1 Perspectiva: pandemia de COVID-19, virus corona y diabetes mellitus

2 Ranganath Muniyappa y Sriram Gubbi

Sección
3 Diabetes Clínica Endocrina,
y enfermedades Rama
digestivas de Diabetes,
y renales, Endocrinología
Institutos Nacionales deySalud,
Obesidad, Instituto
Bethesda, MDNacional de
4 5 6 Título consecutivo: La diabetes y la pandemia de COVID-19

7 8 9 10 Dirija todas las solicitudes de correspondencia y reimpresión a:

11 12 Ranganath Muniyappa, MD, Ph.D.,

13 Sección Clínica Endocrina,

14 Subdivisión de Diabetes, Endocrinología y Obesidad,
15 Institutos Nacionales de Diabetes, Enfermedades Digestivas y Renales,
dieciséis Institutos Nacionales de Salud
17
10 Center
18 años Edificio Drivesalón
10, CRC, MSC 1613,
6-3952
19 Bethesda, MD 20892-1613
20 Correo electrónico: muniyapr@mail.nih.gov

21
22

23 Número total de
El recuento de figuras: 2
palabras: Manuscrito: 1835; Resumen: 97

24 Numero de Mesas: 0 0
25 Palabras clave: Coronavirus; COVID-19; Diabetes mellitus
26
27
28
29
30
31

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

32 Resumen

33 La pandemia de COVID-19, una enfermedad causada por un nuevo coronavirus (CoV), SARS-CoV-2, está causando

34 morbilidad y mortalidad sustanciales. Edad avanzada y presencia de diabetes mellitus, hipertensión y

35 La obesidad aumenta significativamente el riesgo de hospitalización y muerte en pacientes con COVID-19. En esto

36 Perspectiva, informado por los estudios sobre síndrome respiratorio agudo severo, SARS-CoV y Medio Oriente

37 síndrome respiratorio, MERS-CoV y la literatura actual sobre SARS-CoV-2, discutimos el potencial

38 mecanismos por los cuales la diabetes modula las interacciones viral-huésped y las respuestas inmunes-huésped. Nosotros

39 Esperamos resaltar lagunas en el conocimiento que requieren más estudios pertinentes a COVID-19 en pacientes con

40 diabetes.

41 Introducción

42 Los coronavirus (CoV) son virus envueltos con un genoma de ARN de cadena positiva y sentido positivo

43 se sabe que causa infecciones respiratorias en humanos (7, 38). En general, en la mayoría de los inmunocompetentes

44 individuos, la infección humana por CoV conduce a infección leve de las vías respiratorias superiores. Sin embargo, dos altamente

45 El CoV patógeno ha provocado brotes de síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) en 2003 en

46 Provincia de Guangdong, síndrome respiratorio de China y Medio Oriente (MERS) en países de Medio Oriente

47 Una década después. SARS-CoV y MERS-CoV fueron identificados como causantes de SARS y MERS respectivamente (11,

48 51, 55). En diciembre de 2019, se identificó un nuevo coronavirus SARS-CoV-2 como el patógeno causante

49 enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) en Wuhan, China (11, 51, 55). El 11 de marzo th, 2020, COVID-19

50 fue declarada pandemia por la Organización Mundial de la Salud. A partir del 27 de marzo th, 2020, ha habido un

51 total de 103,942 casos confirmados con 1689 muertes en los Estados Unidos (1). A nivel mundial, 27.324 muertes han

52 ha sido reportado entre 595,800 casos confirmados (1).

53 Individuos con diabetes mellitus (DM), hipertensión y obesidad severa (IMC ≥ 40 kg / m 2) son

54 es más probable que se infecte y tenga un mayor riesgo de complicaciones y muerte por COVID-19 (16, 30,

55 32, 48, 50, 52, 56). Curiosamente, hubo un aumento similar en el riesgo de SARS y MERS en individuos

56 con DM. En los Estados Unidos, 34,2 millones o el 10,5% de la población total tienen DM (32). Entre aquellos

57 de 65 años o más, una población con mayor riesgo de muerte por COVID-19, el 26.8% tiene DM (32).

58 La hipertensión y la obesidad severa están presentes en 68.4% y 15.5% de las personas diagnosticadas con DM,

59 respectivamente. Durante un período de meses, una parte sustancial de la población de EE. UU. Se infectará por

60 60 SARS-CoV-2 (12). Mientras que un número significativo permanecerá asintomático y podrá transmitir el

61 virus, la proporción estimada de individuos sintomáticos que requieren hospitalización aumenta con la edad

62 62 (12) En individuos mayores de 60 años, esa proporción oscila entre el 17 y el 27%. Además, en este grupo de mayor edad,

63 El porcentaje de pacientes hospitalizados que requieren atención en la UCI es del 27-71% con una tasa de mortalidad por infección (IFR)

64 oscila entre 2.2-9.3% (12). Si bien estas estimaciones son preliminares y es probable que cambien, considerando el

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

 prevalencia
sesenta y cinco de DM, hipertensión y obesidad severa en los EE. UU. y el aumento sustancial del riesgo de

66 COVID-19 y sus complicaciones en pacientes con estas afecciones, es probable que la pandemia tenga

67 potencial para causar mortalidad y morbilidad significativas. Especialistas y proveedores de atención médica serán

68 Brindar atención clínica a muchos pacientes con COVID-19 tanto en internación como en consulta externa y telesalud

69 ajustes Mayor conocimiento de las características clínicas, fisiopatología y posibles mecanismos que

70 aumentar el riesgo es necesario para brindar una mejor atención y estimular nuevas investigaciones, tanto básicas como clínicas, para

71 Comprender mejor COVID-19 en pacientes con diabetes.

72 Características clínicas y curso natural de COVID-19

73 La mediana de edad de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 está en el rango de 47-56 años, los hombres comprenden

74 En más de la mitad de los casos, el período promedio de incubación es de 5.2 días, y el 98% de los que desarrollan

75 los síntomas lo harán dentro de 11.5 días (5, 16, 19, 22, 42). Las manifestaciones clínicas de COVID-19 varían

76 e incluyen el estado de portador asintomático, enfermedad respiratoria aguda (ARD) y neumonía (16, 42).

77 La prevalencia de casos asintomáticos es significativa (20-86% de todas las infecciones) y se definen como

78 individuos con pruebas positivas de ácido nucleico viral, pero sin ningún síntoma de COVID-19 (3, 4, 23, 29, 57).

79 Las tasas de transmisión y la carga viral respiratoria en portadores asintomáticos son similares a los pacientes sintomáticos

80 (23, 57), explicando parcialmente la rápida propagación del SARS-CoV-2. Además de un laboratorio confirmado

81 Diagnóstico de COVID-19, los pacientes con ARD se manifiestan con fiebre, fatiga, problemas respiratorios (tos, disnea) o

82 síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea, vómitos) y sin anormalidades significativas en las imágenes de tórax

83 (16, 42). Los pacientes con neumonía tienen síntomas respiratorios y hallazgos positivos en las imágenes de tórax.

84 La neumonía severa puede presentarse como síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que conduce a hipoxia severa,

85 insuficiencia respiratoria, insuficiencia multiorgánica, shock y muerte (16, 37, 42).

86 La fisiopatología de la infección por SARS-CoV-2

87 La secuencia genética del SARS-CoV-2 mostró más del 80% de identidad compartida con el SARS-CoV y

88 50% para el MERS-CoV, y tanto el SARS-CoV como el MERS-CoV se originan en murciélagos e infectan humanos y

89 animales salvajes (2, 7, 26, 38). La entrada celular de CoV es un proceso complejo que involucra la unión del receptor y

90 proteólisis que conduce a la fusión virus-célula. El CoV está compuesto por cuatro proteínas estructurales: espiga (S), membrana

91 91 (M), nucleocápside (N) y proteínas de envoltura (E). La proteína S media en la unión del receptor al huésped.

92 membrana celular a través del dominio de unión al receptor (RBD) en el dominio S1 y fusión de membrana

93 a través de la subunidad S2 (18, 40). La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) es el receptor celular para

94 SARS-CoV y SARS-CoV-2, en contraste con MERS-CoV, que utiliza dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)

95 como su receptor celular (24, 33) (Figura 1). Esta interacción determina el tropismo del huésped y finalmente

96 eliminación del virus. ACE2 se expresa en el sistema respiratorio superior, tipo I y II epitelial alveolar

97 células en los pulmones, el corazón, las células endoteliales, el epitelio tubular renal, los enterocitos y el páncreas

98 (10, 24, 25, 54). Después de unirse a ACE2, las serina proteasas proximales como TMPRSS2 están involucradas en S

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

 99 cebado de proteínas y escisión de la espiga (Figura 1). Las proteasas como Furin liberan posteriormente

100 péptido de fusión de espiga, y el virus celular entra a través de una vía endosómica (18, 40). El pH bajo

101 y la presencia de proteasas como la catepsina-L característica del favor del microambiente endosómico

102 la entrega del genoma del SARS-CoV-2 al citosol, donde la replicación viral adicional conduce a

103 formación de viriones maduros y posterior diseminación.

104 Las células infectadas sufren apoptosis o necrosis y desencadenan respuestas inflamatorias marcadas por el

105 activación de citocinas o quimiocinas proinflamatorias, lo que conduce al reclutamiento de inflamatorias

106 células. Las células CD4 + T helper (Th1) regulan la presentación de antígenos y la inmunidad contra intracelular

107 patógenos como CoV a través de la producción de interferón gamma (IFN-γ). Las células Th17 inducen el reclutamiento

108 de neutrófilos y macrófagos produciendo interleucina-17 (IL-17), IL-21 e IL-22 (9). SARS-CoV-2

109 infecta las células inmunes circulantes y aumenta la apoptosis de los linfocitos (células T CD3, CD4 y CD8)

110 que conduce a linfocitopenia. De hecho, el grado de linfocitopenia está asociado con la gravedad de

111 Infección por SARS-CoV-2 (16, 45, 50, 52). La función inferior de las células T alivia la inhibición del sistema inmune innato

112 sistema que conduce a la secreción de altas cantidades de citocinas inflamatorias en lo que se conoce como una "citocina

113 tormenta" (31) De hecho, los niveles circulantes de citocinas / quimiocinas (IL-6, factor de necrosis tumoral-α [TNF]) y

114 quimiocinas (ligando de quimiocina CXC 10 [CXCL10] y ligando de quimiocina CC 2 [CCL2]) involucradas en el

115 el síndrome de tormenta de citoquinas está elevado y puede desempeñar un papel en la hiperinflamación provocada por el SARS-CoV-2

116 que conduce a la falla multiorgánica (15, 28, 41).

117 Posibles mecanismos que aumentan el riesgo de COVID-19 en diabetes

118 Ahora se reconoce que la edad avanzada y la presencia de DM, hipertensión y obesidad severa

119 (IMC ≥ 40 kg / m 2) aumenta la morbilidad y la mortalidad en pacientes con COVID-19 (16, 30, 32, 48, 50, 52,

120 56) Considerando la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV), obesidad e hipertensión en

121 pacientes con DM, se desconoce si la DM contribuye independientemente a este mayor riesgo. Sin embargo,

122 Los niveles de glucosa en plasma y DM son predictores independientes de mortalidad y morbilidad en pacientes con

123 SARS (49) Posibles mecanismos que pueden aumentar la susceptibilidad a COVID-19 en pacientes con DM

124 incluyen: a) unión celular de mayor afinidad y entrada de virus eficiente, b) eliminación viral disminuida, c)

125 disminución de la función de las células T, d) mayor susceptibilidad a la hiperinflamación y la tormenta de citoquinas

126 síndrome, y e) presencia de ECV (Figura 2).

127 La expresión aumentada de ACE2 en células alveolares AT2, miocardio, riñón y páncreas puede

128 favorecer el aumento de la unión celular de SARS-CoV-2 (25, 27, 58). Se ha aumentado la expresión de ACE2

129 129 demostrado en pulmón, riñón, corazón y páncreas en modelos de DM de roedores (35, 46). Insulina

130 la administración atenúa la expresión de ACE2 (35, 46), mientras que los agentes hipoglucemiantes como el glucagón

131 péptido - 1 (GLP-1) agonistas (liraglutida) y tiazolidinedionas (TZDs; pioglitazona), antihipertensivos

132 como los inhibidores de la ECA y las estatinas regulan positivamente la ECA2 (14, 36, 39, 44, 53). Hasta hace poco, si DM

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

133 estaba causalmente relacionado con los niveles de expresión de ACE2 en el pulmón en humanos era desconocido. Usando un fenoma

134 amplio estudio de aleatorización mendeliana, Rao et al. enfermedades o rasgos explorados que pueden estar causalmente relacionados con

135 aumento de la expresión de ACE2 en el pulmón (34). Curiosamente, descubrieron que la DM estaba asociada causalmente

136 con aumento de la expresión pulmonar de ACE2 (34) Niveles circulantes de furina, una proteasa celular involucrada en

137 facilitando la entrada viral al escindir el dominio S1 y S2 de la proteína espiga, están elevados en pacientes con

138 DM (13) Estos estudios apoyan la hipótesis de que los pacientes con DM son susceptibles al SARS-CoV-2

139 infección. De hecho, un estudio reciente informó que la eliminación del SARS-CoV-2 se retrasó en pacientes con

140 DM, un hallazgo que debe confirmarse en estudios más amplios (6) (Figura 2).

141 ACE cataliza la conversión de la prohormona, angiotensina I al octapéptido, angiotensina II

142 (AngII), mientras que ACE2 convierte AngII en angiotensina 1–7. AngII, a través de la activación de Ang II tipo 1a

143 los receptores inducen vasoconstricción y proliferación, mientras que la angiotensina 1–7 estimula la vasodilatación y

144 suprime el crecimiento celular (Figura 1). Relación aumentada de actividad pulmonar de ACE / ACE2 como se observa en

145 pacientes con SDRA (43), favorece la generación de AngII. Una vez unido a ACE2, el SARS-CoV regula negativamente

146 La expresión celular de ACE2, y la acción sin oposición de AngII contribuye a la lesión pulmonar aguda (20).

147 La unión a ACE2 solo no conduce a una lesión pulmonar grave, como se observa con otros CoV (NL63) (7,

148 38) Se desconoce si el SARS-CoV-2 causa una baja regulación de la ACE2 pulmonar. Sin embargo, hay

149 existe un potencial de efectos beneficiosos, si no terapéuticos, de los bloqueadores de los receptores de Ang II, inhibidores de la ECA,

150 TZD, agonistas de GLP-1 y estatinas en el contexto de baja expresión de ACE2. Falta de evidencia adicional de

151 riesgo o beneficio, el American College of Cardiology, la American Heart Association y el American

152 La Sociedad de Hipertensión ha recomendado que los pacientes continúen el tratamiento con su habitual

153 terapia antihipertensiva (8).

154 La DM inhibe la quimiotaxis de neutrófilos, la fagocitosis y la muerte intracelular de microbios.

155 Deficiencias en la inmunidad adaptativa caracterizadas por un retraso inicial en la activación de células mediadas por células Th1

156 La inmunidad y una respuesta hiperinflamatoria tardía a menudo se observa en los diabéticos (17). En un elegante estudio,

157 Kulcsar y col. examinó los efectos de la DM en un modelo de ratón humanizado de infección por MERS-CoV en un

158 dieta alta en grasas (21). Después de la infección por MERS-CoV, la enfermedad fue más grave y prolongada en

159 ratones diabéticos machos y se caracterizó por alteraciones en el recuento de células T CD4 + y citocinas anormales

160 respuestas (como elevadas IL17a). De acuerdo con este hallazgo, en pacientes con COVID-19, periférico

161 los recuentos de células T CD4 + y CD8 + son bajos, pero con una mayor proporción de Th17 altamente proinflamatorio

162 Células T CD4 +, así como niveles elevados de citoquinas (16, 45, 47, 50, 52). Por lo tanto, es probable que los pacientes con

163 DM puede tener respuestas de IFN antivirales reducidas, y la activación retardada de Th1 / Th17 puede contribuir a

164 respuestas inflamatorias acentuadas (Figura 2).

165 Conclusión

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

166 Hay una escasez de datos en los EE. UU. Con respecto a las comorbilidades y los resultados de COVID-19 y

167 mecanismos que modulan la patogenia viral. Ciertos grupos raciales como los afroamericanos,

168 Hispanos, asiáticos y nativos americanos son muy propensos a desarrollar DM y disparidades en la atención médica

169 hacer que estos grupos sean más vulnerables. Identificación de parámetros clínicos y bioquímicos utilizando múltiples

170 Se necesitan urgentemente enfoques ómnicos que pronostiquen la gravedad del COVID-19 en DM utilizando grandes conjuntos de datos.

171 Estudios en ratones ACE2 humanizados (hACE2) y primates no humanos destinados a comprender cómo

172 La hiperglucemia, la hiperinsulinemia y los agentes hipoglucemiantes afectan la patogénesis de COVID-19 y cómo

173 La DM afecta la eficacia de las vacunas y los agentes de investigación antivirales actualmente en ensayos están garantizados.

174 Finalmente, necesitamos desarrollar formas novedosas de brindar atención a nuestros pacientes con DM usando telesalud, paciente remoto

175 monitoreo y tecnologías portátiles. A medida que se desarrolla la pandemia mundial y se propaga rápidamente por todo el

176 Estados Unidos, las medidas de aislamiento social permitirán la transición, pero existe una necesidad urgente de medidas básicas y clínicas

177 investigaciones para abordar las muchas preguntas importantes y sin respuesta.

178

179 Referencias

180 1) Casos globales de Coronavirus COVID-19 por el Centro de Ciencia e Ingeniería de Sistemas
181 (CSSE): Centro de recursos de coronavirus Johns Hopkins
182 2) Andersen KG, Rambaut A, Lipkin WI, Holmes EC y Garry RF. El origen proximal de
183 SARS-CoV-2. Medicina de la naturaleza, 2020.
184 3) Bai Y, Yao L, Wei T, Tian F, Jin DY, Chen L y Wang M. Presunto portador asintomático
185 Transmisión de COVID-19. JAMA 2020.
186 4) Chang, Xu H, Rebaza A, Sharma L y Dela Cruz CS. Proteger a los trabajadores de la salud de
187 infección por coronavirus subclínico. Lancet Respir Med 8: e13, 2020.
188 5) Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, Xia J, Yu
189 T, Zhang X y Zhang L. Características epidemiológicas y clínicas de 99 casos de 2019
190 nueva neumonía por coronavirus en Wuhan, China: un estudio descriptivo. Lanceta 395: 507-513, 2020.
191 6) Chen X, Hu W, Ling J, Mo P, Zhang Y, Jiang Q, Ma Z, Cao Q, Deng L, Song S, Zheng R,
192 Gao S, Ke H, Gui X, Lundkvist Å, Li J, Lindahl JF y Xiong Y. Hipertensión y diabetes
193 Retrasar el aclaramiento viral en pacientes con COVID-19. medRxiv: 2020.2003.2022.20040774, 2020.
194 7) Cui J, Li F y Shi ZL. Origen y evolución de los coronavirus patógenos. Nat Rev Microbiol
195 17: 181-192, 2019.
196 8) Danser AHJ, Epstein M y Batlle D. Bloqueadores del sistema renina-angiotensina y el COVID-19
197 Pandemia. Hipertensión: HIPERTENSIÓN AHA.120.15082, 2020.
198 9) de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D y Munster VJ. SARS y MERS: ideas recientes
199 en coronavirus emergentes. Nat Rev Microbiol 14: 523-534, 2016.
200 10) Diao B, Wang C, Wang R, Feng Z, Tan Y, Wang H, Wang C, Liu L, Liu Y, Liu Y, Wang G,
201 Yuan Z, Ren L, Wu Y y Chen Y. El riñón humano es un objetivo para los nuevos agudos graves
202 Síndrome respiratorio Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infección. medRxiv:
203 2020.2003.2004.20031120, 2020.
204 204 11) Drosten C, Gunther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, Rabenau H,
205 Toma panorámica M, Kolesnikova L, Fouchier RA, Berger A, Burguiere AM, Cinatl J, Eickmann M,
206 Escriou N, Grywna K, Kramme S, Manuguerra JC, Muller S, Rickerts V, Sturmer M,
207 Vieth S, Klenk HD, Osterhaus AD, Schmitz H y Doerr HW. Identificación de una novela.

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

208 coronavirus en pacientes con síndrome respiratorio agudo severo. N Engl J Med 348: 1967-1976,
209 2003.
210 12) Ferguson NM LD, Nedjati-Gilani G, y col. Impacto de las intervenciones no farmacéuticas (NPI)
211 para reducir la mortalidad por COVID-19 y la demanda de asistencia sanitaria. Londres: Imperial College of London
212 Equipo de respuesta de COVID-19, 2020.
213 13) Fernández C, Rysa J, Almgren P, Nilsson J, Engstrom G, Orho-Melander M, Ruskoaho H,
214 y Melander O. Los niveles plasmáticos de la proproteína convertasa furina y la incidencia de diabetes y
215 mortalidad. J Intern Med 284: 377-387, 2018.
216 14) Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI y
217 Gallagher PE. Efecto de la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina y el receptor de angiotensina II
218 bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina cardíaca 2. Circulación 111: 2605-2610, 2005.
219 15. Gao Y, Li T, Han M, Li X, Wu D, Xu Y, Zhu Y, Liu Y, Wang X y Wang L. Diagnóstico
220 Utilidad de las determinaciones de datos de laboratorio clínico para pacientes con COVID-19 grave. J
221 Med Virol 2020.
222 dieciséis. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du
223 B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY, Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY, Wang
224 JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G,
225 Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS y China Medical Expert en tratamiento
226 Grupo para C. Características clínicas de la enfermedad por coronavirus 2019 en China. N Engl J Med,
227 2020.
228 17) Hodgson K, Morris J, Bridson T, Govan B, Rush C y Ketheesan N. Inmunológica
229 mecanismos que contribuyen a la doble carga de la diabetes y las infecciones bacterianas intracelulares.
230 Inmunología 144: 171-185, 2015.
231 18) Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, Schiergens
232 TS, Herrler G, Wu NH, Nitsche A, Muller MA, Drosten C y Pohlmann S. SARS-CoV-2
233 La entrada celular depende de ACE2 y TMPRSS2 y está bloqueada por una proteasa clínicamente probada
234 Inhibidor Célula, 2020.
235 19) Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu
236 T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G,
237 Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J y Cao B. Características clínicas de pacientes infectados con 2019
238 nuevo coronavirus en Wuhan, China. Lanceta 395: 497-506, 2020.
239 20) Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, Bao
240 L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky
241 AS, Liu D, Qin C, Jiang C y Penninger JM. Un papel crucial de la conversión de angiotensina
242 enzima 2 (ACE2) en la lesión pulmonar inducida por coronavirus del SARS. Nat Med 11: 875-879, 2005.
243 21) Kulcsar KA, Coleman CM, Beck SE y Frieman MB. La diabetes comórbida resulta inmune
244 desregulación y mayor gravedad de la enfermedad después de la infección por MERS-CoV. JCI Insight 4,
245 2019.
246 22) Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, Jones FK, Zheng Q, Meredith HR, Azman AS, Reich NG y
247 Lessler J. El período de incubación de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) de Publicly
248 Casos confirmados notificados: estimación y aplicación. Ann Intern Med, 2020.
249 23) Li R, Pei S, Chen B, Song Y, Zhang T, Yang W y Shaman J. Sustancialmente indocumentado
250 La infección facilita la rápida diseminación del nuevo coronavirus (SARS-CoV2). Ciencias, 2020.
251 24) Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan JL,
252 Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H y Farzan M. La enzima convertidora de angiotensina 2 es un
253 receptor funcional para el coronavirus SARS. Naturaleza 426: 450-454, 2003.
254 25) Liu F, Long X, Zou W, Fang M, Wu W, Li W, Zhang B, Zhang W, Chen X y Zhang Z.
255 La expresión altamente ACE2 en el páncreas puede causar daño al páncreas después del SARS-CoV-2
256 Infección. medRxiv: 2020.2002.2028.20029181, 2020.
257 26) Lu R, Zhao X, Li J, Niu P, Yang B, Wu H, Wang W, Song H, Huang B, Zhu N, Bi Y, Ma X,
258 Zhan F, Wang L, Hu T, Zhou H, Hu Z, Zhou W, Zhao L, Chen J, Meng Y, Wang J, Lin Y,

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

259 Yuan J, Xie Z, Ma J, Liu WJ, Wang D, Xu W, Holmes EC, Gao GF, Wu G, Chen W, Shi W,
260 y Tan W. Caracterización genómica y epidemiología del nuevo coronavirus 2019: implicaciones
261 para orígenes de virus y unión a receptores. Lanceta 395: 565-574, 2020.
262 27) Lukassen S, Chua RL, Trefzer T, Kahn NC, Schneider MA, Muley T, Winter H, Meister M,
263 Veith C, Boots AW, Hennig BP, Kreuter M, Conrad C y Eils R. Receptor SARS-CoV-2
264 ACE2 y TMPRSS2 se expresan predominantemente en un tipo de célula secretora transitoria en
265 ramas bronquiales subsegmentarias. bioRxiv: 2020.2003.2013.991455, 2020.
266 28) Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ y Hlh Across
267 Especialidad Colaboración Reino Unido. COVID-19: considere los síndromes de tormenta de citoquinas y

268 inmunosupresión Lanceta, 2020.

269 29) Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A y Chowell G. Estimando la proporción asintomática
270 de casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) a bordo del crucero Diamond Princess,
271 Yokohama, Japón, 2020. Euro Surveill 25 de 2020.
272 30) Onder G, Rezza G y Brusaferro S. Tasa de letalidad y características de los pacientes que mueren
273 en relación con COVID-19 en Italia. JAMA 2020.
274 31) Palm NW y Medzhitov R. No tan rápido: supresión adaptativa de la inmunidad innata. Nat Med 13:
275 1142-1144, 2007.
276 32) Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Informe nacional de estadísticas de diabetes, 2020.
277 Atlanta, GA: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Departamento de Salud y Humanos de EE. UU.
278 Servicios; 2020.
279 33) Raj VS, Mou H, Smits SL, Dekkers DH, Muller MA, Dijkman R, Muth D, Demmers JA,
280 Zaki A, Fouchier RA, Thiel V, Drosten C, Rottier PJ, Osterhaus AD, Bosch BJ y
281 Haagmans BL. Dipeptidyl peptidase 4 es un receptor funcional para el humano emergente
282 coronavirus-EMC. Naturaleza 495: 251-254, 2013.
283 34) Rao S, Lau A y So HC. Explorando enfermedades / rasgos y proteínas sanguíneas causalmente relacionadas con
284 expresión de ACE2, el supuesto receptor de 2019-nCov: un análisis de aleatorización mendeliana.
285 medRxiv: 2020.2003.2004.20031237, 2020.
286 35) Roca-Ho H, Riera M, Palau V, Pascual J y Soler MJ. Caracterización de ACE y ACE2
287 Expresión dentro de diferentes órganos del ratón NOD. Int J Mol Sci 18 de 2017.
288 36) Romani-Perez M, Outeirino-Iglesias V, Moya CM, Santisteban P, Gonzalez-Matias LC,
289 Vigo E y Mallo F. La activación del receptor GLP-1 por la liraglutida aumenta la ACE2
290 Expresión, revertir la hipertrofia del ventrículo derecho y mejorar la producción de SP-A y
291 SP-B en los pulmones de ratas con diabetes tipo 1. Endocrinología 156: 3559-3569, 2015.
292 37) Salehi S, Abedi A, Balakrishnan S y Gholamrezanezhad A. Enfermedad del coronavirus 2019
293 (COVID-19): una revisión sistemática de los hallazgos de imágenes en 919 pacientes. AJR Am J Roentgenol:
294 1-7, 2020.
295 38) Su S, Wong G, Shi W, Liu J, Lai ACK, Zhou J, Liu W, Bi Y y Gao GF. Epidemiología,
296 Recombinación genética y patogenia de coronavirus. Tendencias Microbiol 24: 490-502
297 2016
298 39) Tikoo K, Patel G, Kumar S, Karpe PA, Sanghavi M, Malek V y Srinivasan K. Tejido
299 Regulación ascendente específica de ACE2 en modelo de conejo de aterosclerosis por atorvastatina: papel de
300 modificaciones de histonas epigenéticas. Biochem Pharmacol 93: 343-351, 2015.
301 40) Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT y Veesler D. Estructura, función,
302 y antigenicidad de la glicoproteína de la punta del SARS-CoV-2. Célula, 2020.
303 41) Wan S, Yi Q, Fan S, Lv J, Zhang X, Guo L, Lang C, Xiao Q, Xiao K, Yi Z, Qiang M, Xiang
304 J, Zhang B y Chen Y. Características de subconjuntos de linfocitos y citocinas en periféricos
305 sangre de 123 pacientes hospitalizados con neumonía por coronavirus novedosa (PCN) de 2019. medRxiv:
306 2020.2002.2010.20021832, 2020.
307 42) Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao
308 Y, Li Y, Wang X y Peng Z. Características clínicas de 138 pacientes hospitalizados con 2019
309 Novela neumonía infectada por coronavirus en Wuhan, China. JAMA 2020.

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

310 43) Wosten-van Asperen RM, Bos AP, Bem RA, Dierdorp BS, Dekker T, van Goor H, Kamilic
311 J, van der Loos CM, van den Berg E, Bruijn M, van Woensel JB y Lutter R. Desequilibrio
312 entre la enzima convertidora de angiotensina pulmonar y la actividad de la enzima convertidora de angiotensina 2
313 en el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Pediatr Crit Care Med 14: e438-441, 2013.
314 44) Wosten-van Asperen RM, Lutter R, Specht PA, Moll GN, van Woensel JB, van der Loos
315 CM, van Goor H, Kamilic J, Florquin S y Bos AP. Síndrome de distrés respiratorio agudo
316 conduce a una relación reducida de actividades ACE / ACE2 y se previene por angiotensina- (1-7) o un
317 antagonista del receptor de angiotensina II. J Pathol 225: 618-627, 2011.
318 45 Wu C, Chen X, Cai Y, Xia J, Zhou X, Xu S, Huang H, Zhang L, Zhou X, Du C, Zhang Y,
319 Song J, Wang S, Chao Y, Yang Z, Xu J, Zhou X, Chen D, Xiong W, Xu L, Zhou F, Jiang J,
320 Bai C, Zheng J y Song Y. Factores de riesgo asociados con dificultad respiratoria aguda
321 Síndrome y muerte en pacientes con neumonía por coronavirus 2019 en Wuhan, China.
322 JAMA Intern Med, 2020.
323 46) Wysocki J, Ye M, Soler MJ, Gurley SB, Xiao HD, Bernstein KE, Coffman TM, Chen S y
324 Batlle D. Actividad ACE y ACE2 en ratones diabéticos. Diabetes 55: 2132-2139, 2006.
325 47) Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, Liu S, Zhao P, Liu H, Zhu L, Tai Y, Bai
326 C, Gao T, Song J, Xia P, Dong J, Zhao J y Wang FS. Hallazgos patológicos de COVID-19
327 asociado con el síndrome de dificultad respiratoria aguda. Lancet Respir Med, 2020.
328 48) Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y y Zhou Y.
329 Prevalencia de comorbilidades en la nueva infección por coronavirus de Wuhan (COVID-19): una sistemática
330 revisión y metaanálisis. Int J Infect Dis, 2020.
331 49) Yang JK, Feng Y, Yuan MY, Yuan SY, Fu HJ, Wu BY, Sun GZ, Yang GR, Zhang XL,
332 Wang L, Xu X, Xu XP y Chan JC. Los niveles de glucosa en plasma y la diabetes son independientes
333 predictores de mortalidad y morbilidad en pacientes con SRAS. Diabet Med 23: 623-628, 2006.
334 50 Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, Wu Y, Zhang L, Yu Z, Fang M, Yu T, Wang Y,
335 Pan S, Zou X, Yuan S y Shang Y. Curso clínico y resultados de pacientes críticos con
336 Neumonía por SARS-CoV-2 en Wuhan, China: un estudio observacional, retrospectivo y centrado en un solo centro.
337 Lancet Respir Med, 2020.
338 51) Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD y Fouchier RA. Aislamiento de un
339 nuevo coronavirus de un hombre con neumonía en Arabia Saudita. N Engl J Med 367: 1814-1820,
340 2012
341 52) Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, Akdis CA y Gao YD. Clínico
342 características de 140 pacientes infectados con SARS-CoV-2 en Wuhan, China. Alergia, 2020.
343 53) Zhang W, Xu YZ, Liu B, Wu R, Yang YY, Xiao XQ y Zhang X. La pioglitazona regula al alza
344 Angiotensina que convierte la expresión de la enzima 2 en tejidos sensibles a la insulina en ratas con una dieta rica en grasas

345 esteatohepatitis no alcohólica inducida. ScientificWorldJournal 2014: 603409, 2014.

346 54) Zheng YY, Ma YT, Zhang JY y Xie X. COVID-19 y el sistema cardiovascular. Naturaleza
347 Comentarios Cardiología, 2020.
348 55) Zhong NS, Zheng BJ, Li YM, Poon, Xie ZH, Chan KH, Li PH, Tan SY, Chang Q, Xie JP,
349 Liu XQ, Xu J, Li DX, Yuen KY, Peiris y Guan Y. Epidemiología y causa de aguda aguda
350 síndrome respiratorio (SRAS) en Guangdong, República Popular de China, en febrero de 2003.
351 Lanceta 362: 1353-1358, 2003.
352 56) Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y,
353 Li H, Wu X, Xu J, Tu S, Zhang Y, Chen H y Cao B. Curso clínico y factores de riesgo para
354 mortalidad de pacientes hospitalizados adultos con COVID-19 en Wuhan, China: un estudio de cohorte retrospectivo.

355 Lanceta, 2020.

356 57) Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, Yu J, Kang M, Song Y, Xia J, Guo
357 Q, Song T, He J, Yen HL, Peiris M y Wu J. Carga viral del SARS-CoV-2 en el sistema respiratorio superior
358 Muestras de pacientes infectados. N Engl J Med 382: 1177-1179, 2020.

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

359 58) Zou X, Chen K, Zou J, Han P, Hao J y Han Z. Análisis de datos de RNA-seq de una sola célula en el
360 La expresión del receptor ACE2 revela el riesgo potencial de diferentes órganos humanos vulnerables a
361 Infección 2019-nCoV. Front Med, 2020.

362

363 Contribuciones de autor

364 RM y GS redactó y revisó el manuscrito

365 Declaración de divulgación

366 Los autores no tienen nada que revelar

367 Reconocimiento

368 Este trabajo fue apoyado en parte por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Diabetes
369 y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), Washington, DC. Los autores desean reconocer y
370 agradecer a los proveedores de atención médica que atienden a pacientes con COVID-19.

371

Figuras legendarias

372 Figura 1 . Entrada celular de SARS-CoV-2. El paso inicial en la entrada celular del virus es la unión de

373 Proteína de pico de SARS-CoV-2 a enzima convertidora de angiotensina de superficie celular 2 (ACE2). Proteasas celulares

374 como TMPRSS2 y furin están involucrados en el cebado de la proteína S que implica la escisión en el

375 Dominios S1 / S2. Esto permite la fusión del virus a la superficie celular. Los viriones son llevados a

376 endosomas, donde el SARS-CoV-2-S es escindido y posiblemente activado por la cisteína dependiente del pH

377 proteasa catepsina L. Una vez dentro de la célula, el SARS-CoV-2 usa la maquinaria celular endógena para

378 replicarse a sí mismo. ACE cataliza la conversión de angiotensina I en el octapéptido, angiotensina II (AngII),

379 mientras que ACE2 convierte AngII en angiotensina 1–7. AngII a través de la activación de Ang II tipo 1a

380 los receptores inducen vasoconstricción y proliferación, mientras que la angiotensina 1–7 estimula la vasodilatación

381 y suprime el crecimiento celular.

Figura 2 . Mecanismos putativos que contribuyen a una mayor susceptibilidad a COVID-19 en pacientes con diabetes mellitus (DM). Después

de la absorción en aerosol de SARS-CoV-2, la invasión del epitelio respiratorio y otras células diana por SARS-CoV-2 implica la unión a la

superficie celular ACE2. El aumento de la expresión de ACE2 puede favorecer la unión celular más eficiente y la entrada en las células. El

reclutamiento temprano y la función de neutrófilos y macrófagos se ven afectados en la DM. El retraso en el inicio de la inmunidad adaptativa y la

desregulación de la respuesta de las citocinas en la DM pueden conducir al inicio de la tormenta de citoquinas.

382

383

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

SARS-CoV-2

Célula huésped

Ang I Ang 1-7

Ang II

Partícula viral

Proteína AS
de pico

ACE2 TMPRSS2
Furin
Vesícula endocítica

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.

Descargado de journals.physiology.org/journal/ajpendo en la Biblioteca de la Universidad James Cook (137.219.005.013) el 6 de abril de 2020.