Sistema de Complemento

Complemento: Protenas plasmticas que complementan la funcin de los anticuerpos en la

defensa contra diferentes patgenos. Jules Bordet, 1890.

Caractersticas del complemento

Sntesis heptica y macrfagos.

Constituido por numerosas protenas plasmticas y de membrana.
Factor lbil al calor.
3 vas de activacin: Va clsica, Va Alterna y la Va de las Lectinas.
Activacin progresiva y en cascada.
Sistema de Activacin: Enzimtica y mecanismo de auto-ensamblaje.
Es el ms potente mediador de inflamacin y ejerce efecto bactericida.
Respuesta Rpida y Amplificada.
Codificadas genticamente en: Cromosoma 6: C2, C4, Factor B / Cromosoma 1: C1q,
C4bp y CR1 / Cromosoma 5: C6, C7 , C9

Vias de activacin para el complemento

Nomenclatura y componentes
() si nos vamos a la via alterna vamos a tener
Factor B, Factor D y una molcula que se llama
properdina (factor P).
Entonces fjense estas dos vas tienen sus
propias molculas. Aqu no hay factores, los
factores estn aqu. Estas son nomenclaturas de
cada una de las vas.
Fjense que estas serian todas las protenas de la
parte enzimtica: una vez que comienza la
activacin hay una molcula clave que es el punto central de las 3 vas, y a partir de all

comienza lo que es el autoensamblaje del sistema del complemento, lo que significa que se van
agregando/uniendo C6, C7, C8 y C9.
Entonces
Va clsica: conecta el sistema inmune adaptativo por medio de su interaccion con inmunocomplejos
Va alterna: conecta el sistema de inmunidad natural interaccionando directamente con la superficie del
microorganismo.
Va de las lectinas: es una variante de la va clsica pero se inicia sin anticuerpos, pertenece al sistema de
inmunidad natural.

Activadores del complemento

Si vamos a la via clsica,
tenemos que son complejos
antgeno-anticuerpo. Cuales son
los anticuerpos activadores de la
via clasica? IgM, IgG1 e IgG3. Se
sabe que IgG2 no es buena
activadora.
Tambin
virus
(Retrovirus), bacterias (E. Coli),
ac nuclecos, heparina, protena
C reactiva, MBL y cardiolipina.
Activada por una gran cantidad
de molculas.
En la via alterna, uno de los
activadores principales es la LPS,
la inulina y el agua (factor importantisimo). Ms todos los activadores de la via clsica.
En la va de las lectinas, son grupos de manosas terminales que estn unidas a factores, y
algunos microorganismos grampositivos y gramnegativos.
Los componentes de cada va, tanto de la clsica como de la alterna, ya se sabe cul es la
concentracin serica (expresada en microgramos por mililitros), se sabe que la molcula ms
importante de todas las vas es C3 y que esta en concentracin de 1200 microgramos/mililitros
que es fundamental; y en segundo lugar tenemos al factor B (225). Tanto C3 como el factor B
son esenciales para ambas vas.
Estructura de los componentes C3 y C4
Comparten una caracterstica en comn, que es el enlace tioester. Este los hace habidos para ser
atacados por el agua y quedar posteriormente activos; se rompe ese enlace y ahora la molcula
que antes estaba inactiva pasa a estar activa y ahora si puede unirse a la superficie de los
patgenos.

Etapas de activacin del sistema de complemento

Convertasa de C3
Convertasa de C5
Complejo de ataque a la membrana (CAM)

Estas convertasas con complejos enzimticos (serinproteasas). Dijimos anteriormente que en el

complemento una parte es enzimtica y otra es de autoensamblaje, entonces tenemos que tanto
la convertasa de c3 como la de c5 su funcin es enzimtica para actuar sobre otras molculas,
para que estas se activen y comience toda la activacin del complemento, por que? Porque es un
sistema en cascada, entonces asi se da la activacin.
Cuando comienza la activacin del complemento el punto final es la lisis o muerte del
microorganismo, a travs del complejo de ataque a membrana.
Entonces queda claro que para las 3 vias deben formarse estas dos convertasas y el CAM.

Activacin de la va clsica del complemento

La activacin de la va clsica comienza con la unin del
complejo C1 a un anticuerpo unido a un antgeno; es lo que
se conoce como inmunocomplejo.
Hay un complejo C1 que SOLAMENTE est en la va clsica.
Este complejo esta formado por una molcula llamada C1q,
y dos molculas que tienen actividad enzimtica
(serinproteasas) que son C1r y C1s. Una vez que el complejo
se une a la porcin Fc del anticuerpo (previamente unido a
un epitope).

! Entonces, requisitos bsicos para activar la va clsica:

-

Formacin de complejos inmunes

Unin del complejo C1 a la porcin Fc de estas Inmunoglobulinas.

Cuales con los componentes de la va clsica?

C1q: seis sub-unidades iguales agrupadas que luego se abren en seis brazos radialmente en
forma de tulipanes, cuales presentan cabezas que serian los dominios de unin a la porcin Fc
de los anticuerpos.
C1r y C1s: son 2 y 2. Estos complejos terminan de formar a la molcula de C1. Son las que tienen
la funcin enzimtica, entonces despus de que C1q se une a las Ig, ellos se encargan de activar
la actividad enzimtica del complejo.

Fijense que les dije que la IgM es la

inmunoglobulina
por
EXCELENCIA
activadora del sistema de complemento.
Ella puede estar en suero o unida a la
superficie de los patgenos, en este caso
la IgM en el suero tiene una forma plana y
no puede activar al complemento, por que
no? porque solo una vez que ella se une a
los epitopes antignicos es que las
porciones Fc quedan expuestas para poder
unirse con las porciones globulares de la
molcula C1q. Una vez que se forma el
complejo inmune es que C1q se puede unir
a la porcin Fc de la IgM y entonces es
capaz de activar la va clsica. Por que solo
una molcula de IgM es capaz de activar la va clsica? Porque les dije anteriormente que C1q
tiene 6 dominios globulares, y la IgM es pentamerica.
Entoces vemos ahora que la IgG es tambin capaz de activar la va clsica pero no por si sola
sino que debe estar por lo menos a 2mm de otra molcula de IgG para poder unir a una
molcula de C1q. Por que? Porque se sabe que si dos molculas de IgG se expresan muy
cercanas son capaces de activar esta va; no es lo ideal, pero si ocurre.
Una vez que se une C1q al complejo antgeno anticuerpo comienza la activacin de C1r y C1s.
Sabemos que una enzima se puede activar a si misma por autoactivacion. Entonces comienza
la formacin de la convertasa de C3, es decir, el primer punto importante de la activacin de la
va clsica.
En este caso tenemos dos molculas suficientemente cercanas de IgG. Se une el fragento C1q y
esto es suficiente para que C1r se active y despus comienza la activacin de C1s el cual
adquiere la capacidad de serinproteasa para activar y comenzar el clivaje de dos molculas
importantsimas: C4 y C2. Primero es el clivaje de la molcula de C4 (a travs del enlace tioester)
formando dos fragmentos: C4b (grande) y C4a (pequeo); C4b por ser el fragmento grande se va
a unir a la superficie del microorganismo en cercana de la formacin del complejo inmune, y
cuando esto sucede es suficiente para que se inicie el clivaje de la segunda molcula (C2)
formando C2a y C2b; C2a se va a unir COVALENTEMENTE al C4b que est en la superficie del
microorganismo. IMPORTANTE! Estas molculas en suero estn inactivas (zimogenos), cuando
comienza el clivaje por las serinproteasas es que se activan y comienza la cascada de activacin
del sistema de complemento.
Cuando ya a esta unida covalentemente a la superficie C4b y C2a, la unin de esas dos
molculas es lo que se conoce como Convertasa de C3 (importante! Punto clave para
comenzar la cascada del complemento). Entonces fjense que la convertasa de c3 de la va
clsica est formada por C4b y C2a. Las otras molculas que van quedando del clivaje (C4a y
C2b) se mantienen en el suero y ms adelante veremos su funcin.

Otro aspecto importante es que

esta molcula de C1s puede
activar a muchas molculas C4.
Tambin, el nmero asignado a
cada molcula no tiene que ver
con la secuencia de aparicin en
la cascada.
Hay un requisito especial para
que C2a se una a C4b? Si! Si C4b
no esta unida a la superficie del
patgeno, C2 no se cliva y mucho
menos C2a puede unirse a C4b, y
por ende es imposible comenzar
la cascada.
Ahora, una vez formada la Convertasa de C3, esta va a clivar la molcula de C3.. Les parecer
obvio, y es obvio. Sabemos que: C3 esta en altas concentraciones en suero, que tiene gran
afinidad a ser clivada por ese complejo enzimtico y que tiene un enlace tioeste; por lo que es
una molcula importantsima, clave y fundamental. Una vez que es clivada va a formar otras dos
molculas: C3b y C3a; esta ltima se queda en el suero, y C3b tiene una alta afinidad y se une
covalentemente tambin a la superficie del patgeno en donde puede unirse a la convertasa de
C3 para formar otro complejo enzimtico: la Convertasa de C5. No se cliva una sola molcula
de C3, entonces estas pueden tanto unirse a la convertasa de C3 para formar la convertasa de
C5, como puede unirse simplemente a la superficie del patgeno; es aqu donde vemos la
importancia de la regulacin del complemento, ya que si se produce una degradacin masiva de
molculas de C3, se puede agotar su nmero en suero.
La Convertasa de C5 est formada ahora por 3 moleculas, las cuales estn unidas covalente a la
superficie del microorganismo. Ahora este complejo produce el clivaje de la molcula de C5
formado C5b y C5a. Nuevamente, C5a se mantiene en el suero para su uso posterior. Tanto C3a
como C5a se conocen como anafilotoxinas. C5b se une covalentemente a la membrana del
patgeno, donde ya no contina la formacin de convertasas sino inicia la formacin del
complejo de ataque a membrana (CAM), es decir que hasta all ocurri la parte enzimtica, y
ahora lo que viene es la unin de molculas por afinidad.
Resumen:
-

Sitio 1: inmunocomplejo
Sitio 2: formacin de los complejos enzimticos (las convertasas)
Sitio 3: una molec C5b se une covalentemente a la membrana del patgeno

Activacin de la va alterna del complemento

Sabemos que C3 es la molcula ms importante de todo el sistema, que est en plasma de
manera inactiva y que tiene enlaces tioester para ser atacados por, por ejemplo, el agua.
Cuando ocurre este ataque nucleosidico por el H2O, se forma un C3i, el cual tiene ahora
actividad enzimtica (activa). El factor B va a unirse a C3i y se va a clivar por el factor D (activo
SIEMPRE en plasma), generando C3iBb y Ba (que queda libre en plasma). Ahora C3iBb es la
Convertasa inicial de C3 en fase fluida, es decir, en plasma, y siempre esta all para activarse

en presencia de un patgeno. El ataque nucleosidico que produce el agua en la molcula de C3

siempre ocurre, pero a bajas concentraciones por lo que no daa nuestras clulas.
Que nos dice esto? Que esta va alterna es la primera que se activa en la presencia de
patgenos. Y por qu no la va clsica? Porque tiene que esperar que se sintenticen molculas de
anticuerpo
que
sean
especificas
(inmunidad adquirida); en cambio, la va
alterna es una va que esta siempre activa
a bajas concentraciones.
Volvemos. Esa convertasa inicial tiene
actividad enzimtica y va a clivar
entonces a C3 generando C3a y C3b, y
este ltimo va a unirse a la superficie el
patgeno (si hay). Ahora se le une el
factor B y se forma el complejo C3bB, y es
entonces que puede actuar el factor D,
clivando el factor B y generando Ba y una
convertasa de C3 (C3bBb) que se
diferencia de la inicial en que est unida a
la superficie del microorganismo. Se
formo la Convertasa de C3, que ocurre ahora? El clivaje de C3. Cuantas molculas de C3 ya se
han clivado? Tres!. Ahora el clivaje de C3 me genera la Convertasa de C5 por la unin de C3b.
Cul es la convertasa de C5 de la va alterna? C3bBbC3b. Entonces se cliva una molcula de C5 y
se genera C5a que queda en la fase fluida y C5b que se une a la superficie el patgeno,
finalizando la etapa enzimtica.
Esta es una de las vas mas rapidas y de mayor amplificacin que hay. Cual es el punto clave
aqu? C3b, para que se le una el factor B y comience su actividad enzimtica.
Hay un factor importantsimo que es la Properdina, la cual se une a la convertasa de C3 y le da
mayor estabilidad para que contine la actividad enzimtica. La convertasa de C3 es muy
inestable y necesita de una protena fijadora que se ancle sobre la superficie del patgeno.

Activacin de la va de las lectinas

Protagonistas: dos serinproteasas con
actividad enzimtica que se conocen como
MASP1 y MASP2 y una protena similar a la
C1q de la va clsica que se llama Protena
de Unin a Manosa o MBL, y juntos forman
el complejo MBL-MASP.
Residuos de manosa en la membrana del
patgeno son reconocido por el complejo,
se unen, y comienza la activacin del
complejo enzimtico. MASP1 cliva C4, se
produce C4b, se une a la membrana, se
cliva C2, se genera C2a formando la
convertasa de C3. Es idntico a la va clsica, cual es la diferencia? El complejo que va a activar
la va.

Complejo de ataque a membrana (CAM)

Una vez que C5b se encuentra unido, se le agregan C6 y C7 que se insertan en la superficie del
patgeno. Se ancla en la membrana y eso es suficiente para que se una C8 (significa que este se
une al complejo ya formado) y poco a poco se vayan agregando molculas de C9 (entre 1 y 16) y
se forme el poro. El microorganismo muere por lisis osmtica, por un desbalance en la
concentracin de potasio y sodio, hay mucha entrada se sodio y con el agua.

Resumen Convertasas del complemento??

Reguladores del complemento

Que pasara si la va alterna se activa se activa se
activa y gasta gasta gasta C3? Nos quedaramos
desprovistos de C3, y si llegara algn patgeno no
habra C3b para marcarlo para eliminarlo. Pero
afortunadamente
contamos
con
protenas
reguladoras para que esto no pase, y hay de dos
clases: solubles y en membrana.
Los reguladores solubles se mantienen en suero, y se unen a las protenas en fase fluida. Por
ejemplo, el inhibidor de C1 se une a C1r y C1s, viaja unido al complejo y cuando hay un
patgeno se separa para permitir que C1 actue.

Factor H: es cofactor de C3b y va

a participar en el clivaje de la
convertasa de C3
Factor I: va a reconocer y activar
C3b y C4b, lo que significa que
va a participar activamente en la
formacin de convertasas tanto
de la va clsica como de la va
alterna.
Hay otro inhibidor especifico
para C4b, que impide que se
active constantemente la va.

Los reguladores de membrana (en fase tisular)

se encuentran en que membrana?? En la nuestra!!
Por que? Porque el complemento cuando se
comienza a activar son molculas que no saben a
quin se van a unir porque tanto nuestras
membranas como las de los patgenos son afines
a ellas, entonces estos receptores estn en
nuestras clulas para evitar que el complemento
se una a ellas y las lise.

Receptor de complemeto tipo 1: reconoce a C3b y

C4b.
Factor DAF: acelera la degradacin de las protenas. Acta sobre las convertasas de C3 y C5
MCP: Cofactor que inactiva C3b. Disocia la Convertasa de
C3
Fjense algo, hay reguladores a todo nivel.. desde el inicio
pasando por la mitad y hasta el final, es decir, que si no
se regula el complemento en el inicio se regula al final.
CD59: protena que va a inhibir el complejo de ataque a
membrana.

[a partir de aqu se apago la grabacin.. les coloco algunas cosas

de las laminas y asi no necesitan leerlas]
Receptores del complemento

Funciones biolgicas del complemento

Esquema de eliminacin de complejos inmunes (CI) este aspecto esta muy bien explicado en el
libro Corado.

Deficiencias Geneticas

Anafilatoxinas

Resumen!!

Fin! :)