CAPÍTULO 5: MODOS DE HERENCIA LIGADOS AL SEXO Y NO CLÁSICOS

Enfermedades no mendelianas.
Ligadas al sexo: variantes del ADN de cromosomas sexuales X, Y
 Ligadas al X:
o X es grande – 5% ADN genómico nuclear (155 Mb)
o 1200 genes
 Ligadas al Y:
o Y es pequeño – 60 Mb
o Docenas de genes
Genoma mitocondrial: sólo se hereda de la madre – patrón de herencia especial en familias
Anticipación: edad de inicio más temprana de enfermedades genéticas en generaciones más recientes.
Imprinting o impronta genómica: algunos genes sólo se expresan en cromosomas transmitidos por vía
paterna / otros sólo por vía materna.
INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X
Mujeres XX (2 copias), Hombres XY (1 copia) – ambos sexos producen misma cantidad de proteínas –
Compensación de la dosis.
Lyon: 1 cromosoma X de cada célula somática de mujer está inactivado. En primeras etapas del desarrollo
embrionario mujer.
En algunas células está inactivado el cromosoma X proveniente del padre
En otras células está inactivado el cromosoma X proveniente de la madre
Inactivación es aleatoria – cromosomas X transmitidos de madre y padre están inactivados mitad de células
del embrión.
Es fijo y permanente - está inactivado en todas las descendencias
Todas las mujeres normales tienen 2 poblaciones de células diferentes: población X del padre activo y otra
X de madre activa – son mosaicos.
Hombres – 1 X, no mosaicos – son hemicigóticos para cromosoma X
Ej. Albinismo ocular ligado a X – trastorno recesivo ligado a X
- Ausencia de producción de melanina en retina
- Problemas oculares – nistagmo (movimientos rápidos involuntarios)
- Agudeza visual reducida
Hombres: ausencia de melanina uniforme en retinas – solo tienen 1X (alelo enfermo)
Mujeres heterocigotas: manchas alternantes tejido pigmentado y no pigmentado (2x, un alelo enfermo y otro
normal)
Ej. Enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
- Codificada por gen X – misma cantidad en ambos sexos.
Mujeres heterocigotas: alelo A, alelo B -> algunas células cutáneas producen A y otras producen B.
Hombres: un alelo A o B -> células cutáneas producen A o B.
Corpúsculos de Barr: masa de cromatina condensada en núcleos - cromosoma X altamente condensado –
es el cromosoma X inactivo.
- Se ve en células somáticas mujer
 - No en hombre
- 1 menos que la cantidad de X en células somáticas (células con 2 o más X)
o Mujeres normales: 1 CB en cada célula somáticas
o Mujeres con síndrome de Turner: 0 CB (X)
o Mujeres síndrome de Klinefelter: 2 CB (XXX)
o Hombres síndrome de Klinefelter: 1 CB (XXY)
Estado condensado: baja actividad transcripcional / ADN replica luego de fase S
Ej. ARNm transcribe solo en X en cada célula somática mujer normal
Inactivación:
- 7-10 días después de fertilización
- Masa celular embrionaria no tiene más de una docena de células
- Inicia en única región de 1 Mb en brazo largo -> centro de inactivación del cromosoma X
- Extiende por todo el cromosoma
El cromosoma X del padre se inactiva en células que se convertirán en tejido extraembrionario (placenta)
Es permanente la inactivación X en mujer – pero en línea germinal se vuelve a activar - óvulos reciba una
copia activa del cromosoma X
Si cromosomas X adicionales están inactivados – ¿personas con X sobrantes o faltantes no están afectados
fenotípicamente? Puede ayudar a mitigar los efectos fenotípicos de tener un cromosoma X adicional
- Inactivación X es incompleta
- Algunas regiones X siguen activas en todas copias – puntas de brazos cortos y largos
- 15% genes X no se inactivan / número de genes de brazo corto no se inactivan mayor que brazo
largo
- Algunos genes ligados X están activos en 2 copias de X, tienen homólogos en Y – misma dosis
génica en hombres y mujeres
- Copias sobrantes o faltantes de partes inactivas del X - aparición de fenotipo patológico
Centro de inactivación del cromosoma X tiene gen XIST – se transcribe con X inactivo – ARNm de 17 kb
en mujeres normales / no hombres.
El ARNm no se traduce a proteína - ARN no codificante largo (lncRNA). Permanece en núcelo y recubre
X inactivo - señal de inactivación, replicación tardía y condensación del X inactivo.
Cromosomas X inactivos: metilación y desacetilación
- Dinucleótidos GG de regiones 5’ de genes X inactivo están muy metilados – no relacionada con
extensión de señal de inactivación
o Más probable del mantenimiento de inactivación X específico en una célula que en todas las
descendencias
- Fármacos desmetilantes – 5-azacitidina – reactivar parcialmente un X inactivo
HERENCIA LIGADA AL SEXO - En cromosomas X, Y
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X
Mujeres heredan 2 copias X:
- Homocigotas alelo enfermo (afectada)
- Heterocigotas mitad células alelo enfermo y la otra mitad alelo normal (50%) (portadoras no
afectadas)
o Loci ligados a cromosoma X – 1 copia activa del alelo en 1 célula somática por la
inactivación X
- Homocigotas alelo normal (sana)
Hombres heredan 1 copia X: hereda gen patológico recesivo estará afectado por no tener otro alelo normal
para compensar.
Hemofilia A
Afecta 1 de cada 5000 o 10000 hombres
Causa trastornos hemorrágicos graves – trastorno familiar
Mutación gen que codifica factor de coagulación VIII: deficiente y defectuoso / formación de fibrina
afectada – hemorragia prolongada – heridas, articulaciones (hemartrosis en tobillos, rodillas, caderas y codos
/ repetición, dolor, pérdida función articular) y músculos - hematomas.
Actividad plaquetaria normal – en laceraciones y escoriaciones no hemorragia excesiva.
Tratamiento de purificar factor VIII de plasma de donante. Evitar en graves la pérdida de función articular.
- Problemas de infección virus (hepatitis B, C, VIH, sida)
Ahora se hacen pruebas de virus a los pacientes para ser aptos a donar
Clonación factor VIII por métodos de ADN recombinante – misma eficacia que la del donante. Ventaja de
no transmisión vírica.
- Genera producción anticuerpos anti-factor VIII en 10-15% pacientes (pacientes que no producen
VIII natural)
Grave: >1% VIII – mitad de pacientes / hemorragias frecuentes varias al mes
Moderada: 1-5% VIII – hemorragias por traumatismos leves, uno o varias al año
Leve: 5-30% VIII – hemorragias por intervenciones quirúrgicas o traumatismos graves
Pacientes con mutaciones finalizadores (sin sentido – nonsense, o codones stop) y mutaciones del marco de
lectura – grave: proteína truncada que se degrada y pierde.
Pacientes con mutaciones de cambio de sentido (missense) - leve o moderada: sustitución de aminoácidos
sin efecto negativo dominante (proteína alterada) pero si afecta parcialmente su función.
Varias mutaciones en secuencias CG metiladas – puntos calientes (hot-spots)
45% graves causados por inversión cromosómica - altera gen factor VIII
5% tienen deleciones – grave
10% heterocigotos mujeres valores VIII >35% / algunas con heterocigotas afectadas con síntomas leves

Hemofilia B
Enfermedad de Christmas – trastorno recesivo ligado X - Frecuencia: 1/5 parte la hemofilia A
Deficiencia del factor de coagulación IX
Tratamiento con donante o recombinación de factor IX.

Enfermedad de Von Willebrand

Trastorno autosómico dominante de expresión altamente variable.
Afecta >1% europa / expresión grave en >1/10000 casos.
Codificado por gen cromosoma 12 - proteína transportadora de factor VIII
Se une a plaquetas y endotelio de vasos sanguíneos dañados - adhesión de plaquetas
 Distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Afecta 1 de cada 4000 hombres.
Síntomas evidentes antes de 5 años - torpeza, debilidad y pérdida musculares progresivas.
Primeras etapas – pseudohipertrofia de las pantorrillas por infiltración de grasa y tejido conectivo en muslo.
Luego músculo esquelético se degenera y silla de ruedas a 11 años.
Musculatura cardíaca y respiratoria se deteriora – muerte por insuficiencia cardíaca o respiratoria.
Poca supervivencia después de 25 años.
Células musculares mueren – enzima creatincinasa (CK) se libera a sangre. En pacientes tendrán elevada
20 veces por encima del límite superior

, daltonismo rojo-verde