El maltrato infantil se asocia con cambios

en la bioenergética mitocondrial en las

células inmunes maternas, pero no en las
neonatales.
Anja M. Gumpp , Christina Boeck , Alexander Behnke
https://orcid.org/0000-0002-6705-1430 anja.gumpp@uni-ulm.de https://orcid.org/0000-0002-4128-

,+5y Alexander Karabatsiakis

9627 Información y afiliaciones de los autores https://orcid.org/0000-0002-5822-0108

Editado por Charles A. Nelson, III, Boston Children's Hospital/Harvard Medical

School/Harvard University, Boston, MA, y aceptado por el miembro de la junta editorial
Ruslan Medzhitov el 25 de agosto de 2020 (recibido para revisión el 30 de marzo de 2020)
1 de octubre de 2020
117 ( 40 ) 24778 - 24784
https://doi.org/10.1073/pnas.2005885117

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Significado
La fisiología mitocondrial afectada por el maltrato infantil (MC) podría
ser un vínculo biológico para la transmisión intergeneracional de las
consecuencias relacionadas con la CM. Como las mitocondrias se
transmiten intergeneracionalmente de madre a hijo, las alteraciones
en la bioenergética mitocondrial podrían influir en cómo la CM
materna afecta el desarrollo físico y mental, así como el
funcionamiento de sus hijos. Nuestro estudio informa datos sobre la
bioenergética mitocondrial en células inmunes mononucleares
periféricas de díadas madre-recién nacido, que se correlacionaron
positivamente. Una mayor carga de maltrato materno se asoció con
una mayor respiración y densidad mitocondrial en las madres, pero
no en sus recién nacidos. Por lo tanto, no encontramos evidencia de
un efecto intergeneracional de la CM materna sobre la bioenergética
mitocondrial en las células inmunes de sus recién nacidos.

Abstracto
El maltrato infantil (MC) comprende experiencias de abuso y
abandono durante la niñez. La CM provoca alteraciones tanto
psicológicas como biológicas en los individuos afectados. En los seres
humanos, apenas se ha explorado si estas consecuencias de la CM
pueden transmitirse directamente a nivel biológico a la siguiente
generación. Aquí, investigamos las asociaciones entre la CM materna
y la bioenergética mitocondrial (respiración mitocondrial y densidad
mitocondrial intracelular) en las células inmunes de las madres y las
comparamos con las de sus recién nacidos. En n = 102 parejas sanas
de madre y recién nacido, se recolectaron y criopreservaron células
mononucleares de sangre periférica materna y células
mononucleares de sangre del cordón umbilical neonatal poco
después del parto para medir la respiración mitocondrial y la
densidad mitocondrial intracelular con respirometría de alta
resolución y análisis espectrofotométricos, respectivamente. La CM
materna se evaluó con el Cuestionario de Trauma Infantil . La
bioenergética mitocondrial materna y neonatal fue cuantitativamente
comparable y se correlacionó positivamente. Las recién nacidas de
sexo femenino mostraron una mayor respiración mitocondrial en
comparación con los recién nacidos de sexo masculino. La carga de
CM materna se asoció significativa y positivamente con la respiración
y la densidad mitocondrial en las madres, pero no con la respiración
mitocondrial en los recién nacidos. Aunque la bioenergética
mitocondrial materna y neonatal se correlacionó positivamente, la CM
materna solo tuvo un pequeño efecto sobre la densidad mitocondrial
en los recién nacidos, lo cual no fue significativo en este estudio
después del ajuste para comparaciones múltiples. La relevancia
biológica de nuestro hallazgo y sus consecuencias para el desarrollo
infantil necesitan más investigación en futuros estudios más
amplios. Este estudio proporciona datos sobre la bioenergética
mitocondrial de díadas madre-recién nacido sanos con diversos
grados de CM.

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ADMINISTRAR ALERTAS
El maltrato infantil (CM) tiene un fuerte impacto en el desarrollo del funcionamiento
psicológico y biológico de los individuos afectados. CM incluye abuso físico, sexual y
emocional, así como negligencia física y emocional durante la niñez y la adolescencia
( 1 ). Un historial de CM se asocia con un riesgo estadísticamente elevado de enfermedades
somáticas y mentales a lo largo de la vida, como diabetes, enfermedades metabólicas y
cardiovasculares, depresión y trastorno de estrés postraumático ( 2 ). Un creciente cuerpo
de literatura indica que la exposición a CM ejerce efectos perjudiciales de por vida sobre la
salud física y mental al alterar la regulación del estrés fisiológico ( 3 , 4 ). Sin embargo,
apenas se identifican vías específicas y mecanismos subyacentes que vinculan la CM con
los resultados de salud en la edad adulta.
No sólo las mujeres directamente afectadas por la CM sufren las consecuencias
perjudiciales de la CM, sino también sus hijos: la exposición a la CM y el estrés psicosocial
de las madres predicen un mayor riesgo de resultados adversos para la salud de sus hijos,
como bajo peso al nacer, asma o alergias ( 5 , 6 ). Además, las experiencias maternas de
CM están relacionadas con una mayor prevalencia de trastorno por déficit de atención con
hiperactividad, autismo o problemas emocionales y de comportamiento entre los
descendientes de los individuos afectados ( 7 – 9 ). Sin embargo, no todas las personas
afectadas o sus hijos desarrollan resultados de salud adversos en el futuro, lo que sugiere
que los factores de resiliencia psicológica y biológica pueden influir en la profundidad del
estrés psicológico ( 10 ). Existen diferentes mecanismos a través de los cuales los factores
de riesgo y resiliencia pueden transmitirse de padres a hijos, incluidos ( i ) alteraciones del
comportamiento, por ejemplo, comportamiento parental disfuncional entre padres con CM,
como menos sensibilidad materna o menos disponibilidad emocional ( 11 ); ( ii ) herencia
de factores genéticos de riesgo o resiliencia ( 12 ); y ( iii ) la transmisión de alteraciones
biológicas persistentes relacionadas con la exposición de los padres al trauma, denominada
transmisión biológica intergeneracional ( 13 ).
A escala biológica, los estudios han intentado mejorar la comprensión de cómo la CM
afecta la salud centrándose en la (epi)genética, la expresión genética, así como en los
cambios endocrinos e inmunológicos ( 14 , 15 ). Específicamente, el sistema inmunológico
se ha convertido en un tema de interés ya que el estrés psicológico crónico y traumático se
ha relacionado con una inflamación crónica de bajo grado ( 16 – 18 ) y una cicatrización
deficiente de las heridas ( 19 ). Además, existe evidencia de un funcionamiento
mitocondrial alterado en individuos con CM ( 16 ). Proporcionamos la primera evidencia
empírica de una asociación entre la CM y las tasas de consumo de oxígeno mitocondrial,
así como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en mujeres posparto con
CM ( 16 , 20 ). Los estudios en humanos que evaluaron la asociación entre el estrés de la
vida temprana, como la CM, y la densidad mitocondrial revelaron resultados mixtos: en
nuestro estudio anterior, la densidad mitocondrial no se alteró en mujeres posparto con CM
( 16 ), mientras que las adultas no embarazadas y no posparto con CM mostraron niveles
mitocondriales de leucocitos significativamente mayores. Número de copias de ADN
(mtDNAcn) que aquellos sin CM ( 21 ). Otro estudio también informó un mtDNAcn
significativamente mayor con la experiencia de abuso sexual infantil en mujeres adultas con
depresión mayor actual, pero no en controles sanos ( 22 ). El estrés crónico por el cuidado,
otro tipo de estrés crónico, se asoció con una menor respiración mitocondrial, pero no con
mtDNAcn en mujeres con estrés crónico ( 23 ).
Las mitocondrias son orgánulos intracelulares presentes en casi todas las células
eucariotas. Las mitocondrias son esencialmente responsables de la producción de energía
bioquímica en forma de trifosfato de adenosina (ATP). En gran medida, la síntesis de ATP
depende del consumo de oxígeno celular a través del sistema de fosforilación oxidativa
(OXPHOS) ubicado en la membrana mitocondrial interna. Las mitocondrias poseen su
propio ADN circular, el ADN mitocondrial (ADNmt), que codifica subunidades proteicas
del sistema OXPHOS. Además, las mitocondrias desempeñan un papel clave en la
regulación de la homeostasis del calcio ( 24 ), el equilibrio redox ( 25 ), la apoptosis ( 26 ),
la síntesis de esteroides ( 27 ) y los procesos inflamatorios ( 28 ). Además, las mitocondrias
son componentes clave de la respuesta fisiológica al estrés en los humanos ( 29 ). Son los
principales responsables de satisfacer la mayor demanda de energía en situaciones
estresantes que desafían la homeostasis de las células, tejidos y órganos ( 30 ). Por lo tanto,
el funcionamiento mitocondrial y la densidad intracelular de las mitocondrias son altamente
reactivos al estrés ( 29 , 31 ).
En particular, entre los humanos, las mitocondrias y el ADNmt se heredan
predominantemente de la madre a la siguiente generación ( 32 ). Sin embargo, existe un
debate en curso sobre la posibilidad de transmisión biparental del ADNmt en algunos casos
excepcionales ( 33 ). Sin embargo, se puede esperar que las alteraciones del funcionamiento
mitocondrial asociadas al estrés y al trauma se hereden predominantemente de madres a
hijos. A nivel biológico, los hallazgos de ADNmt placentario más bajo en madres que
informaron más eventos traumáticos a lo largo de su vida pueden verse como un primer
indicio de posibles efectos intergeneracionales de las alteraciones mitocondriales asociadas
al trauma ( 34 , 35 ), mientras que la consecuencia fisiológica de estos hallazgos
permanecen indeterminados.
Para abordar una transmisión intergeneracional directa de alteraciones mitocondriales
asociadas a la CM de madre a hijo, investigamos la bioenergética mitocondrial (es decir, la
respiración y la densidad mitocondrial) con respecto a las experiencias maternas de CM en
díadas madre-recién nacido ( n = 102, Apéndice SI , Tabla S1 ). Primero, caracterizamos la
respiración y la densidad mitocondrial en células mononucleares de sangre del cordón
umbilical (UBMC) de recién nacidos y en células mononucleares de sangre periférica
(PBMC) de sus madres para evaluar posibles asociaciones de parámetros mitocondriales
maternos y neonatales. En segundo lugar, con base en nuestros resultados anteriores ( 16 ),
planteamos la hipótesis de encontrar la exposición materna a CM asociada con una mayor
bioenergética mitocondrial en mujeres en el período posparto temprano ( n = 105). En
tercer lugar, planteamos la hipótesis de una asociación de la bioenergética mitocondrial
neonatal ( n = 104) con la exposición materna a CM como indicador de una posible
transmisión intergeneracional de alteraciones mitocondriales de madre a hijo.

Resultados
Respiración mitocondrial y densidad en la díada madre-recién nacido.

Los valores de respiración mitocondrial y densidad intracelular ( actividad de citrato

sintasa ; CSA) estaban en un rango comparable para las madres y sus recién nacidos
( Tabla 1 ). Los parámetros de respiración mitocondrial materna y neonatal mostraron
correlaciones positivas de tamaño pequeño a mediano (τ = 0,10-0,29), que fueron todas
significativas con la excepción de la respiración con fugas y el índice de control de fugas
( Tabla 1 y Apéndice SI , Fig. S1 ). La CSA materna y neonatal mostró una correlación
positiva de tamaño pequeño (τ = 0,13, IC del 95 % [−0,01, 0,26], P = 0,072; P FDR =
0,090; Tabla 1 y Apéndice SI , Fig. S1 ). Además, las recién nacidas de sexo femenino
mostraron una respiración de rutina significativamente mayor (η 2 p =
0,053, P = 0,018, P FDR = 0,036) y una respiración relacionada con la rotación de ATP (η 2 p =
0,094, P = 0,003, P FDR = 0,008) que los varones. recién nacidos ( Apéndice SI , Tablas S3 y

S4 ). Además, la capacidad respiratoria máxima también fue mayor en las recién nacidas
que en los recién nacidos varones. Sin embargo, este efecto fue pequeño (η 2 p = 0,032) y ya
no fue significativo después del ajuste para comparaciones múltiples ( P = 0,034, P FDR =
0,051, Apéndice SI , Tablas S3 y S4 ).
Tabla 1.
Datos biológicos de madres y sus recién nacidos con correlación entre bioenergética

mitocondrial materna y neonatal.

Madres ( n = 105) Recién nacidos ( n = 104) Correlación

( n = 102) *
Grupo Grupo
CM de CM de
efecto efecto
princi princi
pal †
pal †

Gr Gr F η 2
P F Gr Gr F η 2
P F τ I P F
up up ( parcial A D up up ( parcial A D C A D
o o 1, G R o o 1, G R de G R
C C 1 _ C C 1 _ l _

M M 0 M M 0 95
− + 2 − + 0 %
(n (n ) (n (n ) (τ
= = = = )
67) 38) 65) 39)
M M M M
[D [D [D [D
E] E] E] E]
Respira
ción y
densida
d
mitoco
ndrial.
3,3 3,6 7. 0. 0. 0. 3,1 3,3 1. 0. 0. 0. 0, [0 0. 0.
Respira 1 2 1 05 0 01 8 0 0 01 3 41 1 ,0 02 03
ción de [0, [0, 1 7 0 9 [0, [0, 4 2 0 2 6 1, 1 0
rutina ‡
62] 64] 9 50] 60] 9 0,
30
]
0,9 1,0 1. 0. 0. 0. 0,8 0,8 0, 0. 0. 0, 0, [- 0, 0,
Respira 7 7 0 01 3 42 6 6 3 00 5 63 1 0, 14 14
ción [0, [0, 3 0 1 8 [0, [0, 7 4 4 9 0 03 6 6
por 27] 31] 4 19] 24] 3 ,
fuga ‡
0,
23
]
2,3 2,5 6, 0. 0. 0. 2,3 2,4 1, 0, 0, 0. 0, [0 0. 0.
Respira 4 5 8 05 0 02 2 3 8 01 1 27 2 ,0 00 01
ción [0, [0, 7 1 1 0 [0, [0, 4 8 7 4 0 6, 3 0
relacio 47] 46] 0 43] 46] 8 0,
nada 34
con el ]
recamb
io de
ATP ‡

5,9 6,2 1. 0. 0. 0. 5,6 6,0 1, 0. 0. 0. 0, [0 0. 0.

Capaci 3 4 3 01 2 36 6 9 5 02 2 31 1 ,0 01 03
dad [1, [1, 3 4 5 0 [1, [1, 3 1 1 3 6 1, 9 0
respirat 33] 18] 2 42] 60] 9 0,
oria 30
máxim ]
a ‡

2,6 2,6 0, <0 0. 0. 2,4 2,8 1. 0, 0, 0. 0, [0 0. 0,

Capaci 2 2 0 ,0 8 93 8 0 1 01 2 40 1 ,0 00 01
dad [1, [1, 3 01 7 2 [1, [1, 1 7 9 6 8 4, 7 6
respirat 07] 07] 0 21] 24] 4 0,
oria de 32
reserva ]
‡

57 59 0, 0. 0. 0. 58 56 0, <0 0. 0. 0, [0 0. 0.
Ratio [11 [12 5 00 4 58 [12 [10 0 ,0 8 90 2 ,0 00 01
de ] ] 7 6 5 7 ] ] 3 01 6 6 2 7, 2 0
control 0 1 0,
de 36
rutina, ]
%
17 18 0, 0. 0, 0, 16 15 1, 0, 0. 0. 0, [- 0, 0,
Relació [5] [5] 1 00 6 78 [5] [4] 5 01 2 31 1 0, 13 14
n de 7 2 8 7 8 6 1 3 1 02 2 6
control 2 2 ,
de 0,
fugas, 24
% ]
41 42 0, 0. 0. 0, 42 41 0, <0 0. 0. 0, [0 <0 0.
Ratio [8] [9] 3 00 5 69 [8] [8] 0 ,0 9 92 2 ,1 ,0 00
de 3 3 6 5 1 01 0 6 9 6, 01 1
rutina 8 3 0,
neto, % 42
]
71 71 0, <0 0. 0. 73 74 2. 0, 0, 0. 0, [0 0. 0,
Eficien [6] [6] 0 ,0 9 93 [5] [5] 4 01 1 21 1 ,0 00 01
cia de 1 01 3 8 0 7 2 1 9 6, 8 6
acopla 8 5 0,
miento, 32
% ]
0,0 0,0 6. 0. 0. 0. 0,0 0,0 3. 0. 0. 0. 0, [- 0, 0.
Activid 03 04 6 06 0 02 03 03 3 03 0 13 1 0, 07 09
ad de 8 3 2 1 1 3 3 4 5 9 7 3 3 01 2 0
citrato [0, [0, 2 [0, [0, 0 ,
sintasa 00 00 00 00 0,
§ 07] 11] 05] 05] 26
]
Composición de
las células
sanguíneas ¶

19, 18, t (96) = 0, — 30, 29, t (82) = 0, — — — — —

Linfoci 3 8 −0,44, 6 6 8 −0,48, 6
tos (% [5, [4, d= 5 [7, [6, d= 2
en 2] 9] −0,09 #
9 9] 0] −0,11 #
9
sangre
total)
6.1 6.1 t (96) = 0, — 8.3 9,3 t (82) = 0. — — — — —
Monoc [1. [1. −0,002 9 [2. [2, 1,85, d 0
itos (% 5] 6] ,d< 9 3] 6] = 0,42 #
6
en −0,001 9 8
sangre #

total)
1.1 1.1 U 0, — 1.1 1.1 U 0. — — — — —
Tiemp 00 43 = 3.41 3 01 40 = 3.28 4
o de [21 [23 3,50, r 5 [21 [23 8,00, r 0
almace 6] 7] = 0,09 9 8] 7] = 0,08 3
namien # #
 to de
células
criopre
servada
s (d)
AMPLIAR PARA MÁS

Todas las medidas se dan como media [DE]. Los efectos y correlaciones de grupo
significativos se muestran en negrita. Los parámetros de la respiración mitocondrial se
presentan corregidos según el consumo de oxígeno residual (ROX). Para obtener datos sin
procesar sin corrección ROX, consulte el Apéndice SI , Tabla S2 . Para los parámetros
mitocondriales, los valores de P se ajustaron para comparaciones múltiples de acuerdo con
el procedimiento de Benjamini-Hochberg (es decir, tasa de descubrimiento falso, FDR)
( 52 ). CM, maltrato infantil; CM−, mujeres sin experiencias de CM; CM+, mujeres con
experiencias de CM de leves a graves.
*
Correlación entre la respiración y la densidad mitocondrial materna y neonatal: se
calcularon los coeficientes de correlación tau de Kendall de dos colas (τ).
†
Efecto principal del grupo CM (ANCOVA). Grupo CM− como grupo de referencia. Para
obtener más información, consulte el Apéndice SI , Tabla S5 para las madres y el Apéndice
SI , Tabla S8 para los recién nacidos.
‡
Dado en pmol O /s por millón de células.
2
§

Dado en µmol/min por millón de células.

¶

Recuentos sanguíneos disponibles de n = 98 madres (grupo CM−: n = 64, grupo CM+: n =

34) y n = 84 recién nacidos (grupo CM−: n = 54, grupo CM+: n = 30); Las composiciones
de células sanguíneas de mujeres en posparto ( 53 ) y de la sangre del cordón umbilical
( 54 , 55 ) fueron comparables a las de otros estudios.
#
Cuando correspondía, se calcularon pruebas t de Student de dos colas o pruebas U de
Mann-Whitney. CM− como grupo de referencia. Como medida del tamaño del efecto se
informa la d o r de Cohen.
ABRIR EN EL VISOR

Asociaciones entre el maltrato materno infantil y la bioenergética

mitocondrial materna.

Las PBMC de madres CM+ exhibieron respiración de rutina significativamente mayor

(η 2 p = 0,057, P = 0,009, P FDR = 0,019), respiración relacionada con la rotación de ATP (η
2 p = 0,051, P = 0,010 , P FDR = 0,020 ) y CSA (η 2 p = 0,061, P = 0,012, P FDR = 0,023) que
las PBMC de madres CM-, con tamaños de efecto medianos, en análisis de covarianza
(ANCOVA) que tienen en cuenta el tiempo de almacenamiento de las células
criopreservadas como covariable ( Fig. 1 , Tabla 1 y Apéndice SI , Tabla S5 ). Las madres
CM+ y CM− no difirieron con respecto a otros parámetros de respiración mitocondrial o
relaciones de control de flujo ( Tabla 1 y Apéndice SI , Tabla S5 ). Los parámetros
mitocondriales que diferían significativamente entre las madres CM- y CM+ fueron
predichos adicionalmente por la carga de CM (puntuación suma CTQ) mediante análisis de
regresión lineal. La carga de CM se relacionó con una respiración de rutina
significativamente mayor (β = 0,25, IC del 95 % [0,06, 0,43], P = 0,010) y una respiración
relacionada con la rotación de ATP significativamente mayor (β = 0,19, IC del 95 %
[0,004, 0,37], P = 0,046), así como un CSA (no significativamente) mayor (β = 0,18, IC del
95 % [−0,01, 0,36], P = 0,058) ( Fig. 1 y Tabla 2 ), con un mayor tiempo de
almacenamiento de las células criopreservadas que conduce a una menor respiración
mitocondrial. El control de las posibles influencias de la composición de las subcélulas de
PBMC (es decir, el porcentaje de linfocitos y monocitos en la sangre total) en un modelo de
regresión adicional no cambió los tamaños del efecto para la predicción de la carga de CM,
pero sí la importancia para el tamaño de muestra dado (ahora más pequeño). ( n =
98; Apéndice SI , Tabla S6 ). Repetimos los análisis con los parámetros respiratorios
normalizados para CSA. Como resultado, las asociaciones entre la carga de CM y la
respiración de rutina, así como la respiración relacionada con la rotación de ATP,
disminuyeron ( Apéndice SI , Tabla S7 ).
Figura 1.

Respiración mitocondrial y densidad mitocondrial intracelular en madres ( n =

105). ( A – C ) Diagramas de caja para diferencias grupales. La respiración de rutina ( A ),

la respiración relacionada con la rotación de ATP ( B ) y la actividad de la citrato

sintasa ( C ) fueron significativamente mayores en PBMC de madres con CM (CM+, n =

38) que en PBMC de madres CM- ( n = 67 ). ( D – F ) Diagramas de dispersión para la

asociación entre la carga de CM materna y la respiración y densidad mitocondrial. La carga

de CM (puntuación suma CTQ) se relacionó con una mayor respiración de rutina ( D ), una

mayor respiración relacionada con la rotación de ATP ( E ), así como (no

significativamente) una mayor actividad de citrato sintasa ( F ) en PBMC de madres ( n =

105) . Tenga en cuenta que para D , dos mujeres tienen la misma puntuación total CTQ de

62 y la misma respiración rutinaria (3,55 pmol O /s por millón de células). β, coeficiente

2

de regresión estandarizado; CM, Maltrato infantil; CM+, mujeres con experiencias de

CM; CM−, mujeres sin experiencias de CM; CTQ, Cuestionario de trauma

infantil .ABRIR EN EL VISOR

Tabla 2.

Resultados de análisis de regresión lineal múltiple sobre las asociaciones entre la carga de

CM materna y la respiración y densidad mitocondrial en madres ( n = 105) y en sus recién

nacidos ( n = 104)

Variable de Vaticinador B (SE) b IC t η 2

parcial PAG
resultado del
95%
(β)
Madres ( n = 105)
Respiración de Interceptar 3,54 — — 9,85 — <0,001*
rutina (pmol (0,36) **
O /s por millón
2 Puntuación de 0,02 0,25 [0,06, 2.63 0.063 0,010*
de células) suma CTQ (0,01) 0,43]
Tiempo de −5,48 × −0,1 [- −2,0 0.039 0,046*
almacenamient 10 (2,7
−4
9 0,38, 2
o de células 1× -
criopreservada 10 ) −4
0,004
s. ]
Estadísticas generales del modelo: F (2102) = 5,45, P = 0,006**, R = 2

0,097, R 2
adj = 0,079
Respiración Interceptar 2,80 — — 10.6 — <0,001*
relacionada con (0,26) 4 **
el recambio de Puntuación de 8,60 × 0,19 [0,00 2.02 0.038 0,046*
ATP (pmol O /s 2 suma CTQ 10 (4,2
−3
4,
por millón de 5× 0,37]
células) 10 ) −3

Tiempo de −5,93 × −0,2 [- −2,9 0.081 0,003**

almacenamient 10 (1,9
−4
8 0,46, 9
o de células 8× -0,09]
criopreservada 10 ) −4

s.
Estadísticas generales del modelo: F (2102) = 6,48, P =
0,002**, R = 0,113, R
2 2
adj = 0,095
Actividad de Interceptar 2,85 × — — 7.13 — <0,001*
citrato 10 (4,0
−3
**
sintasa (μmol/mi 0×
n por millón de 10 ) −4

células) Puntuación de 1,48 × 0,18 [- 1,92 0.035 0,058 #

suma CTQ 10 (7,7

−5
0,006
2× ,
10 ) −6
0,36]
 Tiempo de 4,90 × 0,13 [- 1,85 0.032 0,067 #

almacenamient 10 (2,6
−7
0,009
o de células 5× ,
criopreservada 10 ) −7
0,26]
s.
Estadísticas generales del modelo : F (2102) = 3,07, P = 0,051 , R =
† # 2

0,097, R 2
adj = 0,079
Recién nacidos ( n = 104)
Respiración Interceptar 2,90 — — 9.13 — <0,001*
de rutina (pmol (0,32) **
O /seg por
2 Puntuación de 3,71 × 0,07 [- 0,74 0.008 0.460
millón de suma CTQ 10 (5,0
−3
0,12,
células) 0× 0,26]
10 ) −3

Tiempo de 9,49 × 0,04 [- 0,40 <0,00 0,687

almacenamient 10 (2,3
−5
0,16, 1
o de células 5× 0,23]
criopreservadas 10 ) −4

.
sexo femenino 0,25 0,24 [0,04, 2.35 0.052 0,021*
(0,11) 0,43]
Estadísticas generales del modelo: F (3100) = 2,10, P = 0,105, R = 2

0,059, R 2
adj = 0,031
Respiración Interceptar 2,30 — — 9.05 — <0,001*
relacionada con (0,25) **
el recambio de Puntuación de 3,85 × 0,09 [- 0,96 0.012 0.340
ATP (pmol O /s 2 suma CTQ 10 (4,0
−3
0,10,
por millón de 1× 0,28]
células) 10 ) −3
 Tiempo de −1,51 × −0,0 [- −0,8 0,017 0.425
almacenamient 10 (1,8
−4
8 0,27, 0
o de células 9× 0,11]
criopreservadas 10 ) −4

.
sexo femenino 0,26 0,29 [0,10, 3.00 0.083 0,003**
(0,09) 0,49]
Estadísticas generales del modelo: F (3100) = 4,00, P = 0,010*, R = 2

0,107, R 2
adj = 0,080
Actividad de Interceptar 2,77 × — — 10.1 — <0,001*
citrato 10 (2,7
−3
8 **
sintasa (μmol/mi 2×
n por millón de 10 ) −4

células) Puntuación de 1,60 × 0,04 [- 0,37 0.001 0.709

suma CTQ 10 (4,2
−6
0,16,
9× 0,23]
10 ) −6

Tiempo de 4,66 × 0,23 [0,03, 2.31 0.054 0,023*

almacenamient 10 (2,0
−7
0,42]
o de células 2×
criopreservadas 10 ) −7

.
sexo femenino −2,79 × −0,0 [- −0,3 0.001 0,764
10 (9,2
−5
3 0,23, 0
5× 0,17]
10 ) −5

Estadísticas generales del modelo: F (3100) = 1,99, P = 0,120, R = 2

0,056, R 2
adj = 0,028
AMPLIAR PARA MÁS
#
P < 0,10, * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001. Regresión lineal múltiple o regresión
múltiple robusta ( ) cuando corresponda. B , coeficiente de regresión no estandarizado; β,
†

coeficiente de regresión estandarizado; CTQ, Cuestionario de Trauma Infantil ; EE, error

estándar.
ABRIR EN EL VISOR

Asociaciones entre el maltrato materno infantil y la respiración y densidad

mitocondrial neonatal.

Los parámetros de respiración mitocondrial no difirieron entre los recién nacidos de madres
CM+ y CM- ( Tabla 1 ). Los recién nacidos de madres CM+ tuvieron valores de CSA más
altos que los recién nacidos de madres CM-; sin embargo, el efecto fue pequeño (η 2 p =
0,039) y no significativo para el tamaño de muestra dado ( P = 0,070, P FDR = 0,133) cuando
el sexo biológico de los recién nacidos y el tiempo de almacenamiento de las células
criopreservadas se consideraron como covariables ( Fig. 2 , Tabla 1 y Apéndice SI , Tabla
S8 ). En los análisis de regresión lineal, la carga de CM materna no predijo ni la respiración
de rutina neonatal, ni la respiración relacionada con la rotación de ATP, ni la CSA, cuando
el sexo biológico de los bebés y el tiempo de almacenamiento de las células criopreservadas
se consideraron como covariables ( Fig. 2 y Tabla 2 ). Incluir la composición de subcélulas
de UBMC ( Apéndice SI , Tabla S9 ) o la edad gestacional neonatal y el peso al nacer
( Apéndice SI , Tabla S10 ) como covariables adicionales o la normalización de los
parámetros de respiración mitocondrial para CSA no cambiaron los resultados ( Apéndice
SI , Tabla S11 ).
Figura 2.
Densidad
mitocondrial intracelular en recién nacidos ( n = 104). ( A ) Diagrama de caja para la

diferencia de grupo. La actividad de la citrato sintasa ( A ) fue ligeramente mayor en los

recién nacidos de mujeres CM+ ( n = 39) que en los recién nacidos de mujeres CM- ( n =

65), pero no alcanzó significación para el tamaño de muestra dado. ( B ) Diagrama de

dispersión para la asociación entre la carga de CM materna y la densidad mitocondrial

neonatal. Una mayor carga materna de CM (puntuación suma CTQ) no se relacionó con la

actividad de la citrato sintasa en UBMC de recién nacidos ( n = 104). β, coeficiente de

regresión estandarizado; CM, maltrato infantil; CM+, mujeres con experiencias de

CM; CM−, mujeres sin experiencias de CM; CTQ, Cuestionario de trauma

infantil .ABRIR EN EL VISOR

Discusión
Al investigar las díadas madre-recién nacidos sanos, rastreamos si las alteraciones maternas
relacionadas con la CM en la bioenergética mitocondrial también ocurren en la próxima
generación. Nuestros resultados muestran que los parámetros bioenergéticos mitocondriales
tenían un rango fisiológico similar en las madres y sus recién nacidos, exhibiendo
correlaciones positivas de tamaño pequeño a mediano. Estos resultados están en línea con
el hecho de que las mitocondrias y el ADNmt se heredan predominantemente por vía
materna ( 32 ).
En mujeres con CM, encontramos un aumento de la función y densidad bioenergética
mitocondrial. En detalle, en las PBMC de CM+ mujeres. Respaldando estos resultados,
encontramos además alteraciones mitocondriales asociadas con la carga de CM materna en
una relación dosis-respuesta, de modo que las mujeres con antecedentes más graves de CM
exhibieron una mayor respiración de rutina y respiración relacionada con la rotación de
ATP, así como una mayor densidad mitocondrial (CSA). ) en PBMC. Estas observaciones
sugieren que la demanda total de energía de las células inmunes es elevada en individuos
con mayor exposición a CM. En consecuencia, anteriormente informamos una respiración
rutinaria elevada y una respiración relacionada con la rotación de ATP relacionadas con
una exposición más grave a CM entre las mujeres 3 meses después del parto, sin embargo,
solo en interacción con niveles crecientes de cortisol sérico ( 20 ).
En el presente estudio, no ha habido alteraciones significativas relacionadas con la CM en
las proporciones de control del flujo mitocondrial ni en los parámetros de respiración
normalizados para CSA. Por lo tanto, la exposición a CM per se podría no estar asociada
con una actividad respiratoria elevada o una mayor producción de energía promedio de una
sola mitocondria. Más bien, la exposición a CM parece estar relacionada con una densidad
mitocondrial elevada por célula, y el mayor número de mitocondrias por célula
probablemente resulte en un aumento de la actividad respiratoria celular general. Sin
embargo, esta interpretación necesita mayor aclaración y apoyo a través de estudios futuros,
que estén diseñados para evaluar la densidad mitocondrial con diferentes marcadores (p. ej.,
CSA, mtDNAcn) y con un enfoque específico en las mujeres en posparto.
Hasta ahora, los estudios que evalúan la asociación entre la CM y la densidad mitocondrial
(medida como mtDNAcn o CSA) en humanos revelaron resultados mixtos: en nuestro
estudio anterior, la densidad mitocondrial no se alteró en mujeres posparto con CM
( 16 ). Por el contrario, se encontró un mayor nivel de leucocitos mtDNAcn en adultos con
CM que no habían posparto ( 21 ). Se informó un mtDNAcn significativamente mayor en la
saliva solo en mujeres adultas con antecedentes de abuso sexual infantil junto con
depresión mayor actual; sin embargo, esto no se encontró en controles sanos con
antecedentes de abuso sexual infantil ( 22 ).
Como hemos investigado a mujeres poco después de dar a luz, su estado bioenergético
probablemente también refleje la elevada demanda de energía del embarazo ( 36 ), el parto
en sí o los procesos inflamatorios relacionados con la cicatrización de heridas en el período
posparto temprano ( 37 ). Es importante destacar que el estrés crónico y traumático se
asocia con una cicatrización más lenta de las heridas, probablemente debido a una
regulación inmune alterada ( 19 ). Por lo tanto, la elevada función bioenergética
mitocondrial y la densidad en las células inmunes de madres con CM podrían reflejar el
aumento de la demanda de energía debido a una cicatrización más lenta de las
heridas. Según un estudio previo de nuestro grupo, las alteraciones relacionadas con la CM
en la densidad mitocondrial ya no estaban presentes entre las mujeres 3 meses después del
nacimiento ( 16 ), lo que indica que las alteraciones relacionadas con la CM pueden
desaparecer más tarde después del nacimiento, es decir, cuando la reacción inmune
eventualmente se debilita y el requerimiento agudo de energía disminuye.
En conjunto, nuestros resultados sugieren que las alteraciones fisiológicas relacionadas con
la CM, por ejemplo, en la producción de energía inmunocelular, solo podrían observarse en
fases estresantes. Según el modelo de carga alostática mitocondrial ( 30 ), la producción de
energía mitocondrial podría determinar los límites de la capacidad de un organismo para
adaptarse a factores estresantes externos e internos. Por lo tanto, una regulación positiva de
la densidad y función mitocondrial podría indicar una mayor adaptabilidad y resiliencia
biológica, mientras que una reducción de ambos parámetros limita la capacidad de
adaptación del organismo ( 30 , 38 ). Sin embargo, como consecuencia, una mayor función
mitocondrial podría aumentar la inflamación y la producción de ROS, lo que ya se observó
en individuos con CM ( 16 – 18 , 39 ).
En cuanto a la perspectiva intergeneracional, encontramos una correlación
significativamente positiva entre la bioenergética materna y neonatal. Sin embargo, la
exposición materna a CM no tuvo en cuenta las diferencias en la respiración mitocondrial
de los recién nacidos. Los antecedentes de CM (grupo CM) de la madre mostraron un
pequeño efecto positivo en la CSA neonatal. Sin embargo, el efecto no fue significativo
para el tamaño de muestra dado cuando se consideraron como covariables el sexo biológico
de los recién nacidos y el tiempo de almacenamiento de las células criopreservadas. Este
resultado puede verse como un indicio de una posible transmisión intergeneracional de
alteraciones relacionadas con la CM en términos de aumento de la densidad mitocondrial
en recién nacidos de madres CM+. Además, no hubo asociación entre la carga de CM
materna y la densidad mitocondrial de los recién nacidos. Se necesitan estudios futuros con
cohortes más grandes para replicar el pequeño efecto de la exposición materna a CM sobre
la densidad mitocondrial de los recién nacidos e investigar la relevancia biológica de
efectos tan pequeños. Además, nuestro hallazgo subraya la importancia de controlar la
densidad mitocondrial intracelular en estudios futuros.
Según el modelo de carga alostática mitocondrial ( 30 ), una mayor densidad mitocondrial
en los UBMC podría estar relacionada con una mayor adaptabilidad y resiliencia biológica
de los recién nacidos. Más mitocondrias por célula podrían proporcionar a los recién
nacidos de madres CM+ una mayor producción de energía y, así, prepararlos para las fases
estresantes que pueden enfrentar más adelante en la vida. Se necesita una investigación
longitudinal para obtener un conocimiento integral sobre los efectos intergeneracionales de
las alteraciones mitocondriales relacionadas con la CM, para investigar si persiste el
pequeño efecto observado de la CM materna sobre la mayor densidad mitocondrial
neonatal y para rastrear sus posibles consecuencias para el desarrollo infantil. Además,
realizamos un análisis de potencia para estimar los tamaños de muestra necesarios para
estudios futuros ( Apéndice SI ). Hasta donde sabemos, ningún estudio en animales ha
investigado aún la transmisión intergeneracional de alteraciones mitocondriales
relacionadas con el estrés en las primeras etapas de la vida.
Contrariamente a nuestra observación, estudios previos informaron un mtDNAcn
placentario más bajo como un marcador de menor densidad mitocondrial entre madres
embarazadas con mayor exposición a traumatismos durante su vida ( 34 , 35 ). Como la
placenta es un regulador importante de la comunicación materno-fetal durante el embarazo
( 40 ), las alteraciones relacionadas con el trauma en la biogénesis mitocondrial placentaria
podrían afectar indirectamente la fisiología fetal. Sin embargo, esos hallazgos se basaron en
parámetros medidos en la sangre placentaria, que forma parte de la circulación sanguínea
materna. En cambio, para probar una transmisión intergeneracional directa, utilizamos
células de la sangre del cordón umbilical, que es fisiológica y genéticamente parte del
feto. Demostramos la posibilidad metodológica de medir la respiración mitocondrial en
UBMC de recién nacidos. Además, el diseño de nuestro estudio permitió proporcionar
datos intergeneracionales que (en gran medida) excluyen las influencias de los factores
psicosociales. Al investigar nuevamente la firma epigenética de los genes involucrados en
la respuesta fisiológica al estrés en los UBMC, no encontramos evidencia de una
transmisión intergeneracional directa de CM materna en la firma epigenética de los recién
nacidos en un estudio previo del proyecto "Mi infancia: tu infancia" ( 41 ). En otros
estudios sobre la transmisión intergeneracional de alteraciones biológicas relacionadas con
el estrés y el trauma, los descendientes ya eran adultos ( 42 , 43 ) y, por lo tanto, estaban
expuestos a factores psicosociales durante su vida (p. ej., comportamiento parental, factores
del estilo de vida como la nutrición o el estrés psicosocial). ), por lo que se confundieron
los posibles efectos de la transmisión intergeneracional.
De interés adicional, nuestro estudio indicó posibles diferencias de sexo en la respiración
mitocondrial en UBMC de recién nacidos. Independientemente de la exposición materna a
CM, las UBMC de recién nacidas exhibieron una respiración mitocondrial más alta que las
de los recién nacidos varones, aunque las diferencias absolutas de sexo fueron
relativamente pequeñas y representaron menos del 10% de la varianza. Un estudio anterior
investigó las diferencias sexuales en la función mitocondrial en adultos y encontró una
mayor respiración mitocondrial en las mujeres ( 44 ), lo que concuerda con nuestros
hallazgos. Además, la CSA también fue significativamente mayor en mujeres que en
hombres ( 44 ). Las hormonas sexuales influyen en la respiración y la densidad
mitocondrial ( 45 ), lo que podría explicar la mayor bioenergética mitocondrial en las
mujeres. Potencialmente, las diferencias sexuales en la biología mitocondrial podrían
contribuir a las diferencias sexuales en la fisiología del estrés y el riesgo de enfermedades a
lo largo de la vida. Se necesitan investigaciones futuras sobre los mecanismos que subyacen
a las diferencias sexuales en el funcionamiento mitocondrial, así como sus consecuencias a
largo plazo para la fisiología y la salud del estrés.

Limitaciones.

Se requieren investigaciones futuras para generalizar nuestros hallazgos e investigar más a

fondo si las alteraciones relacionadas con la CM en la bioenergética mitocondrial se
vuelven evidentes específicamente en situaciones estresantes. Por lo mismo, los estudios
deben incluir mujeres severamente estresadas en diferentes fases del embarazo así como en
la fase post embarazo. De manera similar, desde una perspectiva intergeneracional, se
deben investigar a los individuos gravemente estresados que descienden de madres
afectadas por CM. Otra limitación del estudio es la evaluación de la bioenergética
mitocondrial en células criopreservadas. Aunque se consideró estadísticamente el tiempo de
almacenamiento de las células criopreservadas, no podemos excluir que los procedimientos
de congelación y descongelación puedan haber afectado de manera diferencial las células
inmunes de individuos con y sin CM. Además, las células utilizadas incluyeron diferentes
proporciones de subconjuntos de células inmunitarias (es decir, linfocitos, monocitos y
células dendríticas), que difieren en la respiración y densidad mitocondrial ( 46 ). Sin
embargo, la CM no se asoció con la proporción de monocitos y linfocitos ni en la sangre
entera fresca en este estudio ni en las PBMC descongeladas de mujeres 3 meses después del
parto ( 47 ). Además, la inclusión de proporciones de linfocitos y monocitos como
covariables en análisis de regresión adicionales no cambió los resultados. Sobre la base de
nuestros estudios anteriores ( 47 , 48 ), estudios adicionales deberían examinar la
bioenergética mitocondrial en subconjuntos de células inmunes por separado, así como en
diferentes tipos de células, para investigar más ampliamente posibles alteraciones
mitocondriales relacionadas con la CM. Como el índice de masa corporal (IMC) es una
variable de confusión importante para los análisis biológicos, futuros estudios deberían
monitorear el IMC materno durante el transcurso del embarazo para analizar su influencia
sobre la bioenergética mitocondrial en mujeres en posparto. Además, el diseño transversal
retrospectivo del estudio no permite conclusiones causales.
Conclusión. Al analizar la bioenergética mitocondrial en células inmunes periféricas en
díadas madre-recién nacido sanos, investigamos una posible transmisión intergeneracional
de alteraciones relacionadas con la CM en la bioenergética mitocondrial de las madres a sus
recién nacidos. La exposición materna a CM se relacionó con una mayor densidad
mitocondrial en las madres, lo que probablemente condujo a una mayor respiración
mitocondrial por célula. Aunque los parámetros mitocondriales maternos y neonatales se
correlacionaron positivamente, la exposición materna a CM no predijo la respiración
mitocondrial en los recién nacidos. Las células inmunes de recién nacidos con madres
expuestas a CM mostraron una CSA ligeramente mayor pero no hubo asociación con la
carga de CM materna. La relevancia biológica de este hallazgo necesita más investigación
en cohortes de estudio longitudinales más grandes. Sin embargo, el aumento de la densidad
mitocondrial en los UBMC podría contribuir a una mayor resiliencia hacia las demandas
bioenergéticas, incluidos más desafíos inmunológicos, endocrinos o relacionados con el
sistema nervioso central debido a factores estresantes ambientales tempranos. Las futuras
investigaciones longitudinales deben investigar las consecuencias a largo plazo de la CM
materna para el desarrollo conductual, temperamental e inmunológico de la próxima
generación.

Materiales y métodos
La descripción detallada del muestreo de sangre, la respiración mitocondrial, la evaluación
de la densidad mitocondrial intracelular y los métodos estadísticos está disponible en
el Apéndice SI , Materiales y métodos SI .

Participantes del estudio.

De acuerdo con la Declaración de Helsinki ( 49 ), todos los participantes declararon su

consentimiento informado por escrito y todos los procedimientos del estudio fueron
aprobados por el comité de ética de la Universidad de Ulm. Las madres fueron reclutadas
dentro de una semana después del parto dentro del estudio “Mi Infancia—Tu Infancia”. Las
madres con CM (CM+) y sus recién nacidos no diferían de las madres sin CM (CM-) y sus
recién nacidos con respecto a las características descriptivas, excepto para CM. carga
(puntaje suma CTQ) ( Apéndice SI , Tabla S1 ).

Evaluación de la bioenergética mitocondrial (respiración mitocondrial y

densidad mitocondrial).

En n = 105 madres y n = 104 recién nacidos, la respiración mitocondrial en PBMC y

UBMC intactas se midió con respirometría de alta resolución utilizando un oxímetro O2k
(Oroboros Instruments, Innsbruck, Austria) como se describió anteriormente en detalle
( 16 , 20 , 50 ). Para cuantificar la densidad de la red mitocondrial ( 51 ), la CSA se
determinó espectrofotométricamente en muestras recién descongeladas a 30 °C como se
describió anteriormente ( 50 , 51 ).

Disponibilidad de datos
El conjunto de datos de este manuscrito no está disponible públicamente porque los datos
no pueden transmitirse ni publicarse a terceros fuera del proyecto de investigación. No
contamos con el consentimiento del comité de ética ni de los participantes para otorgar
acceso a los datos recopilados. Previa solicitud razonable, los autores correspondientes
consultarán al comité de ética para decidir sobre la admisibilidad de compartir los datos en
el caso específico.

Expresiones de gratitud
La adquisición de datos fue financiada por la subvención 01KR1304A del Ministerio
Federal de Educación e Investigación de Alemania. Los análisis biológicos y de datos
fueron financiados con recursos universitarios de I.-TKAMG, y AMB contó con el apoyo
de una beca de doctorado de la Fundación Konrad Adenauer; CB por una beca de
doctorado de la Fundación Carl Zeiss; y AB con una beca de doctorado de la Fundación
Alemana de Becas Académicas (Studienstiftung des deutschen Volkes). Agradecemos a
Traudl Hiller por su enorme contribución al procesamiento de sangre y al aislamiento de
PBMC/UBMC. Agradecemos a Suchithra Varadarajan por la corrección del
idioma. Además, agradecemos al Prof. Peter Radermacher y su equipo (Hospital
Universitario de Ulm) por apoyar y brindar acceso a los recursos técnicos necesarios para
medir la actividad de la citrato sintasa . Agradecemos el apoyo general del Dr. Frank
Reister y de todo el personal de la sala de maternidad del Hospital Universitario de
Ulm. Finalmente, queremos agradecer a todo el equipo del proyecto “Mi Infancia—Tu
Infancia”.

información de soporte
Apéndice (PDF)

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Referencias
1
OMS, hoja informativa de la OMS: Maltrato
infantil. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/child-maltreatment . Consult
ado el 22 de noviembre de 2019.
Ir a referencia
Google Académico
2
CB Nemeroff, Paraíso perdido: las consecuencias neurobiológicas y clínicas del abuso y
negligencia infantil. Neurona 89 , 892–909 (2016).
Ir a referencia
referencia cruzada
PubMed
Google Académico