Fisiopatología de la Fiebre

Dra. Lourdes B. Álpizar Caballero1 y Dra. C.M. Esther E. Medina Herrera2

Resumen
Se analizó a la luz de los conocimientos actuales, los principales mecanismos
fisiopatológicos implicados en la producción de la fiebre como respuesta
defensiva beneficiosa del huesped ante diversas agresiones. Se destaca el papel
de las estirpes celulares productoras de citoquinas con actividad pirogénica
endógena y la respuesta reguladora del hipotálamo ante el incremento de las
prostaglandinas en el control de la alteración funcional que la originó sin
provocar daños al organismo.
Descriptores DeCS: FIEBRE/fisiopatología.
En la antigua Grecia la fiebre era considerada un signo beneficioso durante una
infección. Esta creencia tuvo sus orígenes en la doctrina Empedocleana que
planteaba que la raíz de todo asunto estaba en "la tierra, el aire, el fuego y el
agua". Estos conceptos fueron replicados por otros, incluidos los de Hipócrates,
quien se refirió a los cuatro "humores": sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra.
Ellos consideraban que la enfermedad se presentaba cuando uno de estos
humores eran producidos en exceso, y en respuesta a este desbalance, el cuerpo
desarrollaba una fiebre que "cocinaba" el exceso del humor y finalmente se
alejaba del cuerpo.
Los criterios de Hipócrates y Galeno coincidían al considerar ambos el papel
beneficioso de la fiebre y el uso de ésta como terapia. 1,2 En el siglo XVII y aún en
la década de los 60 del propio siglo se mantuvo esta idea.
La primera de las teorías revisadas acerca de la fiebre en el siglo XX comienza
con la cita de Tomas Sydenham,3 conocido médico inglés que expresó: "La fiebre
es el motor que la naturaleza brinda al mundo para la conquista de sus
enemigos".
Este concepto beneficioso de la fiebre se mantuvo sin cuestionamientos alrededor
de 2 000 años, y se realizaron importantes trabajos científicos que señalaron a la
fiebre como un mecanismo de valor en la sobrevivencia del huésped infectado. 4
Luego de los experimentos de Claude Bernard, eminente fisiólogo francés, quien
demostró que los animales morían cuando su temperatura corporal normal
excedía de 5 - 6  C,5 y con la introducción del termómetro en la práctica médica,
comenzó a considerarse la fiebre como un signo no ya tan beneficioso.
Agentes inductores y sustancias neuroquímicas
La reacción febril suele presentarse como resultado de la exposición del cuerpo a
microorganismos infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de
inflamación.6
Esta reacción (fig. 1) se inicia por los efectos de agentes inductores
externos7 (bacterias, polen, polvos, vacunas, cuerpos nitrados de fenol, proteínas
o productos de desintegración de éstas) o por toxinas polisacáridas producidas
por bacterias.8 Estos agentes inductores estimulan la producción de pirógenos
endógenos, ya se trate de mediadores solubles o citoquinas, por células de la
línea monocito-macrofágica, linfocitos o células neoplásicas, 9 infectadas por
virus y otras.10,11 Entre las cito-quinas circulantes con acción pirogénica se
encuentran la interleuquina 1 a y ß (IL1), la interleuquina 6 (IL6), el factor de
necrosis tumoral a y ß (FNT), el interferón a y ß (INF) y la proteína
a 1 inflamatoria del macrófago (PIM).11-13 No obstante, debemos señalar que el
aumento de la temperatura no se debe sólo a los efectos farmacológicos de estos
mediadores.7,14

Fig.1. Vía postulada para la patogenia de la fiebre.

Entre los efectos de la interleuquina 1 y la de otros pirógenos endógenos se citan:
 Aumento de la quimiotaxis.
 Aumento de la actividad oxidativa (metabólica).
 Aumento de la liberación de lactoferrina en neutrófilos lo cual produce
una disminución del hierro sérico, inhibiendo así el incremento de muchos
microorganismos.
 Estimulación de la proliferación de linfocitos ß y producción de
anticuerpos.
 Estimulación de la activación de linfocitos T.
 Aumento de la proliferación de linfocitos T auxiliadores.
 Aumento de la capacidad citotóxica de los linfocitos T.
Las observaciones in vitro sugieren que la fiebre desempeña una importante
función en la potenciación de la respuesta inmune.
Las citoquinas circulantes probablemente no penetran en el cerebro, pero
interactúan con elementos sensoriales en el órgano vascular de la lámina terminal
(OVLT) y otras regiones cercanas al cerebro, donde promueven la síntesis de
prostaglandinas E2 a través de la estimulación de la cicloxigenasa.
Función hipotalámica en la respuesta febril
Las prostaglandinas E2 se difunden atravesando la barrera hematoencefálica hasta
el área pre-óptica del hipotálamo anterior y producen la liberación de citoquinas
en los sitios terminales y distales de las neuronas responsables de los
componentes autonómicos, endocrinos y conductuales de la respuesta febril. 15-
17
 Muchas evidencias sugieren además la síntesis local de citoquinas fuera del
cerebro.7
El complejo mecanismo de acción de los agentes pirógenos no se conoce
completamente aún, lo que sí es indudable es que la variación del punto prefijado
hipotalámico está mediado por la acción de la prostaglandina E 2.7,8,11
Aún no se conoce completamente la sucesión de eventos anteriormente señalada.
Algunos autores15,16 plantean que en el OVLT sólo se producen 5-
hidroxitriptamina (5HT) y sustancia P (SP) como neurotransmisores que
pudieran actuar directamente sobre el área pre-óptica del hipotálamo anterior o
inducir a este nivel una nueva síntesis de citoquinas que actuarían
secundariamente sobre este grupo neuronal especializado.
Al producirse el ascenso del punto prefijado hipotalámico se estimulan los
mecanismos de conservación y producción de calor corporal a través
del tremor involuntario, calambre muscular, aumento del metabolismo celular y
la vasocons-tricción.11
La secuencia de liberación de citoquinas que lleva a la producción hipotalámica
de prostaglandinas E2 tiene una duración en general de 60-90 min. Este retardo
del síntoma fiebre con respecto a la acción del "agente pirógeno" sugiere que en
la práctica médica, el hemocultivo debe ser realizado antes de que la temperatura
devenga elevada, porque con fiebre baja (temperatura axilar de 37,5 - 38,4  C)
es probable que el agente patógeno ya se encuentre circulando. 11
La fiebre aparece cuando hay un ajuste en la elevación transitoria del punto
prefijado del centro termosensible10 (fig. 2). Al producirse esto, la temperatura
corporal resultará aumentada con respecto al valor de referencia y
consecuentemente se desarrollan mecanismos, cuya resultante funcional es la
pérdida de calor, principalmente a través de la vasodilatación y sudación que
tienden a revertir la temperatura del organismo a un valor comprendido en el
rango de la normalidad.11,17 Esto puede suceder por diferentes razones
fisiológicas: por la propia acción de la fiebre en la cual están implicadas
sustancias de conocido efecto inmunológico que contribuyen a "controlar" al
agente que la originó, por la desaparición de este agente debido a medidas
terapéuticas específicas como es el uso de antibióticos o por la acción de los
antipiréticos.

Fig. 2. Temperatura prefijada y real en el niño normal y en el niño con fiebre.

Numerosas pruebas in vitro indican que algunas defensas inmunitarias humanas
funcionan mejor a temperaturas febriles que normales. 1,18,19
Independientemente de la etiología, la vía final y común de las causas que
originan la fiebre es la producción de pirógenos endógenos que inducen el ajuste
ya señalado (fig. 2).
Al referirnos al incremento de los valores de la temperatura corporal y los
mecanismos en ella implicados, debemos tener en cuenta hacer el diagnóstico
diferencial con la hipertermia, estado termal que casi nunca se produce a
consecuencia de una infección, y por tanto no representa un mecanismo de
defensa contra agresión alguna ni tampoco están implicadas en ella la liberación
de citoquinas ni la síntesis de prostaglandinas. 20
Respuesta hormonal
La fiebre está además integrada con una respuesta hormonal mediada
fundamentalmente por varios péptidos que actúan como antipiréticos conocidos
como criógenos endógenos, descritos la primera vez por Aluy y Kluger.21 Entre
ellos se reportan a la arginina-vasopresina (AVP), la ACTH y la hormona
estimulante de los melanocitos (a - MSH). 22 Estos péptidos hacen una eferencia
límbica de la respuesta febril que asegura su caída. La AVP se considera un
neurotransmisor y neuromodulador del cuerpo febril. Ella reduce la fiebre
inducida por pirógenos, pero no en caso de temperaturas normales y puede ser
intermediaria de la tolerancia que sigue a repetidas dosis de endotoxinas y de
casos en los que ocurre una respuesta febril reducida o nula. 16,17,21,23
La forma recomendada para medir la temperatura corporal es la rectal debido a
que ésta es la que más se acerca a la temperatura central y no está influida por la
respiración como en la temperatura oral ni por la vasoconstricción como en la
axilar.10 Se han reportado termómetros de membrana timpánica, pero sus
resultados no son óptimos, aunque es más sensible que la toma axilar. 24-28
Los mecanismos fisiopatológicos de la fiebre deben ser considerados siempre
ante un paciente febril, ya que el conocimiento de éstos contribuye a la
comprensión patogénica del fenómeno clínico.
La reacción febril es una respuesta integrada por factores endocrinos,
autonómicos y conductuales coordinados por el hipotálamo, principal estructura
anátomo-funcional en la cascada de complejos mecanismos implicados en el
control de la temperatura corporal dentro del rango de valores permisibles para la
sobrevivencia.

Summary
The main physiopathological mechanisms involved in the production of fever as
a benefitial defensive response of the host against different agressions were
analyzed. It is stressed the role of the cytokine-producing cellular stocks with
endogenous pyrogenic activity and the regulating response of the hypothalamus
to the increase of prostaglandins in the control of the functional alteration that
originated it without demaging the organism.
Subject headings: FEVER/physiopathology.
Referencias Bibliográficas
1. Kluger MJ. Historical aspects of fever and its role in disease. En: Cox B,
Lomax P. Thermorregulatory mechanisms and their therapeutic
implications. Basel: Karger, 1980:65-70.
2. The evolution an adaptative value of fever. Am Sci 1978;66:38-43.
3. Payne JF. Thomas Sydenhmam. London T. Fisher Unwin, 1900:1-3.
4. Bennett JL, Nicastri A. Fever is a mechanism of resistance. Bacteriol Rev
1960;24:16-34.
5. Bernard C. Leçons sur la chaleur animale. Paris. Balliere, 1876:6-10.
6. Baraff LJ. Management of the febrile child: a survey of pediatric and
emergency medicine residency directors. Pediatr Infect Dis J
1991;10(11):795-800.
7. Lifshitz A. Fever: friend or foe?. Arch Med Res 1994;25(3):283-6.
8. Behrman RE, Vaughan VC, Nelson WE. Tratado de pediatría 14 ed.
Standford: Editorial Interamericana Mc Graw-Hill, 1992;tl, vol 1:781-94.
9. Johnson M. Neoplastic fever. Palliat Med 1996;10(3):217-24.
10.Kramer MS, Campbell H. Tratamiento de la fiebre en niños con
infecciones respiratorias agudas. Washington D.C:
HPM/IRA/OPS/OMS:1994:2-11.
11.Benedetti M. Fiebre en la edad pediátrica. Acta Pediatr Lat
1994;47(4):338-48.
12.Conrad WL, Voorhis W. Review nomenclature and biologic significance
of cytokines involved in inflamation and the host inmmune response. J
Infect Dis 1995;172:1573-80.
13.Matthew JK. Fever: role of pyrogens and cryogens. Physiol Rev
1991;71(1):93-127.
14.Luheshi G, Rothwell N. Cytokines and fever. Int Arch Allergy Inmunol
1996;109(4):301-7.
15.Blatteis CM. Role of the OVLT in the febrile response to circulating
pyrogens. Prog Brain Res 1992;91:409-12.
16.Saper CB, Breder CD. Endogenous pyrogens in the CNS: role in the
febrile response. Prog Brain Res 1992;93:419-29.
17.Moltz H. Fever: causes and consequences. Neurosci Biobehav Rev
1993;17(3):237-69.
18.Kluger MJ, Kozak W, Conn CA, León LR, Soszynski D. The adaptative
value of fever. Infect Dis Clin North m 1996;10(1):1-20.
19.Hiramoto R, Rogers C, Demissie S, Hsuch CM, Hiramoto N, Lorden J, et
al. The use of conditioning to probe for CNS pathways that regulate fever
and NK cell activity. Int J Neurosci 1996;84(1-4):229-45.
20.Lifshitz A. Fever: blessing or curse?. Am Interm Med 1994;121(12):982-
4.
21.D'Alecy LG, Kluger MJ. Avian febrile response. J Physiol (Lond)
1975;253:223-32.
22.Mackowiak PA, Boulant JA. Fever's glass ceiling. Clin Infect Dis
1996;22(3):525-36.
23.Pittman QJ, Wilkinson MF. Central arginine vasopressin and endogenous
antipyresis. Can J Physiol Pharmacol 1992;70(5):786-90.
24.Muma BK, Treloar DJ, Wurmlinger K, Peterson E, Vitae A. Comparison
of rectal, axillary and tympanic membrane temperatures in infants and
young children. Ann Emerg Med 1991;20(1):41-4.
25.Schimtz T, Bair M, Falk M, Levine C. A comparison of five methods of
temperature measurement in febrile intensive care patients. Am J Crit Care
1995;4(4):286-92.
26.Brennan DF, Falk JL, Rothrock SG, Kerr RB. Rehability of infrared
tympanic thermometry in the detection of rectal fever in children. Ann
Emerg Med 1995;25(1):21-30.
27.27.Yaron M, Lowestein SR, Koziol-McLain J. Measuring the accurancy of
the infrared tympanic thermometer: correlation does not signify
agreement. J Emerg Med 1995;13(5):617-