Fisiopatología del cáncer

Papiro egipcio Edwin Smith, 30cmx5mt.

Describe 8 casos clínicos probables de cáncer de mama, describe incluso la forma
de tratamiento, se usaba la cauterización con una horquilla encandeciente, al rojo
vivo y cauterizaban el tumor en la glándula mamaria, lo que si aclaraba que
cuando el pecho esta frio al tacto y existen protuberancias que se extiende por
todo el seno, decía que ahí ya no hay tratamiento. (Imhotep)
La palabra cáncer tiene relación con el cangrejo.
El origen etimológico de la palabra cáncer viene de Karkinos-Cangrejo
Cáncer. (Hipócrates de Cos)
Hipócrates fue uno de los primeros en acuñar el concepto de Karkinos para
describir un enfermedad en un paciente donde “sus venas están tan llenas y
apretadas como las patas de un cangrejo”. Producto de la gran vascularización
que generan los tumores a su alrededor.
Muchos decían también que el cáncer muerde, sujete, agarra y no suelta a su
víctima.
Karkinomas
Describe que algunos tumores eran duros como la caparazón de un cangrejo,
algunos tumores que podían ser accedidos a la palpación en algunos sectores, por
ejemplo, el cáncer de mama, incluso el cáncer cérvico uterino que podía ser
palpado en esa época. También incluso los dolores que generan estos dolores
tienden a semejarse a los pellizcos del cangrejo de ahí viene este concepto.
Cáncer para otros autores era la forma de ciertos tumores, ya que en esa época
ya realizaban inserciones y tenían esta característica como de patitas. Este
concepto fue complementado por un filósofo greco-romano (Aulo Cornelio Celso)
el cual utilizo la palabra Onkoi que significa hinchazón, de donde surgió el
concepto de oncología.
El Cáncer no es exclusivo de los seres humanos, también en animales y
antecedentes prehistóricos. Se encontró cáncer en un hueso de dinosaurio, donde
se determinó que presentaba un tumor óseo, un sarcoma en su hueso.
Es el resultado del fracaso de los mecanismos regulatorios que controlan nuestro
funcionamiento celular normal, nuestras células poseen diversos mecanismos,
moléculas, vías de señalización encargadas de regular y controlar todos los
aspectos funcionales de nuestras células, por ejemplo, el pH, ciclo celular. Cuando
fallan los mecanismos regulatorios la célula puede verse afectada por esta
patología
Por tanto, el cáncer no hay que entenderlo tanto a nivel sistémico, ya que no
afecta al funcionamiento especifico de un parámetro vital, sino que a nivel celular y
molecular.
Por ejemplo, la señalización celular, vías de señalización como la de la proteína g,
AMPc, fosfolipasa, señalización por Ca, segundos mensajeros. Muchas de las
proteínas tienen roles en la señalización celular, o regulan el ciclo celular (fases
que regulan la división celular) y además en la muerte celular programada
(apoptosis), muchas de estas vías, muchas de estas proteínas involucradas en
estos mecanismos de regulación fueron identificadas por primera vez cuando se
producían alteraciones en su actividad, es decir muchas veces alteraciones que
llevan a la proliferación descontrolada de la células fueron necesarias para poder
identificar estas proteínas específicas. Cuando se empezó a estudiar el cáncer se
empezó a entender aún más el funcionamiento normal de las células, sobre todo
en estas proteínas de parámetros claves, las cuales con un cáncer pueden verse
alteradas.
Las células en su división normal lo hacen a una velocidad determinada, donde la
célula se replica, y genera un tejido completamente normal. Mientras que una
célula con alguna alteración especifica, pueden entrar en este estado proliferativo
descontrolado generando lo que se conoce como un tumor.
Existen más de 100 tipos distintos de cáncer, porque puede afectar a cualquier
tejido de nuestro cuerpo, obviamente los tejidos más afectados son los que se ven
sometidos a más fases de división celular (los tejidos epiteliales) los cuales están
más expuestos al cáncer, estos tipos de cáncer varían en su comportamiento y su
respuesta al tratamiento. Hay unos mucho más agresivos que otros.
La mayor problemática es la diferenciación entre un tumor maligno o benigno. Ese
tumor corresponde a cualquier proliferación celular anormal.
Tumor benigno
Permanece confinada a su localización original y no tiende a invadir el tejido
normal que lo rodea y tampoco tiende a propagarse a otros tejidos distantes, como
una verruga cutánea (causado por una infección de tipo viral, como el virus del
papiloma humano HPV) que puede ser extirpado de manera quirúrgica. Incluso de
una manera ambulatoria.
Tumor maligno
Tumor capaz de invadir el tejido circundante y de propagarse por el cuerpo a
través de los sistemas circulatorio y linfático (Metástasis capacidad invasiva que
tiene las células tumorales malignas para invadir otros tejidos a distancia, incluso
metiéndose al sistema circulatorio y dañando cualquier otro tejido). Solo tumores
malignos se le denominan correctamente cáncer y es su habilidad para hacer
metástasis para invadir el tejido circundante es lo que lo hace tan letal.
Se puede clasificar por el tipo de célula donde origina y por el tejido.
Las neuronas no se dividen (etapa G0, en cambio las células gliales si, astrocitos)
De manera general los canceres se pueden clasificar en 3 grupos principales:
-Carcinomas.
-Sarcomas.
-Leucemias (afectan a las células progenitoras sanguíneas) y linfomas (afectan a
nuestro sistema inmune).
Carcinoma
Abarcan casi el 90% de los cánceres humanos.
Corresponde a malignidad de células epiteliales. Ya que son las más expuestas a
errores.
Sarcomas
Son raros en los seres humanos, con células que experimentan menos división y
corresponden a tumores sólidos de tejido conectivo, por ejemplo, el musculo, el
hueso, el cartílago, así como también a tejido fibroso. (osteosarcoma, Sarcoma de
Kaposi, afecta a las células musculares lisas de los vasos sanguíneos, es común
en personas infectadas con herpes virus, en especial en personas con
inmunodepresión)
Síndrome: conjunto de signos y síntomas, comunes a diversa etiologías.
Patología: caracteriza por el agente etiológico determinado.
Leucemias y linfomas
Son mucho menos comunes, corresponden a 8% de las malignidades humanas,
se originan de células precursoras sanguíneas (específicamente …) y de células
del sistema inmune respectivamente.
Desarrollo y causas del cáncer
La alteración principal en el cáncer es la proliferación continua y desregulada de
las células cancerígenas. Es decir, las células que se transforman en células
cancerígenas tienen alteraciones en estos mecanismos regulatorios,
específicamente en los mecanismo que regulan la proliferación celular.
Este comportamiento anormal va a resultar producto de mutaciones en genes
específicos del ADN de la célula, así como también por la introducción de nuevos
genes en infecciones virales.
Nuestras propias células, por alguna agresión o algún error en la división celular
son objetivo de mutación en el ADN muchas veces en proteínas específicas. Una
mutación es una alteración en la secuencia especifica de un gen.
Gen codifica una proteína. La información se almacena en bases nitrogenadas,
Adenina, citosina, timina y guanina. En estas secuencia se debe generar una
secuencia complementaria, se lee y se transcribe y esta secuencia de ADN se
debe transcribir en ARN, la timina pasa a uracilo y se obtiene otra secuencia. Eso
será un ARN mensajero, y es transcrito hay que traducirlo y quien hace eso son
los ribosomas (tienen su propio ARN). Es una estructura macro proteica que lo
que hace es traducirlo y lee grupos de a 3 (Codón), cada codón significa que
cuando pasa por el ribosoma debe meterse un aminoácido especifico en cada
codón, y esos aminoácidos forman un péptido, que luego se empiezan a cortar y
eso se empieza a plegar, y toma una estructura 3D lo cual sirve para identificar
una proteína, que es un conjunto de aminoácidos, los genes se miden en la
cantidades de bases, entonces cuando hay una mutación, quiere decir que es una
base que no se mete o pueden hacer mutaciones más graves, algunas de estas
mutaciones pueden pasar completamente desapercibidas porque modifican un
aminoácido en un sitio no muy importante de la proteína y no altera el
funcionamiento en si de la proteína. La mutación de los genes se transmite a su
descendencia, y así sucesivamente.
Las mutaciones van a alterar la función de alguna proteína, si es proteína tiene
una función vital en regular el ciclo celular, la muerte celular programada, en
regular la proliferación y el crecimiento celulares, esas mutaciones llevaran al
cáncer, algunos virus de tipo oncovirus. Muchas veces el virus mete un pedazo de
su secuencia entre medio de nuestro genes, al hacerlo altera la lectura y el
funcionamiento, la proteína no se va a expresar o lo hará de una manera que no
corresponde.
Al haber división, se reordena el ADN en cromosomas y esos cromosomas se
separan, la cual da origen a dos células con el ADN idéntico. En algunos casos las
estructuras fallan y dejan un cromosoma a la deriva, eso hace que una célula
quede con un cromosoma más o uno menos, donde hay una cantidad importante
de genes muchos de ellos regulatorios de procesos celulares vitales, que pueden
llevar a alteraciones en la división celular llegando al cáncer.
El desarrollo del cáncer tiene múltiples pasos, las células se vuelven malignas de
forma gradual por medio de una serie de alteraciones. Que involucra primero una
mutación, así como selección de células por células con capacidad progresiva de
aumentada proliferación, hay células que tienen mayor capacidad de división que
otras, por tanto, esas son las que van a predominar en el tumor y la que se dividen
con mayor frecuencia, por tanto, estas células poseerán una capacidad
aumentada de proliferación, supervivencia, invasión y metástasis. Las células de
un tumor son altamente complejas porque poseen múltiples mecanismos que le
aseguran su supervivencia y proliferación cosa que no tienen las células normales.

Iniciación del tumor

El tumor inicia con una alteración genética y la proliferación anormal de una sola
célula convirtiéndola en una potencial célula cancerígena, muchas veces nuestro
sistema inmune es capaz de reconocerla en algunos casos la reconoce y ataca.
Por lo tanto, esta célula que tiene una condición anormal, mecanismos
regulatorios que fallan, va a llevar a una formación de una población de células
anormales, estas células tienen propiedades que le permiten formar un adenoma y
posterior tumor que se genera por la característica de estas células.
Ocurren mutaciones adicionales (producto de la poca regulación) de las células
tumorales, las que exhiben una alta inestabilidad del punto vista genético (una
célula que está alterada es mucho más propensa a seguir alterando su
funcionamiento)
Van a tener una ventaja selectiva para ciertas células, habrá una población celular
con características distintas, que todas van a ser cancerígenas, ya que vienen de
la misma, pero en algunas se van a ver mutaciones adicionales, algunas células
tendrán mayor ventaja proliferativa, y son las que se van a comenzar a dividir
mucho más aun, eso hará que se vuelvan dominante dentro del grupo de células
lo que se conoce como:
La selección clonal, clones dividiendo unas a otras, vamos a tener una mayor
supervivencia de las que se dividen más rápido. Son las que van a predominar.
Esto continua a lo largo del desarrollo del tumor, es por esto que los tumores
crecen mucho más rápido e incrementan su malignidad, producto de este
mecanismo casi de selección natural que tienen las células tumorales, que
sobreviven las más aptas y las más malignas
Propiedades de las células cancerosas
Dentro de las características de las células, hay diversos factores que hacen que
estas sean tan invasivas y que puedan proliferar, ya que las células normales
proliferan hasta alcanzar una densidad “finita”, que está determinada por factores
de crecimiento en el medio o por inhibición mediante contacto con células vecinas.
Es decir, las células se van a dividir hasta que alcancen una población de células
determinada, no se pueden seguir dividiendo porque serán más de las necesarias,
y existen mecanismos para esto, por ejemplo, a cantidad o la disponibilidad de
factores de crecimiento en el medio. Mientras haya factores de crecimiento, va a
haber proliferación, si no hay factore de crecimiento esta se detiene. Y también
cuando una célula toma contacto con una célula vecina, se une y ya no sigue
dividiendo, eso permite que se regule el número de células que va a tener el tejido
y que se ordenen en esto. Cuando las células dejan de proliferan, estas se
arrestan fase G0 y por tanto ya no se siguen dividiendo.

Las células canceras no lo hacen y la densidad celular no inhiben su crecimiento,

no dejan de proliferar.
La inhibición por contacto tampoco las inhibe. Generan una división
completamente desordenada y anárquica, generando un tumor en la parte alta por
células que se ponen una sobre otra, por una altísima tasa de división celular.
Otra característica es que al perder los mecanismos de regulación favorece que
las propias células liberen sus propias estimulaciones y factores de crecimiento, es
decir el tumor se “estimula” a sí mismo para crecer.
También tienen menos capacidad adhesiva, lo normal es que una célula (células
epiteliales y célula mesenquimatosas) tienden a unirse una a otra para darle forma
al tejido y dependen de proteínas (e-caderina) es una de las más comunes para
unir una célula con otra y con la matriz celular.
En las células cancerígenas no, hay menos e-caderina, por lo tanto, tienen menos
capacidad adhesiva entre sí y con el tejido. Eso favorece que tengan la capacidad
de soltarse, moverse e invadir otros tejidos y generar metástasis.
Además, tienden a liberar proteasas las cuales digieren los componentes de la
matriz extracelular, también facilita la capacidad de invadir el tejido conectivo
adyacente, liberan proteasas y al hacerlo destruyen el tejido conectivo y la matriz
extracelular, por eso le es mucho más fácil invadir el tejido conectivo adyacente y
en algún punto incluso, alcanzar los vasos sanguíneos, si lo hacen se adhieren,
los invaden e incluso hacerlos más permeables, eso facilita que salgan e invadan
otro tejido.
También secretan factores de crecimiento que favorece la creación de nuevos
vasos sanguíneos, son altamente vascularizados e irrigados porque crean sus
propios vasos sanguíneos.
Las células fallan en instaurar la apoptosis, entra en una fase de muerte celular
programada, es decir ante una condición que llevaría a la muerte a otras células,
las células tumorales no se mueren, agredir el tejido no daña las células tumorales
Adquieren la capacidad de replicación ilimitada como resultado de la alta
expresión de la telomerasa.
Telómero: ADN no codificado rico en guanina, esta al final de cromosoma y se
repite varias veces. Y esas secuencias las meten ahí mediante una polimerasa,
que también tiene su propio ARN que se llama telomerasa. Que lo que hacen es
activarse y le meten al cromosoma esos telómeros.
Cromosoma: ADN+proteína.
Al final del gen hay una secuencia de ADN no codificante, es decir no codifica
proteínas.
ADN que no tiene proteínas codificadas, hay un montón de ARN m, y cumplen el rol
muy importante de regular la expresión proteica o génica.
En cada replicación y división celular se pierden telómeros, se van acortando y la
célula pierde la capacidad de replicarse, y entran en un estado de senescencia, es
decir la célula ya no se puede replicar más. Las células cancerígenas tienen una
alta expresión de telomerasas, por tanto, no se restringe su expresión, por eso de
dividen de manera casi ilimitada.
Causas del Cáncer
Es muy difícil establecer una causa única, aunque si se conocen ciertos agentes,
tiene una causa multifactorial.
La radiación, algunos agentes químicos y algunos virus han demostrado inducir
cáncer tanto en modelos experimentales como en seres humanos por eso se les
denomina carcinógenos.
Dañan el ADN induciendo el fallo a las proteínas de regulación (mutaciones)
La radiación, induce canceres y principal causante de cáncer de piel
La radiación proveniente del sol UVA, UVB y UVC.
UVC son los más peligrosos, pero los absorbe nuestra atmosfera
La principal causa es el daño acumulativo en el ADN. Tiene un factor benéfico,
ayuda a la absorción del calcio, siempre y cuando no sea extrema, ya que no
absorber la radiación solar, podría generar raquitismo.
Cuando se une dos dímeros de timina provoca esos daños.
El humo del cigarro es el principal motivo del Cáncer de pulmón (90%)
El tabaco es una planta rica en nicotina. (alcaloides)
El humo es el más dañino por la cantidad de químicos que contiene.
El humo tiene cancerígenos como el benzoalfapireno, dimeltilnitrosamina y Tiene
compuestos de níquel, se expone la persona que fuma y el que recibe el humo.
Se estima que 1/3 de todos los Cáncer tiene implicancia el humo del cigarro.
Aflatoxina es hepatotóxica
Se sintetiza en una especie de hongo de tipo Mo, se da y prolifera en cultivos mal
almacenados.
Puede inducir canceres hepático.

Promotores de tumor
Asbesto fue muy utilizado en la construcción existían planchas llamadas pizarreño,
la ventaja es que era un aislante térmico bajaba la temperatura del lugar, el
problema está en que es muy quebradizo además está hecho de muchos metales,
muchos en su estructura molecular son cristales y su aspiración continua genera
daño acumulativo en el pulmón y no tenemos forma de eliminar estos cristales del
pulmón, tendremos un daño acumulativo producto de la suma de estos factores en
la matriz extracelular y forman daño indirecto al intersticio, a los alveolos, al
parénquima del pulmón (asbestosis que lleva a neumoconiosis e incluso cáncer de
pulmón).
Helicobacter Pylori puede producir cáncer gástrico por ingestión, se estima que 1/3
de la población mundial la posee. (tiende a generar cáncer cuando afecta la parte
alta del estómago, generando gastritis de tipo atrófica, y favorece la generación de
un cáncer)
El pH en el estómago en algunos casos es <1, debido a la baja de pH se activa la
pepsina, es una enzima que sirve para digerir los péptidos, esto igual es algo
riesgoso ya que tenemos una encima capaz de digerir proteínas y gran parte de
nuestro organismo está compuesto por proteínas, es decir tenemos una enzima
capaz de comerse al mismo estómago, esto se evita ya que el epitelio para
aumentar su superficie se expande en lo que se conoce como cripta, criptas
gástricas (estómago), criptas colónicas (colon), en esas criptas habrán distintas
poblaciones celulares, en el estómago encontraremos una célula llamada parietal
u oxíntica, la cual produce ácido clorhídrico, donde hay vesículas alta densidad de
una ATPasa especifica, llenas de protón-potasio-ATPasa, que lo que hace es
extruir protones. Entonces cuando uno come estas vesículas se unen y secretan
protones, estos se mezclan con cloruro que salen de la misma célula y forma HCl,
pH cercano a 1. El mucus secretado, también es rico en bicarbonato, en la barrera
de secreción gástrica se va generando un taponamiento del pH. El pH va
aumentando hasta que el pH en el epitelio, donde están las células es un pH=7 y
las células ahí viven sin problemas.
Las pepsinas se activan con pH cercano a 3 o 4 y mientras más bajo el pH más se
activan. El problema está que cuando el pH sobrepasa sobre 4 o 5 se inactivan y
cuando llegan a un pH 7 la proteína incluso se desnatura, entonces si una pepsina
quiere acercarse primero se inactiva y si es mucho se llega a desnaturar y ya no
sirve, y no degrada, no hace nada, lo malo es que el helicobacter vive en ese
espacio, donde está el pH ideal, se sujeta de esas células y les mete ciertas
toxinas (daña las células), induce mutaciones en esas células o incluso las mata, y
al morirse dejan un hoyo, donde no habrá secreción de mucus, la capa mucosa se
disrumpe y puede llegar acido, acido que daña al tejido y genera una lesión, si esa
lesión es leve favorecerá la reparación, ahora si es grave, mientras más dañado
este el epitelio mayor será la lesión, y eso puede gatillar una ulcera gástrica.
Cada vez que hay un daño se tiene que reparar, división celular. Entre tantas
divisiones puede haber un error.
Todos los factores irritativos que promuevan la proliferación celular son posibles
causantes de cáncer.
Virus oncogénicos, virus tumorales es decir virus que inducen la generación de
tumores tanto en animales de experimentación, en células en cultivo, así como
también en seres humanos. Reconocemos algunos virus que tienen su secuencia
genética basada en ADN, virus de tipo DNA, donde encontramos a la hepatitis b,
que es bastante común que personas que tuvieron hepatitis puedan desarrollar un
cáncer hepático, también los poliomavirus, que pueden generar un carcinoma de
células de Merkel (receptores sensitivos), carcinoma en la piel. Generan un tumor
que una especie de levantamiento rojo y redondo.
Papilomavirus involucrado en el cáncer cervicouterino.
Los herpevirus (HPV) involucrados en algunos tipos de linfomas específicos,
cáncer nasofaríngeo y también en los sarcoma de Kaposi común en persona
inmunodeprimidas. (común en personas con sida)
Virus con su secuencia genética basada en ARN, como la hepatitis C, común por
la transmisión de tipo sexual e involucrada en el cáncer hepático, así como los
rotavirus involucrado en algunos tipos de leucemias.
De así sale el concepto de oncogén, es un gen presente en el material genético
del virus que es el que va a gatillar las alteraciones y mutaciones en el genoma de
la célula huésped, ahora estos oncogenes llamaron mucho la atención cuando se
descubrieron porque lo raro es que son parte del genoma del virus, pero son
completamente dispensable.
Son parte del genoma del virus, pero era dispensable, daba igual si no estaba ya
que al virus no le servía, el genoma completo quedaba igual y el virus igual se
replicaba, es decir ese oncogén no le servía al virus, pero causaba cáncer en
nosotros. Es una mala estrategia evolutiva.
Existen virus cuya estrategia es altamente agresiva y por lo mismo proliferan poco,
por ejemplo, el Ébola, el virus es tan agresivo que mata a todos antes de que
pueda propagarse y salir de esa comunidad.
Cuál es el sentido de los oncogenes, simplemente para que desarrolle cáncer en
otra especie.
Protooncogenes
Son genes cuyos productos, cuyas proteínas sintetizadas promueven el
crecimiento y la división celular. Y se demostró que los oncogenes no vienen del
virus, sino que de los huéspedes.
Es decir e virus infecto a un organismo, a sus células, y el virus como mete su
secuencia de ADN o de ARN, en el material genético del huésped, cuando ocurre
la replicación viral, esta replica los genes del virus y le agrega un pedacito del gen
del huésped, entonces el virus tendrá sus genes más un pedacito del gen del
huésped, que no le sirve para nada pero está ahí, el problema está cuando ese
virus infecte a otro huésped, va con un pedacito de un gen que el huésped
posiblemente tenga, si es de la misma especie y si ese gen se inserta va a
interferir con el gen que tiene la persona (propio gen), ahí habrá problemas con los
genes específicos que son considerados protooncogenes, que están involucrados
en genes que promueven el crecimiento y la división celular, claves en la
generación de tumores.
Estos protooncogenes codifican factores de transcripción, por ejemplo, que
estimulen la expresión de otros genes, moléculas de transducción de señal,
también estimula la división celular y regulan el ciclo celular, muy clave para la
proliferación.
Cuando las células llegan a la fase G 0 y dejan de dividirse, se reprime la expresión
de la mayoría de estos protooncogenes porque no están proliferando. En la
mayoría proteína, se conocen:
RAS molécula de transducción de señal implicada en la vía de las macquinasas
(proteínas quinasas activadas por un mitógeno, vías de división celular)
CDK, también proteínas quinasas dependientes de las ciclinas, proteínas claves
en la regulación del ciclo celular.
Alteración del factor de crecimiento ayuda a un crecimiento alterado.
En 2018 1 de cada 6 personas que morían era por cáncer al día.