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Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular

ESTUDIOS CLÍNICOS Y DE POBLACIÓN

Eficacia y seguridad de alirocumab en niños y

adolescentes con familia homocigótica
Hipercolesterolemia: Fase 3, Multinacional
Estudio de etiqueta abierta
Eric Bruckert Sonia,Caprio, Albert Wiegman, Min­Ji Charng, Cézar A. Zárate­Morales, Marie T. Baccara­Dinet, Garen Manvelian, Anne Ourliac,

Michel Scemama, Stephen R. Daniels

ANTECEDENTES: A pesar de los avances en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, la mayoría de los pacientes no alcanzan los objetivos
de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C). Este estudio examinó la eficacia y seguridad del inhibidor de PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/
kexina tipo 9), alirocumab, en pacientes pediátricos (de 8 a 17 años) con hipercolesterolemia familiar homocigótica inadecuadamente controlada.

MÉTODOS: En este estudio de fase 3, multinacional, de un solo grupo y de etiqueta abierta, los pacientes (n=18) recibieron 75 mg o 150 mg de alirocumab (peso
corporal <50 kg/≥50 kg) cada 2 semanas como complemento del tratamiento de base. . El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en el C­LDL
desde el inicio hasta la semana 12. Los criterios de valoración secundarios incluyeron cambios en el C­LDL y otros parámetros lipídicos hasta las 48 semanas,
seguridad/tolerabilidad y farmacocinética de alirocumab.

RESULTADOS: La edad media de los pacientes fue de 12,4 años; 16/18 (89%) tenían mutaciones en el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR)
y 2/18 (11%) tenían mutaciones en el gen de la proteína adaptadora LDLR 1 (LDLRAP1). Al inicio del estudio, la media del C­LDL (desviación estándar) fue de
373,0 (193,5) mg/dL, que disminuyó un 4,1 % en la semana 12 (criterio de valoración principal) y un 11,4 %, 13,2 % y 0,4 % en las semanas 4, 24 y 48. ,
respectivamente. En la semana 12, 9/18 (50%) pacientes lograron reducciones de LDL­C ≥15%. Las disminuciones medias absolutas del C­LDL oscilaron entre
25 y 52 mg/dL durante el seguimiento. Un análisis post hoc demostró heterogeneidad de las respuestas según el genotipo. No hubo hallazgos inesperados de
seguridad/tolerabilidad. La PCSK9 libre se redujo a casi cero para todos los pacientes en las semanas 12 y 24.

CONCLUSIONES: El estudio respalda la eficacia y seguridad de alirocumab como posible complemento al tratamiento de algunos pacientes pediátricos con
hipercolesterolemia familiar homocigótica.

RESUMEN GRÁFICO: Un resumen gráfico está disponible para este artículo.

REGISTRO: URL: https://www.clinicaltrials.gov; NCT03510715.

una frecuencia estimada de 1/160000 a 1/320000,2

La hipercolesterolemia familiarmortal
un trastorno potencialmente homocigótica (HoFH)
caracterizado por es El objetivo principal del tratamiento es reducir el C­LDL tanto
niveles circulantes extremadamente elevados de como sea posible y, para lograrlo, es fuertemente
colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) (LDL­C), que
provoca enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura
Ver editorial adjunto en la página 1458.
y progresiva y xantomas extensos.1 La HoFH es una enfermedad rara con

Correspondencia a: Eric Bruckert, MD, PhD, Endocrinología y prevención cardiovascular, Hopital Pitié Salpêtrière et Sorbonne Université, 83 boulevard de l'Hopital 75013, París, Francia. Correo electrónico
eric.bruckert@aphp.fr
El material complementario está disponible en https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/ATVBAHA.122.317793.
Para fuentes de financiamiento y divulgaciones, consulte la página 1456.
© 2022 Los Autores. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology es una publicación en nombre de la American Heart Association, Inc., de Wolters Kluwer Health, Inc. Este es un artículo de acceso
abierto bajo los términos de Creative Commons Attribution Non­Commercial­NoDerivs. Licencia, que permite el uso, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente
la obra original, el uso no sea comercial y no se realicen modificaciones o adaptaciones.

Arterioscler Thromb Vasc Biol está disponible en www.ahajournals.org/journal/atvb

Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793 diciembre 2022 1447
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Brucker et al.
Abreviaturas y acrónimos no estándar
anticuerpos antialirocumab
LA
E­
HAY
SOIDUTS
AESI eventos adversos de especial interés
LC
BÍOP
Y
alanina aminotransferasa
CLIN
TODO
AA
NÓIC
Apo A­1 apolipoproteína A­1
Colesterol HDL­C lipoproteínas de alta densidad
Hipercolesterolemia familiar homocigótica
HoFH
LDL lipoproteínas de baja densidad
C­LDL colesterol de lipoproteínas de baja densidad
LDLR
receptor de LDL
LDLRAP1 Proteína adaptadora LDLR 1
Lp (a) lipoproteína a
PCSK9 proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9
recomienda que el tratamiento se inicie lo antes posible.1 Las
intervenciones generalmente implican múltiples terapias
modificadoras de lípidos, como una estatina, ezetimiba, un inhibidor
de la PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9) y/o
lomitapida, como así como la aféresis de LDL (lipoproteínas de baja densidad).3
La HoFH es causada con mayor frecuencia por mutaciones en
el gen del receptor de LDL (LDLR) , pero también por mutaciones
en otros genes implicados en la vía del receptor de LDL (LDLR),
como la apolipoproteína B (APOB), PCSK9 y LDLRAP1 (proteína
adaptadora 1 de LDLR). también se han implicado en la enfermedad
y la respuesta al tratamiento.1,4 Los pacientes con pérdida
completa de la actividad LDLR en ambos genes heredados (nulo/
estado funcional nulo) demuestran una enfermedad más grave y
un desarrollo más temprano de comorbilidades como enfermedad
vascular aterosclerótica, estenosis aórtica y una peor respuesta a
las terapias que regulan positivamente la función LDLR, en
comparación con individuos que simplemente tienen ambos alelos
defectuosos.1,4,5 A los pacientes heterocigotos compuestos se les
puede asignar nulo/nulo, nulo/defectuoso o defectuoso/
estado funcional defectuoso; aquellos a los que se les ha asignado
un estado funcional nulo/defectuoso pueden mostrar un fenotipo
entre los fenotipos nulo/nulo y defectuoso/defectuoso.
Las directrices para el tratamiento de pacientes adultos y
pediátricos con HoFH recomiendan el inicio temprano de la terapia
hipolipemiante (idealmente al nivel máximo tolerado)1,2 y el
Instituto Europeo de Aterosclerosis ha recomendado el inicio del
tratamiento con una estatina y ezetimiba en el momento del
diagnóstico. Panel de consenso de la sociedad.6 También se
recomienda, si es posible, visitar clínicas especializadas en lípidos
para la aféresis de LDL.2,6 Evolocumab (un inhibidor de PCSK9)
y evi­nacumab (un inhibidor similar a la angiopoyetina 3) están
autorizados para su uso en el tratamiento de pacientes con HoFH.
edades ≥10 años y ≥12 años respectivamente en los Estados
Unidos y la UE.7–10 La Asociación Nacional de Lípidos de 2017 y
la Sociedad Europea de Cardiología/Sociedad Europea de
Aterosclerosis han recomendado que se puede considerar la
terapia con inhibidores de PCSK9 para reducir el C­LDL en pacientes
1448 diciembre 2022 Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
Reflejos
• En pacientes pediátricos que recibieron 75 mg o 150 mg de
alirocumab (según el peso corporal) cada dos semanas, el
colesterol de lipoproteínas de baja densidad medio disminuyó un
11,4 %, 4,1 %, 13,2 % y 0,4 % en las semanas 4, 12, 24 y 48 en
comparación con línea de base, respectivamente.
• Hasta ≈50% de los pacientes pediátricos lograron reducciones del
colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad ≥15%, con
reducciones medias absolutas del colesterol unido a lipoproteínas
de baja densidad que oscilaron entre 25 y 52 mg/dl durante el
seguimiento.
• Se observó una variabilidad sustancial de la respuesta al tratamiento
con alirocumab en todos los subgrupos de estado funcional, lo que
destaca la importancia de medir la actividad del receptor de
lipoproteínas de baja densidad además de determinar el genotipo
para decidir las estrategias de tratamiento.
• El perfil de seguridad del estudio fue consistente con el perfil
conocido de alirocumab en adultos.
con HoFH de genotipo desconocido, o en aquellos con LDLR
defectuoso que están tomando la dosis máxima tolerada de
estatinas con o sin ezetimiba y tienen LDL­C ≥70 mg/dL o colesterol
no lipoproteico de alta densidad (no HDL). ­C) ≥100 mg/dL, excepto
aquellos con mutaciones nulas/nulas de LDLR.11,12 A pesar del
considerable progreso en el tratamiento de la HFHo en los últimos
años, la mayoría de los pacientes no alcanzan los objetivos de LDL­
C recomendados con las terapias modificadoras de lípidos actuales.
y la necesidad médica insatisfecha sigue siendo alta.1
Alirocumab es un anticuerpo monoclonal completamente
humano que se dirige a PCSK9, una proteína involucrada en la
homeostasis de las lipoproteínas.13,14 La unión de PCSK9 al
LDLR reduce el reciclaje de LDLR y da como resultado menos
LDLR en la superficie celular, lo que resulta en menos LDL­C. se
elimina de la circulación mediante la unión al LDLR.13 Cuando
alirocumab se une a la PCSK9, la PCSK9 ya no puede unirse al
LDLR, lo que mejora el reciclaje del LDLR y, por lo tanto, aumenta
la eliminación del LDL­C de la circulación.14 El estudio ODYSSEY
HoFH, realizado en adultos con HoFH, se encontró que el
tratamiento con alirocumab (150 mg una vez cada 2 semanas,
administrado además de las terapias modificadoras de lípidos de
base) fue eficaz para reducir el LDL­C en comparación con el
placebo (cambio medio de mínimos cuadrados [SE] desde el inicio
hasta la semana 12: −26,9% [4,6%] y +8,6% [6,3%],
respectivamente; diferencia entre tratamientos: 35,6% [7,8%,
P<0,0001]).15 Alirocumab está indicado como complemento de la
dieta y de la estatina de máxima tolerancia. terapia para adultos
que requieren una reducción adicional del LDL­C, para el
tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica
o no familiar), dislipidemia mixta o enfermedad cardiovascular
ateroesclerótica establecida.14,16 Sin embargo, actualmente no
está aprobado . para uso en la población pediátrica.
Aquí informamos los resultados de un estudio que evaluó la
eficacia y seguridad de alirocumab 75 o 150 mg.
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Brucker et al.
(basado en el peso corporal) una vez cada 2 semanas
(Q2W) en pacientes pediátricos con HoFH de 8 a 17 años.
MÉTODOS
Declaración de disponibilidad de datos
Los investigadores calificados pueden solicitar acceso a los datos a nivel del
paciente y a los documentos del estudio relacionados, incluido el informe del
estudio clínico, el protocolo del estudio con modificaciones, el formulario de informe
de caso en blanco, el plan de análisis estadístico y las especificaciones del conjunto
de datos. Los datos a nivel de paciente se anonimizarán y los documentos del
estudio se redactarán para proteger la privacidad de los participantes de nuestro
ensayo. Se pueden encontrar más detalles sobre los criterios de intercambio de
datos de Sanofi, los estudios elegibles y el proceso para solicitar acceso en https://www.vivli.org/.
Diseño del estudio
Este fue un estudio de fase 3, multinacional, multicéntrico y abierto con un
solo brazo en 10 centros activos en 10 países. Para obtener una lista de los
sitios de estudio e investigadores, consulte la Tabla S1. El estudio se realizó
de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional
sobre Directrices de Armonización para la Buena Práctica Clínica. La junta de
revisión institucional o el comité de ética independiente de cada centro de
estudio aprobó el protocolo del estudio y se obtuvo el consentimiento
informado por escrito de cada participante y/o sus padres. El estudio se
registró en Clinicaltrials.gov, el Registro de ensayos clínicos de la Unión
Europea y la base de datos de ensayos de las autoridades reguladoras de
medicamentos de la Unión Europea (NCT03510715/EFC14660/
Clínica
EudraCT: 2017­002297­39).
El programa de evaluación consistió en un período de preinclusión (≤4
semanas según sea necesario), un período de detección (≤2 semanas en
todos los pacientes), un período de tratamiento (48 semanas) y un período de
seguimiento (8 semanas; Figura S1). El cribado se realizó 2 semanas antes
de la medición inicial.
Participantes
Los niños, niñas y adolescentes de 8 a 17 años de edad con HFHo evaluada
mediante genotipado fueron elegibles para el estudio si su HFHo no estaba
controlada adecuadamente a pesar del tratamiento con una dosis óptima de
estatinas con o sin otras terapias modificadoras de lípidos, o sin estatinas.
Terapias modificadoras de lípidos si es intolerante a las estatinas, en dosis
estables durante ≥4 semanas. Los pacientes con un genotipo nulo/nulo
fueron excluidos a priori según la evaluación del investigador.
El diagnóstico de HoFH se realizó basándose en el resultado de la
genotipificación realizada previamente o en los resultados de la genotipificación
centralizada realizada durante el período de preinclusión del estudio actual si
no había pruebas previas disponibles. Los investigadores evaluaron los datos
de genotipado; la presencia de 2 alelos mutados en los genes LDLR, Apo B,
PCSK9 o LDLRAP1 (homocigotos verdaderos, heterocigotos compuestos o
heterocigotos dobles) además del fenotipo correspondiente (p. ej., nivel muy
alto de LDL­C, presencia de xantoma) y los antecedentes familiares se
consideraron para apoyar el diagnóstico de HoFH. Los pacientes continuaron
su terapia de base durante todo el estudio.
Para aquellos pacientes que requirieron aféresis de LDL, debían haber
estado recibiendo terapia estable durante ≥4 semanas antes de la visita de
selección (semana –2) y haber iniciado el tratamiento de aféresis de LDL ≥6
meses antes de ingresar al estudio. Pacientes
Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
­A
Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
E
sometidos a aféresis debían alinear las visitas del Día 1/Semana 0, Semana
4 y Semana 12 con un procedimiento de aféresis y la administración de
alirocumab, inyectándose el fármaco del estudio inmediatamente después de
completar la aféresis. Después de la Semana 12, los pacientes tuvieron
libertad para adaptar las citas de aféresis a sus necesidades individuales, con
la recomendación de que las visitas de las Semanas 24 y 48 coincidieran con
un procedimiento de aféresis.
Se excluyeron los pacientes que tenían <8 o >17 años de edad, nulo/nulo
para LDLR, tenían LDL­C <130 mg/dL en el momento del cribado o peso
corporal <25 kg. Para obtener una lista completa de los criterios de inclusión/
exclusión de pacientes, consulte el Material complementario.
Intervención
Los pacientes elegibles recibieron inyecciones subcutáneas de alirocumab,
ya sea 75 mg cada dos semanas para pacientes con peso corporal <50 kg, o
150 mg cada dos semanas para pacientes con peso corporal ≥50 kg. La
primera inyección se administró en el sitio de la investigación, después de lo
cual las inyecciones posteriores se realizaron en el lugar preferido del paciente
y fueron realizadas por el paciente (si tenía 12 años o más y estaba capacitado)
o por un padre/cuidador (si el paciente era menor de edad). 12 años de edad).
Como tal, se administraron 6 dosis en la semana 12; de ellos, 5 fueron
administrados en casa. Después de la semana 12, la dosis podría ajustarse
en los casos en que el peso corporal aumentara o disminuyera por encima o
por debajo del umbral de dosificación de 50 kg durante el estudio. La
adherencia al tratamiento se evaluó mediante los datos de la administración
de alirocumab registrados por el investigador en el formulario electrónico de
informe de caso y por los pacientes/padres en el diario del paciente. Además,
las dosis usadas y no utilizadas fueron devueltas al sitio y los investigadores
las contaron. Se realizó un seguimiento de la adherencia al tratamiento con
estatinas entrevistando a los pacientes y a los padres sobre cualquier cambio
en las estatinas en cada visita, y los investigadores del estudio también
registraron la información sobre el uso de estatinas en el formulario electrónico
de informe de casos y en los diarios de los pacientes.
Puntos finales y evaluaciones
El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en los niveles de
LDL­C (antes de la aféresis, si corresponde) desde el inicio hasta la semana 12.
Los criterios de valoración secundarios incluyeron: (1) cambio porcentual en
los niveles de LDL­C (antes de la aféresis, si corresponde) desde el inicio
hasta las semanas 24 y 48; (2) cambio porcentual desde el inicio hasta las
semanas 12, 24 y 48 en otros parámetros lipídicos, apolipoproteína B (Apo B),
C­no­HDL, colesterol total, lipoproteína a (Lp [a]), triglicéridos, HDL ­C, Apo
A­1 (apolipoproteína A­1); (3) proporción de pacientes con una reducción ≥15
% en los niveles de LDL­C en las semanas 12, 24 y 48; y (4) cambio absoluto
en LDL­C desde el inicio hasta las semanas 12, 24 y 48.
También se evaluaron la seguridad y tolerabilidad de alirocumab ≤48
semanas de tratamiento, incluidas las incidencias de eventos adversos
emergentes del tratamiento, eventos adversos graves, eventos adversos de
especial interés y muertes. Los eventos adversos de especial interés incluyeron
eventos alérgicos o reacciones locales en el lugar de la inyección que
requirieron una consulta por separado, elevación de las enzimas hepáticas
(ALT [alanina aminotransferasa] >3 veces el límite superior de lo normal, si
ALT basal <límite superior de lo normal, o ALT ≥ 2 veces el valor inicial, si ALT
inicial ≥límite superior de lo normal), eventos neurológicos que requirieron
exámenes o procedimientos adicionales y/o derivación a un especialista,
todos los eventos neurocognitivos, embarazo y sobredosis sintomática.
diciembre 2022 1449
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Brucker et al. Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica

Las evaluaciones adicionales incluyeron los parámetros farmacocinéticos Tabla 1. Datos demográficos iniciales del paciente, C­LDL y de tratamiento
de alirocumab, como la concentración más baja antes de la administración
de la siguiente dosis (Cmin) y la concentración sérica de PCSK9 total y Característica Total (N=18)
libre al inicio, la semana 12, la semana 24 y la semana 48. Muestras para
LA
SOIDUTSE­

Edad, años; media (DE) 12,4 (2,8)

determinar alirocumab Los Cmin se tomaron entre 11 y 17 días después de
la inyección previa de ali­rocumab en la semana 12 y 48 (y entre 8 y 21 Grupo de edad, n (%)
AA
NÓIC LC
BÍO
CLIN P
Y

días en la semana 24) y pueden haber sido justo antes de la siguiente ≥8 y <12 años 8 (44,4)

inyección. También se evaluó el desarrollo potencial de anticuerpos anti­ ≥12 y <18 años 10 (55,6)
alirocumab (ADA) durante el transcurso del estudio. 9 (50,0)
Sexo, masculino, n (%)

IMC, kg/m2, media (DE) 20,5 (4,0)

Diagnóstico de HFHo, genotipado, n (%) 18 (100)

Análisis estadístico Tiempo desde el diagnóstico, años, media (DE) 3,4 (3,1)
No se realizó ningún cálculo del tamaño de la muestra. Se planificó la
Gen afectado por mutación, n (%)
inscripción de aproximadamente 18 pacientes para tener ≥15 pacientes
LDLR 16 (88,9)
evaluables, considerando las limitaciones de reclutamiento en esta población
de enfermedades raras; Debido a la pequeña población de pacientes, no LDLRAP1 2 (11.1)

se planificaron análisis de estratificación basados en el sexo. Cualquier tratamiento con estatinas, sí, n (%) 18 (100)
La eficacia se analizó en la población por intención de tratar, que se 13 (72,2)
Tratamiento con ezetimiba, sí, n (%)
definió como todos los pacientes inscritos que recibieron ≥1 dosis o dosis
Tratamiento de aféresis, sí, n (%) 6 (33,3)
parcial de alirocumab. La población de seguridad estuvo compuesta por
C­LDL, mg/dL, media (DE) 373,0 (193,5)
pacientes inscritos que habían recibido ≥1 dosis o dosis parcial de
alirocumab, así como pacientes para quienes no estaba claro si recibieron Estado funcional (basado en el genotipo)

la medicación del estudio. Los análisis farmacocinéticos se realizaron en Nulo/nulo

una población compuesta por la población de seguridad con ≥1 muestra
LDLR (n=6) 491,1 (107,2)
farmacocinética disponible después de la primera inyección de alirocumab,
LDLRAP1 (n=2) 202,1 (116,0)
mientras que los análisis de ADA se realizaron en aquellos incluidos en la
No nulo/nulo
población de seguridad con una muestra de sangre en la Semana 0 (valor
inicial) y ≥1 muestra de sangre evaluable para ADA después de la primera Nulo/defectuoso (n=4) 243,9 (142,2)

inyección de alirocumab. Se recogieron muestras de sangre antes de la Defectuoso/defectuoso (n=6) 397,9 (242,0)
inyección de alirocumab y antes de la aféresis de LDL, si correspondía.
Estado de aféresis
Todos los análisis de eficacia fueron descriptivos, sin pruebas
En aféresis (n=6) 396,4 (191,0)
estadísticas formales, debido a la falta de un grupo de control en este
estudio de un solo grupo (consulte el Material complementario para No en aféresis (n=12) 360,6 (201,2)

detalles). Se realizaron análisis de eficacia de subgrupos exploratorios post Apo B, mg/dL, media (DE) 229,2 (103,2)

hoc para comprender mejor de dónde procedía la gran variabilidad entre C­no­HDL, mg/dL, media (DE) 392,6 (201,4)
pacientes en la respuesta al alirocumab. Para facilitar esto, asignamos una
C total, mg/dL, media (DE) 417,1 (187,2)
actividad LDLR funcional a cada participante en función de los datos de
Lp (a), mg/dL, media (DE) 39,3 (33,5)
genotipado individual, utilizando como referencia los datos y la literatura de
la base de datos abierta de variaciones de Leiden, una vez finalizado el TG en ayunas, mg/dL, media (DE) 92,7 (51,1)

estudio. Los cambios porcentuales en LDL­C desde el inicio hasta las HDL­C, mg/dL, media (DE)* 33,8 (11,6)

semanas 12, 24 y 48 se evaluaron de acuerdo con el estado funcional de
LDLR identificado mediante el análisis exploratorio y de acuerdo con el
tratamiento concomitante con aféresis de LDL.
RESULTADOS
Características de línea base
De los 18 pacientes, la edad media fue de 12,4 años (rango 9­17
años) y 9 (50%) eran varones (tabla 1). En total, 16 pacientes
Apo A­1, mg/dL, media (DE) 102,4 (31,4)
Apo B/Apo A­1 (relación), media (DE)† 2.344 (1.511)
Las mediciones de LDL­C se realizaron antes de la aféresis cuando correspondía. Apo A­1
indica apolipoproteína A­1; Apo B, apolipoproteína B; IMC, índice de masa corporal; C, colesterol;
HDL­C, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; HoFH: hipercolesterolemia familiar
homocigótica; LDL­C, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; LDLR, receptor de
lipoproteínas de baja densidad; LDLRAP1, proteína adaptadora 1 del receptor de lipoproteínas de
baja densidad; Lp(a), lipoproteína a; LS: mínimos cuadrados; colesterol no HDL­C, no lipoproteínas
de alta densidad; Q2W, cada 2 semanas; y TG, triglicéridos.
*Cuando un valor era <LLOQ, el valor utilizado fue LLOQ/2.
†n=17.

ingresaron al estudio con un diagnóstico de HoFH basado en

información previa de genotipado; los 2 pacientes restantes se detalles de los genotipos de los pacientes). A pesar de que el
sometieron a un genotipado centralizado en el momento de la estado funcional nulo/nulo de LDLR es un criterio de exclusión, 6 de
inscripción. Un total de 3 pacientes con datos de genotipado previos estos pacientes fueron asignados a este estado post hoc, y los 2
también se sometieron a un genotipado centralizado en el momento pacientes con mutaciones en el gen LDLRAP1 fueron asignados a
de la inscripción. Después del genotipado, se confirmó que 10 (56%) un estado funcional nulo/nulo. Estos pacientes fueron incluidos en
pacientes eran verdaderos homocigotos y los 8 restantes (44%) el análisis por intención de tratar. Al inicio del estudio, la media de C­
como heterocigotos compuestos. En total, 16 (89%) pacientes LDL (DE fue 373,0 [193,5] mg/dL (Tabla 1). Se observó una
tenían mutaciones en LDLR y los 2 restantes (11%) tenían mutaciones en inestabilidad
LDLRAP1 (ver delTabla
nivel S2
de para
C­LDL durante el período de selección.

1450 diciembre 2022 Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
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Brucker et al.
con mediciones individuales de LDL­C al inicio del estudio que
varían de ­76% a 211% del valor de detección, lo que destaca la
gran variabilidad intraindividual en esta población.
Tratamiento de fondo antes y durante el estudio.
Todos los pacientes estaban recibiendo tratamiento con estatinas al inicio del estudio.
La mayoría de los pacientes no estaban tomando la dosis máxima
de estatina que podían tolerar debido a una guía de práctica
regional, EA o el rechazo del paciente o de los padres. Durante el
estudio se observó una estricta adherencia al tratamiento con
estatinas en todos los pacientes. Se informó un cambio en la dosis
de estatina en 1 paciente alrededor de la semana 44 del estudio.
En total, 13/18 (72,2%) pacientes estaban tomando ezetimiba al
inicio del estudio. Dos pacientes que no tomaban ezetimiba al
inicio del estudio comenzaron el tratamiento con ezetimiba alrededor
de la semana 24 del estudio. Seis de 18 (33%) pacientes estaban
en tratamiento con aféresis de LDL. Dos pacientes recibieron
aféresis QW, 1 paciente Q2W, 2 pacientes Q3W y 1 paciente tuvo
un programa de aféresis irregular. Tres pacientes omitieron ≥1 (Figura 2).
procedimiento en las 4 semanas previas a las visitas programadas en la Semana 12 y/o 24
Un paciente
experimentó un evento adverso grave surgido
Tratamiento con alirocumab
Dos pacientes tuvieron un cambio de dosis de alirocumab durante
el estudio debido al aumento de peso corporal (uno en la semana 26,
Figura 1. Cambio porcentual individual desde el inicio en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C) desde el inicio durante el período de estudio,
por genotipo.
Cada línea representa el cambio absoluto de LDL­C desde el inicio para 1 paciente individual. *Muerte del paciente registrada tras la interrupción del tratamiento.
LDLR indica receptor de LDL; y LDLRAP1, proteína adaptadora LDLR 1.
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­A
Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
E
el otro en la Semana 36). La adherencia al tratamiento con
alirocumab fue alta, con una tasa de cumplimiento media (DE)
general del 98,3 % (3,2). Un paciente omitió 4 de las inyecciones
programadas, después de la semana 12.
Eficacia
C­LDL
En la semana 12 de tratamiento, el cambio porcentual medio (DE)
desde el inicio en el C­LDL fue de −4,1 % (36,0). Se observó una
disminución con respecto al valor inicial de −11,4 % (17,6) en la
semana 4, de −13,2 % (28,5) en la semana 24 y de −0,4 % (49,6)
en la semana 48. Los cambios absolutos en el C­LDL medio (DE )
desde el inicio fueron −35,5 (47,1) mg/dL en la Semana 4, −33,4
(83,1) mg/dL en la Semana 12, −52,3 (71,4) mg/
dL en la semana 24 y −25,3 (100,1) mg/dL en la semana 48. El
cambio porcentual en el C­LDL por genotipo se muestra en la Figura
1. El porcentaje de pacientes que lograron una reducción ≥15 %
con respecto al valor inicial en el C­LDL fue del 50,0 %. en la
semana 12, 52,9 % en la semana 24 y 41,2 % en la semana 48
y/o 48.
durante el tratamiento (insuficiencia cardíaca) no relacionado con el
tratamiento del estudio y lo suspendió poco después de completar
la Semana 18. Posteriormente, el paciente murió 1 semana después
de la interrupción. Los datos disponibles para este paciente (hasta
la semana 12) se incluyeron en todos los análisis de eficacia.
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Brucker et al. Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
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Figura 2. Cambio en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C) para toda la cohorte en las semanas 12, 24 y 48.
N=17 desde la semana 24 en adelante. CH indica homocigoto compuesto; LDLR, receptor de LDL; TH, verdadero homocigoto; y W, Semana.

análisis; en la semana 12, el cambio de LDL­C de este paciente desde
el inicio fue +16,8%.
Si bien las respuestas entre pacientes al alirocumab variaron, las
respuestas individuales generalmente fueron consistentes entre las
visitas. Para comprender mejor el origen de la gran variabilidad en la
respuesta al alirocumab, realizamos un análisis post hoc de las
mediciones de LDL­C para los subgrupos creados según el estado
funcional del LDLR asignado. Los pacientes con un estado funcional
nulo/nulo para LDLR (n=6) mostraron el valor medio (DE) más alto de
LDL­C al inicio del estudio con 491,1 (107,2) mg/dL en comparación
con 202,1 (116,0) mg/dL para aquellos nulos/nulos. en LDLRAP1
(n=2); esto fue 397,9 (242,0) mg/dL para pacientes con un defecto/
defectuoso
estado y 243,9 (142,2) mg/dL para individuos nulos/defectuosos
(Tabla 1). La variabilidad de estos valores fue grande,
independientemente del estado funcional, y persistió durante todo el
estudio (Figura 3A).
En los pacientes que fueron nulos/nulos en LDLR, el LDL­C medio
disminuyó con respecto al valor inicial para todos los puntos
temporales, mientras que los pacientes que fueron nulos/nulos en
LDLRAP1 mostraron un aumento en cada punto temporal en
comparación con el valor inicial. El cambio porcentual en el LDL­C a
lo largo del tiempo fue similar para los pacientes nulos/defectuosos o
defectuosos/defectuosos (Figura 3B). Los cambios porcentuales
medios en LDL­C tuvieron grandes DE, lo que indica que hubo una
gran variabilidad en la respuesta dentro de los subgrupos de estado funcional de LDL

1452 diciembre 2022 Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
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Figura 3. Valores absolutos del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C) (mg/dL) y cambio porcentual (%) desde el inicio hasta la semana 48 según el estado
funcional asignado del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR).
*n=5 desde la semana 24 en adelante. Las mediciones se realizaron antes de la aféresis cuando correspondía. Las barras de error indican SD. LDLRAP1 indica la proteína
adaptadora 1 del receptor de lipoproteínas de baja densidad.
El logro del objetivo de reducción ≥15% en LDL­C en la semana 12 fue
4/6 (66,7%) para los pacientes nulo/nulo en LDLR
y 0/2 (0%) para aquellos nulos/nulos en LDLRAP1 (Tabla S3); en los
grupos nulo/defectuoso y defectuoso/defectuoso esto fue 2/4 y 3/6
(50%), respectivamente.
También investigamos los cambios en el C­LDL estratificados
según si los pacientes estaban recibiendo tratamiento de aféresis de
LDL durante el estudio. El LDL­C inicial medio (SD) fue similar para los
pacientes que recibieron aféresis de LDL (396,4 [191,0] mg/dL, antes
de la aféresis) en comparación con aquellos que no la recibieron (360,6
[201,2] mg/dL; Tabla 1; Figura S2A) . El cambio porcentual medio (DE)
en el C­LDL en la semana 12 fue de −1,8 % (33,2) antes de la aféresis
y −65,5 % (15,0) después de la aféresis, en comparación con −5,2 %
(38,7) en pacientes que no recibieron aféresis de LDL. (Figura S2B).
El cambio porcentual en LDL­C desde el inicio en la semana 24 y la
semana 48 fue similar, independientemente del estado de la aféresis.
En la semana 12, 2/6 (33,3%) pacientes con aféresis de LDL y 7/12
(58,3%) pacientes sin aféresis de LDL lograron una reducción ≥15%
en el C­LDL.
Los valores respectivos para la Semana 24 fueron 3/6 (50,0%) y 6/11
(54,5%), y para la Semana 48 fueron 1/6 (16,7%) y 6/11 (54,5%; Tabla
S3).
En la Figura 4 se muestra un análisis del efecto del estado funcional
de LDLR sobre los niveles de LDL­C para cada paciente.
Se observó una variabilidad sustancial de la respuesta al tratamiento
con alirocumab en todos los subgrupos de estado funcional.
Otros parámetros lipídicos
Los cambios en otros parámetros lipídicos se presentan en la Tabla 2.
Se observaron disminuciones medias versus el valor inicial en Apo B,
C­no­HDL y C total en las Semanas 12 y 24, con un aumento observado
en la Semana 48, aunque
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Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
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con alta variabilidad en todas partes. Se observó una pequeña
disminución en la Lp (a) (lipoproteína a) versus el valor inicial en todos
los momentos del estudio. Se observaron pequeños aumentos en
todos los puntos temporales para los triglicéridos, el HDL­C y la Apo A­1.
Seguridad
En general, 17/18 (94%) pacientes experimentaron algún evento
adverso surgido del tratamiento (Tabla 3). Los eventos adversos
emergentes del tratamiento informados con más frecuencia por
clasificación de órganos y sistemas primarios fueron infecciones e
infestaciones (n = 7 pacientes), trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos (n = 5) y trastornos cardíacos (n = 4). . Como se señaló
anteriormente, se registró la muerte de un paciente no relacionada con
el tratamiento del estudio después de la interrupción del tratamiento.
La muerte se evaluó como resultado de insuficiencia cardíaca
secundaria a estenosis aórtica aterosclerótica grave. Los datos
disponibles para este paciente (hasta la semana 12) se incluyeron en
todos los análisis de seguridad. Un paciente experimentó una reacción
local no grave en el lugar de la inyección que se consideró relacionada
con el tratamiento.
farmacocinética
Las concentraciones de PCSK9 total y PCSK9 libre en pacientes
sometidos a aféresis de LDL (Figura S3A y S3B) y no en aféresis de
LDL (Figura S3C y S3D) fueron evaluados. La concentración de PCSK9
total aumentó aproximadamente 10 veces en toda la cohorte en
tratamiento en comparación con los valores iniciales. La concentración
de PCSK9 libre se redujo a casi cero en todos los pacientes en las
semanas 12 y 24. Un paciente, en aféresis de LDL, tuvo un aumento
inexplicable en la semana 24 en comparación con el valor inicial.
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Figura 4. Cambio porcentual en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL­C) desde el inicio (antes de la aféresis, si corresponde) según el estado
funcional asignado en la semana 12, la semana 24 y la semana 48.
*Paciente en aféresis; †paciente fallecido. Las mediciones se realizaron antes de la aféresis cuando correspondía. LDLR indica receptor de LDL; y LDLRAP1,
proteína adaptadora 1 del receptor de lipoproteínas de baja densidad.

Las concentraciones mínimas medias (DE) de alirocumab para pacientes

que no recibieron aféresis de LDL aumentaron de cero al inicio del estudio
a 16,4 (3,7) µg/ml para la dosis de 75 mg cada dos semanas y 24,4 (8,1) µg/
ml para la dosis de 150 mg cada dos semanas, respectivamente en la
Semana 12, que se mantuvo en la Semana 24 (Figura S4A). En la semana
48, la Cmin media (DE) aumentó aún más a 26,7 (19,6) y 28,3 (11,3) µg/ml,
respectivamente.
En pacientes sometidos a aféresis de LDL, Cmin media previa a la aféresis
La concentración de alirocumab fue generalmente similar a la de los
pacientes que no recibieron aféresis de LDL: 13,9 a 24,0 µg/mL en la
semana 12 y aumentó a 22,9 a 30,9 µg/mL en la semana 48, para los
pacientes que recibieron aféresis de LDL (medición previa a la aféresis;
Figura S4B ) . Sin embargo, la concentración media de alirocumab post­
DISCUSIÓN
Este estudio proporciona evidencia que respalda el uso de ali­rocumab
como una opción terapéutica adjunta prospectiva para pacientes pediátricos
con HoFH, incluso en aquellos que se predice que verán un beneficio
limitado según el estado funcional del LDLR. En la semana 12 (criterio de
valoración principal) se observó un pequeño cambio porcentual en el C­LDL
medio en comparación con el valor inicial; la gran DE asociada con la
media refleja la gran variabilidad de las respuestas interindividuales para
este parámetro. Se hicieron observaciones similares en otros momentos. A
pesar de los pequeños cambios porcentuales en el LDL­C, las reducciones
absolutas medias oscilaron entre ≈33 y 52 mg/dl desde la semana 4 hasta
la semana 48 después del inicio.

aféresis fue ≈ 50% menor que la concentración previa a la aféresis

correspondiente en cada momento posterior al inicio (datos no mostrados).
Anticuerpos alirocumab
No se observaron respuestas positivas de ADA en este estudio.
Investigaciones anteriores han demostrado una disminución de los eventos
coronarios importantes, los eventos vasculares importantes y la mortalidad
por todas las causas con reducciones similares de LDL, y sugieren que
estos cambios, aunque pequeños, son clínicamente relevantes.17
Curiosamente, observamos que los efectos para pacientes individuales
sólo podían determinarse después del tratamiento.

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Tabla 2. Cambio porcentual desde el inicio en otros parámetros
lipídicos
parámetro lipídico Semana 12 Semana 24
Apo B, % −4,2 (6,8) −11,8 (6,1)
C­no­HDL, % −3,9 (8,3) −9,2 (7,3)
C total, % −1,9 (7,2) −6,3 (6,5)
LP(a), % −7,4 (7,6) −5,2 (8,1)
TG en ayunas, % 2,8 (8,0) 5,2 (16,2)
HDL­C, % 13,0 (5,9) 8,9 (4,4)
Apo A­1, % 11,3 (6,9) 14,6 (6,0)
Media LS (SE) cambio −0,2 (0,2) −0,4 (0,2)
absoluto en la proporción de
Apo B/Apo A­1
Todos los datos se muestran como cambio porcentual de media LS (SE), a menos que se
indique lo contrario. Las mediciones se realizaron antes de la aféresis cuando correspondía. Apo
A­1 indica apolipoproteína A­1; Apo B, apolipoproteína B; C, colesterol; HDL­C, colesterol unido a
lipoproteínas de alta densidad; Lp(a), lipoproteína a; LS: mínimos cuadrados; no­
HDL­C, colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad; y TG, triglicéridos.
implementación. Se cree que esto puede deberse a la heterogeneidad
genética de la población de pacientes y a las diferencias en el
tratamiento existente (tanto entre pacientes como en términos de
cambios a lo largo del tiempo en pacientes individuales), como el
uso de aféresis de LDL. Como resultado probable de esta
heterogeneidad, hubo una gran variabilidad en el nivel de LDL­C
entre los pacientes al inicio del estudio, además de una gran
variabilidad intraindividual en el nivel de LDL­C durante el período
de selección en comparación con el inicio. Esto es consistente tanto
con la práctica clínica como con estudios previos en pacientes con
HFHo que muestran una alta variabilidad del C­LDL tanto antes
como en respuesta a tratamientos que regulan positivamente la
función del LDLR, como las estatinas o los inhibidores de PCSK9.18,19
La reducción porcentual del cambio de LDL­C lograda con
estatinas en pacientes con HoFH generalmente se estima entre el
10 % y el 25 % del valor inicial.1 Aunque el estudio fue diseñado
para limitar la variabilidad inicial al requerir una terapia de base
estable y un estado de aféresis de LDL antes Al ingresar al estudio,
la gran variabilidad en el LDL­C inicial mencionada anteriormente
puede reflejar dificultades en la optimización del tratamiento en la
población pediátrica con HoFH.
La variabilidad observada al inicio y a lo largo del estudio condujo
a un análisis genético post hoc para examinar los resultados según
el estado funcional del LDLR, revelando la inclusión de 6 pacientes
con estado funcional nulo/nulo del LDLR y 2 pacientes con
mutaciones nulas/nulas en el LDLRAP1 . gene.
Se observó una disminución numérica en el nivel medio de LDL­C
desde el inicio en todos los momentos para este subgrupo de
pacientes que eran nulos/nulos para LDLR, lo cual fue inesperado.
A pesar de esta aparente reducción en el LDL­C, los niveles en
pacientes nulos/nulos para LDLR en el presente estudio
permanecieron lejos del objetivo terapéutico.
Las respuestas individuales al tratamiento mostraron una gran
variabilidad en los 4 subgrupos de estado funcional de los pacientes.
A pesar de la investigación de varios parámetros que podrían haber
impactado la variabilidad en la respuesta de alirocumab, no se
identificó ninguna tendencia clara o explicación consistente. El
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Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
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Tabla 3. Resultados de seguridad
norte (%) Alirocumab (N=18)
Semana 48
Pacientes con cualquier TEAE 17 (94,4)
0,9 (10,4)
Pacientes con cualquier SAE emergente del tratamiento. 1 (5,6)
5,7 (13,1)
Pacientes con cualquier TEAE que conduzca a la muerte. 1 (5,6)
5,5 (10,7)
Pacientes con cualquier TEAE que lleve a la interrupción 1 (5,6)
−6,4 (12,2) permanente del tratamiento.
10,0 (8,2) Pacientes con cualquier TEAE relacionado con el tratamiento. 1 (5,6)
10,1 (5,5) SAE indica un evento adverso grave; y TEAE, reacciones adversas emergentes del tratamiento.
evento.
11,3 (5,8)
−0,2 (0,2)
El efecto limitado de alirocumab sobre la reducción del LDL­C a
pesar del buen cumplimiento del tratamiento y la fuerte inhibición de
PCSK9 en pacientes con un estado funcional defectuoso de LDLR
enfatiza la imprevisibilidad de la expresión fenotípica a menos que
el tratamiento con un inhibidor de PCSK9 se haya probado en un
individuo. Resultados de otros estudios de PCSK9­
Las terapias dirigidas también han mostrado un gran grado de
variabilidad en la respuesta al tratamiento.5,15,20,21
No pareció haber un efecto consistente de ali­rocumab sobre el
cambio porcentual previo a la aféresis en los niveles de LDL­C desde
el inicio en pacientes que ya estaban tratados con aféresis de LDL.
Los pacientes sometidos a aféresis de LDL parecieron tener un
porcentaje de reducción menor en el C­LDL en la semana 12 en
comparación con aquellos que no recibieron aféresis de LDL. Esto
está en línea con la tendencia observada en el estudio ODYSSEY
HoFH en adultos, que mostró reducciones medias (DE) de –29,1 %
(35,7) para los pacientes sin aféresis de LDL, frente a –8,3 % (24,2)
para los pacientes con aféresis de LDL.15 También se observaron
tendencias similares en la semana 12 en el estudio TAUSSIG de
evolocumab en HoFH.21 Además, el porcentaje de pacientes en
este estudio que lograron una reducción ≥15 % en el C­LDL fue
mayor en pacientes que no recibieron aféresis de LDL. Esta
diferencia podría deberse a que la aféresis de LDL ya había tenido
un gran efecto sobre el C­LDL, lo que dejaba oportunidades limitadas
para una mayor reducción con alirocumab, aunque los valores
medios de C­LDL al inicio del estudio fueron similares en los
pacientes con aféresis y en los pacientes sin aféresis. Aunque no
fue posible dilucidar completamente las razones de la gran
variabilidad en la respuesta en el presente estudio, una alta
proporción de pacientes logró una reducción clínicamente relevante
≥15% en el nivel de LDL­C durante el transcurso del estudio, lo que
respalda la Eficacia de alirocumab en una población pediátrica.
Ezetimiba, que fue una terapia de base para 13 pacientes en el
estudio actual, tiene un efecto modesto sobre el LDL­C, con una
reducción de ≈ 17% a 18% cuando se usa como monoterapia en
pacientes con hipercolesterolemia primaria.22,23 Evinacumab está
aprobado como tratamiento complementario para el tratamiento de
la HFHo, pero es probable que sea más útil en pacientes con HFHo
grave que carecen de cualquier funcionalidad del LDLR.24
Los regímenes de dosificación evaluados en el presente estudio
fueron óptimos para maximizar el efecto de alirocumab en esta
población pediátrica con HoFH. De hecho, la concentración mínima
de alirocumab fue similar a la observada en el
diciembre 2022 1455
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Brucker et al.
Estudio ODYSSEY en adultos con HoFH. En este último estudio,
la Cmin de alirocumab alcanzó un nivel estable de ≈25 µg/mL en
las semanas 8 a 12,15 en comparación con una Cmin de 16,4 a
24,4 µg/mL en la semana 12 y de 26,7 a 28,3 µg/mL en la semana
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48 para los pacientes que no en la aféresis de LDL (y generalmente
similar para las mediciones previas a la aféresis en pacientes que
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recibieron aféresis de LDL) en el estudio actual. Además, la
concentración de PCSK9 libre medida antes de la administración
de la dosis disminuyó a casi cero en la mayoría de los momentos,
lo que sugiere que alirocumab se unió a la PCSK9 e impidió que
la proteína se interactuara con el LDLR durante todo el intervalo
de dosificación. El perfil de seguridad del estudio fue consistente
con el perfil conocido de ali­rocumab en adultos.15
Las limitaciones de este estudio incluyen el pequeño tamaño
de la cohorte y el número aún más limitado de pacientes incluidos
en cada subgrupo de estado funcional de LDLR/aféresis de LDL,
y también la falta de un brazo de comparación; por lo tanto, la
importancia de los resultados debe evaluarse cuidadosamente y
en contexto dentro del campo más amplio de la investigación.
A pesar de esto, esta caracterización post hoc basada en la
evaluación de la funcionalidad LDLR proporciona una forma
innovadora de comprender mejor poblaciones de pacientes
altamente variables con HoFH. Sin embargo, la actividad de LDLR
no se midió directamente durante el estudio, sino que el análisis
post hoc se basó en el estado funcional de LDLR de los pacientes,
determinado en función de sus antecedentes genéticos. Asignar
la funcionalidad del receptor de LDL basándose en análisis
genéticos es un desafío cuando aún no se han informado estudios
funcionales para una mutación específica; Cabe señalar que, para
algunas mutaciones, la funcionalidad se predice basándose
únicamente en modelos in silico. Por lo tanto, estudios futuros
que evalúen específicamente la actividad del LDLR ayudarán a
caracterizar completamente esta población de pacientes y su respuesta a nuevos tratamientos.
En conclusión, la población con HoFH es altamente
heterogénea y merece un genotipado bien caracterizado y una
evaluación de la función LDLR para comprender completamente
los posibles efectos del tratamiento. Sin embargo, el potencial de
reducción del LDL­C sigue siendo difícil de predecir, incluso
cuando se dispone de datos genéticos, y los efectos para un
paciente individual sólo pueden determinarse una vez que se ha
probado el tratamiento con un inhibidor de PCSK9,
independientemente de los antecedentes genéticos. Nuestro
estudio agrega evidencia que respalda al alirocumab, un inhibidor
de PCSK9, como posible complemento del tratamiento para
pacientes pediátricos con HoFH, incluso en aquellos que se
presume obtienen un beneficio limitado según el estado funcional del LDLR. 616. doi: 10.1016/j.jacl.2017.03.008
INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO
Recibido el 11 de octubre de 2021; aceptado el 11 de octubre de 2022.
Afiliaciones
Hôpital Pitié Salpêtrière, Universidad de la Sorbona de París, Francia (EB). Endocrinología Pediátrica
de Yale, New Haven, CT (SC). Departamento de Trastornos Metabólicos, Amsterdam UMC, Ubicación
AMC, Emma Children's Hospital, Países Bajos (AW). División de Cardiología, Departamento de Medicina,
General de Veteranos de Taipei
1456 diciembre 2022
Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
Hospital, Taiwan, R.O.C. (M.­J.C.). School of Medicine, National Yang Ming Chiao Tung University,
Taipei, Taiwan, R.O.C. (M.­J.C.). Hospital “Presidente Juárez” del Instituto de Seguridad y Servicios
Sociales de los Trabajadores del Estado (ISSSTE), Oaxaca, Oax, México (C.A.Z.­M.). Sanofi, Montpellier,
France (M.T.B.­
D.). Regeneron Pharmaceuticals Inc, Tarrytown, Nueva York (GM). Aixial, Boulogne­Billancourt, Francia
(AO). Sanofi, Chilly­Mazarin, Francia (MS). Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Aurora
(SRD).
Expresiones de gratitud
Queremos agradecer a los niños y adolescentes y sus familias, así como a los investigadores y sus
equipos por participar en el estudio. También nos gustaría agradecer al Dr. JC Defesche por su
inestimable contribución a los análisis de genotipado de los pacientes. Alex van der Wateren, PhD, y
Heather Shawcross, PhD, de Fishawack Communications Ltd, proporcionaron redacción médica y
asistencia editorial, y fue financiada por Sanofi. Agradecemos a Wanda Stipek, PharmD, BCPS (Sanofi),
por coordinar el desarrollo, facilitar las discusiones de los autores y la revisión crítica de este artículo.
Recursos de fondos
Este estudio fue financiado por Sanofi.
Divulgaciones
El Dr. Bruckert declara haber recibido honorarios de AstraZeneca, AMGEN, MSD, Sanofi y Regeneron,
Danone, Aegerion, Servier, Ionis­pharmaceuticals, AKCEA, Mylan, Silence Therapeutics, Alexion y
Genfit. S. Caprio, declara haber recibido honorarios de Lilly, AstraZeneca, Takeda y Daiichi­Sankyo. A.
Wiegman, declara haber recibido apoyo a la investigación para ensayos farmacéuticos de agentes
hipolipemiantes de Amgen, Regeneron, Novartis y Silence Therapeu­tics. MT Baccara­Dinet, es
empleado de Sanofi y puede poseer acciones y/
u opciones sobre acciones en la empresa. G. Manvelian, es empleado de Regeneron Pharmaceuticals,
Inc. A. Ourliac es contratista de Aixial para Sanofi. M. Scemama es empleado de Sanofi y puede poseer
acciones y/u opciones sobre acciones de la empresa.
SR Daniels es miembro de los comités de seguimiento de datos de Novo Nordisk y Regeneron.
Material suplementario
Información complementaria I (Criterios detallados de inclusión/exclusión de pacientes)
Información complementaria II (Información detallada sobre análisis estadísticos)
Figuras S1 a S4
Tablas S1–S3
Tabla de recursos principales
REFERENCIAS
1. Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg HN, Raal FJ, Santos RD, Hegele RA, Kuivenhoven JA,
Nordestgaard BG, Descamps OS, Steinhagen­Thiessen E, et al; Panel de consenso de la
Sociedad Europea de Aterosclerosis sobre hipercolesterolemia familiar. Hipercolesterolemia
familiar homocigota: nuevos conocimientos y orientación para que los médicos mejoren la
detección y el tratamiento clínico. Un documento de posición del panel de consenso sobre
hipercolesterolemia familiar de la sociedad europea de aterosclerosis. Eur Heart J. 2014;35:2146–
2157. doi: 10.1093/eurheartj/ehu274
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, Chapman MJ, De Backer
GG, Delgado V, Ference BA, et al; Grupo de Documento Científico ESC. Guía esc/eas 2019 para
el manejo de las dislipemias: Modificación de lípidos para reducir el riesgo cardiovascular. Eur
Heart J. 2020;41:111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455
3. Hovingh GK, Goldberg AC, Moriarty PM. Manejo del desafiante paciente con hipercolesterolemia
familiar homocigótica: conocimientos académicos y enfoques prácticos para una dislipidemia
grave, una cumbre de maestros de la asociación nacional de lípidos. J Clin Lipidol. 2017;11:602–
4. Ajufo E, Cuchel M, Cuchel M. Desarrollos recientes en la terapia génica para la hipercolesterolemia
familiar homocigótica. Curr Atheroscler Rep. 2016;18:22 10.1007/s11883­016­0579­0
5. Thedrez A, Blom DJ, Ramin­Mangata S, Blanchard V, Croyal M, Chemello K, Nativel B, Pichelin M,
Cariou B, Bourane S, et al. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota con
mutaciones idénticas expresan de forma variable el ldlr (receptor de lipoproteínas de baja
densidad): implicaciones para la eficacia de evolocumab. Trombo arterioscler Vasc Biol.
2018;38:592–598. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.310217
6. Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M, Ose L, Averna M,
Boileau C, Boren J, et al; Panel de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis.
Hipercolesterolemia familiar en niños
Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
Machine Translated by Google
Brucker et al.
y adolescentes: Ganar décadas de vida optimizando la detección y el tratamiento. Eur Heart
J. 2015;36:2425–2437. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157
7. Agencia Europea de Medicamentos. Evkeeza (evinacumab) resumen de características del
producto. 2021. Consultado en julio de 2022. https://www.ema.europa.eu/en/
documents/product­information/evkeeza­epar­product­information_en.pdf 8. Agencia Europea
de Medicamentos. Repatha (evolocumab) resumen de características del producto. 2018.
Consultado en julio de 2022. https://www.ema.europa.eu/en/
documentos/información­del­producto/repatha­epar­información­del­producto_en.pdf
9. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Información de prescripción de
Evkeeza (evinacumab­dgnb). 2021. Consultado en julio de 2022. https://www.accessdata.fda.gov/
drogasatfda_docs/label/2021/761181s000lbl.pdf
10. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Información de prescripción de
Repatha (evolocumab). 2021. Consultado en julio de 2022. https://www.accessdata.fda.gov/
drug­satfda_docs/label/2021/125522orig2s000lbl.pdf
11. Landmesser U, Chapman MJ, Farnier M, Gencer B, Gielen S, Hovingh GK, Lüscher TF, Sinning
D, Tokgözoglu L, Wiklund O, et al; Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Declaración de
consenso del grupo de trabajo de la sociedad europea de cardiología/sociedad europea de
aterosclerosis sobre inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9:
orientación práctica para su uso en pacientes con riesgo cardiovascular muy alto. Eur Heart
J. 2017;38:2245–2255. doi: 10.1093/eurheartj/ehw480
12. Orringer CE, Jacobson TA, Saseen JJ, Brown AS, Gotto AM, Ross JL, Underberg JA.
Actualización sobre el uso de inhibidores de pcsk9 en adultos: recomendaciones de un
panel de expertos de la asociación nacional de lípidos. J Clin Lipidol. 2017;11:880–890. doi:
10.1016/j.jacl.2017.05.001
13. Tomlinson B, Patil NG, Fok M, Lam CWK. Papel de los inhibidores de pcsk9 en pacientes con
hipercolesterolemia familiar. Endocrinol Metab (Seúl). 2021;36:279–
295. dos: 10.3803/EnM.2021.964
14. Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Información de prescripción de
Praluent (alirocumab). 2017. Consultado en julio de 2022. https://www.accessdata.fda.gov/
drug­satfda_docs/label/2017/125559s002lbl.pdf
15. Blom DJ, Harada­Shiba M, Rubba P, Gaudet D, Kastelein JJP, Charng MJ, Pordy R, Donahue
S, Ali S, Dong Y, et al. Eficacia y seguridad de alirocumab en adultos con hipercolesterolemia
familiar homocigótica: el ensayo odyssey hofh. J. Am Coll Cardiol. 2020;76:131–142. doi:
10.1016/j.jacc.2020.05.027
16. Agencia Europea de Medicamentos. Resumen de características del producto Praluent
(alirocumab). 2021. Consultado en julio de 2022. https://www.ema.europa.eu/en/
documentos/informacion­del­producto/praluent­epar­informacion­del­producto_en.pdf
Trombo arterioscler Vasc Biol. 2022;42:1447–1457. DOI: 10.1161/ATVBAHA.122.317793
­A
Alirocumab en la HF homocigótica pediátrica
E
[ PubMed ] 17. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes
EH, Keech A, Simes J, et al; Ensayistas de tratamiento del colesterol (CTT)
Colaboración. Eficacia y seguridad de una reducción más intensiva del colesterol LDL: un
metanálisis de datos de 170.000 participantes en 26 ensayos aleatorios. Lancet (Londres,
Inglaterra). 2010;376:1670–1681. doi: 10.1016/S0140­6736(10)61350­5
18. Raal F, Panz V, Immelman A, Pilcher G. Niveles elevados de pcsk9 en pacientes no tratados
con hipercolesterolemia familiar heterocigótica u homocigótica y la respuesta al tratamiento
con estatinas en dosis altas. Asociación J Am Heart. 2013;2:e000028. doi: 10.1161/
JAHA.112.000028
19. Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ, Hovingh GK, Xu F, Scott R, Wasserman SM, Stein EA;
Investigadores TESLA. Inhibición de pcsk9 con evolocumab en la hipercolesterolemia familiar
homocigótica (tesla parte b): un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
Lancet (Londres, Inglaterra). 2015;385:341–350. doi: 10.1016/S0140­6736(14)61374­X
20. Raal F, Bruckert E, Blom D, Kurtz C, Coll B, Tang L, Somaratne R, Stein EA. Tratamiento con
evolocumab en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar homocigótica: ensayo
que evalúa el uso a largo plazo de la inhibición de pcsk9 en sujetos con trastornos genéticos
del LDL (taussig). Euro Soc Cardiol (ESC) Cong. 2017;38(suppl_1):ehx504.3105. https://
doi.org/10.1093/
eurcorazonj/ehx504.3105
21. Santos RD, Stein EA, Hovingh GK, Blom DJ, Soran H, Watts GF, López JAG, Bray S, Kurtz
CE, Hamer AW, et al. Evolocumab a largo plazo en pacientes con hipercolesterolemia
familiar. J. Am Coll Cardiol. 2020;75:565–574. doi: 10.1016/j.jacc.2019.12.020
22. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, Yang B, Veltri EP;
Grupo de Estudio de Ezetimiba. Eficacia y seguridad de un nuevo y potente inhibidor selectivo
de la absorción de colesterol, ezetimiba, en pacientes con hipercolesterolemia primaria. Soy
J Cardiol. 2002;90:1092–1097. doi: 10.1016/s0002­9149(02)02798­4
23. Knopp RH, Gitter H, Truitt T, Bays H, Manion CV, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, Yang B,
Veltri EP; Grupo de Estudio de Ezetimiba. Efectos de ezetimiba, un nuevo inhibidor de la
absorción de colesterol, sobre los lípidos plasmáticos en pacientes con hipercolesterolemia
primaria. Eur Heart J. 2003;24:729–741. doi: 10.1016/s0195­668x(02)00807­2
24. Kuehn BM. La aprobación de evinacumab añade una nueva opción para la hipercolesterolemia
familiar homocigótica con un precio elevado. Circulación. 2021;143:2494–
2496. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055463
diciembre 2022 1457