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Patogenia de la fiebre
3

Mensajes centrales

• Aunque la infección es la causa más común de fiebre, la fiebre también es un hallazgo común en
reacciones de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes y tumores malignos.
• La respuesta febril está mediada por pirógenos endógenos (citoquinas) en respuesta a
pirógenos exógenos, principalmente microorganismos o sus productos directos
(toxinas).
• Estos pirógenos endógenos actúan sobre las neuronas termosensibles del hipotálamo, que en
última instancia mejoran el punto de ajuste a través de las prostaglandinas.
• El cuerpo reacciona aumentando la producción de calor y disminuyendo la pérdida de calor hasta
que la temperatura corporal alcanza este elevado punto de ajuste.
• La fiebre, a diferencia de la hipertermia, no aumenta implacablemente debido a
un control central eficaz del centro hipotalámico.
• Las citocinas desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunitaria mediante la activación
de las células B y los linfocitos T. La producción de fiebre simultáneamente con la activación de
los linfocitos constituye la evidencia más clara y contundente a favor del papel protector de la
fiebre.
• Los procesos protectores de la respuesta inmune son óptimos a altas temperaturas
(alrededor de 39,5 °C).
• No todos los efectos resultantes de la generación de fiebre benefician al huésped; algunos
son dañinos e incluso letales. Esto ocurre principalmente por sobreproducción de citocinas
o desequilibrio entre las citocinas y sus inhibidores, como infecciones graves y fulminantes
y shock séptico.

3.1 Historia de la investigación

La investigación sobre la fiebre se ha centrado en la hipótesis de que la fiebre es el resultado

de procesos fisiológicos que se ponen en marcha por un estímulo externo. Los eruditos
egipcios reconocieron que la inflamación local era responsable de la fiebre. En 1868,

© Springer International Publishing AG, parte de Springer Nature 2018 53

AS El-Radhi (ed.),Manual Clínico de Fiebre en Niños, https://doi.org/
10.1007/978-3-319-92336-9_3
54 3 Patogenia de la fiebre

Billroth (1829-1894) intentó confirmar esta antigua observación inyectando pus a los
animales, produciendo así una respuesta febril. En 1943, Menkin llevó a cabo
experimentos similares y aisló un producto denominado "pirexina".1]. Beeson en 1948
aisló una sustancia que induce fiebre de un leucocito, los pirógenos leucocitarios, que
más tarde se conocieron como pirógeno endógeno (EP). La interleucina-1 (IL-1) fue
identificada por primera vez como una citocina por Gery y Waksman y demostró ser
idéntica a la EP.2].

3.2 Definiciones

• La fiebre (pirexia) es una temperatura corporal regulada por encima del rango normal que se produce
como resultado de la elevación del punto de ajuste hipotalámico mediada por IL-1. Una vez establecida la
fiebre, la temperatura corporal se regula, como en la salud, mediante un equilibrio neto entre la
producción y la pérdida de calor.
• La hipertermia es una temperatura corporal elevada y no regulada por encima del rango normal
debido a un desequilibrio entre la producción y la pérdida de calor. Las interleucinas no
intervienen y por tanto el punto de ajuste hipotalámico es normal.
• Un pirógeno es una sustancia (organismos infecciosos o sus productos toxinas o
citocinas) que provoca fiebre.
• Los pirógenos exógenos son sustancias que se originan fuera del cuerpo y que son
capaces de inducir interleucinas.
• Los pirógenos endógenos son sustancias que se originan en el interior del cuerpo y que son
capaces de inducir fiebre actuando sobre el centro termorregulador hipotalámico. La IL-1,
el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interferón (INF) son endógenos de la albúmina y
disminuyen la transferrina. Característicamente hay una disminución de la concentración
de hierro y zinc y una mayor concentración de cobre. La deficiencia de hierro es el
resultado de una asimilación intestinal reducida de hierro y un mayor almacenamiento de
hierro en el hígado. Estos cambios contribuyen a la defensa del huésped al privar a los
microorganismos invasores de nutrientes esenciales, como el hierro y el zinc. El proceso se
conoce como inmunidad nutricional.
• Las citoquinas son proteínas producidas en todo el cuerpo, principalmente por macrófagos,
monocitos y células T activados para regular las respuestas inmunes dentro del cuerpo,
controlar los procesos inflamatorios y hematopoyéticos y pueden inducir fiebre. Cuando
ingresan a la circulación y actúan sobre órganos distantes, se consideran hormonas. Las
citocinas proinflamatorias (p. ej., IL-1, IL-6, TNF-α, INF-γ, factor estimulante de colonias de
granulocitos-macrófagos, GM-CSF) son responsables de iniciar una defensa eficaz contra
organismos exógenos (p. ej., activación de neutrófilos). Su sobreproducción puede ser
perjudicial al provocar shock, insuficiencia orgánica múltiple y la muerte. Las citocinas
antiinflamatorias (p. ej., el antagonista del receptor de IL-1, IL-4, IL-10) antagonizan las
citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, promueven la curación y reducen la inflamación.

• Las monocinas son citocinas producidas por células fagocíticas mononucleares.

3.3 Pirógenos exógenos (ExP) 55

• Las quimiocinas son citocinas que atraen células al sitio de la infección mediante mensajes
químicos (quimiotaxis). La quimiocina típica es CXCL-8 que atrae a los neutrófilos.
• Las interleucinas son citocinas que actúan específicamente como mediadoras entre los
leucocitos, de ahí su nombre. Su número conocido hoy en día es enorme: se han
identificado al menos 37 interleucinas. Si se conoce su secuencia de aminoácidos, se
les asigna un número de interleucina. Si se desconoce su secuencia, se nombran
según su propiedad biológica. IL-1 e IL-6 desempeñan un papel importante en la
patogénesis de la fiebre.
• Las linfocinas son citocinas secretadas por los linfocitos para regular la respuesta
inmunitaria. Las linfocinas importantes son IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10,
IL-13, IL-14 y TNF-gamma.
• Las prostaglandinas son lípidos que se producen en los sitios de infección y daño tisular para
producir inflamación y fiebre como parte del proceso de curación.
• Respuesta de fase aguda es el término utilizado para los cambios hematológicos,
endocrinológicos y metabólicos que siguen (en horas o días) a la aparición de fiebre en
respuesta a infecciones o daños locales a un tejido. Estos cambios son inducidos por varias
citocinas (siendo la IL-6 el inductor principal), que son beneficiosas para el huésped.
Durante la respuesta, los hepatocitos sintetizan diversas proteínas de fase aguda, en
particular la proteína C reactiva (PCR) y el amiloide A sérico, que se liberan a la circulación
en grandes cantidades. La PCR desempeña un papel en la activación del complemento, la
opsonización y el aumento de la agregación plaquetaria. Aunque la respuesta de fase
aguda está estrechamente asociada con la fiebre, los niveles de PCR pueden ser normales
en infecciones virales y elevados en enfermedades sin fiebre (por ejemplo, tumores). La
síntesis de albúmina y transferrina y la concentración de hierro y zinc disminuyen,
mientras que la concentración de cobre aumenta. La deficiencia de hierro es el resultado
de una asimilación intestinal reducida de hierro y un mayor almacenamiento de hierro en
el hígado. Estos cambios contribuyen a la defensa del huésped al privar a los
microorganismos invasores de nutrientes esenciales, como el hierro y el zinc. El proceso se
conoce como inmunidad nutricional.

3.3 Pirógenos exógenos (ExP) (Higo.3.1)

Los pirógenos exógenos (p. ej., bacterias, virus, toxinas) inician la fiebre, generalmente dentro de las 2 h
posteriores a la exposición, al interactuar con macrófagos o monocitos, lo que lleva a la inducción de
citocinas. Otros mecanismos para iniciar la fiebre incluyen:

• Algunas endotoxinas, producidas por bacterias, actúan directamente sobre el hipotálamo para
alterar el punto de ajuste. IL-1 no está involucrada. La radiación del hipotálamo, el DDT
(diclorodifeniltricloroetano), el envenenamiento y el veneno de escorpión también pueden inducir
fiebre por efecto directo sobre el hipotálamo.
• ExP puede activar los linfocitos para que secreten linfocinas, particularmente INF-y, que a su vez
estimulan a los macrófagos y monocitos para que produzcan IL-1.
56 3 Patogenia de la fiebre

Escalofríos musculares

Vasoconstricción de la piel
(conservando calor)

IL-1 INF
(como EP)
Célula de plasma

IL-2
IL-1 Célula T auxiliar
(como LAF)

INF, IL-2
INF
Activado Célula asesina natural
Antígenos macrófago Célula T

GM-CSF
Célula madre

Figura 3.1Los mecanismos de inducción de la fiebre.

• Algunas bacterias producen exotoxinas, que estimulan a los macrófagos y monocitos a

liberar IL-1. Este mecanismo opera en la escarlatina y el síndrome de shock tóxico. En el
síndrome de shock tóxico, el shock se debe a la toxina. Las enfermedades relacionadas con
exotoxinas producidas por bacilos grampositivos provocan menos fiebre que las
producidas por cocos pirógenos grampositivos.
• Las espiroquetas de Borrelia (la causa de la fiebre recurrente) no contienen endotoxinas y la
unión de estas bacterias a las células mononucleares induce la IL-1.
• Otras bacterias, como los neumococos, no tienen endotoxinas ni otros pirógenos, y los
mecanismos responsables de la fiebre son presumiblemente inmunológicos.

3.3.1 Pirógenos microbianos exógenos

• Bacterias Gram-negativo. La pirogenicidad de las bacterias Gram negativas (p. ej. Escherichia
coli,Salmonela) se debe a un factor termoestable, la endotoxina. Los componentes activos
de la endotoxina son lípidos y carbohidratos (lipopolisacárido, LPS), que son los
componentes principales de la membrana externa de estas bacterias. La endotoxina
provoca un aumento progresivo de la temperatura relacionado con la dosis. En severo
3.3 Pirógenos exógenos (ExP) 57

En algunos casos, causa shock con vasodilatación, fuga capilar e hipotensión. La

septicemia causada por endotoxinas Gram negativas no provoca fiebre en
determinadas situaciones como recién nacidos, lactantes pequeños o niños con
infección fulminante o con desnutrición. Estos niños pueden presentar temperatura
normal o incluso hipotermia en respuesta a una infección grave. La mortalidad es
significativamente mayor en niños sépticos [3] y adulto [4] pacientes debido a la
capacidad reducida para liberar TNF-α e IL-β tras la infección con LPS.
• Bacterias Gram positivas. El principal pirógeno de la mayoría de las bacterias es el peptidoglicano
que forma la pared celular. La penicilina actúa inhibiendo la biosíntesis de peptidoglicano, lo que
da como resultado la lisis celular. Esto explica por qué la penicilina es más eficaz contra las
bacterias Gram positivas.
• Virus. Es bien sabido en la práctica clínica que los virus causan fiebre. Los mecanismos por los
cuales los virus pueden producir fiebre incluyen la invasión directa de macrófagos, la reacción
inmunológica a los componentes virales que implican la formación de anticuerpos, la inducción
por INF y la necrosis de las células por los virus.
• Hongos. Los productos fúngicos vivos o muertos son pirógenos exógenos que inducen fiebre. La
inducción de fiebre se produce principalmente cuando los hongos están en el torrente
sanguíneo. Los niños con enfermedades neoplásicas que desarrollan fiebre asociada con
neutropenia tienen un alto riesgo de desarrollar una infección fúngica invasiva.

3.3.2 Pirógenos no microbianos

• La fagocitosis es en gran medida responsable de la fiebre en las reacciones a las transfusiones de sangre
(una vez que se excluye una infección) y de la anemia hemolítica inmunitaria.
• Complejos antígeno-anticuerpo. Un antígeno exógeno puede reaccionar con anticuerpos
sensibilizados circulantes para formar un complejo que induce la producción de IL-1 (fiebre
inmune). Ejemplos de fiebre mediada inmunológicamente incluyen lupus eritematoso
sistémico y reacciones adversas a medicamentos. La fiebre asociada con hipersensibilidad
a la penicilina resulta de la interacción de complejos antígeno-anticuerpo con leucocitos,
que liberan IL-1.
• La mayoría de los esteroides son antipiréticos endógenos, que suprimen la fiebre mediante sus
efectos inhibidores sobre la producción de IL-1 y TNF-α, así como la inhibición de la síntesis de
prostaglandinas. Sin embargo, ciertos esteroides son pirógenos en humanos, como la
etiocolanolona, un metabolito importante de la testosterona y el 17-cetoesteroide, que inducen
la liberación de interleucina-1. La etiocolanolona produce fiebre sólo cuando se inyecta por vía
intramuscular (no por vía intravenosa). La fiebre por etiocolanolona se caracteriza por fiebre
recurrente durante unos días, asociada con artralgia, dolor abdominal, leucocitosis, VSG elevada
y niveles de etiocolanolona. La fiebre no responde a los antipiréticos sino a los esteroides, por
ejemplo, la prednisolona. La etiocolanolona es responsable de la fiebre en algunos pacientes con
síndrome adrenogenital.
• Otros pirógenos no microbianos incluyen algunas hormonas, fármacos y lesiones
intracraneales como hemorragias y trombosis.
58 3 Patogenia de la fiebre

3.4 Monocitos: Sistema de macrófagos (MMS) (Higo.3.2)

Las células mononucleares son leucocitos (3 a 8% de los leucocitos) y son en gran medida
responsables de la producción de IL-1 y de la inducción de fiebre. Ya no se cree que los
granulocitos polimorfonucleares sean responsables de la producción de IL-1 porque en su
ausencia puede producirse fiebre, por ejemplo, agranulocitosis. Las células mononucleares
son monocitos circulantes en la sangre periférica o macrófagos tisulares (histocitos) dispersos
en órganos como el pulmón (macrófagos alveolares), los ganglios linfáticos, la placenta, la
cavidad peritoneal y el tejido subcutáneo. El origen tanto de los monocitos como de los
macrófagos es la unidad formadora de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CFU) en la
médula ósea. Los monocitos ingresan a la circulación ya sea para permanecer allí durante
unos días como monocitos circulantes o para migrar al tejido donde sufren una
transformación funcional y morfológica en macrófagos, cuando su vida útil es de varios
meses. Estas células juegan un papel importante en:

• Defensa del huésped, que incluye fagocitar y destruir el microbio (fagocitosis),

reconocer el antígeno y presentarlo a los linfocitos adheridos.
• Activación de linfocitos T y destrucción de células tumorales.

hematopoyético pluripotente
célula madre

UFC-GEMM

G-CSF
IL-3
IL-3
UFC-GM GM-CSF
GM-CSF

promileocito
mielocito neutrófilo

promonocito
IL-3
GM-CSF
M-CSF

monocito
macrófago
M-CSFFactor estimulante de colonias de macrófagos

GM-CSF
G-CSF Factor estimulante de colonias de granulocitos
M-CSF
(IL-1,4,6)
GM-CSF Granulocitos - macrófagos
Colonia - factor estimulante
UFC-GEMMUnidades formadoras de colonias que generan granulocitos,
eritroblastos, macrófagos y megacariocitos

UFC-GMUnidades formadoras de colonias Granulocitos Macrófagos

Figura 3.2Mostrando monocitos y macrófagos.

3.5 Pirógenos Endógenos (PE) 59

Las situaciones asociadas con una función reducida del MMS incluyen recién nacidos,
corticosteroides y otras terapias inmunosupresoras, lupus eritematoso sistémico, síndrome de
Wiskott-Aldrich (inmunodeficiencia que involucra células B y T, eccema y trombocitopenia) y
enfermedad granulomatosa crónica. Los dos principales productos de monocitos y
macrófagos (citocinas) son la IL-1 y el TNF.

3.5 Pirógenos Endógenos (PE)

3.5.1 Interleucina-1 (IL-1)

La IL-1 consta de tres polipéptidos estructuralmente relacionados, dos agonistas (IL-1α e

IL-1β) y un antagonista (antagonista del receptor de IL-1 = IL-1ra), que inhiben las
actividades de los dos potentes agonistas. Anakinra es un IL-1ra natural. IL-1α se
produce en:

• Las células de las personas sanas, incluso en todas las células epiteliales de las membranas mucosas.
• Monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares.
• Células de Kupffer hepáticas, queratinocitos y células de Langerhans pancreáticas.
• Astrocitos en el tejido cerebral, que pueden contribuir a las respuestas
inmunológicas dentro del SNC y a la fiebre secundaria al sangrado del SNC.
• Células de ciertos tumores malignos (por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, leucemia
aguda y carcinoma renal). Esto explica la frecuente asociación de fiebre en estas
condiciones en ausencia de infección.

La IL-1β no está presente en las células de personas sanas y es producida principalmente por
monocitos, macrófagos y células dendríticas.
La interleucina-1 tiene funciones importantes en las siguientes condiciones (Fig.3.3):

• Inducción de fiebre actuando sobre el hipotálamo para elevar su punto de ajuste.

• Inducción de proteínas hepáticas de fase aguda (ver arriba).
• Inducción de respuesta inflamatoria y factor de activación linfocitaria.
• Supresión del apetito. La IL-1 es una potente citocina anoréxica (más potente que el inhibidor del
hambre leptina), lo que explica la reducción de la ingesta de alimentos comúnmente

IL-1

inducción de fiebre Absorción ósea

Respuesta inflamatoria Proteólisis muscular

Activación de células T y B Promoción del sueño

Figura 3.3 Resumen Respuesta de fase aguda Estimulación de colagenasa y PGE2.

del principal
funciones de IL-1 Supresión del apetito Estimulación del eje pituitario-suprarrenal.
60 3 Patogenia de la fiebre

visto en enfermedades febriles. IL-1ra revierte la disminución de la ingesta de alimentos. La IL-1ra

circulante, junto con la IL-18, aumentan en la obesidad y la diabetes tipo 2.5].
• La IL-1β (junto con el TNF-α) regula el sueño promoviendo un sueño con movimientos oculares no
rápidos. Esta citoquina se produce en los astrocitos del cerebro. La acción de la IL-1β puede
explicar la observación de un aumento del sueño en las enfermedades febriles.
• Enfermedades de las articulaciones como la artritis reumatoide (AR) y la espondilitis anquilosante. La AR es
una enfermedad autoinmune mediada por IL-1. El tratamiento con anakinra previene la migración de
células inflamatorias hacia la articulación.
• Inflamación de los vasos sanguíneos (vasculitis).
• Estimular el hígado para que produzca proteínas de fase aguda (ver arriba).
• La deficiencia congénita del antagonista del receptor de IL-1 se asocia con una inflamación
abrumadora de la piel, las articulaciones y los huesos y una gran infiltración de neutrófilos. Los
bebés con esta afección mueren temprano en la vida a menos que se les administre anakinra,
que revierte rápidamente la inflamación y previene la muerte.6].
• Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por fiebre periódica debido a episodios
recurrentes de inflamación sistémica y local. Anakinra ha tenido éxito en el tratamiento de
enfermedades como la fiebre mediterránea familiar (ver cap.6).
• La inflamación mediada por IL-1 contribuye a condiciones isquémicas agudas como infarto de
miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia hepática y renal.
• Replicación del VIH. IL-1ra tiene efectos supresores sobre el virus.
• El síndrome de activación de macrófagos es una enfermedad potencialmente mortal en pacientes
que padecen virus EB o citomegalovirus. Anakinra provoca una rápida recuperación.
• Diabetes (el tipo 1 es una enfermedad autoinmune mediada por linfocitos T; el tipo 2 se asocia con
la obesidad y la inactividad física, lo que provoca resistencia a la insulina). Ambos tipos producen
una alta concentración de glucosa que estimula la IL-1β y provoca la destrucción de las células β
del páncreas productoras de insulina.

3.5.2 Factor de necrosis tumoral (TNF)

El TNF-α, descubierto en 1975, es una citocina proinflamatoria producida por células inmunitarias,
por ejemplo, monocitos y macrófagos (TNF-α), linfocitos (TNF-β), células asesinas naturales, células
de Kupffer, astrocitos y microglia del SNC. en respuesta a insultos invasivos o injuriosos. El TNF-α es
un pirógeno endógeno que actúa sobre el hipotálamo para inducir fiebre. A diferencia de la IL-1, el
TNF no tiene ningún efecto directo sobre la activación de células madre y linfocitos. El TNF-α tiene
diversos efectos biológicos beneficiosos, que incluyen:

• Comparte muchas propiedades biológicas con la IL-1, por ejemplo, mejora temprana de la defensa
del huésped contra infecciones, promoción del remodelado normal del tejido, incluida la
cicatrización de heridas, mejora de la quimiotaxis de macrófagos y neutrófilos, así como aumento
de su actividad fagocítica y citotóxica.
• Estimulante (junto con IL-6) para la respuesta de fase aguda.
• Procesos fisiológicos cruciales en el SNC, como el aprendizaje y la memoria, el sueño y la
ingesta de agua y alimentos.
3.6 Linfocitos activados 61

El entusiasmo inicial por utilizar el TNF-α como tratamiento antitumoral sistémico ha

disminuido debido a su importante toxicidad y falta de beneficio terapéutico. Sin embargo, los
bloqueadores del TNF-α (anticuerpos monoclonales, infliximab, adalimumab y etanercept) han
alterado los resultados en niños con enfermedad inflamatoria intestinal, como la enfermedad
de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide. Según una revisión sistemática de la
literatura [7], el tratamiento ha provocado una variedad de infecciones en los niños tratados,
incluidas bacterias, hongos, virus y tuberculosis. Pocos niños murieron.

3.6 Linfocitos activados

Las células antigénicas específicas del sistema inmunológico son los linfocitos, de los cuales existen
dos tipos principales:

• Las células B son responsables de la producción de anticuerpos.

• Las células T son los principales reguladores de la respuesta inmune adaptativa específica de
antígeno. Regulan la síntesis de anticuerpos y median la función citotóxica, así como la
respuesta inflamatoria de la hipersensibilidad de tipo retardado. Las células T son:

– Células Th1 que producen INF-γ, IL-2 y TNF-β y promueven la inmunidad mediada
por células y la actividad fagocítica.
– Células Th2 que producen Il-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-10. Estos promueven la producción de
anticuerpos y desempeñan un papel crucial en las respuestas alérgicas (hipersensibilidad de
tipo inmediato).

IL-1 tiene un papel esencial en la activación de los linfocitos. El linfocito T

reconoce el antígeno sólo después de que los macrófagos los procesan y se los
presentan; Sólo entonces se activan los linfocitos T.

3.6.1 Interferones (INF)

Los interferones son conocidos por su capacidad de "interferir" (de ahí el nombre) con la
replicación viral en las células infectadas. Además, estas citoquinas tienen efectos pirogénicos,
funciones antitumorales e inmunorreguladoras. Hay tres tipos, tipo 1 (IFN-α, IFN-β), tipo II
(IFN-γ) y tipo III (IFN-λ). Sólo el tipo I se utiliza como terapia. Los tipos I y III son producidos por
una variedad de células (como leucocitos, células dendríticas, fibroblastos y macrófagos),
mientras que la síntesis del tipo II está restringida a los linfocitos T.
Las funciones de los interferones incluyen:

• Mediadores clave de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas, que estimulan las células B
para aumentar la producción de anticuerpos y aumentan la eficiencia de las células asesinas
naturales.
• Inhibición de la replicación viral, incluida la replicación del VIH-1.
62 3 Patogenia de la fiebre

• Los ensayos de liberación de interferón-γ (IGRA) sirven como análisis de sangre útil en pacientes
con tuberculosis. El resultado no puede distinguir entre tuberculosis latente y activa y no se ve
afectado por el estado de vacunación BCG.

El INF tipo I se utiliza como tratamiento para una variedad de enfermedades, que incluyen:

• Diversas infecciones virales, en particular hepatitis B y C.

• Infección del tracto respiratorio superior. INF-α en aerosol nasal es capaz de reducir
significativamente los síntomas debidos a los rinovirus, pero no los debidos a los virus de
la influenza, los virus de la parainfluenza o los coronavirus.
• Trombocitosis asociada a trastornos mieloproliferativos.
• La enfermedad angiomatosa infantil es el resultado del efecto antiproliferativo del INF.
• Neoplasias malignas que incluyen linfoma no Hodgkin, melanoma, mieloma múltiple, carcinoma de
células basales y leucemia mielógena crónica. La leucemia de células pilosas sigue siendo una de
las indicaciones más importantes para la terapia con INF-α, y muestra una tasa de respuesta de
más del 90%.

Los efectos tóxicos de las preparaciones de INF son numerosos e incluyen fiebre, escalofríos,
artralgia, mialgia, dolores de cabeza intensos, somnolencia y vómitos. Puede aparecer fiebre en más
del 50% de los pacientes que reciben INF y puede alcanzar los 40,0 °C. Estos efectos secundarios
responden al paracetamol y la prednisolona. Los efectos secundarios graves incluyen insuficiencia
hepática y cardíaca, neuropatía y pancitopenia. La terapia con INF está contraindicada durante el
embarazo debido a su efecto antiproliferativo.

3.6.2 Interleucina-2 (IL-2)

La IL-2 es probablemente la segunda linfocina más importante (después de INF), que es

liberada por los linfocitos T activados (en particular CD4+y CD8+) en respuesta a pirógenos
exógenos. Tiene un efecto crucial sobre el crecimiento y la función de las células T, las células
asesinas naturales y las células B y para el desarrollo de CD4.+Células T. Se han notificado
casos de inmunodeficiencia combinada congénita grave debido a un defecto específico en la
producción de IL-2. Los efectos de la IL-2 incluyen:

• Estimular la liberación de otras citocinas, incluidas IL-1, TNF e INF-γ.

• Como la IL-2 también es producida por los mastocitos, controla la gravedad de la dermatitis
alérgica crónica.
• Citotoxicidad antitumoral (por ejemplo, melanoma, incluido melanoma metastásico,
carcinoma de células renales, leucemia mielógena aguda) como resultado de la
proliferación y activación de linfocitos T citotóxicos activados.

3.6.3 Interleucina-6 (IL-6)

IL-6 es la tercera citoquina más estudiada que tiene las siguientes características:
3.6 Linfocitos activados 63

• Una citocina multifunción proinflamatoria, secretada por macrófagos y linfocitos T

para estimular la función de las células B y T y la respuesta inmune contra la
infección.
• Actúa sobre los hepatocitos para inducir proteínas de fase aguda como la PCR, el amiloide y la
haptoglobina.
• Un marcador temprano de infección (que precede al aumento de la PCR), que responde dentro de las 3 a 4 h

posteriores a la infección bacteriana, por ejemplo, en la infección bacteriana neonatal de inicio temprano.

• Aumenta en muchas enfermedades, por ejemplo, sepsis, enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus
eritematoso sistémico), enfermedad de Kawasaki, tumores (por ejemplo, mieloma múltiple, carcinoma
de células renales), trastornos cerebrales (por ejemplo, astrocitoma, glioma, psicosis) y enfermedades
autoinmunitarias e inflamatorias crónicas.

Tabla 3.1Principales linfocinas producidas por las células T y su principal efecto/uso

interleucina Efectos
IL-3 Efecto estimulante sobre las células hematopoyéticas controlando la producción y
función de granulocitos y macrófagos. Desempeña un papel importante en la
leucemia mielomonocítica.
IL-4 (&IL-13, Proliferación de células B, que regula la respuesta inmune.
14)
IL-5 El factor de diferenciación de eosinófilos juega un papel importante en enfermedades asociadas con un
aumento de eosinófilos, por ejemplo, asma.

IL-7 (IL-27 Regula las células B y T, las células asesinas naturales (NK)
&IL-36)
IL-8 Citocina proinflamatoria, potente activador de neutrófilos y quimioatrayente.
IL-9 Estimulación del crecimiento de mastocitos y eritroides, apoyo al crecimiento de IL-2 e IL-4,
crecimiento de células T auxiliares.
IL-10 (y Inhibición de la producción de células Th1, incluida la IL-2 dependiente de Th1, implicada en
IL-20) el proceso inflamatorio de la AIJ y el desarrollo de células hematopoyéticas. IL-20 ayuda a
proliferar los queratinocitos
IL-11 Producción de proteínas de fase aguda. IL-11 es eficaz para la trombocitopenia
(&IL-22) inducida por quimioterapia
IL-12 La inhibición de la síntesis de IL-1 desempeña un papel en la defensa contra micobacterias,
salmonella, toxoplasmosis y virus VIH del sarampión.

IL-13 Estimular las células B activadas para que proliferen y produzcan IgM, IgG e IgE. Desempeña
(&IL-14, 17) un papel importante en la colitis ulcerosa.
IL-15 Elevado y responsable de la patogénesis de la enfermedad celíaca y puede tener un
valor terapéutico en esta enfermedad.
IL-16 Quimioatrae las células inmunes
IL-17 Mediando la diferenciación inflamatoria de las células T.
(&IL-23)
IL-18 Citocina proinflamatoria e inmunorreguladora que induce IFN-γ de linfocitos T y
células asesinas naturales; no induce fiebre. Está aumentado en obesidad y
diabetes tipo 2.
IL-28 (y Desempeñar un papel en la defensa del huésped contra los microorganismos.
IL-29)
IL-31 Inducción de citocinas (TNF, Il-8) y células T colaboradoras.
(&IL-32, 33)
64 3 Patogenia de la fiebre

• Está notablemente elevado en muchas enfermedades reumáticas, incluida la artritis

reumatoide juvenil sistémica (ARJ) y la espondilitis anquilosante. El anticuerpo anti-receptor
de IL-6, tocilizumab, se ha utilizado con éxito para tratar pacientes con ARJ.

Otras citoquinas con sus efectos principales se muestran en la tabla.3.1.

3.6.4 Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos

(GM-CSF)

De los cuatro factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (eritropoyetina, factor

estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de macrófagos
(M-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)), el GM-CSF
aparece tener los mayores beneficios clínicos potenciales. Es una citoquina proinflamatoria,
que es producida principalmente por linfocitos, aunque también son capaces de producirla
monocitos, macrófagos y mastocitos. Las principales funciones y posibles usos terapéuticos
del GM-CSF son:

• Estimular las células progenitoras hematopoyéticas para que proliferen y se diferencien en

granulocitos y macrófagos, mejorando la fagocitosis y promoviendo la quimiotaxis y
adhesión de los leucocitos.
• Como tratamiento en la inmunosupresión asociada a sepsis.
• Tiene un papel central en la patogénesis de enfermedades inflamatorias autoinmunes como
la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la enfermedad de Crohn [8].
• Aprobado para tratar la neutropenia, mielodisplasia y anemia aplásica inducida por
quimioterapia asociada con el trasplante de células madre.
• El GM-CSF solo o con IL-4 se ha utilizado en el tratamiento del cáncer, incluido el melanoma, el
carcinoma de células renales y el glioma.

La administración de GM-CSF puede estar asociada con el desarrollo de fiebre,

que se bloquea con fármacos antiinflamatorios no esteroides como el ibuprofeno.

3.7 Termorregulación

La termorregulación requiere mecanismos periféricos intactos, que equilibran la producción y

pérdida de calor, y un centro termorregulador hipotalámico en funcionamiento que regule
estos mecanismos. Este centro recibe termorreceptores de la temperatura de la sangre a su
paso por el cerebro (la temperatura central) y termorreceptores de la piel a través del asta
dorsal de la médula espinal. Ambos termorreceptores tienen receptores de frío y calor. La
activación de los receptores de calor provoca la inhibición de los receptores de frío. El objetivo
de la termorregulación es mantener una temperatura corporal relativamente constante a 37
°C.
3.7 Termorregulación sesenta y cinco

3.7.1 Producción de calor

La producción de calor se produce mediante varios mecanismos:

• En reposo muchos órganos como el cerebro, músculos, vísceras, hígado, corazón, tiroides, páncreas
y glándulas suprarrenales contribuyen a la producción de calor a nivel celular mediante la
intervención del trifosfato de adenosina (ATP).
• Los recién nacidos no tiemblan debido a la inmadurez del músculo esquelético y dependen
de la termogénesis sin temblores para producir calor y proteger a los recién nacidos contra
la exposición al frío. El tejido adiposo pardo (BAT), localizado principalmente en el cuello y
la zona escapular, está muy vascularizado y contiene una gran cantidad de mitocondrias.
La oxidación de ácidos grasos en estas mitocondrias puede duplicar la producción de calor
en respuesta al frío.
• En niños mayores y adultos, la primera respuesta al frío es conductual (por ejemplo,
acurrucarse, ponerse más ropa). Si esta respuesta es insuficiente, entonces se estimula el
centro hipotalámico para conservar calor mediante vasoconstricción y generar calor
mediante escalofríos. El estímulo predominante para los escalofríos es la piel más que la
temperatura central. La energía producida se libera en forma de calor.
• Hasta hace poco se pensaba que BAT sólo era funcional en neonatos y algunos animales.
BAT como termogénesis sin temblores se ha convertido ahora en un componente
importante de la termorregulación para elevar la temperatura corporal. Este proceso
induce y activa las mitocondrias, que desacoplan las proteínas para liberar energía química
en forma de calor. La termogénesis metabólica BAT está regulada por la norepinefrina que
es secretada por las terminales nerviosas simpáticas BAT.

En la hipertermia maligna se produce un aumento patológico incontrolable de la

producción de calor (v. cap.2).

3.7.2 Pérdida de calor

En respuesta a un aumento de la temperatura corporal por encima de 37 °C (o de la temperatura

ambiente por encima de 30 a 31 °C), el cuerpo pierde calor a través de cuatro modalidades físicas:
evaporación, radiación, convección y conducción. Cuando la temperatura central del cuerpo aumenta
(por ejemplo, fiebre), la pérdida de calor por evaporación (que provoca sudoración) se convierte en el
principal mecanismo de pérdida de calor. Esto se asocia con vasodilatación cutánea mediante la
relajación de los músculos lisos vasculares mediada por acetilcolina. Los siguientes son los
mecanismos por los cuales se produce la pérdida de calor en reposo:

• Aproximadamente una cuarta parte se pierde por evaporación de la piel y los pulmones, lo que
ocurre cuando el agua se convierte de líquido a gas (se pierden 58 kcal por cada 100 ml de agua).

• En general, el 60% del calor total se pierde por radiación (transferencia de calor desde la superficie
de la piel al entorno externo que no está en contacto), a través de ondas electromagnéticas.
66 3 Patogenia de la fiebre

• La convección (12% de la pérdida de calor) aumenta el flujo sanguíneo a las superficies del cuerpo para maximizar la

pérdida de calor.

• La conducción (3% de la pérdida de calor) es la transferencia de calor entre dos objetos en contacto
directo y a diferentes temperaturas. Este es el modo principal de pérdida de calor desde el núcleo
a la superficie.

En un ambiente cálido o cuando la temperatura central es elevada, el centro

termorregulador hipotalámico activa las fibras eferentes del sistema nervioso automático para
producir vasodilatación. El aumento del flujo sanguíneo a la piel provoca la pérdida de calor
desde el núcleo a través de la superficie de la piel hacia el entorno en forma de sudoración. El
hipotálamo estimula la vasodilatación para aumentar la pérdida insensible (por cada 1 °C de
elevación de la temperatura corporal, hay un 10% de pérdida insensible) y activa las glándulas
sudoríparas para aumentar la producción de transpiración.
Los factores físicos obviamente afectan la capacidad de responder a los cambios de temperatura.
La mayor pérdida de calor en el recién nacido se debe principalmente a una mayor superficie en
comparación con la de un niño mayor. La falta de pérdida de calor ocurre en la displasia ectodérmica
anhidrótica y durante la sobredosis de fármacos anticolinérgicos.

3.7.3 Regulación de la temperatura a nivel del SNC

En el modelo clásico de patogénesis, la inducción de fiebre incluye las siguientes etapas:

• Las citoquinas endógenas pirogénicas (p. ej., IL-1, TNF, IL-6 e interferones) se liberan
en el torrente sanguíneo en respuesta a pirógenos exógenos (p. ej., virus, bacterias,
toxinas).
• Estos pirógenos endógenos actúan sobre un área preóptica específica del hipotálamo anterior, que
contiene grupos de neuronas termosensibles localizadas dentro de la pared rostral del tercer
ventrículo. El sitio se llama órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), y ha surgido como una
interfaz entre la circulación y el cerebro. La velocidad de activación de estas neuronas
termosensibles cambia según la temperatura del suministro de sangre del área y la información
de los termorreceptores de la piel y los músculos. Las neuronas sensibles al calor tienen
velocidades de activación que aumentan con el calentamiento y disminuyen con el enfriamiento,
mientras que las velocidades de activación de las neuronas sensibles al frío aumentan con el
enfriamiento o disminuyen con el calentamiento.
• Los pirógenos endógenos ingresan al espacio perivascular del OVLT a través de la pared
capilar fenestrada para estimular a las células a producir prostaglandina E2 (PGE2), que se
difunde hacia el área preóptica adyacente para elevar el punto de ajuste de temperatura y
causar fiebre.
• Otra estructura denominada órganos circunventriculares (CVO), que se encuentran en
la pared anterior del tercer ventrículo. Estos órganos se caracterizan por una
vasculatura extensa y la falta de una barrera hematoencefálica que permita el
intercambio directo entre la sangre y el tejido nervioso. Cuando el CVOS detecta
citoquinas pirogénicas circulantes, se induce PGE2.
3.8 Resumen de la inducción de fiebre 67

• El resultado final de estos mecanismos complejos es un cambio ascendente del punto de ajuste
termostático a un nivel febril que envía señales a los nervios eferentes, especialmente las fibras
simpáticas que inervan los vasos sanguíneos periféricos, para iniciar la conservación del calor
(vasoconstricción) y la producción de calor (escalofríos). A esto contribuyen medios conductuales
destinados también a aumentar la temperatura corporal, como buscar un ambiente más cálido o
cubrirse con una manta. El aumento de temperatura resultante continúa hasta que la
temperatura corporal se aproxima a la temperatura del punto de ajuste elevado.

• El punto de ajuste elevado vuelve a la normalidad si la concentración de citocinas disminuye o si se

administran antipiréticos que bloquean la síntesis de prostaglandinas. La normalización de la
temperatura se inicia mediante vasodilatación y sudoración a través del aumento del flujo
sanguíneo cutáneo controlado por fibras simpáticas. Se ha descubierto que la prostaglandina E2
ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de citoquinas, poniendo así fin a los
mecanismos que inicialmente indujeron la fiebre.

Se ha demostrado que el péptido angiotensina 11 reduce la temperatura corporal en el paso final

de la fiebre. Interviene en el mantenimiento de la temperatura corporal en el punto establecido.
Además, la arginina vasopresina (AVP) actúa dentro del SNC para reducir las fiebres inducidas por
pirógenos. Una disminución de la concentración de calcio hipotalámico o un aumento de la
concentración de sodio eleva la temperatura corporal.

3.8 Resumen de la inducción de fiebre

La generación de fiebre implica los siguientes pasos:

• Numerosas sustancias externas al organismo, los pirógenos exógenos, inician el ciclo febril.
La endotoxina de las bacterias Gram negativas, con su componente pirógeno
lipopolisacárido, es el pirógeno exógeno más potente. La fiebre también es un hallazgo
común en niños sin evidencia evidente de infección, por ejemplo, reacción de
hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes y tumores malignos.
• Los pirógenos exógenos inician la fiebre al inducir a las células huésped (principalmente
macrófagos) a producir y liberar pirógenos endógenos como la interleucina-1, que tiene
múltiples funciones biológicas esenciales para la respuesta inmune.
• Los pirógenos endógenos se transmiten al centro termorregulador hipotalámico,
específicamente al órgano vasculoso de la lámina terminal (OVLT), donde inducen la
síntesis de prostaglandinas, de las cuales la PGE2 es la más importante. Estos elevan
el punto de ajuste termostático para iniciar la respuesta febril.
• El centro termorregulador hipotalámico produce calor induciendo escalofríos y
conservando el calor mediante vasoconstricción. En un grado establecido, la fiebre se
regula (incluso a una temperatura superior a 41,0 °C) y la producción de calor se
aproxima a la pérdida, como en la salud, aunque a un nivel más alto del punto de
ajuste. Por eso la fiebre no sube incesantemente.
• Además de funcionar como pirógeno endógeno, la IL-1 activa los linfocitos T
para producir diversos factores, como INF e IL-2, que son vitales
68 3 Patogenia de la fiebre

para la respuesta inmune. La producción de fiebre simultáneamente con la activación de

los linfocitos constituye la evidencia más clara y contundente a favor del papel protector de
la fiebre.
• La inducción de fiebre produce inhibición del crecimiento bacteriano, aumento bactericida de
los neutrófilos, producción de síntesis de proteínas de fase aguda y otros cambios
fisiológicos como anorexia y somnolencia. Estos cambios sugieren que la fiebre tiene un
papel adaptativo en la supervivencia del huésped durante la infección (ver cap.9 para más
detalles).

Referencias

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2. Gery I, Waksman BH. Potenciación de la respuesta de los linfocitos a mitógenos: fuente celular de
mediadores potenciadores. J Exp Med. 1972;136:143–54.
3. El-Radhi AS, Jawad MH, Mansor N, et al. Infección en hipotermia neonatal. Arco Dis Niño.
1983;58(2):143–5.
4. Wiewel M, Harmon MB, van Vught LA, et al. Factores de riesgo, respuesta del huésped y resultado de la
sepsis hipotérmica. Cuidado crítico. 2016;20:328.
5. Ballak DB, Stienstra R, Tack CJ, et al. Miembros de la familia IL-1 en la patogénesis y el tratamiento de enfermedades
metabólicas: centrándose en la inflamación del tejido adiposo y la resistencia a la insulina. Citocina.
2015;75(2):280–90.
6. Dinarello CA, Simon A, van der Meer JWM. Tratar la inflamación bloqueando la interleucina-1 en un amplio espectro
de enfermedades. Descubrimiento de medicamentos de Rev Nacional. 2012;11(8):633–52.
7. Snydman DR, Pan N, Walters HM, et al. Infecciones en niños y adolescentes con artritis idiopática juvenil y
enfermedad inflamatoria intestinal tratados con inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa: una
revisión sistemática de la literatura. Clin Infect Dis. 2013;57(9):1318–30.
8. Bhattacharya P, Budnick I, Singh M, et al. Doble función del GM-CSF como citocina proinflamatoria
y reguladora: implicaciones para la inmunoterapia. J Interf Citocina Res. 2015;35(8):585–99.