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2.5.- Importancia de los genes PAX-6 y PAX-2

El gen PAX-6, descubierto a principios del siglo XXI, pertenece a la familia de
genes PAX. Estos genes se expresan durante el desarrollo embrionario para
fabricar proteínas, las proteínas PAX, que regulan la expresión de otros genes
particulares especializados en la formación de órganos y tejidos. Además, los
genes PAX también juegan un papel clave en el mantenimiento de la funcionalidad
de las células tras el nacimiento.
Concretamente, se estima que la proteína Pax6 está relacionada con el desarrollo
de los ojos, el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) y el páncreas.
En cada uno de estos órganos este gen participa en diferentes procesos, pero
siguiendo el hilo conductor de la película, nos centraremos en el ojo. En uno de
sus estudios, el biólogo de desarrollo Walter Gehring, comparó el gen Pax6 con el
motor de la corriente eléctrica de una casa: “Este gen es el primero de la lista en
términos de desarrollo ocular. Desactivarlo es como cortar la corriente eléctrica de
una casa. Cuando entras en ella tendrás que conectarla antes de poder encender
la luz de cualquier habitación. La corriente eléctrica en este caso es como el gen
maestro de control” (Walter Gehring, 2009). Al estar involucrado en la expresión de
genes especializados en el desarrollo de la fisiología ocular, las mutaciones que se
produzcan sobre este gen pueden alterar las características del ojo y provocar
enfermedades como la Aniridia, una afección que puede estar causada por más de
280 mutaciones en Pax6. Este trastorno puede afectar a múltiples partes
funcionales del ojo como la córnea, el iris, la presión intraocular, el cristalino, la
fóvea y el nervio óptico, alteraciones en estas últimas cuatro partes del ojo pueden
derivar en glaucoma, cataratas, hipoplasia foveal y coloboma, respectivamente. La
Aniridia también se puede expresar como una ausencia de la parte coloreada del
ojo, es decir, el iris.
El gen PAX2 pertenece a una familia de genes que intervienen en la formación de
los tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario. Los miembros de la familia
de genes PAX también son importantes para el mantenimiento de la función
normal de ciertas células después del nacimiento. Para llevar a cabo estas
funciones, los genes PAX codifican proteínas que se unen a áreas específicas de
ADN y ayudan a controlar la actividad (expresión) de algunos genes. Sobre la
base de esta acción, las proteínas PAX son llamados factores de transcripción.
Se han identificado más de 20 mutaciones en el gen PAX2, causantes del
síndrome del coloboma renal. Las mutaciones en el gen PAX2, conducen a la
producción de una proteína no funcional que es incapaz de participar en el
desarrollo, causando la formación incompleta de ciertos tejidos. La mayoría de las
mutaciones se producen en la región de la proteína que se une al ADN, afectando
su función como un factor de transcripción. La falta de proteínas funcionales altera
la formación de ciertos tejidos (especialmente los riñones y los ojos) durante el
desarrollo embrionario, provocando los signos y síntomas del síndrome.
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Aproximadamente, la mitad de los afectados con el síndrome del coloboma renal

no tienen una mutación identificada en el gen PAX2. En estos casos, se
desconoce la causa de la alteración. Las alteraciones en la expresión del gen
PAX2 están asociados con ciertos tipos de cáncer. Se cree que estas alteraciones
aumentan la capacidad del gen para proteger las células de la muerte celular, lo
que permite el crecimiento del tumor.

2.6.- Origen y diferenciación de los anexos oculares.

El ojo es el órgano de la visión, es un órgano par, localizado en la cavidad orbitaria
junto con sus anexos en una relación anatómica compleja. De una forma casi
esférica se distinguen en él un polo anterior, uno posterior, el ecuador y dos
hemisferios (anterior y posterior).
Los anexos del ojo están constituidos por los párpados, cejas, conjuntiva,
músculos extraoculares, glándulas y vías lagrimales.
Parpados: Los párpados superior e inferior son finas capas de piel y músculo que
pueden cubrir los ojos. Se cierran de manera rápida y refleja (parpadeo) para
formar una barrera mecánica que proteja al ojo de objetos extraños, el viento, el
polvo, los insectos y la luz muy brillante. Este reflejo se activa a la vista de un
objeto que se aproxima, mediante el contacto de un objeto con la superficie del ojo
o cuando las pestañas se mueven por efecto del viento o por el impacto de
pequeñas partículas, como polvo o insectos.
Cejas: Se ven a las 22 semanas de embarazo, o 20 semanas después de la
concepción. Las cejas y las pestañas están bien formadas a la semana 26 del
embarazo. La ceja sirve para proteger al ojo del sudor (o lluvia) que fluye por el
rostro o de la fuente irradación solar y, en general, de agresiones exteriores como
el polvo o la arena, apoyando también la función de las pestañas, expresan
emociones y teniéndolas en buen estado aportan belleza.
Pestañas: Las pestañas son pelos cortos y duros que crecen desde el borde del
párpado; las pestañas superiores son más largas que las inferiores y están
curvadas hacia arriba, mientras que las inferiores están curvadas hacia abajo. Las
pestañas mantienen a los insectos y las partículas extrañas fuera de los ojos,
actuando como una barrera física y provocando un parpadeo reflejo ante la más
ligera sensación o provocación.
Conjuntiva: La conjuntiva es la mucosa transparente que cubre las superficies
internas de los párpados, forma el fórnix o fondo de saco y se refleja sobre la
esclerótica anterior antes de finalizar en el limbo, donde continúa con el epitelio
corneal (Porción bulbar).
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La inervación procede fundamentalmente de la rama oftálmica del trigémino, pero

una porción variable de la conjuntiva inferior está inervada por ramas de la división
maxilar.
La conjuntiva palpebral inferior es más gruesa que la conjuntiva bulbar y está muy
vascularizada. El fórnix inferior tiene escasos vasos sanguíneos, pero una mayor
cantidad de tejido linfoide y glándulas secretoras de moco.
La anatomía microscópica de la conjuntiva muestra que está formada por epitelio
escamoso no queratinizado. La conjuntiva contiene numerosas células
caliciformes (secretoras de moco) especialmente en los fórnices y las glándulas
accesorias (lagrimales) de Krause y de Wolf ring.
Músculos extraoculares: Los músculos extraoculares son seis. Recto interno o
medio, recto externo o lateral, recto superior, recto inferior, oblicuo superior o
mayor y oblicuo inferior o menor. Cinco de ellos tienen origen en el vértice de la
órbita (los músculos rectos y el músculo oblicuo superior), mientras sólo uno, el
músculo oblicuo inferior nace en la parte anterior de la órbita.
Los cuatro rectos y el oblicuo superior lo hacen por un tendón común: el anillo de
Zinn. Entre ellos, se forma un espacio denominado cono muscular, dentro del cual
cursan el nervio óptico, la arteria oftálmica, venas, nervios ciliares, nervios
oculomotores y el simpático. Dentro del cono muscular se halla también el Ganglio
Ciliar.
El recto medio es el más corto de los rectos. El recto superior cursa todo su
recorrido debajo del músculo elevador del párpado superior, con el que establece
íntima relación a nivel de sus vainas musculares.
Las expansiones de la vaina muscular del recto inferior establecen una muy íntima
relación con la del oblicuo inferior (Ligamento de Lockwood).
El oblicuo superior es el más largo de los músculos extraoculares. El oblicuo
superior tiene dos porciones, la porción muscular que llega a la tróclea y sale de
ésta la porción refleja que se aplana y se abre en abanico, para ir a insertarse por
debajo del recto superior, en la parte posterosuperior del globo ocular, por un
tendón muy delgado, casi transparente que mide aproximadamente 10 mm de
ancho.
El oblicuo inferior es el único músculo que se origina en la parte anterior de la
órbita, nace por un corto tendón en el ángulo inferointerno y luego se inserta en la
cara posterior del globo ocular, mediante un tendón muy corto.
Los músculos extraoculares están inervados por el III, IV y VI nervios craneanos.
Glándulas: Encargadas de producir la lágrima que lúbrica y protege el ojo. Las
glándulas de meibomio se encuentran a lo largo de los bordes de los párpados
donde nacen las pestañas. Estas glándulas son parte importante de las lágrimas.
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La capa aceitosa es la capa externa de la película lagrimal que impide que las
lágrimas se sequen demasiado rápido.
Vías lagrimales: La vía lagrimal es una pequeña red de conductos que conectan el
ojo con la nariz. A través de estos conductos de lágrima, que se produce de forma
constante en el ojo, drena a la nariz y a la garganta, con lo que se establece una
circulación constante.

2.7 Alteración en las diferentes etapas del desarrollo ocular.

La detección de los padecimientos oftálmicos al nacimiento tiene una repercusión
importante en el pronóstico visual de los pacientes, es por ello que aprender a
explorar e identificar las alteraciones que ocurren durante los procesos del
desarrollo es de suma importancia para la atención adecuada del recién nacido.
Dado que en México la aplicación del tamizaje oftálmico, a las 4 semanas de vida,
es obligatorio; conocer los procesos del desarrollo del ojo adquiere una relevancia
significativa para la práctica médica.
El primer indicio que podemos observar del desarrollo ocular en el humano ocurre
el día 22 posterior a la fecundación, con la aparición de un surco óptico en la
región lateral del prosencéfalo. Hacia el día 24,
los surcos se transforman en dos evaginaciones
localizadas a ambos lados del diencéfalo,
denominadas vesículas ópticas. Las vesículas
ópticas protruyen y hacen contacto directo con
el ectodermo superficial de la cara lateral del
embrión, lo que induce un engrosamiento
ectodérmico denominado placoda del cristalino.
Posteriormente esta placoda se invagina para
dar origen a la vesícula del cristalino.
En el día 28, la vesícula óptica se invagina y forma la copa óptica de doble pared,
cuya pared interna, más tarde dará origen a la retina neural en tanto que la pared
externa, originará al epitelio pigmentario de la retina. Simultáneamente la copa
óptica presenta una hendidura a lo largo de su parte inferior conocida como la
fisura coroidea o hendidura embrionaria por
donde se da una invasión de vasos
sanguíneos (sistema vascular hialoideo)
que irrigarán las estructuras anteriores del
ojo durante su proceso de formación. En el
día 33, la placoda del cristalino, que ha
continuado invaginándose, se desprende
del ectodermo superficial y se transforma en
la vesícula del cristalino para
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posteriormente llevar a cabo la diferenciación de las células y los tejidos que lo

componen.
Al final de la sexta semana inicia el desarrollo de la córnea, caracterizado por un
nuevo engrosamiento del ectodermo superficial inducido por la vesícula del
cristalino. Posteriormente en la octava semana, se presentan dos oleadas de
células 2 mesenquimatosas provenientes
de la cresta neural, estas oleadas junto con
eventos de edema y deshidratación de la
córnea darán origen a las cinco capas
histológicas características de la córnea
madura. Asimismo, durante la sexta y
séptima semana se formarán la coroides y
la esclera del ojo a partir de la
diferenciación del depósito de tejido
mesenquimatoso, proveniente de las
células de la cresta neural, que circunda a la capa externa de la copa óptica. La
octava semana de desarrollo, se caracteriza porque la mesénquima que se
encuentra entre la córnea y el cristalino se reorganiza en una nueva capa
conocida como la membrana pupilar, la cual se ancla en los bordes de la copa
óptica. Con la aparición de la membrana pupilar se forma la cámara anterior del
ojo y como resultado de la vacuolización de la mesénquima posterior aparece la
cámara posterior.
A finales del tercer mes de desarrollo, los bordes de la copa óptica se elongan
sobre la membrana pupilar invadiendo el espacio entre las cámaras anterior y
posterior con lo que se forma el iris. La regresión de la membrana pupilar origina la
pupila entre el sexto y octavo mes de gestación. A la par de la formación del iris,
en la circunferencia posterior de éste, se acumulan células mesenquimatosas que
darán origen a los haces de los músculos esfínter y dilatador de la pupila, los
cuales derivan de células mesenquimatosas derivadas de la cresta neural craneal.
Justo por detrás de esta inserción, la copa óptica se pliega para formar el cuerpo
ciliar. Es importante recordar que el iris y el cuerpo ciliar derivan de los labios
externos o porción ciega de la copa óptica. En la sexta semana, el ectodermo
superficial, vuelve a cubrir a la córnea en
formación. En esta ocasión con dos placas,
una superior que crece cefálico-caudal y
otra inferior con crecimiento caudal-cefálico
que resulta en su fusión en la octava
semana. Los párpados permanecerán
fusionados hasta el séptimo mes de
gestación. Mientras permanecen
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fusionados se genera una cavidad entre la pared posterior del párpado y la

córnea, conocido como saco lagrimal.
En el borde superolateral del párpado se forma la glándula lagrimal, cuyo
desarrollo se completará alrededor de la 6ta semana de vida postnatal, a partir de
la cual comienza a producir las lágrimas. La alteración de cualquiera de los
procesos implicados en el desarrollo temprano del ojo, descritos anteriormente,
puede resultar en malformaciones y anomalías severas como por ejemplo la
microftalmía, la anoftalmía y el coloboma (complejo MAC), etc. Dichas alteraciones
están relacionadas con la interacción de genes tales como PAX-6, considerado el
gen maestro del desarrollo ocular, así como de genes que se expresan durante los
primeros estadios del desarrollo (interacción vesícula óptica y vesícula del
cristalino) por ejemplo: RAX, SOX-2 y OTX-2 (García-Montalvo I.A. et al., 2013).
Un ejemplo concreto de estas alteraciones se da cuando existe una falla del cierre
de la fisura coroidea, lo cual origina un coloboma que puede involucrar al iris, la
retina, la coroides y al nervio óptico. Aunque en la mayoría de los casos, la causa
de estas malformaciones es desconocida, se han reconocido diversos factores
ambientales y genéticos involucrados. La etiología de las malformaciones y
anomalías oculares es compleja e incluye factores ambientales y genéticos. Las
causas ambientales pueden corresponder a factores potencialmente teratógenos
como agentes químicos, biológicos o físicos, que interrumpen el desarrollo ocular
normal.

 https://syllabus.med.unc.edu/courseware/embryo_images/unitwelcome/
welcome_htms/contents.htm

3.3características histológicas de los vasos.

 Vasos sanguíneos (Hematoxilina-eosina): El análisis histológico muestra
tres estructuras vasculares. Una central de pared gruesa de características
arteriales, en la que se distingue perfectamente las tres túnicas o capas
vasculares. Túnica intima constituida por un endotelio en contacto con la luz
y un tejido subintimal con fibras colágenas y fibroblastos, separada
mediante la capa limitante elástica interna, de la túnica media con células
musculares lisas dispuestas concéntricamente a la luz y la túnica adventicia
externa rica en fibras colágenas y vasa vasorum que queda separada de la
túnica anterior por la delgada lámina
elástica externa. Las dos estructuras
vasculares acompañantes de menor
tamaño corresponden a venas cuyas
luces son irregulares, revestidas por
la capa íntima limitada a endotelio,
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la capa media menos prominente y con células musculares con una

disposición más helicoidal y la capa adventicia que es la túnica externa con
tejido conjuntivo laxo.

 Vasos sanguíneos (Tricrómico de Masson): Con esta técnica delimitamos

con un color azulado las fibras de colágeno presentes en las tres capas,
siendo el componente predominante en la capas adventiciales.

 Vasos sanguíneos (Orceína): De un color rojo-ocre quedan delimitadas las

fibras elásticas que forman las dos capas limitantes elásticas interna y
externa arteriales, la capa limitante elástica
interna única de las estructuras Ramirez
Velázquez Ian Abdiel Grupo: 1302 venosas y
las fibras elásticas aisladas distribuidas
irregularmente sin formar un continuo en la
media y adventicia tanto arterial como
venosas.

 Sangre periférica (May Gründwald- Giemsa): El análisis citológico muestra

la existencia de distintos elementos formes: eritrocitos o partículas
anucleadas eosinófilas, como componente mayoritario; leucocitos
polimorfonucleares con gránulos neutrófilos, eosinófilos y basófilos así
como pequeños agregados de corpúsculos plaquetarios. Los núcleos de los
granulocitos, de cromatina densa, presentan lobulaciones. Generalmente
de 3 a 5 los granulocitos neutrófilos, y en menor número y en ocasiones
parcialmente ocultas los granulocitos
eosinófilos y basófilos. Así mismo y en
menor proporción que los leucocitos,
se aprecian linfocitos maduros de
pequeño tamaño con núcleo
redondeado cuyos citoplasmas quedan
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limitados a un fino ribete así como monocitos de mayor tamaño y

citoplasma más amplio con núcleo hendido.