Patrones moleculares asociados a patógenos

Moléculas comunes en muchos microorganismos patógenos

 No son expresados por el huésped
 Son compartidos por microorganismos no relacionados
 Son invariables
 Son moléculas asociadas a procesos necesarios para la supervivencia en un organismo o mecanismo de
patogenicidad

Patrones moleculares asociados a daño (alarminas endógenas)

Moléculas propias que son producto de muerte celular o daño en tejidos.
Se producen ante trauma, isquemia, cáncer y otras causas del año en los tejidos.
El incremento en la concentración está asociado a enfermedades inflamatorias.
En 1994 Imac Singer dijo que el sistema inmunológico está más interesado en reconocer alteraciones en la homeostasis
qué en distinguir entre lo propio y lo no propio.

Receptores de reconocimiento de patrones PPR

Se agrupan en tres categorías:
1. Secretorios: los surfactantes como el tipo a la proteína c-reactiva, la proteína amiloide sérica y las lectinas.
2. Endocíticos: receptores para manosa, galactosa y los receptores escavenger que detectan los PAMPS y favorecen
la fagocitosis
3. De señalización: TLR que favorecen la eliminación de la gente al inducir la producción de citocinas inflamatorias.
De acuerdo a su localización se clasifican en
1. Citoplasmáticos:

 Tipo NOD o NLR:

Más de 20 proteínas citosólicas.
Poseen un LRR (repetidos ricos en leucina) para reconocimiento del ligando, un dominio NOD (dominio de
oligomerizacion de NUCLEÓTIDOS) y un dominio de función que los clasifica en las sub familias:
Familia CARD (dominio de activación y reclutamiento de caspasas) para mediar la señalización a través de la activación
de caspasas inflamatorias.
a) NOD1 reconoce meso-DAP
b) NOD2 se expresa en monocitos macrófagos células dendríticas y células intestinales de Paneth reconoce
muramildipéptido.
c) NLRC4 activado por la flagelina, forma el inflasoma.
Familia PYD participan en la formación del inflamasoma. Se asocian a una proteína adaptadora ASC que permite la unión
de la caspasa 1.
a) NLRP1 Y NLRP3
 Tipo RIG
Tienen como ligando moléculas de RNA que suele ser viral al activar se producen el interferón tipo1.
b) RIG-1 y MDA-5.

2. Membranales:
  Tipo Toll o TLR
Son muy conservados. Conjunto de receptores tras membranales. Se expresan en células dendríticas macrófagos células
cebadas monocitos neutrófilos basófilos eosinófilos y células Nk.
Los TLR son glicoproteínas tipo 1 con dominio LRR en donde se reconoce los PAMP.
Los TLR utilizan varias vías de señalización que requieren la participación de moléculas adaptadoras para iniciar una
cascada de activación por medio de diferentes cinasas de la familia IRAK.
Inducen la expresión de selectinas, quimiocinas y receptores de quimiocinas por lo que participan en el reclutamiento de
leucocitos, también regulan la actividad inflamatoria y representan una conexión entre la respuesta inmunológica innata y
adaptativa, participan en la modulación de la respuesta de activa al estimular la producción de diferentes citocinas.
3. Séricos
 El complemento (Regueiro)

Es parte de la respuesta inmunitaria humoral y la inmunidad innata.

Las proteínas se producen en el hígado y se encuentran presentes en el plasma y el líquido intersticial.
Su función es la eliminación directa o indirecta fagocitosis de los microorganismos invasores y la inflamación.
Las proteínas del complemento se activan en cascada para formar el complejo de ataque a la membrana, esta activación en
cascada se debe a la actividad proteasa de los componentes.

Tanto en la vía clásica como una vía alternativa la activación de un componente hace que se active el siguiente y el proceso
conduce la formación de los complejos de moléculas del componente terminal c9 qué forma poros.

La vía clásica es muy selectiva y debido a los anticuerpos está unida a la inmunidad adaptativa.
1. IgM o IgG se unen a un antígeno sufre un cambio conformacional en su región FC y esto permite la unión del
componente c1 de la vía clásica. Para qué IgG pueda unirse a c1q es necesario la presencia de dos moléculas c1r y
c1s.
2. La unión de c1r a C1q la activa y escinde C1s
3. Qué fragmenta C4 generando los fragmentos c4b y c4a
4. c4b se une covalentemente la superficie del microorganismo
5. C2 se una a c4b esta unión hace que
6. C1s lo fragmente en C2a y C2b
7. C2b permanece unido a C4b generando la convertasa de C3 (proteasa que fragmenta C3 generando C3b y C3a)
8. C3b se une covalentemente a la superficie del microorganismo y se asocia con C4b2b para formar la convertasa
de c5
9. La convertasa de c5 (C4b2b3b) da el fragmento c5b que permanece unido a la convertasa y es el punto de
conversión del MAC

C1 está formado por tres subunidades. C1q reconoce complejos antígeno-anticuerpo.

La IgM es pentamerica por lo que una sola molécula puede activar potentemente la vía clásica.

La vía alternativa y de las lectinas de activan espontáneamente

La vía alternativa se activa sobre microorganismos que son capaces de atravesar las barreras superficiales de nuestro
organismo.
Tiene una activación permanente del complemento C3 que genera c3b, cuando no hay microorganismos es inactivado por
el factor I.
1. Cuando hay superficies activadoras extrañas como las paredes bacterianas el c3b se une covalentemente a la
superficie de microorganismo.
2. Se une el factor B para formar el complejo C3bB.
3. Es hidrolizado por el factor D para formar la proteasa C3Bb (es inestable pero puede estabilizarse por el factor P o
properdina). Es una convertasa de la vía alternativa que hidroliza C3.
4. Se forma C3b que se une a la superficie del microorganismo y ( dará lugar a la formación de los complejos se
inicia todo otra vez)
5. C3bBb3b actúa como convertasa de c5 produciendo c5b que sirve de punto formación del MAC.
Este sistema implica la respuesta iniciada por la alternativa y también amplifica a partir de c3b que se genera por la vía
clásica.
Lectina (MBL) proteína que se une a carbohidratos (azucares) de la superficie de microorganismos.
1. MBL se une a los patógenos, activa una serina proteasa denominada MASP que puede escindir c4 y c2 para
continuar la activación de la vía clásica.
La proteína C-reactiva es capaz de unirse a fosfocolina e iniciar la activación del complemento por la vía clásica.
C3 es el que presenta la mayor concentración en la sangre.
Un porcentaje de moléculas c3b forman uniones covalentes con los patógenos iniciando la vía alternativa, otros se unen a
convertasa de C3 dando lugar a la convertasa de c5 y por lo tanto a la fase lítica.
Las c5 convertasa es generadas por la vía clásica o alternativa inicia en la activación de los componentes terminales de
MAC.
1. C5 se fragmenta en c5a y c5b y permanece unido a la superficie celular.
2. c6 se une y estabiliza a C5b.
3. C5b6 se une a C7 y este complejo es altamente lipofílico.
4. C5b67 se inserta en las membranas permitiéndole unión de c8.
5. c8 se inserta en la membrana
6. c9 se une dando actividad lítica para formar finalmente un canal cilíndrico que atraviesa la membrana del
microorganismo C5b6789 (MAC).
Los poros que forman MAC producen lisis por ósmosis.

C3b y C4b sirven para la fijación del complemento al unirse a la superficie de los microorganismos
C3b y C4b son opsoninas reconocidas por receptores de complemento CR1 (también es reguladora).
C3a, c4a y c5a son anafilotoxinas producen inflamación al unirse receptores específicos en mastocitos y basófilos en
luciendo desgranulación y liberación de histamina
C5a tiene actividad quimiotáctica directa estimulando la extravasación de células implicadas en los procesos inflamatorios.

Nuestras células se expresan proteínas reguladoras en su membrana como C1R, MCP y DAF para eliminar convertasas o
CD58 y HRF para evitar poros.

Complemento (Rojas)
Buchner y Pfeiffer observaron que el suero de animales infectados con ciertos microorganismos podría lisar esos
microorganismos, propiedad que no tenía el suero de animales sanos.
Bordet descubrió que la propiedad lítica del suero dependía de dos factores uno termoestable (resistía 56 durante 30
minutos)y uno termolábil que se destruye con la temperatura

El complemento se encuentra en líquidos como lifa, líquido cefalorraquídeo, intersticial y la leche.

Complemento son 30 componentes: enzimas (serín-proteasas), inhibidores, inactivadores y receptores. Representan casi el
5% del total de las proteínas de la sangre.
 1. C1 componente iniciador se encuentra en la sangre. Se activa cuando dos o más fragmentos FC de los anticuerpos
(IgM o IgG ) reaccionan con el componente C1 a través de C1q. Fc sufre cambios conformacionales para que 1Cq
se una y también sufre cambios para que C1r se auto activé y active a C1s.
2. C1r actúa en C1s y C1s actua sobre C4 y C2
3. C4b y C2a en presencia de Mg++ forman la convertasa de C3.
4. C3b se une a la convertasa C3 para dar convertasa de C5.

Complejo de ataque de membrana

c5b interacciona con C6, formando un complejo estable que fija a C7. Este complejo interacciona con los lípidos de la
membrana y se inserta en ella.
Primero se une c8 luego C9 y este se inserta en la membrana (hasta 12 moléculas por cada MAC).

Vía alterna
Los activadores son polisacáridos de bacterias, levaduras y de plantas además de virus, bacterias hongos, protozoarios y
helmintos.
C3b interacción espontáneamente con el factor H. Esto es inactivado por el factor I.
Cuando hay microorganismos c3b se une al factor B (requiere Mg++). El factor D lo modifica a C3bBb. La properdina lo
estabiliza C3bBbP. Esto es C3 convertasa que posteriormente se convierte en c5 convertasa.

Vía de la lectina fijadora de manosa

MBL es una colectina al igual que C1q. Su enlace es dependiente de Ca++.
MBL se asocia con dos proteasas con serina MASP-1 y MASP-2 qué al activarse actúan sobre c4 y C2. C4b se une a la
superficie los microorganismos y a la lectina. C4bC2a tiene actividad C3 convertasa. C4bC2aC3b fragmenta à C5
YBLABLA MAC.

Incremento de la permeabilidad vascular: C1 INH es un receptor para C1 y el factor Hageman (activador del sistema de
las cininas que tienen efecto sobre la permeabilidad de los vasos sanguíneos).
Anafilotoxinas: C3a y C5a producción de granulación por lo que se liberan histamina serotonina leucotrienos y otros
compuestos que aumentan la permeabilidad vascular y la contracción del músculo liso. C5a es la más potente.
Quimiotaxis: C5a interacciona con receptores específicos C5aR de la membrana de leucocitos. También a bajas
concentraciones estimula el metabolismo oxidativo de las células y la liberación de enzimas hidrolíticas.
Péptidos antibacterianos: C3a y su derivado desactivado, causan rupturas en las membranas de microorg Gram positivos y
negativos.
Opsonización y endocitosis: C3b se fija a la superficie de celular ayuda que sean eliminados por fagocitosis.
Adherencia inmune: C4b interaccionan con receptores de eritrocitos leucocitos y plaquetas promoviendo su agregación y
facilitan su remoción por Fagocitos.
Lisis reactiva: C5bC6C7 interacciona con la membrana de células que no activaron el complemento, facilitando la
inserción de C8 y C9 que producen lisis.
Daño tisular mediado por complemento
La activación del complemento y puede ser localmente en la circulación debido a los complejos inmunes.
La actividad quimiotáctica de c5a promueve la acumulación de leucocitos en el sitio de lesión, los polimorfonucleares
liberan el contenido de sus gránulos hidrolasas ácidas y neutras qué en forma indiscriminada lesionan tejidos
comprometiendo su función.

Protección contra los efectos del complemento

Hay mecanismos de control que regulan la actividad del complemento participando componentes presentes en el suero y
presentes en las membranas de células endoteliales.
 Inhibidores de suero inhibidor de c1, inhibidor c4bp y proteína S qué impide la inversión de MAC
 Inhibidores presentes en membrana: proteína cofactor de membrana y factor acelerador de decaimiento, ambos
para C3 y C5 convertasas. Protectina Que interfiere con la polimerización de C9, factor homólogo de restricción y
clusterina, que inhiben formación de MAC.

Síntesis de los componentes del complemento la mayor parte del hígado pero también hay en el vaso en las células del
epitelio intestinal, fibroblastos y los macrófagos producen algunas.

Medición de la cantidad de complemento

 Cuantitativo: Inmunodifucion radial congeles de Álvaro agarosa que tienen el anticuerpo contra el componente la
unión produce un precipitado con turbidez que se registra
 Actividad lítica: se usan cantidades de suero y de eritrocitos sensibilizados que son susceptibles de lisarse por el
complemento, entre más lisis más complemento presente.

Prueba de fijación del complemento

El complemento de la inmunidad adquirida

Pepys descubrió que complemento influye en la función de las células b y células T debido a Qué células dendríticas y
leucocitos se te expresan receptores para C3.
 Inmunoglobulinas (Ig)
Las inmunoglobulinas son específicas, producidas por linfocitos B, se encuentra en la membrana de los linfocitos B
constituyendo su receptor para el antígeno BCR.
Cuando los linfocitos B reconocen el antígeno se diferencian en células plasmáticas y secretan el exterior Igs solubles
(anticuerpos).
Los anticuerpos están en el suero, secreciones mucosas y en los fluidos intersticiales.

Están formados por cuatro cadenas polipeptídicas unidas mediante puentes disulfuro.
Las cadenas pesadas son de 55-77 kDa y las ligeras de 25kDa. Las dos cadenas pesadas se unen entre sí por varios puentes
de disulfuro (2-15).
Hay 9 tipos de cadenas pesadas y dos de cadenas ligeras. En el humano 5 pesadas y 2 ligeras. Los Igs pueden tener
cualquiera de las dos cadenas ligeras pero lo especial es la cadena pesada. Hay cuatro subclases de IgG y dos de IgA por lo
que en total hay nueve isotipos de Igs.

Las variaciones en la secuencia de aminoácidos da la capacidad de unirse determinados receptores celulares o a otras
moléculas teniendo diferentes funciones.

Cuando una molécula de Ig se corta con proteasa (pepsina, papaina) se generan dos fragmentos proteicos:
 Fab: interacciona específicamente con el antígeno.
 Fc: funciones efectoras asociadas al isotipo del anticuerpo.

El dominio inmunoglobulina es la unidad estructural básica de 110 aminoácidos que se repite cuatro a cinco veces en las
cadenas pesadas y dos en las ligeras.
El plegamiento de un dominio Ig da lugar a una estructura cilíndrica denominada barril Beta qué tiene gran resistencia y da
una vida media muy larga. Se encuentra en proteínas plasmáticas y de la membrana celular pertenecientes a la superfamilia
de las Igs.
Región variable: primer dominio próximo al extremo amino terminal. Conforman el sitio de Unión con el antígeno.
Dominio conservante: el resto de los dominios hacia el extremo carboxilo terminal. Las cadenas pesadas poseen en tres
(IgG, IgD, IgA) o cuatro(IgM, IgE) dominios constantes. Interactúan con otras moléculas y células.
Región flexible: región globular de 10 a 62 entre los dominios constantes 1 y 2. (IgG, IgA, IgD).

Epitopo: parte de la molécula de antígeno reconocida por un sitio de Unión de un anticuerpo. Cada Ig se puede unirse a 12
piropos.
Regiones de hipervariabilidad: están en regiones variables son tres segmentos cortos no contiguos.
Secuencias flanqueantes FRs: a las regiones de permeabilidad, permite que el plegamiento de los dominios V se
mantengan a pesar de la variabilidad de las Igs.

Las regiones hípervariables (3 ligeras y 3 pesadas) se aproximan proyectándose hacia el exterior de la molécula generando
la superficie de interacción con el antígeno.
La diferencia de secuencia de aminoácidos de las regiones híper variables es la responsable de la especificidad de La Unión
del antígeno.

Los diferentes isotipos difieren en la secuencia de aminoácidos en la región Ct:

 Los unidos a membrana: forma monomerica y su extremo Ct va seguido de una región transmembrana
hidrofobica adicional que la ancla a la membrana de los linfocitos B.
 Secretados: la IgM se encuentra en el plasma en forma de pentaminos, la IgA en dimeros en secreciones mucosas
en mamíferos aun que es monomerica.

Cadena J: mantiene unida la estructura polimérica mediante puentes disulfuro con los extremos Ct de las cadenas pesadas
correspondientes.

Los receptores para las Igs son proteínas de membrana con capacidad de transmitir señales intracelulares.
Distintos tipos de leucocitos expresan en su membrana receptores específicos (FcR) para diferentes isotipos Igs, que se
unen a ellos a través de su región Fc.
La mayoría de los FcR sólo se unen a la Ig cuando está unida al antígeno, por que Fc sufre un cambio conformación al
aumentando su afinidad.
Los receptores para las Igs poseen colas citoplasmáticas implicadas en transducción de señal.
Entrecruzamiento de receptores: es necesario para que se pueda iniciar los procesos de señalizacion.
 En los fagocitos los FcR inducen La fagocitosis de patógenos y presentación de los antígenos a los linfocitos T.
 En los linfocitos nk y en otros leucositos favorece la exocitosis.
 En la superficie de mastocitos basófilos eosinófilos participan en la secreción de moléculas inflamatorias citocinas
y en eliminación de helmintos.
 En algunos linfocitis B o mastocitos producen inhibición.

La principal función de las Igs es unirse al antígeno en estado nativo.

Antígeno cualquier molécula que pueda unirse de forma específica a un anticuerpo.

Epítopo o determinante antigénico: es debido a que las moléculas antigénicas son mucho más grandes que su región de
union al anticuerpo, se une en regiones determinadas.
 Epitopos discontinuas o conformacionales : Formados por aminoácidos separados en la secuencia pero próximos en
el espacio.
 Epitopos continuous colineales formados por aminoácidos contiguos de la secuencia proteica.
 Neoantígenos: originados por modificaciones del antígeno original.
La unión del antígeno y anticuerpo es por enlaces no covalentes de carácter cooperativo puentes de hidrógeno interacciones
electrostaticas fuerzas de Van Der waals e interacciones hidrofóbica. La fuerza de Unión depende de la cola mentalidad
espacial y de carga responsables de la afinidad.

Antígenos multivalentes: formados por una unidad monomerica repetida varias veces pueden interaccionar a través de
varios sitios de Unión con el mismo anticuerpo o con varias moléculas del mismo anticuerpo. Cuando se producen estas
interacciones la fuerza de unión entre ambos es cooperativa y de mayor fuerza de unión (avidez).
Cuando IgM, IgG1, IgG2 o IgG3 se une al antígeno, sufre un cambio conformacional en su región FC que le permite la
unión con la primera proteína del sistema de complemento por la vía clásica C1. También pueden neutralizar bloqueando a
los patógenos o sus moléculas tóxicas uniéndose a ellas.
 IgG y IgA favorecen la fagocitosis de los antígenos o patógenos (Opsonización) los fagocitos pueden reconocer el
microorganismo a través de los FcR.
 IgG y IgE participan en la citolisis celular dependiente de anticuerpos que es la lisis de células diana por diferentes
tipos de leucocitos que portan receptores FcR.
 IgE especializada en la respuesta inmunitaria contra los helmintos y participa en el desencadenamiento de la
inflamación mediada por mastocitos y basófilos (desgranulación)
 IgG implicado el proceso de auto inhibición de la respuesta inmunitaria a través de los FcRII de los linfocitos B y
de los mastocitos.

 IgG es el isotipo más abundante en el suero 70-75%. Son los únicos que se transportan selectivamente a través de la
placenta mediante una proteína transportadora FcRn. La IgG materna confiere inmunidad pasiva al feto y los recién
nacidos tienen altos niveles de esta.

 IgM es la primera Isla que se produce en el curso de la respuesta inmunitaria en el suero 10%.

 IgA 15 a 20% predominante en las secreciones mucosas, el transporte de IgA hacia el exterior de las mucosas es
responsabilidad de un receptor Ig especializado (poli-IgR) de la superficiel basal de células epiteliales. Para su
transporte la ollmericacion es imprescindible por lo que se encuentra como dimero.

 IgD se encuentra como receptor de membrana de los linfocitos B maduros

 IgE se encuentra en superficie de mastocitos y basófilos.

 Sistema de complemento (lening)

Parte de la respuesta inmunológica innata son proteasas y factores solubles. Sus funciones son:
 Opsonización destrucción de agentes patógenos por fagocitosis
 Acción citolítica mediante desequilibrio osmótico eliminación de bacterias células dañadas y transformadas.
 Potenciar la respuesta inflamatoria.
 Depuración de complejos inmunológicos.

Paul Elrich, Jules Bordet y George Nuttall descubrieron las funciones bacterias y das de la sangre contra el bacilo del
ántrax.
1954 se descubrió la vía alterna del complemento
1978 se describió la vía de las lectinas.

Complemento componente plasmático termolábil se inactiva al exponerse a 56 grados durante 30 minutos.

Participa en la vigilancia inmunológica la homeostasis La regulación de la respuesta inflamatoria la regeneración tisular la
movilización de células madre el desarrollo del sistema nervioso central.

COMPONENTES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Más de 30 proteínas solubles o de superficie (proteasas y receptores de superficie como los PRR).
Los componentes C suelen ser zimógenos para activar se requieren escindir una porción proteica de bajo peso molecular.
Se pueden inactivar por hidratación.
C3a es el fragmento de mayor peso molecular y C2b el de menor.
MASP-1 y MASP-2 que forman junto con MBL el complejo con el que se inicia la vía de las lectinas.

VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMEMTO

Todas generan C3 convertasa activa:
 C4bC2bC3b de la clásica y de las lectinas.
 C3bBC3b de la vía alterna.
A partir de la formación de c5b inicia el MAC.

La vía clásica se inicia por la unión de c1q de manera directa sobre la superficie del patógeno o a través del reconocimiento
de complejos antígeno-anticuerpo.
La vía de las lecitinas por residuos de manos en la superficie de bacterias por medio de la MBL y la ficolina.
La vía alterna cuando un componente del complemento C3 se activa de forma espontánea.
VÍA ALTERNA
Tiene un papel muy importante en las etapas tempranas de las infecciones en el sistema inmunológico de los recién nacidos
Si C3b no se une la superficie de algún microorganismo se hidroliza en específico en su enlace tioester.
La fracción Bb se encarga de la escisión de C3 pero en condiciones de reposo la vida media de c3b es tan corta que no se
forman complejos C3bBb y no se crea nueva C3convertasa.
El factor C3bBb3b además de amplificar el circuito como C3 convertasa tiene actividad c5 convertasa.
El factor V puede también unirse a los linfocitos t apoptóticos lo que resulta en la activación del complemento y en la
opsonización y fagocitosis de estas células protegiendo contra reacciones inflamatorias graves o autoinmunes.

VÍA DE LAS LECTINAS

La colectina MBL es una proteína dependiente de calcio sintetizado en el hígado, posee un dominio para reconocimiento de
carbohidratos CRD mediante el cual puede unirse a manosa o N-acetilglucosamina de la superficie de los patógenos. Una
vez unida puede activar c1R y C1s. En los vertebrados el ácido siálico impide la activación del complemento a través de
MBL.
MBL también se activa por fosfolípidos y DNA de células apoptóticas.

VÍA CLÁSICA
Depende del complejo antígeno-anticuerpo con IgM o de dos complejos con IgG.
Cuando se activan la C1q favorece la proteólisis de las C1R que activa à C1s cuya proteólisis expone sus dominios
catalíticos que constituyen una serin proteasa.
C3b se une la superficie del patógeno c3a inician la respuesta inflamatoria local.
Es posible que se activa la vía clásica de manera independiente de los anticuerpos ante señales de peligro como las
proteínas virales, proteína C reactiva, B-amiloide, polianiones, DNA o RNA bacterianos, células necróticas o apoptóticas.

LA C3 CONVERTASA Y EL MAC
La C4b y C3b se adhieren a los complejos inmunológicos o a las bacterias mediante uniones covalentes.
Las células apotóticas se unen a C1q que tiene el papel fundamental de la eliminación de las mismas.
La C3b interactúa con el cr1 de los fagocitos.
CR1 está en los linfocitos B y tiene actividad de cofactor para lograr la degradación de iC3b C3dg fragmento que
interactúa con el cr2 en linfocitos b y células dendríticas.
C3dg se degrada en la C3d que tiene la capacidad de interactuar con el CR2 para modular la respuesta inmunológica
adaptativa.

La interacción de CR2 con los linfocitos B es disminuir el umbral de activación de estas células.
CR1 media la inhibición de Señales en los linfocitos B por medio del bloqueo de su receptor inhibiendo la proliferación y la
diferenciación de estos dos de células plasmáticas.
CR4 se expresa en células mieloides y linfoides y es un receptor de partículas opsonizadas por iC3b.

Los componentes tardíos del complemento se ensamblan para integrar el MAC que crea un puro de 10 nanómetros.
MAC posee una cara externa hidrofóbica que se ensucia la bicapa lipídica y un canal interno hidrofílico que permite el paso
de solutos.
El MAC en las células endoteliales ejerce efectos no citoliticos al inducir la expresión de moléculas de adhesión y al liberar
quimiocinas como el factor activador de plaquetas que activa el proceso de coagulación.

INTERACCION DEL COMPLEMENTO CON OTROS SISTEMAS

Con la coagulación por medio de la trombina.
La C5a estimula la expresión del factor tisular. Las MASP-2 pueden activar la protrombina e inducir la formación del
coágulo. La properdina es capaz de iniciar la activación de la vía alterna.
Los factores de la cascada de coagulación, el factor Xa el factor XaI y la plasmina son capaces de dividir las C3 y C5. El
inhibidor de c1 inhibe la vía endógena de la coagulación.

FAGOCITOSIS MEDIADA POR EL COMPLEMENTO

Los componentes del complemento pueden marcar los patógenos para facilitar la opsonización.
Las células fagocíticas reconocen c3b en las superficies de los patógenos mediante receptores del complemento CR.
Existen 5 CR:
CR1 (CD35): se expresan macrófagos y polimorfonucleares y se une a c3b
CR2 (CD21), CR3 (CD11b:CD18), y CR4 (CDc:CD18): se unen a formas inactivas de C3b que permanecen unidas al
patógeno. El iC3b es el principal ligando de CR3 y CR4, es capaz de inducir la fagocitosis.

REGULACIÓN DEL COMPLEMEMTO

Proteínas RCA (reguladores de la activación del complemento): interfieren con la polimerización de subunidades o
interfieren con la actividad enzimática ya sea al competir por los sustratos o al inducir la hidrólisis e inactivación de los
componentes del complemento.
Las células expresan RCA unidos a la membrana que incluyen CD46, CD55 y CD35.
CD46 y CD35: Qué factores para la rotura por hidrólisis mediada por el factor I de C3b a iC3b y por el de C4b à iC4b.
CD35: acelera la disociación de c3bBb en forma similar al factor H y disminuye la estabilidad de la C3 convertasa de la vía
clásica y de las lectinas.
Factor H y DAF: inhiben la formación de C3 convertasa de la vía alterna.

El CR1 expresado en células en circulación actúa como un receptor qué facilita la remoción de complejos C3v/C4b
opsonizados.
C1INH inhibidor de la serie proteasa plasmática se une de forma Irreversible a C1r:C1s. Limita el tiempo C1s para cortar
C4 y C2. También inactiva MASP-1 y MASP-2.
El Mac es regulado por vitronectina (proteína S) que se une al C5b-7 e interactúa con la C9 para inhibir la polimerización.
La clusterina previene la inserción del complejo membrana inhibe la polimerización de C9.
CFHR-1 inhibe la convertasa de c5 de la vía alterna y previene la formación del MAC.

EL COMPLEMENTO Y LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA ADAPTATIVA

La interacción de linfocitos T con APC ocasiona La regulación positiva y la liberación de componentes de la vía alterna del
complemento C3a y C5a. Estás haciendo toxina se unen a sus receptores en las APC e induce la liberación de citosinas por
lo que la respuesta inmunológica de los linfocitos t se amplifica y genera una respuesta Tipo TH1.
Los linfocitos T reguladores o Treg expresan C3aR y C5aR e inhiben la función de los linfocitos T.

EL COMPLEMENTO EN EL TEJIDO ADIPOSO

Los adipocitos son productores de adipsina que participa en la activación alterna del complemento.
C3, factor B, properdina, factor H y factor I.

DIAGNÓSTICO DE TRANSTORNOS DEL COMPLEMTO

Las indicaciones para el análisis del complemento:
 Deficiencias congénitas y adquiridas
 Alteraciones en la activación del complemento
 Deficiencias congénitas o adquiridas de C1INH.
 FAGOCITOSIS
Fagocitos para pequeños microorganismos que miden Entre 10 a la menos 1 a 10 a la menos 3
La discriminación entre lo propio y lo extraño se produce a través de los receptores de la superficie celular que
reconocen un grupo de patrones moleculares estos receptores han sido seleccionados por la evolución y todos los
individuos de la especie nacen con la capacidad innata para reconocer y fagocitar sin necesidad de una exposición
previa.

Los fagocitos derivan en la médula ósea.

 Los monocitos pasan en la sangre y al cabo de unos 3 días de vida van a los órganos y los tejidos, la
mayoría de los monocitos no son necesarios y mueren por apoptosis.
Los monocitos pasan a los tejidos que sufren procesos de maduración aumentando su tamaño y adquiriendo un
aparato de Golgi propiamente y numerosos lisosomas denominándose macrófagos.
Sistema mononuclear fagocítico: conjunto de macrófagos que forman una red, se localiza en los lugares por los
que los microorganismos pueden penetrar en el huésped o donde se filtra la sangre o linfa.

 Los polimorfonucleares pasan de la médula ósea al torrente circulatorio donde su vida media es de 48
horas. No abandonen el torrente circulatorio a no ser que se produzca una inflamación.

1. Neutrófilos en sus granos tienen lisosomas y sustancias microbicidas para la lisis de microorganismos.
2. Basófilos realizar reacciones inflamatorias de emergencia.
3. Eosinófilos es la liberación de contenido de sus gránulos al exterior en respuesta parásitos que por su
tamaño no pueden ser fagocitados.

Se activan por Interféron gamma (IFN-y) o moléculas derivadas de las bacterias Cómo endotoxina
oligopolisacaridos bacteriano (LPS).
Activacion: modificaciones morfologicas biológicas y funcionales.

 FAGOCITOSIS
Se reconocen proteínas glúcidos lípidos y ARN bacteriano esenciales para la supervivencia patogenicidad del
microorganismo.
Ejemplo : LPS présente en Bacterias gram negativas, es muy conservado.

A reconocer a los antígenos bacterianos no se producen en proliferación celular.

Receptor de manosa reconoce carbohidratos con gran número de manosas.

Receptor de detritos o carroñeros une y media la fagocitosis de partículas de lipoproteínas de baja densidad,
oxidadas o acetiladas.
Los receptores de la inmunidad innata tienen baja afinidad por sus ligandos.

La inmunidad adaptativa potencia la capacidad de reconocimiento través de la producción de anticuerpos que

recubren las bacterias (Opsonización).
La parte Fc de las inmunoglobulinas IgG se une a con alta afinidad a los receptores Fcy RI, RII y RIII presentes en
los fagocitos. El fragmento c3b es es una opsonina Qué es reconocida por los fagocitos a través de los receptores
del complemento cr1 cr3 y cr4.

La fagocitosis se lleva a cabo por macrófagos y neutrófilos reclutados al lugar de inflamación así como células
dendríticas y endoteliales.
 1. Al activarse los receptores de reconocimiento se produce una cascada de señalización que hace que de la
célula extienda pseudopodos rodeando la partícula que va a ingerir.
2. Al unirse por los extremos de forma nueva cual al interior de la célula que se denomina fagosoma (es una
vaculo donde se internaliza al patógeno).
3. A los fagosomas se les unen los lisosomas formando un los fagolisosomas, donde se destruye al patogeno.
El pH ácido del fagolisosoma optimista la actividad de enzimas microbicidas presentes en los lisosomas.
Proteinas cationicas dañan la permeabilidad de las membranas bacterianas al interaccionar con superficies cargadas
negativamente o lactoferrina.

Explosión oxidativa: Al activarse los fagocitos Se incrementa la captación de oxígeno que se utiliza para generar
productos reactivos de oxígeno Qué son agentes oxidantes capaces de destruir al microorganismo.
1. Comienza con la activación de un complejo enzimático NADPH oxidasa reduce el oxígeno molecular a
superoxido.
2. Mieloperoxidasa utiliza el peróxido de hidrógeno y cataliza la halogenación de microorganismos
fagocitados (potente mecanismo microbicida).
3. La sintasa del óxido nítrico inducible genera radicales libres, se induce durante la activación y cataliza
la generación de óxido nítrico.

 ACTIVIDAD INMUNOMODULADORA.

Receptores de señalización: están en la superficie de fagocitos, al reconocer antígenos inducen la activación de

numerosos genes cuyos productos regulan la respuesta inmunitaria.
Receptores tilo Toll. TLR4 reconoce LPS, induce la expresión de citocinas y moléculas coestimuladoras esenciales
para la inducción de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Cuando los fagocitos se activan se induce la secreción de mediadores que inducen inflamación local y efectos
sistémicos generalizados (prostaglandinas, leucotrienos, radicales de oxígeno, óxido nítrico).

La activación del complemento, las cininas y la desgranulación de los mastocitos son responsables de la respuesta
inflamatoria.

 ACTIVIDAD PRO Y ANTIINFLAMATORIA

La citosina de mayor importancia es TNF-alpha produce el incremento de diámetro de los vasos sanguíneos
aumento de la permeabilidad e inducción de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales.
Las quimiocinas y C5a participan en el reclutamiento de leucocitos al lugar de inflamación.
Las citocinas actúan como quimioatrayentes de neutrófilos y monocitos. El endotelio vascular expresa una serie de
moléculas que se que salgan durante las primeras 24 horas, los neutrófilos, luego monocitos y de 3 a 4 días los
linfocitos T.

Neutrófilos: destrucción bacteriana y tisular, tras lo cual mueren por apoptosis.

Macrófagos: eliminar bacterias e iniciar reparación tisular, en la fase de inmunidad adaptativa los macrófagos se
diferencian en células dentriticas presentadoras de antígeno. Eliminan células propias deterioradas o muertas para
mantener la homeostasis del organismo.
Tienen activación clásica o M1 con actividad proinflamatoria eliminando los microorganismos restantes o
Alternativa M2 qué es la fase de reparación o reconstrucción antiinflamatoria.
La activación de los macrófagos por linfocitos de tipo th1 es importante en la respuesta inmunitaria contra algunos
patógenos intracelulares que han desarrollado mecanismos para evadir la fagocitosis.

Los macrófagos y los neutrófilos cuando fagocitan y procesan los microorganismos pueden:
1. Degradar proteínas a nivel de péptidos que son liberadas al medio donde los linfocitos B los captan a través de
los receptores en su superficie y de esta forma se activan.
2. Las proteínas se procesan a péptidos por los macrófagos y por las células dendríticas y son presentados a los
linfocitos t por medio del MHC.
Los macrófagos junto con las células dendríticas y los linfocitos B son células presentadoras de antígeno
profesionales.