78 Carcinoma de páncreas

Ana de Jesús-Acosta, Amol Narang, Lauren Mauro, Joseph Herman,

Elizabeth M. Jaffee y Daniel A. Laheru

RE S UMEN DE P U N T OS
• El adenocarcinoma de páncreas es la cuarta
causa de muerte por cáncer.
• La tasa de supervivencia global a 5 años para
todos los pacientes es inferior al 5%: el 15-20%
de los pacientes tienen enfermedad resecable
o prácticamente resecable en la presentación
clínica, con una mediana de supervivencia de
20 a 24 meses, el 25-30% presentan enferme-
dad localmente avanzada o irresecable con una
mediana de supervivencia de 8-14 meses.
• Se estima que el 10-15% de los adenocarci-
nomas de páncreas son atribuibles a causas
genéticas. El cáncer de páncreas se agrega
en algunas familias y, aproximadamente, el
5-10% de los individuos con cáncer de pán-
creas tienen antecedentes familiares de esta
enfermedad. El síndrome de melanoma familiar
con nevus atípicos múltiples, la pancreatitis
hereditaria, el síndrome de Peutz-Jeghers
y los antecedentes familiares relevantes de
cáncer de páncreas son los factores de riesgo
más importantes, y a estos pacientes se les
debería realizar pruebas genéticas y cribado.
Otros factores de riesgo son el tabaquismo, el
consumo excesivo de alcohol, la pancreatitis
crónica, la obesidad y la diabetes.
• En la actualidad, no está indicado el cribado en
la población general.
• Se encuentran mutaciones en el oncogén KRAS
y en el gen supresor tumoral CDKN2A en más
del 80% de los tumores pancreáticos, y se cree
que son mutaciones precoces. Se cree que la
C L AV E
inactivación de los genes supresores tumorales
TP53 y SMAD4 se producen más adelante en
el proceso de tumorogénesis.
• Las neoplasias intraepiteliales pancreáticas
(PanIN, del inglés pancreatic intraepithelial neo-
plasms) son lesiones precursoras microscópi-
cas. Cuando se encuentran lesiones PanIN-3,
deberían ser resecadas completamente. Las
neoplasias mucinosas papilares intraductales
(NMPI) y las neoplasias mucinosas quísticas
(NMQ) son quistes no inflamatorios que pueden
causar cáncer de páncreas. Todas las NMQ,
las NMPI del conducto principal y las NMPI
sintomáticas de los conductos secundarios
deberían ser resecadas.
• La ictericia, el dolor abdominal, la malabsor-
ción, la pérdida de peso, el dolor lumbar y las
náuseas y vómitos son síntomas frecuentes en
la presentación clínica.
• Para el diagnóstico y la estadificación debería
utilizarse la tomografía computarizada con
reconstrucción tridimensional (o la resonancia
magnética). La ecografía endoscópica puede
ofrecer información adicional sobre la estadifi-
cación. Es fundamental determinar la resecabi-
lidad mediante las pruebas de imagen, porque
esto condicionará el rumbo del tratamiento.
• Cuando sea posible, todos los pacientes
deberían ser evaluados de manera multidis-
ciplinaria.
• La cirugía debería considerarse de forma direc-
ta en los pacientes con enfermedad resecable
a menos que sean tratados en un ensayo
clínico con terapia neoadyuvante.
• Los pacientes deberían ser tratados con
quimioterapia neoadyuvante con 5-fluorou-
racilo (5-FU) o con quimiorradioterapia con
gemcitabina en su caso, ya que el tratamiento
adyuvante logra una supervivencia mayor.
• La quimioterapia neoadyuvante seguida de
quimiorradioterapia puede administrarse en los
pacientes con enfermedad prácticamente rese-
cable para aumentar la probabilidad de lograr
una resección R0, tratar más precozmente
la enfermedad micrometastásica y evitar la
cirugía en los pacientes que presentan una
progresión precoz.
• Los pacientes con enfermedad localmente avan-
zada y metastásica pueden ser tratados con las
mismas pautas de quimioterapia sistémica.
• La quimiorradioterapia o la radioterapia este-
reotáctica corporal pueden considerarse en los
pacientes con enfermedad localmente avanza-
da con buen estado funcional si no existe pro-
gresión de la enfermedad tras la quimioterapia
sistémica inicial.
• Las medidas paliativas deberían introducirse
de forma precoz para los pacientes con enfer-
medad avanzada y se centran en el alivio del
dolor, la obstrucción biliar, la obstrucción del va­
ciamiento gástrico y la desnutrición.
• Se requieren estudios adicionales para evaluar
la capacidad de los nuevos biomarcadores para
orientar el tratamiento del cáncer de páncreas.

El adenocarcinoma de páncreas (CP) tiene uno de los índices incidencia- a pesar de la cirugía y la quimioterapia. El CP muestra características
mortalidad más elevados de todas las enfermedades1. Aunque representa biológicas complejas, presenta un crecimiento agresivo y responde mal
la décima causa de muerte en Estados Unidos, es la cuarta causa de muerte a la quimioterapia. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada
por cáncer porque la mayoría de los pacientes fallecen debido a su enfer- (25-30% en la presentación clínica) y con enfermedad metastásica (50-60%
medad. La tasa de supervivencia global a 5 años para todos los pacientes en la presentación clínica) tienen una mediana de supervivencia de 8-14 me­
con CP es inferior al 5% 1-3. Esto se debe, en parte, al hecho de que no ses y de 4-6 meses, respectivamente3,4,6,20-26. Algunos de los ensayos más
existe ninguna prueba adecuada de cribado para la población general y recientes con pautas de quimioterapia combinada proporcionan cierta
al hecho de que los síntomas son inespecíficos en la presentación clínica. esperanza, con mayor supervivencia en determinados pacientes. Puesto
Tras el diagnóstico de los pacientes, solo el 15-20% de los pacientes pre- que muchos pacientes desarrollan obstrucción biliar, diarrea, dolor y
sentan enfermedad resecable, potencialmente curable3-7. Incluso cuando desnutrición, el tratamiento paliativo puede proporcionar un importante
se detectan en un estadio precoz resecable, la mediana de la supervivencia beneficio. Aunque la comprensión de la biología del CP ha mejorado y
es de 20-24 meses con una tasa de supervivencia a 5 años del 15-20%3,6,8-19. esto se ha traducido en modestas mejoras en la supervivencia, aún existen
La mayoría de los pacientes tienen una recurrencia de la enfermedad lagunas de conocimiento significativas que deben ser identificadas para
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 Carcinoma de páncreas • 78 1343

avanzar en el tratamiento de esta enfermedad. Este capítulo revisa el cáncer

del páncreas exocrino, la forma más frecuente de los tumores del páncreas. Tabla 78.1 Factores de riesgo del cáncer
de páncreas
EPIDEMIOLOGÍA Aumento relativo
El adenocarcinoma de páncreas es la cuarta causa más frecuente de Factor de riesgo del riesgo
muerte por cáncer entre los hombres y las mujeres de Estados Unidos. RIESGO ALTO (> 10 VECES)
Se ha estimado que en 2017 habría 53.670 nuevos casos de CP exocrino
MFNAM 13-47 veces
y 43.090 muertes por CP en Estados Unidos1. En todo el mundo, existen
más de 278.600 nuevos casos y más de 266.600 muertes al año, con una Pancreatitis hereditaria 50-83 veces
media de 4,1 nuevos casos al año por cada 100.000 habitantes26. Esta tasa Síndrome de Peutz-Jeghers 132 veces
varía en función de la localización, con una tasa más alta en las regiones Tres familiares de primer grado o más 14-32 veces
desarrolladas, con una media de 13,5 (Japón, República Checa, Hungría con CP
y Finlandia tienen la tasa más alta con 18) en comparación con una tasa
media de 2 o menos en las regiones menos desarrolladas (África y centro RIESGO MODERADO (5-10 VECES)
y sur de Asia tienen la menor tasa, con < 1 nuevo caso)27. Se espera que Dos familiares de primer grado con CP 4-6,4 veces
estas cifras aumenten conforme la población mundial crece y envejece. Fibrosis quística 5,3 veces
Las tasas en varones y en mujeres son prácticamente idénticas, con solo Pancreatitis crónica 2-19 veces
un ligero predominio masculino27. La mediana de edad en el diagnóstico
Portador de la mutación BRCA2 3,5-10 veces
es de 72 años en Estados Unidos, con más del 66% de los casos diagnos-
ticados con 65 años o más. Solo el 2,6% de los casos son diagnosticados Portador de la mutación PALB2 6 veces
en individuos menores de 45 años y prácticamente nunca se presenta en RIESGO BAJO (< 5 VECES)
niños. Existen ciertas disparidades raciales en Estados Unidos porque
Tabaquismo 1,5-3 veces
existe una incidencia ligeramente superior en afroamericanos (17,5 nuevos
casos /100.000 habitantes) en comparación con los blancos (13,5 nuevos ca­ Consumo de alcohol 0-1,2 veces
sos), los hispanos (11,4 nuevos casos) y los asiáticos (10,6 nuevos casos; Obesidad 0-1,7 veces
todas las incidencias son de varones)28 y la edad de diagnóstico es menor Diabetes mellitus 1,3-2,6 veces
en los afroamericanos y en los hispanos29. Un familiar de primer grado con CP 3 veces
Portador de mutación BRCA1 0-2 veces
Factores de riesgo Poliposis adenomatosa familiar 4 veces
Se han identificado numerosos factores de riesgo que ayudan en las medi- Síndrome de Li-Fraumeni 2 veces
das preventivas (tabla 78.1). El tabaquismo es el factor de riesgo más pre- Síndrome de Lynch 2-8 veces
venible. El riesgo aumenta con mayor duración y mayor número de ciga-
rrillos fumados, pero puede volver a lo normal tras 10 años de abandono CP, cáncer de páncreas; MFNAM, melanoma familiar con nevus atípicos múltiples.
del hábito30,31. El humo de los cigarrillos contiene más de 50 carcinógenos,
las más importantes son las nitrosaminas, que promueven el crecimiento
tumoral a través de diferentes vías, como la activación del oncogén KRAS, citocinas antiinflamatorias y de un estado inflamatorio crónico de bajo
y causa inflamación en el páncreas30-32. También contribuye al ambiente grado en el organismo de las personas obesas40.
inhibitorio inmunitario local. Se cree que causa el 15-25% de los casos de La relación entre la diabetes mellitus y el CP es difícil de asegurar,
CP, con un riesgo relativo de 1,5-3 en fumadores comparado con los no porque la diabetes de tipo 2 puede ser tanto un signo precoz de CP como un
fumadores3,30-34. El riesgo es especialmente alto en los grandes fumadores factor de riesgo. Se cree que el CP causa diabetes mediante la destrucción
que tienen deleciones homocigotas del gen de la enzima metabolizadora de de glándulas, lo cual reduce la producción de insulina; sin embargo, la
carcinógenos glutatión S-transferasa T1 (GSTT1)35. La pancreatitis crónica, presencia de diabetes no parece correlacionarse con el tamaño o el estadio
que con frecuencia es consecuencia del abuso crónico e importante de del tumor44. Se cree que la diabetes a largo plazo aumenta el riesgo de
alcohol, o del bloqueo de las vías biliares, produce un aumento del riesgo CP puesto que el aumento de la secreción de insulina y de factores de
de 2 a 16 veces, aunque menos del 5% de los pacientes con pancreatitis crecimiento similares a la insulina promueve el crecimiento celular y la
crónica desarrollarán un CP. Se cree que la inflamación crónica activa los intensificación del estado inflamatorio genera citocinas proinflamatorias,
macrófagos que producen citocinas, que a su vez inducen proliferación que contribuyen a la angiogénesis y la tumorogénesis45. Los estudios han
celular, angiogénesis e inhiben la apoptosis31-33,36-39. La pancreatitis crónica demostrado que el 55-85% de los pacientes con CP son diagnosticados de
también puede ser un síntoma de presentación del CP, debido a una obs- intolerancia a la glucosa o diabetes de forma concomitante, o en los 2 años
trucción biliar producida por el tumor. Como consecuencia de ello, el CP previos al diagnóstico de cáncer32,44,45. Sin embargo, dada la muy elevada
debería incluirse en el diagnóstico diferencial de una persona que desa- incidencia de diabetes en la población, el riesgo relativo de desarrollar
rrolla una pancreatitis sin ningún factor de riesgo conocido29,40,41. La pan- CP es todavía solo de 1,3-2,6 veces por encima de lo normal, cuando
creatitis hereditaria está causada por una mutación autosómica dominante se considera independientemente de la obesidad 32,34,44,45 y no implica
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en PRSS1 que produce una activación prematura de la tripsina mientras
que aún está en el páncreas o por una mutación en SPINK1 o en CFTR en
la forma autosómica recesiva. Estos pacientes tienen un riesgo aumentado
de 40 a 85 veces y un riesgo acumulado del 30-55% de desarrollar CP en su
vida32,33,42,43. El alcohol es un claro factor de riesgo de tumores del aparato
digestivo y de las vías respiratorias superiores, incluido el CP; sin embargo,
parece que solo el consumo excesivo de alcohol, definido como 3 bebidas
alcohólicas o más al día, tiene un riesgo relativo ligeramente aumentado
de 1,2, pero la ingesta leve o moderada no conlleva un aumento del ries-
go30,32-34. La obesidad, definida como índice de masa corporal de 30 o más,
y presente en el 33% de los adultos en Estados Unidos, puede aumentar
el riesgo en 1,2-1,7 veces y es posiblemente superior en individuos muy
obesos32,33,40. Esto puede ser la consecuencia de un aumento de insulina
y factores de crecimiento insulínicos en plasma, de menor cantidad de
que a todos los pacientes diabéticos recientemente diagnosticados se les
tenga que realizar cribado de CP. Sin embargo, debería considerarse en
el paciente atípico con diabetes recientemente diagnosticada, que tiene
un peso estable o en descenso, sin cambios en la actividad y sin antece-
dentes familiares de diabetes33. Las dietas ricas en proteínas animales, los
antecedentes de colelitiasis, la infección por Helicobacter pylori y ciertas
exposiciones laborales pueden causar un aumento del riesgo3,38,41,46,47.
El grupo sanguíneo ABO también se ha asociado con mayor riesgo de
varias neoplasias digestivas (GI), incluido el CP48,49. Comparado con el
grupo sanguíneo O, los individuos con grupo sanguíneo no O (tipo A, AB
o B) tenían una probabilidad significativamente superior de desarrollar
CP. Estos hallazgos fueron avalados por los resultados de un estudio
de asociación del genoma completo que identificó variantes en el locus ABO
asociados a la susceptibilidad al CP50.

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1344 III • Tumores específicos
Las alergias como la fiebre del heno, la ingesta elevada de vitamina D y
las dietas ricas en frutas, verduras y cítricos pueden tener un efecto protec-
tor3,32,33,42,48,51-53. Los pacientes con neoplasia mucinosa papilar intraductal
del páncreas (NMPI), que es el tipo más frecuente de quiste pancreático
neoplásico, tienen riesgo de degeneración maligna y con frecuencia son
vigilados. Cuando una NMPI desarrolla una neoplasia, normalmente se
denomina adenocarcinoma asociado a NMPI. Estos pacientes también
tienen riesgo de desarrollar CP (adenocarcinoma ductal concomitante o
distinto), que se origina a partir del quiste, lo cual sugiere la existencia de
un defecto de campo en el páncreas. Este fenómeno se ha descrito en el
2-9% de los pacientes en seguimiento por NMPI.
Aunque la mayoría de los CP son esporádicos, el 5-10% de los pacientes
tienen antecedentes familiares54. Los CP familiares se definen cuando existen
2 familiares de primer grado o más con la enfermedad32. Tener un familiar
de primer grado con CP aumenta 3 veces el riesgo, dos familiares de primer
grado lo aumenta 4-6,4 veces y 3 familiares de primer grado o más confiere
un riesgo 14-32 veces mayor31,42,43. Aunque algunos pacientes con CP familiar
no tienen genes identificables, se han descrito muchos síndromes. Los
portadores del gen BRCA2 (asociado a tumores de mama, ovario y páncreas)
tienen un riesgo aumentado 3,5-10 veces y son responsables del 5-17% de las
familias con CP familiar. Las mutaciones en PALB2 (se liga a BRCA2) con-
llevan un riesgo 6 veces mayor3,42 y los portadores de BRCA1 pueden tener
un riesgo 2 veces mayor3,32,33. Las mutaciones en STK11 de la línea germinal
causan el síndrome autosómico dominante de Peutz-Jeghers, caracterizado
por pólipos hamartomatosos, máculas pigmentadas42,55,56 y una probabilidad
superior al 90% de desarrollar alguna forma de cáncer, incluido un ries­
go 132 veces superior de CP3,32,33,42,47. Los pacientes con melanoma familiar con
nevus atípicos múltiples normalmente tienen una mutación en CDKN2A y
presentan un riesgo 13-47 veces mayor de CP3,32,33,42,43. Las mutaciones de la
línea germinal en los genes de reparación del desapareamiento del ADN que
causan el síndrome de Lynch conllevan un riesgo 2-8 veces superior32,33,42,57.
La fibrosis quística, caracterizada por una mutación en CFTR que produce
moco viscoso que obstruye los conductos pancreáticos, conlleva un ries­
go 5,3 veces mayor32,42 y aquellos con poliposis adenomatosa familiar (mutación
en la línea germinal en el gen APC) tienen un riesgo 4 veces superior42,43.
Las mutaciones en el gen supresor tumoral TP53 que causan el síndrome
de Li-Fraumeni duplican el riesgo42.
CARACTERÍSTICAS ETIOLÓGICAS Y BIOLÓGICAS
Biología molecular
El adenocarcinoma de páncreas es una enfermedad genética causada
por mutaciones heredadas y adquiridas en genes específicos asociados al
cáncer. La secuenciación de los exones que codifican proteínas de 20.661 ge­
nes en 24 CP avanzados proporcionó la comprensión de las vías clave de
señalización que tienen una alteración de la regulación en la tumorogénesis
pancreática58-60. Varios oncogenes y genes supresores tumorales están
implicados en el desarrollo del CP mediante su contribución al crecimiento
del tumor en sí mismo, así como de las células de soporte.
Los oncogenes, normalmente inactivos en la célula normal, causan una
proliferación celular descontrolada mediante la inhibición de la apoptosis y
la activación del ciclo celular cuando las mutaciones hacen que se activen
de forma constitutiva. El gen KRAS, localizado en el cromosoma 12p, es
uno de los oncogenes más frecuentemente mutados en el CP. La mutación
de KRAS se produce en más del 90% de los tumores de páncreas y codifica
una proteína de membrana que tiene actividad guanosina trifosfatasa y está
implicada en la transducción de la señal. Cuando está mutada, se activa de
forma constitutiva, independientemente de los factores de crecimiento, lo
cual causa la activación crónica de las vías en cascada PI3K, MAPK y RAF,
y causa la inhibición de la apoptosis, la activación del ciclo celular, la migra-
ción, la angiogénesis, la remodelación del citoesqueleto y la proliferación sin
control4,32,43,53,61-65. Cuando el oncogén AKT1 se activa mediante fosforilación
en la vía PTEN/PI3K/AKT, ayuda a las células tumorales a superar la parada
del ciclo celular, bloquea la apoptosis y promueve la angiogénesis32. Otros
oncogenes que están mutados en algunos CP son BRAF (en los tumores
con KRAS de tipo no mutado), MYC, MYB y AKT243,53,61,63,64.
Los genes supresores tumorales, normalmente activos, actúan de forma
opuesta mediante la activación de la apoptosis y la inhibición de la prolifera-
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ción celular53. Los genes supresores tumorales pueden silenciarse cuando las
mutaciones los inactivan. Un gen que controla el ciclo celular, CDKN2A, es
el gen supresor tumoral más frecuentemente inactivado en el CP (se pierde
en el 80-95% de los casos), lo cual produce un aumento de la progresión del
ciclo celular4,32,43,53,61,64,65. Cuando existe lesión del ADN, se activaTP53 para
interrumpir el ciclo celular y reparar el ADN o bien para iniciar la apoptosis.
Las mutaciones en este gen supresor tumoral se encuentran en el 50-75%
de los tumores4,32,43,53,61,65. La inactivación de SMAD4 (DPC4), implicada
en la regulación de la progresión del ciclo celular mediante la vía TGFB,
se encuentra en más del 50% de los CP y se asocia a peor pronóstico y al
desarrollo de metástasis4,32,43,53,61,62,66,67. También se encuentra la inactivación
de RB1, en menos del 10% de los CP, y de STK11, responsable del síndro­
me de Peutz-Jeghers43,53. Otros genes que han demostrado estar alterados
incluyen la sobreexpresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1
(IGF1), lo cual induce la activación anómala de muchas vías en cascada, las
mutaciones de CDKN1A y de CDKN1B que causan pérdida de regulación
en el punto de control de G1, las mutaciones de EGFR TGFB que causan la
activación de la vía MAPK y la sobreexpresión de ERBB2 (HER2/neu)62,66,68.
Los genes de reparación del desapareamiento del ADN, como hMLH1 y
hMSH2, desempeñan una función importante en la patogenia del síndrome
de Lynch (síndrome de cáncer colorrectal hereditario no polipósico). Los
pacientes con síndrome de Lynch tienen mutaciones heredadas (en la línea
germinal) en uno de los varios genes de reparación del desapareamiento
del ADN y un riesgo elevado de diferentes tumores GI, incluido el CP. Los
genes de reparación del desapareamiento del ADN están mutados en, apro-
ximadamente, el 4% de los casos de CP69,70. Los estudios iniciales sugirieron
que los pacientes con mutaciones de los genes de reparación del desaparea-
miento del ADN pueden ser más susceptibles a la inmunoterapia71.
La modificación epigenética, el proceso por el cual la expresión gené-
tica es silenciada por la metilación aberrante de promotores, también
tiene una función en la tumorogénesis del CP. La metilación del ADN y
la modificación de histonas son dos ejemplos de ello3,43,72. Entre los genes
que pueden ser silenciados de esta manera en el CP son UCHL1, NPTX2,
SARP2, CLDN5, REPRIMO (RPRM), LHX1, WNT7A, FOXE1, TJP2, CDH3,
ST14 y p16/CDKN2A73. Por el contrario, algunos de los genes que están
sobreexpresados en el CP están hipometilados74.
El acortamiento de los telómeros y la sobreexpresión de microARN
producen inestabilidad cromosómica y alteraciones en la regulación de la
expresión genética, respectivamente3,43,62. Además de las células tumora-
les, el microambiente tumoral, compuesto de células estromales, células
inflamatorias y células endoteliales, puede desempeñar una función en la
tumorogénesis del CP. Las células tumorales secretan factores de crecimiento
IGF1, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento transfor-
mante β (TGF-β), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor
de crecimiento derivado de plaquetas que estimulan a las células estrelladas
pancreáticas (también denominadas miofibroblastos) para secretar una
cantidad excesiva de matriz extracelular. La matriz y sus células estromales
a su vez secretan citocinas y factores de crecimiento que promueven el
crecimiento celular, la invasión y la diseminación, y protegen las células
tumorales de la apoptosis. TGF-β también produce una disminución de la
actividad de las células T helper, las cuales suprimen la reacción del sistema
inmunitario del organismo frente a las células tumorales anormales4,53,62,66,75.
Lesiones precursoras
Aproximadamente, el 85% de los CP se desarrollan a partir de un adeno-
carcinoma ductal pancreático (ACDP) epitelial ductal. Se cree que los ACDP
se originan a partir de lesiones precursoras que incluyen las neoplasias
intraepiteliales pancreáticas (PanIN, del inglés pancreatic intraepitelial
neoplasms), las neoplasias mucinosas papilares intraductales (NMPI) y las
neoplasias mucinosas quísticas (NMQ). Las PanIN, las lesiones precursoras
más frecuentes, son macroscópicamente visibles (normalmente > 10 mm)
y están compuestas de células columnares productoras de mucina. Las
lesiones muestran proliferación papilar, formación de quistes y diferentes
grados de atipia celular76,77. Las NMPI pueden afectar al conducto pan-
creático principal, a los conductos secundarios o a ambos. Mientras que los
pacientes con lesiones de los conductos secundarios tienen menor riesgo
de desarrollar una neoplasia (∼20% a los 10 años), los pacientes con NMPI
que afectan al conducto principal tienen un alto riesgo (∼70%). En las

PanIN se incluyen desde lesiones atípicas de bajo grado (PanIN-1A o -1B)
hasta lesiones atípicas de alto grado (PanIN-2 o -3) conforme se acumulan
alteraciones moleculares y aparece más displasia (fig. 78.1)3,32,53,62,66,78-80.
Con el tiempo, estas lesiones precursoras acumulan mutaciones similares
a las del carcinoma invasivo. Las mutaciones activadoras del oncogén KRAS
son una de las anomalías más precoces en el desarrollo del CP porque
aparecen en el 30-45% de las lesiones PanIN-1 y en más del 90% de las
lesiones PanIN-3. También se encuentran mutaciones en BRAF en las le­
siones precursoras precoces en el 5% de los pacientes con KRAS de tipo
salvaje. Además, se produce un acortamiento de los telómeros de forma
precoz y existe en el 90% de las lesiones PanIN-1, que produce inestabilidad
cromosómica, lo cual hace más probable que se produzcan más mutaciones.
Las mutaciones inactivadoras de CDKN2A comienzan a producirse en las
lesiones PanIN-2 y la inactivación de TP53, BRCA2 y SMAD4 se observa
en las lesiones PanIN-33,43,53,62-65,79. Las lesiones PanIN de bajo grado son
frecuentes en individuos de edad avanzada; sin embargo, las lesiones PanIN
de más alto grado normalmente se observan asociadas al cáncer invasivo,
especialmente en aquellos con CP familiar3,81,82. Aunque todas las lesiones
precursoras tienen un riesgo de progresar a carcinoma invasivo, el riesgo
es bajo en las lesiones PanIN-1 y aumenta en las lesiones PanIN-3.
Las neoplasias mucinosas papilares intraductales y las NMQ son dos
tipos de quistes no inflamatorios del páncreas que son diagnosticados debi-
do a síntomas o de forma incidental en las pruebas de imagen. Los quistes
se encuentran de forma incidental en el 1,2-2,6% de más de los 50 millo­
nes de tomografías computarizadas (TC) realizadas anualmente en Estados
Unidos. Dado su potencial maligno, se han desarrollado recomendaciones
para su abordaje83. Las NMPI son neoplasias epiteliales macroscópicamente
visibles, productoras de mucina, con arquitectura típica papilar, que surgen
del conducto pancreático principal o de los secundarios y se clasifican en
función del grado de displasia. Varían de 5 a 150 mm; se localizan más
frecuentemente en la cabeza pancreática y pueden manifestarse con dolor
abdominal o lumbar, pérdida de peso, anorexia u obstrucción ductal debido
a la mucina en el propio tumor. La media de edad de su inicio es 65 años
y tienen predominio en hombres (2:1). La ecografía endoscópica (EE) y la
colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) pueden visualizar
el grado de dilatación del conducto pancreático principal para ayudar a
determinar el lugar de origen. Son precursores menos frecuentes de CP que
las PanIN, pero comparten algunas de las mismas aberraciones moleculares.
Mientras que en el 50% de las NMPI de bajo grado se observan mutaciones
en KRAS, las mutaciones inactivadoras de CDKN2A y de TP53 se observan
en las lesiones de alto grado. La pérdida de SMAD4 raramente se obser­
va en las lesiones de alto grado; sin embargo, se encuentran con frecuencia
mutaciones en GNAS. Las NMPI que se originan en los conductos secun-
darios son menos agresivas que las que surgen en el conducto principal,
con tasas de malignidad y de malignidad invasiva (carcinoma mucinoso no
quístico/carcinoma coloideo o ACDP) del 25%, del 15% para el originado
en los conductos secundarios y del 70 y del 43% para el originado en el
conducto principal. A los pacientes con NMPI del conducto principal se
les debería realizar una resección. Sus tasas de supervivencia a los 5 años
son del 77-96% para las neoplasias no invasivas y del 40-70% en las lesiones
invasivas. Los pacientes sintomáticos con NMPI de los conductos secun-
darios tienen mayor riesgo de malignización y se les debería realizar una
resección. Las NMPI de los conductos secundarios asintomáticas pueden
ser vigiladas mediante pruebas de imagen (cada 3-12 meses en función del
tamaño) porque tienen un riesgo del 0-5% de malignizar, especialmente si
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no existe dilatación del conducto principal ni nódulos murales y la neoplasia
es menor de 30 mm. Deberían ser resecados si causan síntomas o aumentan
de tamaño. Los pacientes deberían ser vigilados incluso tras la resección,
anualmente en el caso de NMPI benignas y dos veces al año en las NMPI
invasivas para detectar la recurrencia3,43,79,84.
Las neoplasias mucinosas quísticas también producen mucina y se
caracterizan por un estroma de tipo ovárico. Se encuentran de forma
prácticamente exclusiva en mujeres, típicamente en la cuarta y quinta
décadas de la vida, y el 95% se presentan en el cuerpo y la cola del pán-
creas. Tienden a tener un crecimiento lento, con un tamaño medio de
5-12,5 cm. Tienen una apariencia macroscópica similar a una naranja y
solo raramente comunican con el conducto pancreático. Todas las NMQ
deberían ser resecadas porque pueden progresar a cistoadenocarcino-
mas mucinosos, que tienen un mal pronóstico. Los pacientes con NMQ
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Carcinoma de páncreas • 78 1345
benignas no requieren seguimiento tras la resección porque estas NMQ no
recurren; sin embargo, los pacientes con NMQ malignas (6-36%) deberían
seguirse mediante pruebas de imagen cada 6 meses3,43,79,84.
PREVENCIÓN Y DETECCIÓN PRECOZ
Dado el mal pronóstico de los pacientes diagnosticados de CP, la reducción
de factores de riesgo y la detección precoz son esenciales. El abandono
del tabaco es la medida preventiva más importante y debe fomentarse de
forma intensiva3,30,31,33,34,85. Evitar el consumo excesivo de alcohol pue­
de reducir el riesgo de pancreatitis crónica, que es, en sí mismo, un factor de
riesgo, y también disminuir los carcinógenos del alcohol que se aportan
al páncreas3,30-32,34. Reducir la incidencia de diabetes manteniendo un
peso saludable, una dieta rica en frutas y verduras, y el ejercicio regular
disminuirán el riesgo32-34,40,44,45,86,87.
El cribado de la población general no está indicado dada la incidencia
relativamente baja de CP y a la ausencia de una prueba barata, precisa y no
invasiva. Hasta la actualidad, no existen biomarcadores que hayan demos-
trado ser adecuados para el cribado de la población general. La CA 19-9, un
antígeno sializado del grupo sanguíneo Lewis A, es el biomarcador más estu-
diado que se expresa y se libera en las enfermedades pancreáticas y hepatobi-
liares. Su sensibilidad es del 80-100% y su especificidad, del 68-98,5%4,32,88-101.
Aunque el valor predictivo positivo es mayor en los individuos sintomáticos,
especialmente cuando se combina con técnicas de imagen, no puede utilizarse
por sí solo para el cribado. En los pacientes diagnosticados de CP, la CA 19-9 con
frecuencia se utiliza para predecir el pronóstico y la probabilidad de re­
currencia. No es una herramienta de cribado fiable porque puede estar
elevada por otras causas, como la colestasis, la colangitis, la pancreatitis, los
tumores neuroendocrinos y otros tumores GI, y el 5-10% de las personas
no los secretan porque no expresan el antígeno de Lewis A. La ictericia obs-
tructiva puede causar una falsa elevación del valor de CA19-9.
Por otra parte, a los individuos que tienen alto riesgo de desarrollar
un CP se les recomienda que realicen un cribado para detectar antes las
lesiones premalignas. El consorcio American Cancer of the Pancreas Scree-
ning (CAPS) realizó un ensayo prospectivo de cribado de individuos de alto
riesgo, que son los pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers, los pacientes
con cáncer familiar de mama-ovario con, al menos, un familiar de primer
o segundo grado con CP y los familiares de pacientes con CP familiar con,
al menos, un familiar de primer grado afectado. Realizaron un cribado en
225 individuos de alto riesgo mediante TC, resonancia magnética (RM)
y EE, de los cuales en 82 se demostró o sospechó una NMPI y 3 tenían
tumores pancreáticos endocrinos. Se ofreció cirugía para las sospechas de
neoplasias pancreáticas si había masas sólidas, NMPI del conducto principal
o de varios conductos o NMPI de conducto secundario de 2 cm o más, o si
tenían características preocupantes. Se repitieron la RM y la EE a los 6-12 me­
ses si se encontraron lesiones, pero no se realizó cirugía y se repitieron
en 1-3 años si no se encontró ninguna masa. En los 5 pacientes a los que
se les realizó pancreatectomía, todos tuvieron NMPI con displasia de alto
grado, PanIN o ambos, pero no CP invasivo. El grupo del CAPS consideró
que esta tasa de identificación de entidades premalignas era adecuada y
recomendó el cribado de esta población desde los 50 años, 10 años antes
del caso más precoz de la familia o a los 30 años en los pacientes con sín-
drome de Peutz-Jeghers102. Según estos resultados, los individuos deberían
considerarse como de alto riesgo de CP hereditario si tienen cualquiera de
los siguientes: síndrome genético conocido asociado a CP, incluido el sín-
drome de cáncer mama-ovario hereditario, síndrome de melanoma familiar
y nevus atípicos múltiples, síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Lynch
u otras mutaciones genéticas con mayor riesgo de CP; dos familiares con
CP, siendo uno de primer grado; 3 o más familiares con CP, y pancreatitis
hereditaria. Sin embargo, solo un subgrupo de individuos de alto riesgo son
candidatos al cribado. Las recomendaciones para el cribado de CP han sido
publicadas en varias guías clíncias103-107. El Fourth International Symposium
of Inherited Diseases of the Pancreas recomienda el cribado de individuos
de alto riesgo, definidos como pacientes con un riesgo mayor de 10 veces
de lo normal, según la tabla 78.1, así como los pacientes con 3 casos de CP o
más entre los familiares de primero, segundo y tercer grados, con, al menos,
uno de primer grado, y portadores conocidos de mutaciones en BRCA1,
BRCA2 y PALB2 que tienen, al menos, un familiar de primer o segundo
grado con CP. El cribado debería comenzar a los 45 años o 15 años antes
1346 III • Tumores específicos

Figura 78.1 • Histología y definiciones del páncreas del Pancreas Cancer Think Tank, actualizaciones recientes y recursos histológicos quirúrgicos61,68,399. (A) Páncreas normal.
El epitelio normal de conductos y conductillos varía desde cuboideo hasta columnar bajo, con citoplasma anfófilo. No se observan citoplasmas mucinosos, concentraciones de
núcleos ni atipia. (B) Neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN) 1A. Lesiones epiteliales planas compuestas de células columnares altas con núcleos regulares y de localización
basal, y abundante mucina supranuclear. Los nucleolos son poco visibles y no se observan figuras de mitosis. (C) PanIN-2. Arquitectura papilar, micropapilar u ocasionalmente
plana con atipia nuclear de leve a moderada. Puede haber pérdida de polaridad y seudoestratificación con concentración nuclear, aumento de tamaño e hipercromía. Raramente se
observan mitosis y, si se encuentran, son basales, no atípicas. No se observan estructuras cribiformes ni necrosis. (D) PanIN-3. Arquitectura papilar, micropapilar u ocasionalmen­
te plana. Con frecuencia se observan estructuras cribiformes y necrosis luminal. Aumento de tamaño e hipercromía de núcleos con pérdida de polaridad y aumento de la relación
núcleo-citoplasma. Los nucleolos pueden ser prominentes. Pueden observarse mitosis, incluyendo formas atípicas, y pueden ser luminales o basales. Esta es una lesión in situ con
una membrana basal intacta. (E) Adenocarcinoma ductal de páncreas. Características de PanIN-3 con invasión de la membrana basal, incluidos núcleos irregulares, nucleolos
prominentes y frecuentes figuras mitóticas; ausencia de arquitectura lobular con glándulas mal formadas y alteración de la polaridad celular; rodeado con frecuencia por estroma
denso; puede tener necrosis central; puede observarse invasión perineural, linfática y vascular, y puede variar desde bien diferenciado hasta poco diferenciado.

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Tabla 78.2 Recomendaciones de cribado
IAR CANDIDATOS A CRIBADO
Pacientes con MFNAM con CDKN2A
Pacientes con pancreatitis hereditaria
Pacientes con SPJ hereditario
Tres familiares de primer, segundo o tercer grado, o más,
con CP con, al menos, uno que sea de primer grado
Dos o más familiares de primer grado con CP
Portadores de mutación BRCA1, BRCA2 o PALB2 con, al menos,
un familiar de primer o segundo grado con CP
EDAD A LA QUE DEBE COMENZARSE EL CRIBADO
Edad 45-50 años o
15 años antes de la edad del diagnóstico más precoz de CP
en la familia (el que sea más precoz)
Considerar los 30 años en los pacientes con SPJ
CP, cáncer de páncreas; IAR, individuo de alto riesgo; MFNAM, melanoma familiar
con nevus atípicos múltiples; SPJ, síndrome de Peutz-Jeghers.
del inicio del cáncer del familiar más precoz y debería realizarse mediante
EE dada su capacidad para detectar lesiones pancreáticas menores de 1 cm.
Aunque la RM puede ser mejor, no se ha comparado directamente con la
EE y la TC es menos fiable para detectar las lesiones pequeñas106,108. Varios
estudios más pequeños también han demostrado el beneficio del cribado al
detectar lesiones precursoras en 8 de 72 individuos de alto riesgo y en 12 de
46 individuos de alto riesgo97,109, pero otros han demostrado solo un mínimo
rendimiento110. Por tanto, se recomienda estudiar primero a los individuos
afectados en los grupos con CP familiar debido a una mutación causal para
estudiar adecuadamente a los individuos no afectados. En segundo lugar,
es razonable realizar un cribado de los individuos de alto riesgo, definidos
por los estudios analizados. La tabla 78.2 resume las recomendaciones de
cribado3,32,42,62,102,106.
ANATOMÍA PATOLÓGICA Y VÍAS DE DISEMINACIÓN
Anatomía patológica
El páncreas está compuesto por células exocrinas y endocrinas. Las células
endocrinas representan el 1-2% del páncreas y forman los islotes de Lan-
gerhans, donde secretan insulina, glucagón y somatostatina. El páncreas
exocrino incluye las células acinares que producen y secretan enzimas
digestivas en sus formas inactivas, las células cuboideas que tapizan los
conductos más pequeños y las células columnares productoras de mucina
que tapizan los conductos de mayor tamaño que transportan estas enzimas
al duodeno. Los fibroblastos, las células estrelladas pancreáticas, las células
endoteliales, los nervios y las células inflamatorias crean el estroma que
rodea al páncreas endocrino y exocrino53.
Los términos frecuentemente utilizados «carcinoma de páncreas»
o CP normalmente se refieren al adenocarcinoma ductal (incluidos sus
subtipos), el cual representa aproximadamente el 85% de todas las neo-
plasias epiteliales pancreáticas. Los adenocarcinomas ductales se originan
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en la cabeza del páncreas en el 60% de los casos, en el cuerpo pancreático
en el 15%, en la cola en el 5% y de forma difusa en el 20%. Los carcinomas
que se originan en la cabeza del páncreas tienden a ser diagnostica­
dos antes, cuando son más pequeños y menos avanzados, que los tumores
del cuerpo y la cola, porque incluso las neoplasias pequeñas próximas
al conducto biliar común o a la ampolla de Vater pueden causar obs-
trucción biliar e ictericia indolora. El subtipo tubular es la histología más
frecuente del adenocarcinoma; el carcinoma adenoescamoso, el carcinoma
coloide, el carcinoma hepatoide, el carcinoma medular, el carcinoma con
células en anillo de sello, el carcinoma indiferenciado y el carcinoma
indiferenciado con células gigantes de tipo osteoclasto son variantes menos
frecuentes. Las variantes medular y coloide tienen mejor pronóstico que
el adenocarcinoma tubular típico; el adenoescamoso y el indiferenciado
tienen el peor pronóstico. El 15% restante de las neoplasias epiteliales
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Carcinoma de páncreas • 78 1347
pancreáticas está compuesto de cistoadenomas serosos (1-2%), neoplasias
mucinosas quísticas (1-2%), NMPI (3-5%), carcinoma de células acinares
(1-2%), pancreatoblastomas (< 1%), neoplasias del páncreas endocrino
(3-4%) y neoplasias seudopapilares sólidas (1-2%)43,61,111,112. La mayoría
de los CP son moderadamente o poco diferenciados, con varios grados de
estructuras ductales y de producción de mucina. El grado histológico, que
se fundamenta en el grado de diferenciación y la prevalencia de células
mitóticas, normalmente presenta 3 categorías (grado 1, bien diferenciado;
grado 2, moderadamente diferenciado, y grado 3, poco diferenciado),
aunque los altamente anaplásicos en ocasiones se consideran grado 4.
Vías de diseminación
El CP invasivo puede diseminarse mediante invasión local o mediante inva-
sión perineural, linfática o vascular, hacia las localizaciones de las metás-
tasis a distancia. Dada su localización en el retroperitoneo, los lugares más
frecuentes de invasión local directa son el estómago, el duodeno, el hígado,
el colédoco, la vesícula biliar, el bazo, la vena mesentérica superior (VMS),
la arteria mesentérica superior (AMS) y otras arterias, venas y ganglios
linfáticos circundantes. La invasión perineural se define como la presencia
de células tumorales a lo largo de los nervios o en la vaina neuronal. Mien-
tras que las neurotrofinas, secretadas tanto por las células tumorales como
por las células nerviosas, contribuyen a mantener la supervivencia y el
crecimiento de estas células y promueven la neurogénesis, las quimiocinas
como CX3CR1 parecen aumentar la migración de las células tumorales
hacia el nervio113,114. La cabeza del páncreas está inervada por el ganglio
mesentérico superior, el plexo celíaco y sus ramas, que son las principa­
les vías de invasión perineural por parte de las células tumorales. La principal
vía de diseminación de los tumores del cuerpo y la cola es el plexo celíaco
y el plexo esplénico. La invasión neural intrapancreática o extrapancreática
se observa en prácticamente todos los tumores en estadio avanzado e
incluso en más del 70-75% de los tumores en estadio I, lo cual implica
que este es un fenómeno precoz en la progresión tumoral. Dado que algu-
nos estudios han documentado un peor pronóstico en los pacientes con
invasión perineural, actualmente se recomienda a los anatomopatólogos
que informen sobre la existencia o no de invasión perineural113-119. En un
análisis retrospectivo de 193 pacientes con ACDP, aquellos sin metástasis
ganglionares o invasión perineural tuvieron una supervivencia a 5 años
del 75%, comparado con el 29% de aquellos con invasión perineural. En
los pacientes con metástasis ganglionares, la supervivencia a 5 años fue
del 17% cuando no existía invasión perineural y solo del 10% cuando sí la
había117. La invasión perineural es un motivo por el que muchos pacientes
con CP presentan dolor abdominal y lumbar difícil de controlar114.
La invasión vascular es fundamental para la resecabilidad y el pronós-
tico. La cabeza y el cuello del páncreas están irrigados por las arterias
pancreaticoduodenales superiores que se originan en el tronco celíaco
y por las arterias pancreaticoduodenales inferiores que se originan en la
AMS. Estas zonas drenan a la VMS, la vena cava inferior (VCI), la vena
porta y la vena mesentérica inferior. El cuerpo y la cola están irriga­
dos por la arteria esplénica, que se origina en el tronco celíaco y por las ramas
pancreáticas de la AMS, y drenan principalmente a la vena esplénica.
Dada su proximidad al páncreas, la VMS y la AMS son la vena y la arteria
más frecuentemente afectadas por el tumor. La arteria celíaca, la arteria es­
plénica, la vena porta, la arteria hepática y, más raramente, la VCI y la
aorta también pueden estar afectadas5,120. En la revisión anatomopatológica
de más de 1.100 resecciones, el 53% tenía indicios de invasión vascular121.
La invasión linfática, especialmente la afectación ganglionar, es el factor
predictivo más importante de la supervivencia. La linfangiogénesis se produ-
ce durante el desarrollo embrionario, ocurre de nuevo en la regeneración tras
una lesión y se cree que también se produce durante el crecimiento tumoral.
Las células tumorales entran en el sistema linfático bien mediante migración
a través de las válvulas interendoteliales, bien mediante la destrucción de
las paredes vasculares. Entrarán en los vasos linfáticos intralobulares más
pequeños situados en el páncreas y posteriormente drenarán en las cuatro
principales ramas linfáticas del páncreas: los vasos linfáticos pancreatico-
duodenales anterior, posterior, inferior y superior. A continuación, estos
drenan a los ganglios linfáticos regionales, normalmente situados cerca de
los vasos sanguíneos de mayor tamaño: la arteria celíaca, la arteria hepática
común, la AMS y la aorta para los tumores de la cabeza y el cuello, y la arteria
1348 III • Tumores específicos
esplénica para los tumores del cuerpo y la cola. Al menos, el 75% de todas
las resecciones tienen ganglios linfáticos positivos121-126.
Las células tumorales se desplazan por los nervios, los vasos linfáticos o
la vascularización para generar metástasis a distancia. El hígado es el lugar
más frecuente de las metástasis, posiblemente porque las células tumorales
se diseminan a través de la vena porta, seguido por la cavidad peritoneal.
Las metástasis pulmonares son las siguientes más frecuentes, especialmente
en los supervivientes a largo plazo19,25,124,127-129. En un ensayo de fase III sobre
tratamiento de primera línea del CP metastásico, el 88% de los pacientes
tenía metástasis hepáticas, el 24% pulmonares, el 19% peritoneales y el
14% en otros lugares25. En un ensayo sobre tratamiento de segunda línea,
el 70% tenía afectación hepática, el 30% peritoneal y el 17% pulmonar129.
Las metástasis cerebrales130-132 y esqueléticas133 son bastante infrecuentes, y
solo ha habido informes de casos aislados de metástasis en el apéndice134,
los riñones135, la piel136-139, la próstata140, el estómago141, el corazón142, el
tiroides143 y los músculos144.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS, EVALUACIÓN
DEL PACIENTE Y ESTADIFICACIÓN
Signos y síntomas
Los motivos de consulta más frecuentes en los pacientes con CP exocrino son
el dolor, la ictericia y la pérdida de peso. La presentación inicial varía en fun-
ción de la localización del tumor. Aproximadamente, el 60-70% de los tumores
están localizados en la cabeza del páncreas; el 20-25% están en el cuerpo o la
cola, y el resto afectan a todo el órgano145. En comparación con los tumores
del cuerpo y la cola de la glándula, los tumores de la cabeza pancreática
presentan inicialmente y con más frecuencia ictericia, esteatorrea y pérdida de
peso146-148. Cuando los pacientes son diagnosticados en estadios muy precoces
a partir de hallazgos incidentales en las pruebas de imagen, pueden estar
asintomáticos149. Cuando el tumor ha crecido lo suficiente como para causar
obstrucción biliar, los síntomas son la orina oscura, las deposiciones claras
o de color arcilla, el prurito, la ictericia cutánea, la ictericia conjuntival, la
pancreatitis y las complicaciones infecciosas como la colangitis. Puesto que
la obstrucción biliar normalmente se produce antes en los tumores de la cabeza
del páncreas, la presentación clínica de estos pacientes se produce en una fase
más temprana que en los pacientes con tumores en el cuerpo o la cola. La
insuficiencia de enzimas pancreáticas puede causar malabsorción, aumento
de flatulencia, esteatorrea, pérdida de peso y ascitis. La masa pancreática
puede producir compresión u obstrucción del tubo digestivo, lo cual produce
náuseas, anorexia, dispepsia, dolor, obstrucción gástrica o duodenal, y hemo-
rragia GI. El dolor puede producirse secundario a la invasión perineural o a
la compresión de los nervios que rodean al páncreas3,4,112,150. Normalmen­
te es un dolor abdominal sordo, profundo o en la parte media de la espalda, y
es un signo de mal pronóstico, probablemente porque se asocia a tumores
de mayor tamaño y a enfermedad micrometastásica151. Aproximadamente,
el 85% de los pacientes tienen diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa en
el diagnóstico, de los cuales el 55-85% fueron diagnosticados en los 2 años
previos32,44,45,152. El 10% de los pacientes pueden presentar una tromboflebitis
migratoria con trombosis venosa profunda o superficial debido al aumento
en los factores procoagulantes y de agregación plaquetaria del tumor153.
Muchos pacientes presentan síntomas constitucionales inespecíficos, como
malestar general, debilidad y depresión, y la mayoría de los pacientes tienen
múltiples síntomas en la presentación clínica3,4,112,150. En varias revisiones
que describen los motivos de consulta de los pacientes, el 4,7-7% fueron
asintomáticos, el 35-51% tenían pérdida de peso, el 64-75% tenían ictericia,
el 39-55% tenían dolor abdominal, el 20% tenía dolor lumbar y el 13% tenía
náuseas o vómitos112,121,154-156.
Diagnóstico
Cuando se estudia a un paciente con cáncer de páncreas, se recomienda
la participación de un equipo multidisciplinario que incluya oncología
médica, oncología quirúrgica, oncología radioterápica, anatomía patológica
y radiología150,157. En general, la evaluación diagnóstica de un paciente con
sospecha de CP incluye la evaluación serológica y las pruebas de imagen
abdominal. A continuación, las pruebas adicionales se orientan según
los resultados iniciales, así como la presentación clínica y los factores de
riesgo del paciente. Los objetivos de las pruebas de imagen, los estudios
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de laboratorio y las biopsias son ayudar a esclarecer el diagnóstico, el estadio, la
resecabilidad, el pronóstico y las posibles opciones paliativas. Normalmente,
el primer estudio solicitado es la TC multifásica con protocolo pancreático
con contraste intravenoso (i.v.) (fig. 78.2A-E). Debería incluir una fase sin con­
traste, así como una fase arterial con contraste (cuando el tumor tiene
una escasa captación en comparación con el parénquima pancreático
debido a su hipovascularización), fases de parénquima pancreático y venosa
portal, e incluye cortes finos de 3 mm o menos para delinear la localización
tumoral en relación con los principales vasos, encontrar signos de efecto
de masa o de obstrucción ductal y detectar tumores de pequeño tamaño y
metástasis3,4,150,158-162. La reconstrucción tridimensional (3D) puede añadir
información adicional para la planificación quirúrgica por parte de los
cirujanos163. La TC tiene una precisión del 74-98% para detectar CP con
sensibilidades del 77-97% y especificidades del 85-100%, cuyas cifras más
bajas corresponden a los tumores de menor tamaño que la TC puede pasar
por alto porque no han causado obstrucción o compresión biliar o vas-
cular. Además, la TC tiene sensibilidades del 55-97% y especificidades del
91-100% para predecir la invasión vascular y sensibilidades del 76-92% y
especificidades del 82-100% para predecir la resecabilidad. Normalmente,
en el 10-30% de los pacientes remitidos a cirugía, la intervención será
abortada o modificada para realizar una técnica únicamente paliativa
puesto que existía una afectación vascular más grave o metástasis que no se
habían detectado en la TC3-5,89,159-161,164-170. La tecnología ha mejorado consi-
derablemente y la TC tiene actualmente mayor precisión que los protocolos
multifásicos pancreáticos que se están utilizando. También se recomienda
una TC de tórax para detectar metástasis pulmonares antes de la resección3.
Cuando está contraindicada la TC, se puede utilizar el protocolo multifásico
pancreático de RM, el cual puede ser capaz de detectar lesiones más peque-
ñas y diferenciar mejor el tumor de la pancreatitis. La RM también puede
detallar la anatomía de los sistemas ductales biliar y pancreático mediante
la colangiorresonancia magnética. Su sensibilidad y especificidad para el
diagnóstico es del 84-98 y del 82-88%, y para predecir la resecabilidad son
del 82-88 y del 78%, respectivamente3,100,158,161,162,168,171-173.
La ecografía endoscópica se utiliza junto con la TC o la RM para obtener
más información sobre la afectación ganglionar o de la vascularización,
para identificar mejor las lesiones de pequeño tamaño sospechadas, pero
no observadas en las técnicas de imagen previas y para contribuir a la esta-
dificación (fig. 78.2F). El ACDP aparece como una masa sólida con bordes
irregulares, no es homogénea y se muestra hipoecoica en comparación con
el parénquima pancreático normal circundante. La invasión vascular se
determina cuando existe pérdida de la pared vascular hiperecoica, interfaz
tumoral hipoecoica, indicios de tumor en el vaso, irregularidad de la
pared vascular con tumor a menos de 3 mm, incapacidad para visualizar
un vaso principal donde están presentes los vasos colaterales y envoltura
vascular. La EE puede ser superior a la TC o la RM para diferenciar una
lesión quística frente a una sólida, encontrar lesiones menores de 2 cm,
detectar ganglios linfáticos patológicos y predecir con mayor precisión el
tamaño del tumor, pero no es muy buena para valorar la afectación de la
AMS. Tiene el beneficio adicional de permitir la biopsia con aspiración
con aguja fina (PAAF) o la realización del bloqueo del plexo celíaco en
el mismo momento. La EE tiene una precisión para diagnosticar CP
del 86-96% con una sensibilidad del 85-100% y una especificidad del
98%3-5,89,100,158,161,162,169,170,174-177. La tasa de complicaciones es inferior al 2% y
el riesgo de complicaciones importantes es de 1 por cada 2.500178. La CPRE
combina la endoscopia y la fluoroscopia para delinear el sistema biliar y
puede ser beneficioso si existe una estenosis ductal sin masa evidente
porque permite el cepillado ductal. También permite la colocación de
una endoprótesis biliar para descomprimir un sistema obstruido en los
pacientes en tratamiento con quimioterapia o en pacientes quirúrgicos que
sufren un retraso de la cirugía o tienen colangitis (fig. 78.2G)3,100,158,161,179.
También puede utilizarse la tomografía con emisión de positrones
(PET-TC), además de la TC o la RM con protocolo pancreático, para ayudar
a esclarecer la presencia de enfermedad metastásica si esta distinción
cambiase el tratamiento. Con una sensibilidad del 85-100% y una especi-
ficidad del 67-99%, aún puede haber falsos negativos cuando los tumores
sean menores de 1 cm3-5,100,161,180-182. Por otra parte, la ecografía abdominal
puede ser una de las primeras pruebas que se solicitan para evaluar una
ictericia o un dolor abdominal, y puede mostrar una masa hipoecoica o
una dilatación biliar, pero no puede diferenciar con precisión entre un
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Carcinoma de páncreas • 78 1349

Figura 78.2 • Imágenes de cáncer de páncreas. (A) Adenocarcinoma ductal pancreático (ACDP) (flechas rojas) con hipocaptación, visualización en fase venosa y
tronco celíaco permeable (punta de flecha azul). (B) Tumor del cuello del páncreas en el límite de la resecabilidad (flechas rojas) que causa obstrucción ductal pancreática
distal (flechas naranjas), fase venosa y cierta compresión de la vena porta y de la vena mesentérica superior (VMS). (C) ACDP localmente avanzado del cuerpo y la cola
(flechas rojas) con afectación de la curvatura inferior del estómago (punta de flecha verde) y envoltura y estrechamiento del tronco celíaco (punta de flecha azul) y sus
ramas. (D) Tumor localmente avanzado (flechas rojas) que envuelve el tronco celíaco (punta de flecha azul). (E) ACDP metastásico en el cuerpo y la cola (flechas rojas)
que se extiende hacia la cabeza del páncreas, con múltiples metástasis hepáticas (flechas amarillas). La vena porta, la VMS y la vena esplénica están completamente
envueltas por el tumor. (F) Ecografía endoscópica de una masa de la cabeza del páncreas (flechas rojas) que muestra un conducto pancreático completamente obstruido
(flechas amarillas) y un colédoco con estenosis grave (punta de flecha verde). (G) Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica que muestra un colédoco proximal
dilatado (puntas de flecha verdes) secundario a una estenosis grave del colédoco distal (flechas naranjas).

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1350 III • Tumores específicos
CP, un tumor neuroendocrino y una pancreatitis crónica. El uso de la
laparoscopia de estadificación ha cambiado a lo largo del tiempo. Se ha
utilizado en pacientes en los que se considera probable una enfermedad no
resecable para evitar una laparotomía más importante que acabaría siendo
abortada. Estos pacientes de mayor riesgo son aquellos con una CA 19-9 ma­
yor de 100, tumores de cabeza de páncreas mayores de 3 cm, hallazgos
dudosos en la TC o una lesión en cuerpo o cola. En el pasado, los estudios
demostraron que la laparoscopia podía evitar laparotomías innecesarias
en el 20% de los pacientes, pero estas cifras están disminuyendo hasta el
5-8% porque las pruebas de imagen han ganado en precisión5,100,158,183-186.
Aunque no se requiere una biopsia cuando un paciente con una alta
sospecha de CP se remite directamente a cirugía, es necesaria antes de
cualquier tratamiento neoadyuvante o del tratamiento de la enfermedad
localmente avanzada o metastásica. La PAAF guiada por EE y por TC son
los dos abordajes más frecuentes para obtener una muestra de tejido. Se
prefiere la PAAF-EE debido al mayor rendimiento diagnóstico, menor
probabilidad de siembra del peritoneo causante de carcinomatosis y el
beneficio de una información adicional sobre la estadificación187 con la EE.
La PAAF-EE tiene una precisión del 92% para diagnosticar correctamente
una masa pancreática y una precisión del 84% cuando se realiza en los
pacientes con biopsias negativas guiadas por TC. También presenta una
baja tasa de complicaciones del 0,5-2%3,89,100,158,166,179,188-191. También puede
realizarse una PAAF guiada por TC para biopsiar una metástasis. Deberían
considerarse los cepillados mediante CPRE cuando existe una estenosis
biliar, pero no una masa, aunque la citología a partir de los cepillados tiene
un bajo rendimiento de resultados positivos100,179. Aunque los marcadores
asociados al tumor, como la CA 19-9, también pueden ayudar al diagnós-
tico, su sensibilidad y especificidad generan un número considerable de
falsos positivos y falsos negativos. El valor absoluto con frecuencia es mayor
en los estadios más avanzados, especialmente cuando existen metástasis
hepáticas96 y el valor puede proporcionar una información pronóstica útil.
Estadificación
Clásicamente, la estadificación del CP se ha realizado según el sistema
de estadificación TNM (tumor-ganglio-metástasis) del American Joint
Committee on Cancer, como se indica en la tabla 78.3192. La distinción
de los tumores T1 y T2 por debajo y por encima de 2 cm se debe a la
Tabla 78.3 Estadificación TNM del carcinoma de páncreas según la séptima edición del AJCC192
Tumor primario (T)
TX: el tumor primario no puede ser valorado
T0: sin indicios de tumor primario
Tis: carcinoma in situ (incluida la neoplasia intraepitelial
pancreática)
T1: tumor limitado al páncreas, ≤2 cm en su mayor dimensión
T2: tumor limitado al páncreas, >2 cm en su mayor dimensión
T3: tumor que se extiende más allá del páncreas,
pero sin afectación del tronco celíaco o la AMS
T4: tumor que afecta al tronco celíaco o la AMS (tumor primario
irresecable)
Estadio 0 Tis
Estadio IA T1
Estadio IB T2
Estadio IIA T3
Estadio IIB T1
T2
T3
Estadio III T4
Estadio IV Cualquier T
AMS, arteria mesentérica superior; TMN, tumor-ganglio-metástasis.
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asociación del tamaño tumoral con la supervivencia en los pacientes
a los que se les ha realizado una resección. Numerosas revisiones han
demostrado mejor supervivencia en los pacientes con los tumores más
pequeños, con mejoras de la tasa de supervivencia a 5 años del 10-20%
y un aumento de la mediana de la supervivencia de 5-20 meses y hazard
ratios (HR) de aproximadamente 1,6. Desgraciadamente, solo una minoría
de los pacientes (6-25%) presentan tumores menores de 2 cm112,115,121,193-
200
. La clasificación de los pacientes con afectación ganglionar de forma
separada como estadio IIB se debe a la clara asociación de la enfermedad
ganglionar con una supervivencia peor194.
La resección quirúrgica completa es el único tratamiento potencial-
mente curativo. De esta forma, es fundamental la valoración inicial de
la resecabilidad y puede basarse normalmente en la TC preoperatoria
trifásica de estadificación con contraste. Los CP se clasifican en un con-
tinuo, desde resecable hasta irresecable, en función de la afectación de
las estructuras adyacentes y de la presencia de metástasis a distancia187.
La mayoría de las instituciones siguen las recomendaciones de con-
senso del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), que se fun-
damentan principalmente en un documento de consenso de la Society of
Abdominal Radiology/American Pancreatic Association201. La tabla 78.4
revisa los criterios para la irresecabilidad local. Los pacientes con metás-
tasis en el hígado, el peritoneo o cualquier localización extraabdominal no
se consideran candidatos a resección quirúrgica. Los tumores irresecables
localmente avanzados presentan invasión vascular, especialmente de
la AMS. Muchos cirujanos considerarían un CP localmente avanzado e
irresecable si existe envoltura (> 50% de la circunferencia vascular) de la
AMS o de la arteria celíaca, o si existe oclusión de la VMS o la confluencia
de la VMS y la vena porta sin vasos adecuados por encima o por debajo
del tumor que permitan una reconstrucción.
TRATAMIENTO PRIMARIO
Cirugía
La cirugía es necesaria para lograr una cura en los pacientes con CP con
enfermedad resecable y mejora la supervivencia global (SG). Los pacientes
con tumores resecables a los que se les realiza una resección tienen una
supervivencia significativamente más larga de 20-24 meses en comparación
Ganglios linfáticos regionales (N) Metástasis a distancia (M)
NX: los ganglios linfáticos regionales M0: sin metástasis a distancia
no pueden ser valorados
N0: sin metástasis en ganglios linfáticos M1: metástasis a distancia
regionales
N1: metástasis en ganglios linfáticos
regionales
N0 M0
N0 M0
N0 M0
N0 M0
N1 M0
N1 M0
N1 M0
Cualquier N M0
Cualquier N M1
 Carcinoma de páncreas • 78 1351

Tabla 78.4 Clasificación de la resecabilidad del cáncer de páncreas según la National Comprehensive
Cancer Network y el Surgical Oncology Expert Consensus Statement
Resecabilidad Criterios
Resecable • Sin metástasis a distancia
• Sin indicios radiológicos de impronta, distorsión, trombo o envoltura tumoral en VMS o en vena porta
• Planos de grasa libres alrededor del tronco celíaco, la arteria hepática y la AMS (fig. 78.2A)
Resecabilidad • Para tumores de cabeza o de proceso uncinado:
límite • El tumor sólido contacta con la VMS o la vena porta >180 grados con irregularidad del contorno de la vena
o trombosis en la vena, pero con permeabilidad vascular proximal y distal al punto afectado, lo cual permite
una resección y una reconstrucción venosa seguras y completas
• El tumor sólido contacta con la VCI
• El tumor sólido contacta con la arteria hepática común sin extensión al tronco celíaco o a la bifurcación de la arteria
hepática, lo cual permite una resección y una reconstrucción seguras y completas. El tumor sólido contacta
con la AMS ≤180 grados (fig. 78.2B)
• El tumor sólido contacta con variantes anatómicas (p. ej., arteria hepática accesoria derecha, arteria hepática
derecha reemplazada, arteria hepática común reemplazada y el origen de la arteria reemplazada o accesoria)
y debe constatarse la presencia y el grado de contacto del tumor, ya que puede influir en la planificación quirúrgica
• Para tumores de cuerpo o de cola:
• El tumor sólido contacta con el tronco celíaco en ≤180 grados
• El tumor sólido contacta con el tronco celíaco >180 grados sin afectación de la aorta y con una arteria
gastroduodenal no afectada, con lo que permite una técnica de Appleby modificada (aunque algunos miembros
del comité de consenso preferían que este criterio estuviera en la categoría de irresecable)
Irresecable/ • Lesiones de cabeza del páncreas o de proceso uncinado:
localmente • El tumor sólido contacta con la AMS >180 grados
avanzado • El tumor sólido contacta con el tronco celíaco >180 grados
• El tumor sólido contacta con la primera rama yeyunal de la AMS
• VMS o vena porta no reconstruibles por afectación u obstrucción tumoral (puede deberse a un trombo tumoral
o blando)
• Contacto con la rama yeyunal más proximal que drena en la VMS
• Lesiones de cuerpo y de cola:
• Contacto del tumor sólido con la AMS o el tronco celíaco >180 grados
• Contacto del tumor sólido con el tronco celíaco y afectación aórtica
• VMS o vena porta no reconstruibles debido a afectación u obstrucción tumoral (puede deberse a trombo tumoral
o blando)
• Para todas las localizaciones:
• Metástasis a distancia
• Metástasis a los ganglios linfáticos más allá del campo de resección (fig. 78.2C y D)
Metastásico • Cualquier presencia de metástasis a distancia (fig. 78.2E)

AMS, arteria mesentérica superior; VCI, vena cava inferior; VMS, vena mesentérica superior.

con los 10-12 meses de los pacientes con tumores resecables a los que no
se les realiza una resección194. Se recomienda que se realice en una ins-
titución con gran volumen de casos dada la menor tasa de mortalidad y
morbilidad quirúrgicas3,202. Las resecciones se clasifican como R0 cuando
los márgenes no tienen tumor, R1 cuando existen datos microscópicos de
tumor en el margen y R2 si existe tumor macroscópicamente visible en el
margen. Debería intentarse por todos los medios una resección R0 porque
los márgenes positivos se asocian a un mal pronóstico.
Existen tres grandes tipos de cirugías para el CP. El más frecuente es
una pancreatoduodenectomía (técnica de Whipple), indicada para los tu­
mores de la cabeza del páncreas (fig. 78.3). Antes de la resección, los
pacientes son explorados primero para valorar su resecabilidad mediante
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tumores resecables y en el límite de la resecabilidad (borderline), aunque
los segundos pueden requerir una disección escrupulosa alrededor
de los vasos, una resección y una reconstrucción vascular para lograr una
resección R03,5,18,194,204.
Debería resecarse un mínimo de 12-15 ganglios linfáticos3. Los estudios
han demostrado que se identifica al 90% de los pacientes con ganglios po­
sitivos cuando se resecan 15 ganglios205. Además, cuando los pacientes
fueron aleatorizados en varios ensayos a pancreatoduodenectomía con re­
sección ganglionar estándar (ganglios considerados N1) frente a una
resección ganglionar ampliada (ganglios N1 más ganglios N2), no hubo
diferencia en la supervivencia entre los dos grupos a pesar de resecar
una media de 13-15 ganglios frente a 36-40 ganglios. El grupo de cirugía

la evaluación de la enfermedad metastásica en el hígado, el peritoneo u
otros órganos; la valoración de los ganglios celíacos y del intestino delgado,
y la palpación de la AMS, la VMS y la porta hepatis203. El cirujano entonces
resecará la cabeza del páncreas, el conducto biliar distal, la mayoría del
duodeno y el yeyuno proximal en bloque, lo cual se describe como una
técnica conservadora del píloro. En ocasiones, debe resecarse el resto del
duodeno y el antro gástrico para lograr un margen limpio o cuando existe
isquemia duodenal121. Se crean anastomosis entre el páncreas, el conducto
biliar y el estómago o el duodeno y el remanente del yeyuno. Se prefiere
una técnica conservadora del píloro porque mantiene el reservorio gás-
trico completo, conserva el esfínter pilórico y acorta la duración de la
cirugía. Aunque esto puede realizarse en el 70-85% de los pacientes, no se
ha demostrado que mejore la calidad de vida (CdV) en comparación con la
técnica clásica121,203,204. Son candidatos a esta técnica los pacientes con
ampliada tuvo más diarrea y peor control intestinal206-208. También es útil
identificar la afectación ganglionar para estimar el pronóstico, porque los
pacientes con ganglios positivos evolucionan peor que aquellos con gan-
glios negativos. Los pacientes con enfermedad N0 tienen una SG más larga,
de 25,3 meses, y una HR de 0,63 en comparación con los pacientes con
enfermedad N1 con una SG de alrededor de 16,5 meses. La supervivencia
disminuye conforme aumenta la proporción de ganglios linfáticos positivos
respecto a los ganglios linfáticos resecados. Los pacientes con ganglios
negativos, pero con menos de 12-15 ganglios resecados, tuvieron super-
vivencias similares a aquellos con pocos ganglios linfáticos positivos209-211.
La tasa de mortalidad perioperatoria es menor del 3-5% en los centros
con gran volumen de casos y ha disminuido hasta el 1% en la última déca-
da121,212,213. La morbilidad perioperatoria es, aproximadamente, del 40-50%.
Las complicaciones más frecuentes son las fugas anastomóticas pancreáticas,

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Figura 78.3 • Pancreatoduodenectomía conservadora del píloro. (A) En esta técnica se ilustra como paso inicial la maniobra de Kocher del duodeno. (B) La
cabeza del páncreas y el duodeno están separadas del peritoneo y se ha seccionado el colédoco y la arteria gastroduodenal. (C) Se seccionan la arteria gastroduodenal
y la primera porción del duodeno. (D) Tras la disección bajo el cuello del páncreas, se secciona el cuerpo del páncreas según se ilustra. (E) Extracción de la pieza de
pancreatoduodenectomía, que muestra el colédoco, el duodeno y el páncreas residual. El yeyuno proximal, que se aproxima a través del mesocolon transverso, será
utilizado para la reconstrucción.

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las fístulas pancreáticas, los abscesos intraabdominales, la hemorragia, la
infección de la herida, los trastornos metabólicos, la diabetes, la insuficien-
cia enzimática del páncreas, las complicaciones cardíacas y el retraso del
vaciamiento gástrico. Son complicaciones menos frecuentes la neumonía,
la infección urinaria, la sepsis, la insuficiencia respiratoria, la colangitis, la
embolia pulmonar y la pancreatitis aguda3,121,184,204,207,214,215. El drenaje biliar
preoperatorio no está indicado a menos que los pacientes tengan indicios
de colangitis, exista un importante retraso de la cirugía o estén recibiendo
tratamiento neoadyuvante, porque genera un aumento significativo de las
complicaciones, como se demostró en un ensayo aleatorizado3,4,150,213.
Las lesiones de la cola pancreática requieren una pancreatectomía
distal para resecar el cuerpo y la cola, una esplenectomía y una resección
de los ganglios linfáticos regionales. Esto puede realizarse en ocasiones
mediante un abordaje laparoscópico, pero debería comenzarse con una
valoración de la enfermedad metastásica3,204,207. Las pancreatectomías
distales representan el 6-9% de todas las resecciones realizadas, porque
las lesiones distales se diagnostican típicamente en un estadio más tardío
debido a un importante retraso en la producción de síntomas19. Puede
requerirse una pancreatectomía total cuando los tumores son multifocales
o cuando no pueden lograrse márgenes negativos con un abordaje con-
servador del páncreas. En una revisión de 3.280 pacientes con tumores de
cabeza del páncreas y de 383 pacientes con tumores del cuerpo o de la cola,
aproximadamente el 9% de los pacientes en ambos grupos necesitaron una
pancreatectomía total. La mortalidad y la SG a 1 mes no fueron diferentes
entre los pacientes a los que se les realizó una pancreatectomía total frente
a una pancreatectomía parcial y mejoró la supervivencia en comparación
con los pacientes con márgenes positivos tras la resección parcial. Los
pacientes que han perdido todo el páncreas requieren insulina a largo plazo
y tratamiento sustitutivo con enzimas pancreáticas204,216,217.
Se recomienda comprobar los niveles de CA19-9 tanto antes como
después de la cirugía para orientar sobre el pronóstico. Fue más probable
encontrar niveles preoperatorios más bajos de CA 19-9 en los pacientes con
tumores T1/2 y resecciones N0, y se correlacionaron con mayor supervi-
vencia, especialmente cuando se produjo un descenso de los niveles tras la
cirugía96,218,219. Los niveles postoperatorios de CA 19-9 de 180 mU/l o más
se asociaron significativamente a medianas más bajas de supervivencia,
9 meses comparados con los 21 meses de aquellos con valores inferiores
a 180 mU/l en el ensayo 9704 del Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) con una HR de 3,58. Los pacientes con antígeno de Lewis negativo
evolucionan ligeramente peor que los pacientes con niveles bajos de CA
19-999. Se han mostrado resultados similares en otros ensayos y el des-
censo con el tratamiento adyuvante puede implicar mejor respuesta a
la quimioterapia y mejor supervivencia, y actuar como marcador sus-
tituto del pronóstico93,220-222. Los niveles pretratamiento de CA19-9 y los
niveles medidos durante la quimioterapia también pueden utilizarse como
herramienta pronóstica y marcador sustituto de la respuesta cuando se
trata el CP avanzado221-223.
A partir de revisiones de gran tamaño de pacientes a los que se les
realiza una resección del CP, la tasa de supervivencia a 1 año fue del 65%,
la tasa de supervivencia a 2 años fue del 37%, la supervivencia a 5 años
fue del 10-27% y a 10 años fue del 5-14%19,121,224,225. Los factores de buen
pronóstico son los tumores menores de 2 a 3 cm, los ganglios linfáticos
negativos, los márgenes negativos, los tumores bien o moderadamente
diferenciados, la ausencia de invasión perineural o perivascular, los niveles
de CA 19-9 menores de 90-180 U/ml, la ausencia de enfermedad pulmo-
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nar obstructiva crónica, la ausencia de fuga biliar, la administración de
tratamiento adyuvante, la ausencia de diabetes mellitus, la edad menor de
65 años, la no realización de transfusiones sanguíneas intraoperatorias y
la ausencia de neumonía o sepsis postoperatorias. De ellas, las 4 primeras
(específicamente, los tumores bien diferenciados) son los factores más
significativos para predecir la supervivencia a largo plazo tras la resección
en múltiples ensayos3,4,16,19,99,119,199,224-226.
Tratamiento adyuvante
Incluso en el contexto de una resección con intención curativa, las tasas de
recurrencia siguen siendo elevadas, dado que más del 60% de los pacientes
presentan recurrencia en los 2 primeros años y, aproximadamente, el
80% en 5 años. Los lugares más frecuentes de recaída son el hígado,
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Carcinoma de páncreas • 78 1353
el peritoneo y el pulmón227,228. Mientras que las recurrencias locales aisladas
son relativamente infrecuentes (< 10%), es frecuente la recurrencia local
junto con recurrencia a distancia (30-40%).
La American Society of Clinical Oncology (ASCO), la NCCN y la Euro-
pean Society for Medical Oncology (ESMO) recomiendan tratamiento
adyuvante para todos los pacientes con cáncer de páncreas resecado229,230.
El tratamiento adyuvante normalmente se inicia 4-10 semanas después
de la cirugía para permitir que el paciente se recupere de la operación
y de las complicaciones asociadas al cáncer subyacente. El tratamiento se
continúa durante 6 meses.
Quimioterapia adyuvante
El ensayo European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC)-1, el
Charité Onkologie (CONKO)-001 y el ESPAC-3 apoyaron el uso de la
monoterapia con 5-fluorouracilo (5-FU) o con gemcitabina como posi-
bilidades para la quimioterapia adyuvante. Más recientemente, tras los
resultados del ensayo ESPAC-4, se utiliza con más frecuencia la combi-
nación de gemcitabina y capecitabina. El ensayo CONKO-001 demostró
el beneficio de la quimioterapia adyuvante mediante la aleatorización
de 354 pacientes a observación o a gemcitabina adyuvante, 1.000 mg/m2 i.v.
semanales durante 3 semanas sí y 1 semana no, durante un total de 6 ciclos.
La supervivencia libre de enfermedad y la SG fueron 6,9 y 20,5 meses
para el grupo observación y 13,4 y 24,2 meses para el grupo tratamiento,
respectivamente. La ausencia de mayor diferencia en la SG se atribuyó a
la capacidad de cambiar del grupo observación al otro en el momento de la
recurrencia. Hubo pocos efectos tóxicos de grado 3 o 4 en el grupo de
tratamiento, pero la CdV mejoró en ambos grupos. El estudio concluyó
que la gemcitabina mejora la supervivencia libre de enfermedad y proba-
blemente la SG sin comprometer la CdV13. De forma similar, el ensayo de
fase III ESPAC-3 aleatorizó a 1.088 pacientes a 5-FU en bolo diario con
ácido folínico durante 5 días cada 4 semanas o a gemcitabina semanal
durante 3 semanas cada 4 semanas durante 6 ciclos en total. La SG fue
23,0 meses en el grupo de 5-FU y 23,6 meses en el grupo de gemcitabina,
con mayores tasas de estomatitis y diarrea en el grupo de 5-FU, y tasas
más elevadas de toxicidad hematológica en el grupo de gemcitabina, pero
sin ninguna diferencia en la CdV16.
Más recientemente, se analizó el beneficio de una pauta de dos fár-
macos con gemcitabina y capecitabina en el ensayo ESPAC-4231. Fueron
tratados un total de 730 pacientes con CP macroscópicamente resecado
(R0 o R1) con 6 meses de gemcitabina sola (1.000 mg/m2 los días 1, 8 y 15 de
cada ciclo de 28 días) o de gemcitabina más capecitabina (1.660 mg/m2
al día los días 1-21 de cada ciclo de 28 días). El tratamiento combinado se
asoció a un beneficio significativo en la supervivencia (SG de 28 frente a
25,5 meses; HR de muerte, 0,82; IC al 95%, 0,68-0,98). Esto hizo que esta
combinación se considere actualmente de elección en la quimioterapia
adyuvante para los pacientes que pueden tolerar tratamientos intensivos.
Quimiorradioterapia adyuvante
La integración de, aproximadamente, 6 semanas de quimiorradioterapia
con 5-FU (45-46 Gy dirigidos al lecho tumoral, las anastomosis quirúrgicas
y los ganglios peripancreáticos con un boost adicional de 5-15 Gy en el
lecho tumoral; fig. 78.4A) mediante radioterapia de intensidad modulada
(IMRT, del inglés intensity-modulated radiotherapy) con planificación 3D
durante este período de 6 meses es una opción y puede tener más ventajas
en las resecciones R1 y en los casos en los que el riesgo de recurrencia loco-
rregional es elevado. La radiación es una terapia local, similar a la cirugía, y
la quimioterapia se utiliza como radiosensibilizante. La secuencia adecuada de
la quimiorradioterapia adyuvante no está clara. Puesto que más del 70%
de los pacientes tendrán una recurrencia a distancia, la quimioterapia sis-
témica normalmente se administra en primer lugar y seguida de quimio-
rradioterapia si la enfermedad aún está controlada. Dado que capecitabina ha
demostrado en otros estudios ser igualmente eficaz que la perfusión continua
(PC) de 5-FU, puede sustituirse en el tratamiento adyuvante también. Se
debería realizar una nueva estadificación a todos los pacientes mediante TC
o RM antes de comenzar el tratamiento adyuvante y otra antes de comenzar
la quimiorradioterapia para descartar enfermedad metastásica3,150,232.
El ensayo GI Tumor Study Group (GITSG) fue el primero en mostrar
un beneficio en la supervivencia de la quimiorradioterapia adyuvante en la
década de 1980. Se aleatorizaron pacientes con CP resecado a observación
1354 III • Tumores específicos

Figura 78.4 • Planificación de la radioterapia. (A) Tratamiento adyuvante: la radioterapia (RT) se dirige al lecho tumoral, las anastomosis quirúrgicas y los ganglios
linfáticos regionales. (B) Tratamiento neoadyuvante. La RT se dirige al tumor pancreático más un pequeño margen para cubrir los ganglios linfáticos peripancreáticos.
Cada línea de color representa el área que recibe un porcentaje específico de la dosis de irradiación prescrita. Obsérvese que la planificación neoadyuvante cubre un área
más pequeña que la adyuvante y, por tanto, irradia menos tejido normal. VPT, volumen planificado de tratamiento.

o a quimiorradioterapia con 5-FU en bolo durante 2 semanas seguido de
5-FU en bolo semanal durante 2 años. La mediana de la SG fue 20 meses
en el grupo de tratamiento en comparación con 11 meses en el grupo
de observación233. Le siguió un ensayo de la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) que aleatorizó a pacientes a
observación o a radioterapia con 40 Gy durante 2 semanas con 5-FU en
PC los días de irradiación. Aunque la SG fue 12,6 meses en el grupo de
observación en comparación con 17,1 meses en el grupo de tratamiento,
la diferencia no fue estadísticamente significativa. Por tanto, este estudio
no pudo concluir que la quimiorradioterapia fuera beneficiosa, aunque
demostró ser bien tolerada234. El ensayo ESPAC-1 también cuestionó el uso
de la quimiorradioterapia al comparar la quimiorradioterapia adyuvante,
la quimioterapia, ambas o ninguna con un diseño factorial 2 × 2. Los
pacientes fueron aleatorizados a un total de 20 Gy de radioterapia con
5-FU en bolo durante 2 semanas repetido tras un descanso de 2 semanas,
a bolos diarios de 5-FU durante 5 días que se repitieron cada 4 semanas
durante un total de 6 ciclos, a la quimiorradioterapia descrita seguida de
la quimioterapia descrita, o a observación. Con, aproximadamente, 71 pa­
cientes en cada grupo, la mediana de la SG fue 13,9, 21,6, 19,9 y 16,9 me­
ses, respectivamente. Los pacientes tratados con radioterapia tuvieron
una mediana de SG de 15,9 meses comparada con los 17,9 meses de aque-
llos que no recibieron radioterapia, lo cual sugería que la radioterapia era
perjudicial. Los pacientes tratados con quimioterapia sistémica tuvieron
una mediana de SG de 20,1 meses en comparación con 15,5 meses de
aquellos que no la recibieron, lo cual demostraba que la quimioterapia
era beneficiosa. La CdV fue similar en todos los grupos y los pacientes
tratados con radioterapia no tuvieron menores tasas de recurrencia que
aquellos que no la recibieron. Este ensayo se continuó y demostró resul-
tados similares tras añadir 256 pacientes adicionales; sin embargo, estos
pacientes no fueron aleatorizados de la forma original 2 × 2. Por tanto,
se recomendó la quimioterapia sistémica, pero no la quimiorradioterapia,
y no debería utilizarse sola15,235. Cuando se interpretan los resultados de
este ensayo, se deben reconocer varias limitaciones, incluido el esquema
de aleatorización múltiple, el tratamiento opcional de apoyo, la ausencia
de una nueva estadificación antes de iniciar el tratamiento adyuvante y la
falta de guías de control de calidad para la radioterapia, como la ausencia
de una auditoría central de los campos de irradiación y la carencia de ins-
trucciones para la delimitación del campo en el protocolo.
El ensayo RTOG 9704 comparó estos fármacos cuando se utilizaban
en la quimiorradioterapia. El ensayo aleatorizó a 451 pacientes a 5-FU en
PC, 250 mg/m2 al día durante 3 semanas seguido de quimiorradioterapia
hasta 50,4 Gy con 5-FU en PC seguido de 2 ciclos de 4 semanas sí y 2 se­
manas no de 5-FU en PC o a gemcitabina, 1.000 mg/m2 una vez a la
semana durante 3 semanas seguidas de la misma quimiorradioterapia
con 5-FU en PC seguido de 3 ciclos más de gemcitabina. La planifica-
ción y la administración de la radioterapia fueron estandarizadas. La
radioterapia fue aplicada en el lecho tumoral y en los ganglios linfáticos
peripancreáticos con un boost en el lecho tumoral más un margen. Hubo
más toxicidad hematológica y global en el grupo de gemcitabina, pero el
mismo porcentaje de pacientes completaron el tratamiento en cada grupo.
No hubo diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia,
la tasa de recurrencia local (∼25%) y la tasa de recaída distal (∼70%)
entre los grupos. Los pacientes con tumores de la cabeza del páncreas
tuvieron una mediana de SG de 17,1 meses en el grupo de 5-FU y de 20,5 me­
ses en el grupo de gemcitabina. Este ensayo concluyó que, aunque
gemcitabina podía presentar cierta ventaja, cualquier opción es aceptable y
puede administrarse quimiorradioterapia de forma segura con resultados
similares a otros ensayos cuando se realiza de forma estandarizada14,236.
Debe destacarse que el RTOG 9704 fue el primer ensayo que analizó la
influencia del diseño del campo de irradiación sobre los resultados, lo
cual demuestra que un mal cumplimiento de las guías de radioterapia se
asociaba a peores resultados oncológicos237.
Desde estos ensayos ha habido avances en la administración y el trata-
miento de la radioterapia. También se está utilizando la IMRT con mayor
frecuencia en comparación con la dosificación estándar 3D que se utilizó
en el ensayo RTOG 9704. La IMRT permite al oncólogo radioterapeuta
mejorar la focalización en el área deseada mientras que disminuye la dosis
de irradiación a órganos con riesgo de toxicidad, como los riñones, el híga-
do, el intestino delgado y la médula espinal238-240. El uso de antieméticos
durante la radioterapia ha mejorado la tolerabilidad de la radioterapia y
el uso de inhibidores de la bomba de protones ha disminuido la tasa de
duodenitis y de formación de úlceras inducidas por la radioterapia.
Con el objetivo de caracterizar mejor el valor de la quimiorradioterapia
adyuvante más allá de la quimioterapia adyuvante cuando se administra
la radioterapia de la forma moderna en cumplimiento de estrictas guías
de control de calidad, se inició del ensayo RTOG 0848, actualmente en

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marcha, en el cual los pacientes con adenocarcinoma de cabeza de pán-
creas eran tratados con 5 ciclos de gemcitabina y a continuación fueron
aleatorizados a un ciclo final de quimioterapia frente a quimiorradioterapia
con 5-FU. De forma inicial, el ensayo incluyó una segunda aleatorización
que exploraba el valor de erlotinib en combinación con gemcitabina, pero
este grupo fue cancelado debido a la falta de beneficio observado con
erlotinib en la enfermedad localmente avanzada. Más recientemente, se
ha permitido la quimioterapia combinada. Los resultados de este estudio
ayudarán a esclarecer la función de la quimiorradioterapia en el contexto
adyuvante.
Adicionalmente, la mejor comprensión de las vías clave de señalización
implicadas en el CP ha permitido estrategias que se apoyan en el sistema
inmunitario. Un ensayo de fase II evaluó la eficacia de la quimioterapia
con 5-FU, la quimiorradioterapia con 5-FU y una vacuna de líneas tumo-
rales de células completas alogénicas irradiadas transfectadas con factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. La mediana de la
SG fue 24,8 meses y aquellos que demostraron una respuesta de células
T CD8+ tuvieron mayor probabilidad de mantenerse sin enfermedad241.
Las vacunas con KRAS mutado242 y las de células dendríticas cargadas de
péptido MUC1243 también han demostrado resultados iniciales prometedo-
res. Desgraciadamente, a pesar de estos ensayos, la mediana de la SG sigue
siendo 20-24 meses para los pacientes con CP resecado, lo cual demuestra
la necesidad de más investigación en las pautas adyuvantes.
Tratamiento neoadyuvante
El tratamiento neoadyuvante sigue siendo controvertido en el CP, pero
ofrece varias ventajas potenciales en el espectro de la enfermedad no
metastásica. En primer lugar, el tratamiento neoadyuvante permite la
administración precoz de tratamiento sistémico para abordar una poten-
cial enfermedad micrometastásica que no se aprecie en los estudios de
estadificación iniciales. Además, sirve como herramienta para la selección
de pacientes para evitar la morbilidad de la resección quirúrgica de pacien-
tes cuya enfermedad metastásica inicialmente subclínica se manifiesta en
las pruebas de imagen posteriores de reestadificación. Tiene la ventaja de
rebajar el estadio de pacientes con resecabilidad límite que logran una
respuesta parcial con el tratamiento, lo cual les permite abordar la cirugía
con mayor probabilidad de resección R09,10,12,193,244,245.
Aunque varía según la institución, en este momento el tratamiento
neoadyuvante normalmente se reserva para los pacientes con resecabilidad
límite y los pacientes con enfermedad resecable se derivan directamente
a cirugía y después se les administra tratamiento adyuvante3,150,157,232,246.
Ambos grupos tienen períodos similares de supervivencia cuando son
resecados8-12,244,247-250. Estas decisiones deberían tomarse de forma multidis-
ciplinaria para que los tratamientos sean lo más oportunos y coordinados
que sea posible3,150,157,232,246.
Tratamiento neoadyuvante para la enfermedad resecable límite
Los pacientes con enfermedad resecable límite tienen tumores con afec-
tación vascular limitada y son técnicamente candidatos a resección y
reconstrucción, aunque con mayor riesgo de resección con márgenes
positivos165,251-254. Hasta la actualidad, no existe consenso sobre el mejor
abordaje de estos pacientes, dada la carencia de ensayos aleatorizados
publicados para apoyar la cirugía directa frente al tratamiento neoadyu-
vante. Las guías de la ASCO y la NCCN recomiendan un intento inicial de
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tratamiento neoadyuvante seguido de una reestadificación y, en casos de
ausencia de enfermedad metastásica, realizar una exploración quirúrgica
en lugar de la cirugía directamente204. La mayoría de las instituciones
siguen este abordaje con el argumento de rebajar el estadio del tumor y
aumentar la probabilidad de una resección completa (R0)9,10,12,193,244,245. Se
sabe que las resecciones con márgenes positivos predicen una recurrencia
precoz y una corta supervivencia.
No se ha establecido cuál es la mejor pauta de tratamiento neoadyuvan-
te en este contexto, pero la mayoría de los centros utilizan pautas similares
a las de la enfermedad localmente avanzada o irresecable. Se utilizan con
frecuencia las pautas FOLFIRINOX (5-FU/irinotecán/oxaliplatino), GTX
(gemcitabina/docetaxel/capecitabina) y con gemcitabina12,255-260. Normal-
mente, la quimioterapia se sigue de quimiorradioterapia con 5-FU en PC,
capecitabina o gemcitabina y hasta 45-54 Gy en fracciones de 1,8-2,5 Gy
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Carcinoma de páncreas • 78 1355
o 36 Gy en fracciones de 2,4 Gy. Desde el punto de vista de la radioterapia,
la focalización en la interfaz tumor-vaso en los pacientes con enfermedad
resecable límite es de suprema importancia para ayudar a lograr una re­
sección R0. Para ello, se han utilizado en este contexto las técnicas
modernas como la IMRT o la radioterapia estereotáctica corporal (SBRT,
del inglés stereotactic body radiation therapy), con un interés creciente en
el aumento escalonado de la dosis12,261-263.
Es destacable que un estudio multiinstitucional con un único grupo
recientemente publicado, el Alliance Trial A021101, que utilizó estos
conceptos en un contexto de grupo colaborativo, incluyó a 22 pacien­
tes con enfermedad resecable límite y administró FOLFIRINOX modificado
durante 4 ciclos seguido de quimiorradioterapia con capecitabina has­
ta 50,4 Gy con una revisión centralizada rigurosa de los campos de irradia-
ción. De los 22 pacientes incluidos, a 15 se les pudo realizar una resección;
de ellos, 14 fueron resecciones con márgenes negativos264.
Generalmente, la cirugía debería realizarse 6-8 semanas tras completar
el tratamiento neoadyuvante. Un retraso mayor puede generar más fibrosis
inducida por la radioterapia, cirugías más complejas, mayor duración de
la cirugía y más días de ingreso hospitalario. Tras la cirugía con frecuencia
se pautan 2-3 ciclos de quimioterapia adyuvante, aunque esto puede variar
según las características anatomopatológicas finales y las pautas adminis-
tradas previamente3,4,204.
Enfermedad localmente avanzada y metastásica
El CP localmente avanzado y metastásico se trata con pautas de qui-
mioterapia similares a las indicadas en las secciones sobre tratamiento
neoadyuvante y adyuvante de este capítulo, y se resumen en la tabla 78.5.
La quimioterapia se reserva para los pacientes con estadio funcional
adecuado, con Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2; para los
pacientes con ECOG 3-4 se recomienda el mejor tratamiento sintomático
y paliativo. Se puede considerar añadir quimiorradioterapia para la enfer-
medad localmente avanzada3,4,204,265.
Quimioterapia para la enfermedad localmente avanzada
y metastásica
Quimioterapia de primera línea
Cuando sea posible, se debería animar a los pacientes a participar en ensa-
yos clínicos. La tabla 78.5 resume las pautas de quimioterapia sistémica
aceptables para los pacientes con enfermedad avanzada. En los pacientes
con un estadio funcional adecuado que pueden tolerar tratamientos
intensivos, son aceptables las pautas con gemcitabina o 5-FU, como se
describe más adelante. En los pacientes con estadio funcional limitado
o con comorbilidad significativa, el tratamiento con un único fármaco
puede proporcionar beneficio clínico. Los datos de los ensayos clínicos
o los metaanálisis sugieren que la quimioterapia sistémica proporciona
un beneficio significativo en la supervivencia sobre el mejor tratamiento
sintomático de forma aislada, tanto en el tratamiento de primera como
de segunda línea266,267.
Pautas con gemcitabina
Gemcitabina en monoterapia. En 1997, un ensayo aleatorizado de fase III
en pacientes con enfermedad metastásica demostró un beneficio en la
supervivencia de la gemcitabina en monoterapia (dosis de 1.000 mg/m2
semanales durante 7 semanas con un descanso de 1 semana seguido
de ciclos de 3 semanas sí y 1 semana no) frente al 5-FU en bolo con una
mediana de supervivencia de 5,65 meses comparado con 4,41 meses y
tasas de supervivencia a 1 año del 18 frente al 2%. Gemcitabina también
tuvo un beneficio clínico superior descrito como una mejora en el dolor,
el estadio funcional o el peso en el 24% de los pacientes frente al 5% en el
grupo de 5-FU. Por tanto, puede administrarse a pacientes con un estadio
funcional moderado, ECOG 223. La gemcitabina a dosis fija, administrada
mediante una pauta dosis fija (DF) de 10 mg/m2 por minuto para alargar
el tiempo de perfusión, es una alternativa a la pauta estándar dado que
la exposición prolongada produce un aumento de la concentración de
gemcitabina trifosfato intracelular3,204. Un ensayo de fase II demostró
una mejor supervivencia con gemcitabina a dosis fija en comparación
con gemcitabina estándar, pero se asoció a mayor toxicidad hematológi-
ca268. En el ensayo aleatorizado de fase III ECOG-6201, la mediana de la
1356 III • Tumores específicos

3 frente al 1%), la astenia (el 17 frente al 7%), la diarrea (el 6 frente al

Tabla 78.5 Pautas aceptables de quimioterapia 1%) y la neuropatía (el 17 frente al 1%). El seguimiento más prolongado
para la enfermedad localmente identificó a algunos supervivientes a largo plazo (> 3 años) en el grupo
avanzada y la metastásicaa de nab-paclitaxel/gemcitabina274.
Gemcitabina y 5-FU. En un ensayo de fase III, la gemcitabina com-
Localmente avanzada binada con 5-FU en bolo no logró una mejora significativa en la SG en
o irresecable Enfermedad metastásica comparación con gemcitabina sola.
Opciones para los pacientes Opciones para los pacientes Gemcitabina y capecitabina. La gemcitabina a dosis estándar también
con buen estadio funcional: con buen estadio funcional: se ha comparado con gemcitabina más capecitabina dos veces al día a
• FOLFIRINOX • FOLFIRINOX (categoría 1) diferentes dosis. Capecitabina es un fármaco oral que se convierte en
• Gemcitabina + paclitaxel ligado • Gemcitabina + paclitaxel ligado 5-FU en el tumor e inhibe la timidilato sintetasa. Un estudio de fase III no
a albúmina a albúmina (categoría 1) tuvo ningún beneficio estadísticamente significativo en la SG con la com-
• Gemcitabina + erlotinib • Gemcitabina + erlotinib binación cuando se analizaron todos los 319 pacientes, pero tuvieron un
• Gemcitabina + capecitabina (categoría 1) beneficio en pacientes con buen estadio funcional sin ninguna diferencia
• Gemcitabina + cisplatino • Gemcitabina (categoría 1) en la toxicidad275,276. Un segundo estudio de fase III demostró una mejo­
(especialmente para los • Gemcitabina + capecitabina ría en la SG desde 6,2 meses en el grupo de gemcitabina sola hasta 7,1 meses
pacientes con mutación • Gemcitabina + cisplatino
en el grupo de la combinación, sin diferencias en la CdV24. Por tanto, puede
de BRCA1/2 y/o antecedentes (especialmente para los
familiares) pacientes con mutación
considerarse que gemcitabina más capecitabina son una opción de primera
• Capecitabina en monoterapia de BRCA1/2 y/o antecedentes
línea en los pacientes con un buen estadio funcional150.
• 5-FU en PC familiares) Gemcitabina y S-1. S-1 es un nuevo fármaco oral que contiene tegafur
• Dosis fija de gemcitabina/ • Dosis fija de gemcitabina/ (profármaco del 5-FU), gimeracilo (que inhibe la degradación de 5-FU)
docetaxel/capecitabina (pauta docetaxel/capecitabina (pauta y oteracilo (que reduce la toxicidad GI de 5-FU). Cuando los pacientes
GTX) GTX) (categoría 2B) fueron aleatorizados a S-1 solo, a gemcitabina sola o a la combinación en
• Fluoropirimidina + oxaliplatino • Fluoropirimidina + oxaliplatino un ensayo de fase III, no hubo diferencias en la SG, pero hubo un beneficio
• Quimioterapia (cualquiera (categoría 2B) en la CdV en el grupo de la combinación comparado con los grupos de
de las previas) seguida de monoterapia277.
quimiorradioterapia o de SBRT Gemcitabina y platino. La combinación de gemcitabina y platino (fár-
• Quimiorradioterapia o SBRT macos alquilantes que se ligan al ADN) no ha demostrado mayor eficacia
Opciones para los pacientes Opciones para los pacientes en general3,4,204. Gemcitabina más oxaliplatino no demostraron una mejora
con mala situación funcional: con mala situación funcional: estadísticamente significativa en la supervivencia en los ensayos de fase III,
• Gemcitabina • Gemcitabina (categoría 1) aunque puede haber una tendencia en esa dirección. Hubo más neuropatía,
• Capecitabina • Capecitabina (categoría 2B) trombopenia y vómitos con la combinación269,278. Los ensayos aleatorizados
• 5-FU en PC • 5-FU en PC (categoría 2B) de fase III con gemcitabina más cisplatino tuvieron más toxicidad en el
grupo de la combinación sin diferencia estadísticamente significativa en la
a
Nivel de recomendación según las Guías de la National Comprehensive Cancer SG279,280. Sin embargo, los análisis retrospectivos han demostrado que los
Network (NCCN). La categoría 1 se apoya en evidencias de alto nivel con consenso pacientes con mutaciones de BRCA1 o -2, o con antecedentes familiares
uniforme de la NCCN de que la intervención es adecuada. La categoría 2B se apoya
en evidencias de nivel más bajo con consenso de la NCCN de que la intervención
de cáncer de páncreas, de mama u ovario respondieron mucho mejor a
es apropiada. las combinaciones de gemcitabina-platino, con medianas de supervivencia
FOLFIRINOX, 5-FU/irinotecán/oxaliplatino; 5-FU, 5-fluorouracilo; GTX, gemcitabina/ más largas en comparación con aquellos a los que no se les trató con un
docetaxel/capecitabina; PC, perfusión continua; SBRT, radioterapia estereotáctica platino281. Se cree que esto se debe al hecho de que se requiere el complejo
corporal (del inglés, stereotactic body radiation therapy). BRCA1/2 para reparar las roturas de doble cadena del ADN y los tumores
son muy sensibles a los fármacos que dañan el ADN, como los platinos, si
supervivencia aumentó en el grupo tratado con gemcitabina DF frente a ambos alelos son inactivos282,283.
gemcitabina estándar (6,2 frente a 4,9 meses; p = 0,4), aunque no satis- Pauta GTX. La adición de docetaxel y capecitabina a gemcitabina (en
fizo el criterio de superioridad especificado en el protocolo269. La pauta una pauta denominada GTX) ha demostrado una buena actividad. Dos
con gemcitabina DF aún se considera una opción viable y se incorpora ensayos de fase II y una revisión retrospectiva han demostrado tasas de
en diferentes tratamientos con múltiples fármacos utilizados de forma control de la enfermedad del 63-80%, con medianas de supervivencia de 25 me­
habitual, como la pauta GTX270,271. ses en los pacientes con enfermedad localmente avanzada y de 11 meses
en pacientes con metástasis. Los efectos tóxicos más frecuentes fueron la
Combinaciones con gemcitabina neutropenia, la diarrea y el síndrome de mano-pie270,271,284. Aunque son
Se han probado numerosas combinaciones con gemcitabina con resultados ensayos más pequeños, este es un tratamiento de primera línea aprobado
variados3,150,265. Los metaanálisis han demostrado que en los pacientes para los pacientes con buen estadio funcional.
con buen estadio funcional (ECOG 0-1) se deberían considerar pautas Gemcitabina y terapias dirigidas. Gemcitabina también se ha combina-
combinadas266,272. do con terapias dirigidas; sin embargo, erlotinib es el único fármaco que
Gemcitabina y nab-paclitaxel. En 2013, la Food and Drug Adminis- ha demostrado mejorar la SG, aunque mínimamente3,204,265. Un ensayo
tration (FDA) de Estados Unidos aprobó el paclitaxel ligado a albúmina aleatorizado de fase III demostró una mejora estadísticamente significativa
en nanopartículas (nab-paclitaxel) en combinación con gemcitabina des- en la SG desde 5,91 meses con gemcitabina en monoterapia hasta 6,24 me­
pués de que el ensayo multinacional MPACT demostrase la superioridad ses con gemcitabina más erlotinib (un inhibidor del receptor del factor
de la combinación273. Se aleatorizaron un total de 861 pacientes con CP de crecimiento epidérmico [EGFR]; dosis recomendada de 100 mg al día
metastásico sin tratamiento previo a la combinación de nab-paclitaxel por vía oral)26. Erlotinib fue aprobado por la FDA después de este ensayo
(125 mg/m2) seguido de gemcitabina (1.000 mg/m2, administrado cada y puede considerarse un tratamiento de primera línea en los pacientes con
uno los días 1, 8 y 15 cada 28 días) frente a gemcitabina sola (1.000 mg/m2 buen estadio funcional, aunque se requiere ponderar el pequeño beneficio
semanales durante 7 semanas y después los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas). frente a la toxicidad y el coste204,265. La adición de cetuximab (anticuerpo
La combinación se asoció a una tasa de respuesta objetiva significativa- monoclonal frente a EGFR) a gemcitabina285, sorafenib (inhibidor de
mente superior (el 23 frente al 7%) y a una mediana de SG (8,5 frente VEGF) a gemcitabina,286,287 bevacizumab (inhibidor de VEGF) a gemcitabi-
a 6,7 meses) y una supervivencia libre de progresión (SLP) (5,5 frente a 3,7 me­ na ± erlotinib288,289 o axitinib (inhibidor de VEGF) a gemcitabina290 mostró
ses) significativamente más largas. Los efectos adversos de grado 3 o 4 que una ausencia de beneficio en la supervivencia y un aumento de la toxicidad
se observaron con mayor frecuencia con el tratamiento combinado fue­ en los ensayos de fase II y de fase III. Trastuzumab (anticuerpo monoclonal
ron la neutropenia (el 38 frente al 27%), la fiebre neutropénica (el frente a HER2) y capecitabina tampoco demostraron ningún beneficio291.

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Pautas con 5-fluorouracilo
Fluorouracilo o capecitabina en monoterapia. Se ha utilizado 5-FU en
perfusión y en bolo con una mediana de supervivencia que varía de 2,5 a
6 meses292-294. Capecitabina es una fluoropirimidina oral que se convierte
en 5-FU en el tumor e inhibe la timidilato sintetasa. La capecitabina en
monoterapia (1.250 mg/m2 por vía oral, dos veces al día durante 14 de
cada 21 días) proporciona un beneficio clínico y podría considerarse una
alternativa a la gemcitabina en monoterapia en pacientes con un estadio
funcional moderado295. S-1 es una fluoropirimidina oral que también es
una alternativa a gemcitabina en monoterapia. S-1 incluye tres fármacos
diferentes: ftorafur (tegafur), gimeracilo (5-cloro-2,4 dihidropiridina,
un inhibidor de la dihidropirimidina deshidrogenasa [DPD]) y oteracilo
(oxonato de potasio, que inhibe la fosforilación del FU intestinal, el cual
se cree que es responsable de la diarrea asociada al tratamiento). Este
fármaco no está disponible en Estados Unidos, pero sí en Japón. En el
ensayo de fase III GEST, S-1 (80-120 mg/día los días 1 a 28 con repetición
de ciclos cada 42 días) se comparó directamente con la monoterapia con
gemcitabina (1.000 mg/m2 los días 1, 8 y 15 y repetición cada 28 días) o
S-1 más gemcitabina en 834 pacientes con cáncer de páncreas localmente
avanzado (n = 202) o metastásico (n = 630)296. S-1 demostró no ser inferior
en la variable final primaria de SG en comparación con gemcitabina en
monoterapia (mediana, 9,7 frente a 8,8 meses) y la tasa de respuesta
objetiva fue significativamente superior con S-1 (el 21 frente al 13%).
Combinaciones con 5-FU. La superioridad de 5-FU en perfusión, leuco-
vorina, oxaliplatino e irinotecán (FOLFIRINOX) sobre la monoterapia con
gemcitabina fue establecida en el ensayo de fase III PRODIGE 4/ACCORD
11, en el cual un total de 342 pacientes con cáncer de páncreas reciente-
mente diagnosticado fueron aleatorizados a gemcitabina sola (1.000 mg/m2
semanales durante 7 semanas, 1 semana de descanso, después pautas
semanales 3 de cada 4 semanas) frente a FOLFIRINOX (oxaliplatino a
85 mg/m2, leucovorina a 400 mg/m2, irinotecán a 180 mg/m2, 5-FU en bolo
a 400 mg/m2 el día 1 seguido de FU en PC durante 46 horas a 2.400 mg/
m2 repetidas cada 2 semanas). La tasa de control de la enfermedad y la
mediana de la SG fueron del 70% y 11,1 meses en el grupo de FOLFIRINOX,
en comparación con el 51% y 6,8 meses en el grupo de gemcitabina. La
toxicidad asociada al tratamiento también fue significativamente peor con
FOLFIRINOX, con neutropenia (el 46 frente al 21%), fiebre neutropénica
(el 5,4 frente al 1,2%), trombopenia (el 9,1 frente al 3,6%), neuropatía
sensitiva (el 9 frente al 0%), vómitos (el 15 frente al 8%), astenia (el 23 frente
al 18%) y diarrea (el 13 frente al 2%) de grados 3 y 4. Sin embargo, a pesar
de la mayor toxicidad en comparación con gemcitabina sola, FOLFIRINOX
mejoró significativamente el estado global de salud en comparación con
gemcitabina sola25. Por ello se ha recomendado esta pauta como opción
en el tratamiento de primera línea en los pacientes con estadio ECOG 0-1.
En Estados Unidos, las dosis se han reducido y se han ajustado debido al
problema de la mayor toxicidad observada204,297,298.
Quimioterapia de segunda línea
El tratamiento de segunda línea no está muy bien establecido, en parte
porque muchos pacientes no se encuentran en condiciones adecuadas
para recibir más tratamiento. Se han evaluado varios fármacos citotóxicos,
bien solos o en combinación, aunque predominantemente en el contexto
de estudios pequeños con un único grupo o retrospectivos. La mayoría
de las pautas han presentado medianas de SLP de 2-4 meses y de SG de
4-8 meses299. Cuando los pacientes tienen un estadio funcional adecuado,
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los que progresaron con una pauta con gemcitabina deberían ser tratados
con una pauta con 5-FU y viceversa. La capecitabina en monoterapia es
bien tolerada y puede considerarse en pacientes con un estadio funcio-
nal moderado300. Capecitabina y oxaliplatino (denominados CAPOX o
XELOX) proporcionaron un control de la enfermedad en el 28% de los
pacientes, con una mediana de SG de 23 semanas en un ensayo de fase
II de tratamiento de segunda línea301. Capecitabina más erlotinib fueron
tolerados razonablemente y se observaron respuestas parciales en el 10%302.
También pueden considerarse pautas de 5-FU modificado y oxaliplati­
no (FOLFOX)303,304, y de 5-FU e irinotecán (FOLFIRI) como opciones de
segunda línea. La primera pauta demostró una ventaja de supervivencia
de 2 meses sobre el mejor tratamiento sintomático y normalmente fue la
pauta preferida. Gemcitabina también es bien tolerada y proporciona un
beneficio clínico a los pacientes que son resistentes al 5-FU305.
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Carcinoma de páncreas • 78 1357
Recurrencia tras quimioterapia adyuvante
Si un paciente tiene una recurrencia tras la resección y el tratamiento
adyuvante, puede considerarse realizar una biopsia. Si la recaída de la
enfermedad es únicamente locorregional, puede tratarse con quimio-
rradioterapia si no recibió radioterapia previamente, como se explica
más adelante. Respecto a la quimioterapia, si la recaída se produce más
de 6 meses tras completar el tratamiento adyuvante, puede plantearse
la misma pauta. Si la recurrencia es más temprana, debería elegirse una
pauta diferente204. Puede considerarse una metastasectomía en pacientes
con muy buen estado general que tienen metástasis aisladas durante un
tiempo prolongado razonable. Aunque la resección de las metástasis
hepáticas ha demostrado resultados variados en lo que se refiere a mejoras
de supervivencia en comparación con un tratamiento paliativo solo306,307,
la metastasectomía pulmonar127,308, hepática309 y cerebral310 ha mejorado
la supervivencia en un grupo cuidadosamente seleccionado de pacientes
con enfermedad primaria limitada.
Radioterapia en la enfermedad localmente avanzada
La función de la quimiorradioterapia en los pacientes con enfermedad
localmente avanzada no ha sido aclarada. En los pacientes con enfermedad lo­
calmente avanzada con un estadio funcional adecuado puede conside-
rarse la quimiorradioterapia para proporcionar un tratamiento local de
consolidación y potencialmente rebajar el estadio en, aproximadamente,
el 10-15% de los pacientes y así permitir una resección quirúrgica311-313.
Aunque puede aplicarse antes o después de la quimioterapia sistémica,
normalmente se administran 2-6 ciclos de quimioterapia en primer lugar22.
Esto permite el tratamiento directo de la enfermedad micrometastásica
y evita el tratamiento local en los pacientes que desarrollan enfermedad
metastásica de forma precoz. Sin embargo, puede ser preferible pautar la
quimiorradioterapia en primer lugar si los pacientes tienen dolor o síntomas
obstructivos debido al tumor. Independientemente del orden, normalmente
se administran, al menos, 6 ciclos de quimioterapia sistémica bien antes
o después de la quimiorradioterapia. En algunos casos, los pacientes con-
tinuarán la quimioterapia hasta que la progresión o la toxicidad asociada
al tratamiento la contraindiquen. Puede utilizarse gemcitabina, 5-FU en
PC y capecitabina como radiosensibilizantes. La dosis de radioterapia
normalmente es de 45-56 Gy en fracciones de 1,8-2,4 para el tratamiento
con 5-FU y de 36 Gy en fracciones de 2,4 Gy para la gemcitabina a dosis
plena. Los campos serán los mismos que los utilizados en el tratamiento
neoadyuvante y puede utilizarse la IMRT para evitar la irradiación de los
tejidos sanos y minimizar la toxicidad asociada al tratamiento9,204.
Los estudios que avalan la quimiorradioterapia más allá de la quimiote-
rapia son variados. El ensayo ECOG-4201 aleatorizó a pacientes localmente
avanzados e irresecables bien a gemcitabina sola o a quimiorradioterapia
con gemcitabina seguida de gemcitabina. Aunque la toxicidad de gra­
do 4 fue significativamente mayor en el grupo de la quimiorradioterapia, la
SG fue de 11,1 meses en comparación con los 9,2 meses en el grupo de
solo quimioterapia20. Por otra parte, el ensayo FFCD-SFRO aleatorizó
a pacientes localmente avanzados a gemcitabina sola o a 5-FU en PC y
a quimiorradioterapia con cisplatino seguido de gemcitabina. El grupo
de quimiorradioterapia también tuvo mayor toxicidad y la SG fue más
corta en comparación con la quimioterapia sola21. Se realizó un análisis
retrospectivo de los ensayos de fase II y III del GERCOR (Groupe Coo-
perateur Multidisciplinaire en Oncologie), en los cuales se administró
quimioterapia sistémica a pacientes con enfermedad localmente avanzada
directamente con la opción de añadir quimiorradioterapia basada en
5-FU en PC si no había progresión. La SG del grupo que fue tratado con
quimiorradioterapia fue superior, 15,0 meses comparado con 11,7 meses
en los pacientes que no recibieron quimiorradioterapia22. Más reciente-
mente, el ensayo internacional GERCOR LAP07 aleatorizó a pacientes con
enfermedad localmente avanzada que no había progresado tras 4 ciclos
de gemcitabina con o sin erlotinib a 2 ciclos adicionales de gemcitabina
frente a quimiorradioterapia con capecitabina concomitante hasta 54 Gy.
El análisis intermedio no mostró diferencia en la SG entre la quimioterapia
sola y los grupos de quimiorradioterapia de consolidación (16,5 frente
a 15,2 meses; p = 0,83)314. Es destacable que los pacientes tratados con
quimiorradioterapia tuvieron menores tasas de recurrencia local (el 32 fren­
te al 46%; p = 0,03) y mayor tiempo sin quimioterapia, los cuales
pueden ser aspectos valiosos para los pacientes.
1358 III • Tumores específicos
Tampoco está clara la pauta óptima de quimioterapia concomitante con
la radioterapia. Cuando se comparó la quimiorradioterapia con gemcita-
bina con la de 5-FU en PC en un ensayo prospectivo, hubo una tendencia
hacia una mejor supervivencia en el grupo de gemcitabina que no era
estadísticamente significativo, pero hubo mayor toxicidad315. En un análisis
retrospectivo316 y un metaanálisis317, los grupos con gemcitabina tuvieron
mayor supervivencia en comparación con 5-FU en PC o capecitabina.
En este momento, se considera que los tres son opciones válidas como
radiosensibilizantes. Gemcitabina puede administrarse a dosis plenas
(1.000 mg/m2 semanales) con seguridad durante la radioterapia318,319. La
radioterapia con gemcitabina y oxaliplatino también ha sido estudiada
en los ensayos de fase II y tiene buenos perfiles de eficacia y toxicidad,
pero no se ha comparado con los radiosensibilizantes estándar en ensayos
de fase III313,320. Un ensayo reciente en fase III aleatorizó a pacientes con
radioterapia estándar con 5-FU en PC a recibir o no el fármaco biológico
TNFerade inyectado intratumoralmente, que aporta el factor de necro-
sis tumoral α (TNF-α) a las células tumorales mediante transferencia
genética. Posteriormente, los pacientes fueron tratados con gemcitabi­
na con o sin erlotinib tras completar la quimiorradioterapia. Los pacientes
con enfermedad T1-T3 tuvieron una ligera ventaja de 1,9 meses en la
supervivencia en el grupo de TNF, en comparación con el grupo de trata-
miento estándar, con un mínimo aumento en la toxicidad. Por otra parte,
la adición de TNF no logró mejorar la supervivencia en comparación con
el grupo estándar321.
Dadas las altas tasas de recaída local, incluso en el contexto de la qui-
miorradioterapia de consolidación, ha habido un interés considerable en el
uso de modernas técnicas de radioterapia para intentar aumentar la dosis
de radioterapia. Puesto que la IMRT permite evitar mejor la irradiación
de los órganos sanos de riesgo que rodean al páncreas, principalmente
el estómago y el intestino, se ha demostrado que son factibles las dosis
escalonadas por encima de las dosis utilizadas en el LAP07 (>54 Gy)322.
Aunque el valor de las dosis escalonadas puede no ser evidente hasta
que se haya logrado un mejor control sistémico, estudios más recientes
sugieren que con las dosis escalonadas se pueden obtener beneficios en
la supervivencia323,324.
De todas formas, no está claro si se debe tratar a los pacientes con
ciclos largos de radioterapia. La SBRT es similar a la IMRT en que utiliza
múltiples campos de radioterapia para tratar el volumen planificado de
manera conformada. Sin embargo, se administra en 1-5 tratamientos, en
lugar de 25-30 tratamientos y utiliza un pequeño margen alrededor del
tumor para limitar la dosis a los tejidos normales. La dosis de irradiación
diaria también es superior (5-25 Gy) en comparación con el tratamiento
estándar (1,8-2,5 Gy). Con frecuencia se administra quimioterapia antes
y después de la SBRT en lugar de hacerlo de forma concomitante. Los
datos iniciales con SBRT (25 Gy × 1 dosis) demostraron estabilidad de
la enfermedad con altas tasas de toxicidad duodenal325. El uso de la SBRT
fraccionada administrada en 3-5 fracciones con limitaciones específicas
para evitar la irradiación duodenal parece que logra mejores respuestas
tumorales (∼40%) y menor toxicidad326-329. Además, un ensayo clínico
prospectivo multicéntrico que evaluó la SBRT en pacientes con cáncer
de páncreas localmente avanzado logró menor toxicidad y mejor CdV en
comparación con la quimiorradioterapia estándar330. Se requieren más
estudios para evaluar la dosis óptima de SBRT fraccionada para determinar
cómo integrar mejor la SBRT en el contexto neoadyuvante y adyuvante,
y comparar la SBRT con la IMRT con dosis escalonadas. Dada la baja
toxicidad y la corta duración de los ciclos, la SBRT puede ser beneficiosa en
el contexto paliativo en los pacientes con una mala situación funcional331.
Tratamiento paliativo
Debido a la localización anatómica del páncreas en el centro del abdomen
y en la raíz del mesenterio, los pacientes con CP desarrollan muchos
síntomas y problemas que pueden minar su CdV. El tratamiento multidis-
ciplinario junto con un equipo médico de cuidados paliativos ha demos-
trado mejorar los síntomas de los pacientes y reducir la agresividad de
los cuidados en el final de la vida de los pacientes con cáncer de páncreas
avanzado332.
La ictericia que requiere descompresión biliar se produce en, apro-
ximadamente, el 65-80% de los pacientes con tumores de la cabeza del
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páncreas156,204,333-335. En los pacientes con enfermedad irresecable o en
tratamiento neoadyuvante, las endoprótesis metálicas autoexpandibles
colocadas por vía endoscópica son el tratamiento de elección para aliviar
esta obstrucción. Se recomiendan las endoprótesis metálicas porque tienen
mayor diámetro, menores tasas de oclusión y menos complicaciones que
las endoprótesis plásticas, pero pueden incrustarse en el conducto biliar y
son más difíciles de sustituir333,336-339. Puede realizarse una derivación biliar
quirúrgica en los pacientes en los que se observa enfermedad irresecable
en el momento de la cirugía. Esto es más infrecuente actualmente porque
la mejor calidad de las pruebas de imagen puede predecir mejor la rese-
cabilidad. Tanto la cirugía como la endoscopia tienen tasas similares de
éxito en el alivio de la ictericia; sin embargo, la intervención quirúrgica
requiere un ingreso hospitalario más largo y tiene mayor tasa de compli-
caciones y normalmente se reserva para los pacientes que ya están siendo
intervenidos quirúrgicamente o en los que han fracasado las maniobras
endoscópicas333,340-343. El drenaje biliar percutáneo es otra opción cuando
no puede realizarse un drenaje interno334.
En el 10-25% de los pacientes se produce una obstrucción de la salida
del estómago y en menos del 5%, una obstrucción duodenal 333,344. Con
frecuencia se colocan endoprótesis enterales por vía endoscópica para aliviar
la obstrucción, con buenos resultados a corto plazo y el 15% de disfunción
de la endoprótesis; sin embargo, no duran más de 1 año333,345-348. Otra opción es
la descompresión y derivación gastroduodenal quirúrgicas. De forma
similar a lo previamente descrito, puede realizarse una descompresión
quirúrgica cuando durante la cirugía se encuentra que un paciente tiene
enfermedad irresecable y se desean evitar futuras obstrucciones de la salida
del estómago. También puede considerarse la derivación quirúrgica en los
pacientes con mayor esperanza de vida porque tiene menor tasa de fallo
que las endoprótesis y mejores resultados a largo plazo, pero es más caro,
prolonga el ingreso hospitalario, tiene mayor tasa de complicaciones y se
tarda más tiempo en reanudar la ingesta oral341,343,349-355. Asimismo, pueden
colocarse sondas de gastrostomía y yeyunostomía percutáneas por vía endos-
cópica en los pacientes con menor esperanza de vida para descomprimir y
permitir la nutrición. Está claro que las resecciones paliativas programadas
producen un aumento de la morbilidad y la mortalidad, y empeoran la
CdV en comparación con la derivación quirúrgica sola; por ello, no deben
intentarse resecciones cuando va a quedar tumor macroscópico356,357.
El dolor es un síntoma muy frecuente debido a la invasión perineural
y a la infiltración del plexo celíaco por el tumor y conlleva peor CdV. El
tratamiento con opioides orales es el primer paso; sin embargo, una tercera
parte de los pacientes no puede lograr un control razonable del dolor solo
con fármacos orales. Se dispone de técnicas locales dirigidas al plexo
celíaco para aliviar el dolor. El plexo celíaco es una densa red de nervios
que inerva los órganos abdominales superiores. El dolor puede aliviarse
mediante la inhibición de las vías sinápticas del plexo sin destrucción de
los nervios (es decir, bloqueo del plexo celíaco mediante una inyección
de anestésico local en bolo) o mediante la destrucción química de las
vías y los ganglios con alcohol deshidratado (neurólisis del plexo celíaco
[NPC]). La NPC puede realizarse por vía percutánea, quirúrgica o guiada
por endoscopia. También puede considerarse una medida preventiva
durante la cirugía o la EE para evitar el futuro dolor333,334,349,358-364. La NPC
parece más eficaz que el tratamiento farmacológico solo, con tasas de éxito
registradas del 50-67%362,365-369. También puede administrarse radioterapia
paliativa con o sin quimioterapia para controlar el dolor debido a sínto-
mas locales, con un ciclo típico de 30 Gy dividido en 10 fracciones, que
logra una resolución del dolor secundario al cáncer en el 35-65% de los
pacientes370,371. Otras opciones son la anestesia epidural y el tratamiento
con ultrasonidos focalizados de alta intensidad334,372.
La tromboembolia venosa (TEV) se observa en el 8-28% de los pacien-
tes porque el CP es una de las neoplasias con mayor hipercoagulabilidad.
La TEV con frecuencia se manifiesta como embolia pulmonar, trombosis
venosa profunda o tromboflebitis migratoria. Pueden darse otras presenta-
ciones menos típicas, como la trombosis de la vena esplénica, que produce
hipertensión portal, la trombosis portal o de la VMS, que produce dolor,
ictericia o ascitis o la tromboembolia arterial, que produce isquemia. Se
ha demostrado que la heparina de bajo peso molecular es más eficaz para
evitar la TEV recurrente en las neoplasias y es más recomendable que el
tratamiento con warfarina oral. También debería emplearse la profilaxis
de la TEV tras la cirugía del cáncer de páncreas373-376.
 Carcinoma de páncreas • 78 1359

La insuficiencia pancreática debido a la destrucción del parénquima
pancreático o la obstrucción de los conductos biliares pueden causar
malabsorción, esteatorrea, diarrea, pérdida de peso y dolor cólico abdo-
minal. Es un síntoma frecuente que afecta al 64-100% de los pacientes
con cáncer de páncreas, incluso en aquellos que no han sido intervenidos
quirúrgicamente174,377-379. El tratamiento sustitutivo con enzimas pancreá-
ticas debería iniciarse tras las resecciones pancreáticas y en los pacientes
sintomáticos con enfermedad irresecable380,381.
La ascitis es otro síntoma que genera una morbilidad significativa en
los pacientes con CP y se asocia a menor supervivencia382,383. Se presenta
en el contexto de metástasis peritoneales. En los pacientes con tumores
localmente avanzados, la ascitis puede estar causada por una trombosis
de la vena porta si el tumor comprime localmente la vena porta. Puede
tratarse mediante paracentesis según se requiera para lograr un alivio
sintomático. Si se requiere más de una paracentesis a la semana debido a la
reacumulación de líquido, una opción posible que se realiza con frecuencia
en muchos centros es la colocación de un catéter de drenaje a largo plazo382.
Pueden utilizarse diuréticos en los pacientes con hipertensión portal
causada por metástasis hepáticas masivas o por un síndrome de Budd-
Chiari maligno. Es útil valorar el gradiente de albúmina plasma-líquido
ascítico para confirmar la causa y orientar el abordaje terapéutico.
CONTROVERSIAS, PROBLEMAS, DESAFÍOS
Y POSIBILIDADES, Y ENSAYOS CLÍNICOS FUTUROS
A pesar de la aparición de pautas como FOLFIRINOX, gemcitabina
sigue siendo un importante fármaco estándar de primera línea, tanto en
monoterapia como en combinación con fármacos como nab-paclitaxel
y capecitabina. Sin embargo, solo un subgrupo de pacientes se beneficia
de gemcitabina. Los datos que van apareciendo sobre estudios de asocia-
ción de genoma completo sugieren que polimorfismos hereditarios de
un único nucleótido que afectan a la expresión de determinados genes
(p. ej., el gen de oxidorreductasa que contiene el dominio WW [WWOX])
pueden funcionar como biomarcadores que predicen el beneficio de este
fármaco384,385. Aunque son interesantes, estos datos sobre los predictores
moleculares de la respuesta son preliminares y es prematuro concluir que
el análisis genómico pueda utilizarse para detectar a los individuos con
cáncer de páncreas avanzado que responden a gemcitabina.
El futuro del desarrollo de nuevos tratamientos es prometedor, porque
ha habido un progreso significativo en la comprensión de la genética y de la
biología molecular del CP58,60,386,387. Se ha observado desde hace tiempo que
en el cáncer de páncreas existe con frecuencia una mutación en KRAS.
No existen inhibidores directos de KRAS y hasta ahora no ha habido ningún
éxito con el abordaje terapéutico de las vías previas y posteriores a KRAS.
Estrategias más recientes han incluido la integración de vías posteriores,
como MEK, ERK y AKT388,389. Se ha aprendido mucho sobre el ambiente
de células estromales que sostienen al tumor, que se cree que no solo
influyen en el desarrollo y la progresión del CP sino que también contienen
mecanismos de resistencia a tratamientos eficaces, dadas sus inherentes
propiedades protectoras390,391.
Por último, la inmunoterapia del CP es un campo estimulante. La infla-
mación mediada por el sistema inmunitario asociada al compartimento
estromal de apoyo es un componente integral que sostiene el desarrollo y
la progresión del CP392. Los análisis genómicos han demostrado que el CP
con frecuencia genera una regulación al alza de múltiples vías implicadas
en la supresión inmunitaria adquirida, que se asocia a una escasa supervi-
vencia393. Esto puede explicar por qué los estudios clínicos iniciales en seres
humanos con inmunoterapia con un único fármaco en el CP han tenido poco
éxito. Los inhibidores de los puntos de control inmunitario en monoterapia
dirigidos a la proteína 4 asociada a los linfocitos T citotóxicos (CTLA4) y
a la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) han demostrado no
tener beneficio en el CP. Solo 1 paciente de 27 con ACDP respondió a la
monoterapia con el inhibidor de CTLA4 ipilimumab394 y 0 pacientes
de 14 con CP tuvieron una respuesta objetiva al tratamiento antiligando de
muerte celular programada 1 (PD-L1)395. De forma similar, las vacunas
únicas no han tenido éxito. La plataforma vacunal de células completas
más estudiada en los ensayos de CP en seres humanos está compuesta
por dos líneas de células pancreáticas tumorales alogénicas que secretan
factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GVAX). GVAX
se ha combinado con CRS-207, una vacuna con Listeria monocytogenes
atenuada dirigida a la mesotelina. Aunque la combinación de GVAX más
CRS-207 mostró resultados prometedores en los estudios iniciales de fase II,
un posterior estudio de fase IIb no logró demostrar una mejora de la
SG en comparación con la quimioterapia sola396. Una vacuna diferente de
células completas, algenpantucel-L, tampoco logró producir un beneficio
clínico en un estudio reciente de fase III397. En una población de pacientes
no seleccionada, estos tratamientos no demostraron ningún beneficio sus-
tancial, lo cual destaca la necesidad de una selección adecuada de pacientes y
de más investigaciones para determinar biomarcadores que puedan predecir
la respuesta. Por ejemplo, los pacientes con tumores con déficit de reparación
de desemparejamientos (dMMR) pueden responder a los inhibidores de
PD-1 en monoterapia71. Un estudio de pacientes con tumores dMMR que
fueron tratados con el inhibidor de los puntos de control inmunitario pem-
brolizumab incluyó a 4 pacientes con CP. Un paciente obtuvo una respuesta
parcial y tres pacientes desarrollaron estabilidad de la enfermedad71. Cada
vez existen más datos que apoyan los abordajes combinados dirigidos a
múltiples mecanismos de supresión, los cuales se están probando en ensayos
clínicos actualmente en marcha. Un abordaje implica combinar vacunas que
estimulan la acumulación de agregados linfoides en el CP con inhibidores de
los puntos de control inmunitario. Las vacunas pueden regular al alza las vías
inhibidoras de las células T, como la vía PD-1/PD-L1398. Se está intentando
combinar vacunas que estimulen los agregados linfoides seguido de una
inhibición de los puntos de control inmunitario.
La lista completa de referencias bibliográficas puede consultarse en Expert-
Consult.com.

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