se expresa por las células naïve, y ayuda a iniciar la extravasación en las HEV de los ganglios
linfáticos. El antígeno leucocitario cutáneo (CLA, cutaneous leukocyte antigen) es otra selectina que se expresa por las células T de memoria. Se une
a la selectina E y regula el traslado hacia la piel.
Las proteínas tipo mucina son un grupo de proteínas ricas en serina y treonina muy glucosiladas, que se unen a las selectinas. Las relevantes para el
sistema inmunológico son CD34 y GlyCAM-1, que se encuentran en las HEV en los ganglios linfáticos periféricos, y MAdCAM-1, que se localiza en las
células endoteliales en el intestino.
Las selectinas se pueden unir a sí mismas, y también a los residuos de carbohidratos sulfatados, así como al “cap” de los carbohidratos de sialil-
Lewis* que decoran las selectinas. La selectina L que se expresa en células naïve (CD62L) interactúa de forma específica con residuos de
carbohidratos conocidos en general como adresina del ganglio periférico (PNAd, peripheral node addressin), que se encuentra asociado con
múltiples moléculas (p. ej., CD34, GlyCAM-1, y MAdCAM -1) en las células endoteliales.
Integrinas
Las integrinas son las proteínas heterodiméricas formadas por la asociación de cadenas α y β de manera no covalente. Las integrinas se unen a las
moléculas de la matriz extracelular, así como a las moléculas de adhesión de la superficie celular. Los leucocitos expresan varias integrinas
importantes. Las integrinas β2 (o integrinas CD18) se combinan con las cadenas α de CD11 para unirse a los miembros de las moléculas de adhesión
celular de la superfamilia de Ig (ICAM, Ig superfamily cellular-adhesion molecules). El antígeno 1 asociado a la función de las células (LFA-1 o
CD11a/CD18) es una de las integrinas mejor caracterizadas y regula muchas interacciones de las células inmunes, así como los encuentros con
células T naïve/APC. De forma inicial se une débilmente a ICAM-1, pero una señal del receptor de células T alterará su conformación, y causará una
unión más fuerte (véase figura 1). Esta señalización de adentro hacia afuera es una fuente importante de múltiples integrinas y permite que las
células prueben otras superficies celulares antes de comprometerse por completo con una interacción. Las integrinas β7 (p. ej., CD103 [α E β 7 ] y
α 4 β 7 ) son un subconjunto importante de integrinas que permite que los leucocitos se mezclen con las células epiteliales en nuestros tejidos de
barrera. El CD103 interactúa con la E-cadherina (CD324) en las células epiteliales y se expresa mediante células TREG, células TRM y APC del intestino
y de la piel.
Las CAM de la superfamilia de la inmunoglobulina
Las CAM de la superfamilia de Ig (ICAM) son un grupo diverso de proteínas, que actúan como ligandos de las integrinas β2. Las ICAM interactúan con
LFA-1 (véase más arriba), pero también muestran una unión homotípica, lo cual significa que interactúan con ellas mismas. El MAdCAM-1 se expresa
en el endotelio de los vasos sanguíneos en el intestino y otra mucosa, y tiene ambos dominios similares a Ig y dominios similares a la mucina. Ayuda
al ingreso directo de células en la mucosa, uniendo las integrinas y las selectinas expresadas por las células que se introducen en el tracto intestinal,
respiratorio y urogenital.
Quimiocinas y receptores de quimiocinas
Las quimioquinas son pequeños polipéptidos que realizan una función importante en la regulación de la circulación de células inmunes. La
mayoría se compone de 90 a 130 residuos de aminoácidos (véase apéndice III para observar la lista completa de quimiocinas, y un cuadro que
muestra las diferencias en la expresión del receptor de quimiocinas que rigen la migración de los leucocitos). No sólo actúan como
quimioatrayentes, sino que también desempeñan una actividad en la adhesión y la activación de los leucocitos. Las quimiocinas “de
mantenimiento” se producen de forma constitutiva en órganos y tejidos linfoides o en sitios no linfoides tales como la piel, donde dirigen la
circulación normal de células entre los órganos linfoides primarios y secundarios (p. ej., de la médula ósea al bazo, y del timo a los ganglios
linfáticos). Estos son CCL19 y CCL21, los cuales decoran la red FRC y dirigen las células a las zonas de células T, y CXCL13, que decora la red FDC, y
dirige las células a las zonas de células B.
Por el contrario, resulta típico que las quimiocinas inflamatorias se inducen en respuesta a la infección y las citocinas proinflamatorias, como el
TNF-α. La IL-8, también conocida como CXCL8, es uno de los mejores ejemplos de quimiocinas inflamatorias y está formada por múltiples células en
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo,
respuesta a la invasión de antígenos. Atrae a los neutrófilos, los cuales expresan los receptores para IL-8: CXCR1 y CXCR2. Page 7 / 47
La extravasación es un excelente ejemplo de cómo las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas organizan la migración de los
leucocitos. En el texto de este capítulo se analizará la extravasación de las células naïve en las vénulas endoteliales altas. En el cuadro 1 se destacan
circulación normal de células entre los órganos linfoides primarios y secundarios (p. ej., de la médula ósea al bazo, y del timo a los ganglios
linfáticos). Estos son CCL19 y CCL21, los cuales decoran la red FRC y dirigen las células a las zonas de células T, y CXCL13, que decora la red FDC, y
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dirige las células a las zonas de células B.
Por el contrario, resulta típico que las quimiocinas inflamatorias se inducen en respuesta a la infección y las citocinas proinflamatorias, como el
TNF-α. La IL-8, también conocida como CXCL8, es uno de los mejores ejemplos de quimiocinas inflamatorias y está formada por múltiples células en
respuesta a la invasión de antígenos. Atrae a los neutrófilos, los cuales expresan los receptores para IL-8: CXCR1 y CXCR2.
La extravasación es un excelente ejemplo de cómo las moléculas de adhesión y los receptores de quimiocinas organizan la migración de los
leucocitos. En el texto de este capítulo se analizará la extravasación de las células naïve en las vénulas endoteliales altas. En el cuadro 1 se destacan
las moléculas y los eventos involucrados en la extravasación de estos y otros leucocitos, los neutrófilos y los monocitos, que casi siempre cruzan los
vasos sanguíneos para unirse a la respuesta inmune contra los patógenos.
FIGURA 1
Las cuatro familias de moléculas de adhesión celular. a) Los diagramas esquemáticos representan las estructuras generales de los miembros
de las cuatro familias de moléculas de adhesión celular. El dominio de lectina en las selectinas interactúa sobre todo con residuos de carbohidratos
(CHO, carbohydrate) en moléculas similares a la mucina (denominadas de forma conjunta como PNAd y PSGL-1). En las moléculas de integrina, las
subunidades α y β se combinan para formar el sitio de unión, el cual interactúa con un dominio Ig en las CAM que pertenecen a la superfamilia de Ig.
Estas CAM también son dominios de proteínas similares a los que se encuentran en la fibronectina. El MAdCAM-1 (no se muestra), el cual se localiza en
la superficie de las células endoteliales que permiten la aferencia en la mucosa intestinal, contiene dominios de tipo mucina e Ig y, por tanto, puede
unirse a las selectinas y a las integrinas. b) Una lista de las CAM representativas de cada familia.
CUADRO 1
Moléculas involucradas en la extravasación de leucocitos
Moléculas
Moléculas Quimiocinas
involucradas
Leucocito involucradas en involucradas en Comentarios
en la
el rodamiento la activación
adhesión
Neutrófilos Selectina L y PSGL- IL-8 y macrófagos LFA-1 y MAC-1 Primero en el sitio de la inflamación: responde a C5a, péptidos
1 Proteína bacterianos que contienen péptidos N-formilo, y leucotrienos en
inflamatoria 1β tejidos inflamados
(MIP-1β [también
llamado CCL4])
Monocitos Selectina L Quimioatrayente de VLA-4 Se encuentran en los tejidos después de los neutrófilos; responden a
(inflamatorio) monocitos fragmentos de péptidos bacterianos y fragmentos del complemento
Proteína-1 (MCP-1 dentro de los tejidos inflamados
[también llamado
CCL2])
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CUADRO 1
Moléculas involucradas en la extravasación de leucocitos
Moléculas
Moléculas Quimiocinas
involucradas
Leucocito involucradas en involucradas en Comentarios
en la
el rodamiento la activación
adhesión
Neutrófilos Selectina L y PSGL- IL-8 y macrófagos LFA-1 y MAC-1 Primero en el sitio de la inflamación: responde a C5a, péptidos
1 Proteína bacterianos que contienen péptidos N-formilo, y leucotrienos en
inflamatoria 1β tejidos inflamados
(MIP-1β [también
llamado CCL4])
Monocitos Selectina L Quimioatrayente de VLA-4 Se encuentran en los tejidos después de los neutrófilos; responden a
(inflamatorio) monocitos fragmentos de péptidos bacterianos y fragmentos del complemento
Proteína-1 (MCP-1 dentro de los tejidos inflamados
[también llamado
CCL2])
Células B Selectina L, LFA-1, CCL21, CCL19, LFA-1 y VLA-4 Viaja a través de las vénulas endoteliales altas para ingresar en el
naïve VLA-4 (en formas CXCL12 (células T), ganglio linfático
de baja afinidad) y CXCL13 (células B)
Las HEV expresan una combinación específica de ligandos, conocida en conjunto como una adresina, reconocida por CD62L, una selectina que se
expresa en la superficie de las células T y B naïve recién generadas (véase recuadro de avances 14–1, figura 1). Las células endoteliales asociadas con
otros tejidos, como la mucosa intestinal, la piel o el cerebro, expresan distintas adresinas que permiten la aferencia de distintos subconjuntos de
leucocitos, como las células activadas.
Cuando las células naïve se unen a las adresinas de las HEV, disminuyen la velocidad y comienzan a rodar a lo largo de la pared del vaso sanguíneo.
Esto inicia una secuencia de eventos que por último inducen a las células a abandonar el vaso sanguíneo apretando entre las células endoteliales, un
proceso llamado extravasación.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B y T naïve abandonan la sangre e ingresan en los ganglios linfáticos en las vénulas endoteliales altas (HEV), a través de un proceso
llamado extravasación.
La extravasación es impulsada por la activación secuencial de moléculas de superficie
La extravasación se divide en cuatro pasos, cada uno de los cuales está regulado por distintas familias de moléculas: 1) rodamiento, mediada por
selectinas; 2) activación por quimiocinas; 3) detención y adhesión, mediada por la interacción de integrinas con miembros de la familia Ig; y, por
último, 4) diapédesis, migración transendotelial (figura 14–4).
FIGURA 14–4
Los pasos de extravasación de los leucocitos. a) Esquema de los principales eventos que regulan la extravasación. Se muestra un neutrófilo,
pero los eventos descritos son aplicables a todos los leucocitos. El anclaje y rodamiento están mediados por la unión de moléculas de selectina a
residuos de carbohidratos sialilados en las CAM similares a la mucina. Las quimiocinas se unen a los receptores ligados a la proteína G en el leucocito,
lo cual desencadena una señal de activación. Esta señal, combinada con la fuerza cortante producida por el flujo sanguíneo, induce un cambio
conformacional en las moléculas de integrina, lo cual les permite adherirse de forma firme a las moléculas de la superfamilia de Ig en el endotelio. La
detención de un leucocito también genera señales dentro de las células endoteliales, que generan factores (la autotaxina) que mejoran la motilidad de
los leucocitos, aflojan las conexiones adhesivas entre las células e inducen la extensión de los procesos que ayudan a atraer el leucocito. En última
FIGURA 14–4
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Los pasos de extravasación de los leucocitos. a) Esquema de los principales eventos que regulan la extravasación. Se muestra un neutrófilo,
pero los eventos descritos son aplicables a todos los leucocitos. El anclaje y rodamiento están mediados por la unión de moléculas de selectina a
residuos de carbohidratos sialilados en las CAM similares a la mucina. Las quimiocinas se unen a los receptores ligados a la proteína G en el leucocito,
lo cual desencadena una señal de activación. Esta señal, combinada con la fuerza cortante producida por el flujo sanguíneo, induce un cambio
conformacional en las moléculas de integrina, lo cual les permite adherirse de forma firme a las moléculas de la superfamilia de Ig en el endotelio. La
detención de un leucocito también genera señales dentro de las células endoteliales, que generan factores (la autotaxina) que mejoran la motilidad de
los leucocitos, aflojan las conexiones adhesivas entre las células e inducen la extensión de los procesos que ayudan a atraer el leucocito. En última
instancia, los leucocitos se arrastran entre las células endoteliales hacia el tejido subyacente (transmigración). b) Micrografía electrónica de
transmisión que captura células (L) que migran a través de la capa de células endoteliales (E). [Parte b) Reimpreso con permiso de Macmillan
Publishers Ltd, de Imhof BA, et al. Adhesion mechanisms regulating the migration of monocytes. Nature Reviews Immunology. 2004 June;4(6):432–444,
figura 3a. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
A medida que las células T y B naïve se aproximan a la HEV en un ganglio linfático, su superficie CD62L se adhiere de manera específica a la molécula de
adhesión GlyCAM, la cual se expresa en las células endoteliales. Debido a que esta interacción es algo débil, la célula no se adhiere fuerte a la pared del
vaso sanguíneo, sino que gira y rueda a medida que la sangre fluye. Esto enlentece lo suficiente a la célula para permitir que se formen nuevas
interacciones. Las quimiocinas que decoran la superficie de las células endoteliales interactúan con el receptor de quimiocinas CCR7, que se expresa
en las células T y B. Las señales del receptor de quimiocinas inducen un cambio en la conformación de las integrinas de las células (p. ej., LFA-1) que
mejoran su capacidad para unirse con fuerza a las ICAM en la célula endotelial. Incluso, las fuerzas de cizallamiento generadas por el flujo sanguíneo
contribuyen a mejorar la unión y la detención de las células. La célula naïve ahora está listo para arrastrarse entre las células endoteliales, dirigido,
además, por la atracción de las concentraciones altas de quimiocinas dentro del ganglio linfático.
La motilidad de las células se incrementa por la actividad de una enzima, la autotaxina, liberada por las propias células HEV. De hecho, las células
endoteliales son participantes muy activas. Ellas reconocen la unión de una célula detenido y envían señales que debilitan las adhesiones con células
endoteliales vecinas. También reorganizan su citoesqueleto y amplían los procesos que ayudan a atraer a las células. En total, las células toman de 2 a
3 minutos para pasar entre las células endoteliales.
Las células T y B naïve no son las únicas células que se extravasan, por supuesto. Cualquier leucocito circulante que reconozca las adresinas
expresadas por células endoteliales particulares sale de la sangre, y entra en los tejidos vecinos. Sólo las células que expresan el conjunto correcto de
receptores para las adresinas se permiten cruzar. Las células efectoras, por ejemplo, reconocen las adresinas inducidas por las respuestas
inflamatorias en el sitio de la infección. Sin embargo, pasarán por tejidos sanos, ignorando las células endoteliales que no expresan las adresinas
adecuadas.
Curiosamente, el bazo parece no tener las HEV. Las arteriolas liberan células inmunes de manera directa en el seno marginal (véase figura 14–5 para
comparar los enfoques adoptados por el bazo y los ganglios linfáticos). Además, las señales que las células utilizan para albergar la pulpa blanca del
bazo difieren de las que usan para ingresar en la corteza del ganglio linfático, y no son, sin embargo, entendidas del todo. La aferencia parece requerir
la actividad coordinada de las quimiocinas, las integrinas y la autotaxina, pero es independiente de las selectinas, como la CD62L, que son importantes
para la aferencia de los ganglios linfáticos. Page 10 / 47
FIGURA 14–5
inflamatorias en el sitio de la infección. Sin embargo, pasarán por tejidos sanos, ignorando las células endoteliales que no expresan las adresinas
adecuadas.
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Curiosamente, el bazo parece no tener las HEV. Las arteriolas liberan células inmunes de manera directa en el seno marginal (véase figura 14–5 para
comparar los enfoques adoptados por el bazo y los ganglios linfáticos). Además, las señales que las células utilizan para albergar la pulpa blanca del
bazo difieren de las que usan para ingresar en la corteza del ganglio linfático, y no son, sin embargo, entendidas del todo. La aferencia parece requerir
la actividad coordinada de las quimiocinas, las integrinas y la autotaxina, pero es independiente de las selectinas, como la CD62L, que son importantes
para la aferencia de los ganglios linfáticos.
FIGURA 14–5
Migración de las células en el bazo. a) Esquema de la anatomía microscópica del bazo que muestra la arteriola central, la cual libera células
circulantes en la zona marginal, un microambiente que separa la sangre de la pulpa blanca. b) Las células T migran a la zona de las células T (PALS) y
las células B migran a los folículos. Las células que no cumplen con su antígeno, por lo general, salen a través de la vena esplénica. En el ganglio
linfático c) estas migraciones están reguladas por las interacciones entre los receptores de quimiocinas y las quimiocinas, y están guiadas por las
redes FRC y FDC, las cuales se describen con más detalle en el texto.
CONCEPTOS CLAVE
La salida implica cuatro pasos: el rodamiento, la activación, la detención/adhesión y, por último, la migración entre las células endoteliales que
recubren el vaso sanguíneo. Es el resultado de una secuencia organizada de interacciones entre las moléculas expresadas por los leucocitos, y
sus ligandos en las células endoteliales, así como las selectinas y las direccionales, los receptores de quimiocinas y las quimiocinas, y las
integrinas.
Las direccionales son colecciones de diversas moléculas de adhesión que varían según el tejido que sirve un vaso sanguíneo. Especifican qué
células pueden ingresar en ese tejido.
Las células ingresan a la pulpa blanca esplénica a través de distintos mecanismos de traslado. El bazo no tiene las HEV, y las selecciones no
parecen desempeñar una función.
Las células naïve buscan el antígeno a lo largo de la red reticular de órganos linfoides secundarios
Después de apretarse entre las células HEV, las células B y T naïve ingresan en la corteza del ganglio linfático (véase capítulo 2), donde son guiados por
diferentes interacciones de quimiocinas a distintos microambientes. Los movimientos de las células naïve que ingresan y analizan los ganglios
linfáticos son extraordinarios cuando se observan. Cuando se visualizaron por primera vez, se invirtió de inmediato la idea de que las células eran más
bien apagadas e inertes (una impresión basada en células fijadas en portaobjetos de microscopio) (véase figura 14–6). Estos videos iniciales también
inspiraron el descubrimiento de la red de células reticulares fibroblásticas. Los investigadores reconocieron que las células marcadas con
fluorescencia no se movían libres, sino que estaban influenciadas por estructuras “invisibles”. Estos fueron por fin identificados como red de célula
reticular fibroblástica (FRC, fibroblastic reticular cell) de canales y células que proporcionan caminos para las células naïve y células presentadoras de
antígeno (véase figura 2–14).
FIGURA 14–6
Imágenes de dos fotones de células T y B vivos dentro de un ganglio linfático de ratón. Células T marcados de forma fluorescente (verde) y
células B (rojo) se inyectaron en un ratón y se visualizaron mediante microscopia de dos fotones después de que se dirigieron al ganglio linfático
bien apagadas e inertes (una impresión basada en células fijadas en portaobjetos de microscopio) (véase figura 14–6). Estos videos iniciales también
inspiraron el descubrimiento de la red de células reticulares fibroblásticas. Los investigadores reconocieron que lasUniversidad del Valle de Mexico
células marcadas con
fluorescencia no se movían libres, sino que estaban influenciadas por estructuras “invisibles”. Estos fueron por fin identificados
Access Provided by:como red de célula
reticular fibroblástica (FRC, fibroblastic reticular cell) de canales y células que proporcionan caminos para las células naïve y células presentadoras de
antígeno (véase figura 2–14).
FIGURA 14–6
Imágenes de dos fotones de células T y B vivos dentro de un ganglio linfático de ratón. Células T marcados de forma fluorescente (verde) y
células B (rojo) se inyectaron en un ratón y se visualizaron mediante microscopia de dos fotones después de que se dirigieron al ganglio linfático
inguinal. a) y b) Las células T y B se localizan en distintas regiones del ganglio linfático: las células T en la paracorteza (PC, paracortex) y las célu-las B en
los folículos (F, follicles). El antígeno y las APC ingresan en el seno subcapsular (SCS). Las células salen a través de los linfáticos eferentes de la médula
(M, medulla). c) Una imagen ampliada de células T (verde fluorescente) que interactúan con la red de células reticulares fibroblásticas (FRC) (teñidas
de rojo). [Partes a) y c) Publicados con permiso de American Association for the Advancement of Science, de Miller MJ, et al. Two-photon imaging of
lymphocyte motility and antigen response in intact lymph node. Science. 2002 June 7;296(5574):1869–73, figuras 1B and 1G. Permiso otorgado a través
de Copyright Clearance Center, Inc.]
Las células B y T naïve pasan muchas horas buscando al antígeno: las células B en los folículos de células B, y las células T en las zonas de células T
(también llamada paracorteza) (véase figura 14–5). Las células T naïve, que expresan el receptor de quimiocinas CCR7, se sumergen dentro y fuera del
parénquima de los ganglios linfáticos, utilizando tractos FRC. Ellos son atraídos en especial por esta red porque está decorada con los ligandos CCR7 y
CCL21 y CCL19. Las células B naïve que transitan cruzando las HEV en la corteza del ganglio linfático también comienzan sus viajes a lo largo de las
fibras FRC. Sin embargo, debido a que expresan diferentes receptores de quimiocinas, así como el CXCR5, pronto cambian la lealtad a las fibras
establecidas por las DC foliculares, que están decoradas con la correspondiente quimiocina CXCL13.
Los movimientos de las células T y B naïve en el bazo están guiados por las mismas señales quimiotácticas y la red de canales (véase figura 14–5). Una
vez que encuentran su camino hacia la pulpa blanca, las células B naïve son atraídas hacia CXCL13 en el folículo, y las células T son atraídas hacia
CCL19 y CCL21 en la vaina linfoide periarteriolar (PALS).
Las células presentadoras de antígeno se encuentran en todos los tejidos linfoides secundarios, y microambientes (figura 14–7). Algunos son
residentes a largo plazo, y otros migran de manera activa dentro y entre los tejidos. En la figura 14–7 se muestran células dendríticas en varias áreas
diferentes de un ganglio linfático. Una población de las DC migratorias también ingresa a la zona más profunda de células T del ganglio linfático,
donde se arrastran con menos fuerza, y se convierten en parte de la red de FRC (véase figura 14–7b). Extienden sus prolongados procesos a lo largo de
los canales para permitir que las células T naïve exploren sus superficies durante sus viajes. Incluso, se encuentran algunas DC en los folículos de
células B (véase figura 14–7c), donde también presentan antígeno.
FIGURA 14–7
Las células presentadoras de antígenos están presentes en todos los microambientes de los ganglios linfáticos. Microscopia intravital
de los ganglios linfáticos inguinales de ratones anestesiados, cuyas células dendríticas tienen fluorescencia verde. Se visualizan varias áreas del
ganglio linfático (a-c). En el seno subcapsular a) las células dendríticas verdes están rodeadas de macrófagos, que han captado un tinte rojo
fluorescente. En la zona de células T o paracorteza b) las células dendríticas se mezclan con las células T (rojas). En el folículo c) las células dendríticas
no son tan numerosas, pero se pueden encontrar entre las células B (azules). [Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Ltd, de Lindquist,
Randall, et al. Visualizing dendritic cell networks in vivo. Nature Immunology. 2004 November;5:1243–1250, fig. 4a, b, f. doi: 10.1038/ni1139. Permiso
ganglio linfático (a-c). En el seno subcapsular a) las células dendríticas verdes están rodeadas de macrófagos, que han captado un tinte rojo
fluorescente. En la zona de células T o paracorteza b) las células dendríticas se mezclan con las células T (rojas). En el folículo c) las células dendríticas
no son tan numerosas, pero se pueden encontrar entre las células B (azules). [Reimpreso con permiso de MacmillanAccess Provided by:
Publishers Ltd, de Lindquist,
Randall, et al. Visualizing dendritic cell networks in vivo. Nature Immunology. 2004 November;5:1243–1250, fig. 4a, b, f. doi: 10.1038/ni1139. Permiso
Las primeras estimaciones utilizando técnicas de imagen estática sugirieron que hasta 500 células T sondean la superficie de una sola célula
dendrítica (DC, dendritic cell) por hora. Sin embargo, los datos de imágenes dinámicas más precisos revelan que una DC puede ser inspeccionada por
más de 5 000 células T por hora. De repente, es mucho más fácil imaginar que una de cada 100 000 células T específicas de antígeno puede encontrar el
complejo péptido MHC al que puede unirse.
Las células B naïve pasan una cantidad similar de tiempo en busca de antígenos. Viajan en distintas vías celulares, en especial en las redes foliculares
de DC en los folículos (figura 14–8). Se analizan por el antígeno en la superficie de las propias DC folicular, y también puede unirse a un antígeno
soluble que ha ingresado en los folículos del drenaje de los vasos linfáticos aferentes.
FIGURA 14–8
Las células salen del ganglio linfático a través de portales en los senos medulares y corticales. a) Esquema de la circulación de células, y
la salida de un ganglio linfático. Las células T y las células B siguen las señales de las quimiocinas a medida que prueban las redes FRC y FDC,
respectivamente. Si las células B naïve no encuentran antígeno dentro de cierto tiempo, regulan de manera positiva S1PR1, e ingresan en los vasos
linfáticos eferentes desde la corteza (células B) o la médula (células T). b) Los movimientos de las células T marcadas con fluorescencia (verdes) se
visualizaron mediante microscopia de dos fotones en un ganglio linfático donde el seno medular se tiñe de rojo. Los movimientos de varias células T
se trazan con líneas de colores, e indican que salen en sitios discretos llamados portales. Véase video 14–8v. [Parte (b) Reimpreso con permiso de
Macmillan Publishers Ltd, de Wei SH, et al. Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells
to lymphatic sinuses. Nature Immunology. 2005 December; 6(12):1228–35, figura 5c. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, Page que
Si no encuentran y se unen al antígeno en sus viajes, las células B y T naïve regulan al alza el receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), S1PR1, 13 / 47
les
permite abandonar (salir) los tejidos linfoides secundarios (véase figura 14–8a). Las células naïve que circulan a través de los ganglios linfáticos salen a
través de los linfáticos eferentes tanto en los senos corticales como en los medulares (véase figura 14–2). Las células que recubren estos senos
visualizaron mediante microscopia de dos fotones en un ganglio linfático donde el seno medular se tiñe de rojo. Los movimientos de varias células T
se trazan con líneas de colores, e indican que salen en sitios discretos llamados portales. Véase video 14–8v. [Parte (b) Reimpreso con permiso de
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Macmillan Publishers Ltd, de Wei SH, et al. Sphingosine 1-phosphate type 1 receptor agonism inhibits transendothelial migration of medullary T cells
to lymphatic sinuses. Nature Immunology. 2005 December; 6(12):1228–35, figura 5c. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Si no encuentran y se unen al antígeno en sus viajes, las células B y T naïve regulan al alza el receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P), S1PR1, que les
permite abandonar (salir) los tejidos linfoides secundarios (véase figura 14–8a). Las células naïve que circulan a través de los ganglios linfáticos salen a
través de los linfáticos eferentes tanto en los senos corticales como en los medulares (véase figura 14–2). Las células que recubren estos senos
expresan S1P, el ligando para S1PR1. Las interacciones S1PR1-S1P inducen la migración de células naïve a través de portales específicos (véase figura
14–8b). Una vez que han abandonado el ganglio, regresan a la sangre a través del canal torácico y reanudan su búsqueda de antígeno en otro ganglio
linfático. De forma curiosa, S1PR1 media la salida de células de una amplia gama de otros tejidos, así como la médula ósea y el timo.
Aunque los detalles de la salida del bazo todavía se están elaborando, la pulpa roja es rica en S1P y sin dudas desempeña una función en la regulación
de la salida de las células B y T naïve. Sin embargo, la mayoría de las células que circulan a través del bazo parecen salir al flujo sanguíneo directo
desde la pulpa blanca o la zona marginal.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T y B naïve ingresan a la corteza de los ganglios linfáticos, y luego son atraídos por las quimiocinas a distintos microambientes.
Las células T exploran las superficies de las células presentadoras de antígenos en la paracorteza del ganglio linfático, viajando a lo largo de la
red de FRC. Las células B buscan antígeno a lo largo de las redes foliculares de DC en el folículo.
Las células naïve que no encuentran antígeno abandonan el ganglio linfático a través de linfáticos eferentes después de alrededor de 12 a 18
horas, y vuelven a ingresar en la circulación para analizar otro ganglio linfático. Las células naïve analizan el antígeno en el bazo durante cerca
de 5 horas y salen directo al flujo sanguíneo.
S1PR1, el receptor del ligando S1P, regula la salida de las células de muchos tejidos diferentes, así como los ganglios linfáticos, el bazo, el timo
y la médula ósea.
RESPUESTA CELULAR INMUNE AL ANTÍGENO: LA RESPUESTA INMUNE INNATA

Los agentes infecciosos varían en tamaño y complejidad desde virus, bacterias, protozoos eucariotas y hongos, hasta patógenos multicelulares
grandes como los gusanos. Los antígenos también provienen de otras fuentes, como las células tumorales, las toxinas ambientales, los alimentos que
comemos y los pólenes que respiramos. La respuesta inmune se adapta a cada tipo de antígeno, un fenómeno que sólo es posible debido a las
actividades coordinadas de las células inmunes innatas que efectúan el primer contacto con el antígeno.
S1PR1, el receptor del ligando S1P, regula la salida de las células de muchos tejidos diferentes, así como los ganglios linfáticos, el bazo, el timo
y la médula ósea. Universidad del Valle de Mexico
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RESPUESTA CELULAR INMUNE AL ANTÍGENO: LA RESPUESTA INMUNE INNATA

Los agentes infecciosos varían en tamaño y complejidad desde virus, bacterias, protozoos eucariotas y hongos, hasta patógenos multicelulares
grandes como los gusanos. Los antígenos también provienen de otras fuentes, como las células tumorales, las toxinas ambientales, los alimentos que
comemos y los pólenes que respiramos. La respuesta inmune se adapta a cada tipo de antígeno, un fenómeno que sólo es posible debido a las
actividades coordinadas de las células inmunes innatas que efectúan el primer contacto con el antígeno.
Como ya se se dijo en los capítulos 4 y 13, el sistema inmune innato desempeña una función crítica en nuestra primera respuesta a la invasión de
patógenos. Las células epiteliales y las células mieloides en los tejidos de barrera trabajan juntas, y responden rápido para eliminar la infección,
reclutar las células inmunes adaptativas y concebir una respuesta inmune adaptativa. En esta sección, se revisará de forma breve sus actividades en el
contexto de los tejidos hospederos, centrándose sobre todo en la función hospedera, en la entrega del antígeno al tejido linfoide secundario.
Las células inmunes innatas se activan mediante la unión de antígenos a los receptores de reconocimiento de
patrones
Los patógenos extracelulares e intracelulares ingresan al organismo a través de la ruptura en la piel o en las superficies de la mucosa. Los agentes
patógenos, así como moléculas liberadas por los tejidos dañados, son registrados por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern
recognition receptors), que se expresan por diferentes células inmunes innatas. La unión de PRR activa las cascadas de señalización que contribuyen
de múltiples maneras a la defensa contra los patógenos. Por ejemplo, la unión de TLR induce a que los enterocitos en el intestino proliferen, liberen
péptidos antimicrobianos (AMP, antimicrobial peptides) y transporten la IgA a la luz intestinal. La bacteria gramnegativa Salmonella que causa la
diarrea, se une a TLR4, que es expresada por los enterocitos del epitelio intestinal, mientras que el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus)
se une a los receptores tipo Toll tanto externos (TLR2) como internos (TLR9), que se expresan por las células microgliales, que son APC de linaje
mieloide del sistema nervioso. El Staphylococcus aureus es una bacteria extracelular que penetra a través de la piel, se une a TLR2 en células
dendríticas en tejido dérmico (piel). El PRR específico o el conjunto de PRR unidos por un patógeno conforma el tipo de respuesta.
Muchas infecciones bacterianas desencadenan la liberación de quimioatrayentes como la IL-8, que llaman neutrófilos al sitio de la infección. De
hecho, los neutrófilos se acumulan rápido en los sitios de daño e infección y, a su vez, secretan moléculas que atraen células inmunes innatas
adicionales. En la figura 14–9 se muestra un ejemplo notable de neutrófilos vivos (rojos) que se acumulan en un sitio de daño (círculo azul punteado)
en la oreja de un ratón. Los monocitos (verdes) también migran hacia el sitio de daño, siguiendo la aglomeración, aunque de forma más lenta. Las
trazas de los movimientos de los neutrófilos (azul) y los monocitos (amarillo) se evidencian en los paneles inferiores de la figura 14–9. En el capítulo 13
se proporciona una descripción más completa de las actividades del sistema inmune innato en el sitio inicial de la infección.
FIGURA 14–9
Los neutrófilos y los monocitos migran hacia el sitio de la inflamación. La oreja de un ratón se raspó con un láser en el sitio indicado por el
círculo azul en el tiempo cero, y el tráfico de neutrófilos (rojo) y monocitos (verde) se fotografió de la dermis mediante microscopia de tiempo
intravital. En cuestión de minutos, los neutrófilos invaden el sitio del daño; los monocitos le siguen más lento. [Reimpreso con permiso de Macmillan
Publishers Ltd, de Lämmermann T, et al. Neutrophil swarms require LTB4 and integrins at sites of cell death in vivo. Nature. 2013 June 20;498:371–375,
figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Si bien el sistema inmune innato puede ser muy eficaz para eliminar patógenos que han roto las barreras de los tejidos, desempeña otra función
fundamental al comunicar la presencia de infección al sistema inmune adaptativo y al enviar emisarios al tejido linfoide local.
círculo azul en el tiempo cero, y el tráfico de neutrófilos (rojo) y monocitos (verde) se fotografió de la dermis mediante microscopia de tiempo
intravital. En cuestión de minutos, los neutrófilos invaden el sitio del daño; los monocitos le siguen más lento. [Reimpreso con permiso de Macmillan
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Publishers Ltd, de Lämmermann T, et al. Neutrophil swarms require LTB4 and integrins at sites of cell death in vivo. Nature. 2013 June 20;498:371–375,
figura 1. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Si bien el sistema inmune innato puede ser muy eficaz para eliminar patógenos que han roto las barreras de los tejidos, desempeña otra función
fundamental al comunicar la presencia de infección al sistema inmune adaptativo y al enviar emisarios al tejido linfoide local.
CONCEPTOS CLAVE
Las células inmunes innatas, entre ellos los granulocitos y las células presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) son las
primeras en responder al agente patógeno. Las células inmunes innatas se unen a los agentes patógenos a través de receptores de
reconocimiento de patrones (PRR), que generan señales que producen la liberación de señales inflamatorias, incluidas las quimiocinas y las
citocinas.
Las quimiocinas atraen a otras células inmunes innatas al sitio de la infección. Los neutrófilos son, por lo general, el primer tipo de célula que
pasa desde la circulación sanguínea hacia los sitios inflamatorios; pueden rodear los patógenos y atacarlos. También producen más
quimiocinas que atraen las APC, incluidas las células dendríticas (DC), que son los activadores más eficientes de las células T naïve.
El antígeno viaja en dos formas diferentes en el tejido linfoide secundario a través de los linfáticos aferentes
Para iniciar una respuesta inmune adaptativa y generar memoria inmune, los patógenos y los antígenos que penetran en el tejido de barrera deben
hacer contacto con las células T y B naïve, que no están en los tejidos de barrera, pero que circulan entre los ganglios linfáticos y el bazo (figura 14–
1 0). Las células B buscarán antígenos no procesados en el folículo, mientras que las células T explorarán los complejos de antígeno-MHC en las
superficies de las células presentadoras de antígenos en las zonas de células T. Por tanto, el antígeno debe viajar a los ganglios linfáticos o al bazo y
llegar en dos formas diferentes: como antígeno completo y formando parte de los complejos MHC. ¿Cómo se liberan las múltiples formas de antígeno
desde el sitio de la infección a los tejidos linfoides secundarios?
FIGURA 14–10
Forma en que el antígeno viaja hacia un ganglio linfático. El antígeno se libera desde los tejidos (p. ej., una herida en la piel) al ganglio linfático
a través de los linfáticos aferentes. a) Entrega de antígeno a las células T. Las células presentadoras de antígeno, incluidas las DC, que procesan el
antígeno en el sitio de la infección (1) viajan a través de los vasos linfáticos aferentes (2) a la paracorteza (3) donde se colocan en la red de células
reticulares fibroblásticas (FRC, fibroblastic reticular cell) (4) y son analizadas por las células T CD4+ y CD8+ naïve (5). El antígeno soluble también puede
ser procesado por células presentadoras de antígeno residentes en la corteza y la paracorteza. b) Entrega de antígeno a las células B. El antígeno
soluble (rojo) opsonizado por los anticuerpos circulantes o por el complemento (mostrado) viaja a través de los linfáticos aferentes (1) donde se une a
los receptores del complemento (azul) en los macrófagos del seno subcapsular CD169+ (SCSM, subcapsular sinus macrophages). Los SCSM
transportan el antígeno a los folículos del ganglio linfático (2) ya sea migrando directamente al folículo o transfiriendo el antígeno opsonizado a otras
células con receptores del complemento, como las células B no específicas de antígenos (no afines), se muestran aquí (3). Las células B no específicas
de antígeno viajan a través del folículo y transfieren el antígeno a las células dendríticas foliculares (4), que se exploran de forma continua por las
células B naïve y se reconocen por las células B naïve específicas del antígeno (5).
ser procesado por células presentadoras de antígeno residentes en la corteza y la paracorteza. b) Entrega de antígeno a las células B. El antígeno
soluble (rojo) opsonizado por los anticuerpos circulantes o por el complemento (mostrado) viaja a través de los linfáticos aferentes (1) donde se une a
los receptores del complemento (azul) en los macrófagos del seno subcapsular CD169+ (SCSM, subcapsular sinus macrophages ). Los SCSM
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transportan el antígeno a los folículos del ganglio linfático (2) ya sea migrando directamente al folículo o transfiriendo el antígeno opsonizado a otras
células con receptores del complemento, como las células B no específicas de antígenos (no afines), se muestran aquí (3). Las células B no específicas
de antígeno viajan a través del folículo y transfieren el antígeno a las células dendríticas foliculares (4), que se exploran de forma continua por las
células B naïve y se reconocen por las células B naïve específicas del antígeno (5).
En primer lugar, las células presentadoras de antígenos que han sido activadas por señales PRR son capaces de procesar el antígeno en el sitio de la
infección. Después de la activación, las APC también adquieren la capacidad de migrar a los ganglios linfáticos locales (de drenaje) que viajan a través
de los vasos linfáticos aferentes. En segundo lugar, algunos patógenos y partículas de antígenos viajan a través de los vasos linfáticos directo a los
ganglios linfáticos. Parte de este antígeno permanece sin procesar y se transmite a los folículos, donde las células B pueden analizarlo. Algunos son
procesados luego por APC presentes en los ganglios linfáticos y se presentan con MHC.
Los estudios por imágenes recientes que rastrearon a los parásitos inmaduros de la malaria (esporozoítos) confirman que todo el patógeno puede
viajar directo a los ganglios linfáticos desde el sitio de la infección. Minutos después de la inyección en la piel por la picadura de un mosquito, los
esporozoítos viajan rápido y directo a los ganglios linfáticos de drenaje. Las APC que pertenecen a los ganglios linfáticos, más que las células
dendríticas de la piel, asumen la tarea de procesar y presentar el antígeno parasitario (figura 14–11).
FIGURA 14–11
Los mosquitos transportan los parásitos de la malaria (esporozoítos) y los transmiten a los tejidos, la sangre y los linfáticos
después de una picadura.
FIGURA 14–11
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Los mosquitos transportan los parásitos de la malaria (esporozoítos) y los transmiten a los tejidos, la sangre y los linfáticos
después de una picadura.
CONCEPTOS CLAVE
Las APC en el sitio de la infección fagocitan el antígeno, presentando el péptido procesado en el MHC de clase II y lo presentan de manera
cruzada en el MHC de clase I. Regulan al alza los receptores de quimiocinas que les permiten viajar a los ganglios linfáticos de drenaje a través
de los linfáticos aferentes para alertar al sistema inmune adaptativo de la presencia de patógenos.
Algunos antígenos viajan directo a los ganglios linfáticos. El antígeno no procesado se transmite a los folículos, y algunos se procesan por las
APC en el ganglio linfático.
Las células presentadoras de antígenos presentan los antígenos procesados que se dirigen a las zonas de las
células T del tejido linfoide secundario
Aunque el antígeno sea procesado por las APC antes o después de que ingrese a un ganglio linfático, todavía tiene que encontrar su camino hacia los
sitios donde circulan las células T. En el ganglio linfático, las células T circulan en la red FRC en la paracorteza. En el bazo, viajan a lo largo de los
canales de FRC en la PALS. ¿Cómo encuentran las APC su camino hacia las zonas de células T? La activación de las APC mediante la señalización PRR no
sólo mejora sus capacidades de presentación de antígenos, sino que también regula al alza la expresión de distintos receptores de quimiocinas, lo que
les permite acceder a nuevos microambientes.
En específico, las APC activadas en los tejidos de barrera procesan el antígeno y regulan al alza el receptor de quimiocinas CCR7, lo que les permite
seguir los rastros de quimiocinas. El CCL21 parece tener una importancia particular y decora las células endoteliales que recubren los vasos linfáticos.
De hecho, si se bloquean las interacciones CCR7-CCL21, las APC dejan de avanzar hacia el ganglio linfático (véase figura 14–4a). El flujo linfático les
ayuda al final de su tránsito a un ganglio linfático, expulsando las APC al seno subcapsular (figura 14–12).
FIGURA 14–12
Migración de las células presentadoras de antígeno desde el tejido al ganglio linfático a través de linfáticos eferentes. Esquema de la
trayectoria de las células dendríticas migratorias en linfáticos eferentes. El endotelio linfático genera un gradiente de quimiocinas CCL21 (naranja) en
respuesta a la inflamación del tejido. Las células dendríticas que vigilan, que se arrastran a lo largo del endotelio, detectan el gradiente con sus
receptores CCR7 y migran hacia las concentraciones más altas de CCL21 (naranja más oscuro). Hacia el final de su viaje, son expulsados al seno
subcapsular del ganglio linfático por el flujo de la linfa. La migración de APC al ganglio linfático puede inhibirse por moléculas que bloquean la unión
de CCR7 con CCL21 (bloqueo CCR7/CCL21), una estrategia que puede ser útil para reducir la respuesta inmune en el tejido trasplantado.
FIGURA 14–12
Migración de las células presentadoras de antígeno desde el tejido al ganglio linfático a través de linfáticos eferentes. Esquema de la
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trayectoria de las células dendríticas migratorias en linfáticos eferentes. El endotelio linfático genera un gradiente de quimiocinas CCL21 (naranja) en
respuesta a la inflamación del tejido. Las células dendríticas que vigilan, que se arrastran a lo largo del endotelio, detectan el gradiente con sus
receptores CCR7 y migran hacia las concentraciones más altas de CCL21 (naranja más oscuro). Hacia el final de su viaje, son expulsados al seno
subcapsular del ganglio linfático por el flujo de la linfa. La migración de APC al ganglio linfático puede inhibirse por moléculas que bloquean la unión
de CCR7 con CCL21 (bloqueo CCR7/CCL21), una estrategia que puede ser útil para reducir la respuesta inmune en el tejido trasplantado.
Una vez en el ganglio linfático, las APC también usan CCR7 para encontrar el camino hacia la paracorteza, donde se asientan a lo largo de los canales
de FRC para ser analizadas por hasta 5 000 células T naïve por hora (véase figura 14–10). Debido a que son los activadores más eficientes de las células
T naïve, las DC desempeñan una función especial en la respuesta inicial.
Las células T CD4+ y CD8+ naïve puede que se activen por distintos subconjuntos de APC en subregiones diferentes de la paracorteza. Las células T
CD8+ naïve interactúan mejor con las APC que son capaces de presentar de forma cruzada el antígeno que capturan en las moléculas MHC de clase I
(véase capítulo 7). Estas son las DC CD103+ y CD8+ migratorias. Las células T CD4+ naïve tienden a ser activadas por DC CD11b+, como las células de
Langerhans, que pueden viajar desde la piel hasta los ganglios linfáticos de drenaje.
CONCEPTOS CLAVE
El antígeno procesado en la forma de complejos péptido-MHC en la superficie de las APC llega en cuestión de horas y viaja a la zona de células T
(paracorteza). Las APC se posicionan a lo largo de la red de células reticulares fibroblásticas para ser analizadas por hasta 5 000 células T por
hora.
Las células T CD4+ y CD8+ naïve puede que se activen por distintos subconjuntos de APC en subregiones diferentes de la paracorteza. Las células T
CD8+ naïve interactúan mejor con las APC que son capaces de presentar de forma cruzada el antígeno que capturan Universidad del Valle de Mexico
en las moléculas MHC de clase I
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(véase capítulo 7). Estas son las DC CD103+ y CD8+ migratorias. Las células T CD4+ naïve tienden a ser activadas por DC CD11b+, como las células de
Langerhans, que pueden viajar desde la piel hasta los ganglios linfáticos de drenaje.
CONCEPTOS CLAVE
El antígeno procesado en la forma de complejos péptido-MHC en la superficie de las APC llega en cuestión de horas y viaja a la zona de células T
(paracorteza). Las APC se posicionan a lo largo de la red de células reticulares fibroblásticas para ser analizadas por hasta 5 000 células T por
hora.
El antígeno no procesado viaja a las zonas de células B
Mientras que las células T realizan la búsqueda de complejos antígeno-MHC procesados en la APC en los ganglios linfáticos, las células B buscan el
antígeno sin procesar. ¿Dónde los encuentran?
Como se mencionó, el antígeno no procesado puede alcanzar el tejido de los ganglios linfáticos directamente, y puede hacerlo en minutos, incluso en
segundos, después de la infección. (Por el contrario, las APC demoran horas, e incluso días, en llegar al ganglio linfático.) Según el tamaño y la
solubilidad, el antígeno no procesado puede acceder a un ganglio linfático de varias maneras. Si es lo suficiente pequeño y soluble, el antígeno
completo puede viajar directo al ganglio linfático a través de la sangre. Las partículas de antígeno más grandes y los patógenos se transportan al
ganglio linfático a través de los sistemas linfáticos aferentes, a veces en la “espalda” de las APC que tienen un patógeno opsonizado unido. Los
antígenos pequeños y grandes no procesados, por lo general, terminan en el seno subcapsular de un ganglio linfático (véase figura de panorama
general 14–2), justo fuera de los folículos donde las células B buscan antígeno. ¿Cómo obtiene acceso este antígeno a las células B específicas de
antígeno en los folículos?
El antígeno opsonizado por el complemento y/o los complejos de anticuerpo (véase capítulo 5) es atrapado por un grupo especializado de macrófagos
(macrófagos CD169+) que se encuentran en el seno subcapsular (figura 14–13a). Los macrófagos CD169+ transfieren el antígeno a las células dentro
del ganglio linfático, incluidas las células B no específicas de antígenos y otros macrófagos que expresan el complemento y los receptores Fc. En última
instancia, estas células B y macrófagos transmiten el antígeno a las CD foliculares, que son analizadas de forma continua por las células B naïve.
FIGURA 14–13
Aferencia del antígeno en los ganglios linfáticos y el bazo. a) El antígeno procesado y no procesado ingresa a los ganglios linfáticos de drenaje
a través de los linfáticos aferentes. El antígeno no procesado se transmite a los folículos y se reconoce por las células B. Las células presentadoras de
antígeno se abren paso a la red FRC y presentan el antígeno a las células T de escaneo. b) Por el contrario, el antígeno procesado y no procesado
ingresa al bazo directo desde la sangre, que se vacía en el seno que bordea la zona marginal. Desde aquí, el antígeno no procesado se transmite a los
folículos y las células presentadoras de antígeno migran a las zonas de células T a través de procesos similares a los que ocurren en los ganglios
linfáticos.
La importancia de los receptores del complemento en el transporte de antígenos dentro del ganglio linfático se demostró en un estudio elegante que
comparó las capacidades de las células B normales frente a las que tenían deficiencia del receptor del complemento para capturar antígenos desde el
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, Page
seno subcapsular de macrófagos. Se puede ver que las células B normales muestran el antígeno presente en la superficie de los macrófagos 20 / 47
(panel
derecho). Se agarran y huyen con pedazos de la proteína roja. Las células B con deficiencia en el receptor del complemento también detectan a los
macrófagos, pero se van vacías (panel izquierdo). Las células B que capturan el antígeno a través de sus receptores del complemento al final
transmiten el antígeno a las células dendríticas foliculares en el folículo, que tienen sus propios receptores del complemento y son exploradas de
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La importancia de los receptores del complemento en el transporte de antígenos dentro del ganglio linfático se demostró en un estudio elegante que
comparó las capacidades de las células B normales frente a las que tenían deficiencia del receptor del complemento para capturar antígenos desde el
seno subcapsular de macrófagos. Se puede ver que las células B normales muestran el antígeno presente en la superficie de los macrófagos (panel
derecho). Se agarran y huyen con pedazos de la proteína roja. Las células B con deficiencia en el receptor del complemento también detectan a los
macrófagos, pero se van vacías (panel izquierdo). Las células B que capturan el antígeno a través de sus receptores del complemento al final
transmiten el antígeno a las células dendríticas foliculares en el folículo, que tienen sus propios receptores del complemento y son exploradas de
manera continua por las células B naïve.
CONCEPTOS CLAVE
Los antígenos solubles pequeños ingresan al folículo de forma rápida y directa. El antígeno sin procesar opsonizado con el complemento
queda atrapado por los macrófagos que recubren los senos y se transmiten a las DC foliculares a través de la actividad de las células B no
específicas de antígenos (y otras).
El antígeno que se transporta por la sangre es capturado por las APC especializadas en la zona marginal del
bazo
¿Cómo obtiene acceso el antígeno a las células T y B naïve en el bazo? Como se sabe desde el capítulo 2, el bazo está compuesto por la pulpa roja y la
pulpa blanca, que están separadas por la zona marginal. Al igual que los ganglios linfáticos, la pulpa blanca se organiza en zonas de células T (PALS) y
folículos de células B. El bazo captura sobre todo el antígeno proveniente de la circulación sanguínea, que se drena directo en la zona marginal (véase
figura 14–13b). Las células inmunes innatas en la zona marginal del bazo responden y procesan antígenos. Las APC activadas migran a la zona de
células T de la pulpa blanca, donde se posicionan para ser analizadas por células T naïve circulantes. El antígeno completo o partículas de este
también ingresan a la pulpa blanca a través de un sistema de relevo, que involucra macrófagos CD169+, que actúa de una manera similar a la que
describimos para el ganglio linfático (véase figura 14–13a).
CONCEPTOS CLAVE
El antígeno ingresa directamente al bazo desde la sangre. El antígeno sin procesar se transmite a los folículos mediante macrófagos que
recubren la zona marginal sinusal. El antígeno procesado se transporta por las APC a través de la zona marginal hasta la zona de células T de la
pulpa blanca.
PRIMER CONTACTO ENTRE EL ANTÍGENO Y LAS CÉLULAS

En 2004 el laboratorio Jenkins publicó dos simulaciones notables de las actividades de las interacciones de células T, células B y células dendríticas en
un ganglio linfático antes y después de la introducción del antígeno. Aunque no son imágenes en vivo, sus animaciones se basaron en datos
publicados sobre el comportamiento y el transporte de leucocitos. Incluso, a medida que más estudios completan los detalles (figura 14–14), estas
simulaciones permanecen entre las mejores introducciones del comportamiento de los tres tipos principales de células (células T, B y APC) durante las
primeras 50 horas de una respuesta inmune primaria en el ganglio linfático.
FIGURA 14–14
Activación de células T CD4+ y células B en un ganglio linfático durante una respuesta inmune primaria. 1) Las células T y B hacen
contacto con el antígeno en la paracorteza y el folículo del ganglio linfático. 2) Las células T CD4+ específicas de antígeno interactúan con la APC en la
paracorteza, donde proliferan y se diferencian en subconjuntos de células T cooperadoras. Algunas células T cooperadoras activadas, como las
células TFH, migran al borde de los folículos. Las células B que tienen un antígeno reconocido en el folículo migran al borde del folículo, donde
interactúan y reciben ayuda de las células T específicas del antígeno. 3) Las células T cooperadoras se unen a las células B mediante la participación de
TCR/MHC, generando una sinapsis inmunológica. Las células T brindan ayuda a través de las interacciones CD40/CD40L y secretan citocinas.
paracorteza, donde proliferan y se diferencian en subconjuntos de células T cooperadoras. Algunas células T cooperadoras activadas, como las
células TFH, migran al borde de los folículos. Las células B que tienen un antígeno reconocido en el folículo migran al borde del folículo, donde
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interactúan y reciben ayuda de las células T específicas del antígeno. 3) Las células T cooperadoras se unen a las células B mediante la participación de
TCR/MHC, generando una sinapsis inmunológica. Las células T brindan ayuda a través de las interacciones CD40/CD40L y secretan citocinas.
Como ya se describió, en ausencia de infección, las células T naïve (verdes) y las células B (rojas) buscan el antígeno en sus propios nichos: células B en
los folículos y células T en las zonas de células T (paracorteza). Las células dendríticas (púrpura) también se arrastran muy lento a través del ganglio
linfático, sobre todo en la paracorteza, pero también entre los folículos.
Luego de la introducción del antígeno, el comportamiento de cada tipo de célula cambia bastante. Una DC presentadora de antígeno activa, que migra
(representada en un púrpura más brillante) ingresa al ganglio linfático desde el sitio de la infección y viaja a las zonas de células T. En un corto
periodo, la DC es descubierta por una célula T específica de antígeno de búsqueda. Esta célula T naïve se adhiere al péptido MHC en la superficie de la
DC y se activa (se vuelve más amarilla). En pocas horas comienza a dividirse en la corteza.
Las células B específicas de antígeno en el folículo se encuentran con el antígeno soluble y se activan mediante la señalización del antígeno BCR,
convirtiéndose en un blanco más brillante. Las células B activadas en el folículo cambian mucho sus patrones de movimiento y se arrastran hacia la
zona de células T. Aquí se mueven con las células T específicas de antígeno, que también se han dibujado en el borde entre la zona de células T y el
folículo. Una vez que una célula T activada se une a una célula B activada, esta célula B tiene una variedad de opciones, una de las cuales es regresar al
folículo para generar un centro germinal.
A continuación, describimos el comportamiento de los leucocitos en una respuesta inmune primaria, enfocando más de cerca sobre los viajes e
interacciones de las tres subpoblaciones de células principales, las células T CD4+, las células B y las células T CD8+, después de que se encuentren con
el antígeno.
Las células CD4+ T naïve detienen sus movimientos después de la unión de los antígenos
Como se ha aprendido en el capítulo 10, las células T CD4+ son necesarias para el inicio de las respuestas inmunes adaptativas humorales y celulares
óptimas, primarias y secundarias. Se activan cuando se unen con el péptido MHC en la superficie de las DC que se han expuesto al patógeno.
Dependiendo de la combinación específica de señales que reciban de las unidades de DC, las células T CD4+ activadas se diferencian en distintas
células cooperadoras efectoras. Algunos subconjuntos de células T cooperadoras ayudan en las respuestas de tipo 1 y les permiten a las APC inducir la
diferenciación de las células T CD8+ killer. Otros subconjuntos de células T efectoras ayudan en las respuestas de tipo 2, ayudando a las células B
activadas a cambiar de clase y diferenciarse.
Los estudios de las células T CD4+ naïve vivas que interactúan con el antígeno en un ganglio linfático muestran que viajan con relativa rapidez a través
de la paracorteza (10 μm/min o más) antes de la unión del antígeno. Luego de varios minutos después de la unión de los complejos de MHC-péptido,
se “detienen”, disminuyendo la velocidad a 4 a 6 μm/min. Las células T detenidas forman interacciones resistentes y estables con los DC. La cinética de
estos primeros encuentros difiere según la calidad, la cantidad y la disponibilidad del antígeno, así como el estado de activación de una DC. Con el fin
de proliferar y diferenciarse de manera óptima, parece que las células T CD4+ naïve se involucran en relaciones estables a largo plazo, que duran ocho
horas o más, con una DC presentadora de antígenos. Las células pueden experimentar hasta 10 divisiones en los siguientes cuatro a cinco días.
Unos minutos después de la introducción de las DC presentadoras de antígeno (verde) en un ganglio linfático, las células T específicas para ese
antígeno (rojo) se arrastran más lentamente, se “detienen” y forman interacciones célula-célula estables con las DC.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T CD4+ y CD8+ que se unen al antígeno en las zonas de células T del tejido linfoide secundario se enlentecen bastante y se
“detienen”. En última instancia, forman contactos estables con las APC. Page 22 / 47
Las interacciones entre células T y APC duran entre 1 y 24 horas y, si son productivas, dan como resultado la proliferación y diferenciación en
subconjuntos de células T cooperadoras.
de proliferar y diferenciarse de manera óptima, parece que las células T CD4 naïve se involucran en relaciones estables a largo plazo, que duran ocho
horas o más, con una DC presentadora de antígenos. Las células pueden experimentar hasta 10 divisiones en los siguientes cuatro a cinco días.
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Unos minutos después de la introducción de las DC presentadoras de antígeno (verde) en un ganglio linfático, las células T específicas para ese
antígeno (rojo) se arrastran más lentamente, se “detienen” y forman interacciones célula-célula estables con las DC.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T CD4+ y CD8+ que se unen al antígeno en las zonas de células T del tejido linfoide secundario se enlentecen bastante y se
“detienen”. En última instancia, forman contactos estables con las APC.
Las interacciones entre células T y APC duran entre 1 y 24 horas y, si son productivas, dan como resultado la proliferación y diferenciación en
subconjuntos de células T cooperadoras.
Las células B buscan ayuda de las células T CD4+ en el borde entre el folículo y la paracorteza del ganglio
linfático
Las células B naïve necesitan dos señales para activarse por completo (véase figura 14–14). Se activan de manera parcial después de que encuentran y
se unen al antígeno durante sus viajes a través del folículo de las células B. Luego deben unirse a una célula T cooperadora activada, que proporciona
ligandos (CD40L) que estimulan la señalización de CD40 y libera citocinas que promueven la formación de la diferenciación y la memoria. Varias células
cooperadoras efectoras, por ejemplo, las subpoblaciones TH1, TH2 y TFH, pueden proporcionar la ayuda que necesitan las células B para proliferar y
diferenciarse. Cada subgrupo cooperador ayuda a las células B a producir diferentes isotipos de anticuerpos, adaptando la respuesta al tipo de
patógeno que inició la actividad. Por ejemplo, las células TH2 secretan IL-4, lo que fomenta el cambio de clase a IgE.
Las células B activadas buscan ayuda de las células T en el borde entre el folículo y la paracorteza del ganglio linfático. Horas después de unir el
antígeno a través de su BCR, las células B en el folículo se mueven a propósito hacia la zona de células T. ¿Cuál es el responsable de este notable
cambio en la trayectoria?
Las células B naïve expresan receptores de quimiocinas como CCR4 y CCR5, que los atraen a las quimiocinas producidas en el folículo. Sin embargo, las
células B activadas regulan al alza a CCR7, que permite la quimiotaxis de las células B a las quimiocinas generadas en la paracorteza. A su vez, las
células T cooperadoras activadas regulan al alza a CCR5, lo que las atrae a las quimiocinas producidas en el folículo. El reclutamiento de células B y T
en el límite entre el folículo y la paracorteza aumenta en gran medida la probabilidad de que se encuentren entre sí y se entreguen y reciban la ayuda
adecuada.
Los encuentros entre una célula B activada y una célula T CD4+ cooperadora activada se filmaron. Un día después de la introducción del antígeno en un
organismo, las células T y B específicas del antígeno forman pares estables de células B/células T específicas del antígeno en el borde entre el folículo y
la paracorteza. De manera inesperada, la célula B aparece con el control total de la célula T específica para el antígeno, la que se enrolla detrás de
manera “indefensa”. Sólo las células específicas para el antígeno exhiben este comportamiento; las células B que expresan una especificidad
irrelevante para BCR permanecen en el folículo.
La interacción íntima a largo plazo entre las células B y T en el borde folicular refleja la naturaleza de la ayuda que deben proporcionar las células T.
Establecen una sinapsis inmunológica en la que las moléculas TCR, CD28 y CD40L agrupadas se acoplan al MHC de clase II de las células B, las
moléculas CD80/86 y CD40, respectivamente. En este espacio sináptico, las células T también liberan citocinas (p. ej., IL-4) que estimulan la
diferenciación y proliferación de las células B.
Después de recibir ayuda de las células T, las células B activadas siguen otras pistas quimiotácticas y viajan a los bordes externos del folículo. Algunas
de estas células B activadas se diferencian de manera directa en células plasmáticas de corta duración que producen IgM y abandonan el ganglio
linfático; otros regresan al interior del folículo, sembrando un centro germinal, donde experimentan más rondas de proliferación, hipermutación
somática y cambio de clase en presencia de ayuda adicional de células T.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B naïve que se unen al antígeno en los folículos regulan por incremento CCR7 y viajan por quimiotaxis desde el centro del folículo
hacia su borde con la zona de células T, donde esperan la ayuda de las células T. Las células T cooperadoras también regulan las quimiocinas
que las atraen hacia el borde del folículo. Las interacciones entre las células T y B específicas de antígeno son estables durante varias horas y el
par de células B y T se mueve de forma activa en el borde folicular de las células T.
Algunas células B activas se diferencian directo en células plasmáticas de vida corta. Otras regresan al folículo y forman centros germinales,
donde sufren mutación somática y cambio de clase.
Después de recibir ayuda de las células T, las células B activadas siguen otras pistas quimiotácticas y viajan a los bordes externos del folículo. Algunas
de estas células B activadas se diferencian de manera directa en células plasmáticas de corta duración que producen IgM y abandonan el ganglio
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linfático; otros regresan al interior del folículo, sembrando un centro germinal, donde experimentan más rondas de proliferación, hipermutación
somática y cambio de clase en presencia de ayuda adicional de células T.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B naïve que se unen al antígeno en los folículos regulan por incremento CCR7 y viajan por quimiotaxis desde el centro del folículo
hacia su borde con la zona de células T, donde esperan la ayuda de las células T. Las células T cooperadoras también regulan las quimiocinas
que las atraen hacia el borde del folículo. Las interacciones entre las células T y B específicas de antígeno son estables durante varias horas y el
par de células B y T se mueve de forma activa en el borde folicular de las células T.
Algunas células B activas se diferencian directo en células plasmáticas de vida corta. Otras regresan al folículo y forman centros germinales,
donde sufren mutación somática y cambio de clase.
Las imágenes dinámicas aportan nuevas perspectivas sobre el comportamiento de las células T y B en los
centros germinales
Recuérdese del capítulo 11 que el centro germinal se divide en dos microambientes principales, en función de su apariencia en secciones teñidas bajo
un microscopio óptico (véase figura 11–16). La zona oscura contiene células B en proliferación y se cree que es el sitio principal de la hipermutación
somática. La zona clara tiene menos células B, pero está repleta de DC foliculares, antígeno y células TFH. Aquí, las células B prueban la afinidad de sus
receptores mutados para el antígeno. Se cree que los que se unen al antígeno de manera más efectiva compiten mejor por la ayuda de las células T y
generan interacciones estables con las células TFH. Las células B que reciben ayuda de las células T sobreviven y regresan a la zona oscura para sufrir
una mutación somática con la esperanza de generar especificidades de mayor afinidad. Los clones de mayor afinidad surgen después de varias
iteraciones de hipermutación somática en la zona oscura, y el muestreo de antígenos con células T ayuda en la zona clara.
La imagen dinámica de la actividad del centro germinal ha apoyado en gran medida este modelo de selección positiva (figura 14–15), pero también
ha agregado algunos giros interesantes. El centro germinal de las células B y T son inusualmente móviles, viajando entre 9 y 12 μm/min. Las células B
del centro germinal también son inusuales en apariencia y extienden largos procesos, pareciéndose a las células dendríticas. Las células B del centro
germinal también parecen muestrear el antígeno de forma más activa y eficaz que otras células B.
FIGURA 14–15
Actividad de las células B en el centro germinal. Las células B que reciben ayuda de las células T tienen uno o dos destinos. Algunas se
convierten en células plasmáticas, que salen del ganglio linfático y suelen producir IgM. Algunas vuelven a entrar en el folículo y se unen a otras células
B activadas para formar un centro germinal, donde las células experimentan afinidad y cambio de clase. Las células B proliferan y se someten a
hipermutación somática (SHM, somatic hypermutation) en la zona oscura. Estas migran para probar el antígeno y buscar ayuda de las células T en la
zona clara. Aquellas que compiten con éxito por las células T le ayudan a regresar a la zona oscura, proliferan más rápido y repite el proceso. Las que
no reciben ayuda sufren apoptosis. Los clones de células B de alta afinidad y de cambio de clase al final se diferencian en células plasmáticas o células
de memoria y salen del ganglio linfático.
Contrario a las predicciones iniciales, sólo un pequeño porcentaje de las células B circulan entre las zonas claras y oscuras cada hora, e incluso las
células B de mayor afinidad pasan menos tiempo en contacto con las células T cooperadoras. La brevedad del encuentro puede dar a las células B de
alta afinidad, que expresan densidades más altas del péptido MHC, una ventaja competitiva. La ayuda de las células T no sólo aumenta la supervivencia
de las células B, sino que también incrementan la velocidad a la que se dividen. Las que reciben ayuda comienzan a dominar la población de la zona
oscura.
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Contrario a las predicciones iniciales, sólo un pequeño porcentaje de las células B circulan entre las zonas claras y oscuras cada hora, e incluso las
células B de mayor afinidad pasan menos tiempo en contacto con las células T cooperadoras. La brevedad del encuentro puede dar a las células B de
alta afinidad, que expresan densidades más altas del péptido MHC, una ventaja competitiva. La ayuda de las células T no sólo aumenta la supervivencia
de las células B, sino que también incrementan la velocidad a la que se dividen. Las que reciben ayuda comienzan a dominar la población de la zona
oscura.
Los inmunólogos pensaron alguna vez que cada centro germinal estaba compuesto por un único clon de células B. Sin embargo, los experimentos de
imágenes y secuenciación muestran que las células B que primero habitan un centro germinal son muy diversas. A lo largo de los múltiples días que
tarda un centro germinal en madurar, los clones específicos comienzan a dominar, aunque muchos centros germinales conservan una población de
clones de células B más diversa de lo esperado.
Al final, los estudios de imagen mostraron que, mientras que las células B del centro germinal permanecen dentro del centro en el que se poblaron, las
células TFH específicas de antígeno son más aventureras. Viajan entre los centros germinales y distribuyen de manera generosa su ayuda.
CONCEPTOS CLAVE
Las células B del centro germinal son inusualmente móviles y distintas en morfología (se parecen más a las DC). Un pequeño porcentaje circula
desde la zona oscura, donde proliferan y mutan sus receptores, a las zonas claras, donde prueban el antígeno y reciben ayuda de las células T.
Su contacto con las células T cooperadoras es muy breve, pero potente. Mejora la supervivencia de las células B y les permite dividirse más
rápido.
Las células T cooperadoras del centro germinal (células TFH) también son móviles y viajan entre los centros germinales, distribuyendo su
ayuda.
Un centro germinal se inicia por muchos clones de células B diferentes. Aquellos con la mayor afinidad por el antígeno en última instancia
dominan el GC.
Las células T CD8+ se activan en el ganglio linfático a través de una interacción multicelular
Las células T CD8+ naïve son los precursores de las células T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocytes). Como participantes principales en la respuesta
inmune celular, los CTL maduros recorren el organismo en busca de células infectadas, a las que pueden eliminar de manera muy eficiente al inducir
la apoptosis. Al igual que las células T CD4+ naïve, las células T CD8+ naïve se activan al interactuar con los complejos MHC-péptido en la superficie de
las DC. Al igual que las células B, también requieren la ayuda de las células T CD4+ para activarse de manera óptima y generar células de memoria
(figura 14–16).
FIGURA 14–16
Activación de las células T CD8+ en el ganglio linfático. El recuadro muestra las interacciones que activan de manera óptima una célula T naïve
durante una respuesta primaria. Las células T CD8+ naïve, como las células B, parecen requerir dos interacciones estimulantes. El primer encuentro (1)
con el MHC de clase I y el antígeno en la superficie de una célula presentadora de antígeno, induce la activación parcial de las células T CD8+. Esto
incluye la regulación al alza de los receptores de quimiocinas que permiten que las células T CD8+ migren (2) a una APC que tiene permiso para ayudar
mediante una interacción con una célula T cooperadora activa (3) (p. ej., TH1 o TH17). Estos complejos tricelulares se han observado in vivo. Tanto la
APC como la célula T cooperadora proporcionan ayuda en forma de citocinas y actividad de CD40. Las células T CD8+ activas proliferan y se diferencian
en CTL y células de memoria efectoras (4). Las DC XCR1+ parecen ser en especial eficaces para activar las células T CD8+.
incluye la regulación al alza de los receptores de quimiocinas que permiten que las células T CD8+ migren (2) a una APC que tiene permiso para ayudar
han observado in vivo. Tanto la
mediante una interacción con una célula T cooperadora activa (3) (p. ej., TH1 o TH17). Estos complejos tricelulares seUniversidad del Valle de Mexico
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APC como la célula T cooperadora proporcionan ayuda en forma de citocinas y actividad de CD40. Las células T CD8+ activas proliferan y se diferencian
en CTL y células de memoria efectoras (4). Las DC XCR1+ parecen ser en especial eficaces para activar las células T CD8+.
Los movimientos de las células T CD8+ naïve después de la infección se asemejan a los de las células T CD4+: las células T CD8+ se detienen cuando
entran en contacto con los complejos MHC-antígeno en la APC y se involucran en asociaciones tanto transitorias como estables. Las células T CD8+ en
realidad pueden formar contactos estables con APC más rápido que las células T CD4+, incluso a bajas concentraciones de antígeno. Estudios
recientes sugieren que las células T CD8+ y CD4+ naïve se activan en distintos microambientes por diferentes tipos de APC. Las APC que se especializan
en la presentación cruzada de antígenos extracelulares en los MHC de clase I, incluidas las células dendríticas XCR1+, son especialmente buenas para
activar las células T CD8+.
Al igual que las células T CD4+, las células T CD8+ se dividen hasta 10 veces en un periodo de cuatro a cinco días después de la unión del antígeno. Las
células T CD8+ obtienen los atributos de las células efectoras citotóxicas muy rápido, en algunos casos incluso antes de la primera división celular. Con
el fin de dividir y diferenciar de manera óptima, y para desarrollar la memoria fuerte, las células T CD8+ necesitan ayuda adicional de las células TH
CD4+.
Las elegantes técnicas de imagen dinámica han arrojado luz sobre una pregunta que afectó tanto a los primeros estudiantes de inmunología como a
los investigadores. ¿Cómo proporcionan ayuda las células T CD4+, dado que no pueden unirse de manera directa con las células T CD8+? Las células T
CD8+, por supuesto, interactúan con los complejos MHC de clase I-péptido. Las células T CD4+ interactúan con los complejos MHC de clase II-péptido,
que no se expresan por las células CD8+. El modelo más simple por el que las células T CD4+ proporcionan ayuda concibe una interacción entre tres
células: una DC única que presenta al mismo tiempo péptidos tanto a los MHC de clase I como los de clase II a una célula T CD8+ y una célula T CD4+,
respectivamente.
La probabilidad de que tres células con los complejos y antígenos específicos apropiados puedan encontrarse en un contexto fisiológico es muy baja.
Sin embargo, para sorpresa y deleite de los investigadores, los experimentos con imágenes confirmaron que tal interacción ocurre en un ganglio
linfático vivo. Los investigadores observaron tríos celulares consistentes en una DC que expresa el antígeno y células T CD4+ y CD8+ específicos del
antígeno, 20 horas después de que las células T se expusieran al antígeno (figura 14–17a). Otros datos sugieren que estas interacciones pueden no
ser tan improbables como se suponía. De hecho, se facilitan por las interacciones con quimiocinas. Las DC especializadas se autorizan primero
mediante una interacción con células TH CD4+ específicas de antígeno. Este permiso origina la producción de quimiocinas (CCL3, CCL4, CCL5) que
atraen de manera específica las células T CD8+ preactivadas que expresan los receptores de quimiocinas CCR4 y CCR5 (véase figura 14–17b). Continúan
las interrogantes sobre el tiempo preciso y la secuencia de eventos, y puede haber más de una forma de activar una célula T CD8+. Sin embargo, el
descubrimiento de los complejos tricelulares ayudó a aclarar la confusión.
FIGURA 14–17
Formación de un complejo tricelular en un ganglio linfático durante la activación de células T CD8+ . a) El ganglio linfático de un ratón
vivo, y anestesiado se inyectó primero por vía subcutánea con células dendríticas que expresan antígeno (azul), y luego se inyectó de manera
intravenosa con células T CD4+ específicas para el antígeno (rojas) y células T CD8+ (verdes). Esta imagen estática muestra un ejemplo de un complejo
estable que incluye las tres células. b) Algunas de las interacciones moleculares clave que regulan el complejo tricelular. Las células T CD4+ brindan
ayuda a las DC y a las células T CD8+ para unirse a CD40. Ambas células T se unen a complejos de péptidos de MHC expresados por la DC. Las DC
activadas producen citocinas y quimiocinas que atraen a las células T CD8+, y las células T CD4+ suministran IL-2 a las células T CD8+ reutilizadas. [Parte
(a) de Castellino F, et al. Chemokines enhance immunity by guiding naïve CD8+ T cells to sites of CD4+ T cell-dendritic cell interaction. Nature. 2006 April
13;44:890–895. Supplemental Movie 5.]
FIGURA 14–17
Formación de un complejo tricelular en un ganglio linfático durante la activación de células T CD8+ . aAccess Provided by:
) El ganglio linfático de un ratón
vivo, y anestesiado se inyectó primero por vía subcutánea con células dendríticas que expresan antígeno (azul), y luego se inyectó de manera
intravenosa con células T CD4+ específicas para el antígeno (rojas) y células T CD8+ (verdes). Esta imagen estática muestra un ejemplo de un complejo
estable que incluye las tres células. b) Algunas de las interacciones moleculares clave que regulan el complejo tricelular. Las células T CD4+ brindan
ayuda a las DC y a las células T CD8+ para unirse a CD40. Ambas células T se unen a complejos de péptidos de MHC expresados por la DC. Las DC
activadas producen citocinas y quimiocinas que atraen a las células T CD8+, y las células T CD4+ suministran IL-2 a las células T CD8+ reutilizadas. [Parte
(a) de Castellino F, et al. Chemokines enhance immunity by guiding naïve CD8+ T cells to sites of CD4+ T cell-dendritic cell interaction. Nature. 2006 April
13;44:890–895. Supplemental Movie 5.]
CONCEPTOS CLAVE
Las células T CD8+ temprano muestran signos de diferenciación en las células citotóxicas después de la activación. Al igual que las células B,
también necesitan la ayuda de las células T para una diferenciación óptima y para convertirse en células de memoria.
Para recibir ayuda, las células T CD8+ activadas regulan al alza los receptores de quimiocinas que los atraen a las células dendríticas que han
sido autorizadas (activadas) por una célula T CD4+ cooperadora. Los complejos tricelulares estables que son una célula T CD8+, una célula T
CD4+ cooperadora y una célula dendrítica se han observado de forma directa en imágenes dinámicas.
Un resumen de la sincronización de una respuesta primaria
Un resumen de la sincronización y la organización de los comportamientos fundamentales de T, B y DC durante una respuesta inmune adaptativa
primaria en un ganglio linfático, se muestra en forma de esquema en la figura de panorama general 14–18. Debido a que las investigaciones sobre
la dinámica de la respuesta inmune aún están en curso, es probable que no todos los detalles sean correctos, y no todas las funciones celulares se
representan. Sin embargo, esta descripción gráfica debe proporcionar una referencia útil y un recordatorio de los eventos principales que rigen el
desarrollo de la respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo.
FIGURA 14–18
DE PANORAMA GENERAL
Un resumen de la naturaleza y el tiempo de los eventos durante la activación de las células T y B en un ganglio linfático después de la introducción de
un antígeno
Véase texto para una descripción completa
Un resumen de la naturaleza y el tiempo de los eventos durante la activación de las células T y B en un ganglio linfático después de la introducción de
un antígeno Access Provided by:
Véase texto para una descripción completa
De forma breve, las células naïve (células B, células T CD4+ y células T CD8+) circulan de manera continua a través del tejido linfoide secundario,
buscando antígenos que puedan unirse. Después de ingresar a un ganglio linfático a través de las HEV, las células son guiados por redes fibrosas a
medida que exploran de manera aleatoria sus microambientes. Las células B analizan la superficie de las DC foliculares en el folículo (zona de células
B) en busca de antígenos no procesados que podrían unirse. Las células T analizan los complejos de péptido-MHC procesados en la superficie de las
DC en la paracorteza.
El antígeno llega en ondas a un ganglio linfático. El antígeno soluble, no procesado y opsonizado, puede llegar en cuestión de minutos y se transmite
de célula a célula a las dendríticas foliculares, las cuales son analizadas por las células B naïve. Las DC que han procesado el antígeno en los sitios de
infección llegan en las horas de la paracorteza y, a veces, incluso días después de la infección.
Cuando una célula de sondeo se une con un antígeno, sus movimientos se ralentizan a medida que comienzan a comprometerse con las interacciones
que inducen a la diferenciación en una célula efectora y la proliferación, procesos que comienzan temprano, pero continúan durante varios días,
alcanzando con frecuencia un punto máximo el séptimo día. Una célula T CD4+ que se une a los complejos de péptidos de clase II del MHC en las
superficies de las DC puede diferenciarse en uno de los varios tipos de células efectoras cooperadoras. ¿En qué tipo de célula efectora se convertirá?
Eso dependerá tanto de las variables cuantitativas (afinidad) como de las variables cualitativas (compromiso de las moléculas coestimuladoras y las
interacciones de las citocinas). Algunas de las células T CD4+ obtienen la capacidad de ayudar a las células B a diferenciarse en células productoras de
anticuerpos. Otras adquieren la capacidad de mejorar la diferenciación y la actividad de las células citotóxicas.
Al cabo de unas horas de haber activado con éxito el antígeno en los folículos con sus BCR, las células B se procesan y presentan péptidos antigénicos
en sus propias moléculas de MHC y migran a los bordes de un folículo, donde buscan el contacto con células T CD4+ activadas, que se han diferenciado
en efectores que ayudan a las células B. Algunas se diferencian de forma directa en células plasmáticas. Otras vuelven a ingresar en el folículo y
establecen un centro germinal. En el centro germinal, las células B experimentan una maduración de afinidad y un cambio de clase con ayuda
adicional de la célula T CD4+. En casi el mismo tiempo, las células T CD8+ se involucran en complejos multicelulares con las DC y las células T CD4+
cooperadoras, y comienzan a diferenciarse en células citotóxicas auténticas.
La diferenciación de células específicas de antígenos en células T CD4+ efectoras y cooperadoras de memoria, células T CD8+ citotóxicas, y productoras
de anticuerpos de células B tiene lugar durante la ráfaga proliferativa, la cual es más consistente de 24 a 48 horas después del encuentro con el
antígeno, pero continúa durante cuatro días y más.
CONCEPTOS CLAVE Page 28 / 47
La diferenciación de las células naïve en las células efectoras (células T cooperadoras, células T citotóxicas, células plasmáticas) se lleva a cabo
a medida que las células se expanden durante los primeros cuatro a siete días de la respuesta.
cooperadoras, y comienzan a diferenciarse en células citotóxicas auténticas.
La diferenciación de células específicas de antígenos en células T CD4+ efectoras y cooperadoras de memoria, células T CD8+ citotóxicas, y productoras
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de anticuerpos de células B tiene lugar durante la ráfaga proliferativa, la cual es más consistente de 24 a 48 horas después del encuentro con el
antígeno, pero continúa durante cuatro días y más.
CONCEPTOS CLAVE
La diferenciación de las células naïve en las células efectoras (células T cooperadoras, células T citotóxicas, células plasmáticas) se lleva a cabo
a medida que las células se expanden durante los primeros cuatro a siete días de la respuesta.
La diferenciación en las células T de memoria central comienza temprano en la respuesta primaria
Cómo y cuándo las células deciden convertirse en células efectoras frente a las células de memoria sigue siendo un área de investigación activa. ¿Las
células eligen estos destinos temprano o tarde en la respuesta? ¿Lo efectúan en la primera división o después de muchas? ¿Se les indica que se
conviertan en células de memoria mediante señales extrínsecas o se asigna el destino al azar? Las técnicas avanzadas de obtención de imágenes han
proporcionado algunas pistas más recientes sobre el desarrollo de las células de memoria central durante la respuesta al virus de la influenza.
Después de una infección por influenza se requieren alrededor de siete días para que se desarrollen las células T CD8+ de memoria y efectoras. Las
células T CD8+ naïve específicas de la influenza comienzan a dividirse días después de que entren en contacto con las APC en los ganglios linfáticos de
drenaje. Los estudios evidencian que luego de cerca de nueve o 10 divisiones, una subpoblación de células T CD8+ específicas de la influenza deja de
proliferar tan rápido como la población principal. Las células dentro de esta población que se dividen de forma lenta, se diferencian en células de
memoria central, y al final se separan del grupo principal de las CTL que se dividen con rapidez. Estas células de memoria central regulan al alza los
receptores de quimiocinas, así como el CXCR3, que los atraen al seno subcapsular del ganglio linfático, donde se posicionan entre los primeros en
responder a la reinfección. Las células de la memoria central en el bazo también se reubican en sitios donde es probable que el antígeno ingrese
primero.
CONCEPTOS CLAVE
La base para la decisión de convertirse en una célula de memoria efectora aún está bajo investigación, pero los datos sugieren que las células
de la memoria central se separan al principio de la respuesta en el comportamiento y la posición, después de nueve o 10 divisiones.
La reducción de la respuesta inmune entre 10 y 14 días
Las células tienen una capacidad extraordinaria para expandirse durante una respuesta inmune, y pueden aumentar en 1 000 veces. Esta expansión es
seguida por una caída dramática en la cantidad de células durante el periodo conocido como contracción (véase figura 14–19a). Al final de este
lapso, sólo queda de 5 a 10% del conjunto de células. La mayoría de estas son células centrales y efectoras de memoria.
FIGURA 14–19
La contracción de una respuesta inmune. a) La respuesta de las células T CD4+ y CD8+ se expande durante una respuesta primaria al virus de la
influenza en el pulmón, y luego se contrae. También se muestran los cambios en el título del virus de la influenza. La eliminación del virus es
coincidente con los aumentos en la respuesta de las células CD4+ y CD8+, y se produce entre los días seis y 10 después de la infección. En esta infección
en particular, la respuesta de las células T CD4+ se contrae más rápido que la respuesta de las células T CD8+, que permanece evidente en el pulmón
semanas después de la infección máxima. b) La expansión y la contracción de la población de células T están influenciadas por varios factores de
crecimiento y citocinas. La retirada del antígeno y los factores de crecimiento pueden desempeñar una función más profunda en la reducción de la
cantidad de células, y los resultados en la muerte celular programada. La actividad de las células T reguladoras, así como la expresión de moléculas
coestimuladoras negativas tales como CTLA-4, también contribuye a la contracción al inhibir la proliferación de células T. Por último, las interacciones
Fas-FasL que estimulan la muerte celular inducida por activación (AICD) también pueden desempeñar una función en la reducción del número de
células, en especial en las infecciones crónicas.
cantidad de células, y los resultados en la muerte celular programada. La actividad de las células T reguladoras, así como la expresión de moléculas
coestimuladoras negativas tales como CTLA-4, también contribuye a la contracción al inhibir la proliferación de células T. Por último, las interacciones
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Fas-FasL que estimulan la muerte celular inducida por activación (AICD) también pueden desempeñar una función en la reducción del número de
células, en especial en las infecciones crónicas.
¿Qué regula la contracción de las células? Aunque la base subyacente aún se está debatiendo, los factores intrínsecos celulares y extrínsecos celulares
están involucrados (véase figura 14–19b). La mayoría de las células inmunes tienen una vida útil limitada, y dependen de la estimulación externa para
mantener su supervivencia. Las vidas medias varían mucho, desde horas para los neutrófilos hasta décadas para las células de memoria y las células T
CD4+ y CD8+ efectoras viven sólo de dos a tres días en ausencia de estimulación.
Los estímulos que contribuyen a la supervivencia de las células efectoras son antígenos y citocinas como IL-2, IL-7 e IL-15. A medida que se elimina la
infección, estos estímulos se vuelven escasos y las células compiten por el acceso. Aquellos que no pueden unirse a los receptores de antígeno o
citocinas mueren como consecuencia de la retirada de estos estímulos. En ausencia de señales de estos receptores, el equilibrio entre los miembros
Bcl-2 a favor de la supervivencia y la muerte cambia, lo cual desencadena la apoptosis intrínseca celular (véase figura 14–19b).
Los estudios de rastreo de células T que experimentaron apoptosis durante una respuesta inmune confirmaron la importancia de la accesibilidad del
antígeno para mantener la supervivencia de las células T. Cuando el antígeno comenzó a desaparecer, alrededor de cinco a ocho días después de la
respuesta, los números de células T también disminuyeron. Es importante destacar que las células T durante la fase de contracción podrían ser
rescatadas de la muerte por reestimulación con el antígeno, lo cual indica que la competencia para limitar el antígeno desempeña una función
importante en la reducción de la cantidad de células T. Otros estudios evidencian que las células T CD4+ se contraen más rápido que las células T CD8+,
una observación interesante que aún no se comprende por completo.
Paradójicamente, bajo ciertas circunstancias, el compromiso del receptor de células T regula al alza la expresión de ligandos de receptores de muerte
tales como el FasL. Las células T activadas que expresan FasL pueden involucrarse con las Fas en células vecinas, y desencadenar la apoptosis
extrínseca celular, una forma de muerte que se conoce como muerte celular inducida por activación (AICD, activation-induced cell death). Dado que
todas las células T y algunas células presentadoras de antígeno expresan la Fas, esto parece ser una forma potente de limitar la expansión de las
células T. Sin embargo, su importancia in vivo aún no está clara. Algunas evidencias sugieren que el AICD opera para contraer respuestas durante
infecciones crónicas donde existe un nivel alto de antígeno. De manera curiosa, y por razones aún desconocidas, las células TH1 parecen más
vulnerables a la AICD que las células TH2.
La retirada del estímulo y el AICD reducen la cantidad de células al desencadenar la apoptosis. La contracción de las células efectoras inmunes
también se favorece por las interacciones que inhiben la proliferación. Las moléculas coestimuladoras negativas o las coinhibitorias, como el CTLA-4 y
PD-1 (véase capítulo 10), son reguladas al alza por las células T activadas al final de la respuesta. El CTLA-4 supera a CD28 para unirse a CD80/86, y
envía señales inhibitorias en lugar de activadas a la célula T. La unión de PD-1 a PD-L2 en APC también envía señales que bloquean la proliferación de
células T y la secreción de citocinas. Por último, las células TREG también ayudan a suprimir la actividad de las células T, en parte liberando citocinas
inhibitorias como la IL-10 y el TGF-β (véase capítulo 10).
Por tanto, una combinación de estímulos proapoptóticos y antiproliferativos reduce el número de células efectoras en 95%. Por eso, alrededor de 10 a
14 días después del inicio de la respuesta inmune adaptativa, los microambientes del ganglio linfático han retornado a su estado y estructura
antigénica naïve. Todo lo que queda es una memoria, en forma de efector potente, y células T y B de memoria central.
CONCEPTOS CLAVE
La activación y expansión de las células son seguidas por una contracción dramática, durante la cual 95% de las células mueren. La contracción
se debe a una combinación de influencias proapoptóticas y antiproliferativas. La retirada de las señales generadas por el antígeno y las
citocinas es una causa principal y desencadena la apoptosis intrínseca celular.
Las células efectoras salen del ganglio linfático a través de los linfáticos eferentes para combatir la infección en otros tejidos. Algunas células
de memoria permanecen en el ganglio linfático (células de la memoria central) y otras salen para rodear o establecerse en otro tejido Page 30 / 47
(células
de memoria residentes y de memoria efectora).
inhibitorias como la IL-10 y el TGF-β (véase capítulo 10).
Por tanto, una combinación de estímulos proapoptóticos y antiproliferativos reduce el número de células efectoras en 95%. Por eso, alrededor de 10 a
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14 días después del inicio de la respuesta inmune adaptativa, los microambientes del ganglio linfático han retornado a su estado y estructura
antigénica naïve. Todo lo que queda es una memoria, en forma de efector potente, y células T y B de memoria central.
CONCEPTOS CLAVE
La activación y expansión de las células son seguidas por una contracción dramática, durante la cual 95% de las células mueren. La contracción
se debe a una combinación de influencias proapoptóticas y antiproliferativas. La retirada de las señales generadas por el antígeno y las
citocinas es una causa principal y desencadena la apoptosis intrínseca celular.
Las células efectoras salen del ganglio linfático a través de los linfáticos eferentes para combatir la infección en otros tejidos. Algunas células
de memoria permanecen en el ganglio linfático (células de la memoria central) y otras salen para rodear o establecerse en otro tejido (células
de memoria residentes y de memoria efectora).
EL EFECTOR Y LA RESPUESTA CELULAR DE MEMORIA

La mayoría de las células efectores y de memoria abandonan los tejidos linfoides secundarios y recirculan en la periferia. Los tejidos que visitan y el
tiempo que permanecen allí dependen tanto de las señales que recibieron durante la activación como de las células y moléculas que encuentran
durante la circulación. En esta sección, revisaremos las señales moleculares que guían la migración de las células y describiremos algunas ideas que
hemos obtenido de las técnicas de imagen utilizadas para monitorear las actividades de las células vivas en los tejidos. Queda mucho por aprender
acerca de qué variables regulan las vías que siguen las células. Las técnicas de imagen sólo han comenzado a penetrar en su dinámico viaje a través de
nuestros cuerpos.
Las células activadas salen del ganglio linfático y recirculan a través de varios tejidos
Después de dejar un ganglio linfático o bazo, las células efectoras y de memoria B, T CD8+, T CD4+ se distribuyen por todo el cuerpo, siguiendo las
indicaciones de las quimiocinas y las direcciones que se encuentran (figura 14–20). Las células B productoras de anticuerpos (células plasmáticas)
viajan a varios sitios, dependiendo del isotipo del anticuerpo que producen. Muchos productores de IgM residen en la médula de los ganglios
linfáticos, donde liberan anticuerpos en los linfáticos eferentes. Los productores de IgG tienden a acudir a la médula ósea, y los productores de IgA
retornan a los tejidos de barrera, incluidos los tejidos linfoides asociados con el intestino y los pulmones. Las células T CD8+ citotóxicas específicas del
patógeno siguen las indicaciones de las quimiocinas a los sitios originales de infección, donde eliminan a las células infectadas que expresan
complejos de péptidos de clase I de MHC.
FIGURA 14–20
Las células efectores y de memoria salen del ganglio linfático a través de los linfáticos eferentes y circulan a los sitios de infección.
Este esquema compara el tráfico de células T naïve y efectoras o de memoria. a) Las células naïve expresan CD62L y CCR7, lo cual les permite ingresar y
recircular entre los tejidos linfoides secundarios. b) Las células efectoras y de memoria efectora pierden la expresión de CCR7 y CD62L, pero ganan
expresión de otras selectinas y receptores de quimiocinas, que les permiten acceder a tejidos periféricos, y sitios de infección, los cuales expresan las
direcciones y quimiocinas apropiadas.
El transporte de células T CD4+ cooperadoras maduras varía según los subtipos efectores, y las moléculas que regulan sus viajes aún están siendo
investigadas. Algunas células T CD4+ que proporcionan señales que promueven la diferenciación de células B y células T CD8+ permanecen en los
ganglios linfáticos y continúan estimulando la diferenciación de células. Otros viajan a los sitios de la infección para mejorar la capacidad de los
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, + Page 31 / 47
fagocitos tisulares para eliminar patógenos opsonizados. Algunas células T CD4 efectoras pueden incluso completar su diferenciación o cambiar sus
funciones en los sitios de infección, respondiendo con plasticidad al conjunto de señales y necesidades de la respuesta local.
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El transporte de células T CD4+ cooperadoras maduras varía según los subtipos efectores, y las moléculas que regulan sus viajes aún están siendo
investigadas. Algunas células T CD4+ que proporcionan señales que promueven la diferenciación de células B y células T CD8+ permanecen en los
ganglios linfáticos y continúan estimulando la diferenciación de células. Otros viajan a los sitios de la infección para mejorar la capacidad de los
fagocitos tisulares para eliminar patógenos opsonizados. Algunas células T CD4+ efectoras pueden incluso completar su diferenciación o cambiar sus
funciones en los sitios de infección, respondiendo con plasticidad al conjunto de señales y necesidades de la respuesta local.
Las células de la memoria central (TCM, central memory cells) permanecen en el tejido linfoide secundario, y las células de la memoria efectora (TEM,
effector memory cells) circulan entre los tejidos periféricos de todo el cuerpo. Las células de memoria residentes en el tejido (TRM, tissue-resident
memory) tienen una residencia prolongada en los tejidos donde comparten las funciones de centinela con las células inmunes innatas residentes, y se
encuentran entre los primeros en responder a la reinfección (véase capítulo 10 para una revisión de los subconjuntos de células de memoria). Las
células de memoria residentes se encuentran en concentraciones altas en los tejidos de barrera, y componen los células intraepiteliales (IEL,
intraepithelial lymphocytes) del intestino, así como muchas de las células en las capas externas de la piel. De hecho, la piel contiene al menos el doble
de células T que la sangre, y ahora se conoce que la mayoría de estas son células T de memoria residentes (véase capítulo 13). Las células de memoria
residentes también están presentes en muchos tejidos internos como el cerebro, los riñones y las articulaciones (figura 14–21).
FIGURA 14–21
Dónde se pueden encontrar células T de memoria. Mientras que las células T de memoria central (gris, TCM) predominan en el tejido linfoide
secundario, las células T CD4+ (azul) y CD8+ (roja) efectoras y de memoria residente se encuentran en una amplia variedad de tejidos. Las células CD8+
(rojo oscuro) de memoria residentes son abundantes en las capas epiteliales de los órganos de barrera, que incluyen la piel, los intestinos, los
pulmones y el tracto reproductivo. Nuestra comprensión del destino de las células CD4+ de memoria todavía es confusa, y esta figura, sin duda, se
modificará en el futuro.
CONCEPTOS CLAVE
Una vez generada una respuesta inmune primaria, las células T efectoras y de memoria albergan distintos tejidos y microambientes de tejidos.
Las células efectoras B (células plasmáticas) se distribuyen en varias áreas, incluida la médula de los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Tres tipos de células de memoria pueblan diferentes regiones del organismo. Las células de memoria efectoras circulan entre los tejidos, y las
células de memoria residentes se alojan a largo plazo en tejidos particulares, y son en particular abundantes en los tejidos de barrera. Las
células de la memoria central permanecen en el tejido linfático secundario, y se colocan en la periferia, a donde primero llega el antígeno (p.
ej., el seno subcapsular de los ganglios linfáticos).
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CONCEPTOS CLAVE
Una vez generada una respuesta inmune primaria, las células T efectoras y de memoria albergan distintos tejidos y microambientes de tejidos.
Las células efectoras B (células plasmáticas) se distribuyen en varias áreas, incluida la médula de los ganglios linfáticos y la médula ósea.
Tres tipos de células de memoria pueblan diferentes regiones del organismo. Las células de memoria efectoras circulan entre los tejidos, y las
células de memoria residentes se alojan a largo plazo en tejidos particulares, y son en particular abundantes en los tejidos de barrera. Las
células de la memoria central permanecen en el tejido linfático secundario, y se colocan en la periferia, a donde primero llega el antígeno (p.
ej., el seno subcapsular de los ganglios linfáticos).
Los receptores de quimiocina y las moléculas de adhesión regulan la ubicación de las células efectoras y de
memoria en los tejidos periféricos
No es sorprendente, que el tráfico de células efectoras y de memoria entre tejidos y dentro de ellos está regulada por cambios en la expresión de la
combinación de moléculas de adhesión a células (CAM) y receptores de quimiocinas. A su vez, los microambientes del tejido expresan conjuntos
únicos de moléculas de adhesión y quimiocinas que atraen subconjuntos de efectores específicos.
En general, las células efectoras y las células efectoras de memoria evitan la recirculación a los tejidos linfoides secundarios, al disminuir la expresión
de CCR7 y L-selectina (CD62L), lo cual impide que ingresen a través de HEV. En su lugar, las células efectoras regulan la expresión de las moléculas de
adhesión y los receptores de quimiocinas que coordinan su ubicación en los tejidos relevantes.
A donde viajan las células efectoras y de memoria efectora está determinado, sobre todo, por su lugar de procedencia. Por ejemplo, si se genera en un
ganglio linfático que drena a la piel, las células efectoras regulan al alza de los receptores de referencia que lo envían de regreso a la piel. De
manera específica, ellos regulan la expresión del antígeno leucocito cutáneo (CLA, cutaneous leukocyte antigen) y LFA-1, los cuales se unen a selectina
E y los ICAM en las vénulas dérmicas de la piel (figura 14–22). También contienen quimiocinas CCL17, CCL27 y CCL1 producidas por queratinocitos.
Las células de memoria residentes también regulan una proteína adicional, CD69, una lectina que ayuda a retenerlas en los tejidos.
FIGURA 14–22
Ejemplos de receptores de referencia y adresinas vasculares implicadas en el tráfico selectivo de células T naïve y efectoras. Varios
subconjuntos de células T efectoras expresan niveles altos de receptores de referencia que les permiten albergar el endotelio, en particular los tejidos
extralinfoide terciarios. Se ilustran las interacciones iniciales en la ubicación de células T efectoras en a) sitios de la mucosa y b) sitios de la piel.
De manera alternativa, si se genera en los ganglios linfáticos asociados al intestino, las células expresarían niveles altos de las integrinas α4β7 (LPAM-1)
y CD11a/CD18 (LFA-1, αLβ2), los cuales se unen a MAdCAM y a varias ICAM en lámina intestinal de las vénulas de la lámina propia (véase figura 14–22).
Las células ubicadas en la mucosa intestinal también expresan el receptor de quimiocinas CCR9, el cual se une a CCL25 en el intestino delgado. Las
células B que secretan IgA se encuentran entre las reclutadas en el tejido intestinal a través de las quimiocinas CCL25 y CCL28.
FIGURA 14–22
Ejemplos de receptores de referencia y adresinas vasculares implicadas en el tráfico selectivo de células T naïve y efectoras. Varios
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subconjuntos de células T efectoras expresan niveles altos de receptores de referencia que les permiten albergar el endotelio, en particular los tejidos
extralinfoide terciarios. Se ilustran las interacciones iniciales en la ubicación de células T efectoras en a) sitios de la mucosa y b) sitios de la piel.
De manera alternativa, si se genera en los ganglios linfáticos asociados al intestino, las células expresarían niveles altos de las integrinas α4β7 (LPAM-1)
y CD11a/CD18 (LFA-1, αLβ2), los cuales se unen a MAdCAM y a varias ICAM en lámina intestinal de las vénulas de la lámina propia (véase figura 14–22).
Las células ubicadas en la mucosa intestinal también expresan el receptor de quimiocinas CCR9, el cual se une a CCL25 en el intestino delgado. Las
células B que secretan IgA se encuentran entre las reclutadas en el tejido intestinal a través de las quimiocinas CCL25 y CCL28.
CONCEPTOS CLAVE
La ubicación de las células efectoras y de memoria se regula por las interacciones entre las moléculas de adhesión celular (CAM) y los
receptores de quimiocinas y quimiocinas.
Las células T efectores tienden a permanecer en el tejido donde se originaron sus células presentadoras de antígenos estimulantes. Por tanto,
las células T activadas en la piel que drenan los ganglios linfáticos tienden a regresar a la piel. Las células T activados en los ganglios linfáticos
que sirven al intestino retornan al intestino.
LA RESPUESTA INMUNE: CASO DE ESTUDIO

Las técnicas de imagen dinámica han sido muy útiles para ayudarnos a visualizar la respuesta inmune a patógenos reales y daño in vivo. A
continuación, se describirán estudios que monitorean el comportamiento de las células que responden a insultos fisiológicos en tejidos vivos. Se
explorarán tres en cierta profundidad. Uno sigue el comportamiento de las células T en respuesta a la infección con los protozoos, que causan la
toxoplasmosis (Toxoplasma gondii), un patógeno que se transmite de los gatos a los humanos (y otros animales) a través de las heces, y produce una
infección que a menudo es asintomática. Sin embargo, “Toxo” puede dañar al feto de una embarazada. El segundo estudio examina la función de las
células T de memoria residentes en la respuesta rápida a la infección del virus herpes simple (HSV, herpes simplex virus) en la piel. El tercero rastrea el
comportamiento de las células T que responden, y rechazan, un injerto de piel alogénico. Las observaciones ofrecen conocimientos terapéuticos que
puede ayudar a inhibir el rechazo del injerto.
Se finaliza con una colección de descripciones breves y tentadoras de las interacciones entre las células inmunes y los antígenos fisiológicos revelados
por estudios de imagen dinámica. Estas observaciones son un poderoso recordatorio de la influencia del contexto celular en las respuestas inmunes e
inflamatorias, algo que es difícil de imitar in vitro.
Respuesta de las células T CD8+ a la infección con Toxoplasma gondii
Los investigadores han utilizado métodos de imágenes dinámicas para rastrear el comportamiento de las células T específicas para Toxoplasma
gondii (Toxo), un parásito protozoario con tres etapas infecciosas (quistes, ooquistes, y taquizoítos que se dividen con rapidez), el cual infecta muchos
tejidos diferentes, incluidos los del cerebro. Más de la mitad de la población mundial ha sido infectada con Toxo, que se adquiere tras ingerir
CAPÍTULO 14: La respuesta inmune adaptativa en el espacio y el tiempo, Pagecarne
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cruda, suelo o basura contaminada por las heces de gatos infectados (figura 14–23a). La mayoría de nosotros nunca sabemos que hemos sido
invadidos, y algunos de nosotros abrigamos el parásito en quistes durante largos periodos. Sin embargo, en las personas con sistemas inmunes
debilitados, los taquizoítos de Toxo pueden infectar el cerebro y los ojos. El patógeno también atraviesa la placenta, y causa enfermedades en los
inflamatorias, algo que es difícil de imitar in vitro.
Respuesta de las células T CD8+ a la infección con Toxoplasma gondii

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Los investigadores han utilizado métodos de imágenes dinámicas para rastrear el comportamiento de las células T específicas para Toxoplasma
gondii (Toxo), un parásito protozoario con tres etapas infecciosas (quistes, ooquistes, y taquizoítos que se dividen con rapidez), el cual infecta muchos
tejidos diferentes, incluidos los del cerebro. Más de la mitad de la población mundial ha sido infectada con Toxo, que se adquiere tras ingerir carne
cruda, suelo o basura contaminada por las heces de gatos infectados (figura 14–23a). La mayoría de nosotros nunca sabemos que hemos sido
invadidos, y algunos de nosotros abrigamos el parásito en quistes durante largos periodos. Sin embargo, en las personas con sistemas inmunes
debilitados, los taquizoítos de Toxo pueden infectar el cerebro y los ojos. El patógeno también atraviesa la placenta, y causa enfermedades en los
fetos, cuyos sistemas inmunes están poco desarrollados. La comprensión de nuestra respuesta a este patógeno es un paso importante para
controlarlo.
FIGURA 14–23
La respuesta inmune al Toxoplasma gondii. a) El Toxoplasma gondii es un parásito muy común que puede infectar a todos los animales de sangre
caliente. Se reproduce en gatos que han comido presas que contienen quistes. Los ooquistes infecciosos luego se propagan a través de las heces de
los gatos. Los seres humanos pueden infectarse ingiriendo alimentos contaminados o manipulando heces. Aunque la infección por lo general no
causa una enfermedad grave, la forma del parásito que se divide de manera activa, los taquizoítos, pueden viajar al cerebro o desarrollar fetos,
causando daños. b) Se ha demostrado que los taquizoítos obtienen acceso directo al seno subcapsular de los ganglios linfáticos, donde atrae e infecta
múltiples tipos de células, incluidas las células T activadas y las células que presentan el antígeno. c) Las células T CD8+ (verdes) responden a la
infección por Toxoplasma gondii en el cerebro, que, con el tiempo, establece una red reticular (azul) que recuerda a la red FRC de un ganglio linfático.
[Parte c) Publicado con permiso de Elsevier, Wilson EH, et al. Behavior of parasite-specific effector CD8 T cells in the brain and visualization of a kinesis-
associated system of reticular fibers. Immunity. 2009 Feb 20;30:(2):300–311, figura 7. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Con el fin de seguir la respuesta inmune a Toxo, los investigadores de forma inteligente modificaron el parásito de manera que expresa un antígeno
(un péptido ovoalbúmina [OVA, ovalbumin]) que puede ser reconocido por las células T CD8+ transgénicas TCR (OT-1), la cual puede ser más fácil de
rastrear y manipular (véase capítulo 20). El laboratorio de Hunter realizó una imagen de las células T CD8+ que responden a esta infección tanto en los
ganglios linfáticos como en el cerebro (véase John, et al. PLoS Pathogens. 2009;5:e1000505). Su trabajo muestra que las células T CD8+ específicas de
antígeno en los ganglios linfáticos responden muy rápido (dentro de las 36 horas) después de la inyección intravenosa de T. gondii, formando
contactos estables con las DC que alcanzan un pico máximo entre 36 y 48 horas. Según lo expresado en el trabajo descrito en este capítulo, el rastreo
de células T naïve específicas de antígeno se ralentiza de manera considerable (de 6–8 a 4 μm/min) después del contacto con las DC que han sido
expuestas al antígeno. Sus movimientos se reanudan después de 48 horas, cuando están proliferando de forma activa, y parecen confiar en contactos
transitorios, de nuevo de acuerdo con lo revelado en las investigaciones con sistemas no infecciosos.
De manera inesperada, células T CD8+ responden y las DC aparecen para colectar en los ganglios linfáticos del seno subcapsular (véase figura 14–23b).
Los investigadores ahora especulan que esto puede ser un sitio activo de inflamación y de actividad de células efectoras en los ganglios linfáticos.
Las células T CD8+ reactivas a los antígenos de T. gondii comenzaron a ingresar en el cerebro el tercer día. Su influjo alcanzó su pico máximo el día 22,
coincidiendo con la proliferación del pico máximo de células T CD8+ en los ganglios linfáticos. Estas células T killer eran muy móviles cuando llegaron.
Algunas formaron grupos estables cerca de las células infectadas, y parecían estar interactuando con las APC residentes del cerebro. Por desgracia, la
capacidad de infiltración de las células T reactivas para T. gondii para controlar la infección disminuyó con el tiempo (> 40 días), una pérdida de
expuestas al antígeno. Sus movimientos se reanudan después de 48 horas, cuando están proliferando de forma activa, y parecen confiar en contactos
transitorios, de nuevo de acuerdo con lo revelado en las investigaciones con sistemas no infecciosos. Universidad del Valle de Mexico
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De manera inesperada, células T CD8+ responden y las DC aparecen para colectar en los ganglios linfáticos del seno subcapsular (véase figura 14–23b).
Los investigadores ahora especulan que esto puede ser un sitio activo de inflamación y de actividad de células efectoras en los ganglios linfáticos.
Las células T CD8+ reactivas a los antígenos de T. gondii comenzaron a ingresar en el cerebro el tercer día. Su influjo alcanzó su pico máximo el día 22,
coincidiendo con la proliferación del pico máximo de células T CD8+ en los ganglios linfáticos. Estas células T killer eran muy móviles cuando llegaron.
Algunas formaron grupos estables cerca de las células infectadas, y parecían estar interactuando con las APC residentes del cerebro. Por desgracia, la
capacidad de infiltración de las células T reactivas para T. gondii para controlar la infección disminuyó con el tiempo (> 40 días), una pérdida de
función asociada con la regulación al alza de la expresión de PD-1, una molécula coestimuladora negativa (véase capítulo 10). Esta observación es
consistente con otros datos que muestran que la infección crónica “agota” las células, lo cual reduce su capacidad para eliminar patógenos.
La infección alteró el microambiente, tanto de los ganglios linfáticos como del cerebro, en varias vías no anticipadas. En los ganglios linfáticos, la
inflamación (antígeno específico y no específico) interrumpió la red reticular y disminuyó los niveles de la quimiocina CCL21, eliminando las señales
necesarias para la migración de células T naïve y limitando las respuestas a las nuevas infecciones. Sin embargo, en el cerebro, la infección indujo la
aparición de una nueva red reticular decorada con CCL21. Aunque inesperado, esto tenía sentido biológico. Una nueva red reticular puede ayudar a
organizar la aferencia de células T, el transporte y las respuestas al antígeno en el cerebro (véase figura 14–23c). Otros estudios sugieren que las redes
reticulares se establecen de forma rutinaria en otros tejidos terciarios después de la infección.
CONCEPTOS CLAVE
La imagen dinámica de las células que responden a un parásito protozoario que infecta el cerebro revela que la inflamación puede alterar de
manera temporal el microambiente (estructura reticular) de un ganglio linfático y puede remodelar el tejido que es el sitio de la infección al
establecer sistemas reticulares para el transporte de células.
Respuesta de las células T de memoria residentes a la infección por el virus del herpes simple
La mayoría de las personas en el mundo están familiarizadas con el herpes labial causado por el virus del herpes simple 1. Los investigadores se han
impresionado por la rapidez con que la piel y la superficie de la mucosa resuelven las infecciones por HSV. A veces se eliminan en cuestión de horas.
Ahora se sabe que la mayoría de las células T en la piel son células de memoria residentes. Un grupo de investigadores se propuso probar la hipótesis
de que realizan una función importante en la respuesta rápida al virus por herpes.
Se introdujeron en un ratón, células T CD8+ positivas a la proteína verde fluorescente (GFP+, green fluorescent protein-positive) específica para una
proteína HSV para que pudieran rastrear la respuesta de las células mediante microscopia. Luego se vacunó al ratón inyectando ADN que codificaba
esta proteína en la piel. Como se esperaba, las células T CD8+ naïve de HSV se expandieron, y alrededor de dos semanas después, un significativo 5%
de las células T circulantes eran GFP+ y HSV específicos. Algunos de estos encontraron su vía de regreso al sitio de la infección en la piel, donde se
unieron a las células de Langerhans y a las células T γδ epidérmicas. Allí se instalaron, obtuvieron un fenotipo de memoria y un CD103 regulado al alza,
el cual interactúa con las integrinas en las células epiteliales y ayuda a retener las células en la piel.
Aunque confinaron sus movimientos a la epidermis, estas células T de memoria residentes migraron de manera continua y enviaron largos procesos
de búsqueda que les permitieron explorar una amplia área de superficie (figura 14–24). Este movimiento no dependió de la presencia de antígeno y
continuó muchas semanas después de la infección inicial.
FIGURA 14–24
Las actividades remarcadas de las células T de memoria residentes en la respuesta al virus del herpes simple. Estas imágenes
muestran ejemplos de la morfología y la motilidad únicas de las células T de memoria residentes (verdes) en la dermis de un ratón. Envían procesos y
se movilizan de manera continua, buscando antígeno, en este caso un péptido del virus del herpes simple (gB). Ellos vigilan por semanas y, si no
meses, después de la infección; las imágenes se tomaron un mes después de la infección con HSV. Su rápida respuesta a la infección ha contribuido a
algunos a compararlos con células innatas en actividad y potencia. Véase video 14–24v. [Ariotti S, et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells
continuously patrol skin epithelia to quickly recognize local antigen. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2012 Nov
27;109(48):19739–44, Figura 1c.]
meses, después de la infección; las imágenes se tomaron un mes después de la infección con HSV. Su rápida respuesta a la infección ha contribuido a
algunos a compararlos con células innatas en actividad y potencia. Véase video 14–24v. [Ariotti S, et al. Tissue-resident memory CD8+ T cells
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continuously patrol skin epithelia to quickly recognize local antigen. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2012 Nov
27;109(48):19739–44, Figura 1c.]
Cuando los investigadores reintrodujeron el antígeno del HSV en la piel semanas después, las células T de memoria residentes específicas del HSV
respondieron de manera bastante rápida. En cuestión de horas, establecieron contacto con las células epiteliales que expresaban antígeno, se
ralentizaron y redondearon.
Los investigadores descubrieron que esta interacción específica con el antígeno era amplia, y efectivamente protectora. La participación del antígeno
induce a las células TRM CD8+ a liberar moléculas inflamatorias, incluido el IFN-γ que mejoró la capacidad de las células vecinas para resistir la
infección. De hecho, la producción de IFN-γ mejoró la capacidad de la piel para protegerse contra muchos antígenos diferentes, ¡no sólo el HSV! Este y
otros estudios han inspirado a algunos a describir las células TRM como innatas. No sólo han adoptado la apariencia de células innatas con sus
neuronas de sondeo, sino que han adquirido una función similar. Posicionados en las líneas de ataque frontales, los receptores de antígeno de
células TRM actúan como receptores de reconocimiento de patrones. Reconocen un antígeno que ahora es familiar para el organismo y responden de
forma rápida liberando citocinas que alertan al tejido y otras células para atacar.
CONCEPTOS CLAVE
Las imágenes dinámicas de las células de memoria residentes en la piel muestran que están probando de manera continua las superficies de
queratinocitos y se encuentran entre los primeros en responder al virus del herpes simple. Comparten características con las células inmunes
innatas más potentes.
Respuesta de la célula inmune del hospedero a un injerto de tejido
El rechazo de los injertos que son incompatibles con los MHC (alotrasplante) requiere la actividad de las células T CD4+ y CD8+. Sin embargo, la
secuencia de interacciones que conducen al rechazo no se comprende del todo, y la función de las APC del hospedero (receptor) frente al injerto
(donante) en la mediación de la activación, aún está en disputa. De forma específica, con el fin de ser activadas, las células T CD4+ y CD8+ naïve deben
interactuar con los APC que expresan los aloantígenos del injerto. ¿Los APC de activación provienen del injerto o del hospedero?
El laboratorio Bousso realizó un elegante conjunto de experimentos de imágenes dinámicas para atender esta y otras preguntas. La piel no compatible
con MHC se injertó en una oreja de ratón, y se tomó una imagen mediante microscopia intravital de dos fotones. La piel no coincidente procedía de un
ratón cuyas DC fluorescentes eran amarillas (un ratón informador CD11c-YFP), por las que se podían rastrear sus movimientos. Estas DC fluorescentes
salieron del injerto y desaparecieron en seis días. Los investigadores buscaron estas DC derivadas de un donante (injerto) en los ganglios linfáticos de
drenaje del ratón receptor, y los encontraron tan pronto como tres días después del injerto. Sin embargo, tenían el aspecto de células moribundas y
nunca reaparecieron.
Luego, los investigadores preguntaron: ¿qué células entraron en el injerto de la piel del ratón hospedero? Para responder a esto, ellos colocaron el
injerto sobre ratones cuyas células expresan proteína verde fluorescente (GFP). Encontraron que las células verdes fluorescentes CD11b+ (mieloides)
se infiltraron en el injerto en tres días. Estas células estaban dominadas por neutrófilos al principio, pero con el tiempo incluyeron cada vez más
monocitos y las DC. Curiosamente, también se encontró en tales células mieloides en los injertos de control que los ratones emparejados con MHC
(alotrasplante), fueron reclutados de una manera antígena no específica, quizás en respuesta a la inflamación causada por la cirugía. Los
investigadores aprovecharon su sistema para observar con mayor detenimiento las ubicaciones de estas células y hallaron que las células mieloides
GFP+ se infiltraron en la dermis de los alotrasplantes y los isotrasplantes. Sin embargo, sólo los alotrasplantes mostraron evidencia de células GFP+
que se infiltraron en todas las capas del injerto de piel del donante, incluida la capa externa (la epidermis). Esto indica que la infiltración extensa era
dependiente del antígeno.
Para observar si las células infiltradas transportaban al aloantígeno de nuevo a los ganglios linfáticos drenaje, los investigadores introdujeron un giro
inteligente en su sistema (figura 14–25a). En primer lugar, colocaron sus injertos en hospederos con el MHC no coincidentes con células GFP+, y
dejaron que las células mieloides verdes (los neutrófilos y los monocitos) se infiltraran en el injerto durante un periodo de seis días. Luego retiraron
monocitos y las DC. Curiosamente, también se encontró en tales células mieloides en los injertos de control que los ratones emparejados con MHC
(alotrasplante), fueron reclutados de una manera antígena no específica, quizás en respuesta a la inflamación causada por la cirugía. Los
investigadores aprovecharon su sistema para observar con mayor detenimiento las ubicaciones de estas células y hallaron que las células mieloides
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GFP+ se infiltraron en la dermis de los alotrasplantes y los isotrasplantes. Sin embargo, sólo los alotrasplantes mostraron evidencia de células GFP+
que se infiltraron en todas las capas del injerto de piel del donante, incluida la capa externa (la epidermis). Esto indica que la infiltración extensa era
dependiente del antígeno.
Para observar si las células infiltradas transportaban al aloantígeno de nuevo a los ganglios linfáticos drenaje, los investigadores introdujeron un giro
inteligente en su sistema (figura 14–25a). En primer lugar, colocaron sus injertos en hospederos con el MHC no coincidentes con células GFP+, y
dejaron que las células mieloides verdes (los neutrófilos y los monocitos) se infiltraran en el injerto durante un periodo de seis días. Luego retiraron
cada injerto, con sus nuevas células hospederas verdes infiltradas, y lo colocaron en otro ratón no compatible con el MHC, que no tenía ninguna célula
GFP+. Entonces podrían rastrear el destino de los infiltrados verdes. Tres días después encontraron algunas de estas células GFP+ en las zonas de las
células T de los ganglios linfáticos de drenaje. Esto sugiere que las células infiltradas del hospedero podrían desempeñar una función en el inicio de la
respuesta de las células T al injerto. Esto es consistente con las sugerencias de que las APC del hospedero cruzan y presentan los aloantígenos del
injerto a las células T CD8+. (Recuerde que la presentación cruzada es el proceso mediante el cual las APC recogen antígenos extracelulares y los
presentan como complejos MHC de clase I-péptidos para las células T CD8+.)
FIGURA 14–25
Obtención de imágenes de la respuesta inmune a un injerto de piel incompatible con el antígeno. En esta figura se muestran los
enfoques adoptados por los investigadores para observar qué células presentadoras de antígenos (APC del hospedero o del injerto (donante)) activan
las células T CD8+ que rechazarán un injerto de piel. a) La piel de un ratón de una cepa (C3H) se injertó en la oreja de un ratón de una cepa no
compatible con MHC (B6), en la cual todas las células expresaron GFP. Las células predominantes que se infiltraron en la piel de este ratón B6-GFP
(color amarillo) fueron las mieloides (neutrófilos, monocitos, macrófagos). Después de un tiempo para la infiltración, los investigadores retiraron el
injerto y lo colocaron en un ratón B6 de tipo salvaje, cuyas células T CD8+ se tornaron verdes fluorescentes. Esta estrategia permitió a los
investigadores identificar dónde viajaban las células infiltradas (amarillas). Encontraron las células en el ganglio linfático de drenaje (dLN, draining
lymph node), donde interactuaban con las células T CD8+ hospederas. Estas células al final migraron hacia el injerto, eliminando a las células no
coincidentes con el MHC. b) Piel de una cepa de un ratón que no expresó ningún MHC de clase I se trasplantó en la oreja de un ratón no compatible con
el antígeno (cepa B) que expresó el MHC de clase I. En esta situación, ninguna de las células de injerto del donante, y sólo las células receptoras
infiltrantes podrían presentar el antígeno a las células T CD8+. Los investigadores dejaron que este injerto acumulase células receptoras, y luego lo
trasplantaron en un ratón con antígeno emparejado a clase I−/−. Las células T de este ratón respondieron a la cepa de las células B, que se habían
infiltrado en el injerto primario y habían recogido la cepa A del antígeno. [Fotos reproducidas con permiso de Macmillan Publishers Ltd, de Celli S, et
al. Visualizing the innate and adaptive immune responses underlying allograft rejection by two-photon microscopy. Nature Medicine. 2011 June;
17(6):744–749. Figura 3a. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
Reforzaron su capacidad para la función de las APC hospederas en la presentación cruzada de los aloantígenos a través de otro esquema inteligente,
aunque complejo. En esencia, injertaron la piel de un ratón deficiente en MHC de clase I “cepa A” en un ratón con antígeno no compatible (“cepa B”)
que expresaba la MHC de clase I normal (véase figura 14–25b). En este sistema, las APC propias del injerto de piel fueron incapaces de presentar
antígeno a las células T CD8+ restringidas del MHC de clase I. Sólo las células infiltrantes del receptor podrían hacerlo. Permitieron que las células de la
cepa B se infiltraran en el injerto y luego lo extrajeron, trasplantándolo a otra cepa B de ratón, pero que era deficiente en MHC de clase I. Si, y sólo si las
células infiltradas (cepa B) del primer hospedero efectuaron una presentación cruzada exitosa del antígeno extraño de la cepa A, las células T CD8+ de
este segundo receptor responderían (e iniciarían el rechazo). De hecho, las imágenes in vivo revelaron que las células T CD8+ específicas de antígeno
de este segundo receptor respondieron al injerto, lo cual confirma que las DC del hospedero, que se infiltraron en el injerto recogen y presentan
antígeno extraño a las CTL, responsables del rechazo del injerto.
Reforzaron su capacidad para la función de las APC hospederas en la presentación cruzada de los aloantígenos a través de otro esquema inteligente,
aunque complejo. En esencia, injertaron la piel de un ratón deficiente en MHC de clase I “cepa A” en un ratón con antígeno no compatible (“cepa B”)
que expresaba la MHC de clase I normal (véase figura 14–25b). En este sistema, las APC propias del injerto de piel fueron incapaces de presentar
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antígeno a las células T CD8+ restringidas del MHC de clase I. Sólo las células infiltrantes del receptor podrían hacerlo. Permitieron que las células de la
cepa B se infiltraran en el injerto y luego lo extrajeron, trasplantándolo a otra cepa B de ratón, pero que era deficiente en MHC de clase I. Si, y sólo si las
células infiltradas (cepa B) del primer hospedero efectuaron una presentación cruzada exitosa del antígeno extraño de la cepa A, las células T CD8+ de
este segundo receptor responderían (e iniciarían el rechazo). De hecho, las imágenes in vivo revelaron que las células T CD8+ específicas de antígeno
de este segundo receptor respondieron al injerto, lo cual confirma que las DC del hospedero, que se infiltraron en el injerto recogen y presentan
antígeno extraño a las CTL, responsables del rechazo del injerto.
Por último, los investigadores visualizaron la actividad de las células T CD8+ citotóxicas que rechazan el injerto. Se pueden encontrar células T en
división en el ganglio linfático de drenaje tan pronto como dos días después del trasplante de injerto. Sin embargo, tales células no se encontraron en
el injerto en sí hasta el día 8, y al parecer ingresaron por los bordes del injerto. Las células T CD8+ se encontraron en el borde entre la dermis
(profunda) y la epidermis (más superficial) del borde del alotrasplante. Con frecuencia estaban cerca de las células moribundas, que tal vez eran su
blanco. Las células T CD8+ tuvieron un movimiento más lento en los alotrasplantes (frente a los isotrasplantes), lo cual de nuevo es consistente con las
indicaciones de que las células específicas de antígeno se detienen cuando se encuentran con su antígeno. En el día 10, cuando el tejido estaba
experimentando un rechazo activo, se encontraron células T CD8+ en todo el injerto.
CONCEPTOS CLAVE
Las imágenes dinámicas de células que responden a un injerto de piel no compatible con el MHC muestran que las APC del receptor son
capaces de muestrear y presentar el aloantígeno para las células T CD8+ hospederas, que por último se distribuyen por todo el injerto y las
destruyen.
Contribución de las células dendríticas a la infección por Listeria
Como se conoce, las DC son importantes para iniciar una respuesta inmune adaptativa contra la infección. Sin embargo, en algunos casos son
responsables de mantener la infección. La Listeria monocytogenes es una bacteria intracelular que reside en el suelo, y puede causar enfermedades y
muertes asociadas con los alimentos (figura 14–26). En 2011, uno de los peores brotes de enfermedades transmitidas a través de los alimentos en
Estados Unidos se debió a la Listeria asociada con los melones cantalupe.
FIGURA 14–26
Infección por Listeria intracelular. Las bacterias Listeria (rojo) usan la actina de la célula hospedera (verde) para impulsarse a través del citoplasma
de una célula infectada (se pueden ver colas de actina verde parecidas a un cometa detrás de la bacteria roja). [Cortesía de Alain Charbit.]
FIGURA 14–26
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Infección por Listeria intracelular. Las bacterias Listeria (rojo) usan la actina de la célula hospedera (verde) para impulsarse a través del citoplasma
de una célula infectada (se pueden ver colas de actina verde parecidas a un cometa detrás de la bacteria roja). [Cortesía de Alain Charbit.]
Recuérdese que el bazo es el sitio de respuesta a los patógenos transmitidos por la sangre: todos los leucocitos circulan a través de los senos en la
pulpa roja, que también es un sitio donde las DC y los monocitos pueden tomar muestras de antígeno (véase figura 2–15). Los leucocitos ingresan a la
versión esplénica de la zona de células T, la PALS. Las células B ingresan y analizan los folículos, muy similares a los que se encuentran en los ganglios
linfáticos. El área que separa la pulpa roja de la pulpa blanca, la zona marginal (MZ, marginal zone), es un microambiente relativamente único que es la
primera línea de defensa contra los patógenos transmitidos por la sangre. También es el sitio de residencia de las DC y monocitos, así como un grupo
único de células B (células B MZ) que no circulan.
Las imágenes dinámicas de la bacteria Listeria marcada con fluorescencia mostraron que llegan a la pulpa roja del bazo a los pocos segundos de la
inyección intravenosa. (Durante una infección fisiológica, cuando se ingieren bacterias, quizá tardan más en llegar a la pulpa roja, ya sea dentro de los
leucocitos que infectaron en la mucosa del intestino o directo de la sangre que penetraron durante la infección.)
En cuestión de minutos, la Listeria se une con las DC, y es de suponer que sea fagocitada por estas en los senos de la pulpa roja, y por tanto los infecta.
Las células T CD8+ específica de Listeria se acumulan en estos senos, formando contactos estables con las DC que los activan. Los investigadores
descubrieron que las DC en estos senos reclutan otras células inmunes innatas, así como los monocitos, y que, sin saberlo, transmiten su infección
por Listeria a estas células (a través de sus procesos extensos, por los cuales viaja la Listeria). Estas células circulantes, que son críticas para controlar
el patógeno, también se convierten en vehículos de infección que propagan las bacterias por todo el organismo.
CONCEPTOS CLAVE
Los experimentos con imágenes muestran que las bacterias Listeria viajan a la pulpa roja del bazo e infectan las células dendríticas que las
fagocitan. Estas células llevan sin saberlo la infección a otras células inmunes, incluidas las células T, que propagan la Listeria a través del
organismo.
Respuesta de las células T a los tumores
Las células T CD8+ específica de Listeria se acumulan en estos senos, formando contactos estables con las DC que los activan. Los investigadores
descubrieron que las DC en estos senos reclutan otras células inmunes innatas, así como los monocitos, y que, sin saberlo, transmiten su infección
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por Listeria a estas células (a través de sus procesos extensos, por los cuales viaja la Listeria). Estas células circulantes, que son críticas para controlar
el patógeno, también se convierten en vehículos de infección que propagan las bacterias por todo el organismo.
CONCEPTOS CLAVE
Los experimentos con imágenes muestran que las bacterias Listeria viajan a la pulpa roja del bazo e infectan las células dendríticas que las
fagocitan. Estas células llevan sin saberlo la infección a otras células inmunes, incluidas las células T, que propagan la Listeria a través del
organismo.
Respuesta de las células T a los tumores
La respuesta inmune a los tumores, en especial los tumores sólidos, es muy pobre. En principio, las células citotóxicas, incluidas las células T CD8+,
deberían poder destruir las células tumorales, las cuales a menudo expresan nuevos antígenos no propios. Sin embargo, rara vez parecen ser lo
suficientemente efectivas como para reducir un tumor. ¿Esto es porque no penetran en el tumor? Incluso, si penetran, ¿tienen la capacidad de
eliminar las células de manera efectiva? Los experimentos de imágenes dinámicas muestran que algunas células T activadas específicas de antígeno
en realidad obtienen acceso a los tumores (figura 14–27). Allí migran de manera vigorosa, e incluso muestran un comportamiento citolítico efectivo,
asociándose durante largos periodos (6 horas o más) con células tumorales e induciendo la apoptosis. Sin embargo, los tumores no pudieron
retroceder. En este experimento particular, la respuesta de las células T estuvo limitada por una serie de factores que son 1) acceso deficiente al tejido,
y 2) presentación deficiente de antígenos por parte de células asociadas a tumores, en lugar de la disponibilidad de CTL activadas o su capacidad para
mediar en la citólisis. Estos estudios sugieren que las estrategias para mejorar la presentación del antígeno y la accesibilidad al tumor pueden ser más
efectivas, que las estrategias que sólo aumentan el número de células T citotóxicas específicas del antígeno.
FIGURA 14–27
Las células T infiltradas en un tumor. La imagen muestra interacciones entre las células T específicas de antígeno (amarillas) y las células
tumorales que expresan antígenos (rojas). Algunas células se infiltran en el tumor sólido, pero muchas se reúnen en los bordes del tumor. [Publicado
con permiso de Elsevier, de Deguine J, et al. Intravital imaging reveals distinct dynamics for natural killer and CD8+ T cells during tumor regression.
Immunity. 2010 October 29;33(4):632–644. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CONCEPTOS CLAVE
Los experimentos con imágenes muestran que las células T CD8+ específicas para tumores activadas tienen dificultades para penetrar en
Las células T infiltradas en un tumor. La imagen muestra interacciones entre las células T específicas de antígeno (amarillas) y las células
tumorales que expresan antígenos (rojas). Algunas células se infiltran en el tumor sólido, pero muchas se reúnen en los bordes del tumor. [Publicado
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con permiso de Elsevier, de Deguine J, et al. Intravital imaging reveals distinct dynamics for natural killer and CD8+ T cells during tumor regression.
Immunity. 2010 October 29;33(4):632–644. Permiso otorgado a través de Copyright Clearance Center, Inc.]
CONCEPTOS CLAVE
Los experimentos con imágenes muestran que las células T CD8+ específicas para tumores activadas tienen dificultades para penetrar en
tumores sólidos, y sugieren que las terapias que mejoran la accesibilidad pueden mejorar la respuesta del tumor.
Las células T reguladoras inhiben la respuesta inmune de múltiples maneras
Las imágenes dinámicas también nos han permitido ver cuándo y dónde las células T reguladoras ejercen su actividad represiva, y los resultados
confirman de manera satisfactoria las predicciones hechas a partir de experimentos “estáticos”, lo cual sugiere que las células T reguladoras pueden
suprimir las respuestas inmunes de más de una manera (véase capítulo 10). En un modelo de diabetes tipo 1 (el resultado de la destrucción mediada
por células T de las células β del islote pancreático), los investigadores rastrearon las actividades de las células T reguladoras específicas de antígeno
marcadas con fluorescencia introducidas antes del inicio de la enfermedad. Se exhibieron dos comportamientos distintos. Algunos impidieron que las
células efectoras diabetogénicas hicieran contactos productivos de agrupamiento con células que presentaban autoantígeno en los islotes
pancreáticos, en consonancia con la propuesta de que las células T reguladoras pueden inhibir la función de las células T efectoras al suprimir el
potencial de activación de las APC residentes. Otras células T reguladoras formaron conexiones estables con las células T CD8+ efectoras e inhibieron
su capacidad para destruir las células pancreáticas blanco, un efecto asociado con la secreción de TGF-β por las células T reguladoras.
CONCEPTOS CLAVE
Las células T reguladoras pueden suprimir una respuesta inmune al influir tanto en las APC como en las células T CD8+.
CONCLUSIÓN
Se finaliza la exploración de varios capítulos de la biología celular y molecular de la respuesta inmune, destacando los estudios que revelan la
coreografía de las células inmunes en los tejidos vivos. Estas imágenes y videos no sólo han confirmado las predicciones de los inmunólogosPageque
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tuvieron el lujo de visualizar las células que estaban estudiando, sino que también han revelado características no anticipadas de las células inmunes:
el comportamiento impresionante de agregación de los neutrófilos, los procesos dendríticos extensos del centro germinal de las células B, el
movimiento de los pares de células B y T en el límite folicular, el aspecto inusual y la actividad de las células T de memoria residentes en los tejidos de
Las células T reguladoras pueden suprimir una respuesta inmune al influir tanto en las APC como en las células T CD8+.
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CONCLUSIÓN
Se finaliza la exploración de varios capítulos de la biología celular y molecular de la respuesta inmune, destacando los estudios que revelan la
coreografía de las células inmunes en los tejidos vivos. Estas imágenes y videos no sólo han confirmado las predicciones de los inmunólogos que no
tuvieron el lujo de visualizar las células que estaban estudiando, sino que también han revelado características no anticipadas de las células inmunes:
el comportamiento impresionante de agregación de los neutrófilos, los procesos dendríticos extensos del centro germinal de las células B, el
movimiento de los pares de células B y T en el límite folicular, el aspecto inusual y la actividad de las células T de memoria residentes en los tejidos de
barrera, por mencionar sólo algunas. Se ha concluido el capítulo con la introducción de estudios que exploran el comportamiento de las células
inmunes en contextos patológicos, el tema destacado de los siguientes capítulos, los cuales se centran en la creciente comprensión de la función de
las células inmunes en combatir, e incluso provocar enfermedad.
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RECURSOS EN LÍNEA
www.artnscience.us/index.html El inmunólogo Art Anderson ha desarrollado un sitio web encantador que aprecia la importancia de integrar la
información inmunológica excelente con las imágenes.
https://www.youtube.com/watch?v=FzcTgrxMzZk “La vida interior de la célula” es una animación artística e informativa de los eventos
moleculares intercelulares e intracelulares asociados con la salida de leucocitos. También está disponible una versión más corta en Youtube
(https://www.youtube.com/watch?v=wJyUtbn0O5Y).
www.nature.com/ni/multimedia/index.html Este es un archivo de imágenes y videos de las células inmunes vivas desde artículos publicados en
Nature y otros Nature Publishing Group journals.
www.artnscience.us/index.html El inmunólogo Art Anderson ha desarrollado un sitio web encantador que aprecia la importancia de integrar la
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https://www.youtube.com/watch?v=FzcTgrxMzZk “La vida interior de la célula” es una animación artística e informativa de los eventos
moleculares intercelulares e intracelulares asociados con la salida de leucocitos. También está disponible una versión más corta en Youtube
(https://www.youtube.com/watch?v=wJyUtbn0O5Y).
www.nature.com/ni/multimedia/index.html Este es un archivo de imágenes y videos de las células inmunes vivas desde artículos publicados en
Nature y otros Nature Publishing Group journals.
www.atlasofscience.org/the-thymus-a-small-organ-with-a-mighty-big-function/ Una descripción accesible y atractiva a la vista de los

patrones migratorios de las células T.
www.youtube.com/watch?v=XOeRJPIMpSs El servidor de YouTube contiene muchos videos sobre el comportamiento de las células immunes in
vitro e in vivo. Este video de YouTube, por ejemplo, muestra células dendríticas etiquetadas con fluorescencia que migran a través de la piel.
1. Usted desea realizar un seguimiento del comportamiento de las células T específicas para el virus de la influenza en un ganglio linfático de un
ratón. Tiene un ratón cuyas células expresan proteína amarillo fluorescente (YFP, yellow fluorescent protein). Decide aislar las células T de este
ratón e introducirlas en un ratón que ha sido inmunizado contra la influenza, así como en un ratón de control que no recibió antígeno. Debe
observar los ganglios linfáticos de ambos ratones, esperando ver una diferencia en el comportamiento de las células. Sin embargo, no se observa
mucha diferencia. Al principio se pregunta si todo lo que lee es verdadero, ¡tal vez las células T no se detienen cuando se encuentran con el
antígeno! Pero luego se percata que su diseño experimental fue defectuoso. ¿Cuál fue el problema?
a. Las quimiocinas son quimioatrayentes para las células, pero no para otros leucocitos.
b. Las células T, pero no las células B, expresan el receptor de quimiocinas CCR7.
c. El antígeno puede ingresar al ganglio linfático sólo si está asociado con una célula presentadora de antígeno.
d. Las células aumentan su motilidad después de que se unen a las células dendríticas (DC) que expresan un antígeno al que se unen.
e. Las células T se arrastran a lo largo de la red folicular de DC a medida que analizan las DC en busca de antígenos en el ganglio linfático.
f. Las células utilizan redes reticulares sólo en los órganos linfoides secundarios.
g. La salida de leucocitos permite esta secuencia: adhesión, activación de quimiocinas, rodamiento, transmigración.
h. Todos los órganos linfoides secundarios contienen vénulas endoteliales altas (HEV).
3. Proporcione un ejemplo de quimiotaxis de células durante una respuesta inmune.
4. Describa dónde las células T CD8+ y las células B reciben ayuda de células T dentro de un órgano linfoide secundario.
5. ¿Cómo podría diferir el comportamiento de una célula T CD8+ específica de antígeno en el ganglio linfático de un animal con deficiencia de CCL3 en
comparación con un animal de tipo salvaje?
6. La salida de neutrófilos y células se produce por mecanismos en general similares, aunque algunas diferencias distinguen los dos procesos.
a. Resuma en orden los pasos básicos en la salida de leucocitos.
b. ¿Qué paso requiere la activación de quimiocinas, y por qué?
c. Las células naïve por lo general no ingresan en otros tejidos que no sean los órganos linfoides secundarios. ¿Qué los confina a este sistema?
7. Las subpoblaciones de células T naïve y de células B naïve migran con preferencia a las diferentes partes del ganglio linfático. ¿Cuál es la base de
esta compartimentación? Identifique influencias, tanto estructurales como moleculares.
8. ¿Verdadero o falso? Las células B del centro germinal difieren en morfología y motilidad de otras células B en el folículo.
a. Resuma en orden los pasos básicos en la salida de leucocitos.
b. ¿Qué paso requiere la activación de quimiocinas, y por qué? Access Provided by:
c. Las células naïve por lo general no ingresan en otros tejidos que no sean los órganos linfoides secundarios. ¿Qué los confina a este sistema?
7. Las subpoblaciones de células T naïve y de células B naïve migran con preferencia a las diferentes partes del ganglio linfático. ¿Cuál es la base de
esta compartimentación? Identifique influencias, tanto estructurales como moleculares.
8. ¿Verdadero o falso? Las células B del centro germinal difieren en morfología y motilidad de otras células B en el folículo.
9. Coloque una marca de verificación junto a las moléculas que interactúan entre sí.
a. ________ Quimiocina y L-selectina
b. ________ Selectina E y L-selectina
c. ________ CCL19 y CCR7
d. ________ ICAM y quimiocina
e. ________ Quimiocina y receptor acoplado a proteína G
f. ________ BCR y MHC
g. ________ TCR y MHC
10. Pronostique cómo una deficiencia en cada uno de los siguientes elementos afectaría la circulación de células T y células B en un ganglio linfático
durante una respuesta al antígeno. ¿Cómo podrían afectar la salud de un animal?
a. CD62L
b. CCR7
c. CCR5
d. S1P1
11. Haga coincidir el siguiente tipo de células con su ubicación en el organismo. Nótese que 1) se puede asociar más de un tipo de célula con una
ubicación y 2) el tipo de célula se puede encontrar en más de una ubicación.
Tipos de células: Células T de memoria residente, células T de memoria central, células T efectoras, células plasmáticas, células naïve, células
dendríticas, macrófagos CD169+, células TFH.
Localizaciones: Órganos linfoides secundarios, órganos de barrera, zonas de células T de órganos linfoides secundarios, senos de órganos
linfoides secundarios, médula ósea, folículo, sangre, vasos linfáticos, cerebro.
ANALICE LOS DATOS
Una función (Gebhardt T, et al. Different patterns of peripheral migration by memory CD4+ and CD8+ T cells. Nature. 2011;477:216) presentó algunos
de los primeros datos de imágenes dinámicas que comparan de manera directa el comportamiento de células T CD4+ y CD8+ de memoria en respuesta
a la infección. Sus resultados fueron sorprendentes.
Estrategia de experimentos de Gebhardt, et al. Los investigadores infectaron la piel de ratones con virus del herpes simple y las células T CD4+
adoptivas transferidas específicas para el virus, así como células T CD8+, las cuales expresan receptores de células T específicos para el virus.
Observaron los movimientos de estas células en la piel infectada durante la fase efectora de la respuesta inmune (ocho días después de la infección),
así como cinco o más semanas después, cuando las únicas células en el tejido serían las células de memoria. Recuérdese que la piel tiene dos capas:
una capa externa (epidermis) y una capa interna (dermis).
Sus resultados: Durante la fase de efecto, las células T CD4+ y CD8+ se movieron de forma inicial de manera similar a través de la dermis. Sin embargo,
de forma gradual, estas dos poblaciones celulares se distribuyeron de manera diferente: las células T CD4+ permanecieron en la dermis, las células T
CD8+ se movieron a la epidermis (!).
Luego, los investigadores observaron las poblaciones de células de memoria en la piel infectada semanas después. Lo que observaron se muestra en
la película complementaria 4 (células T CD8+ de memoria [rojo], células T CD4+ de memoria [verde]):
Observaron los movimientos de estas células en la piel infectada durante la fase efectora de la respuesta inmune (ocho días después de la infección),
así como cinco o más semanas después, cuando las únicas células en el tejido serían las células de memoria. Recuérdese que la piel tiene dos capas:
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una capa externa (epidermis) y una capa interna (dermis).
Sus resultados: Durante la fase de efecto, las células T CD4+ y CD8+ se movieron de forma inicial de manera similar a través de la dermis. Sin embargo,
de forma gradual, estas dos poblaciones celulares se distribuyeron de manera diferente: las células T CD4+ permanecieron en la dermis, las células T
CD8+ se movieron a la epidermis (!).
Luego, los investigadores observaron las poblaciones de células de memoria en la piel infectada semanas después. Lo que observaron se muestra en
la película complementaria 4 (células T CD8+ de memoria [rojo], células T CD4+ de memoria [verde]):
www.nature.com/nature/journal/v477/n7363/full/nature10339.html#información suplementaria
Su misión: Visualice por un tiempo este video y léase la leyenda proporcionada en el documento original.
a. Describa lo que observa, identificando al menos dos diferencias específicas entre el comportamiento de las células T CD4+ y CD8+.
b. Proponga una diferencia molecular que podría explicar una de estas distinciones.
c. Proponga una hipótesis sobre el valor adaptativo de la(s) diferencia(s) que observó. Es decir, ¿qué ventaja (si existe) puede tener una diferencia en
el comportamiento de las células T CD4+ y CD8+ para proporcionar a un animal la respuesta a una infección de la piel?
PREGUNTAS DE DISEÑO EXPERIMENTAL
Usted desea probar de forma directa que CCR5 es importante para la localización de células B naïve en los folículos de un ganglio linfático. Tiene todos
los reactivos que necesita para realizar imágenes dinámicas en tejido vivo, así como 1) un anticuerpo anti-CCR5 que sabe que bloqueará las
interacciones entre CCR5 y su ligando (y se puede inyectar), y 2) un ratón deficiente de CCR5- (CCR5−/−). Diseñe un experimento que pondrá a prueba
de manera definitiva estas afirmaciones. Defina lo que medirá, y dibuje una figura que prediga sus resultados.
La deficiencia de adhesión leucocitaria I (LAD I, leukocyte adhesion deficiency I) es una rara enfermedad genética que resulta de un defecto o
deficiencia en CD18. Los pacientes con esta afección casi nunca viven más allá de la infancia porque no pueden combatir las infecciones bacterianas.
¿Por qué? Aplique lo que ha aprendido en este capítulo. Haga una propuesta que explique cómo esta enfermedad afecta la capacidad del sistema
inmunológico para combatir las infecciones bacterianas. Sea específico y conciso. ¿Qué enfoques podrían adoptarse para tratar esta enfermedad?
Access Provided by:
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica
1. Distinguir entre los cuatro tipos diferentes de hipersensibilidad y comprender los mecanismos inmunológicos detrás de cada uno de ellos.
2. Reconocer las funciones beneficiosas de las respuestas inmunes subyacentes en la eliminación de patógenos, para cada uno de los cuatro tipos
de hipersensibilidad, así como los efectos nocivos de estas respuestas inmunes cuando se convierten en reacciones de hipersensibilidad.
3. Analizar los papeles de los factores ambientales y de la genética en la predisposición a las alergias, particularmente en el contexto del modelo
discutido para la inducción de respuestas alérgicas.
4. Describir cómo las respuestas inflamatorias locales beneficiosas pueden convertirse en respuestas inflamatorias crónicas dañinas y
proporcionar ejemplos inducidos por causas infecciosas y no infecciosas.
Niña estornudando en respuesta al polen de las flores. [Flashpop/Getty Images]
Las mismas reacciones inmunes que nos protegen de la infección también pueden causar un gran daño a nuestras propias células y tejidos. Como
usted ha aprendido, la respuesta inmune utiliza varias estrategias para reducir el daño a uno mismo, apagando las respuestas una vez que se eliminan
los patógenos y evitando las reacciones a los autoantígenos. Sin embargo, estos controles y equilibrios se pueden interrumpir, lo que lleva a
reacciones inmunomediadas, que son más perjudiciales que protectoras. Algunos trastornos mediados por el sistema inmune son causados por una
falla de la tolerancia inmune. Estos trastornos autoinmunes se analizarán en el capítulo 16. Otros son causados por una respuesta innata y/o
adaptativa inapropiadamente vigorosa a antígenos que representan poca o ninguna amenaza. Estos trastornos, llamados hipersensibilidades, son
unos de los enfoques principales de este capítulo.
TÉRMINOS CLAVE
Hipersensibilidad inmediata
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Page 1 / 60
Hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, Delayed-type hypersensitivity)
reacciones inmunomediadas, que son más perjudiciales que protectoras. Algunos trastornos mediados por el sistema inmune son causados por una
falla de la tolerancia inmune. Estos trastornos autoinmunes se analizarán en el capítulo 16. Otros son causados por una respuesta innata y/o
Access Provided by:
adaptativa inapropiadamente vigorosa a antígenos que representan poca o ninguna amenaza. Estos trastornos, llamados hipersensibilidades, son
unos de los enfoques principales de este capítulo.
TÉRMINOS CLAVE
Hipersensibilidad inmediata
Hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, Delayed-type hypersensitivity)
Hipersensibilidad de los tipos I, II, III y IV
Alergia
Inflamación crónica
Atopia
Receptor FcεRI
Receptor FcεRII
Desgranulación
Histamina
Leucotrienos y prostaglandinas
Marcha atópica (alérgica)
Anafilaxia
Hipótesis higiénica
Desensibilización
Dos científicos franceses, Paul Portier y Charles Richet, fueron los primeros en reconocer y describir las hipersensibilidades. A principios del siglo XX,
como parte de sus estudios sobre las respuestas de los bañistas, en el Mediterráneo, a las picaduras de las medusas tipo “carabela portuguesa”
(Physalia physalis), demostraron que el agente tóxico en la picadura era una proteína pequeña. Razonaron que provocar una respuesta de
anticuerpos que pudiera neutralizar la toxina podría servir para proteger al hospedero. Por tanto, inyectaron dosis bajas de la toxina en perros, para
provocar una respuesta inmune, y aplicaron una inyección de suplemento unas semanas más tarde. Sin embargo, en lugar de generar una respuesta
protectora de anticuerpos, los desafortunados perros respondieron de inmediato a la segunda inyección con vómitos, diarrea, asfixia y muerte. Richet
acuñó el término anafilaxia, derivado del griego y traducido libremente como “contra la protección” para describir esta reacción exagerada del
sistema inmune, la primera descripción de una reacción de hipersensibilidad. Más adelante Richet recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en
1913.
A partir de ese momento los inmunólogos han aprendido que existen múltiples tipos de reacciones de hipersensibilidad. Las reacciones de
hipersensibilidad inmediata provocan síntomas que se manifiestan en periodos muy cortos después del estímulo inmune, como los descritos
anteriormente. Otros tipos de reacciones de hipersensibilidad tardan de 1 a 3 días a manifestarse y se conocen como reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH). En general, las reacciones de hipersensibilidad inmediata son el resultado de reacciones anticuerpo-
antígeno (Antibody Ab-Ag), mientras que DTH es causada por reacciones de las células T.
Como quedó claro que los diferentes mecanismos inmunes dan lugar a distintas reacciones de hipersensibilidad, dos inmunólogos, P.G.H. Gell y R.R.A.
Coombs, propusieron un esquema de clasificación, para discriminar entre los diversos tipos de hipersensibilidad. Las hipersensibilidades se dividen
clásicamente en cuatro categorías (tipos I–IV), que difieren según las moléculas inmunes, las células que las causan, y la forma en que inducen el daño
(figura 15–1). Las reacciones de hipersensibilidad tipo I están mediadas por anticuerpos IgE que se enlazan a mastocitos o basófilos, e inducen la
liberación de mediadores; estas reacciones incluyen las respuestas más comunes a los alérgenos respiratorios, como el polen y los ácaros del polvo, y
a los alérgenos alimentarios, como el cacahuete y los mariscos. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II resultan del enlace de IgG o IgM a la
superficie de las células hospederas, que luego son destruidas por mecanismos mediados por células o mediados por el complemento. Por ejemplo,
este es el destino de los eritrocitos transfundidos en transfusiones entre personas que difieren en los tipos de sangre ABO. En las reacciones de
hipersensibilidad tipo III los complejos antígeno-anticuerpo (como los generados por la inyección de proteínas séricas extrañas), depositados en
las células o en los tejidos del hospedero, activan el complemento, o la liberación de mediadores de los granulocitos, lo que a menudo provoca
Como quedó claro que los diferentes mecanismos inmunes dan lugar a distintas reacciones de hipersensibilidad, dos inmunólogos, P.G.H. Gell y R.R.A.
Coombs, propusieron un esquema de clasificación, para discriminar entre los diversos tipos de hipersensibilidad. Las hipersensibilidades se dividen
clásicamente en cuatro categorías (tipos I–IV), que difieren según las moléculas inmunes, las células que las causan,Access Provided by:
y la forma en que inducen el daño
(figura 15–1). Las reacciones de hipersensibilidad tipo I están mediadas por anticuerpos IgE que se enlazan a mastocitos o basófilos, e inducen la
liberación de mediadores; estas reacciones incluyen las respuestas más comunes a los alérgenos respiratorios, como el polen y los ácaros del polvo, y
a los alérgenos alimentarios, como el cacahuete y los mariscos. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II resultan del enlace de IgG o IgM a la
superficie de las células hospederas, que luego son destruidas por mecanismos mediados por células o mediados por el complemento. Por ejemplo,
este es el destino de los eritrocitos transfundidos en transfusiones entre personas que difieren en los tipos de sangre ABO. En las reacciones de
hipersensibilidad tipo III los complejos antígeno-anticuerpo (como los generados por la inyección de proteínas séricas extrañas), depositados en
las células o en los tejidos del hospedero, activan el complemento, o la liberación de mediadores de los granulocitos, lo que a menudo provoca
respuestas inflamatorias. Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV son el resultado de una activación de células T excesiva y a veces,
inapropiada. Ejemplos comunes son las reacciones cutáneas causadas por el roble venenoso o la hiedra venenosa. Se debe señalar que, aunque este
método de clasificación ha demostrado ser una herramienta analítica y descriptiva útil, muchos trastornos de hipersensibilidad clínicos incluyen
contribuciones moleculares y celulares de componentes que pertenecen a más de una de estas categorías. En los entornos clínicos del mundo real, las
subdivisiones ya no se evocan con tanta frecuencia como lo fueron una vez.
FIGURA 15–1
Los cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad.
El término alergia apareció por primera vez en la literatura médica en 1906, cuando el pediatra Clemens von Pirquet señaló que la respuesta a
algunos antígenos causó daños al hospedero, en lugar de una respuesta protectora. Aunque la mayoría de las alergias respiratorias y alimentarias
familiares son el resultado de la generación de anticuerpos IgE hacia el agente desencadenante y, por tanto, son reacciones de hipersensibilidad de
tipo I, otras reacciones comunes que a veces se consideran alergias, como la respuesta a la hiedra venenosa, son el resultado de respuestas de tipo IV
mediadas por células T.
Las hipersensibilidades no son los únicos ejemplos de afecciones patológicas causadas por respuestas inmunes normalmente beneficiosas. Algunos
trastornos son causados por la incapacidad de desactivar las respuestas innatas o adaptativas, lo que trae como resultado un estado inflamatorio
crónico. Este capítulo se cierra con un análisis sobre las causas y consecuencias de la inflamación crónica que, por ejemplo, puede resultar de
infecciones persistentes, de autoinmunidad y también de trastornos metabólicos. Para muchos, la inflamación crónica es de interés, debido a su
intrigante asociación con la actual epidemia de obesidad.
ALERGIAS: HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

En Estados Unidos más de 30% de los adultos y 40% de los niños sufren de reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alergias. Las reacciones de
hipersensibilidad de tipo I están mediadas por anticuerpos IgE e incluyen a las reacciones alérgicas más comunes, como la rinitis alérgica (fiebre del
heno), el asma, la dermatitis atópica (eccema) y las alergias alimentarias. La incidencia de las alergias continúa aumentando en la población humana y
la comprensión de los mecanismos inmunes detrás de la respuesta ya ha dado lugar a nuevas terapias. En esta sección se describen los participantes
moleculares y celulares y los procesos en las diversas hipersensibilidades de tipo I, así como los razonamientos detrás de los tratamientos actuales.
Los anticuerpos IgE son responsables de la hipersensibilidad de tipo I

intrigante asociación con la actual epidemia de obesidad.
ALERGIAS: HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I Access Provided by:
En Estados Unidos más de 30% de los adultos y 40% de los niños sufren de reacciones de hipersensibilidad de tipo I o alergias. Las reacciones de
hipersensibilidad de tipo I están mediadas por anticuerpos IgE e incluyen a las reacciones alérgicas más comunes, como la rinitis alérgica (fiebre del
heno), el asma, la dermatitis atópica (eccema) y las alergias alimentarias. La incidencia de las alergias continúa aumentando en la población humana y
la comprensión de los mecanismos inmunes detrás de la respuesta ya ha dado lugar a nuevas terapias. En esta sección se describen los participantes
moleculares y celulares y los procesos en las diversas hipersensibilidades de tipo I, así como los razonamientos detrás de los tratamientos actuales.
Los anticuerpos IgE son responsables de la hipersensibilidad de tipo I
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I (alergias) se inician por la interacción entre los anticuerpos de inmunoglobulina IgE y los antígenos
multivalentes con los que reaccionan. El recuadro 15–1 de experimento clásico describe la brillante serie de experimentos de K. Ishizaka y T.
Ishizaka, en las décadas de 1960–1970, que llevaron a la identificación de IgE como la clase de anticuerpo responsable de las alergias. En individuos
normales, el nivel de IgE en suero es el más bajo de cualquiera de las clases de inmunoglobulinas, lo que hace que los estudios fisicoquímicos de esta
molécula sean particularmente difíciles. No fue sino hasta el descubrimiento de un mieloma productor de IgE, por Johansson y Bennich, en 1967, que
se pudieron realizar análisis exhaustivos de IgE.
RECUADRO 15–1
EXPERIMENTO CLÁSICO: El descubrimiento y la identificación de IgE como la portadora de la hipersensibilidad alérgica
En una impresionante serie de artículos publicados entre 1966 y mediados de la década de 1970, Kimishige Ishizaka y Teruko Ishizaka, trabajando
con varios colaboradores, identificaron una nueva clase de inmunoglobulinas, que llamaron IgE, como las principales moléculas efectoras en las
reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por anticuerpos (reacciones alérgicas).
Los Ishizakas se basaron en el trabajo realizado en 1921 por C. Prausnitz y H. Küstner, quienes inyectaron suero de una persona alérgica en la piel
de un individuo no alérgico. Cuando el antígeno apropiado se inyectó más tarde en el mismo sitio, se detectó una reacción de ronchas y erupciones
(hinchazón y enrojecimiento). Esta reacción, llamada reacción PK tras quienes le dieron origen, fue la base para el primer ensayo biológico para la
actividad de IgE.
En sus experimentos, ahora clásicos, publicados hace poco más de 50 años, los Ishizakas analizaron la presencia de anticuerpos específicos para
alérgenos, utilizando la reacción de ronchas y erupciones. Como ensayo adicional, también emplearon la radioinmunodifusión, que probó la
capacidad del “alérgeno E” radiactivo, derivado del polen de la ambrosía, para enlazarse y precipitar anticuerpos específicos contra el polen; los
anticuerpos formaron un precipitado radiactivo al enlazarse al alérgeno de la ambrosía. (Tenga en cuenta que tanto el antígeno como la clase de
inmunoglobulina se designan con una “E” en esta serie de experimentos.)
Los Ishizakas razonaron que el mejor material de partida para purificar la proteína responsable de la reacción PK sería el suero de un individuo
alérgico que mostró hipersensibilidad al polen de la ambrosía E. Para purificar la proteína del suero responsable de la reacción alérgica, tomaron
suero humano completo y lo sometieron a la precipitación con sulfato de amonio (donde diferentes proteínas precipitan a distintas
concentraciones de sulfato de amonio) y a la cromatografía de intercambio iónico, que separa las proteínas en función de su carga intrínseca.
Las diversas fracciones de la columna de cromatografía fueron examinadas por radioinmunodifusión para determinar su capacidad de enlazarse al
antígeno radiactivo E. También se inyectaron porciones de las diferentes fracciones con distintas diluciones en voluntarios, junto con el alérgeno E,
para evaluar una reacción PK. Finalmente, también se probó cada fracción de forma semicuantitativa para detectar la presencia de anticuerpos IgG
e IgA. Se muestran los resultados de estos experimentos para el suero de uno de los tres individuos analizados (véase cuadro 1).
A partir de los resultados en este cuadro, está claro que la capacidad de las proteínas en las diversas fracciones para inducir una reacción PK no se
correlacionó con las cantidades de anticuerpos IgG o IgA, pero sí se correlacionó con las cantidades de anticuerpos que podrían detectarse en una
reacción de inmunodifusión con el antígeno radiactivo E. Esto sugirió que otra clase de anticuerpos, no identificada previamente, era responsable
de la línea de inmunoprecipitación en el gel de inmunodifusión (véase el capítulo 20).
Las fracciones que contenían la concentración más alta de proteína capaz de enlazarse al alérgeno E se purificaron adicionalmente mediante el uso
de la cromatografía en gel, que separa las proteínas en función de su tamaño y su forma molecular. La presencia de la proteína causante de las
reacciones alérgicas específicas de antígeno fue detectada nuevamente, sobre la base de su capacidad para enlazarse al antígeno radiactivo E y para
inducir una reacción PK en la piel de un sujeto de prueba que había sido inyectado con el antígeno E.
La proteína resultante aún contenía pequeñas cantidades de anticuerpos IgG e IgA, que fueron eliminados mezclando las fracciones con
anticuerpos dirigidos hacia esas subclases de anticuerpos humanos, y extrayendo después el inmunoprecipitado resultante. El producto proteico
final de los Ishizaka fue, por su capacidad para generar una reacción PK, de 500 a 1 000 veces más potente que el suero original; la preparación más
activa generó una reacción cutánea positiva a una dilución de 1:8 000. Ninguna de sus actividades se correlacionó con la presencia de alguna de las
Las fracciones que contenían la concentración más alta de proteína capaz de enlazarse al alérgeno E se purificaronUniversidad del Valle de Mexico
adicionalmente mediante el uso
de la cromatografía en gel, que separa las proteínas en función de su tamaño y su forma molecular. La presencia deAccess Provided by:
la proteína causante de las
reacciones alérgicas específicas de antígeno fue detectada nuevamente, sobre la base de su capacidad para enlazarse al antígeno radiactivo E y para
inducir una reacción PK en la piel de un sujeto de prueba que había sido inyectado con el antígeno E.
La proteína resultante aún contenía pequeñas cantidades de anticuerpos IgG e IgA, que fueron eliminados mezclando las fracciones con
anticuerpos dirigidos hacia esas subclases de anticuerpos humanos, y extrayendo después el inmunoprecipitado resultante. El producto proteico
final de los Ishizaka fue, por su capacidad para generar una reacción PK, de 500 a 1 000 veces más potente que el suero original; la preparación más
activa generó una reacción cutánea positiva a una dilución de 1:8 000. Ninguna de sus actividades se correlacionó con la presencia de alguna de las
otras clases conocidas de anticuerpos, por lo que se bautizó una nueva clase de anticuerpos, IgE, sobre la base de su capacidad para enlazarse a los
alérgenos y provocar una reacción P-K.
En el cuadro 1, una versión modificada de los datos originales en este artículo clásico de 1967, se evaluaron las fracciones de proteínas séricas de
dos donantes separados para determinar las cantidades relativas de IgA o IgG (denominadas γA y γG, respectivamente, ya que las inmunoglobulinas
eran originalmente llamadas globulinas g), usando antisueros de conejo contra las dos subclases de inmunoglobulinas, y por la presencia de la
supuesta gE (luego cambiada a IgE), usando radioinmunodifusión. IgG es la clase más común de inmunoglobulina en suero. Y se incluyó IgA porque
los primeros experimentos habían sugerido que IgA podría ser el anticuerpo responsable de la reacción de ronchas y erupciones. La columna
“Dosis mínima para reacción P-K” se refiere a la cantidad de la fracción requerida para producir un anticuerpo inductor, medible en la fracción (es
decir, la fracción B tenía la mayor cantidad de anticuerpo alergénico).
Se puede ver fácilmente que las fracciones B, que mostraron las respuestas P-K más fuertes, también tenían las cantidades más altas de IgE medidas
por radioinmunodifusión. Las reacciones P-K no se correlacionaron con los niveles de IgG o IgA en el suero de este donante o en el suero de los de
otros dos donantes.
El nivel de IgE en el suero es el más bajo de todas las clases de anticuerpos, cae dentro del rango de 0.1 a 0.4 μg/mL y, por tanto, fue un reto
purificarlo y caracterizarlo. Aunque las personas alérgicas (atópicas) pueden tener hasta 10 veces esta concentración de IgE en su circulación,
todavía es una cantidad pequeña y es difícil trabajar con ella. Sin embargo, en 1967, Johansson y Bennich descubrieron un mieloma productor de
IgE que permitió un análisis bioquímico completo de la molécula. La estructura de la IgE se describe en el capítulo 3.
REFERENCIAS
Finkelman FD. Pillars of immunology: identification of IgE as the allergy-associated Ig isotype. Journal of Immunology. 2017;198:3.
Ishizaka K e Ishizaka T. Identification of γE-antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology. 1967;99:1187.
Johansson SG y Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology. 1967;13:381.
CUADRO 1
Datos del documento original que identifica a las inmunoglobulinas responsables de la sensibilización de la piel
CANTIDAD RELATIVA DE:

Donante de suero Fracción Dosis mínima para reacción P-K
IgE IgG IgA
U A 0.04 + + −
B 0.008 ++ + −
C 0.26 + − ±
D > 0.9 − − −
UNA A 0.002 ++ ++ −
B 0.0006 +++ + ±
C 0.0014 ++ + ±
D 0.005
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E 0.017 ++ − +
Ishizaka K e Ishizaka T. Identification of γE-antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology. 1967;99:1187.
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Johansson SG y Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology. 1967;13:381.
CUADRO 1
Datos del documento original que identifica a las inmunoglobulinas responsables de la sensibilización de la piel
CANTIDAD RELATIVA DE:

Donante de suero Fracción Dosis mínima para reacción P-K
IgE IgG IgA
U A 0.04 + + −
B 0.008 ++ + −
C 0.26 + − ±
D > 0.9 − − −
UNA A 0.002 ++ ++ −
B 0.0006 +++ + ±
C 0.0014 ++ + ±
D 0.005 ++ + +
E 0.017 ++ − +
F 0.13 + − +
Modificado del cuadro original titulado: Distribution of skin-sensitizing activity and of γG (IgG) and γA (IgA) globulin following diethylaminoethyl (DEAE) Sephadex
column fractionation. En: Ishizaka K and Ishizaka T. Identification of γE-antibodies as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology. 1967;99:1187.
CONCEPTOS CLAVE
IgE fue descubierta en la década de 1960 y se demostró que causa reacciones alérgicas.
Muchos alérgenos pueden provocar una respuesta de tipo I
Las personas sin alergias generan anticuerpos IgE sólo en respuesta a infecciones parasitarias. Sin embargo, las personas que genéticamente son muy
susceptibles a las alergias, una condición conocida como atopia, están predispuestas a generar anticuerpos IgE contra antígenos ambientales
comunes, como los que se enumeran en el cuadro 15–1. El análisis químico reveló que la mayoría de los alérgenos, si no todos, son proteínas o
glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos o determinantes antigénicos. Durante muchos años los científicos
intentaron, sin éxito, encontrar elementos estructurales comunes entre las moléculas que inducían reacciones alérgicas en individuos susceptibles.
Recientemente, varias características que son compartidas por muchos alérgenos han comenzado a proporcionar pistas sobre la base biológica de su
actividad.
CUADRO 15–1
Alérgenos comunes asociados con la hipersensibilidad de tipo I
Polen de plantas Medicamentos

CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica,
Hierba de centeno Penicilina
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Ambrosía Sulfonamidas
glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos o determinantes antigénicos. Durante muchos años los científicos
intentaron, sin éxito, encontrar elementos estructurales comunes entre las moléculas que inducían reacciones alérgicas en individuos susceptibles.
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Recientemente, varias características que son compartidas por muchos alérgenos han comenzado a proporcionar pistas sobre la base biológica de su
actividad.
CUADRO 15–1
Alérgenos comunes asociados con la hipersensibilidad de tipo I
Polen de plantas Medicamentos
Hierba de centeno Penicilina
Ambrosía Sulfonamidas
Hierba Timothy Anestésicos locales
Abedul Salicilatos
Alimentos Productos de insectos
Nueces Veneno de abejas
Mariscos Veneno de avispas
Huevos Veneno de hormigas
Guisantes, frijoles Cáliz de cucarachas
Leche Ácaros del polvo
Otros alérgenos
Pelo y caspa animal
Látex
Esporas de moho
Primero, muchos alérgenos tienen una actividad enzimática intrínseca que contribuye a la respuesta alérgica. Por ejemplo, los alérgenos de los ácaros
del polvo (el componente alergénico del polvo doméstico), las cucarachas, el polen, los hongos y las bacterias tienen actividad proteasa. Se ha
demostrado que algunas de estas proteasas pueden alterar la integridad de las uniones de las células epiteliales, permitiendo que los alérgenos
accedan a las células y moléculas subyacentes de los sistemas inmunes innato y adaptativo. Otras, incluida una proteasa (Der p 1) producida por el
ácaro del polvo (Dermatophagoides pteronyssinus), escinden y activan componentes del complemento en la superficie de la mucosa. Unas terceras
cortan y estimulan los receptores activados por proteasas en las superficies de las células inmunes, aumentando la inflamación. Varias dividen la
forma inactiva de la citocina IL-33 producida por las células epiteliales y generan una IL-33 activa que contribuye a las respuestas alérgicas, como se
analizará en breve. Por tanto, un factor que distingue los antígenos alergénicos de los no alergénicos puede ser la presencia de actividad proteasa,
que afecta a las células y a las moléculas del sistema inmunitario.
En segundo lugar, muchos alérgenos contienen patrones moleculares patógeno-asociados (PAMPS, potential pathogen-associated molecular
patterns) (véase el capítulo 4), capaces de interactuar con receptores del sistema de inmunidad innata e iniciar una cascada de respuestas que
contribuyen a una respuesta alérgica. En tercer lugar, muchos alérgenos ingresan al hospedero por la vía de los tejidos de la mucosa a
concentraciones muy bajas, que tienden a inducir respuestas TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2 inducen el cambio de clase de cadena
pesada a IgE durante la generación de células plasmáticas que secretan anticuerpos específicos de alérgenos y de células B de memoria
alergenoespecíficas (véase el capítulo 11).
CONCEPTOS CLAVE
Los alérgenos son proteínas o glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos.
Muchos alérgenos son proteasas y/o contienen PAMP, los cuales provocan la estimulación del sistema inmune.
contribuyen a una respuesta alérgica. En tercer lugar, muchos alérgenos ingresan al hospedero por la vía de los tejidos de la mucosa a
concentraciones muy bajas, que tienden a inducir respuestas T 2. IL-4 e IL-13 producidas por las células T 2 inducenUniversidad del Valle de Mexico
el cambio de clase de cadena
H H
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pesada a IgE durante la generación de células plasmáticas que secretan anticuerpos específicos de alérgenos y de células B de memoria
alergenoespecíficas (véase el capítulo 11).
CONCEPTOS CLAVE
Los alérgenos son proteínas o glucoproteínas altamente solubles, por lo general, con múltiples epítopos.
Muchos alérgenos son proteasas y/o contienen PAMP, los cuales provocan la estimulación del sistema inmune.
Algunos alérgenos activan a las células TH2, que inducen el cambio de clase de cadena pesada a IgE.
Los anticuerpos IgE actúan enlazando el antígeno, lo que trae como resultado el vínculo cruzado de los
receptores Fcε
Los anticuerpos IgE por sí solos no causan respuestas dañinas. En cambio, causan hipersensibilidad al enlazarse a los receptores Fc, llamados F cεRI,
específicos por sus regiones constantes. Los FcεRI son expresados por una gran variedad de células inmunes innatas, incluidos los mastocitos y los
basófilos (capítulo 2). El enlace de los anticuerpos IgE a FcεRI activa a estos granulocitos e induce una cascada de señalización que hace que las células
liberen el contenido de los gránulos intracelulares en la sangre o el tejido, un proceso llamado desgranulación (figura 15–2). El contenido de los
gránulos varía de una célula a otra, pero es típico que incluyan histamina, heparina y proteasas. Junto a otras moléculas (leucotrienos,
prostaglandinas, quimiocinas y citocinas), que son sintetizadas por estos granulocitos activados, estos mediadores actúan sobre los tejidos
circundantes y sobre otras células inmunes, causando síntomas de alergia. Un segundo receptor Fcε con menor afinidad para la IgE, el F cεRII, regula
la producción de IgE de las células B.
FIGURA 15–2
Mecanismo general subyacente a una reacción inmediata de hipersensibilidad de tipo I. La exposición a un alérgeno activa a las células
TH2 que estimulan la proliferación de células B, experimentan un cambio de clase de cadena pesada a IgE, y comienzan a diferenciarse en células
plasmáticas secretoras de IgE y células B de memoria que expresan receptores IgE de membrana de células B (mIgE). Las moléculas de IgE secretadas
se enlazan a receptores Fc específicos de IgE (FcεRI) en mastocitos y basófilos sanguíneos. (Muchas moléculas de IgE con diversas especificidades para
este y otros alérgenos pueden enlazarse a FcεRI.) Una segunda exposición al alérgeno conduce a el vínculo cruzado de IgE unida, lo que desencadena
la liberación de mediadores farmacológicamente activos desde los mastocitos y basófilos. Estos mediadores causan numerosos efectos, entre ellos la
contracción del músculo liso, el aumento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación.
El receptor IgE de alta afinidad, FcεR I
Los mastocitos y los basófilos expresan constitutivamente altos niveles del receptor de la IgE, FcεRI, que enlaza IgE con una constante de afinidad
excepcionalmente alta de 1010 M−1. Esta alta afinidad ayuda a superar las dificultades asociadas con el enlace de los anticuerpos IgE, que están
presentes en una concentración extremadamente baja en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las
plaquetas también expresan FcεRI, aunque a niveles más bajos. La vida media en suero de IgE es de sólo 2–3 días, la más corta de las diversas
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, clases
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inmunoglobulina (véase cuadro 12–1). Los bajos niveles y la corta vida útil de la IgE en el suero
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility reflejan el bajo número de células plasmáticas
productoras de IgE en la mayoría de los individuos, así como la IgE unida por los receptores Fcε de alta afinidad en las células. Sin embargo, cuando se
enlaza a su receptor en un granulocito, IgE se mantiene estable durante semanas. El hecho de que FcεRI es el receptor que induce reacciones de
El receptor IgE de alta afinidad, FcεR I Universidad del Valle de Mexico
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Los mastocitos y los basófilos expresan constitutivamente altos niveles del receptor de la IgE, FcεRI, que enlaza IgE con una constante de afinidad
excepcionalmente alta de 1010 M−1. Esta alta afinidad ayuda a superar las dificultades asociadas con el enlace de los anticuerpos IgE, que están
presentes en una concentración extremadamente baja en el suero (1.3 × 10−7 M). Los eosinófilos, las células de Langerhans, los monocitos y las
plaquetas también expresan FcεRI, aunque a niveles más bajos. La vida media en suero de IgE es de sólo 2–3 días, la más corta de las diversas clases de
inmunoglobulina (véase cuadro 12–1). Los bajos niveles y la corta vida útil de la IgE en el suero reflejan el bajo número de células plasmáticas
productoras de IgE en la mayoría de los individuos, así como la IgE unida por los receptores Fcε de alta afinidad en las células. Sin embargo, cuando se
enlaza a su receptor en un granulocito, IgE se mantiene estable durante semanas. El hecho de que FcεRI es el receptor que induce reacciones de
hipersensibilidad de tipo I, fue confirmado mediante experimentos realizados en ratones genéticamente modificados para carecer de una de las
cadenas de FcεRI. Estos ratones no desarrollan respuestas alérgicas localizadas o sistémicas, a pesar de tener un número normal de mastocitos.
La forma estándar de FcεRI es un tetrámero que incluye una cadena α, una cadena β y dos cadenas γ idénticas, enlazadas por disulfuro (figura 15–
3 a). Los monocitos y las plaquetas expresan una forma alternativa que carece de la cadena β. La cadena α de FcεRI, un miembro de la gran familia de
inmunoglobulinas, se enlaza directamente a la región Fc de IgE (a través de un único sitio de enlace FcεRI en los dominios pareados Cε3 de las cadenas
pesadas de IgE), mientras que las cadenas β y γ son responsables de la transducción de señales. Las cadenas β y γ contienen motivos de activación
inmunorreceptores basados en tirosina (ITAM, immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) (véase el capítulo 3) que están fosforilados por
antígenos enlazados en respuesta al vínculo cruzado de IgE y FcεRI.
FIGURA 15–3
Diagramas esquemáticos de los receptores FcεRI de alta afinidad y FcεRII de baja afinidad que se enlazan a la región Fc de IgE. a)
FcεRI consiste en una cadena α que se enlaza a IgE, una cadena β que participa en la señalización, y dos cadenas γ unidas por disulfuro, que son el
componente más importante de la transducción de señales. Las cadenas β y γ contienen ITAM citoplasmáticos, un motivo también presente en el
heterodímero Igα/Igβ (CD79α/β) del receptor de células B y en las cadenas CD3 del complejo receptor de células T. b) Es inusual un FcεRII de cadena
sencilla, porque es una proteína transmembrana de tipo II, orientada con la membrana con su terminal NH2 dirigida hacia el interior de la célula y su
terminal COOH dirigida hacia el espacio extracelular.
La señalización mediada por IgE comienza cuando un alérgeno u otro antígeno se enlaza por un vínculo cruzado de los anticuerpos IgE que
previamente habían sido capturados por los receptores de FcεRI de superficie (véase figura 15–2). Aunque los eventos bioquímicos específicos que
siguen al vínculo cruzado de los receptores FcεRI varían entre las células y los modos de estimulación, por lo general la cascada de señalización
activada por FcεRI se asemeja a la iniciada por los receptores de antígeno y por los receptores del factor de crecimiento (capítulo 3). Brevemente: el
vínculo cruzado de IgE induce una agregación y una migración de los receptores hacia las balsas lipídicas de la membrana, seguidas de la fosforilación
de motivos ITAM por las tirosina-cinasas asociadas. Las moléculas con función adaptadora se adhieren entonces a los residuos de tirosina fosforilada
e inician cascadas de señalización que culminan en la activación de enzimas y/o factores de transcripción. Además, se induce un breve aumento,
seguido de una disminución, en los niveles de fosfato cíclico de adenosina(cAMP); ese pico en los niveles de cAMP y el aumento de los niveles de Ca2+
intracelular son importantes porque inducen la desgranulación. También la fosfolipasa A inicia el metabolismo del ácido araquidónico lípido,
produciendo mediadores lipídicos inflamatorios. La figura 15–4 identifica sólo algunos de los eventos de señalización específicamente asociados
con la activación de mastocitos y basófilos. Page 9 / 60
FIGURA 15–4
activada por FcεRI se asemeja a la iniciada por los receptores de antígeno y por los receptores del factor de crecimiento (capítulo 3). Brevemente: el
vínculo cruzado de IgE induce una agregación y una migración de los receptores hacia las balsas lipídicas de la membrana, seguidas de la fosforilación
de motivos ITAM por las tirosina-cinasas asociadas. Las moléculas con función adaptadora se adhieren entonces a los residuos de tirosina fosforilada
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e inician cascadas de señalización que culminan en la activación de enzimas y/o factores de transcripción. Además, se induce un breve aumento,
seguido de una disminución, en los niveles de fosfato cíclico de adenosina(cAMP); ese pico en los niveles de cAMP y el aumento de los niveles de Ca2+
intracelular son importantes porque inducen la desgranulación. También la fosfolipasa A inicia el metabolismo del ácido araquidónico lípido,
produciendo mediadores lipídicos inflamatorios. La figura 15–4 identifica sólo algunos de los eventos de señalización específicamente asociados
con la activación de mastocitos y basófilos.
FIGURA 15–4
Vías de señalización iniciadas por el vínculo cruzado de alérgenos IgE de receptores FcεRI. Al ligar mediante un cruce a los receptores
FcεRI, IgE inicia señales que conducen a la desgranulación de los mastocitos, a la liberación de mediadores preempaquetados, a la producción de
citocinas y a la generación de leucotrienos y prostaglandinas. Las cascadas de señalización iniciadas por FcεRI son por lo general similares a las
iniciadas por los receptores de antígeno. Esta figura ilustra sólo algunos de los actores de esta compleja red de señalización. Brevemente: el vínculo
cruzado de FcεRI activa a la tirosina cinasa Lin, que fosforila los receptores ITAM y activa a la tirosina cinasa Syk, que fosforila las moléculas
adaptadoras que organizan las respuestas de señalización. Se activan múltiples cinasas, entre ellas la proteína cinasa C (PKC) y varias proteínas
cinasas mitogen activadas (MAPK, mitogen-activated protein kinases). Estas, a su vez, activan a los factores de transcripción (p. ej., NF-κB) que regulan
la producción de citocinas. También activan a las lipasas, entre ellas a la fosfolipasa D (PLD), y estimulan un aumento de los iones de calcio libres
intracelulares y un aumento transitorio de cAMP, todo lo cual induce la desgranulación. La fosfolipasa A (PLA) se activa e inicia la producción de
leucotrienos y prostaglandinas a partir del metabolismo del ácido araquidónico.
La señalización de FcεRI conduce a varias respuestas de mastocitos y basófilos: 1) desgranulación: la fusión de vesículas que contienen múltiples
mediadores inflamatorios con la membrana plasmática y la liberación de su contenido (figura 15–5a), 2) la síntesis de citocinas inflamatorias y 3) la
conversión del ácido araquidónico en leucotrienos y prostaglandinas, dos mediadores lipídicos importantes en la inflamación. Estos mediadores
tienen múltiples efectos a corto y largo plazos en los tejidos que se describirán en breve con más detalle (figura 15–5b).
FIGURA 15–5
Efectos de la activación de mastocitos. a) Mastocitos antes de la desgranulación (a la izquierda) y después de la desgranulación (a la derecha)
inducida por anticuerpos IgE y antígenos que son enlazados por los anticuerpos. Los mastocitos en reposo tienen numerosos gránulos (vesículas
secretoras) almacenados en su citoplasma. Después de que los mastocitos se activan por la adición de anticuerpos IgE (que se enlazan a FcεRI) y un
antígeno que se entrelaza a los anticuerpos IgE, los gránulos se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido. Después de la
desgranulación se observa una membrana adicional desde los gránulos en la membrana plasmática de la célula. b) Los mastocitos mediadores y sus
efectos. Varios estímulos activan a los mastocitos para que secreten diferentes tipos y/o cantidades de productos. Los mastocitos activados liberan
inmediatamente mediadores inflamatorios preformados y asociados a gránulos (entre ellos la histamina, las proteasas y la heparina), y son inducidos
a generar mediadores de lípidos (como leucotrienos y prostaglandinas), quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento (algunos de los cuales
también pueden estar envasados en gránulos). Estos mediadores actúan sobre diferentes tipos de células y tienen ambos efectos: agudos y crónicos.
Cuando se producen durante largos periodos, los mediadores de mastocitos tienen una influencia significativa en la estructura del tejidoPage
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, porque,
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mejorar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales, aumentan la producción y el depósito de colágeno y otras proteínas del tejido conectivo,
por lo que estimulan la generación de vasos sanguíneos, etc. [a) Lorentz A, Baumann A, Vitte J, Blank U. The SNARE machinery in mast cell secretion.
Frontiers in Immunology. 2012; Jun 5; 3:143. doi: 10.3389/fimmu.2012.00143.eCollection 2012. Figure 1.]
antígeno que se entrelaza a los anticuerpos IgE, los gránulos se fusionan con la membrana plasmática y liberan su contenido. Después de la
desgranulación se observa una membrana adicional desde los gránulos en la membrana plasmática de la célula. b) Los Universidad del Valle de Mexico
mastocitos mediadores y sus
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efectos. Varios estímulos activan a los mastocitos para que secreten diferentes tipos y/o cantidades de productos. Los mastocitos activados liberan
inmediatamente mediadores inflamatorios preformados y asociados a gránulos (entre ellos la histamina, las proteasas y la heparina), y son inducidos
a generar mediadores de lípidos (como leucotrienos y prostaglandinas), quimiocinas, citocinas y factores de crecimiento (algunos de los cuales
también pueden estar envasados en gránulos). Estos mediadores actúan sobre diferentes tipos de células y tienen ambos efectos: agudos y crónicos.
Cuando se producen durante largos periodos, los mediadores de mastocitos tienen una influencia significativa en la estructura del tejido porque, al
mejorar la proliferación de fibroblastos y células epiteliales, aumentan la producción y el depósito de colágeno y otras proteínas del tejido conectivo,
por lo que estimulan la generación de vasos sanguíneos, etc. [a) Lorentz A, Baumann A, Vitte J, Blank U. The SNARE machinery in mast cell secretion.
Frontiers in Immunology. 2012; Jun 5; 3:143. doi: 10.3389/fimmu.2012.00143.eCollection 2012. Figure 1.]
El receptor IgE de baja afinidad, FcεRII
El otro receptor IgE, designado FcεRII y también conocido como CD23, tiene una afinidad mucho menor por IgE (1 × 106 M−1) (figura 15–3b). El receptor
CD23 es estructuralmente distinto de FcεRI (es una lectina y una proteína de membrana tipo II), y existe en dos isoformas que difieren sólo ligeramente
en el dominio citoplasmático N-terminal. CD23a se encuentra en las células B activadas, mientras que CD23b es inducido en varios tipos de células por
la citocina IL-4. Ambas isoformas existen además como formas solubles y unidas a la membrana, esta última generada por la proteólisis de la molécula
de la superficie. Es interesante que CD23 se enlace no sólo a IgE, sino también al receptor de complemento CD21.
El resultado de la ligadura CD23 depende de sobre cuál ligando él se enlaza (IgE o CD21) y de si lo hace como una molécula soluble o como una
molécula unida a la membrana. Por ejemplo, cuando CD23 soluble (sCD23) se enlaza a CD21 en la superficie de las células B sintetizadoras de IgE, la
síntesis de IgE aumenta. Sin embargo, cuando CD23 unido a la membrana se enlaza a la IgE soluble, se suprime la síntesis adicional de IgE. Esta es una
vía de retroalimentación negativa, cuya función parece ser la de limitar la cantidad de IgE que se sintetiza. CD23 tiene otro papel en las alergias
alimentarias: desencadena el transporte de complejos alérgenos IgE a través del epitelio intestinal. CD23 también es expresado por macrófagos y
algunas células dendríticas. Los individuos atópicos expresan niveles relativamente altos de CD23 superficial y soluble. Y esto también desencadena
macrófagos para liberar citocinas inflamatorias TNF, IL-1, IL-6 y GM-CSF.
CONCEPTOS CLAVE
Los anticuerpos IgE se enlazan al antígeno a través de sus regiones variables, y a uno de los dos tipos de receptor Fc a través de sus regiones
constantes.
vía de retroalimentación negativa, cuya función parece ser la de limitar la cantidad de IgE que se sintetiza. CD23 tiene otro papel en las alergias
alimentarias: desencadena el transporte de complejos alérgenos IgE a través del epitelio intestinal. CD23 también es expresado por macrófagos y
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algunas células dendríticas. Los individuos atópicos expresan niveles relativamente altos de CD23 superficial y soluble. Y esto también desencadena
macrófagos para liberar citocinas inflamatorias TNF, IL-1, IL-6 y GM-CSF.
CONCEPTOS CLAVE
Los anticuerpos IgE se enlazan al antígeno a través de sus regiones variables, y a uno de los dos tipos de receptor Fc a través de sus regiones
constantes.
Los mastocitos, los basófilos y, en menor medida, los eosinófilos, expresan FcεRI de alta afinidad y son los principales mediadores de los
síntomas de alergia.
El vínculo cruzado de los receptores FcεRI con los complejos antígeno-IgE inicia múltiples cascadas de señalización que se asemejan a las
iniciadas por los receptores de antígenos.
Los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos que son estimulados por el vínculo cruzado FcεRI liberan su contenido granular (incluidas la
histamina y las proteasas) en un proceso llamado desgranulación. También generan y secretan citocinas inflamatorias y moléculas
inflamatorias de lípidos (leucotrienos y prostaglandinas).
El segundo receptor IgE, FcεRII de baja afinidad (también conocido como CD23), se encuentra en las células B que expresan IgE y en otras
células. Ayuda a regular las respuestas de IgE, transporta a IgE a través del epitelio intestinal e induce que los macrófagos produzcan citocinas
inflamatorias.
La señalización del receptor IgE está rigurosamente regulada
Dados los poderosos efectos de los mediadores moleculares liberados por mastocitos, basófilos y eosinófilos tras la señalización de FcεRI, no debería
sorprendernos que las respuestas estén sujetas a complejos sistemas de regulación. Aquí se ofrecen sólo algunos ejemplos de las formas en que se
puede inhibir la señalización a través del receptor FcεRI.
Recordemos de capítulos anteriores que las regiones intracelulares de algunos receptores de células T, incluido FcγRIIB, caracterizan a los motivos
inhibidores del inmunorreceptor tirosina (ITIM, immunorreceptor tyrosine inhibitory motifs; véanse el capítulo 11 y la figura 12–4), distintos de ITAM.
El vínculo cruzado de estos receptores conduce a la inhibición más que a la activación de las respuestas celulares. Es interesante que los mastocitos
expresen tanto al FcεRI activador como al FcγRIIB inhibidor. Por tanto, si un alérgeno se enlaza a las moléculas IgG e IgE, disparará señales a través de
ambos receptores Fc. La señal inhibitoria domina. Este fenómeno es parte de la razón por la que obtener anticuerpos IgG contra alérgenos comunes a
través de terapias de desensibilización puede ayudar a los pacientes atópicos, como se verá más adelante en el capítulo. Cuantos más anticuerpos IgG
alérgeno-específicos tengan, mayor será la probabilidad de que los alérgenos agrupen receptores FcεRI con receptores inhibidores FcγRIIB.
Debido a que muchas de las reacciones en la vía de activación corriente abajo de las vías FcεRI son fosforilaciones, las fosfatasas múltiples como SHP,
SHIP y PTEN, pueden desempeñar un papel importante en la amortiguación de la señalización del receptor. Por ejemplo, FcγRIIB activa a la fosfatasa
SHIP, que elimina los grupos clave, fosfato activador de los intermediarios de la señalización. Además, la tirosina cinasa Lyn puede desempeñar un
papel negativo y positivo en la señalización de FcεRI, al fosforilar y activar al FcγRIIB inhibidor. Finalmente, la señalización de FcεRI a través de las
cinasas Lyn y Syk también activa a las ubiquitinas ligasas E3, entre ellas, c-Cbl. La ubiquitina ligasa c-Cbl ubiquitina a Lyn y a Syk, así como al propio
FcεRI, por lo que desencadena su degradación. Por tanto, la activación de FcεRI contribuye a su propia desaparición, lo que limita la duración de la
respuesta.
CONCEPTOS CLAVE
La activación de mastocitos y basófilos por la señalización de FcεRI puede regularse negativamente mediante señales inhibitorias, entre ellas la
señalización inhibitoria de FcγRIIB, las fosfatasas que eliminan los residuos clave de fosfato de los intermediarios de la señalización y la
ubiquitinilación y degradación de las moléculas de señalización.
Los granulocitos producen moléculas responsables de los síntomas de la hipersensibilidad tipo I
Las moléculas liberadas por la desgranulación de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en respuesta al vínculo cruzado de FcεRI son
responsables de las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre los tejidos locales, así como
sobre poblaciones de células efectoras secundarias, incluidos otros eosinófilos, los neutrófilos, las células T, los monocitos y las plaquetas (figura 15–
2).
ubiquitinilación y degradación de las moléculas de señalización.
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Los granulocitos producen moléculas responsables de los síntomas de la hipersensibilidad tipo I
Las moléculas liberadas por la desgranulación de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos en respuesta al vínculo cruzado de FcεRI son
responsables de las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad tipo I. Estos mediadores inflamatorios actúan sobre los tejidos locales, así como
sobre poblaciones de células efectoras secundarias, incluidos otros eosinófilos, los neutrófilos, las células T, los monocitos y las plaquetas (figura 15–
2).
Cuando se generan en respuesta a una infección parasitaria, estos mediadores inician procesos de defensa beneficiosos, que incluyen la
vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular, lo que provoca una afluencia de mediadores plasmáticos y células inflamatorias para atacar
al patógeno. Ellos infligen daño directo al parásito. En contraste, la liberación de mediadores inducida por alérgenos produce un aumento innecesario
en la permeabilidad vascular e inflamación y este aumento conduce al daño tisular y produce poco beneficio.
Los mediadores moleculares se pueden clasificar como primarios o secundarios (cuadro 15–2). Los mediadores primarios se preforman y
almacenan en gránulos antes de la activación celular, mientras que los mediadores secundarios se sintetizan después de la activación de la célula
objetivo, o se liberan por la descomposición de los fosfolípidos de membrana durante el proceso de desgranulación. Los mediadores primarios más
significativos son la histamina, las proteasas, el factor eosinófilo quemotáctico (ECF, eosinophil chemotactic factor), el factor neutrófilo quemotáctico
(NCF, neutrophil chemotactic factor) y la heparina. Los mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor),
los leucotrienos, las prostaglandinas, la bradiquinina, varias citocinas y varias quimiocinas. Las diversas manifestaciones de hipersensibilidad de tipo I
en diferentes tejidos y especies reflejan las variaciones presentes en los mediadores primarios y secundarios. En esta sección se describen
brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores claves.
CUADRO 15–2
Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad de tipo I
Mediador Efectos
Primario
Histamina, heparina Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso
Serotonina (roedores) Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso
Factor quimiotáctico de los eosinófilos (ECF-A, Quimiotaxis de los eosinófilos

Eosinophil chemotactic factor)
Factor quimiotáctico de los neutrófilos (NCF-A, Quimiotaxis de los neutrófilos

Neutrophil chemotactic factor)
Proteasas (triptasa, quimasa) Secreción de moco bronquial, degradación de la membrana basal de los vasos sanguíneos,
generación de productos divididos del complemento
Secundario
Factor activador de plaquetas Agregación plaquetaria y desgranulación, contracción de los músculos lisos pulmonares
Leucotrienos (sustancia reactiva lenta de anafilaxia, Aumento de la permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos pulmonares
SRS-A)
Prostaglandinas Vasodilatación, contracción de los músculos pulmonares lisos, agregación plaquetaria
Bradiquinina Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso
Citocinas
IL-1 y TNF-α Anafilaxis sistemática, expresión aumentada de moléculas de adhesión sobre células endoteliales
venosas
IL-4 e IL-13 Inducción de células TH2, aumento de la producción de IgE

(NCF, neutrophil chemotactic factor) y la heparina. Los mediadores secundarios son el factor activador de plaquetas (PAF, platelet-activating factor),
los leucotrienos, las prostaglandinas, la bradiquinina, varias citocinas y varias quimiocinas. Las diversas manifestaciones de hipersensibilidad de tipo I
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en diferentes tejidos y especies reflejan las variaciones presentes en los mediadores primarios y secundarios. En esta sección se describen
brevemente los principales efectos biológicos de varios mediadores claves.
CUADRO 15–2
Principales mediadores involucrados en la hipersensibilidad de tipo I
Mediador Efectos
Primario
Histamina, heparina Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso
Serotonina (roedores) Aumento de la permeabilidad vascular; contracción del músculo liso
Factor quimiotáctico de los eosinófilos (ECF-A, Quimiotaxis de los eosinófilos

Eosinophil chemotactic factor)
Factor quimiotáctico de los neutrófilos (NCF-A, Quimiotaxis de los neutrófilos

Neutrophil chemotactic factor)
Proteasas (triptasa, quimasa) Secreción de moco bronquial, degradación de la membrana basal de los vasos sanguíneos,
generación de productos divididos del complemento
Secundario
Factor activador de plaquetas Agregación plaquetaria y desgranulación, contracción de los músculos lisos pulmonares
Leucotrienos (sustancia reactiva lenta de anafilaxia, Aumento de la permeabilidad vascular, contracción de los músculos lisos pulmonares
SRS-A)
Prostaglandinas Vasodilatación, contracción de los músculos pulmonares lisos, agregación plaquetaria
Bradiquinina Aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso
Citocinas
IL-1 y TNF-α Anafilaxis sistemática, expresión aumentada de moléculas de adhesión sobre células endoteliales
venosas
IL-4 e IL-13 Inducción de células TH2, aumento de la producción de IgE
IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, TGF-β y GM-CSF Varios efectos (véase el texto)
Histamina
La histamina, que se forma por la descarboxilación del aminoácido histidina, es un componente principal de los gránulos de los mastocitos y
representa alrededor de 10% del peso de los gránulos. Sus efectos biológicos se observan a los pocos minutos de la activación de los mastocitos. Una
vez liberada de los mastocitos, la histamina se enlaza a uno de los cuatro diferentes receptores de histamina, designados H1, H2, H3 y H4. Estos
receptores tienen diferentes distribuciones según el tejido y median en diferentes efectos sobre el enlace de histamina. La serotonina también está
presente en los mastocitos de los roedores y tiene efectos similares a los de la histamina.
La mayoría de los efectos biológicos de la histamina en las reacciones alérgicas están mediados por el enlace de la histamina a los receptores H1. Este
enlace induce la contracción de los músculos lisos intestinales y bronquiales, una mayor permeabilidad de las vénulas (venas pequeñas) y una mayor
secreción de moco. La interacción de la histamina con los receptores H2 aumenta la permeabilidad vascular (debido a la contracción de las Page 14 / 60
células
endoteliales) y la vasodilatación (al relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos), estimula las glándulas exocrinas (secretoras) y aumenta la
liberación de ácido en el estómago. El enlace de histamina a los receptores H2 en mastocitos y basófilos suprime la desgranulación, por tanto, en
vez liberada de los mastocitos, la histamina se enlaza a uno de los cuatro diferentes receptores de histamina, designados H1, H2, H3 y H4. Estos
receptores tienen diferentes distribuciones según el tejido y median en diferentes efectos sobre el enlace de histamina. La serotonina también está
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presente en los mastocitos de los roedores y tiene efectos similares a los de la histamina.
La mayoría de los efectos biológicos de la histamina en las reacciones alérgicas están mediados por el enlace de la histamina a los receptores H1. Este
enlace induce la contracción de los músculos lisos intestinales y bronquiales, una mayor permeabilidad de las vénulas (venas pequeñas) y una mayor
secreción de moco. La interacción de la histamina con los receptores H2 aumenta la permeabilidad vascular (debido a la contracción de las células
endoteliales) y la vasodilatación (al relajar el músculo liso de los vasos sanguíneos), estimula las glándulas exocrinas (secretoras) y aumenta la
liberación de ácido en el estómago. El enlace de histamina a los receptores H2 en mastocitos y basófilos suprime la desgranulación, por tanto, en
última instancia, la histamina es un agente de retroalimentación negativa sobre la posterior liberación de mediadores. El receptor H4 media la
quimiotaxis de los mastocitos, mientras que el receptor H3 está menos involucrado en las respuestas de hipersensibilidad de tipo I: modula la
actividad neurotransmisora en el sistema nervioso central.
Leucotrienos y prostaglandinas
Como mediadores secundarios, los leucotrienos y las prostaglandinas no se forman hasta que los mastocitos se someten a desgranulación y la
señalización de la fosfolipasa inicia en la membrana plasmática la descomposición enzimática de los fosfolípidos. Una cascada enzimática resultante
genera a las prostaglandinas y a los leucotrienos.
En una respuesta asmática mediada por hipersensibilidad de tipo I, la contracción inicial de los músculos lisos bronquiales y traqueales humanos está
mediada por la histamina; sin embargo, tras 30–60 segundos, la mayor contracción está determinada por los leucotrienos y las prostaglandinas.
Activos a niveles nanomolares, los leucotrienos son aproximadamente 1 000 veces más efectivos que la histamina para mediar la broncoconstricción, y
también son estimuladores más potentes de la permeabilidad vascular y la secreción de moco. Se cree que, en los humanos, los leucotrienos
contribuyen de forma significativa al broncoespasmo prolongado y a la acumulación de moco que se observa en personas con asma.
Citocinas y quimiocinas
A la complejidad de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I se suma la variedad de citocinas liberadas por los mastocitos y los basófilos. Los
mastocitos, los basófilos y los eosinófilos secretan varias citocinas, entre ellas IL-4, IL-5, IL-8, IL-9, IL-13, GM-CSF y TNF-α. Estas citocinas alteran el
microambiente local y conducen al reclutamiento y a la activación de células inflamatorias como los neutrófilos y los eosinófilos. Además, IL-4 e IL-13
estimulan una respuesta TH2 y, por tanto, aumentan la producción de IgE por las células B. IL-5 es especialmente importante en el reclutamiento y en la
activación de eosinófilos. IL-8, la quimiocina CXCL8, atrae neutrófilos, monocitos, mastocitos, basófilos y varios subconjuntos de células T adicionales
al sitio de la respuesta de hipersensibilidad. IL-9 aumenta el número y la actividad de los mastocitos. Las altas concentraciones de la potente citocina
inflamatoria TNF-α, secretada por los mastocitos, pueden contribuir al choque en la anafilaxia sistémica. GM-CSF estimula la producción y la activación
de células mieloides, entre ellas los granulocitos y los macrófagos. Al mismo tiempo, las quimiocinas secretadas reclutan a otras células hacia el sitio
de la reacción.
CONCEPTOS CLAVE
La desgranulación de mastocitos activados, basófilos y eosinófilos libera mediadores primarios preformados: histamina, proteasas, factor
quimiotáctico de eosinófilos, factor quimiotáctico de neutrófilos y heparina.
La activación también induce la producción de leucotrienos y prostaglandinas, a partir del metabolismo de los lípidos de membrana, así como
de citocinas y quimiocinas.
Estos mediadores producen los síntomas de respuestas alérgicas. Entre sus muchos efectos, la histamina induce la contracción de los
músculos lisos intestinales y bronquiales y aumenta la vasodilatación, la permeabilidad vascular y la secreción de moco y otros fluidos
corporales. Los quimioatrayentes reclutan a granulocitos adicionales al sitio de la respuesta. Los leucotrienos y las prostaglandinas son
potentes activadores de la contracción bronquial y traqueal del músculo liso, y aumentan la vasodilatación y la permeabilidad vascular.
Las hipersensibilidades de tipo I se caracterizan tanto por respuestas tempranas como por respuestas tardías
Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata, y una o más respuestas de fase tardía, como se muestra
para el asma en la figura 15–6. La respuesta temprana ocurre a los pocos minutos de la exposición al alérgeno y, como se describió anteriormente,
resulta de la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas desde los mastocitos locales.
FIGURA 15–6
En el asma, la respuesta inflamatoria temprana y la respuesta inflamatoria tardía. Las respuestas tempranas mediadas por el enlace de IgE
Las hipersensibilidades de tipo I se caracterizan tanto por respuestas tempranas como por respuestas tardías
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Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una respuesta temprana inmediata, y una o más respuestas de fase tardía, como se muestra
para el asma en la figura 15–6. La respuesta temprana ocurre a los pocos minutos de la exposición al alérgeno y, como se describió anteriormente,
resulta de la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas desde los mastocitos locales.
FIGURA 15–6
En el asma, la respuesta inflamatoria temprana y la respuesta inflamatoria tardía. Las respuestas tempranas mediadas por el enlace de IgE
a los mastocitos, que desencadenan la desgranulación y la liberación del mediador, se producen en los primeros 30 minutos tras la inhalación de los
alérgenos, mientras que las respuestas tardías pueden demorar de 6 a 12 horas. Los efectos de varios mediadores en una vía aérea, representados en
sección transversal, se ilustran en el centro y también se describen en el texto. El asma crónica puede provocar efectos más graves, como la
interrupción de la barrera epitelial, el engrosamiento de la membrana basal y de la capa muscular lisa, y el aumento del número de las células
secretoras de moco.
Sin embargo, horas después de que la fase inmediata de una reacción de hipersensibilidad de tipo I comience a disminuir, los mediadores liberados
durante el curso de la reacción inducen una inflamación localizada, llamada reacción de fase tardía. Las citocinas liberadas desde los mastocitos, en
particular TNF-α e IL-1, aumentan la expresión de las quimiocinas y de las moléculas de adhesión celular en las células endoteliales venosas, lo que
facilita la entrada de los neutrófilos, los eosinófilos y las células TH2 que caracterizan esta fase de la respuesta.
Los eosinófilos desempeñan un papel principal en la reacción de fase tardía. El factor quimiotáctico de eosinófilos (ECF), liberado por los mastocitos
durante la reacción inicial, atrae a un gran número de eosinófilos al sitio afectado. Las citocinas liberadas en el sitio, entre ellas IL-3, IL-5 y GM-CSF,
contribuyen al crecimiento y a la diferenciación de estas células, que luego se activan mediante el enlace de complejos antígeno-anticuerpo. Esto
conduce a la desgranulación y a una mayor liberación de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso, típico de la reacción de
fase tardía. Los neutrófilos, otro participante importante en las reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción de tipo I en curso, por el
factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF), liberado desde los mastocitos desgranulados. Una vez activados los neutrófilos, estos liberan su contenido
de gránulos: las enzimas líticas, el factor activador de plaquetas y los leucotrienos.
Recientemente se ha descrito una tercera fase de hipersensibilidad de tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad de tipo I en laPage
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, piel. Esta
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tercera fase comienza alrededor de 3 días después del desafío antigénico y alcanza su punto máximo el día 4. También se caracteriza por una
infiltración masiva de eosinófilos, pero contrasta con la segunda fase porque requiere de la presencia de los basófilos, que han sido reclutados de la
sangre al sitio, por los mediadores producidos en la primera y en la segunda fases de la respuesta. Las citocinas y las proteasas liberadas por los
contribuyen al crecimiento y a la diferenciación de estas células, que luego se activan mediante el enlace de complejos antígeno-anticuerpo. Esto
conduce a la desgranulación y a una mayor liberación de mediadores inflamatorios que contribuyen al daño tisular extenso, típico de la reacción de
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fase tardía. Los neutrófilos, otro participante importante en las reacciones de fase tardía, son atraídos al sitio de una reacción de tipo I en curso, por el
factor quimiotáctico de neutrófilos (NCF), liberado desde los mastocitos desgranulados. Una vez activados los neutrófilos, estos liberan su contenido
de gránulos: las enzimas líticas, el factor activador de plaquetas y los leucotrienos.
Recientemente se ha descrito una tercera fase de hipersensibilidad de tipo I en modelos de reacciones de hipersensibilidad de tipo I en la piel. Esta
tercera fase comienza alrededor de 3 días después del desafío antigénico y alcanza su punto máximo el día 4. También se caracteriza por una
infiltración masiva de eosinófilos, pero contrasta con la segunda fase porque requiere de la presencia de los basófilos, que han sido reclutados de la
sangre al sitio, por los mediadores producidos en la primera y en la segunda fases de la respuesta. Las citocinas y las proteasas liberadas por los
basófilos actúan sobre las células residentes en los tejidos, como los fibroblastos. Estos fibroblastos luego secretan quimiocinas, que son
responsables del reclutamiento de un mayor número de eosinófilos y de neutrófilos en la lesión de la piel. La desgranulación posterior de los
eosinófilos y neutrófilos se suma al considerable daño tisular en el sitio del contacto inicial con el alérgeno. Estos experimentos ilustran cómo
múltiples subconjuntos de granulocitos pueden cooperar en la inducción de la inflamación alérgica crónica.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas de hipersensibilidad de tipo I se dividen en una fase temprana, a los pocos minutos de la exposición a alérgenos, que se
caracteriza por la liberación de histamina, leucotrienos y prostaglandinas; y una reacción de fase tardía mediada por citocinas y quimiocinas
inflamatorias.
Los eosinófilos juegan un papel importante en la respuesta de fase tardía, entre otras razones, por el reclutamiento de neutrófilos. La
desgranulación por ambos tipos de células induce a una mayor inflamación y a un mayor daño tisular.
Se identificó una tercera fase de respuesta en algunos sitios, incluida la piel, que involucra basófilos y fibroblastos, que luego reclutan otras
células que promueven la inflamación continua.
Existen varias categorías de reacciones de hipersensibilidad de tipo I
Las manifestaciones clínicas de las reacciones de tipo I pueden variar desde reacciones localizadas, como fiebre del heno y dermatitis atópica, hasta
afecciones potencialmente mortales, como anafilaxia sistémica y asma grave. La naturaleza de los síntomas clínicos depende de la ruta por la cual el
alérgeno ingresa al cuerpo, así como de su concentración y de la exposición previa del hospedero al alérgeno. La genética también juega un papel,
como veremos más adelante. Los síntomas particulares en un individuo alérgico pueden evolucionar con el tiempo. A lo que pudiera comenzar como
una dermatitis atópica (que afecta de 15 a 30% de los niños en una etapa temprana de la vida) puede seguirle el desarrollo de asma y/o de alergias
alimentarias, un proceso llamado la marcha atópica (alérgica). En esta sección, se describe la patología de las diversas reacciones de
hipersensibilidad tipo I.
Anafilaxia sistémica
El tipo más grave de respuesta alérgica, la anafilaxia, es un estado sistémico, a menudo fatal, que ocurre a los pocos minutos de la exposición a un
alérgeno. Por lo general, se inicia por un alérgeno introducido directamente en el torrente sanguíneo o absorbido en la circulación desde el intestino o
la piel. Los síntomas incluyen una caída precipitada de la presión sanguínea que conduce a un choque anafiláctico, seguido de la contracción de los
músculos lisos que conducen a la defecación, la micción y la constricción bronquiolar, que causa una respiración dificultosa. Esto puede provocar
asfixia y la asfixia puede causar la muerte entre los 2 y los 4 minutos posteriores a la exposición al alérgeno. Todos estos síntomas se deben a la
desgranulación rápida y generalizada de mastocitos y basófilos, mediada por anticuerpos IgE, y a los efectos sistémicos de su contenido.
Se ha encontrado que una amplia gama de alérgenos desencadena esta reacción en los seres humanos susceptibles: el veneno de abejas, el veneno de
avispas, el veneno de avispones y las picaduras de hormigas; medicamentos como la penicilina, la insulina y las antitoxinas; alimentos como los
mariscos y las nueces, y el látex. Si no se tratan con rapidez, estas reacciones pueden ser fatales. La epinefrina, el fármaco de elección para el
tratamiento de reacciones anafilácticas sistémicas, contrarresta los efectos de mediadores como la histamina y los leucotrienos, relaja a los músculos
lisos de las vías respiratorias y reduce la permeabilidad vascular. La epinefrina también mejora el gasto cardiaco, algo necesario para prevenir el
colapso vascular durante una reacción anafiláctica. Muchas personas con respuestas alérgicas severas portan en todo momento jeringuillas de
epinefrina inyectable, lo que les permitiría detener rápidamente una reacción severa.
Reacciones de hipersensibilidad localizadas
En las reacciones de hipersensibilidad localizadas, los efectos se limitan a un sitio objetivo específico en un tejido u órgano, que a menudo ocurre en
las superficies epiteliales expuestas por primera vez a los alérgenos. Estas reacciones alérgicas localizadas incluyen una amplia gama de reacciones
mediadas por IgE: rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema), urticaria (erupción cutánea), angioedema (hinchazón de los
tejidos profundos) y alergias alimentarias.
lisos de las vías respiratorias y reduce la permeabilidad vascular. La epinefrina también mejora el gasto cardiaco, algo necesario para prevenir el
colapso vascular durante una reacción anafiláctica. Muchas personas con respuestas alérgicas severas portan en todo Universidad del Valle de Mexico
momento jeringuillas de
epinefrina inyectable, lo que les permitiría detener rápidamente una reacción severa. Access Provided by:
Reacciones de hipersensibilidad localizadas
En las reacciones de hipersensibilidad localizadas, los efectos se limitan a un sitio objetivo específico en un tejido u órgano, que a menudo ocurre en
las superficies epiteliales expuestas por primera vez a los alérgenos. Estas reacciones alérgicas localizadas incluyen una amplia gama de reacciones
mediadas por IgE: rinitis alérgica (fiebre del heno), asma, dermatitis atópica (eccema), urticaria (erupción cutánea), angioedema (hinchazón de los
tejidos profundos) y alergias alimentarias.
La reacción de hipersensibilidad localizada más común es la rinitis alérgica o fiebre del heno. Los síntomas son resultados de la inhalación de
alérgenos comunes en el aire (polen, polvo, caspa de animales, esporas de moho), que son reconocidos por los anticuerpos IgE enlazados a los
mastocitos sensibilizados en las conjuntivas y la mucosa nasal. El vínculo cruzado de alérgenos de IgE unida al receptor induce la liberación de
histamina y de otros mediadores de los mastocitos tisulares, que luego causan vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y producción de
secreciones en los ojos, las fosas nasales y las vías respiratorias. El lagrimeo, la secreción nasal, los estornudos y la tos son los síntomas principales.
Hipócrates introdujo el término asma para describir los ataques de disnea y sibilancias. Al igual que la fiebre del heno, el asma alérgica es
desencadenada por la activación y la desgranulación de los mastocitos, con la posterior liberación de mediadores inflamatorios, pero en lugar de
ocurrir en la mucosa nasal, la reacción se desarrolla más profundamente, en el tracto respiratorio inferior. La contracción de los músculos lisos
bronquiales, la secreción de moco y la inflamación de los tejidos que rodean a las vías respiratorias contribuyen a la constricción bronquial y a la
obstrucción de las vías respiratorias. En el asma crónica pueden ocurrir con el tiempo cambios más graves en las vías respiratorias, incluido el daño a
las capas epiteliales, la membrana basal engrosada, el aumento de las células productoras de moco y la acumulación de células inflamatorias
(neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y células T) (ver figura 15–6). Además del asma alérgica (atópica), que puede reflejar una predisposición genética
a las respuestas alérgicas (asma extrínseca), en otros individuos el ejercicio o el frío pueden inducir un ataque de asma, aparentemente con
independencia de la estimulación de alérgenos (asma intrínseca).
La conjuntivitis alérgica es una inflamación de la superficie del ojo, iniciada por la liberación del mediador de mastocitos activado por IgE y causada
por alérgenos en el aire como el polen. Entre los síntomas de la fase inicial se incluyen picazón, lagrimeo, edema y enrojecimiento, lo cual puede estar
acompañado de eosinofilia (niveles locales elevados de eosinófilos) y la inflamación.
La dermatitis atópica (eccema alérgico) es una enfermedad de la piel alérgica e inflamatoria. Se observa con mayor frecuencia en niños pequeños y se
desarrolla a menudo durante la infancia. Los niveles séricos de IgE suelen ser elevados. El individuo afectado desarrolla un sarpullido, erupciones
cutáneas eritematosas (rojas), que pueden llenarse de pus si hay una infección bacteriana acompañante. A diferencia de las reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado en la piel (discutidas más adelante), que a menudo involucran a células TH1 o TH17, las lesiones cutáneas en la
dermatitis atópica contienen células TH2 y un mayor número de eosinófilos.
La urticaria atópica es resultado de la liberación en la piel de histamina; esto induce a la filtración de pequeños vasos sanguíneos por lo que produce
áreas localizadas de enrojecimiento e hinchazón. Una reacción alérgica cutánea más grave y que a veces se observa junto con la urticaria es el
angioedema, una hinchazón en las capas profundas de la piel. El angioedema también puede ocurrir en los párpados, la boca (especialmente con
alergias alimentarias) y los genitales.
Alergias a los alimentos
Las alergias alimentarias, cuya incidencia está en aumento, son otro tipo común de atopia. En los niños, las alergias alimentarias pueden causar más
respuestas anafilácticas que cualquier otro tipo de alergia, debido al transporte de alérgenos alimentarios a través de la pared intestinal y hacia la
circulación. Son más frecuentes en lactantes y niños pequeños (6 a 8%) y disminuyen ligeramente con la madurez. Aproximadamente en 4% de los
adultos se presentan reacciones alérgicas atribuibles a los alimentos.
Para los niños, los alérgenos alimentarios más comunes se encuentran en la leche de vaca, los huevos, el cacahuete, las nueces, la soja, el trigo, el
pescado y los mariscos. Para los adultos son los frutos secos, el pescado y los mariscos son los principales causantes de alergias alimentarias. La
mayor parte de los alérgenos alimentarios son glucoproteínas solubles en agua, relativamente estables al calor, al ácido y a las proteasas que, por
tanto, se digieren lentamente. Algunos alérgenos alimentarios (p. ej., la glucoproteína principal en el cacahuete, Arah 1 [del nombre latino para el
cacahuete, Arachis hypogaea]) también son capaces de actuar directamente como adyuvantes y de promover una respuesta TH2 y la producción de IgE
en individuos susceptibles.
El vínculo cruzado de IgE por alérgenos, sobre los mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o del tracto gastrointestinal inferior, puede
inducir la contracción y la vasodilatación del músculo liso localizado, lo que trae como resultado síntomas como náuseas, dolor abdominal, vómitos
y/o diarrea. Los síntomas se pueden desarrollar en cuestión de minutos o hasta unas 2 horas después de la ingestión de los alérgenos. Algunas
personas también tienen hipersensibilidad oral, lo que da lugar a hormigueo y angioedema en los labios, la boca y la garganta. La desgranulación de
mastocitos a lo largo del tracto gastrointestinal puede aumentar la permeabilidad de la capa epitelial mucosa para que el alérgeno ingrese al torrente
sanguíneo, donde puede conducir a la anafilaxia. Los basófilos en la sangre también pueden desempeñar un papel importante en los síntomas de una
tanto, se digieren lentamente. Algunos alérgenos alimentarios (p. ej., la glucoproteína principal en el cacahuete, Arah 1 [del nombre latino para el
cacahuete, Arachis hypogaea]) también son capaces de actuar directamente como adyuvantes y de promover una respuesta Universidad del Valle de Mexico
T 2 y la producción de IgE
H
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en individuos susceptibles.
El vínculo cruzado de IgE por alérgenos, sobre los mastocitos, a lo largo del tracto gastrointestinal superior o del tracto gastrointestinal inferior, puede
inducir la contracción y la vasodilatación del músculo liso localizado, lo que trae como resultado síntomas como náuseas, dolor abdominal, vómitos
y/o diarrea. Los síntomas se pueden desarrollar en cuestión de minutos o hasta unas 2 horas después de la ingestión de los alérgenos. Algunas
personas también tienen hipersensibilidad oral, lo que da lugar a hormigueo y angioedema en los labios, la boca y la garganta. La desgranulación de
mastocitos a lo largo del tracto gastrointestinal puede aumentar la permeabilidad de la capa epitelial mucosa para que el alérgeno ingrese al torrente
sanguíneo, donde puede conducir a la anafilaxia. Los basófilos en la sangre también pueden desempeñar un papel importante en los síntomas de una
alergia alimentaria aguda. Algunas personas pueden desarrollar urticaria cuando un alérgeno alimentario se transporta a los mastocitos
sensibilizados en la piel. En algunos casos, las reacciones de alergia a los alimentos pueden ser causadas directamente por las células, así como —o en
lugar de— la liberación inducida por IgE de mediadores de mastocitos y basófilos. Los granulocitos pueden ser activados directamente por los
alérgenos para desgranularse y los productos de las células T activados por los alérgenos también pueden contribuir a las respuestas locales. Estas y
otras reacciones causadas por las alergias a los alimentos se enumeran en el cuadro 15–3.
CUADRO 15–3
Bases inmunes para reacciones alérgicas a los alimentos
Trastorno Síntomas Desencadenantes Notas sobre el mecanismo
IgE mediada (aguda)
Efectos en la piel: urticaria, Enrojecimiento, hinchazón Alimentos diversos (p. ej., Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
picazón, angioedema provocada por la ingestión o el leche, huevos, trigo, soya,
contacto con la piel cacahuete, nueces, mariscos,
pescado)
Alergia oral Picazón, hinchazón de la boca Comidas múltiples Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados.
El polen inhalado puede inducir IgE que reacciona
de forma cruzada con las proteínas de los alimentos.
Efectos gastrointestinales Náuseas, vómitos, dolor Comidas múltiples Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
intestinal
Sibilancias, asma, rinitis Constricción bronquial, moco Inhalación de proteínas Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
alimenticias en aerosol
Anafilaxia Inflamación rápida y Cacahuete, nueces, pescado, Respuesta a la distribución sistémica de alérgenos y
multiorgánica que puede mariscos, leche anticuerpos IgE
provocar insuficiencia
cardiovascular
Anafilaxia inducida por el Como arriba, pero ocurre Trigo, mariscos, apio Puede deberse a cambios en la absorción intestinal
ejercicio cuando uno hace ejercicio asociados con el ejercicio
después de comer alimentos
desencadenantes
IgE y mediada por células (crónica)
Dermatitis atópica Sarpullido (a menudo en niños) Huevo, leche, trigo, soya Las células TH2 de la piel pueden contribuir
Inflamación gastrointestinal Dolor, pérdida de peso, edema u Comidas múltiples Mediada por eosinófilos
obstrucción
Mediada por células (crónica)

Inflamación intestinal Se observa con mayor frecuencia Leche de vaca (directamente Las células T y TNF-α han sido implicadas
provocada por proteínas de en bebés: diarrea, crecimiento o vía leche materna), soya,
la dieta (p. ej., enterocolitis, deficiente y/o heces con sangre granos, huevo
sensibilizados en la piel. En algunos casos, las reacciones de alergia a los alimentos pueden ser causadas directamente por las células, así como —o en
lugar de— la liberación inducida por IgE de mediadores de mastocitos y basófilos. Los granulocitos pueden ser activados directamente por los
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alérgenos para desgranularse y los productos de las células T activados por los alérgenos también pueden contribuir a las respuestas locales. Estas y
otras reacciones causadas por las alergias a los alimentos se enumeran en el cuadro 15–3.
CUADRO 15–3
Bases inmunes para reacciones alérgicas a los alimentos
Trastorno Síntomas Desencadenantes Notas sobre el mecanismo
IgE mediada (aguda)
Efectos en la piel: urticaria, Enrojecimiento, hinchazón Alimentos diversos (p. ej., Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
picazón, angioedema provocada por la ingestión o el leche, huevos, trigo, soya,
contacto con la piel cacahuete, nueces, mariscos,
pescado)
Alergia oral Picazón, hinchazón de la boca Comidas múltiples Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados.
El polen inhalado puede inducir IgE que reacciona
de forma cruzada con las proteínas de los alimentos.
Efectos gastrointestinales Náuseas, vómitos, dolor Comidas múltiples Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
intestinal
Sibilancias, asma, rinitis Constricción bronquial, moco Inhalación de proteínas Alérgenos, anticuerpos IgE y mastocitos mediados
alimenticias en aerosol
Anafilaxia Inflamación rápida y Cacahuete, nueces, pescado, Respuesta a la distribución sistémica de alérgenos y
multiorgánica que puede mariscos, leche anticuerpos IgE
provocar insuficiencia
cardiovascular
Anafilaxia inducida por el Como arriba, pero ocurre Trigo, mariscos, apio Puede deberse a cambios en la absorción intestinal
ejercicio cuando uno hace ejercicio asociados con el ejercicio
después de comer alimentos
desencadenantes
IgE y mediada por células (crónica)
Dermatitis atópica Sarpullido (a menudo en niños) Huevo, leche, trigo, soya Las células TH2 de la piel pueden contribuir
Inflamación gastrointestinal Dolor, pérdida de peso, edema u Comidas múltiples Mediada por eosinófilos
obstrucción
Mediada por células (crónica)
Inflamación intestinal Se observa con mayor frecuencia Leche de vaca (directamente Las células T y TNF-α han sido implicadas
provocada por proteínas de en bebés: diarrea, crecimiento o vía leche materna), soya,
la dieta (p. ej., enterocolitis, deficiente y/o heces con sangre granos, huevo
proctitis)
Información de Sicherer SH y Sampson HA. Food allergy. Annual Review of Medicine. 2009;60:261 y de Yu W, Freeland DMH y Nadeau KC. Food allergy: immune
mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nature Reviews Immunology. 2016;16:751.
CONCEPTOS CLAVE
Los síntomas de alergia varían según dónde se produzca la respuesta IgE, por lo que puede ser local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica,
la conjuntivitis alérgica y la urticaria son ejemplos de respuestas alérgicas locales.
Información de Sicherer SH y Sampson HA. Food allergy. Annual Review of Medicine. 2009;60:261 y de Yu W, Freeland DMH y Nadeau KC. Food allergy: immune
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mechanisms, diagnosis and immunotherapy. Nature Reviews Immunology. 2016;16:751.
CONCEPTOS CLAVE
Los síntomas de alergia varían según dónde se produzca la respuesta IgE, por lo que puede ser local o sistémica. El asma, la dermatitis atópica,
la conjuntivitis alérgica y la urticaria son ejemplos de respuestas alérgicas locales.
La anafilaxia se refiere a una respuesta IgE sistémica grave y puede ser causada por la introducción sistémica (p. ej., a través de la sangre) del
mismo alérgeno que induce respuestas locales. Los efectos en múltiples órganos pueden ser fatales.
Las alergias alimentarias pueden causar respuestas locales (p. ej., en la boca, en la garganta y en el tracto gastrointestinal), así como anafilaxia.
La susceptibilidad a las reacciones de hipersensibilidad tipo I está influenciada por ambos factores:
ambientales y genéticos
Si bien se ha reconocido durante mucho tiempo que existe un componente genético para las alergias y el asma, ya que tienden a aparecer en las
familias, en los últimos años ha quedado claro que la exposición a ciertos factores ambientales, especialmente al principio de la vida, también puede
llevar a las personas a ser más susceptibles a estas enfermedades (figura 15–7). En conjunto, tanto los factores genéticos como los ambientales
pueden afectar las barreras epiteliales que controlan las infecciones y la entrada de alérgenos en el cuerpo, así como las respuestas inmunes locales
resultantes.
FIGURA 15–7
Los factores ambientales y la genética influyen en la predisposición a las alergias. Resultan protectores la exposición a entornos con un
contenido microbiano significativo, como los que incluyen animales de granja, y las dietas altas en fibra. Por el contrario, entre los factores
ambientales que aumentan el desarrollo de las hipersensibilidades de tipo I se incluyen la contaminación del aire (como el humo de camiones y
fábricas, el humo de cigarrillos de segunda mano y el ozono típico de los países industrializados occidentales), las dietas bajas en fibras y la baja
exposición microbiana (por ejemplo, en áreas con buen saneamiento, y el uso de vacunas y antibióticos). Estos factores contribuyen al deterioro de la
integridad de las capas de la barrera epitelial. Las diferencias genéticas también influyen en el sistema inmunitario de la mucosa. El desarrollo de la
inmunidad de tipo 2, que involucra a las células dendríticas, a las células ILC2 y a las células TH2 —que promueven la producción de anticuerpos IgE—
conduce a respuestas alérgicas.
Factores ambientales que afectan la predisposición a las alergias
Varias características de nuestro entorno ayudan a determinar si las personas desarrollarán alergias: las sustancias en el medio ambiente que nos
rodea (como las que contaminan el aire), así como lo que llevamos a nuestro cuerpo (como los alimentos). Los microbios a los que estamos expuestos
también cumplen funciones en estos procesos. Page 21 / 60
Contaminación del aire
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Factores ambientales que afectan la predisposición a las alergias
Varias características de nuestro entorno ayudan a determinar si las personas desarrollarán alergias: las sustancias en el medio ambiente que nos
rodea (como las que contaminan el aire), así como lo que llevamos a nuestro cuerpo (como los alimentos). Los microbios a los que estamos expuestos
también cumplen funciones en estos procesos.
Contaminación del aire
Entre los contaminantes del aire que se han asociado con la inducción de alergias se encuentran el humo de las fábricas y los gases que escapan de los
camiones diésel. Estos contaminantes están asociados con la dermatitis atópica temprana, que luego puede provocar asma. Estudios recientes han
revelado un mecanismo por el cual el aire contaminado puede inducir la dermatitis atópica. Los hidrocarburos aromáticos policíclicos, principales
compuestos orgánicos en las partículas de aire contaminado, penetran a través de la capa externa de la piel, se enlazan con el receptor de
hidrocarburos de arilo (AhR) de los queratinocitos, y lo activan. Las células AhR-activadas entonces producen sustancias que promueven la
hipersensibilidad y la picazón. Estas respuestas, más el rascado que incitan, dañan la barrera epitelial de la piel y, por tanto, permiten que otros
alérgenos entren al cuerpo, por tanto, inducen la dermatitis atópica. AhR también activa genes para dos citocinas, la linfopoyetina tímico estromal
(TSLP, thymic stromal lymphopoietin) y la IL-33, que, como se verá, promueven respuestas alérgicas locales.
El humo de los cigarrillos de segunda mano es otra forma de contaminación del aire. Desde hace tiempo se sabe que la exposición temprana al humo
de segunda mano es un factor de riesgo para el asma y, posiblemente, para el eccema. Un estudio reciente de varios miles de niños suecos hasta 16
años mostró que los niños cuyos padres fumaban cuando sus hijos tenían 2 meses de edad tenían más probabilidades de desarrollar síntomas de
alergias alimentarias, especialmente a los huevos y al cacahuete, que los niños cuyos padres no fumaban.
Animales de granja y bacterias
En el otro lado de la ecuación, la exposición a los animales de granja y a sus bacterias puede proteger contra las alergias, entre ellas la fiebre del heno,
la dermatitis atópica y el asma. En Europa, Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos hay estudios comparativos de poblaciones que difieren en la
exposición a los animales de granja y que han demostrado que vivir con animales de granja protege contra el desarrollo del asma infantil. El polvo de
tales granjas, que contiene bacterias de los animales, pudo proteger a los ratones de la hipersensibilidad inducida en las vías respiratorias en un
modelo experimental de asma. Otros estudios mostraron que la exposición crónica al polvo de la granja, con bajas dosis de endotoxina bacteriana
(LPS), protege a los ratones contra el desarrollo del asma inducida por los ácaros del polvo doméstico. También puede proteger a los niños de
desarrollar alergias el tener mascotas.
En general, una mayor diversidad de microbiota intestinal parece proteger contra el desarrollo de la hipersensibilidad de tipo I. Las bacterias
comensales sanas son importantes para la función inmune normal de los intestinos; por ejemplo, son importantes para el desarrollo de la tolerancia a
las sustancias alimenticias (véase el capítulo 13). Por tanto, el uso extensivo de antibióticos que reducen o alteran las poblaciones bacterianas
comensales, y que es más común en los países desarrollados, parece dejar a los niños más susceptibles a las alergias. Un estudio reciente mostró que
tomar antibióticos (especialmente varias veces) durante el primer año de vida se asocia con un aumento de las alergias alimentarias en niños
pequeños. Por el contrario, los suplementos probióticos pueden ser beneficiosos para reducir la probabilidad de alergias; existe alguna evidencia de
que administrar probióticos a los niños protege contra el desarrollo del eccema. Esta es un área muy activa de la investigación actual.
Dieta
La dieta a la que está expuesto un niño antes y después del nacimiento constituye un conjunto importante de influencias ambientales, aunque
resultan complejos los efectos de los componentes de la dieta en el control de la susceptibilidad a las alergias. La dieta de una mujer embarazada
puede afectar la predisposición alérgica del recién nacido, y algunos estudios han indicado que la lactancia es beneficiosa para la prevención de
alergias en el recién nacido. Las dietas altas en fibra vegetal de frutas y verduras, que son más comunes en los países en desarrollo que en los
desarrollados, protegen contra el asma y contra las alergias infantiles. La fibra apoya la diversidad microbiana, incluidas las bacterias comensales que
digieren la fibra, generando ácidos grasos de cadena corta (acetato, butirato y propionato). Estos compuestos inducen a los macrófagos intestinales y
a las células dendríticas a producir proteínas como IL-10, que inhiben las respuestas inmunes de tipo 2 generadas por las células TH2 y las células ILC2
(lo que será analizado en breve; véase también el capítulo 13). Las citocinas secretadas por estas células promueven la producción de IgE y las
respuestas alérgicas. Los efectos complejos de la dieta sobre la predisposición alérgica son puestos en evidencia por los hallazgos de que diversos
tipos de grasas parecen afectar en forma diferente a las alergias, y de que ciertas vitaminas, que usualmente promueven respuestas inmunes (por
ejemplo, las vitaminas A y D), han proporcionado resultados mixtos. Esta sigue siendo un área de investigación fértil e importante.
La hipótesis de la higiene
Los primeros hallazgos de que la susceptibilidad a las condiciones de hipersensibilidad de tipo I es alta en las sociedades industrializadas occidentales
y reducida en entornos donde hay una exposición temprana a los microbios, como ocurre en muchos países en desarrollo, condujo a la hipótesis de
a las células dendríticas a producir proteínas como IL-10, que inhiben las respuestas inmunes de tipo 2 generadas por las células TH2 y las células ILC2
(lo que será analizado en breve; véase también el capítulo 13). Las citocinas secretadas por estas células promuevenUniversidad del Valle de Mexico
la producción de IgE y las
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respuestas alérgicas. Los efectos complejos de la dieta sobre la predisposición alérgica son puestos en evidencia por los hallazgos de que diversos
tipos de grasas parecen afectar en forma diferente a las alergias, y de que ciertas vitaminas, que usualmente promueven respuestas inmunes (por
ejemplo, las vitaminas A y D), han proporcionado resultados mixtos. Esta sigue siendo un área de investigación fértil e importante.
La hipótesis de la higiene
Los primeros hallazgos de que la susceptibilidad a las condiciones de hipersensibilidad de tipo I es alta en las sociedades industrializadas occidentales
y reducida en entornos donde hay una exposición temprana a los microbios, como ocurre en muchos países en desarrollo, condujo a la hipótesis de
la higiene. Esta hipótesis propone que la exposición a algunos patógenos durante la infancia y la niñez beneficia a los individuos, por estimular
respuestas inmunes distintas de las respuestas de tipo 2 que inducen respuestas de IgE y alergias. Existe cierta evidencia de que, si bien el sistema
inmunitario de los recién nacidos puede estar sesgado en la dirección TH2 por el ambiente uterino, ese sesgo disminuye durante los primeros años de
vida en los individuos no alérgicos, pero se vuelve más fuerte en los niños alérgicos. La distorsión de las respuestas lejos de las respuestas TH2 parece
ocurrir cuando los niños se exponen a infecciones infantiles, lo que refleja la inducción de respuestas TH1 o la supresión de las respuestas TH2 por las
células TREG. En los países occidentalizados, donde las infecciones microbianas se reducen como resultado del saneamiento, las vacunas, los
antibióticos y la menor exposición a los animales de granja, el sistema inmunitario de un niño puede ser menos propenso a la exposición a infecciones
que de otro modo lo reorientarían lejos de las respuestas TH2.
Los estudios que prueban varias predicciones de la hipótesis están en curso, y continúa siendo modificado en sus detalles. Como veremos en breve,
los inmunólogos están aprendiendo más sobre la patogénesis de las alergias y los roles que juegan los microbios y otros factores ambientales en este
proceso; este trabajo ayudará a aclarar la validez de la hipótesis de la higiene.
Efectos genéticos sobre la susceptibilidad a las alergias
La primera evidencia de que la genética influye en la susceptibilidad a las alergias se produjo en 1916, cuando un estudio mostró que 48% de las
personas alérgicas tenían antecedentes familiares de alergias, mientras que sólo 14% de las personas no alérgicas provenían de familias con alergias.
El papel de la genética también ha sido indicado por la mayor concordancia (co-ocurrencia) de alergias en gemelos idénticos que en gemelos no
idénticos.
Ha sido de gran interés la identificación de los genes reales que controlan las respuestas atópicas, ya que eso debería proporcionar pistas sobre los
mecanismos que conducen a las respuestas alérgicas. Varios enfoques han llevado a la identificación de varios posibles loci que predisponen. Muchos
de estos loci codifican proteínas involucradas en el mantenimiento de la integridad de la barrera epitelial, en la generación y regulación de las
respuestas inmunes (p. ej., receptores inmunes innatos, citocinas y quimiocinas y sus receptores, proteínas MHC y factores de transcripción), y en la
actividad de moléculas involucradas en desencadenar respuestas alérgicas (p. ej., FcεRI, factores de crecimiento y enzimas proteolíticas). Como se
describe en el Avances, recuadro 15–2, la participación de estos genes en las respuestas alérgicas respalda el modelo emergente para la
patogénesis de las alergias.
RECUADRO 15–2
AVANCES: La genética del asma y la alergia
Controlar la susceptibilidad a las alergias y al asma es claramente complejo, por las contribuciones de los factores ambientales, genéticos y
epigenéticos. Por este grado de complejidad no es sorprendente que haya resultado ser una tarea difícil, aunque sea de gran interés, la
identificación de los genes involucrados en el control de la vulnerabilidad de un individuo a las respuestas de hipersensibilidad. Sin embargo,
desde finales de la década de 1980, el conjunto de herramientas de la genética se ha ampliado notablemente por la disponibilidad de la amplia
secuencia de información del genoma, en adición a las bibliotecas de polimorfismos de nucléotidos simples (SNP, single-nucleotid
polymorphisms). Estas herramientas, junto con los enfoques genéticos más clásicos, se han utilizado para identificar los genes susceptibles a la
hipersensibilidad.
Un enfoque para determinar qué genes están asociados con un estado patológico particular, es utilizar el conocimiento de la enfermedad para
desarrollar y luego probar genéticamente una “suposición fundamentada” (es decir, una hipótesis) con respecto a los posibles genes candidatos.
Por ejemplo, sabemos que las alergias y el asma están asociadas con un alto número de células TH2, que entre otras actividades inducen la
expresión de anticuerpos IgE. Los altos niveles de expresión de la interleucina IL-4 inducen la diferenciación de las células T CD4+ activadas hacia el
destino de las células TH2. Por consiguiente, se planteó la hipótesis de que los enfermos de asma pueden presentar polimorfismos en regiones
estructurales o reguladoras del gen IL4, lo que da lugar a niveles inusualmente altos de producción de IL-4.
Usando este marco teórico, los genetistas se centraron en una región del cromosoma 5 humano, 5q31–33, para un análisis detallado. Esta región
contiene un grupo de genes de citocinas, entre los cuales se encuentran los genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. Un estudio cuidadoso de
esta región reveló un polimorfismo asociado con la predisposición al asma que se asigna a la región promotora del gen IL-4, una confirmación de la
Un enfoque para determinar qué genes están asociados con un estado patológico particular, es utilizar el conocimiento de la enfermedad para
desarrollar y luego probar genéticamente una “suposición fundamentada” (es decir, una hipótesis) con respecto aAccess Provided by:
los posibles genes candidatos.
Por ejemplo, sabemos que las alergias y el asma están asociadas con un alto número de células TH2, que entre otras actividades inducen la
expresión de anticuerpos IgE. Los altos niveles de expresión de la interleucina IL-4 inducen la diferenciación de las células T CD4+ activadas hacia el
destino de las células TH2. Por consiguiente, se planteó la hipótesis de que los enfermos de asma pueden presentar polimorfismos en regiones
estructurales o reguladoras del gen IL4, lo que da lugar a niveles inusualmente altos de producción de IL-4.
Usando este marco teórico, los genetistas se centraron en una región del cromosoma 5 humano, 5q31–33, para un análisis detallado. Esta región
contiene un grupo de genes de citocinas, entre los cuales se encuentran los genes para IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y GM-CSF. Un estudio cuidadoso de
esta región reveló un polimorfismo asociado con la predisposición al asma que se asigna a la región promotora del gen IL-4, una confirmación de la
hipótesis presentada anteriormente. Además, también se identificaron dos alelos del gen IL-9 que están asociados con una predisposición a la
atopia.
Un segundo enfoque comienza con una búsqueda basada en estadísticas de genes asociados con estados patológicos particulares; este tipo de
búsqueda se denomina encuesta de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association survey). Los genomas de los individuos que
tienen la enfermedad en cuestión, y los de aquellos que no la tienen, se analizan para detectar la presencia de SNP. La asociación estadística
significativa de la enfermedad con un polimorfismo particular conduce a un análisis detallado de la secuencia en la región de SNP y a la búsqueda
de posibles genes candidatos. La clonación de genes comienza en la región identificada por SNP candidato y luego continúa mediante una
búsqueda de secuencias contiguas, hasta que se identifica un gen de interés. Esta técnica se conoce como clonación posicional. Se han identificado
de esta manera varios genes importantes en el asma y la atopia.
Un tercer enfoque es observar los efectos de las mutaciones de un solo gen que causan defectos del sistema inmunitario y que conducen a
condiciones alérgicas y/o niveles excesivos de IgE. Un ejemplo es un síndrome de híper-IgE autosómico dominante, que involucra altos niveles de
IgE y un alto número de eosinófilos (eosinofilia). Es causada por una mutación en STAT3, que es involucrado en la señalización activada por varios
receptores de citocinas.
El cuadro 1 enumera algunos de los genes candidatos que se ha mostrado están asociados con una o varias afecciones asociadas con alergias,
entre las que se encuentran niveles altos de IgE, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica/eccema y eosinofilia. Pueden ser tentativos por varias
razones algunos de los genes en esta lista. Para algunas de las afecciones ocasionalmente puede haber causas no alérgicas (como el asma inducida
por el frío). En segundo lugar, si un gen está estrechamente relacionado con un segundo gen, puede ser el segundo gen el que se asocie
principalmente con la afección. Sin embargo, con el supuesto de que estos genes sí afectan la atopia, aquí se describe cómo las variantes genéticas
de algunos de los productos genéticos pueden conducir a una mayor susceptibilidad a las condiciones atópicas. Las funciones propuestas de otros
genes en el cuadro 1 se pueden encontrar a través de búsquedas en la web.
Como se muestra en el cuadro, los productos de estos genes actúan en varios niveles para promover la producción de IgE y las respuestas alérgicas.
Algunos son importantes para la diferenciación y para la integridad de las capas de la barrera epitelial; los defectos en estas proteínas permiten la
entrada de alérgenos en el cuerpo. Un ejemplo importante es la filagrina (codificada por el gen FLG), una proteína hecha por queratinocitos que
interactúa con la queratina para contribuir al aplanamiento y la adhesión de las células de la piel. La filagrina también genera productos de
descomposición que mantienen la homeostasis de la piel. Las mutaciones y los polimorfismos que interfieren con la función de la filagrina son los
factores de riesgo más fuertes para la dermatitis atópica en las poblaciones europeas y asiáticas. Los portadores de ciertos SNP en la filagrina
pueden tener un riesgo 3 veces mayor de desarrollar dermatitis atópica. Como segundo ejemplo, las mutaciones de pérdida de función en el gen
DSG1, que codifica a la proteína desmogleína 1, esencial para la formación de desmosomas (que enlazan los queratinocitos de la piel), causan un
síndrome de atopia grave, que incluye dermatitis y alergias alimentarias. Las mutaciones en los otros genes de este conjunto también interfieren
con la función de barrera de la piel, y aumentan la susceptibilidad a una o varias afecciones asociadas con alergias.
Los polimorfismos de las proteínas involucradas en las respuestas innatas en las superficies epiteliales también están asociados con afecciones
atópicas. Las variantes genéticas de los genes estrechamente vinculados TLR1, TLR6 y TLR10 (que codifican a TLR 1, 6 y 10, respectivamente)
predisponen al individuo a las respuestas IgE ante una variedad de alérgenos, así como al asma. El gen CDHR3 codifica una proteína que es el
receptor del rinovirus C, una de las formas del virus del resfriado. Las infecciones con rinovirus durante la más temprana infancia pueden provocar
sibilancias y el desarrollo del asma alérgica.
Las variantes genéticas de muchos genes que codifican a las citocinas y a los receptores de citocinas están asociadas con una amplia gama de
condiciones alérgicas. Se destacan en este grupo los genes de tres citocinas innatas, producidas por células epiteliales en respuesta a la
estimulación o daño microbiano —TSlP, IL-25 e IL-33— y el gen IL1RL1, que codifica una cadena del receptor IL-33. Estas citocinas, que pueden ser
producidas por células epiteliales en la misma piel, en los pulmones y en los intestinos, son fundamentales para la inducción de respuestas
inmunes de tipo 2, que conducen a una variedad de afecciones alérgicas (véase figura 15–8).
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Page 24de/ 60
Las células ILC2 y TH2 que surgen en individuos alérgicos producen IL-4, IL-5 e IL-13, que impulsan la producción de más células TH2, el cambio
clase de cadena pesada de las células B a IgE y el reclutamiento y la activación de eosinófilos. Los polimorfismos de los tres genes de esas citocinas y
del gen IL4R están asociados con la producción de IgE y de numerosas afecciones alérgicas. Estas citocinas y estos receptores activan factores de
Las variantes genéticas de muchos genes que codifican a las citocinas y a los receptores de citocinas están asociadas con una amplia gama de
condiciones alérgicas. Se destacan en este grupo los genes de tres citocinas innatas, producidas por células epiteliales en respuesta a la
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estimulación o daño microbiano —TSlP, IL-25 e IL-33— y el gen IL1RL1, que codifica una cadena del receptor IL-33. Estas citocinas, que pueden ser
producidas por células epiteliales en la misma piel, en los pulmones y en los intestinos, son fundamentales para la inducción de respuestas
inmunes de tipo 2, que conducen a una variedad de afecciones alérgicas (véase figura 15–8).
Las células ILC2 y TH2 que surgen en individuos alérgicos producen IL-4, IL-5 e IL-13, que impulsan la producción de más células TH2, el cambio de
clase de cadena pesada de las células B a IgE y el reclutamiento y la activación de eosinófilos. Los polimorfismos de los tres genes de esas citocinas y
del gen IL4R están asociados con la producción de IgE y de numerosas afecciones alérgicas. Estas citocinas y estos receptores activan factores de
transcripción específicos que generan respuestas de tipo 2 y activan a los polimorfismos en algunos de sus genes (p. ej., STAT3, STAT6, BCL6,
GATA3) que también predisponen a las alergias. STAT6 media las respuestas a IL-4 e IL-13, que no sólo inducen a las células T vírgenes a convertirse
en células TH2, sino que también inducen a las células B a cambiar a IgE. Los genes que controlan a otras citocinas, a otros receptores de citocinas y
a otros factores de transcripción que modulan a otras células del sistema inmunitario, también están asociados con la atopia.
No es sorprendente que las variantes de estos genes, cuyos productos proteicos suprimen la generación o la función de las respuestas de tipo 2 y
las alergias, también estén asociadas con afecciones alérgicas. Entre estos se incluyen FOXP3, el regulador transcripcional maestro que promueve la
formación de células T reguladoras. Entre las consecuencias de FOXP3 defectuoso y la pérdida de TREG, que causa el síndrome autoinmune de
desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, ligada al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-
linked) se encuentran los niveles elevados de IgE y la eosinofilia. Posiblemente también estén relacionados con el papel de las TREG en la supresión
de las respuestas alérgicas, los polimorfismos en los genes para IL-2 e IL-2R, que son esenciales para la generación y mantenimiento de TREG y están
asociados con condiciones alérgicas. La citocina TGF-β es importante tanto para la generación como para los efectos inhibitorios de TREG sobre las
respuestas inmunes. Las variantes de genes para los receptores TGF-β, incluido LRRC32, que se expresa mediante TREG, y para el factor de
transcripción que activan, SMAD3, también predisponen a condiciones atópicas. Los polimorfismos en el gen que codifica IL-10, otra citocina
inhibidora producida por las células T reguladoras, también están asociados con alergias.
Como sería de esperar, los polimorfismos de los genes que controlan la activación de las células T se encuentran entre los que predisponen a las
alergias. Al igual que para otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, como las enfermedades autoinmunes, las asociaciones más
fuertes, esencialmente con todas las condiciones alérgicas, son con los genes que codifican a las proteínas HLA MHC, tanto de clase I como de clase
II, que controlan la presentación de péptidos específicos de patógenos y alérgenos. Las mutaciones que afectan a los genes TCR también están
asociadas con alergias, al igual que los polimorfismos en los genes que codifican factores de transcripción que inducen respuestas de células T,
como NFATC2.
Dada la centralidad de la liberación, mediada por IgE, de mediadores de mastocitos y basófilos para causar reacciones alérgicas, no es
sorprendente que los polimorfismos en los genes de las dos cadenas del FcεRI, que desencadena la desgranulación después del enlace de
anticuerpos IgE y alérgenos, estén asociados con condiciones de alergia. Las moléculas de señalización corriente abajo de ese y otros receptores
inmunes como el gen de la fosfolipasa Cγ2, también muestran asociaciones con alergias.
Como ahora se están realizando estudios genéticos de poblaciones de diferentes orígenes que pueden variar en su diversidad de polimorfismos
genéticos, probablemente se descubrirán genes adicionales asociados con afecciones alérgicas. Conocer los genes que regulan las respuestas
alérgicas puede contribuir tanto a nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la generación de respuestas alérgicas como al desarrollo
de nuevas terapias para prevenir o tratar afecciones alérgicas.
CUADRO 1
Genes de susceptibilidad para enfermedades alérgicas
Sitio probable de actividad Genes
Integridad de la barrera epitelial FLG, DSG1, CDSN, KIF3A, SPINK5, CAPN14, LPP, OVOL1, CLLorf30
Detección de patógenos, respuestas innatas TLR1/6/10, TLR7, TLR9, PYHIN1, CDHR3, DEFB1, CD14
Quimiocinas CCL5, CCL6, CCL11, CCL24, CCL26
Citocinas/receptores que activan a las células T CD4+ e ILC; otras funciones de
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, TSLP, IL25, IL33, IL13, IL4, IL5, IL9, IL2, TNFA, IL1RL1, IL2RB, IL4R, Page
IL6R, 25 / 60
IL18R, DENND1B
las células T
Factores de transcripción en las células inmunes STAT3, STAT6, BCL6, NFATC2, GATA2, GATA3, RORA, IKZF4, MYC, KLF13
genéticos, probablemente se descubrirán genes adicionales asociados con afecciones alérgicas. Conocer los genes que regulan las respuestas
alérgicas puede contribuir tanto a nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la generación de respuestas alérgicas como al desarrollo
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de nuevas terapias para prevenir o tratar afecciones alérgicas.
CUADRO 1
Genes de susceptibilidad para enfermedades alérgicas
Sitio probable de actividad Genes
Integridad de la barrera epitelial FLG, DSG1, CDSN, KIF3A, SPINK5, CAPN14, LPP, OVOL1, CLLorf30
Detección de patógenos, respuestas innatas TLR1/6/10, TLR7, TLR9, PYHIN1, CDHR3, DEFB1, CD14
Quimiocinas CCL5, CCL6, CCL11, CCL24, CCL26
Citocinas/receptores que activan a las células T CD4+ e ILC; otras funciones de TSLP, IL25, IL33, IL13, IL4, IL5, IL9, IL2, TNFA, IL1RL1, IL2RB, IL4R, IL6R,
las células T IL18R, DENND1B
Factores de transcripción en las células inmunes STAT3, STAT6, BCL6, NFATC2, GATA2, GATA3, RORA, IKZF4, MYC, KLF13
Tolerancia inmunitaria (TREG) TGFBR1, TGFBR2, LRRC32, SMAD3, IL10, FOXP3, FOXA1
Activación y señalización celular (incluidas las de las células T, los mastocitos y Múltiples genes HLA, TCR, FcεR1A/B, PLCG2, PLCL1, PTGER4, PTEN,
los eosinófilos) ADAM33
Otros (citoesqueleto, glucosilación, proteasa, muerte celular) DOCK8, WAS, COTL1, PGM3, GSDMA/B
Referencias:
Bonnelykke K, Sparks R, Waage J y Milner JD. Genetics of allergy and allergic sensitization: common variants, rare mutations. Current Opinion in Immunology.
2015;36:115
Portelli M A, Hodge E y Sayers I. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genomewide association. Clinical and Experimental Allergy.
2015;45:21.
Inducción de respuestas alérgicas
La creciente comprensión de las influencias genéticas y ambientales en la susceptibilidad a las alergias, y los resultados de las investigaciones sobre
las respuestas alérgicas en seres humanos y en ratones, han llevado a un modelo para la inducción de respuestas alérgicas. Es probable que un factor
de inicio esencial sea la alteración de la integridad de las capas epiteliales, por deficiencias genéticas o daños ambientales (como el de los patógenos o
la contaminación del aire), lo que permite la entrada inicial de alérgenos. Esto se ilustra en la figura 15–8 para las alergias alimentarias, donde la
sensibilización inicial a los alérgenos alimentarios a menudo parece tener lugar a través de la piel. Este modelo se apoya en un estudio que mostró que
los niños que desarrollaron eccema, en algún momento de sus primeros tres meses de vida, eran entre 6 y 11 veces más propensos a desarrollar
alergias al huevo o al cacahuete, respectivamente, al cumplir sus doce meses de edad, que los infantes sin eccema. La mayor susceptibilidad a las
alergias alimentarias de los niños con deficiencias hereditarias de filagrina, una proteína que ayuda a mantener la integridad de la barrera epitelial de
la piel, respalda el papel de la entrada de alérgenos a través de la piel en la patogénesis de las alergias alimentarias (consultar el recuadro de avances
15–2).
FIGURA 15–8
Inducción de la respuesta alérgica alimentaria mediada por IgE. a) Sensibilización a alérgenos. En la piel (o los intestinos), la integridad de la
capa epitelial se ve afectada por patógenos, alérgenos alimentarios o por deficiencias genéticas. Las células epiteliales responden a estos estímulos
produciendo las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal (TSLP), IL-25 e IL-33. Estas citocinas innatas de tipo 2 influyen en las células
dendríticas que han recogido el alérgeno, de modo que cuando presentan péptidos alergénicos a las células T naïve en el ganglio linfático de drenaje,
esas células son inducidas a convertirse en células TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2, inducen a las células B a producir anticuerpos IgE.
b ) Desafío de alérgenos en el intestino. Las células epiteliales intestinales responden a daños, patógenos y/o alérgenos produciendo TSLP, IL-33 e IL-
25. Estos activan a ILC2 locales (véase el capítulo 13) para producir citocinas tipo 2 IL-13 e IL-5, que reclutan y activan a basófilos y a eosinófilos. IL-25
también estimula a las células TH9 a producir IL-9, que es compatible con los mastocitos. Las células TH2 con memoria específica de alérgenos
FIGURA 15–8
Inducción de la respuesta alérgica alimentaria mediada por IgE. a) Sensibilización a alérgenos. En la piel (oAccess Provided by:
los intestinos), la integridad de la
capa epitelial se ve afectada por patógenos, alérgenos alimentarios o por deficiencias genéticas. Las células epiteliales responden a estos estímulos
produciendo las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal (TSLP), IL-25 e IL-33. Estas citocinas innatas de tipo 2 influyen en las células
dendríticas que han recogido el alérgeno, de modo que cuando presentan péptidos alergénicos a las células T naïve en el ganglio linfático de drenaje,
esas células son inducidas a convertirse en células TH2. IL-4 e IL-13 producidas por las células TH2, inducen a las células B a producir anticuerpos IgE.
b) Desafío de alérgenos en el intestino. Las células epiteliales intestinales responden a daños, patógenos y/o alérgenos produciendo TSLP, IL-33 e IL-
25. Estos activan a ILC2 locales (véase el capítulo 13) para producir citocinas tipo 2 IL-13 e IL-5, que reclutan y activan a basófilos y a eosinófilos. IL-25
también estimula a las células TH9 a producir IL-9, que es compatible con los mastocitos. Las células TH2 con memoria específica de alérgenos
continúan activando a las células B específicas de alérgenos, aumentando la producción de anticuerpos IgE específicos de alérgenos, que continúan
estimulando la liberación de mediadores por parte de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos, lo que conduce a síntomas de alergias
alimentarias.
En respuesta a los daños, los agentes patógenos, o alérgenos, y las células epiteliales producen a las citocinas innatas linfopoyetina tímico estromal
(TSLP, thymic stromal lymphopoietin), IL-33 e IL-25; estas citocinas, a través de los efectos sobre las células dendríticas presentadoras de antígenos,
inducen la diferenciación de las células TH2 específicas de alérgenos (figura 15–8). Las citocinas de TH2, IL-4 e IL-13 inducen a las células B a cambiar a
IgE, para generar anticuerpos IgE circulantes que se transportan en la sangre hacia tejido intestinal. En el intestino las células epiteliales, las células
ILC2 y las células TH2 y TH9 producen citocinas que reclutan a los mastocitos y basófilos, y los ayudan y activan. Estas células se activan enlazándose a
los IgE y a los alérgenos para desgranularse y liberar mediadores que causan los síntomas de las alergias alimentarias —dolor abdominal, vómitos,
diarrea y, en ocasiones, anafilaxia.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto los factores ambientales (incluida la contaminación del aire, la exposición a los animales de granja y sus bacterias, y la dieta) como la
genética influyen en la susceptibilidad a las alergias.
La hipótesis de la higiene, propuesta para explicar los aumentos en la incidencia de asma y de alergia en el mundo desarrollado, propone que
la exposición temprana a microorganismos inhibe el desarrollo de alergias, al prevenir las respuestas mediadas por células TH2 que inducen
anticuerpos IgE y respuestas alérgicas.
Entre los genes que tienen variantes asociadas con la predisposición a las alergias y al asma se encuentran los genes que afectan la integridad
de la barrera epitelial, los genes que afectan la integridad de las citocinas y las quimiocinas, de las proteínas que controlan las células T
reguladoras, de los factores de transcripción y de los receptores y de las proteínas de señalización.
Un modelo para la inducción de respuestas alérgicas consistentes con las influencias ambientales y genéticas sobre la susceptibilidad alérgica
comienza con la entrada de alérgenos a través de una barrera epitelial alterada, lo que lleva a la activación de las células TH2 y de las células B
productoras de IgE, que luego promueven respuestas alérgicas en sitios posteriores de exposición al alérgeno.
Hay pruebas de diagnóstico y tratamientos disponibles para las reacciones alérgicas

Es común evaluar la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE mediante pruebas cutáneas, un enfoque de diagnóstico económico y relativamente
seguro, que permite la detección simultánea de una amplia gama de antígenos. Se introducen pequeñas cantidades de alérgenos potenciales en sitios
específicos de la piel (p. ej., el antebrazo o la espalda), ya sea por inyección intradérmica o por goteo en el sitio de un rasguño superficial. Treinta
Un modelo para la inducción de respuestas alérgicas consistentes con las influencias ambientales y genéticas sobre la susceptibilidad alérgica
comienza con la entrada de alérgenos a través de una barrera epitelial alterada, lo que lleva a la activación de Universidad del Valle de Mexico
las células TH2 y de las células B
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productoras de IgE, que luego promueven respuestas alérgicas en sitios posteriores de exposición al alérgeno.
Hay pruebas de diagnóstico y tratamientos disponibles para las reacciones alérgicas
Es común evaluar la hipersensibilidad inmediata mediada por IgE mediante pruebas cutáneas, un enfoque de diagnóstico económico y relativamente
seguro, que permite la detección simultánea de una amplia gama de antígenos. Se introducen pequeñas cantidades de alérgenos potenciales en sitios
específicos de la piel (p. ej., el antebrazo o la espalda), ya sea por inyección intradérmica o por goteo en el sitio de un rasguño superficial. Treinta
minutos después, los sitios son reexaminados. El enrojecimiento y la hinchazón (el resultado de la desgranulación local de mastocitos) indican una
respuesta alérgica (figura 15–9). Con menos frecuencia, los médicos pueden optar por medir los niveles séricos de IgE total o específica de alérgenos,
utilizando tecnologías ELISA o Western blot (véase el capítulo 20).
FIGURA 15–9
Pruebas cutáneas de hipersensibilidad. Esta fotografía muestra un ejemplo de una prueba cutánea para una variedad de antígenos. Estos fueron
introducidos por inyección superficial y revisados después de 30 minutos. El control positivo para una respuesta es la histamina; el control negativo
típico es sólo solución salina. Este individuo es claramente atópico; la prueba cutánea revela respuestas a múltiples alérgenos animales y vegetales.
[Foto: Southern Illinois University/Getty Images.]
El tratamiento para las alergias siempre comienza con medidas para evitar la exposición a los alérgenos. Sin embargo, nadie puede evitar el contacto
con aeroalérgenos como el polen, por lo que una serie de intervenciones inmunológicas y farmacéuticas están ahora disponibles para aliviar los
síntomas de las respuestas alérgicas o, en primer lugar, evitar que ocurran.
Medicamentos que reducen los síntomas de las respuestas alérgicas
Los descongestionantes que reducen las secreciones nasales de la rinitis alérgica al reducir los vasos sanguíneos inflamados y los tejidos nasales
inflamados vienen en píldoras, líquidos, gotas nasales y aerosoles nasales. Entre estos se encuentran la oximetazolina, la fenilefrina y la
pseudoefedrina. Estos medicamentos no alivian otros síntomas.
Durante muchos años los antihistamínicos han sido los medicamentos más útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica. Estos medicamentos
inhiben la actividad de la histamina, uniendo y bloqueando los receptores de histamina en las células objetivo. Los receptores H1 son bloqueados por
los antihistamínicos de primera generación, como la difenhidramina y la clorfeniramina, bastante efectivos para controlar los síntomas de la rinitis
alérgica. Desafortunadamente, como son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, también actúan sobre los receptores H1 en el sistema
nervioso, por lo que pueden tener múltiples efectos secundarios. Como estos medicamentos de primera generación se enlazan a los receptores
muscarínicos de acetilcolina, también pueden inducir la sequedad en la boca, la retención urinaria, el estreñimiento, los latidos cardiacos lentos, la
sedación y la somnolencia. Los antihistamínicos de segunda generación como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, desarrollados a
principios de la década de 1980, exhiben una significativamente menor reactividad cruzada con los receptores muscarínicos y, por tanto, tienen menos
efectos secundarios. Algunos medicamentos, como Claritin y Zyrtec, combinan un descongestionante y un antihistamínico.
Los antagonistas de los leucotrienos, en específico el montelukast, también se han utilizado para tratar las hipersensibilidades de tipo I, yPage
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, son 28 / 60
comparables, en efectividad, a los antihistamínicos.
Finalmente, los corticosteroides (a menudo denominados esteroides), pueden reducir la inflamación asociada con muchas formas de reacciones
nervioso, por lo que pueden tener múltiples efectos secundarios. Como estos medicamentos de primera generación se enlazan a los receptores
muscarínicos de acetilcolina, también pueden inducir la sequedad en la boca, la retención urinaria, el estreñimiento, los latidos cardiacos lentos, la
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sedación y la somnolencia. Los antihistamínicos de segunda generación como la fexofenadina, la loratadina y la desloratadina, desarrollados a
principios de la década de 1980, exhiben una significativamente menor reactividad cruzada con los receptores muscarínicos y, por tanto, tienen menos
efectos secundarios. Algunos medicamentos, como Claritin y Zyrtec, combinan un descongestionante y un antihistamínico.
Los antagonistas de los leucotrienos, en específico el montelukast, también se han utilizado para tratar las hipersensibilidades de tipo I, y son
comparables, en efectividad, a los antihistamínicos.
Finalmente, los corticosteroides (a menudo denominados esteroides), pueden reducir la inflamación asociada con muchas formas de reacciones
alérgicas. La terapia de inhalación con corticosteroides como Flonase y Nasacort, en dosis bajas (ahora disponibles sin receta médica) reducen la
inflamación al inhibir la actividad innata de las células inmunes, y se han utilizado con éxito para reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques de
asma. También disponibles como píldoras o líquidos, los corticosteroides pueden ayudar con otras afecciones alérgicas graves. Como se deben tomar
regularmente, y su uso a largo plazo puede causar efectos secundarios, por lo general los corticosteroides de ingestión requieren de receta médica.
Sin embargo, para las reacciones alérgicas de la piel (como las picaduras de insectos), las cremas tópicas (usualmente, la hidrocortisona) están
disponibles sin receta médica.
Medicamentos utilizados para limitar el asma alérgica y la anafilaxia
Los ataques de asma y la anafilaxia son dos de las reacciones alérgicas más graves, y se pueden recetar medicamentos para aliviar sus síntomas. En
particular, los medicamentos que mejoran la producción del segundo mensajero cAMP ayudan a prevenir la desgranulación de los mastocitos y a
contrarrestar la broncoconstricción que ocurre en los ataques de asma. La epinefrina (adrenalina) o los agonistas de la epinefrina como el albuterol,
lo hacen uniéndose a los receptores acoplados a la proteína G, que inician señales que generan cAMP. La teofilina, otro fármaco de uso común en el
tratamiento del asma, lo hace antagonizando a la fosfodiesterasa (PDE, phosphodiesterase), una enzima que normalmente descompone a cAMP. Se
debe recordar que, como se requiere de una breve elevación transitoria de los niveles de cAMP para la desgranulación de mastocitos, los tratamientos
que prolongan la elevación de los niveles de cAMP o descomponen cAMP y evitan su aumento transitorio, pueden bloquear la desgranulación. Para el
asma se encuentran disponibles como inhaladores, pero con receta.
Finalmente, para la anafilaxia —las respuestas alérgicas sistémicas que pueden ocurrir en algunas personas expuestas a los alérgenos alimentarios, a
los medicamentos y a las picaduras de insectos— una inyección de epinefrina puede interrumpir la respuesta antes de que las consecuencias (incluida
la broncoconstricción y una caída de la presión arterial) puedan causar un choque y, potencialmente, la muerte. Por tanto, se recomienda a las
personas susceptibles a estas reacciones alérgicas sistémicas graves que lleven consigo una jeringuilla de epinefrina para poder recurrir a su uso en
caso de una emergencia.
Inmunoterapias
Se han desarrollado anticuerpos terapéuticos anti-IgE; uno de estos anticuerpos, el omalizumab, ha sido aprobado por la Administración de
Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (U.S. Food and Drug Administration) y está disponible como agente farmacológico. El omalizumab se
enlaza a la región Fc de IgE y evita que IgE se una a FcεRI y desencadene la desgranulación de los mastocitos. Este reactivo se ha utilizado para tratar
tanto la rinitis alérgica como el asma alérgica. Sin embargo, para el tratamiento de la rinitis alérgica, el omalizumab no es más efectivo que los
antihistamínicos de segunda generación, y rara vez se prescribe debido a su mayor costo y a la necesidad de administrarlo por inyección. También
están siendo evaluados por su valor clínico otros reactivos de anticuerpos monoclonales.
Desensibilización
Durante muchos años los médicos han estado tratando a pacientes alérgicos con la exposición repetida (mediante inyección, aplicación en la piel o
debajo de la lengua, o ingestión) a dosis crecientes de alérgenos, en un régimen denominado desensibilización o inmunoterapia. Este modo de
tratamiento ataca el mecanismo de la enfermedad del individuo alérgico en la fuente y, cuando funciona, es una forma efectiva de controlar las
alergias. Los enfoques iniciales utilizados fueron “inyecciones antialérgicas”, inyecciones para reducir la rinitis alérgica causada por alérgenos
ambientales como el polen, los ácaros del polvo, las picaduras de insectos, el moho y la caspa de las mascotas. Estos tratamientos siempre comienzan
en el consultorio de un médico por si se da el caso de que ocurra anafilaxia. La administración del alérgeno debajo de la lengua en gotas o en tabletas
ahora es común, lo que permite a los pacientes tratarse a sí mismos en casa, un enfoque más fácil y seguro, ya que la administración oral produce
menos riesgo de anafilaxia que las inyecciones. Después de alcanzar una dosis de mantenimiento, que puede tomar 3 años, las respuestas a rinitis
alérgica pueden eliminarse durante varios años, incluso hasta 12 años en uno de los estudios. La inmunoterapia también puede prevenir el desarrollo
del asma.
Recientemente se ha invertido un esfuerzo considerable en desarrollar protocolos de desensibilización para las alergias alimentarias, ya que estas
alergias a los alimentos comunes dificultan la vida tanto de las personas afectadas como de sus familias, y también dado que las respuestas pueden
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Pagelas
ser graves, e incluso, fatales. La inmunoterapia oral (OIT, oral immunotherapy), consiste en alimentar a los niños aumentando gradualmente 29dosis
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(comenzando con cantidades extremadamente pequeñas) de los alérgenos alimentarios, con el objetivo de establecer la desensibilización, una
reactividad reducida al alérgeno, mantenida a través de la ingestión regular de la comida. Las dosis iniciales y crecientes del alérgeno alimentario
ahora es común, lo que permite a los pacientes tratarse a sí mismos en casa, un enfoque más fácil y seguro, ya que la administración oral produce
menos riesgo de anafilaxia que las inyecciones. Después de alcanzar una dosis de mantenimiento, que puede tomar 3 años, las respuestas a rinitis
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alérgica pueden eliminarse durante varios años, incluso hasta 12 años en uno de los estudios. La inmunoterapia también puede prevenir el desarrollo
del asma.
Recientemente se ha invertido un esfuerzo considerable en desarrollar protocolos de desensibilización para las alergias alimentarias, ya que estas
alergias a los alimentos comunes dificultan la vida tanto de las personas afectadas como de sus familias, y también dado que las respuestas pueden
ser graves, e incluso, fatales. La inmunoterapia oral (OIT, oral immunotherapy), consiste en alimentar a los niños aumentando gradualmente las dosis
(comenzando con cantidades extremadamente pequeñas) de los alérgenos alimentarios, con el objetivo de establecer la desensibilización, una
reactividad reducida al alérgeno, mantenida a través de la ingestión regular de la comida. Las dosis iniciales y crecientes del alérgeno alimentario
siempre se administran en el consultorio de un médico, debido al posible riesgo de reacciones adversas, que podrían incluir la anafilaxia. El objetivo a
largo plazo de OIT es la falta de respuesta, que se mantendría incluso en ausencia de comer el alimento, con la esperanza de lograr una tolerancia a
largo plazo a la comida.
Se están realizando ensayos clínicos de OIT para alérgenos de cacahuete, huevo, leche de vaca y trigo. Se ha obtenido tolerancia a algunas cantidades
de alérgenos alimentarios en la mayoría de estos ensayos, pero hasta ahora solo un subconjunto de los pacientes ha logrado una no-responsividad
sostenida, y un número todavía mucho de menor de ellos, una tolerancia a largo plazo. No es sorprendente que estos últimos pacientes parezcan ser
individuos que comenzaron con niveles más bajos de anticuerpos IgE específicos para alérgenos. Una modificación reciente de OIT ha sido combinarla
con inyecciones de omalizumab (el anticuerpo anti-IgE mencionado anteriormente), para reducir la cantidad de anticuerpos IgE enlazados a
mastocitos, disponibles para enlazar los alérgenos de la comida. Los resultados iniciales sugieren que la adición de omalizumab al protocolo de
desensibilización puede hacer que OIT se vuelva más efectiva con más rapidez, incluso para combinaciones de alérgenos alimentarios, y también más
segura para pacientes con un alto riesgo de reacciones graves.
¿Cómo funciona la desensibilización? Sobre la base de una extensa investigación se han propuesto varios mecanismos, tanto para la inmunoterapia
de la rinitis alérgica a los alérgenos transportados por el aire, como para las alergias alimentarias (figura 15–10). La exposición a dosis cada vez
mayores del alérgeno proporciona protección al desviar la respuesta de las células T lejos de las células TH2, en lugar de inducir a las células TH1 y
TREG. Las citocinas TH1 inducen el cambio de clase de cadena pesada a IgG4 en lugar de a IgE. Los anticuerpos IgG bloquean el enlace de IgE a los
alérgenos, pero también se enlazan al receptor inhibidor FcγRIIB; ambos efectos reducen la desgranulación de mastocitos y basófilos. Las citocinas
TREG, IL-10 y TGF-β regulan negativamente las respuestas TH2 e inhiben el reclutamiento de basófilos y eosinófilos, por lo que reducen las respuestas
inflamatorias locales. A dosis más altas, la inmunoterapia podría inducir la apoptosis o la anergia de las células TH2.
FIGURA 15–10
Mecanismos subyacentes a la desensibilización inducida por inmunoterapia. En dependencia de cómo ocurra la exposición, los alérgenos
pueden inducir respuestas alérgicas o desensibilización. a) Como se describió anteriormente en este capítulo, temprano en la vida la exposición a un
alérgeno puede conducir a la formación de células TH2 y a la producción de IgE específica para alérgenos, que induce la desgranulación y los síntomas
alérgicos (véase figura 15–8 para la sensibilización a los alérgenos alimentarios). b) La inyección o ingestión repetida de dosis bajas o crecientes del
antígeno puede conducir a la tolerancia inmune, mediante la inducción de células T reguladoras que bloquean la formación o la actividad de las
células TH2, o emplean otros mecanismos para inhibir a las células TH2. De forma alternativa o, además, la inmunoterapia puede inducir a la
generación de anticuerpos IgG4 que compiten con IgE por enlazarse al antígeno, o inducir la coagrupación de FcεRI con los receptores inhibidores
FcγRIIB (véase texto del capítulo), por lo que se evita así la desgranulación de mastocitos y basófilos.
CONCEPTOS CLAVE
Las pruebas cutáneas son una forma efectiva de diagnosticar alergias.
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CONCEPTOS CLAVE
Las pruebas cutáneas son una forma efectiva de diagnosticar alergias.
Las reacciones alérgicas pueden tratarse con inhibidores farmacológicos de las respuestas celulares y tisulares y de la inflamación, entre ellos
los antihistamínicos, los inhibidores de leucotrienos y los corticosteroides. Un anticuerpo anti-IgE también puede ser efectivo, aunque resulta
costoso y difícil de administrar.
Los enfoques inmunoterapéuticos incluyen intentos de desensibilizar a las personas alérgicas exponiéndolas a niveles crecientes de sus
alérgenos. La inmunoterapia mediante inyección o administración sublingual de alérgenos del aire como el polen, el polvo, el veneno de
insectos y las proteínas de la caspa de animales han tenido éxito en la prevención de la rinitis alérgica. Se están realizando ensayos clínicos
para desensibilizar a los niños con alergias alimentarias, agregando dosis crecientes de alérgenos, lo que podría funcionar al inducir a las
células T reguladoras y a las células TH1 en lugar de a las células TH2, y la producción de anticuerpos IgG4 en lugar de anticuerpos IgE.
¿Por qué evolucionaron las respuestas alérgicas?
Dado lo peligrosas que pueden ser las respuestas alérgicas, el porqué IgE, el receptor FcεRI y el proceso de desgranulación evolucionaron para causar
reacciones de hipersensibilidad tipo I ha sido un enigma. Si bien es imposible saber con certeza por qué la evolución nos ha llevado a donde estamos
ahora por cualquier respuesta biológica, los ejemplos de los roles beneficiosos de esta respuesta proporcionan algunas pistas. En respuesta a las
infecciones por parásitos de gusanos helmintos, la desgranulación de los eosinófilos por anticuerpos IgE vinculados de forma cruzada por antígenos
en la superficie del gusano, liberan enzimas que dañan al gusano. Investigaciones recientes también sugieren que los anticuerpos IgE pueden
proporcionar protección contra los venenos de los reptiles (incluidas las serpientes y los monstruos de Gila), insectos como las abejas y las medusas.
La desgranulación de mastocitos y basófilos provocada por anticuerpos IgE antiveneno libera proteasas que degradan a los venenos. En un estudio, la
inmunización de ratones con veneno de abeja indujo anticuerpos IgE que protegieron a los ratones contra la exposición con una dosis letal del
veneno, pero los ratones genéticamente deficientes en IgE, o en el receptor FcεRI, no estaban protegidos. Puede ser que exista alguna relación química
o estructural entre los helmintos y los antígenos de veneno, y entre los helmintos y los antígenos más benignos como las proteínas de polen, que ha
provocado que estos antígenos más benignos induzcan respuestas de anticuerpos IgE. Es interesante que parte de la desgranulación es activada tanto
por proteínas de helmintos como por venenos, por sí mismos, lo que sugiere el beneficio adaptativo de la desgranulación y la liberación de estas
enzimas. El papel de IgE puede haber evolucionado para mejorar esa respuesta.
CONCEPTOS CLAVE
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por IgE pueden haber evolucionado debido a sus funciones protectoras contra los
parásitos de gusanos helmintos y contra los venenos de insectos y animales.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II)

Las reacciones de hipersensibilidad de tipo II implican la destrucción de células mediadas por anticuerpos, por parte de las inmunoglobulinas IgG e
IgM. Los anticuerpos enlazados a un antígeno de la superficie celular pueden inducir la muerte de una célula unida por anticuerpos mediante tres
mecanismos distintos (véanse los capítulos 5 y 12). Primero, ciertas subclases de inmunoglobulina pueden activar el sistema del complemento,
creando poros en la membrana de una célula extraña. En segundo lugar, los anticuerpos pueden mediar en la destrucción celular por citotoxicidad
mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), donde células citotóxicas que llevan
receptores Fc se enlazan a la región Fc de los anticuerpos en las células objetivo y promueven la destrucción celular. Finalmente, el anticuerpo unido a
una célula extraña también puede servir como opsonina y puede permitir que las células fagocíticas se enlacen con receptores Fc (después de que el
complemento haya sido activado por los anticuerpos enlazados), o con receptores para fragmentos del complemento, como C3b, y fagociten la célula
recubierta con el anticuerpo. Sin embargo, cuando son excesivas o mal dirigidas, estas respuestas pueden ser perjudiciales, y ese es el enfoque de
esta sección. Aquí examinamos tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunes implican la destrucción
celular mediada por autoanticuerpos mediante mecanismos de tipo II y serán descritas en el capítulo 16. Estos mecanismos de muerte celular
mediados por anticuerpos también son importantes en el uso de anticuerpos para antígenos tumorales, en algunos tipos de inmunoterapia
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, del31cáncer
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(véase recuadro 12–1 de enfoque clínico y capítulo 19).
La reacción a las transfusiones son un ejemplo de la hipersensibilidad de tipo II

receptores Fc se enlazan a la región Fc de los anticuerpos en las células objetivo y promueven la destrucción celular. Finalmente, el anticuerpo unido a
una célula extraña también puede servir como opsonina y puede permitir que las células fagocíticas se enlacen con Universidad del Valle de Mexico
receptores Fc (después de que el
complemento haya sido activado por los anticuerpos enlazados), o con receptores para fragmentos del complemento, como C3b, y fagociten la célula
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recubierta con el anticuerpo. Sin embargo, cuando son excesivas o mal dirigidas, estas respuestas pueden ser perjudiciales, y ese es el enfoque de
esta sección. Aquí examinamos tres ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ciertas enfermedades autoinmunes implican la destrucción
celular mediada por autoanticuerpos mediante mecanismos de tipo II y serán descritas en el capítulo 16. Estos mecanismos de muerte celular
mediados por anticuerpos también son importantes en el uso de anticuerpos para antígenos tumorales, en algunos tipos de inmunoterapia del cáncer
(véase recuadro 12–1 de enfoque clínico y capítulo 19).
La reacción a las transfusiones son un ejemplo de la hipersensibilidad de tipo II
Varias proteínas y glucoproteínas en las membranas de los eritrocitos están codificadas por genes con múltiples formas alélicas. Un individuo con el
alelo particular de un antígeno para un grupo sanguíneo puede reconocer como extrañas otras formas alélicas en la sangre transfundida y organizar
una respuesta de anticuerpos. Los tipos de sangre se denominan A, B u O, y los antígenos de superficie que están asociados con los tipos de sangre se
identifican como A, B y H, respectivamente.
Es interesante que los antígenos de tipo sanguíneo (ABH) sean carbohidratos, en lugar de proteínas. Esto se demostró mediante experimentos simples
en los que la adición de altas concentraciones de azúcares simples particulares inhibe el enlace de los anticuerpos a los eritrocitos que portan tipos
particulares de antígenos de eritrocitos. Estas reacciones de inhibición revelaron que los anticuerpos dirigidos a los antígenos del grupo A se enlazan
predominantemente a los residuos de N-acetilglucosamina; los dirigidos a los antígenos del grupo B, a los residuos de galactosa, y los dirigidos a los
llamados antígenos H, a los residuos de fucosa (figura 15–11a). Nótese que el antígeno H está presente en todos los tipos de sangre.
FIGURA 15–11
Grupos sanguíneos ABO (ABH). a) Estructura de azúcares terminales, que constituyen los epítopos distintivos de los antígenos sanguíneos A, B y H.
Todas las personas expresan el antígeno H, pero no todas las personas expresan los antígenos A o B. El grupo sanguíneo de aquellos que no expresan
los antígenos A o B (pero, como todas las personas, expresan el antígeno H) se conoce como O. b) Los genotipos ABO, sus fenotipos correspondientes,
las aglutininas (antígenos) y las isohemaglutininas (anticuerpos que reaccionan a antígenos no hospederos).
Los antígenos A, B y H son sintetizados mediante una serie de reacciones enzimáticas catalizadas por glicosiltransferasas. El paso final de la biosíntesis
de los antígenos A y B es catalizado por las transferasas A y B, codificadas por los alelos A y B en el locus genético ABO. Aunque inicialmente se
detectaron en la superficie de los eritrocitos, los antígenos del sistema de tipo sanguíneo ABO también se producen en la superficie de otras células,
así como en las secreciones corporales.
Los anticuerpos dirigidos hacia los antígenos ABH se denominan isohemaglutininas. La figura 15–11b muestra el patrón de antígenos de las células
sanguíneas, y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran en la población humana. La mayoría de los adultos poseen
anticuerpos IgM contra aquellos miembros de la familia ABH que no expresan. Esto se debe a que los microorganismos comunes expresan antígenos
de carbohidratos de estructura muy similar a los carbohidratos del sistema ABH, e inducen una respuesta de células B. Sin embargo, las células B que
generan anticuerpos específicos para los antígenos ABH expresados por el hospedero se someten a una selección negativa.
Por ejemplo, un individuo con sangre de tipo A reconoce epítopos de tipo B en microorganismos y produce isohemaglutininas a los epítopos de tipo B.
Este mismo individuo no responde a epítopos tipo A en los mismos microorganismos, porque se ha adaptado a ser “tolerante” a epítopos auto-A. Si
un individuo tipo A es transfundido con sangre que contiene células de tipo B, se produce una reacción de transfusión, donde las isohemaglutininas
anti-B preexistentes se enlazan a las células sanguíneas B, e inician su destrucción mediante lisis mediadas por el complemento. Los individuos con el
tipo de sangre O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que reaccionarán tanto a la
sanguíneas, y las isohemaglutininas expresadas que normalmente se encuentran en la población humana. La mayoría de los adultos poseen
anticuerpos IgM contra aquellos miembros de la familia ABH que no expresan. Esto se debe a que los microorganismos comunes expresan antígenos
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de carbohidratos de estructura muy similar a los carbohidratos del sistema ABH, e inducen una respuesta de células B. Sin embargo, las células B que
generan anticuerpos específicos para los antígenos ABH expresados por el hospedero se someten a una selección negativa.
Por ejemplo, un individuo con sangre de tipo A reconoce epítopos de tipo B en microorganismos y produce isohemaglutininas a los epítopos de tipo B.
Este mismo individuo no responde a epítopos tipo A en los mismos microorganismos, porque se ha adaptado a ser “tolerante” a epítopos auto-A. Si
un individuo tipo A es transfundido con sangre que contiene células de tipo B, se produce una reacción de transfusión, donde las isohemaglutininas
anti-B preexistentes se enlazan a las células sanguíneas B, e inician su destrucción mediante lisis mediadas por el complemento. Los individuos con el
tipo de sangre O sólo expresan el antígeno H. Aunque pueden donar sangre a cualquier persona, tienen anticuerpos que reaccionarán tanto a la
sangre de tipo A como a la sangre de tipo B. Sus células B anti-A y anti-B nunca se expusieron a los antígenos A o B y, por tanto, nunca se eliminaron.
Las manifestaciones clínicas de las reacciones a una transfusión son el resultado de la hemólisis intravascular masiva (destrucción) de los eritrocitos
transfundidos, por los anticuerpos más el complemento. Estas manifestaciones pueden ser inmediatas o tardías. Las reacciones que comienzan de
inmediato por lo común se asocian con incompatibilidades de los grupos sanguíneos ABO, que conducen a la lisis mediada por el complemento,
desencadenada por las isohemaglutininas IgM. En cuestión de horas se puede detectar hemoglobina libre en el plasma; la hemoglobina se filtra a
través de los riñones, lo que produce hemoglobinuria, es decir, un exceso de hemoglobina libre en sangre. A medida que la hemoglobina se degrada,
su componente de porfirina se metaboliza a bilirrubina, que a niveles altos es tóxica para el organismo. Los síntomas típicos de la bilirrubinemia son
fiebre, escalofríos, náuseas, coagulación dentro de los vasos sanguíneos, dolor en la parte baja de la espalda y hemoglobina en la orina. El tratamiento
implica el cese inmediato de la transfusión y el mantenimiento del flujo de orina con un diurético, ya que la acumulación de hemoglobina en el riñón
puede causar daño agudo a los túbulos renales (necrosis tubular).
Los anticuerpos contra otros antígenos de los grupos sanguíneos, como el factor Rh (consultar la siguiente sección), pueden ser el resultado de
transfusiones sanguíneas repetidas, porque las diferencias alélicas menores en estos antígenos pueden estimular la producción de anticuerpos. Estos
anticuerpos son, por lo general, de la clase IgG. Estas incompatibilidades suelen dar lugar a reacciones de transfusión hemolítica tardías, que se
desarrollan entre 2 y 6 días después de la transfusión. Debido a que IgG es menos efectiva que IgM para activar el complemento, es incompleta la lisis
mediada por el complemento de los eritrocitos transfundidos. La hemoglobina libre por lo general no es detectada en el plasma o la orina durante
estas reacciones. Más bien, muchas de las células transfundidas se destruyen en sitios extravasculares por aglutinación, opsonización y una posterior
fagocitosis inducida por macrófagos. Entre los síntomas se incluyen fiebre, aumento de la bilirrubina, ictericia leve y anemia.
CONCEPTOS CLAVE
Las reacciones a las transfusiones son causadas por anticuerpos que se enlazan a los antígenos de los carbohidratos A, B o H, que se expresan
en la superficie de los eritrocitos. Las personas con diferentes tipos de sangre (A, B u O) expresan diferentes antígenos de carbohidratos. Son
tolerantes a sus propios antígenos, pero generan anticuerpos contra el antígeno (A o B) que no expresan. Todos los individuos expresan el
antígeno H, por lo que no se generan anticuerpos para este carbohidrato.
La transfusión cruzando diferencias en otros antígenos del grupo sanguíneo estimula la producción de anticuerpos IgG, lo que causa
reacciones tardías y menos graves.
La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por reacciones de tipo II
La enfermedad hemolítica del recién nacido se desarrolla cuando los anticuerpos IgG maternos, específicos para los antígenos del grupo sanguíneo
fetal, cruzan la placenta y destruyen a los eritrocitos fetales. Las consecuencias de dicha transferencia pueden ser leves, graves o letales. La
enfermedad hemolítica severa del recién nacido, llamada eritroblastosis fetal, se desarrolla con mayor frecuencia cuando la madre y el feto expresan
diferentes alelos del antígeno Rhesus (Rh). Aunque en realidad hay cinco alelos del antígeno Rh, la expresión del alelo D provoca la respuesta inmune
más fuerte. Por tanto, las personas que llevan el alelo D del antígeno Rh se designan como Rh+.
Una madre Rh− embarazada de un padre Rh+ está en peligro de desarrollar una respuesta al antígeno Rh que el feto puede haber heredado del padre y
rechazar al feto Rh+. Durante el embarazo los eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta
llamada trofoblasto. Durante su primer embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh− por lo general no está expuesta a suficientes eritrocitos fetales para
activar a sus células B específicas de Rh−.
Sin embargo, en el momento del parto, la separación de la placenta de la pared uterina permite que grandes cantidades de sangre del cordón
umbilical fetal ingresen a la circulación de la madre. Estos eritrocitos fetales estimulan a las células B específicas de Rh para organizar una respuesta
inmune, lo que trae como resultado la producción, en la madre, de células plasmáticas específicas de Rh y células B de memoria. El anticuerpo IgM
secretado elimina a los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero las células de memoria permanecen, lo que constituye una amenaza
para cualquier embarazo posterior con un feto Rh+. Es importante destacar que, dado que los anticuerpos IgM no pasan a través de la placenta, los
antígenos anti-Rh IgM no son una amenaza para el feto.
rechazar al feto Rh+. Durante el embarazo los eritrocitos fetales están separados de la circulación de la madre por una capa de células en la placenta
llamada trofoblasto. Durante su primer embarazo con un feto Rh+, una mujer Rh− por lo general no está expuesta a suficientes eritrocitos fetales para
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activar a sus células B específicas de Rh−.
Sin embargo, en el momento del parto, la separación de la placenta de la pared uterina permite que grandes cantidades de sangre del cordón
umbilical fetal ingresen a la circulación de la madre. Estos eritrocitos fetales estimulan a las células B específicas de Rh para organizar una respuesta
inmune, lo que trae como resultado la producción, en la madre, de células plasmáticas específicas de Rh y células B de memoria. El anticuerpo IgM
secretado elimina a los eritrocitos fetales Rh+ de la circulación de la madre, pero las células de memoria permanecen, lo que constituye una amenaza
para cualquier embarazo posterior con un feto Rh+. Es importante destacar que, dado que los anticuerpos IgM no pasan a través de la placenta, los
antígenos anti-Rh IgM no son una amenaza para el feto.
Sin embargo, la activación de las células de memoria que expresan IgG en un embarazo posterior da como resultado la formación de anticuerpos anti-
Rh IgG, que pueden atravesar la placenta y dañar a los eritrocitos fetales (figura 15–12). En el feto se puede desarrollar una anemia de leve a severa, a
veces con consecuencias fatales. Además, la conversión de hemoglobina en bilirrubina puede presentar una amenaza adicional para el recién nacido,
porque la bilirrubina soluble en lípidos puede acumularse en el cerebro y causar daño cerebral. Debido a que la barrera hematoencefálica no se
completa hasta después del nacimiento, los bebés muy pequeños pueden sufrir daños cerebrales fatales a causa de la presencia de bilirrubina.
Afortunadamente, la bilirrubina se fragmenta con rapidez mediante la exposición de la piel a la luz ultravioleta (UV), y los bebés que muestran la
apariencia ictérica que significa altos niveles de bilirrubina en la sangre, se tratan en sus cunas con exposición a luz UV (figura 15–13).
FIGURA 15–12
Destrucción de eritrocitos Rh positivos durante la eritroblastosis fetal. El desarrollo de la eritroblastosis fetal (enfermedad hemolítica del
recién nacido) se produce cuando una madre Rh− lleva un feto Rh+ (izquierda). El efecto del tratamiento con el anticuerpo anti-Rh (RhoGAM),
usualmente después del primer embarazo, se muestra a la derecha.
FIGURA 15–13
La luz ultravioleta se usa para tratar la bilirrubinemia del recién nacido. [Stephanie Barbary/Shutterstock]
FIGURA 15–13
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La luz ultravioleta se usa para tratar la bilirrubinemia del recién nacido. [Stephanie Barbary/Shutterstock]
La enfermedad hemolítica del recién nacido que es causada por la incompatibilidad Rh en un segundo o posterior embarazo se puede prevenir casi
por completo mediante la administración, a la madre, de anticuerpos contra el antígeno Rh, alrededor de las 28 semanas de su primer embarazo, y
dentro del marco de las 24 a 48 horas posteriores al primer parto. Los anticuerpos anti-Rh también se administran a mujeres embarazadas después de
la amniocentesis. Estos anticuerpos, comercializados como RhoGAM, se enlazan a los eritrocitos fetales que pueden haber entrado en la circulación de
la madre y facilitan su eliminación antes de la activación de las células B y la posterior producción de células de memoria. En un embarazo posterior
con un feto Rh+, es poco probable que una madre que haya sido tratada con RhoGAM produzca anticuerpos IgG anti-Rh, por tanto, el feto está
protegido del daño que ocurriría cuando estos anticuerpos crucen la placenta.
El desarrollo de la enfermedad hemolítica del recién nacido causada por la incompatibilidad Rh se puede detectar al analizar el suero materno, a
intervalos, durante el embarazo, para detectar anticuerpos contra el antígeno Rh. Un aumento en la titración de estos anticuerpos a medida que
avanza el embarazo indica que la madre ha estado expuesta al antígeno Rh y está produciendo cantidades crecientes de anticuerpos. El tratamiento
depende de la gravedad de la reacción. Para una reacción severa, al feto se le puede dar una transfusión de intercambio sanguíneo intrauterino para
reemplazar los eritrocitos Rh+ fetales con células Rh−. Estas transfusiones se administran cada 10–21 días hasta el parto. En casos menos graves no se
administra una transfusión de intercambio sanguíneo hasta después del nacimiento, principalmente para eliminar la bilirrubina; el bebé también se
expone a bajos niveles de luz ultravioleta para descomponer la bilirrubina y prevenir el daño cerebral. La madre también puede ser tratada durante el
embarazo con plasmaféresis. En este procedimiento se usa un instrumento de separación celular para separar la sangre de la madre en dos
fracciones: células y plasma. El plasma que contiene el anticuerpo anti-Rh se desecha y las células se reinfunden en la madre en una solución de
albúmina o plasma fresco.
Sin embargo, la mayoría de los casos (65%) de enfermedad hemolítica del recién nacido son causados por la incompatibilidad del grupo sanguíneo
ABO entre la madre y el feto, y no son graves. Los fetos tipo A o B portados por madres de tipo O desarrollan estas reacciones con mayor frecuencia.
Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B, mediante la exposición a antígenos del grupo
sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Por lo general es leve la anemia fetal resultante de esta incompatibilidad; la principal manifestación
clínica es una ligera elevación de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del bebé a bajos niveles de luz ultravioleta suele ser suficiente para
descomponer la bilirrubina y evitar el daño cerebral. En casos severos, se puede requerir de una transfusión.
CONCEPTOS CLAVE
La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por la reacción de anticuerpos maternos al antígeno Rh, que puede ocurrir si la madre
es Rh− y el padre es Rh+. A medida que los eritrocitos de un feto ingresan a la circulación materna durante el embarazo y el parto, la madre
desarrollará anticuerpos Rh que pueden causar enfermedad hemolítica en embarazos posteriores. Esto puede ser evitado por varias vías que
permiten eliminar a los eritrocitos fetales o a los anticuerpos maternos.
También se puede producir una inmunización similar de la madre contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B del feto; los anticuerpos
antigénicos del grupo sanguíneo causan una enfermedad hemolítica menos grave del recién nacido.
La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos
Una madre tipo O puede desarrollar anticuerpos IgG contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B, mediante la exposición a antígenos del grupo
sanguíneo fetal A o B en embarazos sucesivos. Por lo general es leve la anemia fetal resultante de esta incompatibilidad; la principal manifestación
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clínica es una ligera elevación de la bilirrubina, con ictericia. La exposición del bebé a bajos niveles de luz ultravioleta suele ser suficiente para
descomponer la bilirrubina y evitar el daño cerebral. En casos severos, se puede requerir de una transfusión.
CONCEPTOS CLAVE
La enfermedad hemolítica del recién nacido es causada por la reacción de anticuerpos maternos al antígeno Rh, que puede ocurrir si la madre
es Rh− y el padre es Rh+. A medida que los eritrocitos de un feto ingresan a la circulación materna durante el embarazo y el parto, la madre
desarrollará anticuerpos Rh que pueden causar enfermedad hemolítica en embarazos posteriores. Esto puede ser evitado por varias vías que
permiten eliminar a los eritrocitos fetales o a los anticuerpos maternos.
También se puede producir una inmunización similar de la madre contra los antígenos del grupo sanguíneo A o B del feto; los anticuerpos
antigénicos del grupo sanguíneo causan una enfermedad hemolítica menos grave del recién nacido.
La anemia hemolítica puede ser inducida por fármacos
Ciertos antibióticos (p. ej., la penicilina, las cefalosporinas y la estreptomicina), así como otros medicamentos conocidos (como el ibuprofeno y el
naproxeno), pueden ser absorbidos de manera inespecífica en las proteínas en las membranas de los eritrocitos y después formar un complejo de
proteínas farmacológicas. En algunos pacientes, tales proteínas de medicamentos complejos inducen la formación de anticuerpos. Estos anticuerpos
se enlazan después al fármaco absorbido, sobre los eritrocitos e inducen una lisis mediada por el complemento y, por tanto, una anemia progresiva.
Cuando se retira el medicamento aparece la anemia hemolítica. La penicilina es notable porque puede inducir los cuatro tipos de hipersensibilidad
con diversas manifestaciones clínicas (cuadro 15–4).
CUADRO 15–4
Reacciones de hipersensibilidad inducida por la penicilina
Tipo de reacción Anticuerpo o inducida por células Manifestaciones clínicas
I IgE Urticaria, anafilaxia sistémica
II IgM, IgG Anemia hemolítica
III IgG Enfermedad del suero, glomerulonefritis
IV Células T Dermatitis por contacto
CONCEPTOS CLAVE
La anemia hemolítica inducida por fármacos es causada por las respuestas de anticuerpos a los eritrocitos que se han unido a las moléculas o
metabolitos del fármaco.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR EL COMPLEJO INMUNE (TIPO III)

La reacción del anticuerpo con el antígeno genera complejos inmunes. En general, estos complejos antígeno-anticuerpo facilitan que el antígeno sea
eliminado por las células fagocíticas y los eritrocitos (véase el capítulo 12). Sin embargo, en algunos casos la presencia de redes de complejos inmunes
o de grandes cantidades de complejos inmunes, puede conducir a reacciones de hipersensibilidad de tipo III que dañan los tejidos. La magnitud de la
reacción depende de los niveles y el tamaño de los complejos inmunes, de su distribución dentro del cuerpo y de la capacidad del sistema de fagocitos
para eliminar a los complejos y así minimizar el daño tisular. La falla en la eliminación de los complejos inmunes también puede ser el resultado de las
peculiaridades del antígeno en sí, o de los trastornos en la maquinaria fagocítica. La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos o los
tejidos inicia reacciones que dan como resultado el reclutamiento en el sitio de componentes del complemento y de neutrófilos, con la consiguiente
lesión tisular.
Los complejos inmunes pueden dañar tejidos diversos
La formación de complejos antígeno-anticuerpo ocurre como parte normal de una respuesta inmune adaptativa. Por lo general es seguida por el
eliminado por las células fagocíticas y los eritrocitos (véase el capítulo 12). Sin embargo, en algunos casos la presencia de redes de complejos inmunes
o de grandes cantidades de complejos inmunes, puede conducir a reacciones de hipersensibilidad de tipo III que dañan Universidad del Valle de Mexico
los tejidos. La magnitud de la
reacción depende de los niveles y el tamaño de los complejos inmunes, de su distribución dentro del cuerpo y de la capacidad del sistema de fagocitos
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para eliminar a los complejos y así minimizar el daño tisular. La falla en la eliminación de los complejos inmunes también puede ser el resultado de las
peculiaridades del antígeno en sí, o de los trastornos en la maquinaria fagocítica. La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos o los
tejidos inicia reacciones que dan como resultado el reclutamiento en el sitio de componentes del complemento y de neutrófilos, con la consiguiente
lesión tisular.
Los complejos inmunes pueden dañar tejidos diversos
La formación de complejos antígeno-anticuerpo ocurre como parte normal de una respuesta inmune adaptativa. Por lo general es seguida por el
reconocimiento —mediado por el receptor Fc— de esos complejos por los fagocitos, que los engullen y destruyen, por el enlace a los eritrocitos para
su eliminación en el bazo o el riñón, y/o por la activación del complemento, que da como resultado la lisis de las células en las que se encuentran los
complejos inmunes. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, los complejos inmunes son eliminados de manera ineficiente y pueden depositarse en los
vasos sanguíneos o en los tejidos, por lo que preparan el escenario para una respuesta de hipersensibilidad de tipo III. Entre estas condiciones se
incluyen: 1) la presencia de antígenos capaces de generar redes antígeno-anticuerpo particularmente extensas, 2) la alta afinidad intrínseca de
antígenos para tejidos particulares, 3) la presencia de antígenos altamente cargados (que pueden afectar el engullimiento del complejo inmune), y 4)
un sistema fagocítico comprometido. Todos se han asociado con el inicio de respuestas de tipo III.
Los complejos inmunes no depurados se enlazan a los mastocitos, neutrófilos y macrófagos a través de los receptores Fc, lo que desencadena la
liberación de mediadores vasoactivos y de citocinas inflamatorias, que interactúan con el epitelio capilar y aumentan la permeabilidad de las paredes
de los vasos sanguíneos. Más tarde los complejos inmunes se mueven a través de las paredes capilares hacia los tejidos, donde se depositan y
establecen una respuesta inflamatoria localizada. La activación del complemento da como resultado la producción de las quimiocinas anafilatoxinas
C3a y C5a, que atraen más neutrófilos y macrófagos (véase el capítulo 5). Estos, a su vez, se activan mediante complejos inmunes que se enlazan a sus
receptores Fc para secretar quimiocinas y citocinas proinflamatorias, prostaglandinas y proteasas. Las proteasas atacan a las proteínas de la
membrana basal, al colágeno y a la elastina, así como al cartílago. El daño tisular está mediado por radicales libres de oxígeno, liberados por los
neutrófilos activados. Además, los complejos inmunes interactúan con las plaquetas e inducen la formación de pequeños coágulos. El depósito del
complejo, en los tejidos, puede dar lugar a síntomas como fiebre, urticaria (erupciones cutáneas), dolor en las articulaciones, agrandamiento de los
ganglios linfáticos y presencia de proteínas en la orina. La lesión inflamatoria resultante se conoce como vasculitis, si ocurre en un vaso sanguíneo;
glomerulonefritis, si ocurre en los riñones, o artritis, si ocurre en las articulaciones.
CONCEPTOS CLAVE
Los complejos inmunes no depurados pueden inducir la desgranulación de los mastocitos y la inflamación, y se pueden depositar en tejidos y
lechos capilares donde inducen más actividad inmune innata, inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis) y daño tisular, como la
glomerulonefritis, en los riñones, o la artritis, en las articulaciones.
La hipersensibilidad mediada por el complejo inmune se puede resolver de forma espontánea
Si la enfermedad mediada por el complejo inmune es inducida por un único bolo grande de antígeno, que luego se elimina gradualmente, se puede
resolver de forma espontánea. La recuperación espontánea se observa, por ejemplo, cuando se inicia la glomerulonefritis después de una infección
estreptocócica. Los complejos antígeno estreptocócico-anticuerpo se enlazan a la membrana basal del riñón y establecen una respuesta de tipo III,
que se resuelve a medida que se elimina la carga bacteriana. Del mismo modo, los pacientes que reciben tratamiento para diversas afecciones
mediante inyecciones de anticuerpos pueden desarrollar respuestas inmunitarias al anticuerpo extraño y pueden generar grandes complejos
inmunes. Esto se observó inicialmente durante el uso de anticuerpos contra la toxina diftérica del caballo, en el tratamiento de la difteria, a principios
del siglo XX. En inyecciones repetidas con los anticuerpos del caballo, los pacientes desarrollaron un síndrome conocido como enfermedad del suero,
que se resolvió tan pronto como se retiraron los anticuerpos. La enfermedad del suero es un ejemplo de una forma sistémica de enfermedad del
complejo inmune, que dio como resultado artritis, erupción cutánea y fiebre.
Una manifestación más reciente del mismo problema ocurrió en pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales derivados de ratones
terapéuticos, diseñados para tratar cánceres. Después de varios de estos tratamientos, algunos pacientes generaron sus propios anticuerpos contra
los anticuerpos monoclonales extraños y desarrollaron síntomas similares a los de la enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los
anticuerpos del ratón causó una reacción generalizada de tipo III. En muchos casos los anticuerpos terapéuticos fueron eliminados antes de que
pudieran alcanzar su objetivo patógeno. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales están diseñados genéticamente para
reemplazar las regiones específicas de proteínas de anticuerpos del ratón, con las secuencias humanas correspondientes (que entonces se llaman
anticuerpos humanizados; véase capítulo 12).
CONCEPTOS CLAVE
Una manifestación más reciente del mismo problema ocurrió en pacientes que recibieron anticuerpos monoclonales derivados de ratones
terapéuticos, diseñados para tratar cánceres. Después de varios de estos tratamientos, algunos pacientes generaron sus propios anticuerpos contra
los anticuerpos monoclonales extraños y desarrollaron síntomas similares a los de la enfermedad del suero. Ahora se sabe que la inyección de los
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anticuerpos del ratón causó una reacción generalizada de tipo III. En muchos casos los anticuerpos terapéuticos fueron eliminados antes de que
pudieran alcanzar su objetivo patógeno. Para evitar esta respuesta, los anticuerpos terapéuticos actuales están diseñados genéticamente para
reemplazar las regiones específicas de proteínas de anticuerpos del ratón, con las secuencias humanas correspondientes (que entonces se llaman
anticuerpos humanizados; véase capítulo 12).
CONCEPTOS CLAVE
Si hay anticuerpos presentes, un único bolo del antígeno puede producir complejos inmunes que pueden ser eliminados sin problemas, pero
la exposición repetida (por ejemplo, la inyección con anticuerpos de una especie diferente) puede causar la enfermedad del suero.
Los autoantígenos pueden participar en las reacciones mediadas por complejos inmunes
Si el antígeno presente en el complejo inmune es un autoantígeno (antígeno propio), no se puede eliminar de manera permanente, por tanto, las
reacciones de hipersensibilidad de tipo III no pueden ser fácilmente resueltas. En tales situaciones se desarrollan respuestas crónicas de tipo III. Por
ejemplo, en el lupus sistémico eritematoso, las respuestas persistentes de anticuerpos a autoantígenos como el ADN, y a diversas proteínas nucleares,
son una característica que permite identificar la enfermedad, y los complejos se depositan en las articulaciones, los riñones y la piel de los pacientes.
En el cuadro 15–5 se encuentran ejemplos de afecciones resultantes de reacciones de hipersensibilidad de tipo III.
CUADRO 15–5
Ejemplos de afecciones que involucran reacciones de hipersensibilidad de tipo III
Enfermedades autoinmunes:
Lupus sistémico eritematoso
Artritis reumatoide
Reacciones farmacológicas:
Alergias a la penicilina y sulfonamidas
Enfermedades infecciosas:
Glomerulonefritis posestreptocócica
Meningitis
Hepatitis
Mononucleosis
Malaria
Tripanosomiasis
CONCEPTOS CLAVE
La exposición crónica a complejos inmunes contra autoantígenos puede provocar reacciones de hipersensibilidad crónica de tipo III y daño
tisular.
Las reacciones de Arthus son reacciones localizadas de hipersensibilidad de tipo III Page 38 / 60
Un ejemplo de una reacción de hipersensibilidad de tipo III localizada se ha utilizado ampliamente como herramienta experimental. Si se inyecta por
vía intradérmica a un sujeto, animal o humano, con un antígeno para el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o han sido
Malaria
Tripanosomiasis
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CONCEPTOS CLAVE
La exposición crónica a complejos inmunes contra autoantígenos puede provocar reacciones de hipersensibilidad crónica de tipo III y daño
tisular.
Las reacciones de Arthus son reacciones localizadas de hipersensibilidad de tipo III
Un ejemplo de una reacción de hipersensibilidad de tipo III localizada se ha utilizado ampliamente como herramienta experimental. Si se inyecta por
vía intradérmica a un sujeto, animal o humano, con un antígeno para el cual existen grandes cantidades de anticuerpos circulantes (o han sido
introducidos recientemente mediante inyecciones intravenosas), el antígeno se difundirá en las paredes de los vasos sanguíneos locales y grandes
complejos inmunes se precipitarán cerca del sitio de la inyección. Esto inicia una reacción inflamatoria que alcanza su punto máximo de 4 a 10 horas
después de la inyección, aproximadamente, y se conoce como reacción de Arthus. La inflamación en el sitio de una reacción de Arthus se caracteriza
por una hinchazón y una hemorragia localizadas, seguidas de una deposición de fibrina (figura 15–14). Aunque es común que ahora no se use, se
usó como ensayo in vivo para detectar la presencia de antígenos y/o anticuerpos, especialmente en situaciones en las que los anticuerpos o el
antígeno no se habían purificado.
FIGURA 15–14
Una reacción de Arthus. Esta fotografía muestra una reacción de Arthus en el muslo de una mujer de 72 años. Esto ocurrió en el sitio de inyección
de un fármaco quimioterapéutico, de 3 a 4 horas después de que la paciente recibiera una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta
respuesta fue acompañada de fiebre y molestias significativas. [Reproducido con permiso de BMJ Publishing Group, de Boura P, et al. Eosinophilic
cellulitis (Wells’ Syndrome) as a cutaneous reaction to the administration of adalimuma. Annals of the Rheumatic Diseases. 2006; June;65(6):839–840.
doi:10.1136/ard.2005.044685. Figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]
de un fármaco quimioterapéutico, de 3 a 4 horas después de que la paciente recibiera una segunda inyección (15 días después de la primera). Esta
respuesta fue acompañada de fiebre y molestias significativas. [Reproducido con permiso de BMJ Publishing Group, de Boura P, et al. Eosinophilic
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cellulitis (Wells’ Syndrome) as a cutaneous reaction to the administration of adalimuma. Annals of the Rheumatic Diseases. 2006; June;65(6):839–840.
doi:10.1136/ard.2005.044685. Figure 1. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.]
Un individuo sensible puede reaccionar a una picadura de insecto a través de una reacción alérgica de tipo I, rápida y localizada, que puede ser
seguida, 4–10 horas después, por el desarrollo de una reacción típica de Arthus, caracterizada por un pronunciado eritema y por la presencia de
edema. Las reacciones intrapulmonares de tipo Arthus, inducidas por esporas bacterianas, hongos o proteínas fecales secas, en personas con
anticuerpos contra estos antígenos, también pueden causar neumonitis o alveolitis. Estas reacciones son conocidas por una variedad de nombres
comunes que reflejan la fuente del antígeno. Por ejemplo, la “enfermedad del pulmón del granjero” (EPG), se desarrolla después de la inhalación de
actinomicetos del heno mohoso, y “la enfermedad del pulmón del cuidador de aves” es resultado de la inhalación de una proteína sérica en el polvo
derivado de heces secas de paloma.
CONCEPTOS CLAVE
Las reacciones de Arthus son ejemplos de respuestas de hipersensibilidad del complejo inmunitario (tipo III) y pueden ser inducidas por
picaduras de insectos, así como por la inhalación de proteínas fúngicas o de animales, en individuos con anticuerpos contra estos antígenos.
La deposición de complejos inmunes en los vasos sanguíneos puede causar inflamación local y, a veces, inflamación severa de los vasos
sanguíneos en la piel y otros tejidos.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO (TIPO IV)

La hipersensibilidad tipo IV, comúnmente conocida como hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity), constituye la única
categoría de hipersensibilidad que es sólo mediada por células en lugar de por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que las personas infectadas
con Mycobacterium tuberculosis desarrollaban una respuesta inflamatoria localizada cuando eran inyectadas por vía intradérmica (es decir, a través
de la piel) con un filtrado derivado de un cultivo de micobacterias. Por tanto, llamó a esta reacción cutánea localizada reacción de la tuberculina. Más
adelante, su nombre fue cambiado a hipersensibilidad de tipo tardío o tipo IV, cuando se hizo evidente que gran variedad de otros antígenos también
podrían inducir esta respuesta celular (cuadro 15–6). El sello distintivo de una reacción de tipo IV son su inicio mediado por las células T (a diferencia
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO RETARDADO (TIPO IV) Access Provided by:
La hipersensibilidad tipo IV, comúnmente conocida como hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed type hypersensitivity), constituye la única
categoría de hipersensibilidad que es sólo mediada por células en lugar de por anticuerpos. En 1890, Robert Koch observó que las personas infectadas
con Mycobacterium tuberculosis desarrollaban una respuesta inflamatoria localizada cuando eran inyectadas por vía intradérmica (es decir, a través
de la piel) con un filtrado derivado de un cultivo de micobacterias. Por tanto, llamó a esta reacción cutánea localizada reacción de la tuberculina. Más
adelante, su nombre fue cambiado a hipersensibilidad de tipo tardío o tipo IV, cuando se hizo evidente que gran variedad de otros antígenos también
podrían inducir esta respuesta celular (cuadro 15–6). El sello distintivo de una reacción de tipo IV son su inicio mediado por las células T (a diferencia
de los anticuerpos), el retraso requerido para que se desarrolle la reacción (por lo general es de 1 a 2 días) y el reclutamiento de macrófagos (a
diferencia de los neutrófilos o eosinófilos) como el componente celular primario del infiltrado que rodea el sitio de la inflamación.
CUADRO 15–6
Patógenos intracelulares y antígenos de contacto que inducen la hipersensibilidad retardada o de tipo IV
Bacterias intracelulares: Virus intracelulares:
Mycobacterium tuberculosis Virus herpes simple
Mycobacterium leprae Variola (viruela)
Brucella abortus Virus del sarampión
Listeria monocytogenes
Hongos intracelulares: Antígenos de contacto:
Pneumocystis carinii Cloruro de picrilo
Candida albicans Tintes para el cabello
Histoplasma capsulatum Sales de níquel
Cryptococcus neoformans Hiedra venenosa
Roble venenoso
Parásitos intracelulares:
Leishmania sp
La hipersensibilidad de tipo IV más común es la dermatitis por contacto que ocurre después de la exposición a especies de Toxicodendron, entre las
que se incluyen la hiedra venenosa, el roble venenoso y el zumaque venenoso. Este es un importante problema de la salud pública. Aproximadamente
de 50 a 70% de la población adulta estadounidense es clínicamente sensible a la exposición a toxicodendron; sólo 10–15% de la población es tolerante
a esta exposición. Algunas respuestas pueden ser graves y requieren de hospitalización.
El inicio de una respuesta DTH de tipo IV involucra la sensibilización por antígenos
Una respuesta DTH comienza con una sensibilización inicial por un antígeno, seguida de un periodo de al menos 1 a 2 semanas durante el cual las
células T específicas del antígeno se activan, se expanden clonalmente y maduran en células T efectoras (figura 15–15a). Diversas células
presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) están implicadas en la inducción de una respuesta DTH, entre ellas los macrófagos, las
células dendríticas y las células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis), si se trata de una reacción de la piel. Estas
células recogen el antígeno y lo transportan a los ganglios linfáticos regionales, donde se activan las células T. En algunas especies, entre ellas los
seres humanos, las células endoteliales vasculares expresan moléculas MHC de clase II que también pueden funcionar como APC en el desarrollo de la
respuesta DTH. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta DTH tradicional son células T CD4+,
principalmente de los subtipos TH1. Sin embargo, estudios recientes indican que las células TH17 y CD8+ también pueden desempeñar alguna
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Pagefunción.
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FIGURA 15–15
células T específicas del antígeno se activan, se expanden clonalmente y maduran en células T efectoras (figura 15–15a). Diversas células
presentadoras de antígenos (APC, antigen-presenting cells) están implicadas en la inducción de una respuesta DTH,Universidad del Valle de Mexico
entre ellas los macrófagos, las
células dendríticas y las células de Langerhans (células dendríticas que se encuentran en la epidermis), si se trata deAccess Provided by:
una reacción de la piel. Estas
células recogen el antígeno y lo transportan a los ganglios linfáticos regionales, donde se activan las células T. En algunas especies, entre ellas los
seres humanos, las células endoteliales vasculares expresan moléculas MHC de clase II que también pueden funcionar como APC en el desarrollo de la
respuesta DTH. En general, las células T activadas durante la fase de sensibilización de una respuesta DTH tradicional son células T CD4+,
principalmente de los subtipos TH1. Sin embargo, estudios recientes indican que las células TH17 y CD8+ también pueden desempeñar alguna función.
FIGURA 15–15
La respuesta DTH. a) En la fase de sensibilización, después del contacto inicial con el antígeno (p. ej., péptidos derivados de bacterias
intracelulares), las células CD4+ vírgenes proliferan y se diferencian en células TH1. Las citocinas secretadas por estas células T están indicadas por los
puntos negros. b) En la fase efectora, tras la posterior exposición de las células efectoras sensibilizadas TH al antígeno, las células TH1 secretan una
variedad de citocinas y quimiocinas, entre ellas IFN-γ. Estos factores atraen y activan a macrófagos y a otras células inflamatorias inespecíficas. Los
macrófagos activados son más efectivos en la presentación del antígeno, por lo que así perpetúan la respuesta DTH y funcionan en esta reacción como
células efectoras primarias. El subconjunto de células T auxiliadoras TH17 y las células T CD8+ también contribuyen a las respuestas DTH.
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CONCEPTOS CLAVE
En la fase de sensibilización, las células T son activadas por las células presentadoras de antígenos. Estas células T activadas son
principalmente de los subtipos TH1, pero también pueden ser células TH17, TH2 y CD8+.
La fase efectora de una respuesta DTH clásica es inducida por una segunda exposición a un antígeno
sensibilizador
Una segunda exposición al antígeno sensibilizador induce la fase efectora de la respuesta DTH (figura 15–15b). En la fase efectora las células TH1
activadas previamente son estimuladas para secretar una variedad de citocinas, entre ellas el interferón-γ (IFN-γ), TNF-α y la linfotoxina-α (TNF-β), que
reclutan y activan a macrófagos y a otras células inflamatorias. Es normal que una respuesta DTH no se haga evidente hasta un promedio de 24 horas
después del segundo contacto con el antígeno y, por lo general, alcanza un máximo de 48 a 72 horas después de este estímulo. El inicio tardío de esta
respuesta refleja el tiempo requerido para que las citocinas induzcan la entrada localizada de macrófagos y su activación. Una respuesta DTH
comienza con una interacción compleja de células y mediadores inespecíficos, que puede dar como resultado su amplificación extensa. Para cuando
la respuesta DTH esté completamente desarrollada, sólo alrededor de 5% de las células participantes son células T específicas del antígeno; el resto
son macrófagos y otras células inmunes innatas.
Las células TH1 a menudo son iniciadores importantes de DTH, pero las células efectoras principales de la respuesta DTH son los macrófagos
activados. Las citocinas elaboradas por las células T auxiliares, entre ellas IFN-γ, TNF-α y TNF-β, inducen a los monocitos sanguíneos a adherirse a las
células endoteliales vasculares, a migrar de la sangre a los tejidos circundantes y a diferenciarse en macrófagos activados. Como se describe en el
capítulo 2, los macrófagos activados exhiben una fagocitosis mejorada y una mayor capacidad para matar microorganismos. Producen citocinas, entre
ellas TNF-α e IL-1β, producen también quimiocinas que conducen al reclutamiento de más monocitos y neutrófilos, y mejoran la actividad de las
células TH1, amplificando la respuesta.
La actividad fagocítica aumentada y la acumulación de enzimas líticas de los macrófagos en el área de la infección, conducen a la destrucción
inespecífica de las células y, por tanto, de cualquier patógeno intracelular, como las micobacterias discutidas anteriormente. Además, si bien el
Mycobacterium tuberculosis puede sobrevivir dentro de los endosomas de macrófagos bloqueando su fusión con los lisosomas, en los macrófagos
activados por las citocinas derivadas de células T (en particular IFN-γ), este bloqueo se puede relajar, de manera que las bacterias puedan resultar
muertas. Por lo general, cualquier patógeno dirigido por las respuestas inmunes se elimina rápidamente con poco daño tisular. Sin embargo, en
algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina con facilidad, se puede desarrollar una respuesta prolongada de DTH que se vuelve
destructiva para el hospedero, causando una reacción granulomatosa visible. Los granulomas se desarrollan cuando la activación continua de los
macrófagos los induce a adherirse estrechamente entre sí. En estas condiciones, los macrófagos asumen una forma epitelioide y, a veces, se fusionan
para formar células gigantes multinucleadas (figura 15–16a). Estas células gigantes desplazan a las células de tejido normales, forman nódulos
palpables y liberan altas concentraciones de enzimas líticas que destruyen el tejido circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar los vasos
sanguíneos y provocar una necrosis tisular extensa.
FIGURA 15–16
Una respuesta DTH prolongada puede conducir a la formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas
algunos casos, y en especial si el antígeno no se elimina con facilidad, se puede desarrollar una respuesta prolongada de DTH que se vuelve
destructiva para el hospedero, causando una reacción granulomatosa visible. Los granulomas se desarrollan cuando Universidad del Valle de Mexico
la activación continua de los
macrófagos los induce a adherirse estrechamente entre sí. En estas condiciones, los macrófagos asumen una formaAccess Provided by:
epitelioide y, a veces, se fusionan
para formar células gigantes multinucleadas (figura 15–16a). Estas células gigantes desplazan a las células de tejido normales, forman nódulos
palpables y liberan altas concentraciones de enzimas líticas que destruyen el tejido circundante. La respuesta granulomatosa puede dañar los vasos
sanguíneos y provocar una necrosis tisular extensa.
FIGURA 15–16
Una respuesta DTH prolongada puede conducir a la formación de un granuloma, una masa tipo nódulo. a) Las enzimas líticas liberadas
desde los macrófagos activados en un granuloma pueden causar daño tisular extenso. b) Sección teñida de un granuloma asociado con la
tuberculosis, que muestra una región central desprovista de células sanas normales. [b) Biophoto Associates/Getty Images]
La respuesta a M. tuberculosis ilustra la naturaleza de doble filo de la respuesta DTH. La activación de macrófagos que ocurre es esencial para eliminar
la infección, pero si la respuesta no elimina la infección, la respuesta DTH persiste y los macrófagos activados emparedan el organismo en el pulmón,
intentando contenerlo dentro de una lesión de tipo granuloma llamada tubérculo (figura 15–16b). No obstante, a menudo la liberación de enzimas
líticas concentradas desde los macrófagos activados dentro del tubérculo, daña al mismo tejido pulmonar que la respuesta inmune pretende
preservar.
CONCEPTOS CLAVE
En la fase efectora, las células T sensibilizadas son reactivadas por una célula presentadora de antígeno, que produce citocinas (p. ej., IFN-γ)
que, a su vez, activan a los macrófagos.
Los macrófagos producen citocinas inflamatorias y otros mediadores que producen respuestas locales de hipersensibilidad.
Durante las infecciones con Mycobacterium tuberculosis, la activación de los macrófagos por las células T en la reacción DTH puede ser
la infección, pero si la respuesta no elimina la infección, la respuesta DTH persiste y los macrófagos activados emparedan el organismo en el pulmón,
intentando contenerlo dentro de una lesión de tipo granuloma llamada tubérculo (figura 15–16b). No obstante, a menudo la liberación de enzimas
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líticas concentradas desde los macrófagos activados dentro del tubérculo, daña al mismo tejido pulmonar que la respuesta inmune pretende
preservar.
CONCEPTOS CLAVE
En la fase efectora, las células T sensibilizadas son reactivadas por una célula presentadora de antígeno, que produce citocinas (p. ej., IFN-γ)
que, a su vez, activan a los macrófagos.
Los macrófagos producen citocinas inflamatorias y otros mediadores que producen respuestas locales de hipersensibilidad.
Durante las infecciones con Mycobacterium tuberculosis, la activación de los macrófagos por las células T en la reacción DTH puede ser
benéfica, ya que puede conducir a los macrófagos a matar a la M. tuberculosis intracelular. No obstante, si la infección no se depura, la
activación continuada de los macrófagos puede conducir a la muerte celular y al daño de tejido pulmonar, mediante la formación de
granulomas.
La reacción DTH se puede detectar mediante una prueba cutánea
La presencia de una reacción DTH se puede medir experimentalmente inyectando antígeno por vía intradérmica en un animal, y observando si una
lesión cutánea característica se desarrolla días después en el sitio de la inyección. Una reacción positiva de la prueba cutánea indica que el individuo
tiene una población de células TH1 sensibilizadas específicamente para el antígeno de prueba. Por ejemplo, para determinar si un individuo ha estado
expuesto a M. tuberculosis, se inyecta por vía intradérmica un derivado de la proteína purificada (PPD, purified protein derivative) obtenido de la
pared celular de esta micobacteria. El desarrollo de una lesión roja, ligeramente hinchada y firme en el sitio, entre 48 y 72 horas después, indica una
exposición previa (figura 15–17). Sin embargo, nótese que una prueba positiva no permite concluir si la exposición se debió a una forma patógena
de M. tuberculosis o a la vacunación con una Mycobacterium emparentada, que se usa en algunas partes del mundo.
FIGURA 15–17
Prueba cutánea de tuberculina. Esta prueba, también conocida como la prueba de Mantoux, se lleva a cabo inyectando en la piel una pequeña
cantidad del derivado de la proteína purificada de M. tuberculosis. La piel se examina de 2 a 3 días después, en busca de enrojecimiento e hinchazón,
lo que indica una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (DTH), debido a la activación de células T de memoria, específicas para M. tuberculosis.
[Fotos: (arriba y abajo, a la izquierda) Andrew Aitchison/Getty Images; (abajo, a la derecha) Imágenes médicas RM/Bob Tapper]
CONCEPTOS CLAVE
Prueba cutánea de tuberculina. Esta prueba, también conocida como la prueba de Mantoux, se lleva a cabo inyectando en la piel una pequeña
cantidad del derivado de la proteína purificada de M. tuberculosis. La piel se examina de 2 a 3 días después, en busca de enrojecimiento e hinchazón,
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lo que indica una reacción de hipersensibilidad de tipo IV (DTH), debido a la activación de células T de memoria, específicas para M. tuberculosis.
[Fotos: (arriba y abajo, a la izquierda) Andrew Aitchison/Getty Images; (abajo, a la derecha) Imágenes médicas RM/Bob Tapper]
CONCEPTOS CLAVE
La sensibilización previa a M. tuberculosis se puede detectar mediante una prueba cutánea en la que se inyecta una pequeña cantidad de la
proteína de M. tuberculosis en la piel. Si hay células T sensibilizadas, se produce una respuesta de hipersensibilidad localizada, que puede ser
evaluada después de 48 horas.
La dermatitis por contacto es una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV
La dermatitis por contacto es una manifestación común de una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV. La forma más simple de dermatitis por
contacto ocurre cuando un compuesto químico reactivo entra en contacto con la piel y se enlaza químicamente a las proteínas de la piel. Péptidos con
los residuos de aminoácidos modificados se presentan a las células T en el contexto de los antígenos MHC apropiados. El producto químico reactivo
puede ser un producto farmacéutico, un componente de un cosmético o de un tinte para el cabello, un producto químico industrial, como el
formaldehído o la trementina; un hapteno artificial, como el fluorodinitrobenceno; un ion metálico como el níquel o el compuesto activo de la hiedra
venenosa, el roble venenoso y otras plantas relacionadas. Por ejemplo, los iones de níquel, una causa común de dermatitis por contacto que afecta a
15% de la población (y que a menudo está presente en joyas baratas), se pueden enlazar a residuos de aminoácidos de histidina y generar péptidos
modificados (neoantígenos) a los que las células T no son auto-tolerantes. Las células T son activadas por los péptidos modificados y generan una
respuesta DTH en la piel. El níquel también se enlaza directamente a los residuos de histidina en el receptor 4 tipo Toll (TLR4) e induce respuestas
innatas e inflamatorias independientes de la hipersensibilidad mediada por las células T.
La respuesta DTH clásica a los antígenos de Mycobacterium descritos anteriormente está mediada por las células T TH1 CD4+. Sin embargo, ahora
sabemos que las reacciones DTH también pueden estar mediadas por otros tipos de células T, entre ellas TH17 y las células T CD8+. Un buen ejemplo es
la dermatitis por contacto inducida por las toxinas que se encuentran en las plantas del género Toxicodendron, entre las que se encuentran el roble
venenoso y la hiedra venenosa (figura 15–18a). Las toxinas, una familia de alquilcatecoles relacionados, se conocen colectivamente como urushiol
(figura 15–18b). Se ha demostrado que la familia urushiol activa las células TH1 inductoras de DTH, las células CD8+ y las células TH17 (figura 15–19).
Después de la oxidación en el cuerpo, el urushiol se enlaza de forma covalente a las proteínas de la piel, que pueden ser absorbidas por las células
dendríticas en la piel y transportadas al ganglio linfático de drenaje, donde se pueden degradar a péptidos, pueden presentarse enlazadas
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, a las46 / 60
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proteínas MHC de clase II, y pueden inducir la formación de células TH1. Estas células efectoras sensibilizadas pueden regresar a la piel y liberar
quimiocinas, que reclutan a leucocitos en el sitio y a citocinas como IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para liberar citocinas inflamatorias,
enzimas líticas y especies de oxígeno reactivas (ROS, reactive oxygen species) que causan daño tisular. El urushiol también puede ingresar a las
sabemos que las reacciones DTH también pueden estar mediadas por otros tipos de células T, entre ellas TH17 y las células T CD8+. Un buen ejemplo es
la dermatitis por contacto inducida por las toxinas que se encuentran en las plantas del género Toxicodendron, entre las que se encuentran el roble
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venenoso y la hiedra venenosa (figura 15–18a). Las toxinas, una familia de alquilcatecoles relacionados, se conocen colectivamente como urushiol
(figura 15–18b). Se ha demostrado que la familia urushiol activa las células TH1 inductoras de DTH, las células CD8+ y las células TH17 (figura 15–19).
Después de la oxidación en el cuerpo, el urushiol se enlaza de forma covalente a las proteínas de la piel, que pueden ser absorbidas por las células
dendríticas en la piel y transportadas al ganglio linfático de drenaje, donde se pueden degradar a péptidos, pueden presentarse enlazadas a las
proteínas MHC de clase II, y pueden inducir la formación de células TH1. Estas células efectoras sensibilizadas pueden regresar a la piel y liberar
quimiocinas, que reclutan a leucocitos en el sitio y a citocinas como IFN-γ y TNF-α, que activan a los macrófagos para liberar citocinas inflamatorias,
enzimas líticas y especies de oxígeno reactivas (ROS, reactive oxygen species) que causan daño tisular. El urushiol también puede ingresar a las
células, donde puede enlazarse a proteínas citoplasmáticas, que se pueden degradar a péptidos que ingresan al retículo endoplásmico, y enlazarse a
MHC clase I. Las células T CD8+ pueden ser activadas por los péptidos modificados enlazados a MHC clase I y formar células citotóxicas CTL efectores,
que en la piel pueden ser activados por las células cutáneas, que expresan MHC clase I con los péptidos enlazados al urushiol, para matar esas células
de la piel o liberar citocinas, entre ellas IFN-γ, un importante activador de macrófagos. Hace poco se demostró que también las células TH17 generan
respuestas DTH al urushiol. Recuérdese del capítulo 7 que las proteínas CD1 son proteínas de tipo MHC clase I con bolsas hidrofóbicas que se enlazan
a los antígenos lipídicos (véase la figura 7–19a). El CD1a humano, expresado por las células dendríticas de Langerhans de la piel, se enlaza al urushiol,
y ese complejo activa a las células TH17. Estas células T secretan citocinas proinflamatorias IL-17 e IL-22, que reclutan y activan neutrófilos y
macrófagos, que a su vez liberan mediadores inflamatorios y dañinos para los tejidos.
FIGURA 15–18
La hiedra venenosa causa dermatitis por contacto debido a su toxina, el urushiol. a) La hiedra venenosa y la forma de la dermatitis por
contacto que DTH causa en muchas personas. b) Estructuras de los alquilcatecoles con grupos R variables, cadenas alquilo de 15 a 17 átomos de
carbono, que comprenden a la familia de la toxina urushiol. [a): (izquierda) Stuart Monk/Shutterstock; (derecha) John Kaprelian/Science Source]
FIGURA 15–19
La inducción de la dermatitis por contacto por el urushiol puede ser mediada por células T efectoras TH 1, TH 17 y células citotóxicas
CTL. Las reacciones DTH cutáneas son causadas por tres diferentes células T efectoras: células efectoras TH1 que reconocen a los péptidos
modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase II en las células de Langerhans; células efectoras TH17 que reconocen el urushiol
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Pageunido
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CD1a en las células de Langerhans y células efectoras CTL CD8+ que reconocen a los péptidos modificados con urushiol presentados por proteínas
MHC clase I en células de la piel. Tras la activación, las células T producen quimiocinas y citocinas, que reclutan y activan a macrófagos y a neutrófilos
La inducción de la dermatitis por contacto por el urushiol puede ser mediada por células T efectoras TH 1, TH 17 y células citotóxicas
CTL. Las reacciones DTH cutáneas son causadas por tres diferentes células T efectoras: células efectoras TH1 que reconocen a los péptidos
modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase II en las células de Langerhans; células efectoras TH17 que reconocen el urushiol unido a
CD1a en las células de Langerhans y células efectoras CTL CD8+ que reconocen a los péptidos modificados con urushiol presentados por proteínas
MHC clase I en células de la piel. Tras la activación, las células T producen quimiocinas y citocinas, que reclutan y activan a macrófagos y a neutrófilos
para liberar citocinas inflamatorias, enzimas y ROS, que causan daño tisular local. CTL también pueden matar a las células de la piel que expresan
péptidos modificados con urushiol enlazados a proteínas MHC clase I. Consúltese el texto para obtener más información sobre la generación de estas
células efectoras a partir de células T vírgenes.
Otros ejemplos de reacciones de hipersensibilidad de tipo IV en la piel son la dermatitis severa asociada con reacciones a algunos medicamentos,
causada por las células T CD8+ y las células NK. Estas células citotóxicas inducen la muerte de los queratinocitos y el desprendimiento de la piel o la
membrana mucosa. Las enfermedades en las que este mecanismo está activo incluyen el eritema multiforme, el síndrome de Stevens-Johnson y la
necrosis epidérmica tóxica; pueden ser fatales. El alérgeno en estos casos se puede asociar con medicamentos tan comunes como el medicamento
antinflamatorio no esteroideo ibuprofeno. La incidencia de tales complicaciones es mayor en hombres que en mujeres y, por lo general, ocurre en
adultos jóvenes.
En la actualidad, la mejor manera de evitar una respuesta DTH es evitar el antígeno causante. Una vez que se ha desarrollado la hipersensibilidad, se
pueden usar corticosteroides tópicos u orales para suprimir la respuesta inmune destructiva.
CONCEPTOS CLAVE
La dermatitis por contacto es una respuesta DTH de la piel. Moléculas sensibilizadoras, entre ellas los metales como el níquel, se enlazan a
proteínas de la piel y crean péptidos modificados que pueden ser reconocidos por las células T.
La toxina lipídica de las plantas que contienen urushiol induce la dermatitis por contacto al activar tres tipos de células T efectoras. Se enlaza a
proteínas extracelulares e intracelulares en la piel y activa las células TH1 y CD8+ específicas para péptidos modificados con urushiol. También
se enlaza a la proteína CD1a en las células de Langerhans de la piel y activa las células TH17 específicas para urushiol.
INFLAMACIÓN CRÓNICA
Con independencia de si una respuesta inmune se activa de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmune más generalizada hace que uno
se sienta enfermo, por síntomas como la fiebre y los dolores musculares, debidos en gran parte a la actividad de mediadores inflamatorios liberados
por las células inmunes innatas. En la mayoría de los casos el malestar disminuye cuando se elimina el agravio (antígeno, alérgeno o toxina). Sin
embargo, en algunas circunstancias persiste un estímulo inflamatorio, que genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos. La
se enlaza a la proteína CD1a en las células de Langerhans de la piel y activa las células TH17 específicas para urushiol.
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INFLAMACIÓN CRÓNICA
Con independencia de si una respuesta inmune se activa de manera apropiada o inapropiada, una respuesta inmune más generalizada hace que uno
se sienta enfermo, por síntomas como la fiebre y los dolores musculares, debidos en gran parte a la actividad de mediadores inflamatorios liberados
por las células inmunes innatas. En la mayoría de los casos el malestar disminuye cuando se elimina el agravio (antígeno, alérgeno o toxina). Sin
embargo, en algunas circunstancias persiste un estímulo inflamatorio, que genera una respuesta inflamatoria crónica que tiene efectos sistémicos. La
inflamación crónica es una afección patológica, caracterizada por una expresión persistente y aumentada de citocinas inflamatorias. Un ejemplo que
es de lamentar porque aumenta su incidencia, es la diabetes de tipo 2. Estudios recientes también sugieren que la inflamación crónica exacerba la
enfermedad cardiaca, la enfermedad renal, el Alzheimer, la autoinmunidad y el cáncer.
Las infecciones pueden causar inflamación crónica
Las afecciones inflamatorias crónicas tienen una variedad de causas, algunas de las cuales aún se están identificando (figura 15–20). Algunas son el
resultado de infecciones que persisten porque un patógeno tiene acceso continuo al cuerpo. Por ejemplo, la enfermedad periodontal (de las encías) y
las heridas no curadas, hacen que el cuerpo sea vulnerable a la invasión continua de microbios y a la estimulación inmunológica. Los patógenos
intestinales también pueden contribuir. Aunque nuestras bacterias comensales juegan un papel importante en la disminución de nuestra reacción a
los microbios que ingerimos, este mecanismo de protección puede fallar o ser interrumpido por los antibióticos. Los microbios intestinales pueden
contribuir a las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (véase el capítulo 13).
FIGURA 15–20
Causas y consecuencias de la inflamación crónica. La inflamación crónica tiene causas infecciosas y no infecciosas, entre estas últimas se
encuentra la obesidad. Las afecciones inflamatorias crónicas, con independencia de su causa, tienen consecuencias sistémicas comunes, algunas de
las cuales están relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en el metabolismo (diabetes tipo 2) mientras que otras están
relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en la organización de los tejidos y en la proliferación celular (p. ej., el cáncer). Otros
trastornos también han sido asociados con la inflamación crónica, aunque los mecanismos detrás de esta relación pueden ser indirectos, y aún se
están estudiando. La variación genética afecta la inducción y los efectos de la inflamación crónica.
las cuales están relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en el metabolismo (diabetes tipo 2) mientras que otras están
relacionadas con los efectos de los mediadores inflamatorios en la organización de los tejidos y en la proliferación celular (p. ej., el cáncer). Otros
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trastornos también han sido asociados con la inflamación crónica, aunque los mecanismos detrás de esta relación pueden ser indirectos, y aún se
están estudiando. La variación genética afecta la inducción y los efectos de la inflamación crónica.
Algunas condiciones inflamatorias crónicas son causadas por agentes patógenos que evaden el sistema inmune y permanecen activos en el cuerpo,
estimulando reacciones inflamatorias continuadas de bajo nivel. Los hongos y las micobacterias son dos ejemplos de patógenos que no siempre se
eliminan con éxito y que tienen la capacidad de estimular continuamente a las células inmunes que liberan citocinas inflamatorias y otros mediadores.
CONCEPTOS CLAVE
Las infecciones crónicas pueden ser causadas por patógenos que no se eliminan, porque el patógeno tiene acceso continuo al cuerpo o evade
con éxito la eliminación inmune.
Hay causas no infecciosas de inflamación crónica
Resulta interesante que los patógenos no son las únicas causas de inflamación crónica. El daño físico al tejido también libera moléculas (patrones
moleculares asociados a daños, DAMP, damage-associated molecular patterns; véase el capítulo 4) que inducen la secreción de citocinas inflamatorias
y de otros mediadores, típicos de respuestas inmunitarias innatas. Si el daño tisular no se resuelve, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los
trastornos autoinmunes, la aterosclerosis, las enfermedades cardiacas y la enfermedad de Alzheimer, que son resultado de algún daño tisular que
estimula las respuestas inmunitarias innatas y, a veces adaptativas, son ejemplos de causas no infecciosas de inflamación crónica. Sin embargo, la
comunidad biomédica se sorprendió al descubrir que hoy día una de las causas no infecciosas más comunes de inflamación crónica es la obesidad,
una condición que en principio no sugiere una relación con la inflamación.
La inflamación crónica puede ser causada por una diversidad de afecciones no infecciosas que provocan daño tisular. Entre estas afecciones
se encuentran los tumores y la autoinmunidad.
y de otros mediadores, típicos de respuestas inmunitarias innatas. Si el daño tisular no se resuelve, el estímulo inflamatorio persiste. Los tumores, los
trastornos autoinmunes, la aterosclerosis, las enfermedades cardiacas y la enfermedad de Alzheimer, que son resultado de algún daño tisular que
estimula las respuestas inmunitarias innatas y, a veces adaptativas, son ejemplos de causas no infecciosas de inflamación crónica. Sin embargo, la
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comunidad biomédica se sorprendió al descubrir que hoy día una de las causas no infecciosas más comunes de inflamación crónica es la obesidad,
una condición que en principio no sugiere una relación con la inflamación.
CONCEPTOS CLAVE
La inflamación crónica puede ser causada por una diversidad de afecciones no infecciosas que provocan daño tisular. Entre estas afecciones
se encuentran los tumores y la autoinmunidad.
DAMP liberados por el tejido dañado inducen la secreción de citocinas inflamatorias y de otros mediadores y pueden provocar inflamación
crónica, si persiste el daño tisular.
La obesidad está asociada con la inflamación crónica
Durante mucho tiempo la obesidad ha sido asociada con una constelación de trastornos metabólicos y sistémicos, entre ellos la diabetes de tipo 2. Los
mecanismos biológicos responsables de estas asociaciones aún se están investigando. Sin embargo, trabajos recientes sugieren que muchos de los
efectos sistémicos de la obesidad están mediados por la inflamación.
¿Qué tiene que ver la obesidad con la inflamación? El sistema inmunitario no es la única fuente de citocinas inflamatorias. Los adipocitos viscerales, es
decir, las células grasas que rodean a los órganos (a diferencia de los adipocitos subcutáneos, que se encuentran debajo de la piel), son células muy
activas y sensibles. No sólo generan hormonas como la leptina, que regula el metabolismo, sino que también secretan una variedad de mediadores
proinflamatorios, entre ellos TNF-α e IL-6, que además pueden reclutar macrófagos hacia el tejido adiposo.
¿Qué desencadena esta liberación? Algunos estudios sugieren que las respuestas al estrés intracelular, asociadas con la acumulación excesiva de
lípidos, inducen señales que mejoran la producción de citocinas y de mediadores inflamatorios. Los ácidos grasos libres, una consecuencia común de
la obesidad, también pueden desempeñar un papel. Parecen tener la capacidad de enlazarse a los receptores tipo Toll (TLR) en los adipocitos, lo que
inicia una cascada de señalización análoga a la inducida por el patógeno, que conduce a la producción de citocinas inflamatorias. Ahora se reconoce
que la obesidad es una causa principal de inflamación crónica que, como se verá en breve, tiene graves consecuencias. A pesar de lo anterior, es
interesante que aproximadamente 6% de las personas que se consideran obesas por peso no generan citocinas inflamatorias y muestran pocos
signos de disfunción metabólica. La base de la capacidad de estas personas para tolerar el exceso de grasa es un área de investigación activa, pero
puede ser el resultado de diferencias genéticas.
CONCEPTOS CLAVE
Ahora se reconoce que la obesidad es una de las causas más comunes de inflamación crónica.
La obesidad puede provocar inflamación crónica, en parte, porque las células de la grasa visceral (adipocitos) pueden ser estimuladas para
producir directamente citocinas inflamatorias. Otras células productoras de citocinas inflamatorias, entre ellas los macrófagos, también se
encuentran en el tejido adiposo.
La inflamación crónica puede causar enfermedad sistémica
Las consecuencias específicas de la inflamación crónica varían según el tejido de origen, el sexo, la edad y el estado de salud del individuo. Sin
embargo, dado que todos los que sufren de inflamación crónica exhiben un aumento de la circulación de mediadores inflamatorios, incluido el trío de
citocinas proinflamatorias clásicas (IL-1, IL-6 y TNF-α), no es sorprendente que también muchos sufran de trastornos sistémicos similares (véase la
figura 15–20).
Inflamación crónica y resistencia a la insulina
La diabetes de tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes es el resultado de una falla en la señalización de
la insulina y esta falla conduce a una disfunción metabólica general. La diabetes de tipo 1, que es analizada en el capítulo 16, es causada por la
destrucción autoinmune de las células de los islotes pancreáticos que producen insulina. No obstante, la diabetes de tipo 2, es causada por un fallo de
las células para responder a la insulina, un estado conocido como resistencia a la insulina, que interfiere con la regulación adecuada de los niveles de
glucosa. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina? Las citocinas inflamatorias, particularmente TNF-α e IL-6, inducen cascadas
de señalización que inhiben la capacidad del receptor de insulina para activar los eventos posteriores necesarios. Esta interferencia se debePage
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gran
parte a la capacidad de las citocinas para activar JNK, una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que a menudo se asocia con el estrés y las
respuestas inflamatorias. JNK puede fosforilar e inactivar a IRS-1, un mediador clave de la señalización del receptor de la insulina.
Inflamación crónica y resistencia a la insulina
La diabetes de tipo 2 es una de las consecuencias más comunes de la inflamación crónica. La diabetes es el resultado de una falla en la señalización de
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la insulina y esta falla conduce a una disfunción metabólica general. La diabetes de tipo 1, que es analizada en el capítulo 16, es causada por la
destrucción autoinmune de las células de los islotes pancreáticos que producen insulina. No obstante, la diabetes de tipo 2, es causada por un fallo de
las células para responder a la insulina, un estado conocido como resistencia a la insulina, que interfiere con la regulación adecuada de los niveles de
glucosa. ¿Qué tiene que ver la inflamación con la resistencia a la insulina? Las citocinas inflamatorias, particularmente TNF-α e IL-6, inducen cascadas
de señalización que inhiben la capacidad del receptor de insulina para activar los eventos posteriores necesarios. Esta interferencia se debe en gran
parte a la capacidad de las citocinas para activar JNK, una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que a menudo se asocia con el estrés y las
respuestas inflamatorias. JNK puede fosforilar e inactivar a IRS-1, un mediador clave de la señalización del receptor de la insulina.
Esta observación también ayuda a explicar la asociación, reconocida desde hace mucho tiempo, entre la obesidad y la diabetes de tipo 2 (síndrome
metabólico). Las citocinas inflamatorias liberadas por los adipocitos viscerales, en respuesta al exceso de lípidos, inducen señales que inhiben la
señalización de la insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina, una causa principal de la diabetes de tipo 2. Esto se encuentra directamente
respaldado por estudios en modelos de ratones donde la obesidad estaba desacoplada de la inflamación. Los ratones de tipo salvaje, alimentados
con una dieta alta en grasas, se volvieron obesos y desarrollaron diabetes de tipo 2. Los ratones que carecían de JNK también se volvieron obesos con
la misma dieta, pero no desarrollaron la diabetes. Véase el Enfoque clínico, recuadro 15–3 para un análisis más completo de la asociación entre
obesidad, inflamación y diabetes.
RECUADRO 15–3
ENFOQUE CLÍNICO: Diabetes de tipo 2, obesidad e inflamación
Ya en la década de 1960 los científicos y médicos que buscaban información sobre la diabetes de tipo 2, la obesidad o la inflamación habían
buscado en capítulos separados de libros de fisiología o de patología. La obesidad fue vista como un problema de mal manejo nutricional o de
recursos, de psicología o (en el caso de trastornos hormonales raros), de endocrinología. Se sabía que la diabetes de tipo 2 era el resultado de la
incapacidad de usar eficazmente la insulina, lo que trae como resultado altos niveles de glucosa en sangre (hiperglucemia) y, por tanto, era
únicamente considerada como una provincia de los endocrinólogos. Sin embargo, el conocimiento sobre cómo funcionan los mediadores
inflamatorios y cómo funcionan las células desde donde se liberan nos ha ayudado a comprender los vínculos entre la obesidad y la diabetes de
tipo 2. Aquí exploraremos las vías biológicas de intersección que conectan la obesidad, la inflamación y la diabetes de tipo 2.
En la actualidad, en Estados Unidos, la obesidad y la diabetes de tipo 2 representan un problema de salud pública de proporciones sorprendentes.
A partir de 2016, son obesos 36.5% de los adultos en Estados Unidos (definidos como que tienen un índice de masa corporal [IMC] de 30 o más) y las
tasas de obesidad infantil están aumentando rápidamente, con 17% de niños y adolescentes de 2 a 19 años que están cayendo en esta categoría. El
problema tampoco se limita a Estados Unidos. La Organización Mundial de la Salud informa que 300 millones de adultos son obesos y que
alrededor de mil millones tienen sobrepeso en todo el mundo. Pero, ¿por qué debería ser esto un problema y qué tiene que ver con la inmunología?
En la diabetes de tipo 2 los pacientes experimentan un estado de resistencia a la insulina, en el que el cuerpo todavía produce insulina, pero las
respuestas a esta se atenúan, y la cantidad de insulina en la circulación no puede hacer su trabajo de expulsar el azúcar de la dieta del torrente
sanguíneo y de las células de espera. La primera indicación de que la diabetes de tipo 2 puede ser el resultado de señales inflamatorias —o al menos
exacerbarse— se produjo hace casi cien años, cuando se descubrió que los pacientes que recibían salicilato (aspirina) para el dolor o para
afecciones inflamatorias mostraron un aumento en la sensibilidad a la insulina. Los estudios publicados en los primeros años del siglo XXI
demostraron además que los pacientes que padecen una variedad de enfermedades infecciosas, entre ellas la hepatitis C y el VIH, así como aquellos
con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, mostraron resistencia a la insulina. Estas enfermedades comparten la característica
común de inducir una respuesta inflamatoria activa. En cada caso, la resistencia a la insulina mejoró con tratamientos basados en medicamentos
antinflamatorios.
¿Qué sabemos sobre el mecanismo por el cual la inflamación conduce a la resistencia a la insulina? La insulina señaliza a una célula para importar
glucosa enlazándose a una célula receptora de superficie que es miembro de la familia del receptor de tirosina cinasa (RTK, receptor tyrosine
kinase). Cuando la insulina se enlaza al receptor en la superficie externa de la célula, se transmite una señal a la parte intracelular del receptor, que
despierta la actividad intrínseca de la tirosina cinasa del receptor (véase el capítulo 3). Las dos mitades del receptor dimérico unido a la insulina se
fosforilan entre sí en residuos de tirosina y luego, estos residuos actúan como sitios de acoplamiento para otras proteínas en la cascada de
señalización. Un conjunto de seis proteínas llamado proteínas del substrato receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrate) están entre los
primeros sustratos de importancia vital del receptor de la insulina y entre los que se enlazan a ella. Las proteínas IRS después son fosforiladas por
las proteínas RTK y posteriormente actúan como moléculas adaptadoras para transmitir corriente abajo la señal de insulina a las moléculas, como
las cinasas PI3 cinasa y Fyn, y las proteínas de atraque Grb2 y SHP2. No obstante, si las proteínas IRS son fosforiladas sobre residuos de serina por
cinasas de serina/treonina IRS, se inhibe su capacidad de señalización (figura 1).
Las citocinas inflamatorias, como IL-6, IL-1β y TNF-α, se enlazan a los receptores de la superficie celular y señalizan la activación de las cinasas, entre
ellas JNK, que fosforilan a IRS-1 en los residuos de serina con lo que inhiben su actividad. Por tanto, las citocinas inflamatorias actúan para inhibir
la señal de insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, ¿cuál es la fuente del exceso de citocinas inflamatorias liberadas en
fosforilan entre sí en residuos de tirosina y luego, estos residuos actúan como sitios de acoplamiento para otras proteínas en la cascada de
señalización. Un conjunto de seis proteínas llamado proteínas del substrato receptor de insulina (IRS, insulin receptor substrate) están entre los
primeros sustratos de importancia vital del receptor de la insulina y entre los que se enlazan a ella. Las proteínas IRS después son fosforiladas por
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las proteínas RTK y posteriormente actúan como moléculas adaptadoras para transmitir corriente abajo la señal de insulina a las moléculas, como
las cinasas PI3 cinasa y Fyn, y las proteínas de atraque Grb2 y SHP2. No obstante, si las proteínas IRS son fosforiladas sobre residuos de serina por
cinasas de serina/treonina IRS, se inhibe su capacidad de señalización (figura 1).
Las citocinas inflamatorias, como IL-6, IL-1β y TNF-α, se enlazan a los receptores de la superficie celular y señalizan la activación de las cinasas, entre
ellas JNK, que fosforilan a IRS-1 en los residuos de serina con lo que inhiben su actividad. Por tanto, las citocinas inflamatorias actúan para inhibir
la señal de insulina, lo que conduce a la resistencia a la insulina. Sin embargo, ¿cuál es la fuente del exceso de citocinas inflamatorias liberadas en
personas con diabetes de tipo 2?
Los pacientes con diabetes de tipo 2 son, con frecuencia (aunque no siempre), obesos, por lo que los investigadores comenzaron a explorar las
relaciones entre la obesidad y la generación de citocinas inflamatorias. Se descubrió que los ratones alimentados con dietas altas en grasas, o
aquellos con una predisposición genética a la obesidad, desarrollaron niveles crónicamente elevados de mediadores inflamatorios como TNF-α, IL-
1β e IL-6, y aumentaron las concentraciones locales de quimiocinas como CCL2, que atraen a las células inmunes —particularmente macrófagos— al
tejido adiposo. De aquí que los investigadores promovieran la hipótesis de que los propios nutrientes podrían estar activando vías de señalización
que conducen a la liberación de estos mediadores. Pero, ¿con qué receptores interactúan los nutrientes?
Una pista proviene de los ratones genéticamente modificados. Los ratones en los que se ha eliminado el gen que codifica al receptor TLR4 están
protegidos para la resistencia a la insulina engendrada por una dieta rica en grasas. Esto sugiere que TLR pueden reconocer el exceso de nutrientes
e iniciar la respuesta inflamatoria. De hecho, TLR4 y TLR2 han mostrado ser sensibles a altos niveles de ácidos grasos libres. Una segunda
observación que implica a TLR4 en la detección de un entorno rico en nutrientes, es que en los ratones los niveles séricos del ligando TLR4
lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), un componente de la pared celular bacteriana, se incrementan después de la alimentación. Es posible
que en los animales que viven en el ambiente rico en nutrientes, característico de la obesidad, la permeabilidad intestinal permanezca
relativamente alta mucho tiempo después de que se completa una comida, lo que permite que las bacterias o su LPS ingresen al sistema, por tanto,
estos animales están crónicamente expuestos a bajos niveles de señales inflamatorias.
Si TLR están señalando la liberación de citocinas inflamatorias, ¿qué células que expresan TLR están respondiendo? Un número significativo de
estudios ha demostrado que la presencia de macrófagos y mastocitos en el tejido adiposo (en la grasa) y el agotamiento de las células que llevan el
marcador CD11c (macrófagos, células dendríticas y neutrófilos) aumenta la sensibilidad a la insulina. Además, los macrófagos recién reclutados
para expandir el tejido adiposo se pueden diferenciar en un fenotipo proinflamatorio más potente que los macrófagos que normalmente residen
en el tejido adiposo magro. Finalmente, un trabajo reciente muestra que algunos adipocitos (células grasas) son capaces de generar citocinas
inflamatorias como TNF-α e IL-6. Los adipocitos también expresan TLR que desencadenan la liberación de citocinas. El exceso de lípidos internos
también parece estimular las respuestas internas al estrés por parte de los adipocitos, se trata de respuestas que mejoran la producción de
citocinas.
El sistema inmune adaptativo también puede desempeñar un papel en el control del medio inflamatorio en el tejido adiposo. El tejido adiposo
delgado visceral apoya un estado antinflamatorio, con producción de citocinas IL-4 e IL-13 características de las células TH2 e ILC2; también hay
amplias TREG, que producen IL-10, que inhiben las respuestas inflamatorias. En contraste, en el tejido adiposo visceral obeso, la hormona leptina
induce la formación de células TH1 productoras de IFN-γ; IFN-γ activa la producción de citocinas inflamatorias de macrófagos y también induce la
expresión de MHC clase II, y las funciones de presentación de antígeno en macrófagos, células dendríticas, e incluso, células adiposas, lo que
estimula aún más a las células T para que produzcan más IFN-γ proinflamatorio. También se encuentran células T CD8+ productoras de IFN-γ. Las
células TH17 y γδ, que producen la citocina proinflamatoria IL-17, también pueden contribuir al ambiente inflamatorio en el tejido adiposo obeso.
La naturaleza de los antígenos reconocidos por estas células T aún no se ha determinado, pero son posibles candidatos los antígenos bacterianos o
los superantígenos de la flora intestinal.
Una vez que un animal comienza el camino hacia la obesidad, sus problemas pueden perpetuarse. Los adipocitos que están llenos de grasa
tenderán a filtrar ácidos grasos libres en la circulación y estos, a su vez, inducirán una mayor inflamación. De hecho, los ácidos grasos libres y el
estrés celular también han demostrado ser desencadenantes adicionales, para las proteínas cinasas, de IRS. Además, los altos niveles de citocinas
proinflamatorias bloquean la formación de nuevos adipocitos y reducen la secreción de adiponectina, un importante regulador de la producción de
adipocitos. A medida que el adipocito obeso se expande, se acerca a su límite mecánico. Las respuestas celulares al estrés mecánico, o la muerte,
conducen a la liberación de citocinas y de ácidos grasos adicionales en la circulación. Sin embargo, los problemas del diabético de tipo 2 no se
limitan sólo a los adipocitos. En el hígado, que normalmente es el sitio de la homeostasis de la glucosa, los niveles elevados de citocinas
inflamatorias también ayudan a inducir la resistencia a la insulina. La gluconeogénesis (la formación de nueva glucosa) es usualmente inhibida por
la insulina, pero en condiciones inflamatorias, la gluconeogénesis ya no se suprime y los altos niveles de glucosa en sangre característicos del
diabético de tipo 2 aumentan aún más. En el páncreas, el sitio de producción de la insulina, los niveles altos de glucosa en sangre al inicio
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, inducen
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hiperproliferación de las células beta pancreáticas, pero finalmente ocurre la apoptosis de
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más el estado de glucosa en sangre alto. En el cerebro de los animales alimentados con una dieta alta en grasas también se activan vías
inflamatorias en el hipotálamo, lo que provoca resistencia a los efectos de la insulina y la leptina, una hormona que normalmente indica saciedad,
proinflamatorias bloquean la formación de nuevos adipocitos y reducen la secreción de adiponectina, un importante regulador de la producción de
adipocitos. A medida que el adipocito obeso se expande, se acerca a su límite mecánico. Las respuestas celulares alUniversidad del Valle de Mexico
estrés mecánico, o la muerte,
conducen a la liberación de citocinas y de ácidos grasos adicionales en la circulación. Sin embargo, los problemas del diabético de tipo 2 no se
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limitan sólo a los adipocitos. En el hígado, que normalmente es el sitio de la homeostasis de la glucosa, los niveles elevados de citocinas
inflamatorias también ayudan a inducir la resistencia a la insulina. La gluconeogénesis (la formación de nueva glucosa) es usualmente inhibida por
la insulina, pero en condiciones inflamatorias, la gluconeogénesis ya no se suprime y los altos niveles de glucosa en sangre característicos del
diabético de tipo 2 aumentan aún más. En el páncreas, el sitio de producción de la insulina, los niveles altos de glucosa en sangre al inicio inducen la
hiperproliferación de las células beta pancreáticas, pero finalmente ocurre la apoptosis de las células productoras de insulina, lo que exacerba aún
más el estado de glucosa en sangre alto. En el cerebro de los animales alimentados con una dieta alta en grasas también se activan vías
inflamatorias en el hipotálamo, lo que provoca resistencia a los efectos de la insulina y la leptina, una hormona que normalmente indica saciedad,
lo que crea un ciclo de retroalimentación positiva: cuanto más gordo es el animal, más necesita comer para alcanzar la saciedad.
En resumen, la investigación actual sugiere que los animales obesos presentan un estado de inflamación crónica resultado de la liberación —por
los propios adipocitos— de mediadores inflamatorios estimulados por nutrientes, así como por la liberación de macrófagos y mastocitos. Estos
medios inflamatorios actúan a su vez en los adipocitos y en otras células para reducir su sensibilidad a la insulina, lo que lleva al síndrome que
conocemos como diabetes de tipo 2.
REFERENCIAS
Majdoubi A, Kishta OA y Thibodeau J. Role of antigen presentation in the production of pro-inflammatory cytokines in obese adipose tissue.
Cytokine 2016;82:112.
Wensveen FM, et al. The “Big Bang” in obese fat: events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation. European Journal of Immunology
2015;45:2446.
FIGURA 1
Eventos de señalización que vinculan la obesidad y la inflamación con la resistencia a la insulina. Varios factores desencadenan
cascadas de señalización que interfieren con las cascadas de señalización del receptor de la insulina. Las citocinas inflamatorias, entre ellas TNF-α, IL-
6 e IL-1β, son producidas por las células inmunes, así como por los propios adipocitos. Estos, desencadenan eventos de señalización en múltiples
células que activan a las cinasas, entre ellas a la cinasa JNK, que inactiva a los sustratos del receptor de insulina (IRS) al fosforilar a los residuos de
serina. Por tanto, se ven afectadas la señalización de insulina corriente abajo, y la regulación normal de la glucosa. JNK también puede ser activada (y,
por tanto, puede desactivarse la señalización de insulina) por la interacción entre TLR y los ácidos grasos libres, que aumentan en la obesidad.
Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades
Como parte del proceso normal de curación, las citocinas inflamatorias también mejoran el flujo de los vasos sanguíneos y la formación de vasos
sanguíneos (angiogénesis), inducen la proliferación y activación de fibroblastos y células inmunes y regulan la muerte de las células infectadas o
dañadas. En conjunto, estos eventos inducen la remodelación del tejido que les da a las células inmunes un mejor acceso a los patógenos y a las
cicatrices que curan las heridas. Sin embargo, la estimulación continua de este proceso de curación tiene consecuencias perjudiciales. La
sobrestimulación de los fibroblastos provoca una cicatrización excesiva del tejido (fibrosis), que puede afectar gravemente la función delPage
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, órgano.
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estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones y puede contribuir a la formación o al crecimiento de
tumores. La mejora de la formación de vasos sanguíneos también puede perfeccionar la supervivencia de las células en los tumores sólidos.
Inflamación crónica y susceptibilidad a otras enfermedades
Como parte del proceso normal de curación, las citocinas inflamatorias también mejoran el flujo de los vasos sanguíneos y la formación de vasos
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sanguíneos (angiogénesis), inducen la proliferación y activación de fibroblastos y células inmunes y regulan la muerte de las células infectadas o
dañadas. En conjunto, estos eventos inducen la remodelación del tejido que les da a las células inmunes un mejor acceso a los patógenos y a las
cicatrices que curan las heridas. Sin embargo, la estimulación continua de este proceso de curación tiene consecuencias perjudiciales. La
sobrestimulación de los fibroblastos provoca una cicatrización excesiva del tejido (fibrosis), que puede afectar gravemente la función del órgano. La
estimulación continua de la proliferación celular aumenta la probabilidad de mutaciones y puede contribuir a la formación o al crecimiento de
tumores. La mejora de la formación de vasos sanguíneos también puede perfeccionar la supervivencia de las células en los tumores sólidos.
Aunque enfocarse en las similitudes entre la inflamación aguda y la crónica es útil para comprender algunas de las consecuencias descritas, también
es importante no simplificar demasiado la relación. Por ejemplo, aunque la infiltración de neutrófilos es una característica fundamental de la
inflamación aguda, los monocitos, los macrófagos y las células T se acumulan durante la inflamación crónica. Los fibroblastos asociados con la
inflamación crónica secretan diferentes citocinas y pueden representar diferentes linajes. La variabilidad genética también afecta las condiciones
inflamatorias. Las variantes de genes que codifican moléculas involucradas en respuestas innatas e inflamatorias están asociadas con algunas
afecciones inflamatorias, como las enfermedades inflamatorias del intestino y las enfermedades autoinflamatorias (véase el capítulo 4). Estos factores
y otros subrayan la importancia de considerar cuidadosamente los enfoques para mejorar las condiciones inflamatorias en diferentes situaciones y
personalizarlos.
CONCEPTOS CLAVE
Las citocinas inflamatorias asociadas con la inflamación crónica contribuyen a la resistencia a la insulina (diabetes de tipo 2) al interferir con la
actividad de las enzimas corriente abajo del receptor de insulina.
Mientras que tienen actividades beneficiosas como parte de las respuestas inflamatorias locales, las citocinas producidas durante la
inflamación crónica pueden inducir cicatrices en los tejidos, lo que puede conducir a la disfunción orgánica, así como a la proliferación celular
y a la angiogénesis, que pueden contribuir al desarrollo de tumores.
La genética puede contribuir a las respuestas inflamatorias, como lo indica la asociación de algunos genes que codifican proteínas
involucradas en respuestas innatas e inflamatorias con enfermedades inflamatorias.
CONCLUSIÓN
Las respuestas inmunes pueden ser un arma de doble filo. Sus funciones para protegernos de las infecciones son esenciales para la vida, como lo
demuestran las consecuencias fatales de las enfermedades de inmunodeficiencia que no se tratan (se analizarán en el capítulo 18). Para proporcionar
una protección efectiva, se han desarrollado una amplia variedad de mecanismos inmunes innatos y adaptativos, que por lo general nos permiten
generar una respuesta que será efectiva contra el tipo de patógeno que ha ingresado a nuestro cuerpo. Pero las respuestas inmunes son, por su
propia naturaleza, destructivas, y si esas respuestas son excesivas, persistentes o reactivas con los objetivos equivocados, pueden dañar al cuerpo.
Varias de estas afecciones, las cuatro clases de reacciones de hipersensibilidad e inflamación crónica, han sido el foco de este capítulo.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, las que reconocemos como alergias comunes, son causadas por anticuerpos IgE que son enlazados por
receptores FcεRI sobre mastocitos, basófilos y eosinófilos, y luego son enlazados por vínculo cruzado con antígenos que los reconocen. Esto induce la
desgranulación. Los mediadores que se liberan causan los síntomas comunes de las alergias, entre los que se incluyen las respuestas locales en el
tracto respiratorio, para los alérgenos transportados por el aire, y en el tracto gastrointestinal, para los alérgenos alimentarios, pero también pueden
ser sistémicas si el alérgeno ingresa al torrente sanguíneo (como puede ocurrir con las picaduras de insectos, los medicamentos como la penicilina y
los alimentos). Si bien la IgE y las respuestas de desgranulación de granulocitos que IgE desencadena, probablemente evolucionaron para combatir a
los gusanos parásitos y a los venenos de animales e insectos, la anafilaxia y el asma son ejemplos claros de respuestas mal evolucionadas, aunque
muchos síntomas alérgicos, como la fiebre del heno, usualmente son sólo inconvenientes.
Las respuestas de hipersensibilidad de tipo II y de tipo III son causadas por interacciones normales de anticuerpos IgM e IgG-antígeno, que pueden ser
dañinas si están mal dirigidas o si son excesivas. Las reacciones de tipo II son resultado de excesiva muerte celular. Son ejemplos las reacciones a las
transfusiones de sangre en las que los anticuerpos y el complemento atacan a las células sanguíneas transfundidas, o a las células fetales que difieren
en los antígenos de los grupos sanguíneos; esto puede causar la muerte excesiva de los eritrocitos, por la lisis mediada por el complemento y por los
niveles tóxicos de bilirrubina de la hemoglobina liberada. Afortunadamente, las pruebas de grupo sanguíneo pueden prevenir las transfusiones de
sangre que no coinciden y hay tratamientos disponibles para prevenir la enfermedad hemolítica de los recién nacidos. El enlace de la penicilina y de
otros medicamentos a los eritrocitos puede causar problemas similares, si están presentes los anticuerpos para estos medicamentos. La
CAPÍTULO 15: Alergia, hipersensibilidad e inflamación crónica, Page 55
hipersensibilidad de tipo III es resultado de niveles excesivos de complejos inmunes; el depósito en los tejidos y la activación del complemento / 60
pueden
desencadenar respuestas inflamatorias locales como la vasculitis, la glomerulonefritis y la artritis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas por las células T, por lo general células TH1, TH17 y CD8+, que activan respuestas
dañinas si están mal dirigidas o si son excesivas. Las reacciones de tipo II son resultado de excesiva muerte celular. Son ejemplos las reacciones a las
transfusiones de sangre en las que los anticuerpos y el complemento atacan a las células sanguíneas transfundidas, o a las células fetales que difieren
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en los antígenos de los grupos sanguíneos; esto puede causar la muerte excesiva de los eritrocitos, por la lisis mediada por el complemento y por los
niveles tóxicos de bilirrubina de la hemoglobina liberada. Afortunadamente, las pruebas de grupo sanguíneo pueden prevenir las transfusiones de
sangre que no coinciden y hay tratamientos disponibles para prevenir la enfermedad hemolítica de los recién nacidos. El enlace de la penicilina y de
otros medicamentos a los eritrocitos puede causar problemas similares, si están presentes los anticuerpos para estos medicamentos. La
hipersensibilidad de tipo III es resultado de niveles excesivos de complejos inmunes; el depósito en los tejidos y la activación del complemento pueden
desencadenar respuestas inflamatorias locales como la vasculitis, la glomerulonefritis y la artritis.
Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV están mediadas por las células T, por lo general células TH1, TH17 y CD8+, que activan respuestas
inflamatorias. Estas respuestas pueden ser desencadenadas por bacterias intracelulares y causar daño tisular si no se resuelven, como en la
tuberculosis. Otro ejemplo es la dermatitis por contacto inducida en la piel por las toxinas lipídicas del roble venenoso y la hiedra venenosa, que
incitan a las células T sensibilizadas a producir quimiocinas y citocinas proinflamatorias, y que también pueden implicar la muerte por parte de las
células T CD8+ de las células modificadas por la toxina.
Las respuestas inflamatorias crónicas constituyen otra clase de respuestas inmunes beneficiosas que han salido mal. Una amplia gama de causas
infecciosas y no infecciosas persistentes pueden conducir a respuestas innatas y adaptativas continuas que traen como resultado la inflamación local
crónica, como la que causa el daño pulmonar en la tuberculosis o el daño articular en la artritis o la inflamación sistémica crónica, como la relación
inflamatoria entre la obesidad y la diabetes de tipo 2.
Se han realizado progresos considerables en los últimos años en la comprensión de las causas de las reacciones de la hipersensibilidad y de la
inflamación crónica. Esa información está llevando a enfoques para prevenir, diagnosticar y tratar estas respuestas indeseables del sistema inmune.
REFERENCIAS
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2016;16:751. [PubMed: 27795547]
RECURSOS EN LÍNEA
www.aaaai.org Este es el sitio web de la American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Tiene descripciones de varios tipos de respuesta
alérgica, recomendaciones actuales de tratamiento y una variedad de recursos.
www.webmd.com/allergies Contiene información para el público lego sobre los tipos de reacciones alérgicas y su manejo, incluidos los
tratamientos.
https://chriskresser.com/how-inflammation-makes-you-fat-and-diabetic-and-vice-versa Esta es una serie interesante y creíble de

comentarios de Chris Kresser, quien no fue a la escuela de medicina, sino que se graduó de un programa de medicina alternativa y es abierto sobre su
interés en examinar los supuestos que subyacen en las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación están informados y
claramente escritos.
Cuatro excelentes animaciones sobre los cuatro tipos de hipersensibilidad:

www.aaaai.org Este es el sitio web de la American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology. Tiene descripciones de varios tipos de respuesta
alérgica, recomendaciones actuales de tratamiento y una variedad de recursos. Universidad del Valle de Mexico
Access Provided by:
www.webmd.com/allergies Contiene información para el público lego sobre los tipos de reacciones alérgicas y su manejo, incluidos los
tratamientos.
https://chriskresser.com/how-inflammation-makes-you-fat-and-diabetic-and-vice-versa Esta es una serie interesante y creíble de

comentarios de Chris Kresser, quien no fue a la escuela de medicina, sino que se graduó de un programa de medicina alternativa y es abierto sobre su
interés en examinar los supuestos que subyacen en las prácticas médicas. Sus artículos en línea sobre obesidad e inflamación están informados y
claramente escritos.
Cuatro excelentes animaciones sobre los cuatro tipos de hipersensibilidad:
https://www.youtube.com/watch?v=2tmw9x2Ot_Q— Tipo I
https://www.youtube.com/watch?v=kLaUz58CBMc— Tipo II
https://www.youtube.com/watch?v=SyxzU2Sl_Yw— Tipo III
https://www.youtube.com/watch?v=C3E5COZ1XC8— Tipo IV
1. Usted tiene en su poder cinco cepas de ratones. Los ratones de cada cepa carecen de un gen específico (es decir, son animales bloqueados
(knocked out) en un gen). ¿Cómo podría la respuesta de hipersensibilidad de tipo I de cada cepa knockout (a-e) diferir de la de los ratones de tipo
salvaje? ¿Cómo podría diferir la respuesta de hipersensibilidad tipo II? Explique sus respuestas.
Cepa a: Los ratones no pueden generar una cadena pesada ε.
Cepa b: Los ratones no pueden generar un receptor FcεRI de alta afinidad.
Cepa c: Los ratones no pueden generar un receptor FcεRII de baja afinidad.
Cepa d: Los ratones son deficientes en la capacidad de generar el complejo de ataque del complemento.
Cepa e: Los ratones no pueden expresar CD21.
2. ¿Cuál es la diferencia entre mediadores farmacológicos primarios y secundarios en la respuesta de hipersensibilidad tipo I? Nombre dos de cada
uno.
3. ¿Cómo suprime la histamina su propia liberación?
4. Describa dos mecanismos por los cuales se cree que la desensibilización a través de vacunas contra la alergia o la inmunoterapia oral reducen las
respuestas de IgE a los alérgenos.
5. Una madre tiene un tipo de sangre Rh+ y el padre tiene un tipo de sangre Rh−. En estas circunstancias el pediatra de la familia no está preocupado
por la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad tipo II. Sin embargo, si lo contrario es cierto, y la madre es Rh− y el padre Rh+, el pediatra se
preocupa y le pide al obstetra que inyecte anticuerpos a la madre hacia el final de su primer embarazo. Explique su razonamiento en ambos casos.
6. Una madre tiene un tipo de sangre Rh− y el padre tiene un tipo de sangre Rh+. El primer bebé nacido de los padres fue Rh+. Sin embargo, los padres
eligen que la madre no reciba RhoGAM. ¿Todos los futuros bebés de esta pareja están en riesgo de sufrir reacciones de hipersensibilidad tipo II?
¿Por qué, o por qué no?
7. Describa la hipersensibilidad de tipo III, caracterizando tanto las células y moléculas iniciadoras como las células y moléculas que provocan los
efectos patológicos, e indique dos factores desencadenantes para este tipo de respuesta.
8. Indique qué tipo(s) de reacción(es) de hipersensibilidad (I–IV) se aplican a las siguientes características. Cada característica puede aplicarse a un
tipo o a más de un tipo.
a. Es una defensa importante contra los patógenos intracelulares.

b. Puede ser inducido por la penicilina.
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c. Implica a la histamina como un mediador importante.
7. Describa la hipersensibilidad de tipo III, caracterizando tanto las células y moléculas iniciadoras como las células y moléculas que provocan los
efectos patológicos, e indique dos factores desencadenantes para este tipo de respuesta. Universidad del Valle de Mexico
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8. Indique qué tipo(s) de reacción(es) de hipersensibilidad (I–IV) se aplican a las siguientes características. Cada característica puede aplicarse a un
tipo o a más de un tipo.
a. Es una defensa importante contra los patógenos intracelulares.
b. Puede ser inducido por la penicilina.
c. Implica a la histamina como un mediador importante.
d. Puede ser inducido por el roble venenoso en personas sensibles.
e. Puede provocar asma.
f. Ocurre como resultado de una transfusión de sangre no coincidente.
g. La forma sistémica de reacción se trata con epinefrina.
h. Puede ser inducido por pólenes y ciertos alimentos en personas sensibles.
i. Puede implicar la destrucción celular por citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos.
j. RhoGAM previene una forma de manifestación clínica.
k. Forma localizada, caracterizada por una reacción de ronchas y erupciones.
9. Describa cómo las infecciones pueden provocar inflamación crónica. Dé dos ejemplos. (Sugerencia: uno fue ampliamente analizado en una
sección anterior de este capítulo).
10. Como se describe en el texto, un pequeño número de personas obesas (aproximadamente 6%) no padecen del estado inflamatorio crónico
característico de la mayoría de las formas de obesidad.
a. Estas personas no desarrollan diabetes tipo 2. ¿Por qué no? Proporcione una respuesta específica basada en moléculas.
b. Algunos han sugerido que estos individuos expresan polimorfismos genéticos que los hacen menos susceptibles a la inflamación generada por
la obesidad. Describa un posible polimorfismo genético que podría desacoplar la obesidad de la inflamación.
ANALICE LOS DATOS

Un grupo en Finlandia ha estado investigando la asociación entre la exposición a diversas especies bacterianas y el desarrollo de alergias.
Demostraron previamente que los niños que viven en hogares rodeados de bosques y de zonas agrícolas tienen menos probabilidades de padecer de
alergias que los de otros entornos, como en las zonas costeras. Los investigadores examinaron a los niños en busca de especies bacterianas que
pudieran estar correlacionadas con alergias reducidas y descubrieron que los niños de áreas forestales y agrícolas tenían niveles más altos de
bacterias cutáneas del género Acinetobacter que los niños de otras regiones, incluidos los que viven en zonas costeras. Para intentar establecer una
relación causal entre la exposición a Acinetobacter y la protección contra las alergias, utilizaron un modelo de ratón donde la exposición intranasal al
alérgeno ovoalbúmina puede causar respuestas alérgicas respiratorias. (Fyhrquist N, et al. Acinetobacter species in the skin microbiota protect against
allergic sensitization and inflammation. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2014;134:1301.)
Los ratones fueron inyectados por vía intradérmica varias veces durante 3 semanas con el diluyente salino amortiguado (tamponado) con fosfato
(PBS) solo, o con el alérgeno ovoalbúmina (OVA), sin o con Acinetobacter lwoffii (Al) o, los controles, con otras dos bacterias de la piel, Staphylococcus
aureus (Sa) o Staphylococcus epidermidis (Se), que está comprobado no se asocian con alergias reducidas en niños. Una semana después de esta
sensibilización inicial a OVA, los ratones recibieron tres exposiciones intranasales diarias a ovoalbúmina, después de lo cual se obtuvieron muestras
de tejido pulmonar y líquido broncoalveolar. Los resultados de varios ensayos se muestran en la figura: a) números de eosinófilos en el fluido
pulmonar y niveles de ARNm de IL-5 e IL-13 en el tejido pulmonar, b) los niveles de IgE e IgG2a anticuerpos específicos para OVA en el suero y c) niveles
de IL-10 e IFN-γ en la piel.
sensibilización inicial a OVA, los ratones recibieron tres exposiciones intranasales diarias a ovoalbúmina, después de lo cual se obtuvieron muestras
de tejido pulmonar y líquido broncoalveolar. Los resultados de varios ensayos se muestran en la figura: a) números de eosinófilos en el fluido
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pulmonar y niveles de ARNm de IL-5 e IL-13 en el tejido pulmonar, b) los niveles de IgE e IgG2a anticuerpos específicos para OVA en el suero y c) niveles
de IL-10 e IFN-γ en la piel.
1. ¿Qué indican los tres paneles en la parte a) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii en la respuesta a OVA?
2. ¿Qué indican los dos paneles en la parte b) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii sobre la naturaleza de la respuesta de anticuerpos a OVA?
3. ¿Qué indican los dos paneles en la parte c) sobre el efecto de la coinyección de A. lwoffii en el entorno de las citocinas de la piel?
4. Sobre la base de los datos (y lo que ha aprendido acerca de la regulación de las respuestas inmunes y alérgicas), proponga un mecanismo general
por el cual la coinyección con A. lwoffii puede reducir la respuesta alérgica a OVA en este estudio.
5. ¿Respaldan estos hallazgos la hipótesis de higiene? Si es así, ¿cómo?
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CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante
1. Incorporar los principios de los capítulos anteriores, específicamente los relacionados con la estructura y diversidad del MHC, el desarrollo de
los linfocitos y la regulación inmune, con los conceptos de inducción y mantenimiento de la tolerancia, el desarrollo de la autoinmunidad y los
eventos inmunes que conducen al rechazo de un aloinjerto.
2. Distinguir entre los eventos y los participantes inmunes involucrados en las vías de la tolerancia central frente a la periférica, y predecir el
impacto que las mutaciones seleccionadas tendrán en cada vía.
3. Dados los detalles de los síndromes autoinmunes específicos, clasificar o agrupar las enfermedades similares por sus tipos de
moléculas/células efectoras, así como sus objetivos (órganos específicos contra sistémicos), y explicar su justificación.
4. Diseñar, defender y evaluar la efectividad de una terapia dada para el tratamiento de un síndrome autoinmune aplicando el conocimiento
básico de los principios inmunológicos presentados aquí y en capítulos anteriores.
5. Utilizar su comprensión de las respuestas inmunes primarias y secundarias para crear una secuencia para los eventos inmunes que ocurren
durante las fases de sensibilización y efecto del rechazo del aloinjerto, y explicar cómo las intervenciones terapéuticas específicas pueden
alterar los pasos en este proceso.
6. Explicar la relación entre los tres temas de este capítulo (tolerancia, autoinmunidad y trasplante) y por qué forman una agrupación natural.
Dr. Samuel Kountz en Stanford. Kountz realizó el primer trasplante alogénico de riñón en 1961. [University of California, San Francisco, Archivos y
Colecciones Especiales.]
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Page 1 / 63
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Dr. Samuel Kountz en Stanford. Kountz realizó el primer trasplante alogénico de riñón en 1961. [University of California, San Francisco, Archivos y
Colecciones Especiales.]
A fines del siglo XIX, muchos científicos y clínicos europeos comenzaron a darse cuenta de que, en algunos casos, el sistema inmunitario podría
funcionar en nuestra contra. En lugar de limitar su ataque a los antígenos extraños, ocasionalmente apuntaba al hospedero. Hubo mucha controversia
sobre la validez de este reclamo en aquel momento. De hecho, el propio Paul Ehrlich estaba tan perturbado y reacio a aceptar esta noción que acuñó el
término horror autotóxico para describir la repugnante idea del cuerpo atacándose a sí mismo. Durante décadas después, muchos científicos y
académicos argumentaron en contra del concepto. De hecho, la publicación de los resultados que respaldaron este concepto se retrasó, y varios
seguidores de Ehrlich persistieron, mucho después de su muerte, en refutar la existencia de compuestos en el hospedero que podrían reaccionar
contra las autoestructuras. Curiosamente, los argumentos iniciales de Ehrlich se centraron menos en la afirmación de que los compuestos específicos
para los autocomponentes no podían existir, sino más bien en su creencia de que el sistema inmune ejercería control sobre ellos. ¡Increíblemente,
esta última interpretación está muy cerca de nuestra comprensión actual de los procesos inmunes!
TÉRMINOS CLAVE
Autoinmunidad
Tolerancia
Selección negativa
Células T reguladoras (TREG, regulatory T)
Tolerógenos
Inmunógenos
Anergia
Inmunomodulador
seguidores de Ehrlich persistieron, mucho después de su muerte, en refutar la existencia de compuestos en el hospedero que podrían reaccionar
contra las autoestructuras. Curiosamente, los argumentos iniciales de Ehrlich se centraron menos en la afirmación de que los compuestos específicos
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para los autocomponentes no podían existir, sino más bien en su creencia de que el sistema inmune ejercería control sobre ellos. ¡Increíblemente,
esta última interpretación está muy cerca de nuestra comprensión actual de los procesos inmunes!
TÉRMINOS CLAVE
Autoinmunidad
Tolerancia
Selección negativa
Células T reguladoras (TREG, regulatory T)
Tolerógenos
Inmunógenos
Anergia
Inmunomodulador
Mimetismo molecular
Alorreactividad
Autoinjerto
Isoinjerto
Aloinjerto
Xenoinjerto
Histocompatible
Enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD, graft-versus-host disease)
Tipificación de tejidos
Pruebas cruzadas
Rechazo hiperagudo
Rechazo agudo
Rechazo crónico
Hoy en día el síndrome clínico denominado autoinmunidad, en el que el sistema inmunitario ataca a los propios tejidos, apenas genera controversia.
Esta respuesta, que dirige la actividad inmune humoral y/o mediada por las células T contra los autocomponentes, es la causa de una serie de
enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis), la esclerosis múltiple (MS, multiple sclerosis), el lupus
eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus), la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD, inflammatory bowel disease) y ciertos tipos de
diabetes. En pocas palabras, la autoinmunidad es el resultado de una interrupción o un fallo del sistema inmunitario del hospedero para proteger las
autoestructuras.
Aunque está en aumento, la autoinmunidad sigue siendo rara, y sirve como recordatorio de que los mecanismos para protegernos del ataque
autoinmune deben existir. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan colectivamente tolerancia o autotolerancia. Los
mecanismos que mantienen la autotolerancia lo hacen en parte al establecer lo que pertenece a “nosotros”, aclarando “ellos”. Sin embargo, muchos
compañeros benignos e incluso beneficiosos en nuestra historia evolutiva también son tolerados por el sistema inmunitario, como los alimentos y los
comensales de los intestinos. En lugar de ignorar o atacar estos apéndices, los mecanismos inmunológicos homeostáticos trabajan constantemente
para mantener un delicado equilibrio, reconocer y proteger de forma segura los autocomponentes y al mismo tiempo organizar ataques inflamatorios
contra los invasores patógenos. Nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la tolerancia realmente ha florecido en las últimas dos
décadas, dando lugar a nuevas formas de entender el sistema inmune en la salud y brindando nuevos tratamientos para la enfermedad autoinmune.
autoestructuras.
Aunque está en aumento, la autoinmunidad sigue siendo rara, y sirve como recordatorio de que los mecanismos para protegernos del ataque
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autoinmune deben existir. Este proceso y los mecanismos que lo controlan se denominan colectivamente tolerancia o autotolerancia. Los
mecanismos que mantienen la autotolerancia lo hacen en parte al establecer lo que pertenece a “nosotros”, aclarando “ellos”. Sin embargo, muchos
compañeros benignos e incluso beneficiosos en nuestra historia evolutiva también son tolerados por el sistema inmunitario, como los alimentos y los
comensales de los intestinos. En lugar de ignorar o atacar estos apéndices, los mecanismos inmunológicos homeostáticos trabajan constantemente
para mantener un delicado equilibrio, reconocer y proteger de forma segura los autocomponentes y al mismo tiempo organizar ataques inflamatorios
contra los invasores patógenos. Nuestra comprensión de los mecanismos que controlan la tolerancia realmente ha florecido en las últimas dos
décadas, dando lugar a nuevas formas de entender el sistema inmune en la salud y brindando nuevos tratamientos para la enfermedad autoinmune.
Cuando los procesos de autotolerancia funcionan correctamente, los tejidos del hospedero y los comensales deben permanecer inalterados por el
sistema inmune, y sólo deben atacarse los invasores extranjeros antagonistas. Los mecanismos que mantienen la autotolerancia también, por tanto,
interpretan de manera bastante natural la introducción de órganos o células extrañas que transportan nuevas proteínas potencialmente dañinas, lo
que lleva a un ataque inmune. El trasplante se refiere al acto de transferir células, tejidos u órganos de un sitio a otro, o del donante al receptor. El
desarrollo de nuevas prácticas clínicas y técnicas quirúrgicas ha eliminado muchas de las barreras previamente imposibles para un trasplante exitoso,
y muchas enfermedades potencialmente mortales ahora pueden tratarse o curarse con este enfoque. Desafortunadamente la continua escasez
mundial de órganos para trasplantes deja a decenas de miles de personas esperando un trasplante, a veces durante muchos años. Y, sin embargo, la
barrera más formidable para una mayor aplicación de los trasplantes de tejidos y células para tratar la insuficiencia orgánica sigue siendo el sistema
inmunitario y su impulso inherente para mantener la autotolerancia.
En este capítulo primero describimos nuestra comprensión actual de los mecanismos generales que establecen y mantienen la tolerancia inmune.
Cuando estos mecanismos fallan o se interrumpen, la autoinmunidad se vuelve probable, el segundo tema principal de este capítulo. Se describen
varias enfermedades autoinmunes humanas comunes que resultan de fallos de estos mecanismos, divididas en categorías de órganos específicos y
multiorgánicas (sistémicas). También se incluyen algunos modelos experimentales de autoinmunidad en animales que nos han ayudado a
comprender estos trastornos y a diseñar terapias, como son las formas más comunes de tratamiento. En la parte final del capítulo pasamos al tema del
trasplante, o situaciones en las que la autotolerancia funciona en nuestra contra. Aquí discutimos algunas de las características de los tejidos más
comúnmente trasplantados, los procesos inmunológicos que rigen el rechazo del injerto y las modalidades terapéuticas para suprimir estas
respuestas como un medio para mejorar la aceptación del injerto.
ESTABLECIMIENTO Y MANTENIMIENTO DE LA TOLERANCIA

El término tolerancia se aplica a las muchas capas de protección impuestas por el sistema inmunitario que evitan la reacción de sus células y
anticuerpos contra los componentes del hospedero. En otras palabras, los individuos deben tolerar, o no responder agresivamente contra sus
propios antígenos, aunque sus sistemas inmunes atacarán a los patógenos o incluso a las células de otro individuo. Hasta hace relativamente poco se
pensaba que la tolerancia estaba mediada principalmente por la eliminación de las células que eran autorreactivas, aquellas con receptores
específicos del antígeno que reconocen las autoestructuras. Los estudios contemporáneos de tolerancia proporcionan evidencia de un papel mucho
más matizado y activo de las células inmunes en el reconocimiento selectivo de los antígenos propios y microbios comensales. En otras palabras, en
lugar de simplemente ignorarse a sí mismo, el sistema inmunitario reconoce y protege los autocompuestos y los beneficiosos comensales. La
caracterización de las células T reguladoras, linfocitos que reconocen las proteínas propias con alta afinidad e inhiben la respuesta inmune, ha abierto
nuevas líneas de investigación en los campos de la tolerancia, la autoinmunidad y la ciencia del trasplante. También ha llevado a un nuevo enfoque la
atención clínica en la manipulación y el uso de estas células como inmunoterapia.
Comenzamos con una discusión sobre cómo la ubicación y el secuestro pueden desempeñar un papel en la protección de algunos sitios y los
antígenos específicos del tejido que se encuentran allí desde la exposición al sistema inmune (evasión). Esto es seguido por una descripción de los
mecanismos que eliminan muchos linfocitos autorreactivos antes de que puedan causar daño (eliminación), mientras se cultivan ciertas células
autorreactivas para la protección de las autoestructuras (compromiso). Colectivamente estos procesos ayudan a crear un ambiente que mantiene un
delicado equilibrio de autotolerancia junto con la vigilancia contra los patógenos. Si bien se han realizado muchos avances interesantes en este
campo en las últimas décadas, quedan muchas preguntas sin responder.
El secuestro de los antígenos, es uno de los medios para proteger a los antígenos propios contra el ataque
Un medio eficaz para evitar la autorreactividad es el secuestro, o la división, de los antígenos lejos de las células inmunes. Por ejemplo, la cámara
anterior y el cristalino del ojo se consideran sitios secuestrados, con poco o ningún drenaje linfático. Los antígenos específicos del tejido que se
expresan en estos sitios privilegiados están al menos parcialmente aislados de la interacción con muchos elementos del sistema inmune. El secuestro
permite a estos antígenos evadir el encuentro con los linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no está expuesto a las células
inmunes, hay pocas posibilidades de reactividad. Sin embargo, una posible consecuencia del secuestro es que el antígeno rara vez, si es que alguna
vez, está involucrado en las vías de tolerancia periférica de por vida, como discutiremos en breve. En este caso, cuando las barreras entre las células
inmunes y los antígenos secuestrados se rompen (por trauma, p. ej.), el antígeno recién expuesto puede verse como extraño y ser atacado Page 4 / 63
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante,
agresivamente. El trauma en un ojo es un buen ejemplo, donde la entrada repentina de las células inmunes puede provocar inflamación localmente
dañina, destrucción de los tejidos y problemas de la visión. Curiosamente, en estos casos, el otro ojo también puede inflamarse. Esto probablemente
Un medio eficaz para evitar la autorreactividad es el secuestro, o la división, de los antígenos lejos de las células inmunes. Por ejemplo, la cámara
anterior y el cristalino del ojo se consideran sitios secuestrados, con poco o ningún drenaje linfático. Los antígenos Access Provided by:
específicos del tejido que se
expresan en estos sitios privilegiados están al menos parcialmente aislados de la interacción con muchos elementos del sistema inmune. El secuestro
permite a estos antígenos evadir el encuentro con los linfocitos reactivos en circunstancias normales; si el antígeno no está expuesto a las células
inmunes, hay pocas posibilidades de reactividad. Sin embargo, una posible consecuencia del secuestro es que el antígeno rara vez, si es que alguna
vez, está involucrado en las vías de tolerancia periférica de por vida, como discutiremos en breve. En este caso, cuando las barreras entre las células
inmunes y los antígenos secuestrados se rompen (por trauma, p. ej.), el antígeno recién expuesto puede verse como extraño y ser atacado
agresivamente. El trauma en un ojo es un buen ejemplo, donde la entrada repentina de las células inmunes puede provocar inflamación localmente
dañina, destrucción de los tejidos y problemas de la visión. Curiosamente, en estos casos, el otro ojo también puede inflamarse. Esto probablemente
se deba a la entrada repentina de clones de células inmunes recientemente activadas que reconocen algunos antígenos específicos del tejido
recientemente descubiertos.
El ejemplo anterior de inflamación repentina en el ojo contralateral, junto con los datos recientes sobre el sistema nervioso central (CNS, central
nervous system), sugiere que nuestra noción de localidades secuestradas o “privilegiadas por el sistema inmunitario” puede simplificarse demasiado.
Por ejemplo, la investigación ha demostrado que el CNS recibe visitas regulares de algunos linfocitos circulantes y que existe drenaje linfático. Del
mismo modo, hay tipos de células presentadoras de antígeno que residen en el CNS, y muchos linfocitos autorreactivos, incluso aquellos con
receptores que reconocen los componentes del sistema nervioso, se pueden encontrar en individuos sanos. En conjunto, esto sugiere que la
supresión activa de las respuestas autoinmunes debe ser bastante ubicua, incluso en sitios que previamente se creía que tenían un acceso limitado a
la circulación inmune. Estos “sitios protegidos” pueden tener barreras parciales para la entrada de las células inmunes o particiones que se pueden
abrir y cerrar según sea necesario, como vemos con la barrera hematoencefálica. También es posible, incluso probable, que los microambientes
donde la inflamación puede ser altamente destructiva, como el CNS, estén estructurados de manera que, en condiciones normales, sesguen el
compromiso inmune hacia la tolerancia en lugar de la agresión.
CONCEPTOS CLAVE
En algunos casos, la tolerancia puede verse favorecida por la compartimentación parcial de los antígenos específicos del tejido en sitios
sensibles o privilegiados inmunológicamente, lejos de la mayoría de la circulación inmunitaria y de mediadores inflamatorios potencialmente
dañinos (evasión).
Los procesos de tolerancia central ocurren en los órganos linfoides primarios
Más allá de una compartimentación del antígeno propio lejos del sistema inmune, varios procesos funcionan de manera coordinada para permitir que
las autoestructuras vivan íntimamente y en armonía con los elementos del sistema inmune. En los primeros pasos del desarrollo de este proceso, se
produce un fenómeno denominado tolerancia central en los órganos linfoides primarios (PLO, primary lymphoid organs): el timo para las células T
(capítulo 8) y la médula ósea para las células B (capítulo 9). Vale la pena señalar que la tolerancia central está mediada por mecanismos que fomentan
la destrucción (eliminación) y el cultivo (compromiso) de los linfocitos autorreactivos seleccionados en los órganos linfoides primarios. En general, los
resultados para las células seleccionadas incluyen apoptosis, anergia o la capacidad de inhibir luego las respuestas inmunes seleccionadas en la
periferia.
La eliminación es el primer paso del desarrollo en la tolerancia central. Como recordará del capítulo 6, los mecanismos que generan diversidad en los
receptores de las células T y B incluyen el reordenamiento genético del ADN en la región variable, más la adición de nucleótidos aleatorios en las
uniones entre los segmentos de los genes. Esto significa que las regiones variables que pueden reaccionar con los antígenos propios son inevitables.
Si se permitiera que todas estas células T y B se desarrollaran en linfocitos maduros y naïve, la enfermedad autoinmune podría ser bastante común. En
cambio, la mayoría de los linfocitos en desarrollo con los receptores que reconocen antígenos propios se eliminan en el timo y la médula ósea antes
de que se les permita madurar (figura 16–1a). Este proceso, descrito en detalle en el capítulo 8, se llama selección negativa y da como resultado la
inducción de la apoptosis en muchos linfocitos en desarrollo con TCR o BCR de alta afinidad que reconocen el antígeno expresado en los PLO. Gracias
al factor de transcripción AIRE, muchos antígenos propios específicos de tejido que se encuentran sólo en órganos particulares también se expresan
en las células epiteliales medulares del timo. Esta expresión media la eliminación de las células T autorreactivas potencialmente dañinas que
reconocen estos antígenos. De hecho, las mutaciones en el gen AIRE, junto con otros componentes que controlan la tolerancia, pueden conducir a una
variedad de síndromes autoinmunes con consecuencias sistémicas o de todo el cuerpo.
FIGURA 16–1
Tolerancia central y periférica. a) La tolerancia central se establece mediante la eliminación de los linfocitos en los órganos linfoides primarios
(timo para las células T y la médula ósea para las células B) si poseen receptores que pueden reaccionar con los antígenos propios, o por la aparición
de células T reguladoras (TTREG) que pueden inhibir las células autorreactivas. b) La tolerancia periférica implica eliminar, hacer anérgico o suprimir
activamente (mediante la inducción de células pTREG) los linfocitos escapados que poseen receptores que reaccionan con los antígenos propios. Este
proceso ocurre principalmente en los órganos linfoides secundarios.
reconocen estos antígenos. De hecho, las mutaciones en el gen AIRE, junto con otros componentes que controlan la tolerancia, pueden conducir a una
variedad de síndromes autoinmunes con consecuencias sistémicas o de todo el cuerpo.
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FIGURA 16–1
Tolerancia central y periférica. a) La tolerancia central se establece mediante la eliminación de los linfocitos en los órganos linfoides primarios
(timo para las células T y la médula ósea para las células B) si poseen receptores que pueden reaccionar con los antígenos propios, o por la aparición
de células T reguladoras (TTREG) que pueden inhibir las células autorreactivas. b) La tolerancia periférica implica eliminar, hacer anérgico o suprimir
activamente (mediante la inducción de células pTREG) los linfocitos escapados que poseen receptores que reaccionan con los antígenos propios. Este
proceso ocurre principalmente en los órganos linfoides secundarios.
Una ilustración de la tolerancia central en acción proviene del experimento clásico realizado por Christopher Goodnow y colegas, descrito en el
capítulo 9 (véase figura 9–9). Se aparearon ratones transgénicos que expresan lisozima de huevo de gallina (HEL, hen egg lysozyme) con ratones que
expresan una inmunoglobulina transgénica específica para HEL, para demostrar que los linfocitos autorreactivos se eliminan o inactivan después del
encuentro con el antígeno propio, lo que hace que estos ratones sean incapaces de atacar los antígenos HEL. David Nemazee y sus colegas
demostraron que algunas células B en desarrollo pueden experimentar la edición del receptor como una vía de rescate durante la tolerancia central
(véase figura 9–6). En este proceso, la región V específica del antígeno se “edita” o se cambia por un segmento genético diferente de la región V
mediante recombinación V-J adicional en los loci de la cadena ligera, lo que a veces produce un receptor menos autorreactivo y permite que la célula
en cuestión evite la eliminación. Estos procesos de tolerancia central de selección negativa y edición del receptor trabajan para eliminar muchos
linfocitos autorreactivos en el timo y la médula ósea antes de su maduración. Además, algunos linfocitos autorreactivos pueden liberarse de los
órganos linfoides primarios en un estado anérgico, y luego eliminarse mediante apoptosis en la periferia.
En el lado más proactivo de la ecuación, algunos linfocitos con alta afinidad por los antígenos propios en cambio se seleccionan para la supervivencia
(comprometidos) durante el desarrollo. Este aspecto de la tolerancia central está más estudiado para las células T en el timo. Estas células
autorreactivas seleccionadas para sobrevivir en el timo expresan el factor de transcripción FoxP3, un sello distintivo de este tipo de células. Su papel,
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Page 6
una vez que salen del timo, es suprimir o regular las respuestas autoinmunes a los antígenos propios en la periferia; de ahí su nombre, células T / 63
reguladoras (células T ). En la próxima sección sobre células reguladoras, discutiremos el mecanismo de acción de estas y otras células
REG
inmunodepresoras. La nomenclatura actual se refiere a estos emigrantes tímicos como células tTR E G aunque la convención anterior los enumeró
en cuestión evite la eliminación. Estos procesos de tolerancia central de selección negativa y edición del receptor trabajan para eliminar muchos
linfocitos autorreactivos en el timo y la médula ósea antes de su maduración. Además, algunos linfocitos autorreactivos pueden liberarse de los
órganos linfoides primarios en un estado anérgico, y luego eliminarse mediante apoptosis en la periferia. Access Provided by:
En el lado más proactivo de la ecuación, algunos linfocitos con alta afinidad por los antígenos propios en cambio se seleccionan para la supervivencia
(comprometidos) durante el desarrollo. Este aspecto de la tolerancia central está más estudiado para las células T en el timo. Estas células
autorreactivas seleccionadas para sobrevivir en el timo expresan el factor de transcripción FoxP3, un sello distintivo de este tipo de células. Su papel,
una vez que salen del timo, es suprimir o regular las respuestas autoinmunes a los antígenos propios en la periferia; de ahí su nombre, células T
reguladoras (células TR E G). En la próxima sección sobre células reguladoras, discutiremos el mecanismo de acción de estas y otras células
inmunodepresoras. La nomenclatura actual se refiere a estos emigrantes tímicos como células tTR E G aunque la convención anterior los enumeró
como células naturales o nTREG.
Curiosamente, los TCR de estas células reguladoras muestran una gran afinidad por el antígeno propio, a diferencia de sus homólogos eliminados
mencionados anteriormente. ¿Qué explica esta diferencia en el destino? Según una acumulación de estudios, principalmente en ratones, es probable
que intervenga una combinación de eventos de señalización tanto positivos como negativos. Las interacciones intercelulares como CD28 con CD80/86
o CD40 con CD40L, así como la presencia de ciertas citocinas, pueden favorecer un resultado sobre el otro. En términos de compromiso de TCR, se ha
propuesto un modelo de “golpear y correr”, que sugiere que el compromiso corto, de alta afinidad, pero transitorio del TCR con el antígeno MHC en la
médula tímica favorece la generación de las células reguladoras (compromiso). Por otro lado, un compromiso de TCR de alta afinidad más sostenido
en el timo parece favorecer la deleción de los linfocitos autorreactivos (mediante eliminación).
Las células tTREG que sobreviven migran fuera del timo y son capaces de suprimir las reacciones a los antígenos propios en la periferia, que
discutiremos a continuación. Las células CD8+ tTREG son probablemente una población muy pequeña, en comparación con el número de células CD4+
tTREG generadas en el timo. En los estudios que usaron ratones transgénicos específicos para ovoalbúmina TCR, en los que todas las células T son
específicas para este antígeno no propio, no se identificaron células CD8+ tTREG que expresan FoxP3. En otros sistemas experimentales, sólo se
detectaron células CD8+ tTREG raras que emigraron del timo con este fenotipo regulador natural. Dicho esto, en ratones con deficiencia de AIRE, se
descubrió que las células CD8+ tTREG eran cruciales para inhibir la colitis autoinmune. Si bien se sabe mucho menos acerca de esta población que
acerca de las células CD4+ tTREG, las células T reguladoras CD8+ también están claramente involucradas en la supresión del compromiso autoinmune
y/o comensal.
CONCEPTOS CLAVE
La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios, donde se eliminan muchos linfocitos autorreactivos antes de que puedan
madurar, y se seleccionan otros (al menos en el timo) para luego comprometerse con las respuestas inhibitorias inmunitarias dirigidas a los
antígenos propios en los sitios de los tejidos, protegiendo contra la autoinmunidad.
Las células que median la tolerancia periférica se generan fuera de los órganos linfoides primarios
A pesar de este elaborado sistema de tolerancia central, algunos linfocitos potencialmente autodestructivos pueden salir de los PLO o evolucionar
durante el desarrollo de la inmunidad adaptativa. De hecho, ahora está claro que los linfocitos maduros y naïve con especificidad por antígenos
propios no son infrecuentes en la periferia. Dos factores contribuyen a esto: 1) no todos los antígenos propios se expresan en los órganos linfoides
centrales donde se produce la selección negativa (incluso con la expresión de AIRE de tipo salvaje), y 2) hay un requisito de umbral para la afinidad con
los antígenos propios antes que la deleción clonar se active, permitiendo que algunos clones débilmente autorreactivos sobrevivan al proceso de
eliminación. Múltiples protecciones adicionales limitan o redirigen la actividad de estas células inmunitarias fuera de los órganos linfoides primarios.
Estos procesos se denominan colectivamente tolerancia periférica y se cree que ocurren principalmente en los órganos linfoides secundarios o en
el sitio del tejido donde se expresa el autoantígeno relevante (figura 16–1b).
Al igual que la tolerancia central, los mecanismos que median la tolerancia periférica implican un compromiso específico con el autoantígeno que
conduce a la inmunodepresión, en lugar de la activación. Típicamente los encuentros entre los linfocitos maduros y naïve y el antígeno conducen a la
estimulación de la respuesta inmune. Sin embargo, presentar el antígeno en ciertos contextos o en ubicaciones/microambientes específicos puede
conducir a la tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos en lugar de inmunógenos. Aquí el contexto es importante; el
mismo compuesto químico puede ser tanto un inmunógeno como un tolerógeno.
Una célula T comprometida por un tolerógeno o en un entorno tolerogénico tiene al menos dos posibles destinos además de la apoptosis: anergia
(falta de respuesta) o regulación (compromiso que conduce a la supresión). Las células T naïve que ingresan a la vía reguladora en la periferia pueden
ser inducidas a expresar FoxP3 y convertirse en células pTR E G (previamente conocidas como inducidas o iTREG), actuando como inhibitorios de la
activación de antígenos específicos. Esto podría ocurrir gracias a la falta de coestimulación, la presencia de citocinas inhibitorias o moléculas de
superficie, o en relación con el tiempo y el lugar de la exposición. Por ejemplo, durante las etapas fetal y neonatal temprana, cuando el sistema inmune
conduce a la inmunodepresión, en lugar de la activación. Típicamente los encuentros entre los linfocitos maduros y naïve y el antígeno conducen a la
estimulación de la respuesta inmune. Sin embargo, presentar el antígeno en ciertos contextos o en ubicaciones/microambientes específicos puede
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conducir a la tolerancia. Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos en lugar de inmunógenos. Aquí el contexto es importante; el
mismo compuesto químico puede ser tanto un inmunógeno como un tolerógeno.
Una célula T comprometida por un tolerógeno o en un entorno tolerogénico tiene al menos dos posibles destinos además de la apoptosis: anergia
(falta de respuesta) o regulación (compromiso que conduce a la supresión). Las células T naïve que ingresan a la vía reguladora en la periferia pueden
ser inducidas a expresar FoxP3 y convertirse en células pTR E G (previamente conocidas como inducidas o iTREG), actuando como inhibitorios de la
activación de antígenos específicos. Esto podría ocurrir gracias a la falta de coestimulación, la presencia de citocinas inhibitorias o moléculas de
superficie, o en relación con el tiempo y el lugar de la exposición. Por ejemplo, durante las etapas fetal y neonatal temprana, cuando el sistema inmune
aún es inmaduro, la exposición al antígeno puede conducir a respuestas inhibitorias. Del mismo modo, cuando algunos antígenos se introducen por
vía oral, la tolerancia puede ser el resultado, mientras que el mismo antígeno administrado como inyección intradérmica o subcutánea puede ser
inmunogénico. En otros casos, los antígenos administrados por vía de la mucosa proporcionan inmunidad protectora, como en el caso de la vacuna
oral contra la poliomielitis de Sabin. ¡Es complicado! Hay un principio universal para los tolerógenos: son específicos del antígeno. La inactivación de
una respuesta inmune no da como resultado una supresión inmune general, sino más bien una inhibición específica para el antígeno tolerogénico.
Además de la exposición fetal, los factores que promueven la tolerancia en lugar de la estimulación del sistema inmune por un antígeno dado incluyen
los siguientes:
Altas dosis del antígeno.
Persistencia a largo plazo del antígeno en el hospedero.
Introducción intravenosa u oral.
Ausencia de adyuvantes (compuestos que mejoran la respuesta inmune al antígeno).
Bajos niveles de coestimulación.
Presentación del antígeno por las células presentadoras de antígeno (APC, antigen-presenting cells) inmaduras o no activadas.
Finalmente, la posibilidad de daño por los linfocitos autorreactivos está aún más limitada por la necesidad de coordinación entre múltiples tipos de
células. Durante una respuesta proinflamatoria, una APC activada debe presentar el antígeno a una célula TH CD4+ naïve, que puede coordinarse con
las células B y las células T CD8+ específicas para el mismo antígeno, propagando la respuesta adaptativa. Cuando una o más de estas células faltan o
están presentes en un estado inactivo, el resultado puede ser la tolerancia. ¡El nivel de la interacción entre las células inmunes significa que puede ser
difícil distinguir la gallina inhibitoria desde el huevo! También significa que un enlace inhibitorio en la cadena de interacciones de las células inmunes
puede ayudar a regular o controlar a los otros miembros.
CONCEPTOS CLAVE
Los procesos de tolerancia periférica ocurren después del desarrollo de los linfocitos, cuando se induce a las células inmunes a actuar como
inhibitorios de la autorreactividad para el antígeno que se presenta en un contexto no inmunogénico.
Múltiples tipos de células inmunes funcionan en la periferia para inhibir las respuestas autoinmunes
Las células inmunitarias reguladoras actúan en los tejidos linfoides secundarios y en los sitios de la inflamación. Una variedad de tipos de células
inmunes puede servir como células reguladoras. Algunas portan receptores específicos de antígeno (p. ej., TCR o BCR) para autoestructuras, mientras
que otras tienen una función más accesoria (p. ej., pAPC inhibitorios). Lo que todos tienen en común es que regulan negativamente los procesos
inmunes cuando participan en la actividad inmune, y son específicos del antígeno. De hecho, la mayoría de las células B y T circulantes con
especificidad por los antígenos propios probablemente poseen una función reguladora o inmunoinhibitoria.
Si bien las células T reguladoras son las mejores caracterizadas, los subconjuntos de células B, macrófagos y células dendríticas, entre otros, también
pueden participar en la regulación. En cualquier caso, el mantenimiento completo de la tolerancia periférica es probablemente una cuestión de
equilibrio y trabajo en equipo, con más miembros del equipo aún por identificar. A continuación, describimos algunos de los tipos de células
inmunorreguladoras mejor caracterizadas.
Células T reguladoras
Las células T reguladoras son actualmente un foco de mucha atención en la investigación, donde se ha descubierto que los subconjuntos de linfocitos
CD4+ y CD8+ poseen capacidades de amortiguación inmune. Como vimos en el capítulo 10, para que las células T se activen, el TCR debe unirse al
antígeno presentado por las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (Señal 1), mientras que al
Si bien las células T reguladoras son las mejores caracterizadas, los subconjuntos de células B, macrófagos y células dendríticas, entre otros, también
pueden participar en la regulación. En cualquier caso, el mantenimiento completo de la tolerancia periférica es probablemente una cuestión de
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equilibrio y trabajo en equipo, con más miembros del equipo aún por identificar. A continuación, describimos algunos de los tipos de células
inmunorreguladoras mejor caracterizadas.
Células T reguladoras
Las células T reguladoras son actualmente un foco de mucha atención en la investigación, donde se ha descubierto que los subconjuntos de linfocitos
CD4+ y CD8+ poseen capacidades de amortiguación inmune. Como vimos en el capítulo 10, para que las células T se activen, el TCR debe unirse al
antígeno presentado por las moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (Señal 1), mientras que al
mismo tiempo la célula T debe someterse a un compromiso coestimulador (Señal 2). La Señal 1 sin la Señal 2, o con diferentes citocinas en el
microambiente, puede conducir a resultados diferentes. Los primeros experimentos de Marc Jenkins y sus colegas mostraron que cuando los clones
de células T CD4+ se estimulan in vitro a través del TCR solo, sin coestimulación, se vuelven anérgicos. Los datos posteriores mostraron que la
interacción entre CD28 en la célula T y CD80/86 (B7) en la APC proporcionó la señal coestimuladora requerida para la activación de las células T. Esto
llevó a un examen cuidadoso de la coestimulación, revelando la existencia de otras moléculas que podrían unirse al CD80/86 y el descubrimiento de
una molécula relacionada, llamada CTLA-4. Esta molécula inhibe en lugar de estimular la activación de las células T después de unirse a CD80/86.
Ahora apreciamos que muchas de esas moléculas entregan señales suplementarias durante el compromiso de las células T, y el grupo de moléculas
que regulan el comportamiento de las células T ahora se conoce como inmunomodulador, para cubrir tanto el comportamiento coestimulador
como el inhibitorio. Los ratones que carecen de CTLA-4 muestran una proliferación masiva de linfocitos y una enfermedad autoinmune generalizada.
Esto sugiere un papel esencial para esta molécula en el mantenimiento de la tolerancia periférica.
Fenotípicamente, las células T reguladoras son diversas. No obstante, del estudio de las células CD4+ TREG surgieron algunas características distintivas
de las células reguladoras (véase capítulo 8). Estas incluyen la expresión del factor de transcripción FoxP3 y CTLA-4, más altos niveles de la cadena α de
IL-2R (CD25). Como se mencionó antes, estas células pueden provenir del timo (células tTREG) o pueden generarse en la periferia a partir de los
precursores de FoxP3 naïve y maduros (células pTREG). La importancia de la expresión de FoxP3, que parece ser esencial y suficiente para la inducción
de la función inmunodepresora, se puede ver en humanos que heredan una forma mutada de este gen ligado a X, que causa una enfermedad
autoinmune multiorgánica (véase sección “Autoinmunidad”, a continuación, y también capítulo 18).
La población reguladora de las células T CD8+ está menos caracterizada que el subconjunto CD4+, es menos numerosa y fenotípicamente más diversa.
Además de FoxP3 y CTLA-4, a menudo expresan CD8+ αα (a diferencia de las cadenas α y β más comunes), además de los receptores de alta y baja
afinidad para IL-2 (CD25 y CD122, respectivamente), marcadores de células dendríticas (CD11c), así como otras moléculas de superficie. Algunas
células TREG CD8+ de ratón, como sus contrapartes CD4+, reconocen el antígeno usando moléculas de MHC convencionales. Sin embargo, las células
TREG CD8+ mejor caracterizadas están restringidas a las moléculas no clásicas de MHC de clase I: Qa-1 en ratones y HLA-E en humanos. Estas moléculas
del MHC no clásicas desempeñan papeles clave en la presentación de los antígenos lipídicos (véase capítulo 7). Los estudios con ratones diseñados
para carecer de las células TREG CD8+ restringidas a Qa-1 mostraron que estos animales desarrollan reacciones autoinmunes agresivas contra los
antígenos propios, lo que sugiere que esta población está involucrada en la regulación de las respuestas de las células T CD4+ a los antígenos propios
para mantener la tolerancia periférica. Del mismo modo, se ha demostrado que la transferencia adoptiva de un subconjunto de células TREG CD8+
induce la tolerancia a los trasplantes cardiacos alogénicos en ratas receptoras y protege a los ratones de la encefalomielitis autoinmune experimental
(EAE, experimental autoinmune encephalomyelitis), un modelo de esclerosis múltiple.
Al estudiar los mecanismos por los cuales las células TREG inhiben las respuestas inmunitarias, se han observado procesos tanto dependientes como
independientes del contacto. Se ha demostrado que las células TREG matan las APC o a las células T efectoras directamente, por medio de la granzima
y la perforina, así como también modulan la función de otras células que responden al antígeno a través del acoplamiento del receptor de superficie.
Un buen ejemplo de esto es la molécula inhibitoria CTLA-4, expresada a altos niveles en las células TREG. Como se muestra en la figura 16–2, la
interacción de CTLA-4 en las células TREG con CD80/86 en una APC puede conducir a la inhibición de la función de APC, incluida la expresión reducida
de las moléculas coestimuladoras (p. ej., CD28) y las citocinas proinflamatorias como IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis
factor-α). Las propias células TREG también secretan citocinas inhibitorias inmunes, especialmente IL-10, pero también TGF-β e IL-35, suprimiendo la
actividad de otras células T cercanas y APC. Finalmente, debido a que las células TREG expresan altos niveles de CD25, el receptor de IL-2 de alta
afinidad puede actuar como una esponja, absorbiendo esta citocina promotora del crecimiento y la supervivencia y desalentando aún más la
expansión de las células T efectoras inmunoestimuladoras locales.
FIGURA 16–2
Inhibición mediada por CTLA-4 de APC por células TR E G. Uno de los mecanismos propuestos utilizados por las células TREG para inhibir las APC
implica la señalización a través del receptor CD80/CD86 (B7). En las APC este compromiso produce una disminución de la expresión de CD80/86, la
factor-α). Las propias células TREG también secretan citocinas inhibitorias inmunes, especialmente IL-10, pero también TGF-β e IL-35, suprimiendo la
actividad de otras células T cercanas y APC. Finalmente, debido a que las células T Universidad del Valle de Mexico
expresan altos niveles de CD25, el receptor de IL-2 de alta
REG
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afinidad puede actuar como una esponja, absorbiendo esta citocina promotora del crecimiento y la supervivencia y desalentando aún más la
expansión de las células T efectoras inmunoestimuladoras locales.
FIGURA 16–2
Inhibición mediada por CTLA-4 de APC por células TR E G. Uno de los mecanismos propuestos utilizados por las células TREG para inhibir las APC
implica la señalización a través del receptor CD80/CD86 (B7). En las APC este compromiso produce una disminución de la expresión de CD80/86, la
activación de la 2,3-dioxigenasa de indoleamina (IDO, indoleamine 2,3-dioxygenase), una enzima que convierte el triptófano en quinurenina, creando
un microambiente inmunoinhibitorio) y cambios en la transcripción que conducen a una disminución de la expresión de IL-6 y TNF-α. Al mismo
tiempo, la célula TREG absorbe la IL-2 local a través de la molécula CD25 y produce sus propias citocinas inhibitorias que actúan sobre las células T
cercanas.
La evidencia de que las células TREG CD4+ pueden controlar la respuesta inmune a los antígenos propios ahora se ha demostrado en muchos entornos
experimentales. En experimentos en ratones diabéticos no obesos (NOD, nonobese diabetic) y ratas BioBreeding (BB, biobreeding), dos cepas
propensas al desarrollo de diabetes autoinmune, el inicio de la diabetes se retrasó cuando estos animales fueron inyectados con células T CD4+
normales de donantes histocompatibles. La caracterización adicional de las células T CD4+ de ratones donantes no propensos a la enfermedad reveló
que un subconjunto que expresa altos niveles de CD25 fue responsable de la supresión de la diabetes. Esta población se caracterizó adicionalmente
usando ratones informadores transgénicos que expresaban la proteína fluorescente verde (GFP, green fluorescent protein) fusionada con el factor de
transcripción FoxP3 (ratones FoxP3-GFP). Las células T GFP+ pero no las células T GFP− de estos ratones podrían usarse para transferir la actividad
inmunodepresora, identificando este factor de transcripción como un regulador principal que controla el desarrollo de estas células.
También se ha encontrado que las células TREG CD4+ suprimen las respuestas a algunos antígenos no propios. Por ejemplo, estas células pueden
controlar las respuestas alérgicas contra sustancias ambientales inocuas y/o las respuestas a los microbios comensales que forman la microbiota
intestinal normal. En ratones manipulados experimentalmente para carecer de células TREG CD4+ (aproximadamente de 5 a 10% de su población
periférica de células T CD4+), la enfermedad inflamatoria intestinal es común. En cepas de ratones que son genéticamente resistentes a la inducción de
la enfermedad autoinmune EAE (un modelo murino de MS), el agotamiento de este subconjunto de células T CD4+ hace que los ratones sean
susceptibles a la enfermedad, lo que sugiere que estas células reguladoras juegan un papel en la supresión de la autoinmunidad. Ahora hay evidencia
transcripción FoxP3 (ratones FoxP3-GFP). Las células T GFP+ pero no las células T GFP− de estos ratones podrían usarse para transferir la actividad
inmunodepresora, identificando este factor de transcripción como un regulador principal que controla el desarrolloUniversidad del Valle de Mexico
de estas células.
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También se ha encontrado que las células TREG CD4+ suprimen las respuestas a algunos antígenos no propios. Por ejemplo, estas células pueden
controlar las respuestas alérgicas contra sustancias ambientales inocuas y/o las respuestas a los microbios comensales que forman la microbiota
intestinal normal. En ratones manipulados experimentalmente para carecer de células TREG CD4+ (aproximadamente de 5 a 10% de su población
periférica de células T CD4+), la enfermedad inflamatoria intestinal es común. En cepas de ratones que son genéticamente resistentes a la inducción de
la enfermedad autoinmune EAE (un modelo murino de MS), el agotamiento de este subconjunto de células T CD4+ hace que los ratones sean
susceptibles a la enfermedad, lo que sugiere que estas células reguladoras juegan un papel en la supresión de la autoinmunidad. Ahora hay evidencia
significativa de que las células pTREG y otros reguladores de la inmunidad están presentes en todo el tejido linfoide asociado al intestino (GALT, gut-
associated lymphoid tissue). Estas células están continuamente expuestas a microbios intestinales y antígenos transmitidos por los alimentos, que
pueden desempeñar un papel importante en el ajuste fino de la respuesta inmune, con repercusiones sistémicas (véanse Enfoque clínico,
recuadro 16–1 y capítulo 13).
RECUADRO 16–1
ENFOQUE CLÍNICO: Se necesita “intestino” para ser tolerante
En la última década se ha desarrollado una apreciación significativa por el papel desempeñado por la microbiota, especialmente en el tracto
gastrointestinal, en la regulación del sistema inmune. Específicamente los organismos comensales que comprenden la microbiota intestinal
parecen trabajar activamente para inducir tolerancia hacia ellos mismos. Quizás aún más importante, el intestino y los organismos que residen allí
parecen jugar un papel clave en el mantenimiento de un nivel de homeostasis sistémica (equilibrio inmunológico) que permita el desarrollo de la
tolerancia hacia uno mismo y que establezca el escenario para la identificación y eliminación efectiva de los patógenos (véanse capítulo 13 y
Anteriormente se pensaba que las células inmunes “las ignoraban”, ahora se sabe que la microbiota del hospedero participa en una comunicación
bidireccional con el sistema inmunitario. Esta conversación cruzada resulta en ventajas tanto para el hospedero como para los microbios. Para
estos últimos, esta interacción impulsa la tolerancia inmune a ellos, lo que les permite continuar prosperando en su hogar. Para el hospedero,
parece haber múltiples ventajas para la salud inmunológica, dependiendo en cierta medida de la composición de los microbios en cuestión. Por
ejemplo, se ha descubierto que los ratones libres de gérmenes albergan defectos en la inmunidad humoral y adaptativa, y en algunas cepas hay una
mayor susceptibilidad al desarrollo de la autoinmunidad. En un estudio reciente que analizó las primeras etapas de la artritis reumatoide humana,
se encontró una escasez o ausencia de las especies bacterianas específicas en la microbiota intestinal de las personas afectadas. En conjunto, estas
observaciones en humanos y en modelos animales sugieren que la comunicación entre los microbios comensales y el sistema inmunitario del
hospedero pueden influir en la inducción o la gravedad de algunas enfermedades autoinmunes.
Las respuestas de los anticuerpos de los ratones libres de gérmenes a los antígenos exógenos están deprimidas, al igual que las respuestas a la
conconavalina A (ConA, conconavalin A), un fuerte mitógeno de las células T. Se descubrió que los animales libres de gérmenes exhiben un sesgo
de las citocinas TH2 en respuesta al desafío antigénico, que podría restablecerse al equilibrio mediante la colonización con un solo microbio,
específicamente Bacteroides fragilis. Además, este equilibrio inmune restaurado se asoció más fuertemente con la expresión microbiana de una
molécula particular: el polisacárido A. Esta asociación sugiere claramente que los microorganismos individuales, y en algunos casos incluso las
moléculas individuales expresadas por estos microbios, pueden tener efectos sistémicos en el equilibrio de inmunidad en el hospedero.
Esta mayor conciencia de la regulación inmune asociada al intestino ha generado varias hipótesis interesantes relacionadas con la tolerancia. La
denominada hipótesis de la microbiota alterada postula que los cambios en la microbiota intestinal debido a modificaciones en la dieta y/o un
mayor uso de antibióticos han interrumpido las vías normales mediadas por microbios importantes para regular la tolerancia inmune. Ya existe un
vínculo claro entre la microbiota intestinal y la salud del intestino, incluido el papel de ciertos microbios en la regulación de los síndromes
inflamatorios del intestino. La evidencia adicional de esto proviene de estudios de trasplante, donde las personas tratadas con terapia de ablación
inmune y antibióticos en dosis altas muestran una sobrecolonización con ciertos microbios, a veces patógenos. Estos individuos con frecuencia
manifiestan defectos inmunes correlativos, que pueden revertirse manipulando directamente la microbiota intestinal.
Pero, ¿cómo influyen nuestros microbios comensales en el equilibrio inmunológico? Algunos afirman que las células epiteliales intestinales (IEC,
intestinal epithelial cells) y las células dendríticas de la mucosa (DC, dendritic cells), expresan varios receptores innatos clave, incluidos los
receptores tipo Toll y los receptores tipo NOD (TLR, Toll-like receptors y NLR, NOD-like receptors). Se sabe que las DC de las mucosas en el intestino
toman muestras de los contenidos del lumen intestinal. Estas células podrían ser otra conexión entre los microbios comensales y el mantenimiento
de la tolerancia. En un estudio realizado por Ruslan Medzhitov y sus colegas, los ratones knockout para el gen MyD88, que codifica una molécula de
señalización intracelular, fueron más susceptibles a la lesión intestinal y la autoinmunidad. Esto sugiere que la señalización a través de estos
receptores innatos puede en algunos casos inducir tolerancia en lugar de una respuesta inflamatoria. Esto podría explicarse por la entrega Page
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señales tolerogénicas y homeostáticas por los antígenos aún indefinidos transportados por la microbiota intestinal. Se están realizando
experimentos para identificar los ligandos y receptores específicos importantes para esta conversación cruzada entre la microbiota y el sistema
Pero, ¿cómo influyen nuestros microbios comensales en el equilibrio inmunológico? Algunos afirman que las células epiteliales intestinales (IEC,
intestinal epithelial cells) y las células dendríticas de la mucosa (DC, dendritic cells), expresan varios receptores innatos clave, incluidos los
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receptores tipo Toll y los receptores tipo NOD (TLR, Toll-like receptors y NLR, NOD-like receptors). Se sabe que las DC de las mucosas en el intestino
toman muestras de los contenidos del lumen intestinal. Estas células podrían ser otra conexión entre los microbios comensales y el mantenimiento
de la tolerancia. En un estudio realizado por Ruslan Medzhitov y sus colegas, los ratones knockout para el gen MyD88, que codifica una molécula de
señalización intracelular, fueron más susceptibles a la lesión intestinal y la autoinmunidad. Esto sugiere que la señalización a través de estos
receptores innatos puede en algunos casos inducir tolerancia en lugar de una respuesta inflamatoria. Esto podría explicarse por la entrega de
señales tolerogénicas y homeostáticas por los antígenos aún indefinidos transportados por la microbiota intestinal. Se están realizando
experimentos para identificar los ligandos y receptores específicos importantes para esta conversación cruzada entre la microbiota y el sistema
inmunitario del hospedero. En algunos de estos estudios, la microbiota intestinal se transfiere entre los animales como un medio para ajustar el
estado inmune. Del mismo modo, en humanos, los trasplantes fecales se han convertido en una de las muchas herramientas nuevas para los
médicos que esperan reequilibrar la actividad inmune en sus pacientes.
En caso de que esté pensando en asumir este papel de la microbiota en el equilibrio inmunológico con un grano de sal, es posible que desee volver
a pensar. El cloruro de sodio puede ser una nueva adición a la lista de contribuyentes dietéticos para el desarrollo de la vía inmune. Los estudios in
vitro han demostrado que la adición de cloruro de sodio a los cultivos de las células T CD4+ puede impulsar el desarrollo de las células TH17. La
expansión de este tipo celular se ha relacionado con el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes.
Ahora parece que el dicho “somos lo que comemos” se extiende también al sistema inmune, que tiene un paladar discriminatorio propio.
REFERENCIAS
Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by Toll-like receptors is required for
intestinal homeostasis. Cell. 2004;118:229.
Round J, O’Connell R, Masmanian S. Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota. Journal of Autoimmunity.
2010;3 4:220.
Es importante tener en cuenta que se cree que la vía de inhibición por parte de las células T reguladoras es altamente específica del antígeno. Las
células TREG inhiben las APC que presentan su antígeno asociado o las células T efectoras que comparten su misma especificidad de antígeno y no las
células T con una especificidad diferente. Sin embargo, aprovechando nuevamente los ratones FoxP3-GFP criados con animales transgénicos TCR, se
demostró que es posible que las células T FoxP3+ inhiban las células T que reconocen otros antígenos, como ocurre cuando tanto la célula TREG como
la célula T “espectadora” reconocen que otro antígeno interactúa con la misma APC. El resultado es la inhibición de la APC, a través de las vías
dependientes e independientes del contacto, así como la inhibición de las células T espectadoras a través de los factores inhibitorios solubles y el
desmantelamiento de la APC (figura 16–3). Este procesamiento y la presentación simultánea de diferentes antígenos podrían ocurrir naturalmente in
vivo cuando los antígenos en cuestión son parte del mismo patógeno, aunque sobre la base de los hallazgos en estos sistemas experimentales esto no
fue necesario. Este fenómeno, denominado supresión enlazada, ahora se ha visto en múltiples sistemas experimentales y puede representar otra
forma en que las células TREG apoyan la autotolerancia local en los tejidos que carecen de señales de peligro inducidas por los patógenos.
FIGURA 16–3
Supresión enlazada mediada por células TR E G. Cuando una sola célula presentadora de antígeno (APC) se involucra simultáneamente con las
células T de diferente especificidad, las señales inhibitorias destinadas a una pueden transmitirse a ambas y conducir a una “propagación” de la
supresión inmune para incluir a otros antígenos.
Supresión enlazada mediada por células TR E G. Cuando una sola célula presentadora de antígeno (APC) se involucra simultáneamente con las
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células T de diferente especificidad, las señales inhibitorias destinadas a una pueden transmitirse a ambas y conducir a una “propagación” de la
supresión inmune para incluir a otros antígenos.
Células B reguladoras y tolerancia de las células B
La tolerancia periférica en las células B parece seguir un conjunto similar de reglas. Por ejemplo, los experimentos con ratones transgénicos han
demostrado que cuando las células B maduras encuentran la mayoría de los antígenos solubles en ausencia de la ayuda de las células T, se vuelven
anérgicas y nunca migran a los centros germinales. De esta manera, el mantenimiento de la tolerancia de las células T a los antígenos propios impone
la tolerancia de las células B a los mismos antígenos.
Sabemos por varios entornos experimentales y clínicos, donde las células B seleccionadas se agotan o se transfieren adoptivamente, que las células B
reguladoras existen y que juegan un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia. Los marcadores de superficie observados en las células B
con función supresora o reguladora no presentan un patrón claro. En la actualidad, no hay marcadores fenotípicos de consenso utilizados para
caracterizar estas células, aunque la mayoría produce altos niveles de la citocina inhibitoria IL-10, que se usa con frecuencia para definirlas (las células
B que producen sólo esta citocina se denominan células B10). Debido a esta diversidad de marcadores de superficie y probables fenotipos, los
mecanismos de acción de las células B reguladoras son difíciles de precisar.
No obstante, varios sistemas experimentales han destacado un papel in vivo para las células B reguladoras, a veces denominadas células BREG. Por
ejemplo, se ha demostrado que las células BREG suprimen las cascadas inflamatorias asociadas con IL-1. En modelos de ratón de enfermedades
autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide, los animales manipulados con las células B incapaces de secretar IL-10 mostraron
activación crónica de células TH1 y un empeoramiento de la enfermedad. Si bien las células B no son las únicas células que pueden producir IL-10, está
claro que las células BREG son inhibitorios importantes de la inmunidad adaptativa.
Células accesorias con función reguladora
La hipótesis de que las células T reguladoras funcionan principalmente mediante el “desmantelamiento” de pAPC ha recibido mucha atención
últimamente. Por ejemplo, las células TREG pueden señalar APC, a través de las moléculas de superficie y la secreción de las citocinas, para reducir su
potencial coestimulador. Una reducción en la expresión de CD80/86 en las APC puede ser aún más eficiente en favorecer la inmunodepresión que la
destrucción de las APC; no sólo impide que la APC estimule las células T, sino que también fomenta una mayor producción de células reguladoras
cuando las células T maduras y naïve interactúan con las APC (véase figura 16–2). De hecho, se ha observado una reducción en la expresión de diversas
activación crónica de células TH1 y un empeoramiento de la enfermedad. Si bien las células B no son las únicas células que pueden producir IL-10, está
claro que las células B son inhibitorios importantes de la inmunidad adaptativa. Universidad del Valle de Mexico
REG
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Células accesorias con función reguladora
La hipótesis de que las células T reguladoras funcionan principalmente mediante el “desmantelamiento” de pAPC ha recibido mucha atención
últimamente. Por ejemplo, las células TREG pueden señalar APC, a través de las moléculas de superficie y la secreción de las citocinas, para reducir su
potencial coestimulador. Una reducción en la expresión de CD80/86 en las APC puede ser aún más eficiente en favorecer la inmunodepresión que la
destrucción de las APC; no sólo impide que la APC estimule las células T, sino que también fomenta una mayor producción de células reguladoras
cuando las células T maduras y naïve interactúan con las APC (véase figura 16–2). De hecho, se ha observado una reducción en la expresión de diversas
moléculas coestimuladoras en APC, pero no en MHC clase I o clase II, en varios sistemas experimentales diseñados para estudiar células TREG.
Otra célula inmunitaria reguladora que vale la pena mencionar es la célula supresora derivada del mieloides, o MDSC (myeloid-derived suppressor
cell). Estas células se identificaron por primera vez in vivo como células inmunodepresoras encontradas en microambientes protumorales asociados
con mal pronóstico (véase capítulo 19). Más recientemente, las MDSC han ganado reconocimiento en situaciones de inflamación crónica, incluidas
algunas enfermedades autoinmunes. Las MDSC son un grupo heterogéneo de células mieloides inmaduras que pueden acumularse en los sitios de
infección o actividad inmune, suprimiendo las respuestas de las células T específicas del antígeno local. Se ha informado que secretan compuestos
inhibitorios, como IL-10, indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), arginasa-1 y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS, inducible nitric oxide synthase), y
también expresan marcadores de superficie inmunodepresores que regulan negativamente la proliferación de células T, como PD-L1.
CONCEPTOS CLAVE
Las células TREG, que inhiben la reactividad inmune contra su antígeno afín en la periferia, pueden ser CD4+ o CD8+, y típicamente expresan
CD25 (cadena α de IL-2R), CTLA-4 (receptor coinhibitorio), más el factor de transcripción del regulador maestro FoxP3.
Las células T reguladoras amortiguan las respuestas inmunitarias al inhibir, desmantelar o matar otras células inmunes que responden a su
antígeno relacionado, incluidas las células T, las células B y las pAPC. Lo hacen a través de las citocinas inmunodepresoras (IL-10, TGF-β, IL-35),
la expresión de las moléculas inhibitorias de la superficie (como CTLA-4), la absorción de IL-2 local (con CD25) y por la citotoxicidad celular.
Las poblaciones reguladoras de células B (células BREG) y los macrófagos (MDSC) también pueden suprimir la inflamación, a menudo
secretando compuestos como IL-10 y actuando como APC inhibitorias de la inmunidad.
AUTOINMUNIDAD
En pocas palabras, la enfermedad autoinmune es causada por el fracaso de los procesos de tolerancia descritos en la sección anterior. Según los NIH,
hasta 8% de la población se ve afectada por una de las más de 80 enfermedades autoinmunes que existen. En ciertos casos, el daño a las células u
órganos es causado por los anticuerpos. En otros casos, las células T, o ambas células T y anticuerpos, son los culpables. A menudo crónicas y
debilitantes, estas enfermedades pueden provocar morbilidad y mortalidad por complicaciones, incluida la intervención médica prolongada.
Las enfermedades autoinmunes resultan de la destrucción de autoproteínas, células y órganos por autoanticuerpos o células T autorreactivas. En
1957 Deborah Doniach (figura 16–4) y sus colegas que trabajaban en Londres fueron los primeros en teorizar, y luego mostrar, que los anticuerpos
séricos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto reaccionaban contra los componentes normales de la tiroides. Esta fue la primera enfermedad
autoinmune específica de órgano que se caracterizó, rompiendo el hechizo que rodea la controversia sobre si la autorreactividad era incluso posible.
Doniach y sus colegas fueron responsables de identificar un factor autoinmune que estaba involucrado en la diabetes juvenil, también conocida como
diabetes tipo 1 (T1D, type 1 diabetes), otra enfermedad autoinmune específica de los órganos. La artritis reumatoide (RA), la esclerosis múltiple (MS) y
el lupus eritematoso sistémico (LES) son otros ejemplos de las enfermedades autoinmunes más comunes. En el cuadro 16–1 se enumeran varios de
los trastornos autoinmunes más prevalentes, así como sus mediadores inmunes primarios.
FIGURA 16–4
Deborah Doniach. Doniach y colaboradores fueron los primeros en demostrar que los anticuerpos contra los componentes normales de la tiroides
eran los responsables de la tiroiditis de Hashimoto. [Foto cortesía de Tabitha Doniach.]
FIGURA 16–4
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Deborah Doniach. Doniach y colaboradores fueron los primeros en demostrar que los anticuerpos contra los componentes normales de la tiroides
eran los responsables de la tiroiditis de Hashimoto. [Foto cortesía de Tabitha Doniach.]
CUADRO 16–1
Algunas enfermedades autoinmunes en humanos
Enfermedad Autoantígeno/gen blanco Efector inmune
ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESPECÍFICAS DE LOS ÓRGANOS
Enfermedad de Addison Células suprarrenales Autoanticuerpos
Anemia hemolítica autoinmune Proteínas de membrana eritrocitaria Autoanticuerpos
Síndrome de Goodpasture Membranas basales renales y pulmonares Autoanticuerpos
Enfermedad de Graves Receptor de hormona estimulante de la Autoanticuerpos

tiroides (estimulantes)
Tiroiditis de Hashimoto Proteínas y células tiroideas Células TH1, autoanticuerpos

Púrpura trombocitopénica idiopática Proteínas de la membrana plaquetaria Autoanticuerpos
Diabetes mellitus tipo 1 Células beta pancreáticas Células TH1, autoanticuerpos

Síndrome de Goodpasture Membranas basales renales y pulmonares Autoanticuerpos
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Enfermedad de Graves Receptor de hormona estimulante de la Autoanticuerpos
tiroides (estimulantes)
Tiroiditis de Hashimoto Proteínas y células tiroideas Células TH1, autoanticuerpos
Púrpura trombocitopénica idiopática Proteínas de la membrana plaquetaria Autoanticuerpos
Diabetes mellitus tipo 1 Células beta pancreáticas Células TH1, autoanticuerpos
Miastenia gravis Receptores de acetilcolina Autoanticuerpos (bloqueo)
Infarto de miocardio Corazón Autoanticuerpos
Anemia perniciosa Células parietales gástricas; factor Autoanticuerpos

intrínseco
Glomerulonefritis posestreptocócica Riñones Complejos inmunes
Infertilidad espontánea Esperma Autoanticuerpos
ENFERMEDADES SISTÉMICAS AUTOINMUNES
Espondilitis anquilosante Vértebras Complejos inmunes
Esclerosis múltiple Cerebro o materia blanca Células TH1 y células TC,
autoanticuerpos
Artritis reumatoide Tejido conectivo, IgG Autoanticuerpos, complejos

inmunes
Esclerodermia Núcleos, corazón, pulmones, tracto Autoanticuerpos

gastrointestinal, riñones
Síndrome de Sjogren Glándulas salivales, hígado, riñones, Autoanticuerpos

tiroides
Lupus eritematoso sistémico (SLE) ADN, proteína nuclear, RBC y membranas Autoanticuerpos, complejos
plaquetarias inmunes
Desregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome Multiorgánico/pérdida del gen FoxP3 Faltan células T reguladoras
ligado al cromosoma X (IPEX)
Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1, autoimmune Multiorgánico/pérdida del gen AIRE Tolerancia central defectuosa
polyendocrine syndrome type 1)
Las enfermedades autoinmunes a menudo se clasifican como específicas de un órgano o sistémicas, dependiendo de si afectan un solo órgano o
múltiples sistemas en el cuerpo. Otro método de agrupación involucra el componente inmune que causa la mayor parte del daño: las células T frente a
los anticuerpos. En esta sección, describimos varios ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de los órganos. En cada caso,
discutimos el blanco antigénico (cuando se conoce), el proceso causal (ya sea celular o humoral) y los síntomas resultantes. Cuando estén disponibles,
también se consideran ejemplos de modelos animales utilizados para estudiar estos trastornos (cuadro 16–2). Finalmente tocamos los factores que
se cree que están involucrados en la inducción o el control de la autoinmunidad y los tratamientos para estas afecciones.
CUADRO 16–2
Modelos experimentales con animales de las enfermedades autoinmunes
Posible contraparte Enfermedad
Modelo animal de la enfermedad Antígeno inductor transferida por
humana células T
los anticuerpos. En esta sección, describimos varios ejemplos de enfermedades autoinmunes sistémicas y específicas de los órganos. En cada caso,
discutimos el blanco antigénico (cuando se conoce), el proceso causal (ya sea celular o humoral) y los síntomas resultantes. Cuando estén disponibles,
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también se consideran ejemplos de modelos animales utilizados para estudiar estos trastornos (cuadro 16–2). Finalmente tocamos los factores que
se cree que están involucrados en la inducción o el control de la autoinmunidad y los tratamientos para estas afecciones.
CUADRO 16–2
Modelos experimentales con animales de las enfermedades autoinmunes
Posible contraparte Enfermedad

Modelo animal de la enfermedad Antígeno inductor transferida por
humana células T
ENFERMEDADES AUTOINMUNES ESPONTÁNEAS
Ratón diabético no obeso (NOD) Diabetes tipo 1 (T1D) Desconocido Sí
(NZB × NZW) ratón F1 Lupus eritematoso Desconocido Sí

sistémico (SLE)
Cepa de pollo obeso Tiroiditis de Hashimoto Tiroglobulina Sí
ENFERMEDADES AUTOINMUNES EXPERIMENTALMENTE INDUCIDAS*
Miastenia gravis autoinmune experimental Miastenia gravis Receptor de acetilcolina Sí

(EAMG, experimental autoimmune myasthenia
gravis)
Encefalomielitis autoinmune experimental Esclerosis múltiple (MS) Proteína básica de mielina (MBP, myelin basic Sí
(EAE) protein); proteína proteolípida (PLP, proteolipid
protein)
Artritis autoinmune (AA, autoimmune arthritis) Artritis reumatoide (RA) Mycobacterium tuberculosis (proteoglucanos) Sí
Tiroiditis autoinmune experimental (EAT, Tiroiditis de Hashimoto Tiroglobulina Sí

experimental autoimmune thyroiditis)
* Estas enfermedades pueden inducirse inyectando a los animales apropiados el antígeno indicado en el adyuvante completo de Freund. Excepto para la artritis
autoinmune, los antígenos utilizados corresponden a los antígenos propios asociados con la contraparte de la enfermedad humana. La artritis reumatoide implica
la reacción a los proteoglucanos, que son antígenos propios asociados con el tejido conectivo.
Algunas enfermedades autoinmunes se dirigen a órganos específicos
Las enfermedades autoinmunes son causadas por los linfocitos inmune estimuladores o por los anticuerpos que reconocen los autocomponentes, lo
que resulta en la lisis celular y/o una respuesta inflamatoria en el órgano afectado. Gradualmente, la estructura celular dañada se reemplaza por el
tejido conectivo (fibrosis) y la función del órgano disminuye. En una enfermedad autoinmune específica de un órgano, la respuesta inmune
generalmente se dirige a un antígeno objetivo exclusivo de un solo órgano o glándula, por lo que las manifestaciones se limitan en gran medida a ese
órgano. Las células de los órganos blancos pueden dañarse directamente por los mecanismos efectores humorales o mediados por las células.
Alternativamente, los anticuerpos inmunitarios pueden sobreestimular o bloquear la función normal del órgano blanco.
Tiroiditis de Hashimoto
En la tiroiditis de Hashimoto un individuo produce autoanticuerpos y células TH1 sensibilizadas que son específicas para los antígenos tiroideos. Esta
enfermedad es mucho más común en las mujeres, a menudo se manifiesta en la mediana edad (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2 para una
discusión sobre las diferencias de sexo en la enfermedad autoinmune). Los anticuerpos se forman contra varias proteínas tiroideas, incluidas la
tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la absorción del yodo, lo que conduce a una
disminución de la función tiroidea y al hipotiroidismo (disminución de la producción de hormonas tiroideas). La respuesta de hipersensibilidad
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Page 17de / 63
tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) resultante se caracteriza por una infiltración intensa de la glándula tiroides por los linfocitos, los
macrófagos y las células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales (véase capítulo 15). Estas colecciones de leucocitos a veces
pueden fusionarse en ensamblajes espontáneos similares a los ganglios linfáticos, llamados órganos linfoides terciarios. La respuesta inflamatoria
Tiroiditis de Hashimoto
En la tiroiditis de Hashimoto un individuo produce autoanticuerpos y células TH1 sensibilizadas que son específicas Access Provided by:
para los antígenos tiroideos. Esta
enfermedad es mucho más común en las mujeres, a menudo se manifiesta en la mediana edad (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2 para una
discusión sobre las diferencias de sexo en la enfermedad autoinmune). Los anticuerpos se forman contra varias proteínas tiroideas, incluidas la
tiroglobulina y la peroxidasa tiroidea. La unión de los autoanticuerpos a estas proteínas interfiere con la absorción del yodo, lo que conduce a una
disminución de la función tiroidea y al hipotiroidismo (disminución de la producción de hormonas tiroideas). La respuesta de hipersensibilidad de
tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) resultante se caracteriza por una infiltración intensa de la glándula tiroides por los linfocitos, los
macrófagos y las células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales (véase capítulo 15). Estas colecciones de leucocitos a veces
pueden fusionarse en ensamblajes espontáneos similares a los ganglios linfáticos, llamados órganos linfoides terciarios. La respuesta inflamatoria
resultante provoca un bocio, o agrandamiento visible de la glándula tiroides, una respuesta fisiológica a la inflamación local causada por los
anticuerpos contra las proteínas específicas de la tiroides. Este ataque inmune conduce a una disminución de la función de la glándula y a síntomas
como fatiga, letargo y aumento de peso inexplicable. La terapia de reemplazo que implica la administración diaria de tiroxina, la hormona secretada
por la glándula tiroides, generalmente produce buenos resultados y permite a las personas vivir una vida normal. Nuevamente esta enfermedad
autoinmune es más común en mujeres y la causa es en gran parte inexplicable.
RECUADRO 16–2
ENFOQUE CLÍNICO: ¿Por qué las mujeres son más susceptibles que los hombres a la autoinmunidad? Diferencias de género en la
enfermedad autoinmune
De los casi 50 millones de personas en Estados Unidos que se cree que viven con enfermedades autoinmunes, aproximadamente 80% son mujeres.
Como se muestra en el cuadro 1, la predisposición a la autoinmunidad sesgada por las mujeres es más evidente en algunas enfermedades que en
otras. Por ejemplo, la proporción entre mujeres y hombres de las personas que padecen enfermedades como la esclerosis múltiple (MS) o la artritis
reumatoide (RA) es de aproximadamente dos o tres a uno, mientras que hay hasta 19 mujeres por cada hombre afectado por tiroiditis de
Hashimoto. Se ha reconocido que las mujeres son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes durante muchos años. Las razones no se
entienden completamente, aunque los avances recientes están ayudando a los científicos a desarrollar hipótesis comprobables sobre estas
diferencias de sexo.
Si bien puede parecer poco probable, una evidencia considerable sugiere diferencias significativas y generalizadas basadas en el sexo en las
respuestas inmunes. En general, las mujeres desarrollan respuestas innatas y adaptativas más vigorosas, tanto humorales como mediadas por
células, eliminando las enfermedades infecciosas más rápido que sus contrapartes masculinas. La activación de las células inmunes, la secreción de
citocinas después de la infección, el número de células T CD4+ circulantes y las respuestas mitogénicas son más altas en las mujeres que en los
hombres. Los estudios de inmunización realizados en ratones y humanos muestran que las hembras producen un mayor número de anticuerpos
que los machos; esto es cierto durante las respuestas primarias y secundarias. En el trasplante, las mujeres también sufren una mayor tasa de
rechazo del injerto. Como se podría adivinar, esta inmunidad mejorada en las mujeres significa que los hombres, en general, son ligeramente más
propensos a las infecciones y tienen más probabilidades de morir de cáncer o enfermedades infecciosas. También significa que tienen menos
probabilidades de ser diagnosticados con trastornos autoinmunes.
La opinión predominante es que las hormonas sexuales también representan al menos parte de esta diferencia observada en las tasas de
autoinmunidad entre hombres y mujeres. La evidencia de esto proviene de las observaciones realizadas en el SLE, donde las mujeres jóvenes en
edad de procrear corren el mayor riesgo de contraer la enfermedad. Los brotes de lupus durante el embarazo (un estado alto de estrógenos) y el
aumento de las tasas de remisión después de la menopausia (un estado bajo de estrógenos) también apuntan a las hormonas sexuales como
posibles reguladores de esta enfermedad autoinmune. El consenso general es que los estrógenos, las hormonas más específicas de la mujer, se
asocian con una mayor inmunidad, mientras que los andrógenos, u hormonas masculinas, se asocian con su supresión.
En ratones, donde las diferencias de sexo son más fáciles de estudiar, una gran cantidad de literatura documenta respuestas inmunes dimorfas
sexuales. Los ratones hembra son mucho más propensos que los ratones machos a desarrollar respuestas TH1 y, en las infecciones para las cuales
las respuestas proinflamatorias TH1 son beneficiosas, tienen más probabilidades de ser resistentes a la infección. Un excelente ejemplo es la
infección con virus como el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) y
el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (TMEV, Theiler’s murine encephalomyelitis virus). La eliminación de estos virus se ve reforzada por
las respuestas TH1. En otros casos, sin embargo, una respuesta proinflamatoria puede ser perjudicial. Por ejemplo, una respuesta TH1 al virus de la
coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) se correlaciona con una enfermedad más grave y una patología significativa.
Por tanto, los ratones hembra son más propensos a sucumbir a la infección con LCMV. La importancia del sexo en la infección por LCMV se subraya
mediante experimentos que demuestran que los ratones machos castrados se comportan inmunológicamente como las hembras y tienen más
probabilidades de experimentar una enfermedad autoinmune que los machos no castrados. También en ratones, el trabajo reciente ha
demostrado que las hormonas sexuales pueden afectar la microbiota intestinal y que estos microbios tienen una fuerte influencia en la Page
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, 18 / 63
inmunidad
sistémica. Los ratones diabéticos no obesos (NOD) muestran un sesgo femenino significativo hacia el desarrollo de T1D espontánea. Sin embargo,
los ratones NOD libres de gérmenes no muestran tal dimorfismo sexual en el desarrollo de la diabetes, y la transferencia de la microbiota específica
infección con virus como el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus), el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) y
el virus de la encefalomielitis murina de Theiler (TMEV, Theiler’s murine encephalomyelitis virus). La eliminación de estos virus se ve reforzada por
las respuestas TH1. En otros casos, sin embargo, una respuesta proinflamatoria puede ser perjudicial. Por ejemplo,Access Provided by:
una respuesta TH1 al virus de la
coriomeningitis linfocítica (LCMV, lymphocytic choriomeningitis virus) se correlaciona con una enfermedad más grave y una patología significativa.
Por tanto, los ratones hembra son más propensos a sucumbir a la infección con LCMV. La importancia del sexo en la infección por LCMV se subraya
mediante experimentos que demuestran que los ratones machos castrados se comportan inmunológicamente como las hembras y tienen más
probabilidades de experimentar una enfermedad autoinmune que los machos no castrados. También en ratones, el trabajo reciente ha
demostrado que las hormonas sexuales pueden afectar la microbiota intestinal y que estos microbios tienen una fuerte influencia en la inmunidad
sistémica. Los ratones diabéticos no obesos (NOD) muestran un sesgo femenino significativo hacia el desarrollo de T1D espontánea. Sin embargo,
los ratones NOD libres de gérmenes no muestran tal dimorfismo sexual en el desarrollo de la diabetes, y la transferencia de la microbiota específica
de los machos a los intestinos de los ratones NOD hembras los protegió de la diabetes.
¿Qué mantiene esta dicotomía entre los sexos? Una hipótesis plantea que este mayor riesgo de autoinmunidad en las mujeres es un subproducto
del papel evolutivo de las mujeres como portadoras de niños. El embarazo puede darnos una pista de cómo el sexo juega un papel en la regulación
de la respuesta inmune. Durante el embarazo, es crítico que la madre tolere al feto, que es un tipo de semialoinjerto extraño. Esto hace muy
probable, incluso crucial para una implantación exitosa y un desarrollo fetal, que el sistema inmunitario femenino sufra modificaciones
importantes durante el embarazo. Recuerde que las mujeres normalmente tienden a acumular más respuestas similares a TH1 que las respuestas
TH2. Sin embargo, durante el embarazo, las mujeres desarrollan más respuestas similares a TH2. Se cree que los niveles de esteroides sexuales
asociados con el embarazo pueden promover un ambiente antiinflamatorio. A este respecto, es notable que las enfermedades potenciadas por las
respuestas similares a TH2, como el SLE, que tiene un fuerte componente mediado por los anticuerpos, pueden exacerbarse durante el embarazo,
mientras que las enfermedades que implican respuestas inflamatorias, como la RA y la MS, a veces mejoran en las mujeres embarazadas.
Otro efecto del embarazo es el intercambio de células entre la madre y el feto, lo que permite un estado de microquimerismo bidireccional que
puede durar décadas o más. Existe evidencia interesante pero aún limitada de que las células fetales alogénicas de larga duración en la madre y las
células maternas en la descendencia pueden desempeñar un papel en el equilibrio regulador inmunitario y, por tanto, en el desarrollo de las
enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, la enfermedad autoinmune es más común en las mujeres después de años de procreación. De hecho,
después del parto, las mujeres con MS, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves muestran tasas más altas de microquimerismo fetal. Estas
células se pueden encontrar en la sangre periférica, así como en múltiples órganos, donde incluso se ha demostrado que contribuyen a la curación
de las heridas, la regeneración de los tejidos y la inflamación. Si bien el papel y el mecanismo concluyente en la participación de las células fetales
en la enfermedad autoinmune materna siguen siendo inciertos, estos datos sugieren que, además de los muchos obsequios del embarazo, los
riesgos para la salud de las mujeres pueden persistir durante muchos años. Por supuesto, esto tiene que equilibrarse con una ventaja contra las
enfermedades infecciosas; ¿tal vez la “gripe masculina” es real?
REFERENCIAS
Brunelleschi S. Immune response and auto--immune diseases: gender does matter and makes the difference. The Italian Journal of Gender-Specific
Medicine. 2016;2(1):5.
Rubtsova K, Marrack P, Rubtsov A. Sexual dimorphism in autoimmunity. Journal of Clinical Investigation. 2015;125:2187.
Jeanty C, Derderian SC, MacKenzie TC. Maternal-fetal cellular trafficking: clinical implications and consequences. Current Opinion in Pediatrics.
2014;26(3):377.
CUADRO 1
Tasa de prevalencia sexual para enfermedades autoinmunes seleccionadas
Enfermedad autoinmune Tasa (mujer/hombre)
Tiroiditis de Hashimoto/hipotiroidismo 19:1
Síndrome de Sjogren 16:1
Esclerosis sistémica 12:1
Lupus eritematoso sistémico 9:1
Enfermedad de Graves/hipertiroidismo 7:1
Esclerosis múltiple 3:1
Jeanty C, Derderian SC, MacKenzie TC. Maternal-fetal cellular trafficking: clinical implications and consequences. Current Opinion in Pediatrics.
Access Provided by:
2014;26(3):377.
CUADRO 1
Tasa de prevalencia sexual para enfermedades autoinmunes seleccionadas
Enfermedad autoinmune Tasa (mujer/hombre)
Tiroiditis de Hashimoto/hipotiroidismo 19:1
Síndrome de Sjogren 16:1
Esclerosis sistémica 12:1
Lupus eritematoso sistémico 9:1
Enfermedad de Graves/hipertiroidismo 7:1
Esclerosis múltiple 3:1
Artritis reumatoide 3:1
Miastenia gravis 2:1
Diabetes mellitus tipo 1 1:1.2
Espondilitis anquilosante 1:3
Datos de Brunelleschi (2016).
Diabetes tipo 1
La diabetes tipo 1 (T 1 D), también conocida como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID, insulin-dependent diabetes mellitus), afecta a
casi 2 de cada 1 000 niños en Estados Unidos; aproximadamente el doble de la incidencia observada hace sólo 20 años. Se observa principalmente en
jóvenes menores de 14 años y es menos común que la diabetes mellitus tipo 2, o no dependiente de insulina. La T1D es causada por un ataque
autoinmune contra las células productoras de insulina (células beta) dispersas por todo el páncreas, lo que resulta en una disminución de la
producción de insulina y, en consecuencia, un aumento de los niveles de glucosa en sangre. La enfermedad comienza con la infiltración de los
linfocitos T citotóxicos (CTL, cytotoxic T lymphocyte) y la activación de los macrófagos, a menudo denominada insulitis (figura 16–5), que conduce a
una respuesta DTH mediada por células, con la liberación resultante de citocinas y la producción de autoanticuerpos. Se cree que la posterior
destrucción de las células beta está mediada por las citocinas liberadas durante la respuesta DTH y por las enzimas líticas liberadas por los
macrófagos activados. Los autoanticuerpos específicos para las células beta pueden contribuir a la destrucción celular al facilitar la lisis del
complemento mediada por los anticuerpos o la citotoxicidad mediada por las células dependientes de los anticuerpos (ADCC, antibody-dependent
cell-mediated cytotoxicity) (véase capítulo 12).
FIGURA 16–5
Insulitis en diabetes tipo 1. Las microfotografías de un islote de Langerhans en a) el páncreas de un ratón normal y b) el páncreas de un ratón con
una enfermedad similar a la diabetes mellitus insulinodependiente. Tenga en cuenta la infiltración de linfocitos en el islote (insulitis) en (b). [Cortesía
Noel Maclaren MD, Weill Cornell Medicine, and William Riley, University of Texas, Medical Branch at Galveston.]
FIGURA 16–5
Insulitis en diabetes tipo 1. Las microfotografías de un islote de Langerhans en a) el páncreas de un ratón normal y b) el páncreas de un ratón con
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una enfermedad similar a la diabetes mellitus insulinodependiente. Tenga en cuenta la infiltración de linfocitos en el islote (insulitis) en (b). [Cortesía
Noel Maclaren MD, Weill Cornell Medicine, and William Riley, University of Texas, Medical Branch at Galveston.]
Las anomalías en el metabolismo de la glucosa asociadas con la diabetes tipo 1 provocan problemas metabólicos graves que incluyen cetoacidosis
(acumulación de cetona, un producto de descomposición de la grasa) y aumento de la producción de orina. Las etapas tardías de la enfermedad a
menudo se caracterizan por lesiones vasculares ateroscleróticas (que causan gangrena de las extremidades debido al flujo vascular impedido),
insuficiencia renal y ceguera. Si no se trata, puede resultar en la muerte. La terapia más común para la T1D es la administración diaria de insulina.
Aunque esto es útil, las dosis esporádicas no son lo mismo que la liberación de la hormona metabólicamente regulada, continua y controlada.
Desafortunadamente la DT1 puede permanecer sin ser detectada por muchos años, permitiendo que ocurra una pérdida irreparable de tejido
pancreático antes de que comience el tratamiento. Recientemente los nuevos enfoques de trasplante estudiados en ratones han producido avances
emocionantes en el control de la glucemia. Si esto se puede traducir a la clínica, podría ser prometedor como una cura para esta enfermedad.
Uno de los modelos animales mejor estudiados de esta enfermedad es el ratón diabético no obeso (NOD), que desarrolla espontáneamente una forma
de diabetes que se asemeja a la T1D humana. Este trastorno también implica la infiltración linfocítica del páncreas y la destrucción de las células beta,
y está fuertemente asociado con ciertos alelos de MHC. La enfermedad está mediada por células derivadas de la médula ósea; los ratones normales
reconstituidos con una inyección de células de la médula ósea de ratones NOD desarrollarán diabetes, y los ratones NOD sanos que aún no han
desarrollado la enfermedad pueden salvarse mediante la reconstitución con células de médula ósea de ratones normales compatibles con MHC. Los
ratones NOD alojados en entornos libres de gérmenes muestran una mayor incidencia de diabetes en comparación con aquellos en alojamientos
habituales, lo que sugiere que una microbiota diversa (muy probablemente intestinal) puede ayudar a bloquear el desarrollo de las enfermedades
autoinmunes. También hay evidencia en humanos de que las perturbaciones de la microbiota intestinal están asociadas con la diabetes tipo 1. En las
exploraciones de todo el genoma, se han identificado más de 20 loci de diabetes dependiente de insulina (Idd, insulin-dependent diabetes) asociados
con la susceptibilidad a la enfermedad, incluido al menos un miembro de la familia de receptores de TNF.
Miastenia gravis
La miastenia gravis es el ejemplo clásico de una enfermedad autoinmune mediada por el bloqueo de los anticuerpos. Un paciente con esta
enfermedad produce autoanticuerpos que se unen a los receptores de acetilcolina (AChR, acetylcholine receptors) en las placas motoras de los
músculos, bloqueando la unión normal de la acetilcolina e induciendo la lisis mediada por el complemento de las células. El resultado es un
debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos (figura 16–6). Finalmente, los anticuerpos causan la destrucción de las células que llevan los
receptores ACh. Los primeros signos de esta enfermedad incluyen la caída de los párpados y la incapacidad de retraer las comisuras de la boca. Sin
tratamiento, el debilitamiento progresivo de los músculos puede conducir a un deterioro grave de la alimentación, así como a problemas con el
movimiento. Sin embargo, con el tratamiento adecuado, esta enfermedad se puede manejar bastante bien y las personas afectadas pueden llevar una
vida normal. Los tratamientos están dirigidos a aumentar los niveles de acetilcolina (p. ej., usando inhibitorios de la colinesterasa), disminuyendo la
producción de anticuerpos (usando corticosteroides u otros inmunodepresores) y/o eliminando anticuerpos (a través de la plasmaféresis: la
eliminación y el intercambio de plasma sanguíneo).
FIGURA 16–6
Mecanismo de inducción de la miastenia gravis. En la miastenia gravis, la unión de los autoanticuerpos al receptor de la acetilcolina (AChR)
(derecha) bloquea la unión normal de la acetilcolina (puntos de color borgoña) y la posterior activación muscular. Además, el autoanticuerpo anti-
AChR activa el complemento, que daña la placa motora del músculo; el número de receptores de la acetilcolina disminuye a medida que la enfermedad
progresa.
Mecanismo de inducción de la miastenia gravis. En la miastenia gravis, la unión de los autoanticuerpos al receptor de la acetilcolina (AChR)
(derecha) bloquea la unión normal de la acetilcolina (puntos de color borgoña) y la posterior activación muscular. Además, el autoanticuerpo anti-
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AChR activa el complemento, que daña la placa motora del músculo; el número de receptores de la acetilcolina disminuye a medida que la enfermedad
progresa.
Uno de los primeros modelos animales con enfermedades autoinmunes fue descubierto por casualidad en 1973, cuando conejos inmunizados con
AChR purificados de anguilas eléctricas se paralizaron repentinamente. (El objetivo original era generar anticuerpos monoclonales específicos para
los AChR de anguila que podrían usarse para la investigación.) Estos conejos desarrollaron anticuerpos contra el AChR extraño que reaccionó de
forma cruzada con sus propios AChR. Estos autoanticuerpos bloquearon la estimulación muscular por acetilcolina en la sinapsis y provocaron
debilidad muscular progresiva. En un año el estudio de este modelo animal, llamado miastenia gravis autoinmune experimental (EAMG), condujo al
descubrimiento de que los autoanticuerpos contra el AChR también eran la causa de la miastenia gravis en los humanos.
CONCEPTOS CLAVE
La tiroiditis de Hashimoto es un ejemplo de una enfermedad autoinmune específica de un órgano donde los autoanticuerpos y las células T
reconocen proteínas específicas de la tiroides, lo que lleva a la destrucción del órgano, el hipotiroidismo y la acumulación inflamatoria.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune específica de un órgano, que generalmente comienza temprano en la vida y es causada por
las células T que reconocen los componentes de las células beta del páncreas, lo que lleva a la destrucción de las células beta, la pérdida de la
producción de la insulina y la necesidad del tratamiento con insulina de por vida.
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune específica del tejido causada por los anticuerpos que reconocen los receptores de la
acetilcolina en las placas motoras de los músculos, bloqueando la unión de este neurotransmisor y provocando una debilidad muscular
progresiva.
Algunas enfermedades autoinmunes son sistémicas
Con las enfermedades autoinmunes sistémicas, las células autorreactivas reconocen un antígeno o antígenos blancos que se encuentran en múltiples
tejidos u órganos. Esto conduce a la inflamación y las interrupciones fisiológicas en múltiples ubicaciones, a veces no conectadas, del cuerpo.
Alternativamente la enfermedad autoinmune sistémica puede ser causada por una interrupción en la regulación o el control de la tolerancia. Estas
enfermedades surgen porque las células inmunitarias siempre presentes ya no se mantienen bajo control. En cualquier caso, el daño tisular puede ser
generalizado e impulsado por la actividad inmune mediada por las células, los autoanticuerpos, la acumulación de complejos inmunes o las
combinaciones de estos.
Lupus eritematoso sistémico
Uno de los mejores ejemplos de una enfermedad autoinmune sistémica es el lupus eritematoso sistémico (S L E o lupus). Al igual que varios de los
otros síndromes autoinmunes, esta enfermedad es más común en las mujeres que en los hombres, con una proporción de aproximadamente 9:1
(véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Los síntomas del SLE generalmente aparecen entre los 20 y los 40 años de edad, y ocurren con mayor
frecuencia en mujeres afroamericanas e hispanas que en las blancas, por razones desconocidas. En gemelos idénticos donde uno sufre de SLE, el otro
tiene hasta 60% de posibilidades de desarrollar SLE, lo que sugiere un componente genético. Sin embargo, aunque los parientes cercanos de un
paciente con SLE tienen 25 veces más probabilidades de contraer la enfermedad, sólo 2% de estas personas alguna vez desarrollan SLE.
Las personas afectadas pueden producir autoanticuerpos contra una amplia gama de células o componentes celulares comunes, como elPage
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, ADN 22 y las
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histonas, así como factores de coagulación, eritrocitos, plaquetas e incluso leucocitos. Los signos y síntomas incluyen fiebre, debilidad, artritis,
disfunción renal y con frecuencia erupciones cutáneas, especialmente la erupción característica de mariposa en la nariz y las mejillas (figura 16–7).
Los autoanticuerpos específicos para los eritrocitos y las plaquetas pueden conducir a una lisis mediada por el complemento, lo que resulta en la
otros síndromes autoinmunes, esta enfermedad es más común en las mujeres que en los hombres, con una proporción de aproximadamente 9:1
(véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Los síntomas del SLE generalmente aparecen entre los 20 y los 40 años de edad, y ocurren con mayor
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frecuencia en mujeres afroamericanas e hispanas que en las blancas, por razones desconocidas. En gemelos idénticos donde uno sufre de SLE, el otro
tiene hasta 60% de posibilidades de desarrollar SLE, lo que sugiere un componente genético. Sin embargo, aunque los parientes cercanos de un
paciente con SLE tienen 25 veces más probabilidades de contraer la enfermedad, sólo 2% de estas personas alguna vez desarrollan SLE.
Las personas afectadas pueden producir autoanticuerpos contra una amplia gama de células o componentes celulares comunes, como el ADN y las
histonas, así como factores de coagulación, eritrocitos, plaquetas e incluso leucocitos. Los signos y síntomas incluyen fiebre, debilidad, artritis,
disfunción renal y con frecuencia erupciones cutáneas, especialmente la erupción característica de mariposa en la nariz y las mejillas (figura 16–7).
Los autoanticuerpos específicos para los eritrocitos y las plaquetas pueden conducir a una lisis mediada por el complemento, lo que resulta en la
anemia hemolítica y la trombocitopenia, respectivamente. Cuando los complejos inmunes de los autoanticuerpos con varios antígenos nucleares se
depositan a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños, se desarrolla una reacción de hipersensibilidad de tipo III (véase capítulo 15).
Los complejos activan el sistema del complemento y generan complejos de ataque a la membrana y fragmentos del complemento (C3a y C5a) que
dañan las paredes de los vasos sanguíneos y provocan vasculitis y glomerulonefritis (véase capítulo 5). En casos severos, la activación excesiva del
complemento produce niveles séricos elevados de ciertos fragmentos del complemento, lo que conduce a la agregación de los neutrófilos y a la unión
al endotelio vascular. Con el tiempo, el número de neutrófilos circulantes disminuye (neutropenia) y se desarrollan oclusiones de varios vasos
sanguíneos pequeños (vasculitis), lo que puede provocar un daño tisular generalizado. El diagnóstico de laboratorio del SLE implica la detección de
los anticuerpos antinucleares (una característica común), que pueden dirigirse contra el ADN, la nucleoproteína, las histonas o el ARN nucleolar. La
tinción de inmunofluorescencia indirecta, usando suero de pacientes con SLE, produce un patrón característico de tinción nuclear (figura 16–8) y
produce un diagnóstico presuntivo positivo.
FIGURA 16–7
Lupus eritematoso sistémico (SLE o lupus). Dibujo representativo de un hombre con una característica erupción lúpica tipo “mariposa” sobre
las mejillas y la nariz. [Wellcome Images/Science Source.]
FIGURA 16–8
Prueba de diagnóstico para SLE. Las diluciones de suero de un paciente se mezclan con células unidas a un portaobjetos de vidrio. Bajo un
microscopio de fluorescencia los anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia dirigidos contra los anticuerpos humanos se agregan y revelan
la tinción del núcleo, y por tanto la presencia de anticuerpos antinucleares. [Cortesía ORGENTEC Diagnostika GmbH.]
FIGURA 16–8
Prueba de diagnóstico para SLE. Las diluciones de suero de un paciente se mezclan con células unidas a un portaobjetos de vidrio. Bajo un
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microscopio de fluorescencia los anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia dirigidos contra los anticuerpos humanos se agregan y revelan
la tinción del núcleo, y por tanto la presencia de anticuerpos antinucleares. [Cortesía ORGENTEC Diagnostika GmbH.]
El estudio de los modelos animales de SLE ha aportado mucha información sobre esta enfermedad, incluido el papel de los genes específicos en la
creación de un equilibrio de los linfocitos reguladores a efectores. Si bien existen varios modelos excelentes, el ratón de Nueva Zelanda sigue siendo el
sistema de modelo espontáneo más antiguo y mejor caracterizado. Los híbridos F1 de los ratones Nueva Zelanda Negro (NZB, new zealand black) y
Nueva Zelanda Blanco (NZW, new zealand white) desarrollan espontáneamente un síndrome autoinmune severo que se parece mucho al SLE humano,
aunque cada una de las cepas parentales muestra síntomas autoinmunes leves o variables. Los ratones NZB/W F1 desarrollan anemia hemolítica
autoinmune entre los 2 y 4 meses de edad, momento en el cual se pueden detectar varios autoanticuerpos, incluidos los anticuerpos contra los
eritrocitos, las proteínas nucleares, el ADN y los linfocitos T. Al igual que en el SLE humano, la incidencia de la autoinmunidad en ratones F1 es mayor
en hembras que en machos.
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple (M S) es la causa más común de discapacidad neurológica asociada con enfermedad en los países occidentales. La MS ocurre
en mujeres aproximadamente 3 veces con más frecuencia que en los hombres (véase recuadro de enfoque clínico 16–2). Esta diferencia entre los
sexos representa un aumento desde hace dos décadas, cuando la proporción era más parecida a 2:1, lo que sugiere que los aumentos recientes en la
incidencia de la MS han sido principalmente en las mujeres. Al igual que el SLE, la MS se desarrolla con frecuencia en la edad adulta joven a media, de
20 a 40 años de edad, aunque la incidencia en las mujeres más jóvenes también está en aumento. Las personas con esta enfermedad producen células
T CD4+ autorreactivas, con las células TH17 y la IL-17 que secretan como sello distintivo. Estas células reclutan otras células para el sitio, fomentando
focos inflamatorios a lo largo de la vaina de mielina de las fibras nerviosas en el cerebro y la médula espinal. Dado que la mielina funciona para aislar
las fibras nerviosas, un colapso en la vaina de mielina conduce a numerosas disfunciones neurológicas progresivas, que van desde entumecimiento
de las extremidades hasta parálisis o pérdida de la visión. La forma más frecuente de la enfermedad se manifiesta como brotes “recurrentes y
remitentes”, intercalados con periodos de recuperación parcial, aunque también se observa una forma crónica y progresiva de la enfermedad.
La MS tiene asociaciones genéticas y ambientales, aunque la causa de la enfermedad no se conoce bien. Además de los alelos en el locus DRB1 de MHC
clase II, que durante mucho tiempo han sido reconocidos por su asociación, los estudios genómicos en familias afectadas por MS han identificado
muchos otros loci potenciales relacionados con esta enfermedad autoinmune, algunos con función inmune. La influencia genética es fuerte pero no
absoluta; mientras que la persona promedio en Estados Unidos tiene una probabilidad de 1 en 1 000 de desarrollar MS, esto aumenta a 1 en 20 para
los hermanos y a 1 en 4 para un gemelo idéntico. Los estudios epidemiológicos indican que la MS es más común en el hemisferio norte, especialmente
en Estados Unidos. La reubicación de las regiones de baja a alta incidencia durante los primeros años imparte un mayor riesgo de la enfermedad.
Estos datos sugieren que, además de los fuertes efectos genéticos, un componente ambiental temprano en la vida tiene un profundo impacto en el
riesgo de contraer MS. La infección con ciertos virus, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), se ha citado durante mucho
tiempo como una posible explicación para este gradiente geográfico, aunque los datos recientes sugieren factores más específicos de la región o del
estilo de vida, algunos relacionados con la hipótesis de higiene (véanse capítulos 1 y 15). Los factores ambientales que pueden afectar la
susceptibilidad a la MS incluyen la dieta, el tabaquismo, la obesidad o el BMI y la exposición a la luz solar. Es probable que esto último esté asociado
con los niveles de la vitamina D y podría explicar el creciente gradiente de susceptibilidad de sur a norte. Curiosamente la vitamina D es un modulador
inmune conocido que puede promover respuestas antiinflamatorias. Muchos leucocitos, incluidas las células T, tienen receptores de vitamina D.
los hermanos y a 1 en 4 para un gemelo idéntico. Los estudios epidemiológicos indican que la MS es más común en el hemisferio norte, especialmente
en Estados Unidos. La reubicación de las regiones de baja a alta incidencia durante los primeros años imparte un mayor riesgo de la enfermedad.
Estos datos sugieren que, además de los fuertes efectos genéticos, un componente ambiental temprano en la vida tiene un profundo impacto en el
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riesgo de contraer MS. La infección con ciertos virus, especialmente el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), se ha citado durante mucho
tiempo como una posible explicación para este gradiente geográfico, aunque los datos recientes sugieren factores más específicos de la región o del
estilo de vida, algunos relacionados con la hipótesis de higiene (véanse capítulos 1 y 15). Los factores ambientales que pueden afectar la
susceptibilidad a la MS incluyen la dieta, el tabaquismo, la obesidad o el BMI y la exposición a la luz solar. Es probable que esto último esté asociado
con los niveles de la vitamina D y podría explicar el creciente gradiente de susceptibilidad de sur a norte. Curiosamente la vitamina D es un modulador
inmune conocido que puede promover respuestas antiinflamatorias. Muchos leucocitos, incluidas las células T, tienen receptores de vitamina D.
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es uno de los modelos animales mejor estudiados de la enfermedad autoinmune y un modelo de
roedores para la MS. Esta enfermedad está mediada únicamente por células T y puede ser inducida en una variedad de especies por inmunización con
proteína básica de mielina (MBP) o proteína proteolípida (PLP), ambos componentes de las vainas de mielina que rodean las neuronas en el CNS.
Dentro de 2 a 3 semanas, los animales desarrollan infiltración celular del CNS, lo que resulta en desmielinización y parálisis. La mayoría de los
animales quedarán paralizados y pueden morir. Otros tienen síntomas más leves, algunos con una forma crónica de la enfermedad que se asemeja a
la MS recurrente y remitente en humanos. El trabajo reciente en este modelo ha puesto de relieve el papel cada vez más apreciado de la dieta y el
microbioma en la susceptibilidad a la enfermedad. Los ratones libres de gérmenes son menos susceptibles a la inducción de EAE, y se ha demostrado
que la adición de comensales intestinales particulares exacerba o atenúa la enfermedad. Los estudios en pacientes con MS también han notado una
interrupción en la microbiota intestinal asociada con los brotes. Este modelo de la enfermedad en animales pequeños ha proporcionado un sistema
importante para probar hipótesis causales y tratamientos para la MS.
Artritis reumatoide
La artritis reumatoide (R A) es un trastorno autoinmune bastante común, diagnosticado con mayor frecuencia entre las edades de 40 y 60 y,
nuevamente, se observa con mayor frecuencia en las mujeres. Esta enfermedad autoinmune también tiene un fuerte componente de susceptibilidad
genética y, al igual que con el SLE, el locus HLA-DRB1 está implicado, junto con muchos genes que no son MHC. El síntoma principal es la inflamación
crónica de las articulaciones (figura 16–9), aunque los sistemas hematológicos, cardiovasculares y respiratorios también se ven frecuentemente
afectados. La mayoría de las personas con RA producen anticuerpos que reaccionan con los antígenos de la proteína citrulinada (donde un residuo de
arginina se convierte en el aminoácido no estándar citrulina), así como un grupo de autoanticuerpos llamados factores reumatoides (RF, rheumatoid
factors). Estos últimos son específicos para la región Fc de IgG, en otras palabras, ¡anticuerpos contra anticuerpos! El factor reumatoide clásico es un
anticuerpo IgM, aunque puede participar cualquier isotipo. Cuando los RF se unen a la IgG circulante normal, se forman complejos inmunes y se
depositan en las articulaciones. Estos pueden activar la cascada del complemento, dando como resultado una reacción de hipersensibilidad de tipo III
e inflamación crónica de las articulaciones. Al igual que el SLE y la MS, esta enfermedad autoinmune sistémica se ha relacionado recientemente con la
microbiota corporal. En particular, la RA está asociada con la enfermedad de las encías y las bacterias que causan la gingivitis, así como con el
tabaquismo. Algunos creen que estos desencadenantes ambientales pueden influir en el nivel de citrulinación de las proteínas en la mucosa,
desencadenando o exacerbando la producción de estos anticuerpos inmunitarios en individuos que ya son susceptibles a la RA.
FIGURA 16–9
Artritis reumatoide. Las articulaciones inflamadas y dolorosas son un síntoma común de la artritis reumatoide. [James Stevenson/Science Source.]
Autoinmunidad sistémica debido a interrupciones en la regulación inmune
En las últimas dos décadas, se ha caracterizado una categoría completamente nueva de enfermedad con asociación autoinmune, vinculada a
desencadenando o exacerbando la producción de estos anticuerpos inmunitarios en individuos que ya son susceptibles a la RA.
FIGURA 16–9
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Artritis reumatoide. Las articulaciones inflamadas y dolorosas son un síntoma común de la artritis reumatoide. [James Stevenson/Science Source.]
Autoinmunidad sistémica debido a interrupciones en la regulación inmune
En las últimas dos décadas, se ha caracterizado una categoría completamente nueva de enfermedad con asociación autoinmune, vinculada a
trastornos genéticos en la regulación de la función inmune. Los dos ejemplos clásicos son el síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1,
autoimmune polyendocrine syndrome type-1) (anteriormente llamado APECED) y el síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía,
enteropatía, ligada al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked). Estos dos comparten muchas
características, a pesar de la interrupción para separar los genes: ambos son trastornos monogénicos (causados por un solo gen), impactan en
múltiples órganos y muestran el mismo rango de inmunopatologías (disfunción endocrina, autoinmunidad y deficiencia inmunológica primaria).
¿Cómo puede la interrupción de un solo gen resultar en una respuesta inmune excesiva (dirigida contra uno mismo; autoinmunidad) y no suficiente
(deficiencia inmunológica)? La respuesta es la interrupción de la regulación inmune homeostática, o una ruptura en la autotolerancia. El APS-1 es
causado por mutaciones en el gen AIRE, crítico para la tolerancia central en el timo (y posiblemente en otros lugares). El factor de transcripción AIRE
asegura que los antígenos específicos del tejido se expresen en el timo durante el desarrollo de las células T. Esto asegura tanto la eliminación de las
células T con receptores que reconocen los antígenos específicos del tejido como el compromiso o la selección de las células T reguladoras (TREG). El
IPEX es causado por mutaciones en el gen FoxP3, el regulador transcripcional maestro asociado con las células T reguladoras, que se generan durante
la tolerancia central (células tTREG) y periférica (células pTREG). En otras palabras, la ausencia de la función reguladora de las células T y una
interrupción de la autotolerancia son el denominador común.
CONCEPTOS CLAVE
El lupus eritematoso sistémico (lupus) es una enfermedad autoinmune de todo el cuerpo que resulta de la producción de anticuerpos contra
componentes celulares comunes (especialmente proteínas nucleares), lo que conduce a hipersensibilidad de tipo III con complejos inmunes
que bloquean los vasos sanguíneos y, en última instancia, a fallo orgánico progresivo.
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica autoinmune causada por las células T autorreactivas que reconocen los componentes
del CNS, lo que lleva a la destrucción de la vaina de mielina que rodea los nervios y a la disfunción neurológica progresiva.
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica que generalmente se desarrolla más adelante en la vida, causada por
anticuerpos contra los antígenos proteicos citrulinados y la región Fc de IgG (llamado factor reumatoide), que conduce a la deposición del
complejo inmune en las articulaciones y la destrucción progresiva de las articulaciones a través del complemento.
Los defectos en los genes AIRE y FoxP3 pueden conducir a síndromes sistémicos (APS-1 e IPEX, respectivamente) que afectan a una miríada de
antígenos, manifestando síntomas similares a la deficiencia autoinmune e inmunológica, todo debido a la interrupción de las células TREG.
Los factores intrínsecos y extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes
La activación inmune excesivamente celosa puede conducir a la autoinmunidad, mientras que la estimulación inmune subóptima da como resultado
una insuficiencia que puede permitir que los microbios tomen el control. Pero, ¿qué inclina la balanza hacia una ruptura en la tolerancia y el
células T con receptores que reconocen los antígenos específicos del tejido como el compromiso o la selección de las células T reguladoras (TREG). El
IPEX es causado por mutaciones en el gen FoxP3, el regulador transcripcional maestro asociado con las células T reguladoras, que se generan durante
la tolerancia central (células tTREG) y periférica (células pTREG). En otras palabras, la ausencia de la función reguladora de las células T y una
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interrupción de la autotolerancia son el denominador común.
CONCEPTOS CLAVE
El lupus eritematoso sistémico (lupus) es una enfermedad autoinmune de todo el cuerpo que resulta de la producción de anticuerpos contra
componentes celulares comunes (especialmente proteínas nucleares), lo que conduce a hipersensibilidad de tipo III con complejos inmunes
que bloquean los vasos sanguíneos y, en última instancia, a fallo orgánico progresivo.
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica autoinmune causada por las células T autorreactivas que reconocen los componentes
del CNS, lo que lleva a la destrucción de la vaina de mielina que rodea los nervios y a la disfunción neurológica progresiva.
La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune sistémica que generalmente se desarrolla más adelante en la vida, causada por
anticuerpos contra los antígenos proteicos citrulinados y la región Fc de IgG (llamado factor reumatoide), que conduce a la deposición del
complejo inmune en las articulaciones y la destrucción progresiva de las articulaciones a través del complemento.
Los defectos en los genes AIRE y FoxP3 pueden conducir a síndromes sistémicos (APS-1 e IPEX, respectivamente) que afectan a una miríada de
antígenos, manifestando síntomas similares a la deficiencia autoinmune e inmunológica, todo debido a la interrupción de las células TREG.
Los factores intrínsecos y extrínsecos pueden favorecer la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes
La activación inmune excesivamente celosa puede conducir a la autoinmunidad, mientras que la estimulación inmune subóptima da como resultado
una insuficiencia que puede permitir que los microbios tomen el control. Pero, ¿qué inclina la balanza hacia una ruptura en la tolerancia y el
desarrollo de la autoinmunidad? Los experimentos con modelos de ratones libres de gérmenes, datos de discordancia en gemelos idénticos y
estudios epidemiológicos de asociaciones geográficas sugieren roles tanto para el medio ambiente como para los genes en la susceptibilidad al
desarrollo de la autoinmunidad. En la categoría de genes, los alelos en el locus HLA se llevan el primer premio, así como varios infractores reincidentes
en la categoría de la respuesta inmune. En términos de medio ambiente, las influencias del estilo de vida han entrado en escena cada vez más.
Últimamente la asociación de una variedad de enfermedades autoinmunes con alteraciones metabólicas (relacionadas con la dieta, el ejercicio, la
obesidad e incluso el estrés) y un desequilibrio de la microbiota microbiana, especialmente en las primeras etapas de la vida, ocupan un lugar central.
El papel de los genes en la autoinmunidad
Genéticamente todos somos muy, muy similares. Sin embargo, algunas pequeñas diferencias en los nucleótidos en ubicaciones clave a veces pueden
hacer una gran diferencia. En el campo de la autoinmunidad, esa ubicación clave es el locus MHC, gracias a la función principal de sus productos en la
determinación de qué fragmentos de los antígenos se presentarán a las células T. Por esta razón, los alelos o las mutaciones particulares de las clases I
y II se asocian comúnmente con enfermedades autoinmunes particulares. Sin embargo, también sabemos que estas variantes de MHC no son la
historia completa, porque dos individuos pueden tener exactamente el mismo conjunto de alelos de MHC (gemelos monocigóticos o idénticos) y aún
ser discordantes para el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Esto significa que, si bien la genética puede predisponernos a la
susceptibilidad autoinmune, uno o más factores en el medio ambiente deben apretar el gatillo.
La asociación más fuerte entre un alelo HLA y la autoinmunidad se observa en la espondilitis anquilosante (AS, ankylosing spondylitis). La AS es una
enfermedad inflamatoria de las articulaciones vertebrales, que se asocia con la expresión del alelo HLA-B27. La expresión de este alelo MHC clase I
aumenta el riesgo de desarrollar AS en 90 veces. Esto no implica causalidad; la mayoría de las personas que expresan HLA-B27 no desarrollarán AS, lo
que sugiere factores de susceptibilidad y/o desencadenantes adicionales. La investigación realizada en familias afectadas por AS ha descubierto
asociaciones adicionales con genes que codifican tres citocinas conectadas a la función TH17 (IL-12, IL-17 e IL-23), lo que sugiere un papel potencial
para este subconjunto de células en el desarrollo de AS. Curiosamente, a diferencia de muchas otras enfermedades autoinmunes, la AS es más común
en los hombres.
No es sorprendente que otros genes inmunes que no sean MHC también estén asociados con las enfermedades autoinmunes. Como se señaló
anteriormente, las mutaciones inactivadoras en dos genes involucrados en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia, AIRE y FoxP3, tienen
fuertes asociaciones con la enfermedad autoinmune sistémica (véanse también capítulos 8 y 18). También se han descubierto muchos otros genes con
efectos más sutiles o incluso acumulativos sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. Los genes para las citocinas y sus receptores, el
procesamiento y la presentación de los antígenos, los receptores de lectina de tipo C, las vías de señalización, las moléculas de adhesión y los
receptores coestimuladores o inhibitorios se han relacionado con enfermedades autoinmunes específicas (cuadro 16–3). En muchos casos,
múltiples genes más factores ambientales compuestos colaboran en las respuestas autorreactivas. En algunos casos, un solo gen puede aumentar la
susceptibilidad a múltiples trastornos diferentes. Por ejemplo, una forma mutante de la tirosina fosfatasa PTPN22, que amortigua la capacidad de
señalización de TCR, se ha relacionado con T1D, RA y SLE. Se cree que la atenuación de la señalización de TCR durante la selección positiva y negativa
en el timo puede ser lo que predispone a los portadores de este alelo a los trastornos autoinmunes.
No es sorprendente que otros genes inmunes que no sean MHC también estén asociados con las enfermedades autoinmunes. Como se señaló
anteriormente, las mutaciones inactivadoras en dos genes involucrados en el establecimiento y mantenimiento de la tolerancia, AIRE y FoxP3, tienen
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fuertes asociaciones con la enfermedad autoinmune sistémica (véanse también capítulos 8 y 18). También se han descubierto muchos otros genes con
efectos más sutiles o incluso acumulativos sobre la susceptibilidad a la autoinmunidad. Los genes para las citocinas y sus receptores, el
procesamiento y la presentación de los antígenos, los receptores de lectina de tipo C, las vías de señalización, las moléculas de adhesión y los
receptores coestimuladores o inhibitorios se han relacionado con enfermedades autoinmunes específicas (cuadro 16–3). En muchos casos,
múltiples genes más factores ambientales compuestos colaboran en las respuestas autorreactivas. En algunos casos, un solo gen puede aumentar la
susceptibilidad a múltiples trastornos diferentes. Por ejemplo, una forma mutante de la tirosina fosfatasa PTPN22, que amortigua la capacidad de
señalización de TCR, se ha relacionado con T1D, RA y SLE. Se cree que la atenuación de la señalización de TCR durante la selección positiva y negativa
en el timo puede ser lo que predispone a los portadores de este alelo a los trastornos autoinmunes.
CUADRO 16–3
Ejemplos de asociaciones genéticas con enfermedades autoinmunes
Lectina Citocinas, sus receptores Respuesta Adhesión y Procesamiento y

Enfermedad
tipo C y reguladores inmune innata coestimulación presentación de antígenos
Diabetes tipo 1 (T1D) CLEC16A IL-2R CTLA4 VNTR-Ins, PTPN22
Artritis reumatoide DCIR STAT4 REL, C5-TRAFI CD40 PTPN22, MHC2TA

(RA)
Espondilitis IL-1A, IL-23R KIR complex ERAP1

anquilosante (AS)
Esclerosis múltiple CLEC16A IL-2RA, IL-7R CD40

(MS)
Lupus eritematoso STAT4, IRF5 TNFAIP3 TNFSF4 PTPN22

sistémico (SLE)
Enfermedad de Crohn CLEC16A IL-23R NOD2, NCF4 TNFSF15 PTPN2
Datos de Thomas R. The balancing act of autoimmunity: central and peripheral tolerance versus infection control. International Reviews of Immunology.
2010;29:211, Cuadro 1.
Factores ambientales que favorecen el desarrollo de las enfermedades autoinmunes
El trasfondo genético, especialmente relacionado con el sistema inmune, y el sexo claramente juegan un papel en la susceptibilidad a las
enfermedades autoinmunes. Del mismo modo, el papel del medio ambiente en inclinar esta predisposición genética hacia la enfermedad es bastante
universal. En la última década, además de los otros sospechosos ambientales (obesidad, tabaquismo, infección, etc.), la dieta y la microbiota de la
mucosa han saltado al escenario.
Los síndromes autoinmunes son más comunes en ciertas ubicaciones geográficas o en climas particulares. Esto sugiere un vínculo entre los factores
ambientales y/o de estilo de vida, y el desarrollo de las enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, sabemos que ciertos microbios intestinales (a veces
llamados nuestros “viejos amigos”) o sus productos secretados hacen contacto con las células inmunes en la mucosa intestinal y en otras partes de las
superficies del cuerpo. Esta comunicación y negociación entre la microbiota intestinal y las células del hospedero no se mantiene local, sino que se
“vuelve viral”, por así decirlo, ayudando a regular la tolerancia periférica y suprimir la enfermedad autoinmune en los lugares distantes. Por ejemplo,
los animales mantenidos en entornos libres de gérmenes, donde incluso los comensales benignos y sanos están ausentes, muestran una mayor
susceptibilidad a la enfermedad autoinmune en comparación con sus homólogos “cargados de microbios”. Cómo los microbios comensales pueden
influir en la tolerancia y la autoinmunidad es una nueva área de investigación emocionante y fructífera, y es el tema del recuadro de enfoque clínico
16–1.
Las infecciones también pueden influir en la inducción de la autoinmunidad, lo que podría explicar algunas de las disparidades geográficas. Por
ejemplo, la patología del tejido después de la infección puede provocar la liberación de antígenos propios secuestrados que se presentan de una
manera que fomenta la activación inmune en lugar de la inducción de la tolerancia. Del mismo modo, las estructuras moleculares de ciertos microbios
pueden compartir características químicas con los autocomponentes, lo que resulta en la activación de las células inmunes con potencial de reacción
cruzada. Dado que el clima, la flora y la fauna locales ayudan a determinar qué agentes infecciosos pueden prosperar en ese entorno, la geografía
podría ser un sustituto de ciertas infecciones que sirven como desencadenantes autoinmunes en el contexto genético correcto.
susceptibilidad a la enfermedad autoinmune en comparación con sus homólogos “cargados de microbios”. Cómo los microbios comensales pueden
influir en la tolerancia y la autoinmunidad es una nueva área de investigación emocionante y fructífera, y es el tema del recuadro de enfoque clínico
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16–1.
Las infecciones también pueden influir en la inducción de la autoinmunidad, lo que podría explicar algunas de las disparidades geográficas. Por
ejemplo, la patología del tejido después de la infección puede provocar la liberación de antígenos propios secuestrados que se presentan de una
manera que fomenta la activación inmune en lugar de la inducción de la tolerancia. Del mismo modo, las estructuras moleculares de ciertos microbios
pueden compartir características químicas con los autocomponentes, lo que resulta en la activación de las células inmunes con potencial de reacción
cruzada. Dado que el clima, la flora y la fauna locales ayudan a determinar qué agentes infecciosos pueden prosperar en ese entorno, la geografía
podría ser un sustituto de ciertas infecciones que sirven como desencadenantes autoinmunes en el contexto genético correcto.
El papel de ciertos tipos de células T cooperadoras en la autoinmunidad
Tanto en la autoinmunidad sistémica como en la específica del órgano, las células T CD4+ más que las CD8+ se han relacionado con la instigación de la
enfermedad. Como sabemos por el capítulo 10, las características del antígeno, el estado del APC para hacer el primer encuentro y los receptores de
superficie utilizados durante este compromiso establecen el escenario para el cual se elegirá la ruta en la transición de la inmunidad innata a la
adaptativa. En esta transición, el medio de las citocinas ayudará a determinar qué subconjuntos de una célula TH predominan. La inducción de la
autoinmunidad es también un proceso complejo, donde incluso los modelos experimentales de la misma enfermedad humana pueden ser inducidos
por diferentes medios, lo que hace que los resultados en cada caso sean difíciles de correlacionar. Sin embargo, algunos temas han surgido de los
estudios humanos y animales de las enfermedades autoinmunes.
Gran parte de los datos iniciales recopilados de varios estudios de la enfermedad autoinmune respaldaron un papel para las células TH1
autorreactivas y el IFN-γ. Por ejemplo, los niveles de IFN-γ en el CNS de los ratones con EAE se correlacionan con la gravedad de la enfermedad, y el
tratamiento con esta citocina exacerba la MS en humanos. Del mismo modo, la transferencia adoptiva de células TH CD4+ productoras de IFN-γ desde
los ratones con EAE puede inducir la enfermedad en los hospederos sin tratamiento previo. Por otro lado, la eliminación de IFN-γ, mediante la
neutralización de los anticuerpos o mediante la eliminación del gen, no protege a los animales de EAE; de hecho, empeora los síntomas.
Estos resultados contradictorios condujeron al estudio de otras citocinas o tipos de células T que pueden estar involucradas en la inducción de la
autoinmunidad, especialmente aquellas relacionadas con IFN-γ. Recuerde del capítulo 10 que las IL-12 e IL-23, que pueden ser producidas por APC
durante la activación, fomentan la producción de otras citocinas, como IFN-γ o IL-17, favoreciendo el desarrollo de las células T a lo largo de la vía de
TH1 o TH17, respectivamente. Los estudios han demostrado que los ratones diseñados para carecer del gen de la subunidad p40 de IL-12, que se
comparte con IL-23, están protegidos de EAE. Esta protección se debe a la inhibición de IL-23, una citocina necesaria para mantener las células TH17.
Los ratones que carecen de IL-17A son menos susceptibles tanto a la EAE como a la artritis inducida por colágeno, un modelo para la RA humana. En
estudios posteriores de pacientes con MS, RA y psoriasis (otro trastorno autoinmune), se ha encontrado una expresión elevada de IL-17 en el sitio de
la inflamación, y se han observado niveles séricos elevados de IL-17 e IL-23 en pacientes con SLE. Colectivamente estos hallazgos respaldan la noción
de que las células TH17 pueden ser un importante impulsor de múltiples enfermedades autoinmunes. No es sorprendente que esto haya llevado a
nuevos ensayos de inmunoterapia diseñados para manipular la vía TH17 en individuos afectados por estos síndromes autoinmunes.
CONCEPTOS CLAVE
Las variantes genéticas de uno o más genes relacionados con el sistema inmune están asociadas con la predisposición a la mayoría de las
enfermedades autoinmunes, en particular ciertos alelos de MHC y genes inmunorreguladores (p. ej., AIRE y FoxP3).
Los factores ambientales, como la dieta, la obesidad, el tabaquismo, la infección y la microbiota de la mucosa se han asociado con el riesgo de
la enfermedad autoinmune, generalmente en un entorno genético ya susceptible.
Últimamente se ha prestado mucha atención a las células TH17 y las citocinas que producen, a saber, IL-17 e IL-23, vinculadas a varios
síndromes autoinmunes tanto en modelos animales como en humanos.
¿Qué causa la autoinmunidad?
Como acabamos de ver, los factores predisponentes genéticos y ambientales específicos tienen impactos fuertes y predecibles sobre la
susceptibilidad a la autoinmunidad. También se deben considerar las diferencias de sexo en la susceptibilidad autoinmune, que afecta
preferentemente a las mujeres (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2). Los factores que pueden explicar esto incluyen diferencias hormonales entre
los sexos, más el impacto de la concepción y el embarazo. Últimamente las diferencias entre los sexos en términos de microbiota, especialmente
después de la pubertad, también están en estudio. No se debe subestimar una mayor apreciación del papel conservado evolutivamente de nuestro
microbioma en el ajuste de la inmunidad sistémica (véase capítulo 13), y es probable que los avances en esta área tengan profundos impactos en
nuestra comprensión y tratamientos para muchas enfermedades autoinmunes. Finalmente, los eventos aleatorios (estocásticos) también cobran su
¿Qué causa la autoinmunidad?
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Como acabamos de ver, los factores predisponentes genéticos y ambientales específicos tienen impactos fuertes y predecibles sobre la
susceptibilidad a la autoinmunidad. También se deben considerar las diferencias de sexo en la susceptibilidad autoinmune, que afecta
preferentemente a las mujeres (véase Enfoque clínico, recuadro 16–2). Los factores que pueden explicar esto incluyen diferencias hormonales entre
los sexos, más el impacto de la concepción y el embarazo. Últimamente las diferencias entre los sexos en términos de microbiota, especialmente
después de la pubertad, también están en estudio. No se debe subestimar una mayor apreciación del papel conservado evolutivamente de nuestro
microbioma en el ajuste de la inmunidad sistémica (véase capítulo 13), y es probable que los avances en esta área tengan profundos impactos en
nuestra comprensión y tratamientos para muchas enfermedades autoinmunes. Finalmente, los eventos aleatorios (estocásticos) también cobran su
precio. Aunque no es muy satisfactorio, en la mayoría de los casos es probable que una combinación compleja y matizada de estos tenga la culpa de la
inducción autoinmune.
Recuerde que la recombinación V (D) J es aleatoria. Incluso en gemelos idénticos, estos procesos se desarrollarán de maneras únicas. Esto significa
que todos vivimos con un conjunto muy diferente de receptores de células T y células B específicas del antígeno, incluso gemelos monocigóticos. Para
las células T, la activación requiere pAPC que presenten MHC propio en asociación con fragmentos de antígeno únicos, que dependerán del haplotipo
del individuo. Más de la mitad de todos los receptores específicos de antígeno reconocen proteínas propias, sin embargo, no todas las células T que
las portan se eliminan durante la selección negativa. Muchos serán seleccionados como células tTREG, siguiendo un conjunto matizado de vías
interconectadas en el timo. Al final de esto, las células T y B autorreactivas sobrevivientes en la periferia deben mantenerse bajo control mediante
mecanismos anérgicos o reguladores, pero, por supuesto, también son susceptibles a las influencias ambientales diarias. La exposición a
carcinógenos o agentes infecciosos que favorecen el daño del ADN o la activación policlonal puede interferir con esta regulación y/o conducir a la
expansión y supervivencia de clones raros de células T o B con potencial autoinmune (cuadro 16–4). Las mutaciones adquiridas en los genes que
podrían favorecer la expansión incluyen aquellas que codifican receptores de antígenos, moléculas de señalización, moléculas coestimuladoras o
inhibitorias, reguladores de la apoptosis o factores de crecimiento (véase cuadro 16–3). Las bacterias gramnegativas, el citomegalovirus y el virus de
Epstein-Barr son activadores policlonales conocidos, que inducen la proliferación de numerosos clones de células B, diferentes en cada persona, que
expresan IgM en ausencia de ayuda de las células T. Si las células B reactivas a los antígenos propios se activan mediante este mecanismo, pueden
aparecer autoanticuerpos. Finalmente, dado que la microbiota corporal, especialmente en las superficies mucosas, es un regulador conocido de las
células inmunes sistémicas, desde el nacimiento hasta la muerte, las fluctuaciones en nuestro microbioma pueden estar creando fluctuaciones en
nuestro estado inmunológico. ¡En conjunto, este caos regulado sugiere que el control sobre la autorreactividad puede ser una batalla diaria cuesta
arriba!
CUADRO 16–4
Factores ambientales proinflamatorios comunes en enfermedades autoinmunes
Grupo Ejemplos Ejemplos de asociaciones de enfermedades
Infección Viral Diabetes tipo 1
Bacteriana Síndrome de Reiter
Hongos Poliendocrina autoinmune síndrome tipo 1 (APS-1)
Toxinas Fumar Artritis reumatoide
Tintes de tejidos Esclerodermia
Yodo Tiroiditis
Estrés Psicológico Esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE)
Oxidativo, metabólico Artritis reumatoide
Luz ultravioleta SLE
Estrés del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) Colitis ulcerosa
Alimentos Gluten Enfermedad celíaca
Cese de la lactancia materna Diabetes tipo 1
células inmunes sistémicas, desde el nacimiento hasta la muerte, las fluctuaciones en nuestro microbioma pueden estar creando fluctuaciones en
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nuestro estado inmunológico. ¡En conjunto, este caos regulado sugiere que el control sobre la autorreactividad puede ser una batalla diaria cuesta
arriba!
CUADRO 16–4
Factores ambientales proinflamatorios comunes en enfermedades autoinmunes
Grupo Ejemplos Ejemplos de asociaciones de enfermedades
Infección Viral Diabetes tipo 1
Bacteriana Síndrome de Reiter
Hongos Poliendocrina autoinmune síndrome tipo 1 (APS-1)
Toxinas Fumar Artritis reumatoide
Tintes de tejidos Esclerodermia
Yodo Tiroiditis
Estrés Psicológico Esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE)
Oxidativo, metabólico Artritis reumatoide
Luz ultravioleta SLE
Estrés del retículo endoplásmico (ER, endoplasmic reticulum) Colitis ulcerosa
Alimentos Gluten Enfermedad celíaca
Cese de la lactancia materna Diabetes tipo 1
Bypass gástrico Espondiloartropatía
Datos de Thomas R. The balancing act of autoimmunity: central and peripheral tolerance versus infection control. International Reviews of Immunology.
2010;29:211, cuadro 2.
Se ha postulado una asociación entre los agentes microbianos específicos y la autoinmunidad por varias razones más allá del potencial de daño en el
ADN o activación policlonal. Como se discutió anteriormente, algunos síndromes autoinmunes están asociados con ciertas regiones geográficas, y los
inmigrantes a un área pueden adquirir una mayor susceptibilidad al trastorno asociado con esa región. Esto, junto con el hecho de que varios virus y
bacterias poseen determinantes antigénicos que son similares en estructura a los componentes de la célula hospedera, condujeron a una hipótesis
conocida como mimetismo molecular. Esta hipótesis plantea que algunos patógenos expresan epítopos de proteínas que se asemejan a
autocomponentes, ya sea en conformación o secuencia primaria, y cuando estos ingresan al cuerpo, activan inadvertidamente células autorreactivas
en un microambiente proinflamatorio, eludiendo la regulación inmune.
Por ejemplo, la fiebre reumática, una enfermedad autoinmune que puede conducir a la destrucción de las células del músculo cardiaco y las
articulaciones, puede desarrollarse unas pocas semanas después de la infección con Streptococcus grupo A. En este caso, se ha demostrado que los
anticuerpos contra los antígenos estreptocócicos reaccionan de forma cruzada con las proteínas del músculo cardiaco, lo que da como resultado una
reacción de hipersensibilidad de tipo II con depósito de inmunocomplejos y activación del complemento (capítulo 15). En un estudio separado, 600
anticuerpos monoclonales diferentes específicos para 11 virus diferentes fueron evaluados por su reactividad con antígenos tisulares normales. Más
de 3% de los anticuerpos específicos de los virus probados también se unen al tejido del hospedero normal, lo que sugiere que la similitud molecular
entre los antígenos extraños y del hospedero puede ser bastante común. En estos casos, la susceptibilidad también puede verse influenciada por el
haplotipo MHC del individuo, ya que ciertas moléculas MHC clase I y MHC clase II pueden ser más efectivas que otras en la presentación de los péptidos
de la reacción cruzada para la activación de las células T.
La liberación de los antígenos secuestrados es otra vía propuesta para la iniciación autoinmune, una que también puede estar relacionada con las
exposiciones ambientales. La inducción de la autotolerancia en las células T resulta de la exposición de los timocitos inmaduros a los antígenos
propios en el timo, seguido de la deleción clonal o la inactivación de la mayoría de las células autorreactivas (véase capítulo 8). Los antígenos tisulares
reacción de hipersensibilidad de tipo II con depósito de inmunocomplejos y activación del complemento (capítulo 15). En un estudio separado, 600
anticuerpos monoclonales diferentes específicos para 11 virus diferentes fueron evaluados por su reactividad con antígenos tisulares normales. Más
de 3% de los anticuerpos específicos de los virus probados también se unen al tejido del hospedero normal, lo que sugiere que la similitud molecular
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entre los antígenos extraños y del hospedero puede ser bastante común. En estos casos, la susceptibilidad también puede verse influenciada por el
haplotipo MHC del individuo, ya que ciertas moléculas MHC clase I y MHC clase II pueden ser más efectivas que otras en la presentación de los péptidos
de la reacción cruzada para la activación de las células T.
La liberación de los antígenos secuestrados es otra vía propuesta para la iniciación autoinmune, una que también puede estar relacionada con las
exposiciones ambientales. La inducción de la autotolerancia en las células T resulta de la exposición de los timocitos inmaduros a los antígenos
propios en el timo, seguido de la deleción clonal o la inactivación de la mayoría de las células autorreactivas (véase capítulo 8). Los antígenos tisulares
que no se expresan en el timo no se involucrarán con las células T en desarrollo y, por tanto, no inducirán tolerancia propia. En las células epiteliales
medulares tímicas que expresan el factor de transcripción AIRE, los antígenos específicos de tejido se expresan al azar y típicamente a niveles muy
bajos, y algunos pueden no expresarse en absoluto. La tolerancia periférica también debería cubrirlos, pero el trauma en los tejidos después de un
accidente, cirugía o infección puede liberar estos antígenos específicos de tejido. Por ejemplo, la liberación de los antígenos del músculo cardiaco
después del infarto de miocardio (ataque cardiaco) puede conducir a la formación de autoanticuerpos que se dirigen a las células sanas del músculo
cardiaco. Los estudios que implican la inyección de los antígenos normalmente secuestrados directamente en el timo de animales susceptibles
respaldan este mecanismo propuesto: la inyección de proteínas de mielina del CNS o de células beta pancreáticas puede inhibir el desarrollo de EAE o
la diabetes, respectivamente. En estos experimentos, la exposición de las células T inmaduras a antígenos propios que normalmente no están
presentes en el timo, o están presentes en niveles bajos, presumiblemente aumentó la tolerancia central a estos antígenos.
En resumen, vale la pena reiterar que, aunque ciertos eventos pueden estar asociados con el desarrollo de la autoinmunidad, una combinación
compleja de genotipo, exposiciones ambientales y eventos aleatorios probablemente influye en el equilibrio de la autotolerancia frente a la inducción
de las enfermedades autoinmunes.
CONCEPTOS CLAVE
En un contexto de predisposición ambiental y/o genética, la inducción de la autoinmunidad se ve influenciada por el sexo/las hormonas, la
microbiota, la infección (a través de la activación policlonal y la mímica molecular), el trauma, los carcinógenos y la aleatoriedad simple y
antigua.
Los tratamientos para la enfermedad autoinmune van desde la supresión inmunitaria general hasta la
inmunoterapia dirigida
Idealmente el tratamiento para las enfermedades autoinmunes debería reducir o suprimir sólo las células y moléculas autorreactivas, sin afectar el
resto del sistema inmune. Implementar este enfoque de precisión ha resultado difícil. Las terapias actuales para tratar la enfermedad autoinmune se
dividen en tres categorías: tratamientos inmunodepresores de amplio espectro, inmunodepresión dirigida a células o vías específicas e
inmunoterapia dirigida enfocada a guiar a las células inmunes del hospedero hacia una nueva y más beneficiosa vía (cuadro 16–5). En esta sección,
se analizan en orden relativo, desde el más general hasta el más específico. Como era de esperar, la magnitud y el rango de los efectos secundarios
siguen su ejemplo.
CUADRO 16–5
Medicamentos actualmente aprobados por la FDA o en ensayos clínicos para tratar enfermedades autoinmunes o suprimir la respuesta
inmune, organizados de acuerdo con el mecanismo de acción
Nombre de
Nombre Mecanismo de acción Enfermedad/síndrome blanco
la marca
AGENTES REDUCTORES DE CÉLULAS T O B
Inmunoglobulina linfocitaria ATGAM Reducción de anticuerpos policlonales Rechazo de trasplante renal; anemia aplásica
(caballo), globulina (caballo), antitimocitos caballo/conejo
antitimocítica (conejo) Timoglobulina
(conejo)
Muromonab (OKT3) Orthoclone mAb CD3 antihumano de ratón; Rechazo agudo de trasplante; enfermedad de injerto contra
OKT3 reduciéndose hospedero (GvHD)
Zanolimumab HuMax-CD4 mAb humano anti-CD4, parcialmente Artritis reumatoide (RA)
reduciéndose
siguen su ejemplo.
CUADRO 16–5 Access Provided by:
Medicamentos actualmente aprobados por la FDA o en ensayos clínicos para tratar enfermedades autoinmunes o suprimir la respuesta
inmune, organizados de acuerdo con el mecanismo de acción
Nombre de
Nombre Mecanismo de acción Enfermedad/síndrome blanco
la marca
AGENTES REDUCTORES DE CÉLULAS T O B
Inmunoglobulina linfocitaria ATGAM Reducción de anticuerpos policlonales Rechazo de trasplante renal; anemia aplásica
(caballo), globulina (caballo), antitimocitos caballo/conejo
antitimocítica (conejo) Timoglobulina
(conejo)
Muromonab (OKT3) Orthoclone mAb CD3 antihumano de ratón; Rechazo agudo de trasplante; enfermedad de injerto contra
OKT3 reduciéndose hospedero (GvHD)
Zanolimumab HuMax-CD4 mAb humano anti-CD4, parcialmente Artritis reumatoide (RA)

reduciéndose
Rituximab (IDEC-C2B8) Rituxan mAb quimérico anti-CD20; RA

reduciéndose
TRÁFICO/ADHESIÓN BLANCO
Fingolimod (FTY720) Gilenya Agonista del receptor S1P; estimulante Esclerosis múltiple (MS) recurrente/remitente; rechazo de
trasplante renal
SEÑALIZACIÓN DE TCR BLANCO
Ciclosporina A Gengraf, Inhibitorio de la calcineurina Rechazo de trasplante; RA activa; psoriasis en placas severa
Neoral,
Sandimmune
Tacrolimús (FK506) Prograf Inhibitorio de la calcineurina Rechazo de trasplante; dermatitis atópica; colitis ulcerosa
(sistémico), (UC, ulcerative colitis); miastenia gravis; GvHD
Protopic
(tópico)
BLANCOS COESTIMULADORES Y MOLÉCULAS ACCESORIAS
Abatacept (BMS-188667) Orencia Proteína de fusión Fc con dominio RA; nefritis lúpica; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD,
extracelular de CTLA-4; bloquea la inflammatory bowel disease); artritis idiopática juvenil (JIA,
interacción CD28-CD80/86 juvenile idiopathic arthritis)
Belatacept (BMS-224818, Nulojix Igual que Abatacept, mayor afinidad Rechazo de trasplante
LEA29Y)
CITOCINAS BLANCO/SEÑALIZACIÓN DE CITOCINAS
Sirolimús Rapamune Inhibitorio de mTOR Rechazo de trasplante renal; GvHD
Datos de Steward-Tharp SM, Song YJ, Siegel RM, O’Shea JJ. New insights into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and
immunosuppression. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1183:123, Cuadro 1.
Terapias de amplio espectro
La mayoría de las terapias de primera generación para enfermedades autoinmunes son supresores inmunes de amplio espectro. Estas no son curas,
Sirolimús Rapamune Inhibitorio de mTOR
Rechazo de trasplante renal; GvHD
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Datos de Steward-Tharp SM, Song YJ, Siegel RM, O’Shea JJ. New insights into T cell biology and T cell-directed therapy for autoimmunity, inflammation, and
immunosuppression. Annals of the New York Academy of Sciences. 2010;1183:123, Cuadro 1.
Terapias de amplio espectro
La mayoría de las terapias de primera generación para enfermedades autoinmunes son supresores inmunes de amplio espectro. Estas no son curas,
pero reducen los síntomas y proporcionan al paciente una calidad de vida aceptable. Los corticosteroides, la azatioprina, la ciclofosfamida y el
metotrexato son medicamentos antiinflamatorios fuertes. Suprimen los linfocitos de manera bastante indiscriminada, al inhibir su supervivencia y
proliferación, o al matar los leucocitos que se dividen rápidamente. Si bien esto puede funcionar para inhibir la inflamación general en todo el cuerpo,
los efectos secundarios son significativos y a veces duraderos. Estos incluyen citotoxicidad general, a menudo para todas las células que se dividen
rápidamente (p. ej., folículos pilosos, revestimiento intestinal, células sanguíneas), un mayor riesgo de infección no controlada e incluso el desarrollo
del cáncer.
En algunas enfermedades autoinmunes, la extracción de un órgano específico o un conjunto de compuestos tóxicos puede aliviar los síntomas. Los
pacientes con miastenia gravis a menudo tienen anormalidades tímicas (p. ej., hiperplasia tímica o timomas), en cuyo caso la timectomía puede
aumentar la probabilidad de remisión. La plasmaféresis también puede proporcionar un beneficio significativo a corto plazo para enfermedades que
involucran complejos antígeno-anticuerpo (p. ej., miastenia gravis, SLE y RA), donde la eliminación de los anticuerpos plasmáticos de un paciente
elimina temporalmente los anticuerpos autorreactivos y los complejos inmunes resultantes.
Estrategias que se dirigen a tipos de células específicas
Cuando los anticuerpos y/o los complejos inmunes están muy involucrados en la patología autoinmune, las estrategias destinadas a matar o bloquear
las células B pueden mejorar los síntomas clínicos. Por ejemplo, un anticuerpo monoclonal contra el antígeno específico de las células B CD20
(rituximab) agota un subconjunto de células B y proporciona un beneficio a corto plazo para pacientes con RA. Sin embargo, la mayoría de los agentes
específicos del tipo de células que se usan para tratar los trastornos autoinmunes también necesitan apuntar a las células T o sus productos, porque
estas células son directamente patógenas o proporcionan ayuda a las células B autorreactivas.
Los primeros anticuerpos anticélulas T utilizados para tratar la enfermedad autoinmune se dirigieron a la molécula CD3 y fueron diseñados para
reducir las células T sin señalizar a través de este receptor. Aunque fue algo efectivo en el tratamiento de T1D, este método todavía indujo la supresión
inmune de amplio espectro. Los anticuerpos anti-CD4 moderadamente más específicos revirtieron con éxito la MS y la artritis en modelos animales,
aunque los ensayos en humanos de este tratamiento no han demostrado eficacia. Una posible razón para este fallo es que el anti-CD4 también
interfiere con la actividad de las células T reguladoras CD4+ CD25+, un tipo de célula que sabemos es clave para regular la tolerancia e inhibir la
autoinmunidad.
Con esto en mente, y con el descubrimiento del subconjunto TH17, los científicos están comenzando a apuntar a rutas específicas de las células T
cooperadoras. En varios modelos de autoinmunidad en ratones, incluidos MS, T1D, SLE e IPEX, la transferencia de las células TREG puede inhibir
claramente la patogénesis de la enfermedad. La mayor dificultad para traducir esto de ratón a humano es seleccionar una población de células TREG
para transferir, ya que el FoxP3 en humanos no se correlaciona bien con la actividad inmunodepresora. Por tanto, la mayor parte del énfasis en las
aplicaciones clínicas de este enfoque está actualmente dirigido a imitar mecanismos de supresión de tipo TREG (p. ej., usando IL-10) o inhibir las
células TH17 debido a su papel conocido en la enfermedad autoinmune (p. ej., usando IL-17 o IL-23 anticuerpos bloqueantes).
Terapias que bloquean pasos específicos en el proceso inflamatorio
Dado que la inflamación crónica es un sello distintivo de la enfermedad autoinmune debilitante, los pasos individuales en el proceso inflamatorio son
objetivos potenciales para la intervención. Estos serían más específicos que los antiinflamatorios de amplio espectro y, por tanto, podrían evitar
algunos pasos de la respuesta inmune para seguir trabajando para protegernos de los invasores extranjeros. Los medicamentos que bloquean el TNF-
α, uno de los primeros mediadores en la mayoría de los procesos inflamatorios autoinmunes, se usan ampliamente para tratar la RA, la psoriasis y la
enfermedad de Crohn. Un antagonista del receptor de IL-1 también está aprobado para el tratamiento de la RA, al igual que los anticuerpos dirigidos
contra el receptor de la IL-6 y la IL-15. Otros tratamientos experimentales antiinflamatorios basados en las citocinas para la autoinmunidad incluyen la
selección del receptor de la IL-2 (CD25 y CD122), IL-1 y varios IFN. Todos estos tienen algunos efectos secundarios que se superponen con los
medicamentos antiinflamatorios de amplio espectro, además de que son mucho más caros.
En términos más generales, se ha encontrado que la clase de medicamentos designados como estatinas, utilizados por millones para reducir
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Pagelos
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niveles del colesterol, reducen los niveles séricos de la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein). Esta proteína de fase aguda es un indicador de la
inflamación. Los niveles reducidos de CRP pueden inhibir las citocinas proinflamatorias y disminuir la expresión de las moléculas de adhesión en las
células endoteliales, reduciendo muchos de los síntomas de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Los ensayos clínicos de las estatinas para
algunos pasos de la respuesta inmune para seguir trabajando para protegernos de los invasores extranjeros. Los medicamentos que bloquean el TNF-
α, uno de los primeros mediadores en la mayoría de los procesos inflamatorios autoinmunes, se usan ampliamente Universidad del Valle de Mexico
para tratar la RA, la psoriasis y la
enfermedad de Crohn. Un antagonista del receptor de IL-1 también está aprobado para el tratamiento de la RA, al igual que los anticuerpos dirigidos
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contra el receptor de la IL-6 y la IL-15. Otros tratamientos experimentales antiinflamatorios basados en las citocinas para la autoinmunidad incluyen la
selección del receptor de la IL-2 (CD25 y CD122), IL-1 y varios IFN. Todos estos tienen algunos efectos secundarios que se superponen con los
medicamentos antiinflamatorios de amplio espectro, además de que son mucho más caros.
En términos más generales, se ha encontrado que la clase de medicamentos designados como estatinas, utilizados por millones para reducir los
niveles del colesterol, reducen los niveles séricos de la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein). Esta proteína de fase aguda es un indicador de la
inflamación. Los niveles reducidos de CRP pueden inhibir las citocinas proinflamatorias y disminuir la expresión de las moléculas de adhesión en las
células endoteliales, reduciendo muchos de los síntomas de la mayoría de las enfermedades autoinmunes. Los ensayos clínicos de las estatinas para
el tratamiento de la RA y la MS han mostrado resultados alentadores. La adición de dichos medicamentos con la aprobación previa de la FDA y
extensas pruebas de seguridad es una gran ventaja, teniendo en cuenta que 95% de los agentes no pasan los ensayos en humanos debido a
problemas de seguridad.
Los compuestos que bloquean las señales de la quimiocina o de la molécula de adhesión que controla el movimiento de los linfocitos hacia los sitios
de la inflamación también pueden frustrar los procesos autoinmunes. El inhibitorio del tráfico celular mejor caracterizado es el fingolimod (o FTY720).
Este compuesto es un análogo de la esfingosina e induce la internalización de los receptores de la 1-fosfato esfingosina (S1P, sphingosine 1-
phosphate) en el cuerpo, que están involucrados en la migración de los linfocitos hacia la sangre y los ganglios linfáticos (véanse capítulos 8 y 9). Esto
inhibe la salida de todos los subconjuntos de células T, lo que resulta en una reducción de hasta 85% en los linfocitos sanguíneos circulantes. Hasta
ahora ha sido eficaz en el tratamiento de la MS, donde también se ha informado que inhibe las células TH1 y TH17, y que mejora la actividad de las
células TREG. Un compuesto con resultados similares, el natalizumab, es un anticuerpo monoclonal específico para la molécula de adhesión α4
integrina y también ha sido aprobado para el tratamiento de la MS. Esta molécula está involucrada en la búsqueda de linfocitos en el cerebro. Sin
embargo, el natalizumab no está exento de problemas; al menos 500 pacientes, la mayoría de los cuales fueron tratados durante 2 años o más, han
desarrollado una infección del CNS potencialmente mortal. Se cree que este efecto secundario proviene de una mayor movilización e infección de las
células B que albergan el virus JC, que causa esta infección cerebral.
Terapias que interfieren con la coestimulación
Como vimos en el capítulo 10, las células T requieren estimulación antigénica a través del TCR (Señal 1) y la coestimulación (Señal 2) para activarse por
completo. Sin coestimulación, las células T sufren apoptosis, se vuelven anérgicas o se seleccionan como células reguladoras para convertirse en
inhibitorios inmunes específicos. Por tanto, una forma de controlar la activación de las células T específicas sería regular o bloquear la
coestimulación. El CTLA-4 es un potente inhibitorio de la actividad de las células T, que se une a CD80/86 con una afinidad que es aproximadamente 20
veces mayor que la de CD28, su contrapartida coestimuladora. Para este fin, se generó una proteína de fusión que consiste en el dominio extracelular
de CTLA-4 combinado con la región constante de IgG1 humana; se llama CTLA-4Ig. Este fármaco terapéutico de proteína de fusión, Abatacept
(comercializado como Orencia), fue aprobado para el tratamiento de la RA y está diseñado para impedir que CD80/86 en APC interactúe con CD28 en
las células T, inhibiendo la coestimulación. Este medicamento también se ha estudiado con éxito limitado en pacientes con MS y la enfermedad
inflamatoria intestinal, pero los resultados en pacientes con SLE han sido más decepcionantes.
Inmunoterapia específica para antígeno
El santo grial de la inmunoterapia para tratar la enfermedad autoinmune es una estrategia que se dirija específicamente sólo a las células
autorreactivas, evitando todos los demás leucocitos y sus acciones. En este mundo ideal, las terapias clínicas que podrían específicamente inducir la
tolerancia a un autoantígeno podrían revertir el curso de la enfermedad autoinmune. Para manipular el proceso de tolerancia específica al antígeno,
sería necesario introducir el antígeno específico en cuestión, idealmente en una forma o contexto tolerogénico. Sin embargo, incluso cuando el
autoantígeno está bien caracterizado, como ocurre con el T1D y la MS, la introducción de un autoantígeno “reelaborado” para ser visto como un
tolerógeno conlleva el riesgo de exacerbar la enfermedad. De hecho, esto se vio en algunos de los primeros ensayos que usaron este enfoque. No
obstante, el acetato de glatiramer (GA, glatiramer acetate, o Copaxone), un polímero de cuatro aminoácidos básicos que se encuentran comúnmente
en la proteína básica de la mielina (MBP), ha sido aprobado para tratar la MS. Aunque parece cambiar la población de TH hacia un aumento en el
número de células TREG y modular la función de las APC, sólo ha mostrado una mejora modesta sobre las terapias estándares para esta enfermedad.
Otros compuestos que actúan como tratamientos de inmunoterapia para los trastornos autoinmunes se encuentran en etapas iniciales de desarrollo,
y algunos parecen bastante prometedores. Por ejemplo, Francisco Quintana y sus compañeros de trabajo en Boston están explorando un nuevo
enfoque de la inmunoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 1, utilizando nanopartículas recubiertas con proinsulina, uno de los antígenos
blancos en la diabetes tipo 1, y una molécula que puede enviar una señal tolerogénica a las APC. In vitro, el tratamiento de la DC murina con estas
nanopartículas indujo un fenotipo tolerogénico, suprimió la producción de citocinas proinflamatorias y condujo a la diferenciación de las células T en
un fenotipo regulador. Más importante aún, encontraron que la administración de estas nanopartículas recubiertas a ratones NOD bloqueó
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Pageel 35 / 63
desarrollo espontáneo de la diabetes. Si estrategias como esta se pueden aplicar con éxito a los humanos, puede haber una nueva esperanza de
inmunoterapia específica de antígeno en el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes.
Otros compuestos que actúan como tratamientos de inmunoterapia para los trastornos autoinmunes se encuentranUniversidad del Valle de Mexico
en etapas iniciales de desarrollo,
y algunos parecen bastante prometedores. Por ejemplo, Francisco Quintana y sus compañeros de trabajo en BostonAccess Provided by:
están explorando un nuevo
enfoque de la inmunoterapia para el tratamiento de la diabetes tipo 1, utilizando nanopartículas recubiertas con proinsulina, uno de los antígenos
blancos en la diabetes tipo 1, y una molécula que puede enviar una señal tolerogénica a las APC. In vitro, el tratamiento de la DC murina con estas
nanopartículas indujo un fenotipo tolerogénico, suprimió la producción de citocinas proinflamatorias y condujo a la diferenciación de las células T en
un fenotipo regulador. Más importante aún, encontraron que la administración de estas nanopartículas recubiertas a ratones NOD bloqueó el
desarrollo espontáneo de la diabetes. Si estrategias como esta se pueden aplicar con éxito a los humanos, puede haber una nueva esperanza de
inmunoterapia específica de antígeno en el tratamiento de una serie de enfermedades autoinmunes.
CONCEPTOS CLAVE
Las terapias de amplio espectro más comunes incluyen medicamentos que suprimen la inflamación sistémica y/o eliminan preferentemente
ciertos leucocitos y sus precursores, proporcionando cierto alivio de los síntomas, pero con efectos secundarios significativos.
Dependiendo del tipo de célula o citocina relevante, las terapias que bloquean las células B, las células T, las vías específicas y los subconjuntos
de células o sus productos han demostrado ser prometedoras en el tratamiento de enfermedades autoinmunes específicas.
Los medicamentos destinados a manipular la respuesta inmune mediante el bloqueo de la coestimulación, como una proteína de fusión CTLA-
4Ig, se están utilizando en el tratamiento de la RA y actualmente se están explorando en otros trastornos autoinmunes.
El tratamiento para la enfermedad autoinmune que induce tolerancia al autoantígeno(s) en cuestión y/o redirige la respuesta efectora dañina
lejos de su blanco sin afectar otros procesos inmunes sería ideal, pero aún está en las etapas de investigación.
INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES

El primer relato del trasplante de tejidos proviene de la India, en el siglo v A.C. El legendario cirujano Sushruta (o Susruta) describe la reconstrucción
de la nariz que requirió la recolección y transferencia de la piel de un sitio a otro. Aunque no hay documentación de las tasas de éxito, hoy sabemos
que este tipo de transferencia, llamada autoinjerto, es la que tiene más probabilidades de tener éxito. No fue sino hasta 1908 que Alexis Carrel realizó
un estudio sistemático del trasplante de riñón en gatos, algunos de los cuales mantuvieron el gasto urinario durante 25 días, estableciendo que un
órgano trasplantado podría llevar a cabo su función normal en un nuevo receptor. Luego, en 1954, Joseph Murray y sus colegas en Boston
trasplantaron con éxito un riñón entre gemelos idénticos. Sin embargo, no fue hasta 1961 que se logró el éxito a través de la barrera de
histocompatibilidad, abordando el obstáculo de las moléculas de MHC o la alorreactividad. Un equipo de cirujanos liderados por el Dr. Samuel
Kountz (figura 16–10), un cirujano afroamericano de trasplantes en Stanford, completó el primer trasplante humano no gemelo: un riñón, de madre
a hija. Su trabajo pionero con inmunodepresores y una nueva técnica de perfusión renal anunciaron un gran avance en la capacidad de los médicos
para imaginar el trasplante como una cura para la enfermedad. Hoy la transferencia de varios órganos y tejidos entre individuos no idénticos se realiza
con una frecuencia y éxito cada vez mayores. Actualmente, además de la necesidad de generar inmunodepresores más específicos, el mayor obstáculo
es la disponibilidad de órganos.
FIGURA 16–10
Dr. Samuel Kountz, Universidad de Stanford. Junto con sus colegas, Kountz realizó el primer trasplante entre individuos que expresaban
diferentes moléculas de MHC, un riñón de madre a hija. [University of California, San Francisco, Archives & Special Collections.]
FIGURA 16–10
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Dr. Samuel Kountz, Universidad de Stanford. Junto con sus colegas, Kountz realizó el primer trasplante entre individuos que expresaban
diferentes moléculas de MHC, un riñón de madre a hija. [University of California, San Francisco, Archives & Special Collections.]
En 2016 se realizaron más de 30 000 trasplantes de órganos sólidos en Estados Unidos, además de más de 46 000 injertos de tejido corneal. Aunque los
resultados clínicos han mejorado considerablemente en la última década, todavía existen obstáculos importantes. Los fármacos inmunodepresores
aumentan en gran medida la supervivencia a corto plazo del trasplante, pero su uso plantea problemas médicos. Se están desarrollando nuevos y
emocionantes tratamientos que prometen una tolerancia más específica al tejido transferido sin una función inmune paralizante. Incluso con un
mayor éxito a corto plazo, el rechazo crónico posterior sigue siendo un problema persistente. Esto crea la necesidad de un segundo o tercer
trasplante, exacerbando la escasez de órganos y haciendo que la investigación en órganos artificiales o el uso de otras especies sea cada vez más
atractiva (Enfoque clínico, recuadro 16–3). Esta sección describe el terreno clínico del trasplante y los mecanismos inmunes específicos que
subyacen al rechazo del injerto, seguido de las estrategias novedosas para manipular la respuesta inmune con el fin de mejorar la supervivencia del
injerto y mantener la calidad de vida.
RECUADRO 16–3
ENFOQUE CLÍNICO: Xenotrasplante: ciencia ficción hecha realidad
A menos que las donaciones de órganos aumenten drásticamente, la mayoría de los más de 118 000 pacientes en Estados Unidos que todavía están
en la lista de espera para un trasplante a fines de 2016 no recibirán uno. De hecho, menos de 30 000 órganos donantes estarán disponibles a tiempo
para salvar a estos pacientes en espera. Si bien las tasas de donación han aumentado en los últimos 5 años, la disparidad entre la cantidad de
personas en la lista de espera para un trasplante y la cantidad de órganos disponibles aumenta cada año, lo que hace cada vez más improbable que
los órganos humanos llenen esta necesidad. Una solución a este déficit es utilizar órganos animales, un proceso llamado xenotrasplante. Los
intentos clínicos de utilizar primates no humanos como donantes condujeron a un cierto éxito a corto plazo, incluido el funcionamiento exitoso de
un hígado de babuino durante 70 días y de un riñón de chimpancé durante 9 meses en receptores humanos. Aunque existen ventajas basadas en la
similitud filogenética entre las especies de primates, el uso de primates no humanos como donantes de órganos tiene varias desventajas
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, Page
importantes. Esta similitud conlleva un riesgo elevado para la transferencia de los virus patógenos, sin mencionar las impracticabilidades y las37 / 63
preocupaciones éticas que surgen en el uso de estos primos cercanos.
El uso de cerdos para suministrar órganos a los humanos ha sido objeto de una seria consideración durante muchos años. Los cerdos se
en la lista de espera para un trasplante a fines de 2016 no recibirán uno. De hecho, menos de 30 000 órganos donantes estarán disponibles a tiempo
para salvar a estos pacientes en espera. Si bien las tasas de donación han aumentado en los últimos 5 años, la disparidad entre la cantidad de
personas en la lista de espera para un trasplante y la cantidad de órganos disponibles aumenta cada año, lo que hace cada vez más improbable que
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los órganos humanos llenen esta necesidad. Una solución a este déficit es utilizar órganos animales, un proceso llamado xenotrasplante. Los
intentos clínicos de utilizar primates no humanos como donantes condujeron a un cierto éxito a corto plazo, incluido el funcionamiento exitoso de
un hígado de babuino durante 70 días y de un riñón de chimpancé durante 9 meses en receptores humanos. Aunque existen ventajas basadas en la
similitud filogenética entre las especies de primates, el uso de primates no humanos como donantes de órganos tiene varias desventajas
importantes. Esta similitud conlleva un riesgo elevado para la transferencia de los virus patógenos, sin mencionar las impracticabilidades y las
preocupaciones éticas que surgen en el uso de estos primos cercanos.
El uso de cerdos para suministrar órganos a los humanos ha sido objeto de una seria consideración durante muchos años. Los cerdos se
reproducen rápidamente, tienen camadas grandes, pueden alojarse en entornos libres de patógenos y comparten una considerable similitud
anatómica y fisiológica con los humanos. De hecho, las válvulas cardiacas de los cerdos se han utilizado en humanos durante años. Sin embargo,
equilibrar las ventajas de los cerdos como donantes de órganos tienen varias dificultades serias. Por ejemplo, si un riñón de cerdo se implantara en
un humano mediante técnicas estándares para trasplantes humanos, probablemente fallaría de manera rápida y dramática debido al rechazo
hiperagudo. Esta respuesta mediada por los anticuerpos se debe a la presencia en las células del cerdo de un antígeno disacárido llamado
galactosa-α-1,3-galactosa (α-Gal, para abreviar). La presencia de este antígeno en muchos microorganismos significa que casi todos hemos estado
expuestos y hemos formado anticuerpos contra este antígeno. Los anticuerpos preexistentes en nuestros cuerpos reaccionan de forma cruzada
con las células del cerdo, que luego se lisan rápidamente por complemento. La ausencia de reguladores humanos de la actividad del complemento
en las células del cerdo, incluido el factor acelerador de la degradación humana (DAF, decay accelerating factor) y la proteína cofactora de la
membrana humana (MCP, membrane cofactor protein), intensifica el ciclo de lisis del complemento (véase capítulo 5 para obtener descripciones de
DAF y MCP).
¿Cómo se puede sortear este gran obstáculo? Las estrategias para bloquear estas reacciones mediadas por anticuerpos no han tenido éxito en gran
medida. Una solución más elegante involucra cerdos genéticamente modificados. En un caso, los cerdos fueron modificados genéticamente para la
enzima responsable de la adición de α-Gal a las proteínas. Estos cerdos con gen inactivo de la galactosiltransferasa (GalT-KO, galactosyltransferase
gene knockout) se han utilizado como donantes de corazón o riñón para los babuinos en sistemas experimentales. Kenji Kuwaki y sus colegas
trasplantaron corazones de cerdo GalT-KO en babuinos inmunodeprimidos con globulina antitimocítica y un anticuerpo monoclonal anti-CD154 (el
ligando CD40 que se encuentra principalmente en las células T) y luego se mantuvieron con fármacos inmunodepresores de uso común. El tiempo
medio de supervivencia fue de 92 días, y un trasplante de corazón de cerdo GalT-KO sobrevivió en un babuino durante 179 días. Kazuhiko Yamada y
sus colegas demostraron la función renal en receptores de riñones de cerdo GalT-KO por hasta 83 días, utilizando un régimen de trasplante
simultáneo de timo en un intento de establecer tolerancia en los receptores de babuino. Aunque estos estudios no fueron concluyentes, algunos
resultados prometedores han alentado una mayor exploración del uso de cerdos para el xenotrasplante en un entorno clínico.
Incluso si se resolvieran todos los problemas de la diferencia antigénica, persisten preocupaciones adicionales para aquellos que consideran a los
cerdos como una fuente de tejido trasplantado. Los retrovirus endógenos del cerdo introducidos en los humanos como resultado del
xenotrasplante podrían causar una enfermedad significativa. Los opositores al xenotrasplante elevan el espectro de otra epidemia de tipo HIV
resultante de la infección humana con un nuevo retrovirus animal. El trabajo continuo sobre el desarrollo de los cerdos libres de los retrovirus
endógenos de cerdo podría reducir la posibilidad de este sombrío resultado.
Otro avance en el área del trasplante de especies cruzadas se produjo el año pasado. En 2017 dos equipos diferentes de investigadores crearon con
éxito animales quiméricos (entre especies) como prueba del concepto: células humanas que crecen en un embrión de cerdo y un embrión de rata
con células de ratón viables (figura 1). Ambas hazañas son las primeras. Estos organismos quiméricos se crearon recolectando células madre
adultas del animal donante, reprogramando que se comporten como células embrionarias y luego inyectando estas células embrionarias en fetos
en desarrollo. Hasta ahora, a estos fetos quiméricos se les ha permitido sobrevivir sólo unas pocas semanas, eludiendo las restricciones
regulatorias. Sin embargo, con la demanda actual de tejidos de donantes, algunos consideran que este enfoque es un nuevo avance importante.
Aunque los riñones son el órgano más buscado en la actualidad, otros órganos y células de animales especialmente criados y manipulados podrían
encontrar uso si se demuestra que son seguros y efectivos. Una declaración emitida en el año 2000 por la Sociedad Estadounidense de Trasplantes
y la Sociedad Estadounidense de Cirujanos de Trasplantes respalda el uso de los xenotrasplantes si se cumplen ciertas condiciones, incluida la
demostración de viabilidad en un modelo de primates no humanos, beneficio comprobado para el paciente y falta de riesgo de enfermedades
infecciosas. Aunque todavía quedan ciertas barreras en el campo del xenotrasplante humano, la ciencia ficción evoluciona lentamente hacia la
ciencia.
REFERENCIAS
Ekser B, Cooper D. Overcoming barriers to xenotransplantation: prospects for the future. Expert Reviews in Clinical Immunology. 2010;6:219.
Kuwaki K, et al. Heart transplantation in baboons using α1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs as donors: initial experience. Nature
Medicine. 2005;1 1:29.
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Yamada K, et al. Marked prolongation of porcine renal xenograft survival in baboons through the use of α1,3-galactosyltransferase gene-knockout
donors and the cotransplantation of vascularized thymic tissue. Nature Medicine. 2005;1 1:32.
infecciosas. Aunque todavía quedan ciertas barreras en el campo del xenotrasplante humano, la ciencia ficción evoluciona lentamente hacia la
ciencia. Universidad del Valle de Mexico
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REFERENCIAS
Ekser B, Cooper D. Overcoming barriers to xenotransplantation: prospects for the future. Expert Reviews in Clinical Immunology. 2010;6:219.
Kuwaki K, et al. Heart transplantation in baboons using α1,3-galactosyltransferase gene-knockout pigs as donors: initial experience. Nature
Medicine. 2005;1 1:29.
Yamada K, et al. Marked prolongation of porcine renal xenograft survival in baboons through the use of α1,3-galactosyltransferase gene-knockout
donors and the cotransplantation of vascularized thymic tissue. Nature Medicine. 2005;1 1:32.
Yamaguchi T, et al. Interspecies organogénesis generates autologous functional islets. Nature. 2017;542:191.
Wu J, et al. Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell. 2017;168:473.
FIGURA 1
Rata embrionaria a los 18.5 días de gestación, que expresa células de ratón (rojo). [Publicado con permiso de Elsevier, de Jun Wu, et al.
Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells. Cell. 2017 January 26;168(3):473–486.e15. 10.1016/j.cell.2016.12.036. Figura 1A.
La demanda de trasplantes es alta, pero los suministros de órganos siguen siendo bajos
Para una serie de afecciones médicas, un trasplante puede ser el único medio de terapia. Las dolencias que pueden llevar a esta conclusión son
variadas y ocurren tanto en jóvenes como en adultos. Por ejemplo, el trasplante de tejido sano es el único alivio a largo plazo para una multitud de
anomalías genéticas o defectos congénitos, quemaduras graves, ciertos tipos de trauma (del ojo, p. ej.), insuficiencia orgánica por infección o
enfermedad crónica, y algunos tipos de cáncer. Por desgracia, muchas de estas dolencias están en aumento, especialmente las relacionadas con el
cáncer y las enfermedades crónicas.
La demanda de tejido donante aumenta cada año, superando continuamente el suministro en casi 4 a 1. La Fundación Americana de Trasplantes
estima que 20 personas por día mueren en espera de un trasplante. En marzo de 2018, casi 115 000 personas aún necesitaban un órgano. (Véase
La demanda de trasplantes es alta, pero los suministros de órganos siguen siendo bajos
Para una serie de afecciones médicas, un trasplante puede ser el único medio de terapia. Las dolencias que pueden Access Provided by:
llevar a esta conclusión son
variadas y ocurren tanto en jóvenes como en adultos. Por ejemplo, el trasplante de tejido sano es el único alivio a largo plazo para una multitud de
anomalías genéticas o defectos congénitos, quemaduras graves, ciertos tipos de trauma (del ojo, p. ej.), insuficiencia orgánica por infección o
enfermedad crónica, y algunos tipos de cáncer. Por desgracia, muchas de estas dolencias están en aumento, especialmente las relacionadas con el
cáncer y las enfermedades crónicas.
La demanda de tejido donante aumenta cada año, superando continuamente el suministro en casi 4 a 1. La Fundación Americana de Trasplantes
estima que 20 personas por día mueren en espera de un trasplante. En marzo de 2018, casi 115 000 personas aún necesitaban un órgano. (Véase
http://optn.transplant.hrsa.gov para datos en tiempo real.) La mayoría de esas personas requieren un riñón, para lo cual el periodo de espera
promedio oscila entre 3 y 5 años: un tiempo muy largo cuando se necesita diálisis de sangre de largas horas tres veces a la semana o más.
CONCEPTOS CLAVE
Los defectos congénitos, las infecciones, las quemaduras, los traumatismos o las enfermedades crónicas pueden provocar insuficiencia
orgánica que requiere corrección mediante el trasplante de los tejidos y los órganos, pero muchos candidatos no sobreviven a la espera de
muchos años debido a la escasez de órganos disponibles.
La similitud antigénica entre el donante y el receptor mejora el éxito del trasplante
El grado y tipo de la respuesta inmune a un trasplante varía con el tipo y la fuente del tejido injertado. Los siguientes términos denotan diferentes tipos
de trasplantes:
Autoinjerto: Tejido propio transferido de un sitio del cuerpo a otro en el mismo individuo.
Isoinjerto: Tejido transferido entre individuos genéticamente idénticos, como con gemelos idénticos o una cepa endogámica de ratones,
cuando el donante y el receptor son singénicos.
Aloinjerto: Tejido transferido entre miembros genéticamente diferentes de la misma especie. Este es el tipo más común de injerto de tejido, que
ocurre entre humanos no idénticos o diferentes cepas de ratones.
Xenoinjerto: Tejido transferido entre diferentes especies.
Los autoinjertos e isoinjertos generalmente se aceptan, debido a la identidad genética entre el donante y el receptor (figura 16–11a). Se dice que los
tejidos que comparten suficiente similitud antigénica, que permiten la transferencia sin rechazo inmunológico, son histocompatibles. Este es el
caso cuando la transferencia se produce entre gemelos idénticos o entre miembros de la misma cepa de ratón. Los tejidos que muestran diferencias
antigénicas significativas son histoINcompatibles y típicamente inducen una respuesta inmune que conduce al rechazo de los tejidos, como en el caso
de la mayoría de los aloinjertos en ausencia de supresión inmune. Por supuesto, hay muchos tonos de gris en el grado de histocompatibilidad entre
un donante y un receptor. Los antígenos involucrados están codificados por más de 40 loci diferentes, pero los loci responsables de las reacciones de
rechazo más vigorosas a los aloinjertos se encuentran dentro del MHC. La organización del MHC, llamada complejo H2 en ratones y complejo HLA en
humanos, se describió en detalle en el capítulo 7 (veánse figuras 7–6 y 7–7). Debido a que los genes en el locus MHC están estrechamente vinculados,
generalmente se heredan como un conjunto completo de cada padre, llamado haplotipo. Obviamente, los xenoinjertos entre diferentes especies
exhiben la mayor disparidad genética y antigénica, generando una respuesta de rechazo de injerto rápida y vigorosa.
FIGURA 16–11
Diagramas esquemáticos del proceso de aceptación y rechazo del injerto. a) La aceptación de un autoinjerto se completa dentro de 12 a 14
días. b) El rechazo de primer set (basado en una respuesta primaria) de un aloinjerto comienza de 7 a 10 días después del injerto, y el rechazo
completo ocurre de 10 a 14 días. c) El rechazo de segundo set (basado en una respuesta secundaria) de un aloinjerto comienza dentro de 3 a 4 días,
con un rechazo total de 5 a 6 días. El infiltrado celular que invade un aloinjerto (b y c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células inflamatorias.
Diagramas esquemáticos del proceso de aceptación y rechazo del injerto. a) La aceptación de un autoinjerto se completa dentro de 12 a 14
días. b) El rechazo de primer set (basado en una respuesta primaria) de un aloinjerto comienza de 7 a 10 días después del injerto, y el rechazo
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completo ocurre de 10 a 14 días. c) El rechazo de segundo set (basado en una respuesta secundaria) de un aloinjerto comienza dentro de 3 a 4 días,
con un rechazo total de 5 a 6 días. El infiltrado celular que invade un aloinjerto (b y c) contiene linfocitos, fagocitos y otras células inflamatorias.
En las cepas endogámicas de ratones los descendientes heredan el mismo haplotipo de cada progenitor, lo que significa que son homocigotos en el
locus MHC. Cuando los ratones de dos cepas endogámicas diferentes se aparean, la progenie F1 hereda un haplotipo materno y uno paterno (véase
figura 7–8, donde las cepas parentales son b/b y k/k). Estos descendientes heterocigotos F1 expresan el tipo MHC de ambos padres (b/k en la figura 7–
8), lo que significa que son tolerantes a los alelos de ambos haplotipos y pueden aceptar injertos de cualquiera de los padres. Sin embargo, ninguna
de las cepas parentales puede aceptar injertos de la descendencia F1 porque cada padre carece de uno de los haplotipos F1 y, por tanto, rechazará
estos antígenos MHC.
En poblaciones exogámicas existe un alto grado de heterocigosidad en la mayoría de los loci, incluido el MHC. En los emparejamientos entre miembros
de una especie exogámica, sólo hay 25% de posibilidades de que dos descendientes hereden haplotipos MHC idénticos a menos que los padres
compartan un haplotipo. Por tanto, para fines de los injertos de órganos o de médula ósea, se puede suponer que hay 25% de posibilidades de
identidad de MHC entre dos hermanos. Con los injertos de padres a hijos, el donante y el receptor siempre tendrán al menos la mitad de sus alelos HLA
en común (50% de coincidencia), razón por la cual estos injertos son tan comunes. Sin embargo, en este caso, el donante y el receptor casi siempre no
coinciden con los alelos MHC heredados del otro progenitor, lo que proporciona un objetivo para el sistema inmunitario.
CONCEPTOS CLAVE
Los injertos que son singénicos (isoinjertos y autoinjertos) generalmente se aceptan debido a su compatibilidad antigénica, pero los injertos
de otras especies (xenoinjertos) se rechazan rápidamente y los aloinjertos en especies con coincidencias parciales de MHC muestran diversos
grados de éxito, correlacionados con la cantidad de superposición de los antígenos y el protocolo de supresión inmune.
Algunos órganos son más susceptibles de trasplante que otros
Desde que se realizó el primer trasplante de riñón en la década de 1950, se estima que se han trasplantado más de 500 000 riñones en todo el mundo.
El siguiente órgano sólido trasplantado con mayor frecuencia es el hígado, seguido del corazón, el pulmón y el páncreas. La figura 16–12 muestra el
número de transferencias completadas en 2016 para los órganos trasplantados más comúnmente. Ciertas combinaciones de órganos, como el
corazón y los pulmones o los riñones y el páncreas, se transfieren simultáneamente con una frecuencia cada vez mayor y, curiosamente, mejores
probabilidades de éxito que cualquiera de los dos. La razón de esto no está clara, pero la hipótesis es que la introducción de más células donantes
(células sanguíneas, p. ej.) residentes en el órgano puede impulsar los mecanismos de la tolerancia, favoreciendo la aceptación. De hecho,
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, la 41 / 63
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disminución en el rechazo agudo y crónico visto en los receptores de dos órganos del mismo donante se pierde si estos órganos provienen de dos
donantes diferentes, lo que respalda esta teoría.
Desde que se realizó el primer trasplante de riñón en la década de 1950, se estima que se han trasplantado más de 500 000 riñones en todo el mundo.
El siguiente órgano sólido trasplantado con mayor frecuencia es el hígado, seguido del corazón, el pulmón y el páncreas. La figura 16–12 muestra el
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número de transferencias completadas en 2016 para los órganos trasplantados más comúnmente. Ciertas combinaciones de órganos, como el
corazón y los pulmones o los riñones y el páncreas, se transfieren simultáneamente con una frecuencia cada vez mayor y, curiosamente, mejores
probabilidades de éxito que cualquiera de los dos. La razón de esto no está clara, pero la hipótesis es que la introducción de más células donantes
(células sanguíneas, p. ej.) residentes en el órgano puede impulsar los mecanismos de la tolerancia, favoreciendo la aceptación. De hecho, la
disminución en el rechazo agudo y crónico visto en los receptores de dos órganos del mismo donante se pierde si estos órganos provienen de dos
donantes diferentes, lo que respalda esta teoría.
FIGURA 16–12
Números de trasplante de órganos sólidos para 2016. [Datos de https://optn.transplant.hrsa.gov/data/.]
Sabemos que, además del grado de similitud antigénica entre el donante y el receptor, el daño tisular por falta de oxígeno es una limitación
importante en las situaciones de trasplante. La muerte celular provoca la liberación de patrones moleculares asociados al daño o al peligro (DAMPS,
danger-associated molecular patterns; véase capítulo 4), lo que resulta en un microambiente proinflamatorio incluso antes del trasplante del órgano.
Si el daño y la inflamación pueden reducirse acortando el tiempo que un órgano pasa fuera del cuerpo y/o mejorando las técnicas de preservación
durante ese tiempo, podríamos ver tasas más bajas de rechazo y una mejor supervivencia del injerto.
La frecuencia con la que se trasplanta un órgano o tejido determinado depende de varios factores, incluidas las opciones de tratamiento alternativas,
la disponibilidad de órganos y el nivel de dificultad del procedimiento. Varios factores contribuyen a que el riñón sea el órgano trasplantado más
comúnmente. Muchas enfermedades cada vez más comunes (p. ej., diabetes) provocan insuficiencia renal y un paciente requiere diálisis hasta que se
pueda identificar un órgano adecuado. Debido a que los riñones vienen en pares y podemos sobrevivir con sólo uno, este órgano está disponible
tanto de donantes vivos como fallecidos. Mecánicamente los procedimientos quirúrgicos son más simples y el tiempo que el órgano puede sobrevivir
fuera del cuerpo es más largo para los riñones que para el hígado o el corazón. Además, el largo historial con este órgano significa que los
procedimientos de atención al paciente y los regímenes inmunodepresores efectivos están bien establecidos.
La transferencia de médula ósea (BM, bone marrow) o células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cell) implica el trasplante de células
en lugar de un órgano sólido del donante al receptor. Este procedimiento se usa con mayor frecuencia para tratar enfermedades hematológicas, como
leucemia, linfoma y deficiencias inmunes hereditarias, especialmente inmunodeficiencia combinada grave (SCID, severe combined immunodeficiency;
véase capítulo 18). Aunque el suministro de BM/HSC, que es un recurso renovador, es menos difícil de conseguir que la mayoría de los órganos
sólidos, encontrar un donante compatible es el obstáculo más difícil. Aquí el donante y el receptor deben compartir alelos de MHC, con algunos loci
más críticos que otros. Las técnicas actuales de tipificación de los tejidos pueden identificar rápidamente a los donantes con al menos una
coincidencia parcial de HLA, pero se incluyen muy pocos individuos en el registro de la médula ósea y algunos alelos, especialmente entre las minorías
étnicas, son muy difíciles de encontrar. Dado que los receptores del trasplante de médula ósea son típicamente inmunodeprimidos antes de la
transferencia, una vez que se encuentra una coincidencia, el rechazo del injerto es raro. Sin embargo, lo contrario se convierte en un problema real:
enfermedad del injerto contra el hospedero (GvHD). La introducción de células inmunocompetentes de un donante extraño significa que el
trasplante puede atacar a los aloantígenos del hospedero o las moléculas de MHC extrañas presentes en los tejidos receptores. Los procedimientos
actuales que agotan las células T antes de la transferencia han disminuido la incidencia de GvHD, pero este síndrome sigue siendo un obstáculo
importante para el éxito de las transferencias de médula ósea.
Quizá las formas más dramáticas de trasplante implican la transferencia del corazón, el pulmón o ambos: situaciones en las que el receptor debe
sólidos, encontrar un donante compatible es el obstáculo más difícil. Aquí el donante y el receptor deben compartir alelos de MHC, con algunos loci
más críticos que otros. Las técnicas actuales de tipificación de los tejidos pueden identificar rápidamente a los donantes con al menos una
coincidencia parcial de HLA, pero se incluyen muy pocos individuos en el registro de la médula ósea y algunos alelos,Access Provided by:
especialmente entre las minorías
étnicas, son muy difíciles de encontrar. Dado que los receptores del trasplante de médula ósea son típicamente inmunodeprimidos antes de la
transferencia, una vez que se encuentra una coincidencia, el rechazo del injerto es raro. Sin embargo, lo contrario se convierte en un problema real:
enfermedad del injerto contra el hospedero (GvHD). La introducción de células inmunocompetentes de un donante extraño significa que el
trasplante puede atacar a los aloantígenos del hospedero o las moléculas de MHC extrañas presentes en los tejidos receptores. Los procedimientos
actuales que agotan las células T antes de la transferencia han disminuido la incidencia de GvHD, pero este síndrome sigue siendo un obstáculo
importante para el éxito de las transferencias de médula ósea.
Quizá las formas más dramáticas de trasplante implican la transferencia del corazón, el pulmón o ambos: situaciones en las que el receptor debe
mantenerse vivo por medios artificiales durante la cirugía. El corazón humano puede permanecer viable sólo unas pocas horas en soluciones tampón
heladas, que retrasan el daño tisular. Los recientes avances tecnológicos que mantienen el corazón caliente y oxigenado para el transporte (llamado
“corazón en una caja”) pueden ampliar este periodo significativamente. Sin embargo, eventualmente la falta de oxígeno (isquemia) y la privación
resultante de ATP conducen a daños irreversibles en los órganos. Los métodos quirúrgicos para implantar un corazón han estado disponibles desde
el primer trasplante de corazón realizado en 1964 en Sudáfrica por el Dr. Christian Barnard. Hoy la tasa de supervivencia a 1 año para los trasplantes
de corazón ha aumentado a más de 80%. Las víctimas de accidentes cerebrales con un sistema circulatorio intacto y un corazón en funcionamiento
son la fuente típica de estos órganos. La compatibilidad de HLA a menudo no es posible debido al suministro limitado de estos órganos y la urgencia
del procedimiento. Sin embargo, la compatibilidad de MHC podría mejorar los resultados, y esto puede ser posible si el corazón puede sobrevivir
fuera del cuerpo por periodos más largos.
Sólo en 2016 en Estados Unidos se trasplantaron casi 8 000 hígados. El hígado es importante porque limpia y desintoxica sustancias en el cuerpo. El
mal funcionamiento de este órgano puede ser causado por las enfermedades virales (p. ej., hepatitis), cánceres de hígado y exposición a productos
químicos nocivos (p. ej., alcoholismo crónico), aunque la mayoría de los trasplantes de hígado se realizan para corregir anomalías congénitas. Este
órgano tiene una red circulatoria complicada, lo que plantea algunos desafíos técnicos únicos. Sin embargo, su gran tamaño también presenta una
oportunidad; el hígado de un solo donante a menudo se puede dividir y administrarse a dos o más receptores diferentes.
Una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos es la diabetes tipo 1. Esta enfermedad es causada por el ataque inmune o el mal
funcionamiento de las células de los islotes productores de insulina en el páncreas, lo que hace que la recepción de un nuevo tejido pancreático sea
una posible solución. Los protocolos más nuevos que evitan la transferencia de órganos completos implican la recolección de las células de los islotes
de los donantes y su transferencia al hígado del receptor, donde se establecen permanentemente en las sinusoides del hígado. Los resultados indican
que más de la mitad de los receptores son independientes de la insulina después de dicho trasplante, algunos por hasta 2 años. Varios factores
favorecen la supervivencia de las células pancreáticas en funcionamiento, el más importante es la condición de las células de los islotes utilizadas para
la implantación.
La mayoría de los trasplantes de piel son autoinjertos, con tejido sano que se mueve de un sitio a otro en el mismo individuo. Sin embargo, después de
quemaduras graves, se puede requerir piel extraña. En este caso, el tejido fresco no siempre está disponible y se pueden usar injertos congelados. Por
ejemplo, sir Peter Medawar, quien ganó un Premio Nobel en 1960 por su trabajo sobre la tolerancia inmune (véase capítulo 1 para obtener una lista de
los Premios Nobel relacionados con la inmunología), utilizó muestras de piel congeladas para tratar a las víctimas de quemaduras durante la Segunda
Guerra Mundial. Estos injertos descongelados generalmente actúan como apósitos biológicos porque las células ya no pueden proliferar. No
obstante, pueden fomentar la curación y proteger el tejido delicado debajo. De hecho, en algunos países con menos acceso a la piel humana
preservada, se están explorando alternativas. Actualmente los científicos brasileños son pioneros en el uso de la piel del pez tilapia esterilizada, que se
ha demostrado que protege el tejido subyacente y reduce los tiempos de curación de las heridas en individuos con quemaduras graves.
Esta lista de órganos y tejidos comúnmente trasplantados no es de ninguna manera exhaustiva y seguramente se ampliará con el tiempo. Como
describimos en las siguientes secciones, el éxito con los procedimientos mejorados para inducir la tolerancia, controlar el rechazo y expandir las
fuentes de tejido trasplantado sólo se sumaría a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de los injertos intracerebrales de células neurales ha
restaurado la función en víctimas de la enfermedad de Parkinson. En los estudios realizados hasta el momento, la fuente de las células donantes
neurales han sido principalmente los embriones humanos. Sin embargo, la posibilidad más clara desde el punto de vista ético de usar células madre
adultas para esto está bajo investigación.
CONCEPTOS CLAVE
La supervivencia del aloinjerto depende de la salud del tejido transferido, así como del estado inmune del receptor, aunque la disponibilidad
sigue siendo una barrera sustancial.
Los órganos o los tejidos trasplantados con mayor frecuencia son el riñón (75%), el hígado, el corazón, los pulmones y la médula ósea, según
las consideraciones de procedimiento y disponibilidad.
El donante y el receptor compatible implican una evaluación previa de histocompatibilidad

fuentes de tejido trasplantado sólo se sumaría a esta lista. Por ejemplo, el uso reciente de los injertos intracerebrales de células neurales ha
restaurado la función en víctimas de la enfermedad de Parkinson. En los estudios realizados hasta el momento, la fuente de las células donantes
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neurales han sido principalmente los embriones humanos. Sin embargo, la posibilidad más clara desde el punto de vista ético de usar células madre
adultas para esto está bajo investigación.
CONCEPTOS CLAVE
La supervivencia del aloinjerto depende de la salud del tejido transferido, así como del estado inmune del receptor, aunque la disponibilidad
sigue siendo una barrera sustancial.
Los órganos o los tejidos trasplantados con mayor frecuencia son el riñón (75%), el hígado, el corazón, los pulmones y la médula ósea, según
las consideraciones de procedimiento y disponibilidad.
El donante y el receptor compatible implican una evaluación previa de histocompatibilidad
Hoy la geografía y la compatibilidad entre el donante y el receptor son menores obstáculos para el trasplante que en el pasado, antes de que
tuviéramos una gran cantidad de medicamentos inmunodepresores o avances importantes en la recolección y preservación de órganos. No obstante,
se deben completar tres pruebas importantes de pretrasplante antes de la transferencia: 1) compatibilidad de los grupos sanguíneos (también
llamado tipaje sanguíneo), 2) compatibilidad de la MHC (también conocido como tipaje de tejidos) y 3) compatibilidad cruzada. Los resultados de estas
pruebas se utilizan para determinar la compatibilidad y pueden predecir las tasas de éxito posteriores del injerto.
Compatibilidad de los grupos sanguíneos ABO
El primer trasplante de riñón humano, intentado en 1933 por un cirujano ruso, fracasó porque un desajuste en el tipo de sangre entre el donante y el
receptor causó un rechazo casi inmediato. De hecho, las reacciones de rechazo del injerto más intensas se deben con frecuencia a las diferencias del
grupo sanguíneo ABO entre el donante y el receptor. Los antígenos de los grupos sanguíneos se expresan en los eritrocitos (RBC, red blood cells), las
células epiteliales y las células endoteliales, lo que requiere que el donante y el receptor se examinen primero para determinar la compatibilidad ABO.
Si el receptor portaanticuerpos contra cualquiera de los antígenos del grupo sanguíneo del donante, el tejido trasplantado se someterá a una lisis
rápida mediada por los anticuerpos en un proceso conocido como rechazo hiperagudo (que se analiza a continuación). Por esta razón, la mayoría de
los trasplantes se realizan entre individuos con un tipo de sangre ABO correspondiente. Esta es la parte de “tipo” de un procedimiento de “tipo y
compatibilidad cruzada” que recibimos en los hospitales antes de, por ejemplo, una transfusión de sangre. La “compatibilidad cruzada” se refiere a
un procedimiento complementario que describimos en breve.
Compatibilidad MHC
A continuación, según el tipo de tejido y la dificultad de conservación, se evaluará la compatibilidad de MHC entre donantes potenciales y un receptor.
En situaciones donde la compatibilidad de MHC es particularmente importante y es posible una donación en vivo, la primera opción para los donantes
suele ser padres o hermanos de primer orden, seguidos por otros miembros de la familia. Dado nuestro éxito actual con los protocolos de
inmunodepresión e inducción de la tolerancia inmune, los trasplantes de órganos sólidos entre individuos con compatibilidad significativa o incluso
total de HLA pueden tener éxito, y este sigue siendo el curso de acción con los tejidos como los del corazón o los pulmones que no sobreviven por más
de unas pocas horas fuera del cuerpo. Este intervalo es demasiado corto para transportar órganos compatibles con MHC a cualquier distancia
significativa, lo que requiere trasplantes semilocales de corazón y pulmón. La prueba de MHC más rigurosa se lleva a cabo en los trasplantes de
médula ósea, donde al menos la compatibilidad parcial de HLA es crucial para garantizar que las células inmunes injertadas, como APC y células T,
puedan reconocer los alelos MHC del receptor para coordinar una respuesta inmune.
Se pueden usar pruebas serológicas o moleculares para determinar la compatibilidad con HLA, denominadas colectivamente tipaje de tejidos. La
elección depende en cierta medida del órgano o tejido en cuestión y del tiempo disponible. Los ensayos moleculares que utilizan cebadores
específicos de secuencia para establecer qué alelos HLA son expresados por el receptor y los posibles donantes se han vuelto más comunes en los
últimos años, especialmente en el trasplante de médula ósea. Los ensayos moleculares proporcionan una mayor especificidad y una resolución más
alta que los ensayos que caracterizan las moléculas de MHC serológicamente, utilizando sólo interacciones antígeno-anticuerpo, una práctica
previamente común que a veces puede pasar por alto diferencias sutiles.
La composición del MHC del donante y el receptor no es el único factor que determina la aceptación del tejido. Incluso cuando los antígenos MHC son
idénticos, el tejido trasplantado puede rechazarse debido a diferencias en varios otros loci, incluido el locus de histocompatibilidad menor.
Como se describe en el capítulo 7, las moléculas de MHC no propias pueden reconocerse directamente por los TCR en las células TH y TC, un fenómeno
denominado alorreactividad. En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menores se reconocen sólo cuando los fragmentos de los péptidos
de ellos se presentan en el contexto de alguna molécula auto-MHC. El rechazo basado sólo en pequeñas diferencias de histocompatibilidad Page 44 ser
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menos vigoroso, pero aún puede conducir al rechazo del injerto. Por tanto, incluso en los casos de compatibilidad idéntica a HLA, generalmente se
requiere cierto grado de supresión inmune.
previamente común que a veces puede pasar por alto diferencias sutiles.
La composición del MHC del donante y el receptor no es el único factor que determina la aceptación del tejido. Incluso cuando los antígenos MHC son
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idénticos, el tejido trasplantado puede rechazarse debido a diferencias en varios otros loci, incluido el locus de histocompatibilidad menor.
Como se describe en el capítulo 7, las moléculas de MHC no propias pueden reconocerse directamente por los TCR en las células TH y TC, un fenómeno
denominado alorreactividad. En contraste, los antígenos de histocompatibilidad menores se reconocen sólo cuando los fragmentos de los péptidos
de ellos se presentan en el contexto de alguna molécula auto-MHC. El rechazo basado sólo en pequeñas diferencias de histocompatibilidad suele ser
menos vigoroso, pero aún puede conducir al rechazo del injerto. Por tanto, incluso en los casos de compatibilidad idéntica a HLA, generalmente se
requiere cierto grado de supresión inmune.
Compatibilidad cruzada
La presencia de anticuerpos preformados contra los aloantígenos donantes potenciales también debe evaluarse en el receptor. Generamos
anticuerpos contra las proteínas HLA no propias por varias razones, pero los receptores de los trasplantes que han recibido transfusiones de sangre o
aloinjertos previos son especialmente propensos a poseerlos. Este tipo de prueba se llama compatibilidad cruzada y es el nivel más importante de
prueba de compatibilidad que ocurre antes de la transferencia de los órganos sólidos; una compatibilidad cruzada positiva significa que el receptor
tiene anticuerpos contra las proteínas HLA expresadas por el donante y que es probable que conduzcan a un rechazo rápido (hiperagudo). A
diferencia de la expresión de los antígenos ABO o MHC, este estado puede cambiar en un individuo. Por ejemplo, alguien que previamente carecía de
anticuerpos contra ciertas moléculas de MHC puede comenzar a producirlos después de una exposición reciente (p. ej., de una transfusión de sangre
o un trasplante previo). Por esta razón, las pruebas de compatibilidad cruzada siempre se realizan poco antes de que se transfiera un tejido donante
potencial.
La técnica más común utilizada hoy en día para la compatibilidad cruzada es el ensayo Luminex. Esta emplea microperlas marcadas con fluorocromo
impregnadas con proteínas HLA específicas, donde cada proteína HLA está asociada con un fluorocromo de diferente intensidad. Estas perlas
impregnadas de HLA se mezclan con el suero del receptor, lo que permite a los médicos determinar con mayor precisión qué anticuerpos anti-HLA
específicos del donante están presentes en el receptor antes del trasplante. La importancia de la compatibilidad cruzada cuidadosa se demostró en un
estudio seminal de 1969, donde hasta 80% de los pacientes con trasplante de riñón con una compatibilidad cruzada positiva experimentaron un
rechazo de trasplante casi inmediato, mientras que sólo 5% de los pacientes con compatibilidad cruzada negativa tuvieron este resultado.
CONCEPTOS CLAVE
Antes de la mayoría de los trasplantes de órganos sólidos, el receptor y el donante se compararán con sus antígenos del grupo sanguíneo ABO
y al menos algunos antígenos HLA. La prueba final, una compatibilidad cruzada, consiste en verificar el suero del receptor para detectar la
presencia de anticuerpos que puedan atacar los antígenos extraños en las células donantes.
El rechazo del aloinjerto sigue las reglas de especificidad inmune y de memoria
La tasa de rechazo del aloinjerto varía según el tejido involucrado; los injertos de piel generalmente se rechazan más rápido que otros tejidos, como el
riñón o el corazón. A pesar de estas diferencias de tiempo, la respuesta inmune que culmina en el rechazo del injerto siempre muestra los atributos de
la especificidad y la memoria. Por ejemplo, si un ratón endogámico de la cepa A se injerta con piel de la cepa B, se produce el rechazo primario del
injerto, conocido como rechazo de primer set (véase figura 16–11b). La piel primero se revasculariza entre los días 3 y 7. A medida que se desarrolla la
reacción, el trasplante vascularizado se infiltra con las células inflamatorias. Hay disminución de la vascularización del tejido trasplantado en 7 a 10
días, necrosis visible en 10 días y rechazo completo en 12 a 14 días. Este es un ejemplo de una respuesta primaria a los antígenos no propios.
La memoria inmunológica se demuestra cuando un segundo injerto de la cepa B se transfiere a un ratón cepa A previamente injertado, lo que induce
una respuesta secundaria. En este caso, la reacción antiinjerto se desarrolla más rápidamente, con un rechazo completo dentro de los 5 a 6 días,
principalmente debido al recuerdo de las células T y B específicas del injerto. Esto se llama rechazo de segundo set (véase figura 16–11c). La
especificidad puede demostrarse injertando piel de un ratón no relacionado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El
rechazo del injerto de deformación C se realiza de acuerdo con la cinética más lenta de rechazo/respuesta primaria del primer set, mientras que el
injerto de deformación B se rechaza de manera acelerada en el segundo set.
CONCEPTOS CLAVE
Al igual que otros antígenos extraños, los antígenos en los aloinjertos están sujetos a las respuestas primarias y secundarias; si nunca antes se
han encontrado estos antígenos, las respuestas se retrasarán (7 a 10 días), a diferencia de las respuestas secundarias que pueden comenzar en
horas (mediadas por anticuerpos) y progresar rápidamente durante unos días (mediadas por las células T).
El rechazo del injerto toma un curso clínico predecible

principalmente debido al recuerdo de las células T y B específicas del injerto. Esto se llama rechazo de segundo set (véase figura 16–11c). La
especificidad puede demostrarse injertando piel de un ratón no relacionado de la cepa C al mismo tiempo que el segundo injerto de la cepa B. El
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rechazo del injerto de deformación C se realiza de acuerdo con la cinética más lenta de rechazo/respuesta primaria del primer set, mientras que el
injerto de deformación B se rechaza de manera acelerada en el segundo set.
CONCEPTOS CLAVE
Al igual que otros antígenos extraños, los antígenos en los aloinjertos están sujetos a las respuestas primarias y secundarias; si nunca antes se
han encontrado estos antígenos, las respuestas se retrasarán (7 a 10 días), a diferencia de las respuestas secundarias que pueden comenzar en
horas (mediadas por anticuerpos) y progresar rápidamente durante unos días (mediadas por las células T).
El rechazo del injerto toma un curso clínico predecible
El momento exacto de las reacciones de rechazo inmunitario varía según la naturaleza y el tipo de tejido, así como también según la salud del receptor.
Sin embargo, estas reacciones siguen un curso bastante predecible. Las reacciones de rechazo hiperagudo generalmente ocurren dentro de las
primeras 24 horas después del trasplante, el rechazo agudo ocurre en las primeras semanas después del trasplante, mientras que las reacciones de
rechazo crónicas pueden ocurrir de meses a años después del trasplante. La compatibilidad cuidadosa de los grupos sanguíneos, la tipificación de los
tejidos y compatibilidad cruzada pueden evitar la mayoría de los casos de rechazo temprano e hiperactivo, y los agentes inmunodepresores actuales
han mejorado en gran medida nuestra capacidad para reducir los casos de rechazo agudo en los primeros meses o incluso años después del
trasplante. Sin embargo, más tarde, los episodios de rechazo crónico siguen siendo un problema importante.
Rechazo hiperagudo
En raras ocasiones un trasplante se rechaza tan rápidamente que el tejido injertado nunca se vasculariza. Estos episodios de rechazo hiperagudo
son causados por anticuerpos del suero del hospedero preexistentes específicos para los antígenos únicos encontrados en el injerto, a veces también
llamados rechazo mediado por anticuerpos (AMR, antibody-mediated rejection). Los blancos más comunes son los antígenos del grupo sanguíneo
ABO o los aloantígenos MHC. Los anticuerpos receptores preexistentes se unen a los antígenos extraños en las células endoteliales que recubren los
capilares de los injertos, lo que provoca la acumulación de neutrófilos, la deposición del complemento y una reacción inflamatoria grave. Esto da
como resultado un daño endotelial que obstruye los capilares, evitando la vascularización del injerto (figura 16–13). El AMR, aunque está más
asociado con el rechazo hiperagudo, puede ocurrir en cualquier momento durante el curso clínico del rechazo del aloinjerto.
FIGURA 16–13
Pasos en el rechazo hiperagudo de un injerto de riñón.
¿Por qué tenemos anticuerpos preexistentes contra estos componentes no propios? Se cree que los anticuerpos para los antígenos A o B en las
células sanguíneas surgen de la exposición a oligosacáridos de reacción cruzada en la naturaleza, incluida su presencia en muchos comensales
intestinales. Varios mecanismos pueden explicar la presencia de los anticuerpos específicos para los aloantígenos MHC, incluidas las transfusiones de
sangre anteriores que indujeron los anticuerpos contra los antígenos MHC expresados en los leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos pasados,
en los cuales las mujeres desarrollan anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden provocar
anticuerpos MHC de reacción cruzada; o un trasplante previo, que da como resultado altos niveles de anticuerpos contra los antígenos alogénicos de
MHC presentes en ese injerto. Sin embargo, las pruebas cuidadosas previas al trasplante pueden eliminar el rechazo hiperagudo.
Rechazo agudo
¿Por qué tenemos anticuerpos preexistentes contra estos componentes no propios? Se cree que los anticuerpos para los antígenos A o B en las
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células sanguíneas surgen de la exposición a oligosacáridos de reacción cruzada en la naturaleza, incluida su presencia en muchos comensales
intestinales. Varios mecanismos pueden explicar la presencia de los anticuerpos específicos para los aloantígenos MHC, incluidas las transfusiones de
sangre anteriores que indujeron los anticuerpos contra los antígenos MHC expresados en los leucocitos alogénicos en la sangre; embarazos pasados,
en los cuales las mujeres desarrollan anticuerpos contra aloantígenos paternos del feto; exposición a agentes infecciosos, que pueden provocar
anticuerpos MHC de reacción cruzada; o un trasplante previo, que da como resultado altos niveles de anticuerpos contra los antígenos alogénicos de
MHC presentes en ese injerto. Sin embargo, las pruebas cuidadosas previas al trasplante pueden eliminar el rechazo hiperagudo.
Rechazo agudo
Como acabamos de ver, el rechazo hiperagudo suele ser causado por anticuerpos preexistentes contra los antígenos del grupo sanguíneo o del MHC.
Cuando el rechazo del injerto ocurre en ausencia de esta inmunidad preexistente, se llama rechazo agudo, y ocurre en dos etapas, similares a las
respuestas de hipersensibilidad: una fase de sensibilización y una fase efectora. Durante la fase de sensibilización, las células T CD4+ y CD8+ reconocen
los aloantígenos expresados en las células del injerto extraño y proliferan en la respuesta. Se pueden reconocer tanto los aloantígenos de
histocompatibilidad mayores como menores. En general, la respuesta a los antígenos de histocompatibilidad menores es débil, aunque la respuesta
combinada a varias diferencias menores puede ser bastante vigorosa. La respuesta a los antígenos MHC puede implicar el reconocimiento por las
células T del receptor de las moléculas MHC del donante expresadas en la superficie de las células en el trasplante (presentación directa) o el
reconocimiento de los péptidos procesados de las proteínas HLA del donante presentadas en la hendidura de las APC propios del receptor a través de
las propias moléculas MHC (presentación indirecta), como se muestra en la figura 16–14.
FIGURA 16–14
Presentación directa versus indirecta del MHC alogénico. Durante el reconocimiento de los tejidos extraños, las APC de los donantes
transferidas durante la operación y portando moléculas MHC extrañas pueden interactuar directamente con las células T del hospedero
(alorreconocimiento directo, izquierda), o las células de los donantes y los restos celulares pueden ser absorbidos por las APC del hospedero y
procesados, permitiendo fragmentos de péptidos extraños MHC que serán presentados por las APC receptoras portando auto-MHC
(alorreconocimiento indirecto, derecha).
Como sabemos por el capítulo 10, la activación de las células T naïve requiere la presentación de un APC que exprese el apropiado ligando
antigénico/MHC molécula y proporcione la señal coestimuladora necesaria. Debido a que las DC se encuentran en la mayoría de los tejidos y expresan
de manera constitutiva altos niveles de moléculas MHC de clase II, las DC donadoras alogénicas activadas transportadas en el tejido trasplantado
pueden mediar la presentación directa en los injertos o drenajes de los ganglios linfáticos, a los que a menudo migran. Del mismo modo, las APC de
origen del hospedero también pueden migrar hacia un injerto y endocitar los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad mayores y
menores), donde se activan y presentan estos antígenos indirectamente como péptidos procesados unidos a las moléculas de MHC. Este proceso se ve
alentado por el daño que puede ocurrir durante la transferencia del órgano o tejido entre el receptor y el donante, lo que resulta en la liberación de
señales de peligro y estrés que pueden actuar como adyuvantes. La capacidad de presentación cruzada de las DC (véase capítulo 7) también les
permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de las moléculas MHC de clase I a las células T CD8+, que luego pueden participar en el rechazo
a los aloinjertos. Además de las DC, se han implicado otros tipos de células en la presentación de los aloantígenos y la activación inmune durante la
sensibilización, incluidas las células de Langerhans y las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Ambos tipos de células pueden
expresar antígenos MHC de clase I y clase II.
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Curiosamente, como sabemos por el capítulo 10, las células T que responden al antígeno a través del TCR en ausencia de coestimulación o señales de
peligro pueden volverse tolerantes. Esto puede ayudar a explicar una observación clínica de larga data: la transfusión de sangre del donante en un
origen del hospedero también pueden migrar hacia un injerto y endocitar los aloantígenos extraños (moléculas de histocompatibilidad mayores y
menores), donde se activan y presentan estos antígenos indirectamente como péptidos procesados unidos a las moléculas de MHC. Este proceso se ve
alentado por el daño que puede ocurrir durante la transferencia del órgano o tejido entre el receptor y el donante, loAccess Provided by:
que resulta en la liberación de
señales de peligro y estrés que pueden actuar como adyuvantes. La capacidad de presentación cruzada de las DC (véase capítulo 7) también les
permite presentar antígenos endocíticos en el contexto de las moléculas MHC de clase I a las células T CD8+, que luego pueden participar en el rechazo
a los aloinjertos. Además de las DC, se han implicado otros tipos de células en la presentación de los aloantígenos y la activación inmune durante la
sensibilización, incluidas las células de Langerhans y las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos. Ambos tipos de células pueden
expresar antígenos MHC de clase I y clase II.
Curiosamente, como sabemos por el capítulo 10, las células T que responden al antígeno a través del TCR en ausencia de coestimulación o señales de
peligro pueden volverse tolerantes. Esto puede ayudar a explicar una observación clínica de larga data: la transfusión de sangre del donante en un
receptor de injerto antes del trasplante puede facilitar la aceptación de un injerto posterior de ese donante. Esto sugiere que la exposición a las células
donantes en este contexto no inflamatorio fomenta la tolerancia a los aloantígenos donantes. Los protocolos de inmunomodulación más recientes
basados en esta observación, así como los estudios experimentales relacionados, están en la actualidad en curso para diseñar técnicas para inducir
efectivamente la tolerancia específica del donante antes del injerto.
Esta fase de sensibilización lleva algún tiempo, por lo que la fase efectora del rechazo agudo se manifiesta típicamente de 7 a 10 (o más) días después,
dependiendo del régimen de inmunodepresión. El sello distintivo de la fase efectora es una gran afluencia de leucocitos, especialmente células T CD4+
y macrófagos. Sabemos que las células T son cruciales para el rechazo agudo en los estudios de trasplante en animales modelo. Por ejemplo, se
descubrió que los ratones desnudos, que carecen de timo y, en consecuencia, carecen de células T funcionales, son incapaces de rechazar el
aloinjerto; estos ratones incluso aceptan xenoinjertos. En otros estudios se demostró que las células T derivadas de un ratón preparado con aloinjerto
transfieren el rechazo al aloinjerto de segundo set a un receptor singeneico no preparado siempre que ese receptor esté injertado con el mismo tejido
alogénico (figura 16–15).
FIGURA 16–15
Demostración experimental de que las células T pueden transferir el rechazo del aloinjerto. Cuando las células T derivadas de un ratón
cebado con aloinjerto se transfieren a un ratón singeneico no cebado, el receptor monta un rechazo de segundo set en un aloinjerto inicial de la cepa
alogénica original.
Histológicamente el infiltrado visto durante un rechazo agudo se asemeja al observado durante una respuesta DTH, en la cual las citocinas producidas
por las células T promueven la infiltración de las células inflamatorias (véase figura 15–15). Aunque probablemente sea menos importante, el
reconocimiento directo por parte de las células T CD8+ del hospedero de los aloantígenos MHC de clase I extraños en el injerto o los péptidos
aloantigénicos presentados en forma cruzada en el contexto del auto-MHC clase I por DC (presentación indirecta; véase figura 16–14) puede conducir a
la muerte mediada por CTL. En un estudio se inyectó a los ratones anticuerpos monoclonales para agotar uno o ambos tipos de células T, y luego se
midió la tasa de rechazo del injerto. Como se muestra en la figura 16–16, la eliminación de la población de células T CD8+ por sí sola no tuvo ningún
efecto sobre la supervivencia del injerto, y este fue rechazado a la misma velocidad que en los ratones control (15 días). La eliminación de la población
de células T CD4+ sola prolongó la supervivencia del injerto de 15 a 30 días. Sin embargo, la eliminación de las células T CD4+ y CD8+ resultó en la
supervivencia a largo plazo (hasta 60 días) de los aloinjertos. Este estudio indicó que tanto las células T CD4+ como las CD8+ participaron en el rechazo
y que la colaboración de ambas dio como resultado un rechazo del injerto más pronunciado.
FIGURA 16–16
El papel de las células T CD4+ y CD8+ en el rechazo del aloinjerto se demuestra mediante las curvas que muestran los tiempos de
supervivencia de los injertos de piel entre ratones que no coinciden en el MHC. Los animales en los que se eliminaron las células T CD8+
mediante tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CD8 (rojo) mostraron poca diferencia con respecto a los ratones de control no tratados
(negro). El tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD4 (azul) mejoró significativamente la supervivencia del injerto, y el tratamiento con
anticuerpos anti-CD4 y anti-CD8 prolongó la supervivencia del injerto de manera más dramática (verde). [Datos de Cobbold SP, Martin G, Qin
CAPÍTULO 16: Tolerancia, autoinmunidad y trasplante, PageS,48 / 63
Waldmann H. Monoclonal antibodies to promote marrow engraftment and tissue graft tolerance. Nature. 1986;323:164.]
FIGURA 16–16
El papel de las células T CD4+ y CD8+ en el rechazo del aloinjerto se demuestra mediante las curvas que muestran los tiempos de
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supervivencia de los injertos de piel entre ratones que no coinciden en el MHC. Los animales en los que se eliminaron las células T CD8+
mediante tratamiento con un anticuerpo monoclonal anti-CD8 (rojo) mostraron poca diferencia con respecto a los ratones de control no tratados
(negro). El tratamiento con anticuerpo monoclonal anti-CD4 (azul) mejoró significativamente la supervivencia del injerto, y el tratamiento con
anticuerpos anti-CD4 y anti-CD8 prolongó la supervivencia del injerto de manera más dramática (verde). [Datos de Cobbold SP, Martin G, Qin S,
Waldmann H. Monoclonal antibodies to promote marrow engraftment and tissue graft tolerance. Nature. 1986;323:164.]
Las citocinas secretadas por las células TH juegan un papel central en el rechazo agudo. Por ejemplo, se ha demostrado que la IL-2 y el IFN-γ
producidos por las células TH1 son mediadores importantes del rechazo del injerto. Estas dos citocinas promueven la proliferación de las células T
(incluidas las CTL), las respuestas DTH y la síntesis de IgG por las células B, con la consiguiente activación del complemento. Una serie de citocinas que
estimulan la expresión de las moléculas de MHC de clase I y clase II (p. ej., los interferones y TNF) aumentan durante los episodios de rechazo del
injerto, lo que induce a una variedad de tipos de células dentro del injerto para aumentar la expresión superficial de estas proteínas. Muchas de las
citocinas más estrechamente asociadas con las células TH2 y TH17 también se han implicado en el rechazo del injerto. Las elevaciones en IL-4, -5 y -6,
responsables de la activación de las células B y la acumulación de eosinófilos en los aloinjertos, junto con los aumentos en IL-17, se han relacionado
con el rechazo a los trasplantes. Estudios recientes que muestran que la neutralización de IL-17 podría extender la supervivencia de los aloinjertos
cardiacos en ratones han generado mucho interés en esta citocina y en el papel de las células TH17 en el rechazo del injerto. Finalmente, la AMR,
aunque menos frecuente, sigue siendo un problema importante en la fase aguda del rechazo y se sustenta por el mantenimiento dependiente de las
células T de las células B alorreactivas. Véase figura 16–17 para un resumen gráfico de las vías involucradas en el rechazo agudo.
FIGURA 16–17
Mecanismos efectores implicados en el rechazo al aloinjerto. La generación o actividad de varias células efectoras depende directa o
indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por las células TH activadas. ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Rechazo crónico
FIGURA 16–17
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Mecanismos efectores implicados en el rechazo al aloinjerto. La generación o actividad de varias células efectoras depende directa o
indirectamente de las citocinas (azul) secretadas por las células TH activadas. ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Rechazo crónico
El rechazo crónico puede desarrollarse meses o años después de que las reacciones de rechazo agudo hayan disminuido. Los mecanismos incluyen
respuestas humorales y mediadas por células. Aunque los fármacos inmunodepresores y las técnicas avanzadas de tipaje de tejidos han aumentado
drásticamente la supervivencia de los aloinjertos durante los primeros años, se ha progresado menos en los episodios de rechazo crónico o de las
etapas tardías de fracaso del trasplante. En los datos recopilados en Estados Unidos para los receptores de trasplante de riñón, las tasas de
supervivencia de los pacientes a 1 año se acercaron a 97%. Sin embargo, incluso en los casos de un donante vivo, el escenario más ideal, las tasas de
supervivencia a 10 años caen hasta 60% (según los procedimientos realizados en el 2000). Los medicamentos inmunodepresores generalmente hacen
poco para controlar el rechazo crónico, que no es frecuente que requiera otro trasplante. Además, estos medicamentos afectan al receptor, como se
describe en la siguiente sección. Hasta en 60% de los casos en los que hay alguna forma de disfunción crónica del aloinjerto, se pueden encontrar
anticuerpos antidonantes en el receptor, lo que sugiere que además de las respuestas mediadas por células, el AMR también puede estar involucrado
en el rechazo crónico, incluso a través de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (véase capítulo 12). Por desgracia, los inductores
de los episodios de rechazo crónico no se conocen bien.
CONCEPTOS CLAVE
El tipo de rechazo más temprano, que ocurre en cuestión de horas, se denomina rechazo hiperagudo y es causado por el daño a los capilares
trasplantados por los anticuerpos preformados que reconocen los antígenos extraños, incluidos los del grupo sanguíneo ABO y HLA.
El rechazo agudo es inducido por la acción de las células T (especialmente las células T CD4+), las APC y sus citocinas después de una
sensibilización inicial a los aloantígenos del donante a través de la presentación directa o indirecta a las células T del hospedero, lo que
provoca inflamación y muerte celular, generalmente semanas o meses después del trasplante.
El rechazo crónico, que puede ocurrir meses o años después de la resolución de las respuestas de rechazo anteriores, sigue el mismo curso
que el rechazo agudo, tiene inductores desconocidos y es más resistente a la reversión por la inmunodepresión estándar.
La terapia inmunodepresora puede ser general o específica del blanco
El trasplante alogénico siempre requiere cierto grado de supresión inmune en el receptor si el trasplante es para sobrevivir. La mayoría de los
tratamientos inmunodepresores son inespecíficos, lo que resulta en la supresión generalizada de todas las respuestas inmunes a todos los antígenos,
no sólo los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en un mayor riesgo de infección y cáncer durante el tiempo que recibe el tratamiento, que puede ser
de décadas o más. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con el trasplante. Muchas medidas inmunodepresoras
El rechazo crónico, que puede ocurrir meses o años después de la resolución de las respuestas de rechazo anteriores, sigue el mismo curso
que el rechazo agudo, tiene inductores desconocidos y es más resistente a la reversión por la inmunodepresión estándar.
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La terapia inmunodepresora puede ser general o específica del blanco
El trasplante alogénico siempre requiere cierto grado de supresión inmune en el receptor si el trasplante es para sobrevivir. La mayoría de los
tratamientos inmunodepresores son inespecíficos, lo que resulta en la supresión generalizada de todas las respuestas inmunes a todos los antígenos,
no sólo los del aloinjerto. Esto coloca al receptor en un mayor riesgo de infección y cáncer durante el tiempo que recibe el tratamiento, que puede ser
de décadas o más. De hecho, la infección es la causa más común de muerte relacionada con el trasplante. Muchas medidas inmunodepresoras
retrasan la proliferación de los linfocitos activados, lo que afecta a todas las células que se dividen rápidamente (p. ej., células epiteliales intestinales o
células madre hematopoyéticas de la médula ósea), lo que lleva a complicaciones graves o incluso potencialmente mortales. Los pacientes que
reciben terapia inmunodepresora a largo plazo también tienen un mayor riesgo de hipertensión y enfermedad metabólica ósea. El ajuste fino de su
cóctel inmunodepresor y el eventual destete de estos medicamentos es un proceso matizado y continuo para la mayoría de los receptores de
trasplantes.
Irradiación linfoide total para eliminar linfocitos
Debido a que los linfocitos son extremadamente sensibles a los rayos X, se puede usar irradiación para eliminarlos en el receptor del trasplante justo
antes del injerto. Aunque no forma parte de la mayoría de los regímenes inmunodepresores, a menudo se usa antes del trasplante de médula ósea o
HSC. En la irradiación linfoide total, el receptor recibe múltiples exposiciones de rayos X al timo, el bazo y los ganglios linfáticos antes del trasplante, y
el receptor se injerta en este estado inmunodeprimido. Debido a que la médula ósea no está irradiada con rayos X, las células madre linfoides
proliferan y renuevan la población de linfocitos recirculantes. Estos linfocitos recién formados parecen ser más propensos a ser tolerantes a los
antígenos del injerto. También se puede usar para tratar la enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD), en la cual el injerto rechaza al hospedero.
Terapia inmunodepresora generalizada
En 1959 Robert Schwartz y William Dameshek informaron que el tratamiento con 6-mercaptopurina suprimió las respuestas inmunes en modelos
animales. Joseph Murray y sus colegas luego seleccionaron varios de sus análogos químicos para su uso en los trasplantes humanos. Uno, la
azatioprina, cuando se usa en combinación con los corticosteroides, aumenta dramáticamente la supervivencia de los aloinjertos. Murray recibió un
Premio Nobel en 1990 por este avance clínico, y los desarrolladores del medicamento, Gertrude Elion y George Hitchings, recibieron el Premio Nobel
en 1988.
La azatioprina (Imuran) es un potente inhibitorio mitótico que a menudo se administra justo antes y después del trasplante para disminuir la
proliferación de las células B y T. Otros inhibitorios mitóticos que a veces se usan junto con los agentes inmunodepresores son ciclofosfamida y
metotrexato. La ciclofosfamida es un agente alquilante que se inserta en la hélice de ADN y se reticula, lo que conduce a la interrupción de la cadena de
ADN. Es especialmente efectivo contra las células que se dividen rápidamente y, por tanto, a veces se administra en el momento del injerto para
bloquear la proliferación de las células T. El metotrexato actúa como un antagonista del ácido fólico para bloquear la biosíntesis de la purina. Debido a
que los inhibitorios mitóticos actúan sobre todas las células que se dividen rápidamente, causan efectos secundarios significativos, que afectan
especialmente el intestino y el hígado, además de sus células blanco derivadas de la médula ósea. Muy a menudo, estos inhibitorios mitóticos se
combinan con medicamentos inmunodepresores como los corticosteroides (p. ej., prednisona y dexametasona). Estos potentes agentes
antiinflamatorios ejercen sus efectos en muchos niveles de la respuesta inmune, pero especialmente en la represión de la actividad de NFκB, un factor
de transcripción esencial para la inducción de una multitud de genes de respuesta inmune, como las citocinas, involucradas en el rechazo del injerto.
La supresión inmune más específica se hizo posible con el desarrollo de varios metabolitos fúngicos, incluida la ciclosporina A (CsA, cyclosporin A),
FK506 (tacrolimús) y rapamicina (también conocida como sirolimús). Aunque químicamente no están relacionados, ejercen efectos similares,
bloqueando la activación y proliferación de las células T en reposo. Algunos de estos también evitan la transcripción de varios genes que codifican
moléculas de activación de las células T importantes, como la IL-2 y el receptor de IL-2 de alta afinidad (IL-2Rα). Al inhibir la proliferación de las células
TH y la expresión de las citocinas, estos medicamentos reducen la activación posterior de varias poblaciones efectoras involucradas en el rechazo del
injerto, convirtiéndolas en un pilar en el trasplante de corazón, hígado, riñón y médula ósea. En un estudio de 209 trasplantes de riñón de donantes
fallecidos, la tasa de supervivencia a 1 año fue de 80% entre los receptores que recibieron CsA y de 64% entre los que recibieron otros tratamientos
inmunodepresores. Se han obtenido resultados similares con los trasplantes de hígado. A pesar de estos impresionantes resultados, la CsA tiene
algunos efectos secundarios, sobre todo toxicidad para los riñones. El FK506 y la rapamicina son inmunodepresores de 10 a 100 veces más potentes
que la CsA y, por tanto, se pueden administrar a dosis más bajas y con frecuencia con menos efectos secundarios.
Terapia inmunodepresora específica
El inmunodepresor ideal sería específico del antígeno, inhibiendo la respuesta inmune a los aloantígenos presentes en el injerto mientras preserva la
capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Aunque este objetivo aún no se ha logrado, se han desarrollado varios agentes
inmunodepresores más específicos. La mayoría implica el uso de anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) o ligandos solubles que
se unen a las moléculas específicas de la superficie celular. Una limitación de la mayoría de los mAbs de primera generación provino de su origen
inmunodepresores. Se han obtenido resultados similares con los trasplantes de hígado. A pesar de estos impresionantes resultados, la CsA tiene
algunos efectos secundarios, sobre todo toxicidad para los riñones. El FK506 y la rapamicina son inmunodepresoresUniversidad del Valle de Mexico
de 10 a 100 veces más potentes
que la CsA y, por tanto, se pueden administrar a dosis más bajas y con frecuencia con menos efectos secundarios. Access Provided by:
Terapia inmunodepresora específica
El inmunodepresor ideal sería específico del antígeno, inhibiendo la respuesta inmune a los aloantígenos presentes en el injerto mientras preserva la
capacidad del receptor para responder a otros antígenos extraños. Aunque este objetivo aún no se ha logrado, se han desarrollado varios agentes
inmunodepresores más específicos. La mayoría implica el uso de anticuerpos monoclonales (mAbs, monoclonal antibodies) o ligandos solubles que
se unen a las moléculas específicas de la superficie celular. Una limitación de la mayoría de los mAbs de primera generación provino de su origen
animal. Los receptores de estos frecuentemente desarrollaron una respuesta inmune a los epítopos no humanos, eliminando rápidamente los mAbs
del cuerpo. Esta limitación ha sido superada por la construcción de mAbs humanizados y anticuerpos quiméricos humano-ratón.
Se han probado muchos mAb diferentes en entornos de trasplante, y la mayoría funciona agotando al receptor de una población celular particular o
bloqueando un paso clave en la señalización inmune. La globulina antitimocítica (ATG, anti-thymocyte globulin), preparada a partir de animales
expuestos a linfocitos humanos, puede usarse para agotar los linfocitos en los receptores antes del trasplante, pero tiene efectos secundarios
significativos. Una estrategia más específica para un subconjunto utiliza un mAb para la molécula CD3 del TCR, llamada OKT3, y agota rápidamente las
células T maduras de la circulación. Este agotamiento parece ser causado por la unión de las células T recubiertas de anticuerpos a los receptores Fc
en las células fagocíticas, que luego fagocitan y eliminan las células T de la circulación. En un refinamiento adicional de esta estrategia, un agente
citotóxico como la toxina de la difteria se une con el mAb. Las células unidas a los anticuerpos internalizan la toxina y mueren. Otra técnica utiliza un
mAb (basiliximab) específico para el receptor de IL-2 de alta afinidad CD25. Dado que este receptor se expresa sólo en las células T activadas, este
tratamiento bloquea específicamente la proliferación de las células T activadas en respuesta a los aloantígenos del injerto. Sin embargo, dado que las
células TREG también expresan CD25 y pueden ayudar en la tolerancia al aloantígeno, esta estrategia puede tener inconvenientes. Más recientemente
se ha utilizado un mAb contra CD20 (rituximab) para agotar las células B maduras y está destinado a suprimir las respuestas de AMR. Finalmente, en
casos de trasplante de médula ósea, se han utilizado mAbs contra los marcadores específicos de las células T para pretratar la médula ósea del
donante para destruir las células T inmunocompetentes que pueden reaccionar con los tejidos receptores, causando GvHD.
Debido a que las citocinas parecen jugar un papel importante en el rechazo a los aloinjertos, estos compuestos también pueden ser específicamente
dirigidos. Los estudios en animales han explorado el uso de mAbs específicos para las citocinas implicadas en el rechazo a los trasplantes,
particularmente TNF-α, IFN-γ e IL-2. En ratones, los mAbs anti-TNF-α prolongan los trasplantes de médula ósea y reducen la incidencia de GvHD. Se ha
informado que, en algunos casos, los anticuerpos contra IFN-γ e IL-2 prolongan los trasplantes cardiacos en las ratas.
Como se describe en el capítulo 10, la activación de las células TH requiere una señal coestimuladora además de la señal mediada por el TCR. La
interacción entre CD80/86 en la membrana de las APC y la molécula CD28 o CTLA-4 en las células T proporciona una de esas señales (véase figura 10–
3). Sin esta señal coestimuladora, las células T activadas por el antígeno se vuelven anérgicas (véase figura 10–5). El CD28 se expresa tanto en las
células T en reposo como activadas, mientras que el CTLA-4 se expresa sólo en las células T activadas y se une a CD80/86 con una afinidad 20 veces
mayor. Los científicos han demostrado una supervivencia prolongada del injerto al bloquear la señalización de CD80/86 en ratones usando una
proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular de CTLA-4 fusionado a la cadena pesada de IgG1 humana (llamada CTLA-4Ig). Se
demostró que este nuevo medicamento, belatacept (Nulojix), induce anergia en las células T dirigidas contra el tejido injertado y ha sido aprobado por
la FDA para la prevención del rechazo de órganos en pacientes adultos con trasplante de riñón (figura 16–18). El medicamento belatacept difiere en
sólo dos aminoácidos de su primo cercano, abatacept, otra molécula CTLA-4Ig utilizada para tratar la RA. Sin embargo, esta modificación mejora la
afinidad de unión por CD80/86, su compañero coestimulador, haciéndolo superior para inhibir el rechazo de los trasplantes. Algunos de los muchos
tratamientos utilizados para suprimir el rechazo de los trasplantes en entornos clínicos se resumen en la figura 16–19, junto con sus sitios de acción.
FIGURA 16–18
El bloqueo de las señales coestimuladoras en el momento del trasplante puede causar anergia en lugar de activación de las células
T reactivas contra un injerto. La activación de las células T requiere tanto la interacción del TCR con su ligando como la reacción de los receptores
coestimuladores con sus ligandos (a). En (b) el contacto entre uno de los receptores coestimuladores (CD28) en la célula T, y su ligando (CD80/86) en el
APC, se bloquea por la reacción de CD80/86 con el ligando soluble CTLA-4Ig. El CTLA-4 está acoplado a una cadena pesada de inmunoglobulina, que
ralentiza su eliminación de la circulación. Este proceso suprime específicamente la inducción de las respuestas de las células T contra antígenos
específicos del injerto y mejora la supervivencia del injerto.
coestimuladores con sus ligandos (a). En (b) el contacto entre uno de los receptores coestimuladores (CD28) en la célula T, y su ligando (CD80/86) en el
APC, se bloquea por la reacción de CD80/86 con el ligando soluble CTLA-4Ig. El CTLA-4 está acoplado a una cadena pesada de inmunoglobulina, que
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ralentiza su eliminación de la circulación. Este proceso suprime específicamente la inducción de las respuestas de las células T contra antígenos
específicos del injerto y mejora la supervivencia del injerto.
FIGURA 16–19
Sitio de acción para varios agentes de inmunoterapia utilizados en el trasplante clínico.
FIGURA 16–19
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Sitio de acción para varios agentes de inmunoterapia utilizados en el trasplante clínico.
CONCEPTOS CLAVE
Los tratamientos de primera generación para frustrar el rechazo de los trasplantes, muchos de los cuales todavía se usan hoy en día, incluyen
medicamentos que bloquean la división o señalización celular, así como la irradiación linfoide total, todos los cuales tienen un efecto general
de supresión sobre la inmunidad.
Las adiciones recientes al inventario de antirrechazo incluyen varios anticuerpos monoclonales que son más específicos y, por tanto, tienen
menos efectos secundarios, como los que bloquean la coestimulación o las citocinas específicas, o que se dirigen a la destrucción de ciertos
tipos de células inmunes.
La tolerancia inmune a los aloinjertos se favorece en ciertas instancias
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CONCEPTOS CLAVE
Los tratamientos de primera generación para frustrar el rechazo de los trasplantes, muchos de los cuales todavía se usan hoy en día, incluyen
medicamentos que bloquean la división o señalización celular, así como la irradiación linfoide total, todos los cuales tienen un efecto general
de supresión sobre la inmunidad.
Las adiciones recientes al inventario de antirrechazo incluyen varios anticuerpos monoclonales que son más específicos y, por tanto, tienen
menos efectos secundarios, como los que bloquean la coestimulación o las citocinas específicas, o que se dirigen a la destrucción de ciertos
tipos de células inmunes.
La tolerancia inmune a los aloinjertos se favorece en ciertas instancias
A veces un aloinjerto puede aceptarse con poco o ningún uso de medicamentos inmunodepresores. Por ejemplo, con tejidos que carecen de
aloantígenos (p. ej., cartílago o válvulas cardiacas), no existe una barrera inmunológica para el trasplante. Sin embargo, en la mayoría de los casos, un
aloinjerto es susceptible al ataque inmune a menos que se tomen medidas preventivas. En estos casos, la aceptación del aloinjerto se puede favorecer
en una de dos situaciones: cuando las células o los tejidos se injertan en un sitio denominado privilegiado que está más protegido de la vigilancia del
sistema inmunitario, o cuando se ha inducido biológicamente un estado de tolerancia a los aloantígenos de los donantes en el destinatario antes de la
transferencia. Un ejemplo único de esto último puede suceder naturalmente cuando los gemelos no idénticos comparten una placenta. En este caso,
cada feto está expuesto a los aloantígenos del otro en el útero durante las etapas formativas del desarrollo inmune, creando un estado de
histocompatibilidad entre los dos (Experimento clásico, recuadro 16–4). Los estudios destinados a comprender cómo se induce y mantiene la
tolerancia a lo largo de la vida, así como los métodos para la inducción clínica de la tolerancia en entornos de trasplante, son colectivamente objeto de
una intensa investigación y de algunos avances recientes en el campo de la ciencia del trasplante.
RECUADRO 16–4
EXPERIMENTO CLÁSICO: La exposición temprana a los antígenos favorece la inducción de la tolerancia
En 1945 Ray Owen, un inmunólogo que trabajaba en la Universidad de Wisconsin (y más tarde, CalTech), informó una novedosa observación en el
ganado bovino. Su descubrimiento produciría avances en nuestra comprensión de la tolerancia inmune y proporcionaría una gran cantidad de
información a muchos inmunólogos de trasplantes que siguieron sus pasos. Él se dio cuenta de que los gemelos no idénticos del ganado, o
dicigóticos, conservaban la capacidad de aceptar células o tejidos de sus hermanos genéticamente distintos a lo largo de sus vidas. Esto no era
cierto para los gemelos no idénticos de otras especies de mamíferos que no compartían una placenta en el útero. En el ganado la placenta
compartida permitió la circulación sanguínea libre de un gemelo a otro durante todo el periodo embrionario y fetal. Aunque los gemelos pueden
haber heredado distintos antígenos paternos y maternos, no reconocieron los de su pareja placentaria como extraños y, por tanto, más tarde
pudieron aceptar injertos de ellos. Él planteó la hipótesis de que la exposición a los aloantígenos de su hermano placentario durante esta etapa
temprana de la vida de alguna manera indujo un estado de tolerancia inmune de por vida a estos antígenos; en otras palabras, estos aloantígenos
fueron tratados como uno mismo.
En 1953 las observaciones de Owen se ampliaron en un artículo seminal de Rupert Billingham, Leslie Brent y Peter Medawar. Demostraron que la
inoculación de ratones fetales con células de una cepa de ratón donante genéticamente distinta condujo a la posterior aceptación de los injertos de
piel de ratones donantes de la misma cepa. Este y otros trabajos llevaron a la hipótesis de que el desarrollo fetal es un periodo inmunológicamente
privilegiado, durante el cual la exposición a un antígeno induce tolerancia a ese antígeno más adelante en la vida. Peter Medawar y sir Frank
Macfarlane Burnet ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960, por su trabajo compartido sobre los descubrimientos que condujeron
a nuestra comprensión de la tolerancia inmunológica adquirida.
Aunque no hay datos experimentales disponibles para demostrar dicha tolerancia específica en humanos, existe evidencia anecdótica. Por ejemplo,
los trasplantes en niños muy pequeños muestran una tasa de éxito ligeramente más grande que en los individuos mayores, lo que sugiere que la
exposición temprana a los antígenos también puede sesgar hacia la inducción de la tolerancia en humanos. También hay ejemplos clínicos en
adultos en los que se aceptan aloinjertos que no coinciden en un solo locus HLA con poca o ninguna supresión inmune. Cuando la madre del
receptor del trasplante expresa este antígeno no coincidente, es posible que esto ocurra a través de la exposición perinatal. Ahora apreciamos que
el movimiento bidireccional de las células durante el embarazo no es infrecuente. El estado resultante del microquimerismo, que puede durar
décadas en ambas partes, puede influir en la tolerancia inmune a los aloantígenos.
REFERENCIAS
cada feto está expuesto a los aloantígenos del otro en el útero durante las etapas formativas del desarrollo inmune, creando un estado de
histocompatibilidad entre los dos (Experimento clásico, recuadro 16–4). Los estudios destinados a comprender cómo se induce y mantiene la
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tolerancia a lo largo de la vida, así como los métodos para la inducción clínica de la tolerancia en entornos de trasplante, son colectivamente objeto de
una intensa investigación y de algunos avances recientes en el campo de la ciencia del trasplante.
RECUADRO 16–4
EXPERIMENTO CLÁSICO: La exposición temprana a los antígenos favorece la inducción de la tolerancia
En 1945 Ray Owen, un inmunólogo que trabajaba en la Universidad de Wisconsin (y más tarde, CalTech), informó una novedosa observación en el
ganado bovino. Su descubrimiento produciría avances en nuestra comprensión de la tolerancia inmune y proporcionaría una gran cantidad de
información a muchos inmunólogos de trasplantes que siguieron sus pasos. Él se dio cuenta de que los gemelos no idénticos del ganado, o
dicigóticos, conservaban la capacidad de aceptar células o tejidos de sus hermanos genéticamente distintos a lo largo de sus vidas. Esto no era
cierto para los gemelos no idénticos de otras especies de mamíferos que no compartían una placenta en el útero. En el ganado la placenta
compartida permitió la circulación sanguínea libre de un gemelo a otro durante todo el periodo embrionario y fetal. Aunque los gemelos pueden
haber heredado distintos antígenos paternos y maternos, no reconocieron los de su pareja placentaria como extraños y, por tanto, más tarde
pudieron aceptar injertos de ellos. Él planteó la hipótesis de que la exposición a los aloantígenos de su hermano placentario durante esta etapa
temprana de la vida de alguna manera indujo un estado de tolerancia inmune de por vida a estos antígenos; en otras palabras, estos aloantígenos
fueron tratados como uno mismo.
En 1953 las observaciones de Owen se ampliaron en un artículo seminal de Rupert Billingham, Leslie Brent y Peter Medawar. Demostraron que la
inoculación de ratones fetales con células de una cepa de ratón donante genéticamente distinta condujo a la posterior aceptación de los injertos de
piel de ratones donantes de la misma cepa. Este y otros trabajos llevaron a la hipótesis de que el desarrollo fetal es un periodo inmunológicamente
privilegiado, durante el cual la exposición a un antígeno induce tolerancia a ese antígeno más adelante en la vida. Peter Medawar y sir Frank
Macfarlane Burnet ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1960, por su trabajo compartido sobre los descubrimientos que condujeron
a nuestra comprensión de la tolerancia inmunológica adquirida.
Aunque no hay datos experimentales disponibles para demostrar dicha tolerancia específica en humanos, existe evidencia anecdótica. Por ejemplo,
los trasplantes en niños muy pequeños muestran una tasa de éxito ligeramente más grande que en los individuos mayores, lo que sugiere que la
exposición temprana a los antígenos también puede sesgar hacia la inducción de la tolerancia en humanos. También hay ejemplos clínicos en
adultos en los que se aceptan aloinjertos que no coinciden en un solo locus HLA con poca o ninguna supresión inmune. Cuando la madre del
receptor del trasplante expresa este antígeno no coincidente, es posible que esto ocurra a través de la exposición perinatal. Ahora apreciamos que
el movimiento bidireccional de las células durante el embarazo no es infrecuente. El estado resultante del microquimerismo, que puede durar
décadas en ambas partes, puede influir en la tolerancia inmune a los aloantígenos.
REFERENCIAS
Billingham RE, Brent L, Medawar PB. Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature. 1953;172:603.
Owen RD. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine twins. Science. 1945;102:400.
Sitios inmunológicamente privilegiados
Un aloinjerto colocado en un sitio inmunológicamente privilegiado, o en un área sin acceso significativo a las células inmunes (p. ej., la cámara
anterior del ojo, la córnea, el útero, los testículos y el cerebro), tiene menos probabilidad de experimentar rechazo. Cada uno de estos sitios se
caracteriza por una escasez de vasos linfáticos y, a veces, también de vasos sanguíneos. En consecuencia, las células T del receptor tienen menos
probabilidades de sensibilizarse a los aloantígenos del injerto, y el injerto tiene una mayor probabilidad de aceptación, incluso cuando los antígenos
HLA no coinciden. El estado privilegiado de la córnea ha permitido que los trasplantes de córnea sean altamente exitosos. Irónicamente el trasplante
exitoso de células de los islotes pancreáticos alogénicos en el timo en un modelo de diabetes en ratas sugiere que el timo es inmunológicamente
privilegiado o puede fomentar la tolerancia a los antígenos encontrados allí.
Presumiblemente la mejoría en la supervivencia del injerto en estos llamados sitios inmunológicamente privilegiados ocurre porque están
secuestrados de las células del sistema inmune. Esto sugiere que el distanciamiento físico de las células injertadas puede ser una forma de evitar el
ataque. En un estudio, las células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables, no inmunogénicas y luego se
trasplantaron a ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas,
porque las células inmunes del receptor no podían penetrar en la membrana. Este nuevo método de trasplante puede tener aplicación para el
tratamiento de la diabetes.
Células y citocinas asociadas con la tolerancia del injerto
Ahora hay evidencia significativa de que las células TREG que expresan FoxP3 juegan un papel en la tolerancia al trasplante. En la tolerancia operativa
Presumiblemente la mejoría en la supervivencia del injerto en estos llamados sitios inmunológicamente privilegiados ocurre porque están
secuestrados de las células del sistema inmune. Esto sugiere que el distanciamiento físico de las células injertadas puede ser una forma de evitar el
ataque. En un estudio, las células de los islotes pancreáticos se encapsularon en membranas semipermeables, no inmunogénicas
Access Provided by: y luego se
trasplantaron a ratones diabéticos. Las células de los islotes sobrevivieron y produjeron insulina. Las células trasplantadas no fueron rechazadas,
porque las células inmunes del receptor no podían penetrar en la membrana. Este nuevo método de trasplante puede tener aplicación para el
tratamiento de la diabetes.
Células y citocinas asociadas con la tolerancia del injerto
Ahora hay evidencia significativa de que las células TREG que expresan FoxP3 juegan un papel en la tolerancia al trasplante. En la tolerancia operativa
clínica, donde el injerto sobrevive a pesar de la eliminación de toda la terapia inmunodepresora, hay un aumento en el número de células TREG en la
circulación, así como en el injerto. Se cree que estas células inhiben las células alorreactivas mediante una combinación de contacto directo y
expresión de las citocinas inmunodepresoras, como TGF-β, IL-10 e IL-35. Se han realizado avances recientes que tienen como objetivo inducir las
células TREG específicas del aloantígeno antes de la transferencia de un nuevo órgano. Del mismo modo, varios grupos han informado una mejor
supervivencia del injerto en ensayos clínicos que involucran la recolección de las células T reguladoras de los receptores de trasplantes, expandiendo
estas ex vivo y luego infundiendo a los pacientes un impulso de sus propias células TREG poco antes de recibir su trasplante.
Tolerancia inducida al trasplante
Los métodos para inducir la tolerancia para permitir la aceptación de los aloinjertos se han estudiado ampliamente en modelos animales, con algunos
descubrimientos que ahora entran en ensayos en humanos. El favorito actual implica la inducción de un estado de quimerismo hematopoyético mixto,
donde las células hematopoyéticas donadoras y receptoras coexisten en el hospedero antes del trasplante. La semilla de esta estrategia se originó a
partir de estudios en animales y observaciones en humanos. Por ejemplo, los receptores de los trasplantes que se sometieron a una terapia
mieloablativa total, seguida de una transferencia de médula ósea del donante antes de recibir un órgano sólido del mismo donante, mostraron una
mayor tolerancia posterior cuando se injertó el órgano sólido. Un protocolo modificado que involucra un procedimiento no mieloablativo menos
intenso seguido de la transferencia de médula ósea resultó en un quimerismo mixto que, incluso cuando era bastante transitorio, todavía se asociaba
con mejores resultados del injerto. El mecanismo para esta inducción de tolerancia aún no está claro; tanto la deleción central de las células T
alorreactivas como la mejoría en la supresión inmune por parte de las células TREG son las dos hipótesis.
CONCEPTOS CLAVE
Por debajo de la exposición a los aloantígenos en el útero, se puede favorecer la tolerancia cuando las células injertadas se colocan fuera del
alcance del sistema inmune o cuando las células TREG contra los aloantígenos se inducen o expanden intencionalmente antes del trasplante.
CONCLUSIÓN
Nuestra comprensión de los principios subyacentes a la tolerancia inmune ha hecho grandes avances en la última década. La tolerancia alguna vez fue
vista principalmente como la eliminación de todas las células autorreactivas: el modelo de “ignorancia es felicidad”. Nuestra comprensión de la
tolerancia ahora es mucho más matizada. Los científicos ahora reconocen que si bien algunas estructuras se mantienen claramente fuera del radar del
sistema inmune (evasión) y se eliminan muchos de los linfocitos inmunitarios más agresivos (eliminación), ciertos linfocitos reguladores
autorreconocibles son esenciales para amortiguar las respuestas autoinmunes (compromiso). Sin este componente regulador, el delicado equilibrio
se tambalea. Los mecanismos subyacentes a la tolerancia central y periférica se han demostrado en modelos animales y ahora se están aplicando para
manipular la tolerancia inmune en los humanos. Se utilizan diversas formas de inmunoterapia para tratar la enfermedad autoinmune y bloquear el
rechazo inmune a los aloinjertos, lo que ilustra algunas de las nuevas aplicaciones más prometedoras de los principios de la tolerancia inmune.
REFERENCIAS
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RECURSOS EN LÍNEA
https://www.immunetolerance.org Este sitio web, administrado por la Red de Tolerancia Inmune de Estados Unidos, tiene como objetivo traducir
los hallazgos de las investigaciones básicas sobre la inducción de la tolerancia en la terapia para la autoinmunidad, la alergia y el trasplante.
https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/autoimmunediseases Un sitio web administrado por una rama de los Institutos Nacionales
de Salud relacionados con la inmunología y las enfermedades autoinmunes.
https://www.nature.com/subjects/autoimmune-diseases Un sitio mantenido por la revista Nature y dedicado a las últimas investigaciones
científicas publicadas sobre las enfermedades autoinmunes y su tratamiento.
https://www.unos.org El sitio de la Red Unida de Donación de Órganos tiene información sobre el trasplante de órganos sólidos para pacientes,
familias, médicos y maestros, así como números actualizados sobre pacientes en espera.
https://bethematch.org/ El sitio web del Programa Nacional de Donación de Médula Ósea contiene información sobre todos los aspectos del
trasplante de médula ósea.
https://optn.transplant.hrsa.gov/data El sitio de la Red de Adquisición y Trasplante de Órganos está a cargo del Departamento de Salud y
Servicios Humanos de Estados Unidos. Mantiene números en tiempo real de pacientes en espera, así como datos sobre trasplantes de órganos en
Estados Unidos.
1. Explique por qué todos los linfocitos autorreactivos no se eliminan en el timo o la médula ósea. ¿Cómo se evita que los linfocitos autorreactivos
sobrevivientes dañen al hospedero?
2. ¿Por qué la tolerancia es crítica para el funcionamiento normal del sistema inmune? ¿Puede nombrar y describir ejemplos de trastornos humanos
en los que haya existido un colapso en la autotolerancia?
3. ¿Cuál es el mecanismo y la importancia de la edición del receptor en la tolerancia de las células B? ¿Qué papel, si hay alguno, desempeña la
tolerancia de las células T en la tolerancia inmune de las células B?
4. Para cada una de las siguientes enfermedades autoinmunes (a-j), seleccione la característica más apropiada (1–10) de la lista. Identifique también
las células o moléculas inmunes más asociadas con la enfermedad (p. ej., anticuerpos, células TH, CTL y células TREG). Es posible que esté
involucrada más de una célula efectora/molécula.
ENFERMEDAD
a. ______ Encefalitis autoinmune experimental (EAE)

en los que haya existido un colapso en la autotolerancia?
3. ¿Cuál es el mecanismo y la importancia de la edición del receptor en la tolerancia de las células B? ¿Qué papel, si hay alguno, desempeña la
Access Provided by:
tolerancia de las células T en la tolerancia inmune de las células B?
4. Para cada una de las siguientes enfermedades autoinmunes (a-j), seleccione la característica más apropiada (1–10) de la lista. Identifique también
las células o moléculas inmunes más asociadas con la enfermedad (p. ej., anticuerpos, células TH, CTL y células TREG). Es posible que esté
involucrada más de una célula efectora/molécula.
ENFERMEDAD
a. ______ Encefalitis autoinmune experimental (EAE)
b. ______ Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX)
c. ______ Lupus eritematoso sistémico (SLE)
d. ______ Diabetes tipo 1 (T1D)
e. ______ Artritis reumatoide (RA)
f. ______ Tiroiditis de Hashimoto
g. ______ Síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1 (APS-1)
h. ______ Miastenia gravis
i. ______ Esclerosis múltiple (MS)
j. ______ Anemia hemolítica autoinmune
CARACTERÍSTICA
1. Enfermedad causada por el reconocimiento inmune del receptor de la acetilcolina
2. Resultados de la reacción mediada por células a los antígenos tiroideos
3. Trastorno autoinmune sistémico causado por defectos en el gen AIRE
4. Causado por el reconocimiento y destrucción de los antígenos en los eritrocitos
5. Enfermedad autoinmune que da como resultado una respuesta inmune a las proteínas de mielina
6. Inducido por la inyección de proteína básica de mielina (MBP) más adyuvante completo de Freund
7. Causado por una respuesta de las células B a la auto IgG
8. Los síntomas incluyeron la reacción inmunitaria contra el ADN y la proteína asociada al ADN
9. Las personas con este trastorno demuestran poca o ninguna expresión de FoxP3
10. Una enfermedad causada por reacciones inmunes a las células betapancreáticas
5 . La encefalitis autoinmune experimental (EAE) ha demostrado ser un modelo animal útil de los trastornos autoinmunes.
a. Describa cómo se hace este modelo animal.
b. ¿Qué es inusual en los animales que se recuperan de EAE?
c. ¿Cómo ha indicado este modelo animal un papel para las células T en el desarrollo de la autoinmunidad?
6 . La mímica molecular es un mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de la autoinmunidad. Use la fiebre reumática y el estreptococo del
grupo A para explicar cómo se ha utilizado el principio de la mímica molecular para explicar la inducción de algunas formas de la enfermedad
autoinmune.
7 . Describa al menos tres mecanismos diferentes por los cuales una infección viral localizada pueda contribuir al desarrollo de una enfermedad
autoinmune específica de un órgano.
8 . Los anticuerpos monoclonales se han administrado para terapia en varios modelos animales autoinmunes. ¿Qué anticuerpos monoclonales
b. ¿Qué es inusual en los animales que se recuperan de EAE?
c. ¿Cómo ha indicado este modelo animal un papel para las células T en el desarrollo de la autoinmunidad?
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6 . La mímica molecular es un mecanismo propuesto para explicar el desarrollo de la autoinmunidad. Use la fiebre reumática y el estreptococo del
grupo A para explicar cómo se ha utilizado el principio de la mímica molecular para explicar la inducción de algunas formas de la enfermedad
autoinmune.
7 . Describa al menos tres mecanismos diferentes por los cuales una infección viral localizada pueda contribuir al desarrollo de una enfermedad
autoinmune específica de un órgano.
8 . Los anticuerpos monoclonales se han administrado para terapia en varios modelos animales autoinmunes. ¿Qué anticuerpos monoclonales
específicos se han utilizado y cuál es la razón de estos enfoques?
9 . Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, explique por qué.
a. Las células TH1 se han asociado con el desarrollo de la autoinmunidad.
b. La inmunización de ratones con IL-12 previene la inducción de EAE después de la inyección de MBP más adyuvante.
c. La presencia del alelo HLA B27 es diagnóstico de espondilitis anquilosante, una enfermedad autoinmune que afecta las vértebras.
d. Un defecto en el gen que codifica Fas puede reducir la muerte celular programada por apoptosis y puede asociarse con una enfermedad
autoinmune.
e. En ausencia de la expresión de FoxP3, no se producirán vías de tolerancia central.
10. Para cada uno de los siguientes trastornos autoinmunes (a-f), indique cuál de los siguientes tratamientos (1–7) puede ser apropiado.
ENFERMEDAD
a. Tiroiditis de Hashimoto
b. Lupus eritematoso sistémico (SLE)
c. Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX)
d. Miastenia gravis
e. Diabetes tipo 1 (T1D)
f. Artritis reumatoide (RA)
TRATAMIENTO
1. Ciclosporina A
2. Timectomía
3. Plasmaféresis
4. mAb anti-CD20
5. Trasplante de riñón
6. Transferencia de islotes pancreáticos
7. Hormonas tiroideas
11. ¿Cuáles de las siguientes opciones son ejemplos de mecanismos para el desarrollo de la autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un
ejemplo.
a. Activación policlonal de células B
b. Daño al tejido
c. Infección viral
d. Aumento de la expresión de las moléculas de TCR

11. ¿Cuáles de las siguientes opciones son ejemplos de mecanismos para el desarrollo de la autoinmunidad? Para cada posibilidad, dé un
ejemplo. Access Provided by:
a. Activación policlonal de células B
b. Daño al tejido
c. Infección viral
d. Aumento de la expresión de las moléculas de TCR
e. Aumento de la expresión de las moléculas MHC de clase II
12. Indique si cada una de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, explique por qué.
a. El rechazo agudo está mediado por los anticuerpos del hospedero preexistentes específicos para los antígenos en el tejido injertado.
b. El rechazo de segundo set es una manifestación de la memoria inmunológica.
c. Las células dendríticas del hospedero pueden migrar al tejido injertado y actuar como APC.
d. Se aceptarán todos los aloinjertos entre individuos con haplotipos HLA idénticos.
e. Las citocinas producidas por las células TH del hospedero activadas en la respuesta a los aloantígenos juegan un papel importante en el
rechazo del injerto.
13. Indique si un injerto de piel de cada donante a cada receptor enumerado en el siguiente cuadro resultaría en rechazo (R) o aceptación (A). Si
cree que ocurriría una reacción de rechazo, indique si sería un rechazo de primer set (FSR, first-set rejection), que ocurre en 12 a 14 días, o un
rechazo de segundo set (SSR, second-set rejection), que ocurre en 5 a 6 días. Todas las cepas de ratón enumeradas tienen diferentes haplotipos
H2.
Donante Receptor
BALB/c C3H
BALB/c Rata
BALB/c Ratón desnudo
BALB/c C3H, tenía un injerto BALB/c previo
BALB/c C3H, tenía un injerto C57BL/6 previo
BALB/c BALB/c
BALB/c (BALB/c × C3H)F1
BALB/c (C3H × C57BL/6)F1
(BALB/c × C3H)F1 BALB/c
(BALB/c × C3H)F1 BALB/c, tenía un injerto F1 anterior
14. La enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD) se desarrolla con frecuencia después de ciertos tipos de trasplantes.
a. Brevemente describa los mecanismos involucrados en la GvHD
b. ¿En qué condiciones es probable que ocurra la GvHD?

c. Algunos investigadores han descubierto que la GvHD puede verse disminuida por el tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal
más complemento o con anticuerpo monoclonal conjugado con toxinas. Enumere al menos dos antígenos de la superficie celular para los
cuales los anticuerpos monoclonales podrían prepararse y usarse para este propósito, y exponga los fundamentos de sus elecciones.
14. La enfermedad de injerto contra hospedero (GvHD) se desarrolla con frecuencia después de ciertos tipos deAccess Provided by:
trasplantes.
a. Brevemente describa los mecanismos involucrados en la GvHD
b. ¿En qué condiciones es probable que ocurra la GvHD?
c. Algunos investigadores han descubierto que la GvHD puede verse disminuida por el tratamiento previo del injerto con anticuerpo monoclonal
más complemento o con anticuerpo monoclonal conjugado con toxinas. Enumere al menos dos antígenos de la superficie celular para los
cuales los anticuerpos monoclonales podrían prepararse y usarse para este propósito, y exponga los fundamentos de sus elecciones.
15. ¿Cuál es la base biológica para intentar usar CTLA-4Ig soluble o anti-CD40L para bloquear el rechazo del aloinjerto? ¿Por qué podría ser esto
mejor que tratar a un receptor de injerto con ciclosporina A o FK506?
16. Inmediatamente después del trasplante, a un paciente a menudo se le administran fuertes dosis de medicamentos inmunodepresores o
antirrechazo, que luego se reducen a medida que pasa el tiempo. Describa los mecanismos de acción específicos de los fármacos antirrechazo de
uso común azatioprina, ciclosporina A, FK506 y rapamicina. ¿Por qué es posible disminuir el uso de algunos de estos medicamentos en algún
momento después del trasplante?
17. Al igual que la alergia, la autoinmunidad puede darse en familias. Utilizando cada uno de los siguientes genes/proteínas como ejemplo,
explique cómo la herencia de una variante específica de este gen podría predisponer a los miembros de una familia a la enfermedad autoinmune.
En su respuesta, sea específico sobre el fenotipo que espera de esta forma variante (p. ej., expresión mejorada) y cómo altera la respuesta inmune
de una manera que podría conducir a la autoinmunidad.
a. Receptor de IL-2
b. CTLA-4
c. CD40
d. ERAP1
e. FoxP3
18. Comenzando con la sensibilización, describa los eventos inmunes que espera que tengan lugar después del trasplante de un riñón entre
hermanos no idénticos que comparten la mitad de sus moléculas de MHC. Puede suponer que coinciden con los antígenos del grupo sanguíneo
ABO y han superado con éxito la prueba de compatibilidad cruzada (es decir, son anticuerpos negativos en una prueba de compatibilidad
cruzada).
1. ¿Cuáles son algunas de las posibles diferencias de sexo que pueden hacer que las mujeres sean más susceptibles a las enfermedades autoinmunes
que los hombres? ¿Estas mismas características les brindan a las mujeres ventajas o desventajas inmunitarias en la naturaleza?
2. Algunos regímenes de inmunoterapia tienen como objetivo tratar la enfermedad autoinmune o el rechazo de los trasplantes induciendo la
autotolerancia. Nombre un ejemplo específico de un medicamento o régimen para cada tipo de situación clínica (enfermedad autoinmune y
trasplante). En estos casos, ¿el objetivo del médico es inducir la tolerancia central o periférica, o ambas? Por favor explique.
3. ¿Qué características serían deseables en un donante animal ideal para xenotrasplante? ¿Cómo probaría su modelo antes de pasar a los ensayos
clínicos en humanos? ¿Existen obstáculos éticos relacionados con su modelo ideal y cómo podría comenzar a abordarlos?
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CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas
1. Aplicar conocimientos previos de inmunología cuando se presente un nuevo patógeno, determinar la ubicación de la infección y características
específicas del patógeno, para identificar elementos específicos de respuesta inmune innata (p. ej., NLR vs. CLR) que serían más efectivos en el
reconocimiento inicial de la infección y los elementos de respuesta adaptativa (p. ej., anticuerpos vs. células TC), más apropiados para su
detección y eliminación.
2. Describir y clasificar los diversos métodos que utilizan diferentes organismos infecciosos para evadir la defensa inmune del hospedero, y
explicar cómo cada uno de ellos destruye elementos particulares de la inmunidad del hospedero.
3. Utilizar el diseño anterior para crear una vacuna hipotética, primero mediante la identificación de correlatos de protección inmune, y luego con
la selección de las técnicas, de administración y adyuvantes más apropiados para provocar la respuesta inmune deseada, todo mientras se
aplica una justificación inmunológica racional para sus elecciones.
Xilografía que muestra sitios para la inoculación de la viruela bovina, de una edición de 1888 del Tratado definitivo sobre la viruela de Zhu Chunxia
(periodo Qing, 1644–1911). [Chinese C19 woodcut: “Cowpox inoculation”. Credit: Wellcome Collection. CC BY.]
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Page 1 / 63
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Xilografía que muestra sitios para la inoculación de la viruela bovina, de una edición de 1888 del Tratado definitivo sobre la viruela de Zhu Chunxia
(periodo Qing, 1644–1911). [Chinese C19 woodcut: “Cowpox inoculation”. Credit: Wellcome Collection. CC BY.]
Es probable que las enfermedades infecciosas sean más antiguas que los humanos. Algunos científicos incluso afirman que los agentes infecciosos
contribuyeron a la desaparición de los dinosaurios. Sabemos que la peste bubónica, la viruela y el sarampión son sólo algunas de las enfermedades
transmisibles que provocaron la muerte de millones de personas en siglos pasados, así como la ruina de las naciones. Es probable que haya otras
enfermedades infecciosas que se hayan perdido en la historia, ya que la carrera evolutiva entre el microbio y el hombre es un proceso continuo.
Entonces, tal vez no sea sorprendente que, en lugar de dejar que el destino siguiera su curso, las civilizaciones antiguas hayan desarrollado prácticas
que aumentaran sus posibilidades de supervivencia. Obsérvese el caso de la viruela, por ejemplo. Hace más de dos milenios, los seres humanos se
dieron cuenta de que aquellos que sobrevivían a la viruela no volvían a contraer la enfermedad. Hacia el 430 a. n. e., en la antigua Grecia, Tucídides
relató que se convocaba sólo a sobrevivientes de viruela para que cuidaran a los enfermos, aplicando el principio de la memoria inmunológica mucho
antes de que se entendiera la ciencia. En el siglo X, se practicó nuevamente la manipulación intencional de la respuesta inmune como una herramienta
para sobrevivir a la muerte por viruela. En la antigua China, el material de las pústulas de viruela de individuos que habían sufrido una enfermedad
leve se secaba y era inhalado luego por individuos no inmunes para inducir protección, con algunos riesgos, pero con resultados casi siempre
positivos. Aproximadamente en ese mismo periodo, informes de India, África y Persia relatan prácticas médicas o ceremonias religiosas que también
involucraban la exposición intencional a la viruela como un medio para sobrevivir a brotes posteriores. Estas prácticas, a veces denominadas
escarificación o inoculación (en latín “injerto”), constituyen los primeros predecesores de la inmunización actual a través de la práctica de la
vacunación. Si bien Jenner se ha llevado el crédito por el desarrollo y la difusión de esta práctica en la historia moderna (véase capítulo 1), el marco
se estableció de manera independiente en múltiples sociedades muchos siglos antes.
TÉRMINOS CLAVE
Inmunización
Vacunación
involucraban la exposición intencional a la viruela como un medio para sobrevivir a brotes posteriores. Estas prácticas, a veces denominadas
escarificación o inoculación (en latín “injerto”), constituyen los primeros predecesores de la inmunización actual a través de la práctica de la
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vacunación. Si bien Jenner se ha llevado el crédito por el desarrollo y la difusión de esta práctica en la historia moderna (véase capítulo 1), el marco
se estableció de manera independiente en múltiples sociedades muchos siglos antes.
TÉRMINOS CLAVE
Inmunización
Vacunación
Infecciones transmitidas por vectores
Pecado antigénico original
Inmunógenos
Correlatos de protección inmune
Vacuna
Inmunidad pasiva
Inmunidad activa
Inmunidad de grupo
Inmunidad esterilizante
Toxoides
Auxiliar
Deriva antigénica
Cambio antigénico
A partir de esos estudios iniciales de vacunación de Edward Jenner y Louis Pasteur, se han desarrollado vacunas contra muchos agentes infecciosos
que alguna vez fueron las principales aflicciones de la humanidad. Por ejemplo, la incidencia de difteria, sarampión, parotiditis, pertussis (tosferina),
rubeola (sarampión alemán), poliomielitis y tétanos, que una vez cobraron en conjunto la vida de aproximadamente uno de cada cuatro niños, ha
disminuido de manera radical a medida que la vacunación se ha convertido en una práctica frecuente. Podemos saber intuitivamente que la
vacunación es un arma que salva vidas, pero informes recientes han resaltado la rentabilidad de estas medidas en dólares. En términos de una
inversión monetaria con impactos a largo plazo en la salud y la productividad, la inmunización supera muchas otras posibles inversiones (figura 17–
1).
FIGURA 17–1
Aspecto económico de la vacunación en 94 países de ingresos bajos y medios. Dólar por dólar, la inversión en inmunización rinde más en
términos de ahorro en costos de atención médica, salarios perdidos y baja productividad debido a enfermedades que estas otras inversiones
relacionadas con la educación y la salud, todo lo cual también regresa más de lo que se gasta en los programas. CVD, cardiovascular disease =
enfermedad cardiovascular. [Datos de Journal of Health Affairs, 2016, and GAVI.]
Aspecto económico de la vacunación en 94 países de ingresos bajos y medios. Dólar por dólar, la inversión en inmunización rinde más en
términos de ahorro en costos de atención médica, salarios perdidos y baja productividad debido a enfermedades que estas otras inversiones
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relacionadas con la educación y la salud, todo lo cual también regresa más de lo que se gasta en los programas. CVD, cardiovascular disease =
enfermedad cardiovascular. [Datos de Journal of Health Affairs, 2016, and GAVI.]
Si bien se dispone de las vacunas contra todos los agentes mortales para la primera infancia mencionados anteriormente, su uso a nivel mundial no es
uniforme. Esta situación requiere que se realicen campañas continuas para aumentar la distribución. Y, por supuesto, la evolución de nuevos agentes
infecciosos o el aumento de la propagación de los microbios existentes apoyan la necesidad de nuevas vacunas. Estas y otras preocupaciones de salud
pública condujeron al desarrollo de agencias, como la Organización Mundial de la Salud (WHO, World Health Organization) y los Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control and Prevention) con sede en Estados Unidos, para ayudar en la
organización de los datos que se van acumulando sobre enfermedades infecciosas. Estas organizaciones monitorean la salud pública y las
enfermedades, guían los debates sobre políticas de atención médica, responden a brotes repentinos de enfermedades infecciosas e informan
regularmente sobre sus hallazgos. Aunque a veces se cuestionan los gastos locales e internacionales en estas prácticas, no hay duda de que ellas y los
avances biomédicos actuales nos han llevado a una época en la que es frecuente la respuesta rápida y a menudo efectiva a brotes repentinos de
enfermedades infecciosas. Estas agencias centradas en la salud también facilitan una mejor apreciación de las condiciones y políticas sociales, tanto a
nivel local como global, que pueden sostener o limitar tales brotes de enfermedades infecciosas.
Aunque la vacunación puede proporcionar una defensa crucial contra muchos patógenos, las enfermedades infecciosas aún provocan la muerte de
millones de personas cada año. Si bien el número varía en gran medida según la región, alrededor de 25% de las muertes en el mundo están asociadas
con enfermedades transmisibles, que matan hasta 12 millones de personas anualmente. Las enfermedades transmisibles y sus secuelas a veces
crónicas constituyen el problema subyacente de la mayoría de las 10 principales causas de muerte en niños menores de cinco años en el mundo
(figura 17–2). El hecho de que la desnutrición debilite la respuesta inmune se suma a este costo, especialmente en las naciones en vías de desarrollo.
De hecho, no hay duda de que el acceso a los servicios sanitarios, antibióticos, vacunas y alimentos ricos en nutrientes ha reducido enormemente el
impacto de las enfermedades infecciosas. Aun así, las infecciones de las vías respiratorias inferiores siguen siendo la principal causa de muerte en los
países de bajos ingresos. Y en el caso de países como Estados Unidos, donde prevalece el uso de vacunas, las enfermedades transmisibles, tanto
nuevas como antiguas, aún nos afectan. La reciente propagación del virus del zika ha provocado ansiedad, pero también ha habido un progreso
creciente en el desarrollo de una vacuna (lo que se describe en el enfoque clínico del recuadro 17–1). Y todavía hay muchos agentes mortales
infecciosos “antiguos” en los que debemos centrarnos. En 2015, nuestra vieja compañera, la tuberculosis, superó al VIH como la principal causa de
muerte por enfermedad infecciosa.
FIGURA 17–2
Las afecciones relacionadas con enfermedades infecciosas contribuyen a la mayoría de las 10 principales causas de muerte en el
mundo en niños menores de cinco años. Las enfermedades transmisibles (junto con la nutrición y las condiciones maternas/fetales; azul) se
asocian con nueve de 10 de las principales causas de muerte en niños pequeños en el mundo. Los números 2, 4, 6, 7, 9 y 10 se asocian directamente
con enfermedades transmisibles. [Datos de 2017 WHO Global Health Observatory Data website: www.who.int/gho.]
infecciosos “antiguos” en los que debemos centrarnos. En 2015, nuestra vieja compañera, la tuberculosis, superó al VIH como la principal causa de
muerte por enfermedad infecciosa. Universidad del Valle de Mexico
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FIGURA 17–2
Las afecciones relacionadas con enfermedades infecciosas contribuyen a la mayoría de las 10 principales causas de muerte en el
mundo en niños menores de cinco años. Las enfermedades transmisibles (junto con la nutrición y las condiciones maternas/fetales; azul) se
asocian con nueve de 10 de las principales causas de muerte en niños pequeños en el mundo. Los números 2, 4, 6, 7, 9 y 10 se asocian directamente
con enfermedades transmisibles. [Datos de 2017 WHO Global Health Observatory Data website: www.who.int/gho.]
RECUADRO 17–1
ENFOQUE CLÍNICO: La historia emergente del virus del zika
El embarazo suele ser un periodo de entusiasmo y ansiedad para los futuros padres. Sin embargo, en ciertas regiones del mundo, los temores
sobre el embarazo y la salud del feto en desarrollo han aumentado significativamente debido al virus del zika. A pesar de estos nuevos temores, el
virus en sí no es nuevo. Identificado y nombrado por primera vez en 1947, el zika se aisló originalmente de un macaco en cautiverio en el bosque
Zika de Uganda. Desde entonces, ha habido muchos informes de brotes de infección en humanos, probablemente provocados por el traslado de
mosquitos desde un reservorio de animales salvajes, pero con síntomas leves. De hecho, en áreas donde el mosquito vector de este virus es
endémico, las tasas de transmisión pueden ser bastante altas, ya que se producen tanto por transmisión vectorial como por contacto sexual. En un
estudio realizado en Nueva York en 2016, 5% de las personas que habían viajado en fecha reciente fuera del país a regiones en riesgo de exposición
al zika poseían anticuerpos específicos contra el virus, a pesar de la poca o nula memoria de la enfermedad. Hasta donde sabemos, el virus del zika
atravesó por sí solo las fronteras de Estados Unidos en 2016, con informes, según se conoce, de infección viral local en Puerto Rico, Florida, Texas y
partes de California. La figura 1 muestra un mapa de las regiones afectadas por el zika, a partir de febrero de 2017. Nadie sabe con certeza por qué
la región geográfica de este virus parece estar extendiéndose, aunque una hipótesis es la expansión del reservorio animal y/o el hábitat del insecto
vector, lo que posiblemente se asocie con cambios climáticos.
Hallazgos recientes indican que el virus del zika afecta en gran medida a quienes lo adquieren por primera vez en el útero. El primer signoPage
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, 5 / 63
de esto
último fue la observación en 2015 de un aumento de 20 veces, respecto a años anteriores, en el número de bebés nacidos con microcefalia en Brasil.
Algunos de ellos se vincularon más tarde con la infección por zika de las madres, especialmente durante el primer o segundo trimestre. Con
posterioridad, otros casos de defectos neurológicos se asociaron con momentos similares de infección por zika. Un estudio realizado en Brasil para
estudio realizado en Nueva York en 2016, 5% de las personas que habían viajado en fecha reciente fuera del país a regiones en riesgo de exposición
al zika poseían anticuerpos específicos contra el virus, a pesar de la poca o nula memoria de la enfermedad. Hasta Universidad del Valle de Mexico
donde sabemos, el virus del zika
atravesó por sí solo las fronteras de Estados Unidos en 2016, con informes, según se conoce, de infección viral localAccess Provided by:
en Puerto Rico, Florida, Texas y
partes de California. La figura 1 muestra un mapa de las regiones afectadas por el zika, a partir de febrero de 2017. Nadie sabe con certeza por qué
la región geográfica de este virus parece estar extendiéndose, aunque una hipótesis es la expansión del reservorio animal y/o el hábitat del insecto
vector, lo que posiblemente se asocie con cambios climáticos.
Hallazgos recientes indican que el virus del zika afecta en gran medida a quienes lo adquieren por primera vez en el útero. El primer signo de esto
último fue la observación en 2015 de un aumento de 20 veces, respecto a años anteriores, en el número de bebés nacidos con microcefalia en Brasil.
Algunos de ellos se vincularon más tarde con la infección por zika de las madres, especialmente durante el primer o segundo trimestre. Con
posterioridad, otros casos de defectos neurológicos se asociaron con momentos similares de infección por zika. Un estudio realizado en Brasil para
rastrear el impacto de la exposición al virus en los fetos en desarrollo descubrió que hasta 55% de los bebés expuestos en el útero durante los
primeros seis meses de gestación mostraron retrasos neurológicos. Un estudio similar en Estados Unidos halló un nivel mucho más bajo de 6%. Las
diferencias en la forma en que se realizaron los estudios y entre las mujeres que fueron reunidas (sintomáticas vs. no sintomáticas) pueden
explicar, al menos parcialmente, estas variaciones, aunque quedan muchas dudas. Sin embargo, de este trabajo hemos aprendido que el síndrome
congénito del zika, como se denomina en la actualidad, ocurre principalmente cuando las mujeres sensibles (no inmunes) se infectan poco antes de
la concepción o durante los primeros seis meses de embarazo. Las personas que se han recuperado de una infección previa (dos meses para las
mujeres y un poco más para los hombres) no portan virus vivos y, por tanto, no son una fuente de transmisión a otros, incluido cualquier niño que
conciban.
Por varias razones, es el momento oportuno para el desarrollo de una vacuna contra este virus y la enfermedad que provoca. En primer lugar, los
científicos tienen experiencia en el desarrollo de vacunas eficaces contra los flavivirus, como la fiebre amarilla y el dengue, el grupo al que
pertenece el zika. En segundo lugar, sabemos que la infección natural por zika produce una inmunidad protectora rápida en humanos y, por lo
general, sin una enfermedad asociada significativa. Esto significa que nuestros sistemas inmunes saben cómo combatir este virus y los
investigadores saben qué correlatos de la protección inmunológica deben buscar. Finalmente, sin rodeos, azotó los lugares correctos. Tanto Brasil
como Estados Unidos, donde el zika está afectando actualmente la salud y el bienestar, son países relativamente ricos con la infraestructura para
avanzar con rapidez en el diseño de vacunas. Las agencias nacionales de salud y el dinero del gobierno ya han impulsado las primeras etapas del
desarrollo de vacunas, protegiendo a las compañías farmacéuticas interesadas de la pérdida financiera. Y es probable que las ganancias financieras
de una vacuna exitosa sean grandes, muy grandes. En conjunto, esto significa que hay interés por parte de las compañías farmacéuticas, muchas de
las cuales ya están compitiendo por la línea de meta.
Las primeras iniciativas de vacuna contra el zika han producido resultados prometedores, con la exploración de varios métodos diferentes,
incluidas las vacunas vivas atenuadas, de organismos muertos y basadas en ADN. Hasta la fecha, cinco estudios clínicos que utilizan un virus
inactivado purificado [ZPIV (zika) purified inactivated virus], ya están en proceso. La vacuna ZPIV se prepara inactivando el virus completo, mediante
el empleo de técnicas que dejan intactas las estructuras superficiales importantes y están disponibles para el reconocimiento inmune de los
epítopos conformacionales. Estudios anteriores en animales con esta forma de la vacuna produjeron respuestas prometedoras de anticuerpos
neutralizadores que brindaron protección inmunológica. Los estudios en curso en humanos tienen como objetivo valorar la dosis óptima, el
momento y el número de exposiciones requeridas, así como cualquier reactividad cruzada con otros flavivirus (el dengue es un candidato fuerte).
Una ventaja de esta técnica es que se ha probado previamente y se ha comprobado que es segura. Una desventaja es que las pruebas de producción
y control de calidad pueden llevar un tiempo considerable. Por esta razón, también se están explorando las vacunas de ADN contra el zika, que
tienen ventajas en términos de velocidad, eficiencia y facilidad de administración. De hecho, algunos de los estudios clínicos de ZPIV también
valorarán una vacuna de ADN del virus del zika, seguida de un refuerzo de proteína de ZPIV. Debido a que este virus parece producir síntomas leves
cuando se encuentra fuera del útero, algunos grupos también están explorando versiones vivas atenuadas del virus como vacuna. La buena noticia
es que la mayoría de los científicos que lideran estos esfuerzos confían en que una vacuna protectora no está lejos.
El virus del zika también ofrece algunas ventajas reales como herramienta en la enseñanza de la inmunología. ¿Qué mejor manera de estudiar gran
parte del material en este capítulo y el campo, todo en un solo lugar? La investigación del virus del zika incluye enfermedades infecciosas
emergentes, virus, vectores artrópodos, reservorios animales, geografía de enfermedades en expansión, transmisión sexual, respuesta inmune
antiviral, anticuerpos neutralizadores, correlatos de protección inmune, diseños de vacunas múltiples (vivo, muerto y ADN), y por supuesto, una
respuesta global continua rápida y robusta.
REFERENCIAS
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2017. Zika virus. https://www.cdc.gov/zika/
Pierson, T. C., and Graham B. S.. 2016. Zika virus: immunity and vaccine development. Cell 167:625.
FIGURA 1
Regiones afectadas por el virus del zika a partir de 2017. Este mapa global muestra las principales zonas de riesgo de infección por el virus del
zika (púrpura) y nuevas regiones donde los informes iniciales muestran actividad limitada (contorno púrpura), a partir de febrero de 2017. Fuente:
REFERENCIAS
Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 2017. Zika virus. https://www.cdc.gov/zika/ Universidad del Valle de Mexico
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Pierson, T. C., and Graham B. S.. 2016. Zika virus: immunity and vaccine development. Cell 167:625.
FIGURA 1
Regiones afectadas por el virus del zika a partir de 2017. Este mapa global muestra las principales zonas de riesgo de infección por el virus del
zika (púrpura) y nuevas regiones donde los informes iniciales muestran actividad limitada (contorno púrpura), a partir de febrero de 2017. Fuente:
https://www.nc.cdc.gov/travel/page/world-map-areas-with-zika
En este capítulo, aplicaremos los conceptos de inmunidad, descritos a lo largo del texto, a enfermedades infecciosas causadas por los cuatro tipos
principales de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos). Nos enfocaremos en enfermedades infecciosas particulares que afectan a un gran
número de personas, que ilustran conceptos inmunes específicos, o que usan estrategias novedosas para subvertir la respuesta inmune, así como
algunas enfermedades que han justificado titulares recientes. El capítulo concluye con una sección sobre vacunas, organizada por el tipo de diseño de
vacuna que se aplica e incluye ejemplos de patógenos específicos sobre los cuales se ha actuado con éxito utilizando estas estrategias.
LA IMPORTANCIA DE LAS BARRERAS Y LOS VECTORES EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

En primer lugar, para que un patógeno produzca una infección en un hospedero sensible, debe romper las barreras físicas y químicas. Una de las
primeras y más importantes de estas barreras consiste en las superficies epiteliales de la piel y el revestimiento del intestino. La dificultad de
penetración en estas superficies asegura que la mayoría de los patógenos nunca logren una entrada fructífera en el hospedero. Además, los epitelios
producen químicos que son útiles para prevenir la infección. La secreción de enzimas gástricas por células epiteliales especializadas reduce el pH del
estómago y del tubo digestivo superior, y otras células especializadas en el intestino producen péptidos antibacterianos. Además, la microbiota
comensal normal presente en las superficies mucosas (tubo digestivo, sistema urogenital y respiratorio), puede inhibir competitivamente la unión de
los patógenos a las células hospederas. Cuando el hospedero está sano y la dosis de patógenos y virulencia son mínimas, estas barreras a menudo
pueden bloquear por completo la infección productiva.
A veces, los agentes infecciosos obtienen ayuda de otros organismos para sortear las barreras del hospedero. En estos casos, un tercero, llamado
vector, ayuda a transportar la infección de un organismo a otro. Estos vectores, u hospederos intermedios, pueden transmitir un patógeno de un
humano infectado a otro, o de un animal infectado a un humano. Los vectores de enfermedades infecciosas son a menudo artrópodos hematófagos
(p. ej., garrapatas, pulgas, moscas o mosquitos), que rompen barreras naturales como la piel con su picadura e introducen los patógenos que
transportan directamente a un hospedero sensible. Estas infecciones transmitidas por vectores representan aproximadamente uno de cada seis
casos de enfermedades infecciosas humanas y casi siempre están restringidas a zonas en las que se encuentra el hospedero intermedio. Algunos
ejemplos son el paludismo y la fiebre del zika, ambas tratadas más adelante en este capítulo.
Las intervenciones que introducen barreras a la infección en estos hospederos intermedios pueden usarse como una estrategia indirecta para
interrumpir el ciclo de enfermedades infecciosas en humanos. Estudios recientes sobre el virus del dengue, que se transmite por la picadura de un
mosquito infectado y es la causa de una fiebre hemorrágica a menudo mortal en humanos, sugieren que es posible diseñar mosquitos resistentes a la
infección por el virus. Si estos mosquitos se liberaran en la naturaleza, comenzarían a suplantar a la población de mosquitos naturales y susceptibles
al virus, lo que podría romper el ciclo de transmisión. Esta y otras nuevas y emocionantes vías de investigación que apuntan a vectores de
enfermedades animales podrían conducir a un avance en la erradicación de enfermedades infecciosas sin el requisito de intervenir con la respuesta
inmune humana. Desde luego, no es posible emplear esta estrategia con la mayoría de las enfermedades infecciosas, para las cuales no existe un
vector artrópodo.
Incluso los agentes infecciosos que penetran estas barreras deben enfrentarse a los primeros defensores de la inmunidad innata, que en muchos
casos se ocupan de ellos sin la necesidad de una respuesta adaptativa a gran escala. Estas respuestas tempranas a menudo se adaptan al tipo de
patógeno, mediante el uso de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (véase capítulo 4). Algunas bacterias producen endotoxinas
como el lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), que estimula a los macrófagos o las células endoteliales para que produzcan citocinas, como IL-1,
IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-α). Estas citocinas pueden activar células innatas cercanas, fomentando la
fagocitosis de la bacteria. Las paredes celulares de muchas bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano que activa la vía alternativa del
enfermedades animales podrían conducir a un avance en la erradicación de enfermedades infecciosas sin el requisito de intervenir con la respuesta
inmune humana. Desde luego, no es posible emplear esta estrategia con la mayoría de las enfermedades infecciosas, para las cuales no existe un
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vector artrópodo.
Incluso los agentes infecciosos que penetran estas barreras deben enfrentarse a los primeros defensores de la inmunidad innata, que en muchos
casos se ocupan de ellos sin la necesidad de una respuesta adaptativa a gran escala. Estas respuestas tempranas a menudo se adaptan al tipo de
patógeno, mediante el uso de receptores de reconocimiento de patrones moleculares (véase capítulo 4). Algunas bacterias producen endotoxinas
como el lipopolisacárido (LPS, lipopolysaccharide), que estimula a los macrófagos o las células endoteliales para que produzcan citocinas, como IL-1,
IL-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-α). Estas citocinas pueden activar células innatas cercanas, fomentando la
fagocitosis de la bacteria. Las paredes celulares de muchas bacterias grampositivas contienen un peptidoglucano que activa la vía alternativa del
complemento, lo que conduce a la opsonización y a la fagocitosis o lisis (véase capítulo 5). Con frecuencia, los virus inducen la producción de
interferones, que pueden inhibir la replicación viral al provocar una respuesta antiviral en las células vecinas. Los virus también están controlados por
las células natural killer (NK), que con frecuencia forman la primera línea de defensa en estas infecciones (véase capítulo 4). En muchos casos, estas
respuestas innatas pueden conducir a la resolución de la infección. En caso de que no sean suficientes para erradicar el patógeno, entrará en juego la
respuesta inmune adaptativa más específica.
Durante esta etapa posterior, muy específica de patógeno de la respuesta inmune, a menudo se produce la erradicación final del invasor extraño,
dejando por lo general una respuesta de memoria capaz de detener las infecciones secundarias. Sin embargo, así como la inmunidad adaptativa en
los vertebrados ha evolucionado durante muchos milenios, los patógenos han desarrollado una variedad de estrategias para escapar de la
erradicación por parte del sistema inmune. Algunos patógenos reducen su propia antigenicidad al crecer dentro de las células hospederas, donde
están a salvo del ataque inmune, o al eliminar sus antígenos de membrana. Otras estrategias de los patógenos incluyen el camuflaje (expresando
moléculas con secuencias de aminoácidos similares a las de las moléculas de la membrana de la célula hospedera o adquiere una cubierta de
moléculas de la membrana del hospedero); suprimir la respuesta inmune selectivamente o dirigirla hacia una vía que no sea efectiva en el combate
contra la infección; y variación continua en antígenos de superficie microbiana. A lo largo del capítulo se destacarán ejemplos de estas estrategias de
evasión a medida que analicemos las cuatro clases diferentes de patógenos (virales, bacterianos, micóticos y parasitarios) y las diversas respuestas
adaptativas que son más eficaces contra ellos.
CONCEPTOS CLAVE
Barreras como la piel y las superficies revestidas de mucosa sirven como un amortiguador entre el hospedero y los agentes infecciosos.
Algunos agentes infecciosos cruzan estas barreras con la ayuda de la picadura de vectores artrópodos, como el mosquito, que pueden
transmitir enfermedades de origen vectorial de un individuo infectado a otro.
La primera respuesta del sistema inmune innato es una barrera adicional a la infección, que a veces elimina el patógeno sin la necesidad de
una respuesta adaptativa.
EL VÍNCULO ENTRE LA UBICACIÓN Y EL MECANISMO EFECTOR INMUNE

Hay muchos lugares diferentes en los que pueden “estar” los agentes infecciosos dentro o sobre el cuerpo. Las infecciones pueden ocurrir en las
superficies corporales (piel o mucosa) o penetrar las capas epiteliales, rompiendo los revestimientos cutáneos, urogenitales o intestinales. Una vez
que han cruzado estas barreras, los agentes infecciosos pueden quedarse en el lugar o propagarse desde el sitio de entrada. Se pueden encontrar
algunos agentes infecciosos en el líquido intersticial que baña nuestros tejidos, donde luego deben ser transportados a los ganglios linfáticos
drenantes. Las infecciones que realmente ingresan al torrente sanguíneo (llamadas sepsis) son raras. Cuando esto sucede, la infección puede
propagarse rápidamente por todo el cuerpo y la respuesta inmune resultante puede causar más daño que el patógeno en sí (p. ej., choque séptico).
Finalmente, algunos patógenos pasan toda o parte de su vida dentro de las células hospederas, ocupando espacios rodeados por membrana
(vesiculares) o citosólicos y nucleares. Es importante destacar que el sitio de entrada y la ubicación final de un agente infeccioso en o sobre el cuerpo
determinarán qué herramientas inmunes están disponibles y cuáles son las más adecuadas para la detección y eliminación de patógenos. La figura
de panorama general 17–3 muestra los sitios comunes de entrada de infecciones y algunos mecanismos de ruptura de barreras epiteliales, así
como los tipos de espacios que los agentes infecciosos pueden ocupar en el cuerpo y las diversas herramientas inmunes necesarias para su detección.
La siguiente discusión se enfoca en los efectores clave de la respuesta inmune de acuerdo con el espacio ocupado por el patógeno, más que con el
tipo de patógeno en sí.
FIGURA 17–3
DE PANORAMA GENERAL
El punto de entrada y el microambiente in vivo de agentes infecciosos
a) La mayoría de los organismos infecciosos ingresan a través de las superficies mucosas (M), como las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías
como los tipos de espacios que los agentes infecciosos pueden ocupar en el cuerpo y las diversas herramientas inmunes necesarias para su detección.
La siguiente discusión se enfoca en los efectores clave de la respuesta inmune de acuerdo con el espacio ocupado por el patógeno, más que con el
tipo de patógeno en sí. Access Provided by:
FIGURA 17–3
DE PANORAMA GENERAL
El punto de entrada y el microambiente in vivo de agentes infecciosos
a) La mayoría de los organismos infecciosos ingresan a través de las superficies mucosas (M), como las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías
urogenitales. Otra posibilidad es que rompan las barreras de la piel a través de una herida o una picadura de insecto. Una vez que cruzan esta barrera,
subsisten en el microambiente estéril del cuerpo, donde pueden permanecer en un lugar o propagarse a través de la sangre y la circulación linfática.
Se pueden encontrar ejemplos de los cuatro tipos de patógenos en el líquido extracelular (E), mientras que los parásitos y las bacterias intracelulares
pueden ser devorados por o entrar a las células hospederas y permanecer vesiculares (V). Los virus se fusionan con la membrana plasmática y entran
al citosol (C), desde donde pueden insertar su material genético en los cromosomas del hospedero en el núcleo. b) Cada una de estas ubicaciones
permite el acceso a diferentes moléculas de detección y puede necesitar diferentes efectores para la eliminación.
Las infecciones de mucosa o barrera casi siempre se controlan mediante respuestas de tipo TH2
La mayoría de los agentes infecciosos ingresan a través de las vías mucosas: la boca, la nariz, los ojos o el tracto urogenital (M en la figura de panorama
general 17–3). Este sitio es un tanto único desde el punto de vista inmunológico, ya que se espera un encuentro regular con sustancias extrañas como
alimentos y microorganismos comensales, lo que es esencial para la supervivencia. Por tanto, los agentes infecciosos peligrosos deben limitarse o
erradicarse antes de que puedan provocar daños o penetrar en el revestimiento de las células epiteliales del cuerpo, manteniendo la tolerancia e
incluso la colaboración con los comensales (véase capítulo 13 para una discusión más completa sobre este equilibrio).
Cuando un posible patógeno entra al tubo digestivo, debe sobrevivir al ácido del estómago y atravesar con éxito el tubo digestivo. Como sabemos por
el capítulo 13, hay un sistema completo con un diseño que permite el enfrentamiento a invasores patógenos en estas regiones. Los efectores inmunes
disponibles aquí incluyen proteínas antimicrobianas solubles secretadas por células epiteliales, células linfoides innatas y un conjunto disperso de
estructuras similares a los ganglios linfáticos, denominadas tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
Con algunas excepciones, los patógenos que residen en o cerca de la superficie del cuerpo están controlados de manera más efectiva por las
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Page 9de/ 63
respuestas de tipo TH2. Estas incluyen la activación de ILC2s, citocinas específicas de TH2 (p. ej., IL-4 e IL-13) e IgE capaces de reconocer epítopos
superficie del patógeno. De hecho, la inmunidad contra muchos de los parásitos metazoos más frecuentes (helmintos o gusanos) se correlaciona con
altas proporciones de IgE:IgG específicas de antígeno. Por esta razón, las células que expresan el receptor de IgE de alta afinidad (p. ej., mastocitos,
Cuando un posible patógeno entra al tubo digestivo, debe sobrevivir al ácido del estómago y atravesar con éxito el tubo digestivo. Como sabemos por
el capítulo 13, hay un sistema completo con un diseño que permite el enfrentamiento a invasores patógenos en estas regiones. Los efectores inmunes
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disponibles aquí incluyen proteínas antimicrobianas solubles secretadas por células epiteliales, células linfoides innatas y un conjunto disperso de
estructuras similares a los ganglios linfáticos, denominadas tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, mucosal-associated lymphoid tissue).
Con algunas excepciones, los patógenos que residen en o cerca de la superficie del cuerpo están controlados de manera más efectiva por las
respuestas de tipo TH2. Estas incluyen la activación de ILC2s, citocinas específicas de TH2 (p. ej., IL-4 e IL-13) e IgE capaces de reconocer epítopos de
superficie del patógeno. De hecho, la inmunidad contra muchos de los parásitos metazoos más frecuentes (helmintos o gusanos) se correlaciona con
altas proporciones de IgE:IgG específicas de antígeno. Por esta razón, las células que expresan el receptor de IgE de alta afinidad (p. ej., mastocitos,
basófilos y eosinófilos) también son actores importantes en esta respuesta de tipo 2. En algunos casos, la activación de estas respuestas efectoras
conduce a la expulsión de helmintos de las cavidades o superficies del cuerpo.
Otro actor importante en la salud de las superficies de barrera es la IgA dimérica (dIgA, dimeric IgA). Este isotipo particular se encuentra más
abundantemente en las superficies mucosas, después de ser transportado por medio de las células epiteliales a través de la transcitosis por el
receptor de poli-Ig (véase capítulo 12). La IgA de superficie cumple una función importante en la neutralización de posibles patógenos y en el
mantenimiento de la integridad de la barrera. La unión de IgA a agentes infecciosos puede bloquear la unión a las células epiteliales (neutralización) y,
por tanto, ayudar a la eliminación pasiva del organismo infeccioso, sin que se produzca inflamación. De hecho, sabemos que la inflamación crónica
del intestino se correlaciona con disbiosis, alteración de la integridad de la barrera, desequilibrio inmunitario sistémico y enfermedad inflamatoria.
Por tanto, estos mecanismos que estimulan una “salida silenciosa” de los patógenos de la superficie a través de medios no inflamatorios pueden
prevenir una enfermedad adicional.
CONCEPTOS CLAVE
Las respuestas de tipo TH2 son importantes para el control de infecciones que surgen en las superficies del cuerpo, especialmente la
inmunidad antihelmínticos.
Los patógenos extracelulares deben ser reconocidos y atacados utilizando herramientas extracelulares
Cuando los organismos infecciosos rompen las barreras epiteliales, pueden entrar al ambiente relativamente estéril del cuerpo. En este punto,
pueden actuar dentro de las células hospederas (infecciones intracelulares, discutidas brevemente), o ingresar a los espacios extracelulares llenos de
líquido del cuerpo, concretamente, el líquido intersticial o el torrente sanguíneo (E en la figura de panorama general 17–3). Las infecciones
extracelulares pueden permanecer en un lugar o diseminarse por el cuerpo, ya sea a través del sistema circulatorio o linfático. Los mediadores
inmunes ubicados en estos espacios extracelulares varían un poco según el microambiente específico, pero pueden incluir receptores de
reconocimiento de patrones [(PRRs, pattern recognition receptors); véase capítulo 4] en células fagocíticas, complemento, compuestos
antimicrobianos, citocinas (que activan las células inmunes), y anticuerpos (especialmente IgG, mIgA e IgM). A menudo, las células TFH, TH17 y/o TH2
son los impulsores de células T detrás de los elementos adaptativos de la respuesta contra las infecciones extracelulares. Vale la pena señalar que
todas las clases de patógenos que rompen las barreras epiteliales se encontrarán en los espacios extracelulares (incluso virus) durante al menos una
parte de su vida en el hospedero. Por tanto, estos efectores inmunes extracelulares pueden desempeñar y desempeñan un papel en el
reconocimiento, la neutralización y la erradicación siempre que el patógeno se encuentre en estos espacios.
CONCEPTOS CLAVE
Las infecciones extracelulares dentro del cuerpo se controlan mediante una combinación de mecanismos efectores innatos y adaptativos
presentes en el líquido. extracelular: fagocitosis y activación de pAPC (a través de la unión de PRR y citocinas), activación del complemento y
unión de anticuerpos.
Los mecanismos que reconocen células hospederas infectadas son necesarios en el combate de infecciones
intracelulares
Los organismos infecciosos que residen dentro de las células hospederas son los más difíciles de encontrar y destruir para la respuesta inmune. Los
ejemplos incluyen bacterias y parásitos intracelulares (los cuales a menudo son más pequeños que sus contrapartes extracelulares), y todos los virus,
que son patógenos intracelulares obligados. Como podría imaginarse, la identificación y erradicación de agentes infecciosos en estos lugares requiere
un conjunto diferente de herramientas. Por ejemplo, los anticuerpos no reconocen un patógeno oculto dentro de una célula, un espacio al que no
tienen acceso, aunque pueden neutralizar con eficacia a este agente infeccioso antes de que se una a las células hospederas. La mayoría de
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, las 10 / 63
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bacterias y parásitos que son intracelulares pasan al menos un tiempo dentro de las vesículas intracelulares (figura de panorama general 17–3,
ubicación V), donde pueden desencadenar PRR endosomales, como ciertos TLR [(TLRs, Toll-like receptors) receptores tipo Toll]. A menudo, la
erradicación de organismos infecciosos que ocupan espacios endosómicos dentro de las células hospederas requiere una fuerte respuesta de la vía
intracelulares
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Los organismos infecciosos que residen dentro de las células hospederas son los más difíciles de encontrar y destruir para la respuesta inmune. Los
ejemplos incluyen bacterias y parásitos intracelulares (los cuales a menudo son más pequeños que sus contrapartes extracelulares), y todos los virus,
que son patógenos intracelulares obligados. Como podría imaginarse, la identificación y erradicación de agentes infecciosos en estos lugares requiere
un conjunto diferente de herramientas. Por ejemplo, los anticuerpos no reconocen un patógeno oculto dentro de una célula, un espacio al que no
tienen acceso, aunque pueden neutralizar con eficacia a este agente infeccioso antes de que se una a las células hospederas. La mayoría de las
bacterias y parásitos que son intracelulares pasan al menos un tiempo dentro de las vesículas intracelulares (figura de panorama general 17–3,
ubicación V), donde pueden desencadenar PRR endosomales, como ciertos TLR [(TLRs, Toll-like receptors) receptores tipo Toll]. A menudo, la
erradicación de organismos infecciosos que ocupan espacios endosómicos dentro de las células hospederas requiere una fuerte respuesta de la vía
TH1. Esta respuesta típica de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) se basa en las citocinas secretadas por las
células TH1 (p. ej., IFN-γ) activando macrófagos que pueden digerir estos agentes unidos a las vesículas y superar la evasión inmunitaria común
inducida por el patógeno de la fusión fagosoma-lisosoma. Un ejemplo son las especies de Mycobacterium, incluido el agente que causa la tuberculosis
(recuadro del enfoque clínico 17–2).
RECUADRO 17–2
ENFOQUE CLÍNICO: Lecciones aprendidas de la tuberculosis: importancia de las respuestas de tipo TH 1 en el enfrentamiento a
infecciones bacterianas intracelulares
Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis. Aunque
alguna vez se pensó que la tuberculosis se había eliminado como un problema de salud pública en Estados Unidos, la enfermedad reapareció a
principios de la década de 1990, particularmente en áreas donde los niveles de infección por VIH son altos. Esta enfermedad sigue siendo la
principal causa de muerte de las personas con sida.
La M. tuberculosis se propaga fácilmente, y casi siempre se produce una infección pulmonar como consecuencia de la inhalación de pequeñas
gotas de secreciones respiratorias que contienen algunos bacilos, los cuales al inhalarse son devorados por los macrófagos alveolares en el
pulmón, donde pueden sobrevivir y multiplicarse de forma intracelular al inhibir la formación de fagolisosomas. Cuando los macrófagos infectados
finalmente revientan, se liberan grandes cantidades de bacilos.
El patrón clínico más frecuente de infección con M. tuberculosis, observado en 90% de las personas infectadas, es la tuberculosis pulmonar. En este
patrón, las células T CD41 se activan en un intervalo de dos a seis semanas posteriores a la infección y secretan citocinas que provocan la infiltración
de grandes cantidades de macrófagos activados. Estas células se separan del organismo dentro de un granuloma, llamado tubérculo (figura 1),
un grupo de células pequeñas que rodean a los macrófagos infectados. Las concentraciones localizadas de enzimas lisosómicas en estos
granulomas pueden causar necrosis tisular extensa. La activación masiva de macrófagos que ocurre dentro de los tubérculos a menudo resulta en
la liberación concentrada de enzimas líticas. Estas enzimas destruyen las células sanas cercanas, lo que da como resultado regiones circulares de
tejido necrótico, que eventualmente forman una lesión con una consistencia caseosa (similar al queso). A medida que estas lesiones sanan, se
calcifican y se observan con facilidad en las radiografías de los pulmones como una sombra definida. Gran parte del daño tisular observado con M.
tuberculosis se debe a la patología asociada con la respuesta inmune mediada por células.
Debido a que los macrófagos activados suprimen la proliferación de los bacilos fagocitados, la infección se contiene. En otras palabras, la infección
intracelular se contiene, incluso, si no se elimina por completo. Esto es exactamente como la respuesta DTH que ocurre como parte de una reacción
de hipersensibilidad de tipo IV, y por lo general no involucra a los CTL CD8+ que desruyen a las células infectadas por bacterias. Las citocinas
producidas por las células T CD4+ (subconjunto TH1) juegan un papel importante en la respuesta activando los macrófagos para que puedan matar
los bacilos o inhibir su crecimiento.
La tuberculosis se ha tratado tradicionalmente durante largos periodos con varios antibióticos diferentes, a veces en combinación. El tubérculo y el
crecimiento intracelular de M. tuberculosis dificultan que los medicamentos lleguen a los bacilos, lo que requiere hasta nueve meses de tratamiento
diario. En la actualidad, la única vacuna para M. tuberculosis es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG,
bacillus Calmette-Guérin). Esta vacuna es bastante eficaz contra la tuberculosis extrapulmonar pero no tanto contra la tuberculosis pulmonar más
común; en algunos casos, la vacuna BCG ha aumentado incluso el riesgo de infección. Además, después de la vacunación con BCG, la prueba
cutánea de tuberculina no puede utilizarse como un controlador eficaz de la exposición a M. tuberculosis natural. Debido a estos y otros
inconvenientes, esta vacuna no se usa en Estados Unidos, pero se emplea en otros países. Sin embargo, el aumento alarmante de cepas resistentes
a múltiples fármacos ha conducido a que se renueven los esfuerzos para desarrollar una vacuna más efectiva contra la tuberculosis.
REFERENCIAS
Cardona, P. J. 2017. What we have learned and what we have missed in tuberculosis pathophysiology for a new vaccine design: searchingPage
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, 11 / 63
for the
“pink swan”. Frontiers in Immunology 8 :556.
TH1. Esta respuesta típica de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH, delayed-type hypersensitivity) se basa en las citocinas secretadas por las
células TH1 (p. ej., IFN-γ) activando macrófagos que pueden digerir estos agentes unidos a las vesículas y superar la Universidad del Valle de Mexico
evasión inmunitaria común
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inducida por el patógeno de la fusión fagosoma-lisosoma. Un ejemplo son las especies de Mycobacterium, incluido el agente que causa la tuberculosis
(recuadro del enfoque clínico 17–2).
RECUADRO 17–2
ENFOQUE CLÍNICO: Lecciones aprendidas de la tuberculosis: importancia de las respuestas de tipo TH 1 en el enfrentamiento a
infecciones bacterianas intracelulares
Aproximadamente un tercio de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, la bacteria que causa la tuberculosis. Aunque
alguna vez se pensó que la tuberculosis se había eliminado como un problema de salud pública en Estados Unidos, la enfermedad reapareció a
principios de la década de 1990, particularmente en áreas donde los niveles de infección por VIH son altos. Esta enfermedad sigue siendo la
principal causa de muerte de las personas con sida.
La M. tuberculosis se propaga fácilmente, y casi siempre se produce una infección pulmonar como consecuencia de la inhalación de pequeñas
gotas de secreciones respiratorias que contienen algunos bacilos, los cuales al inhalarse son devorados por los macrófagos alveolares en el
pulmón, donde pueden sobrevivir y multiplicarse de forma intracelular al inhibir la formación de fagolisosomas. Cuando los macrófagos infectados
finalmente revientan, se liberan grandes cantidades de bacilos.
El patrón clínico más frecuente de infección con M. tuberculosis, observado en 90% de las personas infectadas, es la tuberculosis pulmonar. En este
patrón, las células T CD41 se activan en un intervalo de dos a seis semanas posteriores a la infección y secretan citocinas que provocan la infiltración
de grandes cantidades de macrófagos activados. Estas células se separan del organismo dentro de un granuloma, llamado tubérculo (figura 1),
un grupo de células pequeñas que rodean a los macrófagos infectados. Las concentraciones localizadas de enzimas lisosómicas en estos
granulomas pueden causar necrosis tisular extensa. La activación masiva de macrófagos que ocurre dentro de los tubérculos a menudo resulta en
la liberación concentrada de enzimas líticas. Estas enzimas destruyen las células sanas cercanas, lo que da como resultado regiones circulares de
tejido necrótico, que eventualmente forman una lesión con una consistencia caseosa (similar al queso). A medida que estas lesiones sanan, se
calcifican y se observan con facilidad en las radiografías de los pulmones como una sombra definida. Gran parte del daño tisular observado con M.
tuberculosis se debe a la patología asociada con la respuesta inmune mediada por células.
Debido a que los macrófagos activados suprimen la proliferación de los bacilos fagocitados, la infección se contiene. En otras palabras, la infección
intracelular se contiene, incluso, si no se elimina por completo. Esto es exactamente como la respuesta DTH que ocurre como parte de una reacción
de hipersensibilidad de tipo IV, y por lo general no involucra a los CTL CD8+ que desruyen a las células infectadas por bacterias. Las citocinas
producidas por las células T CD4+ (subconjunto TH1) juegan un papel importante en la respuesta activando los macrófagos para que puedan matar
los bacilos o inhibir su crecimiento.
La tuberculosis se ha tratado tradicionalmente durante largos periodos con varios antibióticos diferentes, a veces en combinación. El tubérculo y el
crecimiento intracelular de M. tuberculosis dificultan que los medicamentos lleguen a los bacilos, lo que requiere hasta nueve meses de tratamiento
diario. En la actualidad, la única vacuna para M. tuberculosis es una cepa atenuada de Mycobacterium bovis llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG,
bacillus Calmette-Guérin). Esta vacuna es bastante eficaz contra la tuberculosis extrapulmonar pero no tanto contra la tuberculosis pulmonar más
común; en algunos casos, la vacuna BCG ha aumentado incluso el riesgo de infección. Además, después de la vacunación con BCG, la prueba
cutánea de tuberculina no puede utilizarse como un controlador eficaz de la exposición a M. tuberculosis natural. Debido a estos y otros
inconvenientes, esta vacuna no se usa en Estados Unidos, pero se emplea en otros países. Sin embargo, el aumento alarmante de cepas resistentes
a múltiples fármacos ha conducido a que se renueven los esfuerzos para desarrollar una vacuna más efectiva contra la tuberculosis.
REFERENCIAS
Cardona, P. J. 2017. What we have learned and what we have missed in tuberculosis pathophysiology for a new vaccine design: searching for the
“pink swan”. Frontiers in Immunology 8 :556.
FIGURA 1
Un tubérculo formado en la tuberculosis pulmonar. Durante la respuesta inmune a la tuberculosis pulmonar, las células TH1 reclutan y activan
macrófagos, los cuales rodean a las células infectadas muertas y cercanas a la muerte (sobre todo macrófagos) que albergan a los bacilos, evitando
que las bacterias se propaguen más y, en algunos casos, limpiando los residuos.
FIGURA 1
Un tubérculo formado en la tuberculosis pulmonar. Durante la respuesta inmune a la tuberculosis pulmonar,Access Provided by:
las células TH1 reclutan y activan
macrófagos, los cuales rodean a las células infectadas muertas y cercanas a la muerte (sobre todo macrófagos) que albergan a los bacilos, evitando
que las bacterias se propaguen más y, en algunos casos, limpiando los residuos.
Todos los virus y algunos agentes parásitos eventualmente ingresan al citosol de su célula hospedera, donde permanecen gran parte de su tiempo
(figura de panorama general 17–3, ubicación C). Una vez allí, estos agentes pueden detectarse mediante PRR citosólicos, como los receptores similares
a NOD (NLRs, NODlike receptors) y los receptores similares a RIG-I (RLRs, RIG-I-like receptors). Esto conduce a la secreción de citocinas, lo que a veces
se relaciona con la activación del inflamasoma, y finalmente a la inducción de células citotóxicas capaces de erradicar a las células hospederas
infectadas; concretamente, células NK y CTL (véase capítulo 4). Las células NK pueden erradicar a las células hospederas infectadas a través de la
citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos ([ADCC, antibody-dependent cellmediated cytotoxicity]; véase capítulo 12), o al
detectar cambios en la superficie celular que son signos de advertencia de infección (p. ej., disminución de la expresión de MHC de clase I o cambios en
la expresión de receptores asesinos inhibitorios). Los CTL, activados por la presentación cruzada de antígeno por DC con licencia de TH1, son los
principales mediadores adaptativos de la muerte de células objetivo infectadas. En algunos casos, las células TH1 citotóxicas también pueden
erradicar células objetivo infectadas a través de la unión del ligando Fas-Fas. La erradicación de las infecciones citosólicas requiere, por tanto, una
inmunidad celular fuerte e integral; pAPC activadas (con frecuencia, células dendríticas), células T CD4+ que pueden autorizar DC para la presentación
cruzada (a menudo tipo TH1), y finalmente, células T CD8+ citotóxicas.
En las siguientes secciones, se tratan cada una de las cuatro clases de patógenos, con un enfoque en las características específicas de cada grupo y en
los mecanismos inmunes necesarios para la detección y eliminación. En esta y en la siguiente sección sobre vacunas, la figura de panorama general
17–3 debe ayudar a conectar la ubicación de patógenos específicos con los efectores clave de la respuesta inmune, que serán más efectivos para el
trabajo en cuestión.
CONCEPTOS CLAVE
Las infecciones intracelulares son las más difíciles de detectar y erradicar por el sistema inmune; ellas se pueden dividir en las unidas a la
membrana y las citosólicas, con diferentes mediadores clave de la respuesta inmune.
Las infecciones vesiculares intracelulares se erradican con mayor eficacia a través de macrófagos activados por las citocinas que secretan las
células TH1, mientras que la infección citosólica requiere la lisis de la célula hospedera por los CTL (generados con la ayuda de las licencias DC
de las células TH1), las células TH1 citotóxicas o las células NK.
En las siguientes secciones, se tratan cada una de las cuatro clases de patógenos, con un enfoque en las características específicas de cada grupo y en
los mecanismos inmunes necesarios para la detección y eliminación. En esta y en la siguiente sección sobre vacunas, la figura de panorama general
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17–3 debe ayudar a conectar la ubicación de patógenos específicos con los efectores clave de la respuesta inmune, que serán más efectivos para el
trabajo en cuestión.
CONCEPTOS CLAVE
Las infecciones intracelulares son las más difíciles de detectar y erradicar por el sistema inmune; ellas se pueden dividir en las unidas a la
membrana y las citosólicas, con diferentes mediadores clave de la respuesta inmune.
Las infecciones vesiculares intracelulares se erradican con mayor eficacia a través de macrófagos activados por las citocinas que secretan las
células TH1, mientras que la infección citosólica requiere la lisis de la célula hospedera por los CTL (generados con la ayuda de las licencias DC
de las células TH1), las células TH1 citotóxicas o las células NK.
INFECCIONES VIRALES
Los virus constituyen pequeños segmentos de ácido nucleico con una cubierta de proteína o lipoproteína, y requieren recursos del hospedero para su
replicación. El paso a través de la mucosa de las vías respiratorias, el tracto urogenital o el tubo digestivo representa la mayoría de los casos de
transmisión viral. Los virus también pueden entrar a través de una apertura en la piel, como en el caso de una picadura de insecto o una herida
punzante. Estos patógenos intracelulares obligados normalmente entran en su célula hospedera a través de uno o más receptores específicos de la
superficie celular por los cuales tienen afinidad. Por ejemplo, el virus de la influenza se une a los residuos de ácido siálico en las glucoproteínas y
glucolípidos de la membrana celular, el rinovirus se une a las moléculas de adhesión intercelular (ICAMs, intercellular adhesion molecules) y el virus
Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) se une a los receptores del complemento tipo 2 en las células B. Una vez dentro de una célula, el virus se apodera
de la maquinaria biosintética celular para replicarse. El paso de replicación del genoma del virus de la influenza a menudo es propenso a errores,
generando numerosas mutaciones (curiosamente, esto no se cumple para muchos virus). Debido a que se producen grandes cantidades de nuevas
partículas virales de la influenza (viriones) en un ciclo de replicación, pueden surgir muchos mutantes diferentes, algunos con ventajas de
supervivencia y evasión inmune.
La respuesta innata antiviral proporciona instrucciones clave para la respuesta adaptativa posterior
Varios mecanismos efectores inmunes innatos específicos, junto con mecanismos de defensa inespecíficos, pueden prevenir o eliminar muchas
infecciones virales incluso antes de que se active la inmunidad adaptativa (cuadro 17–1). Estos incluyen la activación del complemento a través de
vías innatas y péptidos antimicrobianos, así como el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs, pathogen-associated
molecular patterns) por PRR expresados por células fagocíticas. Por ejemplo, las moléculas de RNA bicatenario (dsRNA, double-stranded RNA) y otras
estructuras específicas de virus se detectan por uno de varios PRR de membrana intracelulares o endosómicos; NRL y TLR específicos,
respectivamente. La señalización a través de estos receptores provoca la expresión de interferones tipo I (IFN-α e IFN-β), el ensamblaje de complejos
de inflamasoma intracelular y la activación de células NK. Cuando los interferones tipo I se unen a los receptores IFN-α/β, el resultado es la actividad
antiviral y la resistencia a la replicación viral, que actúa a través de la vía JAK-STAT que lleva a la producción de nuevas transcripciones, una de las
cuales codifica una enzima que conduce a la degradación viral de RNA (véase la figura 4–16). La unión de IFN-α/β también induce la proteína cinasa
dependiente de dsRNA (PKR), lo que conduce a la inactivación de la síntesis de proteínas, bloqueando así la replicación viral en las células infectadas
vecinas. La unión del interferón tipo I a las células NK provoca actividad lítica, haciéndolas muy eficaces en la erradicación de células infectadas por
virus. Esta actividad se ve reforzada por la IL-12, una citocina que producen las células dendríticas al inicio de la respuesta a la infección viral. Las
citocinas específicas y otros mecanismos efectores activados durante esta respuesta innata proporcionan las primeras directrices que guiarán la
respuesta adaptativa que sigue, cuando se requieren medidas adicionales en el completamiento de la erradicación del patógeno.
CUADRO 17–1
Mecanismos de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los virus
Tipo de
Molécula o célula efectora Actividad
respuesta
Humoral Anticuerpo (especialmente IgA secretora) Bloquea la fijación del virus a las células hospederas, evitando así la infección o la
reinfección
Anticuerpo IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática de la célula Page 14 / 63
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas,
hospedera
Anticuerpo IgG e IgM Mejora la fagocitosis de partículas virales (opsonización)

vecinas. La unión del interferón tipo I a las células NK provoca actividad lítica, haciéndolas muy eficaces en la erradicación de células infectadas por
virus. Esta actividad se ve reforzada por la IL-12, una citocina que producen las células dendríticas al inicio de la respuesta a la infección viral. Las
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citocinas específicas y otros mecanismos efectores activados durante esta respuesta innata proporcionan las primeras directrices que guiarán la
respuesta adaptativa que sigue, cuando se requieren medidas adicionales en el completamiento de la erradicación del patógeno.
CUADRO 17–1
Mecanismos de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los virus
Tipo de
Molécula o célula efectora Actividad
respuesta
Humoral Anticuerpo (especialmente IgA secretora) Bloquea la fijación del virus a las células hospederas, evitando así la infección o la
reinfección
Anticuerpo IgG, IgM e IgA Bloquea la fusión de la envoltura viral con la membrana plasmática de la célula
hospedera
Anticuerpo IgG e IgM Mejora la fagocitosis de partículas virales (opsonización)
Anticuerpo IgM Aglutina partículas virales
Complemento activado por anticuerpos Media la opsonización por C3b y lisis de partículas virales envueltas por el complejo de
IgG o IgM ataque de membrana
Mediada por IFN-γ secretado por células TH o TC Tiene actividad antiviral directa
células
Linfocitos T citotóxicos (CTLs, Cytotoxic T Mata las células propias infectadas por virus
lymphocytes)
Células NK y macrófagos Mata las células infectadas por virus mediante citotoxicidad mediada por células
dependiente de anticuerpos (ADCC)
CONCEPTOS CLAVE
Los elementos de respuesta innata comúnmente involucrados en el encuentro con PAMP virales, como la secreción de interferones tipo I,
inflamasoma y activación de células NK, así como la producción de IL-12, pueden ayudar a eliminar el virus pero también proporcionan
instrucciones cruciales para la respuesta adaptativa posterior.
Muchos virus son neutralizados por anticuerpos
Si bien las respuestas mediadas por células, como las que involucran a las células T citotóxicas (CTL), se asocian más frecuentemente con la
erradicación del virus, los anticuerpos específicos para los antígenos de la superficie viral pueden ser cruciales bloqueando la propagación y la
infección secundaria. Idealmente, la exposición natural o la vacunación inducirán la producción de anticuerpos neutralizantes, especialmente los
isotipos que se localizan en las áreas donde se encuentra el virus; la IgA superficial o mucosa y la IgG circulante suelen ser las que ofrecen mayor
protección. Estos anticuerpos se generan durante una respuesta primaria cuando se reconocen viriones completos o componentes virales
individuales en espacios extracelulares. Esto ocurre cuando el virus se propaga de una célula a otra o cuando las células infectadas explotan. Durante
una respuesta secundaria, los anticuerpos son más efectivos si ya se encuentran en el sitio de entrada viral y si se unen a estructuras clave de la
superficie viral de una manera que interfiera con su capacidad de unirse a las células hospederas (llamadas anticuerpos neutralizantes). Por ejemplo,
la ventaja de la vacuna atenuada oral contra la poliomielitis, tratada más adelante en este capítulo, es que provoca la producción de IgA secretora, la
cual bloquea con eficacia la unión del poliovirus a las células epiteliales que recubren el tubo digestivo.
La neutralización viral por anticuerpos también puede involucrar mecanismos que operan después de la fijación viral a las células hospederas. Por
ejemplo, los anticuerpos pueden bloquear la penetración viral al unirse a los epítopos que son necesarios para mediar la fusión de la envoltura viral
con la membrana plasmática. Si el anticuerpo es de un isotipo activador del complemento, puede producirse la lisis de los viriones que tienen
envoltura. Los anticuerpos o el complemento también pueden aglutinar partículas virales y funcionar como un agente opsonizante facilitando la
fagocitosis de los viriones libres mediada por receptor de Fc o C3b (véase capítulo 5). Finalmente, algunos isotipos de anticuerpos unidos a células
objetivo infectadas pueden desencadenar ADCC por las células NK.
superficie viral de una manera que interfiera con su capacidad de unirse a las células hospederas (llamadas anticuerpos neutralizantes). Por ejemplo,
la ventaja de la vacuna atenuada oral contra la poliomielitis, tratada más adelante en este capítulo, es que provoca la producción de IgA secretora, la
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cual bloquea con eficacia la unión del poliovirus a las células epiteliales que recubren el tubo digestivo.
La neutralización viral por anticuerpos también puede involucrar mecanismos que operan después de la fijación viral a las células hospederas. Por
ejemplo, los anticuerpos pueden bloquear la penetración viral al unirse a los epítopos que son necesarios para mediar la fusión de la envoltura viral
con la membrana plasmática. Si el anticuerpo es de un isotipo activador del complemento, puede producirse la lisis de los viriones que tienen
envoltura. Los anticuerpos o el complemento también pueden aglutinar partículas virales y funcionar como un agente opsonizante facilitando la
fagocitosis de los viriones libres mediada por receptor de Fc o C3b (véase capítulo 5). Finalmente, algunos isotipos de anticuerpos unidos a células
objetivo infectadas pueden desencadenar ADCC por las células NK.
CONCEPTOS CLAVE
Los anticuerpos neutralizantes, especialmente aquellos en los sitios de infección, así como los anticuerpos circulantes que fomentan la
opsonización, la activación del complemento y la fagocitosis, protegen al hospedero bloqueando o eliminando el virus en los espacios
extracelulares, aunque no pueden eliminar las células infectadas por virus.
La inmunidad mediada por células es importante para el control y la eliminación del virus
Aunque los anticuerpos tienen un papel importante en el control del virus durante las fases agudas de la infección, casi nunca pueden eliminar la
infección establecida una vez que el genoma viral se integra en el ADN cromosómico del hospedero. Cuando se establece dicha infección, se requieren
mecanismos inmunes mediados por células para completar el trabajo. En general, tanto las células TC CD8+ como las TH1 CD4+ son componentes
necesarios de esta defensa antiviral mediada por células. Las células TH1 activadas producen varias citocinas, incluidas IL-2, IFN-γ y TNF-α, que
defienden contra los virus, ya sea directa o indirectamente. El IFN-γ actúa de manera directa induciendo un estado antiviral en las células cercanas. La
IL-2 actúa indirectamente ayudando en la activación de los precursores de CTL, generando una población efectora de células citotóxicas. Tanto IL-2
como IFN-γ activan las células NK, que juegan un papel importante en la defensa del hospedero y la lisis de las células infectadas, especialmente antes
de las respuestas específicas de CTL. Y finalmente, las células TH1 dirigidas contra el mismo patógeno (pero no siempre los mismos epítopos) son
necesarias en la autorización de las pAPC para la presentación cruzada, lo que permite la activación de células naïve T CD8+ en primer lugar (véase
capítulo 7).
Durante la respuesta inmune a una infección viral, la actividad específica de CTL casi siempre ocurre en el intervalo de tres a cuatro días posteriores a
la infección, alcanza un máximo de siete a 10 días y luego disminuye gradualmente durante las siguientes semanas o meses. En muchos casos, los
viriones se eliminan en esos primeros siete a 10 días, en paralelo al desarrollo de CTL. Los CTL específicos para el virus eliminan las células propias
infectadas y, por tanto, eliminan las posibles fuentes de virus nuevos. Las células T CD8+ de memoria específicas de virus confieren protección contra
ese virus en el futuro, y se ha demostrado que protegen a los receptores no inmunes después de la transferencia adoptiva. Esta respuesta de memoria
es altamente específica del patógeno, ya que la transferencia de un clon CTL específico para la cepa X del virus de la influenza protege a los ratones
contra la cepa X pero casi nunca contra la cepa Y del virus de la influenza.
CONCEPTOS CLAVE
Para eliminar una infección establecida, donde las células hospederas albergan virus intracelulares, las células T CD8+ específicas del virus
deben activarse para erradicar las células infectadas, lo que requiere la ayuda de células T auxiliares (a menudo de tipo TH1) que reconocen el
mismo patógeno, proporcionando citocinas y licencia de pAPC para presentaciones cruzadas.
Los virus emplean varias estrategias en la evasión de los mecanismos de defensa del hospedero
A pesar de su tamaño genómico restringido, la mayoría de los virus codifican varios genes que interfieren con los niveles innatos y/o adaptativos de
defensa del hospedero. Es importante destacar que han tenido el tiempo (milenios), recursos y números para perfeccionar sus estrategias de evasión;
se hacen cargo de la maquinaria de las células hospederas, y una de ellas puede producir miles de viriones en poco tiempo. Como se describió
anteriormente, la inducción de interferón tipo I es una defensa innata importante contra la infección viral. No es sorprendente que algunos virus
hayan desarrollado estrategias de evasión contra la acción de IFN-α/β. Por ejemplo, el virus de la hepatitis C supera el efecto antiviral de los
interferones al bloquear o inhibir la acción de PKR, una proteína cinasa esencial para la transducción de señales (véase figura 4–16).
Otro mecanismo de evasión de las respuestas del hospedero es la inhibición de la presentación del antígeno por las células hospederas infectadas. El
virus del herpes simple (HSV, Herpes simplex virus) produce una proteína que inhibe eficazmente la molécula transportadora humana necesaria para
el procesamiento del antígeno (TAP; véase figura 7–14). La inhibición de TAP bloquea el suministro de antígeno a las moléculas de MHC de clase I en
A pesar de su tamaño genómico restringido, la mayoría de los virus codifican varios genes que interfieren con los niveles innatos y/o adaptativos de
defensa del hospedero. Es importante destacar que han tenido el tiempo (milenios), recursos y números para perfeccionar sus estrategias de evasión;
se hacen cargo de la maquinaria de las células hospederas, y una de ellas puede producir miles de viriones en poco Access Provided by:
tiempo. Como se describió
anteriormente, la inducción de interferón tipo I es una defensa innata importante contra la infección viral. No es sorprendente que algunos virus
hayan desarrollado estrategias de evasión contra la acción de IFN-α/β. Por ejemplo, el virus de la hepatitis C supera el efecto antiviral de los
interferones al bloquear o inhibir la acción de PKR, una proteína cinasa esencial para la transducción de señales (véase figura 4–16).
Otro mecanismo de evasión de las respuestas del hospedero es la inhibición de la presentación del antígeno por las células hospederas infectadas. El
virus del herpes simple (HSV, Herpes simplex virus) produce una proteína que inhibe eficazmente la molécula transportadora humana necesaria para
el procesamiento del antígeno (TAP; véase figura 7–14). La inhibición de TAP bloquea el suministro de antígeno a las moléculas de MHC de clase I en
las células infectadas con HSV, atrapando las moléculas de MHC de clase I vacías en el retículo endoplasmático y paralizando de manera eficaz la
presentación de los antígenos de HSV a las células T CD8+ y el reconocimiento de CTL de las células infectadas. Del mismo modo, el adenovirus y el
citomegalovirus (CMV, cytomegalovirus) utilizan mecanismos moleculares distintos en la reducción de la expresión superficial de las moléculas de
MHC de clase I, inhibiendo nuevamente la presentación de antígeno a las células T CD8+.
Varios virus escapan al ataque inmune cambiando constantemente sus antígenos de superficie. El virus de la influenza es un excelente ejemplo
(recuadro de enfoque clínico 17–3). Por esta razón, cada año se crea una nueva vacuna, preparada para cada nueva temporada de influenza. En
ninguna parte la variación antigénica es mayor que en el VIH, el agente causante del sida, el cual se estima que acumula mutaciones 65 veces más
rápido que el virus de la influenza. Discutimos el progreso de la vacuna contra el VIH más adelante en este capítulo, además de que una sección
completa del capítulo 18 está dedicada al VIH y al sida.
RECUADRO 17–3
ENFOQUE CLÍNICO: La influenza ha sido responsable de algunas de las peores pandemias de la historia
El virus de la influenza infecta las vías respiratorias superiores y las principales vías respiratorias centrales en humanos, caballos, aves, cerdos e
incluso focas. Entre 1918 y 1919, se produjo la pandemia de influenza más grande (epidemia mundial) en la historia reciente, matando entre 20 y 50
millones de personas. Otras dos pandemias menos importantes ocurrieron en el siglo XX, causadas por cepas de influenza que eran nuevas o que
no habían circulado en el pasado reciente, contagiando a la mayoría de las personas con poca inmunidad protectora. Para entender de dónde
provienen, primero debemos analizar algunas de las características generales del virus de la influenza.
El virus de la influenza posee envoltura, lo que significa que los viriones están rodeados por una bicapa lipídica o envoltura derivada de la
membrana plasmática de la célula infectada. En esta envoltura se insertan dos glucoproteínas virales clave: hemaglutinina (HA, hemagglutinin)
y neuraminidasa (NA, neuraminidase). Los trímeros de HA son responsables de la fijación del virus a las células hospederas, uniéndose a los
grupos de ácido siálico en las glucoproteínas y los glucolípidos de la célula hospedera. La NA es una enzima que escinde el ácido N-
acetilneuramínico (siálico) de las glucoproteínas virales nacientes y las glucoproteínas de la membrana de la célula hospedera, facilitando el brote
viral de la célula hospedera infectada. Por tanto, estas dos estructuras son esenciales para la fijación viral y para la salida de nuevos virus de las
células infectadas; de hecho, son tan importantes que rastreamos y nombramos nuevas cepas de influenza en función de sus subtipos antigénicos
de HA y NA (p. ej., virus H1N1 vs. H5N1). Dentro de la envoltura, una capa interna de proteína de la matriz rodea la nucleocápside, que contiene las
ocho cadenas diferentes de RNA monocatenario (RNAss, single-stranded RNA) que forman el genoma del virus. Cada cadena de RNA codifica una o
más proteínas de influenza diferentes.
Hasta la fecha, hay 18 subtipos antigénicos diferentes para HA y 11 para NA. La variación antigénica en estas estructuras es generada por dos
mecanismos diferentes: deriva antigénica y cambio antigénico. La deriva antigénica involucra una serie de mutaciones puntuales espontáneas
que ocurren gradualmente, dando como resultado cambios menores en HA y NA con el tiempo. El cambio antigénico describe la aparición
repentina de un nuevo subtipo de influenza, en el cual las estructuras de HA y/o NA son considerablemente diferentes de las del virus que apareció
un año antes (figura 1).
La respuesta inmune contribuye a la aparición de estas cepas de influenza antigénicamente distintas. En un año típico, la cepa viral predominante
experimenta una deriva antigénica, generando variantes antigénicas menores (véase figura 1a). A medida que las personas infectadas con influenza
formen una respuesta inmune eficaz, esa cepa se eliminará. Sin embargo, la acumulación de mutaciones puntuales altera suficientemente la
antigenicidad de algunas variantes de modo que puedan escapar de la eliminación inmune y convertirse en una nueva variante de influenza que se
transmite a otros, causando otro ciclo epidémico local. El papel del anticuerpo en dicha selección inmunológica se puede demostrar en el
laboratorio mezclando una cepa de influenza con un anticuerpo monoclonal específico para esta y luego cultivando el virus en las células. El
anticuerpo neutraliza todas las partículas virales inalteradas, y sólo aquellas con mutaciones que provocan la alteración de la antigenicidad
escapan a la neutralización y pueden continuar la infección. En un intervalo corto en cultivo, surge una nueva cepa de influenza, tal como sucede en
la naturaleza. De esta manera, la influenza evoluciona durante una temporada de influenza típica, de modo que las cepas dominantes al comienzo y
al final de la temporada son antigénicamente distintas. Es por eso que se nos ofrece una nueva vacuna contra la influenza cada año. La formulación
de la vacuna se basa en mode los cuidadosamente construidos que rastrean las variantes dominantes desde el final de la temporada anterior.
Se cree que los episodios de cambio antigénico se producen a través de un mecanismo diferente. El mecanismo principal es el reordenamiento
antigenicidad de algunas variantes de modo que puedan escapar de la eliminación inmune y convertirse en una nueva variante de influenza que se
transmite a otros, causando otro ciclo epidémico local. El papel del anticuerpo en dicha selección inmunológica seUniversidad del Valle de Mexico
puede demostrar en el
laboratorio mezclando una cepa de influenza con un anticuerpo monoclonal específico para esta y luego cultivando el virus en las células. El
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anticuerpo neutraliza todas las partículas virales inalteradas, y sólo aquellas con mutaciones que provocan la alteración de la antigenicidad
escapan a la neutralización y pueden continuar la infección. En un intervalo corto en cultivo, surge una nueva cepa de influenza, tal como sucede en
la naturaleza. De esta manera, la influenza evoluciona durante una temporada de influenza típica, de modo que las cepas dominantes al comienzo y
al final de la temporada son antigénicamente distintas. Es por eso que se nos ofrece una nueva vacuna contra la influenza cada año. La formulación
de la vacuna se basa en mode los cuidadosamente construidos que rastrean las variantes dominantes desde el final de la temporada anterior.
Se cree que los episodios de cambio antigénico se producen a través de un mecanismo diferente. El mecanismo principal es el reordenamiento
genético entre los viriones de influenza de humanos y los de varios animales (véase figura 1b). El hecho de que el genoma de la influenza contenga
ocho cadenas separadas de RNAss hace posible la mezcla de cadenas de RNA individuales (como minicromosomas) de viriones humanos y animales
dentro de una célula hospedera secundaria (no humana) infectada con ambos virus; en otras palabras, una mezcla de los segmentos de ADN
derivados de las cepas animales y humanas. Por ejemplo, los cerdos y las aves pueden albergar virus de influenza A humanos, así como los suyos y,
a veces, los de otras especies, lo que los convierte en canales perfectos para el reordenamiento genético in vivo entre virus de influenza A. De aquí
provienen los términos “influenza porcina” o “influenza aviar”. Como uno podría imaginar, todas las proteínas codificadas en uno de estos
fragmentos de RNAss de minicromosomas derivados de la influenza animal son frecuentemente nuevas para los humanos, quienes tendrán poca o
ninguna inmunidad, lo que podría desencadenar pandemias.
La cepa pandémica más virulenta y devastadora del virus de la influenza en la historia reciente se observó en 1918 y 1919. Las muertes globales por
la llamada cepa de la “influenza española” pueden haber llegado a 50 millones en menos de 1 año, en comparación con los casi 10 000 a 15 000
individuos que mueren cada año por cepas no pandémicas. Casi 675 000 de las víctimas de la influenza española se ubicaron en Estados Unidos y
ciertas áreas, como Alaska y las islas del Pacífico, perdieron más de la mitad de su población durante el brote. Las tasas de mortalidad por la
influenza pandémica de 1918 fueron sorprendentemente altas, en especial entre individuos jóvenes y sanos, llegando a 2.5% en individuos
infectados en comparación con tasas menores a 0.1% durante otras epidemias de influenza. La mayoría de estas muertes fueron el resultado de
una neumonía virulenta, que provocó el fallecimiento de algunos pacientes en tan sólo cinco días.
Un equipo de investigación dirigido por Jeffery Taubenberger determinó la secuencia genética completa del virus mortal de la influenza de 1918, un
movimiento controvertido. Sus resultados fueron posibles después del aislamiento del RNA viral de las víctimas españolas de la influenza,
utilizando muestras de autopsia pulmonar fijadas con formalina y tejido recogido de una mujer esquimal que fue sepultada en permafrost en
Alaska. El análisis de la secuencia reveló un virus H1N1 significativamente diferente al de cualquier cepa H1N1 contemporánea derivada de un virus
aviar, lo que la convierte en la cepa de influenza más “parecida a la de un ave” jamás aislada de humanos. La noticia de la inminente publicación de
la secuencia de la influenza de 1918 causó una controversia científica y pública. Por un lado, muchos investigadores estaban ansiosos por
vislumbrar esta secuencia en busca de pistas sobre qué determinantes podrían desempeñar un papel en la virulencia y qué medidas podrían
tomarse para evitar esto en el futuro. Por otro lado, algunos temían que la información de la secuencia pudiera usarse para el mal en lugar del bien,
lo que provocaría la reconstrucción de una versión armada del virus de la influenza.
Al final, las secuencias se publicaron y los estudios de seguimiento con virus reconstruido en animales han arrojado mucha luz sobre la historia de
la influenza. En estudios con ratones, los investigadores descubrieron que el virus reconstruido se diseminó rápidamente en las vías respiratorias y
produjo un alto número de progenie, causando un daño generalizado en los pulmones. Mediante el uso de cepas de virus recombinantes,
descubrieron que tres genes de polimerasa y el gen HA parecían explicar la alta letalidad del virus.
Estudios posteriores en un modelo de primates no humanos mostraron resultados similares en términos de patogénesis y diseminación. Estos
científicos también examinaron la respuesta inmune a la influenza reconstruida de 1918 y descubrieron profundas diferencias en la respuesta
inmune innata entre la “influenza española” y un virus influenza de control. En particular, los niveles séricos de IL-6 se elevaron de cinco a 25 veces
sobre el virus de control el día 8 de la infección, y se correlacionaron estrechamente con la replicación del virus y síntomas como fiebre.
Curiosamente, otros elementos clave de respuesta innata se eliminaron o no aparecieron. En comparación con los controles, los animales
infectados con la influenza reconstruida de 1918 mostraron una notable reducción en las respuestas de interferón tipo I, un indicador inmune
típico temprano y positivo de erradicación del virus y resolución de la enfermedad. Como sabemos por informes de personas infectadas con este
virus, la infección de 1918 desencadenó respuestas inflamatorias debilitantes que provocaron dificultad respiratoria rápida. Parece que esta
respuesta innata robusta fue, sin embargo, selectiva en formas perjudiciales, faltando elementos de respuesta de IFN que ahora sabemos que son
efectivos contra la influenza.
Una buena noticia de la recreación de ese evento pandémico es que los científicos creen que los medicamentos antivirales y las preparaciones de
vacunas actuales serían eficaces contra la versión de la influenza de 1918.
REFERENCIAS
Tumpey, T. M., et al. 2005. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 310:77.
Kobasa, D., et al. 2007. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature 445:319.
efectivos contra la influenza.
Una buena noticia de la recreación de ese evento pandémico es que los científicos creen que los medicamentos antivirales y las preparaciones de
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vacunas actuales serían eficaces contra la versión de la influenza de 1918.
REFERENCIAS
Tumpey, T. M., et al. 2005. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 310:77.
Kobasa, D., et al. 2007. Aberrant innate immune response in lethal infection of macaques with the 1918 influenza virus. Nature 445:319.
FIGURA 1
Dos mecanismos generan variaciones en los antígenos de superficie de la influenza. a) En la deriva antigénica, la acumulación de
mutaciones puntuales produce al final una variante de proteína en la que el anticuerpo ya no reconoce al antígeno original. b) Puede producirse un
cambio antigénico mediante el reordenamiento de un RNAss completo entre viriones humanos y animales que infectan la misma célula. Las proteínas
de superficie en el nuevo subtipo de influenza son tan diferentes que los anticuerpos humanos ya no las reconocen y, por tanto, los humanos no
tienen inmunidad. Sólo se representan dos de las ocho cadenas de RNA.
Algunos virus, como el de Epstein-Barr (EBV) y el VIH, pueden causar inmunodepresión generalizada o específica, que también funciona como un
medio de evasión. En el caso del VIH, la infección viral de células o macrófagos puede destruir las células inmunes o alterar su función. En otros casos,
la inmunodepresión es el resultado de un desequilibrio de citocinas o una desviación inducida por patógenos hacia vías de respuesta inmunitaria
menos efectivas. Por ejemplo, el EBV, el causante de la mononucleosis, produce una proteína que es homóloga a IL-10; al igual que la IL-10, esta
proteína suprime la producción de citocinas por el subgrupo TH1, lo que provoca la inhibición de la respuesta inflamatoria antiviral.
CONCEPTOS CLAVE
Los virus han desarrollado varias estrategias de evasión o subversión de la respuesta inmune del hospedero, incluida la expresión de
compuestos que inhiben o bloquean el sistema inmunitario, la supresión de la expresión de MHC de clase I, el cambio regular de antígenos de
superficie y el envío de instrucciones que desvían la respuesta inmune del hospedero.
La huella de una respuesta de memoria puede influir en la sensibilidad a futuras infecciones virales
La memoria inmunológica es asombrosa y hermosa. Puede proporcionarnos protección de por vida frente a patógenos que no cambian mucho de un
encuentro a otro. Sin embargo, la inmunidad preformada puede venir con advertencias para los patógenos que han desarrollado mecanismos que les
permiten variar su estructura antigénica. Durante los encuentros secundarios con un patógeno que tiene una fuerte semejanza molecular con un
agente visto en el pasado (es decir, ya hemos desarrollado inmunidad adaptativa a algunos de los epítopos), las células de memoria específicas para
epítopos encontrados anteriormente se activan de manera rápida y eficiente. Mientras estas células y sus productos, como los anticuerpos, puedan
despachar al patógeno de manera eficiente, no hay necesidad de montar una respuesta primaria a los nuevos epítopos transportados por ese
patógeno. De hecho, la presencia de anticuerpos unidos a un patógeno, ya sea como residuos de una infección reciente o producidos por la
reactivación de las células B de memoria, desviará la respuesta de las células naïve B (figura 17–4a). Esto ocurre cuando la región Fc del anticuerpo
asociado al patógeno se une con los receptores Fc en las células naïve B, lo que provoca anergia.
La presencia de anticuerpos preformados inhibe las respuestas primarias a un patógeno. a) Durante una respuesta primaria, las células
naïve B se activan y producen anticuerpos específicos para epítopos en el patógeno. Durante una respuesta secundaria a una variante de ese
epítopos encontrados anteriormente se activan de manera rápida y eficiente. Mientras estas células y sus productos, como los anticuerpos, puedan
despachar al patógeno de manera eficiente, no hay necesidad de montar una respuesta primaria a los nuevos epítopos transportados por ese
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patógeno. De hecho, la presencia de anticuerpos unidos a un patógeno, ya sea como residuos de una infección reciente o producidos por la
reactivación de las células B de memoria, desviará la respuesta de las células naïve B (figura 17–4a). Esto ocurre cuando la región Fc del anticuerpo
asociado al patógeno se une con los receptores Fc en las células naïve B, lo que provoca anergia.
FIGURA 17–4
La presencia de anticuerpos preformados inhibe las respuestas primarias a un patógeno. a) Durante una respuesta primaria, las células
naïve B se activan y producen anticuerpos específicos para epítopos en el patógeno. Durante una respuesta secundaria a una variante de ese
patógeno, las células B de memoria específicas de los epítopos encontrados en el pasado se reactivarán y ayudarán a erradicarlo. Las regiones Fc de
los anticuerpos unidos a la superficie del patógeno se unirán a los FcR en las células naïve B e inhibirán su respuesta a nuevos epítopos en el
patógeno. b) Esta inhibición de respuestas primarias contra epítopos únicos en patógenos que provocan respuestas de células de memoria se
denomina pecado antigénico original. No se forma ninguna respuesta inmune a cada nuevo epítopo durante las exposiciones posteriores al patógeno
hasta que el patógeno expresa un número significativo de epítopos únicos y las células de memoria ya no pueden erradicar el organismo. En este caso,
se forma una nueva respuesta primaria, que conduce a efectores adaptativos asociados tanto con los síntomas como con la resolución de la infección.
Una vez que se elimina, este encuentro y la respuesta de memoria restablecen el foco inmune a las nuevas estructuras antigénicas.
Esto significa que si hay una manera de tratar una infección utilizando la memoria inmune, esta será la vía predeterminada. Este concepto se conoce
como pecado antigénico original, o la tendencia a enfocar un ataque inmune en aquellos antígenos que se presentaron durante el encuentro
original o primario con un patógeno y para el cual hemos establecido memoria. Más comúnmente estudiados en relación con la memoria antiviral,
nuestros sistemas inmunes ignoran de manera eficaz los cambios sutiles que ocurren cada año en los patógenos que se desplazan antigénicamente,
como el virus de la influenza (figura 17–4b). Una vez que el organismo se ha desplazado lo suficiente como para que sólo haya epítopos “nuevos”, o un
número insuficiente de epítopos clave que puedan enviarse eficazmente con las células de memoria existentes, se forma una nueva respuesta
primaria. En un año así, podríamos experimentar síntomas más significativos de la infección viral. Como todos comenzamos nuestro viaje del pecado
original antigénico en diferentes momentos y en respuesta a diferentes variantes antigénicas, no necesariamente experimentamos esto en el mismo
año; las excepciones son los años de influenza pandémica cuando el virus ha desarrollado nuevas características de virulencia (véase recuadro de
enfoque clínico 17–3).
CONCEPTOS CLAVE
nuestros sistemas inmunes ignoran de manera eficaz los cambios sutiles que ocurren cada año en los patógenos que se desplazan antigénicamente,
como el virus de la influenza (figura 17–4b). Una vez que el organismo se ha desplazado lo suficiente como para queUniversidad del Valle de Mexico
sólo haya epítopos “nuevos”, o un
número insuficiente de epítopos clave que puedan enviarse eficazmente con las células de memoria existentes, se forma una nueva respuesta
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primaria. En un año así, podríamos experimentar síntomas más significativos de la infección viral. Como todos comenzamos nuestro viaje del pecado
original antigénico en diferentes momentos y en respuesta a diferentes variantes antigénicas, no necesariamente experimentamos esto en el mismo
año; las excepciones son los años de influenza pandémica cuando el virus ha desarrollado nuevas características de virulencia (véase recuadro de
enfoque clínico 17–3).
CONCEPTOS CLAVE
El pecado antigénico original es un término utilizado para describir la observación de que confiamos primero en las respuestas de memoria
antes de que se activen las células naïve; en otras palabras, cuando encontramos un agente infeccioso con algunos epítopos para los cuales
tenemos memoria (antígenos originales), reclutamos estas células o efectores de memoria en lugar de activar células naïve que actúan en
epítopos nuevos y únicos presentes en este agente infeccioso.
INFECCIONES BACTERIANAS
Las bacterias pueden entrar al cuerpo a través de una serie de rutas naturales (p. ej., las vías respiratorias, el tubo digestivo y las vías urogenitales) o a
través de rutas por lo general inaccesibles que se abren por rupturas en las membranas mucosas o la piel. Según el número de organismos que
ingresan y su virulencia, se agrupan diferentes niveles de defensa del hospedero. Si el tamaño del inóculo y la virulencia son bajos, los fagocitos de
tejido localizado pueden eliminar la bacteria a través de defensas innatas inespecíficas. Los inóculos más grandes, los organismos con mayor
virulencia y las bacterias intracelulares casi siempre requieren respuestas inmunes adaptativas específicas de antígeno.
Vale la pena señalar que, en algunos casos, los síntomas de la enfermedad no son causados por el patógeno en sí sino por la respuesta inmune. En el
caso de algunas bacterias, la sobreproducción de citocinas estimulada por patógenos, o la expresión no discriminatoria y sistémica, puede conducir a
los síntomas asociados con el choque séptico bacteriano, la intoxicación alimentaria y el síndrome de choque tóxico.
Las respuestas inmunitarias a las bacterias extracelulares e intracelulares difieren
La inmunidad a las infecciones bacterianas casi siempre se logra mediante una combinación de inmunidad humoral y mediada por células,
dependiendo en cierta medida del tipo de patógeno. Dicho esto, la respuesta inmune humoral es la principal respuesta protectora contra las bacterias
extracelulares. La exposición a bacterias extracelulares induce la producción de anticuerpos, que normalmente son secretados por las células
plasmáticas en los ganglios linfáticos regionales o la submucosa de las vías respiratorias y el tubo digestivo. Estos anticuerpos actúan de varias
maneras protegiendo al hospedero de los organismos invasores (figura 17–5). Las bacterias extracelulares suelen inducir una respuesta inflamatoria
local. En algunos casos, la presencia de toxinas inmunogénicas desencadena esta respuesta. Estas toxinas pueden ser componentes integrales de la
pared celular bacteriana (endotoxinas), como el lipopolisacárido (LPS), o proteínas secretadas que son tóxicas (exotoxinas). Tanto el tétanos como
la difteria son trastornos causados por exotoxinas producidas por bacterias: Clostridium tetani y Corynebacterium diphtheria, respectivamente.
FIGURA 17–5
Mecanismos mediados por anticuerpos para combatir la infección por bacterias extracelulares. 1) El anticuerpo neutraliza las toxinas
bacterianas. 2) La activación del complemento en las superficies bacterianas conduce a la lisis mediada por el complemento de las bacterias. 3) El
anticuerpo y el producto dividido del complemento C3b se unen a las bacterias y sirven como opsoninas aumentando la fagocitosis. 4) Los C3a y C5a,
generados por la activación del complemento iniciada por anticuerpos, inducen la desgranulación local de los mastocitos, liberando sustancias que
median la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos. 5) Otros productos del complemento son quimiotácticos para neutrófilos y
macrófagos.
anticuerpo y el producto dividido del complemento C3b se unen a las bacterias y sirven como opsoninas aumentando la fagocitosis. 4) Los C3a y C5a,
generados por la activación del complemento iniciada por anticuerpos, inducen la desgranulación local de los mastocitos, liberando sustancias que
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median la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos. 5) Otros productos del complemento son quimiotácticos para neutrófilos y
macrófagos.
Los anticuerpos que se unen a los antígenos en la superficie de una bacteria pueden actuar, junto con el componente C3b del complemento, como
una opsonina aumentando la fagocitosis y la eliminación de la bacteria. En el caso de algunas bacterias, especialmente los organismos gramnegativos,
la activación del complemento puede conducir directamente a la lisis del organismo. La activación del sistema del complemento mediada por
anticuerpos también puede inducir la producción localizada de moléculas efectoras inmunes que contribuyen al desarrollo de una respuesta
inflamatoria amplificada y más eficaz. Por ejemplo, los fragmentos del complemento C3a y C5a actúan como anafilatoxinas, provocando la
desgranulación local de los mastocitos y, por tanto, la vasodilatación y la extravasación de células y neutrófilos de la sangre a los espacios tisulares
(véase capítulo 5 y figura 17–5). Otros componentes del complemento sirven como factores quimiotácticos para neutrófilos y macrófagos,
contribuyendo así a la acumulación de células fagocíticas en el sitio de la infección. Frente a una toxina bacteriana, el anticuerpo puede unirse a la
toxina y neutralizarla; los complejos de anticuerpo-toxina son luego eliminados por las células fagocíticas de la misma manera que cualquier otro
complejo de antígeno-anticuerpo.
Las bacterias intracelulares (vesiculares) ofrecen un desafío diferente debido a su permanencia dentro de las células hospederas. Además de la
activación de los TLR en las membranas, las bacterias intracelulares también pueden activar la muerte mediada por células NK, lo que a su vez
proporciona una defensa temprana contra estos organismos. Finalmente, para ser eficaz, la respuesta celular a las bacterias intracelulares requiere
respuestas inmunes mediadas por células TH1, como la DTH (véase capítulo 15). En esta respuesta, las citocinas secretadas por las células TH CD41+
son cruciales, sobre todo el IFN-γ, activando los macrófagos que fagocitan y erradican estas bacterias de manera más eficaz. El ejemplo más notable de
lo anterior se observa en la familia Mycobacterium de patógenos intracelulares, donde se ha demostrado que las fuertes respuestas de TH1 protegen o
eliminan una infección intracelular de M. tuberculosis que por lo general es recalcitrante (véase recuadro de enfoque clínico 17–2).
CONCEPTOS CLAVE
Por lo general, se requiere inmunidad humoral y mediada por células para combatir las infecciones bacterianas, siendo los anticuerpos el
principal efector de las bacterias extracelulares y las respuestas de citocinas TH1 CD4+ y la activación de los macrófagos, los principales
efectores de las bacterias intracelulares (vesiculares).
respuestas inmunes mediadas por células TH1, como la DTH (véase capítulo 15). En esta respuesta, las citocinas secretadas por las células TH CD41+
son cruciales, sobre todo el IFN-γ, activando los macrófagos que fagocitan y erradican estas bacterias de manera más eficaz. El ejemplo más notable de
lo anterior se observa en la familia Mycobacterium de patógenos intracelulares, donde se ha demostrado que las fuertes respuestas de TH1 protegen o
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eliminan una infección intracelular de M. tuberculosis que por lo general es recalcitrante (véase recuadro de enfoque clínico 17–2).
CONCEPTOS CLAVE
Por lo general, se requiere inmunidad humoral y mediada por células para combatir las infecciones bacterianas, siendo los anticuerpos el
principal efector de las bacterias extracelulares y las respuestas de citocinas TH1 CD4+ y la activación de los macrófagos, los principales
efectores de las bacterias intracelulares (vesiculares).
Las bacterias pueden evadir los mecanismos de defensa del hospedero en varias etapas diferentes
Hay cuatro pasos principales en la mayoría de las infecciones bacterianas: unión a las células hospederas, proliferación de la bacteria, invasión del
tejido hospedero y (en algunos casos) daño provocado por toxinas a las células hospederas. Los mecanismos de defensa del hospedero pueden
actuar en cada uno de estos pasos, y muchas bacterias han desarrollado formas de evadir la mayoría de ellos (cuadro 17–2).
CUADRO 17–2
Respuestas inmunes del hospedero a la infección bacteriana y mecanismos de evasión de las bacterias
Proceso de infección Defensa del hospedero Mecanismos de evasión bacteriana
Fijación a las células Bloqueo de la fijación por Secreción de proteasas que escinden dímeros de IgA secretores (Neisseria
hospederas anticuerpos IgA secretores meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae)
Variación antigénica en las estructuras de fijación (pelos de N. gonorrhoeae)
Proliferación Fagocitosis (opsonización mediada Producción de estructuras superficiales (cápsula de polisacárido, proteína M,
por Ab y C3b) recubrimiento de fibrina) que inhiben células fagocíticas
Mecanismos de supervivencia dentro de las células fagocíticas
Inducción de apoptosis en macrófagos (Shigella flexneri)
Lisis mediada por el complemento y Resistencia generalizada de bacterias grampositivas a la lisis mediada por el
respuesta inflamatoria localizada complemento
Inserción del complejo de ataque a la membrana que se evita mediante una cadena
lateral larga en el LPS de la pared celular (algunas bacterias gramnegativas)
Invasión de tejidos del Aglutinación mediada por Ab Secreción de elastasa que inactiva C3a y C5a (Pseudomonas)
hospedero
Daño inducido por Neutralización de toxinas por Secreción de hialuronidasa, la cual mejora la invasividad bacteriana
toxinas a las células anticuerpos
hospederas
Ciertas bacterias expresan moléculas que mejoran su capacidad de unirse a las células hospederas. Algunas bacterias gramnegativas, por ejemplo,
tienen pelos (largas proyecciones similares a pelos), que les permiten unirse a la membrana del tubo digestivo o del tracto urogenital (figura 17–6).
Otras bacterias, como la Bordetella pertussis, la causante de la tosferina, secretan moléculas de adhesión que ayudan a la bacteria a adherirse a las
células epiteliales ciliadas de las vías respiratorias superiores. Anticuerpos IgA secretorios específicos para tales estructuras bacterianas puede
bloquear la unión a las células epiteliales y es la principal defensa del hospedero contra muchas de estas cepas bacterianas. Sin embargo, algunas
bacterias, como las especies de Neisseria que causan gonorrea y meningitis, evaden la respuesta de IgA secretando proteasas que escinden la IgA
secretora en la región de bisagra; los fragmentos Fab y Fc resultantes tienen una vida media acortada en las secreciones mucosas y no pueden
aglutinar microorganismos.
FIGURA 17–6
Neisseria gonorrhoeae. Los pelos se extienden desde la superficie gonocócica y median la unión a las células objetivo. [Kwangshin Kim/Getty
Images.]
bloquear la unión a las células epiteliales y es la principal defensa del hospedero contra muchas de estas cepas bacterianas. Sin embargo, algunas
bacterias, como las especies de Neisseria que causan gonorrea y meningitis, evaden la respuesta de IgA secretando Universidad del Valle de Mexico
proteasas que escinden la IgA
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secretora en la región de bisagra; los fragmentos Fab y Fc resultantes tienen una vida media acortada en las secreciones mucosas y no pueden
aglutinar microorganismos.
FIGURA 17–6
Neisseria gonorrhoeae. Los pelos se extienden desde la superficie gonocócica y median la unión a las células objetivo. [Kwangshin Kim/Getty
Images.]
Estas respuestas de anticuerpos que lleva a cabo el hospedero pueden evadirse por algunas bacterias que sufren cambios frecuentes en sus antígenos
de superficie. En la Neisseria gonorrhoeae, por ejemplo, la pilina (el componente proteico de los pelos) tiene una estructura muy variable, generada
por reordenamientos genéticos en la secuencia de codificación. Este proceso genera una enorme variación antigénica, que puede contribuir a la
patogenicidad de N. gonorrhoeae al aumentar la probabilidad de que los anticuerpos no detecten los pelos expresados, lo que les permite unirse
firmemente a las células epiteliales y evitar la neutralización por IgA.
Es probable que las bacterias posean también estructuras superficiales que inhiben la fagocitosis. Un ejemplo clásico es Streptococcus pneumoniae,
cuya cápsula de polisacárido evita la fagocitosis de manera muy efectiva. Del mismo modo, debido a que hay 84 serotipos de S. pneumoniae que
difieren entre sí por distintos polisacáridos capsulares, el hospedero sólo produce anticuerpos contra el serotipo infectante, no los otros. Este
anticuerpo protege contra la reinfección con el mismo serotipo, pero no protege contra la infección por la mayoría de los otros 83 serotipos. De esta
manera, las variantes genéticas de S. pneumoniae pueden causar enfermedades muchas veces en el mismo individuo. Finalmente, algunos
estafilococos patógenos pueden ensamblar una capa protectora a partir de proteínas de la sangre del hospedero. Estas bacterias secretan una enzima
coagulasa que precipita la fibrina generada por el hospedero, la cual forma una capa alrededor de ellas y las protege de las células fagocíticas.
Los mecanismos de interferencia con el sistema del complemento ayudan a otras bacterias a sobrevivir. En algunas bacterias gramnegativas, las
cadenas laterales largas sobre la porción de lípido A del polisacárido central de la pared celular ayudan a resistir la lisis mediada por el complemento.
La Pseudomonas segrega una enzima, la elastasa, que inactiva las anafilatoxinas C3a y C5a, disminuyendo así la reacción inflamatoria localizada.
Varias bacterias escapan de los mecanismos de defensa del hospedero mediante su capacidad de sobrevivir dentro de las células fagocíticas. Bacterias
como Listeria monocytogenes escapan del fagolisosoma al citoplasma, un ambiente favorable para su crecimiento. Otras bacterias, como los
miembros del género Mycobacterium, bloquean la fusión lisosomal con el fagolisosoma o resisten el ataque oxidativo, lo que les permite permanecer
y replicarse en las vesículas endosómicas.
CONCEPTOS CLAVE
Las bacterias han desarrollado una serie de estrategias de evasión que funcionan en todas las etapas del ciclo de infección, incluida la unión a
las células hospederas, el bloqueo de la IgA, la inhibición del complemento, el cambio de las estructuras antigénicas y la inhibición de la
fagocitosis o la fusión del fagosoma-lisosoma, evitando así la degradación intracelular.
INFECCIONES PARASITARIAS
Varias bacterias escapan de los mecanismos de defensa del hospedero mediante su capacidad de sobrevivir dentro de las células fagocíticas. Bacterias
como Listeria monocytogenes escapan del fagolisosoma al citoplasma, un ambiente favorable para su crecimiento. Otras bacterias, como los
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miembros del género Mycobacterium, bloquean la fusión lisosomal con el fagolisosoma o resisten el ataque oxidativo, lo que les permite permanecer
y replicarse en las vesículas endosómicas.
CONCEPTOS CLAVE
Las bacterias han desarrollado una serie de estrategias de evasión que funcionan en todas las etapas del ciclo de infección, incluida la unión a
las células hospederas, el bloqueo de la IgA, la inhibición del complemento, el cambio de las estructuras antigénicas y la inhibición de la
fagocitosis o la fusión del fagosoma-lisosoma, evitando así la degradación intracelular.
INFECCIONES PARASITARIAS
Las infecciones causadas por parásitos representan una enorme carga de enfermedad en el mundo, especialmente en los países en desarrollo, en las
regiones tropicales o subtropicales. En estos lugares, las condiciones de salubridad y de vida no siempre son ideales, lo que aumenta la propagación
de todo tipo de enfermedades infecciosas. Debido al clima, las regiones tropicales también son áreas frecuentes de reproducción para los vectores
artrópodos que portan una infección parasitaria, como mosquitos, moscas y garrapatas. Para complicar aún más este sistema, muchos de estos
parásitos pueden infectar primates no humanos y otros mamíferos, permitiendo la propagación de humanos a humanos y de animales a humanos
(zoonótica).
El término parásito abarca una amplia gama de protozoos infecciosos (unicelulares) y metazoos (helmintos o gusanos). La diversidad del universo de
los parásitos hace que sea difícil ofrecer generalidades sobre este grupo. Por ejemplo, la mayoría de los parásitos protozoarios, aunque eucarióticos,
habitan espacios intracelulares en su hospedero humano durante al menos una de las etapas de su ciclo vital. Por el contrario, los helmintos son
eucariotas multicelulares que pueden ser bastante grandes en sus etapas adultas, alcanzan hasta 1 m de longitud. Estos organismos casi siempre
viven y se reproducen exclusivamente fuera de las células del hospedero (región E en la figura de panorama general 17–3), ocupando a veces
cavidades del cuerpo del mismo, como el intestino.
Uno de los desafíos que plantea la respuesta inmune de la mayoría de los parásitos es su complicado ciclo de vida, que conduce a cambios en la
estructura y ubicación antigénica con el tiempo. Por tanto, la respuesta inmune más eficaz dependerá del tipo de organismo, la ubicación de la
infección y la etapa del ciclo de vida del parásito.
Los parásitos protozoarios son un conjunto diverso de eucariotas unicelulares
Muchas de las enfermedades tropicales más onerosas y menos tratables son causadas por parásitos protozoarios, responsables de todas las
infecciones parasitarias. Las únicas características comunes de este grupo son su condición de eucariotas unicelulares y que muchos son móviles.
Algunos, pero no todos, son patógenos. Muchos pueden vivir libremente y encontrarse en agua contaminada (p. ej., Giardia o Toxoplasma). Otros
parásitos protozoarios se trasladan de sus hospederos vectores artrópodos, como los mosquitos y las moscas (p. ej., los parásitos que causan el
paludismo y la enfermedad del sueño africana, respectivamente), a sus hospederos mamíferos cuando los insectos infectados extraen sangre durante
la alimentación. Estas acrobacias a menudo complicadas entre los hospederos o los sitios ambientales, combinadas con múltiples etapas de la vida
dentro de cualquier hospedero, hacen que la detección inmune y la erradicación sean extremadamente difíciles.
No existe un ciclo común de infección parasitaria por protozoos. Sin embargo, hay algunos parásitos protozoarios con particular importancia para la
salud humana y las enfermedades que se han caracterizado bien. Por ejemplo, muchos parásitos protozoarios evolucionan a través de múltiples
formas antigénicas y/o ubicaciones durante su ciclo de vida en el hospedero humano, dejando la respuesta inmune un paso atrás. Cuando los
parásitos se encuentran en el torrente sanguíneo, el intestino o el líquido intersticial de su hospedero humano, la inmunidad humoral es la respuesta
más eficaz. Sin embargo, estas etapas pueden ser muy transitorias o incluir estrategias de evasión, que presentan pocas oportunidades para la
selección clonal de células o la unión de anticuerpos. Aquellos parásitos que se someten a etapas del ciclo de vida intracelular requieren reacciones
inmunes mediadas por células como defensa. Sin embargo, puede que estas no sean más que breves paradas en una serie de “saltos” del ciclo de vida
a otro sitio, y cada una presenta al hospedero nuevas estructuras antigénicas para atacar y nuevas vías inmunes para iniciar. Lo anterior constituye un
deafío no sólo para la respuesta inmune sino también para nuestra capacidad en el diseño de tratamientos y vacunas eficaces.
Se han aprendido algunas lecciones inmunológicas importantes del estudio de los parásitos protozoarios. Por ejemplo, los tripanosomas que causan
la enfermedad del sueño africana utilizan una estrategia evasiva novedosa que emplea hasta 1 000 posibles variantes de la cubierta proteica en la
superación de la respuesta inmune (recuadro de enfoque clínico 17–4). La respuesta inmune individual a otro tripanosoma, leishmania, puede
dirigirse en una de dos direcciones polarizadas, según las características del hospedero y el patógeno; una respuesta impulsada por TH1 que limita de
manera eficaz la patología, o una vía mediada por TH2 que conduce a una diseminación desenfrenada y a una enfermedad progresiva. Finalmente,
nuestra lucha contra el paludismo, posiblemente el parásito protozoario que ha tenido el mayor costo en la memoria reciente, se ve confundida por
un ciclo de vida complicado que involucra múltiples etapas extracelulares e intracelulares de infección, como una etapa de eritrocitos que es
particularmente resistente a la detección inmune. Este patógeno ilustra varios desafíos únicos que se le presentan al sistema inmune y resalta muchos
deafío no sólo para la respuesta inmune sino también para nuestra capacidad en el diseño de tratamientos y vacunas eficaces.
Se han aprendido algunas lecciones inmunológicas importantes del estudio de los parásitos protozoarios. Por ejemplo, los tripanosomas que causan
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la enfermedad del sueño africana utilizan una estrategia evasiva novedosa que emplea hasta 1 000 posibles variantes de la cubierta proteica en la
superación de la respuesta inmune (recuadro de enfoque clínico 17–4). La respuesta inmune individual a otro tripanosoma, leishmania, puede
dirigirse en una de dos direcciones polarizadas, según las características del hospedero y el patógeno; una respuesta impulsada por TH1 que limita de
manera eficaz la patología, o una vía mediada por TH2 que conduce a una diseminación desenfrenada y a una enfermedad progresiva. Finalmente,
nuestra lucha contra el paludismo, posiblemente el parásito protozoario que ha tenido el mayor costo en la memoria reciente, se ve confundida por
un ciclo de vida complicado que involucra múltiples etapas extracelulares e intracelulares de infección, como una etapa de eritrocitos que es
particularmente resistente a la detección inmune. Este patógeno ilustra varios desafíos únicos que se le presentan al sistema inmune y resalta muchos
de los obstáculos para el diseño de vacunas comunes a los parásitos protozoarios.
RECUADRO 17–4
ENFOQUE CLÍNICO: Enfermedad del sueño africana: nuevas estrategias de evasión inmune empleadas por los tripanosomas
Dos especies de tripanosomas africanos, un parásito protozoario, causan la enfermedad del sueño africana, una enfermedad crónica y debilitante
transmitida a los humanos y al ganado por la picadura de la mosca tsé-tsé. En el torrente sanguíneo, este protozoo flagelado se diferencia en una
forma larga y delgada que continúa dividiéndose cada 4 a 6 horas. La enfermedad evoluciona de una etapa sistémica temprana en la que los
tripanosomas se multiplican en la sangre hasta una etapa neurológica en la que el parásito infecta las células del sistema nervioso central, lo que
conduce a una meningoencefalitis y a la eventual pérdida de la conciencia, de ahí el nombre.
La superficie del parásito Trypanosoma está cubierta con una glucoproteína de superficie variable (VSG, variable surface glycoprotein). Varios
procesos genéticos inusuales generan una gran variación en estas estructuras superficiales, lo que permite al organismo escapar de la depuración
inmunológica. Un tripanosoma individual lleva un gran repertorio de genes VSG, cada uno de los cuales codifica una secuencia primaria VSG
diferente, pero el tripanosoma expresa sólo un gen VSG a la vez. El Trypanosoma brucei, por ejemplo, lleva más de 1 000 genes VSG en su genoma.
La activación de un gen VSG da como resultado la duplicación del gen y su transposición a un sitio de expresión (ES, expression site)
transcripcionalmente activo en el extremo telomérico de un cromosoma específico (figura 1a). La activación de un nuevo gen VSG desplaza al gen
anterior del ES telomérico. Los tripanosomas tienen múltiples sitios ES transcripcionalmente activos, por lo que se pueden expresar
potencialmente varios genes VSG; los mecanismos de control desconocidos limitan la expresión a un solo sitio de expresión VSG en cualquier
momento.
A medida que aumenta el número de parásitos después de la infección, se desarrolla una respuesta humoral eficaz a la VSG que cubre la superficie
de los parásitos. Estos anticuerpos eliminan la mayoría de los parásitos del torrente sanguíneo, tanto por lisis mediada por el complemento como
por opsonización y posterior fagocitosis. Sin embargo, aproximadamente 1% de los organismos tienen una VSG antigénicamente diferente debido
a la transposición de un gen VSG diferente en el ES. Estos parásitos escapan de la respuesta inicial a anticuerpos, comienzan a proliferar en el
torrente sanguíneo y pueblan la próxima ola de parasitemia en el hospedero. Las oleadas sucesivas de parasitemia reflejan un mecanismo único de
cambio antigénico por el cual los tripanosomas evaden secuencialmente la respuesta inmune a sus antígenos de superficie. Cada nueva variante
que surge en el curso de una sola infección escapa a los anticuerpos humorales generados en respuesta a la variante precedente, por lo que se
repiten oleadas de parasitemia (figura 1b). Las nuevas variantes surgen no por el crecimiento clonal de una sola célula variante de escape, sino por
la expansión de múltiples células que han activado el mismo gen VSG en la oleada actual de crecimiento parasitario. No se sabe cómo se coordina
este proceso. Este cambio continuo de epítopos de superficie ha hecho que el desarrollo de vacunas sea en extremo difícil.
REFERENCIAS
Geiger, A., et al. 2016. Escaping deleterious immune response in their hosts: lessons from trypanosomatids. Frontiers in Immunology 7 :212.
FIGURA 1
Las ondas sucesivas de parasitemia después de la infección con Trypanosoma se deben a cambios antigénicos en la glucoproteína
de superficie variante (VSG) del parásito. a) Los cambios antigénicos en los tripanosomas ocurren por la duplicación de segmentos génicos que
codifican moléculas VSG variantes y su translocación a un sitio de expresión ubicado cerca del telómero. b) Los anticuerpos se desarrollan contra cada
variante a medida que aumenta el número de estos parásitos, pero cada nueva variante que surge no se ve afectada por los anticuerpos humorales
inducidos por la variante anterior. [Parte (b) datos de Donelson, J. E. 1988. Unsolved mysteries of trypanosome antigenic variation. In: The Biology of
Parasitism: A Molecular and Immunological Approach (MBL Lectures in Biology series), P. T. Englund and A. Sher, eds. pp. 371–400. Alan R. Liss, New
York.]
de superficie variante (VSG) del parásito. a) Los cambios antigénicos en los tripanosomas ocurren por la duplicación de segmentos génicos que
codifican moléculas VSG variantes y su translocación a un sitio de expresión ubicado cerca del telómero. b) Los anticuerpos se desarrollan contra cada
variante a medida que aumenta el número de estos parásitos, pero cada nueva variante que surge no se ve afectadaAccess Provided by:
por los anticuerpos humorales
inducidos por la variante anterior. [Parte (b) datos de Donelson, J. E. 1988. Unsolved mysteries of trypanosome antigenic variation. In: The Biology of
Parasitism: A Molecular and Immunological Approach (MBL Lectures in Biology series), P. T. Englund and A. Sher, eds. pp. 371–400. Alan R. Liss, New
York.]
CONCEPTOS CLAVE
El término parásito es una categoría muy amplia, que incluye eucariotas protozoarios unicelulares que viven ya sea dentro de células
hospederas o de gusanos macroscópicos (helmintos), y por tanto el modo de detección y eliminación inmunitaria dependerá de la etapa del
parásito y de la ubicación de la infección.
Los gusanos parásitos (helmintos) casi siempre generan respuestas inmunes débiles
Los parásitos metazoos, o helmintos (gusanos), son responsables de una variedad de enfermedades en humanos y animales. Las formas adultas de
helmintos son organismos multicelulares grandes que, a menudo, se pueden ver a simple vista. Los tres tipos principales de gusanos parásitos son
nematodos (gusanos cilíndricos), cestodos (gusanos acintados) y trematodos (duelas). La mayoría penetra en sus hospederos animales a través del
tubo digestivo; los huevos de helmintos pueden contaminar los alimentos, el agua, las heces y el suelo. Algunos, como los esquistosomas, se
transmiten directamente a través de la piel (recuadro de enfoque clínico 17–5). Aunque los helmintos son exclusivamente extracelulares y, por
tanto, más accesibles para el sistema inmune que los protozoos (véase figura 17–3, descripción general, región E versus V), la mayoría de los
individuos infectados tienen relativamente pocos parásitos individuales en cualquier momento. Además, a diferencia de los parásitos protozoarios,
los helmintos no se multiplican dentro de sus hospederos humanos. Esto da como resultado menos epítopos extraños que pueden ser reconocidos
por el sistema inmune y un compromiso débil para cada uno, lo que genera una reactividad inmune relativamente pobre. Los helmintos adultos
también son demasiado grandes para que las células fagocíticas los engullan. Esto significa que el mejor enfoque puede ser la expulsión en lugar de la
típica opsonización humoral y la respuesta digestiva. En ese caso, las respuestas mediadas por IgE que provocan la desgranulación de los mastocitos
pueden ayudar, expulsando al gusano del cuerpo mediante la liberación de histaminas y leucotrienos, que inducen contracciones musculares
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Page y27 / 63
producción de moco (p. ej., tos, vómitos o diarrea explosiva). Una característica común de las respuestas inmunes efectivas contra los parásitos
metazoos es la dependencia de las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2, la producción de IL-4, la activación de las células TH2 y la producción de
tanto, más accesibles para el sistema inmune que los protozoos (véase figura 17–3, descripción general, región E versus V), la mayoría de los
individuos infectados tienen relativamente pocos parásitos individuales en cualquier momento. Además, a diferencia Universidad del Valle de Mexico
de los parásitos protozoarios,
los helmintos no se multiplican dentro de sus hospederos humanos. Esto da como resultado menos epítopos extraños que pueden ser reconocidos
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por el sistema inmune y un compromiso débil para cada uno, lo que genera una reactividad inmune relativamente pobre. Los helmintos adultos
también son demasiado grandes para que las células fagocíticas los engullan. Esto significa que el mejor enfoque puede ser la expulsión en lugar de la
típica opsonización humoral y la respuesta digestiva. En ese caso, las respuestas mediadas por IgE que provocan la desgranulación de los mastocitos
pueden ayudar, expulsando al gusano del cuerpo mediante la liberación de histaminas y leucotrienos, que inducen contracciones musculares y
producción de moco (p. ej., tos, vómitos o diarrea explosiva). Una característica común de las respuestas inmunes efectivas contra los parásitos
metazoos es la dependencia de las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2, la producción de IL-4, la activación de las células TH2 y la producción de
IgE sobre IgG. Curiosamente, a la escasez de exposiciones a parásitos helmínticos en los primeros años de la vida, como ocurre en entornos altamente
desarrollados y urbanos, se le atribuye un umbral más bajo para la inducción de una respuesta de tipo TH2, lo que provoca una sobreproducción de
IgE: respuestas alérgicas intensas de tipo I, mediadas por IgE a antígenos ambientales aleatorios y benignos (véase capítulo 15).
RECUADRO 17–5
ENFOQUE CLÍNICO: Esquistosomiasis: La baja antigenicidad y el gran tamaño plantean desafíos únicos para la detección
inmunitaria y la eliminación de helmintos
Más de 300 millones de personas están infectadas con el parásito helmíntico Schistosoma species, que causa la esquistosomiasis; enfermedad
crónica, debilitante y, a veces, mortal. La infección ocurre a través del contacto con larvas infecciosas de nado libre que son excretadas por un
caracol infectado y perforan la piel, lo que ocurre con frecuencia mientras las personas caminan dentro de agua contaminada. A medida que
maduran, estos parásitos migran en el cuerpo, y el sitio final de infección varía según la especie. Las hembras producen huevos, algunos de los
cuales se excretan e infectan más caracoles. La mayoría de los síntomas de la esquistosomiasis son iniciados por los huevos, que invaden los tejidos
y causan hemorragia. Se puede desarrollar un estado crónico en el que los huevos no excretados inducen reacciones DTH mediadas por células, lo
que resulta en granulomas grandes que pueden obstruir el flujo sanguíneo venoso al hígado o la vejiga.
Se produce una respuesta inmunitaria a los esquistosomas, pero, por lo general, no es suficiente para eliminar los gusanos adultos. En cambio, los
gusanos sobreviven hasta 20 años, causando una morbilidad prolongada. Los gusanos esquistosomas adultos tienen varios mecanismos únicos
que los protegen de las defensas inmunitarias. Estos incluyen la disminución de la expresión de antígenos en su membrana externa y el
encerramiento en una capa de glucolípidos y glucoproteínas derivada del hospedero, enmascarando la presencia de sus propios antígenos. Entre
los antígenos observados en el gusano adulto se encuentran el propio grupo sanguíneo ABO del hospedero y los antígenos de histocompatibilidad.
La respuesta inmunitaria, por supuesto, se ve disminuida por esta cobertura hecha de autoantígenos del hospedero, lo que contribuye a la
persistencia de por vida de estos organismos.
No hay consenso en cuanto a los principales contribuyentes a la inmunidad protectora contra la esquistosomiasis. La respuesta inmunitaria a la
infección con S. mansoni, la causa más común de la enfermedad, está dominada por mediadores similares a TH2, con altas concentraciones de
anticuerpos IgE antiesquistosoma, aumentos localizados en los mastocitos desgranulantes y una afluencia de eosinófilos (figura 1, arriba). Estas
células pueden unirse al parásito recubierto de anticuerpos, utilizando sus receptores Fc para IgE o IgG, induciendo la desgranulación y la muerte
del parásito a través de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC; véase capítulo 12). Se ha descubierto que un mediador de
eosinófilos, llamado proteína básica, es particularmente tóxico para los helmintos. Sin embargo, los estudios de inmunización en ratones sugieren
que una respuesta TH1, caracterizada por IFN-γ y acumulación de macrófagos, en realidad puede ser más eficaz induciendo inmunidad protectora
(figura 1, abajo). De hecho, las cepas endogámicas de ratones con deficiencias en mastocitos o IgE aún pueden desarrollar inmunidad protectora
contra S. mansoni después de la vacunación. En base a estas observaciones, se ha sugerido que la capacidad de inducir una respuesta ineficaz
similar a TH2 puede haber evolucionado en los esquistosomas como un mecanismo de defensa inteligente que garantiza que se produzcan IL-10 y
otros inhibidores de TH1 en respuesta a la infección, bloqueando, por tanto, el inicio de una ruta dominada por TH1 más eficaz.
REFERENCIAS
Wilson, R. A., and Coulson, P. S. 2009 Immune effector mechanisms against schistosomiasis: looking for a chink in the parasite’s armour. Trends in
Parasitology 25:423.
FIGURA 1
La respuesta inmunitaria generada contra Schistosoma mansoni. La respuesta incluye un componente humoral IgE (arriba) y un componente
mediado por células que involucra células T CD4+ (abajo). C = complemento; (ECF, eosinophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de eosinófilos;
(NCF, neutrophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de neutrófilos; (PAF, platelet-activating factor) = factor activador de plaquetas.Page 28 / 63
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FIGURA 1
La respuesta inmunitaria generada contra Schistosoma mansoni. La respuesta incluye un componente humoral IgE (arriba) y un componente
mediado por células que involucra células T CD4+ (abajo). C = complemento; (ECF, eosinophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de eosinófilos;
(NCF, neutrophil chemotactic factor) = factor quimiotáctico de neutrófilos; (PAF, platelet-activating factor) = factor activador de plaquetas.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad natural a las infecciones por helmintos es casi siempre débil, aunque las respuestas de tipo TH2, incluidas las ILC2 y la
producción de IL-4 e IgE, se asocian con una inmunidad más protectora contra este tipo de patógeno.
INFECCIONES MICÓTICAS
Los hongos son un grupo diverso y ubicuo de organismos, ni vegetales ni animales, pero con características que se ven en ambos; poseen una pared
celular pero obtienen nutrientes de fuentes externas (son heterótrofos). En un reino propio, los hongos ocupan muchos nichos ambientales y ofrecen
muchos beneficios a los humanos, incluida la fermentación de pan, queso, vino y cerveza, así como la producción de penicilina. Se sabe que existen
hasta un millón de especies de hongos, pero sólo alrededor de 400 son agentes potenciales de enfermedades humanas. Las infecciones pueden ser
consecuencia de la introducción de organismos exógenos debido a lesiones o inhalación, o durante trastornos del hospedero que permiten que los
organismos endógenos como los comensales provoquen enfermedades. Dado que los hongos son ubicuos en nuestro medio ambiente, las
infecciones por hongos generalizadas a menudo son un signo de disminución de la competencia inmunológica en el hospedero. En estos casos, los
agentes micóticos pueden penetrar las barreras de la mucosa y acceder a los espacios extracelulares más profundos del cuerpo (véase figura 17–3,
regiones M y E).
Las enfermedades micóticas, o micosis, se clasifican según tres criterios: el sitio de infección, la ruta de adquisición y el nivel de virulencia. Estos
criterios y sus subcategorías se describen en el cuadro 17–3. Las infecciones cutáneas incluyen agresiones a la piel, el cabello y las uñas; ejemplos de
lo anterior son la tiña, el pie de atleta y la tiña inguinal. Las infecciones subcutáneas se producen casi siempre por traumatismo y se acompañan de
inflamación; cuando esta última es crónica, puede producirse un daño tisular extenso. Las micosis profundas afectan los pulmones, el sistema
nervioso central, los huesos y las vísceras abdominales. Estas infecciones pueden ocurrir por ingestión, inhalación o inoculación en el torrente
organismos endógenos como los comensales provoquen enfermedades. Dado que los hongos son ubicuos en nuestro medio ambiente, las
infecciones por hongos generalizadas a menudo son un signo de disminución de la competencia inmunológica en el hospedero. En estos casos, los
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agentes micóticos pueden penetrar las barreras de la mucosa y acceder a los espacios extracelulares más profundos del cuerpo (véase figura 17–3,
regiones M y E).
Las enfermedades micóticas, o micosis, se clasifican según tres criterios: el sitio de infección, la ruta de adquisición y el nivel de virulencia. Estos
criterios y sus subcategorías se describen en el cuadro 17–3. Las infecciones cutáneas incluyen agresiones a la piel, el cabello y las uñas; ejemplos de
lo anterior son la tiña, el pie de atleta y la tiña inguinal. Las infecciones subcutáneas se producen casi siempre por traumatismo y se acompañan de
inflamación; cuando esta última es crónica, puede producirse un daño tisular extenso. Las micosis profundas afectan los pulmones, el sistema
nervioso central, los huesos y las vísceras abdominales. Estas infecciones pueden ocurrir por ingestión, inhalación o inoculación en el torrente
sanguíneo. Un brote muy raro y mortal de meningitis micótica en 2012 se relacionó con Exserohilum rostratum, un contaminante micótico en una
preparación de corticosteroides utilizados en inyecciones epidurales de esteroides, que se utilizan con mayor frecuencia para tratar el dolor crónico
de espalda y articulaciones.
CUADRO 17–3
Clasificación de enfermedades micóticas
Zona de infección: Superficial Epidermis, sin inflamación
Cutánea Piel, cabello, uñas
Subcutánea Heridas, generalmente inflamatorias
Profunda o sistémica Pulmones, vísceras abdominales, huesos, CNS
Ruta de adquisición: Exógena Ambiental, por aire, cutánea o percutánea
Endógena Reactivación latente, organismo comensal
Virulencia: Primaria Intrínsecamente virulenta, infecta al hospedero sano
Oportunista Baja virulencia, infecta al hospedero inmunocomprometido
Los tipos de virulencia se pueden dividir en primarios, que aluden a agentes raros con alta patogenicidad y oportunistas, que denotan agentes
débilmente virulentos que infectan sobre todo a individuos con inmunidad comprometida. La mayoría de las infecciones por hongos de individuos
sanos se curan con rapidez, con pocos signos clínicos. Los patógenos micóticos humanos que se encuentran con más frecuencia y se han estudiado
mejor son Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Blastomyces dermatitidis. Las
enfermedades causadas por estos hongos se nombran por el agente; p. ej., C. neoformans provoca criptococosis y B. dermatitidis causa blastomicosis.
En cada caso, la infección causada por estos agentes ambientales se ve favorecida por condiciones predisponentes como sida, tratamiento con
medicamentos inmunodepresores y desnutrición.
La inmunidad innata controla la mayoría de las infecciones micóticas
Las barreras físicas y los agentes implicados en la inmunidad innata controlan la infección que producen la mayoría de los hongos. La presencia de
organismos comensales también ayuda a controlar el crecimiento de patógenos potenciales. Esto se ha demostrado con el tratamiento a largo plazo
con antibióticos de amplio espectro, que destruyen la microbiota bacteriana mucosa normal y, a menudo, conducen a una infección oral o
vulvovaginal con Candida albicans, un agente micótico oportunista. La fagocitosis de los neutrófilos es una defensa fuerte contra la mayoría de los
hongos y, por tanto, las personas con neutropenia (recuento bajo de neutrófilos) son casi siempre más sensibles a las enfermedades micóticas.
La resolución de la infección en individuos normales y sanos es, con frecuencia, rápida y comienza por el reconocimiento de los PAMP comunes de la
pared celular micótica por los PRR, especialmente aquellos en la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptor). Los tres
componentes de la pared celular de mayor relevancia inmunológica incluyen glucanos β (polímeros de glucosa), mananos (cadenas largas de manosa)
y quitina (un polímero de N-acetilglucosamina). La importancia de ciertos PRR en la resolución de la infección micótica se ha demostrado por la mayor
susceptibilidad a las micosis que se observan en individuos con alelos particulares en los loci genéticos relevantes. Por ejemplo, ciertas variantes
moleculares de la dectina-1, un receptor de lectina de tipo C (véase capítulo 4), están asociadas con la candidiasis mucocutánea crónica. Los
receptores tipo Toll 2, 4 y 9, así como el receptor del complemento 3 (CR3), también están involucrados en la respuesta innata a los hongos. En
resumen, el reconocimiento de estos componentes micóticos de la pared celular conduce a la activación del complemento (a través de vías
alternativas y de lectina) junto con la inducción de fagocitosis y la destrucción de células micóticas. El papel clave de CR3, que reconoce el
complemento depositado en los glucanos β de las células micóticas, se confirmó por el hecho de que la mortalidad por infecciones experimentales en
ratones con Cryptococcus aumentó después de la administración de un anticuerpo contra CR3.
pared celular micótica por los PRR, especialmente aquellos en la familia del receptor de lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptor). Los tres
componentes de la pared celular de mayor relevancia inmunológica incluyen glucanos β (polímeros de glucosa), mananos Universidad del Valle de Mexico
(cadenas largas de manosa)
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y quitina (un polímero de N-acetilglucosamina). La importancia de ciertos PRR en la resolución de la infección micótica se ha demostrado por la mayor
susceptibilidad a las micosis que se observan en individuos con alelos particulares en los loci genéticos relevantes. Por ejemplo, ciertas variantes
moleculares de la dectina-1, un receptor de lectina de tipo C (véase capítulo 4), están asociadas con la candidiasis mucocutánea crónica. Los
receptores tipo Toll 2, 4 y 9, así como el receptor del complemento 3 (CR3), también están involucrados en la respuesta innata a los hongos. En
resumen, el reconocimiento de estos componentes micóticos de la pared celular conduce a la activación del complemento (a través de vías
alternativas y de lectina) junto con la inducción de fagocitosis y la destrucción de células micóticas. El papel clave de CR3, que reconoce el
complemento depositado en los glucanos β de las células micóticas, se confirmó por el hecho de que la mortalidad por infecciones experimentales en
ratones con Cryptococcus aumentó después de la administración de un anticuerpo contra CR3.
Al igual que otros microbios, los hongos han desarrollado mecanismos de evasión de la respuesta inmune innata. Un ejemplo de estos mecanismos es
la producción de una cápsula, como en el caso de C. neoformans, que bloquea la unión de PRR. Otra estrategia de evasión empleada por este
organismo implica la expulsión inducida por hongos de los macrófagos después de la fagocitosis. Debido a que la estrategia anterior no erradica las
células hospederas, evita la inducción de inflamación y una mayor activación de la atención inmunológica.
CONCEPTOS CLAVE
La mayoría de las infecciones micóticas se controlan mediante respuestas innatas, especialmente el reconocimiento de PRR de estructuras
superficiales comunes, neutrófilos y complemento, como lo demuestra la mayor susceptibilidad a la infección micótica en individuos con
defectos en uno o más de estos componentes, incluso durante la inmunodepresión sistémica.
La inmunidad contra hongos patógenos puede ser adquirida
La demostración más convincente de la inmunidad adquirida contra cualquier agente infeccioso es la presencia de memoria o la protección contra
ataques posteriores a una infección. Esta protección no siempre es obvia para la enfermedad micótica porque la infección primaria a menudo pasa
desapercibida. Sin embargo, la reactividad positiva de la piel (respuestas de recuerdo secundarias) contra los antígenos micóticos, son un indicador
de infección previa y de la presencia de memoria. Por ejemplo, una respuesta inflamatoria granulomatosa, como la que se observa contra M.
tuberculosis, también controla la propagación de C. neoformans y H. capsulatum en la mayoría de los individuos, lo que indica la presencia de
inmunidad celular adquirida. Sin embargo, como ocurre también en la tuberculosis, el organismo infeccioso puede permanecer en estado latente
dentro del granuloma y reactivarse si el hospedero queda inmunodeprimido.
La presencia de anticuerpos específicos es otro signo de exposición previa e inmunidad duradera, y los anticuerpos contra C. neoformans se
encuentran con frecuencia en sujetos sanos. Sin embargo, tal vez el argumento más convincente para la inmunidad preexistente contra patógenos
micóticos proviene de la frecuencia de enfermedades micóticas normalmente raras en pacientes con inmunidad comprometida. Los pacientes con
sida sufren una mayor incidencia de candidiasis mucosa, histoplasmosis, coccidioidomicosis y criptococosis. Estas observaciones en pacientes con
sida que tienen afectación de células T, y los datos que muestran que los ratones con deficiencia de células B no tienen una mayor sensibilidad a la
enfermedad micótica, son fuertes indicios de que los mecanismos humorales de inmunidad adaptativa mediados por células probablemente
controlen la mayoría de los patógenos micóticos.
Las respuestas fuertes de TH1 y la producción de IFN-γ, importante para la activación óptima de los macrófagos, se asocian frecuentemente con la
protección contra hongos. Por el contrario, las respuestas de las células TH2 y TREG, o sus productos, están asociadas con la susceptibilidad a las
micosis. Lo anterior se evidencia en pacientes que muestran respuestas distintas de células T helper a la coccidioidomicosis, donde la actividad
inmune de TH1 se asocia con una infección leve y asintomática, y las respuestas de TH2 provocan una forma grave y a menudo recurrente de la
enfermedad. Aunque existe poca seguridad respecto a la función de otros tipos de células, recientemente se ha determinado que las células TH17
desempeñan un papel regulador en el control de la inmunidad adaptativa contra hongos, y se ha manejado la hipótesis de que estas células ayudan a
las células TH1 y detienen la activación de las células TH2.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto las vías humorales como las celulares se enfrentan a las infecciones micóticas, como lo demuestran las respuestas de memoria y la
mayor sensibilidad en individuos inmunodeprimidos, donde los modos primarios de eliminación de micosis parecen estar mediados por
células TH1 y posiblemente TH17.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Y REEMERGENTES
inmune de TH1 se asocia con una infección leve y asintomática, y las respuestas de TH2 provocan una forma grave y a menudo recurrente de la
enfermedad. Aunque existe poca seguridad respecto a la función de otros tipos de células, recientemente se ha determinado que las células TH17
desempeñan un papel regulador en el control de la inmunidad adaptativa contra hongos, y se ha manejado la hipótesis de que estas células ayudan a
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las células TH1 y detienen la activación de las células TH2.
CONCEPTOS CLAVE
Tanto las vías humorales como las celulares se enfrentan a las infecciones micóticas, como lo demuestran las respuestas de memoria y la
mayor sensibilidad en individuos inmunodeprimidos, donde los modos primarios de eliminación de micosis parecen estar mediados por
células TH1 y posiblemente TH17.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES Y REEMERGENTES

Al menos cada año, un brote de una enfermedad infecciosa nueva o antigua aparece en las noticias, junto con informes de enfermedad grave e,
incluso, muerte. Si bien no existe una definición consensuada, los CDC definen las enfermedades infecciosas emergentes como aquellas que han
surgido o aumentado en la población humana en las últimas 2 décadas. Aquí se incluyen ejemplos de interés mediático como SARS y el virus del zika,
así como algunos que pasan desapercibidos, como la levadura Candida auris recientemente identificada (sobre la cual se discutirá en breve). Puede
parecer que los brotes de enfermedades infecciosas emergentes (EID, Emerging infectious disease) provienen de la nada (p. ej., el virus del zika) y, en
algunos casos, esto representa una diseminación geográfica significativa de los patógenos humanos conocidos.
Por otro lado, los patógenos reemergentes son aquellos que antes eran excepcionales, vistos en gran parte bajo control o con tasas de infección
reducidas, pero que recientemente han comenzado a resurgir. Lo anterior puede deberse al desarrollo de la resistencia a los fármacos (p. ej.,
tuberculosis), a la adquisición de nuevos factores de virulencia (p. ej., MRSA) o a cambios ambientales que mejoran las tasas de transmisión o el rango
geográfico (p. ej., el ébola y el virus del dengue). La figura 17–7 ilustra las regiones del planeta donde surgieron o resurgieron enfermedades
infecciosas en los últimos 75 años, destacando la expansión geográfica de este problema.
FIGURA 17–7
Puntos de origen de enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes en los últimos 75 años. Mapa global con una transición de
azul a amarillo que muestra el punto de origen de las enfermedades infecciosas que han surgido recientemente en incrementos de 5 años desde 1940
hasta 2010. [Datos de EcoHealth alliance data and NPR; https://eidr.ecohealthalliance.org/event-map.]
Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente

Las nuevas enfermedades infecciosas vienen en todas las categorías, infectando a jóvenes y ancianos, a los que están sanos y a los que no.
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Por 32 / 63
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ejemplo, el virus del zika se transmite a través de los mosquitos y el contacto sexual, pero tiene un impacto mínimo en los hospederos adultos. Sin
embargo, se ha observado un desarrollo neurológico significativamente comprometido en los fetos y los recién nacidos de algunas mujeres que se
infectan durante el embarazo. Sólo en Brasil, se estima en la actualidad que el zika provocó que se perdieran miles de millones en ingresos, se sumó
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Algunas enfermedades infecciosas nuevas dignas de mención han aparecido recientemente
Las nuevas enfermedades infecciosas vienen en todas las categorías, infectando a jóvenes y ancianos, a los que están sanos y a los que no. Por
ejemplo, el virus del zika se transmite a través de los mosquitos y el contacto sexual, pero tiene un impacto mínimo en los hospederos adultos. Sin
embargo, se ha observado un desarrollo neurológico significativamente comprometido en los fetos y los recién nacidos de algunas mujeres que se
infectan durante el embarazo. Sólo en Brasil, se estima en la actualidad que el zika provocó que se perdieran miles de millones en ingresos, se sumó
de modo significativo a los sistemas afianzados de desigualdad económica y aumentó la carga sobre un sistema de atención médica ya estresado
(véase recuadro de enfoque clínico 17–1).
Es probable que las superficies contaminadas sean las responsables de un brote reciente de una cepa de levadura nueva y altamente virulenta,
Candida auris. Hasta el momento, el patógeno micótico ha permanecido aislado en los centros de salud, aprovechándose de personas ancianas,
enfermas y con frecuencia inmunodeprimidas. Esta nueva enfermedad infecciosa emergente es particularmente preocupante porque es difícil de
identificar y ha adquirido resistencia a muchos de los fármacos antimicóticos comunes en uso.
En noviembre de 2002, se observó una neumonía atípica inexplicable en la provincia china de Guangdong, que resultó ser resistente a cualquier
tratamiento. Un médico que había atendido a algunos de estos pacientes viajó a Hong Kong, contagió a los huéspedes en su hotel, lo que provocó un
brote multinacional que duró hasta mayo de 2003. Para cuando la enfermedad, llamada síndrome respiratorio agudo severo (SARS, severe acute
respiratory syndrome), se había contenido, 8 096 casos habían sido reportados, con 774 muertes. Mediante una respuesta rápida de la comunidad
biomédica se identificó al agente etiológico como un coronavirus, llamado así porque las proteínas espiga que emanan de estos virus les dan una
apariencia de corona (figura 17–8). Se rastreó con prontitud el origen de este virus en varios animales del mercado (especialmente gatos exóticos) y
finalmente se descubrió su probable reservorio animal en la naturaleza: los murciélagos. El SARS es un miembro de la familia de los coronavirus,
conocido durante muchos años, como la causa de una forma leve del resfriado común. Esta variante que ha surgido recientemente, debido tal vez a
una mutación que permitió la propagación de los animales del mercado a los vendedores, no se había visto con anterioridad. Los modelos animales
para el SARS mostraron que los anticuerpos contra la proteína de pico viral podrían frustrar la replicación del virus, lo que conduciría al rápido
desarrollo de una vacuna intranasal capaz de inducir inmunidad protectora. Este fue un ejemplo de detección, contención y caracterización global
rápida y eficiente de una nueva enfermedad infecciosa, con planes muy cortos de vacunación.
FIGURA 17–8
El coronavirus que causó el brote del síndrome respiratorio agudo severo o SARS. El virus está tachonado de puntas que en sección
transversal le dan la apariencia de una corona, de ahí el nombre de coronavirus. [Dr. Linda Stannard, University of Cape Town/Science Source.]
El virus del Nilo occidental (WNV, West Nile virus), identificado por primera vez en Uganda en 1937, no se vio fuera de África o Asia occidental hasta
1999, cuando apareció repentinamente en la ciudad de Nueva York. Para 2016, se había reportado en los 50 estados a excepción de Alaska. El WNV es
FIGURA 17–8
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El coronavirus que causó el brote del síndrome respiratorio agudo severo o SARS. El virus está tachonado de puntas que en sección
transversal le dan la apariencia de una corona, de ahí el nombre de coronavirus. [Dr. Linda Stannard, University of Cape Town/Science Source.]
El virus del Nilo occidental (WNV, West Nile virus), identificado por primera vez en Uganda en 1937, no se vio fuera de África o Asia occidental hasta
1999, cuando apareció repentinamente en la ciudad de Nueva York. Para 2016, se había reportado en los 50 estados a excepción de Alaska. El WNV es
un flavivirus que se replica muy bien en ciertas especies de aves y es transportado por mosquitos que se alimentaron en aves infectadas a los llamados
hospederos finales, como los caballos y los humanos. La transmisión entre humanos a través de mosquitos es ineficiente porque la titulación del virus
en la sangre humana es baja y la cantidad de sangre transferida por la picadura del insecto es pequeña. Sin embargo, el WNV puede transmitirse de
humano a humano por transfusión de sangre y puede pasar de madres embarazadas contagiadas a sus recién nacidos. Su mayor impacto parece ser
en personas con afectación de la función inmune, en quienes puede cruzar la barrera hematoencefálica y causar encefalitis y meningitis, que ponen en
peligro la vida. La principal medida de control de salud pública para combatir el WNV sigue siendo la educación de las personas sobre el control de
mosquitos.
¿Las enfermedades infecciosas emergentes realmente ocurren con más frecuencia? Una mayor concientización y un aumento en la propagación de
EID parecen ser la nueva norma y puede que no sea sorprendente si consideramos tres factores recientes importantes: mayor acceso a viajes
internacionales, cambio climático y aumento del contacto humano con animales salvajes (debido principalmente a la deforestación y la invasión). Por
ejemplo, los viajes internacionales facilitaron que el virus del ébola se propagara de una nación africana a otra y finalmente a través de las fronteras de
Estados Unidos. Asimismo, las enfermedades tropicales ya no están aisladas en los trópicos. Gracias a los rápidos viajes entre países y la propagación
de hábitats para vectores y hospederos intermedios, gran parte del sur de Estados Unidos sufre en la actualidad de fiebre tropical. Sabemos -tanto por
los cambios actuales que tienen lugar como por los datos históricos, incluidos los patrones registrados de El Niño/La Niña-, que los microbios
responsables del paludismo, el dengue y la enfermedad de Lyme probablemente se propaguen a nuevas regiones si nos mantenemos en la trayectoria
climática actual. Finalmente, la plaga de nuestro tiempo, el VIH, probablemente dio un salto a los humanos gracias a la mayor asociación entre el
hombre y los primates a mediados del siglo XX. Lamentablemente, ninguno de estos factores da indicios de retroceder en el corto plazo, lo que
conduce a un aumento anticipado de EID.
CONCEPTOS CLAVE
Los ejemplos de agentes infecciosos emergentes actuales incluyen los hongos C. auris y varias enfermedades causadas por virus, como SARS,
WNV y zika.
La aparición de estos agentes infecciosos está vinculada a situaciones oportunistas: la expansión de los reservorios animales y/o los hábitats
de vectores artrópodos (lo que se asocia al cambio climático), el aumento de los viajes de los hospederos humanos y un contacto mayor entre
los animales salvajes que albergan estas infecciones y los humanos, vinculados a factores como el crecimiento poblacional, la invasión y la
deforestación.
responsables del paludismo, el dengue y la enfermedad de Lyme probablemente se propaguen a nuevas regiones si nos mantenemos en la trayectoria
climática actual. Finalmente, la plaga de nuestro tiempo, el VIH, probablemente dio un salto a los humanos gracias a la mayor asociación entre el
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hombre y los primates a mediados del siglo XX. Lamentablemente, ninguno de estos factores da indicios de retroceder en el corto plazo, lo que
conduce a un aumento anticipado de EID.
CONCEPTOS CLAVE
Los ejemplos de agentes infecciosos emergentes actuales incluyen los hongos C. auris y varias enfermedades causadas por virus, como SARS,
WNV y zika.
La aparición de estos agentes infecciosos está vinculada a situaciones oportunistas: la expansión de los reservorios animales y/o los hábitats
de vectores artrópodos (lo que se asocia al cambio climático), el aumento de los viajes de los hospederos humanos y un contacto mayor entre
los animales salvajes que albergan estas infecciones y los humanos, vinculados a factores como el crecimiento poblacional, la invasión y la
deforestación.
Las enfermedades pueden reaparecer por varias razones
La tuberculosis es una enfermedad reemergente que ahora recibe una atención considerable. Hace veinte años, los funcionarios de salud pública
estaban convencidos de que la tuberculosis pronto desaparecería como un problema importante de salud en Estados Unidos. Una serie de eventos
conspiraron para interrumpir esa tendencia, incluida la epidemia de sida y otras afecciones inmunodepresoras, lo que permitió a las cepas de
Mycobacterium recuperar un punto de apoyo e, incluso, desarrollar resistencia a la batería convencional de antibióticos. Los individuos infectados
transmitieron cepas de M. tuberculosis resistentes a los antibióticos que habían aparecido nuevamente a otras personas. A pesar de la decepción por
no haberse erradicado esta enfermedad en Estados Unidos, las tasas de tuberculosis han disminuido anualmente en casi 1.5% anual desde 2000. Sin
embargo, en el mundo, la tuberculosis sigue siendo una de las 10 principales causas de muerte y es responsable de más de un tercio de todas las
muertes asociadas con el sida.
El primer caso registrado de ébola, uno de los agentes infecciosos más mortales, ocurrió después de un brote en África en 1976, aunque es probable
que sea anterior a este incidente documentado. Para 1977, el virus causal había sido aislado y clasificado como un filovirus, un tipo de virus de RNA
que incluye al igualmente mortal virus de Marburg, un pariente cercano del ébola. La cepa más patógena, el Ébola-Zaire, causa una fiebre hemorrágica
particularmente grave, que mata entre 50 y 90% de los infectados a los pocos días de la aparición de los síntomas. Irónicamente, la corta incubación, la
enfermedad debilitante y la alta tasa de mortalidad normalmente reducen la propagación de este virus de persona a persona, un factor que puede
haber contenido los primeros episodios de su brote. El ébola es un ejemplo de un patógeno zoonótico, con el murciélago de la fruta como su probable
hospedero primario. Los murciélagos infectados parecen estar en gran medida ilesos, pero crean un “reservorio” local para la propagación del virus.
La invasión humana en hábitats de murciélagos y el contacto con monos infectados se atribuyen a casi todos los brotes iniciales de ébola. Una de esas
infecciones adquiridas naturalmente, que comenzó en Guinea a finales de 2013, se transmitió a través del contacto humano a otros países africanos y,
finalmente, a Estados Unidos. El brote de África occidental en 2014–2016 en todo el continente fue el más grande de la historia, y el enfoque
internacional asociado atrajo la atención y el dinero que tanto se necesitaban para el estudio de esta enfermedad. Gracias, en parte, a lo anterior, los
esfuerzos en el desarrollo de vacunas, previamente estancados, ahora han arrojado dos vacunas candidatas prometedoras, que generan respuestas
de memoria que duran al menos 1 año (véase “Vacunas de vectores recombinantes”, en la siguiente sección). Se especula que la primera vacuna
contra el ébola puede estar en el horizonte cercano.
La laxitud en el cumplimiento de los programas de vacunación establecidos también puede conducir a la reaparición de enfermedades que fueron casi
erradicadas. Por ejemplo, la difteria resurgió en partes de la antigua Unión Soviética en 1994, donde casi había desaparecido gracias a los programas
europeos de vacunación. Para 1995, se reportaron más de 50 000 casos y murieron miles de personas. La agitación social y la inestabilidad que se
produjo con la ruptura de la Unión Soviética, lo que condujo a descuidos en los programas de vacunación y salud pública fueron, con seguridad, un
factor importante en el resurgimiento de esta enfermedad. Del mismo modo, la poliomielitis ha estado al borde de la erradicación mundial durante
décadas. Los disturbios sociales y las guerras han retrasado este progreso, aunque hoy estamos más cerca que nunca de alcanzar dicho objetivo. Los
únicos países restantes que aún reportan polio natural (casos no asociados con la vacunación; véase más abajo) son Afganistán y Pakistán, con sólo 22
casos de polio adquiridos de forma natural que se informaron en 2017. Sin embargo, este tipo de progreso a veces puede conducir a que disminuya la
urgencia en las rutinas de vacunación. Incluso en Estados Unidos, una tendencia creciente en algunas regiones a retrasar o abandonar la vacunación
infantil ha conducido a brotes locales esporádicos en enfermedades infantiles anteriormente excepcionales, como el sarampión y la tosferina. En
algunos estados ha habido una reacción violenta a esta laxitud, lo que ha provocado una mayor aplicación e incluso mandatos legislativos, y
conducido a interesantes debates éticos.
CONCEPTOS CLAVE
Las razones por las cuales los agentes infecciosos previamente controlados podrían resurgir incluyen el aumento de las poblaciones con
compromiso inmunitario, la adquisición de resistencia a los antibióticos por agentes infecciosos y una disminución en las tasas de vacunación
en algunas áreas.
urgencia en las rutinas de vacunación. Incluso en Estados Unidos, una tendencia creciente en algunas regiones a retrasar o abandonar la vacunación
infantil ha conducido a brotes locales esporádicos en enfermedades infantiles anteriormente excepcionales, como el sarampión y la tosferina. En
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algunos estados ha habido una reacción violenta a esta laxitud, lo que ha provocado una mayor aplicación e incluso mandatos legislativos, y
conducido a interesantes debates éticos.
CONCEPTOS CLAVE
Las razones por las cuales los agentes infecciosos previamente controlados podrían resurgir incluyen el aumento de las poblaciones con
compromiso inmunitario, la adquisición de resistencia a los antibióticos por agentes infecciosos y una disminución en las tasas de vacunación
en algunas áreas.
VACUNAS
Las vacunas preventivas han llevado al control o la eliminación de muchas enfermedades infecciosas que una vez cobraron millones de vidas. Desde
octubre de 1977, ni un solo caso de viruela adquirido de forma natural se ha reportado en ninguna parte. Inmediatamente después de la victoria
mundial sobre la viruela, el programa para erradicar la poliomielitis entró en marcha. Esa campaña comenzó en 1998 y, liderada en gran parte por la
WHO y varios filántropos que ofrecieron considerables donaciones, ha reducido el número de casos de poliomielitis en el mundo en más de 99%. A las
campañas mundiales de vacunación también puede atribuírseles el control de al menos otras 10 enfermedades infecciosas importantes (sarampión,
parotiditis, rubeola, fiebre tifoidea, tétanos, difteria, tosferina, influenza, fiebre amarilla y rabia), muchas de las cuales afectaron y mataron con
anterioridad a muchas personas, principalmente bebés y niños pequeños.
Aún así, siguen necesitándose vacunas contra otras enfermedades, como el paludismo, la tuberculosis y el sida, entre otras. También se necesita que
se trabaje para mejorar la seguridad y eficacia de algunas vacunas existentes, y para reducir el costo y garantizar su suministro a los más necesitados,
especialmente en los países en desarrollo. Incluso hoy, según los datos de la WHO, millones de bebés mueren por enfermedades que podrían
prevenirse con las vacunas existentes. La buena noticia es que las décadas dedicadas a la investigación básica dirigida a caracterizar el sistema
inmunitario de los mamíferos y el reciente auge de las “ómicas” (genómica, transcriptómica, proteómica e incluso inmunómica) están dando frutos
clínicos. Hemos entrado en una nueva era de “diseño racional” para medicamentos y vacunas, con el objetivo de maximizar el impacto en la función
inmune.
En esta sección, describimos las estrategias de vacunación más frecuentes, algunas vacunas actualmente en uso y nuevas vías de investigación en
desarrollo. Debe recordarse lo siguiente: es probable que no exista una estrategia, aditivo o ruta de administración que funcione para todos los
agentes infecciosos, o incluso para todos los miembros de un tipo de patógeno, y muchos de estos métodos se pueden aplicar a la carta, dependiendo
de la situación.
La investigación básica y el diseño racional impulsan el desarrollo de vacunas
El desarrollo de nuevas vacunas eficaces es un proceso largo, complicado y costoso, que rara vez llega a la etapa final de muchos años de estudios
clínicos. Varias vacunas posibles que tuvieron éxito en estudios de laboratorio y en animales no logran prevenir enfermedades en humanos, tienen
efectos secundarios inaceptables o empeoran la enfermedad que se pretendía evitar. Las pruebas estrictas son una necesidad absoluta, porque las
vacunas aprobadas se administran a un gran número de personas sanas. La información clara para los consumidores sobre los efectos secundarios
adversos (incluso aquellos que ocurren con muy poca frecuencia), contraindicaciones (en qué situaciones no se aconseja la vacuna), y las posibles
interacciones con otros fármacos deben estar disponibles y cuidadosamente equilibradas con el beneficio potencial de protección por la vacuna.
El desarrollo de la vacuna comienza con años de investigación básica. Por ejemplo, la caracterización del virus de SARS nunca se habría movido con
tanta velocidad si no hubiera sido por décadas de trabajo previo en la comprensión de otros coronavirus menos patógenos. Junto con el rinovirus, el
coronavirus es una de las causas de los síntomas de resfriado que todos experimentamos de vez en cuando. La investigación intensiva, como la
comentada anteriormente, ha conducido a una apreciación de las características de los inmunógenos, epítopos en un patógeno que puede ser
reconocido por las células T y B. Lo anterior ha permitido a los inmunólogos diseñar posibles vacunas que aumenten la activación de elementos
celulares y humorales clave que reconocen estos inmunógenos. En modelos animales, se están probando nuevos adyuvantes o aditivos como un
medio para aumentar la presentación del antígeno, superar el pecado antigénico original o activar las vías inmunes más productivas. También están
en marcha nuevas estrategias de actuación para obtener protección en las superficies mucosas, el sitio más frecuente de infección.
No importa el enfoque, el primer paso crucial en el camino hacia una nueva vacuna es definir objetivos inmunológicos específicos. Estos objetivos se
denominan correlatos de la protección inmune y representan los objetivos o marcadores inmunológicos específicos que los científicos creen que
darán lugar a la protección (inmunidad) contra infecciones o enfermedades en el encuentro natural con un patógeno. Por ejemplo, a veces pueden
requerirse altos niveles circulantes de IgG contra una proteína de superficie específica para proteger al hospedero de la infección, mientras que en
otras ocasiones la IgA de la mucosa resulta más protectora. Para lograr la inmunidad, es posible que necesitemos macrófagos activados Page 36 / 63
contribuyendo a la destrucción de una infección vesicular, y no células T citotóxicas que erradiquen las células infectadas. En otras palabras, primero
debemos hacer la siguiente pregunta: ¿qué respuesta de memoria específica necesitamos tener a mano antes de encontrar el patógeno real para estar
medio para aumentar la presentación del antígeno, superar el pecado antigénico original o activar las vías inmunes más productivas. También están
en marcha nuevas estrategias de actuación para obtener protección en las superficies mucosas, el sitio más frecuente de infección.
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No importa el enfoque, el primer paso crucial en el camino hacia una nueva vacuna es definir objetivos inmunológicos específicos. Estos objetivos se
denominan correlatos de la protección inmune y representan los objetivos o marcadores inmunológicos específicos que los científicos creen que
darán lugar a la protección (inmunidad) contra infecciones o enfermedades en el encuentro natural con un patógeno. Por ejemplo, a veces pueden
requerirse altos niveles circulantes de IgG contra una proteína de superficie específica para proteger al hospedero de la infección, mientras que en
otras ocasiones la IgA de la mucosa resulta más protectora. Para lograr la inmunidad, es posible que necesitemos macrófagos activados
contribuyendo a la destrucción de una infección vesicular, y no células T citotóxicas que erradiquen las células infectadas. En otras palabras, primero
debemos hacer la siguiente pregunta: ¿qué respuesta de memoria específica necesitamos tener a mano antes de encontrar el patógeno real para estar
protegidos? El objetivo de las últimas fases de los estudios clínicos es determinar lo anterior de forma empírica; ¿hemos inmunizado a individuos
contra este agente infeccioso? ¡Por supuesto, es más probable que alcancemos nuestros objetivos (a menudo, décadas después) si realmente
apuntamos a ellos en primer lugar!
CONCEPTOS CLAVE
El desarrollo de una nueva vacuna requiere mucha investigación científica básica, enormes inversiones de tiempo y dinero en el desarrollo
(con más fracasos que éxitos), y una clara delimitación previa de los objetivos inmunes específicos de un programa de vacunación, lo que se
denomina correlatos de la protección inmune.
La inmunidad protectora se puede lograr mediante inmunización activa o pasiva
La inmunización es el proceso de provocar un estado de inmunidad protectora contra un patógeno que causa enfermedades. La exposición al
patógeno vivo seguida de la recuperación es una ruta a la inmunización. Sin embargo, si bien es altamente eficaz, este proceso también puede ser
peligroso. La vacunación, o exposición intencional a formas modificadas o partes de un patógeno que no causan enfermedad (una vacuna), es otra
vía. En un mundo ideal, ambas activan células específicas de antígeno y darán como resultado la generación de células de memoria, proporcionando
protección de larga duración. Sin embargo, la vacunación no siempre garantiza inmunidad. Por tanto, esta última es un evento, mientras que la
inmunización (el desarrollo de una respuesta de memoria protectora), es un resultado potencial de ese evento.
También se puede lograr un estado de protección inmune, al menos temporal, por otros medios que no sean infección o vacunación: por ejemplo, la
transferencia de anticuerpos de la madre al feto o la inyección de antisuero contra un patógeno o una toxina para proporcionar protección
inmunitaria (inmunización pasiva). Sin embargo, sin el desarrollo de la memoria de las células B o T específicas del organismo, este estado de
inmunidad es sólo temporal. En esta sección, describimos el uso actual de las técnicas de inmunización, tanto pasivas como activas.
Inmunización pasiva por suministro de anticuerpos preformados
Edward Jenner y Louis Pasteur son reconocidos como los pioneros de la vacunación por sus intentos documentados de inducir inmunidad activa,
aunque las civilizaciones anteriores habían empleado estrategias de protección similares (véase introducción del capítulo). También se debe
reconocer a Emil von Behring y Kitasato Shibasaburo por sus contribuciones a la inmunidad pasiva. Estos dos últimos investigadores fueron los
primeros en mostrar que la inmunidad provocada en un animal puede transferirse a otro inyectando suero tomado del primero.
La inmunización pasiva, en la que los anticuerpos preformados se transfieren a un receptor, ocurre de manera natural cuando la IgG materna cruza la
placenta hacia el feto en desarrollo. Los anticuerpos maternos contra la difteria, el tétanos, los estreptococos, el sarampión, la parotiditis y el
poliovirus brindan protección pasiva al feto en desarrollo y durante meses en el recién nacido. Los anticuerpos maternos presentes en la leche
materna también pueden proporcionar inmunidad pasiva al lactante en forma de IgA producida por la madre. Sin embargo, esta última entra al tubo
digestivo del bebé y, por tanto, tiene un efecto diferente y complementario a la IgG materna que circula en la sangre.
La inmunización pasiva también se puede lograr inyectando a un receptor anticuerpos preformados, llamados antisuero, de otros individuos
inmunes. Antes de que las vacunas y los antibióticos estuvieran disponibles, la inmunización pasiva era el único tratamiento eficaz para algunas
enfermedades mortales, como la difteria, proporcionando la defensa humoral necesaria (véase capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–2).
Actualmente, varias condiciones justifican el uso de la inmunización pasiva, entre las que se incluyen:
Deficiencia inmune, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B.
Exposición a toxinas o venenos con peligro inmediato para la vida.
Exposición a patógenos que pueden causar la muerte más rápido de lo que puede desarrollarse una respuesta inmune efectiva.
Los bebés que nacen con deficiencias inmunitarias congénitas son frecuentemente tratados con inmunización pasiva, al igual que los niños con
insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus). La inmunidad pasiva se emplea en
individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17–4), o para
Actualmente, varias condiciones justifican el uso de la inmunización pasiva, entre las que se incluyen:
Deficiencia inmune, en especial defectos congénitos o adquiridos de células B. Access Provided by:
Exposición a toxinas o venenos con peligro inmediato para la vida.
Exposición a patógenos que pueden causar la muerte más rápido de lo que puede desarrollarse una respuesta inmune efectiva.
Los bebés que nacen con deficiencias inmunitarias congénitas son frecuentemente tratados con inmunización pasiva, al igual que los niños con
insuficiencia respiratoria aguda causada por el virus sincitial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus). La inmunidad pasiva se emplea en
individuos no vacunados expuestos a los organismos que causan botulismo, tétanos, difteria, hepatitis, sarampión y rabia (cuadro 17–4), o para
proteger a los viajeros y trabajadores de la salud que anticipan o experimentan la exposición a patógenos para los cuales carecen de inmunidad
protectora. El antisuero también proporciona un antídoto contra el veneno de mordeduras o picaduras de algunas serpientes e insectos venenosos.
En todos estos casos, es importante recordar que la inmunización pasiva no activa la respuesta inmune natural del hospedero. Sirve como un
amortiguador entre el patógeno, o una toxina, y el hospedero, pero no genera respuesta de memoria, por lo que la protección es transitoria.
CUADRO 17–4
Agentes que se utilizan con frecuencia para la inmunización pasiva
Enfermedad Agente
Mordedura de araña viuda negra Antiveneno equino
Botulismo Antitoxina equina
Citomegalovirus Ab policlonal humano
Difteria Antitoxina equina
Hepatitis A y B Inmunoglobulina humana combinada
Sarampión Inmunoglobulina humana combinada
Rabia Ab policlonal humano o equino
Enfermedad respiratoria Anti-RSV monoclonal*
Mordedura de serpiente Antiveneno equino
Tétanos Inmunoglobulina humana combinada o antitoxina equina
Virus de varicela zóster Ab policlonal humano
*Virus sincitial respiratorio.
Adaptado de Casadevall, A. Passive antibody therapies: progress and continuing challenges. Clinical Immunology 1999. 93:5.
Aunque la inmunización pasiva puede ser eficaz, debe usarse con precaución porque ciertos riesgos se asocian con la inyección de anticuerpos
preformados. Si el anticuerpo se produjo en otra especie, como un caballo (una de las fuentes animales más frecuentes), el receptor puede generar
una fuerte respuesta a los determinantes isotípicos del anticuerpo extraño, o a las partes del anticuerpo que son exclusivas de la especie del caballo
(típicamente dominios de región constante). Esta respuesta anti-isotipo puede causar serias complicaciones. Algunas personas producirán
anticuerpos IgE contra determinantes específicos del caballo. Los altos niveles de estos complejos inmunes de anticuerpos de IgE del caballo pueden
inducir una desgranulación generalizada de los mastocitos, lo que conduce a la anafilaxia sistémica (véase capítulo 15). Otros individuos producen
anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, lo que provoca complejos inmunes activadores del complemento. El depósito de estos
complejos en los tejidos puede conducir a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Incluso cuando se usa antisuero humano purificado o
gammaglobulina humana (una mezcla de IgG de muchas células B humanas diferentes), el receptor puede generar una respuesta antialotipo. Este
reconocimiento de inmunoglobulina humana extraña (diferencias antigénicas dentro de la especie) puede causar algunos de los mismos síntomas,
aunque su intensidad suele ser mucho menor que la de una respuesta antiisotipo.
Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria
El objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmune adaptativa de manera que genere inmunidad protectora y memoria
anticuerpos IgE contra determinantes específicos del caballo. Los altos niveles de estos complejos inmunes de anticuerpos de IgE del caballo pueden
inducir una desgranulación generalizada de los mastocitos, lo que conduce a la anafilaxia sistémica (véase capítulo Universidad del Valle de Mexico
15). Otros individuos producen
anticuerpos IgG o IgM específicos para el anticuerpo extraño, lo que provoca complejos inmunes activadores del complemento. El depósito de estos
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complejos en los tejidos puede conducir a reacciones de hipersensibilidad tipo III. Incluso cuando se usa antisuero humano purificado o
gammaglobulina humana (una mezcla de IgG de muchas células B humanas diferentes), el receptor puede generar una respuesta antialotipo. Este
reconocimiento de inmunoglobulina humana extraña (diferencias antigénicas dentro de la especie) puede causar algunos de los mismos síntomas,
aunque su intensidad suele ser mucho menor que la de una respuesta antiisotipo.
Inmunización activa para inducir inmunidad y memoria
El objetivo de la inmunización activa es desencadenar la respuesta inmune adaptativa de manera que genere inmunidad protectora y memoria
inmunológica de larga duración. Cuando la inmunización activa es exitosa, una exposición posterior al agente infeccioso provoca una respuesta
inmune secundaria que elimina con éxito el patógeno o previene la enfermedad mediada por sus productos. La inmunización activa se puede lograr
mediante la exposición natural al agente infeccioso o a un agente similar (p. ej., la exposición a la viruela bovina puede proteger contra la viruela), o se
puede adquirir artificialmente mediante la administración de una vacuna. Un ejemplo de lo anterior podrían ser las “fiestas de la varicela” del pasado,
donde los padres invitaban a los niños desprotegidos a jugar con su hijo enfermo de viruela como un medio para generar una respuesta inmune
natural a una edad temprana. La varicela en adultos puede ser más grave con más complicaciones, por lo que se recomienda la inmunización cuando
se es joven. En la inmunidad activa, como su nombre lo indica, el sistema inmunitario desempeña un papel activo: se induce la proliferación de
células T y B reactivas al antígeno, lo que provoca la formación de células protectoras de memoria. Este es el objetivo principal de la vacunación.
Los programas de vacunación han jugado un papel importante en la reducción de muertes por enfermedades infecciosas, especialmente entre los
niños. En Estados Unidos, la vacunación de los niños comienza al nacer. La Academia Estadounidense de Pediatría (American Academy of Pediatrics)
establece recomendaciones a nivel nacional (actualizadas en 2017) para las vacunas infantiles en este país, como se describe en el cuadro 17–5. El
programa recomienda o requiere 10 vacunas para los niños desde que nacen hasta los 6 años.
CUADRO 17–5
Programa de vacunación infantil recomendado en Estados Unidos, 2017
Recomendaciones vigentes desde enero de 2017. Cualquier dosis que no se administre durante la edad recomendada debe administrarse en una visita posterior,
cuando se indique y sea factible. Casi siempre se prefiere una vacuna combinada sobre inyecciones separadas de vacunas con componentes equivalentes.
Datos de 2017 American Academy of Pediatrics recommendations, disponibles en el sitio web de CDC: www.cdc.gov/vaccines/schedules/index.html.
En adolescentes de 11 a 12 años de edad, también se recomienda la vacunación contra el virus del papiloma humano (HPV, human papillomavirus) de
transmisión sexual, la causa principal del cáncer de cuello uterino en las mujeres (véase cuadro de enfoque clínico 19–1). Las vacunas contra la
meningitis, así como los refuerzos para el tétanos y la influenza, se recomiendan para todos en un programa regular durante la edad adulta (para
obtener la última versión, véase http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/).
Como se ilustra en el cuadro 17–5, casi siempre los niños requieren refuerzos (vacunas repetidas o inoculaciones) en intervalos apropiados para
lograr inmunidad protectora contra muchos de los patógenos comunes. En los primeros meses de vida, la razón de lo anterior puede ser la
persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente pueden unirse a los
epítopos de la vacuna DTaP y bloquear la activación adecuada del sistema inmune; por tanto, para que se logre la inmunidad protectora, esta vacuna
debe administrarse más de una vez después de esperar a que todos los anticuerpos maternos hayan sido eliminados de la circulación del bebé (seis a
12 meses). También se sabe que el anticuerpo materno adquirido de manera pasiva interfiere con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por
esta razón, la vacuna combinada contra sarampión/parotiditis/rubeola (MMR, measles/mumps/rubella) no se administra antes de los 12 meses de
nacidos. Sin embargo, en algunos países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se coloca un poco antes, a los nueve meses, para garantizar la
eliminación de todos los anticuerpos maternos, pero esta excepción resulta crucial porque de 30 a 50% de los niños pequeños en estos países
Como se ilustra en el cuadro 17–5, casi siempre los niños requieren refuerzos (vacunas repetidas o inoculaciones) en intervalos apropiados para
lograr inmunidad protectora contra muchos de los patógenos comunes. En los primeros meses de vida, la razón de Access Provided by:
lo anterior puede ser la
persistencia de anticuerpos maternos circulantes en el lactante. Por ejemplo, los anticuerpos maternos adquiridos pasivamente pueden unirse a los
epítopos de la vacuna DTaP y bloquear la activación adecuada del sistema inmune; por tanto, para que se logre la inmunidad protectora, esta vacuna
debe administrarse más de una vez después de esperar a que todos los anticuerpos maternos hayan sido eliminados de la circulación del bebé (seis a
12 meses). También se sabe que el anticuerpo materno adquirido de manera pasiva interfiere con la eficacia de la vacuna contra el sarampión; por
esta razón, la vacuna combinada contra sarampión/parotiditis/rubeola (MMR, measles/mumps/rubella) no se administra antes de los 12 meses de
nacidos. Sin embargo, en algunos países en desarrollo, la vacuna contra el sarampión se coloca un poco antes, a los nueve meses, para garantizar la
eliminación de todos los anticuerpos maternos, pero esta excepción resulta crucial porque de 30 a 50% de los niños pequeños en estos países
contraen la enfermedad antes de los 15 meses de nacidos. Se requieren múltiples inmunizaciones con la vacuna contra la polio para garantizar que se
genere una respuesta inmune adecuada para cada una de las cepas de poliovirus que conforman la vacuna.
El uso generalizado de vacunas para enfermedades frecuentes que amenazan la vida en Estados Unidos ha llevado a una disminución notable en el
número de casos de estas afecciones. Mientras se mantengan estos programas de inmunización, especialmente en niños pequeños, la incidencia de
estas enfermedades seguirá siendo, por lo general, muy baja. Sin embargo, la aparición o incluso los indicios de posibles efectos secundarios a una
vacuna, así como las tendencias generales hacia la reducción de la vacunación en los niños, pueden provocar un descenso en las tasas de vacunación,
lo que conduce a la reaparición de la enfermedad. Por ejemplo, los efectos secundarios raros pero significativos de la vacuna bacteriana atenuada
original contra la tosferina incluyeron convulsiones, encefalitis, daño cerebral e incluso la muerte. La disminución en el uso de la vacuna condujo a un
aumento en la incidencia de tosferina. En 1991 y justo después de esto, se introdujo una vacuna contra la tosferina acelular (aP en DTaP); fue
igualmente eficaz pero con menos efectos secundarios.
Es importante recordar que la vacunación no es 100% efectiva. Con cualquier vacuna, un pequeño porcentaje de receptores puede no responder y,
por tanto, permanecer (sin que se sepa) sensible. En otros casos, es probable que las personas tengan que renunciar o retrasar la vacunación debido a
otros problemas de salud, como la inmunodeficiencia. Esto no suele ser un problema grave si la mayoría de la población es inmune a un agente
infeccioso, lo que reduce el reservorio de patógenos y, por tanto, las posibilidades de propagación. En este caso, la posibilidad de que una persona
sensible establezca contacto con una persona infectada es muy baja. Este fenómeno se conoce como inmunidad colectiva. La aparición de algunas
epidemias recientes de sarampión, como ocurre en estudiantes universitarios o niños en edad preescolar, es un testimonio del poder de la inmunidad
colectiva y probablemente se deba en parte a la disminución de las tasas de vacunación en estas poblaciones. Un ejemplo reciente es la aparición de
un brote de sarampión que se concentró en un parque de diversiones en California durante la temporada de vacaciones 2014–15, que señaló las
posibles consecuencias del aumento del número de personas no vacunadas y la disminución de los niveles de inmunidad colectiva. El hacinamiento,
los viajes internacionales y la reducción de las tasas de vacunación contribuyeron a más de 50 casos de sarampión reportados entre quienes visitaron
el parque o entraron en contacto con estas personas durante este tiempo, y pueden haber contribuido a la primera muerte por sarampión en Estados
Unidos en 12 años. En 2014 se triplicó el número de casos de sarampión en relación con años anteriores. Y con casi 50 000 casos en 2012, habría que
remontarse a 1955 para encontrar un año peor en lo referente a infecciones de tosferina (figura 17–9). Además de la enfermedad general y las
hospitalizaciones, esto provocó 20 muertes en niños estadounidenses. Debe destacarse que la muerte por tosferina ocurre sobre todo en bebés
menores de tres meses de edad, cuando son demasiado jóvenes para recibir la vacuna contra la tosferina o antes de que la inmunidad protectora
entre en acción, lo que los hace altamente sensibles al contagio de lo que podría ser un caso leve en individuos no vacunados. A pesar del historial de
seguridad de esta vacuna y del aumento aterrador de esta enfermedad potencialmente mortal, algunos padres aún se arriesgan y eligen no vacunar a
sus hijos (véase capítulo 1, recuadro de enfoque clínico 1–1).
FIGURA 17–9
La introducción de la vacuna contra la tosferina en 1950 condujo a una disminución dramática en la incidencia anual de esta
enfermedad en Estados Unidos: casos de tosferina desde 1922 hasta 2015. A pesar de las grandes reducciones en los brotes de tosferina
(causada por pertussis) desde la introducción de la vacuna, en la última década (recuadro) se han visto varios brotes. La mayoría están vinculados a
viajeros de otros países, donde la enfermedad se propaga a individuos no vacunados, en su mayoría niños pequeños. Si bien en muchos individuos
inmunocompetentes mayores de un año puede curarse esta infección, la propagación a individuos inmunodeprimidos y bebés menores de seis meses
de edad puede ser mortal y ha provocado varias muertes. [Datos de Centers for Disease Control and Prevention.]
(causada por pertussis) desde la introducción de la vacuna, en la última década (recuadro) se han visto varios brotes. La mayoría están vinculados a
viajeros de otros países, donde la enfermedad se propaga a individuos no vacunados, en su mayoría niños pequeños. Si bien en muchos individuos
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inmunocompetentes mayores de un año puede curarse esta infección, la propagación a individuos inmunodeprimidos y bebés menores de seis meses
de edad puede ser mortal y ha provocado varias muertes. [Datos de Centers for Disease Control and Prevention.]
Las recomendaciones para la vacunación de adultos dependen del grupo de riesgo. Las vacunas contra la influenza se recomiendan anualmente,
mientras que las que protegen contra la meningitis y la neumonía se ofrecen a grupos que viven en lugares cerrados (p. ej., reclutas militares y
estudiantes universitarios entrantes) o aquellos con inmunidad reducida (p. ej., los ancianos). Según su destino, los viajeros internacionales también
reciben inmunización de forma sistemática contra enfermedades endémicas del lugar al que se dirijan, como cólera, fiebre amarilla, rabia y fiebre
tifoidea. La inmunización contra la enfermedad mortal del ántrax se había reservado para los trabajadores que entraban en contacto cercano con
animales infectados o productos de origen animal. Las preocupaciones sobre el uso potencial de esporas de ántrax por parte de terroristas o en la
guerra biológica ha ampliado el uso de la vacuna al personal militar y a los civiles en áreas de riesgo.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunidad pasiva, que es sólo temporal y no compromete la respuesta inmune del hospedero ni genera memoria, puede adquirirse de
forma natural (p. ej., IgG transplacentaria en el útero) o administrarse de forma artificial para proteger a las personas de enfermedades
infecciosas posteriores o exposiciones recientes al veneno, y en aquellos que carecen de respuestas humorales.
La inmunidad activa puede desencadenarse ya sea por infección natural o exposición artificial a alguna forma de patógeno, como una vacuna,
con el objetivo de inducir una respuesta de memoria que será protectora en el futuro.
La introducción de campañas de vacunación, especialmente en niños, ha reducido enormemente el riesgo de muerte por enfermedades
infecciosas en el mundo.
Existen varias estrategias de vacuna, cada una con ventajas y desafíos únicos
Deben tenerse en cuenta tres factores clave en el desarrollo de una vacuna exitosa: esta debe ser segura, efectiva en la prevención de la infección y la
estrategia debe ser razonablemente posible dada la población en cuestión. Las consideraciones sobre la población pueden incluir la ubicación
geográfica, el acceso al grupo objetivo (que puede requerir varias vacunas), complicación de las coinfecciones o los estados nutricionales y, por
supuesto, el costo. Un factor crítico para el éxito es la rama o ramas del sistema inmune que se activan y, por tanto, los creadores de vacunas deben
actuar sobre vías humorales y/o mediadas por células específicas. La protección también debe llegar al sitio de infección relevante. En algunos casos,
las superficies mucosas son los principales candidatos. Un factor adicional es el desarrollo de la memoria inmunológica a largo plazo. Por ejemplo,
una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede que no provoque la formación de células de memoria, dejando al hospedero
desprotegido después de que la respuesta primaria haya disminuido. Algunas vacunas generan memoria a largo plazo y otras, como el tétanos,
requieren recordatorios regulares en forma de inyecciones de refuerzo para evitar la disminución de las respuestas de memoria.
Antes de que las vacunas puedan avanzar desde el banco del laboratorio hasta la cabecera, deben someterse a pruebas rigurosas en animales y
humanos. La mayoría de las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas con animales. El tipo de prueba depende de qué sistemas
de modelos animales estén disponibles, pero con frecuencia involucra roedores y/o primates no humanos. Cuando estos estudios en animales
resultan fructíferos, se pueden iniciar estudios clínicos de seguimiento en personas. Los estudios clínicos de fase I valoran la seguridad humana; un
pequeño número de voluntarios son monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se haya
superado con éxito, un estudio puede pasar a la fase II, donde se valora la eficacia contra el patógeno. En los estudios de fase II, se valora en los
una vacuna que induce una respuesta primaria protectora puede que no provoque la formación de células de memoria, dejando al hospedero
desprotegido después de que la respuesta primaria haya disminuido. Algunas vacunas generan memoria a largo plazo y otras, como el tétanos,
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requieren recordatorios regulares en forma de inyecciones de refuerzo para evitar la disminución de las respuestas de memoria.
Antes de que las vacunas puedan avanzar desde el banco del laboratorio hasta la cabecera, deben someterse a pruebas rigurosas en animales y
humanos. La mayoría de las vacunas en desarrollo nunca progresan más allá de las pruebas con animales. El tipo de prueba depende de qué sistemas
de modelos animales estén disponibles, pero con frecuencia involucra roedores y/o primates no humanos. Cuando estos estudios en animales
resultan fructíferos, se pueden iniciar estudios clínicos de seguimiento en personas. Los estudios clínicos de fase I valoran la seguridad humana; un
pequeño número de voluntarios son monitoreados de cerca para detectar efectos secundarios adversos. Sólo una vez que este obstáculo se haya
superado con éxito, un estudio puede pasar a la fase II, donde se valora la eficacia contra el patógeno. En los estudios de fase II, se valora en los
voluntarios una respuesta inmune medible al inmunógeno. Sin embargo, incluso cuando los voluntarios dan positivo para uno o más de los correlatos
específicos de la protección inmune, no significa necesariamente que se haya alcanzado un estado de inmunidad protectora o que se haya establecido
una memoria a largo plazo. Nuevamente, muchas vacunas fallan en esta etapa. Los estudios clínicos de fase III se realizan en poblaciones de
voluntarios expandidas, donde la evidencia natural de protección contra “lo real” es el resultado deseado, y donde la seguridad, la valoración de
varios marcadores inmunes medibles y la incidencia de infecciones naturales con todos los agentes patógenos se controlan cuidadosamente a lo largo
del tiempo. Finalmente, los estudios de fase IV ocurren después de la comercialización y distribución, y se llevan a cabo para monitorear la seguridad,
la eficacia y cualquier impacto a largo plazo.
En algunos casos, se requieren células/moléculas efectoras circulantes, además de las células de memoria, en el establecimiento de la protección. Esto
puede depender del periodo de incubación del patógeno. En el caso del virus de la influenza, que tiene un periodo de incubación muy corto (uno o
dos días), los síntomas de la enfermedad ya están normalmente en marcha para cuando las células de memoria se reactiven. La protección eficaz
contra la enfermedad de la influenza depende, por tanto, de que se mantengan altos niveles de anticuerpos neutralizantes mediante inmunizaciones
regulares; las personas con mayor riesgo se vacunan cada año, por lo general al comienzo de la temporada de influenza. Para los patógenos con un
periodo de incubación más largo, no siempre es necesaria la presencia de anticuerpos neutralizantes detectables en el momento de la infección. El
poliovirus, por ejemplo, requiere más de tres días para comenzar a infectar el sistema nervioso central. Un periodo de incubación de esta duración le
da tiempo a las células B de memoria para responder produciendo altos niveles de anticuerpos en suero. Por tanto, la vacuna contra la poliomielitis
está diseñada para inducir altos niveles de memoria inmunológica protectora que pueden recuperarse y reactivarse una vez que se detecta el virus.
Después de la inmunización con la vacuna Salk (una forma inactiva de polio), los niveles séricos de anticuerpos alcanzan su punto máximo en dos
semanas y luego disminuyen. Sin embargo, la respuesta de las células de memoria continúa aumentando, hasta alcanzar niveles máximos seis meses
después de la vacunación y persistiendo durante muchos años. Si un individuo inmunizado se expone más tarde al poliovirus, estas células de
memoria responderán al diferenciarse en células plasmáticas que producen altos niveles de anticuerpos séricos, los cuales defienden al individuo de
los efectos del virus, incluso si no bloquean la entrada de este último al cuerpo. En otras palabras, la inmunidad esterilizante, o la presencia de
efectores inmunes que pueden bloquear la infección, no siempre es necesaria para destruir la enfermedad: la poliomielitis en este caso.
En lo que queda de esta sección, se describen varios métodos para el diseño de vacunas, tanto las que se utilizan en la actualidad como las
experimentales, con un examen de la capacidad de las vacunas para inducir inmunidad humoral y celular y células de memoria. Como indica el
cuadro 17–6, las vacunas comunes actualmente en uso consisten en organismos vivos pero atenuados, células bacterianas inactivadas (muertas) o
partículas virales, así como fragmentos de proteínas o carbohidratos (subunidades) del organismo objetivo. Además, la vacuna reciente contra el
ébola se basa en la tecnología de vectores recombinantes. También se incluyen las características principales de cada tipo, así como algunas ventajas y
desventajas.
CUADRO 17–6
Clasificación de vacunas comunes para humanos
Tipo de
Enfermedades Ventajas Desventajas
vacuna
ORGANISMOS ENTEROS
Viva atenuada Sarampión Respuesta inmune fuerte; a menudo se logra Requiere almacenamiento refrigerado; puede mutar a una
Parotiditis inmunidad de por vida con pocas dosis forma virulenta
Poliomielitis
(vacuna Sabin)
Rotavirus
Rubeola
Tuberculosis
Varicela
Fiebre amarilla
Inactivada o Cólera Estable; más segura que las vacunas vivas; no se Respuesta inmune más débil que la de vacunas vivas; casi
Parotiditis inmunidad de por vida con pocas dosis forma virulenta
Poliomielitis Universidad del Valle de Mexico
(vacuna Sabin) Access Provided by:
Rotavirus
Rubeola
Tuberculosis
Varicela
Fiebre amarilla
Inactivada o Cólera Estable; más segura que las vacunas vivas; no se Respuesta inmune más débil que la de vacunas vivas; casi
muerta Influenza requiere almacenamiento refrigerado siempre se requieren vacunas de refuerzo
Hepatitis A
Plaga
Poliomielitis
(vacuna Salk)
Rabia
Zika
MACROMOLÉCULAS PURIFICADAS
Toxoide Difteria El sistema inmune se prepara en el Puede requerir vacunas de refuerzo

(exotoxina Tétanos reconocimiento de toxinas bacterianas
inactivada)
Subunidad Hepatitis B Los antígenos específicos disminuyen la Difícil de desarrollar

Tosferina posibilidad de reacciones adversas
Neumonía
estreptocócica
Conjugada Haemophilus Prepara los sistemas inmunes infantiles en el

influenzae tipo b reconocimiento de ciertas bacterias
Neumonía
estreptocócica
OTRO
Vector Ébola (en pruebas Imita la infección natural, lo que provoca una Demasiado pronto para que se observen
recombinante clínicas) fuerte respuesta inmune
ADN HPV (en pruebas Fuerte respuesta inmune humoral y celular; No disponible aún
clínicas) relativamente barato de fabricar
Virus del zika (en
pruebas clínicas)
Vacunas vivas, atenuadas
En términos de una exposición similar a la real, las vacunas vivas atenuadas producen la respuesta más sólida, aunque no sin riesgo. Para estas
vacunas, los microorganismos se atenúan (deshabilitan) de modo que pierden su capacidad de provocar patogenicidad (enfermedad) significativa,
pero conservan su capacidad de crecimiento lento y transitorio dentro de un hospedero inoculado. Esto permite que el sistema inmune se enfrente al
patógeno en tiempo real, pero también la ventaja contra un organismo similar a un patógeno con una permanencia temporal. Algunos agentes se
atenúan de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedades en un hospedero dado, incluso mientras tienen la capacidad de
inmunizar. La primera vacuna utilizada por Jenner es de este tipo: la inoculación de vaccinia virus (viruela bovina) en humanos confiere inmunidad a
la viruela pero no la causa.
En ocasiones, la atenuación se puede lograr en el laboratorio haciendo que una bacteria o virus patógenos crezcan durante periodos prolongados en
condiciones de cultivo anómalas. Se seleccionan mutantes que son más adecuados para el crecimiento en condiciones de cultivo anómalas que en el
hospedero natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin),
se desarrolló cultivando M. bovis en un medio con concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado al crecimiento
en bilis fuerte y se había atenuado lo suficiente como para ser adecuada como una vacuna contra la tuberculosis. Debido a la efectividad variable, la
patógeno en tiempo real, pero también la ventaja contra un organismo similar a un patógeno con una permanencia temporal. Algunos agentes se
atenúan de manera natural en virtud de su incapacidad para causar enfermedades en un hospedero dado, incluso mientras tienen la capacidad de
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inmunizar. La primera vacuna utilizada por Jenner es de este tipo: la inoculación de vaccinia virus (viruela bovina) en humanos confiere inmunidad a
la viruela pero no la causa.
En ocasiones, la atenuación se puede lograr en el laboratorio haciendo que una bacteria o virus patógenos crezcan durante periodos prolongados en
condiciones de cultivo anómalas. Se seleccionan mutantes que son más adecuados para el crecimiento en condiciones de cultivo anómalas que en el
hospedero natural. Por ejemplo, una cepa atenuada de Mycobacterium bovis, llamada bacilo Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin),
se desarrolló cultivando M. bovis en un medio con concentraciones crecientes de bilis. Después de 13 años, esta cepa se había adaptado al crecimiento
en bilis fuerte y se había atenuado lo suficiente como para ser adecuada como una vacuna contra la tuberculosis. Debido a la efectividad variable, la
prevalencia relativamente baja y las dificultades en el monitoreo del seguimiento, el BCG no se usa en Estados Unidos, aunque sí se emplea con
frecuencia en países donde la tuberculosis está generalizada. Asimismo, la forma Sabin de la vacuna contra la polio y la vacuna contra el sarampión
consisten en cepas virales atenuadas. Finalmente, se está utilizando una nueva forma debilitada de Plasmodium falciparum como vacuna contra el
paludismo (llamada PfSPZ). En estudios clínicos realizados en Malí, África, con el objetivo de probar esta vacuna durante periodos de alta transmisión,
sólo 66% de los vacunados contrajo el paludismo después de cinco dosis de la vacuna, en comparación con 93% de los sujetos del control: una mejora
modesta pero significativa.
Las vacunas atenuadas tienen ventajas obvias. Debido a su capacidad de crecimiento, incluso el crecimiento transitorio, tales vacunas proporcionan
una exposición prolongada del sistema inmunitario a los epítopos (inmunógenos) en el organismo atenuado e imitan más estrechamente los patrones
de crecimiento del patógeno “real”. Con frecuencia, lo anterior resulta en una mayor inmunogenicidad y una producción más eficiente de células de
memoria muy efectivas. Por tanto, estas vacunas a menudo requieren una sola inmunización, una ventaja importante en los países en desarrollo,
donde los estudios muestran que un número significativo de individuos no regresan para recibir refuerzos. Esta capacidad de las vacunas atenuadas
para replicarse dentro de las células hospederas las hace particularmente adecuadas en la inducción de respuestas mediadas por células.
Un buen ejemplo de una vacuna viva atenuada que ha estado en uso durante décadas en el mundo es la vacuna oral contra la poliomielitis (OPV, oral
polio vaccine) diseñada por Albert Sabin. En su forma original, la OPV consiste en tres cepas atenuadas de poliovirus y se administra por vía oral a
niños en regiones donde el riesgo de polio todavía es relativamente alto. Los virus atenuados colonizan el intestino e inducen la producción de IgA
secretora, una defensa importante contra el poliovirus adquirido de forma natural. La vacuna también induce clases de anticuerpos IgM e IgG y, en
última instancia, inmunidad protectora a las tres cepas de poliovirus virulento. A diferencia de la mayoría de las otras vacunas atenuadas, la OPV
requiere refuerzos, porque las tres cepas de poliovirus atenuado pueden interferir con la replicación de cada uno en el intestino (aunque en la
actualidad también hay formas mono y divalentes de OPV sin este inconveniente). Con la primera inmunización, predominará una cepa, induciendo
inmunidad a esa cepa. Con la segunda inmunización, la inmunidad generada por la inmunización previa limitará el crecimiento de la cepa
predominante anterior en la vacuna, permitiendo que una de las dos cepas restantes colonice los intestinos e induzca inmunidad. Finalmente, con la
tercera inmunización, casi siempre se logra la inmunidad a las tres cepas.
A pesar de estas ventajas, la principal desventaja de las vacunas atenuadas es que estas formas vivas a veces pueden mutar y volver a una forma más
virulenta en el hospedero, un inconveniente importante. Por tanto, en el caso de la poliomielitis, esto puede poner en riesgo la enfermedad paralítica
en el individuo vacunado o en individuos sin protección que entran en contacto con las formas más virulentas que se eliminan en las heces. La tasa de
reversión de OPV a una forma virulenta es extremadamente baja: aproximadamente 1 caso en 2.4 millones de dosis de vacuna. Esto podría
considerarse un riesgo aceptable en áreas donde el peligro de la poliomielitis natural es alto, por lo que el riesgo de parálisis es alto, pero tal vez no en
regiones donde la amenaza es mínima. Esta reversión también puede permitir que las formas patógenas del virus lleguen a los depósitos de agua y se
propaguen por una comunidad, especialmente en áreas donde el saneamiento no es riguroso o las aguas residuales se reciclan. A pesar de una
protección inmunológica menos ideal, esta posibilidad ha llevado al uso exclusivo de una vacuna contra la poliomielitis inactivada más segura pero
menos efectiva en Estados Unidos desde el año 2000 (véase cuadro 17–5).
Las vacunas atenuadas también pueden estar asociadas con complicaciones similares a las observadas en la enfermedad natural. Un pequeño
porcentaje de quienes reciben la vacuna contra el sarampión, por ejemplo, desarrollan encefalitis posterior a la vacunación u otras complicaciones,
aunque el riesgo de complicaciones relacionadas con la vacuna sigue siendo significativamente menor que los riesgos de infección. Un estudio
independiente mostró que se administraron 75 millones de dosis de la vacuna contra el sarampión entre 1970 y 1993, con 48 casos de encefalopatía
relacionada con la vacuna (aproximadamente 1 por cada 1.5 millones). Esta baja incidencia en comparación con la tasa de encefalopatía inducida por
infección defiende la eficacia de la vacuna. Un argumento aún más convincente para la vacunación es la alta tasa de mortalidad por sarampión: 10% o
más en regiones donde la nutrición y la atención médica son inadecuadas.
Además de los métodos de cultivo, la ingeniería genética proporciona un medio para atenuar un virus de manera irreversible, eliminando
selectivamente los genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en el hospedero. Lo anterior se ha llevado a cabo con una vacuna
contra el herpesvirus para cerdos, con la cual se eliminó el gen de la timidina cinasa. Debido a que la timidina cinasa es necesaria para que el virus
crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hace que el virus sea incapaz de causar enfermedades. Se ha
desarrollado una vacuna viva atenuada contra la influenza con el nombre de FluMist. Para esto, el virus se cultivó a temperaturas inferiores
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, a las44 / 63
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normales hasta que surgió una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a una temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado
puede administrarse por vía intranasal y causa una infección transitoria en las vías respiratorias superiores, suficiente para inducir una fuerte
respuesta inmune. El virus no puede propagarse más allá de las vías respiratorias superiores debido a su incapacidad para crecer a temperaturas
más en regiones donde la nutrición y la atención médica son inadecuadas.
Además de los métodos de cultivo, la ingeniería genética proporciona un medio para atenuar un virus de manera irreversible, eliminando
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selectivamente los genes que son necesarios para la virulencia o para el crecimiento en el hospedero. Lo anterior se ha llevado a cabo con una vacuna
contra el herpesvirus para cerdos, con la cual se eliminó el gen de la timidina cinasa. Debido a que la timidina cinasa es necesaria para que el virus
crezca en ciertos tipos de células (p. ej., neuronas), la eliminación de este gen hace que el virus sea incapaz de causar enfermedades. Se ha
desarrollado una vacuna viva atenuada contra la influenza con el nombre de FluMist. Para esto, el virus se cultivó a temperaturas inferiores a las
normales hasta que surgió una cepa adaptada al frío, incapaz de crecer a una temperatura del cuerpo humano de 37 °C. Este virus vivo atenuado
puede administrarse por vía intranasal y causa una infección transitoria en las vías respiratorias superiores, suficiente para inducir una fuerte
respuesta inmune. El virus no puede propagarse más allá de las vías respiratorias superiores debido a su incapacidad para crecer a temperaturas
elevadas del interior del cuerpo. Inmunológicamente, este método debería proporcionar una mejor protección. Sin embargo, los cambios en la
formulación (pasando de una fórmula trivalente a una cuadrivalente), y algunos informes a raíz de respuestas más débiles de lo esperado en Estados
Unidos, han llevado a un retroceso en el uso de este método, a pesar de su uso continuo en Reino Unido y Canadá.
Vacunas inactivadas o “muertas”
Otro medio frecuente para hacer que un patógeno sea seguro para su utilización en una vacuna es mediante tratamiento con calor o productos
químicos. Este método erradica al patógeno, haciéndolo incapaz de replicarse, pero todavía le permite inducir una respuesta inmune a algunos de los
inmunógenos (antígenos) contenidos en el organismo. Es de vital importancia mantener la estructura de los epítopos clave en los antígenos de
superficie durante la inactivación. Con frecuencia, la inactivación por calor es insatisfactoria porque causa una desnaturalización extensa de las
proteínas; por tanto, es probable que cualquier epítopo que dependa de órdenes superiores de estructura proteica se altere de forma significativa. La
inactivación química con formaldehído o varios agentes alquilantes ha sido más exitosa. La vacuna de polio inactivada Salk (IPV, inactivated polio
vaccine) se produce mediante el tratamiento con formaldehído del poliovirus.
Aunque las vacunas vivas atenuadas casi siempre requieren sólo una dosis para inducir una inmunidad duradera, las vacunas muertas a menudo
requieren refuerzos repetidos para lograr un estado inmunitario protector. Debido a que no se replican en el hospedero, las vacunas muertas
inducen, por lo general, una respuesta predominantemente humoral/de anticuerpos y son menos eficaces que las vacunas atenuadas para provocar
inmunidad mediada por células o una respuesta de IgA secretora, componentes clave de muchas respuestas protectoras y basadas en la mucosa
ideales.
A pesar de que los patógenos contenidos en ellas se erradican, las vacunas inactivadas de organismos completos aún conllevan ciertos riesgos. Surgió
una complicación grave con las primeras vacunas de Salk cuando algunos fabricantes no siguieron las técnicas de inactivación adecuadas y algunos de
los virus en dos lotes de vacunas no fueron eliminados, lo que provocó polio paralítica en un porcentaje significativo de los receptores. Esto condujo a
la suspensión temporal de la vacuna, más cambios en todas las técnicas posteriores de inactivación y control de calidad para las vacunas inactivadas.
También están en riesgo los que cultivan e inactivan el virus durante la fabricación de la vacuna. Se deben manipular grandes cantidades del agente
infeccioso antes de la inactivación, y las personas expuestas al proceso corren el riesgo de infección. Sin embargo, en general, la seguridad de las
vacunas inactivadas es mayor que la de las vacunas vivas atenuadas. Las vacunas inactivadas se usan frecuentemente contra enfermedades virales y
bacterianas, incluidas la vacuna clásica anual contra la influenza y las vacunas contra la hepatitis A y el cólera. Además de su relativa seguridad, sus
ventajas también incluyen estabilidad y facilidad de almacenamiento y transporte.
Vacunas de subunidades
Muchos de los riesgos asociados con las vacunas de organismos enteros atenuados o muertos pueden evitarse con una estrategia que use sólo
macromoléculas purificadas específicas derivadas del patógeno, lo que también se conoce como método de la subunidad. Las tres aplicaciones más
frecuentes de esta estrategia son las exotoxinas patógenas inactivadas (llamadas toxoides), los polisacáridos capsulares aislados o las
glucoproteínas de superficie y los antígenos proteicos clave recombinantes purificados (véase cuadro 17–6). Una limitación de algunas vacunas de
subunidades, especialmente las vacunas de polisacáridos, es su incapacidad activando las células TH. En cambio, activan normalmente las células B en
una forma independiente del timo de tipo 2 (TI-2), lo que provoca la producción de IgM, pero poca conmutación de clases, sin maduración de afinidad
y poco desarrollo, si es que existe, de células de memoria. Lo anterior puede evitarse en las vacunas que conjugan un antígeno de polisacárido con un
portador de proteína, que induce respuestas de células TH contra la proteína y el polisacárido, lo que se analizará a continuación.
Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que representan todos o la mayoría de los síntomas
de la enfermedad como resultado de la infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se elaboraron purificando la exotoxina bacteriana y luego
inactivándola con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoides, que son capaces de unirse a la
toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas toxoides deben controlarse con rigor y equilibrarse para evitar una
modificación excesiva de la estructura del epítopo y, al mismo tiempo, lograr una desintoxicación completa. Como se discutió anteriormente, la
inmunidad pasiva también se puede usar para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen
estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo. Page 45 / 63
La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacárido hidrofílico. El
recubrimiento de la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta en gran medida la capacidad de los macrófagos y neutrófilos fagocitando
Algunos patógenos bacterianos, incluidos los que causan difteria y tétanos, producen exotoxinas que representan todos o la mayoría de los síntomas
de la enfermedad como resultado de la infección. Las vacunas contra la difteria y el tétanos se elaboraron purificando la exotoxina bacteriana y luego
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inactivándola con formaldehído para formar un toxoide. La vacunación con el toxoide induce anticuerpos antitoxoides, que son capaces de unirse a la
toxina y neutralizar sus efectos. Las condiciones para la producción de vacunas toxoides deben controlarse con rigor y equilibrarse para evitar una
modificación excesiva de la estructura del epítopo y, al mismo tiempo, lograr una desintoxicación completa. Como se discutió anteriormente, la
inmunidad pasiva también se puede usar para proporcionar protección temporal en individuos no vacunados expuestos a organismos que producen
estas exotoxinas, aunque en este caso no se logra protección a largo plazo.
La virulencia de algunas bacterias patógenas depende principalmente de las propiedades antifagocíticas de su cápsula de polisacárido hidrofílico. El
recubrimiento de la cápsula con anticuerpos y/o complemento aumenta en gran medida la capacidad de los macrófagos y neutrófilos fagocitando
estos patógenos. Estos hallazgos justifican el desarrollo de las vacunas que consisten en polisacáridos capsulares purificados. La vacuna actual para
Streptococcus pneumoniae (el organismo que causa la neumonía neumocócica), consta de 13 polisacáridos capsulares antigénicamente distintos
(PCV13). La vacuna induce la formación de anticuerpos opsonizantes y ahora está en la lista de vacunas recomendadas para todos los lactantes (véase
cuadro 17–5). La vacuna para Neisseria meningitidis, una causante frecuente de meningitis bacteriana, también consiste en polisacáridos capsulares
purificados. Las glucoproteínas de superficie en los patógenos pueden ser más difíciles de detectar (p. ej., la glucoproteína de la envoltura del VIH), y
algunas han fallado como vacunas candidatas. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que una vacuna basada en la glucoproteína D de HSV-2
evita el herpes genital, lo que sugiere que este puede ser un método viable para futuras vacunas antivirales.
Teóricamente, el gen que codifica cualquier proteína inmunogénica puede clonarse y expresarse en células cultivadas utilizando tecnología de ADN
recombinante, y esta técnica se ha aplicado ampliamente en el diseño de muchos tipos de vacunas de subunidades. Por ejemplo, la forma más segura
de producir cantidades suficientes de toxinas purificadas que entran en la generación de vacunas toxoides implica la clonación de los genes de
exotoxinas de organismos patógenos en células fácilmente cultivables. Varios genes que codifican antígenos de superficie de patógenos virales,
bacterianos y protozoarios también se han clonado con éxito en sistemas de expresión celular para su uso en el desarrollo de vacunas. La primera
vacuna antigénica recombinante aprobada para uso humano es la vacuna contra la hepatitis B, desarrollada mediante la clonación del gen para el
antígeno de superficie principal de la hepatitis B (HBsAg) y su expresión en células de levadura. Las células de levadura recombinantes se cultivan en
grandes fermentadores, lo que permite que HBsAg se acumule en ellas. Las células de levadura se cosechan y se rompen, liberando el HBsAg
recombinante, que luego se purifica mediante técnicas bioquímicas convencionales. La vacuna recombinante contra la hepatitis B induce la
producción de anticuerpos protectores y es muy prometedora a nivel mundial en la protección contra este patógeno humano.
Vacunas de vectores recombinantes
Debe recordarse que las vacunas vivas atenuadas prolongan el suministro de inmunógenos y alientan las respuestas mediadas por células, pero
tienen la desventaja de que a veces pueden regresar a formas patógenas. Los vectores recombinantes mantienen las ventajas del enfoque de la vacuna
viva atenuada y evitan esta gran desventaja de reversión. Los genes individuales que codifican antígenos clave de patógenos especialmente virulentos,
pueden introducirse en virus o bacterias atenuados seguros que se usan como portadores vivos. El organismo atenuado sirve como un vector, que se
replica dentro del hospedero vacunado y expresa el/los producto/s del gen individual que transporta el patógeno. Como falta la mayor parte del
genoma del patógeno, el potencial de reversión prácticamente se elimina. Las vacunas de vectores recombinantes se han preparado utilizando
vacunas vivas atenuadas con licencia existentes y añadiéndoles genes que codifican antígenos contenidos en patógenos emergentes. Estas vacunas de
virus quiméricos, en parte viejas y en parte nuevas, suelen moverse más rápidamente mediante pruebas y obtención de aprobación que un producto
completamente nuevo. Un ejemplo reciente de lo anterior es la vacuna contra la fiebre amarilla, diseñada para expresar antígenos del virus del Nilo
occidental. Se están investigando varios organismos como vectores en tales preparaciones, incluidos el virus vaccinia, el virus de la viruela del canario,
el poliovirus atenuado, los adenovirus, las cepas atenuadas de Salmonella, la cepa BCG de Mycobacterium bovis y ciertas cepas de Streptococcus que
existen normalmente en la cavidad oral.
El virus vaccinia, la vacuna atenuada que se utiliza para erradicar la viruela, se ha empleado ampliamente como un vector para el diseño de nuevas
vacunas. Este virus grande y complejo, con un genoma de alrededor de 200 genes, puede diseñarse para transportar varias docenas de genes extraños
sin afectar su capacidad para infectar las células hospederas y replicarse. La técnica para producir un vector de vaccinia que porta un gen extraño de
otro patógeno se describe en la figura 17–10. La vacuna genéticamente modificada expresa altos niveles del producto del gen insertado, que luego
puede servir como un potente inmunógeno en un hospedero inoculado. Al igual que la vacuna contra la viruela, las vacunas de vaccinia genéticamente
modificadas se pueden administrar con un simple raspado de piel, lo que provoca una infección localizada en las células hospederas. Si el producto
genético extraño expresado por el vector de vaccinia es una proteína de envoltura viral, este se inserta en la membrana de la célula hospedera
infectada, lo que induce el desarrollo de inmunidad mediada tanto por células como por anticuerpos.
FIGURA 17–10
Producción de una vacuna mediante el uso del vector vaccinia recombinante. Arriba: El gen que codifica el antígeno deseado (anaranjado)
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, cinasa46(TK
se inserta en un vector plasmídico adyacente a un promotor de vaccinia (rosa) y es flanqueado a cada lado por el gen de vaccinia timidina Page )
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(verde). Abajo: cuando las células de cultivo de tejidos se incuban simultáneamente con el virus vaccinia y el plásmido recombinante, el ADN que
codifica el antígeno se inserta en el genoma del virus vaccinia mediante recombinación homóloga en el sitio del gen TK no esencial, lo que da como
resultado un virus recombinante TK−. Las células que contienen el virus vaccinia recombinante se seleccionan mediante la adición de
genético extraño expresado por el vector de vaccinia es una proteína de envoltura viral, este se inserta en la membrana de la célula hospedera
infectada, lo que induce el desarrollo de inmunidad mediada tanto por células como por anticuerpos.
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FIGURA 17–10
Producción de una vacuna mediante el uso del vector vaccinia recombinante. Arriba: El gen que codifica el antígeno deseado (anaranjado)
se inserta en un vector plasmídico adyacente a un promotor de vaccinia (rosa) y es flanqueado a cada lado por el gen de vaccinia timidina cinasa (TK)
(verde). Abajo: cuando las células de cultivo de tejidos se incuban simultáneamente con el virus vaccinia y el plásmido recombinante, el ADN que
codifica el antígeno se inserta en el genoma del virus vaccinia mediante recombinación homóloga en el sitio del gen TK no esencial, lo que da como
resultado un virus recombinante TK−. Las células que contienen el virus vaccinia recombinante se seleccionan mediante la adición de
bromodeoxiuridina (BrdU), que mata las células TK+.
Esta estrategia, que utiliza el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus) como un vector de vacuna, se probó en 2015 durante el
brote de ébola en África occidental. Se insertó un gen para la proteína de la superficie del virus del ébola en el VSV, un virus inofensivo que infecta a los
humanos y al ganado. Esta vacuna, llamada rVSV-ZEBOV, se encontraba todavía en las primeras etapas de desarrollo. Las pruebas iniciales mostraron
que ofrecía protección en animales y provocaba una respuesta inmune en humanos. La vacuna en desarrollo se preparó rápidamente para su uso en
la fase final del brote de África occidental de 2013–2016, utilizando un método de vacunación en anillo como los empleados con éxito durante la
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Esta estrategia, que utiliza el virus de la estomatitis vesicular (VSV, vesicular stomatitis virus) como un vector de vacuna, se probó en 2015 durante el
brote de ébola en África occidental. Se insertó un gen para la proteína de la superficie del virus del ébola en el VSV, un virus inofensivo que infecta a los
humanos y al ganado. Esta vacuna, llamada rVSV-ZEBOV, se encontraba todavía en las primeras etapas de desarrollo. Las pruebas iniciales mostraron
que ofrecía protección en animales y provocaba una respuesta inmune en humanos. La vacuna en desarrollo se preparó rápidamente para su uso en
la fase final del brote de África occidental de 2013–2016, utilizando un método de vacunación en anillo como los empleados con éxito durante la
campaña de erradicación de la viruela. Para ello, los individuos que entraron en contacto con un paciente con ébola, además de sus contactos, fueron
identificados y designados como un grupo o un anillo. A algunos grupos de anillos se les ofreció la vacuna experimental contra el ébola de forma
inmediata, y a los otros, tres semanas después de la identificación. Rápidamente se evidenció que las personas en los anillos de vacunación inmediata
estaban protegidas, lo que llevó a que la vacuna se ofreciera a todos los contactos. Como ejemplo del principio de inmunidad colectiva, incluso los
contactos dentro de un grupo de vacunas que no recibieron la vacuna, parecían estar más protegidos contra la infección por el ébola. Los cálculos
finales de este estudio ad hoc de rVSV-ZEBOV arrojaron que la vacuna es 75–100% eficaz. Debido a las circunstancias, no se realizaron estudios de
respuesta inmune en quienes recibieron la vacuna, aunque se están realizando estudios inmunológicos de seguimiento en las personas vacunadas.
Otros vectores atenuados también pueden resultar útiles en preparaciones de vacunas. Un pariente de vaccinia, el virus de la viruela del canario,
también es grande y de fácil diseño para el transporte de múltiples genes. A diferencia del vaccinia, no parece ser virulento, incluso en individuos con
inmunodepresión grave. Otro posible vector es una cepa atenuada de la bacteria Salmonella typhimurium, diseñada con genes de la bacteria causante
del cólera. La ventaja de este vector es que la Salmonella infecta las células del revestimiento de la mucosa del intestino y, por tanto, provoca la
producción de IgA secretora. Se están llevando a cabo estrategias similares para los organismos que entran por vía oral o respiratoria, actuando en las
bacterias que constituyen la microbiota normal en estos sitios como vectores para la adición de genes específicos de patógenos. La obtención de
inmunidad en la superficie de la mucosa podría proporcionar una excelente protección en el portal de entrada para muchos agentes infecciosos
comunes, como el cólera y la gonorrea (véase recuadro de avances 17–6).
RECUADRO 17–6
AVANCES: Una estrategia de vacuna de primer orden para prevenir las enfermedades de transmisión sexual
La mayoría de los patógenos ingresan a nuestro cuerpo en una de varias superficies mucosas. Los sitios más frecuentes son el tubo digestivo, las
vías respiratorias y el tracto genital. Sabemos que estas partes de la mucosa tienen una infraestructura inmunológica propia (véase capítulo 13), y
que las respuestas formadas en estos lugares ayudan a protegernos de futuras infecciones con el patógeno en el mismo sitio o en lugares similares.
La mayoría de las vacunas están diseñadas para provocar respuestas adaptativas fuertes que proporcionan inmunidad protectora. Pero casi todas
las vacunas se administran por vía intramuscular (IM, intramuscularly) o subcutánea (llamada SC, sub-cu o sub-Q), ninguna de las cuales imita las
exposiciones mucosas.
¿Estaremos pasando algo por alto? Algunos científicos piensan que sí. El posicionamiento intencional de la inmunidad protectora en los sitios
mucosos de entrada se usa, por ejemplo, con la vacuna viva contra la polio, y se está estudiando en el diseño de vacunas para proteger contra las
infecciones de transmisión sexual (STIs, sexually transmitted infections), un problema importante de salud pública. Según la WHO, se adquieren
más de 30 agentes patógenos diferentes por la vía sexual, incluidos organismos virales, bacterianos y parasitarios. ¡Se estima que hasta 1 millón de
personas se infectan con una ITS todos los días! Las ITS son una de las cinco razones principales por las cuales las personas buscan atención
médica en los países en desarrollo, y de 30 a 40% de los casos de infertilidad femenina se relacionan con el daño posinfeccioso de las trompas de
Falopio. Las STI más frecuentes son clamidia, gonorrea, sífilis, hepatitis B y VIH. En el mundo, estas STI provocan un impacto mayor en las mujeres
jóvenes en edad fértil. Aunque la infección puede transmitirse en cualquier dirección, según la anatomía, las mujeres o sus parejas tienen más
probabilidades de contagiarse durante las relaciones sexuales.
Si bien las STI bacterianas como la clamidia, la gonorrea y la sífilis son agentes bacterianos peligrosos y suelen conducir a una mayor sensibilidad a
otras STI, se pueden tratar en gran medida con antibióticos. Este no es el caso para la mayoría de las infecciones virales. Para ser eficaz, una vacuna
que proteja la mucosa vaginal o cervical debe garantizar que las células efectoras relevantes y sus productos lleguen al campo de batalla. Las células
B esplénicas específicas de antígeno, la IgG sérica y las células de memoria central circulantes son los efectores primarios provocados durante la
administración convencional de la vacuna; ninguno de estos cumplirá ese objetivo de cobertura mucosa.
El establecimiento y mantenimiento de células de memoria que residen o se localizan en el tracto genital y protegen contra las ITS es una tarea
difícil. En sistemas experimentales, se ha demostrado que la administración de inmunógenos intranasales o intravaginales provoca respuestas de
células T CD4+ y células B específicas de antígeno que transitan al tracto genital femenino, donde también se puede encontrar IgA protectora. Sin
embargo, como en el caso del VIH, la vacuna ideal podría requerir el reclutamiento de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células BPage 48 / 63
secretoras
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de IgA para el tracto genital, pero no células T CD4 activadas. Estos últimos son, por desgracia, objetivos potenciales para nuevas infecciones y, por
tanto, podrían aumentar inadvertidamente las tasas de transmisión en esta situación particular. Esto significa que podríamos querer seleccionar y
B esplénicas específicas de antígeno, la IgG sérica y las células de memoria central circulantes son los efectores primarios provocados durante la
administración convencional de la vacuna; ninguno de estos cumplirá ese objetivo de cobertura mucosa.
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El establecimiento y mantenimiento de células de memoria que residen o se localizan en el tracto genital y protegen contra las ITS es una tarea
difícil. En sistemas experimentales, se ha demostrado que la administración de inmunógenos intranasales o intravaginales provoca respuestas de
células T CD4+ y células B específicas de antígeno que transitan al tracto genital femenino, donde también se puede encontrar IgA protectora. Sin
embargo, como en el caso del VIH, la vacuna ideal podría requerir el reclutamiento de células T CD8+ específicas de antígeno y/o células B secretoras
de IgA para el tracto genital, pero no células T CD4+ activadas. Estos últimos son, por desgracia, objetivos potenciales para nuevas infecciones y, por
tanto, podrían aumentar inadvertidamente las tasas de transmisión en esta situación particular. Esto significa que podríamos querer seleccionar y
escoger: queremos esta célula tipo A o celda B, pero no tipo C.
El grupo de Akiko Iwasaki en la Universidad de Yale ha aplicado recientemente una nueva estrategia de vacuna llamada “preparación y tracción” en
un modelo de herpes genital en ratones que puede lograr este objetivo. Utilizaron una inyección subcutánea convencional del virus del herpes
simple atenuado (HSV)-2 para activar una respuesta sistémica de células T en ratones (preparación). A esto siguió una aplicación tópica de la
quimiocina CXCL9 en el canal vaginal de hembras de ratón (tracción). Esta quimiocina provocó el reclutamiento específico de células T efectoras con
un fenotipo de memoria a los tejidos mucosos de la vagina. Todos los ratones tratados con la estrategia de preparación y tracción sobrevivieron a
un desafío mortal con el virus del herpes vivo, en comparación con 36% de los ratones de control que recibieron sólo la parte de preparación de la
vacuna (figura 1). El equipo también descubrió que las células T CD8+ de memoria locales residentes en los tejidos eran cruciales, pero que las
células T CD8+ circulantes eran prescindibles. Estas células T residentes produjeron IFN-γ, el cual se requiere para esta protección, y las células CD8+
residentes se asociaron estrechamente con las DC CD301+ vaginales, el tipo de célula que probablemente muestre la presentación de antígeno local
a través de MHC de clase I.
Si este esquema resulta seguro y eficaz, la fase de tracción de este enfoque podría usarse teóricamente como un “complemento” para las vacunas
convencionales. Esto acortaría la duración de los proyectos para la mayoría de las vacunas nuevas. Del mismo modo, el agente quimiotáctico podría
modificarse para reclutar diferentes células objetivo, o aplicarse a otros tejidos mucosos, “recogiendo” las células de elección previamente
preparadas. De todos modos, esta técnica de entrenar al ejército primero y luego conducirlo de forma selectiva al campo de batalla, tiene un buen
sentido inmunológico y constituye una nueva adición emocionante al diseño racional de vacunas.
REFERENCIAS
Shin H, Iwasaki A. 2012. A vaccine strategy that protects against genital herpes by establishing local memory T cells. Nature 491:463.
Shin H, Kumamoto Y, Gopinath S, Iwasaki A. 2016. CD301b+ dendritic cells stimulate tissue memory CD8+ T cells to protect against HSV-2. Nature
Communications 7 :13346.
Iwasaki A. 2016. Exploiting mucosal immunity for antiviral vaccines. Annual Review of Immunology 34:575.
FIGURA 1
Una estrategia de vacuna de preparación y tirón protege a los ratones contra la exposición letal con HSV. En comparación con los
ratones no inmunizados, los animales tratados con una vacuna subcutánea contra HSV, seguida de un tratamiento tópico de la vagina con la
quimiocina CXCL9, mostraron una protección total contra la exposición letal con virus vivos. ** = diferencia estadísticamente significativa.
FIGURA 1
Una estrategia de vacuna de preparación y tirón protege a los ratones contra la exposición letal con HSV. En comparación con los
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ratones no inmunizados, los animales tratados con una vacuna subcutánea contra HSV, seguida de un tratamiento tópico de la vagina con la
quimiocina CXCL9, mostraron una protección total contra la exposición letal con virus vivos. ** = diferencia estadísticamente significativa.
Vacunas de ADN
Las vacunas de ADN se basan en ADN plasmídico que codifica proteínas antigénicas; el ADN plasmídico se inyecta directamente en el músculo del
receptor. Esta estrategia se basa en el hecho de que las células del hospedero absorben el ADN y producen la proteína inmunogénica in vivo,
dirigiendo así el antígeno a través de las vías de presentación en el MHC clase I endógeno, y ayudando, en teoría, a activar mejores respuestas de CTL.
El ADN parece que se integra en el ADN cromosómico del hospedero o que se mantiene durante periodos transitorios en forma episomal. Se espera
que se suministre el plásmido de ADN a las células presentadoras de antígeno (APCs, antigen-presenting cells), como las células dendríticas, en o cerca
del área de inyección. Dado que las células musculares expresan niveles bajos de moléculas de MHC de clase I y no expresan moléculas
coestimuladoras, el suministro directo o indirecto a las APC locales es crucial para el desarrollo de respuestas antigénicas a estas vacunas. Las
pruebas en modelos animales han demostrado que las vacunas de ADN pueden inducir inmunidad protectora contra una serie de patógenos,
incluidos los virus de la influenza y la rabia. La adición de una vacuna de refuerzo de seguimiento con antígeno de proteína (en combinación, llamada
estrategia de preparación de ADN y refuerzo de proteína), o la inclusión de secuencias de ADN suplementarias en el vector (a veces llamadas
adyuvantes genéticos; consulte la sección Adyuvantes, más abajo), puede mejorar la respuesta inmune a las vacunas de ADN. Una secuencia que se ha
agregado a algunas vacunas es el motivo del ADN CpG que se encuentra comúnmente en muchos patógenos; recuérdese que esta secuencia es el
ligando para TLR9 (véase capítulo 4).
Las vacunas de ADN ofrecen algunas ventajas potenciales sobre muchos de los métodos de vacunas existentes. Dado que la proteína codificada se
expresa en el hospedero en su forma natural (no hay desnaturalización ni modificación), la respuesta inmune se dirige al antígeno en una estructura
tridimensional similar a la observada en el patógeno, induciendo inmunidad tanto humoral como mediada por células. La estimulación fuerte de
ambas ramas de la respuesta inmune adaptativa casi siempre requiere inmunización con una preparación de vector vivo atenuado o recombinante, lo
que conlleva un riesgo adicional. Las vacunas de ADN también deberían inducir la expresión prolongada del antígeno, mejorando la inducción de la
memoria inmunológica. Si bien en la práctica no se ha demostrado que este planteamiento se cumpla en la mayoría de los entornos, la tecnología más
novedosa ha comenzado a reducir este obstáculo, produciendo una expresión más duradera en animales.
Las vacunas de ADN presentan algunas ventajas prácticas. No se requiere refrigeración del ADN plasmídico, lo que elimina los desafíos de
almacenamiento a largo plazo. Además, el mismo vector plasmídico puede personalizarse para insertar un ADN que codifica una variedad de
proteínas, lo que permite la fabricación simultánea de una variedad de vacunas de ADN para diferentes patógenos, ahorrándose tiempo y dinero. Los
métodos para administrar vacunas de ADN incluyen recubrir perlas de oro microscópicas con el ADN plasmídico y administrarlas mediante pistola
genética, electroporación, administración mucosa a través de liposomas que contienen ADN o administración bacteriana de ADN. Hasta la fecha, todos
tienen ventajas y desventajas, sin ningún método predominante que parezca aplicable a los humanos.
Han pasado casi 20 años desde que se demostró que el principio detrás del uso del ADN como vacuna era viable. Las dos décadas transcurridas han
generado muchos avances y múltiples estudios abortados, pero pocos éxitos totales. Al principio, las preocupaciones sobre la seguridad eran el
obstáculo principal para una mayor implementación, aunque recientemente las dosis de administración variables, la expresión transitoria de genes y
la inmunogenicidad deficiente han obstaculizado esta estrategia.
Desde marzo de 2018 no existen vacunas de ADN autorizadas para su uso en humanos, aunque una de ellas se ha aprobado para uso veterinario: una
métodos para administrar vacunas de ADN incluyen recubrir perlas de oro microscópicas con el ADN plasmídico y administrarlas mediante pistola
genética, electroporación, administración mucosa a través de liposomas que contienen ADN o administración bacteriana de ADN. Hasta la fecha, todos
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tienen ventajas y desventajas, sin ningún método predominante que parezca aplicable a los humanos.
Han pasado casi 20 años desde que se demostró que el principio detrás del uso del ADN como vacuna era viable. Las dos décadas transcurridas han
generado muchos avances y múltiples estudios abortados, pero pocos éxitos totales. Al principio, las preocupaciones sobre la seguridad eran el
obstáculo principal para una mayor implementación, aunque recientemente las dosis de administración variables, la expresión transitoria de genes y
la inmunogenicidad deficiente han obstaculizado esta estrategia.
Desde marzo de 2018 no existen vacunas de ADN autorizadas para su uso en humanos, aunque una de ellas se ha aprobado para uso veterinario: una
vacuna contra el virus del Nilo occidental en caballos. Esta vacuna también se ha probado en humanos, y después de tres dosis, la mayoría de los
voluntarios demostraron titulaciones de anticuerpos neutralizantes similares a las observadas en los equinos, así como respuestas de células T CD8+ y
CD4+ contra el virus. En la actualidad, los estudios más prometedores y avanzados de una vacuna de ADN en humanos se han realizado para el
tratamiento del cáncer (véase capítulo 19); lo cual probablemente sea el primer caso que permita la obtención de la licencia de esta tecnología para
uso humano. Dado que el desarrollo generalizado de las vacunas de ADN en humanos ha sido decepcionante, la utilidad de esta estrategia de
vacunación para protegernos contra las enfermedades infecciosas aún se desconoce.
CONCEPTOS CLAVE
Las vacunas vivas atenuadas son formas debilitadas del agente infeccioso utilizado para desencadenar una respuesta inmune adaptativa
robusta. Las ventajas incluyen tipos de células efectoras que combinan bien con la infección natural (incluidos los CTL) y memoria protectora
robusta de larga duración, incluso después de una sola exposición. Una desventaja importante es el potencial de reversión a formas más
virulentas que pueden causar enfermedades.
Un organismo infeccioso puede ser destruido o inactivado químicamente, y luego administrado para desencadenar respuestas inmunes
adaptativas protectoras. Las ventajas incluyen el bajo riesgo de reversión y enfermedad, además de tiempos de producción rápidos. Entre las
desventajas están una menor inmunogenicidad, respuestas inmunes pobres mediadas por células (especialmente CTL) y una protección más
débil que puede requerir inyecciones de refuerzo.
Las vacunas de subunidades usan sólo una parte de un agente infeccioso inactivado o muerto; por tanto, comparten muchas de las mismas
ventajas y desventajas, aunque tienen un tiempo de producción más simple, seguro y rápido.
Los virus y otros microbios que se replican dentro de las células pero que no causan enfermedad, pueden usarse como vehículos de
suministro vivos para fragmentos de patógenos. Estas vacunas de vectores recombinantes conservan muchas de las ventajas de las vacunas
vivas atenuadas (respuestas mediadas por células, inmunidad más robusta) y menos desventajas (potencial de reversión bajo o inexistente y
tiempos de producción moderados).
Las vacunas de ADN tienen como objetivo el suministro de material genético seleccionado de un agente infeccioso a las células hospederas
como un medio para la expresión genética basado en el hospedero y en la activación inmune. Actualmente, hay una vacuna de ADN autorizada
para prevenir el WNV en caballos, además de otras en proceso como parte de los regímenes de vacunas humanas que incluyen preparación de
ADN seguida de un refuerzo de proteínas, y para el tratamiento de algunos tipos de cáncer.
La adición de un componente conjugado o multivalente puede mejorar la inmunogenicidad de la vacuna
Uno de los principales inconvenientes de las técnicas de vacuna que no utilizan un componente vivo es que generalmente inducen respuestas
inmunes débiles debido a la baja inmunogenicidad. Para abordar esto, se han desarrollado esquemas que emplean la fusión de una proteína
altamente inmunogénica (un conjugado) a estos inmunógenos débiles de vacuna. Alternativamente, las proteínas extrañas asociadas con la activación
inmunitaria robusta se pueden agregar a la vacuna (multivalente) para mejorar o complementar la reactividad inmune contra un antígeno asociado a
un patógeno débilmente inmunogénico.
Un ejemplo es la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib, Haemophilus influenzae type b), una causa importante de meningitis bacteriana y
sordera inducida por infección en niños. Se incluye una formulación conjugada de una vacuna Hib en el régimen infantil recomendado (véase cuadro
17–5). Esta consiste en un polisacárido capsular tipo b unido de forma covalente a un portador de proteína fuertemente inmunogénico, el toxoide
tetánico (figura 17–11). La introducción de las vacunas conjugadas contra Hib ha provocado un rápido descenso en los casos en Estados Unidos y
otros países. El conjugado polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo; y debido a que activa las células
TH, permite el cambio de clase de IgM a IgG. Aunque este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria
específicas para el patógeno. En el caso de la vacuna Hib, parece que las células B de memoria pueden activarse hasta cierto punto en ausencia
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, de /una
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población de células T de memoria, lo que explica su eficacia.
H
FIGURA 17–11
Un ejemplo es la vacuna contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib, Haemophilus influenzae type b), una causa importante de meningitis bacteriana y
sordera inducida por infección en niños. Se incluye una formulación conjugada de una vacuna Hib en el régimen infantil recomendado (véase cuadro
17–5). Esta consiste en un polisacárido capsular tipo b unido de forma covalente a un portador de proteína fuertemente inmunogénico, el toxoide
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tetánico (figura 17–11). La introducción de las vacunas conjugadas contra Hib ha provocado un rápido descenso en los casos en Estados Unidos y
otros países. El conjugado polisacárido-proteína es considerablemente más inmunogénico que el polisacárido solo; y debido a que activa las células
TH, permite el cambio de clase de IgM a IgG. Aunque este tipo de vacuna puede inducir células B de memoria, no puede inducir células T de memoria
específicas para el patógeno. En el caso de la vacuna Hib, parece que las células B de memoria pueden activarse hasta cierto punto en ausencia de una
población de células TH de memoria, lo que explica su eficacia.
FIGURA 17–11
Una vacuna conjugada protege contra Haemophilus influenzae tipo b (Hib). La misma se prepara conjugando el polisacárido de superficie
de Hib (no inmunogénico) con una molécula de proteína como el toxoide tetánico (muy inmunogénico), haciendo que la vacuna sola sea más
inmunogénica que cualquiera de los dos por sí solos.
Un estudio diferente utilizó una técnica similar para proteger contra la infección por hongos. La inmunización con glucano β aislado de alga parda se
conjugó con toxoide diftérico, y en modelos animales esta vacuna indujo anticuerpos en ratones y ratas que protegieron a estos animales contra
Aspergillus fumigatus y Candida albicans. La protección se transmitió por suero o fluido vaginal de los animales inmunizados, lo que indica que la
inmunidad está basada en anticuerpos. Las infecciones por hongos patógenos son un problema grave para las personas inmunocomprometidas. La
disponibilidad de inmunización o tratamiento con anticuerpos podría eludir los problemas con la toxicidad de los fármacos antimicóticos y la
aparición de cepas resistentes, un tema muy importante en los entornos hospitalarios.
Dado que las vacunas de subunidades de polisacárido o proteína tienden a inducir respuestas humorales pero no mediadas por células, se necesita
un método para construir vacunas que contengan epítopos inmunodominantes de células B y células T. Además, si se desea una respuesta de CTL, la
vacuna debe administrarse de forma intracelular para que los péptidos puedan procesarse y presentarse a través de moléculas de MHC de clase I. Una
forma innovadora de producir una vacuna multivalente que puede administrar muchas copias del antígeno en las células es incorporar antígenos (o
ADN) en vesículas lipídicas llamadas liposomas o complejos inmunoestimulantes (figura 17–12a). Del mismo modo, las envolturas de virus, llamadas
virosomas, pueden servir como un vehículo de administración similar. Los liposomas que contienen proteínas se preparan mezclando estas con una
suspensión de fosfolípidos en condiciones que forman vesículas de bicapa lipídica; las proteínas se incorporan a la bicapa con los residuos hidrófilos
expuestos. Los complejos inmunoestimulantes (ISCOMs, Immunostimulating complexes) son monocapas de fosfolípidos que también transportan
proteínas antigénicas. Las proteínas de membrana de varios patógenos, incluidos el virus de la influenza, el del sarampión, el de la hepatitis B y el VIH,
se han incorporado a los liposomas y los ISCOM, y se están valorando como posibles vacunas. Además de su alta inmunogenicidad, los liposomas y los
ISCOM parecen fusionarse con la membrana plasmática administrando sus antígenos de manera intracelular, donde pueden procesarse por la vía
endógena, lo que conduce a respuestas CTL (figura 17–12b).
FIGURA 17–12
Vacunas de subunidades multivalentes. a) Los liposomas y los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) pueden prepararse a partir de antígenos
extraídos con detergente o péptidos antigénicos. Los ISCOM están compuestos de monocapas de fosfolípidos y los liposomas están hechos
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, de 52
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de fosfolípidos. En cualquier caso, el inmunógeno de interés puede insertarse como una proteína transmembrana o empaquetarse dentro de estas
vesículas. b) Los ISCOM y los liposomas pueden administrar agentes dentro de las células, por lo que imitan a los antígenos endógenos. El
procesamiento posterior por la vía endógena y la presentación con moléculas de MHC de clase I induce una respuesta mediada por células. (ER,
ISCOM parecen fusionarse con la membrana plasmática administrando sus antígenos de manera intracelular, donde pueden procesarse por la vía
endógena, lo que conduce a respuestas CTL (figura 17–12b).
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FIGURA 17–12
Vacunas de subunidades multivalentes. a) Los liposomas y los complejos inmunoestimulantes (ISCOM) pueden prepararse a partir de antígenos
extraídos con detergente o péptidos antigénicos. Los ISCOM están compuestos de monocapas de fosfolípidos y los liposomas están hechos de bicapas
de fosfolípidos. En cualquier caso, el inmunógeno de interés puede insertarse como una proteína transmembrana o empaquetarse dentro de estas
vesículas. b) Los ISCOM y los liposomas pueden administrar agentes dentro de las células, por lo que imitan a los antígenos endógenos. El
procesamiento posterior por la vía endógena y la presentación con moléculas de MHC de clase I induce una respuesta mediada por células. (ER,
endoplasmic reticulum) = retículo endoplasmático; TAP, transporter associated with antigen processing = transportador asociado con el
procesamiento de antígeno.
CONCEPTOS CLAVE
Cuando los antígenos de subunidad son estimuladores inmunes pobres, se pueden combinar con activadores inmunes fuertes, ya sea como
una proteína fusionada (conjugada) o en una mezcla de proteínas (multivalente), permitiendo que el inmunógeno fuerte actúe como portador
del antígeno más débil, lo cual induce un respuesta inmune más robusta contra ambos.
Se incluyen adyuvantes para mejorar la respuesta inmune a una vacuna
En un caso ideal, las vacunas imitan la mayoría de los eventos inmunológicos clave que ocurren durante una infección natural, provocando respuestas
inmunes fuertes e integrales, pero sin los riesgos asociados con “lo real”. Una discusión sobre las vacunas sería incompleta si no se menciona la
importancia de los adyuvantes. Derivados del término latino “ayudar”, los adyuvantes son sustancias que se agregan a las preparaciones de vacunas
para mejorar la respuesta inmune a los antígenos con los que se mezclan: en otras palabras, para mejorar la inmunogenicidad. Esto no se diferencia
totalmente de lo que se discutió antes sobre las vacunas conjugadas y multivalentes, y puede emplearse para casi cualquier estrategia de vacuna. Esto
es especialmente importante cuando la preparación de la vacuna es una subunidad patógena u otra forma no viva del organismo, donde la
inmunogenicidad es bastante baja. Las preparaciones de vacunas no vivas a veces carecen también de desencadenantes de la inmunidad innata, que
son inherentes a la mayoría de las vacunas vivas y a algunas muertas. Los adyuvantes actúan principalmente en estos elementos de respuesta
CAPÍTULO 17: Enfermedades infecciosas y vacunas, Pageinnata
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Cuando se mezclan con los antígenos asociados a patógenos, estos aditivos también pueden ayudar al sistema inmune con la administración de la
vacuna y mejorar la capacidad de respuesta inmunitaria general.
inmunes fuertes e integrales, pero sin los riesgos asociados con “lo real”. Una discusión sobre las vacunas sería incompleta si no se menciona la
importancia de los adyuvantes. Derivados del término latino “ayudar”, los adyuvantes son sustancias que se agregan Universidad del Valle de Mexico
a las preparaciones de vacunas
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para mejorar la respuesta inmune a los antígenos con los que se mezclan: en otras palabras, para mejorar la inmunogenicidad. Esto no se diferencia
totalmente de lo que se discutió antes sobre las vacunas conjugadas y multivalentes, y puede emplearse para casi cualquier estrategia de vacuna. Esto
es especialmente importante cuando la preparación de la vacuna es una subunidad patógena u otra forma no viva del organismo, donde la
inmunogenicidad es bastante baja. Las preparaciones de vacunas no vivas a veces carecen también de desencadenantes de la inmunidad innata, que
son inherentes a la mayoría de las vacunas vivas y a algunas muertas. Los adyuvantes actúan principalmente en estos elementos de respuesta innata.
Cuando se mezclan con los antígenos asociados a patógenos, estos aditivos también pueden ayudar al sistema inmune con la administración de la
vacuna y mejorar la capacidad de respuesta inmunitaria general.
Durante casi 80 años, el único adyuvante utilizado en las vacunas humanas han sido las sales de aluminio (llamadas alumbre), un potenciador de las
respuestas de TH2 pero un estimulador más débil de las vías de TH1. A pesar de su uso e inclusión a largo plazo en muchas preparaciones de vacunas
diferentes, el mecanismo de acción del alumbre es poco conocido. Como adyuvante, este se mezcla en una emulsión con el inmunógeno y se cree que
funciona principalmente creando un suministro de liberación lenta del antígeno en el sitio de inyección, lo que ayuda a la estimulación sostenida de la
respuesta inmune. También puede ayudar a reclutar APC y fomentar la formación de grandes complejos de antígenos que tienen más probabilidades
de ser fagocitados por estas células.
En los últimos años, dos nuevos tipos de adyuvantes han sido autorizados para su uso en vacunas humanas. Uno, llamado virosoma, es una cubierta
de virus reconstituido que contiene fosfolípidos y glucoproteínas de virus pero sin ninguna información genética. Este tipo de adyuvante se usa en la
vacuna contra la influenza Inflexal V y en la vacuna contra la hepatitis A. El otro, AS04, es una sal de alumbre que contiene un derivado de
lipopolisacárido (LPS), que se encuentra de manera natural en la superficie de bacterias gramnegativas y es un fuerte agonista de TLR4. El uso de este
adyuvante desencadena la señalización de PRR, que estimula las respuestas de la vía TH1. Actualmente, AS04 se usa en vacunas contra el HPV y la
hepatitis B. Se ha descubierto que todos estos adyuvantes más novedosos mejoran la producción de anticuerpos en comparación con las
preparaciones de vacunas no adyuvantes, y es posible que, como ventaja, provoquen respuestas inmunes mediadas por células mucho mayores que
el alumbre.
Algunos usos creativos de adyuvantes existentes y adyuvantes de próxima generación o inmunomoduladores se encuentran en etapas más básicas de
desarrollo. Estos incluyen compuestos diseñados para estimular ciertos PRR, específicamente, varios TLR y al menos un receptor similar a NOD.
Aunque los adyuvantes han mejorado la inmunidad humoral, pocos o ninguno mejoran realmente la inmunidad celular, sobre todo las respuestas de
células T CD8+. Recientemente, se usó una combinación de dos componentes adyuvantes ya autorizados en ratones tratados con un péptido del virus
de la influenza y se descubrió que generaba respuestas protectoras de células T CD8+ de memoria. Esta estrategia resulta atractiva, por el uso de
adyuvantes con un historial ya establecido de seguridad y eficacia en humanos. Finalmente, Akiko Iwasaki, et al., en Yale han creado un método
novedoso dirigido a la protección contra las enfermedades de transmisión sexual y al tratamiento de algunas formas de cáncer causadas por estos
agentes infecciosos. Su estrategia es la utilización de una vacuna de subunidad para activar la respuesta inmune, seguida de la administración local de
quimiocinas para reclutar células de memoria; este método se denomina preparación y tracción (véase recuadro avances 17–6).
CONCEPTOS CLAVE
Los adyuvantes son aditivos que se pueden mezclar con una vacuna para estimular señales innatas que ayudan a ordenar y mejorar la
respuesta adaptativa, y se modelan en PAMP naturales que contribuyen a dirigir vías adaptativas específicas.
CONCLUSIÓN
Los agentes infecciosos son extremadamente diversos y muy fuertes. Estos organismos, en su mayoría de vida libre, tienen varias ventajas sobre sus
hospederos humanos: mucho más tiempo evolutivo, un lapso más corto entre generaciones y plasticidad notable. Como sus hospederos, tenemos
nuestras propias ventajas, como un sistema inmunitario muy evolucionado, que incluye elementos innatos y adaptativos que se han adaptado por sus
interacciones con estos agentes infecciosos, tanto amigos como enemigos. Los seres humanos también tienen una ventaja intelectual y técnica, que
hemos utilizado en gran medida para luchar: primero en formas primitivas pero eficaces, y en forma de antibióticos y vacunas, que en la actualidad
salvan muchas vidas, especialmente las de niños pequeños. Sin embargo, las enfermedades infecciosas emergentes y, hasta cierto punto,
reemergentes, probablemente serán siempre un problema. Puede haber cierto control en la reaparición de algunas enfermedades infecciosas;
medidas como la intrusión menor en los hábitats de los animales, esfuerzos para reducir o revertir el calentamiento global y el mejoramiento sanitario
deberían hacer mella en esto. Finalmente, la reciente propagación del ébola a otros continentes debería servir como advertencia; la atención a las
necesidades de quienes sufren una pobreza mayor y el aumento de las desigualdades mundiales es un problema para todos que ningún muro
contendrá.
REFERENCIAS
Bachmann MF, Jennings GT. Vaccine delivery: a matter of size, geometry, kinetics and molecular patterns. Nature Reviews Immunology . 2010;11:787.
salvan muchas vidas, especialmente las de niños pequeños. Sin embargo, las enfermedades infecciosas emergentes y, hasta cierto punto,
reemergentes, probablemente serán siempre un problema. Puede haber cierto control en la reaparición de algunasUniversidad del Valle de Mexico
enfermedades infecciosas;
medidas como la intrusión menor en los hábitats de los animales, esfuerzos para reducir o revertir el calentamientoAccess Provided by:
global y el mejoramiento sanitario
deberían hacer mella en esto. Finalmente, la reciente propagación del ébola a otros continentes debería servir como advertencia; la atención a las
necesidades de quienes sufren una pobreza mayor y el aumento de las desigualdades mundiales es un problema para todos que ningún muro
contendrá.
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Yang YZ, et al. A DNA vaccine induces SARS coronavirus neutralization and protective immunity in mice. Nature. 2004;248:561.
RECURSOS EN LÍNEA
https://www.niaid.nih.gov El Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas es el instituto, en el marco de los Institutos Nacionales de
Salud, que patrocina la investigación en enfermedades infecciosas, y su sitio web proporciona una serie de enlaces a otros sitios relevantes.
www.who.int Esta es la página de inicio de la Organización Mundial de la Salud, la organización internacional que monitorea las enfermedades
infecciosas en el mundo.
https://www.cdc.gov Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) son una agencia del gobierno de Estados Unidos que sigue
la pista a los brotes de enfermedades infecciosas y a investigaciones de vacunas en Estados Unidos.
www.upmchealthsecurity.org El sitio web del Centro para la Seguridad en Salud Johns Hopkins Bloomberg de la Escuela de Salud Pública
proporciona información sobre agentes seleccionados y enfermedades emergentes que pueden representar una amenaza para la seguridad de la
salud y la bioseguridad.
www.gavi.org La Alianza Global para Vacunas e Inmunización (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization) es una fuente de información
sobre las vacunas en los países en desarrollo y los esfuerzos mundiales para la erradicación de enfermedades. Este sitio contiene enlaces a los
principales sitios internacionales de información sobre vacunas.
www.ecbt.org Cada Niño por Dos (Every Child by Two) ofrece información útil sobre la vacunación infantil, incluidos los calendarios de vacunación
recomendados.
1. Describa las defensas no específicas que operan cuando un microorganismo productor de enfermedades entra por primera vez al cuerpo.
2. Describa mecanismos específicos de defensa inmunitaria, tanto innata como adaptativa, en los que se enfoca la respuesta inmunitaria al combatir
cada uno de los principales tipos de patógenos (virus, bacterias, hongos y parásitos).
3. Explique el fenómeno de la inmunidad colectiva. ¿Cómo se relaciona con la aparición de ciertas epidemias?
4. ¿Qué papel juega la respuesta humoral en la protección contra la influenza?
5. Describa los mecanismos singulares que tiene cada uno de los siguientes patógenos para escapar de la respuesta inmune: a) tripanosomas
africanos y b) virus de la influenza.
6. Michael F. Good, et al., analizaron el efecto del haplotipo MHC en la respuesta de anticuerpos a una proteína de superficie clave del paludismo, el
antígeno peptídico circunsporozoíto (CS, circumsporozoite), en varias cepas de ratones congénicos recombinantes. Sus resultados se muestran
en el siguiente cuadro:
Alelos H2
Cepa Respuesta de anticuerpos al péptido CS
K A E S D
B10.BR k k k k k <1
B10.A (4R) k k b b b <1
B10.HTT s s k k d <1
africanos y b) virus de la influenza.
6. Michael F. Good, et al., analizaron el efecto del haplotipo MHC en la respuesta de anticuerpos a una proteína de superficie clave del paludismo, el
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antígeno peptídico circunsporozoíto (CS, circumsporozoite), en varias cepas de ratones congénicos recombinantes. Sus resultados se muestran
en el siguiente cuadro:
Alelos H2
Cepa Respuesta de anticuerpos al péptido CS
K A E S D
B10.BR k k k k k <1
B10.A (4R) k k b b b <1
B10.HTT s s k k d <1
B10.A (5R) b b k d d 67
B10 b b b b b 73
B10.MBR b k k k q <1
Fuente: Datos de Good MF, et al. The T cell response to the malaria circumsporozoite protein: an immunological approach to vaccine development. Annual
Review of Immunology 1988;6 :663.
a. Según los resultados del citado estudio, ¿qué molécula(s) de MHC son mejores para la presentación de este antígeno peptídico (es decir, que
demuestran la restricción de MHC)?
b. Dado que el reconocimiento de antígeno por las células B no está restringido por MHC, ¿por qué la respuesta de anticuerpos humorales está
influenciada por el haplotipo de MHC?
7. Complete los espacios en blanco en las siguientes afirmaciones:
a. La vacuna actual contra la tuberculosis consiste en una cepa atenuada de M. bovis llamada __________.
b. La variación en las proteínas de superficie de la influenza es generada por __________ y __________.
c. La variación en la pilina, expresada por muchas bacterias gramnegativas, se genera mediante el proceso de __________.
d. Las micobacterias que causan tuberculosis están separadas en lesiones granulomatosas llamadas __________, que contienen una pequeña
cantidad de __________ y muchas __________.
e. La vacuna contra la difteria es una preparación de la exotoxina tratada con formaldehído, llamada __________.
f. __________ y __________ proporcionan una contribución importante a la defensa no específica del hospedero contra los virus.
g. La defensa principal del hospedero contra la unión viral y bacteriana a las superficies epiteliales es __________.
h. Dos citocinas de particular importancia en la respuesta a la infección con M. tuberculosis son __________, que estimula el desarrollo de células
TH1, y __________, que promueve la activación de los macrófagos.
8. A pesar de que no hay vacunas autorizadas para ellas, las infecciones micóticas que amenazan la vida no son un problema para la población en
general. ¿Por qué? ¿Quién puede sufrir un riesgo mayor por este tipo de infección?
9. Analice los factores que contribuyen a la aparición de nuevos agentes patógenos o a la reaparición de agentes patógenos que previamente se
consideraban controlados en poblaciones humanas.
10. ¿Cuáles de las siguientes son estrategias utilizadas por los patógenos en la evasión del sistema inmune? Ponga un ejemplo específico cuando sea
posible.
a. Cambiar los antígenos expresados en sus superficies.
b. Permanecer latentes en las células hospederas.
general. ¿Por qué? ¿Quién puede sufrir un riesgo mayor por este tipo de infección?
9. Analice los factores que contribuyen a la aparición de nuevos agentes patógenos o a la reaparición de agentes patógenos que previamente se
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consideraban controlados en poblaciones humanas.
10. ¿Cuáles de las siguientes son estrategias utilizadas por los patógenos en la evasión del sistema inmune? Ponga un ejemplo específico cuando sea
posible.
a. Cambiar los antígenos expresados en sus superficies.
b. Permanecer latentes en las células hospederas.
c. Secretar proteasas permitiendo la inactivación de anticuerpos.
d. Tener baja virulencia.
e. Desarrollar resistencia a la lisis mediada por el complemento.
f. Permitir mutaciones puntuales en epítopos de superficie, lo que produce deriva antigénica.
g. Aumentar la actividad fagocítica de los macrófagos.
11. ¿Cuál de las siguientes es una característica de la respuesta inflamatoria contra las infecciones bacterianas extracelulares?
a. Aumento de los niveles de IgE.
b. Activación de células T CD8+ autorreactivas.
c. Activación del complemento.
d. Tumefacción causada por la liberación de vasodilatadores.
e. Desgranulación de mastocitos tisulares.
f. Fagocitosis por macrófagos.
12. Su madre pudo haberlo regañado por correr afuera sin zapatos. Este es un buen consejo debido al modo de transmisión del helminto
Schistosoma mansoni, el agente causante de la esquistosomiasis.
a. Si hubiese desobedecido a su madre y contraído este parásito, ¿qué células de su sistema inmunitario hubieran combatido la infección?
b. Si su médico administrara una citocina para impulsar la respuesta inmune, ¿cuál sería una buena opción, y cómo este suplemento alteraría la
maduración de las células plasmáticas para producir una clase de anticuerpo más útil?
13. Por lo general, el virus de la influenza cambia su estructura muy levemente de un año a otro. Sin embargo, aunque estamos expuestos a estas
cepas de influenza “modificadas” cada año, no siempre contraemos la influenza, incluso cuando el virus rompe con éxito las barreras físicas. Sin
embargo, hay años en que tenemos un caso realmente grave de influenza, a pesar del hecho de que presumiblemente nos quedan células de
memoria de una respuesta primaria anterior a la enfermedad (a través de la vacuna o la adquisición natural). Además de las dosis más elevadas de
virus y la posibilidad de una cepa particularmente patógena, ¿por qué en algunos años nos enfermamos y en otros no? Por ejemplo, podría tener
un caso grave de influenza mientras usted no experimenta ninguna enfermedad y, sin embargo, ambos estamos expuestos a la misma cepa del
virus ese año. ¿Que está sucediendo aquí? Puede suponer que no está recibiendo la vacuna anual contra la influenza.
14. Indique cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera o falsa. Si cree que una declaración es falsa, explique por qué.
a. La transmisión transplacentaria de anticuerpos IgG maternos contra el sarampión confiere inmunidad a corto plazo al feto.
b. Las vacunas atenuadas tienen más probabilidades de inducir inmunidad celular que las vacunas muertas.
c. Una desventaja de las vacunas de ADN es que no generan una memoria inmunológica significativa.
d. Las macromoléculas casi siempre contienen una gran cantidad de epítopos potenciales.
e. Una vacuna de ADN sólo induce una respuesta a un solo epítopo.
15. ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de usar organismos vivos atenuados como vacunas?
16. Una niña que nunca había sido vacunada contra el tétanos pisó un clavo oxidado y sufrió una profunda herida punzante. El médico limpió la herida
y le puso a la niña una inyección de antitoxina tetánica.
c. Una desventaja de las vacunas de ADN es que no generan una memoria inmunológica significativa.
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d. Las macromoléculas casi siempre contienen una gran cantidad de epítopos potenciales.
e. Una vacuna de ADN sólo induce una respuesta a un solo epítopo.
15. ¿Cuáles son las ventajas y desventajas de usar organismos vivos atenuados como vacunas?
16. Una niña que nunca había sido vacunada contra el tétanos pisó un clavo oxidado y sufrió una profunda herida punzante. El médico limpió la herida
y le puso a la niña una inyección de antitoxina tetánica.
a. ¿Por qué se administró antitoxina en lugar de la vacuna contra el tétanos?
b. Si la niña no recibe tratamiento posterior y vuelve a pisar un clavo oxidado tres años después, ¿será inmune al tétanos?
17. ¿Cuáles son las ventajas de la vacuna contra la polio Sabin en comparación con la vacuna Salk? ¿Por qué ya no se recomienda el uso de la vacuna
Sabin en Estados Unidos?
18. ¿Por qué la vacuna viva atenuada contra la influenza (FluMist) no causa infección y enfermedad respiratoria?
19. En un intento por desarrollar una vacuna de péptidos sintéticos, usted ha analizado la secuencia de aminoácidos de un antígeno proteico para (a)
péptidos hidrófobos y (b) péptidos fuertemente hidrófilos. ¿Cómo podrían usarse los péptidos de cada tipo como vacuna para inducir diferentes
respuestas inmunes?
20. Usted ha identificado un antígeno proteico bacteriano que confiere inmunidad protectora a una bacteria patógena y ha clonado el gen que lo
codifica. Las opciones son expresar la proteína en la levadura y usar esta proteína recombinante como vacuna o usar el gen de la proteína para
preparar una vacuna de ADN. ¿Qué método escogería y por qué?
21. Explique la relación entre el periodo de incubación de un patógeno y el método de la vacuna, y los correlatos que se requieren para la protección
inmune.
22. Enumere los tres tipos de macromoléculas purificadas que se usan actualmente como vacunas.
23. Algunos padres optan por no vacunar a sus bebés. Algunos motivos son la religión, las reacciones alérgicas, el miedo a que el bebé desarrolle la
enfermedad contra la cual se cultivó la vacuna y, recientemente, el temor, sin respaldo investigativo, de que las vacunas puedan causar autismo.
¿Cuál sería la consecuencia si una proporción significativa de la población no fuera vacunada contra enfermedades infantiles como el sarampión o
la tosferina?
24. Para cada una de las siguientes enfermedades o afecciones, indique qué tipo de vacuna se usa:
a. Polio
b. Varicela
c. Tétanos
d. Hepatitis B
e. Cólera
f. Sarampión
g. Parotiditis
1. Inactivada
2. Atenuada
3. Endotoxina inactivada
4. Macromolécula purificada
25. Durante un viaje de excursionismo usted sufre la mordedura de una serpiente venenosa. El medevac llega y lo conduce al hospital más cercano,
donde recibe tratamiento con inmunoglobulina humana (gammaglobulina o antisuero) contra el veneno de la serpiente. Se recupera de la
mordedura y regresa a casa por un poco de TLC. Un año después, durante una excursión de estudios ambientales, una vez más lo muerde la misma
serpiente. Por favor, conteste a las siguientes preguntas:
a. Dado que se recuperó completamente de la primera mordedura de serpiente, ¿está protegido de los efectos del veneno esta segunda vez (es
2. Atenuada
3. Endotoxina inactivada Access Provided by:
4. Macromolécula purificada
25. Durante un viaje de excursionismo usted sufre la mordedura de una serpiente venenosa. El medevac llega y lo conduce al hospital más cercano,
donde recibe tratamiento con inmunoglobulina humana (gammaglobulina o antisuero) contra el veneno de la serpiente. Se recupera de la
mordedura y regresa a casa por un poco de TLC. Un año después, durante una excursión de estudios ambientales, una vez más lo muerde la misma
serpiente. Por favor, conteste a las siguientes preguntas:
a. Dado que se recuperó completamente de la primera mordedura de serpiente, ¿está protegido de los efectos del veneno esta segunda vez (es
decir ¿desarrolló inmunidad adaptativa)?
b. Inmunológicamente, ¿qué ocurrió la primera vez que lo mordieron y lo trataron por la mordedura?
c. En comparación con la primera mordedura de serpiente, ¿es más sensible, menos sensible o igualmente sensible al veneno de la segunda
mordedura?
1. Se estudió el efecto del MHC en la respuesta inmune a los péptidos de la nucleoproteína del virus de la influenza en ratones H2b que habían sido
inmunizados previamente con viriones de influenza vivos. La actividad CTL de las células preparadas se determinó mediante estudios CML in vitro
utilizando fibroblastos H2k como células objetivo. Las células objetivo se habían transfectado con diferentes genes H2b de MHC de clase I y se
infectaron con influenza viva o se incubaron con péptidos sintéticos de nucleoproteína. Los resultados de estos análisis se muestran en el
siguiente cuadro:
Célula objetivo (fibroblastos Actividad CTL de células H 2b preparados por influenza (% de

Prueba de antígeno
H 2k ) lisis)
(A) No transfectada Influenza viva 0
(B) Transfectada con clase I Db Influenza viva 60
(C) Transfectada con clase I Db Péptido de nucleoproteína 365– 50

380
(D) Transfectada con clase I Db Péptido de nucleoproteína 50–63 2
(E) Transfectada con clase I Kb Péptido de nucleoproteína 365– 0.5

380
(F) Transfectada con clase I Kb Péptido de nucleoproteína 50–63 1
a. ¿Por qué no se erradicaron las células objetivo en el sistema A a pesar de que estaban infectadas con influenza viva?
b. ¿Por qué se generó una respuesta CTL a la nucleoproteína en el sistema C, a pesar de que es una proteína viral interna?
c. ¿Por qué hubo una buena respuesta de CTL en el sistema C al péptido 365–380, mientras que no hubo respuesta en el sistema D al péptido 50–
63?
d. Si usted fuera a desarrollar una vacuna de péptidos sintéticos para la influenza en humanos, ¿cómo influirían estos resultados en ratones en el
diseño de la vacuna?
2. Se ha informado de una conexión entre la nueva vacuna contra el pneumococo y una forma relativamente rara de artritis. ¿Qué datos necesitaría
para validar este informe? ¿Cómo procedería para valorar esta posible conexión?
ANALICE LOS DATOS
Kim, et al. (Kim TW, et al. Enhancing DNA vaccine potency by combining a strategy to prolong dendritic cell life with intracellular targeting strategies.
Journal of Immunology 2003;171:2970) investigaron métodos para mejorar la respuesta inmune del antígeno E7 16 contra el virus del papiloma
d. Si usted fuera a desarrollar una vacuna de péptidos sintéticos para la influenza en humanos, ¿cómo influirían estos resultados en ratones en el
diseño de la vacuna? Universidad del Valle de Mexico
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2. Se ha informado de una conexión entre la nueva vacuna contra el pneumococo y una forma relativamente rara de artritis. ¿Qué datos necesitaría
para validar este informe? ¿Cómo procedería para valorar esta posible conexión?
ANALICE LOS DATOS
Kim, et al. (Kim TW, et al. Enhancing DNA vaccine potency by combining a strategy to prolong dendritic cell life with intracellular targeting strategies.
Journal of Immunology 2003;171:2970) investigaron métodos para mejorar la respuesta inmune del antígeno E7 16 contra el virus del papiloma
humano (HPV). Se vacunaron grupos de ratones con los siguientes antígenos incorporados en construcciones de vacunas de ADN:
+ Antígeno HPV E7
+ E7 + proteína de choque térmico 70 (HSP70, heat-shock protein 70)
+ E7 + calreticulina
+ E7 + señal de clasificación de la proteína de membrana asociada a lisosoma 1 (Sig/LAMP-1, signal of lysosome associated membrane protein 1)
Una segunda serie de ratones recibió las mismas vacunas de ADN y se coadministró una construcción de ADN adicional que incorpora el gen
antiapoptosis Bcl-xL. Para probar la eficacia de estas construcciones de vacunas de ADN en la inducción de una respuesta del hospedero, se
recogieron células del bazo de ratones vacunados siete días después de la inyección, y las células se incubaron in vitro durante la noche con péptido
E7 restringido por MHC de clase I (aminoácidos 49–57); luego estas se tiñeron tanto para CD8 como para IFN-γ [parte a) de la figura, izquierda]. En otro
experimento, Kim, et al., determinaron cuán eficaces serían sus vacunas si los ratones carecieran de células T CD4+ [parte b) de la figura, a
continuación].
a. ¿Qué vacuna(s) de ADN es (son) las más eficaces para inducir una respuesta inmune contra el antígeno E7 del virus del papiloma? Explique su
respuesta.
b. Proponga una hipótesis para explicar por qué la expresión de calreticulina en la construcción de la vacuna fue eficaz para inducir células T CD8+.
c. Proponga un mecanismo para explicar los datos en la parte a) de la figura.
d. Si le dijeran que la construcción + E7 + Sig/LAMP-l es la única que dirige el antígeno a la vía de procesamiento de MHC de clase II, proponga una
hipótesis para explicar por qué el antígeno que actúa en las moléculas de MHC de clase II mejora una respuesta de la célula T CD8+. ¿Por qué cree
que se necesita una señal especial para dirigir el antígeno MHC de clase II?
e. ¿Cuáles son las cuatro variables que contribuyen a la respuesta de células T CD8+ específicos de E7 in vitro como se mide en la parte b) de la figura?
a) Tinción intracelular de citocinas seguida de análisis de citometría de flujo para determinar la respuesta de las células T CD8+ específicas de E7 en
ratones sometidos a vacunas de ADN usando estrategias de direccionamiento intracelular. Una construcción de ADN que incluye el gen antiapoptosis
Bcl-xL se coadministra al grupo de la derecha. El número en la parte superior derecha de cada gráfico indica las celdas representadas en el cuadrante
superior derecho.
a) Tinción intracelular de citocinas seguida de análisis de citometría de flujo para determinar la respuesta de las células T CD8+ específicas de E7 en
ratones sometidos a vacunas de ADN usando estrategias de direccionamiento intracelular. Una construcción de ADN que incluye el gen antiapoptosis
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Bcl-xL se coadministra al grupo de la derecha. El número en la parte superior derecha de cada gráfico indica las celdas representadas en el cuadrante
superior derecho.
b) Respuesta de células T CD8+ específicos de E7 en ratones con deleción (knockout) CD4 vacunados con la construcción de ADN + E7 + Sig/LAMP-1,
con o sin la construcción de ADN Bcl-xL.
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b) Respuesta de células T CD8+ específicos de E7 en ratones con deleción (knockout) CD4 vacunados con la construcción de ADN + E7 + Sig/LAMP-1,
con o sin la construcción de ADN Bcl-xL.
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CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia
1. Comparar y contrastar enfermedades por inmunodeficiencia primaria y secundaria, proporcionar ejemplos de cada una.
2. Explicar por qué algunas inmunodeficiencias primarias se denominan inmunodeficiencias combinadas graves mientras que otras no,
incluyendo lo que es común acerca de sus efectos sobre el sistema inmunitario; proporcionar ejemplos de ambos tipos.
3. Describir tres tratamientos empleados actualmente para tratar enfermedades de inmunodeficiencia primaria y los tipos de inmunodeficiencias
para las cuales se usan.
4. Enumerar cuatro aspectos de la biología del VIH que dificultan tanto al sistema inmunitario como a la terapia antirretroviral para eliminar el
virus en un individuo infectado.
5. Identificar dos razones por las que es tan difícil generar una vacuna eficaz contra el VIH.
Interacción entre las células dendríticas y las células T, lo que indica el paso del VIH-1 (puntos verdes) entre las células. [Cortesía de Thomas J. Hope,
Northwestern University.]
Como con cualquier sistema multicomponente complejo, el sistema inmune está sujeto a fallas en algunas o todas sus partes. Estas fallas pueden
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Page 1 / 64
tener consecuencias nefastas. Cuando el sistema pierde su sentido de lo propio y comienza a atacar las propias células del hospedero, el resultado es
la autoinmunidad, descrita en el capítulo 16. Cuando el sistema se equivoca al no proteger al hospedero de los agentes que causan enfermedades, el
resultado es la inmunodeficiencia, el asunto de este capítulo.
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Interacción entre las células dendríticas y las células T, lo que indica el paso del VIH-1 (puntos verdes) entre las células. [Cortesía de Thomas J. Hope,
Northwestern University.]
Como con cualquier sistema multicomponente complejo, el sistema inmune está sujeto a fallas en algunas o todas sus partes. Estas fallas pueden
tener consecuencias nefastas. Cuando el sistema pierde su sentido de lo propio y comienza a atacar las propias células del hospedero, el resultado es
la autoinmunidad, descrita en el capítulo 16. Cuando el sistema se equivoca al no proteger al hospedero de los agentes que causan enfermedades, el
resultado es la inmunodeficiencia, el asunto de este capítulo.
TÉRMINOS CLAVE
Inmunodeficiencia
Inmunodeficiencia primaria
Inmunodeficiencia secundaria
Inmunodeficiencias combinadas (CID, Combined immunodeficiencies)
Inmunodeficiencia combinada severa (SCID, Severe combined immunodeficiency)
Agammaglobulinemia
Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida)
Retrovirus
Transcriptasa inversa (RT, Reverse transcriptase)
Seroconversión
Terapia antirretroviral (ART, Antiretroviral therapy)
La inmunodeficiencia resultante de un defecto genético hereditario en el sistema inmune se llama inmunodeficiencia primaria. En tal condición,
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Page 2 / 64el
defecto está presente al nacer y a menudo crea problemas de salud temprano en la vida. Estas
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prácticamente cualquier gen involucrado en el desarrollo o función inmune: innato o adaptativo, humoral o mediado por células. Como se puede
imaginar, los roles del componente que falta o está defectuoso determinan el grado y el tipo del defecto inmune; algunos trastornos de
Seroconversión Universidad del Valle de Mexico
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Terapia antirretroviral (ART, Antiretroviral therapy)
La inmunodeficiencia resultante de un defecto genético hereditario en el sistema inmune se llama inmunodeficiencia primaria. En tal condición, el
defecto está presente al nacer y a menudo crea problemas de salud temprano en la vida. Estas enfermedades pueden ser causadas por defectos en
prácticamente cualquier gen involucrado en el desarrollo o función inmune: innato o adaptativo, humoral o mediado por células. Como se puede
imaginar, los roles del componente que falta o está defectuoso determinan el grado y el tipo del defecto inmune; algunos trastornos de
inmunodeficiencia son relativamente menores, requieren poco o ningún tratamiento, pero otros pueden poner en peligro la vida y requieren
intervenciones importantes.
La inmunodeficiencia secundaria, también conocida como inmunodeficiencia adquirida, es la pérdida de la función inmune que resulta de la
exposición a un agente externo, incluida una infección. Estos agentes incluyen diversas enfermedades e infecciones, tratamientos médicos como
medicamentos inmunosupresores después del trasplante de órganos y afecciones sociales que causan desnutrición. Pero, con mucho, la
inmunodeficiencia secundaria más conocida es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), que resulta de la infección con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
La primera parte de este capítulo describe las enfermedades de inmunodeficiencia primaria más comunes, examina el progreso en la identificación de
nuevos defectos que pueden conducir a este tipo de trastornos y considera los enfoques para su estudio y tratamiento. El resto del capítulo describe la
inmunodeficiencia adquirida, con un enfoque en la infección por VIH y el sida, incluido el estado actual de las estrategias terapéuticas y de prevención
para combatir este trastorno, que es fatal sin tratamiento.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Hasta la fecha, se han identificado más de 300 defectos genéticos diferentes que causan inmunodeficiencia primaria (hereditaria). Teóricamente,
cualquier componente importante para la función inmune que sea defectuoso puede conducir a alguna forma de inmunodeficiencia. Colectivamente,
las enfermedades de inmunodeficiencia primaria (PID, primary immunodeficiency diseases) han ayudado a los inmunólogos a apreciar la importancia
de proteínas específicas y procesos celulares que se requieren para la función adecuada del sistema inmunitario. Si bien la mayoría de estos
trastornos son monogénicos (causados por defectos en un solo gen) y son raros, en general, la prevalencia de inmunodeficiencia se ha estimado en
uno por cada 500 individuos en Estados Unidos. Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria varían en severidad de leves a fatales si el defecto
no se corrige o si no se previenen las infecciones. Pueden clasificarse libremente como que afectan la inmunidad innata o adaptativa y a menudo se
agrupan por los componentes específicos del sistema inmunitario más afectados: células B (inmunidad humoral), células T (inmunidad mediada por
células), células B y T combinadas, fagocitos e inmunidad innata, y complemento. Sin embargo, debido a las complejas interconexiones de las
respuestas inmunitarias, los defectos en un componente o vía también pueden manifestarse en otros brazos de la respuesta inmune, y diferentes
defectos genéticos pueden producir el mismo fenotipo, lo que complica la categorización estricta.
Las consecuencias de una interrupción genética particular dependen del papel de la proteína afectada en el sistema inmune, la naturaleza de la
mutación (es decir, si impide la expresión de la proteína o simplemente interfiere con las funciones de la proteína) y el impacto de la mutación en la
respuesta inmune. (figura de panorama general 18–1). Los defectos que interrumpen el desarrollo temprano de las células hematopoyéticas
afectan todo lo que se produce después de este paso; otros defectos genéticos bloquean la producción de algunas o todas las poblaciones de
linfocitos. Estos defectos conducen a formas de inmunodeficiencia combinada severa que afectan la inmunidad humoral y mediada por células. Las
mutaciones en las proteínas requeridas para los reordenamientos del receptor de antígeno V(D)J, como las proteínas RAG, pueden bloquear total o
parcialmente el desarrollo de las células T y B, dependiendo de si la proteína mutante retiene alguna función. En general, los defectos en las células T
tienden a tener un mayor impacto general en la respuesta inmune que las mutaciones genéticas que afectan sólo a las células B o las respuestas
innatas. Esto se debe al papel fundamental de las células T en la dirección de las respuestas inmunes; los defectos que inhiben el desarrollo o la
función de las células T generalmente afectan la inmunidad humoral y mediada por células. La disminución de la producción de fagocitos, como los
neutrófilos y los macrófagos, o la reducción de la muerte de los microbios fagocitados, generalmente se manifiesta como una mayor susceptibilidad a
las infecciones bacterianas o fúngicas.
FIGURA 18–1
DE PANORAMA GENERAL
Inmunodeficiencias primarias resultantes de los defectos hereditarios que afectan tipos de células específicas
Colores del recuadro: verde azulado = inmunodeficiencias combinadas o defectos que afectan a más de una línea celular; naranja = deficiencias de
fagocitos; verde = deficiencias humorales; rosa = deficiencias en procesos de tolerancia de células T; púrpura = deficiencias de NK. APECED =
poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica; IPEX = desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome
ligado al cromosoma X.
FIGURA 18–1
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DE PANORAMA GENERAL
Inmunodeficiencias primarias resultantes de los defectos hereditarios que afectan tipos de células específicas
Colores del recuadro: verde azulado = inmunodeficiencias combinadas o defectos que afectan a más de una línea celular; naranja = deficiencias de
fagocitos; verde = deficiencias humorales; rosa = deficiencias en procesos de tolerancia de células T; púrpura = deficiencias de NK. APECED =
poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica; IPEX = desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome
ligado al cromosoma X.
Las mutaciones que afectan los componentes posteriores del sistema inmunitario, como las deficiencias en la producción de interferones,
componentes del complemento o ciertas clases de inmunoglobulinas, tienden a tener consecuencias más específicas y menos graves. Recientemente,
una nueva categoría de síndrome de inmunodeficiencia ha salido a la luz, ilustrando la importancia de la regulación inmune, “los frenos” del sistema
inmune. La poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y displasia ectodérmica (APECED, autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and
ectodermal dysplasia) y la desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX, immune dysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) son trastornos de inmunodeficiencia causados por defectos de un solo gen que resultan en la
falla de los mecanismos normales de autotolerancia: selección tímica negativa y la formación de células T reguladoras, respectivamente. La presencia
de células T autorreactivas en estas condiciones resulta en autoinmunidad, como aprendimos en el capítulo 16. Algunos de los trastornos de
inmunodeficiencia primaria mejor caracterizados con causas genéticas conocidas se enumeran en el cuadro 18–1, junto con sus defectos genéticos
específicos y deterioro inmunitario resultante.
CUADRO 18–1
Algunas enfermedades de inmunodeficiencia humana primaria y defectos genéticos subyacentes
falla de los mecanismos normales de autotolerancia: selección tímica negativa y la formación de células T reguladoras, respectivamente. La presencia
de células T autorreactivas en estas condiciones resulta en autoinmunidad, como aprendimos en el capítulo 16. Algunos de los trastornos de
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inmunodeficiencia primaria mejor caracterizados con causas genéticas conocidas se enumeran en el cuadro 18–1, junto con sus defectos genéticos
específicos y deterioro inmunitario resultante.
CUADRO 18–1
Algunas enfermedades de inmunodeficiencia humana primaria y defectos genéticos subyacentes
* AD (autosomal dominant) = autosómico dominante; AR (autosomal recessive) = autosómico recesivo; XL (X linked) = ligado a X; los modos de herencia “complejos”
incluyen condiciones para las cuales no se dispone de datos genéticos precisos y que pueden involucrar varios loci que interactúan.
La naturaleza del defecto inmune determinará qué grupos de patógenos son los más difíciles para las personas que heredan estos trastornos de
inmunodeficiencia (cuadro 18–2). Los defectos hereditarios que dañan las células B, lo que resulta en una expresión deprimida de una o más de las
clases de anticuerpos o isotipos, se caracterizan típicamente por infecciones bacterianas recurrentes. Estos síntomas pueden ser similares a los
exhibidos por algunos de los individuos que heredan mutaciones en genes que codifican componentes del complemento, que trabajan con
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia,
anticuerpos para eliminar los patógenos extracelulares. Los fagocitos son tan importantes para la eliminación de hongos y bacterias que las Page 5 / 64
personas
con trastornos de la función fagocítica sufren más de estos tipos de infecciones. Finalmente, el papel fundamental de las células T en la organización
de las respuestas inmunitarias significa que las interrupciones en los números o el rendimiento de este tipo de células pueden tener efectos de amplio
* AD (autosomal dominant) = autosómico dominante; AR (autosomal recessive) = autosómico recesivo; XL (X linked) = ligado a X; los modos de herencia “complejos”
incluyen condiciones para las cuales no se dispone de datos genéticos precisos y que pueden involucrar varios loci que interactúan.
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La naturaleza del defecto inmune determinará qué grupos de patógenos son los más difíciles para las personas que heredan estos trastornos de
inmunodeficiencia (cuadro 18–2). Los defectos hereditarios que dañan las células B, lo que resulta en una expresión deprimida de una o más de las
clases de anticuerpos o isotipos, se caracterizan típicamente por infecciones bacterianas recurrentes. Estos síntomas pueden ser similares a los
exhibidos por algunos de los individuos que heredan mutaciones en genes que codifican componentes del complemento, que trabajan con
anticuerpos para eliminar los patógenos extracelulares. Los fagocitos son tan importantes para la eliminación de hongos y bacterias que las personas
con trastornos de la función fagocítica sufren más de estos tipos de infecciones. Finalmente, el papel fundamental de las células T en la organización
de las respuestas inmunitarias significa que las interrupciones en los números o el rendimiento de este tipo de células pueden tener efectos de amplio
alcance, incluida la citotoxicidad mediada por células deterioradas, la producción deprimida de anticuerpos y la desregulación de la producción de
citocinas. En algunos casos, como cuando las respuestas de las células T y B a uno mismo no están reguladas adecuadamente, la autoinmunidad
puede convertirse en un síntoma importante; esto es particularmente cierto para los defectos en las células T reguladoras.
CUADRO 18–2
Patrones de infección y autoinmunidad asociados con enfermedades de inmunodeficiencia primaria
Enfermedades
Inmunodeficiencia Infecciones oportunistas Otros síntomas
Anticuerpo Infecciones del oído, senos paranasales, pulmonares (estafilococos, estreptococos, Enfermedades autoinmunes
neumococos, bacterias Haemophilus influenzae), gastrointestinales (enterovirus, (autoanticuerpos, enfermedad
Giardia) inflamatoria intestinal)
Inmunidad mediada Neumonía (bacterias piógenas, Pneumocystis jirovecii, virus); tuberculosis y otras Variable; enfermedades autoinmunes
por células infecciones micobacterianas, gastrointestinales (virus), micosis de piel y membranas
mucosas (hongos)
Complemento Sepsis y otras infecciones transmitidas por la sangre (estreptococos, neumococos, Enfermedades autoinmunes (lupus
Neisseria) eritematoso sistémico,
glomerulonefritis)
Fagocitos Abscesos cutáneos, infecciones reticuloendoteliales (estafilococos, bacterias entéricas, Variable

hongos, micobacterias)
Células T N/A Enfermedades autoinmunes

reguladoras
Datos de Lederman, HM. The clinical presentation of primary immunodeficiency diseases. Clinical Focus on Primary Immune Deficiencies 2:1 [disponible en
https://primaryimmune.org/publication/healthcare-professionals/idf-clinical-focus-clinical-presentation-primary];e Immune Deficiency Foundation. 2013. Patient &
Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases. 5th ed. Immune Deficiency Foundation, Towson, MD; 2000.
La primera parte de esta sección analiza cómo se detectan las inmunodeficiencias primarias. Luego presentamos enfermedades causadas por
defectos en la inmunidad adaptativa, comenzando con los casos más graves, que resultan de mutaciones que afectan a las células T, células B o
ambas. A continuación, se analizan las interrupciones de las respuestas innatas, incluidas las células de la línea mieloide, los receptores importantes
para la inmunidad innata y los defectos del complemento. También se describen las consecuencias autoinmunes derivadas de la desregulación del
sistema inmune. Finalmente, observamos las opciones de tratamiento actuales disponibles para las personas afectadas y el uso de modelos animales
de inmunodeficiencia primaria en la investigación de inmunología básica.
Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria a menudo se detectan temprano en la vida
Tradicionalmente, las inmunodeficiencias primarias se han detectado temprano en la vida cuando las enfermedades recurrentes y los problemas de
salud relacionados se señalan a los médicos de atención primaria, a menudo por padres preocupados por las frecuentes infecciones de su bebé.
Ciertas señales de advertencia sugieren inmunodeficiencias a los médicos (figura 18–2). La evidencia de autoinmunidad temprana, que acompaña a
muchas afecciones en las que se ve afectada la regulación inmune, puede sugerir una inmunodeficiencia. El diagnóstico de inmunodeficiencias
primarias es complejo, en parte porque no siempre se manifiestan en los primeros meses de vida: los bebés nacen con anticuerpos maternos
circulantes que inicialmente ayudan a protegerlos de muchas infecciones. La posibilidad de inmunodeficiencia puede evaluarse determinando los
niveles de anticuerpos y de varios tipos de células inmunes, monitoreando la respuesta de un bebé a las vacunas y probando las variantes genéticas
asociadas con condiciones particulares (especialmente si hay antecedentes familiares de inmunodeficiencia). Sin embargo, confirmar el diagnóstico
Las enfermedades de inmunodeficiencia primaria a menudo se detectan temprano en la vida
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Tradicionalmente, las inmunodeficiencias primarias se han detectado temprano en la vida cuando las enfermedades recurrentes y los problemas de
salud relacionados se señalan a los médicos de atención primaria, a menudo por padres preocupados por las frecuentes infecciones de su bebé.
Ciertas señales de advertencia sugieren inmunodeficiencias a los médicos (figura 18–2). La evidencia de autoinmunidad temprana, que acompaña a
muchas afecciones en las que se ve afectada la regulación inmune, puede sugerir una inmunodeficiencia. El diagnóstico de inmunodeficiencias
primarias es complejo, en parte porque no siempre se manifiestan en los primeros meses de vida: los bebés nacen con anticuerpos maternos
circulantes que inicialmente ayudan a protegerlos de muchas infecciones. La posibilidad de inmunodeficiencia puede evaluarse determinando los
niveles de anticuerpos y de varios tipos de células inmunes, monitoreando la respuesta de un bebé a las vacunas y probando las variantes genéticas
asociadas con condiciones particulares (especialmente si hay antecedentes familiares de inmunodeficiencia). Sin embargo, confirmar el diagnóstico
de una condición de inmunodeficiencia específica puede llevar algún tiempo. Esto puede retrasar el diagnóstico varios meses, lo que aumenta el
riesgo para los recién nacidos durante un momento en que pueden volverse cada vez más susceptibles a las infecciones y cuando los tratamientos
para abordar el defecto pueden tener la mejor probabilidad de éxito.
FIGURA 18–2
Señales de advertencia de inmunodeficiencia primaria. Este póster para médicos y otros trabajadores de la salud fue creado por la Fundación
Jeffrey Modell, que financia la investigación de la enfermedad de inmunodeficiencia y los recursos de información para el paciente. Los pacientes con
dos o más de estos signos de advertencia (y autoinmunidad, que no están en esta lista) deben ser evaluados para la inmunodeficiencia subyacente.
[Estas señales de advertencia fueron desarrolladas por la Junta Asesora Médica de la Fundación Jeffrey Modell. Se recomienda encarecidamente
consultar con expertos en inmunodeficiencia primaria. © 2016 Fundación Jeffrey Modell]
En reconocimiento de la importancia de la detección temprana de las inmunodeficiencias primarias más graves, que bloquean el desarrollo de
linfocitos, se ha desarrollado una prueba de detección para los recién nacidos. Utiliza las muestras de sangre estándar recolectadas de los recién
nacidos mediante punciones en el talón o los dedos y emplea un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa rápida (PCR, polymerase
chain reaction) para buscar evidencia de reordenamientos del gen V-J en los genes de la cadena α del receptor de células T. Durante la reorganización
de los genes TCR, el ADN eliminado entre los segmentos de los genes V y J forma círculos (véase capítulo 6). Estos círculos de ADN, llamados círculos de
escisión del receptor de células T (TREC, T- cell receptor excision circles), a menudo se retienen en las células T que circulan en la sangre del recién
nacido. Las recomendaciones para examinar a todos los recién nacidos en busca de reordenamientos defectuosos del gen TCR junto con los otros
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En reconocimiento de la importancia de la detección temprana de las inmunodeficiencias primarias más graves, que bloquean el desarrollo de
linfocitos, se ha desarrollado una prueba de detección para los recién nacidos. Utiliza las muestras de sangre estándar recolectadas de los recién
nacidos mediante punciones en el talón o los dedos y emplea un ensayo basado en la reacción en cadena de la polimerasa rápida (PCR, polymerase
chain reaction) para buscar evidencia de reordenamientos del gen V-J en los genes de la cadena α del receptor de células T. Durante la reorganización
de los genes TCR, el ADN eliminado entre los segmentos de los genes V y J forma círculos (véase capítulo 6). Estos círculos de ADN, llamados círculos de
escisión del receptor de células T (TREC, T- cell receptor excision circles), a menudo se retienen en las células T que circulan en la sangre del recién
nacido. Las recomendaciones para examinar a todos los recién nacidos en busca de reordenamientos defectuosos del gen TCR junto con los otros
defectos fueron aprobados en 2010 y adoptados por muchos estados. Hoy, más de 75% de los bebés nacidos en Estados Unidos reciben este examen
estándar de detección de recién nacidos, antes de que se administren vacunas virales vivas que podrían causar infecciones en bebés
inmunodeficientes y en un momento en que la implementación de una terapia agresiva es más beneficiosa. Datos recientes de exámenes de detección
de recién nacidos en California indican que las inmunodeficiencias detectadas por este método afectan a uno de cada 66 250 nacimientos vivos.
CONCEPTOS CLAVE
Las enfermedades por inmunodeficiencia a menudo se detectan temprano en la vida, ya que pueden causar infecciones recurrentes.
Hoy en día, la mayoría de los recién nacidos en Estados Unidos se someten a pruebas de inmunodeficiencia severa al nacer mediante el examen
de muestras de sangre para detectar evidencia de reordenamiento del gen del receptor de células T.
Las inmunodeficiencias combinadas interrumpen la inmunidad adaptativa
Entre las formas más graves de inmunodeficiencia hereditaria se encuentran un grupo de trastornos denominados i nmunod eficiencias
c ombinadas (CID): enfermedades que resultan de la ausencia de células T o función de las células T significativamente deteriorada, combinadas con
alguna interrupción de las respuestas de anticuerpos. Los defectos dentro del compartimento de células T con frecuencia afectan también el sistema
humoral porque las células TH generalmente se requieren para la activación completa de las células B, la producción de anticuerpos, el cambio de
clase de cadena pesada y la afinidad de maduración. Por tanto, cierta depresión en el nivel de uno o más isotipos de anticuerpos y un aumento
asociado en la susceptibilidad a la infección bacteriana son comunes con las CID. El deterioro de las células T también puede conducir a una reducción
tanto en las respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado como en la citotoxicidad mediada por células, lo que resulta en una mayor
susceptibilidad a casi todos los tipos de agentes infecciosos, pero especialmente virus, protozoos y hongos. Por ejemplo, las infecciones con especies
de Mycobacterium son comunes en pacientes con CID, lo que refleja la importancia de las células T en la eliminación de patógenos intracelulares. Del
mismo modo, los virus que de otra manera rara vez son patógenos (como el citomegalovirus o incluso las vacunas vivas atenuadas contra el
sarampión y la varicela) pueden ser potencialmente mortales para las personas con CID. La siguiente sección analiza primero las CID más graves, como
cuando hay una ausencia de células T y B, y luego las formas menos graves de la enfermedad, en las que se observan interrupciones más leves en
componentes particulares de los compartimentos de las células T y B.
Inmunodeficiencia combinada severa
Las formas más extremas de CID constituyen una familia de trastornos denominados inmunodeficiencia combinada severa (SCID). Estos
provienen de defectos genéticos que conducen a una falta completa o casi completa de células T funcionales en la periferia. Como regla general, estos
defectos apuntan a pasos que ocurren temprano en la hematopoyesis, en la línea linfoide o en las primeras etapas del desarrollo de las células T (y a
veces células B). Las cinco categorías generales de defectos que han resultado en SCID incluyen lo siguiente (figura 18–3):
1. En la disgenesia reticular, diferenciación defectuosa de las líneas mieloides y linfoides de las células madre hematopoyéticas debido a un defecto
en una adenilato cinasa mitocondrial.
2. Muerte prematura de la línea linfoide debido a la acumulación de metabolitos tóxicos, causados por defectos en las vías del metabolismo de las
purinas, como en la enzima adenosina desaminasa (ADA, enzyme adenosine deaminase).
3. Reordenamiento defectuoso de V(D)J en el desarrollo de las células T y B, causado por mutaciones en los genes de RAG1, RAG2 u otras proteínas
involucradas en el proceso de reordenamiento.
4. Señalización de citocinas defectuosas en los progenitores de células T, causados por mutaciones en ciertas citocinas, receptores de citocinas o
moléculas reguladoras que controlan su expresión.
5. Interrupciones en la señalización preTCR o TCR durante el desarrollo, causadas por mutaciones en las cadenas CD3. Page 8 / 64
FIGURA 18–3
purinas, como en la enzima adenosina desaminasa (ADA, enzyme adenosine deaminase).
3. Reordenamiento defectuoso de V(D)J en el desarrollo de las células T y B, causado por mutaciones en los genes de RAG1, RAG2 u otras proteínas
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involucradas en el proceso de reordenamiento.
4. Señalización de citocinas defectuosas en los progenitores de células T, causados por mutaciones en ciertas citocinas, receptores de citocinas o
moléculas reguladoras que controlan su expresión.
5. Interrupciones en la señalización preTCR o TCR durante el desarrollo, causadas por mutaciones en las cadenas CD3.
FIGURA 18–3
Los defectos en el desarrollo y señalización de linfocitos pueden conducir a una inmunodeficiencia combinada severa (SCID) en
humanos. La SCID puede ser el resultado de 1) defectos que impiden la diferenciación de las células mieloides y linfoides (disgenesia reticular) o de
células de la línea linfoide [2) defectos en el metabolismo de las purinas como la deficiencia de ADA]; 3) la SCID también resulta de defectos en el
proceso de reordenamiento V(D)J que produce preBCR y preTCR funcionales, necesarios para el desarrollo de linfocitos T y B; los ejemplos incluyen
mutaciones en genes activadores de recombinación (RAG1 y RAG2) y la vía de reparación de escisión de ADN (p. ej., Artemis); 4) defectos en la cadena γ
común de receptores para IL-2, -4, -7, -9, -15 y -21, necesarios para el desarrollo de linfocitos T, o JAK3, que transducen señales de esos receptores,
también pueden conducir a SCID, así como a la deficiencia de células NK; y 5) los defectos en las cadenas de señalización de CD3 de preTCR y TCR
pueden prevenir el desarrollo de células T.
Dependiendo del defecto genético subyacente, un individuo con SCID puede tener una pérdida de sólo células T (T− B+ SCID) o ambas células T y B (T−
B− SCID). En cualquier caso, tanto la inmunidad celular como la humoral están severamente deprimidas o ausentes. Clínicamente, la SCID se
caracteriza por un número muy bajo de linfocitos circulantes y una falla en el montaje de las respuestas inmunes mediadas o que requierenPage 9 / 64
células T.
En muchos casos, el timo no se desarrollará completamente sin un número suficiente de células T, y las pocas células T circulantes presentes en
algunos pacientes con SCID a menudo no responden a la estimulación por mitógenos, lo que indica que probablemente no puedan proliferar en
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Dependiendo del defecto genético subyacente, un individuo con SCID puede tener una pérdida de sólo células T (T− B+ SCID) o ambas células T y B (T−
B− SCID). En cualquier caso, tanto la inmunidad celular como la humoral están severamente deprimidas o ausentes. Clínicamente, la SCID se
caracteriza por un número muy bajo de linfocitos circulantes y una falla en el montaje de las respuestas inmunes mediadas o que requieren células T.
En muchos casos, el timo no se desarrollará completamente sin un número suficiente de células T, y las pocas células T circulantes presentes en
algunos pacientes con SCID a menudo no responden a la estimulación por mitógenos, lo que indica que probablemente no puedan proliferar en
respuesta a los antígenos. Las células mieloides y eritroides con frecuencia parecen normales en número y función, lo que indica que sólo las células
linfoides están afectadas.
Los bebés que nacen con SCID experimentan infecciones recurrentes graves que pueden resultar rápidamente fatales sin un tratamiento agresivo
temprano. Aunque tanto las líneas T como B pueden verse afectadas, la manifestación inicial en estos lactantes suele ser la infección por hongos o
virus que normalmente se tratan mediante respuestas inmunes mediadas por células T. Esto se debe a que los déficits de anticuerpos pueden
enmascararse en los primeros meses de vida por la presencia de anticuerpos maternos derivados del transporte transplacentario o de la leche
materna. Los bebés con SCID a menudo sufren de diarrea crónica, infecciones respiratorias recurrentes y una incapacidad general para prosperar. La
vida útil de estos niños puede prolongarse evitando el contacto con todos los microorganismos potencialmente dañinos, por ejemplo, encerrados en
una atmósfera estéril. Sin embargo, se requiere un esfuerzo extraordinario para evitar el contacto con todos los microorganismos oportunistas;
cualquier objeto, incluida la comida, que entre en contacto con el paciente secuestrado con SCID debe esterilizarse primero. Esta estrategia de
prevención de infecciones se usó para David Vetter (conocido como el “Bubble Boy”). Nacido con SCID, vivió en una cámara de aislamiento estéril
desde unos segundos después de su nacimiento hasta que murió en 1984 a los 12 años después de un trasplante de médula ósea de su hermana; sus
células contenían un virus no detectado que causó una leucemia rara en David. Los desafíos que experimentó David plantearon muchos problemas
éticos, pero su caso también condujo a importantes hallazgos de investigación sobre SCID, así como a un mejor conocimiento público sobre las
enfermedades de inmunodeficiencia. Hoy en día, este aislamiento para bebés con SCID se usa principalmente como una medida temporal, en espera
de tratamientos de terapia de reemplazo y/o trasplante de médula ósea o terapia génica (más sobre estos a continuación).
En una forma bastante rara, pero muy impactante, de SCID, los defectos genéticos conducen a perturbaciones en la hematopoyesis. En la disgenesia
reticular (RD, reticular dysgenesis), las etapas iniciales del desarrollo de células hematopoyéticas están bloqueadas por defectos en el gen de
adenilato cinasa 2 (AK2), que interfieren con la producción de energía en las mitocondrias. Esto da como resultado la apoptosis de los precursores
mieloides y linfoides, lo que conduce a reducciones severas en los leucocitos circulantes (véase figura 18–3). La falla general resultante conduce al
deterioro de la inmunidad innata y adaptativa, lo que resulta en susceptibilidad a la infección con todo tipo de microorganismos. Sin un tratamiento
agresivo, los bebés con esta forma muy rara de SCID generalmente mueren en la primera infancia debido a una infección no controlada.
Un defecto más común que afecta el desarrollo hematopoyético temprano y que resulta en SCID es la deficiencia de adenosina desaminasa (ADA). La
adenosina desaminasa cataliza la conversión de adenosina o desoxiadenosina en inosina o desoxiinosina, respectivamente. Su deficiencia resulta en
la acumulación intracelular de metabolitos de adenosina tóxicos, que interfieren con el metabolismo de las purinas y la síntesis de ADN. Esta enzima
doméstica se encuentra en todas las células, por lo que estos compuestos tóxicos también producen síntomas neurológicos y metabólicos, como
sordera, problemas de comportamiento y daño hepático. Sin embargo, los progenitores linfoides tempranos se ven particularmente afectados por
metabolitos tóxicos, que sufren apoptosis y provocan deficiencias en todas las poblaciones linfoides: células T, B y NK (véase figura 18–3). La
deficiencia en otra enzima de la ruta de recuperación de purina, la purina nucleósido fosforilasa (PNP, purine nucleoside phosphorylase), produce un
fenotipo similar a través del mismo mecanismo.
La deficiencia en la señalización de citocinas está en la raíz de las formas más comunes de SCID, y los defectos en el gen que codifica la cadena gamma
común (γ) del receptor de IL-2 (IL2RG; véase figura 3–5) son los culpables más frecuentes. Esta forma particular de inmunodeficiencia a menudo se
denomina SCID ligada al cromosoma X (o SCIDX1) porque el gen afectado se encuentra en el cromosoma X; así el desorden es más común en varones.
Esta es la forma de SCID que tenía Bubble Boy David Vetter. Los defectos en esta cadena impiden la señalización no sólo a través de IL-2R sino también
a través de receptores para IL-4, -7, -9, -15 y -21, todos los cuales usan esta cadena en sus estructuras. Esto lleva a una forma de T− B+ SCID. Aunque la
cadena γ común se identificó por primera vez como parte del receptor de IL-2, la señalización de IL-7 deteriorada es probablemente la fuente de
defectos de desarrollo de células T. A diferencia de los ratones, donde se requiere la señalización de IL-7 para el desarrollo de las células T y las células
B, en los humanos se requiere la señalización a través del IL-7R para el desarrollo de células T, pero no de células B. Sin embargo, las respuestas de
anticuerpos dependientes de células T se verán afectadas. Como se requieren señales de IL-21 derivadas de células TFH para la inducción de
respuestas normales de células B en centros germinales, la falta de señalización de IL-21R interfiere con la generación de respuestas de anticuerpos.
Un número reducido de células NK también es común en SCIDX1, como resultado de la ausencia de señalización a través del IL-15R, necesario para los
pasos clave en el desarrollo de células NK (véase figura 18–3). Los defectos en la cinasa JAK3, que se asocia con la región citoplasmática de la cadena γ
común e inicia la señalización de estos receptores, pueden producir un fenotipo similar a la deficiencia de la cadena γ común (aunque no está ligada a
X) (véase apéndice II, cuadro 3).
Los defectos en las vías involucradas en los eventos de recombinación V(D)J que producen los receptores de células B de inmunoglobulina de
membrana y los receptores de células T resaltan la importancia de la señalización temprana a través de estos receptores para el desarrollo y la
B, en los humanos se requiere la señalización a través del IL-7R para el desarrollo de células T, pero no de células B. Sin embargo, las respuestas de
anticuerpos dependientes de células T se verán afectadas. Como se requieren señales de IL-21 derivadas de células Universidad del Valle de Mexico
TFH para la inducción de
respuestas normales de células B en centros germinales, la falta de señalización de IL-21R interfiere con la generación de respuestas de anticuerpos.
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Un número reducido de células NK también es común en SCIDX1, como resultado de la ausencia de señalización a través del IL-15R, necesario para los
pasos clave en el desarrollo de células NK (véase figura 18–3). Los defectos en la cinasa JAK3, que se asocia con la región citoplasmática de la cadena γ
común e inicia la señalización de estos receptores, pueden producir un fenotipo similar a la deficiencia de la cadena γ común (aunque no está ligada a
X) (véase apéndice II, cuadro 3).
Los defectos en las vías involucradas en los eventos de recombinación V(D)J que producen los receptores de células B de inmunoglobulina de
membrana y los receptores de células T resaltan la importancia de la señalización temprana a través de estos receptores para el desarrollo y la
supervivencia de los linfocitos. Las mutaciones en los genes que activan la recombinasa (RAG1 y RAG2) y los genes que codifican las proteínas
involucradas en las vías de reparación de la escisión del ADN empleadas durante la reorganización genética (p. ej., Artemis) pueden conducir a SCID
(véanse capítulo 6 y figura 18–3). En estos casos, el reordenamiento y la expresión de los genes TCR e inmunoglobulina, necesarios para formar
preTCR y preBCR, se bloquean en las primeras etapas del desarrollo de las células T y B, lo que lleva a una ausencia virtual de funcionamiento de las
células T y B. Sólo los números y la función de las células NK permanecen en gran parte intactos (véase Enfoque clínico, recuadro 6–2). Los defectos en
las cadenas de señalización de CD3 asociadas con preTCR y TCR también pueden bloquear el desarrollo temprano de las células T y causar SCID.
SCID con fugas
Algunas mutaciones en genes SCID típicos (como los genes para RAG y las proteínas comunes de la cadena γ) tienen fugas, es decir, sólo afectan
parcialmente la expresión o función de las proteínas. Conocidas como mutaciones hipomórficas, estas mutaciones pueden conducir a un número
parcialmente reducido de células T, respuestas dañadas de células T y anticuerpos, y en ciertos casos a algunos efectos generalizados en los procesos
de reparación del ADN. Estas condiciones ahora se conocen como SCID con fugas. En algunos individuos, las mutaciones con fugas dan como
resultado poblaciones oligoclonales (expandidas) de células T autorreactivas que causan inflamación crónica de la piel, tejidos linfoides e hígado
inflamados, y altos niveles de eosinófilos e IgE. Esta versión de SCID con fugas se llama síndrome de Omenn.
Defectos de MHC que pueden parecerse a SCID
Una falla en la expresión de las moléculas MHC clase I o clase II puede conducir a fallas generales de inmunidad que generalmente no son tan graves
como la SCID. Por ejemplo, sin las moléculas de MHC de clase II, la selección positiva de leucocitos T CD4+ en el timo se ve afectada y las respuestas
periféricas de las células T helper son limitadas. Las deficiencias en MHC clase I o clase II se denominan síndrome de linfocitos desnudos, lo que refleja
la ausencia de estas proteínas en las superficies celulares. El papel importante y ubicuo de las moléculas de MHC de clase I se destaca en pacientes con
expresión defectuosa de todas las proteínas de clase I. Este raro trastorno de inmunodeficiencia puede ser causado por mutaciones en la β2-
microglobulina, una subunidad de las proteínas MHC clase I, o en las proteínas TAP, que son vitales para la presentación del antígeno por las
moléculas MHC clase I (véase figura 7–14). Estos defectos que afectan a las proteínas MHC de clase I dan como resultado una selección positiva
deteriorada de células T CD8+, inmunidad deprimida mediada por células y una mayor susceptibilidad a la infección viral.
Defectos del desarrollo del timo
Algunos síndromes de inmunodeficiencia que afectan a las células T se basan en el fracaso del timo para experimentar un desarrollo normal. Estas
disfunciones tímicas pueden tener resultados sutiles o profundos en la función de las células T, dependiendo de la naturaleza del defecto. El síndrome
de DiGeorge (DGS, DiGeorge syndrome), también llamado síndrome velocardiofacial, es un ejemplo. Este trastorno generalmente es el resultado de
varias deleciones en una región del cromosoma 22 que contiene hasta 50 genes, con el factor de transcripción T-box (TBX1) que se considera más
influyente. Este factor de transcripción se expresa altamente durante etapas particulares del desarrollo embrionario, cuando se forman estructuras
faciales, corazón, tiroides, paratiroides y timo. Por esta razón, el síndrome a veces también se denomina síndrome de la bolsa faríngea tercera y
cuarta. No es sorprendente que los pacientes con DGS presenten síntomas de inmunodeficiencia, características faciales anormales,
hipoparatiroidismo y anomalías cardiacas congénitas, siendo esta última la más crítica. Aunque la mayoría de los pacientes con DGS muestran cierto
grado de inmunodeficiencia, varía ampliamente. En casos muy raros de DGS completo, donde no se desarrolla tejido tímico, la depresión severa del
número de células T y las respuestas deficientes de anticuerpos debido a la falta de ayuda de las células T dejan a los pacientes susceptibles a todo
tipo de patógenos oportunistas. El trasplante de timo y el tratamiento con anticuerpos pasivos pueden ser valiosos para estos individuos, aunque la
enfermedad cardiaca grave puede limitar la supervivencia a largo plazo incluso cuando se corrigen los defectos inmunes. En la mayoría de los
pacientes con DGS, en los que se desarrolla tejido tímico residual y se encuentran algunas células T funcionales en la periferia, los tratamientos para
evitar la infección bacteriana, como los antibióticos, a menudo son suficientes para compensar los defectos inmunes.
Síndrome de Wiskott-Aldrich y otras deficiencias de señalización en las células T
Aunque la SCID es causada por defectos genéticos que resultan en la pérdida o el deterioro importante de las células T, una serie de otras CID pueden
resultar de interrupciones menos graves de la función de las células T. El defecto en pacientes que padecen el síndrome de Wiskott-AldrichPage 11 / 64
(WAS,
Wiskott-Aldrich syndrome) se produce en un gen ligado al cromosoma X denominado para esta enfermedad (WASP), que codifica una proteína del
citoesqueleto altamente expresada en las células hematopoyéticas (véase cuadro 18–1). La proteína WAS (WASP) se requiere para el ensamblaje y la
enfermedad cardiaca grave puede limitar la supervivencia a largo plazo incluso cuando se corrigen los defectos inmunes. En la mayoría de los
pacientes con DGS, en los que se desarrolla tejido tímico residual y se encuentran algunas células T funcionales en la periferia, los tratamientos para
evitar la infección bacteriana, como los antibióticos, a menudo son suficientes para compensar los defectos inmunes.
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Síndrome de Wiskott-Aldrich y otras deficiencias de señalización en las células T
Aunque la SCID es causada por defectos genéticos que resultan en la pérdida o el deterioro importante de las células T, una serie de otras CID pueden
resultar de interrupciones menos graves de la función de las células T. El defecto en pacientes que padecen el síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS,
Wiskott-Aldrich syndrome) se produce en un gen ligado al cromosoma X denominado para esta enfermedad (WASP), que codifica una proteína del
citoesqueleto altamente expresada en las células hematopoyéticas (véase cuadro 18–1). La proteína WAS (WASP) se requiere para el ensamblaje y la
reorganización de los filamentos de actina en las células de la línea hematopoyética, eventos críticos para la adecuada formación de la sinapsis
inmune y la señalización intracelular. Las manifestaciones clínicas, que generalmente aparecen temprano en el primer año de vida varían
ampliamente. La gravedad depende de la mutación específica, pero el eccema y la trombocitopenia (recuentos bajos de plaquetas y plaquetas más
pequeñas que lo normal, que pueden provocar hemorragias casi fatales) son comunes. La inmunidad mediada por células deterioradas y los defectos
inmunes humorales, que incluyen niveles de IgM inferiores a lo normal, son características comunes. Los pacientes con WAS a menudo experimentan
infecciones bacterianas recurrentes, especialmente por cepas encapsuladas como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b (Hib,
Haemophilus influenzae type b) y Staphylococcus aureus. A medida que se desarrolla la enfermedad, la autoinmunidad y la malignidad de las células B
no son infrecuentes, lo que sugiere que las funciones reguladoras de las células T también se ven afectadas. Las formas leves de la enfermedad
pueden tratarse atacando los síntomas −transfusiones para hemorragias y anticuerpos pasivos y/o antibióticos para infecciones bacterianas− pero los
casos graves requieren transferencia de células madre hematopoyéticas.
Los defectos en varias otras proteínas involucradas en las vías de señalización corriente abajo de los TCR también afectan negativamente el desarrollo
de las células T, activación de células T periféricas y funciones efectoras como la citotoxicidad mediada por células. Estos incluyen mutaciones en las
proteínas cinasas Lck, ZAP-70 e ITK en otras proteínas requeridas para la reorganización del citoesqueleto, y en varias proteínas en la vía de activación
NF-κB. Las respuestas de anticuerpos también pueden verse afectadas, y la autoinmunidad puede ocurrir debido a la desregulación inmune.
Síndrome de hiperIgM
Una deficiencia hereditaria en el ligando CD40 (CD40L), que se expresa por las células T, o en CD40, que se expresa por las células B y las células
presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, monocitos y macrófagos, conduce a interacciones deterioradas entre las células T y células
que presentan antígeno. En el caso de la deficiencia de CD40L (un trastorno ligado al cromosoma X), o la deficiencia de CD40 menos común
(controlada por un gen autosómico), las interacciones normales entre CD40L en células TH y CD40 en células B o células presentadoras de antígeno no
pueden ocurrir. Este compromiso coestimulador es necesario para que las células B sean activadas por las células TH (véase capítulo 11). En ausencia
de esta señal coestimuladora, las células B no pueden montar respuestas normales a los antígenos dependientes de T, incluida la formación de
centros germinales, hipermutación somática, el cambio de clase de cadena pesada que es necesario para la producción de anticuerpos IgG, IgA e IgE, y
la producción de células de memoria (figura 18–4). Sin embargo, las respuestas de las células B a los antígenos independientes de T no se ven
afectadas, lo que explica la presencia de anticuerpos IgM en estos pacientes, que varían de niveles normales a niveles anormalmente altos y le dan al
trastorno su nombre común, síndrome de hiperIgM (HIM, hyper-IgM).
FIGURA 18–4
Los defectos en CD40L en células T o CD40 en células B y otras APC pueden dar lugar a la inmunodeficiencia primaria conocida
como síndrome de hiperIgM. Un componente importante de las células T helper a las células B es la unión de la proteína CD40L, que se induce
cuando las células T se activan a través de su TCR, a la proteína CD40 en las células B. Esto da como resultado respuestas de anticuerpos a antígenos T-
dependientes y cambio de clase de cadena pesada. Un defecto tanto en CD40 como en CD40L (indicado por una X roja) da como resultado una
deficiencia en las respuestas de anticuerpos dependientes de células T y el cambio de clase de cadena pesada, lo que lleva a niveles elevados de IgM y
la ausencia de otros isotipos.
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Pageen
Como las interacciones CD40L-CD40 también son necesarias para la activación TH de la maduración de DC y la secreción de IL-12, los defectos 12esta
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vía dan como resultado una inmunidad celular disminuida y una mayor susceptibilidad a los patógenos intracelulares. Por ejemplo, la licencia de las
células dendríticas para poder activar los precursores de CTL CD8+ naïve requiere interacciones entre el CD40L de TH y el CD40 de DC (véase figura 12–
cuando las células T se activan a través de su TCR, a la proteína CD40 en las células B. Esto da como resultado respuestas de anticuerpos a antígenos T-
dependientes y cambio de clase de cadena pesada. Un defecto tanto en CD40 como en CD40L (indicado por una X roja) da como resultado una
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deficiencia en las respuestas de anticuerpos dependientes de células T y el cambio de clase de cadena pesada, lo que lleva a niveles elevados de IgM y
la ausencia de otros isotipos.
Como las interacciones CD40L-CD40 también son necesarias para la activación TH de la maduración de DC y la secreción de IL-12, los defectos en esta
vía dan como resultado una inmunidad celular disminuida y una mayor susceptibilidad a los patógenos intracelulares. Por ejemplo, la licencia de las
células dendríticas para poder activar los precursores de CTL CD8+ naïve requiere interacciones entre el CD40L de TH y el CD40 de DC (véase figura 12–
6). Por tanto, los niños con defectos CD40L o CD40 sufren una variedad de infecciones virales y fúngicas recurrentes, especialmente en el tracto
respiratorio. Como esta forma de inmunodeficiencia afecta las respuestas tanto de las células T como de las células B, se clasifica como una CID.
Síndrome de hiperIgE (síndrome de Job)
Otra inmunodeficiencia primaria se caracteriza por abscesos cutáneos, neumonía recurrente, eccema y niveles elevados de IgE, acompañados de
anomalías faciales y fragilidad ósea. Este trastorno multisistémico, conocido como síndrome de hiperIgE (HIE, hyper-IgE), también conocido como
síndrome de Job, es causado con mayor frecuencia por una mutación autosómica dominante en el gen STAT3. El STAT3 participa en la cascada de
señalización intracelular activada por la ligadura de IL-6, IL-10 e IL-21, y es importante para la diferenciación de células TH17 y TFH (véanse figura 10–9 y
apéndice II, cuadro 3). La ausencia de señalización STAT3 impide la inducción de IL-17, IL-10, IL-22 y TGF-β en respuesta a la estimulación antigénica, y
los pacientes con síndrome de Job tienen niveles de células TH17 circulantes por debajo de lo normal. Las respuestas deprimidas de TH17, que son
importantes para la eliminación de infecciones fúngicas y bacterianas extracelulares, explican la susceptibilidad de estos pacientes a infecciones
fúngicas y bacterianas, incluidas las causadas por Candida albicans y S. aureus. La actividad celular reducida de TFH puede ser responsable del menor
número de células B de memoria específicos de antígeno en estos individuos. Los defectos STAT3 también inhiben la señalización de IL-10 y el
desarrollo de células T reguladoras, reduciendo las células TREG inducidas en estos pacientes. Aunque STAT3 está involucrado en la transducción de
señales de muchas citocinas y, por tanto, podría desempeñar un papel en la elevación de IgE en estos pacientes, no se ha definido un mecanismo claro
para esta conexión. Sorprendentemente, las personas con síndrome de hiper-IgE no muestran niveles anormales de respuestas alérgicas, quizá
porque STAT3 también se requiere normalmente para la activación de los mastocitos mediados por IgE y la degranulación de basófilos.
CONCEPTOS CLAVE
Las inmunodeficiencias combinadas (CID) interrumpen la inmunidad adaptativa al interferir con las respuestas tanto de células T como de
células B.
La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es la forma más extrema de CID y surge de la falta de células T funcionales (que también se
manifiesta como la ausencia de respuestas de anticuerpos de células B dependientes de células T). Algunos defectos genéticos de SCID evitan
la formación de células B y T, como defectos en la hematopoyesis, desarrollo linfoide y reordenamientos del gen V(D)J en las células B y T.
Otras inmunodeficiencias primarias afectan funciones de células T más restringidas, como las vías de señalización, que también pueden
afectar las respuestas de las células T y B.
Las inmunodeficiencias de células B muestran una producción deprimida de uno o más isotipos de anticuerpos
Los trastornos de inmunodeficiencia causados por defectos de las células B conforman un espectro diverso de enfermedades que van desde la
ausencia completa de células B recirculantes maduras, células plasmáticas e inmunoglobulina, hasta la ausencia selectiva de sólo ciertas clases de
inmunoglobulinas. Los pacientes con defectos hereditarios de las células B generalmente están sujetos a infecciones bacterianas recurrentes, pero
muestran una inmunidad normal a la mayoría de las infecciones virales y fúngicas porque la rama de las células T del sistema inmune no se ve afectada
en gran medida. En pacientes con este tipo de inmunodeficiencias, las infecciones más comunes son causadas por bacterias encapsuladas, como
estafilococos, estreptococos y neumococos, porque los anticuerpos son críticos para la opsonización y eliminación de estos organismos. Aunque los
defectos subyacentes se han identificado para algunas de estas afecciones, varias de las deficiencias más comunes, como la inmunodeficiencia
Las inmunodeficiencias de células B muestran una producción deprimida de uno o más isotipos de anticuerpos
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Los trastornos de inmunodeficiencia causados por defectos de las células B conforman un espectro diverso de enfermedades que van desde la
ausencia completa de células B recirculantes maduras, células plasmáticas e inmunoglobulina, hasta la ausencia selectiva de sólo ciertas clases de
inmunoglobulinas. Los pacientes con defectos hereditarios de las células B generalmente están sujetos a infecciones bacterianas recurrentes, pero
muestran una inmunidad normal a la mayoría de las infecciones virales y fúngicas porque la rama de las células T del sistema inmune no se ve afectada
en gran medida. En pacientes con este tipo de inmunodeficiencias, las infecciones más comunes son causadas por bacterias encapsuladas, como
estafilococos, estreptococos y neumococos, porque los anticuerpos son críticos para la opsonización y eliminación de estos organismos. Aunque los
defectos subyacentes se han identificado para algunas de estas afecciones, varias de las deficiencias más comunes, como la inmunodeficiencia
variable común y la deficiencia selectiva de IgA, parecen involucrar múltiples genes y exhiben un continuo de fenotipos.
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (X-LA), o hipogammaglobulinemia de Bruton, se caracteriza por niveles extremadamente bajos de
inmunoglobulina en la mayoría de los pacientes. Los bebés que nacen con esta forma particular de agammaglobulinemia (ausencia de
inmunoglobulinas en la sangre) prácticamente no tienen células B periféricas (<1% de lo normal) y sufren de infecciones bacterianas recurrentes. La X-
LA es causada por un defecto en la tirosina cinasa de Bruton (Btk, Bruton’s tyrosine kinase), que se requiere para la transducción de señales a través
de preBCR y BCR (véanse figura 11–9 y Enfoque clínico, recuadro 3–4). Sin Btk funcional, el desarrollo de células B en la médula ósea se detiene cuando
expresan el preBCR, y las células B en estos pacientes permanecen en la etapa preB, con cadenas pesadas reorganizadas pero cadenas ligeras en su
configuración de línea germinal. El uso actual de antibióticos y la terapia de reemplazo en forma de anticuerpos administrados pasivamente pueden
hacer que esta enfermedad sea bastante manejable.
Otros trastornos con células B e inmunoglobulinas profundamente reducidas
Los defectos en las cadenas de polipéptidos preBCR y BCR también bloquean la formación de células B maduras, evitando respuestas de anticuerpos.
Se han detectado mutaciones con estas profundas consecuencias en los genes de la cadena pesada μ, la cadena ligera sustituta λ5 y las cadenas de
señalización de Igα e Igβ de preBCR y BCR. Al igual que con X-LA, las personas con estas mutaciones están plagadas de infecciones bacterianas graves.
Trastornos comunes de inmunodeficiencia variable
Los defectos subyacentes al complejo grupo de enfermedades que pertenecen a esta categoría son más diferentes de lo que son similares. Sin
embargo, quienes padecen trastornos comunes de inmunodeficiencia variable (CVID, common variable immunodeficiency disorders) comparten
infección recurrente resultante de la inmunodeficiencia, marcada por la reducción en los niveles de uno o más isotipos de anticuerpos y respuestas de
células B dañadas al antígeno, todo sin otra causa conocida. Esta condición puede manifestarse en la infancia o más tarde en la vida, cuando a veces se
le llama hipogammaglobulinemia de inicio tardío. La infección del tracto respiratorio con cepas bacterianas comunes es el síntoma más común; se
puede controlar mediante la administración de inmunoglobulina. La mayoría de los casos de CVID tienen causas genéticas indefinidas, y la mayoría de
los pacientes tienen un número normal de células B, lo que sugiere que el desarrollo de células B generalmente no es el defecto subyacente.
Reflejando la diversidad de este conjunto de enfermedades, la herencia puede seguir patrones autosómicos recesivos o autosómicos dominantes.
Varias proteínas diferentes que implican varios pasos de la cascada de activación de las células B se han implicado en los últimos años.
Deficiencia selectiva de IgA
Varias etapas de la inmunodeficiencia se caracterizan por cantidades significativamente reducidas de isotipos de inmunoglobulina específicos. De
estas, la deficiencia de IgA es, con mucho, más común y afecta aproximadamente a 1 de cada 700 individuos. Las personas con deficiencia selectiva de
IgA generalmente exhiben niveles normales de otros isotipos de anticuerpos y pueden disfrutar de una vida útil completa, preocupados sólo por una
susceptibilidad mayor a la normal a las infecciones de las vías respiratorias, intestinales y genitourinarias, los sitios primarios de secreción de IgA. Los
estudios de asociación familiar han demostrado que la deficiencia de IgA a veces ocurre en las mismas familias que CVID, lo que sugiere cierta
superposición en la causalidad. El espectro de síntomas clínicos de deficiencia de IgA es amplio; la mayoría de los afectados son asintomáticos (hasta
70%), mientras que otros pueden sufrir una variedad de complicaciones graves. Los problemas como la malabsorción intestinal, las enfermedades
alérgicas y los trastornos autoinmunes pueden asociarse con niveles bajos de IgA. Las razones de esta variabilidad en el perfil clínico no están claras,
pero pueden estar relacionadas con la capacidad de algunos, pero no todos los pacientes, para sustituir IgM por IgA como anticuerpo de la mucosa. El
defecto en la deficiencia de IgA refleja la incapacidad de las células B que expresan IgA para experimentar una diferenciación normal a la etapa de
células plasmáticas. Se sospecha que un gen o genes fuera del complejo genético de inmunoglobulina son responsables de este síndrome bastante
común.
Trastornos que implican reducciones severas en al menos dos isotipos de inmunoglobulina

Los defectos en los genes que codifican las enzimas requeridas para la recombinación de cambio de clase de la cadena pesada, como la citidina
desaminasa inducida por la activación (AID; véase capítulo 11) pueden bloquear la producción de IgG, IgA e IgE, acompañados de niveles normales o
altos de IgM. Si bien esto se parece al síndrome de hiperIgM (discutido anteriormente), no hay ningún efecto sobre las respuestas de las células T, por
pero pueden estar relacionadas con la capacidad de algunos, pero no todos los pacientes, para sustituir IgM por IgA como anticuerpo de la mucosa. El
defecto en la deficiencia de IgA refleja la incapacidad de las células B que expresan IgA para experimentar una diferenciación normal a la etapa de
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células plasmáticas. Se sospecha que un gen o genes fuera del complejo genético de inmunoglobulina son responsables de este síndrome bastante
común.
Trastornos que implican reducciones severas en al menos dos isotipos de inmunoglobulina
Los defectos en los genes que codifican las enzimas requeridas para la recombinación de cambio de clase de la cadena pesada, como la citidina
desaminasa inducida por la activación (AID; véase capítulo 11) pueden bloquear la producción de IgG, IgA e IgE, acompañados de niveles normales o
altos de IgM. Si bien esto se parece al síndrome de hiperIgM (discutido anteriormente), no hay ningún efecto sobre las respuestas de las células T, por
lo que esta condición no se incluye con las inmunodeficiencias combinadas. Las mutaciones en varias proteínas de la superficie de las células B evitan
las respuestas normales de las células B y pueden conducir a niveles bajos de IgG, IgA y, ocasionalmente, también de IgM. Los defectos en las proteínas
que proporcionan señales coestimuladoras durante la activación de las células B (CD19, CD20, CD21 y CD81) pueden conducir a estas consecuencias, al
igual que los defectos en los receptores de los factores de supervivencia de las células B BAFF y APRIL.
CONCEPTOS CLAVE
Las inmunodeficiencias de células B, que están asociadas con la susceptibilidad a la infección bacteriana, pueden variar desde interrupciones
totales de la producción de inmunoglobulinas hasta defectos en la producción de isotipos individuales.
Las deficiencias selectivas de isotipo de inmunoglobulina son formas más leves de deficiencia de células B.
Las interrupciones en los componentes inmunes innatos también pueden afectar las respuestas adaptativas
Algunos defectos inmunes innatos son causados por problemas en las células mieloides o en componentes de las vías de activación del complemento
(véase figura 18–1). Muchos de estos defectos dan como resultado un número deprimido de células fagocíticas o defectos en el proceso fagocítico que
se manifiestan por una infección microbiana recurrente de gravedad variable. Los procesos fagocíticos pueden ser defectuosos en varias etapas,
incluida la motilidad celular, la adherencia y la fagocitosis de los organismos, y la muerte intracelular por los macrófagos. Los ejemplos de otras
mutaciones que interfieren con las respuestas innatas, descritas en el capítulo 4, incluyen aquellas en componentes de señalización activados por
receptores de reconocimiento de patrones como TLR o por los receptores para interferones tipo I (véase Enfoque clínico, recuadro 4–3).
Deficiencia de adhesión de leucocitos
Como se describe en el capítulo 14, las moléculas de la superficie celular que pertenecen a la familia de proteínas integrina funcionan como moléculas
de adhesión y son necesarias para facilitar la interacción celular. Tres de estas, LFA-1, Mac-1 y gp150/95 (CD11a, b y c, respectivamente), tienen una
cadena β común (CD18) y están presentes de forma variable en diferentes células mieloides; CD11a también se expresa en las células B. Una
inmunodeficiencia relacionada con la disfunción de estas moléculas de adhesión está enraizada en un defecto localizado en la cadena β común y
afecta la expresión de las tres moléculas que usan esta cadena. Este defecto, llamado deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD, leukocyte adhesion
deficiency), causa susceptibilidad a la infección con bacterias grampositivas y gramnegativas, así como con varios hongos. El deterioro de la adhesión
de los leucocitos al endotelio vascular limita el reclutamiento de células a los sitios de inflamación. La inmunidad viral está algo alterada, como se
predeciría por la cooperación defectuosa de las células T-B que surge del defecto de adhesión y el importante papel de LFA-1 en la unión de las células
T y NK citotóxicas a sus células blanco infectadas (véase capítulo 12). La LAD varía en su severidad; algunos individuos afectados mueren en unos
pocos años, mientras que otros sobreviven hasta los cuarenta años. Se desconocen los motivos de los fenotipos de enfermedad variable en este
trastorno.
Enfermedad granulomatosa crónica
La enfermedad granulomatosa crónica (CGD, chronic granulomatous disease), el prototipo de inmunodeficiencia que afecta la función fagocítica,
ocurre en al menos dos formas distintas: una forma ligada al cromosoma X en aproximadamente 70% de los pacientes y una forma autosómica
recesiva que se encuentra en el resto. Este grupo de trastornos tiene su origen en un defecto en la enzima dinucleótido de nicotinamida y adenina
fosfato (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidasa por la cual los fagocitos generan radicales superóxido y las especies reactivas
de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS) que matan a los patógenos fagocitados (véase figura 4–20). Por esta razón, los pacientes con CGD sufren
infecciones con patógenos bacterianos y fúngicos, así como respuestas inflamatorias excesivas que conducen a la formación de granulomas
(pequeñas masas de tejido inflamado). Las causas genéticas se han mapeado a varias subunidades de NADPH oxidasa faltantes o defectuosas que
participan en esta vía. El tratamiento estándar incluye el uso de antibióticos y compuestos antimicóticos para controlar las infecciones. En los últimos
años, se ha demostrado que la adición de IFN-γ a este régimen mejora los síntomas de CGD tanto en humanos como en modelos animales. Los
estudios in vitro han demostrado que el tratamiento con IFN-γ, un activador de macrófagos, induce TNF-α y la producción de óxido nítrico,Page 15 / 64
y aumenta
la fagocitosis de las células muertas inductoras de inflamación, lo que podría desempeñar un papel en la inhibición de la formación de granulomas
durante la inflamación en estos pacientes.
fosfato (NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) oxidasa por la cual los fagocitos generan radicales superóxido y las especies reactivas
de oxígeno y nitrógeno (ROS y RNS) que matan a los patógenos fagocitados (véase figura 4–20). Por esta razón, los pacientes con CGD sufren
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infecciones con patógenos bacterianos y fúngicos, así como respuestas inflamatorias excesivas que conducen a la formación de granulomas
(pequeñas masas de tejido inflamado). Las causas genéticas se han mapeado a varias subunidades de NADPH oxidasa faltantes o defectuosas que
participan en esta vía. El tratamiento estándar incluye el uso de antibióticos y compuestos antimicóticos para controlar las infecciones. En los últimos
años, se ha demostrado que la adición de IFN-γ a este régimen mejora los síntomas de CGD tanto en humanos como en modelos animales. Los
estudios in vitro han demostrado que el tratamiento con IFN-γ, un activador de macrófagos, induce TNF-α y la producción de óxido nítrico, y aumenta
la fagocitosis de las células muertas inductoras de inflamación, lo que podría desempeñar un papel en la inhibición de la formación de granulomas
durante la inflamación en estos pacientes.
Síndrome de Chédiak-Higashi
Esta rara enfermedad autosómica recesiva es un ejemplo de un trastorno de almacenamiento y transporte lisosómico. El síndrome de Chédiak-Higashi
(CHS, Chediak-Higashi syndrome) se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes, así como defectos en la coagulación de la sangre, la
pigmentación y la función neurológica. Las características distintivas de la inmunodeficiencia incluyen neutropenia (números deprimidos de
neutrófilos), así como deficiencias en células T, células NK y granulocitos. El CHS se asocia con albinismo oculocutáneo, o piel, cabello y ojos de color
claro, acompañado de fotosensibilidad. La causa subyacente se ha mapeado a mutaciones en el gen regulador del tráfico lisosomal (LYST, lysosomal
trafficking regulator) que causa defectos en la proteína LYST, que es importante para el transporte de proteínas a los lisosomas, así como para
controlar el tamaño, el movimiento y la función de los lisosomas. La interrupción de este y otros organelos relacionados, como los melanosomas de
las células de la piel (melanocitos), da como resultado aumento de tamaño de los organelos y funciones de transporte defectuosas. Los fagocitos
afectados producen gránulos gigantes, un sello distintivo de diagnóstico, pero no pueden matar a los patógenos envueltos, y los melanocitos no
pueden transportar melanina (responsable de la pigmentación). Se cree que estructuras similares a lisosomas aumentadas de tamaño similares a
plaquetas y células nerviosas también interfieren con la coagulación sanguínea y la función neurológica, respectivamente. También se observan
defectos en la citotoxicidad mediada por células CTL y NK; sus gránulos citotóxicos comparten algunas propiedades con los lisosomas, incluida la
función de la proteína LYST en el suministro de proteínas granulares como la perforina y las granzimas. Sin una terapia antimicrobiana temprana
seguida de un trasplante de médula ósea, los pacientes a menudo mueren de infecciones oportunistas antes de llegar a los 10 años de edad. Sin
embargo, actualmente no hay terapias disponibles para tratar los defectos en las células no derivadas de la médula ósea, por lo que incluso cuando se
restablece la función inmune, las complicaciones neurológicas y otras complicaciones continúan progresando.
Susceptibilidad mendeliana a las enfermedades micobacterianas
Recientemente, un conjunto de trastornos de inmunodeficiencia se ha agrupado en una categoría de células mixtas en función de la característica
compartida de la herencia de un solo gen (mendeliana) de susceptibilidad a enfermedades micobacterianas (MSMD, mendelian susceptibility to
mycobacterial diseases). El descubrimiento de los defectos subyacentes en las MSMD destaca las conexiones entre la inmunidad innata y adaptativa,
así como el papel clave que desempeña el IFN-γ en la lucha contra la infección por micobacterias, organismos intracelulares que pueden causar
tuberculosis y lepra. Durante la infección natural por micobacterias, los macrófagos en los pulmones o las DC en el drenaje de los ganglios linfáticos
reconocen estas bacterias a través de receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors), como TLR2 y TLR4, lo que
desencadena la migración celular a los ganglios linfáticos seguido de la activación y diferenciación de APC. En presencia de una fuerte coestimulación,
como el compromiso de CD40 en un APC con CD40L en una célula T, estas APC activadas producen cantidades significativas de IL-12 e IL-23, que
pueden unirse a sus receptores en las células TH y las células NK, respectivamente. Esto conduce a la producción de citocinas como IFN-γ, IL-17 y TNF-
a. En un circuito de retroalimentación positiva, las células TH en este entorno se diferencian en células tipo TH1, que producen IFN-γ adicional. Al
unirse al receptor de IFN-γ en las APC, esta citocina induce una cascada de señalización, que involucra a Janus cinasas y STAT1, que da como resultado
una fagocitosis mejorada y una fusión óptima de fagosoma-lisosoma, matando efectivamente a las bacterias engullidas. Esta respuesta de
hipersensibilidad de tipo retardado mediada por células TH1 es esencial para la protección contra Mycobacterium tuberculosis y M. leprae (véase
figura 15–15).
En el contexto de esta historia de infección por micobacterias, los genes o proteínas defectuosos implicados en las MSMD no deberían sorprendernos
(figura 18–5). Hasta la fecha, seis genes dentro de las vías IFN-γ/IL-12/IL-23 se han vinculado a MSMD, incluidos los que codifican IL-12, IL-12R, TYK2
(la cinasa JAK activada por la unión de IL-12 a su receptor; véase apéndice II, cuadro 3), IFN-γR (ambas cadenas) y STAT1. Otro gen vinculado a MSMD
codifica la proteína NEMO, que es parte del complejo IKK en la vía de activación NF-κB (véase capítulo 4); la activación de NF-κB está implicada en la
producción de IL-12 activada por TLR y CD40. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones en el gen NEMO conducen a defectos inmunes y patrones de
susceptibilidad más extendidos que los observados en pacientes típicos con MSMD, ya que NF-κB es un factor de transcripción esencial para activar las
respuestas inmunes innatas (véase capítulo 4), así como en la activación de células T y B. El gen específico que es defectuoso y el tipo de mutación
determinan qué otros patógenos, si los hay, también representan un riesgo para los pacientes con MSMD e influyen en el pronóstico y las opciones de
tratamiento.
Defectos genéticos que resultan en susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD). Muchas inmunodeficiencias
primarias asociadas con una mayor susceptibilidad a la infección por micobacterias son causadas por defectos en los genes que codifican proteínas
codifica la proteína NEMO, que es parte del complejo IKK en la vía de activación NF-κB (véase capítulo 4); la activación de NF-κB está implicada en la
producción de IL-12 activada por TLR y CD40. Sin embargo, la mayoría de las mutaciones en el gen NEMO conducen aUniversidad del Valle de Mexico
defectos inmunes y patrones de
susceptibilidad más extendidos que los observados en pacientes típicos con MSMD, ya que NF-κB es un factor de transcripción esencial para activar las
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respuestas inmunes innatas (véase capítulo 4), así como en la activación de células T y B. El gen específico que es defectuoso y el tipo de mutación
determinan qué otros patógenos, si los hay, también representan un riesgo para los pacientes con MSMD e influyen en el pronóstico y las opciones de
tratamiento.
FIGURA 18–5
Defectos genéticos que resultan en susceptibilidad mendeliana a enfermedades micobacterianas (MSMD). Muchas inmunodeficiencias
primarias asociadas con una mayor susceptibilidad a la infección por micobacterias son causadas por defectos en los genes que codifican proteínas
(marcadas con una X roja) en la activación de IL-12 y en la vía de señalización (NEMO [corriente abajo de TLR], cadena IL-12, IL-12Rβ y la molécula de
señalización TYK2 asociada) o la vía IFN-γ (p. ej., IFN-γR o la molécula de señalización STAT1 relacionada). La producción de IFN-γ por las células TH1,
importante para eliminar las infecciones intravesiculares, se activa por la producción de APC de IL-12.
CONCEPTOS CLAVE
Muchas inmunodeficiencias que afectan la inmunidad innata se deben a defectos que afectan las células mieloides, especialmente las
funciones deterioradas de los fagocitos. Estos incluyen migración de fagocitos alterada, producción de ROS y RNS, función lisosomal y
activación de macrófagos por microbios. Las personas afectadas sufren de una mayor susceptibilidad a las infecciones, especialmente por
bacterias.
Las deficiencias del complemento son relativamente comunes
Las enfermedades de inmunodeficiencia resultantes de defectos en el sistema del complemento, que se activan por desencadenantes innatos y
adaptativos, se describen en el capítulo 5. Dependiendo del componente específico que es defectuoso, estas inmunodeficiencias pueden manifestarse
como una falla generalizada para activar el complemento (p. ej., defectos de C4) o fallas de vías o funciones discretas (p. ej., activación de vías
alternativas). La mayoría de las deficiencias del complemento están asociadas con una mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas y/o
enfermedades del complejo inmunitario. Por ejemplo, la deficiencia en properdina, que estabiliza la convertasa C3 en la vía alternativa del
complemento, es causada por un defecto en un gen ligado al cromosoma X y se asocia específicamente con un mayor riesgo de infección con especies
de Neisseria. Estos tipos de infección bacteriana también son más comunes en individuos con defectos en los componentes tardíos del complemento,
incluidos C5-C9.
Los defectos en la lectina de unión a manosa (MBL mannose-binding lectin) dan como resultado una mayor susceptibilidad a una variedad de
infecciones con agentes bacterianos o fúngicos. Recuerde de los capítulos 4 y 5 que la MBL es un componente importante de la respuesta inmune
innata a muchos organismos, ya que funciona como una opsonina y también como un iniciador clave de la vía de la lectina de activación del
complemento, lo que lleva al ataque del complemento a muchos patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
Las deficiencias del complemento son relativamente comunes y varían en su impacto clínico, pero generalmente están asociadas con una
incluidos C5-C9.
Los defectos en la lectina de unión a manosa (MBL mannose-binding lectin) dan como resultado una mayor susceptibilidad a una variedad de
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infecciones con agentes bacterianos o fúngicos. Recuerde de los capítulos 4 y 5 que la MBL es un componente importante de la respuesta inmune
innata a muchos organismos, ya que funciona como una opsonina y también como un iniciador clave de la vía de la lectina de activación del
complemento, lo que lleva al ataque del complemento a muchos patógenos.
CONCEPTOS CLAVE
Las deficiencias del complemento son relativamente comunes y varían en su impacto clínico, pero generalmente están asociadas con una
mayor susceptibilidad a las infecciones bacterianas.
Las deficiencias de células NK aumentan la susceptibilidad a las infecciones virales y el cáncer
Reflejando los papeles importantes de las células NK en las respuestas innatas, incluida la producción de interferones tipo I y la actividad citolítica
contra las células tumorales e infectadas por virus, las mutaciones que interfieren con el desarrollo y la función de las células NK pueden conducir a la
inmunodeficiencia y susceptibilidad a infecciones virales y algunos tipos de cáncer. Varias de las mutaciones que causan SCID devastadora, incluida la
disgenesia reticular, los defectos del metabolismo de las purinas, la deficiencia común de la cadena γ de las citocinas y la deficiencia de JAK3,
conducen a bloqueos en el desarrollo de las células NK y de las células T y B. Las deficiencias en las proteínas de la cadena γc, JAK3 y STAT5b evitan la
señalización corriente abajo de la IL-15R, esencial para el desarrollo de células NK de los progenitores de linfocitos tempranos. Las mutaciones que
afectan selectivamente a las células NK son raras. Los defectos en el factor de transcripción GATA2, necesarios para el paso de diferenciación final que
conduce a las células NK maduras, causan inmunodeficiencia. Este defecto se identificó por primera vez en una adolescente con infecciones
recurrentes, incluida la varicela y la neumonía por citomegalovirus, asociada con un número muy bajo de células NK. Las personas con algunas
mutaciones de GATA2 pueden tener células NK detectables, aunque con una función citotóxica reducida. Las mutaciones en el gen MCM4 también
afectan de manera única a las células NK y no a las células T y B. Este gen codifica una subunidad de una helicasa de ADN importante para la
proliferación y el mantenimiento de algunos subconjuntos NK. Estas deficiencias de NK están asociadas con infecciones virales graves, especialmente
con el virus del papiloma humano y el herpes, y la evidencia creciente sugiere que los defectos de las células NK están asociados con la incidencia de
ciertos tipos de cáncer.
Además de estas inmunodeficiencias que afectan el desarrollo de células NK, otras enfermedades de inmunodeficiencia primaria mencionadas
anteriormente que afectan la formación de sinapsis con células blanco (deficiencia de adhesión de leucocitos), activación de linfocitos (síndrome de
Wiskott-Aldrich) y la formación y función de gránulos citotóxicos (Síndrome de Chédiak-Higashi) también afecta la activación y las funciones de las
células NK y CTL.
CONCEPTOS CLAVE
Las deficiencias en las células NK ocurren en formas de SCID que interfieren con el desarrollo de las líneas linfoides o pueden afectar el
desarrollo de las células NK más específicamente.
Las funciones citotóxicas mediadas por células de las células NK y los CTL están bloqueadas por defectos genéticos que afectan la formación
de sinapsis con células blanco, la activación de linfocitos y la formación y función de gránulos citotóxicos.
Las deficiencias de células NK conducen a una mayor susceptibilidad a infecciones virales y algunos tipos de cáncer.
Los trastornos de inmunodeficiencia que alteran la regulación inmunitaria pueden manifestarse como
autoinmunidad
Además de reconocer y eliminar los antígenos extraños, el sistema inmunitario adaptativo debe aprender a reconocer las proteínas propias del MHC y
ser proactivo en la supresión de las reacciones a los antígenos propios en el hospedero. Estos procesos clave se llevan a cabo mediante la inducción
de tolerancia en el timo y las actividades de vigilancia de las células T reguladoras (células TREG; véanse capítulos 8 y 16). Mientras que dos defectos
producen deficiencias claras en los mecanismos de tolerancia de las células T, en muchos otros trastornos de inmunodeficiencia, los defectos
conducen a una desregulación inmune que produce cierta autoinmunidad.
Poliendocrinopatía autoinmune y distrofia ectodérmica

Las personas con un defecto en el gen regulador autoinmune AIRE, discutido en detalle en los capítulos 8 y 16, padecen una enfermedad llamada
poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED), también llamada síndrome de poliendocrina autoinmune-1 (APS-1,
autoimmune polyendocrine syndrome-1). La proteína AIRE se expresa en las células epiteliales medulares del timo, donde actúa como un regulador
ser proactivo en la supresión de las reacciones a los antígenos propios en el hospedero. Estos procesos clave se llevan a cabo mediante la inducción
de tolerancia en el timo y las actividades de vigilancia de las células T reguladoras (células TREG; véanse capítulos 8 yUniversidad del Valle de Mexico
16). Mientras que dos defectos
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producen deficiencias claras en los mecanismos de tolerancia de las células T, en muchos otros trastornos de inmunodeficiencia, los defectos
conducen a una desregulación inmune que produce cierta autoinmunidad.
Poliendocrinopatía autoinmune y distrofia ectodérmica
Las personas con un defecto en el gen regulador autoinmune AIRE, discutido en detalle en los capítulos 8 y 16, padecen una enfermedad llamada
poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED), también llamada síndrome de poliendocrina autoinmune-1 (APS-1,
autoimmune polyendocrine syndrome-1). La proteína AIRE se expresa en las células epiteliales medulares del timo, donde actúa como un regulador
transcripcional para controlar la expresión de una amplia gama de antígenos restringidos a los tejidos. La expresión adecuada de estas proteínas de
tejido periférico en el timo facilita la selección negativa de las células T autorreactivas antes de que puedan salir a la circulación y la generación de
células TREG tímicas. Parece que la expresión deprimida de AIRE en estos individuos produce niveles reducidos de antígenos específicos de tejido en
células epiteliales tímicas medulares, lo que permite el escape de células T autorreactivas a la periferia, donde precipitan la autoinmunidad específica
de órganos. Los pacientes con APECED experimentan alteraciones de la función endocrina, que incluyen hipoadrenalismo, hipoparatiroidismo e
hipotiroidismo, junto con candidiasis crónica. Las respuestas autoinmunes contra los antígenos presentes en estos órganos endocrinos, así como la
corteza suprarrenal, las gónadas y las células beta pancreáticas, se observan en estos individuos. Aunque también se observan autoanticuerpos
contra estos tejidos, estos pueden resultar de la destrucción del tejido mediada por células T patógenas.
Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X
Aunque muchas células T con la capacidad de reconocer los autoantígenos se destruyen en el timo durante la selección negativa, una clase de células
T CD4+ autorreactivas con capacidades reguladoras sobrevive e inhibe activamente las reacciones a estos autoantígenos en la periferia. El desarrollo y
la función de estas células TREG están controladas por un regulador maestro y un factor de transcripción, llamado FoxP3 (véanse capítulos 8 y 16). El
FoxP3 también es fundamental para la diferenciación de las células T CD4+ naïve en células TREG en la periferia. Los pacientes con desregulación
inmune, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) han heredado un gen FoxP3 mutado y carecen de expresión de esta
proteína, lo que conduce a una ausencia casi total de células TREG. Sin estas células reguladoras en la periferia, las células T autorreactivas que han
escapado a la tolerancia central en el timo no se controlan, lo que conduce a una enfermedad autoinmune sistémica. Los bebés afectados exhiben
destrucción inmune del intestino, el páncreas, la tiroides y la piel, y a menudo mueren en los primeros 2 años de vida, debido a la sepsis y la falta de
crecimiento.
Síntomas similares ocurren en pacientes con mutaciones autosómicas recesivas en CD25, la cadena α del receptor de IL-2, que se requiere para la
unión de IL-2 de alta afinidad. La IL-2 mejora las funciones de las células TREG y la ausencia de IL-2R de alta afinidad interfiere con la autotolerancia
periférica. Las mutaciones en la proteína coinhibidora CTLA4, que contribuye a las funciones inhibitorias de TREG, también pueden estar asociadas
con la autoinmunidad.
Consecuencias autoinmunes de otros trastornos de inmunodeficiencia
La autoinmunidad acompaña a muchos otros trastornos de inmunodeficiencia, lo que refleja una serie de defectos en las respuestas inmunes y su
regulación. Las mutaciones que resultan en un bajo número de linfocitos (linfopenia) a menudo conducen a la autoinmunidad, así como a la
inmunodeficiencia. Ejemplos son las mutaciones hipomórficas (función reducida) en las proteínas RAG y Artemis. Como se mencionó anteriormente,
estas proteínas mutantes generan algunas reorganizaciones de los genes de inmunoglobulina y TCR, lo que permite la formación de números
reducidos y diversidad de células B y T. El bajo número de células B estimula la regulación al alza del factor de supervivencia de células B BAFF, que
permite la supervivencia de células B periféricas y maduras autorreactivas. En el timo, la interrupción en el desarrollo de células T causada por
reordenamientos limitados de TCR da como resultado una expresión reducida de AIRE, lo que conduce a la supervivencia de las células autorreactivas,
que ingresan a la circulación. La supervivencia de las células T autorreactivas también se produce en algunas personas con síndrome de DiGeorge
parcial, en el que existe suficiente estructura de timo para generar un bajo número de células T.
Las inmunodeficiencias asociadas con la eliminación reducida de los complejos inmunes y las células apoptóticas también pueden conducir a la
autoinmunidad. Las deficiencias completas en C1q, C1r/s, C2 o C4, que son bastante raras, muestran un riesgo asociado de lupus eritematoso
sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) de 90, 50, 30 y 70%, respectivamente. Estos componentes tempranos del complemento son opsoninas
fuertes para complejos inmunes y células apoptóticas, así como para ciertas bacterias (véase capítulo 4). La eliminación reducida de los complejos
inmunes y los componentes de las células apoptóticas aumenta la posibilidad de que los autoantígenos nucleares induzcan la producción de IFN-α y
rompan la autotolerancia de las células B y T autorreactivas (véase capítulo 16).
Las inmunodeficiencias que interrumpen la regulación inmune pueden conducir a respuestas inmunes hiperactivas que se manifiestan como
síndromes autoinmunes. Esto es especialmente cierto en el caso de defectos en la autotolerancia en el timo o en la generación de células T
autoinmunidad. Las deficiencias completas en C1q, C1r/s, C2 o C4, que son bastante raras, muestran un riesgo asociado de lupus eritematoso
sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus) de 90, 50, 30 y 70%, respectivamente. Estos componentes tempranosUniversidad del Valle de Mexico
del complemento son opsoninas
fuertes para complejos inmunes y células apoptóticas, así como para ciertas bacterias (véase capítulo 4). La eliminación reducida de los complejos
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inmunes y los componentes de las células apoptóticas aumenta la posibilidad de que los autoantígenos nucleares induzcan la producción de IFN-α y
rompan la autotolerancia de las células B y T autorreactivas (véase capítulo 16).
CONCEPTOS CLAVE
Las inmunodeficiencias que interrumpen la regulación inmune pueden conducir a respuestas inmunes hiperactivas que se manifiestan como
síndromes autoinmunes. Esto es especialmente cierto en el caso de defectos en la autotolerancia en el timo o en la generación de células T
reguladoras.
Otras inmunodeficiencias que conducen a un bajo número de linfocitos o a una eliminación reducida de los complejos inmunes pueden
provocar autoinmunidad.
Los trastornos de inmunodeficiencia se tratan mediante terapia de reemplazo
Aunque no existen curas seguras para los trastornos de inmunodeficiencia, existen varias posibilidades de tratamiento. Además del uso de agentes
antimicrobianos y la opción drástica de aislamiento total de la exposición a cualquier patógeno oportunista, las inmunodeficiencias pueden tratarse
mediante terapia de reemplazo dirigida a proteínas, células o genes faltantes.
Terapia de reemplazo de proteínas
Para los trastornos que deterioran la producción de anticuerpos, el curso clásico de tratamiento es la administración de las inmunoglobulinas
faltantes. La inyección de gammaglobulina humana agrupada, conocida como inmunoglobulina intravenosa (IGIV, intravenous immunoglobulin),
protege contra la infección recurrente en muchos tipos de inmunodeficiencia. El mantenimiento de niveles razonablemente altos de inmunoglobulina
sérica (5 mg/mL de suero) evitará las infecciones más comunes en el paciente con agammaglobulinemia. Los avances en la preparación de anticuerpos
monoclonales humanos y en la capacidad de diseñar genéticamente anticuerpos quiméricos con regiones V de ratón y regiones C derivadas de
humanos permiten preparar anticuerpos inyectables específicos para patógenos importantes (véanse capítulos 12 y 20).
Para generar grandes cantidades de proteínas purificadas para reconstituir otras deficiencias de proteínas, como enzimas, citocinas y componentes
del complemento, los genes pueden expresarse in vitro, utilizando sistemas de expresión bacterianos o eucariotas. La disponibilidad de tales
proteínas permite nuevos modos de terapia en los que se pueden reemplazar proteínas inmunológicamente importantes o aumentar sus
concentraciones en el paciente. Por ejemplo, la adenosina desaminasa recombinante se ha administrado con éxito a pacientes con SCID deficiente en
ADA, y el IFN-γ recombinante ha demostrado ser efectivo para pacientes con enfermedad granulomatosa crónica.
Terapia de reemplazo celular
El reemplazo celular como terapia para algunas inmunodeficiencias ha sido posible gracias al progreso en el trasplante de médula ósea o de células
madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cell) (véase capítulo 16). Esta es actualmente la principal cura potencial a largo plazo para pacientes
con SCID. La transferencia de poblaciones de células que contienen HSC de un donante inmunocompetente permite el desarrollo de un sistema
inmunitario funcional (véase Enfoque clínico, recuadro 2–2). Las tasas de éxito son más altas cuando se realizan trasplantes en los primeros 3.5 meses
de vida y antes de que ocurran infecciones. El grado de coincidencia de HLA también es crítico; se han informado tasas de supervivencia de más de
90% para aquellos que tienen la suerte de tener un donante idéntico a HLA, generalmente un hermano. Estos procedimientos también pueden ser
relativamente exitosos en bebés con SCID cuando se usa médula ósea donante haploidéntica (coincidencia completa de un haplotipo HLA). En este
caso, las células T se agotan para evitar las reacciones del injerto contra el hospedero, donde las células T derivadas de donantes atacan al receptor;
esta es la principal complicación adversa del trasplante de HSC. Otra estrategia es enriquecer las células madre CD34+ de la médula ósea del donante
antes de la transferencia. Una variación del trasplante de médula ósea es la inyección de células CD34+ parentales en el útero cuando se espera el
nacimiento de un bebé con SCID.
El trasplante de HSC sigue evolucionando como un enfoque general para tratar las inmunodeficiencias, dada la complejidad de la hematopoyesis, las
muchas y variadas consecuencias de las inmunodeficiencias, la importancia de reconstituir todas las líneas de células sanguíneas y la enfermedad de
injerto contra hospedero. Otro problema que afecta la capacidad de las HSC del donante para repoblar al receptor es si hay espacio en la médula ósea
y el timo para que las células derivadas del donante se expandan y se diferencien. Antes de la transferencia, muchos receptores reciben tratamientos
de acondicionamiento mieloablativo que agotan las HSC y las células de la médula ósea para dejar espacio para las HSC derivadas de donantes
normales y las células progenitoras y precursoras. Los medicamentos que se usan tienen efectos secundarios, ya que son, por su propia naturaleza,
tóxicos para las células. Y no todas las células se reconstituyen con igual eficiencia después del trasplante. Por ejemplo, el trasplante haploidéntico
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, de
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HSC de bebés con SCID ligada al cromosoma X logra más de 70% de supervivencia a largo plazo. Pero en dos tercios de estos pacientes, aunque las
células T se injertan y son funcionales después de varios meses, las células B o las células NK rara vez se reconstituyen, por lo que estos pacientes
deben continuar con IVIG.
El trasplante de HSC sigue evolucionando como un enfoque general para tratar las inmunodeficiencias, dada la complejidad de la hematopoyesis, las
muchas y variadas consecuencias de las inmunodeficiencias, la importancia de reconstituir todas las líneas de células sanguíneas y la enfermedad de
injerto contra hospedero. Otro problema que afecta la capacidad de las HSC del donante para repoblar al receptor es si hay espacio en la médula ósea
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y el timo para que las células derivadas del donante se expandan y se diferencien. Antes de la transferencia, muchos receptores reciben tratamientos
de acondicionamiento mieloablativo que agotan las HSC y las células de la médula ósea para dejar espacio para las HSC derivadas de donantes
normales y las células progenitoras y precursoras. Los medicamentos que se usan tienen efectos secundarios, ya que son, por su propia naturaleza,
tóxicos para las células. Y no todas las células se reconstituyen con igual eficiencia después del trasplante. Por ejemplo, el trasplante haploidéntico de
HSC de bebés con SCID ligada al cromosoma X logra más de 70% de supervivencia a largo plazo. Pero en dos tercios de estos pacientes, aunque las
células T se injertan y son funcionales después de varios meses, las células B o las células NK rara vez se reconstituyen, por lo que estos pacientes
deben continuar con IVIG.
Terapia de reemplazo genético
Una alternativa reciente y creciente para tratar algunas enfermedades por inmunodeficiencia es la terapia génica. Si se ha identificado un defecto de
un solo gen, como en la adenosina desaminasa (ADA) o defectos comunes de la cadena γ (SCIDX1), el reemplazo del gen defectuoso puede ser una
opción de tratamiento. Durante las últimas décadas, se han realizado pruebas clínicas de terapia génica para estos dos tipos de SCID, con resultados
mixtos. En estos ensayos, las HSC CD34+ se aislaron primero de la médula ósea o la sangre del cordón umbilical de donantes HLA-idénticos o
haploidénticos, o del paciente inmunodeficiente (un trasplante autólogo). Estas células se transducen con el gen corregido, utilizando un vector
retroviral, que conduce a la inserción de una copia del gen en los cromosomas de las células, y luego se introducen en el paciente, en algunos casos
después del acondicionamiento mieloablativo.
Estamos a más de 25 años de estas pruebas iniciales. En general, la terapia génica para el defecto de ADA ha sido muy exitosa, con la mayoría de las
más de dos docenas de pacientes con ADA-SCID que reciben este tratamiento logrando una reconstitución significativa de larga duración de sus
células T y células B y una mejora dramática en sus respuestas inmunes. Es importante destacar que no se han producido episodios de reacciones
adversas graves. Para aquellos con SCIDX1, de los primeros 20 bebés con SCIDX1 en todo el mundo que fueron tratados con terapia génica, 18 están
vivos, y en 17 de estos 18 niños, la terapia génica sola fue suficiente para restaurar el desarrollo de linfocitos T y la función inmune, no se necesitó otro
tratamiento. Desafortunadamente, mientras se curaba la SCID, cinco de estos pacientes desarrollaron leucemia porque el gen transferido se insertó
cerca de los oncogenes. En cuatro de los niños la leucemia se curó, pero un niño murió. Recientemente se han obtenido mejores resultados con un
vector de un lentivirus, un tipo diferente de retrovirus. Cinco pacientes con SCIDX1 que recibieron este vector han tenido una reconstitución efectiva
de células B, T y NK sin evidencia de toxicidad, por lo que este enfoque parece muy prometedor. Se están realizando ensayos de terapia génica para la
corrección de los defectos en la enfermedad granulomatosa crónica y el síndrome de Wiskott-Aldrich.
Un enfoque nuevo y emocionante para la terapia génica es la corrección del gen defectuoso en las propias HSC del paciente, ya sea in vitro o incluso in
vivo en el paciente. Este enfoque aprovecha la técnica CRISPR/Cas9 recientemente desarrollada, que puede reemplazar una secuencia de ADN mutante
con la secuencia normal (véase capítulo 20). El enfoque CRISPR/Cas9 se ha utilizado recientemente para corregir el gen defectuoso en HSC de un
paciente con una forma de enfermedad granulomatosa crónica. Las HSC se transfirieron luego a ratones inmunodeficientes y se demostró que
generan células mieloides y linfoides que funcionan normalmente. El siguiente paso importante será ver si las HSC corregidas pueden repoblar los
individuos inmunodeficientes y reparar sus defectos.
CONCEPTOS CLAVE
Los trastornos de inmunodeficiencia pueden tratarse mediante el reemplazo de proteínas defectuosas o faltantes (por inyección), células (a
través de médula ósea o trasplante de HSC) o genes (a través de terapia génica).
La administración de inmunoglobulina humana es un tratamiento común, especialmente para aquellos trastornos que interrumpen las
respuestas de anticuerpos.
Se han utilizado modelos animales de inmunodeficiencia para estudiar la función inmune básica
Hay una buena razón por la cual las PID a veces se llaman experimentos de la naturaleza. Muchos de los detalles moleculares de cómo funciona el
sistema inmune provienen del descubrimiento y el estudio de los efectos de las mutaciones en humanos y animales. Los animales experimentales con
inmunodeficiencias primarias espontáneas o de ingeniería han proporcionado un terreno fértil para manipular y estudiar los procesos inmunes
básicos. Al comparar los fenotipos de animales con y sin estos defectos en ciertos componentes del sistema inmune, los científicos han podido
descubrir muchos detalles de los procesos inmunes normales. Dos modelos animales de inmunodeficiencia primaria comúnmente utilizados son el
ratón atímico o desnudo y el ratón SCID. Sin embargo, el desarrollo de otros animales genéticamente alterados en los que un gen inmune objetivo
único es eliminado o mutado también ha brindado información valiosa sobre el papel de estos genes en el desarrollo de las células del sistema
inmune y en las respuestas inmunes, y ha puesto de relieve algunas conexiones inesperadas entre el sistema inmune y otros sistemas en elPage 21 / 64
cuerpo.
Ratones desnudos (atímicos)
Hay una buena razón por la cual las PID a veces se llaman experimentos de la naturaleza. Muchos de los detalles moleculares de cómo funciona el
sistema inmune provienen del descubrimiento y el estudio de los efectos de las mutaciones en humanos y animales.Universidad del Valle de Mexico
Los animales experimentales con
inmunodeficiencias primarias espontáneas o de ingeniería han proporcionado un terreno fértil para manipular y estudiar los procesos inmunes
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básicos. Al comparar los fenotipos de animales con y sin estos defectos en ciertos componentes del sistema inmune, los científicos han podido
descubrir muchos detalles de los procesos inmunes normales. Dos modelos animales de inmunodeficiencia primaria comúnmente utilizados son el
ratón atímico o desnudo y el ratón SCID. Sin embargo, el desarrollo de otros animales genéticamente alterados en los que un gen inmune objetivo
único es eliminado o mutado también ha brindado información valiosa sobre el papel de estos genes en el desarrollo de las células del sistema
inmune y en las respuestas inmunes, y ha puesto de relieve algunas conexiones inesperadas entre el sistema inmune y otros sistemas en el cuerpo.
Ratones desnudos (atímicos)
Una mutación genética, designada nu (ahora llamada Foxn1nu), en un gen recesivo en el cromosoma 11, fue descubierta en 1962 por Norman Roy
Grist. Los ratones homocigóticos para este rasgo (nu/nu, o ratones desnudos) no tienen pelo y tienen un timo vestigial (figura 18–6). Los
compañeros de camada heterocigóticos nu/wt tienen cabello y un timo normal. Ahora sabemos que el gen defectuoso en estos ratones, FOXN1,
codifica un factor de transcripción, expresado principalmente en el epitelio tímico y las células epiteliales de la piel, que desempeña un papel en la
diferenciación y supervivencia celular (cuadro 18–3). Por tanto, la pérdida de cabello y la inmunodeficiencia son causadas por el mismo defecto. Al
igual que los humanos nacidos con inmunodeficiencia severa, estos ratones no sobreviven por mucho tiempo sin intervención, y 50% o más mueren
dentro de las primeras 2 semanas de nacimiento de una infección oportunista si se alojan en condiciones estándar. Cuando estos animales se van a
utilizar con fines experimentales, las precauciones incluyen el uso de alimentos, agua, jaulas y ropa de cama esterilizados. Las jaulas se protegen del
polvo al colocarlas en un estante de flujo laminar o al usar una jaula con filtros de aire.
FIGURA 18–6
Un ratón desnudo (Foxn1n u/Foxn1n u) . Este defecto, que interfiere con el desarrollo del timo y los epitelios de la piel, conduce a la ausencia de un
timo o un timo vestigial, lo que impide el desarrollo de células T y una deficiencia en la inmunidad celular. [Cortesía de Jackson Laboratory, Bar
Harbor, Maine.]
CUADRO 18–3
Cepas de ratones mutantes inmunodeficientes
Nombre del Genes

Proteínas afectadas Inmunodeficiencia
ratón mutantes
Desnudo Foxn1 Factor de transcripción Foxn1 expresado en piel y Sin timo; sin células T
células epiteliales tímicas
SCID PRKDC Subunidad catalítica, proteína cinasa dependiente de Reordenamiento defectuoso del gen Ig y TCR; no/pocas
ADN células B y T (con fugas)
RAG knockout RAG1 y/o RAG2 RAG1 y/o RAG2 Sin células B o T
RAG/knockout de RAG1 y/o RAG2 RAG1 y/o RAG2 y la cadena γ común del receptor de Sin células B, T o NK
cadena γc e IL2RG citocina
Los ratones desnudos se han estudiado durante muchos años y se han convertido en una herramienta para la investigación biomédica. Por ejemplo,
debido a que estos ratones pueden tolerar permanentemente tanto aloinjertos como xenoinjertos (tejidos de otra especie), tienen varios usos
experimentales prácticos en el estudio de trasplantes y cáncer. Los hibridomas (células B o T inmortalizadas) o tumores sólidos de cualquier origen se
pueden cultivar en ratones desnudos, lo que permite su propagación y la evaluación de nuevas
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farmacológicos para el cáncer en estos animales.
RAG/knockout de RAG1 y/o RAG2 RAG1 y/o RAG2 y la cadena γ común del receptor de Sin células B, T o NK
cadena γc e IL2RG citocina Universidad del Valle de Mexico
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Los ratones desnudos se han estudiado durante muchos años y se han convertido en una herramienta para la investigación biomédica. Por ejemplo,
debido a que estos ratones pueden tolerar permanentemente tanto aloinjertos como xenoinjertos (tejidos de otra especie), tienen varios usos
experimentales prácticos en el estudio de trasplantes y cáncer. Los hibridomas (células B o T inmortalizadas) o tumores sólidos de cualquier origen se
pueden cultivar en ratones desnudos, lo que permite su propagación y la evaluación de nuevas técnicas de imagen tumoral o tratamientos
farmacológicos para el cáncer en estos animales.
Ratón SCID
En 1983, Melvin y Gayle Bosma y sus colegas describieron una mutación autosómica recesiva en ratones de su colonia animal que causó una
deficiencia severa en linfocitos maduros. Designaron el rasgo SCID debido a su similitud con la inmunodeficiencia combinada severa humana. Se
demostró que el ratón SCID tenía células de las líneas B y T tempranas, pero una ausencia virtual de células linfoides en el bazo, los ganglios linfáticos
y el tejido intestinal, las ubicaciones habituales de las células T y B funcionales. Las células precursoras en el ratón SCID parecían incapaces de
diferenciarse en linfocitos B y T funcionales maduros. Las líneas de ratones endogámicos que portan este defecto, que ahora se han propagado y
estudiado con gran detalle, no producen anticuerpos ni llevan a cabo reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado o rechazo de injerto mediados
por células T. Al carecer de gran parte de su respuesta adaptativa, los ratones sucumben a la infección temprana en la vida si no se mantienen en
entornos extremadamente libres de patógenos. Las células hematopoyéticas distintas de los linfocitos se desarrollan normalmente en ratones SCID;
eritrocitos, monocitos y granulocitos están presentes y son funcionales. Al igual que los humanos, los ratones SCID pueden volverse
inmunológicamente competentes mediante el trasplante de células madre de un donante compatible.
Se descubrió que la mutación SCID de ratón estaba en un gen llamado proteína cinasa, polipéptido catalítico activado por ADN (PRKDC, protein kinase,
DNA activated, catalytic polypeptide), que más tarde se demostró que participaba en la vía de reparación de ruptura de ADN bicatenario importante
para la reorganización de la inmunoglobulina y el gen TCR en el desarrollo de células B y T (véase cuadro 18–3). Este defecto es una mutación
permeable: un cierto número de ratones SCID producen inmunoglobulina, y aproximadamente la mitad de estos ratones también pueden rechazar
aloinjertos de piel, lo que sugiere que algunos componentes de la inmunidad humoral y mediada por células están presentes. Las mutaciones en este
mismo gen causan SCID en humanos (véase cuadro 18–1).
Ratón knockout RAG
La utilidad potencial de un modelo de ratón que carece de inmunidad adaptativa, o ciertos componentes de las respuestas adaptativas, condujeron a
la ingeniería de ratones con mutaciones específicas dirigidas. Podría decirse que los más utilizados han sido ratones con deleciones de una de las
enzimas activadoras de la recombinación, RAG1 y RAG2, responsables de la reorganización de los genes de inmunoglobulina y receptor de células T. A
diferencia de los ratones desnudos o SCID, los ratones knockout RAG exhiben defectos “apretados” en los compartimentos de células B y células T; las
células precursoras no pueden reorganizar los genes para receptores específicos de antígeno o proceder a lo largo de una ruta de desarrollo normal y,
por tanto, tanto las células B como las células T están ausentes (véase cuadro 18–3). Con un fenotipo SCID, los ratones knockout RAG se pueden usar
como una alternativa a los ratones SCID desnudos o convencionales. Sus aplicaciones incluyen investigación experimental sobre el cáncer y las
enfermedades infecciosas, así como investigaciones más específicas de la función del gen inmune. Los ratones inactivados con RAG pueden ser la
cepa de fondo para la producción de ratones transgénicos que portan genes específicos de receptores de células T o células B reorganizados de la
especificidad de antígeno deseada. Por ejemplo, dado que estos transgenes ya se han reorganizado, las células T que los expresan no requerirán las
enzimas RAG y pueden desarrollarse “normalmente” en el timo, lo que permite a los inmunólogos estudiar los eventos que ocurren durante la
selección positiva y negativa mientras observan el comportamiento de un millón o más de células T con el mismo TCR. Aunque el grado en que esto
representa el desarrollo in vivo verdaderamente típico de una célula T es cuestionable, este modelo se ha utilizado ampliamente para formular y
responder muchas preguntas importantes relacionadas con la selección y tolerancia de las células T.
Recientemente, se han criado ratones que tienen genes RAG mutantes junto con un gen IL2RG defectuoso que no produce la cadena γ común del
receptor de citocinas (véase cuadro 18–3). Estos ratones doblemente mutantes son totalmente deficientes en células B, T y NK y son la elección para
muchos estudios, incluido el desarrollo de ratones quiméricos reconstituidos con un sistema inmune humanizado (llamado SCID-hu). Las células
madre hematopoyéticas humanas pueden diferenciarse de manera normal y, como resultado, los ratones SCID-hu contienen células B, T y NK e
inmunoglobulinas de origen humano. En una aplicación importante, estos ratones pueden infectarse con el VIH, un patógeno que no infecta las
células del ratón. Esto proporciona un modelo animal para evaluar estrategias terapéuticas o profilácticas contra la infección por VIH.
CONCEPTOS CLAVE
Los modelos animales de inmunodeficiencia incluyen ratones desnudos y SCID que poseen uno o varios defectos y que tienen niveles variables
de inmunodeficiencia. Page 23 / 64
Ciertas cepas de ratones SCID se han generado con múltiples mutaciones para que sean deficientes en células B, T y NK. Estos suelen ser los
ratones de elección para generar ratones con sistemas inmunes humanizados después de la transferencia de células madre hematopoyéticas
muchos estudios, incluido el desarrollo de ratones quiméricos reconstituidos con un sistema inmune humanizado (llamado SCID-hu). Las células
madre hematopoyéticas humanas pueden diferenciarse de manera normal y, como resultado, los ratones SCID-hu contienen células B, T y NK e
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inmunoglobulinas de origen humano. En una aplicación importante, estos ratones pueden infectarse con el VIH, un patógeno que no infecta las
células del ratón. Esto proporciona un modelo animal para evaluar estrategias terapéuticas o profilácticas contra la infección por VIH.
CONCEPTOS CLAVE
Los modelos animales de inmunodeficiencia incluyen ratones desnudos y SCID que poseen uno o varios defectos y que tienen niveles variables
de inmunodeficiencia.
Ciertas cepas de ratones SCID se han generado con múltiples mutaciones para que sean deficientes en células B, T y NK. Estos suelen ser los
ratones de elección para generar ratones con sistemas inmunes humanizados después de la transferencia de células madre hematopoyéticas
humanas.
INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS
Como se describió anteriormente, una variedad de defectos en el sistema inmune puede dar lugar a inmunodeficiencia. Además de las
inmunodeficiencias primarias heredadas, también hay inmunodeficiencias adquiridas (secundarias). Aunque el sida resultante de la infección por VIH
es la más conocida de estas, otros factores, como el tratamiento farmacológico inmunosupresor, la enfermedad metabólica o la desnutrición, también
pueden afectar la función inmune y conducir a deficiencias secundarias. Al igual que en las inmunodeficiencias primarias, los síntomas incluyen una
mayor susceptibilidad a agentes infecciosos comunes, infecciones oportunistas y ciertos tipos de cáncer, afecciones que no ocurren en personas con
sistemas inmunes sanos. El efecto depende del grado de supresión inmune y de los factores de susceptibilidad inherentes al hospedero, pero puede
variar desde ningún síntoma clínico hasta un colapso casi completo del sistema inmune, como en el sida inducido por el VIH. En la mayoría de los
casos, la retirada de la afección externa que causa la deficiencia puede dar como resultado la restauración de la función inmune (aún no es posible
con el VIH/sida). La primera parte de esta sección cubrirá la inmunodeficiencia secundaria debido a algunas causas no relacionadas con el VIH, y el
resto se ocupará del VIH/sida.
Las inmunodeficiencias secundarias pueden ser causadas por una variedad de factores
Una inmunodeficiencia secundaria que ha sido reconocida por algún tiempo, pero que tiene una causa desconocida es la hipogammaglobulinemia
adquirida. Esta condición a veces se confunde con CVID, una condición que muestra predisposición genética (véase arriba). Los síntomas incluyen
infecciones recurrentes, y la afección generalmente se manifiesta en adultos jóvenes que tienen niveles muy bajos pero detectables de
inmunoglobulina total con números y función normales de células T. Sin embargo, algunos casos involucran defectos de células T, que pueden
agravarse a medida que la enfermedad progresa. La enfermedad generalmente se trata con terapia de inmunoglobulina, lo que permite a los
pacientes vivir una vida relativamente normal. A diferencia de las deficiencias primarias similares descritas anteriormente, no hay evidencia de
transmisión genética de esta enfermedad; las madres con hipogammaglobulinemia adquirida dan a luz a bebés normales. Sin embargo, al nacer,
estos lactantes tendrán deficiencia de inmunoglobulina circulante debido a la falta de IgG en la circulación materna que puede transferirse
pasivamente al lactante.
Otra clase de inmunodeficiencia secundaria, llamada inmunodeficiencia inducida por agentes, resulta de la exposición a cualquiera de varios agentes
ambientales que inducen un estado inmunosuprimido. Estos incluyen medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides, que se usan
después del trasplante de órganos para prevenir el rechazo o combatir enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide. Los mecanismos de
acción de estos agentes inmunosupresores varían, al igual que los defectos resultantes en la función inmune, aunque las células T o las células B son
objetivos comunes. Como se describe en el capítulo 16, se han realizado esfuerzos recientes para utilizar medios más específicos de inducir tolerancia
a los trasplantes de tejido alogénico para evitar los efectos secundarios no deseados de la inmunosupresión general. Otros agentes de
inmunodeficiencia adquirida incluyen medicamentos citotóxicos o tratamientos de radiación administrados para tratar diversas formas de cáncer.
Estos tratamientos contra el cáncer con frecuencia dañan las células que se dividen rápidamente en el cuerpo, incluidas las del sistema inmunitario, lo
que induce un estado de inmunodeficiencia temporal como consecuencia no deseada. Los pacientes sometidos a dicha terapia deben ser
monitoreados de cerca y tratados con antibióticos y/o inmunoglobulina si aparece una infección.
Las edades extremas también son factores naturales que afectan la función inmune. Las personas muy jóvenes y de edad avanzada sufren de
deficiencias en la función inmune que normalmente no se ven durante el resto de la vida. Los recién nacidos, y especialmente los bebés prematuros,
pueden ser muy susceptibles a la infección, y el grado de prematuridad está relacionado con el grado de disfunción inmune. Aunque todos los
componentes inmunes básicos están en su lugar en recién nacidos sanos a término, la gama completa de funciones inmunes innatas y adaptativas
tarda un tiempo en madurar. Junto con la presencia de anticuerpos maternos pasivos durante los primeros 6 meses de vida, esto es parte de la razón
de un programa gradual de vacunación contra las enfermedades infecciosas infantiles comunes, con la mayoría de las inmunizaciones recomendadas
para las edades de 2 a 15 meses (véase capítulo 17). En la vida adulta, las personas nuevamente experimentan un riesgo creciente de infección,
especialmente con bacterias y virus, así como también más malignidades. La inmunidad mediada por células generalmente está deprimida, con una
diversidad reducida de células T, y aunque hay aumentos en las células B de memoria y la IgG circulante, la diversidad del repertorio de células B está
Las edades extremas también son factores naturales que afectan la función inmune. Las personas muy jóvenes y deUniversidad del Valle de Mexico
edad avanzada sufren de
deficiencias en la función inmune que normalmente no se ven durante el resto de la vida. Los recién nacidos, y especialmente los bebés prematuros,
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pueden ser muy susceptibles a la infección, y el grado de prematuridad está relacionado con el grado de disfunción inmune. Aunque todos los
componentes inmunes básicos están en su lugar en recién nacidos sanos a término, la gama completa de funciones inmunes innatas y adaptativas
tarda un tiempo en madurar. Junto con la presencia de anticuerpos maternos pasivos durante los primeros 6 meses de vida, esto es parte de la razón
de un programa gradual de vacunación contra las enfermedades infecciosas infantiles comunes, con la mayoría de las inmunizaciones recomendadas
para las edades de 2 a 15 meses (véase capítulo 17). En la vida adulta, las personas nuevamente experimentan un riesgo creciente de infección,
especialmente con bacterias y virus, así como también más malignidades. La inmunidad mediada por células generalmente está deprimida, con una
diversidad reducida de células T, y aunque hay aumentos en las células B de memoria y la IgG circulante, la diversidad del repertorio de células B está
disminuida.
La causa más común de inmunodeficiencia adquirida, incluso empequeñeciendo el número de personas en todo el mundo afectadas por el sida, es la
desnutrición severa, que afecta tanto la inmunidad innata como la adaptativa. Los periodos sostenidos con dietas muy bajas en proteínas y calorías
(hipoproteinemia) se asocian con un número y funciones reducidas de las células T, mientras que los efectos nocivos en las células B pueden tardar
más en aparecer. La razón de esto no está clara, aunque alguna evidencia sugiere un sesgo hacia las vías inmunes antiinflamatorias (p. ej.,
involucrando las células IL-10 y TREG) cuando la proteína es escasa. Además de la proteína, los micronutrientes insuficientes, como el zinc y el ácido
ascórbico (vitamina C), probablemente contribuyen a la inmunodeficiencia general y a una mayor susceptibilidad a la infección oportunista que ocurre
con la desnutrición. Esto puede complicarse aún más por el estrés y la infección, los cuales pueden contribuir a la diarrea, reduciendo aún más la
absorción de nutrientes en el intestino. La deficiencia de vitamina D, necesaria para la absorción de calcio y la salud ósea, también se ha relacionado
con una inhibición en la capacidad de los macrófagos de actuar contra los patógenos intracelulares, como M. tuberculosis, endémica en muchas
regiones del mundo donde las personas están en mayor riesgo de desnutrición. La malnutrición severa se clasifica como una de las causas más
prevenibles de la función inmune deficiente en personas que de otra manera deberían estar sanas, y cuando se combina con infección crónica (como
con VIH/sida, tuberculosis, cólera, malaria u otras enfermedades parasitarias) pueden ser todas más mortales.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunodeficiencia secundaria o adquirida puede ser el resultado de medicamentos inmunosupresores u otros agentes, la edad y la
desnutrición.
El VIH/sida ha cobrado millones de vidas en todo el mundo
En los últimos años, todas las demás formas de inmunodeficiencia han sido eclipsadas por una pandemia (epidemia global) de inmunodeficiencia
severa causada por el agente infeccioso v irus de la i nmunodeficiencia h umana (VIH). El VIH causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida), que se reconoció por primera vez debido a infecciones oportunistas en un grupo de individuos en ambas costas de Estados Unidos en junio de
1981. Este grupo de pacientes mostró infecciones inusuales, incluso con el patógeno fúngico oportunista Pneumocystis jirovecii (anteriormente
llamado Pneumocystis carinii), que causa neumonía por neumocystis (PCP, pneumocystis pneumonia) en personas con inmunodeficiencia.
Anteriormente, estas infecciones se habían limitado principalmente a las personas que tomaban medicamentos inmunosupresores. Además de PCP,
algunos de esos primeros pacientes tenían sarcoma de Kaposi, un cáncer de piel extremadamente raro causado por un virus, así como otras
infecciones oportunistas que rara vez se encuentran. Una evaluación más completa mostró que todos los pacientes tenían una marcada deficiencia en
las respuestas inmunes mediadas por células y una disminución significativa en la subpoblación de células T que portan el marcador CD4 (células T
helper).
La mayoría de los pacientes con este nuevo síndrome eran hombres homosexuales. En aquellos primeros días antes de que se conociera la causa o la
vía de transmisión, y a medida que el número de casos de sida aumentaba en todo el mundo, las personas que se creían en mayor riesgo de sida eran
hombres homosexuales, individuos heterosexuales promiscuos de ambos sexos y sus parejas, usuarios de drogas intravenosas, personas que
recibieron sangre o productos sanguíneos antes de 1985 y bebés nacidos de madres infectadas por el VIH. Ahora sabemos que todos estos pacientes
iniciales tuvieron contacto íntimo con un individuo infectado con VIH o exposición a sangre contaminada con VIH.
Desde su descubrimiento a principios de la década de 1980, el sida ha aumentado a proporciones pandémicas en todo el mundo. A partir de 2016,
aproximadamente 36.7 millones de personas vivían con infección por VIH, 1.1 millones en Estados Unidos. Si bien la notificación de casos de sida es
obligatoria en Estados Unidos, muchos estados no requieren la notificación de casos de infección por VIH que aún no han progresado a sida, y se
estima que uno de cada siete individuos infectados no sabe que él o ella está infectado. Estas incertidumbres hacen que el recuento de personas
infectadas por el VIH sea una estimación.
El número de víctimas del VIH/sida en Estados Unidos se ve eclipsado por las cifras de otras partes del mundo. La distribución global de las personas
afectadas por el VIH se muestra en la figura 18–7. En el África subsahariana, la región más afectada, se estima que 25.5 millones de personas vivían
con el VIH en 2016, y otros 5 millones de personas infectadas se encontraban en el sur y el sudeste de Asia. El país con la mayor carga de sida es
Sudáfrica, con 7.1 millones de personas infectadas, un devastador 13% de su población. Las estadísticas epidemiológicas estiman que, desde el
Desde su descubrimiento a principios de la década de 1980, el sida ha aumentado a proporciones pandémicas en todo el mundo. A partir de 2016,
aproximadamente 36.7 millones de personas vivían con infección por VIH, 1.1 millones en Estados Unidos. Si bien laUniversidad del Valle de Mexico
notificación de casos de sida es
obligatoria en Estados Unidos, muchos estados no requieren la notificación de casos de infección por VIH que aún no han progresado a sida, y se
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estima que uno de cada siete individuos infectados no sabe que él o ella está infectado. Estas incertidumbres hacen que el recuento de personas
infectadas por el VIH sea una estimación.
El número de víctimas del VIH/sida en Estados Unidos se ve eclipsado por las cifras de otras partes del mundo. La distribución global de las personas
afectadas por el VIH se muestra en la figura 18–7. En el África subsahariana, la región más afectada, se estima que 25.5 millones de personas vivían
con el VIH en 2016, y otros 5 millones de personas infectadas se encontraban en el sur y el sudeste de Asia. El país con la mayor carga de sida es
Sudáfrica, con 7.1 millones de personas infectadas, un devastador 13% de su población. Las estadísticas epidemiológicas estiman que, desde el
comienzo de la pandemia, más de 80 millones de personas han sido infectadas con el VIH y 36 millones de personas en todo el mundo han muerto de
sida. A pesar de una mejor comprensión de cómo se transmite el VIH y cómo las personas pueden protegerse de la infección, las estimaciones indican
que hubo 1.8 millones de nuevas infecciones por VIH en 2016.
FIGURA 18–7
Epidemia mundial de sida. Se presenta el estado de la epidemia de sida a nivel mundial y por región a finales de 2016. [Datos de
http://www.unaids.org/en/resources/documents/2017/2017_data_book/.]
Afortunadamente, los números han mejorado algo en los últimos años. La tasa de aumento en el número de personas que viven con la infección por
VIH se ha desacelerado desde 2000 (figura 18–8a), y el número de niños infectados en realidad ha disminuido, lo que refleja la disminución en los
niños que contraen la infección de sus madres (véase figura 18–8b). El número de muertes relacionadas con el sida en 2015 fue aproximadamente la
mitad del número máximo de muertes anuales por sida, en 2005 (véase figura 18–8c), y el número de nuevas infecciones anualmente se ha
desacelerado desde su pico a fines de la década de 1990 (véase figura 18–8d). Con la disminución de las muertes relacionadas con el sida, el número
de niños huérfanos anualmente por el sida, una de las consecuencias más devastadoras de esta enfermedad, se ha estancado y puede estar
disminuyendo (véase figura 18–8e).
FIGURA 18–8
Tendencias en la epidemia de VIH/sida. Se muestran cifras anuales de 1990 a 2015 para a) personas que viven con infección por VIH, b) niños que
viven con VIH, c) muertes relacionadas con el SIDA, d) nuevas infecciones por VIH y e) niños huérfanos a causa del SIDA. Estos números son
estimaciones, dentro de los rangos indicados por las líneas discontinuas. [Datos de AIDS Data, UNAIDS Reference 2016.
http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2016-AIDS-data_en.pdf.]
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Estas y otras ganancias se pueden atribuir, en parte, a la Declaración de Compromiso de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida, firmada en 2001, y a los
acuerdos internacionales posteriores que han allanado el camino para la intensificación de los programas de prevención, tratamiento y educación en
todo el mundo, incluido mayor acceso mundial a los medicamentos antirretrovirales. En 2016 se estimó que 18.2 millones de personas, casi la mitad de
todas las personas infectadas, tenían acceso a estos medicamentos que salvan vidas. El hecho de que los medicamentos antirretrovirales permitan a
muchas personas infectadas vivir más tiempo ha llevado a un número creciente de personas que viven con sida, a pesar de la disminución de los
nuevos casos. A pesar de este progreso, todavía no hay indicios de que el fin de la pandemia esté a la vista, y la tasa de disminución en nuevos casos
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Estas y otras ganancias se pueden atribuir, en parte, a la Declaración de Compromiso de las Naciones Unidas sobre el VIH/sida, firmada en 2001, y a los
acuerdos internacionales posteriores que han allanado el camino para la intensificación de los programas de prevención, tratamiento y educación en
todo el mundo, incluido mayor acceso mundial a los medicamentos antirretrovirales. En 2016 se estimó que 18.2 millones de personas, casi la mitad de
todas las personas infectadas, tenían acceso a estos medicamentos que salvan vidas. El hecho de que los medicamentos antirretrovirales permitan a
muchas personas infectadas vivir más tiempo ha llevado a un número creciente de personas que viven con sida, a pesar de la disminución de los
nuevos casos. A pesar de este progreso, todavía no hay indicios de que el fin de la pandemia esté a la vista, y la tasa de disminución en nuevos casos
anualmente se ha desacelerado (véase figura 18–8d). Alrededor de 5 000 personas siguen siendo infectadas por día. Se necesitarán mayores esfuerzos
de la comunidad internacional para cumplir plenamente con su objetivo declarado de poner fin a la pandemia para 2030.
En el resto de este capítulo veremos por qué el VIH es un patógeno tan peligroso. Lo más importante es que el VIH infecta y mata a las células T CD4+, lo
que finalmente conduce a una inmunodeficiencia profunda. También veremos que otras propiedades del virus (incluida su alta tasa de mutación y su
capacidad para infectar células de forma latente) contribuyen a los desafíos que presenta este virus. El capítulo concluirá con una discusión sobre los
avances en los tratamientos que retrasan la progresión al sida y reducen la infección de otros, así como la posibilidad de prevenir o curar esta
enfermedad.
CONCEPTOS CLAVE
La pandemia del VIH/sida ha cobrado millones de vidas. Si bien la cantidad de personas que mueren cada año ha disminuido, miles de
personas en todo el mundo siguen siendo infectadas cada día.
El VIH presenta muchos desafíos a los esfuerzos para poner fin a la pandemia.
El retrovirus VIH-1 es el agente causante del sida
Pocos años después del reconocimiento del sida como enfermedad infecciosa, el agente causal, ahora conocido como VIH-1, fue descubierto y
caracterizado en los laboratorios de Luc Montagnier en París y Robert Gallo en Bethesda, Maryland. Se descubrió que el agente infeccioso era un
retrovirus del género lentivirus, que muestra largos periodos de incubación (lente es latín por “lento”). Los retrovirus llevan su información genética
en forma de ARN, y cuando el virus ingresa a una célula, este ARN se transcribe de manera inversa (ARN a ADN, en lugar de al revés) por una enzima
polimerasa codificada por virus, transcriptasa i nversa (R T) (figura de panorama general 18–9). Esta copia complementaria de ADNc del
genoma viral se integra luego en los cromosomas de la célula, donde se replica junto con el ADN de la célula. Si el provirus se transcribe activamente
para formar grandes cantidades de nuevos viriones (partículas de virus), la célula se lisará. Alternativamente, el provirus puede permanecer latente en
la célula hasta que alguna señal de activación comience el proceso de expresión.
FIGURA 18–9
DE PANORAMA GENERAL
Estructura del VIH
a) Diagrama esquemático transversal del VIH. Cada virión lleva una bicapa lipídica derivada de la célula hospedera, que contiene aproximadamente 14
proyecciones de glucoproteína compuestas de trímeros de gp120 y gp41: gp41 es una molécula transmembrana que cruza la bicapa lipídica de la
envoltura viral, y gp120 está asociado con gp41. Estas proteínas, codificadas por el gen env, se escinden del precursor Env grande, y los trímeros se
denominan espigas Env. Su función es unirse al receptor objetivo (CD4) y al correceptor (CXCR4 o CCR5) en las células hospederas, iniciando la
infección. Dentro de la envoltura hay varias proteínas, codificadas por el gen gag, que forman la matriz, la cápside y el núcleo alrededor de los
genomas de ARN. Dentro de la cápside hay dos copias del genoma del VIH hechas de ARN monocatenario (ARNmc), junto con múltiples moléculas de
cada una de las tres enzimas: transcriptasa inversa (p64), que también tiene actividad ribonucleasa H, una proteasa (p10) y una integrasa (p32); estos
son productos del gen pol. No se muestran todas las proteínas presentes dentro del virus. b) Micrografía electrónica de viriones de VIH ampliada 200
000 veces. Las proyecciones de glucoproteína son apenas visibles como “botones” que se extienden desde la periferia de cada virión. [b) BSIP/Getty
Images]
cada una de las tres enzimas: transcriptasa inversa (p64), que también tiene actividad ribonucleasa H, una proteasa (p10) y una integrasa (p32); estos
son productos del gen pol. No se muestran todas las proteínas presentes dentro del virus. b) Micrografía electrónica de viriones de VIH ampliada 200
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000 veces. Las proyecciones de glucoproteína son apenas visibles como “botones” que se extienden desde la periferia de cada virión. [b) BSIP/Getty
Images]
Aproximadamente 5 años después del descubrimiento del VIH-1, un primo retroviral cercano, el VIH-2, fue aislado de algunos enfermos de sida en
África. A diferencia del VIH-1, su prevalencia se limita principalmente a áreas de África occidental, y la enfermedad progresa mucho más lentamente, si
es que lo hace. En Guinea-Bissau, donde el VIH-2 es más común, hasta 8% de la población puede estar infectada de manera persistente y, sin embargo,
la mayoría de estas personas experimentan una vida casi normal. Existe la esperanza de que los científicos puedan obtener una mejor comprensión
del VIH-1 a partir del estudio de la convivencia más benigna del VIH-2 y su hospedero humano.
Se han encontrado virus relacionados con el VIH-1 en primates no humanos, y se cree que algunos de estos son las fuentes originales de VIH-1 y el VIH-
2 en humanos. Estos virus, variantes del virus de la inmunodeficiencia simia (SIV, simian immunodeficiency virus), pueden causar la enfermedad de
inmunodeficiencia en ciertos monos infectados. Por lo general, las cepas de SIV no causan enfermedad en sus hospederos naturales, pero pueden
producir una inmunodeficiencia similar al sida cuando se inyectan en otras especies de primates. Hay buena evidencia de que el VIH-1 evolucionó de
cepas de SIV que saltaron las barreras de especies de chimpancés y gorilas africanos a humanos en el país de Camerún en África occidental, mientras
que se cree que el VIH-2 surgió de una transferencia similar de SIV de los monos mangabey gris. Se cree que estos eventos de transferencia entre
especies ocurrieron en algún momento a principios del siglo XX, convirtiendo al VIH en un patógeno relativamente nuevo para la población humana.
Los análisis moleculares de las relaciones del SIV de primates con el VIH-1, basados en muestras de sangre tomadas de personas en África central
occidental desde la década de 1950 hasta el presente, han revelado una historia fascinante del origen y la propagación del virus que ha causado la
pandemia del sida. El SIV parece haber cruzado de chimpancés a humanos en Camerún al menos dos veces alrededor de 1920, dando lugar a los
grupos actuales de VIH-1 M (para el grupo de virus principal) y N, mientras que los grupos de VIH-1 O y P parecen haber surgido de transferencias a
humanos de SIV desde gorilas de tierras bajas occidentales en la misma región. Los virus del grupo M son responsables de la pandemia mundial, ya
que han causado 99% de las infecciones por VIH-1 en todo el mundo, mientras que los virus N, O y P todavía se limitan en gran medida a Camerún y
países vecinos en África occidental. La transmisión a los humanos probablemente ocurrió durante la caza y la carnicería de estos animales para la
alimentación; se cree que este “comercio de carne de animales silvestres” creció a principios de 1990. Estudios recientes sugieren que las personas
infectadas con el virus del grupo M VIH-1 viajaron desde Camerún a través del sistema del río Congo hasta donde comenzó la importante expansión
inicial, en Leopoldville en el Congo belga (lo que ahora es Kinshasa en la República Democrática del Congo [DRC, Democratic Republic of the Congo]).
Posteriormente, el virus del grupo M se propagó a través de la DRC, aparentemente facilitado por los cambios de la era colonial que incluyeron la
expansión de las rutas de trenes de la zona, lo cual permitió viajar fácilmente, así como el creciente comercio sexual en los centros de población en
desarrollo y la posible reutilización de agujas en clínicas de salud.
Comenzando aproximadamente en 1960, los virus del grupo M se propagaron dramáticamente a través de África y divergieron en diferentes subtipos,
de los cuales 10 se conocen actualmente. El subtipo B fue llevado a Haití alrededor de 1967 por haitianos que habían trabajado en Kinshasa; poco
después, esta cepa se extendió desde Haití a Estados Unidos. La primera muerte conocida en Estados Unidos por una afección relacionada con el sida,
el sarcoma de Kaposi, ocurrió en 1969. Posteriormente, el subtipo B se propagó de Estados Unidos a Europa occidental, Japón y Australia, pero
representa sólo alrededor de 12% de los casos globales. Un subtipo separado, C, ha sido responsable de 50% de la pandemia, en particular del gran
número de individuos infectados en África meridional y oriental; también es el subtipo principal en India, Nepal y partes de China. La mayoría de los
otros subtipos se encuentran principalmente en partes de África, y algunos aparecen también en América del Sur y zonas de Asia.
Como el VIH no se replica en animales de laboratorio estándar, los sistemas modelo para estudiarlo son pocos. Sólo el chimpancé apoya la infección
con VIH-1 a un nivel suficiente para ser útil en los ensayos de vacunas, pero los chimpancés infectados rara vez desarrollan sida, lo que limita el valor
de este modelo en el estudio de la patogénesis viral. Además, el número de chimpancés disponibles para tales estudios es bajo, y tanto el costo como
los problemas éticos involucrados impiden el uso generalizado de chimpancés en la investigación. Los estudios de SIV o de SVIH (un híbrido de SIV y
VIH) en monos macacos rhesus han proporcionado información útil, pero las condiciones que causan son sólo parcialmente similares al sida en
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Page
humanos. El ratón SCID (véase arriba) reconstituido con tejido linfoide humano para la infección con VIH-1 ha sido útil para ciertos estudios de 29 / 64
infección por VIH-1, especialmente para el desarrollo de fármacos para combatir la replicación viral.
otros subtipos se encuentran principalmente en partes de África, y algunos aparecen también en América del Sur y zonas de Asia.
Como el VIH no se replica en animales de laboratorio estándar, los sistemas modelo para estudiarlo son pocos. SóloAccess Provided by:
el chimpancé apoya la infección
con VIH-1 a un nivel suficiente para ser útil en los ensayos de vacunas, pero los chimpancés infectados rara vez desarrollan sida, lo que limita el valor
de este modelo en el estudio de la patogénesis viral. Además, el número de chimpancés disponibles para tales estudios es bajo, y tanto el costo como
los problemas éticos involucrados impiden el uso generalizado de chimpancés en la investigación. Los estudios de SIV o de SVIH (un híbrido de SIV y
VIH) en monos macacos rhesus han proporcionado información útil, pero las condiciones que causan son sólo parcialmente similares al sida en
humanos. El ratón SCID (véase arriba) reconstituido con tejido linfoide humano para la infección con VIH-1 ha sido útil para ciertos estudios de
infección por VIH-1, especialmente para el desarrollo de fármacos para combatir la replicación viral.
CONCEPTOS CLAVE
Se demostró que el SIDA es causado por el retrovirus VIH-1, que es más infeccioso y causa una enfermedad más grave que su primo VIH-2.
Tanto el VIH-1 como el VIH-2 evolucionaron a partir del SIV y entraron a la población humana a partir de los chimpancés y gorilas (VIH-1) y
monos (VIH-2) a principios de 1900.
El virus del grupo M del VIH-1 es responsable de la pandemia del VIH/sida; sus varios subtipos se encuentran en diferentes regiones del mundo.
El VIH-1 se transmite por contacto íntimo con fluidos corporales infectados
Los datos epidemiológicos indican que los medios más comunes de transmisión de VIH-1 (que posteriormente denominaremos VIH) incluyen el coito
vaginal y anal, la recepción de sangre o productos sanguíneos infectados y el paso de madres infectadas por VIH a sus bebés en el útero, durante el
parto o a través de la leche materna. Antes de que se realizaran las pruebas de rutina de VIH, los pacientes que recibieron transfusiones de sangre y
hemofílicos que recibieron productos sanguíneos estaban en riesgo de infección por VIH. La exposición a sangre infectada explica la alta incidencia de
sida entre los usuarios de drogas intravenosas, que a menudo comparten agujas hipodérmicas. Los bebés nacidos de madres infectadas con VIH
tienen un alto riesgo de infección; sin profilaxis, entre 15 y 45% de estos recién nacidos pueden infectarse con el virus. Sin embargo, los programas de
tratamiento antirretroviral para mujeres embarazadas VIH+ y sus recién nacidos están haciendo mella en estos números, como se discutirá a
continuación.
En la pandemia mundial, se estima que aproximadamente 75% de los casos de transmisión del VIH son atribuibles a prácticas sexuales. La infección
con otras enfermedades de transmisión sexual (STD, sexually transmitted diseases) aumenta la probabilidad de transmisión del VIH, y en situaciones
donde florecen las STD, como la prostitución no regulada, estas infecciones probablemente representan un cofactor poderoso para la transmisión
sexual del VIH. Las lesiones abiertas y las células inflamatorias activadas (algunas de las cuales pueden expresar receptores para el VIH) asociadas con
las STD favorecen la transferencia y penetración del virus a través de las capas epiteliales de la mucosa durante el coito. Las estimaciones de las tasas
de transmisión por exposición varían ampliamente y dependen de muchos factores, como la presencia de STD y el número de viriones que se
transfieren. Sin embargo, cuando una pareja está infectada, la transferencia entre el hombre y la mujer durante el coito vaginal es aproximadamente
el doble de riesgo para la mujer que para el hombre, y las parejas receptivas en el coito anal tienen aún más riesgo. Los datos de estudios en India y
África indican que los hombres circuncidados tienen un riesgo significativamente menor de contraer VIH-1 por contacto sexual, posiblemente porque
el prepucio proporciona una fuente de células que pueden infectarse o albergar el virus. Sin embargo, esto no funciona a la inversa: se descubrió que
los hombres circuncidados tenían la misma probabilidad de transmitir el VIH-1 a sus parejas sexuales. La educación sobre los beneficios de la
circuncisión masculina es parte de los esfuerzos internacionales para reducir las nuevas infecciones y poner fin a la epidemia de sida.
Identificar los eventos iniciales que tienen lugar durante la transmisión del VIH de una persona infectada a otra no infectada es muy difícil. No
obstante, las hipótesis sobre la secuencia más probable de eventos se han reconstruido, basadas en observaciones en humanos y animales, incluidos
estudios in vitro que utilizan tejido humano explantado y estudios in vivo en macacos. Con base en estas observaciones, se cree que tanto el virus libre
como las células infectadas por virus en las secreciones vaginales y el semen contribuyen a la infección a través de los tractos reproductivo y
gastrointestinal. La infección directa de las muchas células T CD4+ con memoria en reposo presentes dentro de la capa epitelial de la mucosa vaginal
es probablemente el sitio inicial de infección en el tracto genital femenino (la ubicación más estudiada). En los macacos, la asociación inicial del virus
con las células se puede establecer en tan sólo 30 a 60 minutos, y se observa un gran número de células CD4+ infectadas dentro de 1 día de la
exposición. También se demostró que la replicación del VIH en la mucosa vaginal ayuda a activar las células T CD4+ locales, proporcionando aún más
objetivos para el virus y creando un círculo vicioso. Además, se cree que la inflamación local asociada con las STD aumenta la cantidad de células TH y
su susceptibilidad a la infección.
¿Cómo llega el virus a las células T CD4+ en el epitelio de la mucosa? Las lesiones, abrasiones o desgarros en la capa epitelial que ocurren durante el
coito proporcionan una ruta de entrada fácil. El virus libre puede exprimirse entre las células epiteliales y penetrar a través de ellas por transcitosis
(transporte endocítico desde la superficie luminal a la basal de una célula). También se ha demostrado que las células de Langerhans (LC, Langerhans
cells), un tipo de DC intraepitelial con procesos largos que alcanzan cerca de la superficie de la capa epitelial, capturan y absorben virus, aunque es
posible que no se infecten. Estas y otras DC pueden transportar virus infecciosos intactos dentro de sus compartimentos endocíticos y pueden
con las células se puede establecer en tan sólo 30 a 60 minutos, y se observa un gran número de células CD4+ infectadas dentro de 1 día de la
exposición. También se demostró que la replicación del VIH en la mucosa vaginal ayuda a activar las células T CD4+ locales, proporcionando aún más
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objetivos para el virus y creando un círculo vicioso. Además, se cree que la inflamación local asociada con las STD aumenta la cantidad de células TH y
su susceptibilidad a la infección.
¿Cómo llega el virus a las células T CD4+ en el epitelio de la mucosa? Las lesiones, abrasiones o desgarros en la capa epitelial que ocurren durante el
coito proporcionan una ruta de entrada fácil. El virus libre puede exprimirse entre las células epiteliales y penetrar a través de ellas por transcitosis
(transporte endocítico desde la superficie luminal a la basal de una célula). También se ha demostrado que las células de Langerhans (LC, Langerhans
cells), un tipo de DC intraepitelial con procesos largos que alcanzan cerca de la superficie de la capa epitelial, capturan y absorben virus, aunque es
posible que no se infecten. Estas y otras DC pueden transportar virus infecciosos intactos dentro de sus compartimentos endocíticos y pueden
transferir este virus a las células T CD4+ a través de una sinapsis infecciosa (figura 18–10). El papel de los macrófagos en estos eventos tempranos,
como transportadores u objetivos de infección, es algo controvertido, pero no se sospecha que los macrófagos sean un contribuyente importante. Ya
sea libre o asociado a células, el virus luego migra a través de la submucosa hacia los vasos linfáticos y se filtra en los drenajes de los ganglios linfáticos
donde se puede iniciar la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, una vez en los ganglios linfáticos, se facilita una mayor propagación viral, alguna
mediante la transferencia de célula a célula a través de sinapsis infecciosas, ya que se encuentran muchas más células con los receptores de superficie
adecuados. La evidencia emergente basada en el análisis de las secuencias de virus de pacientes individuales sugiere que un solo virión de VIH puede
ser responsable de la totalidad o la mayor parte de la infección sistémica en muchas transferencias de hombre a mujer.
FIGURA 18–10
Interacción entre una célula dendrítica y una célula T, lo que indica el paso del VIH (puntos verdes) entre las células. Tenga en cuenta
que las partículas de virus se agrupan en la interfaz entre la célula dendrítica grande y la célula T más pequeña; esta interfaz a veces se denomina
sinapsis infecciosa. [Cortesía de Thomas J. Hope, Northwestern University.]
Debido a que la transmisión de la infección por VIH requiere el contacto directo con sangre, leche, semen o fluido vaginal infectados, se pueden tomar
medidas preventivas para bloquear estos eventos. Los investigadores científicos y profesionales médicos que toman precauciones razonables, que
incluyen evitar la exposición de la piel rota o las membranas mucosas a los fluidos de sus pacientes, disminuyen significativamente sus posibilidades
de infectarse. Cuando ocurre la exposición, la administración rápida de medicamentos antirretrovirales a menudo puede prevenir la infección
sistémica. El uso de condones al tener relaciones sexuales con personas con un estado de infección desconocido también reduce significativamente
las posibilidades de infección. Un factor que contribuye a la propagación del VIH es el largo periodo después de la infección durante el cual no pueden
aparecer signos clínicos, pero durante el cual el individuo infectado puede infectar a otros. Por tanto, el uso universal de las medidas de precaución es
importante siempre que el estado de la infección sea incierto.
CONCEPTOS CLAVE
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La infección por VIH-1 se transmite por contacto con fluidos corporales infectados, como ocurre durante el sexo (el modo más común de
transmisión), transferencias directas a la sangre, como el uso de agujas contaminadas, y de madre a bebé durante el embarazo, el parto o
de infectarse. Cuando ocurre la exposición, la administración rápida de medicamentos antirretrovirales a menudo puede prevenir la infección
sistémica. El uso de condones al tener relaciones sexuales con personas con un estado de infección desconocido también reduce significativamente
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las posibilidades de infección. Un factor que contribuye a la propagación del VIH es el largo periodo después de la infección durante el cual no pueden
aparecer signos clínicos, pero durante el cual el individuo infectado puede infectar a otros. Por tanto, el uso universal de las medidas de precaución es
importante siempre que el estado de la infección sea incierto.
CONCEPTOS CLAVE
La infección por VIH-1 se transmite por contacto con fluidos corporales infectados, como ocurre durante el sexo (el modo más común de
transmisión), transferencias directas a la sangre, como el uso de agujas contaminadas, y de madre a bebé durante el embarazo, el parto o
lactancia.
Durante las prácticas sexuales, el VIH libre y las células infectadas en el semen y los fluidos vaginales cruzan el epitelio de la mucosa a través de
lesiones, rasgaduras o abrasiones, por transcitosis de virus libre o por unión del virus a extensiones de células dendríticas. Luego, el virus se
transporta a los drenajes de los ganglios linfáticos donde se pueden infectar otras células.
Los estudios in vitro han revelado la estructura y el ciclo de vida del VIH
La estructura del VIH ha sido bien caracterizada (véase figura de panorama general 18–9). Tiene una envoltura de bicapa lipídica con proteínas virales
incrustadas que median la infección de las células hospederas. Dentro del virus hay dos copias de un genoma de ARN monocatenario y una serie de
proteínas que son esenciales para la replicación del virus. El genoma del VIH y las proteínas codificadas se han caracterizado bastante bien y se
conocen las funciones de la mayoría de estas proteínas (figura 18–11). El VIH lleva tres genes estructurales (gag, pol y env) y seis genes reguladores o
accesorios (tat, rev, nef, vif, vpr y vpu). El gen gag codifica varias proteínas, incluidas la cápside y la matriz, que encierran el genoma viral y las proteínas
asociadas. El gen pol codifica las tres enzimas principales que se requieren para el ciclo de vida viral: transcriptasa inversa, integrasa y proteasa. De
hecho, la enzima proteasa es necesaria para procesar las proteínas precursoras Gag y Pol grandes en proteínas más pequeñas. Como veremos en
breve, estas enzimas víricas únicas son algunos de los objetivos principales para la intervención terapéutica. El gen estructural final, env, es la fuente
de las proteínas de superficie gp120 y gp41, responsables de la unión del virus al receptor viral CD4+ y su correceptor, ya sea CXCR4 o CCR5. Los genes
reguladores expresados por el VIH tienen funciones tales como modular la expresión de CD4 y MHC de clase I, inactivar las proteínas del hospedero
que interfieren con la transcripción viral y facilitar el transporte viral intracelular.
FIGURA 18–11
Organización genética del VIH-1 a ) y funciones de las proteínas codificadas b ) . Los tres genes principales (gag, pol y env) codifican
precursores de polipéptidos que se escinden para producir las proteínas de la nucleocápside, las enzimas necesarias para la replicación y las
proteínas de envoltura, respectivamente. Los seis genes restantes (tat, rev, nef, vif, vpu y vpr) desempeñan diversos papeles en la regulación de la
transcripción del VIH, el transporte de ARN, el ensamblaje y liberación del virus desde la célula y la evasión inmune. Las repeticiones terminales largas
(LTR, long terminal repeats) son importantes para la integración de la copia de ADN del genoma viral en el cromosoma del hospedero. Además, el
LTR5′ contiene secuencias a las que se unen varias proteínas reguladoras, activando la transcripción. Los genomas VIH-2 y SIV son muy similares,
excepto que el gen vpu es reemplazado por vpx en ambos.
transcripción del VIH, el transporte de ARN, el ensamblaje y liberación del virus desde la célula y la evasión inmune. Las repeticiones terminales largas
(LTR, long terminal repeats) son importantes para la integración de la copia de ADN del genoma viral en el cromosoma del hospedero. Además, el
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LTR5′ contiene secuencias a las que se unen varias proteínas reguladoras, activando la transcripción. Los genomas VIH-2 y SIV son muy similares,
excepto que el gen vpu es reemplazado por vpx en ambos.
Se ha aprendido mucho sobre el ciclo de vida del VIH a partir de estudios in vitro, en los que se han utilizado células T humanas cultivadas para mapear
los eventos intracelulares de fijación de virus y posfijación (figura de panorama general 18–12a). El VIH infecta las células que expresan la proteína
CD4 en su superficie; además de las células TH, estas pueden incluir macrófagos, células dendríticas y células microgliales cerebrales. Esta preferencia
por las células CD4+ se debe a la unión de alta afinidad de gp120 a la molécula CD4 en la célula hospedera. Sin embargo, esta interacción por sí sola no
es suficiente para la entrada viral y la infección productiva. Se requiere la expresión de otra molécula de la superficie celular, llamada correceptor,
para la infección de la célula por el VIH. Ambos correceptores conocidos para VIH, CCR5 y CXCR4 son receptores de quimiocinas. El papel normal de los
receptores de quimiocinas en los leucocitos es unir quimiocinas, quimioatrayentes que guían la migración de las células (véanse capítulo 14 y
Apéndice III). Cuando la proteína gp120 del virus se une a CD4, la gp120 sufre un cambio conformacional que expone un sitio de unión para CXCR4 o
CCR5. La unión al correceptor pone la región promotora de fusión de la proteína gp41 en contacto con la membrana, desencadenando la fusión de la
bicapa lipídica del virus con la membrana de la célula, liberando el contenido del virus en el citoplasma. La infección de las células T naïve y de
memoria central es asistida por el correceptor CXCR4, mientras que CCR5 parece ser el correceptor preferido para la entrada viral en macrófagos y
células microgliales, así como las células T efectoras de memoria. Algunas células dendríticas también pueden infectarse a través de CD4 y CCR5; otras
proteínas de superficie de las DC, incluido el receptor de manosa y ciertos receptores de lectina de tipo C, como DC-SIGN, también pueden mediar la
infección.
FIGURA 18–12
DE PANORAMA GENERAL
Infección por VIH de células blanco y replicación de virus
a) Después de la unión del VIH al receptor y al correceptor, la entrada de la cápside del VIH en las células y la transcripción inversa del genoma de ARN
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Pageque
viral en el dsDNA, la integración del ADN viral en el genoma de la célula del hospedero crea el provirus. b) El provirus permanece latente hasta 33 /se
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activa la célula infectada, lo que conduce a la transcripción y generación de nuevos genomas y ARNm de ssRNA virales, traducción y procesamiento de
proteínas virales, ensamblaje de componentes debajo de la membrana y formación y liberación de partículas de virus.
FIGURA 18–12
DE PANORAMA GENERAL Access Provided by:
Infección por VIH de células blanco y replicación de virus
a) Después de la unión del VIH al receptor y al correceptor, la entrada de la cápside del VIH en las células y la transcripción inversa del genoma de ARN
viral en el dsDNA, la integración del ADN viral en el genoma de la célula del hospedero crea el provirus. b) El provirus permanece latente hasta que se
activa la célula infectada, lo que conduce a la transcripción y generación de nuevos genomas y ARNm de ssRNA virales, traducción y procesamiento de
proteínas virales, ensamblaje de componentes debajo de la membrana y formación y liberación de partículas de virus.
Después de que la porción interna del VIH ha ingresado a una célula, el genoma de ARN del virus se copia mediante transcriptasa inversa en dos pasos,
formando una copia de ADNc de doble cadena de su genoma. Facilitado por secuencias de repetición terminal larga (LTR, long terminal repeat) en sus
extremos, este ADN se inserta en los cromosomas de la célula hospedera mediante la enzima integrasa viral. El ADN viral integrado, llamado provirus
del VIH, se transcribe, y los diversos mensajes de ARN viral se empalman y traducen en proteínas que, junto con las nuevas copias de ARN del genoma
del VIH, se ensamblan en nuevas partículas virales (véase figura panorámica 18–12b). La proteasa viral divide algunos precursores de proteínas virales
grandes en las proteínas más pequeñas que forman la cápside nuclear y las tres enzimas en los virus maduros. Las proteínas de envoltura gp120 y
gp41 se escinden de un precursor grande en el ER y se transportan a la membrana plasmática. Las otras proteínas virales y dos copias del genoma de
ARN se reúnen debajo de la membrana, y los viriones recién formados brotan de la superficie de la célula infectada (figura 8–13a).
FIGURA 18–13
Gemación de nuevas partículas de virus de la superficie de una célula T infectada. a) Las etapas de formación de una nueva partícula viral y
su separación de la membrana plasmática han sido capturadas por microscopia electrónica de transmisión. b) La gemación de grandes cantidades de
viriones de una célula T infectada, mostrada por microscopia electrónica de exploración. [a) Eye of Science/Science Source. b) Dr. Olivier Schwartz,
Institut Pasteur/Science Source.]
Gemación de nuevas partículas de virus de la superficie de una célula T infectada. a) Las etapas de formación de una nueva partícula viral y
su separación de la membrana plasmática han sido capturadas por microscopia electrónica de transmisión. b) La gemación de grandes cantidades de
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viriones de una célula T infectada, mostrada por microscopia electrónica de exploración. [a) Eye of Science/Science Source. b) Dr. Olivier Schwartz,
Institut Pasteur/Science Source.]
Cuando el genoma viral se transcribe activamente, una gran cantidad de partículas de virus brotan de la membrana plasmática (véase figura 18–13b).
Si demasiado de la maquinaria biosintética de la célula hospedera y la membrana plasmática están involucradas en la producción de virus, esto puede
causar lisis celular. Sin embargo, el VIH también puede volverse latente, o permanecer sin expresarse, durante largos periodos en una célula infectada.
Este periodo de latencia, durante el cual las células no expresan ninguna proteína viral, hace que la tarea del sistema inmune de encontrar y eliminar
estas células infectadas de forma latente sea especialmente difícil. La infección latente da como resultado el establecimiento de reservorios de VIH,
refugios seguros para el virus donde la inmunidad antiviral y la terapia con medicamentos antirretrovirales pueden tener poco impacto.
CONCEPTOS CLAVE
El VIH tiene una bicapa lipídica y dos copias de un genoma de ARN, que contiene tres genes estructurales y seis genes reguladores que codifican
las proteínas necesarias para la infección y la propagación en las células hospederas.
El VIH infecta las células CD4+ al unirse a las proteínas CD4, así como a un receptor de quimiocinas (CCR5 o CXCR4). Una vez dentro de la célula,
la transcriptasa inversa viral transcribe inversamente el genoma de ARN en ADNc; la copia de ADNc está integrada por la integrasa viral en los
cromosomas de la célula del hospedero, donde se llama provirus.
causar lisis celular. Sin embargo, el VIH también puede volverse latente, o permanecer sin expresarse, durante largos periodos en una célula infectada.
Este periodo de latencia, durante el cual las células no expresan ninguna proteína viral, hace que la tarea del sistema inmune de encontrar y eliminar
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estas células infectadas de forma latente sea especialmente difícil. La infección latente da como resultado el establecimiento de reservorios de VIH,
refugios seguros para el virus donde la inmunidad antiviral y la terapia con medicamentos antirretrovirales pueden tener poco impacto.
CONCEPTOS CLAVE
El VIH tiene una bicapa lipídica y dos copias de un genoma de ARN, que contiene tres genes estructurales y seis genes reguladores que codifican
las proteínas necesarias para la infección y la propagación en las células hospederas.
El VIH infecta las células CD4+ al unirse a las proteínas CD4, así como a un receptor de quimiocinas (CCR5 o CXCR4). Una vez dentro de la célula,
la transcriptasa inversa viral transcribe inversamente el genoma de ARN en ADNc; la copia de ADNc está integrada por la integrasa viral en los
cromosomas de la célula del hospedero, donde se llama provirus.
Cuando la célula se activa, el provirus se transcribe en nuevos genomas de ARN y ARNm; este último se traduce en proteínas virales, algunas de
las cuales son procesadas por la proteasa viral. Los componentes virales se acumulan debajo de la membrana plasmática de la célula y las
nuevas partículas de virus brotan de la membrana plasmática.
Las variantes del VIH con preferencia por los correceptores CCR5 o CXCR4 tienen diferentes roles en la infección
Durante el curso de una infección, el tropismo de las partículas virales (es decir, qué células infectarán) a menudo cambia. Los receptores de
quimiocinas CCR5 y CXCR4 sirven como los principales receptores centrales del VIH. El CCR5 se expresa mediante las células T CD4+ de memoria
efectoras (que dan lugar a las células T efectoras después de la activación), macrófagos, células microgliales cerebrales y células dendríticas, mientras
que CXCR4 se expresa en células T CD4+ naïve y células T de memoria central (que proliferan ampliamente después de la activación antes de generar
células T efectoras). Esto explica el tropismo celular distinto de las diferentes variantes del VIH: las que se unen al correceptor CCR5, llamadas variantes
R5 (anteriormente M trópica), pueden infectar macrófagos, células dendríticas y células T de memoria efectoras, mientras que las que se unen al
CXCR4 correceptor, llamadas variantes X4 (anteriormente T trópica), infecta preferentemente a las células T naïve y de memoria central (figura 18–
1 4).
FIGURA 18–14
CXCR4 y CCR5 sirven como correceptores para la infección por VIH de diferentes tipos de células. Después de que gp120 se une a CD4,
debe unirse a un correceptor para la entrada de virus y la infección. Las variantes R5 (células T trópicas) del VIH usan el correceptor CXCR4 expresado
en las células T de memoria central y naïve, mientras que las cepas X4 (macrófagos-trópicos) usan CCR5 para infectar macrófagos, células dendríticas y
células T de memorias efectoras. Ambos son receptores de quimiocinas, y sus ligandos normales (SDF-1 [también conocido como CXCL12; véase
Apéndice III], RANTES [CCL5] y MIP-1α/β [CCL3/4]) pueden bloquear la infección de la célula por el VIH.
Las preferencias de las variantes de virus para CCR5 o CXCR4 también ayudan a explicar algunas funciones de las quimiocinas en la regulación de la
infección y replicación del virus. Se sabe por estudios in vitro que ciertas quimiocinas, como RANTES (CCL5; véase Apéndice III), tienen un efecto
negativo en la replicación del virus. El CCR5 y el CXCR4 no pueden unirse simultáneamente al VIH y a sus ligandos de quimiocinas naturales.
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, La 36 / 64
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competencia por el receptor entre el virus y el ligando de quimiocina natural puede bloquear la entrada viral en la célula del hospedero. El entusiasmo
inicial por el uso de estas quimiocinas como agentes antivirales se redujo cuando se observó una expresión significativa de RANTES en algunas
personas infectadas por VIH que progresan a la enfermedad, sin ningún efecto antiviral evidente. A pesar de esto, ahora se usa un antagonista de CCR5
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Las preferencias de las variantes de virus para CCR5 o CXCR4 también ayudan a explicar algunas funciones de las quimiocinas en la regulación de la
infección y replicación del virus. Se sabe por estudios in vitro que ciertas quimiocinas, como RANTES (CCL5; véase Apéndice III), tienen un efecto
negativo en la replicación del virus. El CCR5 y el CXCR4 no pueden unirse simultáneamente al VIH y a sus ligandos de quimiocinas naturales. La
competencia por el receptor entre el virus y el ligando de quimiocina natural puede bloquear la entrada viral en la célula del hospedero. El entusiasmo
inicial por el uso de estas quimiocinas como agentes antivirales se redujo cuando se observó una expresión significativa de RANTES en algunas
personas infectadas por VIH que progresan a la enfermedad, sin ningún efecto antiviral evidente. A pesar de esto, ahora se usa un antagonista de CCR5
como inhibidor terapéutico de la infección de las células por el VIH (véase más abajo).
Los dos tipos de variantes del VIH, virus R5 y virus X4, desempeñan papeles diferentes en la infección por VIH. Como la mayoría de las células CD4+ en
las capas epiteliales expuestas a los fluidos corporales que contienen virus durante el coito (la vagina, el cuello uterino, el prepucio, el recto) o la
infección de los bebés (el tracto gastrointestinal superior) expresan el correceptor CCR5, son los virus R5 los que generalmente son responsables de la
infección inicial. Estos tejidos epiteliales tienen numerosos macrófagos, células dendríticas y células T debido a la exposición microbiana constante. El
CCR5 también puede desempeñar varios roles en el transporte del virus a través de las capas epiteliales. Es expresado por algunas células epiteliales y
puede facilitar la transcitosis del virus a través de la capa epitelial. El CCR5 expresado en las largas extensiones de células dendríticas entre las células
epiteliales puede contribuir a extraer virus de la superficie hacia la capa epitelial. Luego, las variantes R5 pueden administrarse a las células T CD4+ en
el epitelio o transportarse a los ganglios linfáticos de drenaje, donde pueden replicarse. Por tanto, los virus R5 son probablemente el virus infeccioso
inicial y son responsables de la diseminación a otros tejidos linfoides en todo el cuerpo. A medida que el virus muta con el tiempo, las variantes X4
surgen tarde en el curso de la infección por VIH y son responsables de la infección y la eliminación de grandes cantidades de células T, lo que lleva al
sida en toda regla. Los estudios de la proteína de envoltura viral gp120 identificaron una región que determina si se unirá al correceptor CCR5 o CXCR4;
una única diferencia de aminoácidos en gp120 puede ser suficiente para determinar si se utiliza CCR5 o CXCR4.
Curiosamente, hay una mutación de deleción en el gen CCR5 que imparte una resistencia casi total a la infección con las cepas R5 del VIH que se
transmiten más comúnmente durante los encuentros sexuales. Las personas que son homocigóticas para esta mutación no expresan CCR5 en la
superficie de sus células, lo que las hace resistentes a las variantes virales que requieren este correceptor pero, notablemente, no se ven perturbadas
aparentemente por la pérdida de este receptor de quimiocinas. Esto ha llevado a nuevas ideas y esperanzas para la eliminación del VIH. Un paciente
infectado por el VIH (Timothy Ray Brown, conocido como el paciente de Berlín) que recibió un trasplante de médula ósea en 2007 (para tratar su
leucemia) de un donante que tenía la mutación que evitaba la expresión de CCR5 estuvo libre de virus durante al menos 10 años sin tomar
medicamentos antirretrovirales. Hasta ahora, él es el único individuo infectado por el VIH que ha experimentado lo que parece ser una cura completa
de su infección. La confirmación y el seguimiento a largo plazo de este hallazgo, así como el desarrollo de otras técnicas para explotar el bloqueo del
correceptor como método de eliminación del virus, están en curso.
CONCEPTOS CLAVE
Los virus que causan infecciones, llamados virus R5, generalmente usan el correceptor CCR5, que se encuentra en las células T efectoras de
memoria, los macrófagos y las células dendríticas comunes en los epitelios de la mucosa. Estos virus R5 son el tipo de virus principal durante
gran parte del periodo de infección temprana.
A medida que progresa la infección, los virus R5 pueden mutar a preferir el correceptor CXCR4, lo que les permite infectar células T naïve y de
memoria central. Estos virus X4 contribuyen a la disminución significativa posterior en el número de células T CD4+.
La infección por el VIH conduce a un deterioro gradual de la función inmune
Aunque el curso preciso de la infección por VIH-1 y el inicio de la enfermedad varía considerablemente en diferentes individuos, se puede delinear un
esquema general para la progresión al sida en ausencia de tratamiento antirretroviral (figura 18–15). Primero, está la etapa aguda o primaria de
infección. Este es el periodo inmediatamente posterior a la infección, cuando generalmente no hay anticuerpos antiVIH detectables. Las estimaciones
varían, pero algunos informes encuentran que más de la mitad de las personas que se someten a una infección primaria experimentan síntomas
similares a la gripe, como fiebre, linfadenopatía (ganglios linfáticos inflamados) y malestar general durante varias semanas después de la exposición.
Durante esta fase aguda, la infección por VIH se está propagando rápidamente entre las células T que expresan CCR5, y la carga viral (número de
viriones) en la sangre y en otros fluidos corporales puede ser bastante alta, lo que eleva el riesgo de infectar a otros. La aparición inicial de anticuerpos
contra los antígenos del VIH (seroconversión) generalmente ocurre de 1 a 3 meses después de la infección. La prueba más comúnmente utilizada
para anticuerpos específicos contra el VIH es una ELISA (véase capítulo 20) para detectar la presencia de anticuerpos dirigidos contra las proteínas del
VIH. Debido a la demora en la seroconversión, algunas pruebas ELISA de VIH también buscan antígenos de VIH en la sangre, que pueden detectarse
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2 a 6 semanas después de la infección. Los resultados positivos de ELISA se confirman utilizando la técnica de transferencia Western más específica,
que detecta la presencia de anticuerpos contra varias proteínas del VIH, o ensayos de PCR para el ARN del VIH.
varían, pero algunos informes encuentran que más de la mitad de las personas que se someten a una infección primaria experimentan síntomas
similares a la gripe, como fiebre, linfadenopatía (ganglios linfáticos inflamados) y malestar general durante varias semanas después de la exposición.
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Durante esta fase aguda, la infección por VIH se está propagando rápidamente entre las células T que expresan CCR5, y la carga viral (número de
viriones) en la sangre y en otros fluidos corporales puede ser bastante alta, lo que eleva el riesgo de infectar a otros. La aparición inicial de anticuerpos
contra los antígenos del VIH (seroconversión) generalmente ocurre de 1 a 3 meses después de la infección. La prueba más comúnmente utilizada
para anticuerpos específicos contra el VIH es una ELISA (véase capítulo 20) para detectar la presencia de anticuerpos dirigidos contra las proteínas del
VIH. Debido a la demora en la seroconversión, algunas pruebas ELISA de VIH también buscan antígenos de VIH en la sangre, que pueden detectarse de
2 a 6 semanas después de la infección. Los resultados positivos de ELISA se confirman utilizando la técnica de transferencia Western más específica,
que detecta la presencia de anticuerpos contra varias proteínas del VIH, o ensayos de PCR para el ARN del VIH.
FIGURA 18–15
Curso típico de infección por VIH en un paciente no tratado. Poco después de la infección, el ARN viral es detectable en el suero. Sin embargo,
la infección por VIH se detecta con mayor frecuencia por la presencia de anticuerpos antiVIH después de la seroconversión, que normalmente ocurre
dentro de los 2 meses posteriores a la infección. El punto de ajuste viral se refiere al nivel de virus en la sangre en el momento del rebote, cuando la
respuesta inmune comienza a controlar los niveles de virus. Los síntomas clínicos indicativos de sida generalmente no aparecen durante 1 a 20 años
después de la infección, pero este intervalo es variable y se extiende por la terapia antirretroviral. El inicio del sida clínico generalmente se señala por
una disminución en el número de células T CD4+ por debajo de 200/mL y un fuerte aumento en la carga viral. Los pacientes se vuelven muy
susceptibles a infecciones oportunistas y otros problemas de salud. [Datos de Fauci AS, Pantaleo G, Stanley S, Weissman D. Immunopathogenic
mechanisms of VIH infection. Annals of Internal Medicine. 1996;124:654].
Con los altos niveles de virus circulante (viremia) durante la fase aguda, el número de células CCR5+ CD4+ disminuye drásticamente (véase figura 18–
15). Esto es seguido por un rebote que refleja el desarrollo, alrededor del tiempo de seroconversión, de células T citotóxicas específicas de VIH que
comienzan a controlar la infección. El nivel de virus en la sangre en el momento del rebote se denomina punto de ajuste viral; puntos de ajuste más
altos generalmente conducen a una progresión más rápida de la enfermedad.
Sigue un largo periodo asintomático (véase figura 18–15) durante el cual hay una disminución gradual de las células T CD4+, pero generalmente no hay
síntomas externos de la enfermedad. Esta progresión lenta refleja las respuestas de anticuerpos y CTL que mantienen la replicación viral bajo control.
Los anticuerpos proporcionan protección a través de la neutralización, la opsonización del virus y la unión a gp120 en la superficie de las células
infectadas, lo que lleva a su eliminación por ADCC y fagocitosis. Pero cada generación de anticuerpos pierde efectividad a medida que el virus muta
debido a errores de replicación no reparados cometidos por la transcriptasa inversa. La duración de la fase asintomática varía mucho, probablemente
debido a una combinación de factores del hospedero y virales. Aunque el individuo infectado normalmente no tiene signos clínicos de enfermedad en
esta etapa, la replicación viral continúa y los niveles de células CD4+ disminuyen gradualmente. Incluso cuando el nivel de virus en la circulación es
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estable, controlado por la respuesta inmune, las células T CD4 infectadas producen grandes cantidades de virus; cada día se liberan 109 Page
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, viriones
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continuamente infectan y destruyen células T adicionales. Durante este tiempo, el VIH está mutando y los virus cuyos antígenos cambian para escapar
del reconocimiento por parte de los CTL sobrevivirán. El virus en rápida evolución presenta desafíos tanto para que el sistema inmune se mantenga al
día con estas variantes de escape de virus como para el desarrollo de medicamentos y vacunas destinados a tratar o prevenir la progresión de la
síntomas externos de la enfermedad. Esta progresión lenta refleja las respuestas de anticuerpos y CTL que mantienen la replicación viral bajo control.
Los anticuerpos proporcionan protección a través de la neutralización, la opsonización del virus y la unión a gp120 en la superficie de las células
infectadas, lo que lleva a su eliminación por ADCC y fagocitosis. Pero cada generación de anticuerpos pierde efectividad a medida que el virus muta
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debido a errores de replicación no reparados cometidos por la transcriptasa inversa. La duración de la fase asintomática varía mucho, probablemente
debido a una combinación de factores del hospedero y virales. Aunque el individuo infectado normalmente no tiene signos clínicos de enfermedad en
esta etapa, la replicación viral continúa y los niveles de células CD4+ disminuyen gradualmente. Incluso cuando el nivel de virus en la circulación es
estable, controlado por la respuesta inmune, las células T CD4+ infectadas producen grandes cantidades de virus; cada día se liberan 109 viriones que
continuamente infectan y destruyen células T adicionales. Durante este tiempo, el VIH está mutando y los virus cuyos antígenos cambian para escapar
del reconocimiento por parte de los CTL sobrevivirán. El virus en rápida evolución presenta desafíos tanto para que el sistema inmune se mantenga al
día con estas variantes de escape de virus como para el desarrollo de medicamentos y vacunas destinados a tratar o prevenir la progresión de la
enfermedad, como se discutirá a continuación.
Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes infectados por el VIH eventualmente progresan al sida (véase figura 18–15), donde el sello distintivo es la
infección oportunista. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Centers for Disease Control and Prevention) han definido tres
etapas en la progresión de la enfermedad: las dos primeras están definidas por números o proporciones disminuidas de células T CD4+ (cuadro 18–
4, arriba) y la tercera, por una reducción en las células T CD4+ a <200 células/μL de sangre (<20% del número normal) o una o más afecciones
definitorias de sida, que incluyen infecciones oportunistas (véase cuadro 18–4). Un aumento en el nivel de VIH circulante en el plasma (viremia) y una
caída concomitante en el número de células T CD4+ generalmente preceden a esta primera aparición de síntomas. La primera indicación manifiesta de
sida es, a menudo, una infección oportunista por la levadura Candida albicans, que causa la aparición de llagas en la boca (aftas) y, en las mujeres, una
infección de levadura vulvovaginal que no responde al tratamiento. Una tos persistente causada por la infección de los pulmones por P. jirovecii es
otro indicador temprano del sida. Los pacientes con sida en etapa tardía generalmente sucumben a la tuberculosis y otras infecciones por
micobacterias, neumonía, diarrea severa, enfermedades virales o varias neoplasias malignas. Sin tratamiento, el tiempo entre la adquisición del virus
y la muerte por inmunodeficiencia promedia los 8 a 10 años.
CUADRO 18–4
Definición de la etapa de infección por VIH en adultos y adolescentes
Etapa* Recuento de células T CD4+ Porcentaje de células T CD4+ Evidencia clínica
1 ≥500/μL o ≥26% y Sin condición definitoria de sida
2 200–499/μL o 14–25% y Sin condición definitoria de sida
3 (sida) <200/μL o <14% o Presencia de una condición definitoria de sida
Condiciones que definen el sida
Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes

Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones
Candidiasis del esófago
Cáncer de cuello uterino, invasivo
Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar
Criptococosis extrapulmonar
Criptosporidiosis intestinal crónica (>1 mes de duración)
Enfermedad por citomegalovirus (que no sea hígado, bazo o ganglios)
Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión)
Encefalopatía, relacionada con el VIH
Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis
Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis, intestinal crónica (>1 mes de duración)
Sarcoma de Kaposi
Linfoma, Burkitt (o término equivalente)
Linfoma inmunoblástico (o término equivalente)
Linfoma primario del cerebro
Complejo de Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium tuberculosis de cualquier sitio, pulmonar, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonares
Neumonía por Pneumocystis jirovecii
Neumonía recurrente
infección de levadura vulvovaginal que no responde al tratamiento. Una tos persistente causada por la infección de los pulmones por P. jirovecii es
otro indicador temprano del sida. Los pacientes con sida en etapa tardía generalmente sucumben a la tuberculosis y otras infecciones por
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micobacterias, neumonía, diarrea severa, enfermedades virales o varias neoplasias malignas. Sin tratamiento, el tiempo entre la adquisición del virus
y la muerte por inmunodeficiencia promedia los 8 a 10 años.
CUADRO 18–4
Definición de la etapa de infección por VIH en adultos y adolescentes
Etapa* Recuento de células T CD4+ Porcentaje de células T CD4+ Evidencia clínica
1 ≥500/μL o ≥26% y Sin condición definitoria de sida
2 200–499/μL o 14–25% y Sin condición definitoria de sida
3 (sida) <200/μL o <14% o Presencia de una condición definitoria de sida
Condiciones que definen el sida
Infecciones bacterianas, múltiples o recurrentes

Candidiasis de bronquios, tráquea o pulmones
Candidiasis del esófago
Cáncer de cuello uterino, invasivo
Coccidioidomicosis diseminada o extrapulmonar
Criptococosis extrapulmonar
Criptosporidiosis intestinal crónica (>1 mes de duración)
Enfermedad por citomegalovirus (que no sea hígado, bazo o ganglios)
Retinitis por citomegalovirus (con pérdida de visión)
Encefalopatía, relacionada con el VIH
Herpes simple: úlceras crónicas (>1 mes de duración) o bronquitis, neumonitis o esofagitis
Histoplasmosis, diseminada o extrapulmonar
Isosporiasis, intestinal crónica (>1 mes de duración)
Sarcoma de Kaposi
Linfoma, Burkitt (o término equivalente)
Linfoma inmunoblástico (o término equivalente)
Linfoma primario del cerebro
Complejo de Mycobacterium avium o Mycobacterium kansasii, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium tuberculosis de cualquier sitio, pulmonar, diseminado o extrapulmonar
Mycobacterium, otras especies o especies no identificadas, diseminadas o extrapulmonares
Neumonía por Pneumocystis jirovecii
Neumonía recurrente
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Septicemia por Salmonella, recurrente
Toxoplasmosis del cerebro
Síndrome de desgaste atribuido al VIH
* Todos requieren confirmación de laboratorio de la infección por VIH.
Datos de Selik RM, et al. Centers for Disease Control and Prevention. Revised surveillance case definition for VIH infection - United States. 2014 MMWR April
11;2014/63(RR03):1–10. (https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6303a1.htm)
CONCEPTOS CLAVE
La infección con VIH causa un deterioro gradual y severo de la función inmune, marcado por el agotamiento de las células T CD4+, y, si no se
trata, generalmente da como resultado la muerte por infecciones oportunistas o cánceres.
Las respuestas tempranas de anticuerpos específicos contra el VIH y células T citotóxicas controlan parcialmente los niveles de virus, pero el
virus muta debido a errores cometidos por la transcriptasa inversa y surgen variantes de escape viral que son resistentes a los anticuerpos
* Todos requieren confirmación de laboratorio de la infección por VIH.
Datos de Selik RM, et al. Centers for Disease Control and Prevention. Revised surveillance case definition for VIH infection - United States. 2014 MMWR April
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11;2014/63(RR03):1–10. (https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr6303a1.htm)
CONCEPTOS CLAVE
La infección con VIH causa un deterioro gradual y severo de la función inmune, marcado por el agotamiento de las células T CD4+, y, si no se
trata, generalmente da como resultado la muerte por infecciones oportunistas o cánceres.
Las respuestas tempranas de anticuerpos específicos contra el VIH y células T citotóxicas controlan parcialmente los niveles de virus, pero el
virus muta debido a errores cometidos por la transcriptasa inversa y surgen variantes de escape viral que son resistentes a los anticuerpos
existentes y CTL.
Se dice que un individuo tiene sida cuando el número de células T CD4+ en la sangre cae por debajo de 200/μL; el individuo se vuelve
susceptible a enfermedades oportunistas.
Los cambios a lo largo del tiempo conducen a la progresión del sida
Los inmunólogos están especialmente interesados en los eventos que tienen lugar entre el encuentro inicial con el VIH y la toma y el colapso del
sistema inmunitario del hospedero. Comprender cómo el sistema inmunitario mantiene el VIH bajo control durante la fase asintomática podría ayudar
en el diseño de estrategias terapéuticas y preventivas efectivas. Por esta razón, el puñado de personas infectadas por el VIH que permanecen
asintomáticas durante periodos muy largos sin tratamiento (llamados no progresores a largo plazo), que se estima que son <2% de las personas VIH+
en Estados Unidos, son objeto de un intenso estudio. Otro grupo bien estudiado de individuos consiste en el de alto riesgo, como las prostitutas,
algunas de las cuales no contraen infecciones por VIH. Además del descubrimiento de la deleción CCR5 (véase arriba), han surgido varios hallazgos
interesantes del estudio de poblaciones de alto riesgo, incluida la presencia de células T CD8+ fuertes y respuestas de células NK contra células
infectadas por VIH en muchos de estos individuos, así como la asociación de alelos de receptores HLA y NK particulares con progresión tardía al sida.
Aunque la carga viral en el plasma sanguíneo permanece bastante estable durante todo el periodo de infección crónica por VIH, el examen de los
ganglios linfáticos y el tejido del tracto gastrointestinal (GI, gastrointestinal) revela una imagen diferente. Los fragmentos de ganglios linfáticos
obtenidos por biopsia de sujetos infectados muestran altos niveles de células infectadas en todas las etapas de la infección; en muchos casos, la
estructura del ganglio linfático está completamente destruida por el virus mucho antes de que la carga viral en plasma aumente por encima del nivel
de estado estacionario. Los estudios han demostrado que el intestino puede ser el sitio principal de la replicación del VIH y la depleción de las células T
CD4+, esta última comenzando tan pronto como la etapa aguda de la infección (figura 18–16). El número de células T CCR5+ CD4+ en el intestino
puede disminuir en 60 a 80% dentro de las primeras 3 semanas después de la infección. Investigaciones posteriores de la asociación entre el tracto
gastrointestinal y el VIH han sugerido que las células intestinales TH17, que expresan los correceptores CCR5 y CXCR4, son un objetivo primario para la
infección y la destrucción. Normalmente se cree que estas células TH17 tienen un papel importante en la regulación homeostática de las respuestas
innatas y adaptativas a la microbiota en el intestino. La destrucción de estas células y la alteración de la integridad de la barrera de la mucosa en el
tracto gastrointestinal permiten el paso de microbios y sus productos a través de la capa epitelial hacia el cuerpo, lo que explica parte de la
estimulación inmune desenfrenada y la inflamación que es característica de la infección por VIH. En un ciclo de retroalimentación mortal, esta
estimulación inmune genera aún más células CD4+ activadas, los blancos favorecidos para la infección y replicación del VIH.
FIGURA 18–16
Evidencia endoscópica e histológica de la depleción de las células T CD4+ en el tracto gastrointestinal de pacientes con sida. (a y c) El
tracto intestinal de un individuo normal no infectado y una sección teñida de una biopsia de la misma área (íleon terminal) con agregados linfoides
grandes obvios (flechas, a) y células T CD4+ teñidas con anticuerpo (color marrón, c). (b y d) Análisis similares de muestras de un paciente VIH+ en la
etapa aguda de la infección indican la ausencia de tejido linfoide normal y la escasa tinción de las células T CD4+. e) Comparación de los números de
células T CD4+ en muestras del tracto GI, sangre periférica y ganglios linfáticos de individuos VIH positivos e individuos negativos. [Datos de Brenchley
JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of VIH disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. Journal of Experimental Medicine.
2004;200:749. Photos ©2004 Brenchley, et al. Publicado originalmente en The Journal of Experimental Medicine 200:749–759. DOI:
https://doi.org/10.1084/jem.20040874, Figs. 2a-d].
células T CD4+ en muestras del tracto GI, sangre periférica y ganglios linfáticos de individuos VIH positivos e individuos negativos. [Datos de Brenchley
JM, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of VIH disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. Journal of Experimental Medicine.
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2004;200:749. Photos ©2004 Brenchley, et al. Publicado originalmente en The Journal of Experimental Medicine 200:749–759. DOI:
https://doi.org/10.1084/jem.20040874, Figs. 2a-d].
La disminución severa en las células T CD4+ es una característica clínica del sida, y se han avanzado varias explicaciones para la muerte de las células T
CD4+ no infectadas e infectadas. Además de la lisis de las células que replican activamente el VIH, la infección abortiva por VIH de las células T en
reposo (es decir, la producción de ADNc viral sin liberación de partículas virales) puede provocar la muerte celular, ya que la acumulación de ADNc en
el citoplasma puede activar respuestas innatas, incluyendo activación del inflamasoma y muerte celular por piroptosis (véase capítulo 4). Otros
procesos que pueden contribuir a la depleción de las células CD4+ incluyen la destrucción de células infectadas por virus por CTL específicos de virus;
destrucción de células recubiertas de anticuerpo antigp120 por fagocitosis, lisis mediada por complemento o ADCC mediada por células NK; Page 42 / 64
fusión
celular mediada por la unión de la gp120 de una célula infectada a la proteína CD4 de una célula no infectada; apoptosis debido a la inducción de FasL;
y generación reducida de células T por el timo.
La disminución severa en las células T CD4+ es una característica clínica del sida, y se han avanzado varias explicaciones
para la muerte de las células T
CD4+ no infectadas e infectadas. Además de la lisis de las células que replican activamente el VIH, la infección abortiva
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por VIH de las células T en
reposo (es decir, la producción de ADNc viral sin liberación de partículas virales) puede provocar la muerte celular, ya que la acumulación de ADNc en
el citoplasma puede activar respuestas innatas, incluyendo activación del inflamasoma y muerte celular por piroptosis (véase capítulo 4). Otros
procesos que pueden contribuir a la depleción de las células CD4+ incluyen la destrucción de células infectadas por virus por CTL específicos de virus;
destrucción de células recubiertas de anticuerpo antigp120 por fagocitosis, lisis mediada por complemento o ADCC mediada por células NK; fusión
celular mediada por la unión de la gp120 de una célula infectada a la proteína CD4 de una célula no infectada; apoptosis debido a la inducción de FasL;
y generación reducida de células T por el timo.
Este agotamiento de las células T CD4+ es la causa principal de inmunodeficiencia en individuos infectados con VIH. Las respuestas de las células T de
memoria, como el virus de la influenza, disminuyen temprano en la progresión de la enfermedad. La pérdida de células TH1 produce una disminución
o ausencia de hipersensibilidad de tipo retardado a los patógenos intracelulares que un sistema inmunitario normal derrota, contribuyendo, por
ejemplo, a una mayor susceptibilidad a la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias. Se pueden observar otros efectos sobre las funciones
inmunes adaptativas e innatas durante la progresión al sida. La exposición crónica al VIH y a los patógenos intestinales que ingresan a través del
epitelio mucoso dañado produce inflamación sistémica continua. Los mediadores inflamatorios pueden causar muerte celular y daño a los órganos
linfoides. Los microbios intestinales invasores y sus productos inducen inicialmente la activación policlonal de células B; sin embargo, con la
disminución en el tiempo en las células TH, esto es seguido por respuestas de anticuerpos reducidas a los antígenos T-dependientes, especialmente
de las clases IgG e IgA. Las respuestas innatas también se ven afectadas, incluidas las funciones de las células dendríticas. El cuadro 18–5 enumera
algunas anomalías inmunes comunes al VIH/sida.
CUADRO 18–5
Anomalías inmunológicas asociadas con la infección por VIH
Etapa de
Anomalías típicas observadas
infección
Estructura del tejido linfoide
Temprana Alguna interrupción estructural, especialmente en los tejidos linfoides asociados al tracto gastrointestinal
Tardía Daño extenso y necrosis tisular; pérdida de células dendríticas foliculares y centros germinales; incapacidad para atrapar antígenos o apoyar
la activación de las células T y B
Respuestas innatas e inflamatorias
Temprana Infección de células dendríticas y transporte del VIH a los drenajes de los ganglios linfáticos; alguna destrucción de DC e ILC; respuestas
inflamatorias inducidas por el VIH, los microbios y sus productos que ingresan a través de barreras mucosas dañadas, células muertas y
citocinas proinflamatorias
Tardía Inflamación sistémica continua; las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-1β pueden causar la muerte celular; la activación celular crónica
contribuye al daño tisular; la infección de la microglía en el cerebro puede provocar trastornos neurológicos
Células T h e l p e r ( TH )
Temprana El agotamiento de las células T CD4+, especialmente las células T de memoria en el intestino, donde se dirigen las células TH17
Tardía Disminución adicional en el número de células T CD4+ y actividades de T correspondientes; cambio de respuestas T 1 a T 2
H H H
Producción de anticuerpos
Temprana Producción policlonal de IgG e IgA aumentada
Tardía Memoria reducida y células B de la zona marginal. Respuestas reducidas a antígenos. Pocos anticuerpos antiVIH ampliamente neutralizantes.
Disminución de cambio de clase y, por tanto, reducción de IgG e IgA
Hipersensibilidad de tipo retardado
Temprana Reducción altamente significativa en la capacidad proliferativa de las células TH1; cambio de células TH1 (que median las respuestas DTH) a
de las clases IgG e IgA. Las respuestas innatas también se ven afectadas, incluidas las funciones de las células dendríticas. El cuadro 18–5 enumera
algunas anomalías inmunes comunes al VIH/sida. Universidad del Valle de Mexico
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CUADRO 18–5
Anomalías inmunológicas asociadas con la infección por VIH
Etapa de
Anomalías típicas observadas
infección
Estructura del tejido linfoide
Temprana Alguna interrupción estructural, especialmente en los tejidos linfoides asociados al tracto gastrointestinal
Tardía Daño extenso y necrosis tisular; pérdida de células dendríticas foliculares y centros germinales; incapacidad para atrapar antígenos o apoyar
la activación de las células T y B
Respuestas innatas e inflamatorias
Temprana Infección de células dendríticas y transporte del VIH a los drenajes de los ganglios linfáticos; alguna destrucción de DC e ILC; respuestas
inflamatorias inducidas por el VIH, los microbios y sus productos que ingresan a través de barreras mucosas dañadas, células muertas y
citocinas proinflamatorias
Tardía Inflamación sistémica continua; las citocinas inflamatorias TNF-α e IL-1β pueden causar la muerte celular; la activación celular crónica
contribuye al daño tisular; la infección de la microglía en el cerebro puede provocar trastornos neurológicos
Células T h e l p e r ( TH )
Temprana El agotamiento de las células T CD4+, especialmente las células T de memoria en el intestino, donde se dirigen las células TH17
Tardía Disminución adicional en el número de células T CD4+ y actividades de T correspondientes; cambio de respuestas T 1 a T 2
H H H
Producción de anticuerpos
Temprana Producción policlonal de IgG e IgA aumentada
Tardía Memoria reducida y células B de la zona marginal. Respuestas reducidas a antígenos. Pocos anticuerpos antiVIH ampliamente neutralizantes.
Disminución de cambio de clase y, por tanto, reducción de IgG e IgA
Hipersensibilidad de tipo retardado
Temprana Reducción altamente significativa en la capacidad proliferativa de las células TH1; cambio de células TH1 (que median las respuestas DTH) a
células TH2 y reducción en la reactividad de la prueba cutánea
Tardía Eliminación de la respuesta DTH; ausencia total de reactividad de prueba cutánea
Células T citotóxicas (Tc)
Temprana Reactividad normal
Tardía Reducción, pero no eliminación, de la actividad de CTL debido a la capacidad deteriorada para generar CTL a partir de células TC como
resultado de un número reducido de células TH1 y células TREG aumentadas, y una función reducida del timo
Las personas infectadas con VIH a menudo muestran disfunción del sistema nervioso central y periférico, especialmente en las últimas etapas de la
infección. Los macrófagos y las células microgliales en el cerebro pueden infectarse y apoyar la replicación viral; también producen moléculas que son
tóxicas para las neuronas cerebrales y los astrocitos. La comparación cuantitativa de muestras de cerebro, ganglios linfáticos, bazo y pulmón de
pacientes con sida con encefalopatía progresiva indicó que el cerebro estaba muy infectado. Una complicación frecuente en las etapas posteriores
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la infección por VIH, el trastorno neurocognitivo asociado al VIH (también conocido como complejo de demencia por sida y encefalopatía por VIH/sida)
es un síndrome neurológico caracterizado por anomalías en la cognición, la actuación motora y el comportamiento. Se estima que 10 a 24% de los
pacientes no tratados con sida desarrollan esta afección, que a menudo contribuye a la mortalidad asociada al sida.
resultado de un número reducido de células TH1 y células TREG aumentadas, y una función reducida del timo
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Las personas infectadas con VIH a menudo muestran disfunción del sistema nervioso central y periférico, especialmente en las últimas etapas de la
infección. Los macrófagos y las células microgliales en el cerebro pueden infectarse y apoyar la replicación viral; también producen moléculas que son
tóxicas para las neuronas cerebrales y los astrocitos. La comparación cuantitativa de muestras de cerebro, ganglios linfáticos, bazo y pulmón de
pacientes con sida con encefalopatía progresiva indicó que el cerebro estaba muy infectado. Una complicación frecuente en las etapas posteriores de
la infección por VIH, el trastorno neurocognitivo asociado al VIH (también conocido como complejo de demencia por sida y encefalopatía por VIH/sida)
es un síndrome neurológico caracterizado por anomalías en la cognición, la actuación motora y el comportamiento. Se estima que 10 a 24% de los
pacientes no tratados con sida desarrollan esta afección, que a menudo contribuye a la mortalidad asociada al sida.
CONCEPTOS CLAVE
Las disminuciones en las células T CD4+ son más tempranas y más significativas en el intestino, lo que lleva a interrupciones en la estructura del
tejido que dan resultados a infecciones con patógenos intestinales y la inflamación sistémica resultante.
A medida que la infección por el VIH continúa, muchos aspectos de la inmunidad innata y adaptativa se ven afectados.
La terapia antirretroviral inhibe la replicación del VIH, la progresión de la enfermedad y la infección de otros
El desarrollo de medicamentos que bloquean la capacidad del VIH para infectar o replicarse en las células ha tenido un gran impacto en el resultado de
la infección por VIH. La terapia antirretroviral (ART) ha convertido al VIH/sida en una enfermedad manejable, y ahora permite que las personas
infectadas vivan una vida esencialmente normal. Existen varios objetivos para medicamentos antivirales efectivos que aprovechan el ciclo de vida del
VIH (figura 18–17). Las claves del éxito para tales terapias son que deben ser específicas para el VIH e interferir mínimamente con los procesos
celulares normales, ser efectivas para bloquear la replicación del VIH y tener pocos efectos secundarios. Hasta ahora, los agentes antivirales dirigidos a
cinco pasos separados en el ciclo de vida viral han demostrado ser efectivos.
FIGURA 18–17
Etapas en el ciclo de replicación viral que proporcionan objetivos para fármacos antirretrovirales terapéuticos. En orden de los pasos
en el ciclo de vida viral que inhiben, los medicamentos antirretrovirales que inhiben la replicación del VIH interfieren con 1) la unión del correceptor
(CCR5 o CXCR4) a la espiga Env, 2) la fusión viral con la membrana plasmática, 3) la copia del cromosoma de ARN viral en el ADNc por la transcriptasa
inversa viral, 4) la inserción del ADNc viral de doble cadena en los cromosomas de la célula hospedera por la integrasa viral, y 5) el procesamiento de
proteínas precursoras virales grandes en proteínas virales maduras por la proteasa viral.
en el ciclo de vida viral que inhiben, los medicamentos antirretrovirales que inhiben la replicación del VIH interfieren con 1) la unión del correceptor
(CCR5 o CXCR4) a la espiga Env, 2) la fusión viral con la membrana plasmática, 3) la copia del cromosoma de ARN viral en el ADNc por la transcriptasa
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inversa viral, 4) la inserción del ADNc viral de doble cadena en los cromosomas de la célula hospedera por la integrasa viral, y 5) el procesamiento de
proteínas precursoras virales grandes en proteínas virales maduras por la proteasa viral.
El primer éxito llegó con medicamentos que interfieren con la enzima transcriptasa inversa que copia el ARN viral en el ADNc (paso ③ en figura 18–17).
Hay dos estrategias posibles para desarrollar agentes farmacéuticos que pueden interferir con la transcripción inversa. El primero usa inhibidores
nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors), que básicamente son inhibidores competitivos de la unión
normal a los nucleósidos, y el segundo usa inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase
inhibitors), que son inhibidores de la transcriptasa inversa que no se unen en el sitio activo. El prototipo de los medicamentos que interfieren con la
transcripción inversa fue zidovudina o azidotimidina (AZT, azidothymidine), que se aprobó en 1987. La incorporación de AZT, un análogo de
nucleósido e inhibidor competitivo de la enzima (y, por tanto, un NRTI), provoca la terminación de la cadena en crecimiento de ADNc del retrovirus. La
AZT es efectiva en algunos pacientes, pero no en todos, y su eficacia es aún más limitada porque el uso a largo plazo tiene efectos secundarios
adversos y porque se desarrollan mutantes virales resistentes en los pacientes tratados. La AZT administrada es utilizada no sólo por la transcriptasa
inversa del VIH, sino también por la ADN polimerasa humana. La incorporación de AZT en el ADN de las células hospederas las mata. Los precursores
de los eritrocitos y otras células que se dividen rápidamente son especialmente sensibles a la AZT, lo que da como resultado anemia y otros efectos
secundarios. Otros NRTI menos tóxicos se han desarrollado más recientemente.
La segunda clase de inhibidores de la transcriptasa inversa, los fármacos NNRTI, inhiben la acción de la transcriptasa inversa al unirse a la enzima lejos
del sitio activo. Estos inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa tienen menos efecto adverso sobre las proteínas del hospedero y, por
tanto, menos efectos secundarios. Sin embargo, todavía son susceptibles al desarrollo de resistencia a medida que el virus muta y, por esta razón,
generalmente se usan sólo en combinación con otros medicamentos contra el VIH que tienen objetivos diferentes. La nevirapina, autorizada en 1996,
fue el primer NNRTI diseñado para tratar el VIH, pero desde entonces han aparecido más fármacos NNRTI en el mercado.
La segunda generación de fármacos inhibe la proteasa viral (paso ⑤ en figura 18–17) requerida para escindir las proteínas precursoras en las
proteínas maduras necesarias para el ensamblaje de nuevos viriones maduros. El primer inhibidor
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mediados de la década de 1990. A esto le siguió el desarrollo de un inhibidor viral de la proteína gp41 que bloquea la fusión del virus con la membrana
de la célula del hospedero (paso ② en la figura 18–17) y, por tanto, inhibe la infección de las células hospederas. El siguiente tipo de agente antiviral
La segunda clase de inhibidores de la transcriptasa inversa, los fármacos NNRTI, inhiben la acción de la transcriptasa inversa al unirse a la enzima lejos
del sitio activo. Estos inhibidores no competitivos de la transcriptasa inversa tienen menos efecto adverso sobre lasUniversidad del Valle de Mexico
proteínas del hospedero y, por
tanto, menos efectos secundarios. Sin embargo, todavía son susceptibles al desarrollo de resistencia a medida que Access Provided by:
el virus muta y, por esta razón,
generalmente se usan sólo en combinación con otros medicamentos contra el VIH que tienen objetivos diferentes. La nevirapina, autorizada en 1996,
fue el primer NNRTI diseñado para tratar el VIH, pero desde entonces han aparecido más fármacos NNRTI en el mercado.
La segunda generación de fármacos inhibe la proteasa viral (paso ⑤ en figura 18–17) requerida para escindir las proteínas precursoras en las
proteínas maduras necesarias para el ensamblaje de nuevos viriones maduros. El primer inhibidor de la proteasa, saquinavir, salió al mercado a
mediados de la década de 1990. A esto le siguió el desarrollo de un inhibidor viral de la proteína gp41 que bloquea la fusión del virus con la membrana
de la célula del hospedero (paso ② en la figura 18–17) y, por tanto, inhibe la infección de las células hospederas. El siguiente tipo de agente antiviral
disponible también evita que los virus infecten las células al bloquear el acceso al correceptor de quimiocinas CCR5 utilizado por el virus (paso ① en
figura 18–17). La clase final de agentes antirretrovirales a desarrollar interfiere con la integrasa del VIH (paso 4 en figura 18–17) requerida para la
inserción de la copia de ADNc del genoma viral en el ADN de la célula hospedera. El cuadro 18–6 enumera las categorías disponibles actualmente de
terapias contra el VIH, junto con el año en que se aprobó su uso por primera vez. A partir de 2017, más de 25 medicamentos antirretrovirales en las seis
categorías que se muestran en el cuadro 18–6 han sido aprobados para su uso.
CUADRO 18–6
Categorías de medicamentos contra el VIH-1 en uso clínico
Categoría Fecha de aprobación de la FDA*
Análogos de nucleósidos/nucleótidos 1987
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa 1996
Inhibidores de la proteasa 1995
Inhibidores de fusión/fijación 2003
Antagonistas de los correceptores de quimiocinas 2007
Inhibidores de la integrasa 2007
* Año de la primera aprobación de la FDA para un medicamento para tratar la infección por VIH-1 en esa categoría de medicamentos.
Datos de VIH InSite. Antiretroviral drug profiles. University of California, San Francisco; 2012. http://VIHinsite.ucsf.edu/InSite?page=ar-drugs
Una preocupación importante para quienes se someten a terapia antirretroviral es la aparición de virus resistentes a los medicamentos contra el VIH.
Los mutantes virales surgen continuamente debido a errores de replicación de la transcriptasa inversa. Algunas de las mutaciones generan variantes
de enzimas y otras proteínas virales que hacen que el virus sea resistente a los fármacos. Para contrarrestar este problema, las personas infectadas
por el VIH ahora toman combinaciones de medicamentos que inhiben múltiples pasos en el ciclo de vida del VIH. La recomendación de ART para
alguien recién diagnosticado con infección por VIH incluye dos NRTI más un tercer medicamento que es o un NNRTI, o un inhibidor de la integrasa, o
un inhibidor de la proteasa. El cóctel específico elegido está influenciado por una variedad de factores, incluidos los efectos secundarios y la facilidad
de seguir el régimen de tratamiento. Actualmente se recomienda que el tratamiento comience inmediatamente después del diagnóstico de VIH. Se
pueden recomendar otras combinaciones de medicamentos para individuos que han sido infectados por periodos más largos, dependiendo de los
niveles de virus en la sangre, a qué medicamentos puede ser resistente su virus, su recuento de células T CD4+ y su estado de salud.
El uso de regímenes combinados de terapia farmacológica generalmente evita que el virus produzca mutantes resistentes rápidamente, porque es
poco probable que los virus individuales se vuelvan resistentes a todos los medicamentos. En la mayoría de los casos, estas terapias combinadas son
efectivas para reducir la carga viral en plasma a niveles que no son detectables por los métodos actuales, enlentecer los efectos destructivos sobre el
sistema inmunitario y mejorar la salud de los pacientes con VIH/sida. La disminución en el número de muertes por sida en Estados Unidos en los
últimos años se atribuye principalmente a este avance en la terapia. A pesar del optimismo engendrado por el éxito con la terapia combinada, los
inconvenientes incluyen efectos secundarios y la necesidad de una adherencia constante a estos regímenes, para que no se favorezca a los mutantes
virales resistentes a los medicamentos en el paciente. El reciente desarrollo de píldoras diarias únicas que contienen múltiples medicamentos ha
hecho que la terapia combinada sea más fácil de manejar para los pacientes.
El éxito de la terapia antirretroviral combinada ha llevado a los investigadores a preguntarse si podría ser posible erradicar todos los virus de un
individuo infectado y, por tanto, curar a alguien con sida. Este objetivo se enfrenta a un obstáculo significativo: la persistencia de las células T CD4+ y
los macrófagos infectados de forma latente, que pueden servir como reservorios de virus infecciosos cuando el provirus se reactiva. Incluso con una
carga viral por debajo del nivel de detección mediante ensayos de PCR, el sistema inmunitario puede no recuperarse lo suficiente como para eliminar
sistema inmunitario y mejorar la salud de los pacientes con VIH/sida. La disminución en el número de muertes por sida en Estados Unidos en los
últimos años se atribuye principalmente a este avance en la terapia. A pesar del optimismo engendrado por el éxito con la terapia combinada, los
inconvenientes incluyen efectos secundarios y la necesidad de una adherencia constante a estos regímenes, para que no se favorezca a los mutantes
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virales resistentes a los medicamentos en el paciente. El reciente desarrollo de píldoras diarias únicas que contienen múltiples medicamentos ha
hecho que la terapia combinada sea más fácil de manejar para los pacientes.
El éxito de la terapia antirretroviral combinada ha llevado a los investigadores a preguntarse si podría ser posible erradicar todos los virus de un
individuo infectado y, por tanto, curar a alguien con sida. Este objetivo se enfrenta a un obstáculo significativo: la persistencia de las células T CD4+ y
los macrófagos infectados de forma latente, que pueden servir como reservorios de virus infecciosos cuando el provirus se reactiva. Incluso con una
carga viral por debajo del nivel de detección mediante ensayos de PCR, el sistema inmunitario puede no recuperarse lo suficiente como para eliminar
el virus si estas células comienzan a producir virus en respuesta a alguna señal de activación. Además, el virus puede persistir en sitios, como el
cerebro, que no son fácilmente penetrados por los medicamentos antirretrovirales o las respuestas inmunes. Existe un interés considerable en
encontrar una forma de reactivar la replicación del virus en las células infectadas de forma latente para que esas células puedan ser atacadas por la
respuesta inmune o el tratamiento farmacológico. Como se mencionó anteriormente, la transcripción del provirus normalmente ocurre sólo en las
células T activadas. Sin embargo, un tratamiento que causa la activación sistémica de las células T también activaría las células T previamente no
infectadas, lo que las convertiría en objetivos para infectarse y, por tanto, podría hacer más daño que bien.
La terapia antirretroviral no sólo enlentece la progresión del VIH/sida en individuos infectados, sino que también puede reducir significativamente la
transmisión a otros. En el recuadro de enfoque clínico 18–1 se documenta la dramática reducción global en la transmisión del VIH de mujeres
infectadas a sus bebés, debido al tratamiento de ART tanto a mujeres embarazadas como a sus recién nacidos. Y existe evidencia considerable de que
los medicamentos antirretrovirales pueden prevenir la transmisión del VIH entre adultos que participan en actividades de alto riesgo. Los estudios han
demostrado que la ART da como resultado una reducción en la transmisión del VIH a una pareja no infectada hasta en 96% en parejas discordantes
(donde uno de los dos está infectado). Además, la terapia antirretroviral tomada profilácticamente se puede utilizar para prevenir la infección por VIH.
Este tratamiento de profilaxis previa a la exposición (PrEP, pre-exposure prophylaxis) fue aprobado por la FDA en 2012 como medida preventiva para
individuos sanos, VIH negativos con alto riesgo de infección. La recomendación actual es tomar una sola píldora diaria, Truvada, que contenga dos
inhibidores de la transcriptasa inversa. Para las personas que participan en comportamientos de alto riesgo, se ha demostrado que PrEP reduce el
riesgo de infección por VIH en 92%.
RECUADRO 18–1
ENFOQUE CLÍNICO: Prevención de la transmisión materno infantil del VIH
Una de las mayores tragedias de la pandemia del VIH/sida ha sido la gran cantidad de niños infectados por sus madres VIH+. Se estima que la tasa
general de infección de los bebés nacidos de madres VIH+ no tratadas es de aproximadamente 37%, y se estima que a nivel mundial casi 500 000
bebés se infectaron con el VIH a través de la transmisión de madre a hijo sólo en 2002. Estas infecciones son el resultado de la transmisión del virus
de las madres infectadas por el VIH en el útero (a través de la placenta), durante el parto o por la transferencia del virus en la leche durante la
lactancia. Afortunadamente, uno de los triunfos de la terapia con medicamentos antirretrovirales ha sido la reducción dramática en la infección de
los bebés. Como se muestra en la figura 1, para 2015 el número de tales infecciones en todo el mundo había disminuido en aproximadamente dos
tercios; acumulativamente, se estima que 1.6 millones de infecciones de niños se han evitado al tratar a mujeres embarazadas, a mujeres que lactan
y a sus bebés con medicamentos antirretrovirales.
En Estados Unidos, la transmisión de madre a hijo disminuyó en más de 90% después de la prescripción de la terapia antirretroviral para mujeres
embarazadas y sus bebés a principios de los años noventa. Hoy, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan un
conjunto de prácticas estándar, comenzando con la terapia combinada a mujeres infectadas por el VIH durante todo el embarazo, utilizando dos
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) más un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la proteasa; estos fármacos atraviesan
la placenta protegiendo al feto en el útero. Como el bebé está expuesto a la sangre y otros fluidos corporales de la madre durante un parto normal,
se puede considerar el parto por cesárea. Se puede administrar una dosis adicional de medicamentos antirretrovirales a la madre en el momento
del nacimiento. Inmediatamente o tan pronto como sea posible después del nacimiento, el bebé debe comenzar un tratamiento de 4 a 6 semanas
con zidovudina o combinaciones de múltiples medicamentos. Los CDC también recomiendan que las madres VIH+ no lacten a sus bebés y que usen
fórmulas infantiles disponibles. Seguir estas pautas ha reducido la incidencia de transmisión de madre a hijo en Estados Unidos a 1% o menos, un
logro notable.
Sin embargo, la mayoría de las infecciones por VIH en bebés en todo el mundo ocurren en África subsahariana y otras áreas menos desarrolladas,
donde existen muchos obstáculos para prevenir la transmisión de madre a hijo. Estos incluyen una mayor proporción de mujeres infectadas (ya que
la transmisión heterosexual del VIH es la principal vía de infección en África), las mujeres embarazadas que no conocen su estado de VIH, el acceso
deficiente a la atención médica para la prueba del VIH y la administración de medicamentos, el costo y la disponibilidad de medicamentos (que
deben ser seguras y estables en condiciones rurales), la importancia de la lactancia materna para la salud de los bebés y las barreras culturales.
Afortunadamente, varios ensayos clínicos han demostrado la practicidad y efectividad de la terapia antirretroviral en el África subsahariana. Un
ensayo clínico de 1999 del medicamento antirretroviral nevirapina (un NNRTI) trajo la esperanza de una forma práctica de combatir la transmisión
del VIH al nacer en condiciones de atención clínica menos que ideales. Algunas madres recibieron una dosis única de nevirapina al inicio del parto,
logro notable.
Sin embargo, la mayoría de las infecciones por VIH en bebés en todo el mundo ocurren en África subsahariana y otras áreas menos desarrolladas,
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donde existen muchos obstáculos para prevenir la transmisión de madre a hijo. Estos incluyen una mayor proporción de mujeres infectadas (ya que
la transmisión heterosexual del VIH es la principal vía de infección en África), las mujeres embarazadas que no conocen su estado de VIH, el acceso
deficiente a la atención médica para la prueba del VIH y la administración de medicamentos, el costo y la disponibilidad de medicamentos (que
deben ser seguras y estables en condiciones rurales), la importancia de la lactancia materna para la salud de los bebés y las barreras culturales.
Afortunadamente, varios ensayos clínicos han demostrado la practicidad y efectividad de la terapia antirretroviral en el África subsahariana. Un
ensayo clínico de 1999 del medicamento antirretroviral nevirapina (un NNRTI) trajo la esperanza de una forma práctica de combatir la transmisión
del VIH al nacer en condiciones de atención clínica menos que ideales. Algunas madres recibieron una dosis única de nevirapina al inicio del parto,
mientras que otras recibieron un curso corto; los bebés recibieron una dosis única 1 día después del nacimiento. Los resultados altamente
alentadores de este estudio revelaron infección en sólo 13.5% de los bebés en el grupo de dosis única de nevirapina cuando se analizaron a las 16
semanas de edad. De los que recibieron un ciclo corto de zidovudina, 22.1% estaban infectados a esta edad en comparación con 40.2% en un
pequeño grupo de placebo.
Estos resultados prometedores llevaron a las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (WHO, World Health Organization) de que
este régimen de nevirapina se use en todos los casos en que la transmisión del VIH de madre a hijo sea un peligro. Pero, ¿qué pasa con los riesgos
asociados con la lactancia materna? En 2007, se estimó que hasta 200 000 bebés se infectan con el VIH anualmente a través de la leche materna. En
los países con recursos limitados, la mala nutrición temprana y la susceptibilidad a las enfermedades son factores clave en las tasas de mortalidad
infantil; la lactancia materna reduce significativamente estos riesgos. Por tanto, se realizó una investigación de seguimiento llamada Estudio de
Lactancia Materna, Antirretrovirales y Nutrición (BAN, Breastfeeding, Antiretrovirals, and Nutrition), de 2006 a 2008 en Malawi. Esta investigación
empleó una dosis de nevirapina para la madre y el niño al nacer, seguida de 7 días de tratamiento de la pareja con dos NRTI. Los 2 369 pares de
madres e infantes se asignaron al azar a uno de los tres grupos de profilaxis posparto. Las madres en el grupo de régimen materno recibieron un
cóctel triple de fármacos durante 28 semanas después del parto, que incluía dos NRTI y un NNRTI o un inhibidor de la proteasa. Los bebés en el
grupo de tratamiento infantil recibieron nevirapina diariamente durante el mismo tiempo, mientras que los participantes iniciales en la población
control no recibieron tratamiento adicional. Se alentó a todas las madres a lactar durante 6 meses y que destetaran antes de los 7 meses. El estudio
reveló un efecto protector de 53% para el régimen materno y un efecto protector de 74% en el grupo de tratamiento infantil.
En conjunto, las conclusiones de estos y otros ensayos condujeron a recomendaciones mundiales para proteger a los recién nacidos del VIH de
transmisión materna. Las directrices actuales de la WHO, publicadas en 2015, tienen varios componentes clave. Primero, todas las mujeres
embarazadas deben conocer su estado de VIH; la expansión de los recursos sanitarios que proporcionan pruebas lo ha hecho posible en muchos
lugares. Y todas las mujeres VIH+ embarazadas y en periodo de lactancia, independientemente de la etapa de la infección por VIH, deben recibir
terapia con medicamentos antirretrovirales durante toda su vida. Estas pautas tienen tres beneficios interconectados: mejoran la salud de las
madres, evitan la transmisión materno infantil y evitan la transmisión del VIH a cualquier pareja sexual. Como se muestra en la figura 2, además de
los países de altos ingresos como Estados Unidos que ya brindan terapia antirretroviral a las madres infectadas y sus bebés, la mayoría de los países
de bajos y medianos ingresos del mundo están implementando estas pautas. Con esta aceptación, 77% de todas las mujeres embarazadas que
viven con el VIH estaban recibiendo terapia antirretroviral a partir de 2015, y ese número debería continuar mejorando. A partir de 2017, cuatro
países (Armenia, Bielorrusia, Cuba y Tailandia) han eliminado oficialmente la transmisión de madre a hijo y otros países están llegando a ese
objetivo.
FIGURA 1
Nuevas infecciones por el VIH en todo el mundo entre niños con y sin la provisión de medicamentos antirretrovirales para prevenir
la transmisión de madre a hijo, de 1995 a 2015. Se muestran cantidades de nuevas infecciones en niños de 0 a 14 años de edad, en comparación
con las estimaciones de infecciones que habrían ocurrido en ausencia de tratamiento antirretroviral de mujeres embarazadas, que lactan y sus bebés.
[Datos de: UNAIDS 2016 Reference: AIDS Data. http://www.unaids.org/en/resources/documents/2017/AIDSdata2016.]
Nuevas infecciones por el VIH en todo el mundo entre niños con y sin la provisión de medicamentos antirretrovirales para prevenir
la transmisión de madre a hijo, de 1995 a 2015. Se muestran cantidades de nuevas infecciones en niños de 0 a 14 años de edad, en comparación
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con las estimaciones de infecciones que habrían ocurrido en ausencia de tratamiento antirretroviral de mujeres embarazadas, que lactan y sus bebés.
[Datos de: UNAIDS 2016 Reference: AIDS Data. http://www.unaids.org/en/resources/documents/2017/AIDSdata2016.]
FIGURA 2
La mayoría de los países están proporcionando terapia antirretroviral de por vida a mujeres embarazadas y lactantes que viven con
el VIH. El cumplimiento de las directrices de la WHO de 2015 (véase texto) se muestra para los países de ingresos bajos y medios y los países de vía
rápida (los países de vía rápida se han comprometido a proporcionar datos y trabajar hacia un conjunto de objetivos de UNAIDS de 2014 que buscan
poner fin al VIH pandémico para 2030). No se muestra el cumplimiento por parte de algunos países de mayores ingresos; algunos pueden seguir otras
pautas. Los países resaltados en rosa y rojo no han implementado las pautas completas, incluida la terapia de por vida (opción B+). Los países de MCH
son aquellos que se benefician de los programas de Salud Materna e Infantil de USAID, que se centran en 24 países que tienen más de 70% de las
muertes maternas e infantiles. [Datos de World Health Organization Progress Report 2016: Prevent VIH, Test and Treat All.
http://www.who.int/VIH/pub/progressreports/2016-progress-report/en/.]
CONCEPTOS CLAVE
El tratamiento de la infección por el VIH con medicamentos antirretrovirales que se dirigen a pasos específicos en el ciclo de vida viral,
especialmente en combinación, puede reducir la carga viral, aliviar algunos síntomas de infección y prevenir la infección de otros.
La terapia antirretroviral de mujeres embarazadas y recién nacidos ha reducido en gran medida la transmisión del VIH de madre a hijo en todo
el mundo.
Los medicamentos antirretrovirales también se pueden tomar de manera profiláctica para prevenir la infección de individuos que participan
en conductas de riesgo.
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CONCEPTOS CLAVE
El tratamiento de la infección por el VIH con medicamentos antirretrovirales que se dirigen a pasos específicos en el ciclo de vida viral,
especialmente en combinación, puede reducir la carga viral, aliviar algunos síntomas de infección y prevenir la infección de otros.
La terapia antirretroviral de mujeres embarazadas y recién nacidos ha reducido en gran medida la transmisión del VIH de madre a hijo en todo
el mundo.
Los medicamentos antirretrovirales también se pueden tomar de manera profiláctica para prevenir la infección de individuos que participan
en conductas de riesgo.
Una vacuna puede ser la única forma de detener la pandemia del VIH/sida
A pesar del progreso que se ha logrado en la desaceleración de la pandemia del VIH/sida, parece que la mejor opción para detener la propagación del
VIH/sida es una vacuna segura y efectiva que prevenga la infección y/o la progresión a la enfermedad. La causa del sida fue descubierta hace más de 35
años. ¿Por qué no tenemos una vacuna contra el sida ahora?
La mejor manera de abordar una respuesta a esta pregunta es examinar los desafíos específicos que presenta el VIH-1. Hay muchas variantes del VIH, e
incluso dentro de un individuo infectado, el VIH muta rápidamente, creando un objetivo móvil tanto para la respuesta inmune como para cualquier
diseño de vacuna. Sabemos por personas seropositivas al VIH que el desarrollo de la inmunidad humoral durante una infección natural, o incluso la
presencia de anticuerpos neutralizantes, no necesariamente inhibe la propagación viral, en parte debido a los mutantes de escape viral. Lo mismo es
cierto para las respuestas de células T citotóxicas. Aun así, se han aprendido lecciones valiosas en casi dos décadas de iniciativas de vacuna contra el
VIH, tanto de estudios en primates no humanos como de ensayos clínicos en humanos (cuadro 18–7). El primero de estos ensayos en humanos tenía
como objetivo obtener inmunidad humoral para neutralizar el virus entrante. Este enfoque utilizó la proteína de envoltura gp120 purificada del VIH
como inmunógeno. Estos estudios, completados en Estados Unidos y Tailandia en 2003, mostraron respuestas de anticuerpos neutralizantes débiles y
sin protección contra la infección. A esto le siguió una ola de nuevos diseños de vacunas destinados a provocar la inmunidad celular al virus,
utilizando vectores virales recombinantes que infectan las células y simularían mejor la infección natural. El vector inicial elegido fue el adenovirus
serotipo 5 (Ad5), que transportaba ADN recombinante derivado de los genes gag, pol y nef del VIH. El Ad5 se deriva de un virus humano natural al que
entre 30 y 80% de las personas (dependiendo de la ubicación geográfica) han estado previamente expuestas, lo que parece hacer de este un vector
seguro. Estos ensayos incluyeron dos etapas de vacunación: una dosis de cebado inicial, seguida de un refuerzo de vacuna usando el mismo vector.
Estas pruebas en humanos comenzaron en 2003, pero se detuvieron prematuramente en 2007, a mediados del periodo de prueba, porque la tasa de
infección en realidad parecía ser más alta en el grupo de prueba vacunado que en la población de control con placebo, especialmente entre las
personas que tenían respuestas inmunitarias al adenovirus previas al ensayo. Las células T de memoria específica para antígenos de adenovirus que
habrían sido activadas por la vacuna pueden haber proporcionado una población de células fácilmente infectables. Este fue un golpe rotundo para la
comunidad de investigación del sida y envió a muchos equipos de diseño de vacunas a la mesa de dibujo.
CUADRO 18–7
Principales ensayos de vacunas contra el VIH-1
Nombre
Diseño de la vacuna del Estado Resultados
estudio
Proteína purificada (gp120) VAX003, Terminado Sin

VAX004 en 2003 protección
Vector de adenovirus recombinante que contiene genes gag/pol/nef HVTN 502 Terminado Sin
STEP en 2007 protección
HVTN 503
Phambili
Vector recombinante de la viruela del canario que contiene genes env/gag/proteasa + refuerzo de la
©2021 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use • Privacy Policy • Notice • Accessibility RV144 Terminado Reducción
proteína Env gp120 en 2009 de 30%
infección en realidad parecía ser más alta en el grupo de prueba vacunado que en la población de control con placebo, especialmente entre las
personas que tenían respuestas inmunitarias al adenovirus previas al ensayo. Las células T de memoria específica para antígenos de adenovirus que
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habrían sido activadas por la vacuna pueden haber proporcionado una población de células fácilmente infectables. Este fue un golpe rotundo para la
comunidad de investigación del sida y envió a muchos equipos de diseño de vacunas a la mesa de dibujo.
CUADRO 18–7
Principales ensayos de vacunas contra el VIH-1
Nombre
Diseño de la vacuna del Estado Resultados
estudio
Proteína purificada (gp120) VAX003, Terminado Sin

VAX004 en 2003 protección
Vector de adenovirus recombinante que contiene genes gag/pol/nef HVTN 502 Terminado Sin
STEP en 2007 protección
HVTN 503
Phambili
Vector recombinante de la viruela del canario que contiene genes env/gag/proteasa + refuerzo de la RV144 Terminado Reducción
proteína Env gp120 en 2009 de 30%
Vector de adenovirus 5 recombinante que contiene genes env/gag/pol/nef + refuerzo de proteínas Gag/Pol HVTN 505 Terminado Sin
y Env en 2013 protección
Vector recombinante de viruela del canario (env/gag/proteasa) + 3 vectores de viruela del canario y HVTN 702 Comenzó Esperado en
refuerzos de la proteína Env gp120; contiene componente de VIH del VIH subtipo C en 2016 el 2020
HVTN (VIH vaccine trials network) = red de ensayos de vacunas contra el VIH.
Datos de Barouch DH y Korber B. VIH-1 vaccine development after STEP. Annual Review of Medicine. 2010;61:153. https://www.nih.gov/news-events/news-
releases/first-new-VIH-vaccine-efficacy-study-seven-years-has-begun
Estos resultados decepcionantes han llevado a nuevas ideas en términos de objetivos para la próxima ola de diseño de vacunas contra el VIH: vacunas
que provocan inmunidad humoral y celular. Un ensayo que usó esta estrategia, llamado RV144, que se completó en 2009 mostró cierta promesa. Se
utilizó una combinación de refuerzo principal con un vector de ADN recombinante que contiene genes del VIH (el principal) seguido de proteína
derivada del virus (el refuerzo). El vector elegido fue la viruela del canario, un virus que infecta las células, pero que no se replica en humanos y que fue
diseñado para transportar ADN del VIH desde el env, gag y la porción de proteasa del pol. El protocolo también incluyó un impulso con una vacuna de
refuerzo que consiste en una versión de ingeniería de la proteína gp120 del VIH en un adyuvante. Los resultados de este estudio, en el que participaron
16 000 voluntarios de comunidades en Tailandia, fueron modestos pero prometedores, demostrando una reducción de 31% en las tasas de infección
entre el grupo tratado con la vacuna en comparación con la población pareada de control con placebo 42 meses después de la inmunización. Algunos
análisis de seguimiento indicaron que la vacuna RV144 indujo algunos anticuerpos que se correlacionaron con un menor riesgo de infección. Aunque
estadísticamente significativos, estos resultados aún están lejos de la tasa de protección cercana a 100% que es el objetivo de todas las vacunas contra
enfermedades infecciosas. Sin embargo, este fue el primer paso realmente prometedor en la investigación de la vacuna contra el VIH.
A finales de 2016, se lanzó el primer nuevo ensayo de eficacia de la vacuna contra el VIH, el HVTN 702. Un ensayo de este tipo no se llevaba a cabo desde
hacía 7 años y se utilizó una nueva versión de la vacuna RV144. Se inscribieron a más de 5 000 hombres y mujeres no infectados en Sudáfrica, donde 1
000 personas todavía se infectan cada día. Esta versión de la vacuna RV144 se basa en el subtipo C del VIH, que predomina en Sudáfrica. Los
participantes en el ensayo recibieron dos primeras inmunizaciones con el vector de la viruela del canario que porta los genes env, gag y pol del VIH,
seguidas de vacunas de refuerzo a los 3, 6 y 12 meses con el vector de la viruela del canario/VIH más la proteína gp120 en un adyuvante diferente del
RV144. Se esperan resultados a fines de 2020.
Al igual que con muchos otros aspectos del VIH/sida, el desarrollo de una vacuna contra el VIH no es un ejercicio simple en la vacunación clásica
debido a los muchos desafíos únicos que plantea el VIH. Como se mencionó anteriormente, la transcriptasa inversa genera mutaciones en el genoma
viral, lo que lleva a mutantes de escape de virus no reconocidas por anticuerpos o células T citotóxicas, o por las células B y T de memoria que serían
inducidas por una vacuna. Además, muy pocos de los anticuerpos contra gp120, la proteína principal en el exterior del virus, son capacesPage
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, de reconocer
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y neutralizar múltiples subtipos que existen en todo el mundo o las variantes que a menudo surgen dentro de un individuo. Para que una vacuna sea
eficaz en la inducción de la memoria inmunológica a largo plazo que protege contra la infección a lo largo del tiempo, deben inducirse anticuerpos (y
células B de memoria) que sean ampliamente neutralizantes, es decir, reaccionen con la mayoría o todos los subtipos y variantes virales. Como se
seguidas de vacunas de refuerzo a los 3, 6 y 12 meses con el vector de la viruela del canario/VIH más la proteína gp120 en un adyuvante diferente del
RV144. Se esperan resultados a fines de 2020.
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Al igual que con muchos otros aspectos del VIH/sida, el desarrollo de una vacuna contra el VIH no es un ejercicio simple en la vacunación clásica
debido a los muchos desafíos únicos que plantea el VIH. Como se mencionó anteriormente, la transcriptasa inversa genera mutaciones en el genoma
viral, lo que lleva a mutantes de escape de virus no reconocidas por anticuerpos o células T citotóxicas, o por las células B y T de memoria que serían
inducidas por una vacuna. Además, muy pocos de los anticuerpos contra gp120, la proteína principal en el exterior del virus, son capaces de reconocer
y neutralizar múltiples subtipos que existen en todo el mundo o las variantes que a menudo surgen dentro de un individuo. Para que una vacuna sea
eficaz en la inducción de la memoria inmunológica a largo plazo que protege contra la infección a lo largo del tiempo, deben inducirse anticuerpos (y
células B de memoria) que sean ampliamente neutralizantes, es decir, reaccionen con la mayoría o todos los subtipos y variantes virales. Como se
discute en el recuadro de avances 18–2, recientemente se ha logrado un excelente progreso en la comprensión de los desafíos que el sistema
inmune debe superar para poder producir anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb, broadly neutralizing antibodies) y cómo se superan esos
obstáculos en las personas que generan dichos anticuerpos. Traducir ese conocimiento al desarrollo de una vacuna o protocolo de inmunización
sigue siendo un gran desafío.
RECUADRO 18–2
AVANCES: Anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH
La generación de variantes de escape del VIH resistente a los anticuerpos neutralizantes permite que el virus persista y se propague dentro de un
individuo infectado y, por tanto, en la mayoría de las personas, los anticuerpos no generan protección duradera. En los últimos años se ha hecho
evidente que algunas personas infectadas (10 a 50%) desarrollan anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb, broadly neutralizing antibodies)
capaces de neutralizar muchas variantes de VIH-1, pero sólo un pequeño porcentaje desarrolla bNAb altamente potentes capaces de neutralizar la
mayoría de las formas de VIH. Dada la emocionante posibilidad de desarrollar una vacuna que induzca tales anticuerpos, se ha realizado una
investigación exhaustiva para comprender las especificidades de estos anticuerpos, por qué son raros y cómo se podría diseñar una estrategia de
vacuna para inducir bNAb.
Se han identificado varias docenas de bNAb mediante la detección de anticuerpos séricos o células B de memoria de individuos infectados para la
reactividad con muchas cepas de VIH, clonando sus genes de cadena pesada y ligera, y expresando las proteínas de anticuerpos en grandes
cantidades. Se ha descubierto que reconocen seis sitios “vulnerables” en el pico de la envoltura (Env), que es un trímero de tres heterodímeros
gp120/gp41. Estos seis sitios son vulnerables porque cada uno es crítico para mantener la estructura del trímero Env o la capacidad de infectar
células. Los sitios son los siguientes: el vértice del trímero Env (formado por circuitos V1V2 de las tres moléculas gp120), la base del circuito V3 y el
glucano adyacente de alta manosa (también llamado parche de alta manosa, se superpone con el sitio de unión CCR5), el sitio de unión a CD4, la
interfaz entre gp120 y gp41, una región que contiene el péptido de fusión gp41, y la región externa proximal a la membrana de gp41 (figura 1).
Estos bNAb también deben negociar otro desafío importante que plantea el VIH: el alto grado de glucosilación de la espiga trímera Env. Alrededor de
50% de la masa del trímero Env está formado por los glucanos, que están unidos a todos o algunos de los aproximadamente 90 sitios potenciales de
glucosilación unidos a asparagina en el trímero (figura 2a). El trímero Env es una de las proteínas más altamente glucosiladas conocidas, sin duda,
otra adaptación del virus para evitar la eliminación inmune. Estas cadenas de glucano se sintetizan por las vías de glucosilación normales de las
células y, por tanto, son de naturaleza propia y, por tanto, los únicos epítopos que los anticuerpos pueden reconocer son los parches de Env que se
muestran entre los glucanos. En la figura 2a) se muestra la unión de dos bNAb al sitio de unión a CD4 y al circuito V3 con el glucano de alta manosa
cercano. En muchos casos, sólo pequeñas áreas de la superficie de la proteína están disponibles para ser reconocidas, protegidas por lo que se ha
llamado “escudos de glucano”. Por ende, sólo los receptores de células B raros tendrían sitios de unión que podrían reconocer estos sitios
protegidos y activarse para producir anticuerpos.
Para penetrar a través de las barreras de glucano para unir los epítopos en la proteína, aproximadamente dos tercios de los bNAb tienen regiones
CDR3 de cadena pesada (H) extralargas (véase capítulo 3). Por ejemplo, algunos de los anticuerpos que reconocen las regiones gp120 V1V2 en el
ápice del trímero tienen regiones HCDR3 largas de 30 a 39 residuos de aminoácidos (en comparación con longitudes más normales de 10 a 15
residuos), lo que les permite penetrar entre glucanos a la superficie de la proteína. La figura 2b) muestra uno de tales anticuerpos, PGT145; su
región HCDR3 tiene 33 residuos, al final de los cuales hay varios residuos de aminoácidos ácidos que interactúan con residuos básicos en las
superficies de los tres gp120. Otros residuos en el sitio de unión al antígeno PGT145 interactúan con los glucanos, pero el HCDR3 largo es clave para
la capacidad del anticuerpo para unirse a este sitio.
Además de los HCDR3 largos (generados por reordenamientos inusuales de VDJ) que ayudan a que algunos de los anticuerpos lleguen a través del
escudo de glucano para unirse a la proteína, la mayoría de los bNAb han sufrido una hipermutación somática extensa (SHM, somatic
hypermutation). Hasta 30% de los nucleótidos en las CDR de los anticuerpos han mutado somáticamente durante la expansión impulsada por el VIH
y la selección de células B activadas en los centros germinales (véase capítulo 11). Por tanto, a medida que el virus evoluciona para escapar de
ciertos anticuerpos, las células B raras experimentan muchos ciclos de mutación en sus BCR, lo que implica la activación y selección en serie
CAPÍTULO 18: Enfermedades por inmunodeficiencia, Pagepor
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virus en evolución, y más mutaciones. De esta manera, los bNAbs resultantes adquieren la capacidad de reconocer muchas variantes de virus. Este
largo proceso explica por qué los bNAb generalmente no aparecen hasta 2 a 4 años después de la infección.
la capacidad del anticuerpo para unirse a este sitio.
Además de los HCDR3 largos (generados por reordenamientos inusuales de VDJ) que ayudan a que algunos de los Access Provided by:
anticuerpos lleguen a través del
escudo de glucano para unirse a la proteína, la mayoría de los bNAb han sufrido una hipermutación somática extensa (SHM, somatic
hypermutation). Hasta 30% de los nucleótidos en las CDR de los anticuerpos han mutado somáticamente durante la expansión impulsada por el VIH
y la selección de células B activadas en los centros germinales (véase capítulo 11). Por tanto, a medida que el virus evoluciona para escapar de
ciertos anticuerpos, las células B raras experimentan muchos ciclos de mutación en sus BCR, lo que implica la activación y selección en serie por
virus en evolución, y más mutaciones. De esta manera, los bNAbs resultantes adquieren la capacidad de reconocer muchas variantes de virus. Este
largo proceso explica por qué los bNAb generalmente no aparecen hasta 2 a 4 años después de la infección.
Estas características presentan grandes desafíos para el desarrollo de protocolos de inmunización que estimularán la producción de bNAb. ¿Cómo
se inmuniza si los anticuerpos específicos contra el VIH no son ampliamente neutralizantes a menos que hayan adquirido muchas mutaciones
somáticas durante un tiempo considerable? Una considerable investigación se está centrando en este tema. Un esquema general, ilustrado en la
figura 3, es aislar bNAb de las células B de memoria de un individuo, secuenciar las cadenas pesadas y ligeras, y desarrollar una filogenia de la línea
que apunte a un anticuerpo ancestro común no mutado [es decir, la secuencia de la línea germinal V(D)J] y anticuerpos intermedios en la evolución
de los bNAb. Estos anticuerpos ancestrales se sintetizarían y usarían para diseñar una serie de inmunógenos de la vacuna de la proteína Env que se
pueden usar secuencialmente para “alentar” al sistema inmunitario a desarrollar bNAb.
Además de proporcionar información sobre los posibles protocolos de inmunización para inducir bNAb, los bNAb que se han aislado pueden tener
un uso más inmediato y práctico: inmunización pasiva mediante transferencia de proteína bNAb para prevenir o tratar la infección por VIH. Los
experimentos con un modelo de virus híbrido de SVIH en macacos han proporcionado resultados prometedores, y recientemente han comenzado
ensayos clínicos con dos bNAb. Si bien la terapéutica con proteínas de anticuerpos es costosa, la transferencia pasiva de bNAb puede
complementar los medicamentos antirretrovirales como parte del arsenal contra el VIH/sida.
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FIGURA 1
TRÍMERO de espiga Env, compuesto por tres heterodímeros de gp120 (gris) y gp41 (blanco), que muestran sitios de unión de anticuerpos ampliamente
neutralizantes (bNAb) que reconocen la mayoría de los grupos y variantes del VIH-1. Los seis sitios son los siguientes: la región V1V2 de la proteína con
glucano cercano (también llamado sitio del ápice, rosa), la base del circuito V3 con el glucano de alta manosa cercano (también llamado parche de alta
manosa, verde), el sitio de unión a CD4 (oro), la interfaz entre gp120 y gp41 (magenta), el péptido de fusión (rojo), y la región externa proximal a la
membrana de gp41 (aqua).
neutralizantes (bNAb) que reconocen la mayoría de los grupos y variantes del VIH-1. Los seis sitios son los siguientes: la región V1V2 de la proteína con
glucano cercano (también llamado sitio del ápice, rosa), la base del circuito V3 con el glucano de alta manosa cercano (también llamado parche de alta
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manosa, verde), el sitio de unión a CD4 (oro), la interfaz entre gp120 y gp41 (magenta), el péptido de fusión (rojo), y la región externa proximal a la
membrana de gp41 (aqua).
FIGURA 2
a) Trímero Env que muestra una amplia cobertura de glucanos (naranja), con Fabs de bNAb IOMA (aqua), que reacciona con el sitio de unión a CD4, y
10–1074 (azul), que reacciona con la región V3-glucano (parche de alta manosa), que muestra cómo los sitios de unión de anticuerpos deben ajustarse
entre los glucanos para reconocer los determinantes en la proteína Env. Tres de cada Fab están unidos a los epítopos en las tres proteínas gp120 en el
trímero. b) El CDR3 de cadena pesada larga (cinta rosada) de bNAb PGT145, que reconoce el epítopo V1V2 en el vértice del trímero Env, se extiende
entre los glucanos en la parte superior de la molécula (pequeñas esferas grises) para contactar los residuos de todos tres subunidades gp120
(superficies grises). Los residuos ácidos de CDR3 interactúan con los residuos básicos (púrpura) de las tres gp120 frente al agujero entre las proteínas.
entre los glucanos para reconocer los determinantes en la proteína Env. Tres de cada Fab están unidos a los epítopos en las tres proteínas gp120 en el
trímero. b) El CDR3 de cadena pesada larga (cinta rosada) de bNAb PGT145, que reconoce el epítopo V1V2 en el vértice del trímero Env, se extiende
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entre los glucanos en la parte superior de la molécula (pequeñas esferas grises) para contactar los residuos de todos tres subunidades gp120
(superficies grises). Los residuos ácidos de CDR3 interactúan con los residuos básicos (púrpura) de las tres gp120 frente al agujero entre las proteínas.
FIGURA 3
Un enfoque de inmunización para estimular la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra la espiga Env del VIH-1. Paso 1: Los
anticuerpos ampliamente neutralizantes de individuos infectados con VIH se aíslan de las células B de memoria y se secuencian. Paso 2: Se establecen
las relaciones filogenéticas de los anticuerpos, lo que permite la identificación del probable ancestro común (UCA, unmutated common ancestor) no
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FIGURA 3
Un enfoque de inmunización para estimular la producción de anticuerpos ampliamente neutralizantes contra la espiga Env del VIH-1. Paso 1: Los
anticuerpos ampliamente neutralizantes de individuos infectados con VIH se aíslan de las células B de memoria y se secuencian. Paso 2: Se establecen
las relaciones filogenéticas de los anticuerpos, lo que permite la identificación del probable ancestro común (UCA, unmutated common ancestor) no
mutado (línea germinal) y los anticuerpos intermedios (IA, intermediate antibodies) que conducen a los bNAb; algunos anticuerpos mutados no son
neutralizantes (nonNAb). Paso 3: Los anticuerpos UCA e IA se sintetizan y se usan como plantillas para desarrollar una serie de proteínas de espiga Env
inmunógenas que, mediante inmunizaciones secuenciales, activarán selectivamente las células B con BCR que evolucionan a través de la
hipermutación somática hacia una actividad ampliamente neutralizante.
Mientras el mundo espera una vacuna contra el VIH, se debe seguir avanzando en Estados Unidos y en todo el mundo para reducir la propagación del
VIH. Esencial para este esfuerzo es el desarrollo y la disponibilidad de medicamentos antirretrovirales nuevos y mejorados y otros tratamientos y
educación sobre cómo las personas pueden protegerse.
CONCEPTOS CLAVE
La mejor perspectiva para detener la pandemia del VIH es una vacuna.
Si bien la mayoría de los ensayos de vacunas contra el VIH hasta la fecha no han mostrado eficacia, un ensayo en Tailandia mostró
aproximadamente 30% de protección y se está siguiendo en ensayos posteriores.
Los desafíos para el desarrollo de una vacuna eficaz incluyen las muchas variantes virales que existen, la incapacidad de la mayoría de las
personas para generar anticuerpos ampliamente neutralizantes que reaccionan con la mayoría de las variantes, y el largo tiempo y muchos
pasos involucrados en la formación de dichos anticuerpos. Pueden requerirse regímenes de vacunación complejos para provocar tales
anticuerpos ampliamente neutralizantes.
CONCLUSIÓN
Las enfermedades de inmunodeficiencia resaltan la importancia de las células y moléculas del sistema inmune para la función del sistema en su
conjunto en la protección de la enfermedad. Las enfermedades por inmunodeficiencia primaria, causadas por más de 300 defectos genéticos
hereditarios distintos, varían desde condiciones de SCID que afectan a las células T y células B hasta defectos más leves que afectan la producción de
clases de inmunoglobulinas individuales o componentes del complemento. Las condiciones de SCID más severas bloquean el desarrollo de todas las
líneas hematopoyéticas, de células T y B, o sólo de células T, lo que también afecta la producción de anticuerpos debido a las funciones importantes
de las células T helper en muchas respuestas de anticuerpos. Los métodos de detección temprana ahora permiten detectar la mayoría de las formas
de SCID al nacer, lo que permite que el recién nacido esté protegido de la infección y que se inicien las terapias. La corrección de algunos de estos
defectos ahora es posible a través de la médula ósea o el trasplante de HSC, con la terapia génica como un enfoque emergente.
Otras inmunodeficiencias primarias que afectan a segmentos más estrechos del sistema inmune, como los anticuerpos o los componentes del
complemento, pueden manejarse más fácilmente mediante la restauración de la proteína inmune faltante, como a través de la administración
intravenosa de inmunoglobulinas o componentes del complemento. Pero un número reducido de células B o T puede conducir a una desregulación
inmune, lo que explica la aparente paradoja de que la inmunodeficiencia se acompaña de autoinmunidad. Más claros son los procesos subyacentes a
las condiciones autoinmunes severas de APECED e IPEX causadas, respectivamente, por defectos en la autotolerancia en el timo o en la generación de
células T reguladoras.
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas resultan de afecciones que afectan negativamente las respuestas inmunitarias que surgen durante
de SCID al nacer, lo que permite que el recién nacido esté protegido de la infección y que se inicien las terapias. La corrección de algunos de estos
defectos ahora es posible a través de la médula ósea o el trasplante de HSC, con la terapia génica como un enfoque emergente.
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Otras inmunodeficiencias primarias que afectan a segmentos más estrechos del sistema inmune, como los anticuerpos o los componentes del
complemento, pueden manejarse más fácilmente mediante la restauración de la proteína inmune faltante, como a través de la administración
intravenosa de inmunoglobulinas o componentes del complemento. Pero un número reducido de células B o T puede conducir a una desregulación
inmune, lo que explica la aparente paradoja de que la inmunodeficiencia se acompaña de autoinmunidad. Más claros son los procesos subyacentes a
las condiciones autoinmunes severas de APECED e IPEX causadas, respectivamente, por defectos en la autotolerancia en el timo o en la generación de
células T reguladoras.
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas resultan de afecciones que afectan negativamente las respuestas inmunitarias que surgen durante
la vida, incluida la desnutrición, el tratamiento con medicamentos inmunosupresores y la infección por VIH. Varios aspectos de la epidemiología y
biología del VIH han llevado a su condición de gran problema mundial. Primero, el VIH puede transmitirse a través de actividades humanas naturales,
incluidas las relaciones sexuales, el embarazo, el parto y la lactancia. En segundo lugar, el hecho de que el virus infecta y conduce a la muerte de las
células CD4+ significa que el virus está destruyendo muchas de las células necesarias para su eliminación; si no se trata, esto eventualmente conduce a
enfermedades oportunistas que causan la muerte de pacientes con sida. Tercero, el virus está mutando continuamente; algunos de los viriones que se
generan serán por casualidad resistentes a los anticuerpos específicos contra el VIH y a las células T citotóxicas, así como a los medicamentos
antirretrovirales utilizados para bloquear la replicación del virus. El uso de combinaciones de tres o cuatro medicamentos dirigidos a diferentes
eventos en el ciclo de vida viral dificulta que los virus se vuelvan resistentes a todos ellos y sobrevivan. Estas terapias antirretrovirales combinadas han
llevado a la supervivencia a largo plazo de muchas personas infectadas y han evitado muchas infecciones nuevas, incluida la reducción de la
transmisión materno-infantil. Sin embargo, la terapia antirretroviral no puede curar las infecciones por VIH debido a la cuarta propiedad problemática
del VIH: su capacidad de infectar células de forma latente sin expresión de virus, formando un reservorio de virus que no se ve afectado ni por el
sistema inmune ni por los medicamentos antirretrovirales.
La esperanza de poner fin a la pandemia del VIH/sida radica en gran medida en el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH. La tremenda
heterogeneidad de las cepas de VIH, incluida la formación continua de nuevas variantes a través de la mutación, presenta un gran obstáculo para el
desarrollo de una vacuna cuyo objetivo sería inducir células T y B de memoria que respondan a futuras infecciones. El descubrimiento y la
caracterización de anticuerpos ampliamente neutralizantes producidos por algunos individuos han generado ideas para regímenes de inmunización
que, con el tiempo, podrían conducir a la inducción de células de memoria que serían capaces de respuestas protectoras a la mayoría de las variantes
virales.
REFERENCIAS
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World Health Organization. Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing VIH Infection: Recommendations
for a Public Health Approach . 2nd ed. 2016. Disponible en: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/208825/1/9789241549684_eng.pdf?ua=1
RECURSOS EN LÍNEA
https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/primary-inmune-deficiency-diseases-pidds. El Instituto Nacional de Alergias y
Enfermedades Infecciosas (NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases) mantiene un sitio web para aprender más sobre las
enfermedades de inmunodeficiencia primaria, su tratamiento e investigaciones actuales.
www.primaryimmune.org. Sitio web de la Fundación de Inmunodeficiencia; esta fundación nacional de pacientes se dedica a mejorar el
diagnóstico, el tratamiento y la calidad de vida de las personas con enfermedades por inmunodeficiencia primaria a través de la defensa, la educación
y la investigación.
www.usidnet.org La Red de Inmunodeficiencia de Estados Unidos (USIDNET, U.S. Immunodeficiency Network) es un programa de investigación
financiado por los NIH de la Fundación de Inmunodeficiencia. Se estableció para avanzar en la investigación de enfermedades de inmunodeficiencia
primaria y para mantener depósitos de muestras y datos de pacientes.
https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/VIH-vaccine-development Otro sitio web del NIAID que incluye información sobre vacunas
contra el sida y enlaces a documentos sobre vacunas en general.
www.scid.net Este sitio web contiene enlaces a publicaciones periódicas y bases de datos con información sobre SCID.
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http://VIHinsite.ucsf.edu Este sitio de información sobre VIH/sida es mantenido por la Universidad de California, San Francisco, uno de los muchos
centros de investigación en este campo.
www.usidnet.org La Red de Inmunodeficiencia de Estados Unidos (USIDNET, U.S. Immunodeficiency Network) es un programa de investigación
financiado por los NIH de la Fundación de Inmunodeficiencia. Se estableció para avanzar en la investigación de enfermedades de inmunodeficiencia
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primaria y para mantener depósitos de muestras y datos de pacientes.
https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/VIH-vaccine-development Otro sitio web del NIAID que incluye información sobre vacunas
contra el sida y enlaces a documentos sobre vacunas en general.
www.scid.net Este sitio web contiene enlaces a publicaciones periódicas y bases de datos con información sobre SCID.
http://VIHinsite.ucsf.edu Este sitio de información sobre VIH/sida es mantenido por la Universidad de California, San Francisco, uno de los muchos
centros de investigación en este campo.
www.unaids.org/en Se puede acceder a la información más amplia y actual sobre la pandemia mundial de sida, incluidos datos actualizados y
objetivos y programas internacionales, desde este sitio.
www.VIH.lanl.gov Este sitio web, mantenido por el Laboratorio Nacional de Los Álamos, contiene todos los datos de secuencia disponibles sobre VIH
y SIV junto con revisiones actualizadas sobre temas de interés actual para la investigación del sida.
www.aidsinfo.nih.gov Este sitio web, mantenido por los Institutos Nacionales de Salud, contiene información y pautas nacionales sobre el
tratamiento y la prevención del sida, incluidas las pautas actuales sobre la terapia antirretroviral.
https://www.avert.org/ AVERT es una organización enfocada en capacitar a las personas para protegerse a sí mismas y a otros del VIH y el sida. Este
sitio web proporciona información global sobre el VIH y el sida, incluso sobre transmisión y prevención, pruebas, vivir con VIH, prácticas sexuales e
infecciones de transmisión sexual.
a. El síndrome de DiGeorge completo es un defecto congénito de nacimiento que resulta en ausencia del timo.
b. La agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA) es una enfermedad combinada de inmunodeficiencia de células B y células T.
c. El sello distintivo de una deficiencia fagocítica es una mayor susceptibilidad a las infecciones virales.
d. En la enfermedad granulomatosa crónica, el defecto subyacente está en la fagosoma oxidasa o una proteína asociada.
e. Se administran inyecciones de inmunoglobulinas para tratar a las personas con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X.
f. Se han identificado múltiples defectos como causantes de SCID humana.
g. Los ratones con el defecto SCID carecen de células B y T funcionales.
h. Los ratones con un fenotipo similar a SCID pueden ser producidos por la eliminación de genes RAG.
i. Los niños nacidos con SCID a menudo manifiestan una mayor infección por bacterias encapsuladas en los primeros meses de vida.
j. La incapacidad de expresar moléculas de MHC de clase II en el síndrome de linfocitos desnudos afecta sólo la inmunidad mediada por células.
2. Para cada uno de los siguientes trastornos de inmunodeficiencia enumerados a la izquierda, indique qué tratamiento(s) enumerado a la derecha
sería apropiado.
Trastorno de inmunodeficiencia Tratamiento
a. Enfermedad granulomatosa crónica ______ 1. Trasplante de médula ósea o HSC
b. SCID deficiente en ADA ______ 2. Inmunoglobulina intravenosa
c. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ______ 3. IFN-γ recombinante

d. SCID común deficiente de la cadena γ del receptor de citocina ______ 4. Adenosina desaminasa recombinante
e. Inmunodeficiencia variable común ______ 5. Trasplante de timo en un lactante

j. La incapacidad de expresar moléculas de MHC de clase II en el síndrome de linfocitos desnudos afecta sólo laUniversidad del Valle de Mexico
inmunidad mediada por células.
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2. Para cada uno de los siguientes trastornos de inmunodeficiencia enumerados a la izquierda, indique qué tratamiento(s) enumerado a la derecha
sería apropiado.
Trastorno de inmunodeficiencia Tratamiento
a. Enfermedad granulomatosa crónica ______ 1. Trasplante de médula ósea o HSC
b. SCID deficiente en ADA ______ 2. Inmunoglobulina intravenosa
c. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X ______ 3. IFN-γ recombinante
d. SCID común deficiente de la cadena γ del receptor de citocina ______ 4. Adenosina desaminasa recombinante
e. Inmunodeficiencia variable común ______ 5. Trasplante de timo en un lactante
3. Los pacientes con síndrome de hiperIgM ligado al cromosoma X expresan genes normales para otros subtipos de anticuerpos, pero no producen
IgG, IgA o IgE. Explique cómo el defecto en este síndrome explica la falta de otros isotipos de anticuerpos.
4. Los pacientes con síndrome de DiGeorge nacen sin timo o con un timo gravemente defectuoso. En la forma grave, el paciente no puede desarrollar
células T helper, citotóxicas o reguladoras maduras. Por el contrario, si un adulto pierde su timo por accidente o lesión, se observa poca o ninguna
deficiencia de células T. Explique esta discrepancia.
5. Los bebés nacidos con SCID experimentan infecciones recurrentes graves. La manifestación inicial en estos bebés es, por lo común, infección
fúngica o viral, y, sólo raramente, bacteriana. ¿Por qué las infecciones bacterianas son menos problemáticas en estos recién nacidos?
6. Los granulocitos de pacientes con deficiencia de adhesión leucocitaria (LAD) expresan cantidades muy reducidas de moléculas de adhesión CD11a,
b y c.
a. ¿Cuál es la naturaleza del defecto que resulta en la disminución de la expresión de estas moléculas de adhesión en pacientes con LAD?
b. ¿Cuál es la función normal de la molécula de integrina LFA-1? Brinda ejemplos específicos.
7. ¿Cómo puede un defecto heredado en el receptor de IL-2 causar la desaparición de las células B en desarrollo, así como de las células T, si las
células B no poseen receptores para la señalización de IL-2?
8. Las mutaciones del síndrome de linfocitos desnudos que reducen en gran medida los niveles de MHC de clase I a menudo se encuentran en genes
de proteínas involucradas en la carga de péptidos en el surco de unión a péptidos de MHC de clase I. ¿Por qué estas mutaciones no se encuentran
en los genes que codifican las proteínas MHC clase I?
9. La inmunodeficiencia primaria resulta de un componente defectuoso de la respuesta inmune. Por lo general, esto se manifiesta como la
incapacidad de combatir uno o más tipos de patógenos. Muy ocasionalmente, la inmunodeficiencia resulta en síndromes autoinmunes, donde la
respuesta inmune ataca a los propios tejidos. Explique cómo puede ocurrir esto.
10. La terapia génica, que corrige un defecto genético en las propias HSC de un paciente, se está desarrollando como tratamiento para algunas
enfermedades por inmunodeficiencia primaria. ¿Cuál es una ventaja de este enfoque en comparación con el trasplante de médula ósea de un
donante?
a. Se cree que el VIH-1 y el VIH-2 evolucionaron después del salto de la especie de SIV de chimpancés a los humanos.
b. El VIH-1 causa supresión inmune tanto en humanos como en chimpancés.
c. El SIV es endémico en el mono verde africano.
d. Todos los medicamentos antirretrovirales evitan la unión viral o la entrada en la célula o la transcripción inversa del genoma viral.
e. La activación de células T aumenta la transcripción del genoma proviral del VIH.
f. Los pacientes infectados por el VIH cumplen los criterios para el diagnóstico del sida tan pronto como su recuento de células T CD4+ cae por
debajo de 500 células/μL.
a. Se cree que el VIH-1 y el VIH-2 evolucionaron después del salto de la especie de SIV de chimpancés a los humanos.
b. El VIH-1 causa supresión inmune tanto en humanos como en chimpancés. Access Provided by:
c. El SIV es endémico en el mono verde africano.
d. Todos los medicamentos antirretrovirales evitan la unión viral o la entrada en la célula o la transcripción inversa del genoma viral.
e. La activación de células T aumenta la transcripción del genoma proviral del VIH.
f. Los pacientes infectados por el VIH cumplen los criterios para el diagnóstico del sida tan pronto como su recuento de células T CD4+ cae por
debajo de 500 células/μL.
g. La reacción en cadena de la polimerasa es una prueba sensible que se usa para detectar anticuerpos contra el VIH.
h. Si la terapia antirretroviral es exitosa, la carga viral generalmente disminuirá.
12. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la disminución en el número de células T CD4+ en individuos infectados por VIH. ¿Cuáles son las
varias razones para la depleción de las células T CD4+?
13. ¿Esperaría que la carga viral en la sangre de las personas infectadas con VIH en los primeros años de la fase asintomática de la infección por VIH-1
varíe significativamente (suponiendo que no haya tratamiento farmacológico)? ¿Qué pasa con el recuento de células T CD4+? ¿Por qué?
14. Si la carga viral comienza a aumentar en la sangre de una persona infectada con VIH y el nivel de células T CD4+ disminuye, ¿qué indicaría esto
sobre la infección?
15. Los médicos a menudo controlan el nivel de reactividad de la prueba cutánea, o hipersensibilidad de tipo retardado, a los agentes infecciosos que
se encuentran comúnmente en personas infectadas por el VIH. ¿Por qué cree que se monitorean estas reacciones inmunes y qué cambio podría
esperar ver en la reactividad de la prueba cutánea con la progresión al sida?
16. Se ha demostrado que ciertas quimiocinas suprimen la infección de las células por el VIH, y las citocinas proinflamatorias aumentan la infección
celular. ¿Cuál es la explicación para esto?
17. Los tratamientos con combinaciones de medicamentos contra el VIH han reducido significativamente los niveles de virus en algunos pacientes
tratados y pueden retrasar la aparición del sida. Si un paciente con sida se libera de una infección oportunista y no tiene un virus detectable en la
circulación, ¿se puede considerar que esa persona está curada?
18. Suponga que es un médico que tiene dos pacientes infectados por el VIH. El paciente B. W. tiene una infección bacteriana de la piel (S. aureus) y el
paciente L. S. tiene una infección por micobacterias. El recuento de células T CD4+ de ambos pacientes es de aproximadamente 250 células/μL.
¿Diagnosticaría a uno de los pacientes o a ambos como personas con sida?
19. ¿Cuáles son dos desafíos importantes para el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH?
ANALICE LOS DATOS
La inmunodeficiencia variable común (CVID) causa bajas concentraciones de Ig en suero y conduce a infecciones bacterianas frecuentes en las vías
respiratorias y gastrointestinales. Las personas con CVID también tienen una mayor prevalencia de trastornos autoinmunes y cánceres. Isgro y sus
colegas (Journal of Immunology. 2005;174:5074) examinaron la médula ósea de varios individuos con CVID. Analizaron los fenotipos de células T de
pacientes con CVID (como se muestra en el siguiente cuadro), así como algunas de las citocinas producidas por estos individuos (véanse gráficos
adjuntos).
respiratorias y gastrointestinales. Las personas con CVID también tienen una mayor prevalencia de trastornos autoinmunes y cánceres. Isgro y sus
colegas (Journal of Immunology. 2005;174:5074) examinaron la médula ósea de varios individuos con CVID. Analizaron los fenotipos de células T de
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pacientes con CVID (como se muestra en el siguiente cuadro), así como algunas de las citocinas producidas por estos individuos (véanse gráficos
adjuntos).
a. ¿Cuál es el impacto de CVID en las células T helper?
b. Los CTL naïve requieren la producción de IL-2 a partir de células T helper para activarse (véase capítulo 12). ¿Cómo podría afectar CVID a la
generación de CTL?
c. ¿Verdadero o falso? La CVID inhibe la producción de citocinas. Explique su respuesta. Especule sobre el impacto fisiológico del patrón de citocinas
de pacientes con CVID.
d. ¿Predeciría un efecto de CVID en la respuesta inmune humoral?
Pacientes
1 2 5 6 7 8 9 10 11 CVID Control (n =10)
CD4+ % 47 36 28 28 27 19 19 32 57 34 47.5
células/μL 296 234 278 1 652 257 361 289 248 982 351 1 024
CD4+ naïve % 4 6.8 25.8 4 11.6 7.9 14 12 2 10 52
células/μL 12 16 72 66 30 29 40 30 20 31 519
CD4+ activado % 2 5 22 3 9 8 12 9 1.5 8 37
células/μL 6 12 61 50 23 29 35 22 15 25 385
CD8 + % 31 38 30 57 44 56 47 45 21 39 20
células/μL 195 247 298 3 363 420 1 065 714 348 362 414 404
CD8+ naïve % 25 30 43.9 7 16.9 12.9 20 13 15 22 58
células/μL 49 74 131 235 71 138 143 45 54 88 233
La propagación del VIH/sida de las madres infectadas a los bebés puede reducirse mediante la terapia antirretroviral tanto para la madre como para el
bebé. ¿Por qué se recomiendan las terapias combinadas para la madre y por qué se recomienda que los recién nacidos comiencen la terapia Page 63 / 64
antirretroviral lo antes posible después del nacimiento y continúen durante varias semanas o más?
células/μL 49 74 131 235 71 138 143 45 54 88 233
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La propagación del VIH/sida de las madres infectadas a los bebés puede reducirse mediante la terapia antirretroviral tanto para la madre como para el
bebé. ¿Por qué se recomiendan las terapias combinadas para la madre y por qué se recomienda que los recién nacidos comiencen la terapia
antirretroviral lo antes posible después del nacimiento y continúen durante varias semanas o más?
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CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune
1. Demostrar cómo las vías y moléculas específicas de la respuesta inmune, adaptativa e innata, están involucradas en el reconocimiento y la
erradicación de las células cancerosas, y comparar con otras vías y moléculas que podrían fomentar un microambiente más tumoral.
2. Explicar el concepto de tolerancia inmune central y periférica en relación con las células cancerosas, comparando el impacto de esto en el
reconocimiento inmune de los antígenos asociados a tumores versus los antígenos específicos de tumores.
3. Explicar las diversas fases de la inmunoedición del cáncer, y ser capaz de predecir la etapa o el pronóstico cuando se le dé un nuevo ejemplo,
diseñando una prueba para confirmar su predicción.
4. Evaluar y estimar críticamente la efectividad de una nueva terapia anticancerígena basada en el sistema inmune, en términos de reconocimiento
y destrucción por parte del sistema inmune.
5. Formular una nueva inmunoterapia que pueda ser efectiva contra un tipo específico de cáncer, utilizando una o más de las estrategias y
enfoques descritos.
Un grupo de células de carcinoma cervical en proliferación, teñidas para visualizar el ADN (azul), los centrómeros (rojo) y el
citoesqueleto (verde). [Jennifer C. Waters/Science Source.]
A medida que el número de muertes por enfermedades infecciosas ha ido disminuyendo en el mundo occidental, el cáncer se ha convertido en la
segunda causa principal de muerte, superada sólo por la enfermedad cardiaca. Las estimaciones actuales proyectan que casi la mitad de todos los
hombres, y una de cada tres mujeres en Estados Unidos, desarrollarán cáncer en algún momento de sus vidas, y que de 20 a 25% de nosotros
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, Page 1 / 42
moriremos de alguna forma por esta enfermedad. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas se pueden ver como células
autoalteradas, que han escapado de los mecanismos normales de regulación del crecimiento. Esto hace que el reconocimiento y la respuesta del
sistema inmune sean desafiantes; si bien queremos deshacernos de estas células, tampoco queremos estimular por error un ataque autoinmune en
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A medida que el número de muertes por enfermedades infecciosas ha ido disminuyendo en el mundo occidental, el cáncer se ha convertido en la
segunda causa principal de muerte, superada sólo por la enfermedad cardiaca. Las estimaciones actuales proyectan que casi la mitad de todos los
hombres, y una de cada tres mujeres en Estados Unidos, desarrollarán cáncer en algún momento de sus vidas, y que de 20 a 25% de nosotros
moriremos de alguna forma por esta enfermedad. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas se pueden ver como células
autoalteradas, que han escapado de los mecanismos normales de regulación del crecimiento. Esto hace que el reconocimiento y la respuesta del
sistema inmune sean desafiantes; si bien queremos deshacernos de estas células, tampoco queremos estimular por error un ataque autoinmune en
tejidos sanos. La buena noticia es que la vigilancia de las células cancerosas es una de las funciones de mantenimiento regular del sistema inmune. La
mala noticia es que los cánceres, por regla general, encuentran formas de evitar este reconocimiento inmune.
TÉRMINOS CLAVE
Neoplasia
Maligno
Metástasis
Transformación
Protooncogén
Oncogenes
Genes supresores de tumores
Antígenos tumorales específicos (TSA, tumor-specific antigens)
Antígenos asociados a tumores (TAA, tumor-associated antigens)
Inmunoedición
Inmunoterapia
Terapia adyuvante del cáncer
Terapias neoadyuvantes del cáncer
Neoantígenos
Bloqueo de punto de control
CAR (células T CAR)
En la mayoría de los órganos y tejidos de un animal maduro se logra un equilibrio constante entre la renovación celular y la muerte celular. La mayoría
de las células maduras del cuerpo tienen una vida útil determinada (que varía enormemente). A medida que las células mueren, son reemplazadas por
nuevas células formadas por la proliferación y diferenciación de células madre adultas locales. Este crecimiento y proliferación celular es esencial para
la curación de heridas y la homeostasis. En circunstancias normales en el adulto, la producción de nuevas células está regulada para que el número de
cualquier tipo particular de célula permanezca bastante constante. Ocasionalmente, sin embargo, surge una célula que ya no responde a los
mecanismos normales de control del crecimiento; prolifera de manera no regulada y evita las señales apoptóticas, lo que eventualmente da lugar al
cáncer.
Este capítulo comienza con algunos antecedentes sobre el cáncer, e introduce los tipos más comunes de la enfermedad. A esto le siguen extensas
discusiones sobre cómo la respuesta inmune trata con las células que se vuelven cancerosas, y cómo estas células evitan el compromiso con el sistema
inmune. Finalmente tocamos la amplia gama de terapias disponibles para tratar el cáncer, centrándonos en una serie de nuevas inmunoterapias.
LA TERMINOLOGÍA Y FORMACIÓN DEL CÁNCER

Las células que dan lugar a una progenie con la capacidad de expandirse de manera descontrolada producirán un tumor o neoplasia. Se dice que un
tumor que no es capaz de crecer indefinidamente, y que no invade el tejido sano circundante, es benigno.
cáncer.
Este capítulo comienza con algunos antecedentes sobre el cáncer, e introduce los tipos más comunes de la enfermedad. A esto le siguen extensas
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discusiones sobre cómo la respuesta inmune trata con las células que se vuelven cancerosas, y cómo estas células evitan el compromiso con el sistema
inmune. Finalmente tocamos la amplia gama de terapias disponibles para tratar el cáncer, centrándonos en una serie de nuevas inmunoterapias.
LA TERMINOLOGÍA Y FORMACIÓN DEL CÁNCER

Las células que dan lugar a una progenie con la capacidad de expandirse de manera descontrolada producirán un tumor o neoplasia. Se dice que un
tumor que no es capaz de crecer indefinidamente, y que no invade el tejido sano circundante, es benigno.
Un tumor que continúa creciendo y se vuelve progresivamente más invasivo se llama maligno. El término cáncer se refiere específicamente a un
tumor maligno. Además del crecimiento incontrolado, la mayoría de los tumores malignos eventualmente exhiben metástasis o diseminación, por lo
que pequeños grupos de células cancerosas se desprenden del tumor original, invaden la sangre o los vasos linfáticos y son transportados a sitios
distantes donde se instalan y continúan proliferando. De esta manera, un tumor primario en un sitio puede dar lugar a un tumor secundario en otro
sitio (figura de panorama general 19–1).
FIGURA 19–1
DE PANORAMA GENERAL
Crecimiento tumoral y metástasis
a) Una sola célula desarrolla propiedades de crecimiento alteradas en un sitio de tejido, que puede corregirse mediante reparación de ADN. b) La
célula alterada prolifera, formando una masa de células tumorales localizadas, o tumor benigno. c) Las células tumorales se vuelven progresivamente
más invasivas, extendiéndose a la lámina basal subyacente. El tumor ahora se clasifica como maligno. d) El tumor maligno hace metástasis al generar
pequeños grupos de células cancerosas, que se desprenden del tumor y son transportadas por la sangre o la linfa a otros sitios del cuerpo.
Los cánceres se clasifican según el origen embrionario del tejido del que surgen. La mayoría (80 a 90%) son carcinomas, tumores que se desarrollan
a partir de orígenes epiteliales como la piel, el intestino o el revestimiento epitelial de los órganos internos y las glándulas. Los cánceres de piel y la
mayoría de los cánceres de colon, mama, próstata y pulmón son carcinomas. Los sarcomas surgen con menos frecuencia y se derivan de los tejidos
conectivos mesodérmicos, como el hueso, la grasa y el cartílago. Estos representan una pequeña minoría de cánceres (alrededor de 1%), y se agrupan
en sarcomas y osteosarcomas de tejido blando, o cánceres de huesos. Por último, hay cánceres derivados de las células sanguíneas, que representan
aproximadamente 9% de todas las neoplasias malignas. Estos pueden surgir en múltiples etapas, diferenciadas o indiferenciadas, del desarrollo.
Los linfomas, mielomas y leucemias se consideran todos como cánceres de células sanguíneas, tumores o enfermedades malignas que surgen en
uno de los muchos tipos de células derivadas de las células madre hematopoyéticas (HSC). Lo que los distingue es la etapa de diferenciación, o dónde
surgen a lo largo del camino desde las HSC hasta las células sanguíneas maduras. Esto puede complicarse porque, como sabemos por capítulos
anteriores, los leucocitos pasan tiempo en la médula ósea, los tejidos linfoides secundarios, la circulación sanguínea, e incluso como residentes
maduros en los tejidos. Por esta razón hay cierta superposición en los tipos de células, y en los síntomas, de estos tres tipos de cáncer de células
sanguíneas. En resumen, las leucemias surgen de células que aún se encuentran en sus primeras etapas de desarrollo en la médula ósea. Estas se
clasifican en mielógenas o linfocíticas, según la rama del progenitor común del que se derivan. También se clasifican como agudas o crónicas, según la
progresión clínica de la enfermedad. La leucemia aguda aparece repentinamente y progresa con rapidez, mientras que la leucemia crónica es mucho
menos agresiva y se desarrolla de manera lenta como una enfermedad leve, apenas sintomática. Estas distinciones clínicas se aplican a las leucemias
no tratadas; con los tratamientos actuales, las leucemias agudas a menudo tienen un buen pronóstico, y es posible la remisión permanente.
Los linfomas y los mielomas surgen en las etapas posteriores del desarrollo de las células sanguíneas, por lo general después de que los progenitores
han migrado fuera de la médula ósea (aunque algunas de estas células cancerosas volverán a la médula ósea más tarde). Los linfomas tienden a
diseminarse a través del sistema linfático y proliferan en los órganos linfoides secundarios; un síntoma temprano común es uno o más ganglios
linfáticos inflamados. Los mielomas surgen de la proliferación incontrolada de células B completamente diferenciadas (células plasmáticas), y
producen una forma mutada de anticuerpo que se puede encontrar en la sangre, llamada proteína M. Estos cánceres migran a la médula ósea donde
residen, lo que a menudo provoca dolor en los huesos y anemia. El término mieloma múltiple proviene del hecho de que las personas más Page
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, afectadas
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presentarán múltiples lesiones óseas, o más de una ubicación donde estas células plasmáticas cancerosas han establecido su residencia en los
huesos.
Los linfomas y los mielomas surgen en las etapas posteriores del desarrollo de las células sanguíneas, por lo general después de que los progenitores
han migrado fuera de la médula ósea (aunque algunas de estas células cancerosas volverán a la médula ósea más tarde). Los linfomas tienden a
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diseminarse a través del sistema linfático y proliferan en los órganos linfoides secundarios; un síntoma temprano común es uno o más ganglios
linfáticos inflamados. Los mielomas surgen de la proliferación incontrolada de células B completamente diferenciadas (células plasmáticas), y
producen una forma mutada de anticuerpo que se puede encontrar en la sangre, llamada proteína M. Estos cánceres migran a la médula ósea donde
residen, lo que a menudo provoca dolor en los huesos y anemia. El término mieloma múltiple proviene del hecho de que las personas más afectadas
presentarán múltiples lesiones óseas, o más de una ubicación donde estas células plasmáticas cancerosas han establecido su residencia en los
huesos.
Se ha aprendido mucho sobre el cáncer a partir de estudios in vitro de células primarias, que son células que se han aislado directamente del
hospedador y tienen una vida útil limitada. El tratamiento de células cultivadas normales con agentes químicos o físicos específicos, irradiación y
ciertos virus pueden alterar su morfología y propiedades de crecimiento. En algunos casos, este proceso conduce a un crecimiento no regulado y
produce células capaces de crecer como tumores cuando se inyectan en animales. Se dice que dichas células han sufrido una transformación o
transformación maligna, y los agentes que conducen a la transformación celular se denominan comúnmente carcinógenos. Las células
transformadas a menudo exhiben propiedades in vitro similares a las de las células cancerosas que se forman in vivo. Por ejemplo, tienen requisitos
reducidos para los factores de supervivencia que necesitan la mayoría de las células (como los factores de crecimiento y el suero), ya no dependen del
anclaje ni del contacto celular, y crecen de una forma que no depende de la densidad, con la capacidad de evitar las señales apoptóticas. Además,
tanto las células cancerosas como las células transformadas pueden subcultivarse in vitro indefinidamente, es decir, a los efectos prácticos son
inmortales. Debido a las propiedades similares de las células cancerosas y las células transformadas in vitro, el proceso de transformación maligna se
ha estudiado ampliamente como un modelo de inducción de cáncer.
Las alteraciones o translocaciones acumuladas de ADN pueden inducir el cáncer
La transformación puede ser inducida por varias sustancias químicas (como formaldehído, benceno y algunos pesticidas), agentes físicos (p. ej.,
asbesto) y radiación ionizante; todos están vinculados a mutaciones del ADN. La infección con ciertos virus, la mayoría de los cuales comparten la
propiedad de integrarse en el genoma de la célula hospedadora y alterar el ADN cromosómico, también puede conducir a la transformación. El
cuadro 19–1 enumera los virus más comunes asociados con el cáncer. Aunque la actividad de cada uno de estos agentes está asociada con el inicio
del cáncer, gracias a la variedad de mecanismos de reparación del ADN presentes en nuestras células la exposición a carcinógenos no siempre
conduce al cáncer. En cambio, para inducir la transformación maligna se deben producir una confluencia de factores antes de que surjan suficientes
cambios en los genes celulares normales, como se analiza más adelante en las siguientes secciones.
CUADRO 19–1
Carcinógenos infecciosos humanos comunes
Agente viral Tipo Cáncer
HTLV-1 (human T-cell leukemia virus-1) ARN Leucemia o linfoma de células T en adultos
HHV-8 (human herpesvirus-8) ADN Sarcoma de Kaposi (especialmente en pacientes con HIV+)
HPV (human papillomavirus) ADN Carcinoma de cérvix
HBV y HVC (hepatitis B and C viruses) ADN Carcinoma de hígado
EBV (Epstein-Barr virus) ADN Linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo
Fuentes de datos: Instituto Nacional para la Salud y la Seguridad Ocupacional (NIOSH, national institute for occupational safety and health) y Centros para el
Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, centers for disease control and prevention) (véase http://www.cdc.gov/niosh/topics/cancer/).
Algunas transformaciones surgen cuando las translocaciones cromosómicas alteran la expresión y la regulación de ciertos genes. Por ejemplo, una
serie de leucemias y linfomas de células B y T surgen de translocaciones que involucran inmunoglobulina o loci de receptores de células T, regiones
muy activas transcripcionalmente en estas células, a otras áreas del ADN. Una de las mejor caracterizadas es la translocación de myc, desde su
posición en el cromosoma 8, a la región potenciadora de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14, que representa 75% de los casos
de linfoma de Burkitt (figura 19–2). En los restantes pacientes con linfoma de Burkitt, el myc permanece en el cromosoma 8, pero los genes de cadena
ligera κ o λ se translocan a la punta del cromosoma 8, cerca de la región del gen myc, e inducen un cambio similar. Como resultado de estas
translocaciones, la síntesis de la proteína Myc, que funciona como un factor de transcripción que controla el comportamiento de muchos genes
involucrados en el crecimiento y la proliferación celular, aumenta y permite el crecimiento celular no regulado.
FIGURA 19–2
Algunas transformaciones surgen cuando las translocaciones cromosómicas alteran la expresión y la regulación de ciertos genes. Por ejemplo, una
serie de leucemias y linfomas de células B y T surgen de translocaciones que involucran inmunoglobulina o loci de receptores de células T, regiones
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muy activas transcripcionalmente en estas células, a otras áreas del ADN. Una de las mejor caracterizadas es la translocación de myc, desde su
posición en el cromosoma 8, a la región potenciadora de la cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14, que representa 75% de los casos
de linfoma de Burkitt (figura 19–2). En los restantes pacientes con linfoma de Burkitt, el myc permanece en el cromosoma 8, pero los genes de cadena
ligera κ o λ se translocan a la punta del cromosoma 8, cerca de la región del gen myc, e inducen un cambio similar. Como resultado de estas
translocaciones, la síntesis de la proteína Myc, que funciona como un factor de transcripción que controla el comportamiento de muchos genes
involucrados en el crecimiento y la proliferación celular, aumenta y permite el crecimiento celular no regulado.
FIGURA 19–2
Translocaciones cromosómicas que resultan en el linfoma de Burkitt. a) La mayoría de los casos de linfoma de Burkitt surgen después de
una translocación cromosómica que mueve parte del cromosoma 8, que contiene el gen c-myc, al locus de la cadena pesada de Ig en el cromosoma 14,
que se muestra con más detalle en (b). c) En algunos casos, todo el gen c-myc se inserta cerca del potenciador de la cadena pesada de Ig. d) En otros
casos, sólo los exones codificadores (2 y 3) del c-myc se insertan en el sitio de conmutación μ. El protooncogén myc codifica un factor de transcripción
involucrado en la regulación de muchos genes, con funciones en el crecimiento celular, la proliferación y la inhibición de la apoptosis.
CONCEPTOS CLAVE
Los agentes que causan cáncer (carcinógenos) y los eventos aleatorios que dañan el ADN, incluidas algunas infecciones virales y las
translocaciones cromosómicas, se pueden acumular en una condición que permite la proliferación celular no regulada y la transformación
celular.
Genes asociados con la proliferación y supervivencia de las células de control del cáncer
Los tejidos normales mantienen la homeostasis a través de un proceso estrictamente controlado de proliferación celular, equilibrado por la muerte
celular regulada o apoptosis. Un desequilibrio en cualquier extremo de la escala puede alentar el desarrollo de un tumor. Los genes involucrados en
estos procesos homeostáticos funcionan produciendo proteínas que fomentan o desalientan la proliferación y supervivencia celular. No es
sorprendente que sea la interrupción de estos mismos genes reguladores del crecimiento lo que explica la mayoría, si no todas, las formas de cáncer.
Las actividades de estas proteínas pueden ocurrir en cualquier parte de la ruta del ciclo celular, desde eventos de señalización en la superficie de la
célula, hasta procesos de transducción de señales intracelulares y eventos nucleares.
Los genes celulares normales asociados con la formación de cáncer se dividen en tres categorías principales según sus actividades (cuadro 19–2):
Oncogenes: secuencias que estimulan el crecimiento y la proliferación.
Genes supresores de tumores: secuencias que desalientan o inhiben la proliferación celular.
Genes de apoptosis: secuencias que controlan la muerte celular programada.

sorprendente que sea la interrupción de estos mismos genes reguladores del crecimiento lo que explica la mayoría, si no todas, las formas de cáncer.
Las actividades de estas proteínas pueden ocurrir en cualquier parte de la ruta del ciclo celular, desde eventos de señalización en la superficie de la
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célula, hasta procesos de transducción de señales intracelulares y eventos nucleares.
Los genes celulares normales asociados con la formación de cáncer se dividen en tres categorías principales según sus actividades (cuadro 19–2):
Oncogenes: secuencias que estimulan el crecimiento y la proliferación.
Genes supresores de tumores: secuencias que desalientan o inhiben la proliferación celular.
Genes de apoptosis: secuencias que controlan la muerte celular programada.
CUADRO 19–2
Clasificación funcional de genes asociados al cáncer
Tipo/nombre Naturaleza del producto genético
CATEGORÍA I: PROTOONCOGENES QUE INDUCEN LA PROLIFERACIÓN CELULAR
Factores de crecimiento
sis Una forma de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor)
Receptores del factor de crecimiento

fms Receptor para el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1, colony-stimulating factor 1)
erbB Receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor)
neu Proteína (HER2) relacionada con el receptor EGF
erbA Receptor para la hormona tiroidea
Transductores de señal
src Tirosina quinasa
abl Tirosina quinasa
Ha-ras Proteína de enlace a GTP con actividad de GTPasa
N-ras Proteína de enlace a GTP con actividad de GTPasa
K-ras Proteína de enlace a GTP con actividad de GTPasa
Factores de transcripción
jun Componente del factor de transcripción AP1
fos Componente del factor de transcripción AP1
myc Proteína ADN-enlazante
CATEGORÍA II: GENES SUPRESORES DE TUMORES, INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR*
Rb Supresor de retinoblastoma
TP53 Fosfoproteína nuclear que inhibe la formación de cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de colon
DCC Supresor del cáncer de colon
APC Supresor de poliposis adenomatosa
NF1 Supresor de neurofibromatosis
WT1 Supresor del tumor de Wilms
CATEGORÍA III: GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS
bcl-2 Supresor de apoptosis

Bcl-xL Supresor de apoptosis
Bax Inductor de apoptosis
WT1 Supresor del tumor de Wilms
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CATEGORÍA III: GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA O APOPTOSIS
bcl-2 Supresor de apoptosis
Bcl-xL Supresor de apoptosis
Bax Inductor de apoptosis
Bim Inductor de apoptosis
Puma Inductor de apoptosis
* La actividad de los productos normales de los genes de categoría II inhibe la progresión del ciclo celular. En la mayoría de los casos se requiere la pérdida de
ambas copias de un gen supresor de tumores para el desarrollo del cáncer.
Los oncogenes están involucrados en los procesos que promueven el crecimiento celular, mientras que los genes supresores de tumores juegan el
papel opuesto a la homeostasis: amortiguan el crecimiento y la proliferación celular. A diferencia de los oncogenes, que se convierten en el villano
cuando se mejora su actividad, los genes supresores de tumores, también conocidos como antioncogenes, se involucran en la inducción de cáncer
cuando ellos fallan. Finalmente, muchos de los genes involucrados en la apoptosis también están asociados con el cáncer, ya que estos genes
imponen o inhiben las señales de muerte celular.
Oncogenes
Un protooncogén es un gen celular normal involucrado en algún aspecto del crecimiento y la proliferación celular. Cuando los protooncogenes
están mutados o sujetos a desregulación, el cambio en la expresión puede conducir a una proliferación celular no controlada, o cáncer. La forma
mutada de un protooncogén que puede inducir cáncer se llama oncogén, de la palabra griega ónkos (que significa “masa” o “tumor”).
Una categoría de protooncogenes codifica factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento. En las células normales la expresión de los
factores de crecimiento y sus receptores está cuidadosamente regulada. La expresión inadecuada de un factor de crecimiento, o de su receptor, puede
dar lugar a una proliferación incontrolada. Por ejemplo, en algunos cánceres de seno, el aumento de la síntesis del receptor del factor de crecimiento
codificado por c-neu se ha relacionado con el desarrollo del cáncer y la progresión de la enfermedad. Se incluyen dentro de esta categoría los genes
fms, erbA y erbB, todos los cuales codifican receptores de factores de crecimiento (véase cuadro 19–2). Las mutaciones en los genes asociados con el
cáncer pueden ser un mecanismo principal por el cual los carcinógenos químicos, o la irradiación con rayos X, convierten un protooncogén en un
oncogén inductor de cáncer. Por ejemplo, se han detectado mutaciones de un solo punto en el c-ras, que codifica una GTPasa, en los carcinomas de
vejiga, colon y pulmón. Las alteraciones que resultan en la hiperactividad del oncogén ras, parte de la vía de señalización del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGF), se observan en hasta 30% de todos los cánceres humanos, y casi en 90% de todos los cánceres pancreáticos.
De igual forma, los procesos de transducción de señales son otro objetivo potencial de perturbaciones que pueden conducir al cáncer. Los oncogenes
src y abl codifican las tirosinas quinasas. Los productos de estos genes actúan como transductores de señal, corriente arriba de los factores de
transcripción que actúan sobre sus objetivos de ADN. No es sorprendente que los myc, june y fos sean oncogenes que codifiquen factores de
transcripción implicados en la proliferación celular y el ciclo de progresión celular. La hiperactividad de cualquiera de los genes en estas vías comunes,
desde el enlace del ligando hasta la translocación al núcleo de la señal de transducción y el factor de transcripción, puede resultar en una proliferación
celular no regulada.
Finalmente, algunos agentes infecciosos pueden actuar como iniciadores de la proliferación celular descontrolada. En particular, la integración viral
en el genoma de la célula huésped puede servir para transformar un protooncogén en un oncogén. Por ejemplo, el virus de la leucosis aviar (ALV,
avian leukosis virus) es un retrovirus (ARN virus) que no lleva oncogenes virales. Sin embargo, es capaz de transformar células B en linfomas. Se ha
demostrado que este retrovirus particular se integra dentro del protooncogén c-myc, lo que resulta en una mayor síntesis de la proteína Myc. Algunos
virus de ADN también se han asociado con la transformación maligna, tal como ciertos serotipos del virus del papiloma humano (HPV), que están
vinculados al cáncer cervical (véase cuadro 19–1).
Los genes supresores de tumores, o antioncogenes, codifican proteínas que inhiben la proliferación celular. En su estado normal, los genes
supresores de tumores evitan que las células progresen a través del ciclo celular de manera inapropiada, funcionando como los frenos de un
automóvil. Una liberación de esta inhibición es lo que puede conducir a la inducción del cáncer. El prototipo de esta categoría de oncogenes
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, es el7 Rb,
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el gen del retinoblastoma (véase cuadro 19–2). El retinoblastoma hereditario es un cáncer infantil poco frecuente, donde se desarrollan tumores a
partir de células precursoras neurales en la retina inmadura. El niño afectado hereda un alelo Rb mutado. Después la inactivación somática del alelo
Rb restante es lo que conduce al crecimiento tumoral. A diferencia de los oncogenes, donde una sola alteración del alelo puede conducir a un
vinculados al cáncer cervical (véase cuadro 19–1).
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Los genes supresores de tumores, o antioncogenes, codifican proteínas que inhiben la proliferación celular. En su estado normal, los genes
supresores de tumores evitan que las células progresen a través del ciclo celular de manera inapropiada, funcionando como los frenos de un
automóvil. Una liberación de esta inhibición es lo que puede conducir a la inducción del cáncer. El prototipo de esta categoría de oncogenes es el Rb,
el gen del retinoblastoma (véase cuadro 19–2). El retinoblastoma hereditario es un cáncer infantil poco frecuente, donde se desarrollan tumores a
partir de células precursoras neurales en la retina inmadura. El niño afectado hereda un alelo Rb mutado. Después la inactivación somática del alelo
Rb restante es lo que conduce al crecimiento tumoral. A diferencia de los oncogenes, donde una sola alteración del alelo puede conducir a un
crecimiento no regulado, los genes supresores de tumores requieren una secuencia de desactivación de “dos golpes”, ya que un solo alelo funcional
suele ser suficiente para suprimir el desarrollo de cáncer.
Probablemente, la anormalidad genética más frecuente en el cáncer humano, que se encuentra en 60% de todos los tumores, es una mutación en el
gen TP53. Este gen supresor de tumores codifica la p53, una fosfoproteína nuclear con múltiples funciones celulares, incluida la detención del
crecimiento, la reparación del ADN y la apoptosis. Se ha demostrado que más de 90% de los cánceres de pulmón de células pequeñas, y más de 50% de
los cánceres de seno y colon, expresan mutaciones en el TP53.
Genes de apoptosis
Una tercera categoría de genes asociados al cáncer son las secuencias involucradas en la muerte celular programada o apoptosis. Los genes asociados
con la apoptosis pueden actuar como inhibidores o promotores de esta vía. Los genes proapoptóticos actúan como supresores de tumores,
normalmente inhiben la supervivencia celular, mientras que los genes antiapoptóticos se comportan más como oncogenes, promoviendo la
supervivencia celular. Por tanto, una falla de la primera, o una hiperactividad de la segunda, puede alentar la transformación neoplásica de las células.
En esta categoría se incluyen genes como el bcl-2, un gen antiapoptosis (véase cuadro 19–2). Este oncogén se descubrió originalmente debido a su
asociación con el linfoma folicular de células B. A partir de su descubrimiento, el bcl-2 ha demostrado desempeñar un papel importante en la
regulación de la supervivencia celular durante la hematopoyesis, y en la supervivencia durante la maduración de células B y T seleccionadas. Es
interesante que el virus Epstein Barr, que puede causar mononucleosis infecciosa, contenga un gen que tiene homología de secuencia con el bcl-2, y
puede actuar de manera similar para suprimir la apoptosis. Al igual que los supresores de tumores, en muchos casos los productos de estos genes
funcionan como “puntos de control” en el ciclo celular.
CONCEPTOS CLAVE
Es típico que los oncogenes sean secuencias de ADN que codifican proteínas involucradas en la promoción del crecimiento y en la proliferación
celular, como factores de transcripción, factores de crecimiento (y sus receptores), o moléculas de señalización intracelular.
Los supresores de tumores actúan naturalmente como antioncogenes o inhibitorios del crecimiento y la proliferación celular, convirtiéndose
en agentes de transformación cuando no funcionan, como durante la reparación del ADN, o al bloquear la progresión a través de los puntos de
control del ciclo celular.
Cuando las secuencias de ADN involucradas en la apoptosis (o muerte celular programada) no funcionan correctamente, también pueden
ayudar en la transformación celular fomentando la supervivencia y la proliferación de las células neoplásicas.
La transformación maligna implica múltiples pasos
La promoción de un estado canceroso no ocurre sólo durante la noche; surge de una serie de pequeños cambios, cada uno de los cuales lleva a la
célula un paso más cerca de la replicación incontrolada. Este proceso multipasos de evolución clonal es impulsado por una serie de mutaciones
somáticas. De hecho, los primeros cambios genéticos que comienzan esta cascada a veces se denominan mutaciones de “conductor”, que luego son
seguidas por mutaciones de “pasajero” que aparecen durante el viaje, pero que también fomentan el desarrollo de cáncer. Las investigaciones clínicas
en humanos han sugerido que tan sólo dos, y hasta ocho genes clave, pueden servir como impulsores originales para el desarrollo del cáncer, con una
larga lista de posibles mutaciones de pasajeros que, aunque menos críticas que las del inicio, también contribuyen a la malignidad. En conjunto estos
cambios genéticos convierten progresivamente la célula desde el crecimiento normal a un estado maligno, donde se han superado cada uno de los
puntos de control regulares que controlan la proliferación.
Perturbaciones genéticas secuenciales

La inducción de la transformación maligna parece evolucionar en fases distintas, denominadas iniciación, promoción, progresión y metástasis. La
iniciación implica cambios o mutaciones en el genoma que alteran el potencial de proliferación celular pero que, en sí mismos, no conducen a una
transformación maligna. La siguiente etapa, la promoción, ocurre cuando las células preneoplásicas comienzan a acumularse gradualmente. En esta
en humanos han sugerido que tan sólo dos, y hasta ocho genes clave, pueden servir como impulsores originales para el desarrollo del cáncer, con una
larga lista de posibles mutaciones de pasajeros que, aunque menos críticas que las del inicio, también contribuyen a la malignidad. En conjunto estos
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cambios genéticos convierten progresivamente la célula desde el crecimiento normal a un estado maligno, donde se han superado cada uno de los
puntos de control regulares que controlan la proliferación.
Perturbaciones genéticas secuenciales
La inducción de la transformación maligna parece evolucionar en fases distintas, denominadas iniciación, promoción, progresión y metástasis. La
iniciación implica cambios o mutaciones en el genoma que alteran el potencial de proliferación celular pero que, en sí mismos, no conducen a una
transformación maligna. La siguiente etapa, la promoción, ocurre cuando las células preneoplásicas comienzan a acumularse gradualmente. En esta
etapa el tamaño del tumor es por lo general pequeño y las células aún son susceptibles de reparar mecanismos. Es importante destacar que estas dos
primeras etapas en el proceso de transformación pueden durar largos periodos, y las células aún son susceptibles a la detección inmunomediada y a
los agentes quimiopreventivos, con el potencial de revertir el curso de la enfermedad.
La progresión tiende a moverse más rápido que las dos fases anteriores. Las alteraciones genéticas que se producen aquí permiten la proliferación
celular desenfrenada, y la adquisición de nuevas mutaciones a posibles genes promotores del cáncer, lo que exacerba el ciclo. Como se esperaba, los
tamaños de los tumores pueden crecer rápidamente en esta etapa. Cuando una o más de estas células que se dividen rápidamente adquieren
mutaciones que permiten la invasión del tejido cercano, la situación ha progresado a la etapa final, metástasis. Por definición, los cánceres
metastásicos que provienen de tejidos sólidos han perdido adhesión con las células vecinas, y ya no exhiben inhibición de contacto. Esto les permite
moverse fuera del sitio original, e incluso ingresar a la sangre o los vasos linfáticos, donde luego pueden extenderse por todo el cuerpo. Un ejemplo
que ilustra claramente el tipo de progresión natural que puede conducir a la transformación celular proviene del cáncer de colon humano, que por lo
general se desarrolla en una serie de etapas morfológicas bien definidas (figura 19–3). El cáncer de colon comienza como pequeños tumores
benignos llamados adenomas en el epitelio colorrectal. Estos tumores precancerosos crecen y muestran gradualmente niveles crecientes de
desorganización intracelular, hasta que adquieren el fenotipo maligno o carcinoma (figura 19–3b). Las etapas morfológicas del cáncer de colon se han
correlacionado con una secuencia de cambios genéticos (figura 19–3a) que implica la inactivación o pérdida de tres genes supresores de tumores
(APC, DCC y TP53), y la activación de un oncogén de proliferación celular (K-ras).
FIGURA 19–3
Modelo de alteraciones genéticas secuenciales que conducen al cáncer de colon metastásico. Cada una de las etapas indicadas en a) es
morfológicamente distinta, como se ilustra en b), lo que permite a los investigadores determinar la secuencia de las alteraciones genéticas. En esta
secuencia los pólipos colorrectales benignos pueden progresar a carcinoma, tras mutaciones que resultan en la inactivación o pérdida de tres genes
supresores de tumores (APC, DCC y TP53), y la activación de un oncogén ligado a la proliferación celular (K-ras).
Los estudios con ratones transgénicos también respaldan el papel de múltiples pasos en la inducción del cáncer. Los ratones transgénicos que
expresan altos niveles de Bcl-2, una proteína codificada por el gen antiapoptótico bcl-2, desarrollan una población de pequeñas células B en reposo
(derivadas de folículos linfoides secundarios), que tienen una vida útil muy extendida. Gradualmente estos ratones transgénicos desarrollan linfomas.
El análisis de los linfomas en estos animales ha demostrado que aproximadamente la mitad tiene una translocación c-myc (un protooncogén) al locus
de la cadena H de inmunoglobulina. La sinergia de Myc y Bcl-2 se destaca en ratones doblemente transgénicos, producidos al aparear los ratones
transgénicos bcl-2+ con ratones transgénicos myc+. Estos ratones desarrollan leucemia muy rápidamente.
Características distintivas del cáncer
Los ejemplos de las mutaciones genéticas, típicas de la transformación celular, han ayudado a los científicos a establecer algunos denominadores
comunes interesantes para el cáncer. Por definición, todas las células neoplásicas muestran una ventaja de crecimiento selectivo sobre sus pares. Sin
expresan altos niveles de Bcl-2, una proteína codificada por el gen antiapoptótico bcl-2, desarrollan una población de pequeñas células B en reposo
(derivadas de folículos linfoides secundarios), que tienen una vida útil muy extendida. Gradualmente estos ratones Universidad del Valle de Mexico
transgénicos desarrollan linfomas.
c-myc (un protooncogén) al locus
El análisis de los linfomas en estos animales ha demostrado que aproximadamente la mitad tiene una translocaciónAccess Provided by:
de la cadena H de inmunoglobulina. La sinergia de Myc y Bcl-2 se destaca en ratones doblemente transgénicos, producidos al aparear los ratones
transgénicos bcl-2+ con ratones transgénicos myc+. Estos ratones desarrollan leucemia muy rápidamente.
Características distintivas del cáncer
Los ejemplos de las mutaciones genéticas, típicas de la transformación celular, han ayudado a los científicos a establecer algunos denominadores
comunes interesantes para el cáncer. Por definición, todas las células neoplásicas muestran una ventaja de crecimiento selectivo sobre sus pares. Sin
embargo, dentro de esta simple declaración se encuentran varios temas unificadores. Los datos de estudios genómicos en humanos y animales se han
unido en una imagen del cáncer como una serie de alteraciones del ADN, que equivalen a un “orden dentro del caos”, todas conduciendo al mismo
punto final. En el año 2000 Hanahan y Weinberg sugirieron un conjunto de seis características definitorias que distinguen a la célula cancerosa. Una
década más tarde, en 2011, añadieron a esta lista otras cuatro sobre condiciones relacionadas y abarcadoras (figura 19–4). Las transformaciones
originales del ADN que causan cáncer se agrupan alrededor de tres procesos celulares esenciales: determinación del destino celular, mantenimiento
del genoma y supervivencia celular. Las cuatro condiciones agregadas más tarde a esta imagen del cáncer incluyen inestabilidad del genoma, vías
metabólicas alteradas, inflamación crónica y patrones de evasión inmunológica. Como se discute a continuación, estas observaciones están
vinculadas a una explosión de terapias inmunes dirigidas al tratamiento del cáncer.
FIGURA 19–4
Características distintivas del cáncer. En el centro se muestran las seis características originales propuestas como comunes del cáncer. Más
tarde, se agregaron dos características habilitadoras como factor de sobreimpresión o microambiental: inestabilidad del genoma e inflamación del
tumor. Finalmente, al perfil de cáncer observado se agregaron dos nuevas particularidades emergentes: los cambios en la energética celular y la
evasión inmune.
A la luz de estos temas unificadores asociados al cáncer, también ha surgido evidencia de heterogeneidad dentro de la población de células
cancerosas. Los estudios clínicos de al menos tres tipos diferentes de tumores, incluidos los que se originan en el intestino, el cerebro y la piel,
Características distintivas del cáncer. En el centro se muestran las seis características originales propuestas como comunes del cáncer. Más
tarde, se agregaron dos características habilitadoras como factor de sobreimpresión o microambiental: inestabilidad del genoma e inflamación del
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tumor. Finalmente, al perfil de cáncer observado se agregaron dos nuevas particularidades emergentes: los cambios en la energética celular y la
evasión inmune.
A la luz de estos temas unificadores asociados al cáncer, también ha surgido evidencia de heterogeneidad dentro de la población de células
cancerosas. Los estudios clínicos de al menos tres tipos diferentes de tumores, incluidos los que se originan en el intestino, el cerebro y la piel,
sugieren que un subconjunto de células dentro de un tumor puede ser el verdadero motor del crecimiento del tumor. Este subconjunto, llamado de
células madre cancerosas, muestra un verdadero potencial regenerativo ilimitado y es el principal productor de nuevas células para alimentar el
tumor. Cada una de las células que no son madre sufren mutaciones únicas, y se diferencian de formas novedosas. Esto le da al cáncer una ventaja en
términos de potencial de renovación y evasión inmune. Las células no madres constituyen la mayor parte de los bordes en crecimiento del tumor, y
por tanto sirven como blancos inmunes primarios, como señuelos. Estas células que mutan rápidamente expresan un conjunto en constante
evolución de nuevos marcadores de proteínas, con el potencial de servir como blancos para la respuesta inmune. Sin embargo, hay poco riesgo si
estas proteínas son reconocidas y conducen a la destrucción inmune. El progenitor no diferenciado de células madre permanece como una fuente de
reemplazo.
CONCEPTOS CLAVE
La transformación celular se produce como resultado de múltiples mutaciones genéticas que se acumulan en varios genes a lo largo del
tiempo, y subvierten gradualmente los controles normales sobre el crecimiento y la supervivencia celular.
Las células malignas muestran alteraciones en procesos celulares clave y condiciones microambientales: decisiones sobre el destino celular,
mantenimiento del genoma, supervivencia celular, inestabilidad genética, cambios metabólicos y patrones de respuesta inmune.
ANTÍGENOS TUMORALES
por tanto sirven como blancos inmunes primarios, como señuelos. Estas células que mutan rápidamente expresan un conjunto en constante
evolución de nuevos marcadores de proteínas, con el potencial de servir como blancos para la respuesta inmune. Sin embargo, hay poco riesgo si
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estas proteínas son reconocidas y conducen a la destrucción inmune. El progenitor no diferenciado de células madre permanece como una fuente de
reemplazo.
CONCEPTOS CLAVE
La transformación celular se produce como resultado de múltiples mutaciones genéticas que se acumulan en varios genes a lo largo del
tiempo, y subvierten gradualmente los controles normales sobre el crecimiento y la supervivencia celular.
Las células malignas muestran alteraciones en procesos celulares clave y condiciones microambientales: decisiones sobre el destino celular,
mantenimiento del genoma, supervivencia celular, inestabilidad genética, cambios metabólicos y patrones de respuesta inmune.
ANTÍGENOS TUMORALES
A pesar de lo amenazantes que pueden ser para el hospedero, las células neoplásicas siguen siendo células autónomas. Como tal todos, o la mayoría
de los antígenos asociados con estas células, están sujetos a los mismos procesos inductores de tolerancia que mantienen la homeostasis e inhiben el
desarrollo de autoinmunidad en otras partes del cuerpo. No obstante, en algunas ocasiones, las células cancerosas pueden producir antígenos
únicos, o expresados de manera inapropiada, que pueden ser detectados por el sistema inmune. En colectivo se denominan antígenos tumorales. La
mayoría de los antígenos tumorales dan lugar a péptidos que son reconocidos por el sistema inmune a través de la presentación de moléculas MHC
clase I (vía endógena; véase capítulo 7). De hecho, muchos de estos antígenos han sido identificados por su capacidad para inducir la proliferación de
CTL específicos de antígeno. Los antígenos tumorales reconocidos por las células T humanas se dividen en uno de cuatro grupos, según su fuente:
Antígenos codificados por genes expresados exclusivamente por tumores.
Antígenos codificados por formas variantes de genes normales alterados por mutación.
Antígenos normalmente expresados sólo en ciertas etapas de desarrollo.
Antígenos que se sobreexpresan en tumores particulares.
Estas cuatro fuentes de antígenos tumorales se pueden clasificar por su nivel de unicidad en dos grupos que tienen relevancia para las formas
posteriores de terapia: antígenos tumorales específicos (T S A ; los dos primeros) y antígenos asociados a tumores (T A A ; los dos segundos). El
cuadro 19–3 enumera varias categorías de antígenos tumorales comunes. Como se puede imaginar, muchos estudios de investigación clínica tienen
como objetivo utilizar estos antígenos como indicadores de diagnóstico o pronóstico, así como objetivos terapéuticos para la eliminación de tumores.
Como cabría esperar, los TSA nos pueden ayudar a combatir el cáncer para destruirlo con poco daño colateral. Por desgracia, estos se encuentran en
minoría como blancos de antígenos tumorales listos para ser puestos en acción.
CUADRO 19–3
Ejemplos de antígenos tumorales comunes
Categoría Antígeno(s) Tipo(s) de cáncer asociado(s)
Antígenos tumorales específicos (TSA)
Viral HPV: L1, E6, E7 Carcinoma cervical

HBV: HBsAg Carcinoma hepatocelular
SV40: TAg Mesotelioma pleural maligno (cáncer del revestimiento del pulmón)
Antígenos asociados a tumores (TAA)
Sobreexpresión MuC1 Mama, ovario

MuC13/CA-125 Ovárico
HER-2/neu Mama, melanoma, ovario, gástrico, pancreático
MAGE Melanoma
PSMA Próstata
TPD52
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, Próstata, mama, ovario Page 12 / 42
PSA Próstata
PAP Próstata
cuadro 19–3 enumera varias categorías de antígenos tumorales comunes. Como se puede imaginar, muchos estudios de investigación clínica tienen
como objetivo utilizar estos antígenos como indicadores de diagnóstico o pronóstico, así como objetivos terapéuticos para la eliminación de tumores.
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Como cabría esperar, los TSA nos pueden ayudar a combatir el cáncer para destruirlo con poco daño colateral. Por desgracia, estos se encuentran en
minoría como blancos de antígenos tumorales listos para ser puestos en acción.
CUADRO 19–3
Ejemplos de antígenos tumorales comunes
Categoría Antígeno(s) Tipo(s) de cáncer asociado(s)
Antígenos tumorales específicos (TSA)
Viral HPV: L1, E6, E7 Carcinoma cervical

HBV: HBsAg Carcinoma hepatocelular
SV40: TAg Mesotelioma pleural maligno (cáncer del revestimiento del pulmón)
Antígenos asociados a tumores (TAA)
Sobreexpresión MuC1 Mama, ovario

MuC13/CA-125 Ovárico
HER-2/neu Mama, melanoma, ovario, gástrico, pancreático
MAGE Melanoma
PSMA Próstata
TPD52 Próstata, mama, ovario
PSA Próstata
PAP Próstata
Etapa de diferenciación CEA Colon

gp100 Melanoma
AFP Carcinoma hepatocelular
Tirosinasa Melanoma
Abreviaturas: SV40 (simian virus 40): virus simio 40; L (late gene): gen tardío; E (early gene): gen temprano; HBsAg (hepatitis B surface antigen): antígeno de superficie
de hepatitis B; TAg (large tumor antigen): antígeno tumoral grande; MUC (mucin): mucina; MAGE (melanoma-associated antigen): antígeno asociado a melanoma;
HER2/neu (human epidermal receptor/neurological) receptor epidérmico humano/neurológico; PSMA (prostate-specific membrane antigen): antígeno de
membrana específico de próstata; TP (tumor protein): proteína tumoral; PSA (prostate-specific antigen): antígeno prostático específico; PAP (prostatic acid
phosphatase): fosfatasa ácida prostática.
Fuente de datos: Cuadro 1 en Aldrich JF, et al. Vaccines and immunotherapeutics for the treatment of malignant disease. Clinical and Developmental Immunology.
2010;2010:697158.
Los antígenos tumorales específicos contienen secuencias únicas
Los antígenos tumorales específicos son proteínas únicas, que pueden resultar de mutaciones de ADN en células tumorales que generan proteínas
alteradas, y por tanto son nuevos antígenos no propios o epítopos. El procesamiento citosólico de estas proteínas da lugar a nuevos péptidos que se
presentan con moléculas MHC clase I (figura 19–5, célula a la izquierda), que pueden conducir a la inducción de una respuesta, mediada por células,
por células T CD8+ específicas de tumor. De esta manera los TSA contienen algunos péptidos “extraños” o nuevos, y por tanto se convierten en blancos
naturales para el reconocimiento inmune.
FIGURA 19–5
Diferentes mecanismos generan antígenos tumorales específicos (TSA) y antígenos asociados a tumores (TAA). Los TSA son exclusivos
de las células tumorales, y pueden ser el resultado de mutaciones de ADN que conducen a la expresión de autoproteínas alteradas (llamadas
neoantígenos) o, como es más común, resultado de la expresión de antígenos virales (no mostrados) en células transformadas. Los TAA son más
comunes, y representan proteínas celulares normales que muestran patrones de expresión únicos, como una proteína embrionaria expresada en el
adulto, o la sobreexpresión de proteínas propias. El sistema inmune puede detectar ambos tipos de antígenos tumorales tras la presentación
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, Pageen
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MHC clase I.
FIGURA 19–5
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Diferentes mecanismos generan antígenos tumorales específicos (TSA) y antígenos asociados a tumores (TAA). Los TSA son exclusivos
de las células tumorales, y pueden ser el resultado de mutaciones de ADN que conducen a la expresión de autoproteínas alteradas (llamadas
neoantígenos) o, como es más común, resultado de la expresión de antígenos virales (no mostrados) en células transformadas. Los TAA son más
comunes, y representan proteínas celulares normales que muestran patrones de expresión únicos, como una proteína embrionaria expresada en el
adulto, o la sobreexpresión de proteínas propias. El sistema inmune puede detectar ambos tipos de antígenos tumorales tras la presentación en el
MHC clase I.
Los TSA se pueden encontrar en algunos tumores inducidos por virus, donde el sistema inmune reconoce las secuencias del virus infeccioso. Estas
secuencias únicas serán compartidas por todos los tumores inducidos por el mismo virus, lo que simplificará su caracterización. Por ejemplo, cuando
a los ratones se les inyectan células tumorales, inducidas por el virus del polioma muerto de un ratón genéticamente compatible para trasplantes
(singénico, véase capítulo 7), los receptores están protegidos contra retos posteriores con células tumorales vivas de cualquier tumor inducido por
poliomas. Esto sugiere que los ratones organizaron una respuesta inmune contra los antígenos específicos del virus, presentes en estas células
tumorales. De la misma forma, cuando los linfocitos de ratones se transfieren con un tumor inducido por virus a receptores singénicos normales, los
receptores rechazan los trasplantes posteriores de todos los tumores singénicos inducidos por el mismo virus. Este experimento de transferencia
adoptiva muestra que los linfocitos tomados del ratón con tumor reconocen y matan las células que expresan un TSA derivado del virus.
En algunos casos, la presencia de antígenos tumorales específicos de virus es un indicador de transformación neoplásica. En los humanos se ha
demostrado que las células de linfoma de Burkitt expresan un antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr, que de hecho puede ser un antígeno
específico de tumor para este tipo de tumor. Las proteínas E6 y E7 del HPV se encuentran en más de 80% de los cánceres cervicales invasivos, y
proporcionan el ejemplo más claro de un TSA codificado por virus. De hecho, la primera vacuna contra el cáncer clínicamente aprobada, es una que se
usa para prevenir la infección con el HPV y bloquear la aparición de cáncer cervical (véase recuadro de enfoque clínico 19–1). Se podría decir que
esto es lo más cercano que hemos estado de una “cura para el cáncer”.
RECUADRO 19–1
ENFOQUE CLÍNICO: Una vacuna para prevenir el cáncer de cuello uterino y más
Globalmente el cáncer de cuello uterino es la tercera causa de muerte entre las mujeres, sólo superada por el cáncer de mama en términos de
muertes por cáncer en las mujeres. Más de 500 000 mujeres cada año desarrollan cáncer de cuello uterino (80% de ellas están en países en
desarrollo), y aproximadamente 275 000 mujeres fallecen por la enfermedad anualmente. El examen cervical periódico (mediante la prueba de
Papanicolaou, o frotis Pap) para detectar células cervicales anormales, reduce significativamente el riesgo para las mujeres. Sin embargo, un
programa de atención médica que incluye pruebas de Papanicolaou con frecuencia está más allá del alcance de los menos favorecidos, y no está
disponible en muchos países en desarrollo.
El virus del papiloma humano (HPV), la infección de transmisión sexual más común, está implicada en más de 99% de los cánceres cervicales. El HPV
también está asociado con la mayoría de los casos de cáncer vaginal, vulvar, anal, pene y orofaríngeo (cabeza y cuello), así como con verrugas
genitales. Entre los más de 100 genotipos del HPV, cerca de 40 están asociados con infecciones genitales u orales. Dos de estos, los tipos 16 y 18,
representan más de 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino, mientras que los tipos 6 y 11 están involucrados con mayor frecuencia en
las verrugas genitales asociadas al HPV.
Se estima que la mayoría de los hombres y mujeres sexualmente activos se infectan con el HPV en algún momento de sus vidas. Una investigación
realizada con estudiantes de la Universidad de Washington, publicado en 2003, mostró que después de 5 años, más de 60% de las participantes
(todas negativas al HPV cuando se inscribieron en el estudio) se infectaron. La mayoría de los contagios se resuelven sin enfermedad. Es una
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune,
infección persistente que conduce a una neoplasia intraepitelial de cérvix o anal, que se asocia con un alto riesgo de cáncer.
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Prevenir el cáncer cervical, por tanto, parece ser una cuestión de prevenir la infección por HPV. Gardasil (fabricado por Merck), la primera vacuna
aprobada para la prevención del cáncer, fue autorizada en 2006 para la prevención de la infección por HPV y el posible desarrollo de cáncer cervical
genitales. Entre los más de 100 genotipos del HPV, cerca de 40 están asociados con infecciones genitales u orales. Dos de estos, los tipos 16 y 18,
representan más de 70% de todos los casos de cáncer de cuello uterino, mientras que los tipos 6 y 11 están involucrados con mayor frecuencia en
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las verrugas genitales asociadas al HPV.
Se estima que la mayoría de los hombres y mujeres sexualmente activos se infectan con el HPV en algún momento de sus vidas. Una investigación
realizada con estudiantes de la Universidad de Washington, publicado en 2003, mostró que después de 5 años, más de 60% de las participantes
(todas negativas al HPV cuando se inscribieron en el estudio) se infectaron. La mayoría de los contagios se resuelven sin enfermedad. Es una
infección persistente que conduce a una neoplasia intraepitelial de cérvix o anal, que se asocia con un alto riesgo de cáncer.
Prevenir el cáncer cervical, por tanto, parece ser una cuestión de prevenir la infección por HPV. Gardasil (fabricado por Merck), la primera vacuna
aprobada para la prevención del cáncer, fue autorizada en 2006 para la prevención de la infección por HPV y el posible desarrollo de cáncer cervical
o verrugas genitales. Esta formulación cuadrivalente se dirige a los tipos de HPV 6, 11, 16 y 18. Tres años más tarde, GlaxoSmithKline recibió una
licencia para Cervarix, una vacuna para prevenir el cáncer cervical que se dirige sólo a los tipos de HPV 16 y 18. Estas vacunas tienen entre 95 y 99%
de eficacia para prevenir la infección con el HPV. La evidencia concluyente de que esto se traducirá en tasas de reducción significativa de cáncer de
cuello uterino en las mujeres, que puede demorar muchos años en desarrollarse, no estará disponible hasta que se hayan completado los estudios
de seguimiento a largo plazo.
En junio de 2006 el Comité Federal Asesor de Prácticas de Inmunización de Estados Unidos (ACIP, advisory committee on immunization practices)
recomendó la vacunación rutinaria contra el HPV en niñas de 11 a 12, y actualizar las vacunas en mujeres con edades entre 13 y 26 años que no
hubieran recibido la vacuna. Aunque el comité no recomendó la vacunación de rutina para los niños en ese momento, sí sugirió que se ofreciera
Gardasil a los varones de entre 9 y 26 años. A partir de 2007, 25% de las niñas de 13 a 17 años en Estados Unidos informaron haber recibido al
menos una dosis de esta vacuna. En 2011 este número aumentó a 53% en las niñas, aún muy por debajo de la cifra que se esperaba (alrededor de
80%), y significativamente más bajo que las tasas de cumplimiento para la mayoría de las otras vacunas infantiles de rutina (alrededor de 90%, en
dependencia de la edad del niño).
En 2011 los niños de 11 a 13 años se agregaron a la lista de recomendaciones de la ACIP para la vacunación de rutina contra el HPV. La esperanza es
que esto frene la creciente ola de cánceres anales y orofaríngeos entre los hombres, pero también reduzca el ciclo de infección y las tasas de
impacto del cáncer cervical en las mujeres. Sin embargo, las tasas de vacunación contra el HPV entre los hombres jóvenes se mantuvieron en sólo
8% a fines de 2011. La idea era que, con el Gardasil en particular, la capacidad de reducir la incidencia de verrugas genitales antiestéticas podría
proporcionar un incentivo adicional para la vacunación masculina.
Con una vacuna segura y efectiva contra un cáncer común y mortal disponible durante varios años, ¿por qué las tasas de inmunización en los
jóvenes siguen siendo tan bajas? De alguna manera la respuesta depende del país en cuestión, así como de factores sociales y económicos.
Especialmente en los países en desarrollo, el costo y la facilidad de uso son las barreras principales. En la actualidad se está desarrollando una
segunda generación de vacunas contra el HPV, que son más rentables, más fáciles de administrar y producen inmunidad de mayor duración para
una gama más amplia de genotipos de HPV.
La controversia basada en cuestiones sociales y éticas, así como la información errónea, también ocupan un lugar destacado en la lista de razones
por las cuales se cree que las tasas de vacunación contra el HPV siguen siendo tan bajas. En los estudios realizados en Estados Unidos sobre los
factores que influyen en las decisiones de vacunar a los adolescentes contra el HPV, se destacaron las actitudes de las madres, las recomendaciones
de los médicos y los malentendidos en todos los grupos. Por ejemplo, dado que el HPV es una infección de transmisión sexual, la mayoría de los
padres prefieren considerar esto como un problema para “el futuro”, suponiendo que sus hijos no son sexualmente activos, y que hay mucho
tiempo antes que se deba considerar una vacuna contra una enfermedad de transmisión sexual. De hecho, según los datos de vigilancia de 2011 de
los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), 47% de los estudiantes de secundaria en Estados Unidos han tenido relaciones
sexuales; más de 6% han comenzado antes de los 13 años. El régimen de vacuna contra el HPV, que involucra tres inyecciones intramusculares
administradas durante un periodo de 6 meses, es más efectivo cuando se completa antes de la exposición, y produce la respuesta inmune más
robusta en los 11–12 años de edad, la población objetivo.
Las recomendaciones de los médicos también son clave para hacer mella en las tasas de vacunación contra el HPV. En un estudio de 2011, se
preguntó a las mujeres de 19 a 26 años si habían recibido una vacuna contra el HPV. En el grupo que había recibido una recomendación de algún
consultor, 85% fueron inmunizadas, en comparación con sólo 5% entre las mujeres que no recibieron la recomendación de un médico. Más
información pública y profesional sobre las ventajas de esta vacuna antes del inicio de la actividad sexual, así como el riesgo de enfermedad
causada por el HPV durante toda la vida, puede ayudar a reducir el ciclo de infección y las muertes en todo el mundo debido a este asesino de
transmisión sexual.
REFERENCIAS
Eaton DK, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Youth risk behavior surveillance—United States, 2011. Morbidity and Mortality
Weekly Report Surveillance Summaries. 2012;61:1.
Winer RL, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. American Journal of
Epidemiology. 2003;157:218.
información pública y profesional sobre las ventajas de esta vacuna antes del inicio de la actividad sexual, así como el riesgo de enfermedad
causada por el HPV durante toda la vida, puede ayudar a reducir el ciclo de infección y las muertes en todo el mundo debido a este asesino de
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transmisión sexual.
REFERENCIAS
Eaton DK, et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Youth risk behavior surveillance—United States, 2011. Morbidity and Mortality
Weekly Report Surveillance Summaries. 2012;61:1.
Winer RL, et al. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. American Journal of
Epidemiology. 2003;157:218.
Ha sido más difícil demostrar la presencia de TSA en tumores espontáneos o inducidos químicamente. Como es natural, estos antígenos pueden ser
muy diversos, y se identifican sólo por su capacidad para inducir el rechazo mediado por células T. La respuesta inmune a tales tumores por lo general
elimina todas las células tumorales que tienen un número suficiente de estos antígenos únicos, y por tanto selecciona las células que tienen pocos o
ningún antígeno (es decir, células TSA negativas). No obstante, se han desarrollado métodos experimentales para facilitar la caracterización de los
TSA que han demostrado diferir de las proteínas celulares normales en tan sólo un aminoácido. La caracterización de numerosos TSA ha demostrado
que muchos de estos antígenos no son proteínas de la membrana celular; más bien son péptidos cortos derivados de proteínas citosólicas,
procesados y presentados junto con moléculas MHC clase I en la superficie celular.
CONCEPTOS CLAVE
Los antígenos tumorales específicos son proteínas no propias que surgen de la mutación del ADN, o de virus que causan cáncer, produciendo
péptidos reconocidos por el sistema inmune como extraños.
Los antígenos asociados a tumores son proteínas celulares normales con patrones de expresión únicos
A diferencia de los TSA, los antígenos asociados a tumores, o TAA, no son exclusivos de las células neoplásicas. En cambio, representan proteínas
celulares normales, y por tanto son propensos a los mecanismos habituales de autotolerancia. La mayoría de los TAA son proteínas expresadas sólo
durante etapas específicas de desarrollo, como en el feto, o a niveles extremadamente bajos, pero que son inducidas o reguladas al aumento en las
células tumorales (véase la célula media en la figura 19–5). Los derivados de la reactivación de ciertos genes fetales o embrionarios, llamados
antígenos tumorales oncofetales, normalmente sólo aparecen temprano en el desarrollo embrionario, antes de que el sistema inmune adquiera
inmunocompetencia. Cuando la transformación de las células hace que estas proteínas fetales aparezcan en etapas posteriores de desarrollo en las
células neoplásicas de un adulto, pueden ser reconocidas como aberrantes e inducir una respuesta inmunológica.
Dos antígenos oncofetales bien estudiados son la alfafetoproteína (AFP, α-fetoprotein) y el antígeno carcinoembrionario (CEA,
carcinoembryonic antigen). La AFP, la proteína fetal más abundante, varía de 100 μg/mL en suero fetal a un promedio de menos de 6 ng/mL en
adultos. Niveles elevados de esta glucoproteína también se pueden encontrar en las mujeres, especialmente durante las primeras etapas del
embarazo. Se observan niveles de AFP significativamente altos en adultas no embarazadas en ciertos tipos de cáncer, en especial en cánceres de
hígado y ovario; también en cáncer de testículo, donde los niveles séricos superiores a 500 ng/mL pueden ser indicativos de lesiones pequeñas,
incluso en individuos asintomáticos. El monitoreo de los niveles de AFP puede ayudar a los médicos a hacer pronósticos y evaluar la eficacia del
tratamiento, en especial en el cáncer de hígado.
La CEA es otra glucoproteína de membrana oncofetal que se encuentra en las células gastrointestinales y hepáticas de fetos de 2 a 6 meses.
Aproximadamente 90% de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado, y 50% de los pacientes con cáncer colorrectal temprano, tienen niveles
elevados de CEA en el suero; algunos pacientes con otros tipos de cáncer también exhiben mayores niveles de CEA. Sin embargo, debido a que las AFP
y CEA se pueden encontrar en pequeñas cantidades en algunos adultos normales, y en algunos estados de enfermedad no cancerosos, la presencia de
estos antígenos oncofetales no es necesariamente diagnóstica de tumores, aunque aún se pueden usar para controlar el crecimiento tumoral. Si, por
ejemplo, un paciente ha tenido una cirugía para extirpar un carcinoma colorrectal, los niveles de CEA se controlan después de la cirugía; un aumento
en el nivel de CEA es una indicación de que el crecimiento del tumor puede haberse reanudado.
Además de los antígenos embrionarios, la categoría de TAA también incluye los productos de algunos oncogenes, como los factores de crecimiento y
los receptores de factores de crecimiento. Estas proteínas, aunque se transcriben en el adulto sano, normalmente están estrictamente reguladas y se
expresan sólo a niveles bajos. Por ejemplo, una variedad de células tumorales expresan el receptor factor de crecimiento epidérmico (EGF) a niveles de
100 veces mayor que en las células normales. Otra, la melanotransferrina, designada p97, tiene actividad similar al factor de crecimiento de
fibroblastos. Mientras que las células normales expresan menos de 8 000 moléculas de p97 por célula, las células de melanoma expresan de 50 000 a
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, Page
500 000 moléculas por célula. El gen que codifica la p97 ha sido clonado, y se ha preparado una vacuna recombinante del virus vaccinia que 16 el
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gen clonado. Cuando esta vacuna se inyectó en ratones, indujo respuestas inmunes tanto humorales como mediadas por células, lo que protegió a los
ratones contra las células de melanoma vivas que expresaban el antígeno p97. Apuntar hacia estos productos oncogénicos ha producido un éxito
en el nivel de CEA es una indicación de que el crecimiento del tumor puede haberse reanudado.
Además de los antígenos embrionarios, la categoría de TAA también incluye los productos de algunos oncogenes, como los factores de crecimiento y
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los receptores de factores de crecimiento. Estas proteínas, aunque se transcriben en el adulto sano, normalmente están estrictamente reguladas y se
expresan sólo a niveles bajos. Por ejemplo, una variedad de células tumorales expresan el receptor factor de crecimiento epidérmico (EGF) a niveles de
100 veces mayor que en las células normales. Otra, la melanotransferrina, designada p97, tiene actividad similar al factor de crecimiento de
fibroblastos. Mientras que las células normales expresan menos de 8 000 moléculas de p97 por célula, las células de melanoma expresan de 50 000 a
500 000 moléculas por célula. El gen que codifica la p97 ha sido clonado, y se ha preparado una vacuna recombinante del virus vaccinia que porta el
gen clonado. Cuando esta vacuna se inyectó en ratones, indujo respuestas inmunes tanto humorales como mediadas por células, lo que protegió a los
ratones contra las células de melanoma vivas que expresaban el antígeno p97. Apuntar hacia estos productos oncogénicos ha producido un éxito
clínico significativo, tal como en el caso de los cánceres de mama que sobreexpresan HER2 (discutido más adelante en la sección final de este capítulo).
CONCEPTOS CLAVE
Los antígenos asociados al cáncer son proteínas celulares normales que muestran patrones de expresión anormales, y por tanto no son
extranjeros. En algunos casos estos pueden ser reconocidos por el sistema inmune, o ser utilizados clínicamente para controlar o atacar
terapéuticamente el cáncer.
LA RESPUESTA INMUNE AL CÁNCER

Durante más de un siglo la controversia se extendió sobre si el sistema inmune participa, y cómo participa, en el reconocimiento y la destrucción del
cáncer. Algunos dijeron que la respuesta inmune no jugaba papel alguno, ya que estas células cancerosas surgen de sí mismas, y por tanto están
protegidas del reconocimiento inmune mediante procesos de tolerancia en curso. Otros insistían en que uno de los papeles esenciales de la respuesta
inmune era protegernos del cáncer. Los datos recopilados en las últimas décadas, de modelos animales y estudios clínicos, han definido claramente
un papel para la respuesta inmune en la identificación y erradicación de células tumorales. Los datos en evolución sobre la relación entre el sistema
inmune y el cáncer se tratarán en esta sección.
Sin embargo, antes de discutir el papel del sistema inmune, vale la pena mencionar que existen varios mecanismos intrínsecos y extrínsecos
diseñados para prevenir el cáncer. Un ejemplo de un sistema intrínseco es la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision
repair), que estimula la senescencia celular (detención permanente del ciclo celular) y la reparación del ADN —o incluso la apoptosis— ante los
primeros signos de crecimiento no regulado. Si este, u otros sistemas intrínsecos fallan, todavía hay mecanismos extrínsecos, o de control externo
celular en funcionamiento, para inhibir la transformación. En su forma más básica, estos mecanismos extrínsecos involucran señales ambientales que
instruyen a una célula a activar vías internas que conducen a la detención del crecimiento, y/o apoptosis, para prevenir la propagación de células
neoplásicas. Por ejemplo, la interrupción de las asociaciones de células epiteliales con la matriz extracelular, debido a la transformación maligna,
desencadena señales de muerte que bloquean la proliferación y propagación de estas células dependientes del contacto. Así estos enlaces
extracelulares normalmente sirven como inhibitorios de la muerte celular, que cuando se rompen desencadenan un mecanismo de seguridad que
promueve la apoptosis. No obstante, si el crecimiento no regulado continúa a pesar de esta red de seguridad, la identificación y rechazo de las células
tumorales por parte de los componentes del sistema inmune pueden ayudar a salvar la homeostasis. Aunque en los últimos años se han identificado
varios tipos clave de células inmunes y moléculas efectoras que participan en esta respuesta, aún queda mucho por aprender sobre los mecanismos
naturales de la inmunidad antitumoral, y sobre la mejor manera de aprovecharlos o inducirlos en entornos clínicos.
La inmunoedición puede proteger contra el crecimiento tumoral como promoverlo
Hasta la fecha, existen tres mecanismos propuestos por los cuales se cree que el sistema inmune controla o inhibe el cáncer:
Al destruir los virus que se sabe transforman las células.
Al eliminar rápidamente los patógenos y regular la inflamación.
Al identificar y eliminar activamente las células transformadas.
Los dos primeros constituyen el ámbito típico de la inmunidad fuera de un papel en el cáncer: encontrar y destruir agentes infecciosos extraños. El
tercer mecanismo, que implica la identificación y erradicación de las células tumorales, se denomina inmunovigilancia. Postula que el sistema
inmune monitorea y destruye continuamente las células neoplásicas. No es una hazaña pequeña, ya que el sistema inmune no debe atacar a las
células propias. Sin embargo, la evidencia significativa en modelos animales, trastornos de inmunodeficiencia y regímenes de supresión inmune,
inducida en humanos, respalda la noción de que la inmunovigilancia es un inhibitorio importante del cáncer. Por ejemplo, las personas
inmunodeprimidas, como los pacientes con sida o los receptores de trasplantes que reciben medicamentos inmunodepresores, tienen una incidencia
mucho mayor de varios tipos de cáncer que las personas con sistemas inmunes totalmente competentes. De igual forma, en modelos animales
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, casi
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cualquier forma de inmunodepresión conduce a aumentos en la incidencia de cánceres, tanto espontáneos como inducidos. Estas observaciones y
experimentos demuestran claramente el poder del sistema inmune para mantener a raya el cáncer.
Los dos primeros constituyen el ámbito típico de la inmunidad fuera de un papel en el cáncer: encontrar y destruir agentes infecciosos extraños. El
tercer mecanismo, que implica la identificación y erradicación de las células tumorales, se denomina inmunovigilancia. Postula que el sistema
inmune monitorea y destruye continuamente las células neoplásicas. No es una hazaña pequeña, ya que el sistema inmune no debe atacar a las
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células propias. Sin embargo, la evidencia significativa en modelos animales, trastornos de inmunodeficiencia y regímenes de supresión inmune,
inducida en humanos, respalda la noción de que la inmunovigilancia es un inhibitorio importante del cáncer. Por ejemplo, las personas
inmunodeprimidas, como los pacientes con sida o los receptores de trasplantes que reciben medicamentos inmunodepresores, tienen una incidencia
mucho mayor de varios tipos de cáncer que las personas con sistemas inmunes totalmente competentes. De igual forma, en modelos animales casi
cualquier forma de inmunodepresión conduce a aumentos en la incidencia de cánceres, tanto espontáneos como inducidos. Estas observaciones y
experimentos demuestran claramente el poder del sistema inmune para mantener a raya el cáncer.
Exactamente cómo el sistema inmune reconoce y ataca a las células neoplásicas es el tema de la siguiente sección. Sin embargo, datos recientes
también apuntan a posibles influencias tumorales de la respuesta inmune sobre el cáncer. Por ejemplo, la inflamación crónica y la selección
inmunomediada para las células malignas en realidad pueden contribuir a la propagación y supervivencia de las células cancerosas. Los estudios
contemporáneos de la inmunidad al cáncer ahora han generado una hipótesis más matizada de la participación inmune en la regulación neoplásica,
que incluye procesos tanto inhibitorios como potenciadores de tumores.
A mediados de la década de 1990 la investigación con modelos animales de cáncer sugirió que la inmunidad natural podría eliminar tumores. Armados
con esta comprensión, los investigadores identificaron algunos de los tipos de células clave y moléculas efectoras involucradas. Los estudios
experimentales mostraron que los ratones que carecían de compartimentos intactos de células T, o vías de señalización de IFN-γ, eran más
susceptibles a los tumores químicamente inducidos o trasplantados, respectivamente. Del mismo modo se descubrió que los ratones knockout RAG2,
que carecen de la enzima necesaria para someterse a una recombinación somática, y, por tanto, no generan células T, B o NKT (sin inmunidad
adaptativa), eran más propensos a desarrollar cáncer espontáneamente a medida que envejecían, y eran más susceptibles a los carcinógenos
químicos.
Sin embargo, la verdadera sorpresa llegó cuando los científicos usaron un carcinógeno químico para inducir tumores en ratones RAG2 y ratones de
tipo salvaje de la misma cepa. Catherine Koebel y sus colegas transfirieron de forma adoptiva tumores inducidos de ratones RAG2−/−, y de tipo salvaje,
a receptores singénicos de tipo salvaje. (Véanse capítulos 11 y 20 para una mayor discusión de los experimentos de transferencia adoptiva.) Los
tumores procedentes de animales de tipo salvaje crecieron agresivamente en sus nuevos hospedadores como se esperaba. Sin embargo, hasta 40%
de los tumores tomados de ratones RAG2−/− inmunodeficientes fueron rechazados por los receptores singénicos sanos. Esto sugirió que los tumores
que crecen en entornos inmunodeficientes son más inmunogénicos, es decir, son más fáciles de reconocer para el sistema inmune que los que surgen
en un entorno inmunocompetente. Estas observaciones condujeron a la idea de que el sistema inmune ejerce una influencia dinámica sobre el cáncer,
inhibiendo algunas células tumorales, pero también esculpiéndolas o editándolas en un proceso de selección darwiniano: aquellas que sobreviven a
la reducción inmunológica son más capaces de burlar la respuesta inmune, y por tanto tienen una ventaja de supervivencia. Así nació el término
inmunoedición para describir cómo el sistema inmune se involucra tanto en acciones positivas (antitumorales) como negativas (protumoral) que
ayudan a esculpir el tumor, determinando qué células serán eliminadas y cuáles permanecerán.
La inmunoedición del cáncer se puede dividir en tres fases secuenciales: eliminación, equilibrio y escape (figura de panorama general 19–6). La
primera fase, la eliminación, es la visión tradicional del papel del sistema inmune en el cáncer, más o menos análogo a la inmunovigilancia:
identificación y destrucción de las células cancerosas recién formadas. El equilibrio es la siguiente fase, caracterizada por un estado de equilibrio
entre la destrucción moderada de las células neoplásicas, con la supervivencia de un pequeño número de células cancerosas. La amplia evidencia
clínica ahora sugiere que la fase de equilibrio puede continuar durante décadas después de la aparición de un tumor, ya sea que se trate o no. De
hecho, los estados de equilibrio del cáncer pueden ser mucho más comunes de lo que se apreciaba anteriormente. Durante este proceso de
supervivencia del más apto, las condiciones ambientales que influyen en la reactividad inmune pueden tener un papel importante en alargar o acortar
este tiempo. Este es probablemente el periodo en el que las opciones de estilo de vida son más importantes. La identificación clínica de las células
transformadas en esta etapa puede ser complicada, a pesar del hecho de que esto probablemente represente una ventana fructífera de tiempo para la
intervención. El escape inmune es la fase final de la inmunoedición, cuando las células tumorales residuales, más agresivas y menos inmunogénicas,
comienzan a prosperar y propagarse, a menudo gracias a la ayuda de las vías inmunes.
FIGURA 19–6
DE PANORAMA GENERAL
Las tres etapas de la inmunoedición del cáncer
El tejido sano (arriba) está expuesto constantemente a posibles daños en el ADN; esos daños se pueden reparar o provocar apoptosis, seguido de
reemplazo celular. Cuando hay equilibrio, las células no saludables se eliminan y las nuevas células toman su lugar. Sin embargo, una vez que este
equilibrio se inclina a favor de más expansión celular que pérdidas, pueden surgir tumores. Se cree que el reconocimiento y la señalización de las
células tumorales por el sistema inmune se produce en tres fases. Fase I (eliminación): las células cancerosas son reconocidas por el sistema inmune
(p. ej., a través de antígenos tumorales o ligandos NKG2D), que las señaliza para la destrucción. En el proceso algunas células adquieren mutaciones
que les permiten resistir la destrucción inmune. Fase II (equilibrio): persisten bajos niveles de células anormales, pero su proliferación y propagación
se mantienen controladas por la respuesta inmune adaptativa. Fase III (escape): una mayor mutación en las células tumorales supervivientes conduce
DE PANORAMA GENERAL
Las tres etapas de la inmunoedición del cáncer
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El tejido sano (arriba) está expuesto constantemente a posibles daños en el ADN; esos daños se pueden reparar o provocar apoptosis, seguido de
reemplazo celular. Cuando hay equilibrio, las células no saludables se eliminan y las nuevas células toman su lugar. Sin embargo, una vez que este
equilibrio se inclina a favor de más expansión celular que pérdidas, pueden surgir tumores. Se cree que el reconocimiento y la señalización de las
células tumorales por el sistema inmune se produce en tres fases. Fase I (eliminación): las células cancerosas son reconocidas por el sistema inmune
(p. ej., a través de antígenos tumorales o ligandos NKG2D), que las señaliza para la destrucción. En el proceso algunas células adquieren mutaciones
que les permiten resistir la destrucción inmune. Fase II (equilibrio): persisten bajos niveles de células anormales, pero su proliferación y propagación
se mantienen controladas por la respuesta inmune adaptativa. Fase III (escape): una mayor mutación en las células tumorales supervivientes conduce
a la capacidad de crecimiento inmortal y metástasis. Con el tiempo, las respuestas inmunitarias inhibitorias comienzan a dominar y la actividad
inmunitaria cambia de antitumoral a protumoral. Las células marrón-naranja son normales; las células rosadas a rojas representan el desarrollo
progresivo de la inmunogenicidad reducida en las células tumorales. Abreviaturas: Mϕ (macrophage): macrófagos; MDSC (myeloid-derived
suppressor cells): células supresoras derivadas de mieloides; PD-L1 (programmed death ligand-1): muerte programada ligando-1.
La mayoría de los estudios de investigación básica se han centrado en el papel del sistema inmune en la fase de eliminación, donde tanto los procesos
innatos como los adaptativos identifican y atacan las células transformadas para la destrucción, preparando algunas veces el escenario para lo que
ocurrirá más tarde, durante las fases de equilibrio y escape. Las siguientes secciones discuten nuestra comprensión actual del papel que puede
desempeñar el sistema inmune en la erradicación del cáncer, y en la supervivencia de las células neoplásicas durante la inmunoedición del cáncer.
CONCEPTOS CLAVE
La inmunoedición es un modelo que describe cómo la respuesta inmune específica del tumor en desarrollo identifica y mata las células
(eliminación o vigilancia inmune), mantiene un equilibrio entre la muerte y la supervivencia de las células cancerosas (equilibrio) y también
fomenta la selección y supervivencia de las células que desarrollan mutaciones inmunoevasivas (escape).
Las vías innata y adaptativa participan en la detección y erradicación del cáncer
Ya en la década de 1860 Rudolf Virchow observó que los leucocitos se infiltraban en el sitio de un tumor sólido y propuso un posible vínculo entre la
inflamación y la inducción del cáncer. Sin embargo, como los leucocitos infiltrantes se pueden encontrar tanto en los cánceres que progresan como en
los que se resuelven, el papel de la inflamación en la erradicación del cáncer es oscuro. Los avances científicos más recientes han permitido un análisis
detallado de la ubicación y tipo de las células involucradas, lo que lleva a la identificación de indicadores clave de regresión del cáncer. Este nuevo
conocimiento encontrado ha conducido a muchos nuevos y estimulantes avances en las herramientas de diagnóstico del cáncer, indicadores de
pronóstico y terapias para tratar la enfermedad.
Gran parte de la investigación dirigida a investigar la relación entre el sistema inmune y el cáncer ha empleado sistemas de modelos de ratones. La
mayoría de los ratones que se vuelven inmunodeficientes a través de genes desactivados específicos, o anticuerpos neutralizantes, muestran una
mayor incidencia de cáncer. Del mismo modo los tumores espontáneos o inducidos, en ratones inmunocompetentes, han permitido a los científicos
modelar la inducción típica del cáncer humano, y probar hipótesis sobre tipos de células específicas y vías inmunes en la erradicación delPage
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, cáncer.
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Aunque muchos de los elementos de la inmunidad innata y adaptativa pueden estar relacionados de alguna manera con el reconocimiento y la
destrucción de las células tumorales, ciertos componentes parecen desempeñar un papel clave en el control del cáncer inmunomediado.
conocimiento encontrado ha conducido a muchos nuevos y estimulantes avances en las herramientas de diagnóstico del cáncer, indicadores de
pronóstico y terapias para tratar la enfermedad.
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Gran parte de la investigación dirigida a investigar la relación entre el sistema inmune y el cáncer ha empleado sistemas de modelos de ratones. La
mayoría de los ratones que se vuelven inmunodeficientes a través de genes desactivados específicos, o anticuerpos neutralizantes, muestran una
mayor incidencia de cáncer. Del mismo modo los tumores espontáneos o inducidos, en ratones inmunocompetentes, han permitido a los científicos
modelar la inducción típica del cáncer humano, y probar hipótesis sobre tipos de células específicas y vías inmunes en la erradicación del cáncer.
Aunque muchos de los elementos de la inmunidad innata y adaptativa pueden estar relacionados de alguna manera con el reconocimiento y la
destrucción de las células tumorales, ciertos componentes parecen desempeñar un papel clave en el control del cáncer inmunomediado.
Los estudios en ratones y humanos han llevado a la conciencia de que hay formas de inflamación “buenas” y “malas” en la respuesta al cáncer (p. ej.,
véase figura 19–6, abajo a la derecha). En el lado bueno o antitumoral están las respuestas innatas dominadas por los macrófagos de activación
inmune (llamados M1), que presentan de forma cruzada células dendríticas (DC; véase capítulo 7), y células NK. Estas células, y las citocinas que
producen, ayudan a generar respuestas fuertes de TH1 y CTL, que están asociadas a un buen pronóstico y a la regresión tumoral. Por el contrario, en
los tumores que tienen mayor probabilidad de progresar y hacer metástasis, los infiltrados de células inmunes incluyen macrófagos antiinflamatorios
(M2) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). A la vez, las respuestas adaptativas al cáncer dominado por la vía TH2 (y en algunos casos,
también las células TH17 o TREG) se asocian con resultados clínicos más pobres y tiempos de supervivencia reducidos. En las siguientes secciones,
profundizamos en nuestro conocimiento de las vías de respuesta inmune específicas de tumor.
Inhibitorios innatos del cáncer
Las células NK estuvieron entre los primeros tipos de células en ser reconocidas por su capacidad inherente para destruir células tumorales, a partir
de las cuales se deriva su nombre. Los ratones deficientes en células NK, ya sea por bloqueo génico o por anticuerpos neutralizantes, muestran una
mayor incidencia de linfomas y sarcomas. La importancia de las células NK en la inmunidad tumoral se destaca por la cepa mutante de ratón
denominada beige, y por el síndrome de Chédiak-Higashi en humanos. En ambos, un defecto genético causa un marcado deterioro de las células NK, y
en cada caso un aumento asociado en ciertos tipos de cáncer.
Los mecanismos de reconocimiento de células NK utilizan una serie de receptores de superficie, que responden a una combinación de señales de
activación e inhibición entregadas por las propias células (véase capítulo 12). Dado que muchos virus transformadores pueden inducir la regulación
disminuida de la expresión del MHC, la detección del “yo perdido” es, al menos, una de las formas en que las células NK participan en la identificación y
erradicación de las células tumorales. Del mismo modo, la inducción de señales en las células tumorales en forma de cambios en la expresión de
proteínas, como los patrones moleculares asociados con el peligro o el daño (DAMP, damage-associated molecular patterns, véase capítulo 4),
también puede involucrar a los receptores que activan las células NK (p. ej., NKG2D) que entregan lo que se refiere como señal “alterada” o
“autoinducida” (véase figura 19–6, arriba a la izquierda). Diversas formas de estrés celular, que incluyen infección viral, choque térmico, radiación UV
y otros agentes que inducen daño en el ADN, pueden desencadenar la expresión de los ligandos para estos receptores activadores de células NK.
Cuando las señales de activación son inducidas por las vías de daño del ADN, las células NK pueden distinguir las células cancerosas o precancerosas
de las células vecinas sanas. Una vez activadas, estas células usan gránulos citolíticos, que incluyen compuestos como la perforina, para matar las
células tumorales blanco. De hecho, la deficiencia de perforina en las células NK y CTL está relacionada con una mayor susceptibilidad al cáncer. Las
células NK también pueden participar en la erradicación del cáncer de forma indirecta, mediante la secreción de IFN-γ, una potente citocina
anticancerígena que estimula la expresión del MHC en las DC, que a su vez estimula fuertes respuestas CTL in vitro (véase “Procesos celulares
adaptativos”, más abajo).
Numerosas observaciones indican que los macrófagos activados también juegan un papel importante en la respuesta inmune a los tumores. Por
ejemplo, a menudo se observa que los macrófagos se agrupan alrededor de los tumores, y la presencia de macrófagos proinflamatorios, como el tipo
M1, se correlaciona con la regresión tumoral. Al igual que las células NK, los macrófagos expresan receptores de Fc, lo que les permite reconocer
anticuerpos unidos a antígenos tumorales, y para mediar una citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC; discutida más
adelante). Es probable que la actividad antitumoral de los macrófagos activados esté mediada por enzimas líticas, así como por intermediarios
reactivos de oxígeno y nitrógeno. Además, los macrófagos activados secretan el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α, tumor necrosis factor alpha),
una citocina con actividad antitumoral potente.
Recientemente ha salido a la luz un papel insospechado de la eosinofilia en la inmunidad contra el cáncer. Se descubrió que los ratones que carecían
de eotaxina-1 (CCL11) (un quimioatrayente para los eosinófilos) y los ratones que carecían de IL-5 (una citocina estimuladora para este mismo tipo de
células) eran más susceptibles a los cánceres inducidos por carcinógenos que los ratones de tipo salvaje. Además los animales transgénicos IL-5, que
muestran niveles más altos de eosinófilos circulantes, son más resistentes a los sarcomas inducidos químicamente.
Los procesos celulares adaptativos y las células involucradas en la erradicación del cáncer
En animales experimentales los antígenos tumorales inducen respuestas inmunes humorales y mediadas por células, que conducen a la destrucción
de las células transformadas que expresan estas proteínas. Los animales que carecen de células T αβ, o T γδ, son más susceptibles a una serie de
tumores inducidos y espontáneos. Se ha demostrado que varios tumores inducen CTL que reconocen antígenos tumorales presentados por el MHC
Recientemente ha salido a la luz un papel insospechado de la eosinofilia en la inmunidad contra el cáncer. Se descubrió que los ratones que carecían
de eotaxina-1 (CCL11) (un quimioatrayente para los eosinófilos) y los ratones que carecían de IL-5 (una citocina estimuladora para este mismo tipo de
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células) eran más susceptibles a los cánceres inducidos por carcinógenos que los ratones de tipo salvaje. Además los animales transgénicos IL-5, que
muestran niveles más altos de eosinófilos circulantes, son más resistentes a los sarcomas inducidos químicamente.
Los procesos celulares adaptativos y las células involucradas en la erradicación del cáncer
En animales experimentales los antígenos tumorales inducen respuestas inmunes humorales y mediadas por células, que conducen a la destrucción
de las células transformadas que expresan estas proteínas. Los animales que carecen de células T αβ, o T γδ, son más susceptibles a una serie de
tumores inducidos y espontáneos. Se ha demostrado que varios tumores inducen CTL que reconocen antígenos tumorales presentados por el MHC
clase I en estas células neoplásicas. De hecho, una fuerte actividad antitumoral de CTL se correlaciona de forma significativa con la remisión tumoral, y
se le atribuye principalmente el mantenimiento de la fase de equilibrio de la inmunoedición del cáncer, donde la supervivencia y la muerte de las
células neoplásicas están bastante equilibradas (véase figura 19–6). Esta observación ha llevado al desarrollo de algunas vacunas contra el cáncer
destinadas a inducir fuertes respuestas antitumorales de CTL contra antígenos tumorales; una forma de inmunoterapia. Aquí, la vacuna se está
utilizando para generar una respuesta inmune que es terapéutica en lugar de profiláctica, siendo este último caso el más frecuente con el uso de la
vacuna. Como sabemos por el capítulo 10, las células T CD8+ rara vez funcionan solas, lo que sugiere que las DC activadas y las células de tipo TH1
también deben participar en el fomento de esta respuesta CTL.
La evidencia del papel protector de las respuestas inmunes adaptativas contra las células cancerosas proviene de estudios en ratones tratados con
carcinógenos a bajas dosis. En la fracción de animales que no desarrollan cáncer, hacer que los animales sean inmunodeficientes puede provocar la
aparición repentina de cáncer. Es importante destacar que el bloqueo de las respuestas de las células NK no da como resultado la erupción del cáncer
oculto, pero el bloqueo de las respuestas de las células T CD8+ o IFN-γ (producido por las células NK, las células TH1 y los CTL) sí lo hace, destacando la
importancia de la inmunidad adaptativa durante este etapa del cáncer. Se cree que las presiones de la inmunidad adaptativa sobre las células
cancerosas durante esta etapa relativamente larga esculpen continuamente los tumores (de ahí el nombre inmunoedición), impulsando la
supervivencia selectiva de las células neoplásicas que son menos inmunogénicas y que han acumulado mutaciones que son favorables para la evasión
inmune. Un ejemplo de esto es el aumento de la expresión PD-L1 en las células tumorales, que se une a la PD-1 en los CTL e inhibe la vinculación (véase
figura 19–6, abajo a la derecha).
En estudios clínicos de cáncer, la frecuencia de linfocitos infiltradores de tumor (TIL, tumor infiltrating lymphocytes) —una combinación de células T,
células NKT y células NK— en el sitio del tumor se correlaciona con un pronóstico de la regresión del cáncer. Por ejemplo, en un estudio fundamental
de cáncer de ovario, 38% de las mujeres con un alto número de TIL en comparación con 4.5% de las mujeres con un bajo número de TIL sobrevivieron
más de 5 años después del diagnóstico. Sin embargo, más allá de las cifras, el tipo de células infiltrantes puede ser aún más crucial, y en algunos casos
puede tener más poder pronóstico que la clasificación clínica por etapas del cáncer. En general, una alta frecuencia de células T CD8+ específicas de
tumor, o una proporción elevada de células CTL con relación a TREG, se asocia con una mayor supervivencia. En varios modelos de ratones el
agotamiento específico, o la interrupción de las células TREG, dio como resultado una regresión del cáncer, y en algunos casos fue una respuesta
sostenida y duradera. Esto ha llevado a estudios en curso dirigidos a la interrupción de las células T reguladoras en entornos clínicos.
Las células B responden a antígenos tumorales específicos generando anticuerpos antitumorales, que pueden fomentar el reconocimiento y la lisis de
las células tumorales. Usando sus receptores Fc, las células NK y los macrófagos participan en esta respuesta, mediando la ADCC (véase capítulo 12).
Sin embargo, algunos anticuerpos antitumorales, llamados anticuerpos potenciadores, cumplen una función más perjudicial, bloqueando el acceso
de los CTL a antígenos tumorales específicos, y mejorando la supervivencia de las células cancerosas. Por esta razón es menos obvio un claro papel
positivo o negativo para las células B en la inmunidad contra el cáncer.
El papel de las citocinas en la inmunidad contra el cáncer
Los modelos animales en los que se eliminan las citocinas, o las vías de respuesta de las citocinas, nos han ayudado a identificar el papel de citocinas
específicas en la erradicación de las células tumorales. En general, las citocinas más asociadas con la vía TH1 y las respuestas CTL también están
asociadas con la eliminación del cáncer. El IFN-γ y los componentes reguladores de esta vía son claramente importantes en la eliminación del cáncer,
ya que los ratones que carecen de estos son más susceptibles a varios tumores diferentes. El IFN-γ puede ejercer efectos antitumorales directos sobre
las células transformadas, incluida la expresión del MHC clase I mejorada, lo que hace que las células neoplásicas sean mejores blancos para el
reconocimiento y la destrucción de las células T CD8+ (véase figura de panorama general 19–6). Tanto los interferones de tipo I (α/β) como los de
tipo II (γ) poseen actividades para mejorar las células inmunes que pueden fomentar la eliminación de células tumorales.
La citocina IL-12 ha recibido mucha atención por su capacidad para mejorar la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, la administración de IL-12
exógeno protegió a ratones de tumores inducidos químicamente. De manera similar, los ratones que son genéticamente deficientes en IL-12
desarrollan más papilomas (un tipo de cáncer de células epiteliales) que los animales de tipo salvaje. Esto puede deberse en parte a que la IL-12
impulsa el desarrollo de las vías de las células T: esta citocina alienta a las DC a activar fuertes respuestas TH1 y CTL que ayudan a crear un
microambiente antitumoral. No obstante, esto destaca el fuerte potencial antitumoral de IL-12, que actualmente es un componente de algunos
ensayos de cáncer.
las células transformadas, incluida la expresión del MHC clase I mejorada, lo que hace que las células neoplásicas sean mejores blancos para el
reconocimiento y la destrucción de las células T CD8+ (véase figura de panorama general 19–6). Tanto los interferones de tipo I (α/β) como los de
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tipo II (γ) poseen actividades para mejorar las células inmunes que pueden fomentar la eliminación de células tumorales.
La citocina IL-12 ha recibido mucha atención por su capacidad para mejorar la inmunidad antitumoral. Por ejemplo, la administración de IL-12
exógeno protegió a ratones de tumores inducidos químicamente. De manera similar, los ratones que son genéticamente deficientes en IL-12
desarrollan más papilomas (un tipo de cáncer de células epiteliales) que los animales de tipo salvaje. Esto puede deberse en parte a que la IL-12
impulsa el desarrollo de las vías de las células T: esta citocina alienta a las DC a activar fuertes respuestas TH1 y CTL que ayudan a crear un
microambiente antitumoral. No obstante, esto destaca el fuerte potencial antitumoral de IL-12, que actualmente es un componente de algunos
ensayos de cáncer.
La citocina TNF-α fue nombrada así por su actividad anticancerígena. Cuando se inyecta en animales con tumor, la TNF-α induce la hemorragia y
necrosis del tumor. Sin embargo, más tarde se demostró que la TNF-α tiene efectos tanto inhibitorios como promotores de tumor. Se ha descubierto
que varios ratones TNF-α−/− tratados con carcinógeno muestran más sarcomas, o menos carcinomas de piel, que los ratones de tipo salvaje, en
dependencia de la cepa del ratón y los medios de inducción del cáncer, lo que sugiere que la TNF-α tiene un complejo papel en la inmunidad tumoral.
CONCEPTOS CLAVE
Varias células y procesos no adaptativos están involucrados en el reconocimiento y la eliminación del cáncer, incluidas las células NK, los
macrófagos de tipo M1 y posiblemente los eosinófilos, junto con las citocinas producidas por estas células, como IFN-γ, TNF-α e IL- 5,
respectivamente.
Los CTL antitumorales son el tipo de célula adaptativa más asociada con la erradicación del cáncer, aunque es probable que las DC activadas y
las células de tipo TH1 también ayuden en esta vía.
Los anticuerpos antitumorales pueden unirse a la superficie de las células cancerosas, permitiendo que las células con receptores Fc, como las
células NK y los macrófagos, induzcan ADCC en los objetivos tumorales.
Las citocinas más relacionadas con las respuestas antitumorales incluyen IFN de tipo I y tipo II, TNF-α e IL-12; todas están asociadas con fuertes
respuestas de células TH1 y CTL.
Algunos elementos de la respuesta inmune pueden promover la supervivencia del cáncer
Como sabemos, la respuesta inmune implica un equilibrio de vías de activación e inhibición, como carburante o como frenos. Sin los frenos, la
actividad inmune incontrolada puede provocar inflamación patológica e incluso autoinmunidad. En la respuesta inmune al cáncer, las respuestas
inflamatorias pueden desempeñar un papel positivo, como hemos visto anteriormente, pero también tienen el potencial de promover el cáncer y crear
microambientes tumorales, como ocurre durante la fase de escape de la inmunoedición del cáncer (véase figura panorámica 19–6, abajo a la derecha).
En esta sección discutimos algunos componentes específicos de respuesta inmune que, o bien apoyan el crecimiento tumoral, o dirigen la inmunidad
hacia las vías de inmunodepresión naturales.
Inflamación crónica
Se cree que la inflamación crónica o continua crea un microambiente tumoral a través de varios mecanismos. Primero, las respuestas inflamatorias
sostenidas aumentan las señales de estrés celular y pueden conducir al estrés genotóxico [p. ej., especies reactivas de oxígeno o ROS (reactive oxygen
species); véase capítulo 4], aumentando las tasas de mutación en las células, y por tanto fomentando la tumorigénesis. En segundo lugar, los factores
de crecimiento y las citocinas secretadas por los leucocitos a menudo inducen la proliferación celular, y durante los eventos de mutación las células
tumorales no inmunes pueden adquirir la capacidad de responder a estos estimuladores del crecimiento. De esta manera, algunas células inmunes y
los factores que producen pueden ayudar a mantener, y hacer avanzar, el crecimiento del cáncer. Finalmente, la inflamación es proangiogénica y
prolinfangiogénica, lo que aumenta el crecimiento de los vasos locales. Esto dirige los vasos sanguíneos que suministran oxígeno al sitio de un tumor
sólido, y ayuda a la invasión de las células tumorales a los tejidos circundantes mediante el transporte a través de los vasos linfáticos recién
construidos. Estas son las dos características distintivas del cáncer.
Anticuerpos que acentúan el tumor
Se pueden producir anticuerpos contra los antígenos específicos de tumor, y estos pueden ser indicadores importantes para la eliminación de células
tumorales. Sobre la base de este descubrimiento, se hicieron intentos para proteger a los animales contra el crecimiento tumoral mediante
inmunización activa con antígenos tumorales, o mediante inmunización pasiva con anticuerpos antitumorales. Para sorpresa de los investigadores
involucrados, estas vacunas por lo general no protegían contra el tumor; en algunos casos, en realidad acentuaron el crecimiento tumoral.
La capacidad de mejora del tumor de sueros inmunes se estudió por medio de la linfolisis mediada por células (CML, cell-mediated lympholysis), que
sólido, y ayuda a la invasión de las células tumorales a los tejidos circundantes mediante el transporte a través de los vasos linfáticos recién
construidos. Estas son las dos características distintivas del cáncer.
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Anticuerpos que acentúan el tumor
Se pueden producir anticuerpos contra los antígenos específicos de tumor, y estos pueden ser indicadores importantes para la eliminación de células
tumorales. Sobre la base de este descubrimiento, se hicieron intentos para proteger a los animales contra el crecimiento tumoral mediante
inmunización activa con antígenos tumorales, o mediante inmunización pasiva con anticuerpos antitumorales. Para sorpresa de los investigadores
involucrados, estas vacunas por lo general no protegían contra el tumor; en algunos casos, en realidad acentuaron el crecimiento tumoral.
La capacidad de mejora del tumor de sueros inmunes se estudió por medio de la linfolisis mediada por células (CML, cell-mediated lympholysis), que
mide la lisis in vitro de las células blanco por los CTL. Los ensayos de CML realizados en presencia de suero tomado de animales con crecimiento
tumoral progresivo bloquearon la lisis CTL de los blancos, mientras que el suero tomado de animales con tumores reductores o regresivos no lo hizo.
En 1969 Ingegerd y Karl Erik Hellström ampliaron estos hallazgos al mostrar que los niños con neuroblastoma progresivo tenían altos niveles de algún
tipo de factor de bloqueo en su suero, mientras que los niños con neuroblastoma regresivo no tenían estos factores en el suero. Desde estos primeros
informes se ha encontrado que los factores de bloqueo del suero están asociados con varios tumores humanos.
En algunos casos el anticuerpo antitumoral en sí mismo actúa como un factor de bloqueo del suero. Se presume que el anticuerpo se une a antígenos
específicos de tumor, y enmascara los antígenos de las células T citotóxicas. Sin embargo, en muchos casos los factores de bloqueo no son sólo
anticuerpos, sino anticuerpos complejados con antígenos tumorales libres. Aunque se ha demostrado que estos complejos inmunes bloquean las
respuestas de CTL, el mecanismo de esta inhibición no está claro. Estos complejos también pueden inhibir la ADCC uniéndose a receptores Fc en
células NK, o en macrófagos, y bloqueando su actividad. Por tanto, aunque algunos estudios clínicos actuales utilizan anticuerpos para tratar el cáncer
(véase recuadro de enfoque clínico 12–1), por esta razón la mayoría de estos anticuerpos no están dirigidos contra antígenos específicos de tumores,
especialmente en el caso de tumores sólidos.
Inmunodepresión en el microambiente tumoral
Los factores solubles secretados por las células tumorales o las células inmunes que se infiltran en un tumor a veces pueden fomentar el desarrollo de
un microambiente inmunodepresor local. Por ejemplo, el aumento de la expresión de TGF-β y la indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), que inhiben
respuestas TH1, se ha encontrado en diversos cánceres humanos (véase figura panorámica 19–6, parte inferior derecha). Otra citocina
inmunodepresora, la IL-10, puede desempeñar un papel duplicado en la inmunidad contra el cáncer. La IL-10 tiene propiedades promotoras de
tumores que inducen tolerancia en algunas situaciones, pero también puede estimular respuestas inmunitarias innatas anticancerígenas en otras. Del
mismo modo, el TGF-β expresado durante las últimas etapas del cáncer estimula la progresión, posiblemente al bloquear la activación local de DC e
inhibir la función de las células T, aunque la presencia de esta citocina durante el crecimiento temprano del tumor puede ser inhibitoria del tumor.
Estos efectos de microambiente parecen estar bastante localizados en el sitio del tumor primario. Los estudios en ratones con un tumor primario han
demostrado que el sistema inmune puede rechazar células cancerosas adicionales del mismo tipo introducidas en un nuevo sitio, incluso mientras el
tumor primario permanece intacto, lo que resalta la importancia del microambiente tumoral.
Tanto en modelos animales, como en estudios de cáncer humano, se ha centrado una gran atención en el papel de varios tipos de células
inmunosupresoras naturales en las respuestas tumorales. El consenso general de la mayoría de los estudios en animales es que una abundancia de
células TREG, células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), macrófagos M2 y células TH2, confiere un estado local de inmunodepresión o
inmunidad dirigida lejos de la vía TH1 más efectiva, que permite la evasión por parte de las células tumorales de la respuesta inmune (véase figura 19–
6, abajo a la derecha).
CONCEPTOS CLAVE
La infiltración de leucocitos es importante para la eliminación del tumor. Sin embargo, la inflamación crónica prolongada y los anticuerpos
potenciadores de tumores se correlacionan negativamente con la supervivencia.
La presencia de células inmunosupresoras en el microambiente tumoral (p. ej., MDSC, macrófagos M2, y células TREG) y las citocinas que
producen (p. ej., IL-10 y TGF-β), fomenta la supervivencia del tumor y la evasión inmunitaria.
Las células tumorales evolucionan para evadir el reconocimiento inmune y la apoptosis
Aunque el sistema inmune puede responder claramente a las células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos tumorales, el hecho de que
tantas personas mueran cada año por cáncer sugiere que la respuesta inmunitaria a los tumores a menudo es ineficaz. La presión selectiva
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, aplicada
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por la respuesta inmune antitumoral puede seleccionar células mutantes de escape a la respuesta inmune, o que evaden la respuesta inmune. Esta es
la esencia de la inmunoedición. En las siguientes secciones, describimos varias vías que son comunes en la evasión de células tumorales de la
respuesta inmune.
producen (p. ej., IL-10 y TGF-β), fomenta la supervivencia del tumor y la evasión inmunitaria.
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Las células tumorales evolucionan para evadir el reconocimiento inmune y la apoptosis
Aunque el sistema inmune puede responder claramente a las células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos tumorales, el hecho de que
tantas personas mueran cada año por cáncer sugiere que la respuesta inmunitaria a los tumores a menudo es ineficaz. La presión selectiva aplicada
por la respuesta inmune antitumoral puede seleccionar células mutantes de escape a la respuesta inmune, o que evaden la respuesta inmune. Esta es
la esencia de la inmunoedición. En las siguientes secciones, describimos varias vías que son comunes en la evasión de células tumorales de la
respuesta inmune.
Expresión reducida del MHC en células tumorales
Los defectos en el procesamiento y la presentación de antígenos son comunes entre las mutantes de escape a la respuesta inmune que surgen en
muchos tumores. Estos podrían incluir mutaciones que conducen a la reducción de la expresión del MHC, a la secreción de TSA (en lugar de la
expresión en la superficie), la transportación defectuosa asociada con procesamiento de antígenos (TAP, transporter associated with antigen
processing) o β2-microglobulina, y la insensibilidad IFN-γ. Cada uno de estos tipos de mutaciones da como resultado una presentación disminuida del
MHC clase I de antígenos tumorales, y una inhibición profunda del reconocimiento de células T CD8+ (figura 19–7). Las células NK deberían reconocer
estas células que carecen de MHC clase I. Sin embargo, la disminución de la expresión de ligandos que se unen a los receptores activadores en las
células NK, también comunes entre los tumores, permite que estas células eviten la muerte mediada por células NK. De hecho, la ausencia de
moléculas de MHC en las células tumorales es por lo general una indicación de la progresión del cáncer, y tiene mal pronóstico.
FIGURA 19–7
La regulación por disminución de la expresión del MHC clase I en células tumorales puede permitir mutantes de escape tumoral. La
respuesta inmune en sí misma puede desempeñar un papel en la selección de células tumorales que expresan niveles más bajos de moléculas MHC
clase I, al eliminar con preferencia aquellas células que expresan primero niveles altos de moléculas de clase I. Las células tumorales malignas que
expresan menos moléculas MHC pueden escapar de la destrucción mediada por los CTL.
Resistencia de las células tumorales a las señales apoptóticas
Como parte de la evolución del cáncer, las células neoplásicas comienzan a desarrollar resistencia a la inducción de muerte celular programada o
apoptosis. Esto, por supuesto, conduce a un desequilibrio de proliferación y muerte celular, con expansión de la población de células tumorales. Lo
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Resistencia de las células tumorales a las señales apoptóticas
Como parte de la evolución del cáncer, las células neoplásicas comienzan a desarrollar resistencia a la inducción de muerte celular programada o
apoptosis. Esto, por supuesto, conduce a un desequilibrio de proliferación y muerte celular, con expansión de la población de células tumorales. Lo
anterior puede surgir debido a cambios en el sistema de respuesta extrínseca, a saber, los receptores de muerte en la superficie celular, así como los
mecanismos intrínsecos basados en las vías mitocondriales de apoptosis. Por ejemplo, el receptor de muerte celular Fas (CD95) y el TRAILR, así como
el NKG2D involucrado por las células NK reciben señales externas para la inducción de la muerte celular programada. Por tanto, los defectos en
cualquiera de estos componentes inhibirán la inducción de esta vía. De igual forma se observan efectos similares durante los cambios en los
componentes intracelulares asociados a las mitocondrias, que regulan las señales de muerte celular. Aquí las disminuciones en los componentes de
señalización proapoptótica (tipificados por miembros de la superfamilia Bcl-2), o los aumentos en los factores antiapoptóticos (inhibitorios de la
apoptosis, como la survivina), fomentan una mayor supervivencia celular y progresión del cáncer. Como se mencionó antes, los mecanismos
defectuosos de reparación del ADN en células transformadas combinadas con presiones inmunomediadas (p. ej., destrucción selectiva de células que
expresan el MHC clase I) fomentan la acumulación de células tumorales con este tipo de mutaciones que mejoran la supervivencia.
Señales coestimuladoras pobres y microambientes inmunodepresores
Como se sabe del capítulo 10, la activación completa de células T requiere dos señales: una señal de activación (señal 1), provocada por el
reconocimiento de una molécula compleja péptido-molécula MHC por el receptor de células T, y una señal coestimuladora (señal 2), suministrada por
la interacción de la CD80/86 (B7) sobre una célula presentadora de antígenos (APC) con moléculas tales como la CD28 sobre las células T. Ambas
señales son necesarias para inducir la producción de IL-2 y la proliferación de células T. En virtud de su estado como células autosomáticas, los
tumores tienen una inmunogenicidad bastante pobre, y tienden a carecer de moléculas coestimuladoras. Sin un número suficiente de células APC
(antigen-presenting cells) en la vecindad inmediata de un tumor, y con pocos estimuladores para impulsar la activación de estas células, las células T
que responden pueden recibir sólo una señal de activación parcial. Esto puede conducir a la anergia clonal y a la tolerancia inmune. En ausencia de
activación, las células T que interactúan con estas células pueden ser inducidas a actuar como inmunodepresores (p. ej., células TREG), expresando
citocinas inhibitorias de la inmunidad, y actuando a través de moléculas estimuladoras (tal como la CTLA-4) como impedimentos para la activación
inmune contra el cáncer. Algunas de las terapias contra el cáncer más avanzadas apuntan específicamente a mejorar la coestimulación proporcionada
a las células T antitumorales.
CONCEPTOS CLAVE
Las células transformadas emplean varias estrategias para evadir la respuesta inmune, incluida la expresión reducida del MHC de clase I, las
respuestas antiapoptóticas y la coestimulación pobre o bloqueada de las respuestas de células T, generando un microambiente de supresión
inmune.
INMUNOTERAPIAS CONTRA EL CÁNCER

Los tratamientos actuales para el cáncer toman muchas formas. En el caso de tumores discretos, sólidos, a menudo se emplea la extirpación
quirúrgica y la radiación local. Con frecuencia se agregan varios medicamentos u otros inhibitorios de moléculas pequeñas, diseñados para atacar las
células tumorales residuales o metastásicas, llamados terapias adyuvantes contra el cáncer. El medicamento o la terapia utilizada dependerán
del tipo de cáncer y las características específicas de las células tumorales. Si bien la cirugía alguna vez se consideró como punto de partida, en
algunos casos han tomado las riendas nuevas terapias neoadyuvantes contra el cáncer (medicamentos primero, cirugía después). Esto último
permite a los médicos monitorear la efectividad del tratamiento adyuvante para reducir el tamaño del tumor primario antes de su extirpación, y por
tanto es de pronóstico para la efectividad de este adyuvante en la destrucción de células metastásicas distantes, que pueden no ser detectables
mediante técnicas de imágenes médicas. La terapia química o farmacológica para el cáncer se divide en cuatro categorías, que se presentan a
continuación en orden creciente de especificidad para las células tumorales (y por defecto, en orden decreciente de daño colateral al hospedador).
Quimioterapias, destinadas a bloquear la síntesis de ADN y la división celular.
Terapias hormonales, que pueden interferir con el crecimiento de células tumorales positivas para receptores hormonales.
Terapias dirigidas, como los inhibidores de moléculas pequeñas de tumores sensibles a estos medicamentos.
Inmunoterapias, que inducen o mejoran respuestas inmunitarias antitumorales específicas.
tanto es de pronóstico para la efectividad de este adyuvante en la destrucción de células metastásicas distantes, que pueden no ser detectables
mediante técnicas de imágenes médicas. La terapia química o farmacológica para el cáncer se divide en cuatro categorías, que se presentan a
continuación en orden creciente de especificidad para las células tumorales (y por defecto, en orden decreciente deAccess Provided by:
daño colateral al hospedador).
Quimioterapias, destinadas a bloquear la síntesis de ADN y la división celular.
Terapias hormonales, que pueden interferir con el crecimiento de células tumorales positivas para receptores hormonales.
Terapias dirigidas, como los inhibidores de moléculas pequeñas de tumores sensibles a estos medicamentos.
Inmunoterapias, que inducen o mejoran respuestas inmunitarias antitumorales específicas.
En esta sección centramos la mayor parte de nuestra atención en las inmunoterapias (figura de panorama general 19–8). Estas son cualquier
tratamiento diseñado específicamente para revivir, iniciar o suplementar las respuestas inmunitarias antitumorales in vivo. A diferencia de las otras
terapias enumeradas anteriormente, estas se enfocan en activar una respuesta inmune contra las células cancerosas, creando señales o células que
guiarán al sistema inmune en la dirección correcta, permitiendo que el cuerpo se encargue del resto. Esto puede tomar la forma de anticuerpos
monoclonales humanizados que se enlazan de manera selectiva a las células cancerosas, de péptidos de antígenos tumorales administrados de
manera que inducen la actividad CTL, o de moléculas que liberan bloqueos, generados por el cáncer, para la activación inmune natural
FIGURA 19–8
DE PANORAMA GENERAL
Tipos de inmunoterapias disponibles para tratar el cáncer
La inmunoterapia para tratar el cáncer puede tomar muchas formas, incluyendo 1) anticuerpos monoclonales que se dirigen a moléculas de superficie
específicas (desnudas o con toxinas conjugadas); 2) DC autólogas transferidas adoptivamente, que han sido cargadas con TAA y expandidas in vitro,
seguidas de reinfusión en el paciente; 3) células T transferidas adoptivamente que han sido recolectadas del paciente y expandidas o modificadas in
vitro, y luego reintroducidas; 4) células T CAR generadas mediante la adición de un receptor quimérico que reconoce un antígeno tumoral a las células
T autólogas que se expanden, y luego se reinfunden (véase recuadro de enfoque clínico 19–2); y 5) bloqueo del punto de control, implicando el uso de
mAb específicos para una o más de las moléculas de superficie (CTLA-4, PD-1 o PD-L1) involucradas en la regulación o la amortiguación de la actividad
inmune.
Si bien ninguna inmunoterapia se ajustará a todas las situaciones, algunas formas de tratamiento inmune se pueden aplicar a grupos de cánceres que
comparten características inmunoevasivas similares. Con frecuencia la inmunoterapia se usa como un componente de refuerzo inmune, agregado a
regímenes experimentales o estándares de cirugía, radiación y/o quimioterapia. Las siguientes secciones describen varias moléculas inmunes o
vitro, y luego reintroducidas; 4) células T CAR generadas mediante la adición de un receptor quimérico que reconoce un antígeno tumoral a las células
T autólogas que se expanden, y luego se reinfunden (véase recuadro de enfoque clínico 19–2); y 5) bloqueo del punto de control, implicando el uso de
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mAb específicos para una o más de las moléculas de superficie (CTLA-4, PD-1 o PD-L1) involucradas en la regulación o la amortiguación de la actividad
inmune.
Si bien ninguna inmunoterapia se ajustará a todas las situaciones, algunas formas de tratamiento inmune se pueden aplicar a grupos de cánceres que
comparten características inmunoevasivas similares. Con frecuencia la inmunoterapia se usa como un componente de refuerzo inmune, agregado a
regímenes experimentales o estándares de cirugía, radiación y/o quimioterapia. Las siguientes secciones describen varias moléculas inmunes o
agentes inmunoterapéuticos bajo investigación, o con licencia para combatir el cáncer.
No obstante, antes de comenzar esta discusión se requiere de alguna perspectiva histórica. Aprovechar el sistema inmune para combatir el cáncer no
es una idea nueva. En 1891 el cirujano especialista en cáncer William B. Coley experimentó por primera vez con este enfoque, inyectando bacterias
directamente en el tumor inoperable de uno de sus pacientes con cáncer de hueso, lo que condujo a un éxito sorprendente. Esta era una fase anterior
al desarrollo de la quimioterapia o la radioterapia para el cáncer, y los médicos tenían pocas opciones. Coley y algunos otros médicos continuaron
esta nueva forma de inmunoterapia durante muchos años, utilizando bacterias o productos bacterianos que se conocieron como “toxinas de Coley”
para tratar algunos cánceres altamente agresivos. Sin embargo, los informes publicados de remisión e incluso eliminación de tumores inducidos por
esta técnica encontraron mucho escepticismo y resultados variables. Este tratamiento fue luego reemplazado con quimioterapia y radioterapia. No
obstante, hoy creemos que las observaciones y los éxitos de Coley probablemente se basaron en un razonamiento inmunológico sólido; las
características inmunoestimuladoras de sus toxinas pueden haber impulsado la actividad inmune natural contra el cáncer, y haber provocado la
regresión tumoral en algunos de sus pacientes.
En las siguientes secciones describimos cuatro tipos de inmunoterapia, cada una basada en un elemento diferente de la respuesta inmune. Estas
incluyen la administración de anticuerpos específicos o células T, lo que proporciona al cuerpo un impulso en la inmunidad humoral o celular contra
el cáncer. A continuación, discutimos el uso de péptidos antigénicos como vacunas terapéuticas, diseñadas para inducir respuestas de células T
específicas de tumor (es decir, señal 1; véase capítulo 10). Terminamos con una discusión de la nueva área más reciente y quizá más emocionante de la
inmunoterapia: la manipulación de las señales comoduladoras responsables de la estimulación o inhibición de la activación de las células T (es decir,
la señal 2; véase capítulo 10), o los puntos de control de la activación inmune.
Los anticuerpos monoclonales se pueden usar para dirigir la respuesta inmune a las células tumorales
Los anticuerpos monoclonales (mAb, monoclonal antibodies) (véanse recuadro de enfoque clínico 12–1 y capítulo 20) han sido utilizadosPage
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, desde27hace
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mucho como agentes inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer. Una vez imaginados como “balas mágicas”, la idea era que los mAb que
reconocieran marcadores de superficie específicos de tumor se unirían selectivamente a estas células malignas, las marcarían para su destrucción por
los leucocitos, y entregarían una carga útil de toxinas conjugadas con anticuerpos. En la actualidad hay más de una docena de mAb diferentes con
el cáncer. A continuación, discutimos el uso de péptidos antigénicos como vacunas terapéuticas, diseñadas para inducir respuestas de células T
específicas de tumor (es decir, señal 1; véase capítulo 10). Terminamos con una discusión de la nueva área más reciente y quizá más emocionante de la
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inmunoterapia: la manipulación de las señales comoduladoras responsables de la estimulación o inhibición de la activación de las células T (es decir,
la señal 2; véase capítulo 10), o los puntos de control de la activación inmune.
Los anticuerpos monoclonales se pueden usar para dirigir la respuesta inmune a las células tumorales
Los anticuerpos monoclonales (mAb, monoclonal antibodies) (véanse recuadro de enfoque clínico 12–1 y capítulo 20) han sido utilizados desde hace
mucho como agentes inmunoterapéuticos para el tratamiento del cáncer. Una vez imaginados como “balas mágicas”, la idea era que los mAb que
reconocieran marcadores de superficie específicos de tumor se unirían selectivamente a estas células malignas, las marcarían para su destrucción por
los leucocitos, y entregarían una carga útil de toxinas conjugadas con anticuerpos. En la actualidad hay más de una docena de mAb diferentes con
licencia para el tratamiento del cáncer, principalmente dirigidos contra moléculas de superficie específicas de tipo celular. El cuadro 19–4 enumera
muchos de estos, así como los cánceres para los cuales están aprobados.
CUADRO 19–4
Anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA y autorizados para el tratamiento del cáncer
Nombre Aprobado
Nombre del mAb Blanco Utilizado para tratar
comercial en
Rituximab Rituxan CD20 Linfoma no Hodgkin 1997

Leucemia crónica linfocítica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) 2010
Trastuzumab Herceptin HER2 Cáncer de mama 1998

Cáncer de estómago 2010
Gemtuzumab Mylotarg CD33 Leucemia mielógena aguda (AML, acute myelogenous leukemia) 2000†
ozogamicina*
Alemtuzumab Campath CD52 CLL 2001
Ibritumomab Zevalin CD20 Linfoma no Hodgkin 2002

tiuxetan*
131I-Tositumomab* Bexxar CD20 Linfoma no Hodgkin 2003
Cetuximab Erbitux EGFR Cáncer colorrectal 2004

Cánceres de cabeza y cuello 2006
Bevacizumab Avastin VEGF Cáncer colorrectal 2004

Cáncer de pulmón de células no pequeñas 2006
Cáncer de mama 2008
Glioblastoma y cáncer de riñón 2009
Panitumumab Vectibix EGFR Cáncer colorrectal 2006
Ofatumumab Arzerra CD20 CLL 2009
Denosumab Xgeva Ligando Cáncer extendido a hueso 2010

RANK
Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Melanoma 2011
Brentuximab Adcetris CD30 Linfoma de Hodgkin y un tipo de linfoma no Hodgkin 2011

vedotina*
Pembrolizumab Keytruda PD-1

Downloaded 2021420 10:48 A Your IP is 187.188.243.23 Melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de riñón y 2014
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune, linfoma de Hodgkin‡ Page 28 / 42
Atezolizumab Tecentriq PD-L1 Cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de células de 2016
Merkel
licencia para el tratamiento del cáncer, principalmente dirigidos contra moléculas de superficie específicas de tipo celular. El cuadro 19–4 enumera
muchos de estos, así como los cánceres para los cuales están aprobados. Universidad del Valle de Mexico
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CUADRO 19–4
Anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA y autorizados para el tratamiento del cáncer
Nombre Aprobado
Nombre del mAb Blanco Utilizado para tratar
comercial en
Rituximab Rituxan CD20 Linfoma no Hodgkin 1997

Leucemia crónica linfocítica (CLL, chronic lymphocytic leukemia) 2010
Trastuzumab Herceptin HER2 Cáncer de mama 1998

Cáncer de estómago 2010
Gemtuzumab Mylotarg CD33 Leucemia mielógena aguda (AML, acute myelogenous leukemia) 2000†
ozogamicina*
Alemtuzumab Campath CD52 CLL 2001
Ibritumomab Zevalin CD20 Linfoma no Hodgkin 2002

tiuxetan*
131I-Tositumomab* Bexxar CD20 Linfoma no Hodgkin 2003
Cetuximab Erbitux EGFR Cáncer colorrectal 2004

Cánceres de cabeza y cuello 2006
Bevacizumab Avastin VEGF Cáncer colorrectal 2004

Cáncer de pulmón de células no pequeñas 2006
Cáncer de mama 2008
Glioblastoma y cáncer de riñón 2009
Panitumumab Vectibix EGFR Cáncer colorrectal 2006
Ofatumumab Arzerra CD20 CLL 2009
Denosumab Xgeva Ligando Cáncer extendido a hueso 2010

RANK
Ipilimumab Yervoy CTLA-4 Melanoma 2011
Brentuximab Adcetris CD30 Linfoma de Hodgkin y un tipo de linfoma no Hodgkin 2011

vedotina*
Pembrolizumab Keytruda PD-1 Melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de riñón y 2014
linfoma de Hodgkin‡
Atezolizumab Tecentriq PD-L1 Cáncer de vejiga, cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de células de 2016
Merkel
* Anticuerpos monoclonales conjugados.
† Aprobación general retirada en 2010 y ahora utilizada sólo como parte de ensayos clínicos en curso.
‡ Aprobado en 2017 para el tratamiento de todos los tumores sólidos con alta inestabilidad microsatélite y genotipos no coincidentes de reparación defectuosa.
Fuentes de datos: American Cancer Society, www.cancer.org; y Cuadro 2 de Aldrich JF, et al. Vaccines and immunotherapeutics for the treatment of malignant
disease. Clinical and Developmental Immunology. 2010;2010:697158.
En un éxito temprano del tratamiento con mAb, Ron Levy y sus colegas de Stanford trataron a un hombre de 64 años con linfoma terminal de células B
* Anticuerpos monoclonales conjugados. Access Provided by:
† Aprobación general retirada en 2010 y ahora utilizada sólo como parte de ensayos clínicos en curso.
‡ Aprobado en 2017 para el tratamiento de todos los tumores sólidos con alta inestabilidad microsatélite y genotipos no coincidentes de reparación defectuosa.
Fuentes de datos: American Cancer Society, www.cancer.org; y Cuadro 2 de Aldrich JF, et al. Vaccines and immunotherapeutics for the treatment of malignant
disease. Clinical and Developmental Immunology. 2010;2010:697158.
En un éxito temprano del tratamiento con mAb, Ron Levy y sus colegas de Stanford trataron a un hombre de 64 años con linfoma terminal de células B
que había hecho metástasis en el hígado, el bazo y la médula ósea. Como se trataba de un cáncer de células B, la inmunoglobulina unida a la
membrana en todas las células cancerosas tenía exactamente el mismo idiotipo (especificidad antigénica). Mediante el procedimiento descrito en la
figura 19–9, estos investigadores produjeron mAb de ratón específico para el idiotipo (la región de enlace al antígeno) de este linfoma B. Cuando se
inyectó este anticuerpo antiidiotipo en el paciente, se unió específicamente sólo a las células cancerosas de linfoma B que expresaban esa
inmunoglobulina particular. Dado que estas células son susceptibles a la lisis mediada por el complemento o por ADCC, el mAb activó la destrucción
de estas células sin dañar otras células. Después de cuatro inyecciones con este mAb antiidiotipo, los tumores comenzaron a reducirse y el paciente
entró en un periodo de remisión inusualmente largo.
FIGURA 19–9
Desarrollo de un anticuerpo monoclonal específico para determinantes idiotípicos sobre células de linfoma B. Debido a que todas las
células de linfoma B en un paciente se derivan de una sola célula B transformada, todas expresan el mismo anticuerpo unido a la membrana (Ab-1) con
el mismo idiotipo (es decir, la misma especificidad antigénica). En el procedimiento ilustrado, un anticuerpo monoclonal antiidiotípico (Ab-2) contra el
anticuerpo unido a la membrana del linfoma B se produce ex vivo (pasos 1 a 4). Este anticuerpo antiidiotipo se inyecta en el paciente (paso 5), donde se
enlaza selectivamente a los determinantes idiotípicos en la inmunoglobulina de las células de linfoma B, haciendo que estas células sean susceptibles
a la lisis mediada por el complemento.
Un enfoque personalizado como este, dirigido a idiotipos en linfomas de células B específicos para cada paciente con cáncer, era muy costoso y lento.
(Cabe destacar que esta idea se retomó en 2015, cuando el costo y el tiempo involucrados se volvieron más razonables ¡gracias a nuevas tecnologías!
Para obtener más información, véase enlace del podcast al final de este capítulo.) El mismo grupo de investigación inició una estrategia con un criterio
similar, utilizando una terapia más general para el linfoma de células B, basada en el hecho de que la mayoría de las células B —sean cancerosas o no—
expresan muchas copias de antígenos distintivos de linaje en su superficie. Por ejemplo, los mAb terapéuticos que se dirigen al marcador de células B
CD20, como el rituximab, se usan ampliamente para tratar el linfoma no Hodgkin. Aunque el tratamiento con rituximab conduce a la destrucción de las
células B no cancerosas, sabemos que el sistema inmune es capaz de regenerar nuevas células B a partir de células madre hematopoyéticas,
atenuando de alguna manera este efecto secundario.
Del mismo modo los anticuerpos se pueden combinar con sustancias tóxicas, creando “misiles guiados” que se denominan conjugados anticuerpo-
fármaco (ADC, antibody-drug conjugates). Los ejemplos de conjugados incluyen isótopos radiactivos, medicamentos de quimioterapia o toxinas
potentes, que se pueden administrar directamente a las células cancerosas a altas concentraciones locales, al tiempo que evitan la mayoría de las
células no malignas. Cuando el conjugado es una toxina (p. ej., la toxina de la difteria), se denominan inmunotoxinas. El primer ADC aprobado
CAPÍTULO 19: El cáncer y el sistema inmune,

Kuby Inmunologia 8a Edicion

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KUBY. Inmunología, 8e

Después de revisar este capítulo, será capaz de:

Inmunidad mediada por células

UNA PERSPECTIVA HISTÓRICA DE LA INMUNOLOGÍA

Los primeros estudios de vacunación trazaron el camino a la inmunología

La vacunación es una empresa en marcha en todo el mundo

Casos anuales/año Casos en 2016

Enfermedad Antes de la vacunación Después de la vacunación Reducción (%)

Viruela 48 164 0 100

Difteria 175 885 0 100

Sarampión 503 282 79^ 99.98

Paperas 152 209 145* 98.90

Pertussis (“tos ferina”) 147 271 964* 99.35

Polio paralítica 16 316 0 100

Rubeola (sarampión alemán) 47 745 0* 100

Tétanos (“trismo”) 1 314 (muertes) 1* (caso) 99.92

Haemophilus influenzae invasivo 20 000 356* 98.22

Datos de CDC Statistics of Notifiable Diseases (a partir de enero, 2017).

La inmunología es algo más que vacunas y enfermedades infecciosas

La inmunidad implica componentes tanto humorales como celulares

Año Destinatario País Investigación

1901 Emil von Alemania Antitoxinas séricas

1905 Robert Koch Alemania Inmunidad celular a la tuberculosis

1908 Elie Rusia Papel de la fagocitosis (Metchnikoff) y antitoxinas (Ehrlich) en la inmunidad

1913 Charles Richet Francia Anafilaxia

1919 Jules Bordet Bélgica Bacteriolisis mediada por complemento

1930 Karl Estados Descubrimiento de grupos sanguíneos humanos

1951 Max Theiler Sudáfrica Desarrollo de la vacuna contra la fiebre amarilla

1957 Daniel Bovet Suiza Antihistamínicos

1960 F. Macfarlane Australia Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

1960 F. Macfarlane Australia Descubrimiento de la tolerancia inmunológica adquirida

1972 Rodney R. Gran Estructura química de los anticuerpos

1977 Rosalyn R. Estados Desarrollo de radioinmunoensayo

1980 George Snell Estados Complejo mayor de histocompatibilidad

1987 Susumu Japón Reorganización de genes en la producción de anticuerpos

1990 E. Donnall Estados Inmunología de trasplante

Hoffmann Estados células dendríticas en la inmunidad adaptativa (Steinman)

ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod

ENFOQUE CLÍNICO: Anticuerpos pasivos y el Iditarod

Inmunidad mediada por células

¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?

¿Cómo reconoce el sistema inmunológico las sustancias extrañas?

CONCEPTOS IMPORTANTES PARA ENTENDER LA RESPUESTA INMUNE DE LOS MAMÍFEROS

Virus Poliovirus Poliomielitis (polio)

Bacterias Mycobacterium tuberculosis Tuberculosis

Hongos Candida albicans Candidiasis (candidiasis bucal)

Parásitos Especies de Plasmodium Malaria

Fotografías: (color falso)

La respuesta inmune se adapta rápidamente al ataque

La tolerancia asegura que el sistema inmunológico evite destruir al hospedero

Tiempo de respuesta Minutos a horas Días

Tiempo de respuesta Minutos a horas Días

Las células y moléculas inmunes pueden encontrarse en muchos lugares

Colaboración entre la inmunidad innata y adaptativa en la resolución de una infección

Las respuestas inmunitarias adaptativas generan normalmente memoria

LO BUENO, LO MALO Y LO FEO DEL SISTEMA INMUNE

Inmunodeficiencia: Insuficiencia de la respuesta inmune para proteger contra agentes infecciosos.

ENFOQUE CLÍNICO: Hipótesis de la higiene

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La respuesta inmunitaria hace que el trasplante de tejidos sea desafiante

El cáncer representa un desafío único a la respuesta inmune