Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores

PRINCIPIOS GENERALES

1. EL ASMA COMO ENFERMEDAD INFLAMATORIA

El asma se caracteriza por la obstrucción generalizada reversible de las vías respiratorias, que se instaura de forma
recurrente, provocada por estimulos que no son nocivos.

Como factor subyacente existe una inflamación crónica de las vías aéreas en la que participan varios tipos de células,
especialmente mastocitos, eosinofilos, y linfocitos T. este proceso inflamatorio tiene como consecuencia el
remodelado de la via respiratoria, que se caracteriza por la metaplasia epitelial con hiperplasia de las glándulas
mucosas e hiperproduccion de mucosidad, fibrosis y deposición de proteínas de matriz extracelular subepitelial y
submucosa, hiperplasia de la musculatura lisa bronquial, proliferación de miofibroblastos y angiogénesis. Durante el
proceso de remodelación se producen alteraciones de todos los tipos celulares. Las células epiteliales se diferencian
en células glandulares mucosas, las células lisas reducen la expresión de proteínas contráctiles y los fibroblastos
adquieren características de miofibroblastos contráctiles y productores de colágeno.

El resultado de estos cambios son el engrosamiento de la pared de la via respiratoria, mayor rigidez y menor
distensibilidad, y la disminución de la via aérea. Se produce, además, una hiperreactividad de las vías aéreas frente a
estimulos (alérgenos, frio, ejercicio físico, infecciones, emociones) que se traduce en crisis o ataques. Cuanto mas
grave sea el asma, mas frecuentes e intensos serán los ataques.

Existen mecanismos inmunológicos que contribuyen a la obstrucción de la via respiratoria en el asma, dependientes
de linfocitos T cooperadores y de células cooperadoras innatas y de sus correspondientes citosinas.

Inicialmente, hay una respuesta de hipersensibilidad tipo I, mediada por IgE. Cuando el alergeno se incorpora al
organismo por primera vez, se produce el proceso de sensibilización. El alérgeno es procesado por células
presentadoras de antígenos (macrófagos, DC) y presentado a los linfocitos Th0, que se transforman en linfocitos Th2.
La activación de estos provoca la liberación de interleucinas que actúan sobre receptores específicos presentes en
las células diana pulmonares. Las IL-4, IL-5, e IL-13 son necesarias para la maduración y síntesis de IgE por parte de
los linfocitos B, y la IL-5 promueve la proliferación y diferenciación de los eosinofilos. La IgE liberada se fija a sus
receptores localizados en mastocitos tisulares, y en basófilos circulantes. Estos receptores también se encuentran en
monocitos, eosinofilos y células musculares lisas.

Los mediadores liberados tienen tres procedencias. En primer lugar se produce una liberación de sustancias
almacenadas en los granulos (histamina, heparina, proteasas, TNF, etc). La activación del metabolismo de los lípidos
de la membrana da lugar a la producción de leucotrienos, tromboxanos, prostaglandinas, y factor activador de
plaquetas. Por ultimo, se activa la transcripción de genes y síntesis de citocinas (interleucinas, quimiocinas, TNF, etc).
Los mediadores liberados contribuyen a una respuesta inmediata, de instauración brusca, caracterizada por el
broncoespasmo, y a una respuesta inflamatoria tardía caracterizada por infiltración de células inflamatorias, edema
de la mucosa, hipertrofia glandular e hipersecreción de mucosidad, hipertrofia de la musculatura lisa bronquial,
fibrosis y destrucción del epitelio. Todos estos fenómenos condicionan el grado de hiperreactividad bronquial y, por
lo tanto, la gravedad de la enfermedad.

Existe un fenotipo de asma grave y resistente al tratamiento, que se caracteriza por la infiltración por neutrófilos, en
cuyo cuadro inflamatorio participan los linfocitos Thl y Thl7 liberadores de IL-17 y TNF-ct. Dichas citocinas están
implicadas en el reclutamiento y activación de los neutrófilos, que contribuirían a un agravamiento de a la
hiperreactividad bronquial. Se debe destacar la participación activa del epitelio bronquial en el proceso inflamatorio
y en el remodelado de la vía aérea. Se ha demostrado que los receptores de reconocimiento de patrones
moleculares asociados a patógenos tipo TLR no están presentes exclusivamente en las células dendríticas
presentadoras de antígenos, sino que las células epiteliales de la vía aérea también los expresan. La activación de
dichos receptores por estímulos ambientales (daño epitelial, alérgenos, endotoxinas, patógenos, etc.) da lugar a la
liberación de citocinas proinflamatorias, como son IL-25, IL-33, TSLP. De este modo, el epitelio colabora de forma
activa con las células presentadoras de antígenos alveolares, por un lado, y con las células cooperadoras innatas, por
otro, estableciendo un puente entre la inmunidad adaptativa y la innata.
Otro mecanismo que contribuye al proceso inflamatorio crónico y a la obstrucción bronquial en el asma es una
respuesta de hipersensibiiidad tipo IV mediada también por linfocitos Th2. Las células Th2 circulantes detectan la
presencia de quimiocinas producidas localmente en la vía respiratoria y, como respuesta, expresan o activan las
moléculas de adhesión selectinas e integrinas. La consecuencia final es la trasmigración de linfocitos Th2 a través del
epitelio vascular hacia el tejido pulmonar, donde se concentran, contribuyendo a la cronificación del proceso
inflamatorio. IL-4 y la IL-13 participan en la hipertrofia glandular y de la musculatura Iisa bronquial, así como en la
hiperreactividad bronquial.

2. CLASIFICACION DE ANTIASMATICOS

a) Broncodilatadores: comprenden los estimulantes de beta-adrenoceptores, los inhibidores de la actividad

parasimpática (bromuro de ipratropio, tiotropio) y los relajantes directos de la fibra muscular lisa (teofilina).

b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corticoides y moduladores de leucotrienos

c) Inhibidores de la liberación de mediadores: cromoglicato y nedocromilo.

d) Antagonistas de mediadores: inhibidores de la fosfodiesterasa 4 y antileucotrienos.

e) Agentes biológicos modificadores de la respuesta inmunológica: anticuerpos monoclonales y receptores

solubles.

FARMACOS ADRENERGICOS

1. CONCEPTO Y MECANISMOS FUNDAMENTALES

Existen abundantes B-adrenoceptores distribuidos por el músculo liso de las vías respiratorias de grueso y pequeño
calibre (desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio traqueobronquial, las glándulas
submucosas, el músculo liso vascular y las paredes alveolares. Su activación origina broncodilatación, vasodilatación,
inhibición de la liberación de mediadores, aumento del aclaramiento mucociliar, etc.

El bloqueo B-adrenérgico no modifica el tono bronquial en el individuo sano, pero provoca broncoconstricción en el
asmático, lo que indica que en estos pacientes existe una activación tónica de los p-adrenoceptores, necesaria para
mantener un bajo nivel de resistencia al flujo de aire.

A medida que aumenta la gravedad del asma, disminuye la capacidad broncodilatadora de los agentes p-
adrenérgicos, sin que se produzca una disminución en el número de p-receptores presentes en la musculatura lisa.
Se dice que la fosfolipasa A, activada por el alérgeno, a través de la movilización de acido araquidónico y del PAF es
capaz de reducir la acción de los B-adrenorreceptores.

Los agonistas b-adrenérgicos relajan la musculatura lisa bronquial mediante la activación de la adenil ciclasa y la
elevación del AMPc intracelular. Este mecanismo tiene una doble consecuencia. En primer lugar, la activación de la
proteincinasa A y la fosforilación de la cinasa de la cadena ligera de miosina, la cual, fosforilada, es inactiva, ya que
pierde afinidad por el complejo Ca+-calmodulina. En segundo lugar, la disminución del Ca+ libre intracelular por tres
posibles mecanismos: secuestro en organelas, inhibición de la entrada e incremento de la salida. La consecuencia
será una menor formación del complejo Ca+-calmodulina. En ambas circunstancias habrá una menor fosforilación de
la miosina y un menor acoplamiento actina-miosina.

2. ACCIONES FARMACOLOGICAS

Los fármacos b-adrenérgicos son los broncodilatadores más rápidos y eficaces de que se dispone. Los principales
efectos beneficiosos en el asma se derivan de la acción b-adrenérgica; los agonistas inespecíficos B son resistentes a
la degradación enzimática, lo que repercute en mayor selectividad, mejor biodisponibilidad y prolongación de los
efectos.

Los agentes b-adrenérgicos originan relajación de todas las vías respiratorias, desde la tráquea hasta los bronquiolos
terminales, independientemente del espasmógeno implicado, protegiendo frente a cualquier estímulo
broncoconstrictor. La acción broncodilatadora aumenta con la dosis, pero, por encima de una dosis máxima, que
varía en función del cuadro clínico y de su gravedad, no aumenta la intensidad, sino la duración del efecto.
Cuando se utilizan exclusivamente b-adrenérgicos en el tratamiento profiláctico del asma, su potente acción
broncodilatadora puede ocultar el comienzo o la exacerbación de la inflamación bronquial subyacente y provocar
fenómenos de rebote al suspender la medicación. Asi mismo, permiten una mayor exposición a los agentes
desencadenantes ambientales, con el consiguiente agravamiento de la inflamación bronquial y, por lo tanto, de la
propia enfermedad.

Cuanto mayor es la selectividad por los b2-adrenoceptores, menor es el efecto taquicardizante y arritmógeno B1
para un determinado efecto broncodilatador. Pero los b2-adrenérgicos también producen taquicardia por varios
mecanismos: a) como mecanismo reflejo a la vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad B1, es solo
relativa y dosis suficientemente elevadas pueden producir efectos B1 y c) porque en el corazón existe una pequeña
población de receptores B2. La selectividad de los efectos B2 sobre los B1 y, por lo tanto, el índice terapéutico,
aumenta considerablemente al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen concentraciones en la pared de las vías
respiratorias tan elevadas como las que se obtienen por la vía intravenosa u oral, pero con concentraciones
plasmáticas mucho mas bajas. De ahí que la broncodilatación obtenida por vía inhalatoria llegue a ser tan rápida e
intensa como por vía intravenosa, pero con menos reacciones adversas o de menor intensidad. El inconveniente de
la técnica inhalatoria reside en la dificultad para utilizarla con el máximo rendimiento, con lo que se puede perder
buena parte de la dosis administrada y no alcanzar el objetivo deseable.

3. CARACTERISTICAS DE LOS PRINCIPALES ADRENERGICOS BRONCODILATADORES

Por vía inhalatoria se ha conseguido aumentar la duración del efecto; se han desarrollado b2-agonistas de larga
duración, cuya eficacia se prolonga durante más de 10 h y de duración ultra larga, que pueden administrarse una vez
al día. Por vía oral sufren un primer paso muy importante, absorbiéndose solo el 10 % de la dosis administrada; el
tiempo max es de 2 -4 h, y la V1/2 plasmática varía entre 3 y 8 h. Los principales inconvenientes de la vía oral son la
elevada incidencia de efectos secundarios y la necesidad de administrar tres o cuatro tomas diarias. La introducción
de profármacos inactivos, que se transforman en el producto activo en el pulmón, y las nuevas formulaciones de
liberación controlada han aumentado la selectividad y permiten incrementar los intervalos de administración.

Los agonistas b2-adrenérgicos selectivos inhalados salbutamol (o albuterol), fenoterol y terbutalina tienen una
duración de acción corta (4-8 h ), siendo su principal utilidad el tratamiento de los ataques agudos de asma. Los b2-
agonistas selectivos de larga duración, salmeterol y formoterol, administrados por vía inhalatoria, son eficaces
durante más de 12 h, y son útiles en el tratamiento del asma nocturno y el broncoespasmo en pacientes con EPOC.
Se han desarrollado agonistas b2-adrenérgicos altamente selectivos de duración ultra larga, como indacaterol,
carmoterol, milveterol, vilanterol y olodaterol, cuyo efecto dura más de 24 h y pueden administrarse una sola vez al
día. Los agonistas de duración ultralarga en monoterapia están totalmente contraindicados en pacientes asmáticos y
deben administrarse siempre en asociación con corticoides inhalados.
Por vía oral, el salbutamol de liberación controlada permite su administración cada 12 h. El bambuterol es un
profármaco de la terbutalina con gran estabilidad metabólica, por lo que puede administrarse una sola vez al día por
vía oral.

4. REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES

La mayoría de las reacciones adversas son consecuencia de su acción adrenérgica y guardan relación con la dosis y la
via de administración. Los efectos secundarios son mayores cuando se administran por vía oral o parenteral y
mínimos por vía inhalatoria. Por vía oral producen temblor fino de las extremidades (efecto b2), taquicardia y
palpitaciones (por acción directa b, y por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Por vía subcutánea son más
frecuentes los efectos cardiovasculares. Las arritmias se observan por vía intravenosa cuando hay alteraciones
cardíacas previas o en asociación con teofilina. En algunos casos puede aparecer una disminución de la PO2 a pesar
del efecto broncodilatador, debido a una modificación en la distribución del flujo sanguíneo pulmonar y un cambio
en la relación entre ventilación y perfusión; esto puede ocurrir, sobre todo, en el asma aguda grave, en la que existe
intensa hipoxemia, y debe corregirse mediante la administración de oxígeno. Los agonistas b-adrenérgicos deben
administrarse con precaución a los pacientes diabéticos, porque incrementan el riesgo de cetoacidosis. También
pueden producir hipopotasemia y favorecer el desarrollo de arritmias cardíacas.

5. APLICACIONES TERAPEUTICAS

Es el tratamiento de elección de las crisis y exacerbaciones agudas del asma. El comienzo de la acción es muy rápido,
los efectos secundarios escasos y la eficacia superior a la vía sistémica. También son útiles en la prevención del asma
inducida por el ejercicio y otros estímulos.

Los B2-adrenérgicos de acción prolongada se utilizan como terapia adyuvante de los corticoides inhalados para
prevenir síntomas a largo plazo, especialmente para prevenir el asma nocturna y el asma inducida por el ejercicio.
Carecen de propiedades antiinflamatorias, por lo que no deben utilizarse en monoterapia, ni tampoco para el alivio
de síntomas agudos de asma, para los que se debe utilizar un b2-agonista de acción corta.

En el tratamiento agudo de las crisis asmáticas, los b2-agonistas de acción corta se administran preferentemente en
forma de aerosol o, cuando este no sea posible o eficaz, en forma de nebulizador. Puede ser necesario asociar
corticoides inhalados. En casos graves puede ser necesaria la administración parenteral subcutánea o intravenosa, ya
que el acceso por vía inhalatoria puede estar muy reducido por la propia obstrucción bronquial.

Estos fármacos, además de su acción broncodilatadora, podrían inhibir la adhesión bacteriana a las células epiteliales
de la vía respiratoria y reducir el riesgo de exacerbaciones infecciosas.

6. VIAS Y FORMAS DE ADMINISTRACION

 VIA INHALATORIA: es la forma principal de tratamiento del asma. Existen los aerosoles de un tamaño
apropiado y bajo costo que permiten alcanzar las vías respiratorias distales mucha concentración de
fármaco.
a) Inhaladores presurizados. Son los más populares por su facilidad de manejo, pero son los que tienen
mayor dificultad para inhalar correctamente el fármaco. El medicamento es dispensado cuando se activa
el dispositivo que lo contiene, abriendo una válvula que libera una dosis conocida de fármaco en aerosol.
Con estos dispositivos, aproximadamente un 15% de las partículas del aerosol liberado alcanzan la vía
respiratoria distal. Aunque esta forma de administración es potencialmente muy eficaz, alrededor de la
mitad de los pacientes no usa una técnica correcta de inhalación, siendo frecuente que falle la
coordinación entre la activación del inhalador y la inspiración, lo que impide la completa inhalación del
aerosol. Con el propósito de mejorar la eficiencia de los inhaladores por fallos en la coordinación y
disminuir el depósito de partículas grandes de aerosol en la orofaringe de los pacientes, se han diseñado
cámaras espadadoras, con válvulas o sin ellas, que se interponen entre la boca y el inhalador.
b) Polvos inhalables. Los inhaladores de polvo seco se caracterizan porque el fármaco, en polvo, viene en
cápsulas unidosis que deben colocarse en un dispositivo y perforarse antes de su utilización. Se activan
por la inspiración del paciente, que crea una turbulencia y hace que las partículas del fármaco generen
un aerosol. No necesitan coordinación entre la liberación de la dosis y la inhalación, pero, para que el
mecanismo sea eficaz, se requiere una fuerza de inspiración algo superior a la de los aerosoles. Con esta
 forma de terapia inhalatoria se logra un efecto terapéutico similar al de los inhaladores presurizados y,
en algunos casos, con menos efectos secundarios. Los inhaladores de polvo seco tienen buena
aceptación entre los pacientes, ya que su uso implica menos coordinación y no requieren espaciador.
c) Nebulizadores. Los nebulizadores son recipientes de plástico dentro de los cuales se coloca una dosis de
broncodilatador diluido en NaCI al 0,9%. Un flujo de oxígeno o de aire comprimido transforma la
solución líquida en aerosol, el cual es inhalado por el paciente mientras respira desde una mascarilla o
boquilla conectada al nebulizador. La principal ventaja de la nebulización es que puede realizarse
durante una respiración normal y relajada, ya que no requiere la coordinación del paciente. La
nebulización es el dispositivo ideal para la administración de fármacos a pacientes con compromiso
respiratorio grave independientemente de la edad o de su estado de conciencia. Este sistema de
administración tiene una especial importancia en el medio hospitalario y de urgencias.
 VIA ORAL: Menos selectiva que la vía inhalatoria, su principal indicación es el tratamiento crónico de
pacientes que no pueden utilizar u n inhalador y no tienen acceso a u n nebulizador. El efecto se inicia más
lentamente que por vía inhalatoria y su duración es similar.
 VIA PARENTERAL: El riesgo de posibles efectos secundarios, en especial de tipo cardiovascular, limita su
utilización al tratamiento hospitalario, ámbito en el que se puede realizarse un control estricto.

GLUCOCORTICOIDES

1. CARACTERISTICAS QUIMICAS

El número de derivados es muy amplio, así como las vías de administración por las que se pueden utilizar. Con
frecuencia se obtienen esteres distintos de un mismo producto para emplearlo por vías diferentes, pero con algunos
que se usan por vía tópica se consigue mantener su actividad antiinflamatoria y reducir su capacidad de difusión con
el fin de circunscribir su acción localmente y restringir la acción sistémica.

2. EFECTO ANTIASMATICO Y MECANISMO DE ACCION

Los corticoides actúan componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. En dosis única no bloquean la
respuesta inmediata a alérgenos (broncoconstricción, hipersecreción mucosa y edema), pero, en cambio, bloquean
la respuesta inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad bronquial. Además, inhiben la infiltración
pulmonar tardía por células inflamatorias (macrófagos, eosinófllos, linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a
un alérgeno. Esto implica que la acción antiasmática aguda, tras dosis única, de los corticoides no es inmediata, sino
que transcurren 4-6hs hasta que se manifiesta la reabsorción de exudados, la desaparición de la secrecion y la
reducción de la contracción muscular. Asimismo, la reducción de la hiperreactividad bronquial es gradual y puede
requerir meses. La administradón continuada de corticoides también reduce la respuesta inmediata a alérgenos y
previene el asma provocada por el ejercicio. Los corticoides no inhiben la liberación de mediadores por los
mastocitos en el pulmón, aunque sí lo hacen sobre macrófagos y eosinófllos. A la larga, reducen la cantidad de
mastocitos en las vías respiratorias, posiblemente por disminuir la producción de diversas citocinas, como la
interleucina 3. Los esteroides también reducen la extravasación microvascular causada por los mediadores
inflamatorios, posiblemente por la acción directa sobre las células epiteliales. Por último, inhiben la infliltracion
tardía por células inflamatorias que ocurre tras la exposición a un alérgeno. Esto explica el hecho de que los
corticoides sean útiles en la fase tardía de la reacción asmática de origen alérgico, en la que, con tratamiento
continuado, llegan a producir reparación del epitelio y disminución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia
tambien se aprecia en el asma no alérgica. A nivel molecular, el efecto de los glucocorticoides se lleva a cabo sobre la
transcripción de genes, modulándola bien de forma directa o a través de la interacción con otros factores de
transcripción y coactivadores.

3. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circulación en variada proporción. La metabolización hepática es
bastante rápida para la budesonida y la flunisolida, cuyas semividas plasmáticas son de 150 y 100 min,
respectivamente, mientras que la de la bedometasona es de 15 h. La duración del efecto a nivel pulmonar es de 6-8
h para todos los preparados. La ciclesonida es un profármaco que es activado por esterasas pulmonares, lo que
reduce sus efectos en la orofaringe. Su retención pulmonar es elevada y tiene m uy escasos efectos sistémicos.
 4. REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES

Es frecuente la afonía reversible, que puede deberse a miositis de las cuerdas vocales. La candidiasis orofaríngea
tiene una incidencia menor que incrementa con la dosis. Estos efectos secundarios locales pueden reducirse
enjuagando la boca después de la inhalación y utilizando dispositivos espaciadores que se intercalan entre el
inhalador y la boca, disminuyendo el deposito orofaringeo y aumentando el pulmonar.

Los corticoides por vía oral pueden producir todos sus característicos efectos secundarios. Por lo tanto, si hay que
recurrir a la vía oral, se utilizarán preparados de acción corta, a la dosis minima necesaria y, si es posible, mediante la
modalidad de terapéutica alternante. La asociacion de otros fármacos, como b2-adrenérgicos o teofilina, aumenta la
eficacia de los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis.

5. APLICACIONES TERAPEUTICAS

Los corticoides son el tratamiento a elección para asma persistente en el adulto leve, moderada o grave, que
necesite tratamiento broncodilatador con agonistas adrenérgicos más de dos veces a la semana. Esteroides como el
dipropionato de bedometasona, la budesonida, la ciclesonida y el propionato de fluticasona son activos tópicamente
y capaces de controlar la enfermedad sin efectos sistémicos ni supresión adrenal, con m uy pocas diferencias entre
ellos

FARMACOS ANTICOLINERGICOS

1. ACCIONES FARMACOLOGICAS Y MECANISMO DE ACCION

Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones
que llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia terapéutica, por lo tanto, dependerá de hasta qué punto el
reflejo colinérgico broncoconstrictor contribuya al broncoespasmo total presente en el cuadro clínico concreto. El
tono colinérgico es mayor en la EPOC que en el asma; además, en el asma, un componente broncoconstrictor
fundamental es la liberación de mediadores como histamina o leucotrienos, frente a los cuales los fármacos
anticolinérgicos son ineficaces. Todo ello determina que estos agentes sean más útiles en la EPOC que en el asma.

Su administración por vía inhalatoria hizo posible aumentar la concentración localmente, produciendo
broncodilatación, minimizando los efectos secundarios propios del bloqueo muscarinico en otros órganos. Los
anticolinérgicos inhalados constituyen la primera línea de tratamiento para el EPOC, junto con los broncodilatadores
b2-adrenérgicos con los que muestran una acción sinérgica cuando se administran en asociación.

2. BROMURO DE IPRATROPIO

Es un derivado de la atropina. Por esta razón, atraviesa mal las barreras biológicas. Bloquea de forma no selectiva
todos los receptores muscarinicos.

Cuando se administra por via inhalatoria, menos del 1% atraviesa el epitelio bronquial y los niveles sanguíneos
alcanzados son inapreciables. Solo alcanza los bronquios el 1 0 % del total inhalado; el resto se deglute pero su
escasa absorción determina que la mayor parte se elimine por heces. La escasa fracción que pasa a la sangre no
atraviesa la barrera hematoencefálica y se elimina en 3-5 hs.

El ipratropio por vía inhalatoria no modifica el volumen y las propiedades viscoelásticas de las secreciones
bronquiales ni deprime el aclaramiento mucociliar; tampoco origina efectos anticolinérgicos sistémicos, como
sequedad de boca, visión borrosa, retención urinaria, etc. Los efectos secundarios son muy infrecuentes. En el asma,
el bromuro de ipratropio es menos eficaz como broncodilatador que los agentes adrenérgicos, pero puede ser útil
como coadyuvante de estos, en particular durante las exacerbaciones del asma en ancianos y en el status asmático.
En pacientes con bronquitis crónica y enfisema, el grado de broncodilatación y la duración de la acción del ipratropio
son similares a los de los b2-agonistas.

3. BROMURO DE TIOTROPIO
Es un derivado de la tropina que tiene selectividad por los receptores M1 y M2. El receptor M2 incrementa la
liberación de acetilcolina. Una ventaja adicional es la mayor duración del efecto, que puede prolongarse durante
más de 24 hs.

Produce una mejora mantenida del volumen espiratorio expulsado en el primer segundo, mejora la disnea, reduce el
uso de inhaladores de rescate, reduce el número de agudizaciones y hospitalizaciones. El uso de tiotropio mediante
inhaladores de polvo seco reduce la mortalidad o no la modifica en comparación con placebo, por lo que puede
considerarse un tratamiento seguro.

TEOFILINA Y DERIVADOS

1. ORIGEN Y CARACTERISTICAS QUIMICAS

La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto de alcaloides que pertenecen al grupo de las metilxantinas.
Su popularidad proviene del consumo de infusiones o bebidas que las contienen. El café y el té contienen
principalmente cafeína y en menor grado, teofilina; el cacao y el chocolate contienen sobre todo teobromina. El uso
de la teofilina y sus derivados, como la aminofílina, ha ido decayendo progresivamente desde el reconocimiento del
asma como una enfermedad inflamatoria.

2. ACCIONES FARMACOLOGICAS

La teofilina es muy activa para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los bronquios y vasos, estimular la
actividad cardíaca, activar el sistema nervioso central (SNC) y aumentar la diuresis. La cafeína es la más activa para
incrementar la respuesta contráctil del músculo esquelético.

2.1 EFECTOS BRONQUIALES

Actua sobre el musculo liso bronquial, sin necesidad de activar o bloquear receptores de transmisores o mediadores.
Tiene complejas propiedades farmacológicas y las dosis varian dependiendo del paciente; esto unido a la potencial
gravedad de sus efectos secundarios, ha dejado a la teofilia en un segundo plano en el tratamiento del asma.

2.1 EFECTOS CARDIOVASCULARES

La teofilina estimula la contractilidad cardíaca de forma más rápida y más prolongada que los B-adrenérgicos.
Además de aumentar el volumen sistólico y el gasto cardíaco, y de disminuir la presión telediastólica, puede
aumentar ligeramente la frecuencia cardíaca por estímulo directo y por acción refleja secundaria a la vasodilatación.
A concentraciones elevadas produce taquicardia franca y arritmias que pueden ser facilitadas por la hipoxia, por un
tono simpático elevado o la administración simultánea de B-adrenérgicos. A dosis altas, convulsivantes, también
puede observarse bradicardia y paro cardiorrespiratorio por estimulación vagal central. Cuando la teofilina se
administra en inyección intravenosa rápida, esta acción vagal puede observarse antes que las convulsiones.

Cuando la teofilina se administra en inyección intravenosa, puede producirse una intensa hipotensión. En el asma y
en la EPOC, la dilatación de territorios contraídos por la hipoxia, unida al aumento del gasto cardíaco, puede originar
una disminución de la PO2.

2.2 EFECTOS EN EL SNC

La estimulación central de la teofilina es tan intensa o más que la de la cafeína, y las aparentes diferencias pueden
deberse a que la cafeína atraviesa con mayor rapidez que la teofilina la barrera hematoencefálica. Esta estimulación
es dependiente de la dosis: a dosis bajas, las xantinas reducen la sensación de cansancio, aumentan la capacidad de
mantener un esfuerzo intelectual (causa de la popularidad de las bebidas xánticas y tienden a producir insomnio);
con dosis altas aparecen nerviosismo, temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones maníacas y convulsiones.

A nivel bulbar estimulan el centro respiratorio, el centro del vomito y la estiulacion vagal.

2.3 OTROS EFECTOS FARMACOLOGICOS

En el aparato digestivo, relaja la musculatura lisa de las vías biliares y estimula la secreción gástrica de ácido y
pepsina, lo que con frecuencia origina en los pacientes intolerancia gástrica.
En el músculo esquelético, la cafeína (y, en menor grado, la teofilina) aumenta la respuesta contráctil al estímulo
nervioso y a cualquier otro estímulo contráctil que una pequeña fracción de la mejoría de la dinámica respiratoria
provocada por las xantinas en la EPOC puede deberse a un aumento de la contractilidad del diafragma

3. MECANISMOS DE ACCION

El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus acciones es impreciso. Las xantinas inhiben la fosfodiesterasa
del AMPc y del GMPc, aumentando los niveles de dichos nucleótidos, y alteran la movilización de Ca+ intracelular,
pero estas acciones se producen con concentraciones de teofilina que superan las terapéuticas. La capacidad de las
xantinas para bloquear receptores adenosínicos A1, y A2, parece estar relacionada con sus reacciones adversas, pero
no con las terapéuticas.

4. CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS

Por vía oral, la teofilina y la diprofilina se absorben de forma completa. La teofilina se une en el 70% a las proteínas
del plasma. El volumen de distribución está aumentado en el prematuro, en la cirrosis y en la acidosis, y reducido en
la obesidad. La distribución de la teofilina es bicompartimental, y el máximo efecto bronquial se alcanza a los 30-45
min de su administración, incluso cuando se administra en inyección intravenosa rápida. La teofilina se metaboliza
en el 90% en el hígado, y el 10% restante se excreta por vía renal en forma inalterada.

5. REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES

Algunos efectos secundarios, como la irritación gastrointestinal, la agitación y el insomnio, pueden observarse al
comienzo del tratamiento, cuando este se instaura de forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secundarios
disminuyen notablemente cuando se inicia el tratamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma gradual.

BLOQUEANTES DE LA LIBERACION Y ANTAGONISTAS DE MEDIADORES

1. COMOGLICATO DISODICO Y NEDOCROMILO

Inhiben la respuesta broncoconstrictora inmediata desencadenada por alérgenos y frio, se propuso su capacidad
para inhibir la liberación de mediadores por parte de los mastocitos. Además, al contrario que otros fármacos
estabilizadores de los mastocitos, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la consiguiente hiperreactividad
bronquial, lo que implica una acción adicional sobre otras células inflamatorias, como eosinófilos, neutrófilos,
macrófagos, monocitos y plaquetas. Asimismo, inhiben la liberación de histamina, leucotrieno y prostaglandina
factores quimiotácticos, etc. Además, ambos fármacos son capaces de inhibir la broncoconstricción provocada por
bradicinina, la cual está mediada por reflejos neurales desencadenados tras la activación de fibras sensitivas C
bronquiales. Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores y su acción antiasmática es eminentemente
preventiva, protegiendo a los pacientes susceptibles frente a diversos estímulos provocadores de asma: asma
estacional debida a alérgenos ambientales, asmas exógenas o endógenas recurrentes de causas conocidas o
desconocidas y broncoconstricción provocada por el ejercicio físico.

En general, se considera que su mayor eficacia se presenta en niños con asma alérgica. No se absorben en el tubo
digestivo, por lo que su administración ha de hacerse por vía inhalatoria.

El efecto máximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento y, en ocasiones, pueden ser necesarios varios
meses antes de que se pueda determinar el grado de beneficio que producen. Las reacciones adversas son mínimas
por su escasa absorción. En ocasiones, el cromoglicato puede provocar irritación local, responsable de sequedad,
espasmo bronquial y tos irritativa. En algunos pacientes puede originar eritema. En el caso del nedocromilo, los
efectos secundarios más frecuentes son alteraciones del gusto, cefaleas, náuseas, vómitos y mareos.

2. ANTILEUCOTRIENOS

Los leucotrienos participan muy activamente en los fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad bronquial,
infiltración inflamatoria e hipersecreción bronquial.

Estos fármacos reducen la hiperreactividad bronquial y mejoran las manifestaciones clínicas del asma. El asma
desencadenada por ácido acetilsalicílico parece ser particularmente sensible a este grupo de fármacos. El zafirlukast
es eficaz para el tratamiento profiláctico del asma administrado por vía oral en adultos y en niños mayores de 12
años.

En general, su toxicidad es escasa. Los principales efectos secundarios son alteraciones digestivas, cefalea, mareo,
nerviosismo, insomnio, pesadillas, agresividad, alucinaciones y malestar general. Rara vez producen alteraciones de
la coagulación y sangrado, reacciones de hipersensibilidad, artralgia, mialgia, hepatitis, hiperbilirrubinemia y
trombocitopenia.

3. INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA

La fosfodiesterasa 4 es la principal isoforma en células inflamatorias, como macrófagos y neutrófilos, que están
implicadas en la patogénesis del asma bronquial y de la EPOC . Su inhibición tiene como consecuencia una
disminución de la liberación de mediadores inflamatorios, como el TNF -a y los leucotrienos. El roflumilast es un
antiinflamatorio oral que actúa mediante la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 4. Administrado por vía oral,
mejora la función pulmonar y reduce el número de exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada y grave que
reciben tratamiento convencional con broncodilatadores de larga duración, sean anticolinérgicos o b-adrenérgicos.
Además, consigue un incremento significativo del FEV, sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio.

AGENTES BIOLOGICOS MODIFICADORES DE LA RESUESTA INMUNOLOGICA

1. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y RECEPTORES SOLUBLES

Reconocen de forma específica mediadores de la respuesta inmunológica. Además, se han diseñado las
denominadas proteínas de fusión, que están constituidas por la forma soluble de un receptor de membrana a la que
se le incorpora la región constante de una inmunoglobulina; esta combinación adquiere funciones propias de los
anticuerpos.

El omalizumab es un AcM o humanizado dirigido contra las IgE, a las que se fija de forma selectiva y neutraliza
cuando todavía se encuentran libres. Al bloquear su capacidad de fijación a mastocitos y basófilos, se reduce la
posibilidad de activación de dichas células y la consiguiente liberación de mediadores inflamatorios durante la
reacción alérgica. Desde la primera inyección de omalizumab se produce una reducción de la concentración sérica de
IgE libre y una disminución de la expresión de receptores de alta afinidad para IgE. Como consecuencia, se atenúan
tanto la respuesta inmediata como la tardía en la reacción alérgica a la inhalación de alérgenos. Varios estudios
avalan su eficacia en pacientes con asma grave, que se refleja en una reducción de las exacerbaciones, mejora de la
función pulmonar y disminución de las necesidades de corticoides para controlar la enfermedad. Está indicado
exclusivamente en el asma alérgica grave persistente, como tratamiento adicional para mejorar el control de
pacientes mayores de 12 años, resistentes a dosis altas de corticoides sistémicos asociados a un b-agonista de larga
duración inhalado. No está indicado para estados asmáticos de carácter agudo.

TERAPIA DEL ASMA Y EPOC

1. TRATAMIENTO AGUDO DE LAS CRISIS O EXACERBACIONES DEL ASMA

a) B-adrenérgicos de acción corta inhalados (salbutamol, terbutalina, fenoterol). Constituyen la terapia de elección
para el tratamiento de las crisis asmáticas agudas y para la prevención del asma inducida por el ejercicio.
Constituyen la única medicación necesaria para el asma leve intermitente.

b) Anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio). Pueden incrementar el beneficio terapéutico de los b-

adrenérgicos inhalados en las exacerbaciones graves. Constituyen una alternativa para los pacientes que no toleran
los b-adrenérgicos inhalados.

c) Corticoides sistémicos (m-etilprednisolona, prednisolona, prednisona). Se pueden utilizar en tratamientos cortos

(3 -10 días) para el control rápido de exacerbaciones graves y del asma persistente incontrolada.

2. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DEL ASMA A LARGO PLAZO

a) Corticoides inhalados. Son la terapia antiinflamatoria más efectiva de que se dispone para el tratamiento del
asma persistente leve, moderada y grave.
b) B2-adrenérgicos de larga duración inhalados. Se utilizan asociados con corticoides inhalados para el control a
largo plazo del asma. Son útiles para la prevención de la sintomatología nocturna del asma.

c) Modificadores de leucotrienos (zafirlukast, montelukast). Podrían considerarse como una alternativa a los
corticoides inhalados para el control y la prevención de la sintomatología en el asma leve persistente.

d) Metilxantinas. La teofilina se utiliza en el asma grave, asociada con corticoides inhalados y agonistas (b-
adrenérgicos de larga duración inhalados.

e) Corticoides sistémicos (m-etilprednisolona, prednisolona, prednisona). Solo debe recurrirse a la vía sistémica para
la administración de corticoides en tratamiento prolongado cuando la sintomatología sea grave, persistente e
incontrolable con otros tratamientos. Siempre se administrarán a la dosis mínima posible, asociados a corticoides y
B2-adrenérgicos inhalados.

3. TRATAMIENTO DE LA EPOC

Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC son la reducción de los síntomas de la enfermedad, la
disminución de la frecuencia y gravedad de las agudizaciones y mejorar el pronóstico. Los broncodilatadores de
acción corta son eficaces en el control rápido de los síntomas, por lo que, añadidos al tratamiento de base, son los
fármacos de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la
enfermedad. La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duración en
monoterapia o combinaciones de dos tipos farmacológicos diferentes (anticolinérgicos y b-adrenérgicos de larga
duración inhalados). En pacientes con agudizaciones frecuentes, se debe asociar tratamiento antiinflamatorio con
corticoides inhalados o inhibidores de la fosfodiesterasa. Se pueden asociar teofilina, mucolíticos y antibióticos
profilácticos según la gravedad de la EPOC.
 Farmacos antitusígenos y mucoactivos. Distrés respiratorio. Estimulantes de la respiración.

FARMACOS ANTITUSÍGENOS

1. PRINCIPIOS GENERALES

La tos es una rta refleja cuyo sentido es expulsar las secreciones y cuerpos extraños de la mucosa de las vías aéreas.
Pero aparece en varias situaciones donde no hay nada para expulsar. En la tos crónica idiopática es difícil dar
tratamiento farmacológico ya que las posibilidades son muy reducidas.

Desde un punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser conservada, si la tos no es productiva, o se completa
con medidas que la hagan productiva, si la secreción es muy viscosa o queda atrapada en las partes bajas de las vías,
se requiere de la disminución de la viscosidad mediante expectorantes y mucolíticos. La tos suele ser efectiva en la
mayor parte del aparato respiratorio, pero es menos efectiva en lugares distales de este, por lo tanto, la tos no
siempre aclara de las secreciones en partes distales del pulmón, lo que exigirá otras medidas.

La tos no productiva debe evitarse cuando genera molestias al paciente. La reducción de esta puede consistir en: 1)
disminución de los golpes de tos x accesos; 2) reducción de la presión máxima intratorácica alcanzada en un golpe de
tos y 3) supresión total de acceso.

2. CLASIFICACIÓN DE LOS ANTITUSÍGENOS

A) actúan sobre el centro de la tos. Opioides (codeína, dihidrocodeina, morfina, metadona). Son también eficaces la
noscapina, algunos antihistamínicos de primera generación que tienen propiedades anticolinérgica y sedante.

B) Que actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar la sensibilidad de los receptores periféricos
los antiestéticos locales administrativos x vía tópica. Se ha probado que en la tos causada por los IECA el nifedipino y
algunos AINEs funcionan.

C) modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos.

3. FÁRMACOS DERIVADOS DE OPIOIDES

Todos tienen capacidad antitusígena. En la tos benigna propia de procesos respiratorias agudos se recurre a los
opiáceos de menor actividad analgésicas.

La codeína es el prototipo de antitusígenos y las utilizado, porque es que tiene mayor eficacia. Ejerce su acción sobre
los centros bulbares. Puede producir depresión respiratoria, agravando situación de los px enfisematosos; en
ocasiones produce cierta broncoconstricción y reducción de las secreciones bronquial. No produce
farmacodependencia ni depresión profunda o coma. Las principales reacciones adversas son náuseas, sedación,
atontamiento; es frecuente el estreñimiento, y puede aparecer depresión respiratoria con dosis altas.

Dihidrocodeina: no tiene ventajas sobre la codeína.

Dextrometorfano: no tiene acción analgésica. Su acción antitusígena es comparable a la de la codeína y no produce

depresión respiratoria. Puede reducir la secreción bronquial.

Noscapina: derivado de bencilisoquinolinico, acción antitusígena relacionada con la codeína, algo menos potente. No
deprime la respiración. A altas dosis produce náuseas, vómitos y mareo.

FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL

FÁRMACOS MUCOACTIVOS
El objetivo fundamental del empleo de fármacos mucoactivos es alterar las propiedades viscoelásticas de la
secreción bronquial con el fin de facilitar su expulsión. se entiende x mucolítico al fármaco que modifica las
características fisicoquímicas de la secreción traqueobronquial de manera que la expectoración sea mas eficaz y
cómoda. El expectorante activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su volumen hídrico o porque estimula
el reflejo de la tos.

1.criterios de aplicación y clasificación

Para abordar correctamente la terapia farmacológica de la secreción traqueobronquial, deben tenerse en cuanta las
siguientes premisas:

-Los fármacos no son mas que uno de los métodos recomendables para el vaciamiento de la secreción
broncopulmonar.

-Un fármaco que reduzca la viscosidad in vitro puede no ser útil in vitro si esta reducción no se acompaña de un
aclaramiento más rápido, o más fácil, o no alcanza a los bronquiolos que pueden estar taponados.

-si la patología de la secreción altera la función pulmonar, ahí se busca mejorar la tos, no la expectoración.

-Si la acción mucolítica-expectorante de fármaco no acompaña con mejoría de la función ciliar, o resulta insuficiente,
la terapia farmacológica no basta x sí sola.

-la tos no vacía regiones periféricas, que es la que mas interfiere en la función pulmonar.

2. productos farmacológicos

Enzimas. Desoxirribonucleasa o dornasa a se emplean para el tratamieinto de la fibrosis quística. La tripsina hidroliza
los enlaces peptídicos de las mucoproteinas; sus propiedades fibrinolíticas, sirve para fluidificar las secreciones
fibrinosa o hemorrágica.

PRODUCTOS OPIACEOS.

N-acetilcisteina. Fragmenta las cadenas de mucinas, IgA y seroalbúmina de secreción. Es poco o nada útil en casos de
bronquiectasias, mucoviscidosis o sobreinfección manifiesta. Por acción directa deprime la actividad ciliar. Por vía
oral se demostró su capacidad de reducir las exacerbaciones de la bronquitis crónica.

S-vía: no altera la estructura del moco, sino que promueve la producción de sialomucinas, lo que mejora las
propiedades viscoelásticas. Ejerce acción antiinflamatorios reduciendo la infiltración de neutrófilos y bajando niveles
de IL-8, IL-6 y citocinas.

Bromhexina y ambroxol: eficacia dudosa. El ambroxol es un metabolito activo, tiene mayor potencia que la
bromhexina. Ejerce acción mucolítica por despolimerización de la sialomucina, con reducción de la viscosidad. La
acción mucolítica y expectorante puede ser útil en casos moderados de bronquitis crónicas y asma bronquial.

FARMACOS ESTIMULANTES DE LA RESPIRACIÓN

La estimulación de la actividad del centro respiratorio es necesaria cuando el volumen minuto respiratorio no
responde a las exigencias metabólicas del organismo, originándose una situación de hipercapnia, con hipoxia o sin
ella.

La hipoventilación puede deberse a una reducción primaria de la actividad del centro respiratorio bulbo
protuberancial o a la incapacidad del aparato torácico para intercambiar adecuadamente gases.

La falla primaria del centro casi siempre es toxica farmacológica. La insuficiencia del aparato torácico (EPOC),
obesidad extrema y otros cuadros de insuficiencia pulmonar y torácica pueden provocar un estado de agotamiento
de la musculatura respiratoria que podría beneficiarse también del apoyo de una mayor actividad central.

La almitrina bismesilato posee una alta capacidad para estimular los quimiorreceptores periféricos carotideos y
aórticos que activan selectivamente la función de las neuronas respiratorias. En personas sanas la administración
oral o intravenosa estimula la ventilación de forma rápida, pero el aumento de oxígeno y disminución de la CO2
restablecen la función respiratoria, volviendo a las presiones normales. En pacientes con EPOC tiene doble función,
estimula la respiración y redistribuye el flujo pulmonar de manera que mejora el coeficiente V/Q. la acción
circulatoria consiste en un incremento de la circulación pulmonar en áreas hipo perfundidas, con incrementos
selectivos de la resistencia vascular.

Las metilxantinas, dentro de su acción generalizada sobre el sistema nervioso central, estimulan los centros bulbares
y, entre ellos, el centro respiratorio. La teofilina y la cafeína reducen el numero de episodios de apneas en recién
nacidos, especialmente prematuros.

La acetazolamida es un diurético inhibidor de la anhidrasa carbónica que, al incrementar la perdida urinaria de

bicarbonato, produce acidosis. La reducción del pH puede explicar su acción estimuladora sobre la respiración; sin
embargo, esta acción metabólica sistémica no explica la estimulación pocos minutos después de su administración.

Es posible que se deba a una acción local circunscrita a los sistemas de transporte iónico en las cercanías de las
neuronas respiratorias, originando una disminución local del pH con activación respiratoria. La acetazolamida es útil
en la hipoventilación que acompaña a cuadros de alcalosis hipoclorémica. Puede ser útil en pacientes con
insuficiencia respiratoria crónica que, por haber estado sometidos a ventilación mecánica, tienen riesgo de
desarrollar alcalosis por hipoventilación, lo que agravaría su hipofunción respiratoria.

Los fármacos analépticos inicialmente fueron considerados fármacos restauradores de las constantes vitales
circulatorias y restauradoras. En la actualidad el concepto tiende a referirse a los fármacos capaces de estimular la
función respiratoria por actuar sobre los centros nerviosos, con independencia de que puedan reactivar un estado
de conciencia previamente deprimido o no. No estimulan selectivamente el centro respiratorio, estimulan de forma
general al SNC, por lo que puede haber manifestaciones de varios tipos como convulsiones y sacudida muscular.