“Vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud”.

Efecto de la Carga Alostática sobre la red Psiconeuroinmunoendócrina

Dr. José Bonet.

Médico Psiquiatra, Fundación Favaloro.
Co-Director de la Maestría Psiconeuroinmunoendocrinología, U Favaloro
Profesor Salud Mental, Facultad Medicina U. Favaloro.

Con la colaboración especial de la Lic. Mariana Suárez-Bagnasco,

Magister en Psiconeuroinmunoendocrinología.
Coordinadora de la Maestría en Psiconeuroinmunoendocrinología. U.
Favaloro.

Introducción.
En las dos décadas pasadas, la investigación biomédica ha cambiado
nuestra comprensión de los sistemas del organismo. Hoy en día, la
Psiconeuroinmunoendocrinología (PNIE) propone, a partir de una “fisiología
integral”, un modelo sistémico del ser humano; en última instancia quiere decir
una cosa bastante obvia, que los diferentes sistemas corporales se modulan entre
sí, conformando un funcionamiento interactivo, en red; plantea la existencia de
influencias recursivas entre los tres sistemas de comunicación más importantes:
nervioso, endócrino, inmune y la mente, formando una red de trabajo funcional al
servicio de la adaptación y la sobrevivencia de la especie. M Bunge, lo considera
un “suprasistema”, o sistema de sistemas.
Dicha red opera con un funcionamiento tónico, lo que quiere decir que la
actividad de la red es modificada por diferentes estímulos captados por cada
sistema sensorial, como un virus, una célula tumoral, o un pensamiento; por
ejemplo, el SI capta y envía información al SNC, el cual emite respuestas
neuroendócrinas y conductuales a través de mediadores o señales químicas,
siendo sus principales efectores periféricos, el Sistema Nervioso Simpático (SNS),
y los ejes hormonales, como el eje Hipotalámico Pituitario Adrenal (HPA). Desde
la fisiología podemos decir que estos sistemas se comunican de manera
bidireccional a través de señales o mediadores químicos comunes: hormonas,
neuropéptidos, neurotransmisores, citoquinas y factores de crecimiento.
La PNIE, cuya principal ocupación es la interacción de estos sistemas en
diferentes niveles, aunque no sea aún un teoría cerrada terminada, puede proveer
aportes para una explicación científica a lo que comúnmente se denomina
conexión mente/cuerpo y, por lo tanto, del complejo “estrés/problemas
psicosociales”; de tal manera que sostiene la influencia de procesos psicosociales
sobre la función neural, inmune, y endócrina; o que factores ambientales y
conductuales impactan en el bienestar psicológico y, por lo tanto, tienen efectos
en la red, por ejemplo, inmunomodulatorios. Del mismo modo, procesos inmunes o
endócrinos impactan en el cerebro, e influencian las emociones, cogniciones, y
conductas.
En 1993, Mc Ewen introduce el modelo de Alostasis, Estado alostático, y
Carga alostática(CA). El estudio de la CA inicialmente se centró en el estudio de
los procesos de envejecimiento, pero hoy, como veremos más adelante, se está
extendiendo a diferentes períodos del ciclo vital humano, como el pre y postnatal;
la infancia, adolescencia y en la adultez. Se basa en la hipótesis de que existe
riesgo fisiológico acumulado asociado con la exposición a factores de estrés
psicosocial en el ciclo de vida. Los estudios empíricos basados en varios índices
acumulativos de riesgo fisiológicos han aportado pruebas consistentes a la idea de
que una mayor desregulación acumulada se asocia con un riesgo
significativamente mayor de enfermedades posteriores y a déficits en el
funcionamiento cognitivo. La investigación también ha documentado que las
condiciones psicosociales asociadas a mayor morbilidad y mortalidad como por
ejemplo, bajo nivel socioeconómico, también se asocian a una carga acumulativa
de desregulación fisiológica en múltiples sistemas.
La alostasis, nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en
ambientes constantemente cambiantes, puede conducir a la adaptación o a la
patología. Cuando el sistema es forzado a adaptarse a situaciones tanto
psicosociales como físicas adversas, se encuentra hiperactivo, pierde su
regulación y se produce la CA, que sería el costo que paga el organismo por esta
hiperactividad constante y no regulada. Dicho de otro modo, el “precio” que paga
el organismo por esta necesidad adaptativa a demandas constantes y cambiantes,
es el desgaste acumulativo resultante de la hiperactividad crónica. En la CA se
produce una actividad desregulada de mediadores de la alostasis que causan la
CA. Estos mediadores biológicos, llamados primarios y sistémicos, son el cortisol,
la Dehidroepiandrosterona (DHEA), Factor Liberador de Corticotrofina (CRF),
Hormonas: Tiroideas, de Crecimiento (HC), Leptina, Insulina, Prolactina,
Adenocorticotrofina (ACTH); Citoquinas (CTQ) IL6, IL-1, TNF-a;
neurotransmisores como Glutamato, GABA, Serotonina, Noradrenalina,
Adrenalina, Dopamina, y Neuropéptidos. La CA modifica la fisiología de los
sistemas PNIE, desregula la red funcional reflejado por la alteración de los
marcadores primarios, como el aumento de cortisol, de las catecolaminas, de las
CTQ, la alteración del eje tiroideo, junto con la supresión crónica de la hormona
de crecimiento, la hormona luteinizante, la testosterona, proporcionan un entorno
propicio para el desarrollo de consecuencias patológicas.
Los resultados secundarios, o consecuencias, a largo plazo patológicos de
la CA se pueden evidenciar en el cerebro, en la conducta, en el sistema
cardiovascular, en el sistema inmune y en el metabolismo. En el cerebro estarían
representados por la atrofia, la muerte neuronal y los déficit cognitivos; en la
conducta, por el “estar estresado”, y prevalencia de emociones negativas, como la
ira, ansiedad, y la depresión; en el sistema inmune, las enfermedades
autoinmunes, inflamatorias, con su carga de fatiga y dolor; en el nivel metabólico,
síndrome metabólico, insulinorresistencia y obesidad; en el sistema
cardiovascular, por la ateroesclerosis, y los eventos cardio y cerebrovasculares;
Del mismo modo, la privación de sueño crónica produce CA que puede
tener las consecuencias perjudiciales que se mencionan a continuación: elevación
de los niveles de cortisol por la noche, incremento de los niveles de insulina y
glucosa en la sangre, presión arterial elevada, reducción de la actividad
parasimpática e incremento de la actividad simpática y elevación de las Citoquinas
pro-inflamatorias, así como de la Ghrelina.
 Merece un comentario aparte el controvertido tema de la evaluación de la
CA, que será tratado mas ampliamente en otro capítulo, pero recientemente el
programa BSR (Behavioral and Social Research) del Instituto Nacional sobre
Envejecimiento de EEUU, dedicó su Workshop 2007 al objetivo principal de
integrar y avanzar en la operacionalización y conceptualización de la CA, y en la
investigación sobre vías psicosociales de la vulnerabilidad y la resiliencia;
convocaron a científicos de diversas disciplinas para discutir acerca del modelo de
CA. Dentro de las conclusiones más importantes, es que no todos los
investigadores están convencidos que las medidas biológicas aporten datos
significativos a nuestro conocimiento acerca de la vías de riesgo y resiliencia.
Entre los investigadores sociales y conductuales que emplean medidas fisiológicas
y biomarcadores en sus investigaciones hay una clara conciencia de los huecos
que quedan en los modelos teóricos, y la necesidad de metodologías y otras
estrategias más refinadas para determinar cuáles son los mediadores del impacto
psicosocial sobre la salud. Concluyen que es necesario conocer mucho más
acerca cual bio-marcador o combinación de bio-marcadores son los más útiles en
predecir resultados en la salud, y cuales factores psicosociales son claves en
predecir cambios en esos marcadores a través del tiempo. Mientras el modelo de
CA enfatiza en vías biológicas a través de cuales las factores psicosociales
ejerzen su efecto sobre la salud, se debería tener en cuenta que los modelos
integrativos mas completos (“full”) son recursivos, con vías causales
bidireccionales complejas y numerosas. Un progreso real requerirá el desarrollo de
técnicas analíticas nuevas que capaciten la exploración de estas múltiples
vínculos causales, como también avances en medidas a nivel de ambiente físico,
contexto social, sujeto psicológico, y mecanismos que subyacen a la salud y la
enfermedad
En este trabajo nos proponemos revisar alguno aspectos del impacto de la
CA sobre algunos sistemas de la Red PNIE como las emociones, cogniciones y
conductas; sobre el cerebro y el sobre el eje HPA; sobre el Sistema Inmune;
sobre el eje Gonadotrófico, y el Metabolismo, también abordaremos brevemente
el efecto de la CA, en el período pre y posnatal, la infancia, la adolescencia, u la
adultez; postulando a los citados mediadores de la CA como agentes del impacto
psicosocial sobre la salud.

Estrés, Carga alostática, Emociones y Cogniciones.

El estrés es un proceso complejo, dinámico y recursivo, entre las demandas
ambientales, los recursos sociales e individuales, tanto físicos como mentales, y
la valoración del individuo acerca de relación entre las demandas y los recursos
disponibles. La respuesta de estrés depende tanto de la percepción e
interpretación de un evento, como de la evaluación de la propia habilidad para
afrontarlo. Según el modelo de Lazarus, la respuesta de estrés surge como
consecuencia de la existencia de procesos cognitivos de valoración primarios y
secundarios. Los primeros se relacionan con la significación de la situación y los
segundos con los recursos disponibles. En estos procesos se han descripto
variaciones disposicionales, evolutivas y de crianza.
Si bien se han descripto estresores semejantes en todas las etapas
evolutivas del ser humano, existen algunas diferencias relacionadas con los
aspectos biopsicosociales de cada una de éstas. Los estresores de un niño
pequeño estarán mayormente asociados al núcleo familiar y a las relaciones de
apego. Los estresores de un niño en edad escolar se situarán predominantemente
en el contexto escolar y la interacción con los pares. Los adolescentes percibirán
fundamentalmente como estresantes los cambios corporales, la interacción con
padres y personas del sexo opuesto.
En general ante situaciones estresantes, la creencia en la propia capacidad
de control situacional provoca menores niveles de activación fisiológica en
comparación con la creencia de ausencia de control en tales situaciones. El
control personal incluye tanto las posibilidades de control real en función de las
capacidades del sujeto y las características de la situación, como también las
creencias, expectativas y atribuciones sobre el control percibido, la autoestima y la
autoeficacia.
Con la conducta sucede lo mismo que con los mediadores biológicos: las
respuestas conductuales necesarias para el ajuste, que intervienen en la alostasis
y son beneficiosas a corto plazo, pueden resultar dañinas a largo plazo. Por
ejemplo, respuestas de agresión y hostilidad versus respuestas de cooperación y
conciliación. Seguramente éstas van a producir más CA que las segundas; o por
ejemplo, conductas riesgosas versus conductas de autoprotección. En este
sentido, a partir, del estudio INTERHART tenemos importante evidencia que
vinculan las llamadas “emociones negativas”, el estrés crónico, y las
enfermedades cardiovasculares. Las emociones negativas se despliegan ante
estímulos que connotan peligro, desafíos, dolor u otras condiciones nocivas,
generando conductas defensivas como evitación o escape. Dentro de las mas
estudiadas por su vinculación con enfermedades están el complejo Ira/hostilidad,
Agotamiento /Depresión, y Ansiedad /Preocupaciones. Algunos autores
consideran que la conducta, las emociones, la personalidad, y el estilo cognitivo
debe ser tenido en cuenta como marcadores de riesgo acumulativo y CA.
Los cambios cerebrales asociados con el estrés crónico y la CA no solo
aumentan la vulnerabilidad biológica y sino que también la psicológica, al alterar la
capacidad para el procesamiento cognitivo de los estímulos. Esta alteración
neurocognitiva puede favorecer la desregulación o sobreactivación de los sistemas
fisiológicos del organismo, pudiendo aumentar aún más la vulnerabilidad biológica.
Los cambios como consecuencia de la capacidad plástica del ser humano en los
diferentes niveles mencionados posibilitan modificaciones que pueden tender a
estados de salud pero también a estados de enfermedad. Los mediadores
alostáticos biológicos nos permiten acercarnos a la identificación de posibles
estados de salud o enfermedad así como a posibles estados de transición entre
éstos.

Estrés, Carga alostática, Cerebro, y Sistema Neuroendócrino.

Debido a su rol determinante, tanto “ interpretador” como “respondedor” a
lo que es estresante, el cerebro cumple un rol central del cerebro en la respuesta
de estrés y la CA. Es un órgano maleable y cambiante que se adapta funcional y
estructuralmente a múltiples experiencias, entre las que se incluyen aquellas que
son potencialmente deletéreas; estos cambios no necesariamente constituyen un
“daño”, pero pueden ser a largo plazo, y allí si pueden transformase en daños, que
a su vez pueden ser reversibles o irreversible.
El hipocampo, la amígdala, el hipotálamo y la corteza prefrontal son
estructuras que interconectadas, anatómica y funcionalmente, coordinan las
funciones psicológicas con las funciones autonómicas, neuroendócrinas e
inmunes en la respuesta de estrés. Participan en procesos cognitivos,
emocionales, conductuales y viscerales.
Tanto el hipocampo (H), como la amígdala (A), el hipotálamo (HT), la
corteza prefrontal (CPF) y las áreas características de síntesis de
neurotransmisores (como por ejemplo, el Núcleo Dorsal del Rafe y el Locus
Coeruleus) son lugares estratégicos que conectan redes involucradas en
diferentes aspectos de la respuesta al estrés. Por ejemplo, las neuronas de la A
basolateral, que son influenciadas por la noradrenalina, la dopamina, CRH y los
corticosteroides, son fundamentales para la activación simpática y neuroendocrina
(a través de su output a la A central), para modificar el arousal (a través de
conexiones recíprocas con el locus coeruleus) y para el procesamiento de
aspectos emocionales y contextuales del estrés (a través de la CPF y del H). Este
último es otro ejemplo, donde las neuronas individuales pueden expresar los
receptores de corticosteroides, neuropéptidos, monoaminas (incluyendo la
serotonina y noradrenalina) y los opioides, lo que permite la puesta a punto de
descarga neuronal en respuesta a una serie de señales.
La inactivación la A impide el deterioro de la potenciación a largo plazo
hipocampal (LTP) y la memoria espacial inducido por estrés. La estimulación de
la A basolateral aumenta los potenciales en el Giro Dentado, mientras que la
estimulación de la CPF medial disminuye la capacidad de respuesta de las
neuronas del Núcleo Central de la A.
El procesamiento de los recuerdos emocionales con información contextual
requiere interacciones del H y la A, mientras que la CPF, con su poderosa
influencia en la actividad de la A, juega un papel importante en la extinción del
miedo; debido a la importancia de estas interacciones, se hace necesario conocer
el papel del estrés crónico y la CA en los cambios morfológicos y funcionales.
 Diferentes estudios de imágenes estructurales y funcionales de los efectos
del estrés crónico y la depresión sobre la A reportan incremento del volumen y de
la incremento de la actividad. Esta Hiperactividad correlaciona con la intensidad
de la afectividad negativa. La hiperactivación de la A podría ser un paso esencial
que lleve a la sobreactivación de los sistemas involucrados en la respuesta de
estrés, dado que regula el SNS y la producción de cortisol a través del output de
su núcleo central.
La CA tiene resultados patológicos en el H, zona que tiene varias
características importantes; por una lado está densamente poblada de receptores
para cortisol, y por lo tanto tiene un rol fundamental en el apagado de la respuesta
del eje HPA. Al mismo tiempo, tiene una gran relevancia en los procesos de
memoria que intervienen en la evaluación cognitiva. La exposición crónica al
cortisol altera la morfología de los árboles dendríticos del área CA3 y esto lleva a
la neurodegeneración y eventualmente a la muerte de sus células. Como un
resumen de los resultados secundarios patológicos de la CA en el H, o lo que es lo
mismo, la relación entre el estrés y el déficit cognitivo concomitante, se puede
encontrar disminución de la neurogénesis, atrofia de la arborización dendrítica,
disminución de las espinas dendríticas, disminución en la densidad de células
gliales, reducción del volumen del H, y tamaño neuronal disminuido aunque el
número total de neurona parece no estar alterado.
Estos efectos se evidencian en situaciones en las cuales hay un exceso de
glucocorticoides y aminoácidos excitatorios (AE), mediadores de los efectos
mencionados anteriormente. Está bien estudiado por diferentes laboratorios del
mundo que en las neuronas del hipocampo, tanto el exceso de glucocorticoides
como el exceso de AE tienen un efecto tóxico directo, llamado excitotoxicidad, e
indirecto incrementando la vulnerabilidad de estas neuronas frente a otras injurias
del cerebro como la anoxia, la hipoglucemia, etc. También existe un cierto déficit
de agentes neurotróficos “protectores” de las neuronas, y ambos efectos son
revertidos por drogas antidepresivas y algunas benzodiacepinas.

Estrés, Carga Alostática y Sistema Inmune

 EL SI, que antes se pensaba como autónomo, a partir de la PNIE sabemos
que responde a señales bioquímicas bidireccionales de diferentes sistemas,
particularmente los dos grandes sistemas de comunicación biológica: el endócrino
(SE) y el sistema nervioso (SNC). Como una consecuencia de esto, eventos
ambientales y psicosociales ante los cuales el SE y el SN se activan y responden,
genera respuestas y modificaciones en el SI. Actualmente contamos con
evidencias fuertes del impacto de los estados emocionales y cognitivos en la
función inmune; de esta manera el SI sería una de los caminos biológicos a través
de los cuales el estrés y nuestras experiencias vitales impactan en la salud y la
enfermedad.
Últimamente se publicó un meta-análisis de investigaciones que vinculen la
respuesta de estrés, eventos de vida estresantes, y cambios en el SI; incluye 293
estudios independientes con un total de 18,941 individuos participantes. Entre las
conclusiones principales se encontró que en las personas sometidas a estresores
crónicos, (ejem, Cuidadores de pacientes con Demencia) no se pudo observar una
relación sistemática con medidas inmunitarias cuantitativas, pero si tienen un
efecto negativo en casi todas las medida funcionales del SI. Ambos tipos de
Inmunidad, la innata y la adquirida, se encuentran afectadas negativamente;
también las respuestas Th1, como la respuesta celular proliferativa, y las
respuestas Th2, como la respuesta de anticuerpos frente a vacunas. Al mismo
tiempo demuestra que la alteración de la respuesta inmune ante estresores
crónicos tuvieron la misma fuerza en todo el espectro de edades y en ambos
sexos.
Cuáles son las vías de comunicación entre el Estrés y el funcionamiento
inmune, o dicho de otra manera, como hace el estrés psicosocial para “internarse”
dentro del cuerpo y afectar la respuesta inmune? Podemos considerar varias; una
primer vía es el SNS; una segunda, el eje HPA; tercero, las Citoquinas (CTQ), y,
las emociones, cogniciones, y conductas.
Con respecto al SNS, fibras simpáticas descienden desde el cerebro e
inervan la red vascular y parénquima de los órganos linfoides primarios, como la
médula ósea y el timo, y órganos linfoides secundarios, como el bazo y los
ganglios linfáticos; también el tejido linfoide asociado a la mucosa pulmonar y al
intestino. Estas fibras pueden liberar una gran variedad de substancias que se
ligan a receptores en las células immunes e influencian su función y la respuesta.
En el hueso, las fibras noradrenérgicas entran a la médula acompañando a las
arterias y allí pueden afectar la hematopoyesis y la migración celular.
Las catecolaminas, adrenalina y noradrenalina, modulan el funcionamiento
del SI a través de receptores localizados en los órganos inmunes, en los
monocitos, macrófagos, y en los linfocitos T, B, y “Natural Killers”. La
noradrenalina interactúa con las células inmunes del bazo ligándose a los
receptores adrenérgicos localizados en los linfocitos y macrófagos. En los nódulos
linfoides, puede afectar a los linfocitos por activación de los receptores o por la
inducción de liberación de CTQ por otras células. Se puede encontrar diferente
densidad y sensibilidad de estos receptores, lo que modifica la capacidad de
respuesta de los distintos tipos celulares; por ejemplo, las células Natural Killers
tienen receptores adrenérgicos β2 de alta densidad y sensibilidad, mientras que
los linfocitos B tiene alta densidad pero menor sensibilidad, y los linfocitos T tienen
menor densidad.
Con respecto al SE, el eje HPA y su producto el Cortisol, uno de los
mecanismos neuroendócrinos centrales de la respuesta de estrés y mediador
primario fundamental de la CA, es un potente antiinflamatorio e inmunorregulador
que tiene muchas funciones fisiológicas sobre el SI, por lo tanto cuando se
desregula, produce importantes alteraciones sobre la función inmune.
La hiperactividad del eje HPA, y la hipercortisolemia consecuente, puede
suprimir la respuesta inmune, inhibir algunas funciones y reducir la proliferación de
los linfocitos, y la fagocitosis de los neutrófilos; la administración exógena de
corticosteroides produce muerte de los timocitos y atrofia del timo.

Variedad de funciones reguladas, directa e indirectamente, por los

Glucocorticoides:
1. Modulan:
a. expresión de CTQ.
 b. expresión células de adhesión molecular.
c. tráfico, maduración, y diferenciación de células inmunes.
d. migración celular, producción de mediadores y otras moléculas
inflamatorias.
2. Inhibe la producción de la CTQ IL1 y otras.
3. Promueven apoptosis de macrófagos, células dendríticas, y linfocitos T:
inhibición la respuesta inmune.
4. Suprimir la inducción de respuestas pro-inflamatorias.
5. Inhiben la producción de CTQ pro-inflamatorias mientras promueven la
producción de CTQ anti-inflamatorias como IL-10, por Macrófagos y
células dendríticas.

Las neuronas paraventriculares hipotalámicas producen Factor Liberador de

Corticotrofina (CRH o CRF), que activan la producción de Proopiomelanocortina
(POMC) en la hipófisis que más tarde se dividirá en Adenocorticotrofina (ACTH) y
B-endorfinas. La ACTH en la circulación actúa sobre la suprarrenal estimulando la
síntesis de cortisol, y este actúa sobre las células y órganos inmunes. A nivel
periférico, el CRF es producido por el bazo, y por linfocitos T y macrófagos en los
sitios donde hay inflamación aguda o crónica. Periféricamente el CRF parece
actuar como un mediador proinflamatorio autócrino y parácrino. Después de unirse
a los receptores de los linfocitos se produce la activación del cAMP, que estimula
la producción de IL‑1, IL‑6, y otros factores por parte de los monocitos y
macrófagos. En la fase aguda, el CRF induce aumento de la quimiotaxis de los
leucocitos, de la producción de superóxido por las células fagocitarias, de la
proliferación de linfocitos B y de la expresión de receptores de IL‑1. Pero si el CRF
se administra crónicamente produce inmunosupresión.
Como sabemos durante la activación del SI para poder desplegar su
respuesta necesita del aumento de la producción de CTQ; inicialmente la IL-1 y
luego las demás. Estas, llevan información al cerebro a través de la circulación,
ingresando al mismo por lugares especiales, y activando su producción “in situ”
por células de la neuroglia. Las CTQ en el cerebro tienen dos efectos
fundamentales: coordinar una respuesta conductual adecuada, y frenar la
producción de CRF hipotalámico, uno de los mecanismos PNIE mas importantes,
descripto por el científico argentino H. Besedovsky. Actualmente, R. Dantzer, las
considera “señales de enfermedad”, es decir, señales que le indican al cerebro
que existe enfermedad, y, por lo tanto, tiene que desplegar una respuesta
defensiva, tanto fisiológica como conductual; la señal coordinadora más
importante de esta respuesta es la IL-1, es decir que la misma proteína, coordina
ambos tipos de respuesta.
La respuesta conductual asociada a la activación inmunológica resulta en
un síndrome llamado “Sickness Behavior”, que consiste en cambios conductuales
como reducción en la actividad, en la interacción social, en la actividad sexual,
incremento en la reactividad al dolor, anorexia, y humor depresivo. Uno de sus
objetivos principales es la conservación y la re-dirección de la energía hacia la
lucha contra la infección. Este es un síndrome adaptativo, es una respuesta
conductual activa al servicio de la defensa; pero en determinadas situaciones,
cuando se desregula como en los estados de CA, reflejado por la hipersecreción
de IL-1, IL-6, TNF, y otras CTQ, puede dejar de ser adaptativo, generando
patologías vinculadas con el dolor crónico, la fatiga, o la depresión.
Por último, la conducta representa una potencialmente importante cuarta
vía que relacione la CA con el SI; a veces en el intento de controlar las demandas
de experiencias estresantes, lleva a algunas personas a involucrarse en conductas
que por sí mismas podrían modificar el proceso immune, tales como consumo de
alcohol, drogas, estructura de sueño, etc.
En resumen, las experiencias contextuales y psicosociales impactan en la
función inmune a través de vías o caminos biológicos y conductuales, que
terminan modificando la actividad y función inmune. A través de la desregulación
de la actividad del SNS, de la actividad del eje HPA, de la actividad de las CTQ, y
de la conducta, se produce la alteración inmune que puede influir en la ecuación
salud/enfermedad.

Estrés, Carga Alostática, y Eje gonadal.

 La CA y el riesgo acumulativo conduce a una supresión prolongada de la
función gonadal, principalmente a través de la activación crónica del eje HPA. Este
efecto ha sido bien demostrado en los bailarines de ballet, corredores y atletas de
ambos sexos. Estos individuos pueden presentar disminución de ACTH en
respuesta a la administración exógena de CRH, el aumento de la excreción de
cortisol libre en orina de 24 horas y aumento de las concentraciones circulantes
de cortisol y ACTH por la noche. Mientras que las mujeres suelen desarrollar
trastornos menstruales y amenorrea, en los varones se han detectado bajas
concentraciones de LH y de testosterona. Este estado crónico de estrés, que se
caracteriza por la combinación de acumulación y disminución de la masa corporal
magra y de la grasa en el abdomen y el tronco con las manifestaciones del
síndrome metabólico, se asemeja a la del síndrome de Cushing. Tal fenotipo
cushingoide pueden ser identificados en una variedad de condiciones
fisiopatológicas, descritos de forma conjunta como estados pseudo-Cushing y se
pueden atribuir al hipercortisolismo leve inducido por la desregulación crónica,
probablemente en asociación con una mayor sensibilidad del tejido periférico a
glucocorticoides.
La activación del eje HPA ejerce múltiples acciones inhibitorias sobre el eje
Hipotálamo Pituitario Gonadotrófico (HPG). La producción de hormona liberadora
de gonadotropina (GnRH) por las neuronas del núcleo arcuato del HT, son
suprimidos, tanto directa como indirectamente, por el CRF a través de una mayor
secreción de β-endorfinas desde las neuronas POMC de dicho núcleo. Además,
los glucocorticoides tienen efectos inhibitorios sobre las neuronas GnRH del HT,
las neuronas gonadotrópicas de la Pituitaria, en donde inhiben principalmente la
secreción de LH, y los ovarios, donde se inhibe directamente la esteroidogénesis.
Cabe señalar que las citoquinas (por ejemplo, IL-6, TNF-α), que estimulan
el eje HPA, también suprimen el eje reproductivo en varios niveles, inhibiendo la
secreción pulsátil de GnRH por el hipotálamo y la esteroidogenesis en el ovario o
testículo.
En conclusión, podemos decir que la reproducción es un proceso vital para
la sobrevivencia de la especie y un mecanismo importante de la selección natural.
La función reproductiva normal requiere condiciones que garanticen la actividad
adecuada del eje HPG, esta situación parece no ocurrir en el estado de CA, en el
cual la desregulación crónica de otros ejes hormonales e inmunes, impacta a
diversos niveles en el HPG, y produce estado disfuncionales como amenorreas,
alteraciones en la fertilidad y en la sexualidad.

Estrés, Carga Alostática, Obesidad, y Síndrome Metabólico.

La asociación entre el estrés crónico y la CA con el aumento de la
incidencia de la obesidad visceral y el síndrome metabólico está fuertemente
respaldada por datos epidemiológicos recientes, que indican que el estrés
psicosocial crónico, ejem, el estrés socioeconómico, es un factor de riesgo
importante para la instalación de la obesidad y el síndrome metabólico en la
sociedad actual.
Si bien la acumulación de grasa sigue una forma androide en el sexo
masculino y una forma ginecoide en el sexo femenino, se ha evidenciado que las
mujeres con CA, desarrollan obesidad centrípeta con aumento de grasa abdominal
y visceral. También se ha hecho evidente que la centralización de depósitos de
grasa y el desarrollo posterior de obesidad visceral (conocida como central,
abdominal, androide, superior o la obesidad en forma de manzana) muestra una
fuerte asociación con alteraciones metabólicas y se correlaciona con un mayor
riego de comorbilidad. La obesidad visceral es considerada la piedra angular de la
fisiopatología del síndrome metabólico, destacando aún más el papel de tejido
adiposo en la patogénesis de las complicaciones cardiometabólicas, como la
resistencia a la insulina, la dislipidemia, aterosclerosis, hipertensión e
hipercoagulacion. El aumento de tejido adiposo provoca una mayor secreción de
hormonas y CTQ pro-inflamatorias en la circulación, procedentes de los adipocitos
(adipoquinas) y los macrófagos, que son reclutados y se infiltran en el tejido
adiposo. Es importante destacar que dos de las principales CTQ pro-inflamatorias,
TNF-α e IL-6, se secretan en cantidades significativas por el tejido adiposo, sobre
todo en la obesidad visceral. Además de sus efectos inmuno-moduladores, el
TNF-α interfiere con la señalización intracelular de la insulina y está implicada en
la patogenia de la resistencia a la insulina, mientras que la IL-6 tiene efectos
aterogénicos y actúa directamente sobre otros grandes ejes endocrinos (por
ejemplo, la estimulación central de la secreción de cortisol, la supresión de TSH, y
la secreción de testosterona.
Por otra parte, el aumento de la secreción de leptina (propiedades pro-
inflamatorias) y disminución de la secreción de adiponectina (propiedades anti-
inflamatorias) incrementa aun más el estado inflamatorio en la obesidad. Este
suministro continuo de adipoquinas pro-inflamatorias a la circulación sistémica
puede actuar como un estímulo crónico para la activación del eje HPA. En efecto,
la interacción entre los adipocitos, la actividad del eje HPA y las CTQ, implicaría el
desarrollo de un círculo vicioso, por el que la obesidad visceral causa
hipersecreción de TNF-α e IL-6 que estimulan aún más el eje HPA, que a su vez
favorece la acumulación de grasa visceral y la disfunción del eje HPG. Por lo
tanto, hipercortisolemia parece contribuir a la acumulación de adipocitos y
viceversa, lo que resulta en interacciones recíprocas que potencialmente relaciona
el estrés crónico a la obesidad.
La leptina, que actúa principalmente para suprimir el apetito y aumentar el
gasto energético a nivel hipotalámico, parece jugar un papel vital en la relación
entre el tejido adiposo y el eje HPG, regulando el inicio de la pubertad, la
modulación de la capacidad reproductiva y facilitando la implantación y embarazo.
La obesidad en las mujeres se ha asociado con el inicio temprano de la pubertad,
alteraciones menstruales, infertilidad y mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer de
mama y de endometrio. El aumento de índice de masa corporal (IMC) en hombres
con obesidad se correlaciona con una mayor incidencia de la infertilidad y
disminución de la libido.
En el H encontramos, además de los corticoides y aminoácidos
excitatorios, que actúan un importante número de proteínas y hormonas
metabólicas; el mismo tiene receptores para Hormonas de Crecimiento(HC),
Factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), Ghrelina, Insulina, y Leptina.
La HC se expresa en el hipocampo, y esta ingresa al cerebro en cantidades
pequeñas desde la circulación general, pero no por un sistema de transporte
especifico. Participa en la regulación del humor y en la función cognitiva, se “up-
regula” por el estrés agudo y por los estrógenos. Por su parte, el IGF-I es un
miembro de la familia de la HC, ingresa al cerebro por vía de un sistema de
transporte diferente al de la insulina, y es un mediador clave en el incremento de la
neurogénesis producida por la actividad física en el H. En este sentido, factores
involucrados en la regulación de la glucosa juegan un rol importante en el cambio
del volumen hipocámpico que a menudo acompaña al el déficit cognitivo leve en
el envejecimiento. .
La Leptina, otra hormona metabólica vinculada al cerebro, ingresa al
mismo vía un sistema de transporte activo; la glucosa y la insulina incrementan
velocidad del transporte de Leptina al cerebro. Es posible encontrar receptores de
Leptina tanto en el H como en varias regiones cerebrales; esta ha mostrado
ejercer un efecto antidepresivo cuando se la infunde directamente en el H, reduce
la posibilidad de convulsiones, e incrementa aspectos de la función cognitiva.
A partir de estos datos de investigación básica y preclínica, podemos
observar la intensa interacción entre diversas hormonas metabólicas, con la
función cerebral e hipocámpica, y fundamentalmente, la participación activa en los
mecanismos de neuroplasticidad.

Estrés, CA, y desarrollo humano.

Como vimos más arriba, el estudio de la CA inicialmente se centró en el
estudio de los procesos de envejecimiento, pero hoy se está extendiendo a
diferentes períodos del ciclo vital humano. En un embarazo normal, el nivel de
glucocorticoides de la madre es superior al nivel de glucocorticoides fetales
circulantes. El feto se encuentra protegido a través de la acción de una enzima
11beta-HSD-2 que actúa como barrera al paso de estos. La reducción de la
actividad de esta enzima se ha asociado al incremento del pasaje de
glucocorticoides a través de la placenta desde la madre al feto. La producción de
CRF por la placenta, es liberada tanto en la circulación fetal como en la materna.
Dicha producción se encuentra acentuada por los glucocorticoides.
 El estrés maternal acompañado de elevación de las concentraciones de
CRF y glucocorticoides afectan el ambiente en que se desarrolla el feto. Las
perturbaciones en la madre como alteraciones en la nutrición, en los niveles de
cortisol y CTQ, la reducción del flujo sanguíneo útero-placenta, programan al feto
para desarrollar patologías en la edad adulta. Los efectos programados en el feto
pueden estar mediados por la respuesta de la placenta a estas perturbaciones que
incluyen la alteraciones en la barrera placentaria, disminución de la
vascularización, alteraciones en el transporte de nutrientes, cambios en la
actividad 11beta-HSD-2, modificaciones epigenéticas de los genes placentarios e
incremento del estrés oxidativo.
Existen pocos estudios acerca del estrés, la CA, y la adolescencia. Durante
la adolescencia es de particular importancia el desarrollo del lóbulo frontal. El eje
HPA en la adolescencia se caracteriza por una prolongada activación en
respuesta a los estresores. La reactividad al estrés está marcada por la influencia
de la maduración puberal y las experiencias individuales. Por un lado el cerebro
prepuberal puede ser más sensible al cortisol, y por otro lado, durante la
adolescencia el hipocampo, la amígdala, la corteza prefrontal medial continúan
madurando.

Conclusiones
El intento de este trabajo ha sido resumir la evidencia actual acerca del
impacto de la CA sobre los sistemas PNIE, considerando a estos modelos como
las vías biológicas del impacto de los factores psicosociales sobre la salud.
Se realizó un somera revisión del concepto actual de la PNIE, y del modelo
de CA, o riesgo acumulativo producido por la desregulación de los sistemas PNIE;
a través de mediadores químicos alterados, que reflejan la desregulación, ejercen
un impacto sobre el cerebro, las emociones, cogniciones, y conductas, el sistema
neuroendócrino, el sistema inmune y el metabolismo, no solo durante el
envejecimiento, sino también en otros momentos del desarrollo humano, como el
periodo prenatal, la adolescencia y la adultez.
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