U N IV E R S ID A D L A IC A E L O Y A L F A R O D E M A N A B Í

F A C U L T A D D E C IE N C IA S M É D IC A S
CARRERA: MEDICINA

INTEGRANTES:
-OÑA GARCÍA ANAHÍ
-CASTRO SANTOS PATRICIA
-VÉLEZ CHÁVEZ DRUMAN
-MOREIRA TORTORELLI TAISA
-BAZURTO MOREIRA MELANIE
-SÁNCHEZ BAQUE ERICKA
-MOLINA LOOR JEIMMY
-ALCÍVAR MARTÍNEZ ADRIÁN

ASIGNATURA: FARMACOLOGÍA APLICADA

TEMA:

FÁRMACOS DIURÉTICOS

DOCENTE: DR. YURI MEDRANO

NIVEL: SEXTO “B”

PERÍODO: 2022 (1)

 INTRODUCCIÓN

El objetivo de este capítulo es revisar los grupos farmacológicos con actividad broncodilatadora

y/o antiinflamatoria utilizados en el tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías

respiratorias, principalmente el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

El tratamiento farmacológico actual del asma y la EPOC se fundamenta principalmente en el uso

de fármacos broncodilatadores de corta y/o de larga duración de acción, como los f32-agonistas

y anticolinérgicos administrados por vía inhalacoria, pudiendo también considerarse el uso de

teofilina por vía oral. La utilización de antiinflamatorios comprend e el uso de esteroides

inhalados solos o en con1binación con f32-agonistas de larga acción para el asma y la EPOC, así

como de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 4 en la EPOC e inhibidores de leucotrienos en el

asma. Sin embargo, ninguno de los fármacos actualmente utilizados en el tratamiento de asma y

la EPOC han demostrado su capacidad para n1odificar favorablemente el deterioro inexorable de

la función pulmonar a lo largo de la historia de la enfermedad.

RECUERDO FISIOPATOLÓGICO

Asma

Características patológicas: Aproximadamente el 5 % de la población adulta y el 10-12 % de la

población pediátrica padecen asma bronquial en los países desarrollados. A diferencia de otras

enfermedades prevalentes la morbimortalidad por asma aumenta, a pesar del uso cada vez mayor

de los fármacos antiasmáticos. Tres aspectos son característicos de esta enfermedad. Obstrucción

bronquial reversible. Se manifiesta clínicamente con episodios de disnea y tos. El término

reversible indica que responde bien a la medicación broncodiatadora. Se considera aceptable una

respuesta del volumen espiratorio máximo en el primer segundo de la espirometría forzada

(VEMS) superior al 15 %. Inflamación. Hasta hace poco se disponía de escasa información sobre
las características del proceso inflamatorio de la mucosa bronquial en el asma; sin embargo, la

utilización del fibroscopio y la posibilidad de obtener biopsias bronquiales ha permitido indicar

que las alteraciones histológicas consisten básicamente en: a) infiltración de la mucosa por

eosinófilos activados que segregan diversos productos citotóxicos (anión superóxido, proteína

básica mayor, proteína catiónica. peroxidasa y neurotoxinal. linfocitos T colaboradores (helper)

(CD4+} y mastocitos; b) descamación de células epiteliales, y e) engrosamiento de la membrana

basal por incremento de los depósitos de colágeno de los tipos I, III y V. junto con fibronectina.

Hiperreactividad bronquial. La descamación y el daño del epitelio de las vías respiratorias

permiten la exposición directa a irritantes de terminaciones nerviosas su bepitelia les, lo cual

provoca reflejos axónicos locales y reflejos vagales que pueden producir broncoconstricción,

hipersecreción de moco, tos y vasodilatación con extravasación, lo que ocasiona edema e

infiltración de células inflamatorias. El grado de hiperreactividad frente a estímulos farmaco

lógicos [metacolina e histaminal se relaciona con la gravedad clínica del asma. La

hiperreactividad bronquial se ha atribuido a distintas causas, entre ellas, a anormalidades de la

inervación adrenérgica, a alteraciones en las catecolarninas circulantes, a defectos de los

receptores adrenérgicos y/o al aumento del tono vagal. Aunque estas diferentes hipótesis

continúan siendo motivo de discusión, se ha comprobado que en el asma la disminución de la

inflamación bronquial se acompaña de una disminución del grado de hiperreactividad bronquial.

Factores desencadenantes Alergia Es el factor desencadenante más frecuente. Los alérgenos

involucrados son proteínas de origen animal o vegetal. Entre los más comunes se encuentran los

ácaros [Dermatophagoides pteronyssinus y D. farinae I. Otros alérgenos son pólenes de

gramíneas [Secale cerea - /e, Triticum sativum, etc.). hierbas [Plantago lanceo/ata y Parietaria ju

- daica), árboles (Cory/us avellana, Olea sp.). hongos [Alternaría sp., Asperg illus sp.
Cladosporium sp. etc.) y animales (epitelios y fluidos biológicos de gato, perro. rata, etc., la

existencia del antígeno alérgico implica una sensibilización previa que ocasiona el

desancadenamiento de un ataque tras la reexposición. En individuos con predisposición genética

(susceptibilidad a antígenos como el polen, el polvo doméstico, etc.) y en determinadas

condiciones clínicas [infección vírica respirato ria) o ambientales (humo de tabaco, etc.) se

produce la interacción del antígeno con células dendríticas y la posterior activación de la

población de linfocitos T, los cuales generan citocinas que promueven la diferenciación y

activación de los eosinófilos (IL- 5). la expresión de receptores de lgE en mastocitos y

esosinófilos (IL- 4). la expresión por parte del epitelio de factor es que atraen a los eosinófilos, y

la producción y liberación de lgE por parte de linfocitos B. Tras la reexposición se desencadena

el ataque de asma, con una fase inmediata y otra tardía

La fase inmediata se debe a la rápida broncoconstricción provocada por los mediadores

(principalmente histamina y péptidos leucotrienos [L TC, y L TD.] liberados por el mastocito,

aunque otros mediadores son también liberados (prostaglandina 02 [PGD2l. neurocinina A, L

TBJ, los cuales provocan una migración de células inflamatorias (eosinófilos y monocitos hacia

el punto de la inflamación. La fase tardía (respuesta diferida) ocurre en un tiempo variable desde

la exposición inicial al antígeno (6-8 horas). Esta fase es claramente la progresión de una

reacción inflamatoria iniciada en la primera fase, la cual conlleva una acumulación local de

eosinófilos. Como se ha indicado antes, los gránulos de los eosinófilos infiltrantes liberan

mediadores citotóxicos que lesionan el epitelio respiratorio ciliado.

Otros factores desencadenantes del asma

Puede estar vinculada a reacciones alérgicas, profesionales y actividades como pecuarias,

ebanistas, sanitarios, entre otros. Existe asma inducida por:

 Temperatura (frio) y su grado de humedad (bajo)

 Tras un infección vírica o bacteriana en las vías respiratorias superiores

 Por consecuencia de un reflejo iniciado en la mucosa esofágica, transmitido por vía vagal

a las vías respiratorias.

 Los analgésicos no esteroides y los bloqueantes β pueden provocar un agravamiento del

asma.

ENFERMADAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

Fue acuñado para designar diversas patologías respiratorias crónicas, caracterizado por una

disminución progresiva y a menudo irreversible. Un claro ejemplo es el Asma y el EPOC.

 Desde el punto de vista epidemiológico, la prevalencia de EPOC es de un grupo etario de

40 – 69 años.

 Prácticamente todos los casos de EPOC están asociados al consumo de tabaco. si bien

sólo el 15-20 % de los fumadores desarrollan esta enfermedad debido a diferencias

causas.

 Desde el punto de vista funcional, la EPOC se define por un aumento de la resistencia al

flujo aéreo al que contribuyen a:

A) Disminución de la luz bronquial por engrosamiento de la pared.

B) Hipertrofia e hiperplasia de la musculatura lisa de las vías respiratorias con fibrosis

peribronquar.

C) Perdida de elasticidad de parénquima pulmonar por enfisema pulmonar.

Los fármacos usados para tratar el asma y la EPOC pueden clasificarse en dos categorías:

Broncodilatadores y Antiinflamatorios.

FÁRMACOS BRONCODILATADORES

Son fármacos capaces de relajar el musculo liso de las vías respiratorias. Su uso se basa en dos

supuestos:

● Primero, que en la enfermedad que se pretende tratar, el componente motor

(broncoconstricción) tiene un papel significativo.

● Segundo, que este componente motor es de naturaleza reversible e influenciable por

fármacos relajantes.

Agonistas β2 adrenérgicos:

Características:

● Se han subdividido en β1 (Cardio selectivos), β2 (Músculo liso), β3 relacionados con el

metabolismo lipídico intracelular.

● Posee en total 413 aminoácidos y un peso molecular de 90 kDa.

● Los receptores de membrana β-arenérgicos se encuentran ligadas a las proteínas

reguladoras fijadoras de guanosintrifosfato, denominadas proteínas G.

Mecanismo de acción

La secuencia de los fenómenos que ocurren a nivel molecular a raíz de la interacción de

un agonista con los receptores β, son:

1. Los agonistas con afinidad y eficacia se ligan al receptor β2

2. La formación del complejo receptor-agonista se une e interactúa con una proteína G.

3. La constitución del complejo receptor-agonista-proteínas G, facilita el desplazamiento del

guanosindifosfato por el GTP.

4. El AMPc intracelular es el segundo mensajero, y activa una proteincinasa dependiente

del AMPc, la proteincinasa A (PKA), que actúa como un receptor citosólico del AMPc.

Clasificación

Fármacos simpaticomiméticos β2:

 No selectivos β1 y β2:

 Isoprenalina

 Adrenalina

 Hexoprenalina

 Efedrina

Selectivos β2 (corta duración de acción):

 Salbutamol

 Terbutalina

 Femoterol

 Orciprenalina

 Carbuterol

 Procaterol

 Reproterol

Selectivos β2 (larga duración de acción):

 Salmeterol
  Formoterol,

 Bitolterol (no comercializado)

 Bambutarol.

Selectivos β2 (ultralarga duración de acción):

 Indacaterol

 Carmoterol

 Vilanterol

 Olodaterol

 Abediterol

Esta nueva sería de agonistas β2-adrenérgicos se caracteriza por presentar un rápido

comienzo de acción, comparable al de los β2-adrenérgicos de corta duración, y una prolongada

duración de acción, en torno a las 24 horas. Ello es particularmente útil en enfermedades como la

EPOC, en la que la prolongada duración favorece el alivio de la obstrucción bronquial así como

la adherencia al tratamiento. Actualmente, solo el indacaterol está aprobado en España.

Vías de administración y dosificación

 Vía inhalatoria

Catecolaminas

Medicamento Comienzo de acción Duración

Isoproterenol Efecto máximo en 5 30 minutos a 2 horas en

minutos función de la dosis

No Catecolaminas

Medicamento Comienzo de acción Duración

Salbutamol Inicio de acción en 5-15 minutos 3-6 horas , según la dosis

Terbutalina El pico de respuesta se produce al

cabo de 1-2 horas

Broncodilatador

Medicamento Adultos Duración Indicación

Salbutamol 1-2 inhalaciones 3-6 horas , Se debe comenzar con dosis

(separadas por un según la dosis mínimas (sobre todo en los

intervalo de, al menos, 1 ancianos) y modificarlas de

minuto) cada 4-6 horas acuerdo con la respuesta

(100 µg por inhalación) clínica.

Además del aerosol dosificador, existen otras formas de administración de estos fármacos

por vía inhalatoria: nebulizador (uso muy restringido), espaciador (extensor de la inhalación) e
inhalador de polvo, que pueden ser útiles en los pacientes con dificultades de coordinación

motora.

Vía oral y parenteral

Sólo las no catecolaminas son efectivas por vía oral. Por esta vía presentan un efecto de

primer paso muy importante, absorbiéndose sólo el 10% de la dosis administrada; el tiempo en

alcanzar la concentración máxima es de 2-4 horas y la semivida plasmática varía entre 3 y 8

horas.

Los principales inconvenientes de la vía oral son la elevada incidencia de efectos

secundarios y la necesidad de administrar 3-4 tomas diarias, razones por las cuales no suele

usarse en clínica.

Las indicaciones para el uso de esta vía son restringidas (problemas de coordinación

motora o de aprendizaje en el uso de los dosificadores en aerosol, algunos casos de asma

nocturna).

La dosis oral de salbutamol en los adultos es de 2-4 mg, 3-4 veces al día; en los niños de

6-11 años, 2 mg, 3-4 veces al día; en los niños de 2-5 años, 0,1 1ng/kg, 3 veces al día.

Cabe señalar que para obtener un efecto broncodilatador similar al conseguido con 200

µg de salbutamol por inhalación, son necesarios 4 mg de salbutamol por vía oral.

Ciertas formas agudas graves de asina pueden requerir la administración parenteral

(subcutánea, intramuscular o intravenosa) de simpaticomiméticos β3.

Actualmente, el único agonista β2-adrenérgico aprobado en ficha técnica para su

administración por vía oral es el barnbuterol, el cual es un profármaco de la cerbutalina con gran

estabilidad 1necabólica, por lo que puede administrarse una sola vez al día por vía oral.

Efectos adversos
 La incidencia de efectos adversos con el uso de agonistas β2 por vía inhalatoria es escasa.

Los efectos adversos aparecen sobre todo con dosis altas (con las que los efectos β 1

pueden hacerse patentes) y por la administración adicional de teofilinas.

La vía oral tiende a producir mayor incidencia de efectos adversos para el mismo grado

de broncodilatación.

El uso de agonistas no selectivos aumenta la aparición de efectos adversos. Se han

referido palpitaciones, taquicardia y, con menor frecuencia, arritmias cardíacas, nerviosismo,

insomnio, cefalea, temblor fino, calambres musculares e hipopotasemia.

Un punto importante a recalcar es que

El fenoterol parece tener más repercusión cardíaca que otros β2-adrenérgicos. Deben

usarse con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica (arritmias ventriculares),

hipertensión, tirotoxicosis y diabetes (cetoacidosis). Algunos pacientes presentan

hipersensibilidad a estos fármacos.

FÁRMACOS MUSCARÍNICOS
El sistema nervioso parasimpático desempeña un papel esencial en la regulación del tono
bronquial, ya que la principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie humana es de
tipo parasimpático. La estimulación del nervio vago produce la liberación de acetilcolina de las
terminaciones nerviosas, que activa los receptores muscarínicos del músculo liso y de las
glándulas produciendo broncoconstricción y secreción de moco.
No obstante, un tono vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte de la
obstrucción de la vía aérea que se observa en algunos pacientes
Clasificación de los receptores
Existen varios subtipos de receptores muscarínicos en el pulmón:
-El subtipo presente en el músculo liso de las vías respiratorias es el M3 y es el
responsable de la broncoconstricción colinérgica.
-El receptor presináptico de los terminales colinérgicos ha sido identificado como M2
-Y el situado en los ganglios colinérgicos, como M 1.
 Mecanismo de acción
El músculo liso de las vías respiratorias expresa abundantes receptores muscarínicos M2
y M3, con una proporción de 4: 1. A pesar de su nivel más bajo de expresión, el receptor M3
acoplado a la proteína Gq es el subtipo principal responsable de la contracción de músculo liso
bronquial y traqueal.
En este sentido el diseño de fármacos anticolinérgicos dirigidos a bloquear
selectivamente el receptor M3 con una breve residencia en el receptor M2 es el objetivo
principal.
Con ello se consigue una mayor potencia broncodilatadora y menor tasa de reacción es
adversas derivadas del antagonismo de M 2 en tejidos no puln1onares, como es el caso del tejido
cardíaco y la taquicardia asociada al antagonismo M 2
Clasificación
Se dividen en aquellos de acción corta y con escasa selectividad M 1-M 3 y aquellos con
larga duración de acción y mayor selectividad M3
Anticolinérgicos de corta duración de acción

Actualmente, el único anticolinérgico de acción corta con indicaciones para el

tratamiento broncodilatador del asma y la EPOC es el bromuro de ipratropio. La dosis inhalatoria

es de 40 µg aplicados 3-4 veces a1 día.

Anticolinérgicos de larga duración de acción

El bromuro de tiotropio, el bromuro de aclidinio (inhalación en polvo seco) y el bromuro
de glicopirronio han supuesto una mejora considerable en el tratamiento broncodilacador del
asma y la EPOC.
Tanto el tiotropio como el aclidinio tienen cierta selectividad cinética, por cuanto su
velocidad de disociación de los receptores M2 es más rápida que de los M3 y M 1, por lo que se
comporta como relativamente selectivo de M3 (selectividad superior a la mostrada por el
ipratropio).
 Debido a su constante de asociación con el receptor M 3, el bromuro de tiotropio
se administra en dosis de 18 µg por vía inhalatoria una vez al día.
 El bromuro de aclidinio se administra en dosis de 322 µg cada 12 horas.
 Bromuro de glicopirronio 55 µg una vez al día por vía inhalatoria
 Efectos adversos

En su mayoría, la reacción es adversas observadas son de tipo anticolinérgico. Pueden

producirse principalmente

-Sequedad de boca, alteraciones de la motilidad gastrointestinal (como vómitos,

estreñimiento o diarrea)

-Cardiovasculares y respiratorias (como taquicardia, palpitaciones, cefalea, mareo, tos y

faringitis).

METILXANTINAS

Estructura química

Además de la teofilina anhidra, debido a su escasa solubilidad, se usan derivados que la

liberan en el organismo. El más importante es la aminofilina.

Mecanismo de acción

Clásicamente se acepta la inhibición no selectiva de las fosfodiesterasas (PDE) de los

nucleótidos cíclicos AMPc y guanosinmonofosfato cíclico (GMPc), con el consiguiente aumento

intracelular de ambos. Sin embargo, concentraciones terapéuticas de teofilina tienen escasa

actividad inhibidora de PDE de nucleótidos cíclicos, pero son antagonistas de la adenosina, un

mediador que produce broncoconstricción a través de una compleja interacción con

purinoceptores A2. Dado que en concentraciones plasmáticas terapéuticas el efecto

broncodilatador de las teofilinas es poco intenso, cabe pensar que intervienen otras acciones:

 Inhibición de la liberación de mediadores

 Disminución de la permeabilidad vascular
 Aumento del transporte mucociliar
 Mejoría de la contractilidad diafragmática.
 También se ha descrito que la teofilina, en concentraciones terapéuticas, aumenta la

apoptosis de células inflamatorias (p. ej., neutrófilos) e induce la actividad de histona -

desacetilasa, inhibiendo la expresión de genes inflamatorios. En particular, en dosis inferiores a

las utilizadas en clínica, la teofilina es capaz de incrementar los niveles y la actividad de la

histona-desacetilasa tipo 2 (HDAC2), anormalmente disminuida en los pacientes con asma grave

y EPOC y que da lugar a la pérdida de acción antiinflamatoria de los corticoides. Por ello se

propone la asociación de teofilina en dosis bajas con corticoides inhalados para mejorar el efecto

antiinflamatorio de estos últimos. Así, se ha sugerido que la teofilina puede ser eficaz en los

asmáticos en dosis bajas y en tratamientos a largo plazo.

Monitorización de los niveles plasmáticos

El rango terapéutico es muy estrecho, de 10-20 ug/ml. En algunos pacientes el efecto

terapéutico es ya evidente con 5 µg/ml. Por encima de 20 µg/ml puede haber más

broncodilatación, pero la incidencia de efectos adversos es importante.

Efectos adversos

Los efectos adversos, se circunscriben a tres áreas:

 Aparato digestivo (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, irritación gástrica)

 Sistema cardiovascular (taquicardia, arritmias)
 Sistema nervioso (excitación, insomnio, cefalea, acúfenos, convulsiones).
Los ancianos son particularmente sensibles a estos efectos adversos, y en los niños se han

descrito también anomalías de conducta y retraso escolar.

Dosificación

Uno de los posibles esquemas de dosificación es el siguiente (la referencia al peso

corporal debe encenderse como peso ideal, con exclusión de obesidad):

1. Dosis inicial: 16 mg/kg/día (máximo, 400 mg/día) distribuidos en 3-4 tomas con
intervalos de 6-8 horas para los preparados de absorción rápida; 12 mg/kg/día (máximo,
 400 mg/día) repartidos en 2-3 tomas con intervalos de 8- 12 horas para los preparados de
acción retardada.
2. Dosis de mantenimiento: niños menores de 9 años, 24 mg/kg/día; 9-12 años, 20
mg/kg/día; 12-16 años, 13 mg/kg/día (máximo, 900 mg/día). En los adultos, el intervalo
de dosificación habitual es de 12 horas con preparados de acción retardada u 8 horas con
preparados de absorción rápida. El intervalo y la dosificación deberán ajustarse en otras
circunstancias.
3. En los niños menores de 1 año de edad, la dosis debe ser individualizada (suele situarse
en torno a 1-2 mg/kg cada 8-12 horas) y es recomendable el control de los niveles
plasmáticos.
El uso intravenoso de teofilina se reserva para pacientes con asma aguda grave que no

responden a simpaticomiméticos B 2 (dosis alta por vía inhalatoria) y corticoides intravenosos.

La dosis inicial (aminofilina) es de 5-6 mg/kg por vía intravenosa lenta (20-30 minutos),

para evitar efectos adversos (hipotensión, arritmias, convulsiones). Esta dosis se reduce a la

mitad si el paciente ha recibido teofilina 12- 24 horas antes. Las dosis de mantenimiento de

aminofilina por vía intravenosa son las siguientes: 1-9 años, 1 mg/kg/ hora; 9-16 años, 0,9

mg/kg/hora; adulto sano y no fumador, 0,5 mg/kg/hora; fumador, 0,8 mg/kg/hora; EPOC, 0,4

mg/ kg/hora; insuficiencia cardíaca o hepática, 0,25 mg/kg/hora. En estas circunstancias se

requiere la monitorización de los niveles plasmáticos.

FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS

Este grupo farmacológico puede resolver una inflamación bronquial preexistente y/o

impedir el posterior desarrollo de inflamación en el asma y/o EPOC. Dado que son incapaces de

revertir el broncoespasmo, no son útiles para el ataque agudo de asma.

CORTICOSTEROIDES

Son los fármacos cuyo empleo está mejor establecido en el tratamiento antiinflamatorio

del asma en las formas de EPOC más graves. Los glucocorticoides, tras un irse a sus receptores

intracelulares y translocarse al núcleo de la célula, se constituyen en factores de transcripción

capaces de modular la expresión génica, induciendo, entre otras acciones, la síntesis de

lipocortina 1, polipéptido que inhibe la fosfolipasa A2, la síntesis de fosfatasa cinasa de

micógenos y disminuyen la formación de citocinas. Se administran por vía inhalatoria para

conseguir un efecto antiinflamatorio local sin repercusión adversa sistémica.

Los corticosteroides que se emplean por vía inhalatoria son beclometasona, budesonida,

fluticasona, ciclosenida y mometasona.

Cuando se necesitan glucocorticoides por vía oral (asma grave), se emplean prednisona,

prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona y deflazacort. Sus efectos secundarios pueden

ser locales (candidiasis y disfonía) y/o sistémicos (osteopenia, adelgazamiento, petequias,

cataratas, retraso del crecimiento en niños, hiperglucemia, inmunodepresión e inhibición del eje

hipotálamo-hipofisario). El hecho de que la administración sistémica se acompañe de numerosos

efectos secundarios hace que sea de elección el uso de glucocorticoides inhalados, pero siempre

se aconseja enjuagar la boca después de la administración. Cuando el paciente ha sido tratado

con glucocorticoides de forma continuada durante meses o años, no deben retirarse de forma

brusca, ya que ello puede causar agudizaciones graves de la enfermedad.

LNHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 4

Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc son dos segundos mensajeros de las rutas de

transducción de las señales celulares, que se generan por mediación de las enzimas

adenililciclasa y guanililciclasa.

En las células humanas, el AMPc funciona activando la PKA, también conocida como

PKA dependiente del AMPc, el cual se une a lugares específicos en las unidades reguladoras de

la proteincinasa y causa la disociación entre las subunidades reguladoras y catalizadoras,

activando así las unidades catalizadoras y permitiéndoles que fosforilen las proteínas.
 Las proteínas fosforiladas pueden actuar directamente en los canales iónicos de las

células, pueden convertirse en enzimas activadas o inhibidas o pueden unirse a las regiones

promotoras del ADN, causando el aumento de expresión de determinados genes.

Los niveles intracelulares de estos nucleótidos cíclicos son controlados por las

fosfodiesterasas (PDE), enzimas hidrolasas que catalizan la rotura de los enlaces fosfodiéster.

En la actualidad se han descrito 11 clases de isoenzimas (PDE-1 a PDE - 11), sobre la

base de sus características farmacológicas. Como consecuencia se ha centrado interés clínico en

la isoenzima PDE -4, por su amplia distribución tisular y por su papel regulador de las células

inflamatorias y las células estructurales (músculo liso bronquial y vascular).

Actividades de IPDE

 EPOC, asma, fibrosis pulmonar (IPDE-4)

 Hipertensión pulmonar, disfunción eréctil (IPDE -5)

 Esquizofrenia (IPDE-10), y también depresión, enfermedad de Alzheimer y otras

disfunciones cognitivas.

El roflumilast, es uno de los más potentes inhibidores selectivos de la PDE-4, y el único

fármaco perteneciente al grupo terapéutico aprobado en clínica para el tratamiento de la EPOC

grave con riesgo de reagudizaciones.

Presenta varios efectos farmacológicos: antiinflamatorio, antienfisemacoso, antifibrótico,

inhibidor de la hipertensión pulmonar y mucorregulador.

Las acciones farmacológicas responsables de sus efectos son:

a. La inhibición de la formación de especies reactivas de oxígeno en las células del epitelio,

los neutrófilos y las células de musculo liso;

 b. La inhibición de la proliferación de las células del músculo liso de la arteria pulmonar, las

células endoteliales y probablemente algunas células inflamatorias responsables de la

remodelación vascular pulmonar;

c. La inhibición de los fibroblastos, con la consiguiente disminución del remodelado

pulmonar;

d. La inhibición de la producción de moco y la mejora del batido ciliar.

Se administra por vía oral y tiene una biodisponibilidad del 79% y una semivida de 15,7

horas, lo cual permite administrarlo una vez al día.

Los inhibidores de la PDE -4 tienen un perfil de efectos adversos bien conocido: náuseas,

diarreas y cefaleas. Aunque la mayor parte de estos efectos secundarios duran menos de 4

semanas y se resuelven a 1nedida que continúa el tratamiento, son la explicación más probable

del exceso de abandonos causados por efectos adversos durante la primera fase del tratamiento.

INHIBIDORES DE LA LIBERACIÓN DE MEDIADORES

 Cromoglicato disódico

 Nedocromilo

 Ketotifeno

Estos fármacos se usan por vía inhalatoria como tratamiento de fondo en el asma

bronquial. El ketorifeno se utiliza por vía oral en profilaxis del asma, si bien parece menos

efectivo que los anteriores y presenta efectos secundarios similares a los de los antihistamínicos.

Mecanismo de acción:

 Son estabilizadores del mastocico, de forma que impiden su desgranulación y, por lo

tanto, la liberación de histamina

  Son capaces de afectar a los macrófagos alveolares, por lo que impedirían el posterior

reclutamiento de células inflamatorias en las vías respiratorias.

 El cromoglicato y el nedocromilo pueden disminuir los reflejos neuronales

desencadenados por la irritación de los receptores de las vías respiratorias, lo que ha dado

lugar a preconizar su uso.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS

La importancia de los leucotrienos como mediadores inflamatorios en el asma y, quizás, en

otras enfermedades respiratorias es bien conocida y se estableció con la identificación de la

denominada sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A) con los péptido -leucotrienos o

cisteinil -leucotrienos, que son los Q leucotrienos C4, D 4 y E4.

Estos leucocrienos ejercen sus acciones broncoconstrictoras y proinflamacorias a través,

principalmente, de los receptores cys-LT.

En nuestro medio se utilizan montelukast y zafirlukast. Estos fármacos poseen una discreta

actividad broncodilatadora, pero sobre todo tienen actividad antiflamatoria.

Ambos, exhiben una rápida absorción oral con buena biodisponibilidad .

La semivida del zafirlukast es de aproximadamente 10 horas, y la del montelukast, algo

menor (3-6 horas).

Son efectivos en el asma alérgica, el asma por aspirina y el asma inducida por el ejercicio,

administrados por vía oral cada 12 horas (zafirlukast) o cada 24 horas (montelukast).

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Entre estos fármacos los anticuerpos monoclonales anti-lgE (omalizumab).

 El omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que forma complejos

con la IgE libre y, por lo tanto, bloquea la interacción entre la IgE y las células efectoras,

disminuyendo la concentración sérica de lgE libre y dando lugar a una reducción en las

respuestas asmáticas temprana y tardía.

Está indicado para mejorar el control del asma cuando se administra como tratamiento

adicional en pacientes mayores de 6 años de edad con asma alérgica grave persistente mediada

por IgE, que presenten prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a aeroalérgenos perennes.

Se administra por vía subcutánea cada 2-4 semanas, dependiendo de los niveles de IgE y el peso

del paciente.

TERAPIA POR VÍA INHALATORIA

La preferencia de la terapia inhalatoria frente a otras vías de administración es fácil de

comprender cuando se recuerda que la administración sistémica requiere altas dosis para

conseguir una concentración moderada de fármaco en los órganos diana.

El objetivo de esta terapéutica es el depósito óptimo del fármaco en el pulmón, el cual se realiza

por tres mecanismos fundamentales: impactación, función de la inercia de las partículas;

sedimentación.

La terapia inhalatoria es afectada por diversos factores, que se describen a continuación.

1. Características del propio fármaco. Las partículas de 1-5 µm son capaces de alcanzar

las vías respiratorias intrapulmonares; las de mayor tamaño se depositan en la orofaringe

y las vías respiratorias superiores, mientras que las menores de 1 um son exhaladas con el

aire espirado.
 2. Flujo aéreo. Un flujo inspiratorio lento y constante es la condición para mantener las

partículas de fármacos en suspensión en la corriente aérea y, por lo tanto, favorecer su

depósito pulmonar. Un flujo alto provoca turbulencias que facilitan la impactación de las

partículas en las ramificaciones de la vía respiratoria. La llegada de partículas a las vías

respiratorias periféricas es mayor cuanto mayor es el volumen inspirado y más lenta la

inspiración.

3. Calibre de la vía respiratoria. Cuanto mayor es el grado de obstrucción bronquial,

mayor depósito habrá en las vías centrales con respecto a las periféricas.

Cabe destacar que los sistemas de inhalación son hoy en día un punto clave en el éxito de la

terapia del asma y la EPOC, ya que el acceso del fármaco a su lugar de acción es fundamental

para que ejerza su efecto. La EPOC es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta

principalmente a las vías respiratorias de pequeño calibre (bronquios de diámetro interno < 2

mm), por lo que el acceso del fármaco a este tipo de bronquios es fundamental.

Dispositivos de administración

1. Nebulizadores

En los nebulizadores se recibe el aerosol en respiración espontánea. La utilización de aparatos

con presión positiva inspiratoria carece hoy en día de indicación, ya que con este procedimiento

se administra menos cantidad de fármaco y se provoca un mayor depósito de partículas en la

faringe y la laringe.

En la actualidad se emplean dos sistemas:

 Nebulización ultrasónica generada por un sistema de cristal piezoeléctrico.

 Nebulizador impulsado por aire u oxígeno a presión (tipo jet).

2. Cartuchos presurizados de dosis controlada

En los cartuchos presurizados de dosis controlada, el fármaco está acompañado de propelentes,

como los clorofluorocarbonos o hidrofluoroalcanos, presurizados a 2 o 3 atmósferas. Una vez

mezclados mediante agitación previa, ambos componentes forman una suspensión que se libera

de forma uniforme y dosificada.

3. Dispositivos espaciadores

Las cámaras de inhalación son dispositivos creados para favorecer la administración de los

fármacos contenidos en los cartuchos presurizados. Con un volumen de 750 ml y una longitud de

20 cm, se interponen entre la boquilla del cartucho y la boca del paciente, obviando así el

problema de la sincronización entre el disparo y la inspiración. Las partículas de menor masa

quedan en suspensión en el interior de la cámara y posteriormente son inspiradas con mayor

eficacia y con menor impacto orofaríngeo.

4. Inhaladores de polvo seco

Estos dispositivos se activan con la inspiración del paciente al hacer pasar el aire a través del

fármaco disponible en polvo seco. Con ello se evitan la necesidad de coordinación del cartucho

presurizado y el daño a la capa de ozono de los propelentes.

El principal inconveniente de estos equipos es que para inhalar estas partículas se requieren

flujos inspiratorios altos, lo cual es difícil en situaciones como son los ataques agudos de asma y

la EPOC, en los que el paciente es incapaz de obtener suficiente fármaco de estos inhaladores.

Por otra parte, hay que destacar que en algunos pacientes la inhalación de polvo seco provoca

tos. Estos dispositivos son muy sensibles a la humedad, por lo que deben mantenerse en

ambiente seco, y evitar exhalar con el dispositivo en la boca.

Cumplimiento de la terapia inhalatoria

Los factores que favorecen de forma decisiva el cumplimiento son: la educación del paciente, su

integración activa en el tratamiento y la comprensión de sus objetivos, la mayor sencillez de los

regímenes terapéuticos y la atención continuada con visitas apropiadas.