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Seminarios en Medicina Fetal y Neonatal 25 (2020) 101146

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Seminarios en Medicina Fetal y Neonatal

revista Página de inicio:www.elsevier.com/locate/siny

El síndrome de respuesta inflamatoria fetal: los orígenes de un concepto,


fisiopatología, diagnóstico e implicaciones obstétricas

Eun Jung Junga,b, roberto romeroa,C,d,mi,F,gramo,*, Lami Yeoa,b, Ramiro Díaz-Primeraa,b,


Julio Marín-Conchaa,b, Roberto Paráa,b, Ashley M. Lópeza,b, Percy Pacoraa,b, Nardhy
Gómez-Lópeza,b,h, Bo Hyun Yoona,i, Chong Jai Kima,j, Stanley M Berrya,b, Chaur-Dong
Hsua,b,k
aRama de Investigación de Perinatología, División de Obstetricia y Medicina Materno Fetal, División de Investigación Intramural, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano
Eunice Kennedy Shriver, Institutos Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. (NICHD/NIH/DHHS), Bethesda, MD, y Detroit, MI, EE. UU.

bDepartamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.
CDepartamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.
dDepartamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad Estatal de Michigan, East Lansing, MI, EE. UU.
miCentro de Medicina Molecular y Genética, Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.
FCentro Médico de Detroit, Detroit, MI, EE. UU.
gramoDepartamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad Internacional de Florida, Miami, FL, EE. UU.
hDepartamento de Bioquímica, Microbiología e Inmunología, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.
iDepartamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Seúl, República de Corea
jDepartamento de Patología, Facultad de Medicina de la Universidad de Ulsan, Centro Médico Asan, Seúl, República de Corea
kDepartamento de Fisiología, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Palabras clave: El feto puede desplegar una respuesta inflamatoria local o sistémica cuando se expone a microorganismos o, alternativamente, a
Parálisis cerebral estímulos no relacionados con la infección (p. ej., señales de peligro o alarmas). El término “Síndrome de Respuesta Inflamatoria
Corioamnionitis Fetal” (FIRS) fue acuñado para describir una condición caracterizada por evidencia de una respuesta inflamatoria sistémica,
Dermatitis congénita
frecuentemente como resultado de la activación de la rama innata de la respuesta inmune. El FIRS se puede diagnosticar por un aumento
citocinas
de la concentración de plasma del cordón umbilical o reactivos de fase aguda en suero, como la proteína C reactiva o las citocinas (p. ej.,
Síndrome de liberación de citoquinas fetales

Tormenta de citoquinas fetales


interleucina-6). La evidencia patológica de una respuesta inflamatoria fetal sistémica indica la presencia de funisitis o vasculitis coriónica.

Síndrome hematofagocítico fetal Síndrome similar a FIRS se describió por primera vez en pacientes con riesgo de infección intraamniótica que presentaban trabajo de parto prematuro con
la activación de macrófagos fetales FIRS membranas intactas o ruptura prematura de membranas antes del trabajo de parto. Sin embargo, FIRS también se puede observar en
pacientes con inflamación intraamniótica estéril, aloinmunización (p. ej., enfermedad Rh) y trastornos autoinmunitarios activos. Los recién
funisitis nacidos con FIRS tienen una mayor tasa de complicaciones, como sepsis neonatal de aparición temprana, hemorragia intraventricular,
interleucina-6 leucomalacia periventricular y muerte, que los nacidos sin FIRS. Los sobrevivientes corren el riesgo de sufrir secuelas a largo plazo que
Infección intraamniótica
pueden incluir displasia broncopulmonar, trastornos del neurodesarrollo, como parálisis cerebral, retinopatía del prematuro y pérdida
Inflamación intraamniótica
auditiva neurosensorial. El FIRS experimental puede inducirse mediante la administración intraamniótica de bacterias, productos
Encefalopatía neonatal
microbianos (como endotoxinas), o citocinas inflamatorias (como la interleucina-1), y los modelos animales han brindado información
Morbilidad neonatal
Sepsis neonatal importante sobre los mecanismos responsables de la disfunción y el compromiso de múltiples órganos. Se cree que una respuesta
Neuroinflamación morbilidad perinatal inflamatoria fetal sistémica es adaptativa, pero, en ocasiones, puede desregularse, por lo que se produce una tormenta de citocinas
Prematuridad fetales y puede provocar una disfunción de múltiples órganos e incluso la muerte fetal si no se produce el parto. (“rescatados por
Nacimiento prematuro nacimiento”). Por lo tanto, se puede considerar que el inicio del trabajo de parto prematuro en este contexto tiene valor de supervivencia.
Trabajo prematuro La evidencia hasta el momento sugiere que FIRS puede agravar los efectos de la inmadurez y la inflamación neonatal, aumentando así el
Rotura prematura de membranas antes del trabajo de
riesgo de complicaciones neonatales y morbilidad a largo plazo. La modulación de una respuesta inflamatoria fetal desregulada mediante
parto (RPM prematura)
la administración de agentes antimicrobianos, agentes antiinflamatorios o terapia basada en células promete reducir la morbilidad y
Retinopatía del prematuro
mortalidad infantil.
Hipoacusia neurosensorial

* Autor correspondiente. Rama de investigación de perinatología, NICHD/NIH/DHHS, Hutzel Women's Hospital, 3990 John R Street, 4 Brush, Detroit, MI 48201, EE. UU. Dirección de
correo electrónico:prbchiefstaff@med.wayne.edu (R. Romero).

https://doi.org/10.1016/j.siny.2020.101146

Disponible en línea el 23 de octubre de 2020


1744-165X/Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
E. Jung et al. Seminarios en Medicina Fetal y Neonatal 25 (2020) 101146

1. El término "síndrome de respuesta inflamatoria fetal" (FIRS) tabla 1


Criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémicaa.

El feto humano puede desplegar una respuesta inflamatoria cuando se Se deben cumplir dos o más de los siguientes criterios:
expone a la invasión microbiana con bacterias.1], virus [2,3], hongos [4, 5], y • La temperatura>38◦C o<36◦C
protozoos [6–8], o estímulos no relacionados con la infección. El proceso • Ritmo cardiaco>90 latidos/min
• La frecuencia respiratoria>20 respiraciones/min o PaCO2<32 mm Hg
inflamatorio puede localizarse en un órgano (p. ej., el pulmón después de la
• recuento de glóbulos blancos>12.000/milímetro3o<4000/milímetro3o>10% bandas inmaduras
aspiración fetal de líquido amniótico) o volverse sistémico cuando los mediadores
inflamatorios ingresan a la circulación. aModificado con permiso de la Conferencia de Consenso del Colegio Americano de

Acuñamos el término “Síndrome de Respuesta Inflamatoria Fetal” (FIRS) Médicos del Tórax/Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos: definiciones de sepsis e
insuficiencia orgánica y pautas para el uso de terapias innovadoras en sepsis. Crit Care
mientras estudiaba el papel de la infección intraamniótica en el trabajo de parto
Med. 1992; 20:864–74.
prematuro espontáneo para describir la presencia de inflamación sistémica similar
a la observada en pacientes adultos con un síndrome de respuesta inflamatoria
sepsis neonatal de inicio tardío [19].
sistémica.9].
El término "Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica” (SIRS) surgió
de la conferencia de consenso del American College of Chest Physicians y la 2. ¿Por qué centrarse en la inflamación fetal sistémica o FIRS?
Society for Critical Care Medicine en 1992, cuando los participantes
reconocieron que las manifestaciones clínicas de la sepsis también podían En 1998, cuando se informó el trabajo inicial en este campo, se sabía que la
observarse en pacientes sin infección (p. ej., quemaduras, traumatismos, infección intraamniótica en pacientes con trabajo de parto prematuro y
pancreatitis, isquemia , lesión inmunomediada), y que resultaron de un membranas intactas, así como la rotura prematura de membranas antes del
proceso inflamatorio sistémico [10]. El grupo también propuso el término “ trabajo de parto (RPM), estaban asociadas con el parto inminente. Sin embargo,
Síndrome de disfunción multiorgánica” (MODS) para referirse a la presencia no estaba claro si el trabajo de parto estaba asociado con una respuesta
de una función orgánica alterada en un paciente gravemente enfermo (p. ej., inflamatoria intraamniótica o sistémica fetal. Además, se desconocía la frecuencia
la homeostasis no se puede mantener sin intervención) [10]. con la que la infección intraamniótica provocaba infección fetal y sepsis.
SIRS ha sido diagnosticado en adultos utilizando los criterios que se muestran Habíamos observado que de los recién nacidos prematuros nacidos de
en tabla 1. Sin embargo, la definición no se pudo aplicar al feto humano porque madres con inflamación/infección intraamniótica, solo una fracción tenía sepsis
los signos vitales (excepto la frecuencia cardíaca fetal) y los recuentos de glóbulos neonatal comprobada; sin embargo, muchos de estos recién nacidos tenían una
blancos no se pueden determinar fácilmente antes del nacimiento. Por esta razón, morbilidad que podría atribuirse, al menos en parte, a un proceso inflamatorio
elegimos definir FIRS como una concentración elevada de interleucina-6 en sistémico, pero no necesariamente a la sepsis. Por lo tanto, surgió una pregunta
plasma fetal (IL-6). importante: ¿la inflamación fetal predispone a la disfunción de múltiples órganos y
En 2001, el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care resulta en una mayor tasa de morbilidad neonatal?
Medicine reafirmaron los criterios iniciales para el diagnóstico de SIRS. El grupo de La definición operativa de FIRS fue una elevación en la concentración
expertos señaló que una elevación de la concentración plasmática de ciertos plasmática fetal de IL-6. Dado que nuestro grupo estaba estudiando los resultados
mediadores, como la IL-6, podría estar asociada con SIRS y especuló que esta del embarazo utilizando citocinas para definir la presencia o ausencia de
observación podría dar lugar a una nueva definición del síndrome en pacientes inflamación intraamniótica [9], elegimos IL-6 porque esta citoquina podía medirse
adultos. Las preocupaciones en ese momento eran que los hallazgos clínicos y de tanto en el líquido amniótico como en la sangre del cordón umbilical; por lo tanto,
laboratorio propuestos originalmente para caracterizar SIRS no eran específicos. pudimos determinar la presencia y la intensidad de las respuestas inflamatorias
Los términos utilizados para evaluar a los pacientes con sospecha de sepsis han intraamnióticas y fetales en función de un analito. Otras citocinas (p. ej., TNF-α e
seguido evolucionando [11]. Sin embargo, está claro que la respuesta inmune del IL-1β) no se detectaron de forma consistente en sangre periférica con los ensayos
huésped es clave en la recuperación de los pacientes, así como en la disponibles en ese momento. También elegimos IL-6 como marcador de
predisposición a infecciones secundarias y morbilidad/mortalidad. inflamación porque esta citocina es un mediador principal de la respuesta de fase
La respuesta inmunológica a la infección o lesión tisular varía con el tiempo e aguda a la infección o lesión tisular (p. ej., IL-6 induce la producción de proteína C
implica respuestas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias. El concepto reactiva).
inicial era que SIRS fue seguido por el síndrome de respuesta antiinflamatoria Usamos el términosíndromedurante el curso de los estudios iniciales dada
compensatoria y que este proceso condujo a MODS y predispuso a la muerte. En nuestra observación de que tanto la inflamación intraamniótica como la
las primeras etapas del estudio de SIRS, se creía que la mayoría de los pacientes inflamación sistémica fetal podrían ser causadas por infecciones y etiologías no
morían debido a una respuesta inflamatoria excesiva. Sin embargo, observaciones relacionadas con infecciones. Predijimos que FIRS: 1) estaría asociado con el inicio
posteriores descubrieron la importancia de la respuesta contrainflamatoria que espontáneo del trabajo de parto; 2) estar asociado con una mayor tasa de
conduce a la supresión inmune progresiva y la predisposición a la infección morbilidad neonatal, ya que los fetos ya estaban afectadosen el útero; y 3)
secundaria. Ahora se reconoce que tanto las respuestas proinflamatorias como las conducir a cambios/disfunciones en múltiples sistemas de órganos.
antiinflamatorias se activan en la sepsis temprana; sin embargo, la respuesta
proinflamatoria es predominante [12–14]. A medida que avanza el trastorno, la 3. FIRS es seguido por el inicio espontáneo del trabajo de parto prematuro
rama antiinflamatoria de la respuesta inmunitaria se vuelve predominante y los
pacientes que se recuperan de la sepsis son más susceptibles a infecciones El trabajo de parto prematuro en el contexto de una infección resulta de
secundarias por bacterias o incluso a la reactivación de infecciones virales latentes la acción de las citoquinas proinflamatorias secretadas por la madre y/o el
(p. ej., citomegalvirus, virus del herpes simple) [15, dieciséis]. De hecho, los feto en respuesta a la infección intraamniótica.20]. El parto permitiría a la
pacientes que se han recuperado de la sepsis siguen en riesgo de muerte durante madre maximizar la aptitud reproductiva y al feto salir de un entorno
aproximadamente un año después del episodio de sepsis, como consecuencia del intrauterino hostil. Los mecanismos del parto requieren la cooperación entre
período prolongado de inmunosupresión.13,14]. La fase proinflamatoria la madre y el producto de la concepción ya que los órganos efectores del
temprana se ha atribuido predominantemente a la actividad del sistema parto son maternos (miometrio, decidua y cuello uterino), pero existe una
inmunitario innato, mientras que la respuesta contrainmune se ha atribuido a un contribución sustancial del producto de la concepción (membranas
sistema inmunitario adaptativo desregulado: esto es probablemente una corioamnióticas).
simplificación excesiva de la naturaleza compleja de la evolución y la interacción En un estudio de pacientes con RPM pretérmino que no estaban en trabajo de
de diferentes componentes del sistema inmunológico. Sin embargo, el marco parto al ingreso, encontramos que FIRS se asoció con una mayor tasa de parto
conceptual de una respuesta antiinflamatoria en los recién nacidos es importante prematuro espontáneo dentro de las 48 y 72 h de la amniocentesis, en
porque puede explicar por qué algunos recién nacidos nacen con FIRS.17,18], comparación con aquellas sin FIRS (48 h: 88% vs. .29,7% y 72 h: 88% vs 35%, p-
mejoran clínicamente y luego se ven afectados por valor<0.05 para ambos) [20]. Además, los pacientes con inicio de

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4. FIRS se asocia con una mayor tasa de morbilidad y mortalidad


neonatal

Luego probamos la hipótesis de si los fetos con inflamación sistémica tendrían


una mayor tasa de morbilidad neonatal. Así como los pacientes adultos con SIRS
están gravemente enfermos, razonamos que los fetos con FIRS tenían más
probabilidades de presentar morbilidad después del nacimiento. Para abordar
esta pregunta, estudiamos pacientes con trabajo de parto prematuro y
membranas intactas, así como aquellas con RPM prematura. La morbilidad
neonatal grave se definió como la presencia de síndrome de dificultad
respiratoria, sepsis neonatal sospechada o comprobada, neumonía, displasia
broncopulmonar, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrosante. La
presencia de FIRS (plasma fetal IL-6>11 pg/mL) confirió una mayor tasa de
morbilidad neonatal que en aquellos sin FIRS (77,8% vs. 29%; p< 0.001) (Fig. 3) [9].
El análisis multivariado mostró que FIRS fue un predictor independiente de
morbilidad neonatal grave después de ajustar por edad gestacional, la causa
obstétrica del parto prematuro (trabajo de parto prematuro o RPM pretérmino),
Figura 1.Los fetos con síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS) tienen una
corioamnionitis clínica, presencia de microorganismos en la cavidad amniótica y
estancia intrauterina más corta que aquellos sin FIRS. Las madres ingresaron con ruptura
líquido amniótico IL-6 resultados. En tono rimbombante,
prematura de membranas antes de término y las pacientes no estaban en trabajo de
parto al ingreso. El intervalo entre el procedimiento y el parto refleja la duración del
embarazo y el inicio espontáneo del trabajo de parto. Los fetos con concentraciones
plasmáticas fetales de IL-6 superiores a 11 pg/mL tienen un intervalo más corto entre el
procedimiento y el parto que aquellos con concentraciones plasmáticas de IL-6 de 11 pg/
mL o menos (mediana de 0,8 días [rango 0,1-5 días] vs. mediana de 6 días [rango 0,2–33,6
días], respectivamente; P<0,05). (Modificado con autorización de Romero R, Gomez R,
Ghezzi F et al.: Una respuesta inflamatoria sistémica fetal es seguida por el inicio
espontáneo del parto prematuro. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:186–193.).

el trabajo de parto y el parto dentro de las 48 h posteriores a la amniocentesis tuvieron una mayor

proporción de fetos con valores plasmáticos de IL-6>11 pg/mL que los pacientes entregados

> 48 h [58 % (7/12) frente a 8 % (1/13), respectivamente, valor de p<0.05] (Figura 1


). El análisis multivariado mostró que la IL-6 plasmática fue el único factor asociado
con la duración del embarazo después de ajustar por edad gestacional, IL-6 en el
líquido amniótico y el estado microbiológico de la cavidad amniótica. La relación
entre la inflamación intraamniótica y la inflamación sistémica fetal y el inicio del
trabajo de parto prematuro se muestra enFigura 2. Estos hallazgos llevaron a la
conclusión de que la FIRS fue seguida por el inicio del parto prematuro en Fig. 3.El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS) se asoció con una mayor
morbilidad neonatal grave que la ausencia de FIRS. FIRS se definió como una IL-6
pacientes con RPM prematura.
plasmática fetal>11 pg/ml. Esto se calculó mediante regresión logística para
ajustar la edad gestacional y otras covariables. (Reproducido y modificado con
autorización de Gomez R, Romero R, Ghezzi F et al.: The fetal inflamatorio
response syndrome. Am J Obstet Gynecol 179:194–202, 1998.).

Figura 2.Duración del embarazo según haya o no


inflamación intraamniótica e inflamación sistémica fetal
(FIRS). El determinante clave de la duración del
embarazo es la inflamación sistémica del feto,
independientemente del estado inflamatorio de la
cavidad amniótica, como se refleja en el intervalo entre
el procedimiento y el parto. El estado inflamatorio de la
cavidad amniótica y del feto se evaluó con
concentraciones de interleucina-6 (IL-6). Un feto de
color blanco no representa inflamación [definida como
IL-6 en plasma fetal (FP) inferior a 11 pg/mL]. Un feto de
color rojo representa inflamación sistémica fetal (FP IL-6
superior a 11 pg/ml). El compartimento de líquido
amniótico es blanco (sin inflamación intraamniótica) o
de color amarillo (inflamación intraamniótica presente).
Se utilizó el valor de corte de 7,9 ng/ml para definir la
inflamación intraamniótica. El número de pacientes en
cada grupo se representa (n). (Reproducido con
autorización de Romero R, Gomez R, Ghezzi F et al: A
fetal systemic inflamatorio response is follow by the
espontáneo inicio del parto prematuro. Am J Obstet
Gynecol 179:186–193, 1998.).

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la determinación de la presencia/ausencia de inflamación sistémica fetal se Los linfocitos son los glóbulos blancos circulantes predominantes en el feto
realizó antes del parto, por lo que los hallazgos no pueden atribuirse a un prematuro.27]. Después de las 32 semanas de gestación, la proporción de
fenómeno intraparto. neutrófilos aumenta en la sangre fetal hasta convertirse en el leucocito
predominante a término.27,28].
5. La importancia clínica de FIRS El estudio inicial del perfil hematológico en FIRS informó que los fetos
afectados tenían una mediana del recuento de glóbulos blancos corregido y un
Una revisión sistemática y un metanálisis de estudios observacionales recuento de neutrófilos corregido más altos que los fetos no afectados. Neutrofilia
que incluyeron 1116 recién nacidos demostraron que FIRS se asoció con una (recuento de neutrófilos>percentil 95 para la edad gestacional) se encontró en el
mayor frecuencia de resultados adversos, específicamente, sepsis de 71% (30/42) de los casos, mientras que la neutropenia (recuento de neutrófilos<
aparición temprana (RR = 3,1), displasia broncopulmonar (RR = 5,9), percentil 5 para la edad gestacional) estuvo presente en el 4,8% (2/42) [29]. No se
hemorragia intraventricular ( RR = 4,9), leucomalacia periventricular (RR = observaron cambios detectables en los recuentos de linfocitos, monocitos,
3,3), síndrome de dificultad respiratoria (RR = 2,4) y muerte neonatal (RR = basófilos o eosinófilos en el informe inicial.
7,0), en comparación con recién nacidos sin FIRS [21]. En recién nacidos En un estudio posterior de recién nacidos prematuros nacidos después de
prematuros, FIRS se asoció de manera significativa e independiente con un trabajo de parto prematuro espontáneo y RPM prematuro, Kim et al. reportaron
mayor riesgo de retinopatía del prematuro y su progresión.22]. Además, los perfiles hematológicos en sangre de cordón umbilical. FIRS se definió como la
FIRS también se asocia con una respuesta inflamatoria sistémica neonatal, presencia de funisitis, y los autores informaron que los recién nacidos prematuros
que se manifiesta como sepsis neonatal clínicamente sospechada con con funisitis tenían tasas significativamente más altas de neutrofilia (>percentil 95
cultivos de sangre y líquido cefalorraquídeo negativos.23–25]. Los estudios para edad gestacional) [93,2% (41/44) vs. 77,8% (119/153); p = 0,027] y monocitosis
futuros que utilicen una definición uniforme de FIRS fortalecerían la (>percentil 95 para edad gestacional) [81,8% (36/44) vs. 64,1% (98/153); p = 0.026]
precisión de estas observaciones. que aquellos sin funisitis [30].
Además del cambio en el número, FIRS (definido por la presencia de
6. Evidencia de participación multisistémica en FIRS funisitis) también se ha asociado con evidencia fenotípica de activación de
monocitos y granulocitos.31]. De hecho, la sangre del cordón umbilical de
Habíamos predicho que el feto con FIRS tendrá evidencia de compromiso los recién nacidos con funisitis aguda tenía un brillo de canal medio más alto
multisistémicoen el úteroo en el período neonatal inmediato (Figura 4). Sin para CD14 y CD64 en granulocitos y de CD64 en monocitos y un nivel basal
embargo, existen importantes limitaciones para el estudio de esta hipótesis más alto de especies reactivas de oxígeno intracelular y explosión oxidativa
en humanos. La comprensión mejorada de FIRS proviene de estudios en en monocitos.32].
modelos animales, en particular, las contribuciones pioneras de los No se han dilucidado los mecanismos responsables de los cambios
laboratorios de Kallapur, Jobe, Adams y Waldorf en los Estados Unidos, cuantitativos y cualitativos en los neutrófilos en presencia de FIRS. Sin embargo, la
Newnham en Australia, Kramer en los Países Bajos y Hallman en Finlandia. concentración del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), una
citoquina y principal regulador fisiológico de la producción de neutrófilos que se
libera durante condiciones de estrés, así como la activación de los neutrófilos[33–
6.1. sistema hematopoyético 35], es mayor en los fetos con FIRS en comparación con los que no tienen FIRS[36].

Los neutrófilos, un componente principal del sistema inmunitario innato, desempeñan un También se han observado cambios en el linaje de glóbulos rojos en FIRS (definido
papel fundamental en la respuesta del huésped contra la infección y otras agresiones. Durante el por una concentración elevada de IL-6 en plasma fetal). Los fetos afectados tienen una
desarrollo fetal humano, los neutrófilos aparecen por primera vez en la médula ósea clavicular mediana de recuento de glóbulos rojos nucleados (ajustada para la edad gestacional)
entre las 12 y 13 semanas de gestación.26]. Sin embargo, ligeramente más alta en comparación con aquellos sin FIRS.29]. Un

Figura 4.El síndrome de respuesta


inflamatoria fetal (FIRS) se asocia con
compromiso multisistémico. La evidencia
clínica y/o experimental sugiere que hay
afectación de los órganos que se muestran en
la figura. Los datos que respaldan esta
conclusión se revisan en el artículo.
(Modificado con autorización de Gotsch F,
Romero R, Kusanovic JP, Mazaki-Tovi S, Pineles
B, Erez O, Espinoza J, Hassan SS. Fetal
Inflammatory Response Syndrome. Clinical
Obstetrics and Gynecology 50:652–683; 2007).

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linfocitos en sangre periférica [52]. Se cree que el mecanismo propuesto para la


involución tímica es el estrés (a través de la producción de glucocorticoides) y los
efectos de las citocinas proinflamatorias.56–58].
Un timo ecográficamente pequeño para la edad gestacional ha sido informado
por Di Naro et al. [59] y otros investigadores [53–55,60] en presencia de infección e
inflamación intraamniótica (parto prematuro y membranas intactas o RPM
pretérmino). Otro estudio informó que los bebés nacidos prematuros (<28
semanas de gestación) con signos ecográficos de daño en la sustancia blanca
cerebral tienen involución tímica con más frecuencia que un grupo de control de
la misma edad gestacional.61]. Esto se ha interpretado como una indicación de
que la lesión neurológica y la involución tímica pueden tener un origen común, a
saber, la inflamación sistémica fetal.
La administración intraamniótica de endotoxina bacteriana en ovejas da como
resultado una disminución del peso tímico y de la relación corticomedular. Los
efectos se pueden observar tan pronto como 5 horas después de la exposición a la
endotoxina.62,63]. El aumento de la expresión de IL-6 e interferones tipo I, así
como de glucocorticoides, se ha implicado en la involución tímica.63–67]. Además,
un aumento en el porcentaje de CD3+células, pero una disminución en el
porcentaje de CD8+(linfocitos citotóxicos) y células FOXP3+, ocurre después de la
exposición a la endotoxina [62,63,68]. Tales hallazgos sugieren que la exposición a
Figura 5.El síndrome de aspiración de meconio (SAM) es más probable que ocurra en endotoxinas tiene un efecto no solo en la respuesta inmunitaria innata sino
pacientes con líquido amniótico teñido de meconio si hay inflamación intraamniótica y también en la adaptativa. En conjunto, FIRS puede inducir cambios estructurales,
síndrome de respuesta inflamatoria fetal determinado por funisitis. Frecuencia de SAM
funcionales e inmunológicos en el timo.
en el contexto de inflamación intraamniótica y funisitis. Los recién nacidos expuestos
Se ha observado la activación de las células T (que pertenecen a la rama
tanto a la inflamación intraamniótica como a la funisitis tenían un riesgo
adaptativa de la respuesta inmunitaria) en recién nacidos a término y prematuros
significativamente mayor de SAM que los recién nacidos expuestos a ninguna de estas 2
nacidos de madres con corioamnionitis clínica. Dichos bebés demuestran una
condiciones [28,6 % (4/14) frente a 0 % (0/28), P = 0,009]. Por el contrario, los recién
nacidos expuestos solo a inflamación intraamniótica sin funisitis no tenían mayor riesgo sobreexpresión de los marcadores CD25, HLA-DR o CD69 en las células T.69], un
de SAM que los recién nacidos expuestos a ninguna de estas 2 condiciones [10,9 % (5/46) mayor número de células T de memoria (CD45RO+), y una disminución del número
frente a 0 % (0/28); P = 0,15]. MAS no ocurrió en ausencia de inflamación intraamniótica. de células T vírgenes [69–72]. Se requieren más estudios para describir de manera
(Reproducido con permiso de Lee J, Romero R, Lee KA et al. Síndrome de aspiración de integral los cambios en las células involucradas en la inmunidad adaptativa en
meconio: un papel para la inflamación sistémica fetal. Am J Obstet Gynecol 214:366.e1-9, presencia de inflamación sistémica fetal de diferentes etiologías (p. ej., infecciones
2016). bacterianas y virales, causas no relacionadas con infecciones) y en diferentes
edades gestacionales (es decir, prematuro y a término) .
También se ha observado un recuento elevado de glóbulos rojos nucleados en Es de destacar que los estudios de macacos rhesus fetales informan que el
recién nacidos de pacientes con>24 h) ruptura de las membranas fetales [37], número de células T reguladoras (FOXP3+) se reduce, mientras que hay un
corioamnionitis histológica [38], una puntuación alta de inflamación placentaria aumento en el número de células productoras de IL-17 (citocina proinflamatoria)
aguda [39], y sepsis neonatal de aparición temprana [40]. Dado que los cambios en los tejidos linfoides después de la infección intraamniótica. administración de
en los glóbulos rojos nucleados en FIRS no están asociados con un pH o PO más IL-1β [73]. Sin embargo, estos cambios no se observaron en la sangre fetal.73].
bajos2[41], es poco probable que la acidemia/hipoxemia metabólica sea la causa
de los cambios observados [42]. Dado que la concentración de IL-6 en la sangre 6.3. Bazo
del cordón umbilical se correlaciona con el recuento de glóbulos rojos nucleados.
43], la IL-6 puede mediar estos cambios [44,45], ya sea directa o indirectamente, a El bazo es el órgano linfoide secundario más grande y juega un papel
través de la eritropoyetina. Esta última posibilidad debe ser considerada ya que la importante en los procesos inmunológicos, la hematopoyesis y la
concentración sérica de eritropoyetina es mayor en recién nacidos con funisitis eliminación de glóbulos rojos.74]. Se cree que la organización física única del
que en aquellos sin funisitis.46]. órgano facilita el filtrado de microorganismos y células anormales.74,75]. En
La inflamación sistémica fetal experimental inducida por la administración de adultos afectados por sepsis, hay una pérdida de células B y CD4 T en el
IL-1α, una alarmina, en la cavidad amniótica de ovejas preñadas se ha asociado bazo, y se han informado hallazgos similares en fetos y recién nacidos. En un
con una disminución del número de neutrófilos circulantes dentro de las 24 h estudio de 20 fetos expuestos a infección/inflamación intraamniótica
(respuesta temprana), seguido de un aumento en el número de neutrófilos a las 3 (diagnosticada por corioamnionitis o funisitis histológica aguda), 10 recién
y 7 días (respuesta tardía) [47]. La inflamación sistémica fetal inducida por la nacidos murieron de sepsis comprobada y mostraron agotamiento
exposición a endotoxinas bacterianas en ovejas se asocia con un mayor número esplénico.76]. De hecho, el porcentaje de áreas de pulpa roja y blanca
de neutrófilos circulantes 7 días después de la exposición.48]. De acuerdo con ocupadas por CD45RA+, CD45RO+ y CD20+las células se redujeron [76].
estos hallazgos, los cerdos prematuros expuestos a la endotoxina bacteriana También se han observado cambios en la circulación esplénica fetal en el
intraamniótica durante 3 días antes del parto también demostraron un aumento contexto de infección/inflamación intraamniótica.77,78]. En circunstancias
en el recuento de neutrófilos en sangre al nacer.49]. Es posible que la frecuencia normales, la vena esplénica fetal tiene una forma de onda Doppler no pulsátil. Sin
de neutrofilia en la sangre del cordón umbilical humano refleje al menos, en parte, embargo, Musilova et al. informaron un patrón de flujo pulsátil en la vena
la duración de la exposición a un estímulo inflamatorio. esplénica fetal en el 84 % (16/19) de los casos con funisitis, pero solo en el 15 %
(9/60) de los casos sin inflamación fetal.79]. Además, los fetos con un patrón de
flujo pulsátil de la vena esplénica exhibieron una mayor concentración de IL-6 en
6.2. timo la sangre del cordón umbilical que aquellos con flujo continuo [mediana de 56,7
pg/mL versus 5,6 pg/mL; pags<0.0001] [77]. Colectivamente, esto sugiere que el
La involución tímica ocurre después de la infección en el feto y el recién interrogatorio no invasivo de la circulación fetal puede ayudar a identificar al feto
nacido.50–55]. La corioamnionitis subclínica se ha asociado con un timo con inflamación sistémica. Se cree que el mecanismo por el cual se genera el flujo
pequeño en bebés de muy bajo peso al nacer.50], posiblemente de [51] y pulsátil en la vena esplénica es resultado del aumento de la presión intraesplénica
neonatal [51,52] involución. En los recién nacidos, la involución tímica se secundario al deterioro inducido por productos microbianos del drenaje esplénico
correlaciona con la duración de la enfermedad aguda y con el porcentaje de hacia el sistema linfático.

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circulación. los fetos con infección intraamniótica a menudo tienen una disminución drástica de los
Varios estudios experimentales han examinado el efecto de las citoquinas y la "movimientos respiratorios" fetales, lo que puede disminuir la probabilidad de entrada
endotoxina bacteriana en el bazo fetal.48,80]. Kramer et al. demostraron un de bacterias en los pulmones [99–102].
aumento del doble en la expresión de TNF-α en el bazo fetal 24 h después de la La relación entre la inflamación/infección intraamniótica y el desarrollo
inyección intraamniótica de LPS.48]. Un estudio posterior mostró que los cambios de complicaciones respiratorias, como el síndrome de dificultad respiratoria
inducidos por LPS intraamniótico en el perfil de citocinas esplénicas y el aumento (SDR) y la enfermedad pulmonar crónica/displasia broncopulmonar (DBP),
de la expresión de CD3, un marcador para las células T [80]. Se han detectado ha sido objeto de una intensa investigación.103–105]. losHipótesis de
cambios de citocinas en el bazo fetal tan pronto como 5 h después de la inyección Watterbergpropone que la inflamación/infección intraamniótica se asocia
de LPS y hasta 15 días después del inicio de la inflamación, lo que indica que la con una disminución de la tasa de RDS (efecto protector temprano) pero con
exposición intrauterina a un estímulo inflamatorio provocó una respuesta rápida y una mayor tasa de DBP.106]. Una revisión sistemática y metaanálisis, que
sostenida en el bazo fetal.80]. En conjunto, la evidencia disponible sugiere que la incluyó 158 estudios y 244 096 bebés prematuros, mostró que existe una
infección intraamniótica o la inflamación intraamniótica pueden inducir cambios asociación significativa entre la corioamnionitis clínica e histológica y el
en el bazo fetal en desarrollo. Las consecuencias a largo plazo de estos cambios en desarrollo posterior de DBP.107]. Sin embargo, la corioamnionitis no fue un
el bazo requieren investigación. factor de riesgo para el desarrollo de SDR. Una metarregresión multivariante
reveló que un modelo que combinaba la diferencia en la edad gestacional y
las probabilidades de SDR explicaba el 64 % de la varianza en la asociación
6.4. Glándulas suprarrenales entre la corioamnionitis y la DBP (36 semanas de edad posmenstrual) entre
los estudios [107].
Las glándulas suprarrenales están involucradas en la respuesta a la sepsis y la
inflamación sistémica. Los pacientes adultos ingresados en la unidad de cuidados Watterberg et al. informaron que los bebés de bajo peso al nacer expuestos a
intensivos con procesos inflamatorios estériles, como quemaduras o pancreatitis, corioamnionitis tenían concentraciones más altas de IL-1β en muestras de lavado
presentan evidencia endocrina de estrés, como lo indica una elevación en la proporción traqueal y una menor incidencia de SDR, pero una tasa más alta de DBP en comparación
de cortisol y sulfato de dehidroepiandrosterona.81]. Lo mismo ha sido reportado en el con el grupo de control.106]. Ghezzi et al. informaron que las concentraciones de IL-8 en
feto humano [81] y se ha implicado en los mecanismos del trabajo de parto prematuro. el líquido amniótico fueron más altas en mujeres que presentaron trabajo de parto
Específicamente, Yoon et al. informaron una asociación significativa entre el cortisol prematuro espontáneo (membranas intactas o rotas) y dieron a luz a bebés a las 24 a 28
plasmático fetal y la proporción de sulfato de dehidroepiandrosterona y la duración del semanas de gestación que luego desarrollaron DBP.108]. De hecho, los recién nacidos
embarazo en pacientes con RPM prematura (índice de riesgo 2,9; IC del 95 %: 1 a 8,4) [81 prematuros nacidos a las 33 semanas de gestación o antes que desarrollaron BPD tenían
]. Las pacientes con RPM prematura que entraron en trabajo de parto espontáneo y concentraciones medianas de IL-1β e IL-8 en el líquido amniótico que fueron
dieron a luz dentro de los 7 días posteriores al muestreo tuvieron una mediana de significativamente más altas que aquellos en los que no desarrollaron BPD.109]. En
concentración plasmática fetal de cortisol significativamente más alta que aquellas que conjunto, la evidencia sugiere que la exposición a la inflamación intraamniótica es un
dieron a luz después de 7 días (pag <0,0001). De hecho, la concentración de cortisol en factor de riesgo para la displasia broncopulmonar.
plasma fetal, pero no la de cortisol materno, fue un predictor independiente de la Posteriormente, Yoon et al. informaron que los recién nacidos nacidos entre
duración del embarazo después de ajustar tanto la edad gestacional como los resultados las semanas 25 y 34 de gestación y en los que se desarrolló DBP tenían una
de los cultivos de líquido amniótico (cociente de riesgo 2,9; IC del 95%: 1,3 a 6,7). mediana de concentración de IL-6 en el plasma del cordón umbilical
Curiosamente, existe una correlación significativa entre el cortisol plasmático fetal y las significativamente más alta en comparación con los bebés prematuros sin DBP.
concentraciones de IL-6 (r = 0,3; p <0.05) [81]. Dichos cambios endocrinos pueden tener Esto indica que el riesgo de DBP es mayor en los hijos de embarazos en los que
implicaciones a corto y largo plazo dadas las observaciones sobre los efectos de los hay inflamación intraamniótica e inflamación sistémica fetal.110].
glucocorticoides en la programación fetal de varias funciones metabólicas.82–86]. Este conjunto de observaciones clínicas condujo a una investigación
sistemática del efecto de los productos microbianos y las citocinas
proinflamatorias en el desarrollo pulmonar fetal. Los modelos incluyen la
6.5. Tiroides administración intraamniótica de endotoxina, la administración de IL-1β o la
inoculación de bacterias en la cavidad amniótica. Los principales hallazgos han
La hipotiroxinemia transitoria de la prematuridad ocurre en 30 a 80% de los sido que la inflamación estimula la producción de proteína surfactante pero altera
bebés prematuros.<30 semanas de gestación) y se caracteriza por una reducción el desarrollo pulmonar.111–113].
transitoria de las concentraciones séricas de T4 y T3, así como una TSH baja o Bry et al. informaron por primera vez que la administración intraamniótica de IL-1α a
normal.87]. De Felice et al. informaron que los recién nacidos prematuros con conejas preñadas aumentaba la expresión de ARNm y proteínas de las proteínas A y B del
corioamnionitis histológica aguda tenían una concentración de T4 surfactante, así como los lípidos del surfactante.114]. Esto estuvo acompañado por una
significativamente más baja en el día 4 posterior al parto en comparación con función pulmonar neonatal mejorada. La inyección de IL-1α también indujo el trabajo de
aquellos sin esta lesión placentaria.88]. Las concentraciones bajas de T4 en bebés parto y el parto prematuros; por lo tanto, el efecto de la inflamación sobre la producción
prematuros se han relacionado con déficits persistentes del desarrollo de surfactante podría interpretarse como una promoción de la maduración pulmonar
neurológico en la función cognitiva y motora a los 2 años de edad.89]. No se ha antes del parto prematuro.
establecido el mecanismo responsable de estos hallazgos. La sepsis en adultos se Los laboratorios de Jobe y Newnham han estudiado sistemáticamente la lesión
ha asociado con concentraciones más bajas de T3 ("síndrome de T3 baja"), y se pulmonar fetal inducida por endotoxinas en ovejas y macacos rhesus.112, 115–
cree que esto es el resultado de la apoptosis de las células tiroideas.90,91]. 128]. La administración intraamniótica de LPS induce inflamación pulmonar fetal, y
esto se acompaña de un aumento dramático en el número de células
6.6. Pulmón mononucleares y granulocitos en el líquido de lavado broncoalveolar y expresión
de ARNm para IL-1, IL-8 e IL-6 en el pulmón tejido [112]. Se ha informado
El líquido amniótico es inhalado por el feto y llega a las vías respiratorias, constantemente un aumento en la producción de surfactante y cambios
como lo demuestra la ecografía Doppler color.92–95]. Se cree que la neumonía estructurales en los pulmones fetales en desarrollo, como disminución del
congénita, que se diagnostica con frecuencia en casos de muerte fetal, es número alveolar, adelgazamiento de los tabiques alveolares y aumento del
secundaria a la aspiración fetal de microorganismos. Se puede detectar meconio tamaño alveolar.115]. Además, existe una regulación a la baja de la expresión de
en los alvéolos en los mortinatos, lo que indica que el líquido amniótico puede elastina [127] y varios genes implicados en el desarrollo vascular (factor de
llegar a los alvéolos.96,97]. El líquido traqueobronquial obtenido de neonatos a crecimiento endotelial vascular A, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial
través de un tubo endotraqueal colocado poco después del nacimiento a menudo vascular y óxido nítrico sintasa endotelial) [119, 120]. Se cree que este último
muestra la presencia de glóbulos blancos y microorganismos en pacientes predispone a la hipertensión pulmonar.125]. Los cambios estructurales
afectados por infección intraamniótica.98]. Curiosamente, informados después de la administración de endotoxinas

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también se han observado después de la inoculación intraamniótica conU. Morfogénesis cardíaca y vasculogénesis. Esta observación es importante dado que los
urealyticumen ovejas y rhesus macques [113,129–132]. estudios epidemiológicos han demostrado un riesgo 17 veces mayor de insuficiencia
La inflamación pulmonar fetal se caracteriza por una fuerte expresión de cardíaca después del parto prematuro. Además, los adultos que nacieron
mediadores proinflamatorios como IL-1β, IL-8, factor estimulante de colonias de prematuramente han presentado cambios sustanciales en la estructura y función del
granulocitos y macrófagos, proteína quimiotáctica de monocitos 1 y amiloide miocardio.152]. Por lo tanto, la exposición a la inflamación intraamniótica puede explicar,
sérico A3 tanto en ovejas como en monos.73,112,122,124]. Cabe señalar que la al menos en parte, la predisposición de los recién nacidos prematuros a desarrollar
IL-1β es la principal citoquina involucrada en la lesión pulmonar fetal, ya que el trastornos cardiovasculares a largo plazo y, específicamente, insuficiencia cardíaca.153–
TNF-α y el interferón-γ no provocan el mismo grado de inflamación.73,133]. 156].
Además, el pretratamiento con inyección intraamniótica de un antagonista de
IL-1α antes de la administración de endotoxina bacteriana previene la inflamación 6.8. Intestino

y maduración pulmonar.121].
En resumen, la exposición a productos microbianos y la inflamación Los intestinos fetales pueden estar expuestos a microorganismos y
intraamniótica inducen la madurez pulmonar fetal, lo que favorece la mediadores inflamatorios después de tragar líquido amniótico. FIRS es un
supervivencia en el contexto del parto prematuro.134]. Sin embargo, la factor de riesgo para la enterocolitis necrotizante.23,157]. Una revisión
aceleración de la madurez pulmonar se acompaña de cambios drásticos en la sistemática y un metanálisis, que incluyó a 22 601 pacientes de 12 estudios,
anatomía del pulmón (p. ej., reducción del número de alvéolos, alteración del demostraron que la corioamnionitis clínica (OR 1,24; IC 95 %: 1,01–1,52) y la
desarrollo microvascular y engrosamiento de las paredes arteriolares, que en corioamnionitis histológica con funisitis aguda (OR 3,29; IC 95 %: 1,87–5,78)
conjunto se asemejan a los cambios observados en lactantes con displasia se asociaron significativamente con enterocolitis necrotizante.157]. Se cree
broncopulmonar) [135]. Por lo tanto, la ganancia a corto plazo en la madurez que el mecanismo de estas asociaciones implica una función de barrera
pulmonar parece predisponer al desarrollo de enfermedad pulmonar crónica. intestinal alterada y una disfunción inmunitaria.158].
La evidencia experimental sugiere que la inmadurez y la inflamación prenatal
6.7. Corazón alteran la maduración del intestino fetal.49,159–162]. En un modelo de oveja,
Wolfs et al. informaron que la administración de endotoxina intraamniótica
La disfunción cardíaca puede ocurrir durante el curso de una respuesta impidió la maduración de las uniones estrechas en las células epiteliales
inflamatoria sistémica y sepsis en adultos.136–140]. El deterioro del rendimiento intestinales.159]. La distribución anómala de las uniones estrechas predispone a
cardíaco resulta de una combinación de disfunción sistólica y diastólica, que un fácil acceso de microorganismos y toxinas a la mucosa y las capas internas del
originalmente se atribuyó a la presencia de factores depresores del miocardio intestino antes y después del nacimiento.
circulantes y, más recientemente, a los efectos directos de las citoquinas En un estudio reciente, la administración intraperitoneal de endotoxina
proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL. -6 [141]. El patrón de depresión bacteriana a ratas preñadas aumentó la frecuencia de enterocolitis
miocárdica se caracteriza por dilatación del ventrículo izquierdo, disminución de la necrosante y mortalidad neonatal.163]. El mecanismo propuesto para esta
fracción de eyección del ventrículo izquierdo e índice cardíaco normal o observación fue el deterioro de la microvasculatura intestinal mediado por
aumentado.136]. La dilatación ventricular aguda dentro de los primeros días del TNF-α fetal, que se asoció con una disminución en el factor de crecimiento
shock séptico se observa con mayor frecuencia entre los sobrevivientes, y se cree endotelial vascular (VEGF) y la expresión de la proteína del receptor 2 de
que esto representa una dilatación cardíaca compensatoria para mantener el VEGF.163]. Esto se mejoró con un agente estabilizador del factor 1α
volumen sistólico a pesar de la pérdida de contractilidad miocárdica.136]. inducible por hipoxia (HIF-1α) (HIF-1α es un regulador principal de la función
En la RPM prematura y la infección intraamniótica, los estudios VEGF) y se anuló al neutralizar la actividad del TNF-α. Este cuerpo de trabajo
ecocardiográficos fetales humanos también informaron evidencia de disfunción indica que la inflamación prenatal aumenta el riesgo de enterocolitis
diastólica cardíaca consistente con una mayor distensibilidad del ventrículo necrosante y que los enfoques terapéuticos para mantener la función de
izquierdo, en comparación con aquellos con embarazos sin complicaciones.142]. VEGF pueden ayudar a prevenir esta complicación.
Se piensa que estos cambios reflejan un mecanismo compensatorio similar al El líquido amniótico teñido de meconio, un fenómeno común (1 de cada 7
observado en adultos con sepsis. embarazos), se ha atribuido tradicionalmente a la hipoxia.164]. Curiosamente,
Otra investigación ha demostrado un deterioro en el rendimiento cardíaco dicho líquido contiene con frecuencia bacterias [165–167], endotoxina [167,168], y
diastólico y sistólico fetal del ventrículo derecho a través de Doppler tisular e concentraciones más altas de mediadores inflamatorios, como IL-1β, TNF-α [169],
imágenes de tasa de tensión en fetos con RPM pretérmino e infección IL-8 [169,170] y fosfolipasa-A2. Hemos propuesto que el pasaje de meconioen el
intraamniótica comprobada.143]. Estas observaciones son consistentes con el útero, en algunos casos, puede representar un tránsito intestinal acelerado (es
estudio de Yanowitz et al., quienes encontraron que las concentraciones de IL-6 en decir, diarrea fetal). La mayoría de las veces, el líquido amniótico teñido de
el cordón umbilical se correlacionaron inversamente con la presión arterial meconio es un hallazgo benigno y no se asocia con resultados neonatales
sistólica, media y diastólica, y que la presencia de funisitis también se asoció con adversos. Sin embargo, el síndrome de aspiración de meconio es una
cambios en el gasto cardíaco del ventrículo derecho. , consistente con una menor complicación neonatal grave que se desarrolla en el 5% de los casos con líquido
resistencia vascular sistémica [144]. Se cree que estas anomalías hemodinámicas amniótico teñido de meconio.
predisponen a los lactantes a sufrir lesiones cerebrales, lo que refuerza la Para explorar por qué algunos bebés con líquido amniótico teñido de meconio
importancia de la afectación de órganos multisistémicos en la fisiopatología de las desarrollan este síndrome y otros no, examinamos el papel de la inflamación
complicaciones neonatales en el contexto de FIRS. sistémica fetal. Informamos que la combinación de líquido amniótico teñido de
La cardiotocografía de fetos expuestos a inflamación intraamniótica (definida meconio y FIRS tuvo una mayor frecuencia de síndrome de aspiración de meconio
como corioamnionitis histológica) ha mostrado un aumento de la línea base del que aquellos sin FIRS (Figura 5) [164]. Por lo tanto, propusimos una cadena de
corazón fetal, un mayor número de episodios de baja variación y un mayor eventos en la que el meconio (con sus propiedades proinflamatorias), cuando se
número de variaciones a corto plazo.145]. aspira antes del nacimiento y se combina con una respuesta inflamatoria
Varios estudios experimentales realizados en ratones, ovejas preñadas y sistémica fetal que involucra los pulmones fetales, puede predisponer al síndrome
macacos rhesus han demostrado que la administración intraamniótica de de aspiración de meconio.164,171,172]. Además, las concentraciones elevadas de
endotoxina oCandida albicansconduce a anomalías funcionales en el corazón fetal PCR y los recuentos bajos de glóbulos blancos y neutrófilos en la sangre neonatal
y a un cambio en las redes reguladoras de genes que programan el desarrollo están asociados con la gravedad del síndrome de aspiración de meconio durante
cardíaco.146–151]. Específicamente, en primates no humanos, la administración las primeras fases de la enfermedad.171].
intraamniótica de estreptococos del grupo B oE. colicondujo a un aumento de las
concentraciones de IL-6 e IL-8 en el miocardio fetal sin evidencia significativa de 6.9. Hígado
inflamación histopatológica del corazón.151]. Esto se asoció con cambios en el
conjunto de genes que involucran El hígado está expuesto a agentes exógenos que llegan al feto ya sea

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directamente de la placenta (a través de la vena umbilical) o del líquido amniótico, así como baja densidad glomerular [189]. También se informó evidencia de lesión
que se ingiere y se reabsorbe en el intestino (a través de los vasos porta). Las renal en cerdos prematuros después de la inyección intraamniótica de endotoxina,
células de Kupffer son macrófagos que recubren los sinusoides hepáticos, que son que indujo un perfil bioquímico renal postnatal alterado (es decir, aumento de la
capaces de reconocer y fagocitosis de una amplia gama de bacterias, así como de concentración de microalbúmina urinaria, relación microalbúmina: creatinina y
inmunocomplejos.173]. Las células de Kupffer son capaces de producir citoquinas sodio) [49]. En resumen, los productos microbianos y los mediadores inflamatorios
(IL-6, IL-1β, TNF-α) [174,175], que puede modificar la hematopoyesis fetal. Durante en el líquido amniótico pueden predisponer a los fetos prematuros a una función
el desarrollo fetal, la hematopoyesis se produce principalmente en el hígado fetal, renal alterada durante el período posnatal y a un mayor riesgo de hipertensión y
seguida de la localización en la médula ósea. Los fetos con funisitis presentan un disfunción renal en etapas posteriores de la vida.190, 191].
aumento significativo de la hematopoyesis y la mielopoyesis hepáticas fetales
durante el segundo trimestre.176–178], lo que indica que la respuesta fetal a la
infección intraamniótica involucra al hígado. 6.11. Cerebro

La inflamación intraamniótica experimental inducida por la endotoxina Una cantidad considerable de evidencia respalda el concepto de que la inflamación
bacteriana en fetos de oveja condujo a inflamación hepática y disfunción hepática sistémica fetal y, a menudo, la infección están causalmente relacionadas con la
en el período neonatal. Específicamente, hubo un aumento en el número de CD3+ neuroinflamación fetal/neonatal, la lesión cerebral y los trastornos del desarrollo
Los linfocitos T, así como en el ARNm de IL-1β y TNFα en el hígado fetal.179]. neurológico, incluidas las enfermedades mentales.192–197].
Además, la inflamación hepática fetal se asoció con trastornos metabólicos, En 1955, Eastman y DeLeon informaron que la fiebre materna intraparto (a
incluido el aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol total, menudo por infección intraamniótica con bacterias) aumentaba siete veces el
lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos en el riesgo de parálisis cerebral.198]. Posteriormente, se ha acumulado un sólido
cordón umbilical.179]. Dos semanas después de la inyección de endotoxina, aún cuerpo de evidencia durante las últimas seis décadas que muestra que la
se detectaba inflamación en el hígado fetal y había concentraciones más altas de inflamación y la infección juegan un papel en la génesis de la lesión cerebral. En
glucosa en la sangre [179]. En un estudio posterior centrado en los efectos de la 1971, Leviton y Gilles [199] informó sobre las características deleucoencefalopatía
exposición a endotoxinas bacterianas durante la vida fetal, Vlassaks et al. telencefálica perinatal(anormalidades de la materia blanca en el cerebro fetal
informaron que los triglicéridos hepáticos y las concentraciones de colesterol después de la mitad de la gestación) y que existía un vínculo potencial con la
plasmático aumentaron en los corderos expuestos a LPS en comparación con los bacteriemia neonatal y la exposición a endotoxinas.200]. Este concepto original ha
controles a pesar de que la inflamación hepática se había resuelto [180]. También ganado un apoyo considerable y su evolución se describe en otro artículo de este
hubo evidencia de aumento de la peroxidación de lípidos, expresión del ARNm del número [201]. Otros artículos en este número describen la etiología, los
receptor de leptina y expresión de la subunidad 4 de la citocromo c oxidasa. Esto mecanismos de la lesión cerebral, el resultado neurológico a corto y largo plazo
representa la primera evidencia de que la inflamación fetal tiene un efecto sobre después de la exposición fetal a la inflamación y las posibles intervenciones para
el hígado y el metabolismo de los lípidos. Aún no se ha determinado si esto tiene regular a la baja la respuesta inflamatoria.202–205]. El trabajo de Nelson ha
consecuencias a largo plazo al aumentar la susceptibilidad a la inflamación respaldado el concepto de que la infección materna juega un papel en la génesis
hepática y la resistencia a la insulina. de la parálisis cerebral en bebés nacidos a término o cerca de él.206–208]. Otros
artículos de este número deSeminarios en Medicina Fetal y Neonataldescribir el
6.10. Riñones FIRS y sus manifestaciones en la gestación a término o pretérmino tardío. Por lo
tanto, el papel de la neuroinflamación intraamniótica no parece estar limitado a
El riñón fetal es un órgano diana potencial durante FIRS [181–183]. Los los recién nacidos prematuros, un concepto que es importante dado que la
niños y adultos con sepsis pueden experimentar oliguria secundaria a mayoría de los casos de parálisis cerebral se derivan de bebés nacidos a término.
insuficiencia prerrenal (es decir, hipoperfusión) [184]. Dado que la orina fetal
es la principal fuente de líquido amniótico, varios investigadores han Brevemente, la evidencia que respalda este concepto indica que 1) la
examinado la relación entre el volumen de líquido amniótico y la inflamación infección intraamniótica comprobada está presente en al menos el 25 % de
intraamniótica y fetal. Yoon et al. informaron que el oligohidramnios en todos los partos prematuros [209–215] y en el 61 % de los pacientes con
mujeres con RPM prematura se asoció con concentraciones más altas de corioamnionitis clínica a término [216]; 2) una respuesta inflamatoria fetal
IL-6 en el plasma del cordón umbilical al nacer, concentraciones más altas de (diagnosticada por la presencia de funisitis, concentraciones elevadas de IL-6
citoquinas proinflamatorias en el líquido amniótico (IL-6, IL-1β y TNF-α) y una o proteína C reactiva en la sangre del cordón umbilical) está presente en una
frecuencia más alta de corioamnionitis clínica e histológica aguda en gran fracción de pacientes con infección intraamniótica [9,217,218]; 3) existe
comparación con aquellos sin oligohidramnios [182]. Del mismo modo, Lee una fuerte asociación entre la infección/inflamación intraamniótica y el
et al. informaron que los pacientes con infección e inflamación posterior desarrollo de lesiones en la sustancia blanca del cerebro neonatal [
intraamniótica tenían una mayor frecuencia de oligohidramnios que 219–237]; 4) una respuesta inflamatoria fetal (diagnosticada por funisitis)
aquellos con un cultivo de líquido amniótico negativo.183]. Carrol et al. aumenta el riesgo tanto de leucomalacia periventricular como de parálisis
informaron que los fetos con bacteriemia diagnosticada por cordocentesis cerebral [9,20,192–195,238–262]; 5) la infección intrauterina con bacterias o
tenían una mayor frecuencia de oligohidramnios que aquellos con la administración intraamniótica de LPS puede inducir una respuesta
hemocultivo fetal negativo.181]. En conjunto, los datos sugieren que el inflamatoria sistémica fetal, neuroinflamación y lesiones que se asemejan a
oligohidramnios se asocia con inflamación intraamniótica y FIRS. la leucomalacia periventricular con gliosis y lesión neuronal.193, 223–225,
En el contexto de la RPM prematura, la reducción del volumen de líquido amniótico 228,263–265], y este proceso neuroinflamatorio se puede observar tanto en
puede atribuirse en parte a la pérdida de líquido amniótico a través del sitio de ruptura animales nacidos prematuros como en aquellos que dieron a luz a término [
de la membrana. Sin embargo, es posible que la producción de orina fetal esté alterada 233,266]; 6) la administración intrauterina de endotoxina bacteriana se ha
en FIRS, y esto puede deberse a la redistribución del flujo sanguíneo lejos de los riñones utilizado para generar un modelo animal de parálisis cerebral, en el que hay
para garantizar un flujo sanguíneo adecuado a los órganos críticos y aumentar la neuroinflamación [267,268]; y 7) la regulación a la baja de la
eficiencia en la utilización de oxígeno.185,186]. Es interesante que los neonatos nacidos neuroinflamación fetal con la administración de agentes antiinflamatorios
de madres con inflamación intraamniótica tienen concentraciones más altas de nitrógeno (p. ej., N-acetilcisteína) o productos relacionados con células madre pueden
ureico en sangre y que dichas concentraciones se correlacionan con la IL-6 en el líquido revertir el proceso neuroinflamatorio y el fenotipo en animales [269–278].
amniótico.187]. Las contribuciones relativas de la inflamación fetal y la inflamación
En un modelo murino, la inyección de endotoxina intraperitoneal materna posnatal han sido objeto de investigación. Toda la evidencia disponible
indujo la activación, el reclutamiento y la infiltración de leucocitos fetales en el sugiere que ambos juegan un papel y que la inflamación sostenida es
parénquima renal fetal.188]. Además, los fetos de oveja expuestos a la endotoxina particularmente importante.
intraamniótica tienen una reducción del número de nefronas del 23 %. Las fronteras de la investigación clínica y experimental son los métodos no invasivos

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detección de neuroinflamación fetal en el período postnatal temprano, Contenido celular del líquido amniótico basado en el estudio microscópico
seguido de tratamiento para prevenir las secuelas. Hay razones para creer del hueso temporal en fetos y recién nacidos.299]. Estudios posteriores han
que ambos objetivos pueden cumplirse con el uso de imágenes moleculares demostrado que el oído medio puede contener meconio y material
y nanotecnología y terapias basadas en células. Una discusión completa del purulento en casos de muerte fetal en pacientes con corioamnionitis
tema de la neuroinflamación está disponible en otros artículos de este histológica.300]. Por lo tanto, la inflamación e infección intraamniótica se ha
número especial. implicado como causa de otitis media durante décadas. Esto se ha invocado
como una causa de otitis media crónica y pérdida de audición. Además, la
6.12. Ojos otitis media ha sido implicada como causa de meningitis en el período
neonatal.301,302].
Aproximadamente el 2% de los sobrevivientes de partos prematuros son En los últimos años se ha reavivado el interés por este tema. La invasión o
diagnosticados con ceguera y la agudeza visual se ve afectada en comparación con los inflamación microbiana del oído medio en pacientes con inflamación/infección
nacidos a término.279–282]. Además, entre los adolescentes que nacieron prematuros, el intraamniótica, neuroinflamación o una combinación de ambas puede provocar
50% tiene problemas relacionados con la visión [283]. Estos trastornos se han atribuido pérdida de audición. Los estudios experimentales en conejillos de indias también
tradicionalmente a secuelas maculares de la retinopatía del prematuro grave (ROP) o a la han demostrado que la endotoxina bacteriana fluorescente inyectada en el oído
discapacidad visual cerebral. Evidencia reciente sugiere que la ROP puede ser parte de un medio puede llegar a la cóclea del oído interno.303].
espectro que incluye tanto trastornos de la retina como de la interfase cerebrovascular. Los investigadores han examinado si la exposición a la inflamación prenatal se
284]. Se considera que la ROP es el resultado de una detención del desarrollo neural y asocia con un mayor riesgo de pérdida de audición. Cuando FIRS se define como
vascular. De hecho, los niños afectados con ROP tienen más probabilidades de tener la presencia de vasculitis fetal basada en el examen de la placenta y/o IL-6 en
trastornos del desarrollo cognitivo y psicomotor a los dos años de edad.284]. suero del cordón umbilical (>18,2 pg/mL), se asoció con un mayor riesgo de falla
en el examen de audición en recién nacidos prematuros (OR 3,6; IC del 95 %: 1,38
La ROP es más frecuente en bebés nacidos de madres con a 9,5) [297]. Además, Shim et al. informaron que niveles elevados de IL-6 en
corioamnionitis histológica o clínica que en aquellos sin exposición a la plasma del cordón umbilical y concentraciones altas de PCR en el período neonatal
inflamación prenatal.229,285–290]. Una revisión sistemática y metanálisis inmediato se asociaron significativamente con el fracaso de la prueba de
reciente, que incluyó 50 estudios (38 986 lactantes y 9258 casos de detección de audición neonatal en una cohorte de 127 bebés prematuros.304].
corioamnionitis), mostró una asociación significativa entre la presencia de Estos resultados sugieren que una respuesta inflamatoria fetal puede aumentar el
corioamnionitis y cualquier estadio de ROP (OR 1,39; IC del 95 %: 1,11 a riesgo de pérdida auditiva.
1,74), así como como ROP severa (etapa≥3) (OR 1,63; IC 95 %: 1,41 a 1,89) [
291]. El riesgo de ROP grave aumentó sustancialmente cuando la 6.14. Piel
corioamnionitis histológica coincidió con el parto.<29 semanas [287]. De
particular interés, los bebés que tuvieron una respuesta inflamatoria fetal En el marco de la inflamación/infección intraamniótica, los
(diagnosticada por funisitis) tenían un mayor riesgo de ROP que aquellos microorganismos y sus mediadores inflamatorios están en contacto
con corioamnionitis histológica aguda en ausencia de funisitis.291]. directo con la piel fetal, una parte importante del sistema inmunitario
La evidencia adicional de una asociación entre la inflamación perinatal y la innato. Una entidad recién descrita,dermatitis fetal congénita,se ha
ROP se deriva de estudios que examinan las concentraciones de citoquinas en la observado en el contexto de la infección intraamniótica [305].
sangre neonatal y del cordón umbilical. Por ejemplo, Sood et al. estudió a 877 Encontramos que la piel de los fetos expuestos a la infección
bebés e informó una asociación entre la ROP y las concentraciones de citocinas intraamniótica tenía los hallazgos típicos de la dermatitis: un infiltrado
medidas en serie en las primeras tres semanas de vida. Los recién nacidos inflamatorio compuesto principalmente por CD15+neutrófilos, CD3+
prematuros con ROP tenían concentraciones más altas de IL-6 y concentraciones linfocitos T e histiocitos CD68+; la sobreexpresión de citocinas (como
más bajas de IL-17 e IL-18 en los primeros tres días de vida.292]. Posteriormente, IL-1α, TNF-α e IL-8) y péptidos antimicrobianos (defensinas humanas 2
se confirmaron tales hallazgos, ya que las concentraciones séricas de citocinas y 3); y la sobreexpresión de receptores de reconocimiento de patrones,
(IL-7, proteína quimiotáctica de monocitos 1, proteína inflamatoria de macrófagos como TLR-2, en la epidermis [305].
1 α y proteína inflamatoria de macrófagos 1 β) en el cordón umbilical fueron Los estudios experimentales en un modelo de embarazo ovino han
significativamente más altas en los recién nacidos prematuros que desarrollaron demostrado que la exposición de la piel fetal a la endotoxina bacteriana da como
ROP que en los sanos. neonatos prematuros sin ROP [293]. Recientemente, Park et resultado una mayor expresión de IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α.306]. Por otra parte, la
al. informaron que una concentración plasmática elevada de IL-6 en el cordón administración intraamniótica deU parvumserovar 3 en un embarazo ovino indujo
umbilical (>6,5 pg/ml) fue un factor de riesgo independiente de ROP grave en una el aumento de la expresión de MCP-1, pero no de IL-1β, IL-6, IL-8 o TNF-α, en la
cohorte de 110 recién nacidos prematuros [22]. piel fetal.307]. La dermatitis es una respuesta fetal local a productos microbianos
También existe una asociación entre la ROP y la sepsis neonatal. Un o mediadores inflamatorios. Los efectos a largo plazo de la dermatitis congénita
metanálisis que incluyó 16 estudios (12 466 bebés prematuros y 2494 casos de en la salud y la enfermedad de la piel requieren más estudios.
ROP) mostró que la sepsis neonatal estaba estrechamente relacionada con
cualquier etapa de ROP (OR 1,57; IC del 95 %: 1,31 a 1,89) y etapas graves de ROP
(OR 2,33; IC del 95 %: 1,21 a 4,51) en bebés prematuros [294]. En conjunto, estos 7. Diagnóstico de FIRS
resultados indican que la inflamación sistémica fetal está asociada con un mayor
riesgo de ROP. La descripción inicial de FIRS se basó en una concentración elevada de
IL-6 en la sangre fetal obtenida por cordocentesis. Un valor de corte de IL-6>
6.13. Orejas Se utilizó 11 pg/mL, ya que esto se asoció con una morbilidad perinatal
grave [9]. La población objeto de estudio incluyó pacientes con trabajo de
La pérdida auditiva neurosensorial es más frecuente en los bebés prematuros que en parto pretérmino y RPM pretérmino, que son condiciones frecuentemente
los nacidos a término, y cuanto más temprana es la edad gestacional al nacer, mayor es asociadas a infección e inflamación intraamniótica. Sin embargo, la funisitis
el riesgo. Los mecanismos propuestos para el aumento del riesgo de pérdida auditiva se es la contrapartida histológica de los niveles elevados de IL-6.323–325].
han centrado en gran medida en factores posnatales, como la inmadurez, la
administración de medicamentos ototóxicos (p. ej., aminoglucósidos, diuréticos), el ruido Se deben considerar varios factores al definir FIRS cuando se utilizan las
ambiental, la hiperbilirrubinemia y la hipoxia.295–298]. Sin embargo, el papel de los observaciones iniciales de otros estudios. La IL-6 se cuantificó utilizando un
factores congénitos se conoce desde 1897 cuando Aschoff describió el concepto de inmunoensayo ligado a enzimas desarrollado con fines de investigación. En el momento
neonatorio de otitis media, que se pensó que era una inflamación estéril del oído medio de nuestro informe, no se disponía ampliamente de un estándar internacional para
relacionada con la aspiración de calibrar inmunoensayos. Sin embargo, dicho estándar ya está disponible

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del Instituto Nacional de Estándares y Control Biológicos del Reino Unido,


denominado Primer Estándar Internacional de la OMS para IL-6; Los detalles de
esta norma están disponibles enhttps://www.nibsc.org[308]. Los investigadores
deben ser conscientes de la necesidad de calibrar los ensayos para poder
comparar los resultados entre laboratorios y estudios.
La concentración de IL-6 en la sangre fetal parece cambiar con el avance de la
edad gestacional.309,310] y con la presencia o ausencia de mano de obra [311–
316]. Por lo tanto, se debe considerar los hallazgos originales que se basaron en
gestaciones pretérmino y que los resultados y los valores de corte pueden diferir
si el muestreo se realiza después del parto (es decir, sangre del cordón umbilical
obtenida después del parto espontáneo).
Muchos estudios han utilizado ensayos multiplex para medir varias citoquinas
simultáneamente. Sin embargo, estas no son las plataformas típicas utilizadas para
cuantificar analitos en medicina clínica. La mayoría de los ensayos están dirigidos a una
proteína en particular. Por lo tanto, es importante que los estudios informen las
características de rendimiento de los ensayos, incluida la sensibilidad, la reactividad
cruzada, los coeficientes de variación inter e intraensayo y el método de calibración. Esto
ayudará en la comparación significativa de los resultados. Los ensayos comercialmente
disponibles para pruebas clínicas ya están disponibles. Figura 6.Cuanto mayor es la concentración plasmática de proteína C reactiva
El campo de las mediciones de citoquinas ha madurado en las últimas décadas y (PCR) en el cordón umbilical, más grave es el proceso inflamatorio en el cordón
ahora es el momento apropiado para emprender una determinación sistemática para umbilical, evaluado por la gravedad de la funisitis por etapa. (Reproducido con
permiso de Oh JW, Park CW, Moon KC et al. The relation between the progress of
definir los rangos normales, no solo para IL-6 sino también para otros analitos que
inflamación in umbilical cord, fetal inflamatorio response, early-onset neonatal
podrían usarse para evaluar el perfil de citoquinas en ese momento. de nacimiento.
sepsis, and chorioamnionitis. PLoS One 14:e0225328, 2019.).

La proteína C reactiva (PCR), un reactivo de fase aguda ampliamente utilizado


para detectar la presencia de inflamación sistémica, es sintetizada por el hígado
en respuesta a la IL-6. Dado que los ensayos para IL-6 no han estado ampliamente Una elevación de las citocinas proinflamatorias o de los reactivos de fase aguda
disponibles, varios investigadores han utilizado concentraciones de CRP en el puede resultar de una inflamación fetal no relacionada con la inflamación
cordón umbilical para identificar FIRS porque dichos ensayos están ampliamente intraamniótica, como en los casos de fetos con anemia por aloinmunización.321] o
disponibles en la mayoría de los hospitales.217,317]. La PCR se puede medir trastornos autoinmunes maternos [322]. Dado que tales procesos patológicos no
mediante ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), están relacionados con la inflamación intraamniótica, no existe un gradiente
inmunoturbidimetría o ensayos nefelométricos basados en anticuerpos. Los quimiotáctico en la cavidad amniótica que llevaría los neutrófilos de la sangre fetal
ensayos de alta sensibilidad para CRP que permiten la detección en el rango de 0.5 a las paredes de las arterias y venas umbilicales. La explicación de la ausencia de
a 10 mg/L ahora están disponibles y se han utilizado para evaluar el riesgo de niveles elevados de IL-6 o PCR en casos de funisitis es menos clara en este
enfermedad cardiovascular. Se encuentra disponible un estándar internacional momento.
para PCR humana (es decir, el primer estándar internacional de la OMS). Existe
una fuerte correlación entre las concentraciones plasmáticas de IL-6 y CRP en el 8. Funisitis y vasculitis coriónica: características patológicas de FIRS
cordón umbilical.217], y las determinaciones de PCR a partir de la sangre del
cordón umbilical (obtenida con el fin de tipificar la sangre y el Rh) podrían permitir
una evaluación de la inflamación sistémica fetal sin venopunción del recién nacido. Inflamación de los vasos umbilicales (funisitis aguda) y/o inflamación de
El rendimiento diagnóstico de las concentraciones plasmáticas de IL-6 y CRP en el los vasos coriónicos (vasculitis coriónica) se correlaciona fuertemente con
cordón umbilical en la identificación de funisitis, sepsis neonatal e infección una concentración de IL-6 en plasma fetal>11 pg/mL [323–325] y, por lo
intraamniótica se muestra enTabla 2[217]. El rendimiento diagnóstico relativo de tanto, se consideran las contrapartes histológicas de FIRS. La funisitis se
CRP, IL-6 y otros analitos (p. ej., procalcitonina) para identificar la sepsis neonatal caracteriza por la presencia de neutrófilos fetales que se infiltran en la pared
ha sido objeto de múltiples estudios.318–320]. de la vena umbilical (Nivel 1) y una o ambas paredes de la arteria umbilical (
Ahora está claro que los recién nacidos pueden mostrar concentraciones elevadas de Etapa 2) con o sin invasión posterior a la gelatina de Wharton [325]. Funisitis
IL-6 y CRP pero no mostrar evidencia de funisitis, y lo contrario también es cierto. necrotizante (etapa 3) se distingue por la presencia de neutrófilos fetales y/o
restos celulares en un anillo concéntrico alrededor de al menos uno de los
vasos umbilicales [325,326]. La vasculitis coriónica representa la inflamación
Tabla 2 de los vasos en la superficie de la placa coriónica de la placenta.325]. Las
Índices diagnósticos de proteína C reactiva (PCR) de plasma de cordón umbilical e interleucina-6 etapas más avanzadas de la funisitis se asocian con una mayor
(IL-6) en la identificación de un cultivo de líquido amniótico positivo, sepsis neonatal y funisitisa. concentración de IL-6 o PCR en la sangre del cordón umbilical.327] (Figura 6
).
Parámetros Sensibilidad especificidad El término "inflamación placentaria aguda" se usa a menudo en las

Infección de líquido amniótico


discusiones sobre FIRS. Cabe señalar que la corioamnionitis histológica aguda es
PCR 52% (23/44) 76% (82/108) una respuesta inflamatoria materna, mientras que la funisitis y la vasculitis
IL-6 57% (25/44) 73% (79/108) coriónica son respuestas inflamatorias fetales. Por lo tanto, la inflamación por
Sepsis neonatal
neutrófilos de las membranas extraplacentarias o de la placa coriónica, que es de
PCR 82% (9/11) 74% (209/281)
origen materno, no debe interpretarse erróneamente como evidencia de
IL-6 82% (9/11) 69% (192/279)
funisitis inflamación fetal.
PCR 62% (47/76) 83% (191/231) La disponibilidad de una placenta para hacer un diagnóstico histológico de
Yo L-6 67% (51/76) 76% (174/229) FIRS es única, ya que no existe un equivalente para niños y adultos. Los estudios
aModificado con permiso de Yoon BH, Romero R, Shim JY, Shim SS, Kim CJ, Jun JK. en los que el cordón umbilical se ha seccionado en serie a intervalos de 1 mm
Proteína C reactiva en sangre de cordón umbilical: un método clínico simple y sugieren que el proceso comienza como múltiples focos discretos que luego se
ampliamente disponible para evaluar el riesgo de infección del líquido amniótico y fusionan a medida que avanza el proceso inflamatorio.Figura 7) [328].
funisitis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003; 14:85–90.

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Figura 8.El transcriptoma de sangre periférica de los fetos con síndrome de respuesta
inflamatoria fetal (FIRS) es radicalmente diferente al de los fetos sin síndrome de
respuesta inflamatoria (FIRS). Se han informado resultados similares en pacientes con
Figura 7.La funisitis es la inflamación de la vena umbilical, una o ambas arterias
sepsis pediátrica y después de que los voluntarios recibieron endotoxina bacteriana. Se
umbilicales y la gelatina de Wharton. Se tomaron secciones seriadas del cordón
realizó un análisis transcriptómico de glóbulos blancos recolectados del cordón umbilical
umbilical a intervalos de 1 mm y mostraron infiltración de neutrófilos en la vena
en pacientes con trabajo de parto prematuro y ruptura prematura de membranas antes
umbilical (línea discontinua). (Reproducido con autorización de Kim CJ, Yoon BH,
del trabajo de parto. El color rojo representa regulación al alza, mientras que el color
Kim M et al. Distribución histotopográfica de la inflamación aguda del cordón
verde representa regulación a la baja. Se muestran los 296 genes que se regularon
umbilical humano. Pathol Int 51:861–5, 2001).
diferencialmente en leucocitos de recién nacidos con FIRS y los 252 que se redujeron
(tasa de descubrimiento falso<0,05). (Reproducida con autorización de Madsen-Bouterse
9. FIRS, tormenta de citocinas, síndrome de liberación de citocinas y SA, Romero R, Tarca AL et al. The transcriptome of the fetal inflamatorio response
síndrome de activación de tipo macrófago syndrome. Am J Reprod Immunol 63:73–92, 2010.).

La literatura actual en sepsis utiliza los términostormenta de citocinas,


síndrome de liberación de citocinas, síndrome de activación similar a los Es necesario caracterizar los perfiles celulares y solubles de los mediadores
macrófagos,ysíndrome hemofagocíticopara referirse a condiciones en las que la proinflamatorios y antiinflamatorios en la sangre del cordón umbilical para determinar el
hiperinflamación es responsable de morbilidad y mortalidad en el contexto de nivel del sistema inmunológico en el momento del nacimiento y examinar la importancia
infección o lesión tisular. Estos términos denotan una respuesta mejorada del clínica de estos hallazgos en términos de corto y largo plazo. -morbilidad a término.
sistema inmunitario innato, generalmente diagnosticada por concentraciones
aumentadas de mediadores inflamatorios como IL-6, IL-1β, TNF-α y quimiocinas
(p. ej., MCP-1). 10. Análisis de transcriptomas y proteomas en FIRS
El términotormenta de citoquinasse introdujo originalmente en el contexto de
la enfermedad de injerto contra huésped [329];síndrome de liberación de El transcriptoma de leucocitos del cordón umbilical obtenido de pacientes con
citoquinasse utilizó por primera vez para describir los cambios en la concentración FIRS (concentraciones elevadas de IL-6 en el cordón umbilical y funisitis) mostró
de citoquinas en respuesta a la administración de un anticuerpo anti-CD3 (CD3 es una regulación al alza espectacular de 296 genes y una regulación a la baja de 252
una molécula expresada por las células T) [330,331]. El términolinfohistiocitosis genes según el análisis de micromatrices (Figura 8) [333]. La expresión génica
hemofagocíticase empleó para describir un estado hiperinflamatorio que podría diferencial en el ARN de la sangre del cordón umbilical con y sin FIRS se muestra
ser familiar (a partir de mutaciones en los genes que codifican porfirina o en Tabla 3yFigura 9. Los análisis ontológicos y de vías mostraron el importante
proteínas requeridas para el acoplamiento y la fusión de gránulos en células NK). enriquecimiento de los procesos biológicos, incluidos el procesamiento y la
El término síndrome de activación similar a los macrófagosse superpone con la presentación de antígenos, la respuesta inmunitaria y los procesos críticos para el
linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria. Es interesante que estos síndromes metabolismo celular. Comparamos los transcriptomas de FIRS, los de pacientes
se identificaron a menudo en el contexto de condiciones no infecciosas, como el con sepsis pediátrica y voluntarios con administración experimental de
cáncer. Sin embargo, estos síndromes se superponen con SIRS. endotoxinas. La principal observación fue la notable similitud entre FIRS y SIRS, a
La frasetormenta de citoquinasse usa a menudo para implicar que hay una pesar de las diferencias en la madurez de la respuesta inmune. Nuestros hallazgos
desregulación de la respuesta inflamatoria y que los mediadores inflamatorios podrían mostraron que además de la respuesta proinflamatoria, hubo activación de la
dañar las células huésped y causar una disfunción multiorgánica.332]. Sin embargo, en el respuesta antiinflamatoria (aumento de la concentración de IL-10).
momento de escribir este artículo, no existe una buena manera de diferenciar una Concentraciones aumentadas de IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, sIL-2Ra, CXCL-10,
respuesta inflamatoria adecuada de una desregulada. Visualizamos un

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Tabla 3
Genes expresados diferencialmente en el síndrome de respuesta inflamatoria fetal, sepsis pediátrica y modelos de sepsis por exposición a endotoxinas.

Símbolo genético Respuesta inflamatoria fetala Respuesta inflamatoria sistémica en humanosb Desafío de endotoxinasC Choque séptico pediátricod

ADM ↑ ↑ ↑ ↑
ALOX5AP ↑ ↑ ↑ ↑
ALPL ↑ ↓ ↑ ↑
ANXA3 ↑ ↑ ↑ ↑
BAZ1A ↑ ↑ ↑ ↑
CEACAM1 ↑ ↑ ↑ ↑
CKAP4 ↑ ↑ ↑ ↑
EMR1 ↑ ↓ ↑ ↑
FGR ↑ ↓ ↑ ↑
FLOT1 ↑ ↑ ↑ ↑
HLA-DPA1 ↓ ↓ ↓ ↓
HLA-DPB1 ↓ ↓ ↓ ↓
HLA-DQB1 ↓ ↓ ↓ ↓
HP ↑ ↑ ↑ ↑
IL1RN ↑ ↑ ↑ ↑
LIMK2 ↑ ↑ ↑ ↑
MAPK14 ↑ ↑ ↑ ↑
DGP ↑ ↑ ↑ ↑
PGLYRP1 ↑ ↑ ↑ ↑
S100A12 ↑ ↑ ↑ ↑
SERPINB1 ↑ ↑ ↑ ↑
SLC2A3 ↑ ↑ ↑ ↑
SPOCK2 ↓ ↓ ↓ ↓
UGCG ↑ ↑ ↑ ↑
UPP1 ↑ ↑ ↑ ↑

Las flechas indican la dirección del cambio en relación con los controles sanos.
aModificado con permiso de Madsen-Bouterse SA, Romero R, Tarca AL et al. El transcriptoma del síndrome de respuesta inflamatoria fetal. Am J Reprod Immunol. 2010
enero; 63(1):73–92.
bCalvano SE, Xiao W, Richards DR et al. Un análisis basado en redes de la inflamación sistémica en humanos. Naturaleza 2005; 437:1032–1037.
CTalwar S, Munson PJ, Barb J et al. Perfiles de expresión génica de leucocitos de sangre periférica después del desafío con endotoxinas en humanos. Physiol Genomics 2006; 25:203–
215.
dWong HR, Shanley TP, Sakthivel B et al. Los perfiles de expresión a nivel del genoma en el shock séptico pediátrico indican un papel de la homeostasis alterada del zinc en un mal resultado. Physiol
Genomics 2007; 30:146–155.

Figura 9.Genes expresados diferencialmente en sangre de cordón umbilical según la presencia o ausencia del síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS). Los datos fueron generados por qRT-PCR.
Los genes se seleccionaron después de los resultados del análisis de micromatrices. La abundancia alterada de genes dentro de las categorías ontológicas de respuesta inmune e inflamación (a),
actividad del receptor MHC II (b), metabolismo de carbohidratos (c) y transducción de señales (d) se confirmó mediante qRT-PCR. Los diagramas de caja incluyen el 50 % de los datos con la línea central
que muestra el valor de la mediana; PAGS<Se muestra 0.05 para todos los genes cuando se modela usando GEE. Según el método estadístico utilizado, entre el 93 y el 95 % de los genes analizados
confirmaron el cambio observado en el análisis de micromatrices. (Reproducida con autorización de Madsen-Bouterse SA, Romero R, Tarca AL et al. The transcriptome of the fetal inflamatorio response
syndrome. Am J Reprod Immunol 63:73–92, 2010.).

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y MCP-1 (también conocido como CCL2) se observaron en el suero de recién células madre hematopoyéticas, las células madre han surgido como un tratamiento
nacidos con FIRS [333]. neuroprotector y neurorreparador potencial prometedor en el contexto de la respuesta
inflamatoria fetal. Muchas células inmunomoduladoras están presentes en la sangre del
11. Heterogeneidad de FIRS: tipos I y II cordón umbilical, incluidas las células madre mesenquimales y las células progenitoras
endoteliales. En un modelo de ratón de corioamnionitis bacteriana inducida por
En el curso del estudio de los mecanismos responsables del trabajo de endotoxinas, la administración materna de células madre mesenquimales dio como
parto prematuro, identificamos un grupo de pacientes que tenían lesiones resultado una concentración reducida de IL-6 en el cerebro fetal y mejores resultados
inflamatorias crónicas de la placenta (es decir, corioamnionitis crónica, neuroconductuales.361]. Las células de la sangre del cordón umbilical tienen algunos
vellosidades de etiología desconocida, deciduitis crónica) en lugar de beneficios que respaldan su uso terapéutico para los bebés después del nacimiento que
lesiones inflamatorias agudas (p. ej., corioamnionitis aguda , funisitis). Estas tienen un alto riesgo de lesión cerebral después de complicaciones prenatales o del
lesiones se asociaron con una respuesta inflamatoria sistémica fetal única, parto.362–368].
que se caracterizó por el aumento de la concentración de la citocina CXCL-10
(una quimiocina de células T) en lugar de la IL-6. Propusimos que tales
12.1. Puntos de práctica
lesiones placentarias estaban relacionadas conrechazo materno antifetalen
lugar de infección/inflamación intraamniótica [334–341]. El transcriptoma
• Los obstetras deben considerar el examen de la placenta para determinar si
del cordón umbilical de estos fetos difería del descrito previamente en fetos
los recién nacidos prematuros y a término han desarrollado una respuesta
nacidos de madres con infección/inflamación intraamniótica.FIRS Tipo I),
inflamatoria sistémica, que puede identificarse por la presencia de funisitis o
consistente con la presencia de una reacción aloinmune (Figura 10). El
vasculitis coriónica.
proteoma sérico de la sangre del cordón umbilical también fue diferente.340
• Un proceso inflamatorio en las membranas corioamnióticas (es decir,
]. Estos hallazgos sugieren que FIRS puede estar presente en pacientes sin
corioamnionitis aguda) en ausencia de funisitis o vasculitis coriónica es
infección/inflamación intraamniótica; por lo tanto, propusimos el término
una respuesta inflamatoria materna y no debe malinterpretarse como
FIRS Tipo II[340]. La investigación futura determinará la importancia a corto
evidencia de una respuesta inmunitaria fetal.
y largo plazo de esta nueva forma de inflamación sistémica fetal.
• FIRS (definido como una elevación de citocinas en la sangre del cordón
umbilical, presencia de reactantes de fase aguda o funisitis grave) en recién
nacidos prematuros es un factor de riesgo de sepsis neonatal temprana,
12. Estrategias para la gestión de FIRS
neuroinflamación y enfermedad pulmonar crónica

Se pueden utilizar varios enfoques para controlar el curso de FIRS en el


contexto de la inflamación intraamniótica: parto del feto, terapia con
antibióticos e inmunomodulación de la respuesta inflamatoria.
El parto del feto proporciona una salida rápida de un entorno hostil. Sin
embargo, el parto prematuro pone al feto en riesgo de complicaciones por
prematuridad. Por lo tanto, los riesgos de prematuridad e infección/
inflamación intraamniótica deben equilibrarse. El tratamiento con
antibióticos puede reducir la tasa de infección/inflamación intraamniótica,
así como la funisitis en un subgrupo de pacientes con parto prematuro
espontáneo con membranas intactas.342], insuficiencia cervical [343], cuello
uterino corto [344], y RPM pretérmino [345–347].
El uso de enfoques inmunomoduladores en FIRS debe considerarse
dados los recientes enfoques exitosos con el tratamiento del SARS-CoV-2, el
virus responsable de COVID-19 (enfermedad por coronavirus-19) [348–354].
El éxito del bloqueo de IL-1 con dosis altas de anakinra y el bloqueo de la vía
de IL-6 con un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante sugiere
que estos agentes podrían ser útiles para controlar la hiperinflamación en el
período perinatal. El tema ha sido revisado por Xiong y Wintermark [355] en
este número, y recientemente por Schuller [356]. Una frontera es si estas
intervenciones pueden extenderse al período prenatal. Estudios recientes
sugieren (1) que un anticuerpo anti-receptor de IL-6 inhibe el trabajo de
parto y el parto prematuros en un modelo de endotoxina bacteriana [357] y
(2) que una intervención similar dirigida a la IL-1 puede reducir la lesión fetal
inducida por la inflamación y mejorar los resultados neonatales y de
desarrollo en ratones después de la exposición a la endotoxina bacteriana
durante el embarazo [358].
Se ha demostrado que una combinación de antibióticos y agentes
inmunomoduladores (dexametasona e indometacina) es eficaz en primates
no humanos preñados para erradicar la infección intraamniótica, suprimir la
respuesta inflamatoria local y prolongar la gestación en partos prematuros Figura 10.Análisis de transcriptoma de sangre fetal utilizando genoma completo
experimentales inducidos por inoculación intraamniótica con grupo DASL® ensayo según la presencia o ausencia del síndrome de respuesta
inflamatoria fetal (FIRS) tipo II que se asocia con el rechazo materno antifetal. Un
estreptococos B [359]. Además, recientemente demostramos que la
mapa de calor agrupado basado en los 200 principales genes expresados
claritromicina previene el parto prematuro y reduce la mortalidad neonatal
diferencialmente muestra dos grupos principales: uno dominado por muestras de
en ratones inyectados por vía intraamniótica conUreaplasma parvum[360].
la respuesta inflamatoria fetal asociada con el grupo de rechazo antifetal materno
En conjunto, esta evidencia indica que la inmunomodulación puede ser una
(FIRS II) (izquierda) y otro dominado por muestras en el grupo de control
intervención eficaz para prevenir lesiones fetales y prolongar la gestación en (Correcto). (Reproducido con permiso de Lee J, Romero R, Chaiworapongsa T et al.
pacientes con trabajo de parto prematuro inducido por inflamación/ Characterization of the fetal blood transcriptome and proteome in maternal anti-
infección. fetal rechazo: evidencia de un tipo distinto y novedoso de respuesta inflamatoria
Dado que las células del sistema inmunitario se derivan de células pluripotentes sistémica fetal humana. Am J Reprod Immunol 70 :265–84, 2013).

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E. Jung et al. Seminarios en Medicina Fetal y Neonatal 25 (2020) 101146

• FIRS puede resultar no solo de una infección intraamniótica sino también de [10]Conferencia de consenso del American College of Chest Physicians/Society of Critical Care
Medicine: definiciones de sepsis e insuficiencia orgánica y pautas para el uso de terapias
una inflamación intraamniótica estéril. Los esfuerzos deben dirigirse a
innovadoras en sepsis. Crit Care Med 1992;20(6):864–74.
identificar las causas de la inflamación sistémica fetal antes del nacimiento. [11]Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et
Esto puede requerir el examen de muestras de líquido amniótico para al. Las definiciones del tercer consenso internacional para sepsis y shock séptico
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determinar la presencia de microorganismos.
[12]Hotchkiss RS, Karl IE. La fisiopatología y el tratamiento de la sepsis. N Engl J Med
• La evidencia de estudios clínicos y experimentales sugiere que los 2003;348(2):138–50.
agentes antimicrobianos pueden erradicar la inflamación intraamniótica [13]Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D. Inmunosupresión inducida por sepsis: de las
y la infección intraamniótica. La evidencia preliminar preliminar indica disfunciones celulares a la inmunoterapia. Nat Rev Immunol 2013;13(12):862–74.
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• Determinar la frecuencia y la importancia clínica de FIRS en cada síndrome [17]Stampalija T, Romero R, Korzeniewski SJ, Chaemsaithong P, Miranda J, Yeo L, et al.
ST2 soluble en el síndrome de respuesta inflamatoria fetal: evidencia in vivo de
obstétrico que conduce al parto prematuro, como trabajo de parto prematuro
activación de la rama antiinflamatoria de la respuesta inmune. J Matern
con membranas intactas, RPM pretérmino, preeclampsia y restricción del Fetal Neonatal Med 2013;26(14):1384–93.
crecimiento fetal [18]Gotsch F, Romero R, Kusanovic JP, Erez O, Espinoza J, Kim CJ, et al. La rama antiinflamatoria
de la respuesta inmune en el trabajo de parto prematuro, infección/inflamación
• Desarrollar biomarcadores para el diagnóstico rápido y práctico de FIRS que intraamniótica y parto espontáneo a término: un papel para la interleucina-10. J Matern
permitiría determinar esta afección en el momento del nacimiento en Fetal Neonatal Med 2008;21(8):529–47.
entornos de recursos altos, medios y bajos (p. ej., tira reactiva para identificar [19]Hibbert JE, Currie A, Strunk T. Inmunosupresión inducida por sepsis en neonatos. Pediatría
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si un recién nacido tiene inflamación sistémica al examinar la sangre del
[20]Romero R, Gómez R, Ghezzi F, Yoon BH, Mazor M, Edwin SS, et al. Una respuesta
cordón umbilical) inflamatoria sistémica fetal es seguida por el inicio espontáneo del parto
• Probar si la regulación a la baja de la respuesta inflamatoria fetal/neonatal con prematuro. Am J Obstet Gynecol 1998;179(1):186–93.
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células puede mejorar el resultado de los recién nacidos y los bebés afectados
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