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Manual de Oncología, 7e

CAPÍTULO 3: Carcinogénesis

Rocío Susana Méndez Martínez; Manuel Humberto Cháirez Ramírez; Luis Alonso Herrera Montalvo

INTRODUCCIÓN
El organismo humano está compuesto por 234 billones de células, diferenciadas para cumplir funciones específicas y, con excepción de las células
nerviosas, deben reproducirse para reemplazar a las células que, llegadas a su madurez o diferenciación, deben morir.1,2,3

El cáncer es una enfermedad compleja que es muy variable en su presentación, desarrollo y resolución entre un paciente y otro. Esto se debe a la
heterogeneidad y variabilidad que existe a nivel celular y molecular. Es un proceso de varios pasos, durante el cual las células experimentan cambios
en su comportamiento y metabolismo, llevándolas a proliferar de manera excesiva pudiendo invadir tejidos distantes para formar metástasis.2 Estos
cambios surgen a través de la acumulación de modificaciones en los programas que controlan la proliferación celular, lo cual afecta su relación con
células vecinas, así como su capacidad para escapar del sistema inmunitario. Este proceso da como resultado la formación de un conjunto de células
desreguladas, que pueden calificarse como “fuera de la ley” porque no obedecen las reglas que controlan el crecimiento y el comportamiento celular
normal.

Dicho conjunto de células puede pasar desapercibido por un tiempo determinado; sin embargo, finalmente crecerá hasta perturbar funciones
fisiológicas, dando lugar a múltiples síntomas, dependiendo de la ubicación, tamaño de la masa y de la propagación de las células cancerosas dentro
del organismo. El cáncer rompe las reglas básicas del comportamiento celular, mediante el cual los organismos multicelulares están regidos. Los
productos de los oncogenes y genes supresores tumorales modifican diferentes vías de señalización intracelulares fisiológicas, alterando los
programas de proliferación, diferenciación, apoptosis, adhesión/movilidad, entre otros. En el cáncer, como en otras enfermedades complejas, las
alteraciones de las vías de señalización de las células transformadas se encuentran bajo el efecto de células del microambiente tisular o células
localizadas a distancia, a través de señalizaciones extracelulares. Los diferentes tipos de cáncer no corresponden a una sucesión fija de mutaciones
específicas de varios genes, por el contrario, diferentes productos de la expresión de genes son modificados por alteraciones genéticas y epigenéticas
progresivas. Estas moléculas modificadas participan en diferentes rutas como componentes de redes moleculares de las vías intracelulares de
señalizaciones y consecuentemente las transforman en vías de señalización oncogénicas, que finalmente conducen a la iniciación y progresión,
incluso en distintos tipos de cáncer clínicamente idénticos.3

GENES DEL CÁNCER

Los programas genéticos dirigidos por el cáncer están presentes en decenas de genes que están dispersos por todo el genoma humano. Se estima que
el ADN humano contiene alrededor de 23 000 genes. Varios miles de estos genes (3 000–5 000) codifican proteínas involucradas en programas
genéticos que son desregulados en procesos de cáncer4. Un gen disfuncional puede resultar en la producción de niveles anormales de una proteína,
la producción de una proteína aberrante (con cualquier ganancia o pérdida de la función), o la ausencia total de la proteína. Un gen activado se llama
un “oncogén” porque promueve la proliferación celular, los cuales son derivados de los protooncogenes (encargados de la proliferación y división
celular). En contraste, algunos genes contribuyen al desarrollo del cáncer cuando están inactivos. Este es el caso, por ejemplo, del gen p53, el cual
codifica una proteína que naturalmente actúa como un “freno de emergencia” para la división celular.5 Mutaciones en este gen alteran la proteína,
que es incapaz de detener la proliferación de las células cuando sea necesario. Las mutaciones de p53 se encuentran en aproximadamente 50% de los
distintos tipos de cáncer. Por otra parte, dentro de nuestro genoma existe una clase llamados “genes supresores de tumores”, los cuales producen
proteínas que actúan como frenos dentro de la célula, y cuando están encendidos en realidad impiden que esta se divida. Sin embargo, si un gen
supresor de tumores se pierde o muta en una forma muy específica para que pierda su actividad, la célula puede entonces comenzar a dividirse sin
control, lo que contribuye al desarrollo de cáncer. Así que la inactivación de genes supresores de tumores es un tipo de alteración genética que
contribuye a la “génesis del tumor”, este es el término técnico para el desarrollo del cáncer.6 Otro ejemplo es una mutación en un gen llamado KRAS, la
cual activa una pequeña proteína situada justo en el interior de la membrana celular, que funciona como un amplificador en la señalización del
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CAPÍTULO celular. Además, normalmente
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e intervienen en la división celular. La proteína correspondiente se
comporta como un conmutador cerrado en la posición “on” generando una señal permanente de la división celular. Las mutaciones de KRAS son
comunes en muchos tipos de cáncer, como los cánceres colorrectales (30–40% de los casos) o adenocarcinomas de pulmón (20–30% de los casos).6
distintos tipos de cáncer. Por otra parte, dentro de nuestro genoma existe una clase llamados “genes supresores de tumores”, los cuales producen
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proteínas que actúan como frenos dentro de la célula, y cuando están encendidos en realidad impiden que esta se divida. de embargo,
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si un gen
supresor de tumores se pierde o muta en una forma muy específica para que pierda su actividad, la célula puede entonces comenzar
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control, lo que contribuye al desarrollo de cáncer. Así que la inactivación de genes supresores de tumores es un tipo de alteración genética que
contribuye a la “génesis del tumor”, este es el término técnico para el desarrollo del cáncer.6 Otro ejemplo es una mutación en un gen llamado KRAS, la
cual activa una pequeña proteína situada justo en el interior de la membrana celular, que funciona como un amplificador en la señalización del
crecimiento celular. Además, normalmente actúa como un intermediario entre la señalización de factores de crecimiento, receptores en la superficie
celular y de sistemas que envían señales de crecimiento al núcleo de la célula e intervienen en la división celular. La proteína correspondiente se
comporta como un conmutador cerrado en la posición “on” generando una señal permanente de la división celular. Las mutaciones de KRAS son
comunes en muchos tipos de cáncer, como los cánceres colorrectales (30–40% de los casos) o adenocarcinomas de pulmón (20–30% de los casos).6

ORIGEN CELULAR Y PROGRESIÓN DEL CÁNCER

Muchos cánceres surgen de una sola célula (o de un pequeño número de células).3 Para que se puedan convertir en células cancerosas, deben
adquirir varios cambios en oncogenes y genes supresores de tumor, lo cual propicia que estas células sean capaces de proliferar más allá de su límite
normal. Este proceso resultará en la creación de una copia de las células, las cuales son toleradas por el organismo y pueden permanecer impasibles,
continuar proliferando y durante este proceso van acumulando más y más modificaciones, hasta que se llega a la formación de tumores que pueden
ser o no malignos. Esta es la razón por la cual el cáncer es difícil de tratar: cuando los pacientes reciben un medicamento que elimina las células
cancerosas con gran eficacia y unas pocas células sobreviven, estas son las que han experimentado la mayor parte de los cambios que las hacen
resistentes a los diferentes tratamientos. Este pequeño grupo residual de células puede ser suficiente para que el cáncer reincida, siendo en ocasiones
este más agresivo que su forma inicial.

La secuenciación genómica ha permitido el entendimiento del cáncer en términos de mutaciones de oncogenes y genes supresores tumorales.
Estudios con ARN de interferencia han mostrado que la desregulación de diferentes productos génicos contribuye al fenotipo tumoral celular. El
producto de la expresión de un gen puede identificarse como un componente de una vía de señalización y/o en la interacción con múltiples vías de
señalización intracelulares de regulación transcripcional, metabólicas, programación funcional, entre otros. En el cáncer, así como en otras
enfermedades complejas, las alteraciones de las vías de señalización de las células transformadas se encuentran bajo el efecto de células del
microambiente tisular o células localizadas a distancia, a través de señalizaciones extracelulares. Los productos de los oncogenes y genes supresores
de tumor modifican diferentes vías de señalización intracelulares fisiológicas, alterando los programas de proliferación, diferenciación y apoptosis y
adhesión/movilidad, entre los más importantes.7

ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPIGENÉTICAS

El desarrollo del cáncer en los individuos adultos depende de la presencia de mutaciones somáticas, favorecidas en aquellos que tienen defectos
hereditarios en los genes de uno o algunos de los sistemas de reparación del ADN, o eventualmente presentan polimorfismos genéticos de enzimas
involucradas en el metabolismo de sustancias/agentes carcinogénicos, lo que provoca la acumulación elevada de mutaciones en sus células.4 El
desarrollo de los tumores avanza por un proceso análogo a la evolución darwiniana, en el cual la sucesión de cada cambio genético le confiere al
siguiente una ventaja en el crecimiento celular que conduce a la transformación progresiva de células normales a células cancerosas.8 Uno de los
problemas para entender el cáncer es identificar si las alteraciones genómicas en las células transformadas se deben a cambios genéticos (en la
secuencia del ADN) y/o a cambios epigenéticos (cambios persistentes en la expresión génica, sin cambios en la secuencia del ADN, por medio de
modificaciones en las histonas de los nucleosomas y en la metilación del ADN). La carcinogénesis está ligada a la mutagénesis (producción de un
cambio en la secuencia del ADN), lo cual es evidente para los carcinógenos químicos (que provocan cambios en la secuencia de los nucleótidos) y para
las radiaciones como los rayos­X (que causan ruptura de los cromosomas y translocaciones).

TRANSFORMACIÓN MALIGNA
Una sola mutación no es suficiente para causar cáncer, estudios experimentales y epidemiológicos indican que su desarrollo requiere de varias
alteraciones genéticas.9,10 Si una mutación fuera suficiente para desarrollar cáncer, la incidencia de los pacientes con cánceres no hereditarios sería
igual en cualquier edad; sin embargo, como se ha demostrado, la incidencia se relaciona directamente con la edad. Muchas de las mutaciones
específicas relacionadas con el desarrollo del cáncer han sido identificadas gradualmente en periodos de varios meses y/o años posteriores a la
exposición en individuos expuestos a agentes carcinogénicos. Esta información ha permitido al mismo tiempo establecer diferentes estrategias de
prevención primaria o secundaria, en poblaciones con riesgos elevados al desarrollo de algunos tipos de cáncer.

Una vez establecida la carcinogénesis en una clona celular, algunas células de su progenie adquieren mutaciones adicionales o cambios epigenéticos
que les otorgan ventajas para sobrevivir y condición denominada progresión tumoral. La tasa de crecimiento de la población celular dentro de un
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adquieren una variedad de propiedades especiales en la
carcinogénesis y en la progresión tumoral, una de las más importantes es la alteración en las vías de señalización intracelulares, capaces de ignorar las
señales de su microambiente que normalmente mantienen a la proliferación celular bajo estricto control; dicha característica incrementa la capacidad
específicas relacionadas con el desarrollo del cáncer han sido identificadas gradualmente en periodos de varios meses y/o años posteriores a la
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exposición en individuos expuestos a agentes carcinogénicos. Esta información ha permitido al mismo tiempo establecer diferentes estrategias de
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prevención primaria o secundaria, en poblaciones con riesgos elevados al desarrollo de algunos tipos de cáncer.

Una vez establecida la carcinogénesis en una clona celular, algunas células de su progenie adquieren mutaciones adicionales o cambios epigenéticos
que les otorgan ventajas para sobrevivir y condición denominada progresión tumoral. La tasa de crecimiento de la población celular dentro de un
tumor depende de cuatro parámetros: tasa de mutación, número de células en proliferación, tasa de apoptosis y tasa de adaptación a condiciones
microambientales no adecuadas para su supervivencia.11 Las células cancerosas adquieren una variedad de propiedades especiales en la
carcinogénesis y en la progresión tumoral, una de las más importantes es la alteración en las vías de señalización intracelulares, capaces de ignorar las
señales de su microambiente que normalmente mantienen a la proliferación celular bajo estricto control; dicha característica incrementa la capacidad
de supervivencia, crecimiento y división de las células tumorales, incrementando las posibilidades que metastaticen (sobrevivan y proliferen en tejido
diferente).12 Las células cancerosas no solo ignoran las señales inhibitorias de crecimiento, sino que continúan su crecimiento, en ausencia de las
señales estimuladoras de crecimiento que normalmente requieren. El desarrollo de un tumor no solo depende de las células tumorales por sí mismas,
sino también de las células estromales, ubicadas en el microambiente tumoral.9

La mayoría de las células cancerosas son genéticamente inestables, acumulan cambios genéticos que pueden afectar aún más los sistemas de
reparación o replicación del ADN, o los sistemas de mantenimiento en el número e integridad de los cromosomas previamente dañados. Esta
inestabilidad genética aumenta cuando coinciden o se producen cambios simultáneos que alteran los controles epigenéticos. Como resultado de ello,
las células cancerosas experimentan tasas 10 a 20 veces mayores de alteraciones en los nucleótidos que las células normales.2 El crecimiento tumoral
depende de defectos en el control de proliferación, muerte y diferenciación celular. En general, las células cancerosas evaden la senescencia
replicativa por dos mecanismos: adquieren cambios genéticos/epigenéticos que eluden el control para detener el ciclo celular en condiciones de
telómero corto (por mutaciones que inactivan la vía de p53), o mantienen una alta actividad de telomerasa.10

Factores epigenéticos relacionados en la oncogénesis

El concepto de epigenética fue descrito por primera vez por C.H. Waddington en 1942, como las interacciones causales entre los genes y sus
productos, que dan vida al fenotipo,13 lo cual implica el remodelamiento de la cromatina y cómo afecta la función genética. La definición moderna de
epigenética la describe como el estudio de los cambios heredables en la expresión de genes que ocurre independientemente de los cambios es la
secuencia primaria del ADN.14 Las principales modificaciones epigenéticas incluyen a la metilación de ADN en la posición C5 de las citosinas, que
ocurre en regiones ricas en CpG, usualmente en secuencias reguladoras que reprimen la expresión genética; la modificación de histonas, las cuales
pueden sufrir las modificaciones postraduccionales típicas asociadas a las proteínas como la metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación; sin
embargo, la acetilación de los residuos de lisina en los grupos ε­amino (mediada por las histona acetil transferasas y por los elementos de unión a
cAMP y p300) constituyen las modificaciones a histonas mejor caracterizadas; la tercera incluye a los ARN largos no codificantes, que son capaces de
silenciar genes, causada principalmente por reclutamiento de complejos de remodelamiento de la cromatina (p. ej., polycomb), a través de la
metilación de histonas, aunque también pueden reclutar proteínas de unión al ARN que debilitan la deacetilación de histonas o inhiben la unión de
factores de transcripción a sus promotores; otro tipo de modificación es la regulación epigenética del ARN (ARN mensajero [ARNm], ARN ribosómico
[ARNr], ARN de transferencia [ARNt]) que pueden ser metilados por acción de las ARN metiltransferasas, dicha metilación puede ocurrir en distintas
posiciones de las bases o en la posición dos de la ribosa, modificando su actividad (estabilización, función y control de calidad).15 El total de las
distintas modificaciones epigenéticas del ADN se conocen como epigenoma y representa un mecanismo de diversidad celular mediante el cual es
posible la regulación de la información, restringiendo el acceso de la maquinaria celular para su expresión. Una desregulación de estos factores
epigenéticos puede conducir a una activación deficiente, así como a la inhibición de distintas vías de señalización, las cuales pueden conducir al
desarrollo de distintas enfermedades, entre ellas el cáncer.15 Las regulaciones a nivel transcripcional y epigenético son consideradas como factores
clave de la fisiología normal e identidad celular. Distintos estímulos, tanto exógenos como endógenos, pueden influir en la célula promoviendo un
reordenamiento de la cromatina, conduciendo a expresiones o represiones genéticas erróneas, conduciendo a las células a los sellos distintivos del
cáncer. Si se sufren mutaciones en genes que controlan la expresión epigenética (los represores polycomb, los activadores trithorax y remodeladores
de la cromatina), se pueden producir alteraciones en el epigenoma y esta desregulación puede desencadenar en la génesis de tumor. Distintas
neoplasias que poseen fenotipos aberrantes en regiones ricas de CpG pueden interferir en genes supresores de tumor como p16, así como también
en genes de reparación de ADN como MLH1 y MSH2.16 En tumores sólidos como los de mama, se ha relacionado la hipermetilación de regiones
promotoras del gen BRCA1 con la sensibilidad a agentes de daño al ADN, así como también a inhibidores de la poly (ADP­ribosa) polimerasa.17,18

Factores oncogénicos en los seres humanos

La importancia de las bases genéticas del cáncer fue descrita por primera vez por Theodor Boveri, que postuló que los cromosomas transmitían
factores hereditarios, sugirió la existencia de puntos de control en el ciclo celular, que las mutaciones de cromosomas conducen a una célula con una
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puede heredar a sus descendientes y que el cáncer puede causarse por radiaciones, daños físicos, químicos o
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enfermedad (accidente) genética que posee distintas etapas (iniciación, promoción y progresión), en las cuales las células acumulan distintas
mutaciones estocásticas que las transforman en malignas. Sin embargo, en tiempos recientes este paradigma parece ir cambiando debido a que esta
promotoras del gen BRCA1 con la sensibilidad a agentes de daño al ADN, así como también a inhibidores de la poly (ADP­ribosa) polimerasa.17,18
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Factores oncogénicos en los seres humanos

La importancia de las bases genéticas del cáncer fue descrita por primera vez por Theodor Boveri, que postuló que los cromosomas transmitían
factores hereditarios, sugirió la existencia de puntos de control en el ciclo celular, que las mutaciones de cromosomas conducen a una célula con una
capacidad ilimitada de crecimiento que puede heredar a sus descendientes y que el cáncer puede causarse por radiaciones, daños físicos, químicos o
microorganismos patógenos.19 La teoría actual de las mutaciones somáticas es el paradigma predominante en el cáncer, el cual se considera una
enfermedad (accidente) genética que posee distintas etapas (iniciación, promoción y progresión), en las cuales las células acumulan distintas
mutaciones estocásticas que las transforman en malignas. Sin embargo, en tiempos recientes este paradigma parece ir cambiando debido a que esta
teoría establece que no puede haber carcinogénesis sin daño cromosomal, aunque es incapaz de reconocer el papel de la inflamación, el papel jugado
por el estroma, el microambiente, células endoteliales, macrófagos activados, no describe la acción de los carcinógenos no mutagénicos y el proceso
de carcinogénesis por sí mismo. Por otra parte, distintos tumores benignos poseen mutaciones coincidentes con las de las neoplasias malignas. Estas
carencias han resaltado la importancia de la epigenética en el desarrollo de la oncogénesis.19

Distintos factores han sido relacionados con el desarrollo de la carcinogénesis pero resulta bastante complejo conocer cómo una persona desarrolla
un tumor maligno y otra no. No obstante, existen factores para conocer la etiología del cáncer y pueden clasificarse como factores intrínsecos no
modificables y no intrínsecos. Entre los primeros, podemos encontrar a las mutaciones espontáneas, las cuales provocan errores en la
replicación/expresión del ADN. Por otro lado, los no intrínsecos modificables se pueden dividir en exógenos que incluyen a carcinógenos, virus,
xenobióticos, iatrogénicos, ambientales y factores asociados al estilo de vida (consumo de alcohol, cigarrillo, sedentarismo, dieta); los endógenos que
tienen relación con el individuo y son parcialmente modificables como el estado hormonal, la respuesta inmunológica, respuesta al daño en el ADN.

Los factores intrínsecos, como su nombre lo indica, se dan debido a la presencia de mutaciones espontáneas que tienen lugar en las células normales
en división y los cuales no dependen de la presencia de factores no intrínsecos. Algunas de las mutaciones más comunes (deleciones, inserciones y
modificaciones de nucleótido simple) pueden ocasionar mutaciones conductoras que darán lugar a la formación de una célula cancerosa. Se estima
que 64% del riesgo del cáncer se debe a estas modificaciones al azar durante la síntesis de ADN.20 Se estima que las causas de entre 10–30% de todos
los tipos de cáncer son los factores intrínsecos.21

Los factores no intrínsecos incluyen agentes mutagénicos como el metanosulfonato de etilo (mecanismo de alquilación de guaninas que produce un
error en la inserción de bases propiciando el cambio del par G­C por A­T) e infecciones por bacterias como H. pylori (asociada al cáncer gástrico);
algunos virus como los VPH de alto riesgo 16 y 18 (asociados con desarrollo de cáncer cervicouterino y de cabeza y cuello), VHB, VHC (asociados con el
cáncer hepatocelular). La contribución de los virus al desarrollo tumoral ocurre en aproximadamente 20% de los tumores.22 Las radiaciones
ionizantes y no ionizantes (UV) han sido relacionadas con el desarrollo de tumores malignos de pulmón, leucemias, linfomas, entre otros. Se estima
que la exposición a estas radiaciones propicia 20% de los distintos cánceres.23 Los factores de riesgo asociados al estilo de vida provocan también la
aparición de cáncer, particularmente el tabaco es el factor de riesgo más importante (es causa de cerca de 22% de las muertes por cáncer en el mundo
y es responsable en más de 70% de los tumores malignos del pulmón), así como el alcoholismo (es responsable de cerca de 22% de los cánceres de
boca y orofaringe), el sedentarismo, la falta de una alimentación saludable y la obesidad también contribuyen al desarrollo de distintos tipos de
cáncer (esófago, colon, recto, mama, endometrio y riñón), mientras que un mayor consumo de frutas y vegetales ha sido relacionado con una menor
incidencia de aparición de esta enfermedad.24 Factores como la respuesta inmunitaria también juegan un papel relevante, se ha observado que las
células inmunes juegan un papel importante en la supresión de la inmunidad antitumoral, propiciando la persistencia de las células cancerosas y su
progresión a una enfermedad de potencial riesgo de muerte. Los factores hereditarios también son una fuente importante de desarrollo del cáncer,
aproximadamente 5–10% tienen causas hereditarias,25 como en el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario provocado por mutaciones en
BRAC1 y BRAC2, el síndrome de Lynch relacionado con el desarrollo de cáncer de colorrectal y endometrio es ocasionado por mutaciones en el sistema
de reparación mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1y PMS2), el síndrome de Li­Fraumeni que es asociado al desarrollo de sarcomas, leucemias y
cáncer en el cerebro, por mutaciones en genes supresores de tumor (TP53 y CHEK2).

CONCLUSIÓN
La importancia biológica de los procesos de expresión/regulación genética y su papel en la oncogénesis es ampliamente reconocida. Actualmente, se
sabe que es un proceso multifactorial que desencadena la transformación celular y tisular, provocando un crecimiento no controlado del tejido
afectado. Distintos avances van tomando lugar hacia un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares del cáncer y con ello, el desarrollo de
potenciales medicamentos para tratar las causas particulares de esta enfermedad. Sin embargo, el camino aún es largo y se necesita mayor número de
investigaciones para tener una mejor comprensión de esta compleja enfermedad.

REFERENCIAS
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1. Van Gent DC, Hoeijmakers JH, Kanaar R. Chromosomal stability and the DNA double­stranded break connection. Nat Rev Genet. 2001;2(3):196–206.
[PubMed: 11256071]
sabe que es un proceso multifactorial que desencadena la transformación celular y tisular, provocando un crecimiento no controlado del tejido
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afectado. Distintos avances van tomando lugar hacia un mejor entendimiento de los mecanismos moleculares del cáncer y con ello, el desarrollo de
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potenciales medicamentos para tratar las causas particulares de esta enfermedad. Sin embargo, el camino aún es largo y se necesita mayor número de
investigaciones para tener una mejor comprensión de esta compleja enfermedad.

REFERENCIAS

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CAPÍTULO 3: Carcinogénesis, Rocío Susana Méndez Martínez; Manuel Humberto Cháirez Ramírez; Luis Alonso Herrera Montalvo Page 6 / 6
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