Seminario 1 Inmunidad Innata I

SEMINARIO 1 - INMUNIDAD INNATA I
El hombre está permanentemente rodeado de microorganismos, y, sin embargo, en pocas ocasiones va a sufrir
procesos infecciosos evidentes desde el punto de vista clínico, o sea que, a pesar de vivir en un ambiente
densamente poblado por los agentes microbianos, que son potencialmente patógenos, solo en escasas ocasiones
va a manifestar procesos infecciosos clínicamente evidenciables.
¿Cuáles son estos microorganismos y qué relaciones hay
con ellos?
Los microorganismos comensales, se encuentran en las
barreras superficiales y mucosas. Se caracterizan por
beneficiarse del hospedero, sin generar patología en el
hombre y, además, colaboran en mantener un equilibrio
con la microbiota colaborando con el sistema inmune. Un
ejemplo es la flora intestinal, donde hay
aproximadamente unas 500 especies de microorganismos
a nivel intestinal, que evitan la colonización por otras
especies que sí serían patógenas.
Los microorganismos patógenos son aquellos que,
valiéndose de diferentes estrategias, logran ingresar al
organismo y generan diferentes patologías.
Los microorganismos oportunistas son aquellos que no
suelen generar patología, pero en los casos en que el
individuo presente algún tipo de inmunosupresión, logran alcanzar estratos más profundos generando
patología.
Aquí puede verse específicamente el sistema inmune que se organiza en una serie de estructuras bien
definidas que conforman el sistema linfoide. Este sistema linfoide está compuesto por una red de capilares y
vasos que van a conectar los distintos tejidos linfáticos. Estos tejidos linfáticos pueden ser órganos con
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complejas estructuras y funciones bien definidas (médula ósea, timo, bazo, ganglios linfáticos) y también
pueden estar agregados dentro de órganos o sistemas (tejido linfoideo asociado a las mucosas: MALT, BALT,
GALT, el Anillo de Waldeyer, etc) o encontrarse de forma difusa en los tejidos).
El sistema linfoide se divide, de forma didáctica, en dos grandes grupos:
 Órganos linfoideos primarios: son el timo y la médula ósea. En ellos se realizan los procesos de
ontogenia.
 Órganos linfoideos secundarios: son las amígdalas, las adenoides, el bazo, las placas de Peyer, el
apéndice, los ganglios linfáticos. En ellos se desarrolla la respuesta inmune adaptativa.
Los órganos linfoides

secundarios, como puede
observarse, están formados
por estructuras muy
complejas y con
características diferentes,
según sea uno u otro órgano
linfoide. Es así, que la
estructura de un ganglio
linfático va a diferir, por
ejemplo, la estructura del
bazo con la de una placa de
Peyer, ya que cada uno de
ellos va a tener un rol
específico dentro de la
respuesta inmune, sin
embargo, en todos ellos se
van a encontrar zonas bien
definidas para el desarrollo de la respuesta inmune. Podemos identificar en todos ellos zonas donde se van a
ubicar los linfocitos B, los linfocitos T, zonas por donde van a ingresar los antígenos, las células
presentadoras, etc. Es decir, que, si bien cada uno de ellos va a presentar estructuras diferentes, todos ellos van
a compartir la misma finalidad que es la de presentar antígenos, tanto a los linfocitos T como a los B, y así
poder desarrollar la respuesta inmune adaptativa.
El sistema inmune se divide en un sistema inmune innato y un sistema inmune adaptativo. Cada uno de
ellos va a tener componentes celulares y componentes humorales, que se irán viendo a lo largo de la cursada.
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Todos los componentes celulares se van a generar en la médula ósea, partiendo de una célula madre
hematopoyética pluripotencial que dará origen a un precursor linfoide común y a un progenitor mieloide
común.
A partir del progenitor linfoide común se obtienen los linfocitos B y T, que son los componentes celulares
de la respuesta adaptativa, a las células NK y a las células linfoideas innatas que forman parte de la inmunidad
innata.
Por otro lado, el progenitor mieloide común da lugar a las células dendríticas inmaduras, al progenitor
granulocito macrofágico y al progenitor eritrocito-megacariocito. Este último, dará lugar a los eritrocitos y a
las plaquetas, mientras que el progenitor granulocito macrofágico da origen a los neutrófilos, eosinófilos,
basófilos, mastocitos y monocitos. Todos ellos forman parte de la respuesta inmune innata.
¿Por qué es importante conocer la fórmula leucocitaria? La fórmula leucocitaria sirve para hacer el
diagnóstico de una infección, de una anemia, de una leucemia. También para poder ver la respuesta a un
tratamiento (una vez que se logró identificar un proceso, se instaura un tratamiento, y viendo cómo va
evolucionando la fórmula leucocitaria, se puede evaluar si el paciente está respondiendo bien o no a dicho
tratamiento).
Cualquier infección o estrés agudo, va a generar un aumento en la producción de glóbulos blancos. Los
conteos aumentados de glóbulos blancos se pueden deber a inflamación, a una respuesta inmunitaria o a
enfermedades sanguíneas como la leucemia. Es importante saber que el aumento anormal de un tipo de
glóbulo blanco causa una disminución en el porcentaje de otro tipo de glóbulo blanco, ya que la fórmula habla
del porcentaje de elementos en un recuento de 100 leucocitos. Si yo tengo aumentando un tipo de leucocito,
como yo voy a tener hasta 100, implica que los otros grupos celulares tienen que disminuir.
¿Qué puede estar pasando si, por ejemplo, hay un aumento en el porcentaje de neutrófilos? Hay que pensar
que, si aumentan los neutrófilos, no solo debe pensarse en una infección aguda, sino que también puede
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pensarse en estrés, en formas agudas o crónicas de leucemia, en enfermedades mieloproliferativas, artritis

reumatoidea, fiebre reumática. Incluso en la eclampsia y algunas tiroiditis, o mismo, fumar cigarrillos también
puede llevar a un aumento en los neutrófilos.
Si hay una disminución en los neutrófilos, se puede deber a una anemia aplásica, a quimioterapia,
radioterapia, exposición a la radiación, infecciones virales, una infección grave generalizada.
Si hay un aumento en el porcentaje de linfocitos, puede deberse a una infección bacteriana crónica, hepatitis,
mononucleosis, leucemia, infecciones virales, mieloma múltiple.
Si hay una disminución en el número de linfocitos, puede ser debido a quimioterapia, infección por HIV, estar
en estadios de SIDA, leucemia, exposición a radioterapia, uso de corticoides, sepsis.
El aumento en el porcentaje de monocitos, se puede deber a una enfermedad inflamatoria crónica, una
infección viral, leucemia, infecciones parasitarias.
El aumento de los eosinófilos puede deberse a enfermedad de Addison, reacciones alérgicas, cáncer, leucemia
mieloide crónica, síndromes hipereosinofílicos, infecciones parasitarias.
El aumento de los basófilos puede suceder después de una esplenectomía, por una reacción alérgica, leucemia
linfoidea crónica, enfermedades mieloproliferativas, varicela.
La disminución de los basófilos puede ser por infección aguda, cáncer o una lesión grave.
Todos estos valores deben ser cotejados con la clínica del paciente. Un valor alterado de una fórmula
leucocitaria, sumado a la clínica, nos va a dar la primera orientación de lo que le está sucediendo al paciente.
Además, hay que recordar que hay marcadores celulares que van a servir para identificar estas células, por lo
que es importante conocerlos. En el caso de, por ejemplo, las células NK el marcador es CD3- CD16+, en los
linfocitos B, los marcadores son CD19+, CD20+. El marcador CD3+ nos habla de los linfocitos T.
Como se mencionó antes el sistema inmune innato

está conformado por componentes celulares y
humorales, al igual que el sistema inmune
adaptativo. Dentro de los componentes celulares,
tenemos a las células epiteliales, las células
parenquimatosas, las células endoteliales, las células
dendríticas tanto mieloides como plasmocitoides,
neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocito-
macrófagos, células NK y células linfoideas innatas.
Dentro de los componentes humorales tenemos al
sistema de complemento, a las proteínas de fase
aguda, a las citoquinas, a las quimiocinas y a los
mediadores lipídicos. Todos ellos serán los que van a
generar la primera línea de defensa ante la llegada de
un microorganismo.
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Hay distintos tipos de patógenos que presentan distintas características, tanto morfológicas como replicativas,
con ciclos de vida diferentes. Es así que hay microorganismos de muy pequeño tamaño, desde los virus que
son parásitos intracelulares obligados, hasta helmintos que pueden llegar a alcanzar varios centímetros. Esto
hace que nuestro sistema inmune tenga que adoptar distintas estrategias para hacerle frente a cada uno de
ellos.
A partir de esto tenemos que hay microorganismos que generan infecciones ubicándose en el medio
extracelular, y otros en el medio
intracelular, a su vez, los que se
ubican en el medio extracelular pueden
estar libres en el espacio intersticial, en
la sangre, en linfáticos o encontrarse
adheridos a las superficies epiteliales,
lo que hace que el sistema inmune
innato tenga que tener distintas
estrategias. Por ejemplo, ante los
microorganismos extracelulares libres
en el intersticio, la sangre o la linfa,
utiliza al sistema de complemento,
fagocitos y anticuerpos para poder
combatirlos. En el caso de los
microorganismos que se encuentran en
las superficies epiteliales, utilizan
anticuerpos, especialmente la
inmunoglobulina A y los péptidos
antimicrobianos. En el caso de los
microorganismos intracelulares, que se ubican a nivel citoplasmático, el sistema inmune se vale
principalmente de las células NK y de las células T citotóxicas. Para los microorganismos intracelulares, pero
que se encuentran dentro de vesículas, el rol más importante lo van a tener las células T y las células NK
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dependientes de la activación de los

macrófagos.
Los microorganismos tienen la capacidad de

evadir y resistir la respuesta inmune, pero el
hombre, a través de sus defensas, es decir, de
su sistema inmune, va a articular una
respuesta innata que lleva a una respuesta
adaptativa y que en conjunto intentan
eliminar al patógeno. La respuesta innata y la
respuesta adaptativa se modulan una a la otra
para llevar un proceso equilibrado en donde
se produzca el menor daño posible al
hospedero, pero logrando la eliminación del
patógeno.
En principio, el sistema inmune utiliza mecanismos de evasión, como son las barreras anatómicas y físico-
químicas que le confieren un ambiente hostil al microorganismo. Si así y todo no logra eliminarlo, va a
intentar resistir al ingreso del microorganismo mediante mecanismos efectores moleculares y celulares. Por
último, se utiliza el mecanismo de tolerancia que es cuando se produce la resistencia tisular al daño.
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¿Cuáles son las estrategias que va a utilizar el sistema inmune innato para poder reconocer a sus agresores y
activar una respuesta? Estos van a ser los receptores de reconocimiento de patrones, los receptores para el
fragmento fc de las inmunoglobulinas y los receptores para complemento.
Los receptores de reconocimiento de patrones van a reconocer patrones moleculares asociados a patógenos,
denominados PAMPs, que son patrimonio de los microorganismos, pero no del hombre, esto es muy
importante porque, de no ser así, el sistema inmune correría el riesgo de atacar estructuras propias. Otra de las
características es que son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo y fueron
conservados durante la evolución y, por último, es que son estructuras invariantes compartidas por clases
enteras de patógenos, o sea, que no son exclusivas de un microorganismo. Ejemplos de esto tenemos:
En las bacterias gram +, el ácido teicoico y el ácido lipoteicoico son los clásicos PAMP de este tipo de
bacterias.
En las bacterias gram - los lipopolisacáridos.
En los virus, el ARN de doble cadena.
En las bacterias flageladas es la flagelina.
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La actividad de los receptores expresados por las células de la inmunidad innata va a poner en marcha
distintas funciones celulares que van a incluir la fagocitosis de los microorganismos invasores, la exocitosis de
gránulos intracitoplasmáticos, la producción de un conjunto de mediadores inflamatorios (como los
intermediarios reactivos del oxígeno, los lípidos bioactivos, quimiocina, citoquina). Dado que las células de la
inmunidad innata expresan una amplia variedad de receptores el reconocimiento será un proceso que va a
conducir a la activación simultánea de distintas vías de señalización y determinará la naturaleza particular de
las respuestas celulares que se van a poner en marcha.
Los RRP están conformados

por varias familias de
receptores:
Los receptores tipo Toll o
TLR están conformadas por
10 receptores denominados
del 1 al 10.
En el caso de los receptores
tipo NOD o NLR, sus
receptores más importantes
son el NOD1, NOD2,
NLRP3, NLRP4, etc.
De los receptores tipo RIG
o RLRM se destacan los
RIG-1 y MDA5.
De los receptores de Lecitina tipo C o CLR, los más importantes son el receptor de manosa, Dectin-1 y
MINCLE.
De los receptores Scavenger o SR, los más importantes son los receptores SR-A1, SR-A2 y MARCO.
Hay 10 tipos, denominados del 1 al 10. NO MEDIAN ENDOCITOSIS, activan vías de señalización que dan
lugar a la producción de mediadores inflamatorios como intermediarios reactivos del oxígeno, óxido nítrico,
péptidos antimicrobianos, enzimas hidrolíticas, quimiocinas, citocinas, etc. Según el tipo de célula en que se
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encuentre su activación causará distintos efectos, por ejemplo, en la célula dendrítica causará la migración
hacia el ganglio linfático, el aumento en la expresión de moléculas coestimuladoras y CMH tipo I y tipo II,
estimula la producción de distintas citoquinas. En los macrófagos induce la producción de citoquinas y de
quimiocinas. Potencia la actividad fagocítica y microbicida de neutrófilos, retarda la apoptosis y gatilla la
activación de mecanismos microbicidas.
Es importante recordar que los TLR 3, 7, 8 y 9 se encuentran en las membranas endosomales y que los TLR
1, 2, 4, 5 y 6 están en la membrana plasmática; esto es importante porque cuando pensemos, por ejemplo, en
una infección viral vamos a pensar principalmente en los receptores ubicados a nivel intracelular. Por otro
lado, es importante saber que el receptor TLR2 es el que reconoce la mayor cantidad de ligandos y actúa
como un heterodímero junto con TLR1 y TLR6, como se ve en el esquema. El TLR4 reconoce
lipopolisacáridos que son componentes de las membranas externas de las bacterias gram- y es responsable en
el hombre de un cuadro inflamatorio sistémico, que a menudo es mortal, llamado shock séptico.
Los receptores tipo NOD se ubican a nivel del citosol, tienen 3 dominios: un dominio de reconocimiento del
ligando, un dominio de unión a nucleótidos y un dominio de reclutamiento de caspasas que será la vía de
señalización.
Un inflamasoma es un complejo multicatalitico formado por una caspasa 1 y los receptores NOD. El
reconocimiento de una molécula PAMP por su receptor NOD va a llevar a múltiples vías de señalización que
activan factores de transcripción (como el factor nuclear NF kappa beta, los miembros de la familia
reguladores del interferón llamados IRF). Esto produce la expresión de genes inflamatorios que van a generar
un proceso inflamatorio, que va a llevar a la piroptosis. La piroptosis es la muerte celular programada de tipo
inflamatoria dependiente de caspasa 1.
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Al igual que los receptores NO, presentan 3 dominios, aunque son diferentes: un dominio de unión al PAMP,
que generalmente son ácidos nucleicos, y 2 dominios de reclutamiento de caspasas. Su función es la de producir
IFN tipo I.
Cuando se activan este tipo de receptores en macrófagos y células dendríticas inducen la fagocitosis del
microorganismo que expresa los PAMP. Esto va a llevar a la degradación del microorganismo con el
procesamiento y la presentación antigénica. Algunos microorganismos los usan para poder propagarse en el
huésped, como en el caso del HIV. El receptor DC-SIGN reconoce y media la endocitosis de una gran
cantidad de patógenos, por ejemplo, el HIV, la hepatitis C, etc.
Estos rc median un papel importante como adhesinas en la migración leucocitaria e inducen la secreción de
citocinas y quimiocinas.
Recordar que el DC-SIGN interactúa con ICAM-2 y esta interacción es importante para el homing de las
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células dendríticas a los órganos linfoideos secundarios.
Se expresan en monocitos, macrófagos y células dendríticas. Los de clase A son los más destacados y dentro
de estos los más importantes son el SRA1, el SRA2 y el MARCO. No todos son endocíticos.
Los receptores secretados al medio extracelular o receptores solubles todos son sintetizados en el hígado,
excepto los que son surfactantes pulmonares (SP-A y SP-D), que son sintetizados a nivel pulmonar.
Las colectinas hacen reconocimiento de leptinas tipo C. Tanto las MBL como las ficolinas, una vez que
reconocen sus ligandos, pueden activar al sistema de complemento por la vía de las lectinas.
La principal función de estos receptores solubles es la de reconocer patógenos y células propias dañadas y
mediar su eliminación al inducir la activación tanto del sistema de complemento, como mediar la fagocitosis
por medio de células fagocíticas.
La proteína C reactiva es una proteína muy importante porque su concentración aumenta alrededor de mil
veces entre las primeras 24 y 48 hs posteriores al establecimiento de un foco infeccioso. Su principal inductor
es la IL-6 producida por los macrófagos en el foco infeccioso y en menor medida por IL-1 y el TNF alfa. La
proteína C reactiva induce la activación del sistema de complemento y la fagocitosis, por lo que cuando se une
a un ligando, este complejo se va a unir a C1q (que forma parte del sistema de complemento, de la vía clásica)
e induce la activación de este sistema de complemento por vía clásica con la consiguiente opsonización por
C3b del microorganismo. Favorece, de esta forma, que el microorganismo sea fagocitado.
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Con respecto a los receptores para el fragmento Fc de las Inmunoglobulinas, hay varios tipos, dentro de
estos tipos tenemos el receptor Fc gamma R1, Fc gamma R2A, Fc gamma R2B2, Fc gamma R2B1 y el Fc
gamma tipo 3. Los 3 primeros están presentes a nivel de macrófagos, neutrófilos y eosinófilos. Los receptores
Fc gamma R21, se encuentran en células B y en mastocitos y los tipo 3 en las células NK, eosinófilos y
macrófagos.
Entonces, una bacteria que es recubierta por C3B e IgG es reconocida a través del CR1 y el receptor Fc de la
Ig. A partir de ese reconocimiento la bacteria será fagocitada, formándose así un fagosoma que luego se va a
fusionar con un lisosoma para ser degradada.
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Con respecto a los receptores para el sistema de complemento, excepto el CR2, la función principal de estos
receptores es la de mediar la fagocitosis y destrucción intracelular de los patógenos. Hacen un reconocimiento
indirecto del patógeno, opsonizandolo por medio del C3B o por subproductos de degradación, que son el
C3B, el C3D y el C3DG. El CR2 induce la fagocitosis y destrucción intracelular, es parte del complejo
correceptor de los linfocitos B y también se expresa en las células foliculares dendríticas en los órganos
linfoides secundarios. Lo que hace es capturar y retener al antígeno opsonizado. Por otro lado, durante la
activación del sistema de complemento, se producen anafilotoxinas, C3A y C5A, que median la quimiotaxis
del neutrófilo, de monocitos y macrófagos, activan respuestas inflamatorias mediadas por estos 3 tipos
celulares y también por plaquetas, células endoteliales, eosinófilos, basófilos, mastocitos y células musculares
lisas. Además, inducen la maduración de las células dendríticas.
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La primera línea de defensa a infecciones que vamos a tener son las superficies epiteliales y mucosas. La piel
es el órgano más extenso del cuerpo, tiene 3 capas:
La epidermis es la más superficial.
La dermis es la intermedia.
La hipodermis es la más profunda.
Presenta un epitelio pavimentoso estratificado. En la epidermis hay queratinocitos y células de Langerhans. La
queratina es una defensa frente a agentes químicos y físicos y otorga un alto grado de impermeabilidad. En la
superficie de la epidermis los queratinocitos se cornifican y forman el estrato córneo, que está formado por
depósitos de queratinas y lípidos y por hileras de queratinocitos que van a estar muertos y aplanados que se
desprenderán de manera imperceptible. Esta descamación de las capas queratinizadas en forma continua es
parte de una estrategia que sirve para inhibir la colonización del microorganismo, ya que por más que alguno
se haya logrado adherir, al producirse la descamación, se elimina también al microorganismo. También la
sequedad relativa de la superficie de la piel, su acidez (pH de entre 5 y 6) y la flora cutánea normal,
contribuyen a evitar la colonización de los microorganismos. En cuanto a la dermis, tiene un espesor de 4 a 5
veces mayor a la epidermis, posee vasos sanguíneos, linfáticos e inervación. Está constituida por tejido
conectivo laxo, su matriz está formada por proteínas colágenas y elastina y presenta una gran cantidad de
células como fibroblastos, mastocitos, neutrófilos, células dendríticas, etc.
Con respecto a las mucosas, están rodeadas por un ambiente densamente poblado por microorganismos.
Algunos de ellos desarrollan mecanismos para la colonización para intentan invadir a los tejidos subyacentes.
A nivel intestinal se producen linfocitos y anticuerpos que superan a lo producido en el resto del organismo
(por eso son tan importantes las mucosas). Los epitelios que recubren a los tractos no presentan una
organización única. En la cavidad oral, la faringe, esófago, la uretra y la vagina el epitelio es estratificado. La
mucosa intestinal, por ejemplo, está cubierta por un epitelio simple, mientras que en las vías aéreas hay un
epitelio simple o estratificado según sea la región. Es muy importante la continuidad del epitelio, que se logra
a través de uniones entre las propias células epiteliales y entre las células epiteliales y la matriz. Además, el
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epitelio está asociado mucosas, secreta moco, que contiene mucinas (glucoproteínas) que le van a conferir
distintas propiedades. El moco tiene propiedades adhesivas y elásticas, que permiten que sea retenido en la
superficie epitelial y que el microorganismo no pueda hacer contacto con el epitelio. El moco, además,
presenta una permeabilidad selectiva, o sea que, permite la entrada y salida de nutrientes, gases y numerosos
productos metabólicos, pero excluye de esto a los patógenos y sus toxinas microbianas. El moco se secreta, se
elimina, se digiere y se recicla. Genera una acción protectora, capaz de barrer rápidamente a los
microorganismos depositados. A su vez, los cilios del epitelio respiratorio barren continuamente el moco, que
puede provenir del pulmón, de la nariz, de la boca o de los ojos, con el movimiento ciliar el moco se dirige
hacia la faringe donde es deglutido, llegando al estómago donde los patógenos y sus toxinas que están
adheridas al moco van a inactivarse rápidamente por el ácido gástrico. El epitelio de los tractos, además, tiene
una alta tasa de recambio, por lo que se eliminan las células junto con los microorganismos que pudieran
llegar a quedar adheridos. Hay otros mecanismos, como el glucocálix que recubre la superficie de los
enterocitos, que provoca que los microorganismos no puedan interactuar con el epitelio. La lactoferrina se une
al hierro evitando que este último pueda ser utilizado por los microorganismos, además de que tiene
propiedades inmunomoduladoras. Las defensinas tienen actividad antimicrobiana. Las aglutininas, las
cistatinas, etc. Las secreciones mucosas tienen altas concentraciones de anticuerpos, principalmente IgA
secretora. Estos anticuerpos tienen actividad neutralizante de los microorganismos y de sus toxinas, además,
pueden aglutinar bacterias e inhibir la colonización de los tractos.
Las células epiteliales intestinales tienen la capacidad de producir citoquinas y quimiocinas.
La flora microbiana, que es residente a nivel intestinal, compite por nutrientes y por receptores presentes en el
epitelio, lo que permite que los microorganismos patógenos no logren colonizar las superficies mucosas.
Además, producen una amplia variedad de sustancias con actividad antimicrobiana, como los ácidos grasos de
cadena corta y bacteriocinas. Recordar que la flora normal intestinal es de aproximadamente unas 400
especies diferentes de bacterias y esta concentración va aumentando de proximal hacia distal.
Dentro de lo que es el sistema inmune innato, la primera defensa que tenemos son las barreras naturales,
tanto anatómicas como físico-químicas. La integridad de las mismas impide que los patógenos puedan
penetrar. Si el patógeno supera esta barrera, se genera un foco infeccioso primario generado por la activación
de mecanismos celulares (como los neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, células NK, etc.) y componentes
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humorales (sistema de complemento, proteínas de fase aguda, etc.).

Normalmente la respuesta inmune innata suele resolver el proceso infeccioso o por lo menos lo controla hasta
el desarrollo de la respuesta adaptativa. Esta respuesta, además, puede condicionar el rumbo en el que se
desarrolla la respuesta adaptativa, esto lo hace a través de los macrófagos y de las células dendríticas. Esta
activación de la respuesta adaptativa es la que lleva a la remoción del proceso infeccioso por la acción de los
anticuerpos y los linfocitos T efectores, y la posterior memoria inmunológica.
Las características de la respuesta innata, entonces, dependen de la naturaleza del microorganismo que esté
involucrado. Cuando, por ejemplo, un virus ingresa, los componentes mejor preparados serán las células NK y
las células dendríticas plasmocitoides que van a producir interferones de tipo I. En el caso de las bacterias, los
mejor preparados son los macrófagos y los neutrófilos, junto con el sistema de complemento y las proteínas de
fase aguda. Por último, en el caso de los parásitos, los componentes mejor preparados serán los eosinófilos,
basófilos y mastocitos.
Ante una bacteria extracelular, como se dijo antes, se activarán el sistema de complemento y los macrófagos
tisulares, se reclutarán leucocitos y se activarán las células dendríticas.
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El sistema de complemento es una

parte humoral de la respuesta
inmune innata, son más de 30
proteínas que se van a sintetizar en
el hígado y sus características van a
ser que la mayor parte de los
componentes se encuentran en
forma inactiva y suelen ser
activados por proteólisis del
componente que lo precede. Su
activación va a llevar a un fenómeno de amplificación, esta amplificación nos va generar muchísimo daño si
nosotros no tenemos mecanismos adecuados de control de esta respuesta, también tienen un gran potencial
inflamatorio (como acabamos de decir tiene que estar muy bien regulado) y durante la activación se van a
formar complejos multi moleculares a través de la activación secuencial de proteínas.
Entonces el sistema de complemento tiene 4 funciones que son básicas: La inflamación que sirve para reclutar
células y componentes humorales en el sitio de la lesión. La inmunoglobulina G y el sistema de complemento
pueden acceder al compartimiento extravascular aún en ausencia de infección, entonces de esta manera lo que
yo busco es que los componentes humorales se recluten junto con las células inmunes y puedan acceder e ir
censando cómo se encuentran los distintos tejidos. Esta actividad inflamatoria va a estar mediada por el C3a y
C5a y tiene una actividad quimiotáctica sobre neutrófilos y monocitos. La actividad anafiláctica es la
responsable de inducir la activación y la degranulación local de los mastocitos ubicados en los vasos menores y
en las vénulas post capilares. Otra función que tiene el sistema de complemento es la opsonización a través de
C3b que favorece la ingesta de los microorganismos por parte de las células fagocíticas, va a generar la
depuración de los complejos inmunes circulantes, entonces es como que “marca la célula como extraña”. Otra
función es la de citotoxicidad por el complejo ataque de membranas, en este caso C5b que es producido por la
C5 convertasa que inicia el complejo insertándose sobre la célula diana como si fuese una proteína
transmembrana y va a formar un canal hidrófilo que permite el pasaje libre, tanto de agua como de solutos, y es
lo que va a llevar al shock osmótico. Por último, la potenciación de la respuesta B, esto se va dar a través de
CR2 que forma parte del complejo correceptor del linfocito B. El CR2 va reconocer fragmentos derivados de la
proteólisis de C3b, como habíamos dicho era el C3d, C3dg, C3bi y el CD19 es el encargado de la traducción de
las señales. Entonces antígenos que van a estar recubiertos por estos productos inducen el entrecruzamiento del
BCR y esto tiene como finalidad permitirnos a nosotros que disminuya la concentración de antígenos que yo
necesito para poder activar al linfocito B y además le dan distintas señales que llevan a que se inhiba la
apoptosis de linfocito B.
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En cuanto a las vías, como se ve en

el gráfico tenemos 3, una vía
alterna que es la primera en
activarse y lo hace a través de
estructuras que están presentes en la
superficie del microorganismo. La
vía de las lectinas que se activan
por receptores de reconocimiento de
patrones solubles como la MBL y la
ficolinas H y L. Por último, la vía
clásica que es la última en activarse
porque se requiere que sea hayan
generado lo que se denomina
complejos inmunes, que es la unión
básicamente de un anticuerpo (que
puede ser un anticuerpo de tipo IgM
IgG 2 o IgG 3) junto con el antígeno
específico para ese anticuerpo,
entonces una vez que se forma este
complejo inmune va a tener la
capacidad de unirse al C1 y ahí
iniciar la vía clásica. Entonces
como habíamos dicho todo el
sistema complemento va a producir
como componentes C3a y C5a
(independientemente de cada una de
las vías que tenemos) que tienen
función de anafilaxis y quimiotaxis,
C3b que tiene función de
opsonización y el complejo ataque
de membranas, esto lo hace todas las
vías, es decir, todas las vías van a
generarnos estos productos. A su
vez, el sistema complemento está regulado para evitar que siga continuando el proceso inflamatorio una vez
que se pudo resolver el foco infeccioso, entonces para eso tenemos al factor I que va a inhibir el C3b y C4b, la
proteína C1s inhibidor ya que inhibe a C1s de la vía clásica, el C4bp que va inhibir a C4, entonces inhibe la
formación de la convertasa C3 de la vía clásica, el factor H que inhibe al factor D de la vía alterna, la proteína
S que inhibe la formación del complejo ataque de membrana, etc. Es importante conocer estar vías, saber cómo
se activan cada una y cuáles son los mecanismos de regulación de cada una.
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A partir de un foco infeccioso nosotros vamos a tener al macrófago que, mediante todos sus receptores
presentes en su superficie, se va a activar y va a secretar interleuquina 6, IL-1, TNF alfa, IL- 8 y leucotrieno
beta 4 (LTB4), a su vez, en el foco infeccioso se van a formar péptidos formilados, estos junto con LTB4 y IL-8
funcionan como quimioatractantes de los neutrófilos y leucocitos. Por otro lado, la IL 1 y el TNF alfa aumentan
las moléculas de adhesión a nivel del endotelio, aumentan la permeabilidad vascular. Por otro lado, la IL-6
induce a nivel hepático la producción de proteínas de fase aguda. En paralelo que se va generando esta
activación del macrófago vamos a tener también la activación del sistema de complemento a partir del
reconocimiento de componentes de la superficie del microorganismo. Por otro lado, las opsoninas C3b y C3bi
van a ir opsonizando este microorganismo, se va generar el C3a y C5a que tienen función de anafilotoxinas y
también en la activación del mastocito. Este mastocito activado va a producir la liberación de histamina, esta
histamina va a generar cambios a nivel del endotelio vascular, que en conjunto con la secreción de las
citoquinas que secreto el macrófago activado más la histamina, van a generar los cambios necesarios para que
pueda producirse la extravasación del leucocito para llegar al foco infeccioso y detenerlo.
19
Los macrófagos son células de la inmunidad innata que provienen de monocitos que se van a extravasar en los
tejidos y se van a diferenciar según los tejidos y van a adquirir características de acuerdo al tejido en el que se
encuentren. Es por eso que nosotros los vamos a denominar de maneras diferente. Entonces cuando se ubican a
nivel del tejido óseo se los van a denominar osteoclastos, en el sistema nervioso central son denominados
células de la microglía, a nivel pulmonar macrófagos alveolares, en el hígado células de Kupffer, etcétera. El
macrófago va contar con receptores de reconocimiento del antígeno y van a tener gran cantidad de receptores,
desde rc FC, receptores para el sistema de complemento, etc, esto le va a otorgar al macrófago un papel
relevante en lo que tiene que ver con el reconocimiento del antígeno y el consecuente inicio de la respuesta
inflamatoria. Entonces cuando reconoce un PAMP el macrófago endocita el antígeno por medio de un
endosoma que posteriormente se va a fusionar con un lisosoma y se va a realizar luego la síntesis de citoquinas
y quimiocinas que van a reclutar nuevas células innatas para generar la primer respuesta.
20
El macrófago va a liberar al medio distintas citoquinas que van a producir efectos tanto a nivel local como a
nivel sistémico. A nivel local nosotros vamos a tener que la secreción de IL-1 beta va activar al endotelio y
linfocitos, esto va a contribuir a la destrucción tisular y permite el acceso de las células efectoras hacia el foco
infeccioso. El TNF alfa, que también activa el endotelio, aumenta la permeabilidad vascular para que puedan
acceder las inmunoglobulinas, las proteínas C reactiva, las células efectoras, etcétera y se induce el drenaje
linfático al ganglio. La IL-6 a nivel local va activar a los linfocitos y estimula la producción de anticuerpos. El
CXL8 es un factor quimiotáctico de neutrófilos basófilos y linfocitos T, o sea que, va a inducir el reclutamiento
de estas células al foco infeccioso. La IL-12 activa a la célula NK e induce la diferenciación de linfocitos
TCD4 a un perfil de tipo Th1. Entonces ingresa, por ejemplo, una bacteria gram negativa el macrófago a través
de sus receptores de reconocimiento de patrones la va a fagocitar y, esta fagocitosis va inducir la secreción de
TNF alfa a nivel tisular, esto va llevar al aumento de proteínas plasmáticas en el tejido, los fagocitos y también
la migración linfocitaria y sumado a la adherencia plaquetaria del endotelio. Todo esto va a provocar la
fagocitosis de la bacteria sumado a una oclusión vascular local que facilita el drenaje del plasma y que puedan
dirigirse las células hacia el ganglio regional con el consiguiente inicio de la respuesta adaptativa y la remoción
de la infección.
21
A nivel sistémico la secreción de citoquinas también va a ejercer su función, principalmente por las IL-1 beta,
IL- 6 y TNF alfa, estas citoquinas a nivel hepático inducen la producción de proteínas de fase aguda que van a
llevar a la activación del sistema de complemento y la opsonización. En la médula ósea va a inducir la
quimiotaxis de neutrófilos para la posterior fagocitosis, a nivel hipotalámico va a inducir el aumento de la
temperatura (recuerden que el aumento de la temperatura producía la desnaturalización de las proteínas, esto va
a afectar al microorganismo), a nivel de la grasa y músculo genera movilización de proteínas y energía que
potencia los efectos de la fiebre y se genera una disminución de la replicación del microorganismo con estas
estrategias. Por otro lado, aumenta el procesamiento antigénico, por último, en las células dendríticas el TNF
alfa induce la maduración y migración al ganglio linfático para activar la inmunidad adaptativa. Entonces, por
ejemplo, el ingreso de una bacteria gram negativa induce la activación del macrófago que va a llevar a la
secreción de TNF alfa a la circulación, como esto es a nivel de la circulación se va a producir un edema
sistémico que va a causar hipovolemia, hipoproteinemia, neutropenia seguido de neutrofilia, todo esto va a
llevar a un colapso vascular que va a generar una coagulación intravascular diseminada y la falla multiorgánica
por hipoflujo que va a culminar con la muerte del paciente.
22
Con respecto a las proteínas de fase aguda, se secretan a nivel hepático por la producción de interleucina 1
beta, interleucina 6 y TNF alfa, estas citoquinas son secretadas por el macrófago una vez que se activó.
Entonces a nivel del hígado se va a secretar proteínas mieloides sérica, proteína C reactiva, fibrinógeno,
proteína de unión a manosa. La proteína C reactiva se va a unir a motivos de fosforilación de las paredes las
bacterias y los hongos y funcionan como opsoninas, también puede unirse a C1q y activar la vía clásica del
sistema del complemento. Con respecto a las proteínas de unión a manosa se une a residuos de manosa de las
superficies de las bacterias actuando como una opsonina y también induce la activación de la via de las lectinas
del sistema complemento Las proteínas de fase aguda aumentan rápidamente en muy poco tiempo, se calcula
que la proteína C reactiva aumenta unas 1000 veces en las primeras 24 a 48 horas y es por eso que es un
indicador temprano de inflamación, es algo que se utiliza mucho a nivel clínico ya que nos va a estar hablando
de un proceso agudo.
23
Entonces la respuesta de fase aguda es una respuesta sistémica a un proceso que ocurre a nivel localizado que
va a involucrar el aumento de la temperatura corporal, los cambios hematológicos y cambios metabólicos.
Cuando se produce el aumento de la temperatura corporal lo que ocurre es que el organismo busca inhibir el
crecimiento bacteriano, incrementa la actividad bactericida de neutrófilos y macrófagos, produce anorexia que
minimiza la biodisponibilidad de glucosa para los microorganismos, también se general somnolencia y
disminuye la demanda energética corporal. Con respecto a los cambios hematológicos, se produce leucocitosis
con predominio neutrofílico, incremento de las tasas de eritrosedimentacion, esto recuérdenlo porque tiene que
ver con la formula leucocitaria, que pasaba si me aumentaba o disminuía los neutrófilos y tiene que ver con los
cambios que se producen a nivel hematológico ante un proceso infeccioso. Con respecto a los cambios
metabólicos, hay un incremento en la síntesis de ciertas proteínas hepáticas, componentes del complemento,
antiproteasas, fibrinógeno, proteína C reactiva, ferritina, etc. También hay una disminución en la síntesis de
otras proteínas hepáticas como la albúmina, la lipoproteinlipasa etcétera. Por último, cambios en la utilización
de la glucosa como fuente de carbono a un metabolismo basado en lípidos y proteínas.
El macrófago no solo va a cumplir un rol

inflamatorio, se sabe que tiene distintos
perfiles de activación lo que le va a otorgar
plasticidad. El macrófago puede adquirir un
perfil de activación clásico denominado M1,
alternativo denominado M2 y otro de
cicatrización, esta diferencia se va a generar
por los agentes inductores que se encuentran
presentes al momento de que se genere la
activación de estos macrófagos. La presencia
de moléculas PAMPs y citoquinas
inflamatorias van hacer que el macrófago se
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active en un perfil clásico de tipo M 1, cuya función va a ser principalmente antimicrobiana. En cambio, si se
activa en un medio con presencia de IL- 4, IL- 3, IL- 10, células apoptóticas, helmintos, células tumorales,
prostaglandina E2 y glucocorticoides, el macrófago se va a activar un perfil alternativo de tipo M2 que tiene
como finalidad la de secretar principalmente IL-10 y TGF beta que son citoquinas antiinflamatorias. Por último,
vamos a tener el perfil del macrófago de cicatrización que tiene los mismos estímulos inductores que el
alternativo y su acción principal va ser la de producir IL-10, TGF beta, pero también componentes de la matriz
extracelular, entonces, por un lado, se produce el efecto antiinflamatorio (una vez que se produjo el cuadro
inflamatorio) y, por el otro lado, va a estimular la reparación de los tejidos dañados por el proceso inflamatorio.
Ejemplo de un macrófago que va a estar en presencia de una célula apoptótica y esto va a inducir la producción
de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 y TGF beta.
Luego de un proceso que generó un daño

en el tejido se va a poner en marcha el
perfil que nos permite que termine el
estímulo inflamatorio y, que se genere la
reparación de los tejidos.
25
Es muy importante que nosotros comprendamos que si bien la respuesta inflamatoria tiene efectos beneficiosos
también se van a producir efectos indeseables y es por eso que es importante que nosotros conozcamos bien la
forma de inicio de una respuesta inflamatoria, pero también tenemos que poder comprender y entender que
cuando se logró eliminar el foco inflamatorio tenemos que tener distintos mecanismos que a nosotros nos
permitan culminar con este proceso inflamatorio y, empezar un proceso de reparación de los tejidos y además
que se pueda regular el proceso inflamatorio porque sino va a generar mucho daño a nivel tisular.
Cuando se producía la activación del mastocito generaba la liberación de histamina, esta histamina va actuar a
nivel del endotelio vascular generando modificaciones, permite la exposición de distintas moléculas de
adhesión a nivel de la cara endoluminal y, sumado al TNF alfa liberado por los macrófagos, se va a producir
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una vasodilatación llevando a un aumento en la permeabilidad vascular. Por otro lado, disminuye la velocidad
del flujo sanguíneo que le permite a los leucocitos que se marginen, una vez que se marginan van a ir
contactando a través de las distintas moléculas de adhesión con las moléculas de adhesión presentes en el
endotelio y van a generar a través del arrastre de la corriente sanguínea el primer paso de la migración que se
denomina rodamiento. A medida que va produciéndose una mayor maduración a nivel endotelial se produce
una adherencia estable con el leucocito, lo que va producir una mayor interacción con el endotelio para pasar
posteriormente al proceso de diapédesis, que básicamente es que el leucocito que a través de movimientos
ameboides va atravesando el endotelio. Por último, el proceso de migración leucocitaria es básicamente la
llegada de leucocitos hacia el foco inflamatorio, esto lo va a hacer gracias a un gradiente de concentración
creciente de las distintas quimiocinas.
Vamos a tener componentes bacterianos u opsoninas depositadas sobre ellas que van a ser reconocidas por los
receptores de los neutrófilos, esto va inducir la fagocitosis de la bacteria. La activación del neutrófilo va a
activar la enzima NADPH oxidasa entonces se va a formar el fagosoma que se fusiona con los lisosomas y
origina un fagolisosoma, donde la bacteria es sometida a la acción de los mecanismos microbicidas
dependientes e independientes del oxígeno, se van a digerir y los productos de digestión van a ser liberados de
la célula.
27
Tanto el macrófago como los neutrófilos tienen mecanismos antimicrobianos, por un lado, la acidificación,
recordemos lo del pH endolisosomal de 3 ,5 a 4, que puede ser bacteriostático o bactericida dependiendo el tipo
de microorganismo que nosotros tengamos. Van a tener productos tóxicos derivados del oxigeno como el
superóxido, el peróxido de hidrogeno, el hipoclorito, etc. Óxido de nitrógeno toxico como el óxido nítrico,
enzimas como las lisozimas que van a digerir la pared celular de algunas bacterias gram-, hidrolasas acidas,
elastasas y otras proteasas. En el caso de los macrófagos como péptidos antimicrobianos las catelicidinas, los
péptidos derivados de elastasas y en los neutrófilos las alfa-defensinas, las beta-defensinas, catelicidinas,
azurocidina, proteína inductora de la permeabilidad bacteriana, la lactoferrina (hace el secuestro del hierro,
importante en el metabolismo bacteriano, sacándole una fuente nutricia a la bacteria y esto ya le esta generando
un ambiente hostil).
28
El neutrófilo genera lo que se denomina NETS. Este fenómeno implica la muerte del propio neutrófilo, en este
caso el núcleo va a perder su forma lobulada, la eucromatina y la heterocromatina se van a homogenizar, hay
una ruptura de la membrana nuclear y se produce la disolución de los gránulos citoplasmáticos, entonces los
componentes celulares y los componentes nucleares se mezclan para finalmente producir la ruptura de la
membrana celular y poder ser liberados al medio extracelular, estos complejos o redes liberados es lo que se
denomina Nets. Debido a que el proceso final es la muerte del neutrófilo varios autores hacen referencia a este
mecanismo de muerte como netosis, en donde no hay exposición de fosfatidilserina, ni activación de las
capasas, ni fragmentación del ADN como sí ocurre en la apoptosis, si bien hay ruptura de la membrana nuclear
está ocurre al principio del proceso y no en las etapas más tardías como en la necrosis. Entonces recuerden las
diferencias entre netosis, apoptosis y necrosis. Por otro lado, sepan que se observó en este proceso también en
las células cebadas y en los eosinófilos, estas células son capaces de generar también estas trampas
extracelulares, de manera general se los denomina etosis a este proceso de muerte, aunque la mayoría de los
autores mantienen el término como netosis para referirse específicamente a la etosis presentada por los
neutrófilos. Entonces netosis es cuando hablo específicamente de la muerte del neutrófilo y cuando hablo de
células cebadas o eosinófilos es etosis, pero es el mismo proceso, pero es el mismo proceso dado en diferentes
células.
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Los anticuerpos específicos del isotipo IgG, IgA e IgE contra un determinado antígeno (presente en la
superficie del microorganismo) se van a unir y van a marcar al microorganismo para ser blanco de la respuesta
innata. Una vez adherido el anticuerpo a la superficie del microorganismo va ser reconocido por la célula innata
a través de los receptores Fc de las inmunoglobulinas y este reconocimiento del receptor de reconocimiento de
patrones con la fracción FC de la inmunoglobulina específica para el antígeno va a inducir el entrecruzamiento
de los receptores FC, este es el evento crucial que va a gatillar las señales que llevan a la generación de los
mecanismos citotóxicos, en este caso tenemos en el esquema las células NK.
Las células dendríticas son el nexo entre la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa, es como
que le trae la información de las respuestas innatas a la respuesta adaptativa.
30
Las células linfoideas innatas juegan un papel esencial en la iniciación, regulación y resolución de la
inflamación. Las células linfoideas innatas carecen de receptores antigénicos, lo cual es una diferencia con los
linfocitos T y B, son escasas en los tejidos linfoides, pero son abundantes en las mucosas y en la piel donde
además contribuyen al mantenimiento y al restablecimiento de la integridad de las barreras epiteliales. Entonces
estás células se generan a nivel de la médula ósea a partir de un progenitor de la célula linfoide CLP, esta célula
linfoide, cuando recibe los estímulos adecuados, va a dar al progenitor común de la célula linfoide innata o
CILP, esta última va a ser quien va a dar origen al precursor de las células NK (NKP), al precursor común
colaborador de la célula linfoide innatas (CHILP) y al precursor de la célula inductora del tejido linfoideo LTIP.
La NKP va darnos lugar a las células NK, el progenitor común colaborador de la célula linfoide innata va a dar
lugar a las células linfoides innatas tipo 1, 2 y 3 y el precursor de la célula inductora del tejido linfoide va dar a
la celula inductora del tejido linfoide.
Las células inductoras del tejido linfoideo se localizan a nivel de los tejidos embrionarios donde contribuyen
a la organogénesis del ganglio linfático y los tejidos linfoides asociados a mucosas.
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Hasta hace poquito tiempo la memoria era una característica de la respuesta inmune adaptativa y esta se lograba
por la recombinación e hipermutación somática que son conceptos que lo van a ver en los próximos seminarios.
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En la última década se hicieron numerosos estudios que han demostrado que hay un cambio de memora que
tiene lugar en las células inmunes innatas, entonces se vio que a partir de la vacunación con BCG en niños de
bajo peso se producía la disminución de la sepsis neonatal de las infecciones del tracto respiratorio y de la
fiebre. Sumado a muchos otros estudios se vio que la vacunación con vacunas vivas demostró tener efectos
beneficiosos inespecíficos contra diferentes infecciones y, que si se exponía en una segunda oportunidad había
una respuesta mejorada, lo que se empezó a denominar como inmunidad entrenada, o sea, esta mejora en la
respuesta se la comenzó a denominar de esa forma. Hoy en día hay gran cantidad de evidencia que señala que
los monocitos, los macrófagos y las células NK cambian su gen de expresión después de encontrar un estímulo
inflamatorio y algunas de estas células activadas le confieren al organismo cierta protección ante un estímulo
secundario (inmunidad entrenada). Por otro lado, el estado metabólico y la reprogramación epigenética son
esenciales en la adquisición de esta memoria innata, aunque ambos brazos del sistema inmune, o sea, tanto la
respuesta innata como la adaptativa pueden inducir subconjuntos de células de memoria después de una
inmunización, existen ciertas diferencias que hay entre ellas, por ejemplo, la permanencia en cuanto al tiempo
que dura esta protección, porque la memoria de las células innatas no dura tanto tiempo como la de las células
adaptativas y esta diferencia es por la naturaleza de los cambios genómicos, es decir, mientras que el las células
T y las células B realizan cambios genéticos permanentes por recombinación e hipermutación somática para
producir los receptores de alta especificidad, las adaptaciones de las células innatas se basan en modificaciones
epigenéticas que son lábiles y reversibles, por ejemplo, cuando se produce la división celular esto puede ir
modificándose y perderse. Además, aunque, tanto adaptativas como innatas, las células de memoria van a tener
una respuesta mejorada ante el segundo desafío, las células de memoria adaptativas solo se van a activar en el
caso de que vayan a encontrar exactamente al mismo antígeno, en cambio, las células de memoria innatas van a
poder responder a distintos antígenos una vez que han sido generadas. Por último, se vio que la vacuna con
BCG puede inducir efectos antitumorales, ya sea en forma preventiva o como tratamiento, en tumores malignos
tanto en vejiga, melanoma, leucemias y linfomas.
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SEMINARIO 1 - INMUNIDAD INNATA I

Los órganos linfoides

pensarse en estrés, en formas agudas o crónicas de leucemia, en enfermedades mieloproliferativas, artritis

Como se mencionó antes el sistema inmune innato

dependientes de la activación de los

Los microorganismos tienen la capacidad de

Los RRP están conformados

células dendríticas a los órganos linfoideos secundarios.

humorales (sistema de complemento, proteínas de fase aguda, etc.).

El sistema de complemento es una

En cuanto a las vías, como se ve en

El macrófago no solo va a cumplir un rol

Luego de un proceso que generó un daño

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