Universidad Arturo Prat

Facultad de Ciencias de la Salud

Química y Farmacia

FARMACOQUIMICA

Diuréticos

Prof. Dr. Q.F Julio Benites

 Diuréticos
Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de
flujo de orina.

Los diuréticos clínicamente útiles también aumentan

la excreción de Na+ y un anión acompañante (ion
cargado negativamente) como Cl–.

Dado que el NaCl es el principal determinante del

volumen de líquido extracelular, los diuréticos
reducen el volumen de líquido (disminución del
edema) al disminuir el contenido corporal total de
NaCl.

El uso de diuréticos provoca una pérdida neta

sostenida de Na+, el curso temporal de este efecto
está limitado por mecanismos compensatorios,
incluida la activación de la vía renina-
angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso
simpático.
Cuando la sangre se filtra en
el glomérulo, el líquido que
entra en el túbulo proximal es
realmente la orina en
desarrollo. A medida que el
líquido tubular pasa por el
túbulo, los solutos (Na+, K+ y
Cl–) se eliminan del líquido y
se devuelven a la sangre
(reabsorción). Los diuréticos
inhiben la reabsorción de
iones Na+, por lo tanto reduce
la cantidad de agua en los
fluidos corporales.
Sitio de acción de los diuréticos inhibidores de la AC
Diuréticos ahorradores de K

Inhibidores de la
anhidrasa carbónica

Diuréticos de asa
 Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica (AC)
derivan
Inhibidores de anhidrasa carbónica Sulfonamidas antibacterianas
con una ligera acción diurética.
Southworth: observó que la pka = 10,4
sulfanilamida no solo tenía
actividad antibacteriana sino esencial para la actividad
que también producía Los inhibidores de la anhidrasa
acidosis sistémica y una orina carbónica deben tener un grupo
alcalina (excreción de HCO3− ) Al aumentar su acidez se generaron sulfamoílo (—SO2NH2).
Análogos mucho mas potentes

El resto de –SO2NH2 posee

una estructura geométrica
perfecta compatible en la
cavidad de la enzima AC
uniéndose por puentes de H
como se muestra
Por lo tanto, se puede inferir que los análogos estructurales de sulfonamida, evitan de manera competitiva
que el ácido carbónico se una a este sitio específico.

En consecuencia, inhibirá la acción prevaleciente de la enzima AC, dando así lugar a un aparente
desequilibrio ácido-base que finalmente causaría diuresis.
Es importante señalar que los tipos de sulfonamidas que forman 3 enlaces (puente de H) son inactivos (es
necesario 4 enlaces)
Algunos inhibidores potentes de anhidrasa carbónica tienen un grupo aromático (fenilo o heterociclo) unido
al grupo sulfamoílo
 Mx de acción
Inhibe la enzima anhidrasa carbónica en la luz tubular y citoplasma de las células epiteliales
disminuyendo la producción de HCO3- y H+ por lo que también disminuirá la reabsorción de
Na+ lo que conlleva a diuresis leve
Consecuencias electrolíticas: perdida de HCO3- originando acidosis metabólica leve. A medida
que va disminuyendo los niveles HCO3- en sangre disminuye también el efecto diurético, por lo
que disminuirá la eficacia diurética al cabo de varios días de tratamiento.

Incrementan la excreción
de HCO3-, Na+, K+, H2O.
 SAR de los heterocíclicos sulfonamidas

 El grupo sulfamoilo C-2 es importante para la actividad.

 La fracción libre de sulfamolilo es necesaria para unirse al Zn++ en la enzima; por lo

tanto, la sustitución del grupo sulfamoilo da lugar a un compuesto inactivo.

 La fracción a la que se une el grupo sulfamoilo debe ser de carácter aromático.

 Las sulfonamidas heterocíclicas con

mayor coeficiente de partición y menor
valor de pKa tienen mayor actividad
diurética e inhibidora de la anhidrasa
carbonica. Ejemplo: acetazolamida, acetazolamida
metazolamida

 La N-alquilación con el grupo metilo en

el N del anillo de la acetazolamida
produce el compuesto activo
(metazolamida) metazolamida
 heterocíclicos sulfonamidas

Todos inhiben la actividad Es importante destacar La sustitución en el

de la anhidrasa carbónica. que ellos no tienen grupo sulfamoílo da
actividad antibacteriana compuestos inactivos.
Acetazolamida Es el inhibidor de la anhidrasa carbónica (AC) más importante y se
considera como el miembro prototipo de esta categoría específica.
Se absorbe en el TGI tracto gastrointestinal, unido a las proteínas
plasmáticas y no sufre biotransformación. Se elimina casi
completamente del plasma por los riñones en un lapso de 24 h.
pKa = 7,2, vía oral se usa para el mal de altura por que actúa a
nivel del pulmón inhibiendo la enzima AC.
Metazolamida
In vitro la metazolamida tiene una ventaja sobre el prototipo
acetazolamida con respecto a su potencia como inhibidor de AC.
pKa = 7,3 la adición de un -Me le da mas liposolubilidad y así
mayor afinidad por el tejido ocular
Se observa que presenta una penetración mejorada en el ojo, por
lo que se recomienda su uso en el tratamiento del glaucoma.

Ethoxzolamida
Inhibidor de la AC, que ejerce su acción reduciendo la presión
intraocular antes de una cirugía.
Se emplea antes de una operación en el glaucoma de ángulo
cerrado agudo
 SAR de m-disulfamoilbenceno derivados

 El m-sulfamoil benceno no presenta actividad diurética.

 Los m-sulfamoilbencenos sustituidos presentan actividad diurética.

 La fracción de sulfamoilo no sustituida es esencial para la actividad; cualquier

sustitución afecta a la potencia del compuesto.
 La fracción de sulfamoilo puede sustituirse por grupos electrofílicos similares (por
ejemplo, carboxilo, carbamoilo) que pueden aumentar la potencia del compuesto.

 La máxima actividad diurética se obtiene cuando la

1
posición 4 del anillo bencenico está sustituido por Diclofenamida
un grupo Cl, Br, CF3 o NO2.

 La sustitución del grupo amino en la posición 2 del 1

anillo bencénico, aumenta la actividad diurética,
pero disminuye la actividad inhibidora de la Cloraminofenamida
anhidrasa carbónica.
 Siempre debe estar libre uno m-disulfamoilbenceno derivados
de los grupos sulfamoilos
(metadisulfonamidas)
Actúa reduciendo la presión intraocular al igual que muchos otros
Diclofenamida inhibidores de AC; y por lo tanto, puede ser beneficioso en el control,
manejo y tratamiento del glaucoma, es decir, tanto en el tratamiento
primario como en la fase aguda secundaria del glaucoma.
Este "fármaco" sirvió como trampolín para alejarse de los diuréticos
inhibidores de la AC "puros" y, por lo tanto, allanó el camino hacia el
desarrollo de las "tiazidas", que resultaron ser agentes depletores de Na+
y Cl- extremadamente útiles y eficaces, con una actividad inhibidora de
La adición de un –Cl, –Br, -CF3 la AC casi insignificante.
o –NO2 vecino al grupo
sulfamoilo libre la actividad Cloraminofenamida
del análogo, sobre la AC La adición de un –NH2 en “para” al
sulfamoilo libre aumentara el efecto
saldiurético (diurética y sales).

El cambio del grupo sulfamoilo por uno carboxilo o carbamoilo (-COOH o –

CONH2) aumentara la actividad diurética, mientras que disminuirá la
actividad inhibidora de la AC.

Usos:
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también se utilizan para indicaciones
no diuréticas, como el tratamiento de glaucoma, y como adyuvantes de fármacos
antiepilépticos.
Sitio de acción de los diuréticos osmóticos
Diuréticos ahorradores de K

Inhibidores de la
anhidrasa carbónica

Diuréticos de asa
 Diuréticos Osmóticos
Son los agentes que movilizan líquidos aumentando la presión osmótica en los túbulos.

Diuréticos Osmóticos Los principales sitios

de acción son el asa
Droga Estructura Absorción oral
de Henle y el
Glicerina oralmente activa segmento proximal
del túbulo donde la
Isosorbide oralmente activa membrana es más
permeable al agua.

Son sustancias a las

Manitol despreciable que la membrana de
la célula epitelial del
túbulo tiene una
Urea despreciable capacidad limitada de
permeabilidad.

Cuando se administran los diuréticos osmóticos (a menudo en grandes dosis), aumentan

significativamente la osmolaridad del plasma y el líquido tubular.
La fuerza osmótica así generada impide la reabsorción de agua, y también extrae agua del
compartimento intracelular, se expande el volumen de líquido extracelular y aumenta el
flujo sanguíneo renal, lo que resulta en una reducción de la tonicidad de la médula.
Usos: Tratamiento de la hipertensión intracraneal, hipertensión intraocular (ataque agudo
de glaucoma), insuficiencia renal aguda manteniendo el flujo urinario, edema cerebral
progresivo. Intoxicaciones por drogas
Sitio de acción de los diuréticos de asa
Diuréticos ahorradores de K

Inhibidores de la
anhidrasa carbónica

Diuréticos de asa
 Diuréticos de Asa
Los diuréticos que producen diuresis máxima que otros diuréticos y actúan claramente
sobre la función tubular renal (en el asa de Henle) se denominan diuréticos de asa o
diuréticos de alto techo o de alta eficacia.
Circulan unidos a proteínas por lo que no sufrirán filtración glomerular; se secretan por el
túbulo contorneado proximal
Hay dos clases principales de diuréticos de asa:
1) derivados de sulfonamida como furosemida, bumetanida y torsemida

Es un poco más potente que los agentes organomercuriales, tiene

efecto por VO; y su acción diurética es independiente de los posibles
cambios que se produzcan en el equilibrio ácido-base corporal.

furosemida

La presencia del ácido 3-aminobenzoico junto con la sulfonamida en C-5

hace que el fármaco sea significativamente potente (1 mg ≡ 40 mg de
furosemida).
La presencia del grupo fenoxi en C-4 puede explicar su lipofilia.
bumetanida
 torasemida

2) diurético de asa sin sulfonamida como el ácido etacrínico.

ácido etacrínico Diseñado para imitar los

diuréticos mercuriales.

El estudio comparativo de nuevos ácidos ariloilfenoxiacetico reveló que la sola presencia de un doble
enlace activado es susceptible a un ataque nucleofílico y es imprescindible para provocar una diuresis
eficaz.
La reducción del doble enlace, debido a la adición 1,4 por un grupo -SH reduce apreciablemente la
actividad salurética (eliminación de Na y Cl).
Aumento de la actividad cuando un grupo atractor de electrones (es decir, Cl–) se coloca en posición
orto respecto a la cetona no saturada (sitio activo para la reactividad del sulfhidrilo).
Las posiciones orto y meta sustituidas con cloro producen el compuesto más activo.

Se puede sugerir que no existen pruebas definitivas que demuestren que la unión del sulfhidrilo tiene
que ver con el mecanismo de acción diurética de los fármacos de tipo etacrínico
 Mx de acción
Los diuréticos del asa inhiben la reabsorción de NaCl y KCl al inhibir la proteína
cotransportadora de Na+-K+ -2Cl– en la membrana luminal de la porción gruesa de la rama
ascendente del asa de Henle.
La porción gruesa de la rama ascendente del asa de Henle, es responsable de la reabsorción
del 35% del sodio filtrado, y los diuréticos de asa son altamente eficaces y por lo tanto se les
llama diuréticos de techo alto.
La proteína cotransportadora de Na+—K+—2Cl– y la bomba de sodio generan juntos un
potencial positivo que impulsa la reabsorción de Ca++ y Mg++, los inhibidores del la proteína
cotransportadora de Na+ -K+ -2Cl– también inhiben la reabsorción de Ca++ y Mg++.
Los diuréticos de asa también tienen efectos directos sobre la vasculatura, incluido el aumento
del flujo sanguíneo renal y el aumento de la capacitancia venosa sistémica.
 SAR de derivados de:
Ac. 2-amino-5-sulfamoilbenzoico o Ac. 3-amino-5-sulfamoilbenzoico

1 5 1 1 5 1 5
5
2 2 3 3

furosemida azosemida
bumetanida piretanida
 El grupo -COOH en C-1 proporciona una actividad diurética óptima

 La sustitución del grupo activante (X) en la posición 4 por Cl, alcoxi, anilina, bencilo o grupo
benzoilo en dicha posición aumenta la actividad diurética
 La presencia del grupo sulfamoilo en la posición 5 del anillo aromático es esencial para la
actividad.
 Las dos series de ácido 5-sulfamoil benzoico difieren en la naturaleza del grupo funcional –
NH2 sustituido en la posición 2 y posición 3 en el anillo aromático.

 La presencia de grupos furilo, fenilo y metiltienilo en el 2º grupo amino del ácido 2-amino-
5-sulfamoilbenzoico proporciona la máxima actividad diurética.
 La amplia gama de grupos alquilo puede sustituirse en el grupo amino (C-3) del ácido 3-
amino-5-sulfamoilbenzoico sin modificar la actividad diurética óptima.
 Una molécula con un grupo débilmente ácido (dirige el fármaco al riñón); con una fracción
alquilante (reacciona con grupos sulfhidrilos) y grupos lipofílicos parece proporcionar la
mejor combinación de diuréticos de la clase.
 Usos de los diuréticos de asa

Tratamiento de la HTA, que no

responde a otros diuréticos.

Particularmente útil en insuficiencia

ventricular izquierda aguda (edema)
y edema pulmonar debido a su
acción diurética de inicio rápido y
potente.

Tratamiento de insuficiencia renal

(oliguria).

También se pueden usar para tratar

la hipercalcemia y hiperpotasemias
Sitio de acción de los diuréticos tiazidicos
Diuréticos ahorradores de K

Inhibidores de la
anhidrasa carbónica

Diuréticos de asa
 Tiazidas
Las tiazidas son derivados de las sulfonamidas y también se llaman benzotiadiazinas.

La era histórica del pka 6.7

maravilloso
Más soluble
"descubrimiento de
que la CTZ
fármacos" de las
benzotiadiazinas comenzó pka 9.5
con la síntesis (1957) Clorotiazida (CTZ) Hidroclorotiazida (HCTZ)

El sustituyente bencilo en
El reemplazo del átomo
Bendroflumetiazida C-3 con respecto a la
de Cl en C-6 con CF3
hidroflumetiazida
hace que la "droga“ sea
atribuye una potencia
más potente en su
mucho mejor en términos
actividad terapéutica. de su perfil diurético.
Hidroflumetiazida

El grupo bencil tiometilo adicional en C-3 de la CTZ

hace que el fármaco tenga un espectro más amplio en
sus valores terapéuticos, es decir, sirve como diurético
y también como agente antihipertensivo.
Benztiazida

La única diferencia con la
CTZ es la presencia de 5-
norboren-2-il, soluble en
lípidos y ubicado en C-3, lo
que hace que se administre
por V.O. Siendo eficaz
como diurético y
antihipertensivo.
Posee una autonomía de
más de 24 h en
comparación con CTZ
Diurético y
antihipertensivo de
acción prolongada que
causa diuresis dentro
de las 2 horas, alcanza
un pico en 6 horas y
dura de 24 a 48 horas.
Tiazidas
Su actividad similar a la de
HCTZ. Sin embargo, en
pacientes susceptibles a los
suplementos de potasio o a
un diurético ahorrador de
potasio pueden ser
importante y necesarios
Ciclotiazida Ciclopentiazida
Usado como antihipertensivo,
eficaz por VO y de acción
prolongada. Se asemeja a CTZ
con respecto a sus usos
terapéuticos y efectos adversos
Meticlotiazida Triclometiazida
Es un diurético de
acción muy similar a la
HCTZ. Se administra
en combinación con
Politiazida Altizida espironolactona
 Diversos diuréticos de sulfonamida
Las acciones de estos fármacos son muy similares a los diuréticos tiazídicos, excepto que
estos específicamente poseen mayor duración de acción

Benzotiadiazinas Isósteros de Tiazidas

(Tiazidas)

Es un derivado de la quinazolina con un efecto similar al de la 6-

tiazidas.
Basado en la evidencia clínica disponible, se puede sugerir que su
sitio o mecanismo de acción, tiene que ver con un patrón de
excreción de electrolitos, y sus actividades terapéuticas son muy
similares a las de clorotiazidas
Quinetazona
 forma ácida
pKa = 9.4

Clortalidona

pKa = 9.7 Tiene larga duración de acción, que oscila entre 12 y 24 h, se atribuye
apreciablemente a la unión a proteínas, así como al reciclaje entero hepático.
Sin embargo, puede ser más eficaz en comparación con los diuréticos
tiazídicos en el tratamiento habitual de edema, en sujetos con función renal
comprometida.
Alrededor del 95% del fármaco plasmático se une a proteínas plasmáticas en
controles normales; mientras que, alrededor del 90% se une en pacientes con
Metolazona
insuficiencia renal grave

pKa = 8.8

Aparentemente difiere estructuralmente de las tiazidas.

Sin embargo, puede ser visto químicamente como compuesto polar por la
fracción sulfamoilclorobenzamida y altamente lipoide por el metilindolilo.

Indapamida
 Mx de acción
Las tiazidas inhiben el cotransportador de Na+—Cl– en la membrana luminal de las
células epiteliales en el túbulo contorneado distal. Por lo tanto, las tiazidas inhiben la
reabsorción de NaCl en la porción contorneada del túbulo distal, y puede tener un
pequeño efecto sobre la reabsorción de NaCl en el túbulo proximal
Las tiazidas aumentan la reabsorción de Ca++ en el túbulo contorneado distal al inhibir la
entrada de Na+ y así aumentar la actividad del intercambio Na+-Ca++ en la membrana
basolateral de las células epiteliales.

Usos de las tiazidas. En insuficiencia cardiaca leve, donde el menor efecto diurético puede
ser más aceptable para el paciente.
El uso principal de las tiazidas es en la terapia antihipertensiva.
 SAR de las tiazidas

 El átomo de H en N-2 es el más ácido debido a los efectos de atracción de e- del grupo
vecino sulfona.
 El grupo sulfonamida libre en el C-7 es esencial para la actividad diurética y proporciona
un punto adicional de acidez en la molécula pero es menos ácido que el protón N-2.
 Los protones ácidos del N-2 hacen posible la formación de una sal de Na soluble en agua
que puede usarse para dosificación I.V.
 Se observa que la sustitución de alquilo en la posición N-2 reduce la polaridad y, en
última instancia, aumenta la duración de la acción diurética.
 Un grupo atractor de electrones es esencial en la posición 6
 La actividad diurética aumenta con la sustitución en la posición 3 de grupos lipófilos
arilalquil, haloalquil o tioéter, con una duración de acción mucho más larga.
 El reemplazo de 6-Cl por 6-CF3 no cambia la potencia pero altera la duración de la acción
y lo hace más soluble en lípidos .

 El reemplazo de 6-Cl por grupos donantes de electrones (p. ej., -CH3 o –OCH3) reduce la
actividad diurética.
 Saturación del doble enlace del anillo de tiadiazina para dar 3,4-dihidroderivados, se
observa que tiene más actividad diurética que el análogo insaturado en casi 10 veces.
 El reemplazo o la eliminación del grupo sulfonamida en la posición C-7 produce
compuestos con poca o sin actividad diurética.
Sitio de acción de los diuréticos ahorradores de K
Diuréticos ahorradores de K

Inhibidores de la
anhidrasa carbónica

Diuréticos de asa
 Diuréticos ahorradores de K

1. Inhibidores de los canales de Na+

Anillo pteridina
La amilorida y el triamtereno son los dos únicos fármacos de esta clase.

aminopirazina

amilorida triamtereno

El compuesto más activo y exitoso de esta clase resultó ser el triamtereno

La amilorida y el triamtereno inhiben el canal de sodio en la membrana luminal del

túbulo y conducto colector.

El triamtereno es útil en combinación con una tiazida en el tratamiento del edema

o la hipertensión.
 Mx de acción

El canal de sodio es fundamental para la entrada de Na+ en las células, por el gradiente
electroquímico creado por la bomba de sodio en la membrana basolateral, que bombea
Na+ al intersticio.
El transporte transepitelial selectivo de Na+ establece un potencial transepitelial negativo
luminal que a su vez impulsa la secreción de K+ en el líquido del túbulo.

El potencial negativo luminal también facilita la secreción de H+ a través dela bomba de

protones en las células epiteliales intercaladas en el túbulo colector y el conducto colector.

La inhibición del canal de sodio, por lo tanto, no solo inhibe la reabsorción de Na+ sino
que también inhibe la secreción de K+ y H+, lo que resulta en la conservación de K+ y
H +.
 2. Antagonistas de Aldosterona

La espironolactona Un metabolito de de
es el único espironolactona, llamada
antagonista de la canrenona, también es
aldosterona activa y tiene una vida
disponible media de aprox. 16 h

Mx de acción
La aldosterona, al unirse a su receptor en el
citoplasma de las células epiteliales en el
túbulo colector y el conducto, aumenta la
expresión y función del canal de Na+ y la
bomba de Na+ y, por lo tanto, aumenta la
reabsorción de sodio.

La espironolactona inhibe competitivamente

la unión de la aldosterona a su receptor y
suprime sus efectos biológicos.
 OTROS DIURÉTICOS
Acidificantes
Cloruro de amonio (NH4+Cl-)
• Capaz de producir acidosis hiperclorémica sistémica y un efecto diurético débil.

NH4Cl NH4+ + Cl-

NH3 + H3 O+

El exceso de ácido reacciona con el sistema amortiguador del bicarbonato, con un

efecto neto de exceso de iones cloruro en el infiltrado glomerular que arrastra una
cantidad equivalente de sodio y agua.