FAGOCITOSIS

 Ellie Metchnikoff, en 1880, descubrió que la función de las células

fagocíticas era esencial para la supervivencia de todas las especies
del reino animal.

 En los organismos unicelulares como los protozoarios, la función

fagocítica es el único medio por el cual estos organismos adquieren
su alimento.

 En los animales más evolucionados, la función de los fagocitos

constituye un eficiente mecanismo de protección no específico
contra agentes infecciosos y de eliminación de células muertas o
seniles.
FAGOCITOSIS
FAGOCITOSIS
 La fagocitosis es la endocitosis por la que
algunas células rodean con su membrana
citoplasmática a una sustancia extracelular.

 Luego la engloban para formar una vacuola,

la cual fusionan posteriormente con
lisosomas, para degradar la sustancia
fagocitada
CONDICIONES
 Deben existir en la superficie
de la célula receptores
específicos para las
sustancias que se van a
englobar.

 Cuando una partícula se une

a los receptores de la
superficie de la célula, ésta
emite pseudópodos que
engloban a esa partícula
formando el fagosoma.
FAGOCITOS PROFESIONALES
 Constituídas por dos familias principales:

 Macrófagos

 Granulocitos polimorfonucleares o neutrófilos

Células Fagocíticas Profesionales
 Monocitos: células circulares que se originan en la médula ósea
y constituyen cerca del 5% del total de leucocitos de la sangre,
donde permanencen sólo unos tres días.

 Macrófagos: Células de gran tamaño con función fagocítica.

También pueden actuar como células presentadoras de
antígenos. Derivan de los monocitos.
 Neutrófilos: son los leucocitos más abundantes (>70%), se
clasifican como granulocitos debido a sus gránulos
citoplasmáticos lisosimas y lactoferrina.

Pasan menos de 48 horas en la circulación antes de
migrar a los tejidos, debido a la influencia de los estímulos
quimiotácticos.
 Ejercen su acción fagocítica y eventualmente mueren.
NEUTROFILOS
 Célula de vida corta
 Proporcionan la defensa
principal contra las
bacterias piógenas.
 Contiene:
 Mieloperoxidasa
 Hidrolasas ácidas
 Lactoferrina y lisozima
 Funcionan en condiciones
anaerobias
Fagocitosis de microorganismos
 Los neutrófilos y macrófagos ingieren los
microorganismos al interior de vesículas donde son
destruídos.
 Cada fagocito utiliza varios receptores de superficie
para unirse al antígeno.

 Luego extiende una proyección en forma de copa

alrededor del microorganismo.

 Se forma una vesícula intracelular: Fagosoma

Reclutamiento de los leucocitos
 Depende de la estimulación de citoquinas

 Citoquinas de mayor importancia:

 TNF estimula a las células endoteliales para que
expresen moléculas que medien la fijación.

 Selectinas median la fijación inicial de los PMN

 Integrinas median fijación estable de los PMN

 Quimioquinas estimulan la quimiotaxis en el

interior de los tejidos, sitio extravascular.
ETAPAS DE LA FAGOCITOSIS

 Migración: Paso del torrente circulatorio a los

tejidos (C5a,IL1,IFN,TNF- ICAMs)

 Búsqueda del antígeno: Patrullaje

 Respuesta quimiotáctica: MCP-1 y IL8

 Reconocimiento del antígeno:elemento extraño :

opsonizado.
 Adhesión: Directa por los TLR
 Indirecta por Lectinas y adhesinas, Ig y C

 Ingestión: Plegamiento de la membrana en el sitio

de contacto. Ingestión o endocitosis, y formación
simultánea del “fagosoma”

 Degranulación: Fagolisosoma por incremento de

Calcio que permite la fusión.

 Muerte y digestión del Antígeno

 Bacterias o restos
celulares se unen a la
membrana.

 La membrana se
evagina rodeando al
material extracelular

 Se forma el fagosoma
Proceso de la Fagocitosis
Funciones de los receptores celulares
de los fagocitos
 Los receptores unen la partícula a la membrana del
fagocito.

 Estos receptores hacen señales de activación

mediadas por proteínas G de la familia Rho y Rab.

 Ponen en marcha las actividades microbicidas de los

fagocitos: Fagolisosomas
 Reconocimiento de los
microorganismos por los Fagocitos
 Reconocimiento por medio de receptores que estimulan la
migración al sitio injuriado:
 Receptor CD14 con LPS o endotoxinas de Gram negativas
 Receptor Fc de las IgG con microorganismo opsonizado,
más eficiencia
 Adhesinas, mediadores lipídicos.

 El ión Ca + la proteína Calmodulina activan el citoesqueleto de

actina miosina para aumentar la motilidad celular.

 Este proceso permite desplazarse a los neutrófilos de la sangre a

los tejidos.
ADHERENCIA
 Tanto los macrófagos como los neutrófilos tienen
receptores para Fc de IgG1, IgG3 o C3b.

 La opsonización se da por:
1. Suficiente IgG1 o IgG3 para unirse al Ag.
2. Suficiente complemento en la superficie
3. Directamente por componentes del Ag Ejm:
endotoxinas bacterianas, polisacáridos.
Mecanismos antimicrobianos
independientes del oxígeno
 Lesión de la membrana por:
 Defensinas de bajo peso molecular
 Catepsina G
 Proteínas catiónicas de alto peso molecular.
 Proteína bactericida: aumento de permeabilidad.

Complejo con Fe: Lactoferrina

Escinde proteoglucano: Lisozima, pH
Degradan microbios muertos: Enzimas proteolíticas
Mecanismos antimicrobianos dependientes del
Oxígeno
 Estallido de oxígeno y generación de anión
superóxido.
 Formación de agentes microbicidas:
H2O2
Mieloperoxidasa.

 Mecanismos protectores del huésped:

 Superóxido dismustasa
 Catalasa
 SISTEMA DEL
COMPLEMENTO
En 1889, Hans Buchner encontró que
la actividad bactericida también se
perdía si el plasma era dializado
contra agua (provocando la
precipitación de varias
macroglobulinas) y, en cambio, se
conservaba cuando la diálisis se
practicaba contra una solución salina
amortiguada con bicarbonato.

También describió un principio

bactericida lábil al calor, en la
sangre, posteriormente identificado
como el sistema de Complemento
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Es uno de los principales mecanismos
efectores de la inmunidad humoral y también
es un importante mecanismo efector de la
inmunidad innata.

Su nombre deriva de los experimentos

realizados por Jules Bordet poco después del
descubrimiento de los anticuerpos.
COMPONENTES
Las moléculas que integran el sistema del complemento son proteínas
(glicoproteínas) con diferentes propiedades fisicoquímicas.

Algunos se designan como componentes

Se abrevian con la letra C y un número:
C1 (C1q, C1r, C1s)
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C8
C9
Otros constituyentes del complemento se denominan factores y se designan
con letras:
Factor H
Factor D
Factor I
Factor B
Factor P

Otros se designan con nombres descriptivos de su función o actividad:

Inhibidor de C1 (C1 INH)
Inactivadores de C4a, C3a y C5a (C4aINA, C3aINA, y C5aINA)
Lectina enlazadora de manosa (MBL)
Factor acelerador del decaimiento (DAG)

Receptores de los componentes:

CR1, CR2, CR3, CR4 y CR5, C3aR y C5aR
El complemento es En la actualidad se Debido a que su
el principal sabe que más de 30 activación puede
mecanismo efector proteínas, causar inflamación
de la inmunidad presentes en el y daño tisular, su
humoral y tiene un suero y en la papel en la
gran poder superficie de patogénesis de
inflamatorio. numerosas células, muchas
forman parte de enfermedades es
este sistema. de gran relevancia
para la inmunología
clínica.
 VÍA ALTERNA
4 COMPONENTES

C3
Factor B
Factor D
Factor P

Iniciada por la unión de C3b a

superficies bacterianas o de
modo espontáneo

El resto de los componentes

se añaden en serie
 EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN POR LA VÍA ALTERNA

Elevada producción de C3a y unión de C3b a superficies microbianas:

OPSONIZACIÓN

Liberación masiva de fragmentos de C3s con propiedades quimiotácticas

(ANAFILOTOXINAS)

Producción de C3Bb3b, que funciona como “convertasa de C5” capaz de activar C5

e iniciar la vía lítica
 VÍA CLÁSICA
PARTICIPAN 5 COMPONENTES: C5, C6, C7. C8, C9

Iniciado por activación del componente C5 por las “convertasas de C5”

producidas en las
VÍAS CLÁSICAS Y LECTINAS C4b2b3b
VÍA ALTERNA C3bBb3b
Los otros componentes se incorporan en serie

Abbas A. Mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Inmunología celular y molecular. 6ª Ed. Elsevier Saunders. 329-346
 VÍA DE LAS LECTINAS

PARTICIPAN 4 COMPONENTES

MBL (Lectina unidora de manosas) o FICOLINAS

MASP-1 y MASP-2 (serín proteasas activadas por MBL)
C2
C4
 EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN POR LA VÍA
DE LAS LECTINNAS
Elevada producción de C3b y unión de C3b a superficies bacterianas:
OPSONIZACIÓN

Liberación masiva de fragmentos de C3a con propiedades

quimiotácticas (ANAFILOTOXINAS)

Ensamblaje de C4b2b3b, que funciona como “convertasa de C5” capaz

de activar a C5 y comenzar la vía lítica.

Abbas A. Mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Inmunología celular y molecular. 6ª Ed. Elsevier Saunders. 329-346
Receptores para las proteínas del
complemento
Receptores
• Muchas actividades
biológicas del sistema del
complemento están
mediadas por la unión de
fragmentos del
complemento a
receptores de membrana
• expresados en varios
tipos de células
Los mejor caracterizados
son los específicos para
C3 y C5
 CR1- CD35
• De alta afinidad por C3b y C4b
• principalmente en las células sanguíneas, tales
como eritrocitos, neutrófilos, monocitos,
eosinófilos y linfocitos T y B
• células dendríticas foliculares en los folículos
de los órganos linfáticos periféricos
 CR1-CD35
• Los fagocitos utilizan estos receptores para captar
e interiorizar las partículas opsonizadas con C3b o
C4b.
• La unión de partículas recubiertas de C3b o C4b a
CR1 también produce señales que activan los
mecanismos microbicidas de los fagocitos.
•
El CR1 de los eritrocitos se fija a los
inmunocomplejos circulantes unidos a C3b y C4b
y los transporta al hígado y el bazo, para su
eliminación por fagocitos
 CR2-CD21
• Estimula las respuestas inmunitarias
humorales mediante el aumento de la
activación de los linfocitos B por los antígenos
y la estimulación del atrapado de los
complejos antígeno-anticuerpo en los centros
germinales
• Presente en linfocitos B, las células dendríticas
foliculares y algunas células epiteliales
 CR2-CD21
• Se une específicamente a los productos de
escisión de C3b, denominados C3d, C3dg e iC3b (i
se refiere a inactivo), que son generados por la
proteólisis mediada por factor I
• Sobre los linfocitos B, CR2 se expresa como parte
de un complejo trimolecular que incluye otras
dos proteínas unidas no covalentemente, que
reciben los nombres de CD19 y diana del
anticuerpo antiproliferativo-1 (TAPA-1 o CD81).
 CR2-CD21/CD19/CD81
• Este complejo suministra señales a los
linfocitos B para que aumenten sus
respuestas a los antígenos
• En los seres humanos, CR2 es el receptor
de superficie celular del virus de Epstein-
Barr y está también relacionado con
varios tumores malignos humanos
 CR3-Mac1-CD11bCD18
• Es una integrina que sirve como receptor para el
fragmento iC3b generado por la proteólisis deC3b
• Mac-1 se expresa en los neutrófilos, fagocitos
mononucleares, mastocitos y linfocitos NK.
• Consta de una cadena alfa (CD11b) unida de forma no
covalente a una cadena beta (CD18), que es idéntica a
las cadenas beta el antígeno asociado a la función
leucocítica-1 (LFA-1) y p150,95.
• El Mac-1 de los neutrófilos y monocitos estimula la
fagocitosis de los microorganismos opsonizados con
iC3b.
 Mac1
• Puede reconocer directamente a bacterias para
su fagocitosis mediante la unión a algunas
moléculas microbianas desconocidas.
•
También se une a la molécula de adhesión
intercelular-1 (ICAM-1) de las células endoteliales
y favorece la fijación estable de los leucocitos al
endotelio, incluso sin la activación del
•
complemento.
Esta unión desencadena la atracción de
leucocitos hacia los focos de infección y lesión
tisular.
 CR4-
• Es similar a Mac1 pero la cadena
alfa difiere con funciones similares
a Mac 1
• CD11c también se expresa
abundantemente en las células
dendríticas y se utiliza como
marcador de este tipo celular.
 Receptor del complemento de la
familia de las inmunoglobulinas CRIg
• Sintetizada por células de Kupffer.
• CRIg es una proteína integral de membrana
con una región extracelular formada por
dominios de IgG.
• Se une a los fragmentos del complemento C3b
e iC3b, y es un importante receptor para la
eliminación de bacterias opsonizadas y de
otros patógenos transportados por la sangre
 Regulación de la actividad del
complemento
• Existe por dos razones principales:
• La activación del complemento se hace en gran
escala cuando existe interacción microbiana
pero se hace también a baja escala y en estos
casos podría existir lesión a células normales
La actividad del complemento puede afectar
• grandes cantidades de células normales
 Regulación del complemento
• Se puede hacer en varios sitios de la cascada
Regulador Interacción Acción
Inhibidor de C1 C1 Inhibe la proteasa de que
escinde C1
Factor H C4b C3b Escinde C4b y C3b
Factor I C3b Inhibe la unión de C3b Bb
Proteína de unión a C4 (C4BP) C4b Inhibe la unión C4b C2
Cofactor de membrana MCP C3b Cofactor de I
CD46
Acelerador de la degradación C4b2b Disociador de C3 Convertasas
DAF C3bBb desplazando 2b ó Bb
CD59 C7 C8 Inhibe la formación de CAM
Funciones del complemento

Fagocitosis

Lisis de
Inflamación microorganismos
Opsonización y Fagocitosis
Los microorganismos por los cuales se activa el complemento
por las vías clásica o alternativa se recubren de C3b, iC3b o C4b

Estas proteínas se unen a receptores específicos en los

macrófagos y los neutrófilos
 La fagocitosis de los microorganismos dependiente de C3b e
iC3b es un mecanismo de defensa importante frente a las
infecciones en la inmunidad innata y adaptativa

Bacterias con cápsulas ricas en polisacáridos como meningoco o

neumococo

IgM frente a polisacáridos activan el complemento y producen

eliminación por el bazo

Los macrófagos en zona marginal que

expresan el SIGN-R1 se unen a
polisacáridos capsulares y activar
vía clásica sin necesidad de Ac
Estimulación de la respuesta inflamatoria
Los fragmentos proteolíticos
C5a C4a
C3a

Inducen la inflamación aguda por activar mastocitos y neutrófilos

Hay liberación de mediadores vasoactivos

Histamina
 NEUTRÓFILOS
FUNCIONES
DE C5a
• c5a estimula su movilidad
• Adhesión firme a cel. Endoteliales
• Estallido respiratorio

Además c5a puede actuar directamente sobre células endoteliales

vasculares y provocar aumento de la permeabilidad vascular y
expresión de selectina P (unión de neutrófilos)
C5a El mediador más potente de la
desgranulación de los mastocitos

C3a 20 veces menos potente que C5a

C4a 2500 veces menor potente que C5a

Los efectos proinflamatorios de C5a, C3a y C4a están mediados
por la unión de estos péptidos a receptores específicos

Receptor C5a: familia de receptores con siete hélices alfa

transmembranas acoplados a proteínas G

Se expresa en: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos,

macrófagos, células endoteliales, células musculares lisas,
células epiteliales y astrocitos.
 Citólisis mediada por MAC

Está compuesto por un complejo

La estructura anular de MAC,
multiproteico de cuatro
actuando como un canal a
proteínas del complemento
través de la membrana
(C5b, C6, C7 y C8) que se unen a
permite la libre difusión de
la superficie exterior de la
moléculas en ambos lados de
membrana plasmática, además
la célula, lo que distorsiona su
de múltiples copias de una
ambiente interno matándola
quinta proteína (C9), que se
rápidamente.
unen entre si formando un tubo
que pasa a través de la
membrana